大脑退行疾病的两个重要诱因：氧化应激和肠道失衡

谷禾健康

人的脑部大约有860亿个神经元和数万亿个突触连接，由250-300亿的神经胶质细胞支持，消耗基础氧气中约20%的比例来维持ATP驱动的活动。

与其他器官相比，大脑及其神经组织由于其高代谢率和能量活动而产生大量的 ROS（活性氧）。与此同时，与其他组织相比，大脑的抗氧化防御系统较弱，因此容易出现氧化还原稳态紊乱。

氧化应激是指由于 ROS 水平高于抗氧化剂水平而导致细胞内氧化还原信号通路中断。这种不平衡状态会产生有害影响，是许多神经系统疾病的主要原因。当大脑缺氧时，每分钟有大约190万个神经元和1400万个突触会开始丧失。

人们最初认为神经退行性疾病 (NDD) 是由神经系统缺陷引起的，而忽略了肠道和大脑之间的通讯涉及神经、代谢、内分泌和免疫途径。

大量研究观察到，肠道微生物组在通过其自身代谢产物或产生次生代谢产物减轻氧化应激、炎症和能量代谢方面发挥了不可忽视的作用，而通过使用具有抗氧化和抗炎活性的益生菌来调节肠道微生物组种群已显示出有希望的神经恢复能力。据报道从德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)亚种Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus B3和 Lactobacillus plantarum GD2中分离出的胞外多糖可保护 SH-SY5Y 细胞免受 Aβ(1–42) 诱导的细胞凋亡，这表明它们有望成为药物治疗阿尔茨海默病 (AD)的有前途的天然化学成分。

doi: 10.1016/j.jare.2021.09.005

肠道微生物分子，如神经递质、氨基酸、短链脂肪酸 (SCFA)、淀粉样蛋白、脂多糖 (LPS) 和微生物相关分子模式 (MAMP)，通过循环与宿主免疫系统相互作用，影响宿主的代谢和神经系统，并通过肠道神经系统直接激活迷走神经影响大脑。压力等情况会导致下丘脑神经元分泌促肾上腺皮质激素(CRH)，触发肾上腺皮质激素释放激素(ACTH) 的释放，随后激活皮质醇的释放，影响肠道屏障完整性，进而影响肠道健康。

当肠道菌群失调时，抗炎分子（如SCFAs、H₂）的含量减少，而促炎分子（LPS、淀粉样蛋白）的含量增加，同时有益菌种数目减少，致病菌增加。这导致肠道和血脑屏障通透性增加，随之增加外周免疫反应，进而在中枢神经系统（CNS）中增加氧化应激。在神经元的细胞器（如线粒体、内质网（ER）和过氧化物体）中观察到反应性氧化物种（ROS）的产生增加，同时伴随神经毒素的聚集，导致神经退行性变化。

近期的研究提出了肠道微生物群与大脑之间的两个最重要的联系：

“肠道微生物群-氧化应激-神经退化”
“肠道微生物群-抗氧化剂-神经保护”

所以本文想和大家一起深入了解相关方面研究成果和进展，重点关注涉及神经退化的肠道微生物群介导的氧化应激，以及显示肠道微生物群及其代谢物参与神经保护的研究。

01
神经退行疾病和肠道

神经退行性疾病（NDD）是一类涉及神经元退化和功能损害的疾病，通常会导致神经细胞的死亡或损伤，进而引起神经系统功能障碍。随着时间的推移逐渐恶化，影响患者的日常生活和活动能力，目前的发病人群越来越大。

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常见的神经退行性疾病

阿尔茨海默病：一种进行性痴呆疾病，主要表现为记忆丧失、认知功能下降和行为变化。

帕金森病：一种影响运动控制的疾病，其中运动功能受损，如震颤、肌肉僵硬和运动迟缓。

亨廷顿病（Huntington’s Disease）：一种遗传性疾病，表现为神经元的逐渐死亡，导致运动障碍、认知功能下降和精神障碍。

路易体痴呆症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）：一种肌萎缩性疾病，导致运动神经元受损，最终导致肌肉无力和萎缩。

多发性硬化：这是一种影响中枢神经系统的慢性疾病，导致神经纤维的髓鞘损伤，影响神经信号的传递。

中风与脑损伤：中风是一种急性神经退行性疾病，由于脑部血流中断导致脑组织损伤。脑损伤也可以是慢性的，随着时间的推移导致神经细胞的损伤。

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肠道的智慧：肠神经系统与微生物群

肠道的“第二大脑”：肠神经系统 (ENS)

肠道不仅仅是消化食物的地方，它还有一个聪明的“大脑”——肠神经系统 (ENS)。它在胃肠道 (GI) 和中枢神经系统 (CNS) 之间架起了一座沟通的桥梁。

肠道神经元通过迷走神经、内分泌和免疫途径与中枢神经系统进行对话，确保我们的肠道健康有序。

肠道微生物群：调节通讯的关键

上面说的“肠神经系统”并不是独自工作的，它有一个重要的合作伙伴——肠道微生物群。这些微生物不仅数量庞大，其代谢能力甚至可以与我们的肝脏相媲美。它们是调节肠道与大脑之间通讯的幕后英雄。

肠道微生物群的多重角色

该领域的持续研究表明，肠道微生物群不仅参与免疫系统的建设和代谢调节，还在我们身体各种器官的发育中扮演着重要角色。

饮食、药物等各种环境因素以及年龄和遗传等宿主因素，不仅会改变肠道菌群的组成，还会造成它们的信号活性发生变化，进而影响我们的健康。

IgA：肠道菌群的守护者

免疫球蛋白A (IgA) 是粘膜表面分泌的最丰富的抗体，她不仅能够包裹病原体以防止其侵入，还能包裹肠道中的共生菌，从而共同抵抗病原菌，维持着肠道菌群的稳定。

连蛋白：肠道屏障的调控者

肠道菌群还会影响连蛋白(zonulin)，而连蛋白是调节肠道和血管内皮 (血脑屏障) 紧密连接所必需的。肠道菌群的变化直接影响连蛋白通路，我们常听说的“肠漏”就与此相关。

肠道菌群与情绪

肠道菌群还能影响我们的肠道蠕动，甚至与我们的内分泌系统有关。例如，压力和抑郁可能与皮质醇水平的升高有关，而这种激素的变化又与肠道菌群的平衡有关。

简而言之，肠道菌群通过感知和调节大量化学信号，直接影响我们的身心健康。

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肠道菌群与神经系统疾病

肠道细菌与神经系统的联系：从被忽视到被认可

肠道细菌与神经系统疾病之间的关系首次在20世纪提出，现在已被众多研究人员认可。

最初，人们认为神经退行性疾病（NDDs）仅由神经系统内部的缺陷引起，但现代研究揭示了一个事实：肠道微生物能产生和改变各种免疫、代谢和神经化学因子，它们实际上在调控我们的大脑健康方面发挥着关键作用。

肠道菌群：参与神经退行性疾病的双重角色

——失调带来的破坏

神经退行性疾病主要由氧化损伤、活性氧 (ROS) 生成增加、神经炎症和能量代谢紊乱引起，这些病理过程不仅侵袭大脑，也影响肠道微生物群的平衡。

肠道微生物组成会随着身体新陈代谢从健康状态到患病状态的变化而改变。这表明肠道菌群与宿主和环境之间存在交集，且与各种神经和心理疾病存在关联。

肠道菌群失调和神经炎症是各种神经系统疾病病理生理学中一致的因素。在本文中，我们重点展示了肠道微生物群介导的氧化应激在神经退行性疾病中的作用，包括 ROS 产生机制的解释、大脑更容易受到氧化应激的原因以及肠道微生物代谢物如何影响氧化应激引起的大脑损伤，重点关注阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤。

——保护作用

虽然说肠道菌群在神经退行性疾病的病理学中发挥着作用，但肠道菌群也具有保护大脑免受损伤的潜力，一些细菌能够释放代谢物，这些代谢物转化自膳食纤维、多酚或宿主分子，如胆汁酸、类固醇激素等。此外，通过益生元调节肠道菌群的组成，可以增强神经恢复力。

益生菌的神经保护作用：实验室到临床的探索

肠道菌群的神经保护作用在最近的研究中已得到充分证实，从发酵食品中分离的 Lactobacillus buchneri KU200793菌株表现出较高的抗氧化活性，并且能够保护 SH-SY5Y 细胞免受有害物质 1-甲基-4-苯基吡啶 (MPP + ) 的侵害，表明其具有益生菌和神经保护作用。

同样，从德氏乳杆菌亚种Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricusB3和 Lactobacillus plantarum GD2 中分离出的胞外多糖，展现出保护神经细胞免受阿尔茨海默相关毒性的能力。

热灭活的Rumnicoccus albus菌株在细胞和小鼠模型中显示出降低ROS水平和提高抗氧化酶（SOD和GSH）水平的能力。此外，植物乳杆菌MTCC1325在动物模型中显示出抗阿尔茨海默病的潜力，预防记忆缺陷。

总之，这些研究反映了肠道微生物群的良好作用、它们的抗氧化作用以及随后的神经保护作用。

02
氧化应激：大脑细胞健康的隐形威胁

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氧化还原中的ROS

氧化应激的微妙平衡

氧化应激是一种生物学现象，当细胞内的活性氧（ROS）水平超过抗氧化剂的防御能力时，就会发生。这种失衡可能会导致细胞内的氧化还原信号通路中断，进而引发一系列有害的生物效应，成为众多神经系统疾病的潜在推手。

ROS是怎么产生的？

有氧代谢中涉及的每个化学反应都会形成不稳定且短暂的反应性中间产物，即 ROS。

注：生物分子氧 (O₂) 具有两个不成对电子，不能被完全还原，因此其不完全还原会形成高度亲电且短寿命的 ROS，如：H₂O₂、超氧化物阴离子、一氧化氮、过氧亚硝酸根阴离子、羟基、过氧化物自由基等。

ROS要么在正常细胞过程中通过ROS生成酶作为中间体产生，要么在药物、毒素和辐射等外源性因素存在下产生。

神经组织更容易产生ROS

与其他器官相比，神经组织因其高代谢率而更容易产生ROS。

线粒体，作为细胞的能量工厂，同时也是ROS生成的主要场所。在ATP生成的过程中，线粒体可能会产生超氧化物，这些超氧化物随后被转化为H₂O₂和O₂。O₂的量越多，超氧化物的形成越多，这进一步导致更多的 ROS，如 H₂O₂和羟基自由基等。

线粒体与神经元活动的紧密联系

线粒体 ROS 的产生与神经元活动密切相关。强烈的突触传递不仅能促进超氧化物的产生，而且这种产生还受到细胞内钙（Ca²⁺）水平的调节，线粒体 ROS 产生的增加也与线粒体膜电位的增加有关。

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产生ROS的酶

单胺氧化酶（MAO）与神经健康

线粒体外膜上有一种酶，叫单胺氧化酶（MAO），它在神经细胞的发育和功能中起着关键作用。MAO通过催化单胺的氧化脱氨，产生H₂O₂作为副产物，这在神经退行性疾病中可能起到重要作用。

注：MAO-A 主要存在于儿茶酚胺能神经元中，参与去甲肾上腺素和血清素的氧化，而 MAO-B 则特别表达于血清素能神经元和神经胶质细胞中，并氧化 β-苯乙胺。

一氧化氮合酶(NOS)：神经信号与氧化应激的交汇点

一氧化氮合酶（NOS）是神经元中产生ROS的酶，也是脑内ROS的来源之一。它通过催化L-精氨酸的氧化，产生一氧化氮（NO），NO在调节突触传递和干扰氧化还原稳态中起着双重作用。

NADPH氧化酶(NOX)：神经元活动的响应者

NADPH氧化酶（NOX）是另一种在神经组织中产生ROS的酶，也是脑内ROS的来源之一，在脑皮质和海马区域丰富。它在神经元活动中的作用表明，NOX可能参与了多种中枢神经系统疾病的进展，包括AD、PD、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和亨廷顿氏病 (HD)等。

注：Ca²⁺是 NOX 的主要激活剂，导致酶复合物在神经元中定位于突触后，从而表明NOX 参与神经元活动。已报道 7 种 NOX 的同源物，即 NOX (1-5)、双氧化酶 DUOX (1 和 2)，它们的大小和结构域不同，但主要参与 ROS 的生成。

先前的报道还揭示了线粒体 ROS 和 NOX-ROS 之间的协同关系，从而支持彼此的 ROS 生成。

因此，开发异构体选择性 NOX 抑制剂可能是治疗急性和慢性中枢神经系统疾病的一种有前途的治疗方法。

其他产ROS的酶

在细胞质中，非血红素铁酶（如脂氧合酶）在分子O₂存在下催化花生四烯酸的过氧化，并产生超氧化物和羟基自由基。

细胞质中的许多其他酶，如黄嘌呤氧化酶、细胞色素 P450 单加氧酶、环氧酶、D-氨基氧化酶也是重要的ROS 产生者。

氧化应激通过介导脂质过氧化、蛋白质氧化和核酸损伤三种主要反应导致细胞损伤。

事实上，氧化应激是衰老过程中正常生理过程的一部分，但已知它与大脑慢性疾病有关，如阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、HD、缺血性中风、抑郁症和硬化症。此外，它在生活方式相关的代谢紊乱中也起着重要作用，如 2 型糖尿病 (T2D)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖、心血管疾病和癌症。

Tips：生理状态下正常浓度ROS在脑中的作用

虽然高浓度的ROS是有害的，会导致生物分子损伤，从而引起多种细胞功能障碍，但在安全稳定的水平上，ROS其实是细胞生理功能中不可或缺的助手。

免疫反应的哨兵
细胞信号的激活者
NF-κB的触发器
病原体的克星
中枢神经系统的调控者
促进神经发生
影响信号级联
神经元兴奋性的调节者
影响神经系统信号级联
参加学习和记忆
参与疼痛调节

详情展开如下：

免疫反应的哨兵

在正常生理条件下，细胞外的ROS是先天免疫系统的得力助手，它们能够引发免疫反应，帮助身体抵御外来的感染。

细胞信号的激活者

细胞内产生的ROS也是信号通路的激活者，它们参与刺激细胞凋亡和增强细胞对氧化应激的防御能力。

NF-κB的触发器

ROS在激活核转录因子NF-κB方面扮演着重要角色，这一过程会引发炎症反应，进而可能引发氧化应激。

病原体的克星

次氯酸（HOCl）这样的自由基，由髓过氧化物酶在溶酶体中作用产生，是一种对抗病原体的强大氧化剂。

中枢神经系统的调控者

对于中枢神经系统，生理条件下许多反应产生的副产物ROS，不仅是细胞内信号转导途径的调节者，还参与调控细胞的增殖、分化和成熟。

促进神经发生

研究表明，ROS的产生和氧化还原平衡有助于前体神经元祖细胞向神经元的分化，以及轴突的形成，促进神经元在其微环境中的扩增。

影响信号级联

氧化还原信号，包括ROS，能够调节多种转录因子和信号分子的功能，影响神经发生的信号级联。

神经元兴奋性的调节者

ROS，如H₂O₂，能通过增强细胞内钙(Ca²⁺)信号来调节皮质神经元的兴奋性。

影响神经系统信号级联

氧化还原信号（ROS和氧化状态）还调节转录因子（如NF-κB）、活化T细胞的核因子和活化蛋白1（AP-1）以及酪氨酸磷酸化蛋白PKC的氧化还原状态的功能。

研究人员观察到 H₂O₂可增加皮质神经元和 PC12 细胞中 ERK 和 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 的磷酸化。

参与学习和记忆

ROS 在大脑的不同部位（如海马、大脑皮层、下丘脑、杏仁核和脊髓）充当第二信使，海马中的长期增强（LTP）被证实是必不可少的，而海马与哺乳动物的学习和记忆有关，因此表明 ROS 参与了突触增强。

参与疼痛调节

ROS还通过参与增加杏仁核中央核的兴奋性来影响疼痛相关行为，杏仁核是大脑中负责疼痛调节情绪方面的区域。同样，在脊髓中，与神经性疼痛和炎症疼痛相关的神经可塑性过程也受 ROS 作为信号分子的控制。

ROS在细胞生理中的作用是复杂而精细的。它们既是细胞健康的守护者，也是潜在的挑战者。了解ROS如何在不同生理条件下发挥作用，对于我们理解健康和疾病的机制至关重要。

03
为何大脑容易受到氧化应激的影响

（为何大脑更容易积累过量ROS，清除机制vs产生机制）

我们将从以下方面来阐述大脑易受氧化应激影响的因素：

Ca2+稳态失调
谷氨酸的失衡
过渡金属离子游离积累
神经递质容易自动氧化
对葡萄糖依赖
多不饱和脂肪酸的易感性
微胶质细胞的过度激活
抗氧化防御系统的脆弱性
血红蛋白氧化应激产有害物质
吸烟，饮酒可能增加CYP2E1
DNA 修复酶过度激活
易被氧化的单链RNA

a）Ca²⁺稳态失调容易使大脑易受氧化应激发发生细胞损伤

Ca²⁺在神经细胞中的作用：在神经细胞中，动作电位引起的Ca²⁺瞬变对于维持神经元之间的连接强度（即双向突触可塑性）至关重要。

Ca²⁺稳态失调的影响：当细胞膜上的Ca²⁺通道功能受损，导致Ca²⁺流入过多时，细胞内的游离Ca²⁺浓度会异常增加。

激活有害酶类：这种高浓度的Ca²⁺会激活一些有害的酶，如神经一氧化氮合酶（NOS）、磷脂酶A2和钙蛋白，这些酶的活性增加可能导致细胞骨架的破坏。

NO的产生及其影响：NOS的激活会产生一氧化氮（NO），NO是一种信号分子，但高浓度时会对细胞产生负面影响。NO会与线粒体内的细胞色素C氧化酶结合，抑制线粒体的呼吸作用，影响能量产生。

形成有害物质：NO还可以与超氧阴离子（O₂^.^– ）反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^–），这是一种强氧化剂，可以对细胞造成进一步的损害。

线粒体功能障碍：线粒体内的Ca²⁺超载会导致线粒体通透性转换孔（MPTP）开放，使得Ca²⁺和H₂O₂流出，这可能导致细胞坏死。

大脑易受氧化应激：由于上述过程，Ca²⁺的稳态失调会使大脑细胞更容易受到氧化应激的影响，氧化应激是指细胞内氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，可能导致细胞损伤。

b) 谷氨酸的失衡损害神经细胞的健康

谷氨酸的兴奋性作用：谷氨酸是一种主要的兴奋性神经递质，它在神经元之间的信号传递中起着关键作用。然而，当谷氨酸在细胞外环境中大量积累时，它可能导致神经细胞的损伤甚至死亡。

谷氨酸的毒性作用：谷氨酸的过量积累可以激活神经元上的谷氨酸受体，尤其是AMPA和NMDA受体。这些受体的激活会导致细胞内Ca²⁺和Na⁺的持续流入，引发所谓的“兴奋性毒性”。

注：AMPA和NMDA是两种类型的谷氨酸受体，它们在神经元之间的信号传递中起着关键作用。这些受体是离子通道受体，意味着它们不仅能够结合神经递质谷氨酸，还能够控制特定离子的流动，从而影响神经细胞的电活动。
AMPA受体：AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）是快速兴奋性突触后电流的主要介质。当谷氨酸结合到AMPA受体时，受体通道打开，允许Na+和K+离子通过，导致突触后膜的去极化，这是神经信号传递的一个重要步骤。AMPA受体的激活通常与快速的、短暂的信号传递相关。
NMDA受体：NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）是另一种类型的谷氨酸受体，它们在学习和记忆中起着重要作用。NMDA受体通道的开放需要谷氨酸的结合以及突触后膜的去极化（通常由AMPA受体的激活引起）。NMDA受体通道开放时，允许Ca²⁺和Na⁺离子进入细胞，同时也允许K⁺离子流出。Ca²⁺的流入可以激活多种细胞内信号途径，包括那些涉及长期增强（LTP）和长期抑制（LTD）的途径，这些都是学习和记忆的关键机制。
这两种受体在神经传递中的协同作用对于正常的脑功能至关重要，包括感知、运动控制、学习和记忆。然而，当这些受体过度激活时，它们也可能参与神经退行性疾病和神经损伤的过程，如兴奋性毒性。

反应性物质的形成：细胞内Ca²⁺的增加可以激活NOS，产生一氧化氮（NO），NO与超氧阴离子（O₂^–）反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^–）。ONOO–是一种强氧化剂，可以对细胞造成损害。

谷氨酸合成酶的抑制：ONOO^–等反应性物质可以使谷氨酸合成酶失活，这种酶负责将谷氨酸转化为谷氨酰胺，从而抑制了谷氨酸的代谢。

谷氨酸与半胱氨酸的交换受阻：谷氨酸还可以通过Xc-载体抑制细胞内谷氨酸与半胱氨酸的交换。半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的关键成分。

主编解读：在细胞内，氨基酸不仅是蛋白质的构建块，还参与多种生物化学反应。谷氨酸（Glutamate）和半胱氨酸（Cysteine）是两种重要的氨基酸，它们在细胞内的水平受到严格调控。
谷氨酸与半胱氨酸的交换通常通过特定的转运蛋白（载体）进行，这些转运蛋白位于细胞膜上，负责将氨基酸从细胞外环境转运到细胞内。这种交换是双向的，意味着谷氨酸可以从细胞内转运到细胞外，同时半胱氨酸可以从细胞外转运到细胞内。
半胱氨酸是合成谷胱甘肽（Glutathione, GSH）的关键前体。谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，对于保护细胞免受氧化应激的损害至关重要。因此，半胱氨酸的供应对于维持细胞内GSH的水平和细胞的抗氧化能力非常重要。
当谷氨酸与半胱氨酸的交换受阻时，意味着这种双向转运过程受到了干扰。这可能是由于转运蛋白的功能障碍、细胞外谷氨酸水平的异常升高（如在兴奋性毒性情况下），或者其他因素导致的细胞膜通透性的改变。
这种交换受阻可能导致细胞内半胱氨酸的供应不足，进而影响GSH的合成。GSH的减少会使细胞更容易受到氧化应激的影响，可能导致细胞损伤或死亡。在某些情况下，这种交换受阻还可能与特定的疾病状态或病理过程相关。

谷胱甘肽的耗竭与铁死亡：由于谷氨酸与半胱氨酸的交换受阻，导致细胞内GSH的耗竭。GSH的减少会使细胞更容易受到氧化应激的影响，并可能导致一种称为“铁死亡”的细胞死亡形式，这是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡。

总结来说，谷氨酸的过量积累通过激活神经元上的受体，导致细胞内Ca²⁺和Na⁺的持续流入，进而引发一系列的生物化学反应，包括反应性物质的形成、谷氨酸代谢的抑制、GSH的耗竭，最终可能导致神经元的损伤和死亡。这些过程表明，谷氨酸的稳态对于维持神经细胞的健康至关重要。

扩展阅读：

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

c) 过渡金属离子游离积累到细胞外会损害大脑细胞结构和代谢

过渡金属离子，如铁（Fe²⁺）和铜（Cu⁺），在大脑中扮演着多重角色。它们不仅是许多酶的辅因子，参与能量代谢、抗氧化防御和神经递质的合成等多种生物化学过程，而且还与神经退行性疾病和脑损伤有关。

酶的辅因子：Fe²⁺和Cu⁺等过渡金属离子是许多酶的必要组成部分，这些酶参与细胞内的各种代谢过程。例如，铁是细胞色素c氧化酶和铁硫蛋白的组成部分，而铜是细胞色素c氧化酶和超氧化物歧化酶的组成部分。

自由基反应的催化剂：在某些情况下，过渡金属离子可以催化自由基反应，这些反应可以产生有害的氧化剂，如羟自由基（·OH）。自由基是不稳定的分子，它们可以损害细胞结构，包括脂质、蛋白质和DNA。

铁的持久存在：大脑中的铁主要以Fe²⁺的形式存在，它在脑脊液中的结合能力较低，这意味着铁离子可以在脑脊液中相对自由地移动，并且可能积累在某些区域。铁的积累与氧化应激和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）有关。

脑损伤的应激因素：在脑损伤或疾病状态下，细胞可能会释放更多的过渡金属离子。这些离子在细胞外环境中可能催化自由基的产生，导致进一步的细胞损伤。

总结来说，过渡金属离子在大脑中的正常功能对于维持神经细胞的健康至关重要。然而，当这些离子在细胞外环境中过度积累或以不适当的形式存在时，它们可能成为氧化应激和细胞损伤的催化剂。因此，维持大脑中过渡金属离子的稳态对于预防神经退行性疾病和脑损伤具有重要意义。

d）大脑中的神经递质容易自动氧化

神经递质的自动氧化：多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质在有氧条件下可以发生自动氧化反应。这些反应涉及神经递质与氧气之间的化学反应，产生活性氧（ROS），如超氧阴离子（O₂^–）和羟自由基（·OH）。

多巴胺的自动氧化过程：多巴胺与氧气反应首先生成半醌（一种不稳定的中间产物）和超氧阴离子（O₂^–）。半醌可以进一步与氧气反应生成醌。醌是一种氧化产物，它可以被氧气重新氧化为醌醇和过氧化氢（H₂O₂）。

线粒体和溶酶体功能障碍：ROS的积累可以导致线粒体和溶酶体的功能障碍。线粒体是细胞的能量工厂，而溶酶体是细胞的“消化系统”，负责分解和回收细胞内的废物。这些细胞器的功能障碍可能导致细胞能量代谢的紊乱和细胞内废物的积累。

总结来说，神经递质的自动氧化是一个产生ROS的过程，这些ROS可以对细胞造成损害，特别是通过损害线粒体和溶酶体的功能。这种损害可能与多种神经退行性疾病有关，包括帕金森病和阿尔茨海默病。因此，控制神经递质的自动氧化和ROS的产生对于维持神经细胞的健康至关重要。

e）大脑对葡萄糖非常依赖

大脑对葡萄糖的依赖：大脑是身体中对葡萄糖依赖性最高的器官之一。葡萄糖不仅是大脑的主要能量来源，还参与多种代谢途径和信号传导过程。

糖醇磷酸途径：糖醇磷酸途径（Glycolysis）是葡萄糖分解代谢的第一步，产生能量和中间代谢产物。磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase, PFK）是糖醇磷酸途径中的一个关键酶，它控制着糖酵解的速率。

神经元降解磷酸果糖激酶：在某些情况下，神经元可能会降解磷酸果糖激酶，这可能导致糖酵解速率的降低。糖酵解速率的降低意味着葡萄糖的利用效率下降。

蛋白质糖基化和AGE的形成：糖酵解速率的降低可能导致葡萄糖在细胞内的积累。过量的葡萄糖可以非酶促地与蛋白质发生反应，形成糖基化产物，最终生成高级糖基化终产物（Advanced Glycation End Products, AGE）。

AGE的损害作用：AGE可以与细胞内的AGE受体结合，引发炎症反应和氧化应激。这种氧化应激可以损害蛋白质和线粒体的功能。线粒体是细胞的能量工厂，其功能障碍可能导致细胞能量代谢的紊乱。

炎症性氧化应激：AGE诱导的炎症性氧化应激可能导致细胞内氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，进一步加剧细胞损伤。

Tips：以上总结就是葡萄糖诱导的氧化应激涉及糖酵解速率的降低、蛋白质糖基化和AGE的形成，以及由此引发的炎症性氧化应激。这些过程可能导致蛋白质和线粒体功能的损害，从而影响神经细胞的健康。因此，维持适当的糖酵解速率和控制AGE的形成对于预防神经退行性疾病和脑损伤具有重要意义。

f）大脑中多不饱和脂肪酸的易感性

大脑中的多不饱和脂肪酸：大脑富含多不饱和脂肪酸，特别是二十碳五烯酸（Docosahexaenoic Acid, DHA）。DHA是构成神经细胞膜的重要成分，对于维持神经细胞的结构和功能至关重要。

氧化应激的影响：多不饱和脂肪酸由于其化学结构中的多个双键，容易受到氧化应激的影响。氧化应激可以引发脂质过氧化反应，导致脂肪酸的氧化和损伤。

脂质过氧化和信号传导：脂质过氧化产物可以参与脑部的信号传导过程。然而，这些过氧化产物也可能对神经细胞产生负面影响，包括细胞膜的损伤和细胞功能的紊乱。

4-羟基壬酸醛的神经毒性：脂质过氧化产物之一，4-羟基壬酸醛（4-Hydroxynonenal, 4-HNE），可以通过提高细胞内Ca²⁺水平使谷氨酸转运体失活，从而具有神经毒性。谷氨酸转运体的失活可能导致谷氨酸的积累，引发兴奋性毒性。

α-酮戊二酸脱氢酶的失活：脂质过氧化物还可以使α-酮戊二酸脱氢酶（α-Ketoglutarate Dehydrogenase）失活，这是一种参与三羧酸循环（TCA循环）的酶。该酶的失活可能导致能量代谢的紊乱。

血管收缩作用和蛋白酶体的破坏：脂质过氧化物具有血管收缩作用，可能导致脑血流的减少。此外，它们还可以破坏蛋白酶体，这是一种负责蛋白质降解的细胞器，其功能障碍可能导致细胞内废物的积累。

脂质过氧化物在多种神经退行性疾病，如阿尔茨海默病中起着持续的作用。这些疾病的特点是神经细胞的进行性损伤和死亡。

大脑中多不饱和脂肪酸的易感性使得神经细胞更容易受到氧化应激的影响。脂质过氧化产物如4-HNE可以通过多种机制对神经细胞产生负面影响，包括神经毒性、能量代谢的紊乱、血管收缩和蛋白酶体的破坏。这些过程可能与神经退行性疾病的病理机制有关。

g) 大脑微胶质细胞的过度激活和炎症反应

微胶质细胞的角色：微胶质细胞（Microglia）是大脑和脊髓中的常驻免疫细胞，它们在维持大脑的正常功能和发育中起着关键作用。微胶质细胞参与多种生理过程，包括神经保护、突触修剪、炎症反应和组织修复。

吞噬活动和反应性物质的产生：在正常的吞噬活动中，微胶质细胞可以清除死亡的细胞碎片和外来的病原体。在这个过程中，微胶质细胞产生超氧阴离子（O₂^–）和其他反应性物质，这些物质在清除病原体和受损细胞中起着重要作用。

NOX-2酶的作用：NOX-2（NADPH氧化酶2）是一种酶，它在微胶质细胞中产生O₂^–。NOX-2的激活可以增加O₂^–的产生，这是微胶质细胞应对损伤和感染的一种防御机制。

氧气生物可用性与微胶质细胞活性：微胶质细胞的活性取决于总的氧气生物可用性。在损伤或疾病状态下，微胶质细胞可能通过消耗更多的氧气来产生更多的O₂^–，这可能导致局部氧浓度的降低。

反应性物质与突触损伤：H₂O₂和NO等反应性物质在损伤部位吸引微胶质细胞，这些物质可以引发局部炎症反应。炎症反应可能导致突触的损伤，这是神经退行性疾病中的一个关键过程。

神经退行性的推动：微胶质细胞的过度激活和炎症反应可能推动神经退行性过程。在某些情况下，微胶质细胞的持续激活可能导致神经细胞的损伤和死亡，这是多种神经退行性疾病的共同特征。

一句话总结就是微胶质细胞在大脑中扮演着多重角色，包括免疫防御、吞噬活动和炎症反应。然而，微胶质细胞的过度激活和炎症反应可能导致神经细胞的损伤和神经退行性疾病的进展。因此，平衡微胶质细胞的活性对于维持大脑健康和预防神经退行性疾病至关重要。

h) 大脑抗氧化防御系统的脆弱性

大脑抗氧化防御系统的脆弱性：大脑是一个高代谢活跃的器官，对氧气的需求很高，因此容易受到氧化应激的影响。与其他组织相比，大脑的抗氧化防御系统相对较弱，这使得大脑更容易出现氧化还原稳态的紊乱。

过氧化氢酶的含量：过氧化氢酶（Catalase）是一种重要的抗氧化酶，它能够分解过氧化氢（H₂O₂）为水和氧气。神经元中的过氧化氢酶含量比肝细胞中的低得多，这可能是因为神经元对H₂O₂的处理能力较弱。

过氧化物酶体的限制：过氧化氢酶主要存在于过氧化物酶体中，这是一种细胞器，专门负责处理过氧化氢和其他有害物质。然而，过氧化物酶体的存在限制了过氧化氢酶的活性，使其无法作用于其他亚细胞区室（如线粒体和细胞质）产生的H₂O₂。

谷胱甘肽的含量：谷胱甘肽（Glutathione, GSH）是一种重要的细胞内抗氧化剂，它能够清除自由基并参与亲电子物质的代谢。神经元中的GSH含量非常低，这使得它们更容易受到氧化应激的影响，并且难以代谢亲电子物质。

铁死亡的风险：铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。神经元中GSH的低含量可能增加它们发生铁死亡的风险，这是一种与多种神经退行性疾病相关的细胞死亡机制。

总结来说，大脑的抗氧化防御系统相对脆弱，这使得神经元更容易受到氧化应激的影响。过氧化氢酶和谷胱甘肽的低含量限制了神经元处理氧化应激的能力，可能导致氧化还原稳态的紊乱和细胞损伤。

i) 血红蛋白在氧化应激中释放铁离子和血红素，进一步产生有害过氧化物

血红蛋白与H₂O₂的反应：血红蛋白（Hemoglobin）是红细胞中的一种蛋白质，负责携带氧气。当血红蛋白与过量的过氧化氢（H₂O₂）反应时，它可以释放出铁离子（Fe²⁺）和血红素（Heme）。这些产物可以参与进一步的化学反应，产生有害的过氧化物。

血红蛋白的氧化：在氧化应激条件下，血红蛋白可以被过氧化氢（H₂O₂）或其他氧化剂氧化。这种氧化过程可以破坏血红蛋白的结构，导致其携氧能力下降。

铁离子的释放：血红蛋白的氧化可以导致铁离子（Fe²⁺）从血红蛋白中释放出来。这些游离的铁离子可以参与Fenton反应，即铁离子与H₂O₂反应生成羟自由基（·OH）。羟自由基是一种强氧化剂，可以对细胞造成广泛损害。

血红素的释放：血红蛋白的氧化还可以导致血红素的释放。血红素是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白的活性部分。血红素可以催化脂质过氧化反应，导致细胞膜的损伤。

脂质过氧化：血红素可以催化不饱和脂肪酸的过氧化反应，生成脂质过氧化物。这些过氧化物可以进一步分解产生更多的自由基，加剧氧化应激。

血管收缩：血红素还可以与一氧化氮（NO）结合，形成复合物。这种复合物可能导致血管收缩，影响脑血流和氧气供应。

因此，控制血红蛋白与H₂O₂的反应对于预防神经毒性和维持大脑健康具有重要意义。

j) 吸烟，饮酒增加大脑CYP2E1，诱发可能的电子泄漏与氧化应激

CYP2E1（Cytochrome P450 2E1）是一种属于细胞色素 P450 酶家族的酶。细胞色素 P450 酶是一组含有血红素（铁卟啉）的酶，它们在许多生物体内参与多种化合物的氧化代谢。CYP2E1 主要存在于肝脏中，但它也在其他组织中表达，包括大脑。

CYP2E1 的主要功能是催化小分子化合物的氧化反应，包括乙醇、某些药物、致癌物和其他外源性物质。这些反应通常涉及将分子中的氢原子移除，并添加一个氧原子，从而使化合物更容易被进一步代谢或排出体外。

CYP2E1 酶的角色：CYP2E1（Cytochrome P450 2E1）是一种存在于肝脏和其他组织中的酶，包括大脑。它参与多种代谢过程，包括小分子（如乙醇、某些药物和致癌物）的氧化代谢。

电子泄漏与氧化应激：CYP2E1 在催化反应时可能会发生电子泄漏，这意味着在代谢过程中，它可能会产生超氧阴离子（O₂^–）和其他活性氧（ROS）。这些 ROS 是高度反应性的分子，可以导致氧化应激，即细胞内氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡。

大脑中的 CYP2E1：虽然大脑中含有低水平的细胞色素 P450 酶，但 CYP2E1 的存在使得大脑在代谢过程中容易受到氧化应激的影响。大脑中的 CYP2E1 活性可能导致神经细胞的损伤。

饮酒和吸烟的影响：研究表明，CYP2E1 的水平可能会因饮酒和吸烟而增加。这是因为乙醇和其他烟草中的化合物可以诱导 CYP2E1 的表达和活性。CYP2E1 的增加可能导致更多的 ROS 产生，从而加剧氧化应激。

k) 大脑中的DNA 修复酶

总结来说，DNA 修复酶如 PARP-1 在修复 DNA 损伤中起着关键作用，但它们的过度激活可能导致 NAD+ 的消耗和能量产生的限制，以及可能通过 TRPM2 通道导致细胞内 Ca²⁺浓度的增加，从而导致神经元细胞死亡。

DNA 修复酶的角色：DNA 修复酶是一类酶，它们在细胞内负责修复 DNA 分子的损伤。这些损伤可能由多种因素引起，包括氧化应激、紫外线辐射、化学物质和复制错误。

PARP-1 的功能：聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP-1) 是一种重要的 DNA 修复酶。当 DNA 发生单链断裂时，PARP-1 会被激活。它通过裂解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 并将 ADP 核糖部分转移到核蛋白上，从而启动 DNA 修复过程。

PARP-1 的过度激活：在严重的 DNA 损伤或氧化应激条件下，PARP-1 可能会过度激活。这种过度激活会导致大量的 NAD+ 消耗，因为 NAD+ 是 PARP-1 活性所必需的底物。

因此，平衡 PARP-1 的活性对于维持细胞健康和预防神经退行性疾病具有重要意义。

l) 大脑中易被氧化的单链RNA

RNA 的易感性：RNA 是单链分子，不像 DNA 那样有双螺旋结构和组蛋白的保护。因此，RNA 更容易受到氧化应激的影响。氧化应激可以导致 RNA 分子中的核糖和碱基发生氧化损伤。

氧化的 RNA 的影响：氧化的 RNA 可能会阻止核糖体合成蛋白质。核糖体是细胞内的蛋白质合成工厂，它们通过读取 RNA 分子上的遗传信息来合成蛋白质。如果 RNA 被氧化，其结构可能会改变，导致核糖体无法正确读取遗传信息，从而影响蛋白质的合成。

蛋白质合成异常：如果 RNA 的氧化损伤未得到修复，可能会导致合成的蛋白质未折叠或截短。未折叠或截短的蛋白质可能无法正常执行其功能，甚至可能形成有害的蛋白质聚集体，这在多种神经退行性疾病中是一个关键的病理特征。

氧化的 RNA 与氧化还原活性过渡金属（如铁和铜）一起可以催化 Fenton 反应。Fenton 反应是一种产生羟自由基（·OH）的化学反应，羟自由基是一种强氧化剂，可以对细胞造成广泛损害。

此外，超氧化物歧化酶（SOD）是一种重要的抗氧化酶，能够将超如果氧阴离子（O₂^–）转化为过氧化氢（H₂O₂）。铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）的 mRNA 被氧化，可能是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的临床前征兆。ALS 是一种神经退行性疾病，其特点是运动神经元的进行性退化和死亡。

注意，尽管神经退行性疾病中氧化的 RNA 在神经退行性疾病中的作用已经引起了关注，但其确切的作用机制和重要性仍需要进一步的研究。

04
肠道菌群、氧化应激和神经退行性疾病

胃肠道 (GI) 包含数万亿共生微生物和约 200-2000左右个物种，它们在维持膜屏障功能方面发挥着重要作用。这些微生物是肠道内的永久居民，参与宿主生物体内分子的不断流动，从而调节各种代谢功能。

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生理状态下的肠脑轴

人在出生后两年内，宿主胃肠道中的微生物群就会稳定下来，但它们的组成因个体而异，并且会根据年龄、健康、遗传和生活方式等外界因素而改变。胃肠道的腔侧暴露于饮食成分和肠道微生物群，此外，70% 的免疫细胞位于肠道组织，并由连接肠道和大脑的神经元支配，涉及肠道和大脑之间的持续沟通。

肠道微生物群与大脑之间的沟通主要涉及四条途径；

1、神经高速公路——迷走神经

第一种重要模式包括激活迷走神经，迷走神经连接胃肠道的肌肉层和粘膜层与脑干。最近研究显示，肠道病原体和益生菌通过激活迷走神经元改变大脑中的 γ-氨基丁酸 (GABA)、色氨酸、催产素和脑源性神经营养因子 (BDNF) 信号，从而调节宿主的焦虑、进食和抑郁等行为。

2、肠嗜铬细胞释放的血清素影响大脑

直接或间接影响大脑活动的通讯途径涉及通过肠道内壁的肠嗜铬细胞 (EC) 释放的血清素发出信号。一项研究表明，在用益生菌双歧杆菌治疗抑郁症小鼠模型时，其血清素和血清素前体水平会增加，从而改善其抑郁状态。同样，据报道，产芽孢细菌（梭菌属）的代谢物能够刺激 EC 产生血清素。

3、肠道菌群通过小胶质细胞介导对神经系统的调节

肠道菌群在小胶质细胞的发育、成熟和激活中起着至关重要的作用。在一项研究中，据报道，无菌 (GF) 小鼠携带的未成熟小胶质细胞数量比传统小鼠多，而且用双歧杆菌治疗时，可通过转录激活小胶质细胞。在行为和神经退行性疾病 (NDD) 中观察到小胶质细胞功能的变化，表明肠道微生物群通过小胶质细胞介导对 NDD 的影响。肠道微生物群还通过全身免疫系统（即细胞因子和趋化因子）影响神经系统。研究表明，与传统小鼠相比，GF 小鼠的血脑屏障 (BBB) 通透性更大，因此大脑更容易接触微生物产物，进而导致神经病理学状况。

4、肠道菌群传递化学信号

肠道微生物群通过直接向大脑传递化学信号进行交流。例如，肠道细菌发酵膳食纤维会产生短链脂肪酸 (SCFA)，已被证明可以调节中枢神经系统的神经可塑性，还可以改善小鼠的抑郁行为。此外，肠道微生物群如拟杆菌、双歧杆菌、副拟杆菌、大肠杆菌属。能够产生神经递质 GABA，这表明肠道微生物群调节宿主生物体神经递质的浓度。

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肠道菌群介导的氧化应激和神经退行性病变

人体肠道内定植着四种主要的共生菌门，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门。肠道中的共生菌和致病菌都能通过调节线粒体活性来改变细胞的 ROS。

共生菌产生甲酰化肽，这些肽与巨噬细胞和中性粒细胞上的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 结合，从而引发上皮细胞炎症。该过程导致 NOX-1 产生超氧化物，从而增加细胞的 ROS。

肠道乳酸杆菌和双歧杆菌具有将硝酸盐和亚硝酸盐转化为 NO 的能力，使肠道上皮成为 NO 的丰富来源。类似地，链球菌和杆菌利用 NOS 从 L-精氨酸产生 NO。

低浓度NO→保护；高浓度NO→有害

纳摩尔浓度的 NO 具有神经保护作用，是去甲肾上腺素能、非胆碱能肠道神经元的神经递质。而在较高浓度下，它会导致产生活性氧和氮物质 (RONS)（如超氧化物和 H₂O₂）而引起的有害影响，这进一步形成高活性羟基自由基，使其与神经炎症、轴突变性和神经退行性疾病相关。

肠道细菌产生的有益代谢物（如 SCFA）有助于通过影响线粒体活动来降低 ROS。这个后面章节详细讨论。

MAMPs维持微生物结构功能，影响大脑发育与炎症反应

膜相关分子模式 (MAMP) 维持着所有微生物类别的结构完整性和基本功能，甚至大脑也能检测到。这些是不同的化学基团，包括肽、核苷酸、碳水化合物和脂质。当宿主无法检测到此类分子模式时，它可能伴有急性到慢性炎症，并被发现会改变大脑的发育和功能。这些高度保守的结构基序与先天免疫系统细胞上的模式识别受体 (PRR) 结合，从而诱导线粒体 ROS 的产生和 NF-κB 通路的激活，导致炎症反应，引起神经元应激和细胞死亡。

在最近的一项研究中，据报道，细菌细胞壁成分肽聚糖易位到发育中的大脑，影响基因表达并导致社会行为的改变。同样，革兰氏阴性细菌细胞壁中的脂多糖被发现会损害小鼠的胎儿大脑发育、急性抑郁和认知障碍。此外，在 PD、自闭症谱系障碍 (ASD) 和突触核蛋白病模型中，急性和慢性暴露于 MAMP 是导致疾病症状的一个因素。

机会性病原体产生的细菌毒素，也对神经系统产生负面影响

发现梭菌属（Clostridium ）产生的致命毒素，如毒素 B、肠毒素和ε 毒素，可降低神经元活力，并通过破坏的 BBB到达大脑，抑制神经递质的释放。

葡萄球菌属（Staphylococcus）和芽孢杆菌属（Bacillus）产生的肠毒素和麦芽孢杆菌素可通过刺激迷走神经引起呕吐和疾病行为。

沙门氏菌和大肠杆菌等致病菌能够降解含硫氨基酸，从而在肠道中产生硫化氢 (H₂S) 。H₂S水平的升高会引起各种代谢活动的变化，如乳酸增加和ATP生成减少、环氧合酶2 (COX-2)活性抑制、线粒体对O₂的消耗减少、促炎细胞因子表达增加，并且已知会刺激高血压和神经炎症。

肠道菌群介导的氧化应激在神经退行性病变中的作用

doi: 10.1016/j.jare.2021.09.005

神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的病因病理涉及神经细胞内蛋白质错误折叠及其聚集，氧化应激也被认为是其病理因素之一。发现帕金森患者的肠道中肌间神经丛(Auerbach丛)和粘膜下神经丛(Meissner丛)存在α-突触核蛋白的聚集，暗示了肠道菌群在启动肠道α-突触核蛋白聚集中的作用，然后通过跨突触途径向上影响中枢神经系统神经元导致神经退行性变化。

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阿尔茨海默病中肠道菌群介导的氧化应激

阿尔茨海默病：全球性的健康挑战

阿尔茨海默病 (AD) 是导致痴呆的主要原因，影响着全球超过 5000 万人口，其中老年人群的发病率更高，85 岁以上每 1000 人中约有 80 人患有该病。阿尔茨海默病的无症状病理学在记忆力减退和认知障碍等症状出现前约20年就开始了。

病理变化：蛋白质的异常积累

与阿尔茨海默相关的脑病理变化包括蛋白质淀粉样β蛋白 (Aβ-淀粉样斑块) 的细胞外积累和 tau 蛋白 (tau 缠结) 的细胞内积累。这种异常的蛋白质积累导致小胶质细胞被激活以清除 Aβ 和 tau 蛋白，但随着随后的衰老，会发生慢性炎症，引起神经元细胞死亡，从而导致萎缩。

氧化应激：阿尔茨海默的潜在危险因素

在可能的危险因素中，氧化应激和肠道微生物群的作用引起了科学界的关注，并被认为是神经退行性过程的直接可能后果。

许多研究表明，阿尔茨海默病患者大脑的抗氧化防御系统发生了变化，即超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性和水平降低。同时，氧化应激生物标志物（如丙二醛、4-羟基壬烯醛和F2-异前列腺素、蛋白质羰基、3-硝基酪氨酸、8-羟基脱氧鸟苷）在血液和脑脊液中含量较高，这些物质的浓度与认知障碍和脑重量成正比。

阿尔茨海默症脑内ROS的产生还表现为细胞器功能障碍，如线粒体（细胞色素C氧化酶缺乏）、未折叠蛋白反应 (UPR) 引起的内质网、神经斑块中金属离子的积累以及小胶质细胞的过度活化和随后的NADPH氧化酶的过度表达。

Aβ沉积和氧化应激之间也存在相互关系

即Aβ聚集会诱导氧化应激（也存在于线粒体、内质网和高尔基体等细胞器中），而氧化应激会诱导Aβ积累。甚至，神经元中tau蛋白的聚集会导致NADH-泛醌还原酶活性降低，从而导致ROS生成增加和线粒体功能障碍。

肠道菌群失调→炎症→神经退行性病变

最近的事实和数据显示，阿尔茨海默不仅是局限性脑炎症的结果，也是外周炎症的结果。肠道菌群失调会导致炎症，而炎症会随着年龄的增长而增加，血脑屏障被破坏，免疫系统被激活，随后出现神经退行性病变，另一方面，健康均衡的肠道有助于减少 ROS 产生的有害影响。

共生菌减少，致病菌增加

已发现患有阿尔茨海默的个体体内共生菌如双歧杆菌和厚壁菌数量减少，大肠杆菌、志贺氏菌和拟杆菌数量增加，随后出现炎症和 Aβ 积累增加。

肠道菌群变化与阿尔茨海默病严重程度的关联

同样，在 APP/PS1 小鼠模型中，当用广谱抗生素联合治疗时，Aβ 斑块形成也减少。5xFAD 小鼠阿尔茨海默模型显示微生物群向促炎物种转变，同时氨基酸分解代谢也发生变化，相反，抗生素治疗可逆转这种影响，这表明疾病的严重程度和肠道菌群转化之间可能存在联系。

Toll样受体激活与肠道屏障紊乱

肠道中形成的微生物淀粉样蛋白激活 Toll 样受体 (TLR)，分化簇 14 (CD14) 促进免疫反应，导致被忽视的错误折叠 Aβ 和 Aβ 清除受损，随后细胞因子产生增加，导致肠道和血脑屏障紊乱。此外，研究还表明，阿尔茨海默患者的肠道激素水平下降，相反，肠道微生物代谢物如 H₂S 和三甲胺增加。

与年龄有关的肠道微生物多样性下降

研究表明，随着年龄的增长，双歧杆菌属减少，变形菌增加，痴呆症不是由于 SCFA 减少而是由于脂质代谢受到干扰。双歧杆菌在调节胆固醇水平方面发挥着重要作用，直接促进胆固醇通过粪便排出，间接通过增加血清瘦素水平，从而参与维持海马可塑性和记忆功能。

肠道菌群影响神经递质

肠道细菌如乳酸杆菌和双歧杆菌会代谢抑制性神经递质 GABA。一项研究发现，在 APPSwe/PSEN1DeltaE9 双基因 (人类早老素(DeltaE9)和人鼠淀粉样前蛋白(APPswe)融合体阿尔茨海默小鼠模型中，海马突触可塑性发生了改变，其中发现 GABA 生成减少，同时谷氨酸能神经传递增加。虽然有报道显示蓝藻门太高会产生导致认知障碍的神经毒素，但尚未观察到与阿尔茨海默的关系。

淀粉样蛋白的交叉播种机制

另一个可能的连接环节是脑淀粉样蛋白的积累和肠道微生物群，涉及微生物淀粉样蛋白的交叉播种机制，其方式类似于朊病毒的传播，因此形成的不同淀粉样蛋白构象体在其细胞靶标中诱导不同水平的毒性，推测存在阿尔茨海默表型。

口腔菌群与阿尔茨海默

除了肠道微生物群外，还研究了口腔共生菌与阿尔茨海默之间的联系。有趣的是，口腔卫生不良和牙齿脱落会增加阿尔茨海默早期发病的风险。

关于口腔菌群与神经系统疾病的关联，详见：

口-肠-脑轴与精神健康的关系

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帕金森病中肠道菌群介导的氧化应激

帕金森病 (PD) 的病理特征是多巴胺能神经元的进行性退化、磷酸化蛋白 α-突触核蛋白的聚集、过量 ROS 产生、线粒体功能障碍和小胶质细胞活化。其症状特征是患者无法控制自主运动（震颤、肌肉僵硬、行走困难和驼背姿势），这是由于大脑的黑质和纹状体区域受损所致。

它是第二常见的神经退行性疾病 (NDD)，影响全球超过 1% 的老年人口。

关于肠道与帕金森病之间的关系的第一份报告出现在1817年詹姆斯·帕金森的一篇关于震颤麻痹的文章中。

注：詹姆斯·帕金森，我们所说的描述帕金森病的这位前辈，全名是“James William Keys Parkinson”。1817年，62岁的James Parkinson发表了论文“An Essay on the Shaking Palsy”，在文中，详细地描述了六例被其称为患有“震颤麻痹”的患者，在论文中他注意到了患者不适，像被无法逃脱的魔鬼所控制。他对这种疾病的描述，很多都被现在的医学观察所承认：不自主震颤的同时还有肌肉乏力，即使在被支撑时也不能缓解；身体前驱，不能刹车，越走越快甚至要小跑起来；感觉和智能几乎不受影响…..

肠道病理与帕金森病的联系

后来的研究支持了这一观点，表明了病理过程是从肠道开始，然后影响大脑。越来越多的证据显示，帕金森病患者常见的特征包括肠道炎症、磷酸化α-突触核的早期积累导致跨过迷走神经的腹背侧运动神经元、便秘问题和肠道通透性增加，这表明了肠道菌群与帕金森病发病机制之间的密切关系。

接受迷走神经切断手术的个体患帕金森病的风险降低，这进一步支持了肠道与PD之间的联系。

氧化应激与神经元损伤

较低水平的谷胱甘肽（GSH）和较高水平的铁和H₂O₂使黑质致密部 (SNc) 神经元易受氧化应激。而且，该区域的脂质过氧化和多巴胺氧化会导致神经元细胞死亡。研究还表明，线粒体呼吸链功能障碍会导致过量的 ROS 产生。

相关病理与细胞毒性

复合物 1 的抑制剂会对多巴胺神经元产生细胞毒性作用，这一事实也支持了这一观点，患有 α-突触核蛋白、磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 诱导的假定激酶 1 (PINK1) 和 Parkin 病理的患者被检测到患有线粒体功能障碍和氧化应激增加。

异常蛋白聚集与肠道微生物群

与 AD 类似，异常蛋白质 α-突触核蛋白的聚集与氧化应激增加相关，反之亦然。谈到肠道微生物群的作用，一些致病菌会释放毒素，导致肠道和肠神经系统 (ENS)细胞的线粒体功能障碍，从而导致神经退行性。

肠道致病菌及其产物参与发病

帕金森病患者肠道中的致病菌增加及其微生物产物直接参与帕金森病的发病机制。为了支持这一事实，最近有报道称，大肠杆菌会产生一种名为 curli 的淀粉样蛋白，这种蛋白会促进 α-突触核蛋白在肠道和大脑中的聚集，会导致小鼠的运动障碍。

另一方面，当小鼠接受肠道限制性淀粉样蛋白抑制剂治疗时，小鼠的运动功能得到改善，便秘也得到改善，表明肠道与 PD 症状的病因有关。

克罗恩病与帕金森病共病风险高

肠道细菌引起的肠道炎症与 PD 中的进行性神经退行性病变直接相关。虽然 PD 患者的血清代谢谱和肠道成分发生了改变，但研究发现，在严重的 PD 情况下，肠道中的肠杆菌科细菌水平会增强，而抗炎细菌水平却非常低，这也表明它与克罗恩病的肠道炎症具有平行关联。这表明克罗恩病患者患 PD 的风险非常高。

同样，研究发现，在PINK1基因敲除小鼠模型中，柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染会通过诱发肠道炎症加重 PD 症状。

肠道菌群代谢物影响PD药物疗效

除了诱发炎症之外，肠道菌群还会发挥代谢作用，例如，在 PD 患者中，其代谢物 β-葡萄糖醛酸、色氨酸和 SCFA 会发生改变。

肠道菌群的一个显著特性是，它能够通过降低抗帕金森药物的生物利用度或增加药物失活来降低其疗效，就像在标准左旋多巴治疗中的那样。

H2饱和水对PD症状的改善

在这些研究中，还发现肠道细菌产生H₂的减少是导致 PD 的因素之一。

当向患PD大鼠和 MPTP 小鼠模型提供 50% H₂饱和水时，发现它能够成功减少黑质中的神经元丢失以及氧化应激标志物，当在人体中进行双盲随机试验时，PD患者的运动评分有所改善。

肠道菌群参与帕金森病的证据

此外，针对这一观点，最近对过表达人类 α-突触核蛋白基因的 GF 小鼠 PD 模型的研究表明，SCFA 水平降低，小胶质细胞活化减少，运动功能改善，这表明肠道菌群直接参与了增强 PD。

当将 PD 患者的肠道菌群移植到无菌α-突触核蛋白过表达的小鼠模型中时，运动症状恶化，表明肠道菌群功能失调在 PD 患者中起着作用。同样，用神经毒素治疗的小鼠模型显示肠道菌群组成发生改变，致病性肠杆菌科细菌水平升高。

一些特定的细菌物种，如奇异变形杆菌（Proteus mirabilis）发现能促进小鼠的神经退行性病变。综合起来，这些研究表明，肠道微生物群加剧了人类和动物帕金森病模型中的神经元功能障碍和神经炎症。

注：奇异变形杆菌（Proteus mirabilis, PM）是革兰阴性细菌，属于肠杆菌科。在自然界中广泛存在，具有特殊的群集运动能力，可促进结石形成，在导管、泌尿系上皮中形成结晶生物膜，是引起感染的重要病原。

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肠道微生物群与创伤性脑损伤

创伤性脑损伤 (TBI) 是世界范围内最常见的损伤类型之一，是导致死亡和残疾的主要原因之一。

TBI的广泛影响

TBI 造成的残疾不仅包括脑的原发性机械损伤，还包括损伤后的继发性损伤，这种损伤发生在细胞和分子水平，可能导致代谢异常，如线粒体功能障碍、氧化应激、炎症、小胶质细胞活化、兴奋性毒性，从而造成暂时或终身的认知障碍。TBI 的严重程度不仅集中在大脑上，还可能造成多器官损伤，是一种异质性病理生物学状况。

TBI的治疗现状

由于脑损伤的异质性，针对 TBI 引起的神经病理学的治疗方法仍然缺乏，需要考虑新的治疗方案。针对这一问题，肠道益生疗法因其能够恢复肠道菌群失调和 TBI 之间的双面关系而受到广泛关注。

肠道微生物群与 TBI 损伤之间存在双向关系

TBI 的全身表现之一是肠道蠕动和通透性紊乱、粘膜损伤、肠绒毛组织病理学改变，这表明肠道微生物群组成受到干扰。

最近的报告显示，暴露于轻度反复性脑损伤 20 天的小鼠会逐渐出现白质损伤、认知能力下降和轻度、短暂性的肠道菌群失调。

肠道菌群失调也会影响创伤性中枢神经系统损伤的病理生理、血脑屏障通透性改变和小胶质细胞激活，导致严重后果。

研究发现，在脑损伤之前和之后，小鼠 TBI 模型中的肠道菌群耗尽会导致海马 CA1 区神经元密度增加、联想学习障碍减轻以及病变体积缩小。

TBI中肠道菌群的变化

最近的研究还表明，脊髓创伤后会出现肠道菌群失调，导致椎管内炎症和病变病理。

肠道拟杆菌目和梭菌目中两种主要细菌的变化。包括Anaeroplasmatales, Turicibacterales、Lactobacillales在内的次要分类群也发生了持续变化。这种变化较持久，在受伤后持续约4周。
在啮齿类动物中度 TBI 模型中，肠道微生物群数量也发生了类似的变化，但厚壁菌门数量减少、拟杆菌门数量增加，这种变化在损伤后 2 小时内持续了约 7 天。
最近的报告显示，在小鼠 TBI 后 24 小时内，人类肠道微生物群中三种 Lactobacillus gasseri、Ruminococcus flavefaciens、Eubacterium ventriosum 数量迅速显著减少，而Eubacterium sulci、Marvinbryantia formatexigens增加。
此外，在严重受伤的多发伤患者中，在 72 小时内，拟杆菌目、梭杆菌目和疣微菌目数量减少，而梭菌目和肠球菌数量增加。

肠道菌群在TBI恢复中的作用

最近的一项研究指出，在 TBI 之前、期间和之后，广谱抗生素引起的肠道菌群失调会导致神经元丢失增加、神经发生受到抑制以及小胶质细胞和外周免疫反应发生改变，同时恐惧记忆反应也会发生调节。

因此，肠道菌群对 TBI 患者的影响具有至关重要的临床意义，因为 TBI 患者由于定期使用抗生素和长期住院，肠道菌群容易发生改变。此外，检测肠道菌群调节可能为识别 TBI 严重程度提供诊断工具，从而提供有针对性的治疗方法。

05
抗氧化剂和神经保护

中枢神经系统与氧化应激

中枢神经系统极易受到氧化应激的影响，并导致神经系统疾病。由于高 O₂需求和过氧化敏感脂质细胞的涌入，中枢神经系统运作期间会产生高水平的 ROS。这种氧化代谢产生活性物质，用于传递氧化还原信号以调节突触可塑性等关键功能。

抗氧化剂（无论是酶促还是非酶促、内源性还是外源性）通过阻止 ROS 的产生或清除自由基或使自由基产物失活来保护大脑免受氧化应激。

抗氧化防御机制

第一道防线涉及使用内源性酶，如 SOD、谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx)、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶。
第二道抗氧化防御线则涉及使用内源性非酶分子，如硫氧还蛋白、铁蛋白、转铁蛋白、铜蓝蛋白、白蛋白和金属硫蛋白。
此外，酶辅助因子（即辅酶 Q 和 α-硫辛酸）和代谢物（即胆红素、褪黑激素和尿酸）在抗氧化防御机制中起着重要作用。
天然膳食化合物（如维生素 A、E 和 C、黄酮类化合物、酚酸和类胡萝卜素）也被认为具有强大的抗氧化防御能力，可抵御氧化应激引起的神经退行性病变。

抗氧化酶的作用

抗氧化酶如：SOD通过催化超氧化物歧化为O₂和H₂O₂来降低超氧化物阴离子的浓度；GPx还原H₂O₂和脂质过氧化物；硫醇特异性过氧化物酶如过氧化物酶减少羟基过氧化物的量，过氧化氢酶将H₂O₂转化为H₂O和普通分子O₂。

自由基激活参与抗氧化途径的基因转录，保护细胞免受不利影响。

谷胱甘肽不足可能会限制过氧化物酶的活性，从而使神经元更容易受到氧化应激的影响。

体内和体外研究表明：

SOD 和过氧化氢酶可提高 Aβ 诱导的神经元毒性后的神经元存活率。
硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶在脑中广泛表达，对亨廷顿氏病和 AD 的氧化应激模型具有神经保护作用。

重要途径与相关机制

Keap1-Nrf2-ARE 与神经退行性疾病相关的氧化应激防御机制有关，调节 SOD、硫氧还蛋白、过氧化物酶和 GPx 的活性。

NF-κB 是中枢神经系统 (CNS) 中的氧化还原传感器，可由 ROS 激活。

中等水平的 ROS 磷酸化 NF-κB 抑制剂，导致 NF-κB 活化。活化的 NF-κB 调节抗凋亡的表达并抑制 caspase 依赖性细胞死亡途径。
高水平的 ROS 会通过灭活 NF-κB 来抑制其结合。这种机制促进细胞凋亡，并停止促生存途径。

中枢神经系统抗氧化代谢的调节受到严格控制，而肠道微生物的作用是高度动态的。

06
肠道菌群发挥神经保护作用

肠道菌群之间、与宿主等相互作用产生代谢物

肠道菌与菌之间、菌与宿主之间的相互作用通过产生各种代谢物（如可吸收维生素、多酚、SCFA、BDNF、可扩散抗氧化剂和氧化剂气体等）来调节内源性和外源性 ROS 水平。

肠道菌群通过代谢物调节屏障、免疫系统、神经系统

肠道微生物还控制代谢物对血脑屏障的通透性、紧密连接完整性和肠道屏障，调节免疫系统，阻止病原体在肠道定植。副交感神经系统的迷走神经感知肠道代谢物，并将肠道信息传达给中枢神经系统，以产生特定的反应。

肠道菌群与神经系统疾病的关系

在应激条件下，迷走神经张力受到抑制，并由于菌群失调而表现出有害影响，如肠易激综合征 (IBS) 和炎症性肠病 (IBD)。参与 AD 发病机制的 Aβ 蛋白由肠道细菌（如ENS 中的大肠杆菌和肠道沙门氏菌）表达。

有益的肠道微生物还会产生多巴胺、血清素和 GABA。这些是调节 ENS 活性并可能相互关联的中枢神经递质。

肠道菌群管理小胶质细胞，失调引发神经炎症

一些研究表明，肠道微生物管理小胶质细胞的激活和成熟，而激活的小胶质细胞会释放大量诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 来调节 NO 的产生。菌群失调会引发炎症性 iNOS 并导致神经炎症。

我们已经看到肠道菌群的潜在作用以及氧化应激在介导神经元疾病中的重要作用，近年来，开发基于抗氧化剂的疗法来治疗氧化应激诱导的神经退行性疾病的需求日益增长，并且成为科学研究的重点。

抗氧化剂疗法与肠道微生物组的作用

抗氧化剂是能够抵消ROS/RNS诱导的氧化应激的化学或天然物质。尽管已经观察到抗氧化剂对糖尿病、关节炎、白内障和骨质疏松症等疾病的强大治疗作用，但用于中枢神经系统疾病的抗氧化疗法有限，仍然需要深入了解其机制。

肠道微生物组的双重作用

肠道微生物组的作用具有两面性，一方面它负责神经退行性（肠道菌群失调和神经炎症）的基本机制，另一方面，肠道微生物组及其代谢物调节许多相关通路，表明它们具有神经保护治疗作用。

蛋白质、维生素等微生物分子通过多步生物合成途径产生，可能对宿主系统产生有益或有害的影响。因此，通过包括益生元和益生菌在内的适当饮食来维持健康的肠道微生物群是维持神经元健康的先决条件。

肠道菌群代谢物的作用及其对肠道菌群的调节过程在神经退行性疾病（NDDs）中的作用

doi: 10.1016/j.jare.2021.09.005

肠道菌群在神经保护中的作用：

（A）肠道菌群释放的有益代谢物在减少炎症和氧化应激方面对脑细胞的特定影响示意图。

（B）粪菌移植 (FMT) 涉及将粪便细菌从健康个体转移到有病理状况的个体，被发现是一种有效的程序，可减少阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和多发性硬化症等神经退行性疾病的病理生理。

（C）和（D）分别使用抗生素治疗和益生菌治疗，它们在减少神经退行性疾病的发病机制方面显示出相当大的效果。

（E）无菌小鼠（没有肠道微生物的小鼠）显示神经退行性疾病的减少，也用于研究肠道微生物对大脑生理的影响，从而显示肠道微生物参与神经退行性疾病。

肠道微生物群在神经保护中的作用

doi: 10.1016/j.jare.2021.09.005

07
肠道菌群代谢物在神经保护中的作用及个体反应

肠道菌群与宿主分子的相互作用

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胆汁酸

胆汁酸的生成与功能

胆汁酸在肝脏中产生并在肠腔中释放，主要参与脂质和脂溶性维生素的溶解、能量代谢信号传导，并且在脑的生理学和病理生理学中发挥重要作用。

胆汁酸对神经系统的影响

胆汁酸通过直接结合穿过血脑屏障的脑内受体或通过与肠道受体结合间接诱导成纤维细胞生长因子 (FGF) 和胰高血糖素样肽 1 的释放，影响脑不同区域的神经元活动以及迷走神经活动。

胆汁酸的神经保护特性

胆汁酸如熊去氧胆酸 (UDCA) 和牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 具有神经保护特性且无细胞毒性，这分别在其 III 期临床试验和动物研究中得到证实。最近的数据显示，TUDCA 有助于减弱慢性 PD 小鼠模型中的自噬、α-突触核蛋白聚集和蛋白质氧化。

此外，它还有助于通过Takeda G 蛋白偶联受体 5/sirtuin-3 (TGR5/SIRT-3) 通路防止蛛网膜下腔出血大鼠的神经元凋亡。同样，UDCA 在带电多泡体蛋白 2B (CHMP2B) 内含子 5 额颞叶痴呆模型中表现出神经保护作用。

肠道微生物对胆汁酸的影响

肠腔内的肠道微生物群在脱水酶的作用下将初级胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸，包括氨基酸与胆汁盐水解酶和其他酶促过程的解离，从而改变它们的核受体结合、溶解度和循环。在人类和小鼠的 AD、PD、ASD多发性硬化症模型中发现了次级胆汁酸水平的变化。

此外，细菌修饰的胆汁酸对 ALS 和中风有神经保护作用。肠道微生物群落的调节可导致胆汁酸水平和性质的变化，这可能是神经退行性或神经保护性的。

胆汁酸在神经保护和疾病治疗中的潜在应用

肠道微生物介导的脱氧胆酸增加会诱导小鼠 EC 中神经递质血清素的释放。胆汁酸代谢物被发现可改善脱髓鞘和减少氧化应激，通过分别作用于少突胶质细胞和小胶质细胞增强其神经保护作用。然而，微生物操纵的胆汁酸的潜在作用和影响尚不清楚，仍有待明确定义。

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类固醇激素

类固醇激素在大脑发育和功能中的作用

类固醇激素发出的信号对大脑的发育和功能（记忆、决策和性行为）至关重要。类固醇激素在整个身体中循环时，会遇到肠腔内的微生物群。

肠道微生物对类固醇激素的修饰作用

肠道细菌在 β-葡萄糖醛酸酶和 β-葡萄糖苷酶介导的去结合反应中修饰类固醇激素，从而重新激活激素并阻止其排泄。因此，肠道微生物群通过降解和活化途径影响活性和非活性类固醇激素的水平。

肠道微生物与性激素代谢

研究发现，雄激素和雌激素受到肠道微生物群的影响。研究发现，大量肠道细菌能代谢雌激素，雌激素在粪便样本中也会发生氧化还原反应，这表明肠道微生物群发挥了作用。

研究发现，肠道微生物群还具有将睾酮和胆固醇转化为雄激素的能力。受微生物影响的雌激素具有神经保护作用，对小胶质细胞具有抗炎作用。

此外，肠道微生物群落改变会导致雌激素水平降低，从而导致慢性炎症和认知障碍。雌激素分子还会影响少突胶质细胞的分化和髓鞘形成。最近的报告还显示，即使在 MPTP 帕金森病小鼠模型中使用黄体酮治疗也显示出神经保护、抗炎和免疫调节作用，但神经保护作用是始于肠道还是大脑仍不清楚。

肠道菌群与饮食分子的相互作用

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氨基酸

膳食氨基酸与肠道微生物代谢

膳食氨基酸也可以被肠道微生物代谢，它们对大脑的影响取决于膳食摄入的类型和频率。虽然肠道微生物编码的氨基酸在宿主体内循环，但影响中枢神经系统的氨基酸是由肠道细菌代谢的膳食氨基酸。

芳香族氨基酸

酪氨酸、色氨酸和苯丙氨酸等芳香族氨基酸被肠道细菌代谢为短链脂肪酸、吲哚衍生物、神经递质、有机酸、胺和氨。

酪氨酸

酪氨酸代谢的最终产物是由酪胺中间体形成两种儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素。体外研究表明，大量肠道细菌可以产生毫摩尔范围内的去甲肾上腺素。最近的报告显示，非肾上腺素通过刺激 B-3 肾上腺素能受体增加星形胶质细胞的谷胱甘肽供应，从而保护神经元免受 H₂O₂诱导的神经元死亡。

研究发现，酪氨酸也被肠道微生物代谢为苯酚，如 4-乙基苯酚，随后在宿主体内被硫酸化为 4-乙基苯酚硫酸盐，在 ASD 小鼠模型中发现该物质升高，也是 ASD 儿童尿液的生物标志物。

色氨酸代谢产生的神经活性分子

色胺和犬尿氨酸等吲哚衍生物是肠道细菌代谢色氨酸的产物，是一种神经活性分子。吲哚丙酸是一种吲哚衍生物，可作为抗氧化剂减少神经炎症，并被观察到在减少 AD 病理方面具有潜在作用。

发现犬尿氨酸代谢物会影响焦虑、记忆和应激样行为。还观察到犬尿氨酸代谢途径的紊乱会促进炎症、兴奋毒性谷氨酸的产生和自由基攻击，表明平衡的犬尿氨酸具有神经保护作用，并在 AD、PD 和 HD 中具有抗炎作用。

色氨酸代谢物通过调节其芳烃受体有助于降低星形胶质细胞的炎症反应，同时也影响它们与小胶质细胞的相互作用。同样，还观察到吲哚酚-3-硫酸盐控制小胶质细胞的活化，随后控制其与星形胶质细胞的相互作用。

谷氨酸和精氨酸的神经保护

氨基酸谷氨酸也被肠道细菌谷氨酸脱羧酶转化为 GABA，一种抑制性神经递质，在小鼠模型中观察到它可以减轻抑郁和焦虑症状。

就氨基酸精氨酸而言，它被代谢成四种多胺，即胍丁胺、腐胺、亚精胺和精胺，它们的作用机理是谷氨酸受体并参与维持突触可塑性和记忆形成。

胍丁胺在作为脑中 α-2 肾上腺素能受体和咪唑受体的配体时，对中枢神经系统疾病有治疗作用。亚精胺也在 3-硝基丙酸 3-NP HD 模型中显示出神经保护作用。

此外，胍丁胺能刺激 Nrf-2 信号通路，改善脂多糖 (LPS) 诱导的 ROS 产生。体外和体内研究还表明，胍丁胺可保护星形胶质细胞和小胶质细胞免受氧化应激引起的损伤。这些研究表明肠道微生物内分泌学在神经科学中的潜在作用。

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膳食纤维

肠道菌群可以将膳食纤维代谢成短链脂肪酸

未消化的膳食纤维（如复合碳水化合物多糖）在肠道微生物酶糖苷水解酶和多糖裂解酶的作用下，通过厌氧发酵转化为短链脂肪酸（SCFA）。

丁酸、乙酸和丙酸组成短链脂肪酸，是结肠上皮细胞的能量来源。除此之外，它还进入体循环，随后直接或间接影响许多器官的生理功能，包括神经发育和功能。

短链脂肪酸在神经退行性疾病中的作用

有报道显示，当通过使用益生菌混合物或使用抗炎短链脂肪酸来调节 AD 小鼠模型的肠道菌群时，有助于抵消疾病的进展。同样，短链脂肪酸被发现能有效加剧 GF 小鼠 PD 模型中的运动症状。

SCFA对神经系统的直接影响

短链脂肪酸和乙酸穿过血脑屏障，激活神经元，调节神经递质和神经营养因子的水平。一项研究表明，丙酸和丁酸会影响神经元细胞内的钾水平。

丁酸是调节表观遗传基因活化（组蛋白去乙酰化酶）的酶的强效抑制剂，并被发现在 AD、PD、HD、中风和记忆障碍的小鼠模型中起到强效抗炎剂的作用。

有趣的是，SCFA 会干扰 Aβ 肽之间的相互作用，形成神经毒性低聚物，从而预防 AD 病理。据报道，将野生型小鼠的粪便微生物群移植到 PD 动物模型中，同时给予丁酸，可显著改善运动症状和多巴胺缺乏症。

SCFA对神经系统保护的多重机制

当我们观察细胞特异性反应时，丁酸已被证明可以在体外减少星形胶质细胞中的神经炎症和氧化，而乙酸盐被这些细胞用作能量来源。

一项研究发现，SCFA 通过与内皮细胞上的 SCFA 受体结合来增加紧密连接蛋白的表达，从而有助于降低血脑屏障的通透性并预防 LPS 诱发的癫痫和中风。

SCFA 通过减少小胶质细胞活化来减少大脑中的氧化应激，从而对抗 AD 和 PD 中的神经炎症。总之，从膳食纤维中获得的 SCFA 有助于改善大脑健康，具体取决于个人的肠道健康状况。

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多酚

多酚的分类及抗氧化特性

多酚是植物中存在的生物活性分子，在植物的生长、保护和繁殖中起着根本性的作用。多酚分为黄酮类化合物、酚酸类化合物和单宁类化合物。

多酚的分子结构，即羟基的位置和芳香环取代的性质，使其具有清除自由基的能力，并被广泛研究作为治疗NDD的抗氧化疗法。

多酚的代谢及其神经保护机制

未吸收的多酚在宿主体内通过水解和酯化作用，在肠道微生物群的作用下转化为生物可利用和生物活性的代谢物，随后在到达外周组织之前进行甲基化、硫酸化、羟基化等修饰。

研究表明，从葡萄和葡萄酒中提取的白藜芦醇、从绿茶中提取的姜黄素和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯等不同多酚通过激活蛋白激酶通路（如 Keap1/Nrf-2/ARE）发挥神经保护作用，而这些通路是缓解内源性和外源性 ROS 的主要通路。

多酚代谢物在神经退行性疾病中的潜在作用

据报道，细菌多酚代谢物如 3-羟基苯甲酸和 3-(3′-羟基苯基)丙酸可抑制淀粉样蛋白聚集，从而有助于抑制 AD 的进展。

同样，据观察，黄酮类槲皮素可作为 BACE-1 抑制剂。此外，天然黄酮类原花青素可在体外减轻鱼藤酮诱导的多巴胺能神经元的氧化应激。此外，肠道菌群产生的多酚（如阿魏酸）可促进神经发生，并在 AD和脑缺血的小鼠模型中显示出神经保护作用。

多酚与肠道菌群的相互作用及其对神经保护的影响

雌马酚和肠内酯也是肠道细菌通过代谢植物雌激素（多酚之一）产生的衍生物，可能对雌激素受体介导的经典神经保护途径产生影响。有趣的是，多酚还可以调节肠道菌群的组成，进一步将其转化为抗炎和神经保护代谢物。

扩展阅读：

多酚等膳食成分与肠道菌群协同作用可以更好地改善骨质疏松症

肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

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维生素B 和维生素K

肠道微生物与维生素合成

肠道微生物也是维生素的重要来源，特别是维生素B和K，它们不仅对肠道微生物代谢至关重要，而且还对宿主的生理途径产生影响。

大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、丙酸杆菌和真杆菌等肠道细菌可产生维生素K；
枯草芽孢杆菌和大肠杆菌可产生维生素B2（核黄素）；
双歧杆菌、乳酸乳球菌和嗜热链球菌可产生维生素B9（叶酸）；
罗伊氏乳杆菌和费氏丙酸杆菌可产生维生素B12（钴胺素）。

维生素的吸收与生理作用

虽然膳食维生素通过小肠吸收，但微生物衍生的维生素的吸收发生在结肠中。为了预防新生儿出血性疾病，在肠道菌群建立之前，需要补充维生素K，这是血栓形成过程中必不可少的物质。

此外，维生素B和K对大脑发育和功能也很重要。就神经退行性疾病 (NDD)而言，许多研究表明维生素B和K在改善神经元健康方面发挥着有效作用。

维生素K在神经退行性疾病中的作用

研究发现，维生素K缺乏与AD的发病机制有关，增加膳食中维生素K的摄入有助于改善老年患者的记忆功能。

最近的报告显示，维生素K2（甲基萘醌-4）具有强大的抗氧化特性，能显著抑制鱼藤酮诱导的p38活化、ROS产生和caspase-1活性，进而恢复线粒体膜电位，显示出其在治疗神经炎症诱导的帕金森方面的潜力。

类似地，维生素 K2 可有效调节 PC12 小鼠神经母细胞瘤细胞中的 bax 和 caspase-3 活化，保护其免受 6-OHDA 诱导的细胞凋亡。

维生素缺乏与神经系统疾病的关系

最近的一份报告显示，帕金森病患者体内维生素 K2 水平低与炎症反应失调和凝血信号级联有关。

维生素 B 缺乏还与脚气病和多发性神经病等神经系统疾病有关。同样，叶酸缺乏与老年女性的认知障碍和进行性痴呆有关。而且，大量摄入 B6、B9 和 B12 可降低与 AD 认知能力下降有关的大脑区域萎缩的速度。此外，还需要更多建设性的研究来证明肠道微生物群产生的维生素在神经保护中的潜在联系。

扩展阅读：

如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？

维生素C的功能、吸收代谢、与肠道菌群的关联

Tips:益生菌的抗氧化和抗炎作用

自由基可能带来的危害

ROS 形式的自由基是细胞正常代谢过程的副产物。自由基有可能破坏遗传物质、使酶失活、使复合碳水化合物解聚以及使脂质过氧化。

抗氧化剂的保护机制

细胞内分子的这种破坏会导致细胞死亡。为了平衡自由基，身体具有特定的抗氧化剂，如谷胱甘肽。

一些产品也开始流入医药市场以应对氧化应激，如阿魏酸 (FA)，因为它具有抗氧化和抗炎特性。它通过增强 BDNF 和神经生长因子 (NGF) 以及一些具有抗炎特性的神经肽的产生来帮助神经干细胞增殖。

益生菌在抗氧化应激中的作用

2017 年的研究，益生菌如植物乳杆菌 NCIMB 8826、发酵乳杆菌 NCIMB 5221和动物双歧杆菌也能通过细菌 FA 酯酶大量产生 FA。

由于其治疗效果，它在 AD 治疗中的应用越来越受到关注，用 FA 进行预处理已被证明可以减少 Aβ 原纤维并治疗 AD 小鼠的神经炎症。产生 FA 的益生菌通过清除 ROS 来抑制 β-淀粉样蛋白原纤维的形成和聚集。

SIRT1蛋白脱乙酰酶的抗氧化特性

其他益生菌蛋白，sirtuin-1 (SIRT1) 蛋白脱乙酰酶已被证明具有抗氧化特性。这种蛋白质调节宿主抗氧化途径的基因，并具有神经保护作用。

在接受治疗的转基因 3xTg-AD 小鼠中，观察到大脑中 SIRT1 蛋白的表达和活性恢复，Aβ 肽的形成减少。然而，在未经治疗的 AD 小鼠中，发现 SIRT1 的表达显著下降。

此外，SIRT1 活性增强可降低 p53 蛋白乙酰化，并通过抑制凋亡途径提高应激细胞的存活率。其他研究也表明，益生菌补充剂可激活 SIRT1 途径并激发抗氧化作用。

SLAB51益生菌配方的神经保护作用

最近的研究探究了一种名为 SLAB51（嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、植物乳酸杆菌、副干酪乳酸杆菌、德氏乳酸杆菌保加利亚亚种、短乳酸杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌）的益生菌配方缓解氧化应激的能力，并发现了其作用的分子机制。

SLAB51 还能增强 GPx 和过氧化氢酶抗氧化酶的活性，从而减轻氧化应激引起的损伤。在人类中也观察到了类似的发现，AD 患者大脑中的 SIRT1 浓度显著降低，这与 AD 患者大脑皮层中淀粉样蛋白 β 和 tau 的积累密切相关。一项补充益生菌菌株干酪乳杆菌 01 的人体研究报告称，SIRT1 水平有所提高。

肠道菌群与免疫反应

肠道菌群与宿主免疫细胞之间的关系非常脆弱。免疫细胞专门区分宿主友好细菌和致病细菌。如果这种关系受到损害，则会导致不必要的免疫反应，引发慢性炎症。这种分化是由肠上皮细胞启动的，肠上皮细胞负责根据细菌细胞表面抗原（如 LPS、肽聚糖和鞭毛蛋白）产生受过训练的巨噬细胞表型。当上皮细胞变得容易受到致病攻击时，抗原会转移到脉管系统中，并产生促炎细胞因子，如 IL（白细胞介素）-1、IL-6 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，从而导致感染性休克以及肠道和脑部炎症。

肠道微生物与神经系统炎症的关联

一些细菌毒素也可以穿过血脑屏障。为了探究微生物在淀粉样变性中的作用，研究人员通过评估认知障碍患者几种肠道微生物的促炎（CXCL2、CXCL10、IL-1β、IL-6、IL-18、IL-8、炎症小体复合物 NLRP3、TNF-α）和抗炎（IL-4、IL-10、IL-13）细胞因子活性进行了研究，结果发现：

大肠杆菌/志贺氏菌的数量增加和直肠真杆菌的数量减少与认知障碍和淀粉样蛋白阳性患者的促炎和抗炎细胞因子浓度变化显著相关。同时，在 AD 患者中观察到 IL-6、CXCL2、NLRP3 和 IL-1β 水平升高，而 IL-10 水平降低。这项研究表明，肠道微生物群可能引发、加重或减轻神经系统疾病的外周炎症。

扩展阅读：

如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

08
推进肠脑研究的策略

随着技术的进步，有关大脑的知识正在成倍增加。神经科学家从分子生物学、分子遗传学、脑成像和其他新技术中生成了大量数据，并且对共享神经科学数据以进行各种分析有着浓厚的兴趣。

神经成像在预测和检测神经退行性疾病和精神障碍方面也非常有帮助。为了收集和分析神经科学数据，正在开发各种生物信息学工具，以进一步开发基于大脑功能的设备。到目前为止，研究人员对因各种压力条件而导致神经退化的分子通路有了初步了解。

集成数据库将有助于从公开来源收集与神经退行性疾病相关的不同类型的数据。

当前与神经数据相关的活跃数据库

编辑

doi: 10.1016/j.jare.2021.09.005

随着高通量技术的加强，人们对微生物组的全面了解及其在人类健康中的重要性正在快速增长。

近期已证明肠道细菌可以改变中枢神经系统生理，而菌群失调可能是神经炎症的一个潜在因素。

微生物群影响左旋多巴治疗PD效果，数据库助力解析神经退行性疾病

据报道，在临床试验中，左旋多巴治疗 PD 的结果在招募受试者之间有所不同。这种差异是由于他们的微生物群造成的。L-多巴由不同肠道细菌物种（即粪肠球菌和Eggerthella lenta A2）的酪氨酸脱羧酶 (TDC) 和多巴胺脱羟酶 (Dadh) 代谢。

为了灭活细菌 L-多巴脱羧酶，人们发现了一种药物，即 (S)-α-氟甲基酪氨酸 (AFMT)。L-多巴和 AFMT 的组合被用于治疗帕金森病。与健康个体相比，AD 患者的肠道微生物群在分类学水平上发生了改变，例如拟杆菌、放线菌、瘤胃球菌、毛螺菌科。

宏基因组数据/16S RNA 测序数据支持菌群失调与 AD 之间存在明确关联。细菌产物（如 LPS 和 SCFA）与淀粉样蛋白病理有关。开发这些数据库的主要目的是将数据组织成一组结构化记录，这些记录有助于分析师检索信息进行不同的分析，从而为与神经退行性疾病相关的各种未解之谜提供解决方案。

09
结语

肠道微生物群与大脑的相互联系已导致神经科学研究取得变革性进展。迄今为止，发现的大多数研究都与肠道细菌神经科学研究有关，但肠道微生物群非常庞大，需要科学家的关注，以确定和描述肠道微生物及其群落对肠脑信号传导途径的影响。

★ 为什么大脑容易发生氧化应激？

目前我们了解到大脑含有丰富的神经元，突触以及神经胶质细胞，相比于其他器官有更高的能量代谢活动和要求，大脑的抗氧化防御系统较弱，因此容易出现氧化还原稳态紊乱。

大脑Ca²⁺的稳态失调，神经元的兴奋性氨基酸在大量摄入导致谷胱甘肽(SH)的耗竭，从而引发神经元的铁死亡。

神经递质如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素自动氧化生成ROS。大脑对由葡萄糖诱导的氧化应激敏感。大脑富含多不饱和脂肪酸，尤其是二十碳五烯酸（DHA），这使得其更容易受到氧化应激的影响，因为脂质过氧化和脑部利用过氧脂质进行信号传导。

脑部的微胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，对于大脑发育和功能至关重要。微胶质细胞活性取决于总的氧气生物可用性，并借此展示对突触的损伤，通过消耗更多氧气来产生O₂^–。H₂O₂和NO等反应性物质在损伤部位吸引微胶质细胞，引发局部炎症并推动神经退行性。

因此综合以上因素表面大脑容易发生氧化应激，这是很多神经退行疾病比如阿尔茨海默病，帕金森以及痴呆等的主要原因。

而大量的研究观察到肠道微生物组在通过其自身代谢产物或产生次生代谢产物减轻氧化应激、炎症和能量代谢方面发挥了不可忽视的作用。

★ 肠道菌群如何影响神经系统？

在应激条件下，迷走神经张力受到抑制，并由于菌群失调而表现出有害影响，如肠易激综合征 (IBS) 和炎症性肠病 (IBD)。参与 AD 发病机制的 Aβ 蛋白由肠道细菌（如ENS 中的大肠杆菌和肠道沙门氏菌）表达。有益的肠道微生物还会产生多巴胺、血清素和 GABA。这些是调节 ENS 活性并可能相互关联的中枢神经递质。

肠道微生物管理小胶质细胞的激活和成熟，而激活的小胶质细胞会释放大量诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 调节 NO产生。菌群失调会引发炎症性 iNOS 并导致神经炎症。

★ 肠道菌群代谢物的作用

雌马酚和肠内酯也是肠道细菌通过代谢植物雌激素（多酚之一）产生的衍生物，可能对雌激素受体介导的经典神经保护途径产生影响。

而通过使用具有抗氧化和抗炎活性的益生菌来调节肠道微生物组已显示出有希望的神经恢复能力。

★ 益生菌帮助恢复神经系统

益生菌如植物乳杆菌 NCIMB 8826、发酵乳杆菌 NCIMB 5221和动物双歧杆菌也能通过细菌 FA 酯酶大量产生 FA。由于其治疗效果，它在 AD 治疗中的应用越来越受到关注，

最近的研究探究了一种名为 SLAB51（嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、植物乳酸杆菌、副干酪乳酸杆菌、德氏乳酸杆菌保加利亚亚种、短乳酸杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌）的益生菌配方缓解氧化应激的能力，并发现了其作用的分子机制。

从德氏乳杆菌（Lactobacillus delbrueckii）亚种Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus B3 和 Lactobacillus plantarum GD2 中分离出的胞外多糖可保护 SH-SY5Y 细胞免受 Aβ(1–42) 诱导的细胞凋亡，这表明它们有望成为药物治疗阿尔茨海默病 (AD)的有前途的天然化学成分。

★ 饮食塑造肠道菌群缓解氧化应激助力大脑健康

氨基酸谷氨酸也被肠道细菌谷氨酸脱羧酶转化为 GABA，一种抑制性神经递质，在小鼠模型中观察到它可以减轻抑郁和焦虑症状。

从葡萄和葡萄酒中提取的白藜芦醇、从绿茶中提取的姜黄素和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯等不同多酚通过激活蛋白激酶通路（如 Keap1/Nrf-2/ARE）发挥神经保护作用，而这些通路是缓解内源性和外源性 ROS 的主要通路。

主要参考文献

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自闭症早期风险判别和干预新路径

谷禾健康

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组神经发育疾病，其特征是社交互动和沟通的质量障碍、兴趣受限以及重复和刻板行为。

环境因素在自闭症中发挥重要作用，多项研究以及谷禾队列研究文章表明肠道微生物对于自闭症的发生和发展以及存在明显的菌群和代谢物的生物标志物。

doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115.

尽管环境因素在自闭症中发挥重要作用，但几乎没有确凿的证据将饮食与疾病的发生和进展联系起来。然而，最近关于饮食如何塑造肠道-大脑轴的研究可能会为环境对疾病机制的影响提供新的见解，并提出至少通过饮食改善某些自闭症谱系障碍症状的可能性。

此外，在谷禾检测实践过程中，也发现部分自闭症儿童的消化功能，以及饮食营养存在问题，主要集中表现为挑食，消化不良等。

doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115.

本文参考以往相关研究性文章，详细讨论饮食和肠道微生物群-肠-脑轴如何影响自闭症，主要概述肠道微生物群对分子代谢（各类氨基酸、γ-氨基丁酸、不饱和脂肪酸、短链脂肪酸、胆固醇、丁酸盐、乙酸盐、N-乙酰天冬氨酸、多酚等）和与自闭症发病和进展相关的酶（二糖酶、己糖转运蛋白和单羧酸转运蛋白等）。还回顾了饮食模式、益生菌和肠道微生物群在大脑发育中的作用及与自闭症的关联，这些都为自闭症的干预策略提供了重要的理论支持。

01
自闭症及其概述

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组神经发育疾病，一般在 3 岁之前发病，其特征是社交互动和沟通的质量障碍、兴趣受限以及重复和刻板行为。

直到几十年前，自闭症谱系障碍还被认为相当罕见，但自 20 世纪 80 年代以来，全世界自闭症谱系障碍快速增加，这给自闭症谱系障碍患者的家庭和整个社会带来了重大的后果。

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自闭症的评估

目前在临床上自闭症谱系障碍的诊断仍然是根据行为来定义的，通过详细的发展史、父母对孩子日常行为的描述以及对孩子的社交互动方式以及沟通和智力功能的直接评估。

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自闭症的症状

一个重要问题让人对自闭症表型发病机制的理解变得更加复杂，简而言之，自闭症谱系障碍的发病和表现远非同质：

15-30% 的自闭症谱系障碍儿童表现出一段发展停滞期，甚至明显丧失技能，最常见的是语言能力。

此外，除了核心症状之外，这些儿童通常还表现出一系列其他相关特征，例如：

感觉运动异常、肌张力差和运动缺陷和异常的认知特征。
合并症也很常见，包括注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和焦虑，以及睡眠问题，胃肠道疾病和饮食问题。

doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115.

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自闭症的风险因素

饮食

人体必需氨基酸必须由食物供给，喂养可能代表环境因素和神经生物学因素之间的桥梁，因此可能在导致疾病表型的途径中发挥作用。从临床经验和文献中都知道，自闭症儿童往往与喂养和饮食态度有特殊的关系。

部分自闭症儿童可能有进食困难及胃肠道症状，对食物的味道和颜色非常挑剔。因此，自闭症儿童必需氨基酸 (赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、组氨酸) 减少，可能部分是由于食物摄入不足或饮食习惯不良所致。

非常有限的饮食可能会使任何儿童面临营养缺乏和发育不良的风险，包括大脑发育。

遗传

强有力的证据支持遗传因素对自闭症和相关疾病的疾病风险有影响。

男孩自闭症患病率是女孩的四倍，头围经常出现异常。
大约 50% 的自闭症患者的智商处于智力障碍范围内，并且自闭症通常与其他疾病有关，例如癫痫和癫痫样脑电图 (EEG) 异常或遗传综合征。
双胞胎研究和分子遗传学研究发现，自闭症谱系障碍由许多具有共同症状和表现的不同综合征组成，遗传易感性可能源自多种基因型决定因素。

然而，与自闭症风险有关的许多不同基因编码参与各种生理过程的各种不同蛋白质，包括大脑发育和功能、神经递质受体或转运蛋白、细胞粘附/屏障功能蛋白、免疫相关蛋白、参与胆固醇代谢或运输的蛋白质，以及影响线粒体功能的蛋白质。

近期，发表在《Cell》的一项研究对一个出生队列进行了 20多年的跟踪，详细的早期纵向问卷记录了感染和抗生素事件、压力、产前因素、家族史等饮食，在随访的 16,440 名瑞典儿童中，1,197 名患上神经发育障碍。下面一些有关自闭症风险的研究数据出自该文章：

家族病史

父母有哮喘、乳糜泻或1型糖尿病家族史的孩子患神经发育障碍的风险较高 (OR = 1.28–1.46)。父亲哮喘与自闭症(OR = 1.71，[1.2–2.42，95% CI]) 以及多动症(OR = 1.56，[1.20–2.02，95% CI]) 风险的关联最为密切。
家族性自身免疫性疾病在患有神经发育障碍的个体中更为普遍，尤其是自闭症，在很大程度上由免疫介导的 HLA 基因驱动。

环境

并非所有携带这些特定突变的个体都会患自闭症谱系障碍。最近的一项同卵双胞胎研究强调，环境因素可能解释了他们患自闭症谱系障碍相对风险的 55%，环境因素为自闭症谱系障碍型症状的出现提供了选择性压力，这些症状从各种不同的症状中出现。各种易诱发的遗传异常，结合起来会引起明显的疾病。

重大生活事件

出生至 5 岁期间的严重生活事件（如分居/离婚、家庭成员去世、重病/事故或失业）使未来患神经发育障碍的可能性增加 1.98 倍（1.6–2.44，95% CI），影响了 32.8% 的儿童，而对照组儿童这一比例为 19.8%。
智力障碍组与早产有很大关系，发生早产的比例为15.2%，而对照组为4.2%（OR=4.13[2.51–6.77，95%CI]）
患有言语障碍或智力障碍的儿童通过剖腹产分娩的可能性高1.93~2.02倍。

化学物质暴露

母亲在怀孕期间吸烟会累积增加患神经发育障碍的风险（OR = 3.0 [2.33–3.87, 95% CI]），以及单独增加患自闭症的风险（OR = 3.72 [1.92–7.21, 95% CI]）和多动症的风险（OR = 3.31 [2.52–4.34, 95% CI]），尤其是每天吸烟十支或更多。
母亲在怀孕期间使用止痛药会增加多动症的风险（OR = 1.41 [1.23–1.62, 95% CI]）和自闭症的风险（OR = 1.46 [1.19–1.78, 95% CI]）。
母亲吸烟量超过 15 支/天的儿童患多动症（OR = 4.88 [3.23–7.36]），父亲吸烟量超过 15 支/天的儿童患自闭症（OR = 3.47 [2.01–6.01]）。

早期感染和抗生素

儿童早期（出生至 5 岁）感染与自闭症风险增加显著相关，最显著的是第一年内中耳炎和反复湿疹。

经历频繁中耳炎发作（1至2.5岁三次或三次以上）的儿童后来被诊断为智力残疾、自闭症谱系障碍或多动症的可能性分别高2.13倍（1.1–4.13，95%置信区间）、1.74倍（1.21–2.51，95%置信度）和1.75倍（1.33–2.30，95%可信区间）。
从2.5岁到5岁，增加扑热息痛退烧药（6次或更多次）会增加自闭症风险（or=1.82[1.16–2.88，95%CI]）。在此期间使用青霉素会使多动症的风险增加1.54倍，自闭症的风险增加1.76倍。

微生物组

胃肠道症状长期以来表明，肠道和大脑之间存在着紧密联系，即”肠-脑轴”。

——胃肠道问题

在未来患有神经发育障碍的儿童中，早期胃肠道问题明显，情绪问题程度较轻。

在胃肠道问题中，未来智力障碍患者的21.3%出现腹痛、腹胀或胀气、便秘等症状(OR=2.4,95%置信区间[1.2-4.9]，p=0.013)。
在5岁时，与对照组（8.0%-8.9%）相比，“胃痛”和“腹痛”在未来的神经发育障碍中更为普遍（13.5%-24.6%），在未来的自闭症-多动症共病中尤为突出（OR=3.39-3.45，p<0.0001）。

——肠道菌群

肠道细菌可能在自闭症病理生理学中发挥一定作用。事实上，各种研究表明肠道微生物群在自闭症中发生了改变，尽管文献中对于参与其中可能发挥作用的细菌几乎没有达成一致。

肠道细菌及其代谢产物不仅影响肠道功能和饱腹感，还可能与情绪、认知、行为、抑郁以及大脑发育等方面有关。

饮食在塑造哺乳动物代谢通量（包括神经化学物质的通量）以及塑造肠道微生物群及其活动方面具有重要作用。

例如，纤维和益生元尤其支持有益的糖分解肠道微生物群，其特征是双歧杆菌和乳酸菌的相对丰度增加以及短链脂肪酸 (SCFA) 的产生。来自水果、谷物和蔬菜等全植物食品的多酚也会影响肠道微生物群组成、免疫功能，充当抗氧化剂，防止大脑炎症并改善血脑屏障 (BBB) 功能。

Kieran M. Tuohy, et al.,Diet and the Gut Microbiota,2015,225-245

接下来我们着重就微生物组这方面，详细探讨肠道微生物群如何在自闭症的发展中起作用，以及相关的最新研究进展。

02
肠道微生物群和自闭症

肠-脑轴作为外部环境与人类大脑之间的沟通通路，在体内有重要的“内部”通道——人类肠道微生物群。许多营养物质和摄入的化学物质必须经过这些通道，转化为生物可利用和活跃的中间产物，然后通过肝门静脉被吸收并在全身分布。

许多对大脑重要的化学物质也由肠道微生物群在肠道中产生，包括色氨酸、多巴胺、血清素、GABA、β-羟基丁酸、胆碱、牛磺酸、乙酸盐、琥珀酸、乳酸、乙酰辅酶A、肌酐、甜菜碱、谷氨酸、谷氨酰胺、对甲酚、反式吲哚丙烯酸甘氨、脂肪酸和马尿酸。

一些其他化学物质可能由细菌（例如在消化和发酵过程中）调节，或者是细菌成分，如革兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分脂多糖（LPS），它可剂量依赖性地减少人类肠道细胞对血清素的吸收，并在外周和大脑引发炎症，影响大脑功能。

神经递质：GABA、血清素

最近有研究表明，神经递质GABA在自闭症谱系障碍神经元发育中可能起作用，尤其是考虑到它在婴儿期从神经递质兴奋剂到抑制剂的转变。

另一种神经递质，血清素（5-羟色胺，5-HT），也被怀疑在自闭症中起作用。自闭症患者的血液中，血清素和 GABA 水平均发生了变化。有趣的是，这两种神经递质都是由氨基酸代谢产生的，分别是色氨酸和谷氨酸。

肠道代谢物是否直接影响大脑的神经发育？

取决于它们是否能够穿过血脑屏障（BBB）。

比如说，肠道细菌可以产生GABA，这个 GABA 可能会影响到肠道神经系统的工作，或者改变血液中 GABA 的含量。但是，在正常健康的情况下，肠道产生的 GABA 是不能直接穿过”血脑屏障”进入大脑的。

反之，乙酸盐作为肠道微生物群发酵碳水化合物的主要终产物和哺乳动物细胞胆固醇生物合成的底物，可以迅速通过血脑屏障。

然而，血脑屏障可能会因氧化或炎症压力等原因受到损伤，与胃肠道屏障类似出现“漏”，允许不需要的化学物质进入大脑。在自闭症患者中血脑屏障受到损伤。

为什么说肠道菌群可用于区分自闭症与非自闭症？

研究表明，肠道微生物群在影响自闭症谱系障碍(ASD)代谢产物谱和生理参数的过程中起着重要作用。

首先，自闭症患者的肠道微生物群与健康对照组或非自闭症的兄弟姐妹有显著差异，显示出异常的肠道微生物组成和活动是自闭症的一个特征。

研究报告显示，自闭症群体与非自闭症对照组之间在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的组成上存在差异。

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生命早期自闭症儿童的肠道菌群

前面提到的发表在《Cell》大队列的自闭症儿童研究，在 11.9 ± 2.9 个月时采集了 1,748 名婴儿的粪便样本，将所有可用的对照与未来的神经发育障碍进行比较，然后匹配风险因素和微生物组多样性混杂因素。

doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.035

在未来的神经发育障碍中，下列菌群丰度较高：

Carnobacteriaceae
ASV-86 Enterobacter sp.
Clostridia
Veillonella

在我们的GUT队列里，也发现自闭症儿童这个菌的Veillonella显著富集。

doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115.

注：Veillonella是一种革兰氏阴性的厌氧球菌，正常情况下通常存在于人体口腔和胃肠道中。该菌以其乳酸发酵能力而闻名，能代谢乳酸产生丙酸、CO2和H2。

下列菌群始终较少富集：

Akkermansia muciniphila
Phascolarctobacterium faecium
Roseburia hominis
Coprococcus eutactus
Coprococcus comes
Bacteroides ovatus
Bifidobacterium breve
Alistipes putredinis

这些菌属具有抗炎、维护肠道屏障、产生短链脂肪酸等有益作用，其减少可能导致肠道功能紊乱和免疫失调。

Akkermansia muciniphila在后来被诊断患有自闭症或自闭症-多动症合并的婴儿中不存在，并且与儿童早期的胃肠道和情绪症状呈负相关。

Akkermansia muciniphila促进粘蛋白并产生叶酸，丙酸和乙酸；以增强肠细胞单层完整性和强化受损的肠道屏障而闻名；并具有免疫调节特性。

doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.035

特定菌群：

与对照组（21.7%）相比，两种Klebsiella michiganensis菌株(HCXXMCOL0180 和 HCXXMCOL0513)在自闭症儿童中更普遍（43.6%），携带这两种菌株的婴儿日后患自闭症的风险更高。

携带这两种菌株的对照组婴儿抗生素使用频率更高(27.1%)，提示抗生素暴露可能促进了这些菌株的定植。

性别和诊断年龄影响：

菌群自闭症男童的肠道菌群组成可能因诊断年龄不同而异，如晚期诊断与Akkermansia muciniphila丰度增加相关，而这种模式在女童中并不明显，女童中一些Bacteroides菌株丰度升高。

而早期诊断男童，Enterobacteriaceae科一些菌属如Enterobacter、 Klebsiella丰度升高。

这提示自闭症的肠道菌群变化可能具有性别特异性，且随年龄和病程进展而动态变化。

代谢物异常与菌群相关：

粪便代谢组学分析显示，自闭症儿童的某些代谢物如酪氨酸、色氨酸(儿茶酚胺、血清素前体)、精氨酸、赖氨酸等氨基酸，亚油酸等脂肪酸以及维生素B6等水平异常。

注：关于氨基酸，脂肪酸等详细介绍与自闭症的关联详见后面章节。

精氨酸水平与Roseburia、Coprococcus、Akkermansia丰度呈正相关，提示菌群失调可能影响宿主氨基酸代谢。

色氨酸代谢产物：吲哚-3-乙酸盐(AhR激动剂)在自闭症组中升高，且与Ruminococcaceae和Lachnospiraceae科菌属丰度正相关。

其他的一些与自闭症相关菌群的研究结果：

多样性降低

一些菌群减少，包括：

Deinococci
Holophagae
Prevotella_copri_CAG_164
Bacteroides_thetaiotaomicron
Azospirillum_sp_CAG_260

一些菌群增多，包括：

肠球菌
Sillimonas
Eggerthella
Veillonellaceae
Rumminococcaceae
Subdoligranulum

下列菌群可作为3-6岁有胃肠道症状儿童自闭症的可靠生物标志物：

Bifidobacterium
Blautia
Eubacterium hallii
Subdoligranulum
Coprococcus
Ruminococcus
Veillonella

菌群代谢产物LPS→慢性炎症→血脑屏障损伤

研究表明，细菌脂多糖(LPS)会引发慢性低度系统性炎症或“代谢性内毒素血症”，在动物模型中，这被证明会损害包括血脑屏障(BBB)在内的屏障功能。实际上，出生期暴露于LPS引发的系统性炎症的小鼠表现出永久性的血脑屏障损伤和渗透性增加，且在青少年和成年期表现出行为改变。对自闭症患者而言，血脑屏障功能的永久性损害将只会加剧肠道微生物及异常代谢产物输出所带来的病理后果。

母亲妊娠期：LPS诱导的系统性炎症如何影响孩子神经发育，增加自闭症风险?

妊娠期由LPS诱导的系统性炎症可以改变后代的神经发育和脑功能。自闭症中的这种先天性或细胞介导的炎症反应，可能会因获得性免疫系统中明显的自身免疫成分而加剧。由系统性炎症或母体自身免疫疾病触发的自身抗体在妊娠期间产生，现在被怀疑在胎儿异常神经发育和受损的血脑屏障发展中起作用，并影响婴儿期的大脑功能，包括增加自闭症的风险。

肠道菌群失调诱导产生自身抗体，影响神经系统发育

在自闭症患者中，对叶酸、血清素和GABA受体的自身抗体水平，以及一些重要的免疫相关酶如转谷氨酰胺酶2的抗体水平也有所升高。尽管自身抗体生成的分子触发机制尚不完全了解，但有一个可能性是，对关键代谢物如神经递质受体的自身抗体可能是在血液中异常代谢物浓度、早期生活中的不当免疫教育或由肠道细菌模拟引导下由免疫系统产生的。

这样的“代谢组-炎症组”调控网络也在其他自身免疫性疾病中出现，包括1型糖尿病和炎症性肠病(IBD)，并且似乎与肠道微生物群密切相关。

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氨基酸代谢

氨基酸代谢在神经传递相关代谢物的生物合成中扮演着重要角色，长期以来被怀疑在自闭症谱系障碍中发挥作用。

血液分析氨基酸变化

一项研究从2014 年至 2018 年共招募了110 名中国南方地区自闭症儿童和 55 名健康儿童。与对照组相比，自闭症儿童的谷氨酸、γ-氨基-n-丁酸、谷氨酰胺、肌氨酸、δ-氨基乙酰丙酸、甘氨酸和瓜氨酸显著升高。相反，他们血浆中的乙醇胺、苯丙氨酸、色氨酸、同型半胱氨酸、焦谷氨酸、羟脯氨酸、鸟氨酸、组氨酸、赖氨酸和谷胱甘肽水平明显降低。
有研究比较了自闭症或阿斯伯格综合症儿童及其父母，发现患者及其家庭成员的血浆中谷氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、丙氨酸和赖氨酸的浓度高于正常（与年龄匹配的健康对照组），而谷氨酰胺的浓度则较低。

Glu:Gln比率升高

有许多研究报告称，自闭症患者的血液中谷氨酸与谷氨酰胺（Glu:Gln）的比率升高。

将谷氨酸转化为谷氨酰胺是大脑中处理氨废物的主要方式，这对于避免氨中毒和在突触中谷氨酸的过度积累以减少兴奋性毒性非常关键。因此，血液中Glu:Gln比率的升高可能表明自闭症患者大脑中的氨解毒和谷氨酸循环发自闭症生了变化，这会影响行为。

注：低纤维高蛋白饮食可能会使这种氨中毒恶化，因为这样的饮食会导致肠道中的蛋白水解微生物群发酵氨基酸，从而增加系统性氨贡献。饮食中氨基酸的微生物分解会影响哺乳动物体内氨基酸的可用性和循环，也可能产生生物活性化合物，如短链脂肪酸、支链脂肪酸和生物胺。

蛋氨酸

一项包括87项研究的自闭症氧化应激生物标志物的汇总荟萃分析发现，参与甲基化循环和硫酸盐转移途径的几种代谢物异常。

蛋氨酸在硫酸盐转移途径中利用半胱氨酸合成，该途径连接蛋氨酸和谷胱甘肽的生物合成，蛋氨酸显著降低(p < 0.001)，异常甲基化会增加自闭症谱系症状的风险。

瓜氨酸

有研究发现，自闭症儿童的瓜氨酸水平与刻板行为（ADOS-2 上的 RRB 评分）之间存在正相关，且具有统计学意义。瓜氨酸和氨的累积暴露是经典瓜氨酸血症(精氨琥珀酸合成酶缺乏症)患者认知功能较差的最可靠标志。

尿液代谢物分析氨基酸变化

使用基于质谱的策略，对48名自闭症儿童和53名年龄匹配的对照组的尿液代谢物进行分析，发现自闭症样本中有82种代谢物发生了变化，氨基酸（包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨基酸）、有机酸和胆汁衍生物牛磺酸及肌肽在自闭症尿液中的水平较低。他们还观察到了肠道微生物群代谢物和氧化应激标志物的变化。

色氨酸

色氨酸因与自闭症症状相关而闻名，它是血清素 (5-HT) 的前体，血清素是一种抑制性单胺类神经递质，一些研究报告色氨酸水平升高，而另一些研究报告色氨酸水平降低。

关于色氨酸，详见我们之前的文章：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

苏氨酸

有研究发现，自闭症组男孩的苏氨酸含量明显高于对照组男孩。5 岁以下自闭症儿童的尿液苏氨酸含量高于 5 岁以上儿童。苏氨酸属于天冬氨酸家族，是一种蛋白质氨基酸，其分解产生乙酰胆碱酯酶 A 和甘氨酸，促进各种生理过程和整体身体稳态，它也可以通过影响色氨酸进入大脑，间接影响5-羟色胺的合成。

脯氨酸

有研究发现，5 岁以下自闭症儿童的脯氨酸含量明显低于 5 岁以上儿童。

与 22q11.2 染色体缺失的 CMPT158 基因型相关的脯氨酸水平异常升高，会影响自闭症谱系症状的严重程度，尤其是影响面部情绪识别、行为和认知。

β-丙氨酸

β-丙氨酸，在肉类中常见的氨基酸，会抑制肠道细胞（如Caco-2细胞）对GABA的吸收。β-丙氨酸也可以在肠道内由白色念珠菌产生的丙酸和氨反应形成，尽管这些化合物也由肠道内的许多其他微生物产生。

HPHPA

有研究报告了一种稀有代谢物3-（3-羟基苯基）-3-羟基丙酸（HPHPA）的出现。HPHPA是梭菌属细菌特有的代谢产物，会耗尽大脑中的儿茶酚胺，导致自闭症症状。

HPHPA在患有艰难梭菌感染的个体中也有发现，并且在急性精神病发作的精神分裂症患者中甚至达到非常高的水平。

以上这些研究是基于血浆、尿液氨基酸变化，血液和尿液中的氨基酸（AA）水平受许多因素影响，包括从食物中吸收的氨基酸、氨基酸和蛋白质的降解、宿主蛋白质的分泌和在粪便中的排泄。这些氨基酸相对比例的改变也可能对它们参与的代谢途径的产物产生连锁反应，包括不同神经递质的生产或相对比例。

肠道菌群代谢分析氨基酸变化

大多数氨基酸来自饮食或由体内合成，但肠道微生物群也会影响饮食氨基酸的回收以及氨基酸的生产或分解。

目前，我们对参与氨基酸生物利用度和肠道微生物群体生物转化的微生物种类或代谢过程知之甚少，对于其对神经功能的可能影响了解更少，也不清楚不同食物和食物成分如何相互作用以调节肠道微生物群对氨基酸的摄取或代谢。

有早期体外研究显示，人类肠道微生物群对氨基酸的发酵受到低pH值和可发酵纤维/碳水化合物（抗性淀粉）存在的抑制。然而，目前不知道这种过程在体内如何转化，或在自闭症等疾病状态或抗生素治疗下如何变化。

谷禾肠道菌群健康检测数据库中有这样的案例，一起来看一下:

一名5岁自闭症男孩，检测结果，自闭症为中等风险，符合实际情况。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

这是谷禾利用几十万例的临床和人群样本数据（其中4895例自闭症患者），结合机器学习方法，使用肠道菌群数据进行疾病状态和风险的预测，并给出了的风险值。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

从该患者肠道菌群检测报告可以看到，蛋白质，脂肪水平都相对偏低。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

我们再来看肠道菌群检测报告中的氨基酸水平，部分氨基酸严重缺乏，例如组氨酸；

其他氨基酸如酪氨酸、谷氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸也都相对偏低。

酪氨酸是一种与认知功能相关的儿茶酚胺前体。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

组氨酸通过清除氧自由基发挥抗氧化作用，从而参与缓解氧化应激。组氨酸是肌肽的前体，肌肽是一种含有 β 丙氨酸和组氨酸的二肽，在人脑中起到缓冲剂和抗氧化剂的作用。肌肽可以调节与智力障碍相关的各种生物途径。

组氨酸是组胺的前体，而组胺是一种重要的神经递质和神经调节因子。关于组胺，详见之前的文章：

过敏反应的重要介质——组胺与免疫及肠道疾病

有小鼠研究显示，组氨酸缺乏的小鼠表现出一些类似自闭症的行为，如社交互动减少、刻板重复行为增多等。其他也有多项研究表明，组氨酸血症与自闭症和语言发育迟缓之间存在关联。

谷氨酸，可以调节记忆和学习等认知功能，而这些功能在自闭症患者中通常会受损，关于谷氨酸，详见谷禾之前的文章：

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

甘氨酸是一种具有抗炎、细胞保护和免疫调节特性的抑制性神经递质，甘氨酸以多种方式与线粒体代谢相关。

其他，赖氨酸，蛋氨酸，亮氨酸都属于人体必须氨基酸，是人体不能自行合成或以适合人体需要的速率合成的氨基酸，必须通过食物摄入来获取。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

亮氨酸，属于支链氨基酸，支链氨基酸生物合成与自闭症症状、甲基化潜力和细胞内 GSH 比率相关。支链氨基酸具有多种生理作用，包括调节葡萄糖和脂肪酸代谢以及调节重要的分子途径和促进蛋白质合成，它们通过琥珀酰辅酶 A 进入 CAC 与线粒体功能相连。大多数自闭症患者都会有线粒体功能障碍。

赖氨酸，是一种生酮氨基酸，通过合成谷氨酸作为其分解的副产物，参与肠道菌群-肠-脑轴。

经过几个月的干预，再次检测肠道菌群，该患者的自闭症风险有所下降，症状也有相应好转。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

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脂类代谢与大脑

未来患有自闭症的新生儿中关键脂质减少，如亚油酸、α-亚麻酸、胆汁酸、甘油三酯。

这些必需脂肪酸、它们的衍生物、相对比例和个体分子种类在许多哺乳动物的生理过程中起关键作用，包括磷脂生成、膜流动性和大脑发育。

亚油酸和α-亚麻酸

亚油酸和α-亚麻酸是哺乳动物不能自行合成的必需脂肪酸（EFA），必须通过饮食摄取。

注：亚油酸: LA，C18:2n-6，n-6脂肪酸的前体

α-亚麻酸: ALA，C18:3n-3，n-3脂肪酸的前体

它们对大脑具有抗炎作用，并调节自噬、神经传递和神经发生。它们通过抑制神经递质（例如GABA）的释放来调节内源性大麻素系统，从而影响突触功能和可塑性。

ARA、DHA、EPA

与其他身体组织相比，大脑中亚油酸和α-亚麻酸的浓度较低，而其衍生物，特别是ARA（花生四烯酸）和DHA（即二十二碳六烯酸）的浓度较高。

在妊娠晚期，胎儿大脑快速积累多不饱和脂肪酸，特别是DHA。

DHA在大脑中具有重要的结构作用，参与细胞信号传导和细胞增殖。
ARA参与信号传导和细胞生长。
EPA（二十碳五烯酸），另一种α-亚麻酸的衍生物，在大脑功能中发挥重要作用。

亚油酸和α-亚麻酸的衍生物可以进一步被宿主磷脂酶修饰，转化为主要来自ARA的二十碳烷类，如前列腺素、白三烯和血栓素。这些二十碳烷是促炎分子，作为局部激素来激活免疫细胞、启动血小板聚集和引发分娩。

相反，DHA和EPA可以进一步转化为抗炎的消退素（resolvins）和保护素（protectins）。

胆汁酸

关于胆汁酸，UDCA，熊去氧胆酸，一种天然存在的次级胆汁酸，在代谢性疾病、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病和神经病理学等疾病中显示出治疗前景。研究发现，UDCA在未来自闭症患者中较低。

ARA加DHA改善自闭症

一项双盲、安慰剂对照随机试验发现膳食补充ARA加DHA（ARA占优势）显著改善了自闭症患者（n=13）在异常行为检查表-社区量表测量的社交退缩和社交回应量表测量的沟通情况。虽然样本量较小，但这个研究证明了通过饮食调节大脑脂肪酸谱可能带来的好处，这种脂肪酸调节在动物研究中也可以通过益生菌达到。

n-3和n-6脂肪酸

一些小规模的n-3和n-6脂肪酸的膳食干预研究显示，自闭症患者的症状有所缓解，虽然并非所有研究都显示有改善。

自闭症患者可能与母乳喂养较少有关

自闭症和精神分裂症患者较少接受母乳喂养，而健康对照组则较多，这表明富含ARA、EPA和DHA的人类母乳对婴儿大脑发育的最佳饮食份额的重要性。相反，早期断奶与自闭症风险增加相关。这些观察结果不仅强调了早期产后饮食对大脑发育和自闭症风险的重要性，还暗示了肠脑轴和肠道微生物群在这一发育过程中的可能早期作用。

补充益生菌，改变脂肪酸

一些肠道微生物，最著名的是某些乳酸菌属和双歧杆菌属的菌种，具备进行脂肪酸生物氢化所需的酶，从而增加脂肪酸的不饱和度。

研究表明，饮食补充α-亚麻酸（ALA）会改变小鼠肝脏、脂肪组织和大脑中的脂肪酸谱，并且在联合补充α-亚麻酸与益生菌Bifidobacterium breve NCIMB 702258时，脂肪酸谱会进一步改变。

注：B. breve NCIMB 702258是高效生产共轭亚油酸(CLA)的菌。

相比于对照组喂养或单独补充α-亚麻酸的情况，食用n-3脂肪酸加益生菌的动物其大脑中的DHA水平升高，而ARA水平下降。

同一组作者随后表明，单独使用B. breve NCIMB 702258菌株，相比于另一种共轭亚油酸（CLA）产生的B. breve菌株和对照组，小鼠的大脑中DHA和ARA的水平也有所上升，证实了益生菌调节大脑脂肪酸谱的能力，并显示这种活动具有明显的菌株特异性。

LA和ALA不够，其他饱和脂肪酸来凑

尽管亚油酸（LA）和α-亚麻酸（ALA）是磷脂形成所必需的必需脂肪酸，但当饮食中这些脂肪酸含量偏低时，其他脂肪如饱和脂肪酸有时可作为替代品，从而对最终磷脂的结构和可能的功能产生影响。

磷脂代谢异常、脂肪酸缺乏或血脂异常已牵涉到多种神经和大脑发育或退行性疾病，包括精神分裂症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症、广泛性发育障碍、发育性协调障碍、癫痫、双相情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、尼曼-皮克病、亨廷顿舞蹈病、中风。

胆固醇代谢和磷脂代谢异常在自闭症中起作用

自闭症患者血液中磷脂酶A2水平较高，细胞膜中的ARA和DHA水平较低，并且可能具有更高的n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比例。

与健康对照组相比，自闭症儿童（n=16）的红细胞脂质谱被修改，表现为较低的胆固醇水平和细胞膜中单唾液四己糖神经节苷脂（GM1）的比例较高。研究人员认为这可能反映了更普遍的胆固醇合成缺陷，在大脑中，结合GM1表达的变化，可能会促成自闭症的病理生理机制。

BDNF对突触传递和神经元胆固醇合成的影响

脑源性神经营养因子（BDNF）通过增强神经递质的释放来促进长期增强作用和兴奋性突触传递。
BDNF在神经元中特异性增加脂筏胆固醇含量，促进突触囊泡发育。

自闭症与BDNF和益生菌的关联

自闭症患者中BDNF水平降低，负责BDNF生产的基因多态性，导致具有不同蛋白水解活性的蛋白异构体的产生。
益生菌补充与自闭症动物模型行为改善及海马体和杏仁核BDNF变化有关。

然而，并非所有益生菌研究都显示BDNF与实验动物观察到的脑功能改善有关。

益生菌、益生元与改善脑功能

自闭症患者的饮食特点是膳食纤维减少，这可能减少结肠乙酸盐对循环系统中乙酸盐浓度的贡献，而乙酸盐是脑中新生脂质生成的关键底物。
这些观察结果表明一种可能性，即通过益生菌上调BDNF，与益生元在结肠中增强乙酸盐产生相结合，可影响脑中新生脂质生成，增加神经元脂筏形成和促进突触囊泡形成，从而改善包括自闭症、抑郁症在内的神经发育障碍儿童的脑功能。

然而，需要在人类受试者和相关实验模型中进行基础研究，以验证这些假设的有效性并在机制上将肠道细菌与这些病情联系起来。

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短链脂肪酸与大脑

大脑占人体质量约2%，但却占胆固醇约20%。血脑屏障（BBB）对脂蛋白是不可通透的，这意味着大脑所需的胆固醇是内源性形成的。

其中星形胶质细胞和神经元分别是胆固醇的净生产者和使用者，体现了胆固醇生物合成机制的独特分区化。

神经元——胆固醇的使用者

神经元需要大量的胆固醇来维持其广泛的膜表面积并提供突触前囊泡的形成。它们还有稍微不同的酶途径，将鲨烯转化为胆固醇。出生后的胆固醇主要由星形胶质细胞提供，并优先来源于乙酸盐。

注：鲨烯（C30H50）是一种多不饱和烃类，也称为角鲨烯或三十碳六烯。它是一种在人体胆固醇合成等代谢过程中产生的萜类化合物。鲨烯在自然界中广泛存在，尤其是在鲨鱼肝油中含量较高，同时也是橄榄油、米糠油等少数几种植物油中的成分。具有良好的生物活性，在食品、化妆品、保健品等领域广泛应用。

星形胶质细胞——胆固醇的净生产者

星形胶质细胞是包裹神经细胞的细胞，负责供应细胞外钾、谷氨酸、能量和抗氧化剂，并调节大脑中的活性依赖性血流，并可能影响突触活动。

婴儿出生后的早期阶段对大脑胆固醇的形成尤为重要，因为那时胆固醇的合成率增加；
成年后，胆固醇的生物合成降至婴儿期高峰的十分之一。

星形胶质细胞在大脑胆固醇运输中的关键作用

星形胶质细胞产生载脂蛋白，包括ApoE，负责在大脑中运输胆固醇。
ApoE缺乏导致的神经系统缺陷

ApoE缺乏的啮齿动物模型，表现出各种行为和神经系统症状，并在感觉系统中也有缺陷，这些缺陷与随年龄增长而丧失的突触和树突，突触膜胆固醇分布的改变有关。

CYP46，在维持大脑胆固醇稳态中的作用

CYP46是一种产生24S-羟胆固醇(24S-HC)的酶，在神经元胆固醇更新中的作用，是通过排泄24S-羟胆固醇进入血液并最终通过胆汁排出体外。
24S-羟胆固醇浓度通过肝X受体与星形胶质细胞交流来控制大脑中的胆固醇稳态。这些可能影响血脑屏障处高密度脂蛋白的合成和重塑。

短链脂肪酸——乙酸，对神经发育的作用

出生后乙酸在神经发育中重要，母乳喂养乙酸多

与成年期相比，AceCS1在出生后时期的表达最高，这暗示了乙酸在出生后神经发育、细胞分化和髓鞘形成中的作用。
母乳喂养期间，乙酸相对于其他短链脂肪酸的比例在新生儿中达到最高，尤其与配方奶喂养婴儿相比。

AceCS1的表达及其功能

AceCS1主要在大脑细胞核中表达，而不仅仅是细胞质中，它在为组蛋白乙酰转移酶提供乙酸，在基因表达的表观遗传调控方面发挥作用。
AceCS1还存在于大脑基底前部神经元的细胞质，皮层和海马神经元表面，一些脑干神经元和神经节细胞的细胞体中，许多脑干纤维通路中的轴突中
这可能表明它在这些细胞中的脂肪酸/胆固醇合成或其他细胞质乙酰辅酶A利用反应中的作用。

乙酸是胆固醇的组成成分

胆固醇的组成成分包括乙酸、乙酰辅酶A和乙酰乙酰辅酶A。这些代谢物在体内有许多来源，包括三羧酸循环（TCA），但也包括微生物衍生的乙酸。

乙酸的代谢去向

乙酸是结肠中碳水化合物发酵的主要终产物
通过细胞质中的乙酰辅酶A合成酶1（AceCS1）转化为乙酰辅酶A。
乙酸还被线粒体吸收，通过AceCS2转化为乙酰辅酶A，进入TCA循环进行呼吸，尤其是在生酮或禁食状态下

乙酸作为特殊代谢产物的重要性

当血浆乙酸水平低时，肝脏和肠道都会释放乙酸进入循环系统，这表明乙酸在整个系统中，可能包括大脑中具有特殊作用。
乙酸可能被视为一种特殊的代谢产物，是能量生产和储存的关键，其水平受到葡萄糖供应的严格控制

NAA——乙酸的主要来源之一

N-乙酰天冬氨酸(NAA)在大脑中的作用

NAA在大脑中存在高浓度，是大脑中乙酸的主要来源之一，可能作为乙酸储存分子
NAA参与脂合成、蛋白质乙酰化，以及组蛋白乙酰化和基因表达调控
NAA在神经元细胞质和线粒体中由天冬氨酸N-乙酰转移酶形成，推测在乙酰辅酶A过剩时生成

自闭症儿童大脑中NAA浓度降低

一项荟萃分析显示，与健康儿童相比，自闭症儿童在所有被检查的大脑区域中（除小脑外）的NAA浓度显著降低，这提示自闭症的脑代谢改变可能与结肠发酵有关。
然而，结肠来源的乙酸对血浆水平或大脑提供的乙酸的定量贡献仍缺乏研究。

短链脂肪酸——丙酸，对大脑的负面影响

丙酸在高浓度引入大脑时，会引起神经炎症、发育迟缓和认知障碍。
虽然丙酸可通过GPR41和GPR-43激活细胞信号过程和基因表达，调节免疫功能，但也可抑制胆固醇合成关键酶注：羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶或脂肪酸合成酶（FAS），这两者是哺乳动物胆固醇生物合成中的关键酶。
脑室内丙酸灌注会影响脂肪酸代谢，导致动物模型中酰基肉碱和其他线粒体代谢物的变化，这些变化与自闭症儿童中的代谢物谱相似。

饮食如何影响大脑中短链脂肪酸的可用性？

目前对饮食如何影响SCFA在大脑中的可用性或利用知之甚少。
在肠道中，饱和脂肪、蛋白质和可发酵纤维/益生元的相对比例影响肠道微生物产生的SCFA的数量和比例，特别是进入外周血液的乙酸量
高纤维饮食可能显著增加循环乙酸浓度，这对大脑中的胆固醇合成和/或呼吸产生连锁影响。对自闭症儿童尤其重要，因为他们可能存在更多的氧化应激和代谢问题。
胆固醇代谢的改变也是自闭症的一个特征，这可能与饮食影响下的SCFA，特别是乙酸水平变化有关。

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饮食、肠道菌群与肠道转运蛋白及酶表达

自闭症中二糖酶和己糖转运蛋白减少

研究发现，在自闭症儿童中，二糖酶和己糖转运蛋白的表达显著减少，这些变化与肠道微生物群组成的变化相关。这些变化与厚壁菌门相对丰度较高，拟杆菌门较少，以及β-变形菌门升高有关。

注：至少是三种常见肠道二糖酶之一：蔗糖酶-异麦芽糖酶（SI）、麦芽糖酶-异麦芽糖酶（MGAM）、乳糖酶（LCT）

己糖转运蛋白：SGLT1、GLUT2

肠道二糖酶和糖转运蛋白的表达受到多种因素的调控，包括饮食、肠道微生物以及肠神经系统等。

【饮食】动物研究表明，与高淀粉饮食相比，喂食高脂肪饮食的动物碳水化合物消化酶和糖转运蛋白的表达减少。
【肠神经系统】葡萄糖传感器GLP-2通过激活存在于肠神经细胞而非内皮细胞上的GLP-2受体调节SGLT1的表达，这表明碳水化合物降解酶和糖转运蛋白的表达，还通过肠神经系统调节。
【肠道菌群及其代谢产物丁酸】肠道细菌本身或者通过其对碳水化合物发酵产生的丁酸的活性，能够调节转录因子CDX2，从而积极控制肠道二糖酶和糖转运蛋白的表达。

丁酸：结肠健康的关键能量源与吸收机制

考虑到丁酸是结肠细胞的首选能量来源、黏膜更新和分化的介质，以及其生产率在早期肠道微生物群继发发育过程中发生变化，丁酸在肠黏膜成熟中的作用可能非常重要。

丁酸吸收机制：MCT1负责运输，GPR109A助攻

丁酸摄取主要依赖于MCT(单羧酸转运蛋白)，其中MCT1是肠道中丁酸的主要转运蛋白。丁酸可诱导MCT1表达，并通过GPR109A受体快速呈现MCT1，使肠黏膜高效吸收肠道菌群产生的丁酸。

在了解了丁酸在肠黏膜中的重要性及其吸收机制之后，我们再探讨不同饮食和环境因素对MCT1表达的影响及其对丁酸和其他短链脂肪酸吸收的调节作用。

饮食影响短链脂肪酸（丁酸）吸收的机制

高纤维饮食和益生元→MCT1表达和短链脂肪酸吸收↑

高纤维饮食和益生元（包括菊粉、果胶和β-葡聚糖）补充可增加肠壁上MCT1的表达，提高短链脂肪酸的摄取和进入血液循环的能力。
果胶还可以上调大鼠肾上腺中的MCT1，暗示着与胆固醇代谢、乙酸盐底物可利用性及肾上腺激素生成有关的体内平衡过程。

高脂肪饮食→抑制短链脂肪酸在结肠中的吸收

吃了高脂肪的食物后，肠道里会产生一种叫做鹅脱氧胆酸的物质，它会跟肠道里的短链脂肪酸竞争，导致肠道对短链脂肪酸的吸收受到抑制，从而对我们的代谢健康产生不利影响。

肠道炎症和氧化应激→MCT1表达↓→丁酸吸收↓

以上我们知道，MCT1表达异常会影响丁酸吸收，不仅如此，MCT1表达异常还可能与肥胖相关的神经系统疾病有关。

在饮食诱导和遗传性肥胖动物中，MCT1-4 表达都增加，特别是在神经元和神经元胞体中，说明这种变化可能不全是饮食因素，也可能是由于肥胖引起的激素变化间接导致的。

前面我们知道，MCT与短链脂肪酸转运相关，那么MCT表达异常，短链脂肪酸也异常，可能会影响大脑的能量代谢，如果这些变化发生在生命早期，可能会影响神经系统的发育过程，并与个体成年后的肥胖易感性相关。

注：从母乳到固体食物的饮食结构转换可能会影响生理发育、代谢途径和营养转运蛋白(如MCT)的表达,从而对大脑功能产生重要影响。

谷禾发表在 GUT上的队列也表明，随着断奶或引入辅食，自闭症儿童的肠道菌群发育轨迹逐渐偏离健康儿童。如下：

doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115.

不良饮食，尤其是在断奶后采用现代西式饮食，实际上可能通过将营养素转运蛋白关闭，重定向营养流向，从而下调了必需营养素（如氨基酸、脂肪和SCFA）的肠道流动。

03
通过肠道菌群干预改善自闭症

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饮食、肠道微生物和大脑发育

对比现代西式饮食和古老传统的饮食，有助于重新定义营养不良的范式。营养不良不再仅限于某些必需营养素的缺乏，还包括营养过剩和异常的营养素比例和结构。

在人类“超级有机体”中，这种改变的营养环境的代谢后果，最明显地体现在肠道微生物群与宿主能量代谢和大脑功能的相互作用中。

生命早期：母乳喂养

前面我们了解到，早期断奶与自闭症风险增加相关。很多自闭症患者较少接受母乳喂养，这表明母乳中含有ARA、EPA和DHA，是婴儿大脑发育的最佳饮食。

随着年龄增长：其他饮食

生酮饮食可能具有神经保护作用，一组 7 名 7 至 19 岁的患有自闭症的儿童在采用生酮饮食后，行为症状有所改善。粪便样本中的丁酸激酶DNA 和 RNA 水平升高，表明微生物组的变化显著影响了患者消化道中的丁酸激酶水平。 Roseburia可提高丁酸激酶DNA 并减少炎症。

多酚及其代谢物

现有的研究确认了流行病学数据，表明多酚及其代谢物可能有助于促进大脑健康。提出的作用机制包括抗氧化活动、改善血管功能和脑部血流、直接增强神经元信号传递、缓冲钙离子、增强神经保护性应激蛋白和减少应激信号。

线粒体功能障碍在自闭症谱系障碍、神经退行性疾病和一般脑老化的发病机制中得到了关注。线粒体常被认为是氧化应激的启动者和目标，植物多酚代谢物可能具有保护作用。

体外研究在生理相关剂量下测试了选定多酚代谢物对高级糖化终产物形成的抑制能力以及对人类神经元细胞中轻度氧化应激的对抗能力。例如：

由鞣花酸代谢生成的尿石素A和B在1微摩尔/升浓度下显著减少了蛋白质糖化。
在使用PC12细胞的实验中，已证明原儿茶酸（一种花青素的微生物代谢物）能够减少线粒体功能障碍。
在大鼠胃内给药葡萄多酚提取物中的原花青素后，报告了大脑中存在没食子酸。尽管没食子酸和一些进一步甲基化的代谢物仅存在于微量，但它们确实存在于大脑中。

药用植物的多酚提取物

少数研究探讨了来自药用植物的多酚提取物对自闭症动物模型的影响，发现：

高剂量的绿茶提取物（300 mg/kg）能够减少氧化损伤，并在经过丙戊酸（400 mg/kg）出生后挑战后改善大脑组织病理评分和动物行为。
使用印度草药Bacopa monniera的类似效果也得到了观察。
韩国红参能依赖剂量改善经过丙戊酸处理的动物的社交互动。

注：尚需确定这些高剂量植物提取物的抗氧化活性仅与减轻丙戊酸引起的氧化损伤相关，还是在氧化损伤可能只是一个影响因素的神经病理情况下更具广泛相关性。

——黄酮类化合物

肠道菌群对黄酮类化合物的吸收转化

估计有95%的膳食植物多酚在上肠道内无法消化和吸收，并最终到达结肠中的肠道微生物群。一些黄酮类糖苷进入结肠，被肠道菌群分解为更简单的代谢物，比如：

肠道微生物可以将儿茶素代谢为戊内酯，其中一些戊内酯转化为酚酸，可被机体吸收利用；
黄芩苷、大豆皂苷和葛根素分别在肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶和C-葡萄糖苷酶的作用下转化为苷元；
槲皮素被肠道菌群（乳酸杆菌和双歧杆菌）转化，产生可被人体吸收利用的小分子化合物。

黄酮类化合物对肠道菌群的调节

花青素是常见的类黄酮，研究人员在研究中发现，喂食30 mg/kg富含花青素的蓝莓提取物的自闭症小鼠肠道乳酸杆菌数量增加，梭状芽孢杆菌数量减少
柑橘类水果中含有的橙皮苷和柚皮素可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，并减少肠球菌的数量
木犀草素是一种重要的黄酮类化合物，在大鼠补充时显著富集了超过10%的肠道细菌物种。这种富集增加了ZO-1的丰度，并降低了肠道通透性

膳食类黄酮调节肠道菌群改善自闭症

doi.org/10.1016/j.foodres.2024.114404

黄酮类化合物抗自闭症作用的实验研究

doi.org/10.1016/j.foodres.2024.114404

肥胖和不良饮食与抑郁症和自闭症谱系障碍发病率增加有关。同样，母亲的不良饮食（特别是高脂肪饮食），健康状况（特别是肥胖/代谢综合症），会影响胎儿和新生儿的大脑发育过程，从而增加焦虑、抑郁、注意力缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症等神经系统疾病的风险。

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益生菌、益生元调节肠道菌群，增强大脑功能

神经内分泌系统，特别是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，代表了肠道环境和中枢神经系统（CNS）之间的主要通信通道。

在动物模型中，使用各种益生菌微生物干预，既包括乳酸杆菌也包括双歧杆菌，已显示能够减轻标准动物应激挑战下的类似焦虑行为。

婴儿双歧杆菌

持续14天喂养婴儿双歧杆菌的大鼠，与对照动物相比，系统性炎性细胞因子显著减少，同时前额皮质中的色氨酸（5-羟色胺和犬尿喹啉酸的前体）和5-羟基吲哚乙酸（主要的5-羟色胺代谢物）以及杏仁皮层中的3,4-二羟基苯乙酸（主要的多巴胺代谢物）浓度升高。这种益生菌菌株可以对抗由于强迫游泳应激测试（减少游泳行为、增加静止时间、降低大脑中的去甲肾上腺素、升高系统性IL-6和杏仁核促肾上腺素释放激素mRNA）所引发的应激效应。

L. helveticus R0052 和 B. longum R0175

在小鼠中持续两周每天喂养益生菌混合物（L. helveticus R0052 和 B. longum R0175），观察到减少的类似焦虑行为（防御性掩埋测试），而同样的益生菌混合物在人类中也减轻了通过Hopkins症状检查表（HSCL-90）测量的心理压力。

L. rhamnosus JB-1

益生菌L. rhamnosus JB-1减少了应激诱导的皮质酮和焦虑及抑郁相关行为，同时诱导大脑不同区域的GABA受体表达变化。在喂食益生菌的动物中，与对照动物相比，前扣带皮质和边缘皮质区域的GABAB1b受体上调，海马、杏仁核和蓝斑中的GABAB1b受体下调。同样，前额皮质和杏仁核中的GABAAα2表达减少，而海马中表达增加。

脆弱拟杆菌NCTC 9343

用人类共生菌脆弱拟杆菌NCTC 9343 治疗断奶的母体免疫激活 (MIA) 小鼠，可通过使结肠紧密连接蛋白正常化和消退 IL-6 介导的炎症来恢复肠道屏障功能。补充脆弱拟杆菌可减少小鼠旷场测试中的焦虑样行为，改善前脉冲抑制测试中的感觉运动门控，降低刻板行为，并改善小鼠交流。然而，脆弱拟杆菌没有改善衡量社交行为测试。
作者还报告说，尽管使用B. thetaiotaomicron也获得了类似的结果，但另一种哺乳动物共生微生物粪肠球菌（Enterococcus faecalis）对母体免疫激活 (MIA) 模型小鼠后代的焦虑样和重复行为没有影响，这表明在自闭症模型中，肠-脑轴的有益调节并不是与细菌攻击相关的普遍活动，而仅限于某些细菌或细菌群体。

注：脆弱拟杆菌是一个比较复杂的菌种，里面既有潜在的益生菌株，也有致病的病原菌株，具体可以查看我们以前文章：

正确认识肠道内脆弱拟杆菌——其在健康的阴暗面和光明面

益生元

最近的研究表明，饮食中补充益生元发酵纤维，可以选择性地刺激对人体有益的肠道细菌，如双歧杆菌，从而对大脑产生重要变化。

实验动物在摄入果寡糖（FOS）或半乳寡糖（GOS）后，海马中的BDNF和N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDARs）亚基NR1的表达增加，并且GOS似乎通过诱导肠道激素PYY来介导这一过程。FOS和GOS都能够上调肠道微生物群中短链脂肪酸的产生，特别是乙酸和丁酸，同时增加肠道双歧杆菌的相对丰度。

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补充剂

L-肌肽

一项单人饮食研究发现，在31名自闭症儿童中，每天服用800毫克L-肌肽持续8周，与安慰剂治疗相比，在行为测量（Gilliam自闭症评分量表，总分，行为，社交和沟通分量表以及接受性单词图片词汇测试）方面有改善。然而，这些研究仅在小人群中进行，并且某些使用的行为测量的有效性可能仅限于自闭症中的某些情况。

胆固醇或DHA

从模拟人类婴儿营养的猪仔研究中，发现婴儿配方奶粉中的胆固醇补充会改变大脑中的氨基酸谱，降低谷氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、β-丙氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和γ-氨基丁酸的浓度，同时增加甘氨酸和赖氨酸的浓度。

二十二碳六烯酸（DHA）也有类似的效果，但会降低牛磺酸水平，对异亮氨酸和赖氨酸没有影响。胆固醇或DHA膳食补充剂也会影响猪仔肝脏、肌肉和血浆中的氨基酸水平。DHA还会减少肌肉和大脑中的肌肽和氨的含量。

这些观察结果确实对食物选择或家庭饮食对营养可用性和代谢的影响有重要启示，进而影响早期儿童的大脑发育和功能，当然还需在人类队列中进一步研究其潜在机制。

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其他干预

药物

对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗，可显著改善神经行为和胃肠道症状。

粪菌移植

一项开放标签研究对18名自闭症儿童进行了粪菌移植(每日口服8周)，结果表明移植后其胃肠道症状和自闭症核心症状评分均有所改善。

移植后8周，受试者的肠道菌群多样性增加，厚壁菌门丰度下降，拟杆菌门和变形菌门丰度上升。

随访2年后，受试者的部分症状改善仍然维持。这提示通过重建肠道菌群可能成为干预自闭症的新策略。

关于粪菌移植，仍需更多深入研究。

04
结语

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组神经发育疾病，一般在 3 岁之前发病，目前的发病率在全世界逐渐升高，与多种因素有关，其中饮食会影响和塑造肠道微生物群，孕期和幼儿期似乎是一个关键时期，尤其从哺乳/配方奶→断奶→成人“家庭”饮食的过渡过程中饮食和环境暴露影响较大。

人类微生物组对宿主代谢过程和膳食化合物加工的核心贡献，许多营养物质和摄入的化学物质必须经过肠道及肠道微生物，转化为生物可利用和活跃的中间产物，然后通过肝门静脉被吸收并在全身分布。

研究表明，大部分自闭症患者的肠道菌群异常，这可能与饮食习惯、抗生素使用等因素有关。同时，自闭症患者某些氨基酸水平也存在异常。

饮食作为塑造肠道微生物群的重要因素，可能在自闭症的发病中扮演重要角色。优化孕期和幼儿期的饮食结构，如母乳喂养、合理添加辅食、避免过多加工食品和添加剂等，有助于维持肠道菌群平衡，从而有助于大脑健康。

针对自闭症患者的饮食干预，如补充益生元、益生菌，调整膳食纤维和蛋白质比例等，可能对改善部分症状有一定帮助。但由于自闭症的高度异质性，饮食干预的效果可能因人而异，还需要更多的结合个体化健康信息及相应症状进行个性化指导和干预。

此外，幼儿早期尤其6-12个月能够更早判别出自闭症风险，对于神经发育的改善和行为的扭转非常重要，希望临床上与相关机构能够合作共同推进自闭症的研究和个性化干预。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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肠道菌群检测报告解读——肠道菌群代谢产物包括激素，神经递质等

谷禾健康

肠道微生物群在食物消化、免疫激活和肠道内分泌信号通路的调节中扮演关键角色。同时，它们通过产生特定的代谢化合物与中枢神经系统(CNS)及身体其他部位进行密切交流。

这些代谢物包括次级胆汁酸、短链脂肪酸(SCFAs)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)、肾上腺素、吲哚、血清素(5-HT)和组胺等神经递质以及其他重要信号分子。

这些神经递质和主要菌群代谢物对肠道微生物及人体健康有着深远的影响。肠道细菌主要利用GABA、多巴胺、谷氨酸、血清素和组胺等神经递质，以及短链脂肪酸、色氨酸和次级胆汁酸等菌群代谢产物，与中枢神经系统进行双向通讯。这些信号分子通过传入迷走神经纤维传输到大脑，大脑则通过传出的迷走神经纤维将信号发送回肠壁中的肠神经细胞和粘膜免疫系统。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)也参与了这一复杂的信号调控网络。

这些神经递质和菌群代谢物的协调作用，对维持肠道生态平衡和免疫稳态至关重要。一旦出现失衡，就可能导致主要胃肠道疾病，甚至影响神经系统功能，引发神经退行性疾病。

相应的，通过对肠道菌群的分析和前期构建的研发数据队列，我们可以评估出血清中神经递质和菌群代谢产物的水平情况。因为肠道这些指标可以反映肠道微生物在神经递质代谢和信号传递中的作用，从而为评估个体的神经功能和代谢状态提供重要线索。

谷禾健康肠道菌群检测报告新增了这方面的相关指标，本文总结和解读这些神经递质及肠道菌群代谢物，并总结了含量过高和过低对人体健康的影响和一些饮食生活和药物干预措施。

编辑

01
肠道微生物与人体健康的多维关联

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肠道菌群代谢与人体健康紧密相关

细菌具有许多不同的代谢方式。一些细菌只需要二氧化碳作为它们的碳源，被称作自养生物。另外一些细菌依靠有机物形式的碳作为碳源，称为异养生物。而人体的肠道微生物群主要就是异养生物，他们通过消化膳食成分和其他人体内的物质来获取营养，从而维持它们的生存和繁殖。这些微生物对于人体健康至关重要。

肠道菌群是宿主消化的关键组成部分，分解复杂的碳水化合物，蛋白质，并且在较小程度上分解到达下胃肠道的脂肪。该过程产生大量微生物代谢物，其可以局部和全身起作用(在被吸收到血流中之后)。这些途径都可以产生潜在有益和潜在毒性的代谢物。

// 肠道菌群将膳食成分转化为各种代谢物

例如细菌可以将多糖、蛋白质、脂肪等大分子营养物质分解为单糖、小肽或氨基酸等，进而产生短链脂肪酸、次级胆汁酸、吲哚、苯酚、硫化氢、谷氨酸、组胺等物质。

细菌除了在分解和合成代谢中能产生多种代谢产物，还被证明可以产生或消耗多种神经递质，包括多巴胺、去甲肾上腺素、血清素或γ-氨基丁酸 (GABA)等。多项的研究证据表明，细菌对这些神经递质的操纵会对宿主的生理及健康产生影响。

注：初步的人体研究还表明，基于微生物群的干预也可以改变神经递质水平。

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胃肠道与神经系统的联系

那么胃肠道与大脑、神经系统甚至全身其他器官是如何相互联系的呢？肠脑轴(Gut-Brain Axis)被称为肠-脑轴或肠道-大脑轴，指的是肠道和大脑之间存在着复杂的相互关系和通讯机制。

// 大部分信号通过双向迷走神经传递

大多数进出肠道的信号都通过双向迷走神经传输，该双向迷走神经在延髓处离开大脑，并在颈静脉孔处离开头骨。颈部迷走神经与控制吞咽和言语的咽喉肌肉通信，胸部迷走神经可降低心率。迷走神经通向胃肠道的分支放松和收缩平滑肌并控制腺体组织的分泌。迷走神经的的腹腔分支与十二指肠相连，其余部分与结肠的远端相连。

髓质迷走神经的节前神经元与固有层和外肌层的肌肉层和粘膜层通信。神经节中的感觉细胞向孤束核(NTS)发送信号，从孤束核向蓝斑(LC)、杏仁核、丘脑和延髓头端腹外侧发送信息。

胃肠道通过迷走神经与中枢神经系统连接

Dicks LMT.Microorganisms.2022

传入神经也与食道、肝脏和胰腺中的受体相连。尽管迷走神经与肠壁的所有层接触，但神经不穿过肠壁，因此不与肠道微生物群直接接触。信号一般通过肠壁粘膜下层和肌间神经丛的肠神经系统(ENS)中的1亿至5亿个神经元到达肠道微生物群。

Dicks LMT.Microorganisms.2022

// 肠神经系统功能下降会导致便秘、排便障碍

尽管与迷走神经相关，但小肠和大肠中的部分功能独立于迷走神经。这可能是由于独立的感觉和运动神经元，能够调节肌肉活动、肠壁运动、液体分泌、粘膜层血流和粘膜屏障功能。

与肠神经系统相关的功能下降通常表现为便秘、失禁和排便障碍。这通常发生在老年人身上，被称为先天性巨结肠或肠假性梗阻。最近的研究表明，肠神经系统是动态的，并且不断变化，由细胞凋亡和神经发生过程维持。

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胃肠道通过激素、神经递质影响大脑感受

与胃肠道相连的神经元有许多受体，它们与肠内分泌细胞(EECs)释放的激素或其他激素相互作用，在维持肠道稳态方面发挥着重要作用。

到目前为止，已经对十多种不同类型的EEC进行了表征。它们作为感觉细胞，协调血清素(5-HT)、神经肽Y(NPY)、血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、γ-氨基丁酸(GABA)、生长抑素、胰高血糖素样肽(GLP)-1/2、胃饥饿素等的分泌变化。这些感觉细胞上的受体通常由肠道神经元表达，也由迷走传入神经、脑干和下丘脑表达。

// 胆囊收缩素、胰高糖素样肽-1等带来饱腹感

胆囊收缩素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)水平在餐后长达6小时内保持较高水平。富含蛋白质的饮食会刺激CCK的产生。CCK与胰腺中的特定受体(CCK-A受体)、大脑中的受体(CCK-B受体)以及中枢神经系统中的其他受体结合，这会带来饱腹感。

同时，胰腺释放脂肪分解酶、蛋白分解酶和碳代谢酶。当CCK与胰腺中的钙调神经磷酸酶相互作用时，转录因子NFAT 1-3被激活，刺激胰腺细胞肥大和增殖。

注：高CCK水平会增加焦虑，而生长抑素和胰腺肽可防止CCK的过度释放。

// 胃饥饿素、生长激素释放肽促进食欲

胃饥饿素(ghrelin)在禁食期间由胃释放，进入循环系统并穿过血脑屏障。胃饥饿素通过与位于迷走神经节上的Ghrelin受体(GHSR)的相互作用刺激食欲。

较高的ghrelin水平与升高的多巴胺(DA)水平相关，而多巴胺水平反过来又向中枢神经系统发送饱腹感信号。

一旦进入大脑，生长激素释放肽就会激活弓状核神经元上的受体，导致神经肽Y(NPY)和刺鼠关联蛋白(AgRP)的产生增加。

大脑和脊髓中高水平的NPY与其他神经递质(如GABA和谷氨酸)一起分泌。NPY刺激食欲，以脂肪的形式调节能量的储存，但也能减轻焦虑、压力和疼痛。NPY还调节睡眠模式并保持低血压。

富含低聚果糖和菊粉的饮食会抑制生长素释放肽的产生，并增加肠上皮内分泌L细胞GLP-1的产生。

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肠道微生物与激素之间存在紧密联系

// 胃饥饿素的产生受到一些肠道菌群的影响

一项研究总结了肠道微生物群对激素释放的影响。胃饥饿素的产生受到拟杆菌某些物种(Bacteroides)、Coriobacteriaceae、韦荣氏菌属(Veillonella)、普雷沃氏菌(Prevotella)、双歧杆菌某些种类(Bifidobacterium)、乳酸杆菌某些品种、粪球菌属(Coprococcus)和瘤胃球菌(Ruminococcus)的刺激，但受到双歧杆菌、链球菌、乳酸杆菌、粪杆菌、拟杆菌、埃希氏菌、志贺菌(Shigella)和链球菌(Streptococcus)的抑制。

这清楚地表明，激素水平的调节是物种特异性的，需要更多的研究来确定所涉及的特定因素。

// 拟杆菌等细菌还影响其他激素的作用

拟杆菌产生与胰岛素、神经肽Y和黑色细胞刺激素(α-MSH)同源的分子。这些分子诱导与循环系统中的免疫球蛋白发生交叉反应，直接对抗生长素释放肽、瘦素、胰岛素、肽YY和神经肽Y。

Rikenellaceae和梭菌科(Clostridiaceae)的一些菌株产生酪蛋白分解酶B(ClpB)，可模拟α-MSH水平增加时产生的饱腹感。与ClpB相互作用产生的免疫球蛋白可对抗α-MSH并减少其厌食作用，导致饱腹感降低。

肠嗜铬细胞(EC)控制反射和胃酸分泌，但也产生血清素(5-HT)。D、G、I、K和L型细胞控制酶分泌，单核细胞启动肌电迁移，N细胞调节收缩，S细胞(位于小肠)调节酸度水平，A细胞分泌胃促生长素和内脂素-1，P细胞分泌瘦素。

02
重要的神经递质

胃肠道除了通过各种激素使大脑形成不同的感觉和反应外，神经递质也对胃肠道健康及其中的微生物群产生重要影响。谷禾最新的报告中已将神经递质作为健康的重要指标，让我们一起来了解一些重要神经递质对健康的影响。

神经递质一般可分为氨基酸(例如，谷氨酸、天冬氨酸、D-丝氨酸、GABA和甘氨酸)、单胺(多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、组胺和血清素)、微量胺(例如，苯乙胺、酪胺、章鱼胺、色胺)、肽(催产素、生长抑素、P物质、可卡因和阿片肽)、气体递质(一氧化氮、一氧化碳和硫化氢)、嘌呤(三磷酸腺苷和腺苷)等。

其中，血清素(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、多巴胺、组胺和一氧化氮被认为是关键的神经递质，将进行更深入的讨论。

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血清素

血清素又名5-羟色胺(5-HT)，主要存在于中枢神经系统和肠道，是一种抑制性神经递质。在中枢神经系统中，血清素充当神经递质，参与调节情绪、睡眠和食欲。它有助于幸福感，有助于调节对压力和焦虑的反应。此外，血清素负责介导多种非神经元过程和功能，例如膀胱调节、止血、呼吸驱动、免疫反应、血管张力和肠道炎症。

血清素作为神经递质发挥着关键作用，但是大脑仅含有大约5%的血清素，而胃肠道系统中的肠嗜铬细胞(ECC)负责产生约90%的人体总血清素。血清素主要由色氨酸合成，而色氨酸则是一种必需氨基酸，必须通过饮食摄入。肠道血清素水平受色氨酸羟化酶TPH1和TPH2调节。

▸ 血清素的合成受到肠道微生物群的调节

肠道微生物群可以影响血清素的产生。研究表明，肠道菌群可以影响血清素的前体物质如色氨酸的代谢，促进血清素的产生。肠嗜铬细胞受到肠道微生物群(特别是短链脂肪酸)的刺激，产生血清素。短链脂肪酸会增加肠嗜铬细胞中的TPH1表达和血清素合成，从而导致循环血清素浓度升高。

一项研究表明乙酸钠(10-50 mM)显著增加人体中TPH1 mRNA 的表达。然而，较高水平的丁酸盐(8.0和16.0mM)分别抑制TPH1表达13.5和15.7倍。

另一项单独的研究表明，无菌小鼠的神经元功能障碍可以通过肠道微生物群的重新定植来逆转。多项研究证实了这一点，并提供了明确的证据表明5-HT的合成受到肠道微生物群的调节。

过高或过低的血清素含量都不利于人体健康

▸ 血清素含量过高的危害

血压异常、心血管问题：5-羟色胺是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂。高血清素水平可能导致血管过度收缩，增加血压和心血管疾病风险。

神经功能异常：5-羟色胺过高时，由于其抑制植物神经功能，使得交感神经过于兴奋，此时可导致植物神经功能发生紊乱。引起神经功能异常的表现，比如手抖、乏力、出汗、头晕、失眠、胸闷、心悸等。

与炎症性肠病有关：在对患有结肠炎的小鼠进行的研究中，观察到5-HT产量增加。随着5-HT水平的增加，固有层树突状细胞(DC)上7型血清素(5-HT7)受体的表达被激活，并触发促炎免疫反应。而抑制5-HT7受体可减轻肠道炎症。

注：5-HT4受体的激活在成人神经系统的成熟中起着重要作用，因为它调节神经元的形成并保护细胞。

▸ 血清素含量过低的危害

情绪低落、抑郁：5-羟色胺在大脑皮层及神经突触中的含量较高，是一种能产生愉悦情绪的信使。如果该物质的含量偏低，容易影响大脑活动，可能对患者的情绪造成影响，使患者处于较为低落的状态中，常伴有悲观、失落、忧愁等负面情绪。可能导致抑郁、焦虑和情绪波动等心理健康问题。

睡眠障碍：5-羟色胺是一种抑制性神经递质，如果其含量比较低，可能导致中枢神经系统持续处于较为兴奋的状态中，可能导致患者出现睡眠障碍的情况，常有入睡困难、早醒、多梦等表现。

记忆力衰退：在一定程度上，5-羟色胺通常能保护神经元，使其免受兴奋性神经毒素的影响。如果5-羟色胺的含量比较低，可能导致神经元受损，进而影响患者的记忆力。

消化问题：血清素在肠道中也扮演重要角色，过低的血清素含量可能导致消化问题，如胃肠道不适、食欲不振和胃肠道功能紊乱。

最近的一份报告表明一些神经递质可能作为肠道细菌的生长底物。高水平的血清素(5-HT)可能会降低肠壁通透性，而低水平的5-HT会降低人紧密连接蛋白(Occludin)的表达并削弱肠壁，导致通透性增加和肠漏的形成。

▸ 提高血清素水平的方法

一些精神疾病，例如抑郁症与大脑中异常的血清素水平有关。那么血清素过低时可以通过哪些方法来提高呢？

饮食调理：要想补充血清素，要多吃一些富含蛋白质的食物，如鸡蛋、坚果、瘦肉、鱼、虾等，其色氨酸含量较高，进入体内能够促进血清素的合成，升高血清素。

药物补充：血清素低一般可以在医生指导下通过口服药物辅助补充，如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药等，可以抑制血清素再摄取，减缓血清素的分解，从而增加血清素的含量。

多晒太阳：阳光照射与血清素水平升高有关，色氨酸的光捕获对于血清素的合成有重要影响。吸收蓝光波会激发色氨酸的吲哚结构，使其失去吲哚环结构中的一个电子，从而被氧化。阳光对人类的血清素水平以及情绪、睡眠和自杀意念都有影响。

锻炼：锻炼对生理和心理健康有多种显著益处，包括提高血清素水平和对整体情绪产生积极影响。例如，一些人类研究报告称，从事有氧运动会导致大脑血清素水平增加，并且如果保持良好的运动习惯，这种增加可能会持久。

积极情绪诱导：正如低血清素水平可能会对我们的情绪产生负面影响一样，消极情绪也会导致血清素水平下降。一些证据表明，使用认知和行为策略积极诱导积极情绪可能有助于维持健康的血清素水平。血清素水平和情绪之间的这种“双向影响”可能会影响一系列身心健康问题。

使用补充剂：在体内，血清素是由5-HTP制成的，而5-HTP是由L-色氨酸制成的。因此，从理论上讲，增加这些“组成部分”（代谢前体）中的任何一个的水平都可以导致血清素总体水平的增加。

维生素D有助于身体(包括大脑)制造、释放和使用血清素。维生素D会激活一种酶，将色氨酸转化为血清素。如果维生素D水平较低，我们的大脑就会产生较少的血清素。因此，增加维生素D的摄入量可能会增加血清素水平，从而有可能支持心理健康。

▸ 血清素过高一般补充药物或补剂需注意

当人的系统中血清素过多时，就会出现血清素综合症。血清素综合征是由于药物、补充剂或草药的组合导致血清素升高至不安全水平而引起的。

最常与血清素综合征相关的抗抑郁药和抗焦虑药包括：

西酞普兰（Celexa）
艾司西酞普兰（Lexapro）
氟西汀（百忧解）
帕罗西汀（Paxil、Pexeva）
舍曲林（左洛复）
维拉佐酮（Viibryd）
氟伏沙明（Luvox）
文拉法辛（Effexor）
氯米帕明（Anafranil）
丙咪嗪（托法尼）
沃替西汀（Trintellix，Brintellix）
曲扎酮

偏头痛药物（曲普坦类药物）：曲坦类药物通常是医生为中度至重度偏头痛患者开出的第一种药物。曲普坦类药物还会激活大脑中的血清素受体，并存在发生血清素综合征的风险，特别是与阿片类药物或抗抑郁药联合使用时。

他们包括：

阿莫曲坦（Axert）
那拉曲坦（Amerge）
利扎曲普坦（Maxalt）
舒马曲坦（Imitrex）
佐米曲普坦（佐米格）

除此之外单胺氧化酶抑制剂、阿片类药物、丁螺环酮 (Buspar)、恶心药物、右美沙芬、迷幻剂，可卡因，以及一些草药和补品如圣约翰草、人参、姜黄、藏红花在使用时也需特别注意，可能会引起血清素综合症。

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γ-氨基丁酸(GABA)

γ-氨基丁酸(GABA)是一种非蛋白氨基酸，于1950年首次在大脑中被发现，主要在中枢神经系统中发挥作用，是哺乳动物大脑中最主要的抑制性神经递质。GABA的作用是减缓神经系统的活动，帮助维持神经系统的平衡，防止过度兴奋导致的不良反应。

研究发现 , GABA具有激活脑内葡萄糖代谢、促进乙酰胆碱合成、降血氨、抗惊厥、降血压、改善脑机能、精神安定、促进生长激素分泌等多种生理功能。多项研究还证明GABA与一些神经系统疾病如

焦虑、抑郁、癫痫、自闭症谱系障碍(ASD)和注意力缺陷多动障碍存在关联。

▸ 人体肠道内的一些菌群也可以产生GABA

GABA可由多种生物体合成，包括人类、植物和细菌。在合成过程中，GABA由谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶(GAD)产生。在人类微生物群中，几种胃肠道细菌含有编码GAD的基因，该基因负责GABA的产生。

双歧杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌是最著名的GABA产生菌，尤其是脆弱拟杆菌(b.fragilis)。人们还描述了一种新的“吃GABA”物种，瘤胃球菌科中的Evtepia gabavorous。E.gabavorous对GABA的依赖性很明显，因为菌株只有在产生GABA的情况下才能生长。

▸ 一些微生物可以改变GABA受体的功能

已经描述了三类γ-氨基丁酸受体(GABAR)，即GABAR A、GABAR B和GABAR C。GABAR B将从激素、神经递质和信息素接收到的信号转移到信号转移途径。

已知少数微生物可以改变GABAR的功能。鼠李糖乳杆菌JB-1改变大脑中GABAR的表达，从而减少焦虑和抑郁。因此，很可能某些乳酸杆菌在焦虑和抑郁的调节中起着关键作用。乳酸杆菌治疗可提高海马和前额叶皮层的GABA水平。结肠中微生物群产生的乙酸盐通过血脑屏障转移到下丘脑，并进入GABA神经胶质细胞循环途径。

▸ GABA含量过高的危害

神经系统抑制过度：GABA作为一种抑制性神经递质，过高的GABA水平可能导致神经系统抑制过度，影响神经传导和神经元活动，引发头晕、嗜睡和思维迟钝等症状。

肌无力、运动障碍：GABA可以影响肌肉的收缩和松弛，过高的GABA含量可能导致肌肉过度松弛，引起肌无力和运动障碍。

心律失常、血压下降：GABA的过高水平可能导致心血管系统的抑制，影响心脏的收缩力和心率，引起心律失常和血压下降。

情绪低落：神经系统受到GABA调节，过高的GABA含量可能导致情绪低落、注意力不集中和记忆力减退等情绪和认知问题。

呼吸困难：GABA过高可能影响呼吸中枢的功能，导致呼吸抑制，引起呼吸困难和缺氧症状。

▸GABA含量过低的危害

神经系统问题：GABA是一种重要的神经递质，含量过低可能导致神经传导异常，引发焦虑、抑郁和神经紊乱等问题。

睡眠障碍：GABA参与调节睡眠过程，GABA含量过低大脑容易兴奋，从而可能导致失眠、睡眠质量下降和睡眠障碍。

情绪不稳定：GABA也是一种帮助平静和放松的神经递质，是身体自产的一种有效的抗应激化学物质。GABA不足可能影响情绪调节功能，导致情绪波动大、易怒和情绪不稳定。

肌肉紧张：GABA参与肌肉松弛，含量过低可能导致肌肉紧张、痉挛和纤维肌痛。

▸ 调整GABA水平的方法

饮食：有些食物成分可以增加GABA水平，比如：燕麦、茶叶、核桃、香蕉、杏仁、菠菜和鱼类。还有矿物质镁，和维生素B6也可能增加GABA水平。

运动：瑜伽可以提高GABA水平，还有其他一些运动方式，也可以适当提高GABA水平。冥想的人会增加 GABA 水平，并降低皮质醇和去甲肾上腺素水平。

药物：调整体内GABA水平的药物和途径包括苯二氮䓬类药物(如苯巴比妥)和催眠药物（如扎来普隐）。此外，通过调整神经元GABA受体的活性和GABA转运体的功能也可以影响GABA水平。

草药类：

卡瓦对 GABA 的影响很复杂，因为该植物含有 6 种精神活性化合物。卡瓦主要的精神活性化合物之一是卡瓦因，在人类研究中，卡瓦改善了焦虑、失眠、抑郁、睡眠质量、认知、紧张和不安的症状

注：卡瓦与许多细胞色素酶有复杂的相互作用，这可能会影响肝脏。

厚朴在中药中被广泛应用，具有多种功效，可在动物和试管研究中，厚朴显示出抗氧化性能。还可保护大脑、心脏、肝脏，并具有抗癌和抗炎特性。

缬草中的活性成分主要存在于其根中，戊酸似乎是最有效的活性成分，戊酸通过多个 GABAA 受体亚基正向调节 GABA ，可以促进放松、减轻压力和改善睡眠。

黄芩，含有生物活性黄酮类化合物，可作为有效的抗氧化剂，不仅具有抗焦虑和抗惊厥作用，还可以改善认知、神经元再生。

柠檬香蜂草，具有复杂的药理学特征，含有许多精神活性有机化学物质，从多酚到萜烯。其中迷迭香酸是其最有效的精神活性化合物。迷迭香酸通过间接抑制将 GABA 转化为 L-谷氨酸的酶来增加 GABA 水平。

黑籽油，其提取物可改善炎症、血压和焦虑。

南非醉茄提取物与其他 GABA 正变构调节剂结合显示出协同效应，并且当 GABA 含量较低时似乎会增加 GABA 活性。

薰衣草，安全可靠地改善了焦虑和睡眠质量。

茶氨酸，可以减少心理和生理压力反应，同时改善情绪和放松，可以轻微增加大脑中的单胺水平，例如血清素、多巴胺、甘氨酸、GABA（增加约 20%）。

芹菜素，存在于许多传统使用的草药中，包括洋甘菊、小白菊、芹菜、金光菊、西番莲等。芹菜素通过其对苯二氮卓受体的活性增强 GABA 传输。它具有抗癌和抗氧化特性，甚至可以减少 tau 蛋白和β淀粉样蛋白的沉积和积累，这可能会降低患阿尔茨海默病和神经炎症的风险。它还会抑制谷氨酸家族的 NMDA 受体。

绿茶，EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯）是一种绿茶化合物，通过正向调节苯二氮卓受体来增加 GABA活性。

牛磺酸，一种与心脏和大脑健康有关的氨基酸，存在于许多饮食来源中，可以与 GABAA 和 GABAB 受体结合，每天摄入量少于 3 克其补充剂，不会产生副作用。

GABA 拮抗剂或“负调节剂”可阻断 GABA 的作用。

以下是可能阻断 GABA 的物质列表：

孕烯醇酮
DHEA和 DHEA-S
银杏/白果内酯和银杏内酯
锌
艾草/侧柏酮也存在于鼠尾草中
Muira Puama
可可碱和茶碱
阿片类药物

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谷氨酸

谷氨酸(Glu)是大脑中最丰富的游离氨基酸，也是大脑主要的兴奋性神经递质。在记忆存储中发挥着关键作用，它还可以帮助我们说话、处理信息、思考、运动、学习新事物和集中注意力学习等。

注：谷氨酸也是γ-氨基丁酸(GABA)的前体，这二者之间的平衡对于我们大脑健康非常重要。

谷氨酸被归类为非必需氨基酸，这意味着它可以在体内以足够的数量合成。对各种动物肠道进行仔细平衡研究的结果，结果表明膳食谷氨酸几乎在肠道内定量代谢，主要是通过肠细胞。

谷氨酸可以以两种不同的方式合成：首先，它可以通过谷氨酸脱氢酶或多种转氨酶从α-酮戊二酸合成。其次，谷氨酸可以由其他氨基酸合成；氨基酸的“谷氨酸家族”包括谷氨酰胺、精氨酸、脯氨酸和组氨酸。

▸ 谷氨酸的作用

化学信使：谷氨酸将信息从一个神经细胞传递到另一个神经细胞。作为主要的兴奋性神经递质，它向大脑和全身发送信号。它有助于认知功能、记忆、学习和其他大脑功能 。

脑细胞的能量来源：当细胞的主要能量来源葡萄糖储备低时，可以使用谷氨酸。

学习和记忆的调节：谷氨酸有助于随着时间的推移增强或减弱神经元之间的信号，以塑造学习和记忆。

疼痛传递器：较高水平的谷氨酸与增加的疼痛感有关。

影响免疫：谷氨酸受体存在于免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞)上，这表明谷氨酸在先天免疫系统和适应性免疫系统中均发挥作用。

保护肠道：谷氨酸是肠细胞的主要营养素之一。谷氨酸还可以通过帮助产生抗氧化剂谷胱甘肽来保护肠壁。一项动物研究发现，补充 L-谷氨酸有助于改善仔猪的肠道完整性，这有利于营养物质的消化和吸收。

注：谷氨酸还可以预防由于幽门螺杆菌和长期使用阿司匹林等非甾体抗炎药引起的胃肠道损伤。

睡眠和清醒的介质：大鼠模型研究表明，当我们清醒或快速眼动(REM)睡眠期间，谷氨酸水平最高。丘脑是个例外，在非快速眼动睡眠期间谷氨酸水平最高。

在过去的30年中，越来越多的研究进展还揭示了谷氨酸及其受体在神经退行性疾病疾病(阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫、帕金森等)以及肠道疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎的病因中起核心作用。

▸ 谷氨酸含量过高的危害

谷氨酸是大脑中必不可少的(也是主要的兴奋性)神经递质。然而，谷氨酸在某些情况下会变得有害——这一过程称为谷氨酸兴奋性毒性 (GE)

由于谷氨酸是神经元的兴奋剂，过多会导致神经元过度激活并死亡，从而破坏神经元。

神经系统疾病：谷氨酸作为兴奋性毒素的作用，与多种神经退行性疾病有关，例如多发性硬化症、 阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症。谷氨酸失调也被认为是纤维肌痛和慢性疲劳综合征的原因之一。

心理健康障碍：谷氨酸过多(或过少)也与抑郁症和精神分裂症等心理健康障碍有关。大量研究发现，在患有重度抑郁症的人中经常发现高水平的谷氨酸或过度活跃的谷氨酸受体。

偏头痛：高浓度的谷氨酸盐和偏头痛之间也有密切的联系。一项研究发现，偏头痛患者的血浆谷氨酸水平显著升高。另一项研究得出结论，GABA能药物（那些改变 GABA 作用的药物）可能有助于治疗偏头痛。

糖尿病：有一些证据表明，随着时间的推移，高水平的谷氨酸会导致1型和2型糖尿病的发生。一项研究发现，谷氨酸水平对两种类型的糖尿病中β细胞的损失都有直接和间接的影响。

▸ 谷氨酸含量过低的危害

注意力不集中：如果谷氨酸太少，我们无法对进入大脑的刺激做出快速反应，无法很好地记住事物，难以集中注意力，学习会更加困难。

情绪障碍：谷氨酸是大脑里需求量比较大的一种氨基酸，主要是参与脑内蛋白质或者是脂肪酸等的合成和代谢，过低可能影响人的精神状态，也可能诱发神经衰弱。研究人员发现，阻止大鼠吸收谷氨酸会导致类似抑郁的效果，这可能反映了快感缺失。

▸ 降低谷氨酸水平的方法

在饮食中降低：最好限制或避免使用富含谷氨酸的食物包括：酱油、硬奶酪、腌肉、谷物（尤其是含有麸质的）、骨汤，快餐、方便面、沙拉酱等。

PPAR -γ激活剂：PPAR -γ激活剂可能是对抗GE（谷氨酸兴奋性毒性）的最佳方法之一。许多食物和草药具有降低谷氨酸兴奋性毒性的能力。例如：黄芪、绿茶、紫锥菊、棕榈油、大豆、厚朴、奶蓟草、甘草、牛至、百里香油、高丽参、姜黄素、黑籽油、槲皮素。

补充维生素：维生素B6有助于减少谷氨酸过量，因为参与将谷氨酸转化为GABA。维生素B6缺乏可能是谷氨酸过量积累并且不能正确转化为 GABA 的一个原因。辅酶Q10-也可以改善谷氨酸兴奋性毒性、线粒体功能和氧化应激 。

▸ 提高谷氨酸水平的方法

运动：锻炼的参与者的谷氨酸或GABA水平增加。即使在停止运动后效果仍然存在，这表明谷氨酸水平会随着运动而发生更持久的变化。

饮食：天然高谷氨酸食物包括：发酵、陈化、腌制、压力烹制的食品。其中包括：陈年奶酪、慢煮肉类和家禽、蛋、酱油、大豆蛋白、鱼露，某些蔬菜，如蘑菇、成熟的西红柿、西兰花和豌豆、核桃、大麦麦芽。

补充剂：身体将谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酰胺可以作为补充剂使用，也可以在肉类、鱼类、鸡蛋、奶制品、小麦和一些蔬菜中找到。

扩展阅读：

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

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多巴胺

作为耳熟能详的一种神经递质，你真的了解多巴胺的全部作用以及利与弊吗？下面由谷禾带你一起了解下。

多巴胺(DA)主要在黑质、腹侧被盖区和下丘脑中产生，并释放到大脑的伏隔核和前额皮质中。它通常被称为奖励神经递质，在认知、奖励、饱腹感、运动、愉悦和动机等重要功能中发挥着重要的外周和中枢作用，影响睡眠、情绪、注意力、工作记忆和学习等。

▸ 肠道微生物群能够影响多巴胺的代谢

肠道微生物群是肠道和中枢神经系统中多巴胺生物利用度的主要贡献者。一些肠道微生物已被证明对多巴胺能神经元发挥神经保护作用，以减少多巴胺损失。另一方面，其他微生物可以通过内毒素刺激炎症反应，进一步降低多巴胺浓度，从而产生负面影响。

帕金森病肠道中的有益微生物群往往会减少，而诱发病理过程的微生物水平则会升高。

左旋多巴是多巴胺的天然前体，外周给药时可穿过血脑屏障，增加大脑中多巴胺的水平。然而，肠道微生物代谢的左旋多巴会降低其利用率，而外周产生的多巴胺会导致不良副作用。

将来，肠道微生物群的筛查或肠道微生物群的绘图可能对于选择用于精神治疗的药物变得重要。随着测序、克隆、基因操作、病毒(包括噬菌体)靶向、成像技术的最新进展，这将成为可能。

▸ 多巴胺的作用

调节情绪、影响认知：多巴胺参与调节情绪和情感反应，特别是与愉悦和奖赏感有关。多巴胺水平的变化可以影响人的情绪状态，使人感到快乐、满足或兴奋。

多巴胺还可以影响认知功能，包括记忆、学习、决策和注意力等。它促进神经元之间的连接和信息传递，有助于提高认知能力。

影响躯体运动：多巴胺是锥体系统中的重要递质，与躯体运动功能有密切关系。多巴胺在大脑基底神经元中起着关键作用，参与调节运动控制和协调。多巴胺的不足会导致运动障碍，如帕金森病。

调节体内激素水平：多巴胺也参与调节内分泌系统的功能，影响激素的分泌和调节身体的代谢。它与垂体前叶的调节密切相关，影响生长激素、泌乳素等激素的分泌。多巴胺还通过负反馈机制调节腺垂体激素的合成和释放，维持体内激素水平的稳定。

调节心血管活动：多巴胺的作用可以导致心率的增加，这是由于多巴胺通过激活β1-肾上腺素能受体增加心脏的兴奋性和传导速度，从而加快心率。然而，在高剂量下，多巴胺也可以通过抑制交感神经系统来降低心率。

多巴胺还通过激活β2-肾上腺素能受体来引起血管舒张，特别是在冠状动脉和周围血管中。这种血管扩张的作用有助于降低外周阻力，减少心脏的负担。

影响胃肠道功能：多巴胺在胃肠道系统中也扮演着重要的角色，调节胃酸、胃蛋白酶、胰腺碱性物和酶的分泌，影响十二指肠溃疡的病理演变。当中枢多巴胺功能缺损时易出现溃疡症，如帕金森病患者常患有溃疡症。而多巴胺功能亢进的精神分裂症患者很少有溃疡症。

多巴胺还可以影响胃肠道的消化和吸收功能。它可以调节肠道的血流和肠道蠕动，促进营养物质的吸收和利用。

与成瘾性相关：多巴胺与大脑中的奖赏系统密切相关。当个体接触到有奖赏性的刺激时，多巴胺会被释放，产生愉悦感和满足感。这种奖赏性体验会强化行为，促使个体不断追求这种奖赏。脑内奖赏效应可能是产生精神依赖性和强迫性觅药行为的主要原因。

▸ 多巴胺含量过高的危害

多巴胺过高可能会导致一系列健康问题和危害，包括但不限于：

情绪不稳定：多巴胺有兴奋的作用，含量过高会使得患者脾气暴躁，情绪波动过大，容易生气，对外界也过于敏感。可能导致焦虑、紧张和不安情绪，影响个体的心理健康。

血压、心律失常：多巴胺过多使得神经过度兴奋，出现血压增高，同时伴有头晕、头痛、阵发性颜面潮红以及恶心、呕吐等高血压的表现。还引起患者心率增快，心率增快可引起窦性心动过速，甚至引起心律失常的情况发生。

睡眠问题：多巴胺过高可能干扰睡眠，导致失眠或睡眠质量下降。使睡眠不深、易醒、睡眠中断等现象更为频繁，以及睡眠中的惊醒、噩梦等情况。

可能引起一些精神疾病：多巴胺过高与精神疾病之间存在密切的关系，特别是在以下几种精神疾病中：精神分裂症、躁郁症、药物成瘾、帕金森病。总的来说，多巴胺过高与多种精神疾病之间存在复杂的相互作用关系，多巴胺系统的异常可能是某些精神疾病发病机制的重要因素之一。

▸ 多巴胺含量过低的危害

抑郁和情绪低落：多巴胺是调节情绪的神经递质之一，多巴胺不足会影响大脑中与情绪调节相关的区域，导致情绪不稳定、抑郁和情绪低落等问题。

帕金森病：缺乏多巴胺会导致帕金森病，患者可出现静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓，以及尿频、便秘、体位性低血压、不安腿综合征等症状，多巴胺严重缺乏时患者可出现全身肌肉僵硬、生活不能自理等。

精神疾病风险增加：多巴胺与精神疾病如精神分裂症等有关，多巴胺含量过低可能增加患上精神疾病的风险。

▸ 提高多巴胺水平的方法

饮食：在饮食方面有一些食物可以促进多巴胺的分泌，应该多吃富含酪氨酸的食物来促进多巴胺的分泌，建议患者多吃香蕉、橘子，以及巧克力等等这样的食物来促进多巴胺分泌。

体育锻炼：想要促进多巴胺的分泌，也可以通过参加体育锻炼来达到这样的目的。因为人在体育锻炼的时候血压升高、心率增快，这种情况会促进多巴胺分泌。

保持心情愉悦：观看有趣的事物、听音乐会提高身体的快感和愉悦感，可以刺激多巴胺的释放。

增加多巴胺的药物：增加多巴胺的药主要左旋多巴、普拉克索，另外还要配合抗胆碱药物金刚烷胺等药治疗。

多晒太阳：当皮肤暴露于阳光下时，身体会产生维生素D，同时也会促进多巴胺的释放。

▸ 降低多巴胺水平的方法

服用药物：多巴胺是一种神经递质，当多巴胺分泌过多时，会导致精神兴奋。患者可以在医生的指导下服用抗精神病药物进行治疗，如利培酮片、奥氮平片等，可以有效改善症状。

调整饮食结构：食用含色氨酸的食物可增加多巴胺分泌，减少摄入可降低多巴胺分泌。

心理调整：如果精神过于紧张或兴奋，多巴胺分泌会增多，建议及时调整心态，通过心理治疗、暗示治疗等方式来缓解情绪，从而能使多巴胺迅速下降。

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组胺

组胺是人体内的一种生物胺，最为熟知的作用是作为过敏反应的介质，但也是神经系统、肠道、皮肤和免疫系统中重要的信号分子。

组胺还是肠道稳态的重要调节剂。通过增强分泌和蠕动，组胺促进潜在有毒物质的快速清除。这种生物胺对于肠道细菌的生存也至关重要。与健康个体相比，组胺不耐受患者的肠道菌群失衡或失调。

组胺主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞等免疫细胞产生和释放。一些细胞如树突状细胞或T细胞可以表达组氨酸脱羧酶，这是一种在刺激后合成组胺的酶。

尽管如此，一些食物中的微生物群和部分人体肠道微生物群也可以分泌组胺。

产生组胺的细菌包括乳杆菌属、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、酒类酒球菌(Oenococcus oeni)、小片球菌、嗜热链球菌、摩根氏菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌和哈夫尼菌属(Hafnia alvei)。

▸ 组胺的作用

信号传导：在中枢神经系统中，组胺作为一种神经递质，参与睡眠调节和体温调节等生理过程。组胺对感觉神经末梢有强烈的刺激作用，尤其对调节痛和痒的神经，该效应由H1受体所调节。

除此之外，有研究发现组胺还会影响伤口愈合、食欲和情绪等方面。

介导过敏反应：当免疫系统对过敏原产生过度反应时，免疫细胞（如肥大细胞和嗜酸性粒细胞）会释放存储在细胞内的组胺。释放的组胺会结合到特定的受体上，引发一系列生理反应，例如瘙痒、肿胀、打喷嚏等。

扩张血管，影响血压：组胺对人心血管系统最突出的作用是扩张小血管。血管扩张使外周阻力降低，血压下降，并伴有潮红、头痛等症状。

组胺还增加毛细血管的通透性，使渗出增加，引起水肿，严重时甚至导致循环血量减少，可能引起休克。组胺对心脏的直接作用包括增强心肌收缩力、加快心率和减慢房室传导。

刺激胃酸分泌：首先，组胺可以刺激胃黏膜细胞中的H2受体，当组胺与H2受体结合时，会激活细胞内的信号转导通路，导致胃壁上的壁细胞释放胃酸。

其次，组胺还可以通过刺激嗜酸性细胞(胃窦细胞)来促进胃酸的分泌。嗜酸性细胞是胃黏膜中的一种细胞类型，它们包含大量的组胺。当胃黏膜受到刺激时，嗜酸性细胞会释放存储的组胺。释放的组胺通过与H2受体结合，刺激壁细胞分泌胃酸。

影响排便：一项研究中，发现细菌产生的组胺与小鼠结肠运动和粪便排出量增加有关，并且组胺受体拮抗剂治疗在很大程度上阻断了细菌组胺对结肠运动的影响。

收缩平滑肌：此外，组胺会诱导平滑肌细胞(包括支气管和肠道)收缩，哮喘患者对组胺比正常人敏感100～1000倍，组胺可引起支气管痉挛导致呼吸困难。组胺收缩胃肠平滑肌和子宫平滑肌还会引起痉挛性腹痛。

▸ 组胺含量过高的危害

组胺中毒：在健康人体内，会因摄入组胺含量高的食物(例如鲭鱼)导致血液中组胺浓度升高而出现严重症状——组胺中毒。

组胺中毒症状多种多样，可能包括口腔麻木、头痛、头晕、心悸、低血压、吞咽困难、脉搏微弱、荨麻疹、面部肿胀、潮红、呕吐、恶心和腹泻等。

组胺中毒的症状可能持续数小时或一天，但在极少数情况下，症状可能会持续数天。

过敏反应：组胺是一种重要的组织胺，过高的组胺浓度可能引发过敏反应，包括皮肤瘙痒、荨麻疹、呼吸困难等症状。

胃肠道反应：组胺过高可能引起胃肠道症状，如胃灼热、胃痛、腹泻和恶心和消化不良等问题。

肠道肥大细胞过度增生和过度活跃，使组胺浓度较高，还会导致粘膜炎症性疾病，产生腹泻和腹痛。

皮肤和呼吸道症状：组胺过高可能导致皮肤血管扩张和炎症反应，引发红肿、瘙痒和刺痛等皮肤问题。

除此之外，还会引起呼吸道症状，如喉咙发痒、喉咙肿胀、咳嗽和哮喘等呼吸系统问题。

▸ 降低谷氨酸水平的方法

低组胺饮食：组胺过高的基础是基于低组胺含量食物的消除饮食。一般来说，公认的饮食指南尚未制定；但是，建议避免食用富含组胺的食物如奶酪、油性鱼类和贝类，以及生发酵肉制品、腌菜、发酵豆制品、葡萄酒和啤酒、鸡蛋、巧克力和蘑菇。

此外，应避免食用会刺激内源性组胺释放的蔬菜和水果(如菠菜、西红柿、柑橘类水果、草莓、茄子、鳄梨、木瓜、香蕉、猕猴桃、菠萝和李子)。

施用抗组胺药物：纠正组胺不耐受的药物方案基于使用组胺受体阻滞剂、肥大细胞膜稳定剂和其他具有抗组胺活性的药物。在这方面，H1R拮抗剂是最有效的，特别是依巴斯汀。每天服用20毫克该药物，持续12周，46%的患者出现临床缓解。

补充生物活性物质：维生素C被用作纠正组胺不耐受的佐剂。每日剂量300-500毫克可增强组胺降解并抑制肥大细胞脱颗粒。

天然类黄酮(非瑟酮、山奈酚、槲皮素、芦丁和木犀草素)和活性生物碱小檗碱在体外抑制肥大细胞脱颗粒。这些都有助于减轻组胺不耐受。

▸ 组胺含量过低的危害

虽然组胺含量过低的情况相对较少见，但也可能会对身体产生一些影响，包括：

伤口愈合缓慢：组胺在人体中起着重要的调节作用，其能够帮助调节纤维细胞生长因子的生成，该成分可以加速局部肉芽的生长，帮助促进伤口的愈合。因此组胺含量较低时，伤口愈合能力也会减弱，速度会随之减慢。

消化不良：组胺可以通过刺激胃部，进而起到促进胃酸分泌的效果。若身体中没有组胺，则会导致胃酸减少，无法有效消化分解食物，进而引起消化不良的问题。

情绪问题：组胺还可以作为神经递质帮助调节中枢神经系统，而一旦没有组胺或缺少组胺，则会影响中枢神经系统稳定性，引起睡眠异常、激素水平紊乱等情况，进而导致情绪不良、抑郁和焦虑等心理问题。

血管扩张问题：组胺在血管平滑肌收缩和扩张中起到调节作用。组胺含量过低可能导致血管扩张不足，影响血液循环和血压调节。

免疫力下降：组胺对免疫细胞，如吞噬细胞、T细胞、B细胞等，起到增强活性的功效，因此组胺还具有增强免疫功能的作用。若人体缺少该物质，则人体免疫力会下降，无法有效抵抗细菌、真菌等有害物质的侵入。

扩展阅读：

过敏反应的重要介质——组胺与免疫及肠道疾病

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一氧化氮(NO)

一氧化氮(NO)是一种无色气体，是一种半衰期很短(平均5s后即失活)的神经递质。在人体内扮演着重要的生物学角色，一氧化氮具有以下作用：

▸ 一氧化氮的作用

神经信号传递：一氧化氮与传统的神经递质不同，它不是在突触前膜释放后通过突触间隙传递信号，而是可以直接穿透细胞膜，影响邻近的细胞。这种特性使得NO可以快速地在神经元之间传递信号，参与短期和长期的神经调节过程。

记忆和学习：一氧化氮在大脑的学习和记忆形成过程中发挥关键作用。研究表明，NO参与调节长时程增强(LTP)的过程，这是一种与学习和记忆形成密切相关的神经突触强化机制。

血管扩张：虽然这不是直接作为神经递质的功能，但一氧化氮在调节血管舒张中的作用也影响到大脑的功能。NO可以促进血管扩张，从而增加血流量，改善大脑的血液供应。这对于维持大脑健康和功能至关重要。

神经保护作用：一氧化氮在一定条件下可以发挥神经保护作用，帮助减轻神经损伤和促进神经修复。然而，NO的过量产生也可能导致神经毒性，因此其在神经保护中的作用是把双刃剑。

疼痛调节：一氧化氮在调节疼痛感知中也起着作用。它参与了疼痛信号的传递过程，可能通过调节疼痛相关神经递质的释放来影响疼痛感知。

提高运动表现：一氧化氮通过增强流向肌肉的血液、增加氧气和营养物质的输送以及减少运动过程中代谢废物的积累来提高运动表现。这可以提高耐力、力量和恢复时间。

▸ 一氧化氮含量过高的危害

一氧化氮(NO)作为一种神经递质，在适量情况下对人体具有重要的调节作用。然而，一氧化氮含量过高可能会对人体产生一些不良影响。

神经毒性：过高的一氧化氮含量可能对神经系统产生毒性作用，损害神经元的结构和功能，导致神经元凋亡和神经退行性疾病的发生。

过高的一氧化氮含量还可能干扰神经元之间的正常传导，影响神经信号的传递和神经网络的功能，导致神经系统失调和功能障碍。

氧化应激：过高的一氧化氮含量可能导致氧化应激反应的增加，引发细胞损伤和炎症反应，加速细胞老化和疾病的发展。

血管扩张过度：一氧化氮是一种强效的血管舒张因子，过高的一氧化氮含量可能导致血管扩张过度，造成血压下降和循环血容量不足，甚至引发休克。

免疫抑制：过高的一氧化氮含量可能抑制免疫系统的正常功能，降低机体对抗病原体的能力，增加感染和疾病的风险。

▸ 降低一氧化氮水平的方法

一氧化氮测定值过高，需要根据引起的原因进行处理，多考虑是慢性支气管炎引起的，但也不排除是支气管哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等疾病导致的。

慢性支气管炎：多考虑是细菌感染引起的，但也不排除是长期吸烟或吸入有害的物质导致的，进而会导致气管、支气管黏膜等组织出现慢性非特异性炎症的情况，在临床通常会出现气促等症状。建议患者在医生的指导下服用盐酸溴己新片、硫酸沙丁胺醇片等药物治疗。

支气管哮喘：多考虑是遗传因素引起的，但也不排除是环境因素导致的，进而会出现气道慢性炎症的情况，在临床通常会出现呼吸急促等症状。建议患者在医生的指导下使用硫酸特布他林气雾剂、布地奈德气雾剂等药物治疗，必要时通过支气管热成形手术等方式缓解。

改善生活方式：降低体内一氧化氮水平的措施和药物包括改变饮食习惯、减少摄入高脂肪食物、增加运动量、避免暴饮暴食等。药物方面可以使用一氧化氮合成酶抑制剂或其他降低一氧化氮水平的药物。

▸ 一氧化氮含量过低的危害

神经传导障碍：一氧化氮作为神经递质在神经元之间传递信号，调节神经传导。一氧化氮含量过低可能导致神经传导障碍，影响神经网络的功能和神经元的正常活动。

情绪和认知问题：一氧化氮参与调节情绪和认知功能，影响大脑的神经传导。一氧化氮含量过低可能导致情绪波动、注意力不集中和认知功能下降。

勃起功能障碍: 有研究表明，NO是阴茎神经元（自主神经支配海绵体并穿透腺海绵体组织）和阴茎血管外膜层神经网络中勃起功能的生理促进剂。而一氧化氮含量过低可能会引起男性性功能障碍,使阴茎无法勃起。

炎症反应增加：一氧化氮在炎症过程中发挥重要作用，可以调节炎症反应和免疫反应。一氧化氮含量过低可能导致炎症反应增加，影响炎症的调节和细胞修复过程。

▸ 提高一氧化氮水平的方法

补充L-精氨酸或者L-胍氨酸：补充NO的途径第一种办法，最直接的方法是增加NO合酶原料L-精氨酸或者L-胍氨酸。大部分蛋白质都含有这两种氨基酸，比如，鱼类、瘦肉、牛羊肉、鸡鸭、蛋类、鱼虾、豆制品、坚果类、巧克力、芝麻、核桃、乳制品等。

适当运动:运动可以调节机体血管内一氧化氮合成酶，使其合成酶含量增加，可以较多地产生一氧化氮，并且运动时由于血液循环加速，也可使其辅助产生一氧化氮，达到较好的补充作用。

补充硝酸盐和亚硝酸盐：亚硝酸盐还原酶在生理条件下发挥功能，催化硝酸盐和亚硝酸盐生成NO增加。补充硝酸盐和亚硝酸盐最容易的是食用水果和蔬菜，其中含有大量硝酸盐和亚硝酸盐，在体内就可以转化为NO。而且我们平常吃的新鲜蔬菜和水果都含有大量天然抗氧化剂，可以防止补充硝酸盐和亚硝酸盐产生亚硝胺。例如茶叶和巧克力中的多酚类，葡萄里的白藜芦醇和原花青素，胡萝卜里的胡萝卜素，番茄里的番茄红素，核桃油和胡麻油中Ω3等。

03
肠道菌群代谢物

除了神经递质，肠道菌群代谢物在人体健康中也扮演着重要角色。肠道菌群代谢物是由肠道微生物产生的化合物，可以影响人体的免疫系统、新陈代谢和神经系统等。

研究表明，肠道菌群代谢物与多种疾病的发展密切相关，包括肥胖、糖尿病和炎症性肠病。因此，了解和维护良好的肠道菌群代谢物平衡对于维持人体健康至关重要。

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短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFAs)是一类由1~6个碳原子组成的有机脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，结肠是其主要产生部位，多由未消化吸收的碳水化合物经结肠内厌氧菌酵解产生。

在结肠中存在的总短链脂肪酸中，健康人体内的90%-95%是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。

短链脂肪酸主要由双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)、经黏液真杆菌属(Blautia)、粪球菌属(Coprococcus)、罗氏菌属(Roseburia)和粪杆菌属(Faecalibacterium)在结肠中产生，并为结肠上皮细胞提供能量。

这些短链脂肪酸粘附于游离脂肪酸受体(FFAR)，例如位于肠上皮细胞表面的GPR43(FFAR2)和GPR41(FFAR3)。

• 降低肠道pH,减少有害菌生长

短链脂肪酸的存在会使回肠(小肠末端)到盲肠(大肠起点)的肠道pH值降低，从而防止有害细菌(如肠杆菌科和梭状芽胞杆菌)过度生长。

• 防止肠漏，保护肠道健康

短链脂肪酸有助于修复“肠漏”，通过增加粘蛋白2(MUC-2)的分泌来加强肠壁，丁酸盐通过上调紧密连接蛋白claudin-1来保护肠道屏障功能从而防止脂多糖穿过屏障。

患有炎症性肠病的个体粪便短链脂肪酸水平较低，伴随着厚壁菌门和拟杆菌门的减少。

• 为结肠细胞提供能量

丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。与身体中使用糖(葡萄糖)作为主要能量来源的大多数其他细胞不同，肠道内壁细胞(结肠细胞)主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐，这些细胞就无法正确执行其功能。

• 抗炎、抗癌特性

丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂),通过诱导细胞凋亡(细胞自然死亡)来帮助预防结肠癌及癌症并发症，并在上皮细胞的氧消耗中发挥重要作用，氧气的平衡状态可以防止生态失调。

丁酸盐的抗炎特性，部分原因是其抑制核转录因子(NF-κB)的激活，通过下调NF-κB信号通路，丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。

• 影响宿主食欲，调节体重

乙酸盐通过刺激生长素释放肽的分泌来降低食欲。与此相一致的是，丙酸盐喂养会诱导脑干、下丘脑和脊髓的背侧迷走神经复合体中FOS（fos原癌基因，AP-1 转录因子亚基）的表达，这引发了一个问题，即短链脂肪酸诱导的外周感觉神经元活动的刺激是否可以介导对宿主饮食行为的影响。

• 短链脂肪酸的其他生理功能

短链脂肪酸调节体内的其他几种生理功能，例如中枢神经系统中小胶质细胞的成熟和功能，血清素、GABA和多巴胺产生的信号向神经元的传输，以及结肠中阴离子的分泌。后者是由于刺激结肠中的烟碱类Ach受体，导致Ach产生增加，并刺激杯状细胞分泌更多粘液。

在免疫细胞中，短链脂肪酸调节T细胞的分化。在肠内分泌细胞中，短链脂肪酸刺激肠道激素的释放。胆汁盐与短链脂肪酸结合，在肠肝循环中发挥着不可或缺的作用，在神经元通路和中枢神经系统信号传导的调节中同样重要。

肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过血管转运至大脑，调节神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，并影响血脑屏障。

微生物产生的短链脂肪酸在微生物群-肠-脑轴通讯、保护肠道屏障和炎症反应中发挥着关键作用。特别需要注意的是，过量的短链脂肪酸和缺乏短链脂肪酸对人体健康都是不利的。例如丁酸并不总是越多越好，低浓度丁酸促进细胞增殖和生长，高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长，增加肠道的通透性。

▸ 调整短链脂肪酸水平的方法

补充直接含有短链脂肪酸的食物：主要来源是乳制品，黄油等，其中含有丁酸盐。例如，黄油大约含有3%至4%的丁酸。这听起来可能不多，但它比大多数其他食物都多。

通过菌群调节增加短链脂肪酸的食物：吃大量富含纤维和抗性淀粉类的食物，例如水果、蔬菜和豆类，与短链脂肪酸的增加有关。

以下类型的食物最适合在结肠中产生短链脂肪酸：菊粉、低聚果糖、抗性淀粉、果胶、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖。

扩展阅读：

你吃的膳食纤维对你有帮助吗？

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脂多糖

脂多糖是革兰氏阴性细菌细胞壁外壁的组成成分，是由脂质和多糖构成的物质（糖脂质）。

脂多糖是一种内毒素(Endotoxin)，当其作用于人类或动物等其他生物细胞时，就会表现出多种的生物活性。脂多糖的生理作用主要是通过存在于宿主细胞的细胞膜表面的Toll样受体(TLR4)而体现的。

▸ 脂多糖含量过高的危害

然而，高浓度的脂多糖在人体内可能会引发一系列潜在危害和不良影响。

引发炎症：在血液中，脂多糖与单核细胞、树突细胞、巨噬细胞和B细胞（这些都是白细胞）结合，并引导它们产生转录因子NF-κB和AP-1。然后，这些转录因子，刺激炎症细胞因子TNF-a、IL-1b、IL-6的产生。

脂多糖还可以增加一氧化氮，超氧化物(一种自由基)和类二十烷酸(增加炎症的脂肪分解产物，如PGE2)的产生。

内毒素作用：脂多糖中的脂蛋白部分即内毒素，具有毒性作用，如果血液中的脂多糖水平过高，还会引发脓毒血症，这是一种致命的毒素反应，可造成发热、组织功能损伤、器官衰竭甚至死亡。

因此，要注意控制脂多糖含量，避免过高的脂多糖摄入，保持身体的免疫平衡和健康状态，有助于预防上述危害的发生。及时监测和调节脂多糖水平，是维护身体健康的重要措施。

▸ 降低脂多糖水平的方法

首先，低密度脂蛋白胆固醇LDL可以和他结合，通过新的表位来降低脂多糖。

其次，研究显示，在小鼠中，益生菌双歧杆菌，可以通过改善肠道屏障功能，来降低LPS水平。即补充益生元和益生菌，有助于矫正肠道菌群失衡。最常用的益生菌，乳酸杆菌属和双歧杆菌属，是革兰氏阳性菌，因此不含LPS。

最后，许多植物营养素，如槲皮素和小檗碱，都通过作用于肠壁的紧密连接，来抑制肠道对内毒素的吸收。乙酰胆碱刺激迷走神经，可降低巨噬细胞中炎症细胞因子（TNF-a、IL-6等）的释放。

除此之外，Omega-3脂肪酸和乳铁蛋白，也有助于降低LPS的产生，适当的运动也是有益的。

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次级胆汁酸

在肠道中，结合的初级胆汁酸受微生物群作用并转化为次级胆汁酸，从而进一步增加胆汁酸库的多样性和整体疏水性。

主要通过胆汁酸水解酶进行的微生物去结合是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的关键一步。

胆汁酸水解酶编码基因已在各种肠道微生物中检测到并表征，包括双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、肠球菌(Enterococcus)、梭菌(Clostridium)、拟杆菌(Bacteroides)等。

▸ 次级胆汁酸的作用

影响脂肪、胆固醇的消化吸收：次级胆汁酸在肠道中有助于脂肪的消化和吸收。它们可以促进脂肪乳化和吸收，帮助机体获取必要的营养。

次级胆汁酸还在胆固醇代谢中起着重要作用。它们参与胆固醇的代谢和排泄，有助于维持胆固醇的平衡。

影响肠道菌群的结构、多样性：胆汁酸是微生物群丰度、多样性和代谢活性的重要决定因素。在人体中，牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展至关重要。

研究发现小鼠肠道微生物群落过度增殖和细菌易位，通过使用口服胆汁酸，以诱导法尼醇X受体激活，从而抑制细菌过度生长。

肠道微生物群和胆汁酸之间存在双向相互作用。肠道微生物群可以调节胆汁酸的合成和代谢，相反，胆汁酸可以改变肠道菌群的组成。

调节肝胆功能：次级胆汁酸可以影响胆囊的收缩和胆汁的排放，调节胆囊功能，维持胆汁的正常分泌和排泄。

次级胆汁酸还有助于肝脏代谢废物及药物，还可以刺激肝细胞的再生，有利于肝脏功能的恢复。

影响肠道屏障功能、调节免疫：微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响肠道屏障功能的维持，调节先天免疫和适应性免疫，并调节定植抵抗力。

胆汁酸也限制炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来抑制炎症小体的组装，而TGR5环磷酸腺苷（cAMP）途径的激活通过诱导其泛素化来阻断NLRP3炎性小体的激活，这最终限制了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。

▸ 次级胆汁酸含量过高的危害

胆汁反流：次级胆汁酸过高可能导致胆汁反流，即胆汁逆流到胃或食管中，引起胃灼热、食管炎等消化道问题。

胆囊结石、肝脏损伤：过高的次级胆汁酸水平可能导致胆囊内胆固醇结晶形成，增加胆囊结石的风险，引起胆囊疾病和疼痛。

过量的次级胆汁酸可能对肝脏产生负担，导致肝脏功能异常，容易形成肝硬化，还可能会导致肝炎的出现。

消化问题：高水平的次级胆汁酸可能干扰消化系统的正常功能，导致消化不良、腹泻等问题。

免疫系统异常：异常的次级胆汁酸水平可能影响免疫系统的平衡，导致免疫功能异常，增加感染和疾病的风险。

▸ 降低次级胆汁酸水平的方法

饮食调整：胆汁酸高的患者在饮食上应注意清淡，减少摄入高胆固醇、高脂肪食物和辛辣的食物，以减少胆汁酸的产生。增加膳食纤维摄入，有助于降低次级胆汁酸的含量。

药物治疗：医生可能会考虑使用胆汁酸螯合剂来帮助降低体内次级胆汁酸的含量。这些药物可以帮助排出多余的胆汁酸，从而减少其在体内的积累。

控制体重：肥胖会增加肝脏负担，导致脂肪肝等肝病，进而影响胆汁酸的代谢。通过合理饮食和适度运动，保持健康的体重，一定程度上可以达到降低总胆汁酸的效果。

治疗原发病：某些肝脏疾病，如肝炎、肝硬化等，可能会导致总胆汁酸升高。建议在医生指导下积极治疗原发病，如服用复方甘草酸苷片、消炎利胆片等药物，可以降低总胆汁酸。

▸ 次级胆汁酸含量过低的危害

消化问题、营养不良：次级胆汁酸的不足可能导致脂肪的消化和吸收受阻，影响脂肪和脂溶性维生素的吸收，可能导致营养不良。

增加脂肪肝风险：次级胆汁酸不足可能影响胆固醇的代谢和排泄，导致胆固醇积聚在体内，增加动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。

次级胆汁酸不足还会增加脂肪肝的风险，影响肝脏功能和健康。

胆汁淤积：次级胆汁酸含量过少时，可能影响胆汁的流动性和排泄功能，导致胆汁在胆道中积聚和凝结，从而增加胆汁淤积的风险。

此外，次级胆汁酸的不足也可能影响胆汁的化学成分和性质，使其更容易形成胆固醇结晶或胆结石，进一步加剧胆汁淤积的情况。

▸ 提高次级胆汁酸水平的方法

饮食调整:增加摄入富含胆汁酸的食物，如动物肝脏、蛋黄、牛奶和奶制品等。此外，适量摄入脂肪和胆固醇也有助于促进胆汁酸的合成。

药物治疗：医生可能会考虑使用胆汁酸补充剂来增加体内次级胆汁酸的含量。包括亮菌甲素(胆汁分泌促进剂)、去氢胆酸、抑氨酚、利胆醇(苯丙醇)、鹅去氧胆酸、胆宁等等。这些补充剂可以帮助增加胆汁酸的合成和释放，从而提高其含量。

营养补充：一些营养素如维生素B12和叶酸被认为对胆汁酸的合成有益，可以通过补充来帮助提高次级胆汁酸的含量。

适当运动：适量的体育锻炼有助于促进胆汁分泌。有氧运动，如快走、跑步、跳舞，能够提高胆囊收缩力和肠蠕动，促进胆汁分泌与排泄。

扩展阅读：

肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究成果

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对甲酚(p-Cresol)

对甲酚(p-Cresol)是人体肠道菌群的代谢产物之一，可由肠道中的一些厌氧菌代谢食物中的特定化合物如酪氨酸产生。因分子量极小极易通过肠道屏障和血脑屏障。

目前人类肠道菌群中至少有55种细菌可以产生“对甲酚”，包括双歧杆菌科、肠杆菌科、Coriobacteriae、拟杆菌科、梭杆菌科、乳杆菌科和梭状芽孢杆菌科等。

▸ 对甲酚含量过高的危害

虽然对甲酚是人体肠道菌群的代谢产物，但过多的对甲酚在肠道内积聚可能对人体健康产生不利影响。

可能导致孤独症：目前已在孤独症患者的血、尿、粪便样本中发现对甲酚和对乙酚水平明显异常升高，并发现孤独症患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚升高密切相关。

器官损伤：对甲酚在一定浓度下可能对肠道黏膜有刺激作用，影响肠道的正常功能。此外，高浓度的对甲酚也可能对肾脏和其他器官产生毒性影响。

神经损伤：对甲酚极易穿过血脑屏障，过量的对甲酚可能对中枢神经系统产生影响，引起头晕、头痛、恶心、呕吐等神经系统症状。长期暴露还可能导致神经系统损伤和功能障碍。

其他问题：过量的甲酚还会导致便秘，以及可能对呼吸系统、循环系统、免疫系统等产生影响，引起呼吸困难、心血管问题、免疫功能异常等。

一些研究表明，高浓度的甲酚还可能对人体具有致癌作用，增加患结直肠癌的风险。

▸ 降低对甲酚水平的方法

增加膳食纤维摄入有助于促进肠道蠕动，减少有害代谢产物的积累，摄入益生菌和益生元可以减少有害菌的生长，降低对甲酚的产生。适量摄入蛋白质，避免过度摄入。此外过度加热食物可能会破坏其中营养成分增加有害代谢物产生。

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吲哚

内源性吲哚及其衍生物是来源于肠道菌群的色氨酸代谢物，具有一系列生物活性。

吲哚衍生物可以影响胃肠道的蠕动，会影响便秘或腹泻等状况；吲哚及其衍生物已被证明可以加强肠道屏障功能，有助于防止病原体和有害物质进入血液。

最近的研究表明，吲哚主要通过激活AhR和PXR受体来发挥抗炎活性，从而影响免疫系统的功能，显著改善肠道健康(炎症性肠病、出血性结肠炎、癌症结直肠癌)，并进一步促进人类健康(糖尿病、中枢系统炎症和血管调节)。

吲哚在人体内可以作为一种信号分子，参与调节细胞生长、分化和凋亡等生物学过程。吲哚还可能对神经系统产生影响，包括调节神经传导、神经元活性和神经递质释放等。吲哚在神经系统中的作用与情绪调节、认知功能等有关。

吲哚还具有一定的抗氧化性质，可以帮助清除自由基和减轻氧化应激对细胞的损伤。吲哚可能在一定程度上保护细胞免受氧化损伤的影响。

▸ 吲哚含量过高的危害

尽管吲哚对于改善肠道甚至全身疾病至关重要，但过高的吲哚含量可能对健康造成一些危害，包括但不限于以下几个方面：

影响情绪：越来越多的证据表明吲哚和吲哚化合物对大脑代谢、生理和宿主行为有影响。在拥有产生吲哚的大肠杆菌的大鼠中，吲哚的慢性过量产生已被证明会增强焦虑样行为和抑郁。

导致肠道损伤：硫酸吲哚酚(IS)是吲哚的衍生物之一，而过量的硫酸吲哚酚会诱导肠上皮细胞(IEC)损伤。在IEC-6细胞中，硫酸吲哚酚处理可显著增加TNF-α的释放、环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的产生以及硝基酪氨酸的合成，表明肠上皮细胞是硫酸吲哚酚诱导的肠道炎症的靶点。

与硫酸吲哚酚一起培养的结肠显示出收缩性降低，这表明该毒素可能对结肠平滑肌细胞产生有害影响并导致肠道蠕动受损。

影响神经系统：其次，硫酸吲哚酚可损伤神经元和神经干细胞，损害神经营养因子和神经递质，诱发氧化应激和神经炎症。例如，通过作用于中枢神经系统胶质细胞，硫酸吲哚酚促进神经炎症并表现出促炎作用。

与肾病相关：并且强有力的证据表明，硫酸吲哚酚在肾功能不全的情况下积累时是有害的。硫酸吲哚酚会损害近端肾小管细胞并诱导炎症和纤维化发展。肾脏通过肾小管分泌实现硫酸吲哚酚的高清除率，而硫酸吲哚酚与血浆蛋白结合超过90%，受到蛋白结合的限制，并且血液透析患者的血浆水平相对较高，这也表明与肾脏疾病密切相关。

免疫抑制：吲哚含量可能影响免疫细胞的活性和功能。高浓度的吲哚可能抑制免疫细胞的功能，如抑制T细胞的活性、影响免疫细胞的增殖和分化等，从而降低机体对病原体的抵抗能力。

▸ 降低吲哚水平的方法

放松身心：高度紧张和某些精神疾病会导致体内吲哚水平过高，多洗热水澡，调节好神经和心理，改善睡眠有助于降低吲哚水平。

食用发酵食品：通过对14名健康男性进行随机交叉研究设计，探讨了发酵乳制品对人类血清代谢组的影响。与牛奶组相比，酸奶摄入组餐后血中吲哚-3-丙酸和吲哚乙酸浓度较低。

同样，C反应蛋白水平轻度升高的健康超重男性在接受抗炎膳食混合物后，饮用500mL餐后奶昔(由300mL蛋奶冻、150mL奶油干酪和50mL鲜奶油组成)。受试者在后期表现出吲哚-3-丙酸血浆浓度降低。

使用药物：一些药物可能影响吲哚类物质的生成。例如，一些抗生素和非甾体抗炎药物被发现可以改变肠道微生物群的组成和功能，从而影响吲哚类物质的生成。

此外，一些药物可能直接干扰色氨酸代谢途径，从而影响吲哚类物质的生成。

减少高蛋白饮食：吲哚是蛋白质的代谢产物，减少高蛋白饮食，尤其是富含色氨酸的食物，有助于降低体内的吲哚含量。

▸ 吲哚含量过低的危害

免疫失调：吲哚在一定浓度下可以调节免疫系统的功能，过低的吲哚含量可能导致免疫系统功能下降，增加感染、致病菌定植、炎症的风险。

神经系统问题：吲哚在神经系统中具有调节作用，过低的吲哚含量可能影响神经传导、神经递质释放等，导致神经系统功能异常，如情绪不稳定、认知功能下降等问题。

代谢紊乱、抗氧化能力下降：吲哚在人体内参与多种代谢过程，过低的吲哚含量可能导致代谢紊乱，影响体内物质的合成和代谢平衡。

吲哚具有一定的抗氧化性质，过低的吲哚含量可能导致机体抗氧化能力下降，增加氧化应激对细胞的损伤风险。

▸提高吲哚水平的方法

补充益生菌、益生元：临床试验表明，益生菌可以抵消肠道微生物失衡造成的负面影响，并可导致吲哚产生属及其衍生物的富集，如乳杆菌(Lactobacillus)。

益生元(包括菊粉和低聚半乳糖)已被证明可以显著提高产生吲哚的益生菌(例如双歧杆菌和乳酸杆菌)的丰度。在对肠道微生物失衡进行一定纠正后，吲哚作为具有调节作用的配体，对炎症反应具有抑制作用。

调节饮食：肠道微生物通过色氨酸调节吲哚水平。色氨酸是人体必需氨基酸之一，需要完全依赖饮食摄入。

以下是一些富含色氨酸的常见食物：肉类（牛肉、猪肉、鸡肉、火鸡）、鱼类（鳕鱼、鲑鱼、金枪鱼）、贝类（蛤蜊、扇贝）、蛋（鸡蛋、鸭蛋）、豆类（大豆、黑豆、红豆）、奶制品（牛奶、乳制品）。菠菜、花椰菜、蘑菇、芝麻、松子、香蕉、菠萝、樱桃、草莓、蓝莓。燕麦、大麦、小麦、黑米、糙米。核桃、杏仁、腰果、葵花子、南瓜子、亚麻籽。

粪菌移植：通过粪菌移植(FMT)将产生吲哚的益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌等)移植到患者的肠道中，可以改善肠道微生物群。据观察，肠道中产生吲哚的微生物群的丰度增加，吲哚及其衍生物的水平受到间接影响。

扩展阅读：

吲哚及其衍生物：连接肠道炎症与神经健康的隐秘调节剂

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苯酚

苯酚(Phenol)是一种常见的有机化合物，也是人体肠道微生物的代谢产物之一。在人体的肠道中，肠道微生物通过代谢食物中的复杂碳水化合物和蛋白质等产生苯酚。苯酚的生成通常是通过肠道微生物对酪氨酸(一种氨基酸)的代谢产生的。

苯酚在人体内具有一定的生理作用，苯酚在肠道内可以被吸收到血液循环中，进而影响全身的代谢和生理功能。

抗氧化作用：苯酚具有一定的抗氧化性质，可以帮助清除体内的自由基，减少氧化应激对细胞的损伤，有助于维护细胞健康。

免疫调节：苯酚可能对免疫系统产生一定调节作用，有助于平衡免疫反应，调节免疫细胞的活性，提高机体的抵抗力。

维护肠道健康：适量的苯酚可以促进肠道微生物的平衡，维持肠道健康，有利于消化吸收和排泄功能的正常进行。

▸ 苯酚含量过高的危害

但过高的苯酚含量可能对健康产生不利影响。过高的苯酚含量可能导致肠道菌群失衡、肠道炎症、毒素积累等问题，从而影响整体健康。

肠道健康问题：过高的苯酚含量可能导致肠道微生物失衡，影响肠道菌群的稳定性，进而引发肠道炎症、肠道细菌感染等肠道健康问题。

毒性作用：苯酚具有一定的毒性，过高的苯酚含量可能对肠道黏膜和组织造成损害，导致肠道溃疡、出血等严重问题。

神经系统问题：苯酚可能穿过血脑屏障影响神经系统功能，过高的苯酚含量可能导致神经系统问题，如头晕、头痛、神经炎症等。

代谢紊乱、肝脏负担增加：过高的苯酚含量会影响人体的代谢平衡，导致代谢紊乱，影响体内物质的合成和代谢过程。

苯酚在体内主要通过肝脏代谢，过高的苯酚含量会增加肝脏的负担，可能导致肝脏损伤和功能异常。

免疫系统问题：过高的苯酚含量可能影响免疫系统的功能，导致免疫调节失衡，增加感染和炎症的风险。

▸ 降低苯酚水平的方法

增加膳食纤维摄入，促进肠道健康减少苯酚产生。多摄入新鲜水果和蔬菜等富含维生素和矿物质，适量控制蛋白质摄入，避免添加剂和防腐剂的加工食品。增加饮食多样化。

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腐胺

肠道微生物可从鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨酸和组氨酸等氨基酸前体产生腐胺、胍胺、尸胺、酪胺和组胺等多胺。

腐胺具有一定的生理作用，如调节肠道运动，但是高浓度的腐胺可能与肠炎、癌症和神经退行性疾病的发展有关。

▸ 腐胺含量过高的危害

臭味问题：腐胺是一种具有刺鼻臭味的化合物，其在胃肠道中含量过高可能导致口臭等问题，影响个人的生活质量。

导致胃肠道疾病：高浓度的腐胺会对人体产生毒性作用，影响肠道黏膜的健康，导致肠道炎症，肠道通透性增加。从而易患结肠炎、炎症性肠病、结直肠癌。

致癌风险：一些研究表明，腐胺被认为是潜在的致癌物质，过高的腐胺含量可能通过诱发DNA损伤、促进细胞增殖、影响基因表达等途径参与致癌过程。

影响认知功能：过高的含量可能导致神经系统问题，如情绪不稳定、认知功能下降等。

▸ 调整腐胺水平的方法

腐胺主要来自于肠道菌群代谢转化，发酵食品，如豆腐、豆酱、酸奶奶酪，以及高蛋白特别是动物蛋白，加工肉类以及硝酸盐含量高的食物会促进腐胺转化。

想要降低体内腐胺水平，需要减少高蛋白摄入，适量控制动物蛋白摄入量，减少发酵食品以及高硝酸盐食物如加工肉类、腌制食品等，增加膳食纤维摄入，新鲜水果和蔬菜富维生素和矿物质有助于维持肠道菌群平衡减少腐胺转化。

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硫化氢

硫化氢(H2S)是蛋氨酸、半胱氨酸等含硫氨基酸通过一些肠道微生物(如沙门氏菌、埃希氏菌、梭杆菌等)发酵产生的一种微生物代谢物。H2S也来源于无机硫酸盐和亚硫酸盐添加剂的还原，以及肠道磺胺类物质的分解代谢。

越来越多的研究发现它在哺乳动物体内广泛存在，微生物产生的H2S可能反过来塑造肠道微生物群落本身的组成。这对宿主的健康有很多影响，包括帮助训练和调节免疫系统，而且具有重要的细胞保护作用。它已经称为继一氧化氮和一氧化碳之后，被发现的第3种气体信号分子，具有舒张血管、调节血压等多种生理功能。其代谢异常与心脏病和高血压等多种心血管疾病有关。

▸ 硫化氢浓度过高的危害

虽然硫化氢在一定程度上也具有抗菌作用，但过量的硫化氢对人体健康可能造成负面影响。

中枢神经系统损害：硫化氢在高浓度下可能对神经元产生毒性作用，导致神经元损伤和神经元死亡，还会影响血脑屏障的功能，使得有害物质更容易进入大脑，从而引发神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病）。

胃肠道疾病：高浓度的硫化氢会引发肠道阻塞、炎症反应，以及可以使覆盖在肠道上的保护性黏液层变性，出现黏膜损伤等问题。此外，一些研究还发现高水平的肠道内硫化氢与某些疾病如慢性炎症性肠病、结直肠癌等相关联。

胃胀气：硫化氢作为一种气体，如果在肠道中积累过多，可能会引起胃肠道胀气。

影响消化功能：硫化氢可抑制胃酸分泌，影响消化酶活性，导致消化不良、腹胀和腹泻。硫化氢还可能影响肝脏功能，导致转氨酶升高、出现黄疽等症状。

▸ 降低硫化氢水平的方法

减少高硫蛋白食物的摄入，比如蛋类、肉类、鱼类以及大豆制品等。多摄入富含维生素B6的食物，如香蕉等，此外高纤维食物也可减少硫化氢的转化产生。

扩展阅读：

肠道气体带来什么影响，饮食如何对其产生作用？

结语

谷禾肠道菌群检测基于大规模匹配血清代谢组和肠道菌群检测，构建了基于肠道菌群的神经递质和菌群代谢物评估。通过上文对各项指标的解读，我们可以了解其具体意义，以及对健康的影响机制。借助肠道菌群这一重要工具，让我们可以探知自身的情绪、神经系统以及免疫和重要代谢毒素的变化与异常。

此外通过调整肠道微生物群落的结构，可以影响神经递质的水平，调节免疫系统的功能，改善肠道黏膜屏障的完整性，从而减少炎症反应，改善疾病症状。因此，我们可以借此进行更加个性化和有效的干预。

主要参考文献

Dicks LMT. Gut Bacteria and Neurotransmitters. Microorganisms. 2022 Sep 14;10(9):1838.

Braga JD, Thongngam M, Kumrungsee T. Gamma-aminobutyric acid as a potential postbiotic mediator in the gut-brain axis. NPJ Sci Food. 2024 Apr 2;8(1):16.

Guzel T, Mirowska-Guzel D. The Role of Serotonin Neurotransmission in Gastrointestinal Tract and Pharmacotherapy. Molecules. 2022 Mar 3;27(5):1680.

Dicks L.M.T., Hurn D., Hermanus D. Gut Bacteria and Neuropsychiatric Disorders. Microorganisms. 2021;9:2583.

Yang X., Lou J., Shan W., Ding J., Jin Z., Hu Y., Du Q., Liao Q., Xie R., Xu J. Pathophysiologic Role of Neurotransmitters in Digestive Diseases. Front. Physiol. 2021;12:567650.

Strandwitz P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018;1693:128–133.

Van De Wouw M., Boehme M., Lyte J.M., Wiley N., Strain C., O’Sullivan O., Clarke G., Stanton C., Dinan T.G., Cryan J.F. Short-chain fatty acids: Microbial metabolites that alleviate stress-induced brain-gut axis alterations. J. Physiol. 2018;596:4923–4944

从头到肠：揭秘偏头痛与肠道菌群的关联

谷禾健康

偏头痛

偏头痛是一种常见且使人衰弱的神经系统疾病，也是世界经济的重大负担。大约14%的成年人患有偏头痛。其特点是反复出现一侧或两侧严重头痛（抽痛），并伴有独特的相关症状，包括畏光、恐声、恶心、呕吐等。

偏头痛在儿童晚期/青春期早期发病，在 40 多岁的人群中发病率最高，此后发病率下降。在所有年龄段中，女性偏头痛的发病率始终高于男性。

潜在危险因素包括压力、饮食、急性药物过量、激素波动、睡眠、环境、天气等。

对偏头痛根本原因的研究已经跨越了几个世纪，涉及外周和中枢机制等，但其根本机制仍未完全了解。已经确定三叉神经系统的激活和敏化在偏头痛发作期间至关重要。

胃肠道系统和中枢神经系统之间存在双向关系。多项研究表明偏头痛与某些胃肠道疾病有关，例如幽门螺杆菌感染、肠易激综合征(IBS)、胃轻瘫、乳糜泻等。

越来越多的证据表明微生物介导的肠-脑串扰可能导致偏头痛的发病机制。在偏头痛患者中，肠道微生物群的组成发生了改变，包括肠道菌群多样性下降，产丁酸菌减少，梭状芽孢杆菌增加等。

偏头痛患者肠道和大脑之间的相互作用，可能受到多种因素的影响，如炎症介质（IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α）、肠道微生物群、肠道菌群代谢产物、血清素途径、谷氨酸途径、神经肽（包括 CGRP、P物质、PACAP、NPY）等。

本文主要介绍了偏头痛相关症状、发病人群、四个阶段，基于偏头痛的发病机制，阐述肠道微生物群如何通过各个途径参与偏头痛的病理生理学，并探讨了潜在的干预策略。

01
什么是偏头痛？

很多人在听到偏头痛这个词的时候，会想到严重的头痛，但头痛并不直接等于偏头痛，头痛只是偏头痛的一种症状。

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，会引起多种症状，最明显的是头部一侧的搏动性头痛，伴随着头部不适感和其他一些症状。

偏头痛是原发性头痛，这意味着它不是由其他疾病引起的。偏头痛的发作通常会对患者的日常生活和工作造成较大的干扰，那么偏头痛发作时，具体会有什么表现？

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偏头痛的症状

偏头痛可能会有以下症状：

头痛，有些人是剧烈疼痛，或有些人是抽痛。一开始可能是钝痛，然后发展成轻度、中度或重度的搏动性疼痛。疼痛可能从头部的一侧转移到另一侧，也可能位于头部的前部，或者感觉疼痛正在影响整个头部。
对光、噪音、气味的敏感性增加
头晕，视力模糊
恶心（约 80% 的人会感到恶心并伴有头痛）
呕吐
极度疲劳
肤色苍白

日常体力活动、运动，甚至咳嗽或打喷嚏都会加剧头痛。

偏头痛最常发生在早晨，尤其是刚醒来时。有些人会在可预测的时间出现偏头痛，例如月经前或一周紧张工作后的周末。许多人在偏头痛后感到疲惫或虚弱，但在两次发作之间通常没有症状。

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发生频率、持续时间

偏头痛的频率可以是每年一次、每周一次、或介于两者之间的任意时间。

每月发生两到四次偏头痛是最常见的。

未经治疗的发作持续 4~72 小时。

大多数偏头痛持续约 4 小时，但严重的可能会持续 3 天以上。

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偏头痛的类型有哪些？

偏头痛的两种主要类型是：

先兆偏头痛

以前称为经典偏头痛，包括视觉障碍和其他神经系统症状，这些症状在实际头痛前约10-60分钟出现，通常持续不超过一小时。个人可能会暂时失去部分或全部视力。这种先兆可能会在没有头痛的情况下出现，并且随时可能发作。

其他典型症状包括：

说话困难；身体一侧感觉异常、麻木或肌肉无力；手或脸有刺痛感，意识混乱。头痛之前可能会出现恶心、食欲不振以及对光、声音或噪音的敏感性增加。

无先兆偏头痛

或普通偏头痛是更常见的偏头痛形式。症状包括毫无征兆地出现头痛，通常在头部的一侧感觉到，并伴有恶心、意识模糊、视力模糊、情绪变化、疲劳以及对光、声音或噪音的敏感性增加。

其他类型包括：

经期偏头痛

这些通常发生在经期开始前 2 天，并持续到经期后 3 天。可能还会在每月其他时间出现其他类型的偏头痛，但月经前后的偏头痛通常没有先兆。

沉默偏头痛

会出现前兆症状，但没有头痛。事实上，前兆通常是这种类型偏头痛的主要警告信号。但可能还会出现恶心和其他偏头痛症状。它通常只持续约20-30分钟。

前庭偏头痛

有平衡问题、眩晕、恶心、呕吐，伴或不伴头痛。这种情况通常发生在有晕车病史的人身上。

腹部偏头痛

可能会导致胃痛、恶心和呕吐。它经常发生在儿童身上，随着时间的推移可能会变成典型的偏头痛。

偏瘫偏头痛

身体一侧出现短暂瘫痪 （偏瘫）或无力。可能还会感到麻木、头晕或视力变化。这些症状也可能是中风的征兆，因此请立即寻求医疗帮助。

眼部偏头痛

也称为眼部或视网膜偏头痛。它会导致一只眼睛短暂、部分或完全丧失视力，并伴有眼睛后面的钝痛，这种疼痛可能会扩散到头部的其他部位。请立即就医检查这些症状。

带脑干先兆的偏头痛

头痛之前可能会出现头晕、意识混乱或失去平衡。疼痛可能会影响头后部。这些症状通常突然出现，并可能伴有说话困难、耳鸣和呕吐。这种类型的偏头痛与激素变化密切相关，主要影响年轻的成年女性。请立即就医检查这些症状。

持续偏头痛

这种严重类型的偏头痛可持续超过 72 小时。疼痛和恶心非常严重需要去医院。有时，药物或停药可能会导致它们出现。

眼肌麻痹性偏头痛

这会导致眼睛周围疼痛，包括周围肌肉麻痹。这是医疗紧急情况，因为这些症状也可能是由眼睛后面的神经受压或动脉瘤引起的。其他症状包括眼睑下垂、复视或其他视力变化。

02
偏头痛的诱因、高发人群、四个阶段

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哪些人群容易出现偏头痛？

活动性偏头痛的高峰发病年龄为 40 岁左右，其中 35%左右的女性和15%左右的男性受到影响。

doi: 10.1038/s41572-021-00328-4.

儿童和成人都会出现偏头痛。其中，15-45岁的人群中普遍存在偏头痛，大部分人在青春期首次经历偏头痛。
成年女性的偏头痛发病率是男性的三倍。女性偏头痛通常与激素的变化有关。头痛可能在第一个月经周期开始时或怀孕期间开始。大多数女性在绝经后症状都会有所改善。
没有头痛的女性可能会因口服避孕药的副作用而出现偏头痛。然而，有些女性发现服用这些药物后，偏头痛发生频率有所减少。
大多数偏头痛患者都有该病的家族史。五分之四的偏头痛患者的其他家庭成员也有偏头痛。如果父母之一有此类病史，那么他们的孩子就有 50% 的机会患上此类头痛。如果父母双方都有，则风险会跃升至75%
患有其他疾病的人身上也容易出现，例如：抑郁、焦虑、双相情感障碍、睡眠障碍、癫痫，中风等患者。- 偏头痛和癫痫发作有阵发性表现、各种先兆、发作和发作后特征，并可能相互引发或在接近的时间范围内发生。- 有重度抑郁症的人发生偏头痛的风险比没有抑郁症的人高出三倍。- 先兆偏头痛与缺血性中风之间存在联系，主要发生在 50 岁以下的女性

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偏头痛的诱因

一些常见的偏头痛诱因包括：

激素发生变化

许多女性注意到她们在月经期间、怀孕期间或排卵期间会感到头痛。症状也可能与更年期、使用激素避孕或激素替代疗法有关。

压力

当感到压力时，大脑会释放化学物质，这些化学物质会导致血管变化，从而可能导致偏头痛。

食物

某些食物和饮料，例如陈年奶酪、酒精、硝酸盐（意大利辣香肠、热狗和午餐肉中的硝酸盐）、味精等食品添加剂，高盐和加工食物，可能对部分人造成影响。

咖啡因

摄入过多或未达到习惯的摄入量都会导致头痛。咖啡因本身可以治疗急性偏头痛。

天气变化

风暴锋、气压变化、强风或海拔变化都可能引发偏头痛。

环境

大声的噪音、明亮的灯光和强烈的气味都会引发偏头痛。

药物治疗

口服避孕药、血管扩张剂可以扩张血管，从而引发这些症状。

体力活动

这包括体育锻炼和性生活等。

睡眠

当睡眠过多或不足时，可能会感到头痛。

其他

不良习惯包括不吃饭（或推迟进餐），吸烟，酗酒等，还有晕车也都可能引发偏头痛。

doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111557

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偏头痛的四个阶段

前驱症状阶段

有时称为头痛前阶段，此阶段的特点是在偏头痛出现前数小时或数天出现，特点是没有疼痛的症状。这些包括情绪波动、对食物的渴望、颈部僵硬、严重口渴、腹胀、便秘或腹泻、注意力不集中、排尿增多等。

先兆阶段

先兆是指偏头痛之前或期间发生的感觉障碍。这些障碍会影响一个人的视力、触觉或言语，但并不是每个偏头痛患者都会出现视觉异常期。例子包括：

视力模糊、看到黑点、波浪线、闪光或不存在的东西、渐渐扩大的盲点、手臂麻木、手臂和腿部有沉重感、口齿不清或语句混乱。

头痛阶段

这是通常出现疼痛的阶段，疼痛程度可能从轻微到无法忍受。

偏头痛通常以钝痛开始，然后发展为抽痛，有时候是钻孔感。也可能出现颈部疼痛、僵硬、鼻塞、恶心、呕吐、失眠等。

体力活动以及接触光、声音和气味可能会加剧疼痛。然而，有些人在发作偏头痛时并不会出现头痛。

恢复阶段

最后阶段是疼痛消退时。在此阶段，人们可能会感到疲惫、困惑或总体不适。

doi.org/10.3390/neurolint15030073

03
偏头痛的发病机制

简单来说，在偏头痛发作之前几天，可能会感到疲劳，情绪变化，打哈欠，出现睡眠问题，恶心等情况，对光和声音敏感，这些预警信号与大脑中某个特殊的区域——下丘脑有关。下丘脑通常控制体内激素平衡，昼夜节律等，偏头痛发作之前下丘脑很活跃。

偏头痛还有常见的症状，视觉变化，刺痛感，言语困难等，这些感觉与细胞膜电位变化相关，导致脑活动和血流变化在大脑中扩散，电位变化快速在大脑表面传播，它传向哪里，哪里就出问题(*>﹏<*) …当它侵入视觉皮层，可能出现视觉盲点。

在头痛阶段，三叉神经起到关键作用，三叉神经会传递来自脸部皮肤，头皮，覆盖大脑皮层的血管和膜层的触觉，温度等，一旦被激活，三叉神经会传递痛觉信号，当偏头痛发作时，这个痛觉通路会变得敏感化，也就是说能触发痛觉的阈值下降了，那么平时不太会引起疼痛的也变得容易痛了，比如说，咳嗽，弯腰，一些强光，噪声等都会引起疼痛。

具体来说，关于偏头痛的发病机制，目前主要有以下几种理论。

I） 血管学说

该学说认为由血管舒缩功能障碍引起。基于先兆期间大脑血管收缩引起的三叉神经过度兴奋，随后产生炎症神经肽释放引起血管舒张，导致偏头痛。

II）神经学说（皮层扩散性抑制）

该学说认为偏头痛是原发性神经功能紊乱疾病。其中通过皮层-三叉神经通路，大脑皮层的过度神经兴奋（异常的神经放电）会增加细胞外谷氨酸、钙离子、钠离子和钾离子的释放，从而引发去极化作用，造成皮质扩散性抑制（CSD）。

皮质扩散抑制是什么意思呢？

它其实是一种缓慢传播的大脑活动改变波，涉及神经、血管功能的巨大变化，皮质扩散抑制可能是偏头痛先兆的原因。这些慢电波可以激活负责感知大脑周围覆盖物（“脑膜”）疼痛的神经，并改变血管功能，这两者都可能导致偏头痛。

doi.org/10.3390/ijms221810134

III）三叉神经血管学说（近年流传较广）

三叉神经感觉纤维的激活（传递疼痛信号），导致脑膜血管（硬脑膜）发生痛性神经源性炎症，此过程通过炎症神经肽（CGRP、SP、NK-A）的释放介导，这表明CGRP释放与神经源性硬脑膜血管舒张有关，这可能在偏头痛的发生中很重要。

注：关于CGRP在第四章节会详细介绍。

简单来说，激活三叉神经血管通路：

激活三叉神经元 → 释放P物质、CGRP等血管活性神经肽 → 血管扩张和促炎分子（组胺、缓激肽）的释放 → 神经源性炎症 → 激活脑膜痛觉受体

偏头痛中的 CGRP 和三叉血管系统

doi.org/10.3390/ijms22168929

三叉血管系统是一组感知面部和大脑覆盖层疼痛的神经细胞。三叉血管系统的反复激活会导致神经系统过敏和持续疼痛。

IV）肠脑轴（GBA）理论

肠-脑轴作为肠道功能和维护的协调系统，将大脑的情绪中心与肠外周机制连接起来，包括肠反射、肠道通透性、免疫反应和肠内分泌信号传导等。

肠道微生物群组成的改变可能会影响肠脑轴并引起炎症，从而可能导致偏头痛。

通过肠-脑轴影响偏头痛

doi.org/10.1111/ene.15934

众所周知，睡眠不足和压力是原发性头痛障碍的常见诱因，不良饮食会增加偏头痛的严重程度和频率。

a) 上述因素导致肠道微生物组多样性和组成的改变，导致肠道细菌产生的短链脂肪酸减少，LPS转移到系统循环中。

b) 此外，这些因子激活免疫细胞，产生的促炎细胞因子也进入系统循环。

c) 这反过来又促进了肠道微生态失调，增加了肠道上皮的通透性，并将分子转移到系统循环中。

肠道微生物组的功能障碍，会导致与头痛病理生理学有关的必需神经递质GABA和血清素的耗竭。这反过来又改变了迷走神经功能。

而系统性促炎细胞因子和LPS，改变了HPA轴的功能，并激活了孤束核，孤束核介导了大脑中的疼痛处理途径，包括前扣带、岛叶皮层、运动皮层和感觉皮层，导致疼痛感知的改变。

神经炎症刺激三叉神经纤维释放CGRP，并驱动皮层扩散性抑郁（CSD），改变兴奋性和抑制性传递，激活三叉神经-颈复合体，加剧头痛严重程度并介导头痛频率。

接下来，我们主要就以上肠脑轴理论展开讨论一下，这其中涉及到的肠道菌群及其代谢产物与偏头痛有什么样的关联。

04
肠道微生物群 & 偏头痛

偏头痛常伴随一些胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘和消化不良。一些研究表明，肠道微生物群失调，可能会下调免疫系统功能，改变宿主代谢，破坏肠-脑轴，导致代谢和神经疾病的发生。胃肠道中的炎症和神经免疫调节可能在偏头痛的发病机制中发挥重要作用。

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肠道微生物群

偏头痛患者的肠道微生物群的物种多样性(α多样性)和代谢功能降低，产丁酸菌减少。

而梭状芽孢杆菌增加，如：

Cl. asparagiforme
Cl. clostridioforme
Cl. bolteae
Cl. citroniae
Cl. hathewayi
Cl. ramosum
Cl. spiroforme
Cl. symbiosum

硝酸盐已被确定为一种普遍的偏头痛诱因。

与没有偏头痛的人相比，在偏头痛患者的口腔和粪便样本中观察到能够减少硝酸盐、亚硝酸盐和一氧化氮的细菌丰度更高，如嗜血杆菌属和Rothia属。

编辑

doi.org/10.3390/microorganisms11082083

特殊年龄段的偏头痛研究队列：

儿童和青少年

偏头痛在儿童和青少年中表现出多种形式，估计全世界儿童和青少年的总患病率为 10%。儿童双侧偏头痛更为常见，且持续时间较短。偏头痛儿童会出现多种胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘。

在381名 7-18 岁儿童的队列中（40 名患有偏头痛，341 名没有偏头痛，平均年龄 11.5 岁），在偏头痛儿童和健康对照儿童有明显的菌群差异。

与健康对照相比，偏头痛儿童下列菌群升高：

拟杆菌门Bacteroides、Parabacteroides、Odoribacter
放线菌门Eggertella、Varibaculum
厚壁菌门SMB53、Lachnospira、Dorea、VeillonellaAnaerotruncus、ButyricicoccusCoprobacillus、Eubacterium
变形菌门Sutterella

老年患者

一项针对108位老年女性（54 名偏头痛患者、 54 名健康受试者）的宏基因组关联研究发现偏头痛患者的细菌特征如下：

厚壁菌门，尤其是梭菌属显著增加。

在健康对照中有更多有益菌，例如：

普氏粪杆菌、青春双歧杆菌、史密斯甲烷杆菌。

同时，该研究发现犬尿氨酸降解、谷氨酸降解和γ-氨基丁酸（GABA）合成途径较多，提示神经传递和代谢可能发生转变。

接下来我们看这些肠道菌群代谢产物会怎样参与到偏头痛的发病机制中。

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肠道菌群代谢产物

谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）等都参与疼痛感知。肠道中的这些神经递质参与了几种信号通路，这些信号通路除了调节疼痛外，还调节促炎细胞因子的释放。

★ 谷氨酸

谷氨酸作为一种兴奋性神经递质，通过不同的作用，包括皮质扩散抑制、中枢敏化和刺激三叉血管系统，在偏头痛病理生理学中发挥作用。

研究证实，各种细菌菌株，包括在环境中发现的或用于食品发酵的菌株，都能够产生谷氨酸。

偏头痛患者谷氨酸水平升高

由于谷氨酸可以沿着三叉神经血管通路对伤害性神经元产生刺激作用，因此它可能在偏头痛和偏头痛相关的中枢敏化的病理生理学中至关重要。这一理论得到了进一步的证明，偏头痛患者的血液谷氨酸水平在间歇期和发作期都有升高，在血浆和脑脊液中均升高。

有研究表明，血浆谷氨酸水平可能是慢性偏头痛和阵发性偏头痛的潜在指标。

此外，有证据表明谷氨酸在皮质扩散性抑制中起主要作用，皮质扩散性抑制被假设为偏头痛先兆的生理底物。基于这些，谷氨酸能神经传递可能是偏头痛和微生物组之间的联系。

扩展阅读：

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

★ 血清素

血清素存在于大脑、肠道和血液的组织中，其中肠道含有~95%的人体总血清素。血清素能神经元存在于中缝背核和整个疼痛通路中。

它在体内有很多作用，例如在神经细胞之间发送信号并帮助身体控制血管收缩的方式。它还在控制情绪、睡眠、饮食和消化方面发挥作用。

血清素从血小板释放到血浆中可能与偏头痛先兆期的病理生理学有关。偏头痛发作期间储存在血小板中的血清素被耗尽；血清素血浆水平降低，而相应代谢物羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 水平升高。

血清素既是血管扩张剂又是血管收缩剂，可作为伤害性疼痛的调节剂

血清素太少与抑郁症相关，也可能会引发偏头痛，血清素水平低可能能够激活皮质扩散性抑制触发的三叉神经血管伤害性通路，从而支持偏头痛是一种低血清素能处置综合征的假说。
血清素太多也可能与偏头痛相关，过多的血清素可能会导致大脑神经元过度活动并引发皮质扩散性抑制，偏头痛患者可能容易受到血清素水平急剧升高的影响

偏头痛患者经常报告说，呕吐后头痛就会停止，呕吐会刺激肠道蠕动并提高血液血清素水平。而血清素的合成与肠道菌群有关，例如肠球菌、链球菌、大肠杆菌等。

血清素可能具有促伤害感受和抗伤害感受特性，具体取决于亚型

现在估计至少有七种不同的受体家族（5-HT1-7），其中许多具有亚型，偏头痛的发生涉及不止一种亚型。由于色氨酸是血清素的前体并且可以穿过血脑屏障，因此大脑中血清素的量取决于色氨酸的水平。

接下来我们看看关于色氨酸的代谢。

★ 色氨酸

色氨酸在人体内以三种主要途径代谢：血清素（5-HT），犬尿氨酸（l-kyn）和微生物群相关的吲哚途径。

一些报告表明，增加膳食色氨酸的摄入量可预防偏头痛的发生或减轻其胃肠道相关症状，如恶心、呕吐以及畏光。

色氨酸的代谢途径在五个肠道门中最有效：放线菌门、厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门。梭菌属、Burkholderia、链霉菌属、假单胞菌属、芽孢杆菌属5个属也具有较大的肠道内色氨酸代谢潜力。

色氨酸代谢的犬尿氨酸途径，可能对偏头痛具有治疗潜力

色氨酸代谢产物可能作用于谷氨酸能系统，该系统参与疼痛传递、中枢敏化和皮质扩散性抑制，谷氨酸能离子型和代谢型受体参与偏头痛的发病机制，KYNA（犬尿喹啉酸）是NMDA受体的竞争性拮抗剂，其抑制作用可防止谷氨酸诱导的兴奋性毒性，因此有理由推测色氨酸代谢的犬尿氨酸途径可能对偏头痛具有治疗潜力。

注：NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型

犬尿氨酸途径是色氨酸转化的主要途径，因为它在正常情况下约占色氨酸代谢的95%，并且与神经系统疾病的行为和认知症状有关。

犬尿氨酸（l-kyn）途径（KP）将l-色氨酸转化为几种神经活性化合物。犬尿氨酸和喹啉酸的产生，耗尽了作为血清素前体的色氨酸和色胺的供应。

doi.org/10.3390/ijms221810134

犬尿氨酸衍生物具有有效的镇痛作用，其机制包括抑制CGRP。犬尿氨酸途径产物是芳烃受体（AhR）的重要配体，其激活与胃肠道炎症和偏头痛的发病机制有关。

AhR、TLR 和 MyD888 激活可能强调犬尿氨酸参与偏头痛和功能性胃肠道疾病。

扩展阅读：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

★ 短链脂肪酸

短链脂肪酸 (SCFA) 是胃肠道细菌的代谢产物，对葡萄糖稳态、饱腹感、抗炎作用和大脑信号传导有许多局部和全身影响。

通过调节免疫细胞和细胞因子→影响神经炎症

如短链脂肪酸的施用可以减少硝酸甘油诱导引起的痛觉过敏，并导致肠道促炎细胞因子如 TNF-α 和 IL-1β 的释放减少。

丙酸可以保护血脑屏障免受氧化应激

一些菌群如：普通拟杆菌、B.uniformis、Alistipes putredinis、Prevotella copri、Roseburia inulinivorans、Veilonella、Akkermansia mucinophila等，具有很高的丙酸盐生产能力。

丁酸和丙酸等短链脂肪酸通过迷走神经，穿过血脑屏障，然后激活可能改变多巴胺能和血清素能信号传导的受体。

神经保护特性：如丁酸盐

丁酸盐影响肠嗜铬细胞释放血清素，前面我们已经了解到血清素在偏头痛发病中的重要性。

与产丁酸相关的菌群，例如：

Faecalibacterium prausnitzii
Coprococus spp.
Roseburia spp.
Lachnosiraceae spp.
Clostridial Clusters IV
Clostridial Clusters XIVa
Eubacterium hallii

快速和极端的饮食变化直接影响肠道微生物群，影响肠道微生物群的β多样性。在高脂肪饮食中添加益生元（可发酵纤维）可以恢复产丁酸菌和双歧杆菌水平，这也突出了饮食对肠道微生物群组成的关键影响。

丁酸盐刺激齿状回的细胞增殖和分化，并增强脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质源性神经营养因子（GDNF）的表达。丁酸盐还通过抑制 TNF-α 的合成而在大脑中显示出抗炎作用，TNF-α 是由内毒素脂多糖 (LPS) 通过抑制NF-κB 诱导的。

下面我们来看看炎症因子在偏头痛发病中扮演怎样的角色。

炎症介质

在炎症性疾病和偏头痛中都观察到炎症免疫反应增强。促炎性免疫反应的主要触发因素是由于肠道通透性增加而导致脂多糖进入循环，那么，炎症反应可能出现在身体的各个部位，当三叉神经上伤害感受器的激活时，偏头痛就出现了。

研究表明偏头痛发作期间，下列炎症因子升高：

IL -1β
IL – 6
IL – 8
TNF-α

这些炎症因子是如何在偏头痛发病中发挥作用的呢？

IL-1β 是一种主要细胞因子，可驱动大脑和全身炎症，激活普遍存在的细胞表面受体 IL-1R1。

IL-1β/IL-1R1 轴激活一系列炎症分子，包括其他细胞因子和趋化因子。IL-1β 激活脑膜伤害感受器并使之敏感，是皮质扩散性抑制后三叉神经激活的关键介质。也就是说，IL-1β/IL-1R1 轴在外周TG和中枢神经系统的三叉血管通路中尤其发挥着至关重要的作用。

IL-1和IL-6 是由调节性B细胞响应微生物群的紊乱而释放的。

研究表明，肠道微生物群失调通过三叉神经伤害感受系统中的TNF-α水平上调，促进了类似偏头痛疼痛的持续性。

肠道菌群通过间接信号传导维持肠脑轴正常平衡的作用机制

doi: 10.1186/s10194-020-1078-9

IL-8的表达，涉及到神经肽，与P物质有关，P物质可以帮助调节免疫细胞及其产生的各种细胞因子。

接下来，我们来看偏头痛中重要的——神经肽。

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神经肽

★ CGRP（降钙素基因相关肽）

对于患有慢性偏头痛的患者，CGRP 水平在偏头痛发作期间持续升高，并且在两次发作之间继续升高。CGRP是我们反复提到的词，我们来看看它在偏头痛疾病中发挥什么样的作用。

CGRP，降钙素基因相关肽，一种由37个氨基酸组成的肽，可能通过胃肠道免疫细胞和肠道运动与肠道微生物有关。在偏头痛的情况下，它在三叉神经节、三叉神经尾核、杏仁核、丘脑和皮质中浓度很高。

CGRP有两种形式：

α-CGRP主要分布在周围神经系统和中枢神经系统中
β-CGRP存在于肠道神经系统中

CGRP升高如何与偏头痛关联起来：

CGRP 会触发三叉神经元释放血管活性神经肽，导致脑血管舒张，从而导致偏头痛的出现
CGRP 在传递疼痛信号和促进炎症方面发挥着关键作用。
CGRP 不仅作为递质，还作为肠道激素，其信号传导可能通过多种途径受到微生物群的影响
CGRP 抑制胃酸分泌并减少食物摄取，这可能与偏头痛发作时食欲下降有关
CGRP 对树突状细胞(硬脑膜中较多)的抑制作用，表现为减少树突状细胞的迁移和抗原呈递

星形胶质细胞和神经元参与了CGRP合成释放过程的正反馈循环，并维持了增加的炎症和致敏状态。

CGRP 可以作为一种有价值的治疗标志物

目前，许多用于治疗和预防偏头痛药物的原理，就是针对这个CGRP或其受体的，抑制 CGRP 转录并减少其释放，从而缓解偏头痛。

★ P 物质

P物质（substance P），是一种广泛分布于细神经纤维内的神经肽，主要作用是传递痛觉信息。

呕吐是最常见的胃肠道反应之一，受P物质的控制

在中枢神经系统中，延髓有面突区和孤束核的区域，这两个区域控制呕吐反射并含有高水平的P物质。P物质释放结合到NK1R上会触发呕吐反应。

P物质的一个功能是通过改变细胞信号通路作为神经递质和疼痛感知调节剂

有一个假说是P物质有助于突触后神经元对谷氨酸的敏感性，有助于将疼痛信号传递到大脑的体感区域。在许多其他中枢神经系统病理中通过神经源性炎症引起早期血脑屏障的破坏。

P物质的关键作用是双向调节免疫细胞及其产生的各种细胞因子

IL-1、IL-4和IFN-γ可以诱导巨噬细胞表达NK1R。诱导细胞因子释放会导致巨噬细胞和树突状细胞的招募，这有助于刺激IL-8的表达。P物质间接参与了免疫细胞的招募和迁移。P物质能刺激和诱导肥大细胞脱颗粒化。

★ PACAP

在与偏头痛病因机制相关的几个结构中发现了PACAP（垂体腺苷酸环化酶激活肽）的存在，包括硬脑膜、脑血管、三叉神经节、三叉神经原球和颈椎脊髓。

PACAP在神经调节、神经源性炎症和痛觉中起着重要作用。PACAP在感觉神经元炎症后上调。PACAP与CGRP在一些硬膜神经纤维中共同表达，也与疼痛的中枢敏化和情绪负荷有关。

PACAP对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌具有抗菌活性，因此它可以直接影响膜的杀菌功能。有效的防御能力和较低的细菌耐药性使抗微生物神经肽成为一类有吸引力的新型抗生素。

★ NPY（神经肽Y）

NPY是去甲肾上腺素能系统功能的可能指标，通过脑循环调节影响脑血流量。值得一提的是，在偏头痛发作期检测到较高水平的NPY。

NPY已经在肠-脑轴的各个层面上被检测到。NPY通路也有助于改变胃肠道功能及其血流、免疫系统和炎症状态、疼痛、能量稳态、情绪、情绪以及行为和大脑认知功能等。

★ 胆囊收缩素 (CCK)

胆囊收缩素(CCK)由小肠粘膜内层（I 细胞）、哺乳动物大脑（例如皮质、丘脑、中脑边缘、导水管周围灰质和中脑）和脊髓的肠内分泌细胞合成。这种肽抑制胃排空和胃酸分泌，刺激胆囊收缩和胰腺分泌，并通过 CCK1 受体在大脑中激发饱腹感。

CCK在导水管周围灰质中产生，可能是偏头痛内源性疼痛信号系统及其水平升高的原因。CCK也存在于三叉神经节中，因此刺激三叉神经节会导致局部CCK增加。

CCK——肥胖和偏头痛之间的桥梁之一

肥胖患者偏头痛发作的频率和严重程度明显更高。偏头痛和肥胖之间联系的一种可能解释是，是高脂饮食引起的CCK分泌，因为十二指肠内游离脂肪酸会刺激CCK的分泌。

关于CCK可以详见我们之前肠道激素的文章：

肠道作为内分泌器官在代谢调节中的作用

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性激素

当考虑到性激素时，我们知道偏头痛在女性中的发病率是男性的2-3倍，女性的发作时间更长、更严重，恢复时间也更长。

无先兆偏头痛的风险在月经前 2 天和月经期间最高，这也是生殖道微生物群多样性最低的时候。周期中期雌激素和孕酮水平高与无先兆偏头痛的风险较低以及生殖道内微生物群落的稳定性较高有关。

众所周知，雌激素会改变肠道内的紧密连接和粘蛋白保护，改变肠道通透性。

雌激素受体广泛表达于中枢神经系统，有证据表明雌激素调节痛觉传导，雌激素敲除模型在脊髓背角水平导致CGRP升高，从而改变了发起偏头痛攻击所需的阈值。临床上支持这一点的是黄体晚期偏头痛发作的可能性增加。虽然孕酮撤退似乎不会触发偏头痛发作，但它可能在疼痛敏感性和病程演化中起作用。

关于雌激素与肠道菌群详见我们之前的文章：

探索女性健康——肠道菌群及其他因素对雌激素的影响

肠道菌群、性激素与疾病：探索它们的交互作用

睾酮降低了对CSD的易感性，增加了血清素能调，并具有抗炎特性。较高水平的睾酮与肠道微生物群多样性增加有关，研究表明，患有偏头痛的男性存在雄激素缺乏和雌二醇水平增加。

因此，肠-脑轴可能介导性激素和头痛疾病之间的关系。

以上我们阐述了肠道菌群及其代谢产物等参与偏头痛发病机制，包括炎症介质、肠道微生物群、神经肽、血清素途径等。有证据表明偏头痛和胃肠道疾病之间存在共同的病理生理学，下面我们来了解一下它们之间的关联。

05
偏头痛与肠道疾病的共病

偏头痛和胃肠道合并症的病理生理学都很复杂，尚未完全阐明；然而，科学证据确实表明这些复杂疾病之间的病理生理学重叠。研究这种重叠有助于阐明常见的病理生理异常或生物学机制。

特别是，自主神经系统（ANS）被认为在偏头痛和胃肠道功能障碍之间的关联中起重要作用，因为它们的症状特征相似，包括恶心，呕吐，消化不良和胃轻瘫。

doi: 10.1111/head.14099

肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD）的患者中，偏头痛的发生率增加。两者都是严重的肠道疾病，与肠道通透性增加和微生物引起的炎症有关。此外，中枢性、内脏性和热性皮肤过敏在IBS和偏头痛中很常见。患有长期和更频繁头痛的偏头痛患者更有可能被诊断为IBS。

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IBS

偏头痛与IBS有一些共同的重要特征，这两种疾病都是慢性疼痛相关疾病，在女性中比男性更普遍，并且在纤维肌痛、慢性疲劳综合征、间质性膀胱炎、失眠、抑郁等方面与心理合并症有关。据估计，约60%的偏头痛患者患有异常性疼痛，除内脏超敏反应外，大多数IBS患者还报告异常性疼痛。

一项大规模队列研究显示，与非IBS人群相比，Cole等人发现IBS队列中偏头痛、纤维肌痛和抑郁的几率高60%。
挪威队列的较小范围人群研究发现，IBS亚人群中偏头痛的发生率是对照组的2倍。

在IBS患者的粪便微生物群中评估出偏头痛的严重程度与肠道菌群失调之间存在强正相关。约一半没有先兆的年轻女性偏头痛患者患有肠道微生物群失调。

美国肠道计划队列研究发现，偏头痛与口腔微生物中具有还原硝酸盐、亚硝酸盐和一氧化氮功能活性的菌群水平呈正相关关系。

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IBD

IBD是一种慢性复发-缓解炎症性疾病，由克罗恩病和溃疡性结肠炎组成。关于偏头痛和IBD之间可能关系的数据很少。

一项病例对照研究显示，与对照组相比，IBD患者的头痛患病率更高（46% vs 7%）。
在巴西的一项研究中，头痛是IBD患者最常见的神经系统表现；25%的头痛患者符合偏头痛的标准
在三级护理头痛中心的一项横断面研究表明，与普通人群相比，IBD患者的偏头痛患病率高出两倍
另一项研究报告称，与非IBD受试者（8.8%）相比，IBD患者的偏头痛患病率更高（21.3%）

虽然机制不明确，IBD中存在的自身免疫性炎症反应、吸收不良、内皮功能障碍以及为该疾病开具的免疫抑制治疗可能参与了炎症性肠病和偏头痛之间的病理生理关联。

扩展阅读：

肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

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功能性消化不良

根据罗马IV标准，功能性消化不良分为餐后不适综合征（PDS）和上腹疼痛综合征（EPS）。

餐后不适综合征：每周出现令人烦恼的早饱感或餐后饱胀感≥3天。
上腹疼痛综合征：过去3个月内每周出现上腹疼痛或上腹部烧灼感。
其他症状还可能包括腹胀、打嗝和恶心。

偏头痛是功能性消化不良和餐后症状患者的常见合并症。

一项针对 60 名功能性消化不良患者（38 名 PDS 患者和 22 名 EPS 患者）的研究中，68% 的患者出现无先兆偏头痛。在 EPS 患者中，54% 的人出现无先兆偏头痛，这与进餐无关，而 76% 的 PDS 患者出现偏头痛，其中 89% 的偏头痛发作与进餐相关。有趣的是，与轻度或无偏头痛的PDS患者相比，患有PDS和中度至重度偏头痛的患者经历了显著更强的饱腹感（2.2±0.7 vs.1.9±0.7；p=0.02）和早期饱足感（2.0±0.8 vs.1.7±0.8；p=0.01）而与患有轻度或无偏头痛的EPS患者相比，患有EPS和严重偏头痛的患者，上腹部烧灼感（0.7±0.7 vs.1.6±0.8；p=0.008）和腹胀（1.3±1.0 vs.2.3±0.7；p=0.01）较轻。

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肠道微生物：治疗功能性消化不良的新途径

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胃轻瘫

基于人群的研究，个体主要是女性，最常见的症状（无论是持续性还是偶发性）是恶心和呕吐，但也可能包括腹痛、腹胀、体重减轻、餐后饱腹感和早饱感。

在患有特发性胃轻瘫和腹痛的个体中，腹痛严重的人比症状较轻的人更有可能患有重叠偏头痛。

一项 711 名患者参与的研究，其中 516 名胃轻瘫患者和 195 名慢性不明原因恶心呕吐 (CUNV) 患者。36.6% 的胃轻瘫患者报告有偏头痛发作。偏头痛患者的胃轻瘫主要症状指数也更严重（比值[OR]1.24，95%置信区间[CI]1.05–1.45，p=0.009），特质焦虑增加（OR1.16，95%CI=1.03–1.32，p= 0.02）

在胃轻瘫中，观察到胃排空时间与偏头痛发作患者头痛、恶心和对光敏感的严重程度显著相关。多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，可用于治疗胃轻瘫，并已被证明在早期高剂量给药时可预防大多数偏头痛发作。另一种多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺可用于治疗胃轻瘫和恶心，作为偏头痛的急性静脉注射治疗是有效的。

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幽门螺杆菌感染

根据 5 项病例对照研究的荟萃分析结果，约 45% 的偏头痛患者患有幽门螺杆菌感染，而健康对照组的患病率估计约为 33% 。有证据表明根除幽门螺杆菌可能与缓解偏头痛症状有关。

幽门螺杆菌感染与持续的慢性炎症状态有关，这反过来可能导致炎症介质和血管活性化合物的产生增加。因此，偏头痛和幽门螺杆菌感染之间的关联机制可能包括诱导免疫、炎症和血管反应，以及随后免疫细胞、炎症和血管活性物质释放到胃粘膜中，最终可能导致大脑疼痛敏感结构的超敏反应。

细菌引起的炎症状态似乎改变了偏头痛病理生理过程中涉及的其他因子的神经内分泌释放，包括血清素、P物质等。
与健康人相比，幽门螺杆菌诱导的十二指肠溃疡中CGRP水平升高。
幽门螺杆菌刺激的IL-10可能会加剧偏头痛的严重程度。

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正确认识幽门螺杆菌

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乳糜泻

乳糜泻具有多种神经系统表现，如癫痫、共济失调、小脑性共济失调、情绪障碍、脑炎、周围神经病变、神经肌肉疾病、痴呆、学习障碍、发育迟缓和偏头痛。

与没有这种疾病的人相比，被诊断患有乳糜泻（一种由谷蛋白肽引发的自身免疫性疾病）的人表现出更高的偏头痛发生率，据估计，大约 21-28% 的乳糜泻患者患有偏头痛。

相反，患有偏头痛的人乳糜泻的患病率更高。临床医生可能会考虑在存在此类改变的偏头痛受试者中寻找乳糜泻，特别是如果存在其他提示乳糜泻的症状。

偏头痛和乳糜泻之间的联系可归因于几种同时存在的机制，包括面筋引起的促炎细胞因子的激活、吸收不良导致的重要维生素和必需元素的缺乏、血管张力的紊乱、神经系统敏感性的增加、脑灌注不足、血管周围炎症等。

06
偏头痛的干预措施

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饮食

✔ 消除饮食

消除饮食需要先确定首先引发头痛的饮食成分，然后从常规饮食中排除这些成分。这是一种个人方法，个人可以识别引发或加剧头痛的成分。

如果某种食物在接触后 1 天内引起头痛，则可将其视为触发因素。大多数患者存在多种触发因素；因此，很难识别单一成分。况且有些食物含有不止一种成分，因此要完全识别出来并不简单。

✔ 综合饮食

富含ω-3和ω-6脂肪酸的低脂、高叶酸和生酮饮食对偏头痛患者有益。

改良的阿特金斯饮食提供神经保护，改善血清素能功能障碍，抑制神经炎症，改善线粒体功能。

生酮饮食会增加产生的酮体浓度，这对头痛患者有帮助。

低血糖饮食也能改善炎症状态。保持ω-6脂肪酸和ω-3摄入之间的微妙平衡可以减少炎症，维持血管张力，增强血小板功能。

偏头痛发作频率与坚持“健康”饮食模式（大量食用水果、蔬菜、鱼类、豆类、发酵食物等）成反比（P=0.04）。与坚持“西方”饮食方式（大量食用可乐、咸坚果、加工肉和快餐）成正比（P=0.02）.

生姜、薄荷和辣椒都具有天然的止痛功效。生姜和薄荷有助于减少与偏头痛相关的恶心。

薰衣草可以减少血管炎症，通常是治疗焦虑、压力和压力引发的偏头痛有效的草药。

✔ 低钠饮食 / 高钠饮食

对脑脊液的分析显示，与对照组相比，偏头痛患者的钠含量较高，尤其是在头痛发作时。然而，低钠饮食的效果取决于许多因素，因此在考虑低钠饮食之前应详细评估其效果。

低钠饮食可以有效减少老年高血压患者头痛的发生。除了控制血压之外，低钠饮食还可以降低头痛的发生率。

相比之下，在没有高血压的低至正常体重指数的年轻女性人群中，高钠饮食有助于降低偏头痛发作的频率。

因此，低/高钠饮食应该根据患者群体进行调整。

低热量饮食 or 生酮饮食？

有研究认为，生酮饮食对偏头痛患者更有益，低热量饮食对偏头痛患者不利 (n = 108) 。在另一项研究中，生酮饮食显着改善了这些患者的头痛特征，并减少了发作频率和药物使用。停止生酮饮食后 2 个月观察到持续改善。

虽然看起来生酮饮食患者的头痛频率有所减少，但过渡期的头痛频率更严重。然而，经过3个月和6个月的随访后，低热量饮食组的头痛频率显著改善。

✔ 低血糖饮食（LGD）

通常从碳水化合物中获取总热量的 50-55% 是安全饮食。饮食转向低血糖指数碳水化合物已被证明可以增加短链脂肪酸水平。在某些情况下，LGD 是一种重要的替代方案，例如高脂血症、糖尿病、癫痫和体重管理。

罗马进行的一项队列研究中报告称，增加全麦面包（P = 0.04）和全麦面食（P = 0.004）的消费，以及减少白面包（P = .004）的消费，与偏头痛发作频率和每月使用药物救治的统计显著减少有关。

✔ 低脂饮食

一项研究调查了54名成年人减少脂肪饮食对偏头痛治疗的影响。患者被告知他们的脂肪消耗量将降至<20 g/天（12周）。发现头痛药物的发生率、严重程度和需求显著降低。

在一项为期 12 周的试验中，患有慢性偏头痛的成年人被随机分配接受高omega-3 / 低omega-6 饮食或低 omega-6 饮食。与采用低omega-6 饮食的偏头痛患者相比，采用高omega-3/低 omega-6 饮食的人的头痛改善程度更高。

可能与此相关：omega-6 和 omega-3 之间的平衡有助于炎症控制。omega-6 脂肪酸促进血管舒张。

谨慎选择下列食物

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味精在高浓度和溶解在液体中可能会引发偏头痛。并不是说引发每个患者的偏头痛发作，不能一概而论。

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咖啡因可能缓解偏头痛或者引发偏头痛。与阿司匹林和对乙酰氨基酚结合，咖啡因是一种高效的止痛药。咖啡因戒断会引发咖啡因使用者的偏头痛发作。需要注意自己的剂量。

咖啡因与偏头痛频率之间的联系没有定论。一些研究数据表明，不同的偏头痛和慢性日常头痛在咖啡因使用者中比不摄入这种物质的人更常见。也有研究认为偏头痛频率和咖啡因摄入之间没有关联。

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饮酒是偏头痛发作最常见的原因之一。酒精可以刺激三叉神经节中的脑膜伤害感受器，触发疼痛信号，然后在三叉神经脊核传递到丘脑核，最后传递到体感皮层。也可能涉及其他机制，例如血管舒张作用、脱水、毒性等。除了酒精，酒精饮料还含有某些化合物（酒精发酵的副产品），这些化合物都可能会引发偏头痛。

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许多研究提出了巧克力摄入与头痛之间的联系，但其确切的生理机制尚不清楚。可能是巧克力中的黄烷醇刺激内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性，这可以通过增加一氧化氮（NO）的产生导致血管舒张。

也有研究认为巧克力含有许多维生素和矿物质（例如镁和核黄素），用于预防偏头痛。富含可可的饮食通过抑制CGRP的表达来预防三叉神经节神经元的炎症反应。

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酪胺（Tyramine），是一种衍生自酪氨酸的胺化合物，存在于各种食品中，包括陈奶酪、腌肉、熏鱼、啤酒、发酵食品和酵母提取物等。酪胺有可能通过促进去甲肾上腺素的释放并对α-肾上腺素受体产生激动作用而引发头痛。

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阿斯巴甜是一种人造甜味剂。几项研究表明，它会引起各种神经或行为症状；也会引起头痛，尤其是对于长期使用中等或高剂量（900–3000 mg/天）的人。

基于以上所述，识别和避免饮食中的偏头痛诱因至关重要，因为这有助于降低偏头痛的频率，让偏头痛患者能够控制让他们感到疲惫和无助的情况。

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维生素及微量元素

B族维生素

维生素B2对氧化代谢至关重要，可以降低偏头痛的风险。根据随机对照试验，服用维生素B2可以显著减少每月偏头痛天数1-3天。通过增加产短链脂肪酸菌丰度，维生素B2和其他B族维生素有助于对肠道微生物组产生正面影响。

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如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？

维生素C

水溶性维生素C是最重要的非酶抗氧化剂之一，参与神经代谢。维生素C的膳食来源是水果和蔬菜。

维生素C可能调节偏头痛过程中的神经炎症和氧化应激活性的影响。

一项开放标签研究中，患者接受了含有120 mg粉红树皮提取物、60 mg维生素C和30 IU维生素E的胶囊（每粒胶囊）。在完成治疗期的患者中，得到了改善，包括头痛频率和头痛严重程度的降低。该研究人员还进行了一项开放标签研究，以检查维生素C（150 mg）和辐射松树皮提取物对偏头痛症状的影响。患者服用上述剂量的维生素C和辐射松树皮提取物3个月。治疗后，患者表现出显著改善：头痛频率和头痛严重程度减轻。

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维生素C的功能、吸收代谢、与肠道菌群的关联

维生素D3

补充维生素D3会影响肠道微生物群的组成。为健康人补充8周维生素D3也显著减少了幽门螺杆菌的数量。几项研究报告称，血清维生素D水平可能与偏头痛/头痛风险增加有关。

偏头痛患者中这种维生素缺乏/不足的患病率可能更高。补充维生素D对偏头痛发作的强度和频率也有良好的影响。

镁

镁参与多种酶促反应，还维持细胞膜的平衡，影响其通透性并减少自发去极化的可能性。它影响外周和中枢神经系统的兴奋性和神经传导，因此在偏头痛病程中起着重要作用。

镁缺乏导致皮质扩散抑制或谷氨酸能神经传递异常是镁与偏头痛关系的一个可能机制。镁不足可能会影响 NMDA 受体阻断、钙通道、谷氨酸和 NO 活性，以及血清素受体的亲和力。

许多临床医生认为，以正确的剂量和形式补充镁可以成为预防偏头痛发作的治疗方法。补充镁也可以配合其他药物。

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益生菌

益生菌是偏头痛的另一种潜在疗法，它与饮食干预一样能够改变肠道微生物群。

在 NTG 诱导的偏头痛小鼠模型中，发现口服益生菌混合物显著抑制抗生素治疗引起的偏头痛样疼痛延长。

在一项随机双盲对照试验中观察到，与安慰剂对照相比，在 40 名发作性偏头痛患者和 39 名慢性偏头痛患者中，为期 8 周的益生菌试验显著降低了偏头痛的严重程度、频率和药物使用量。

其中含有14种益生菌菌株：

Bacillus subtilis PXN 21
Bifidobacterium bifidum PXN 23
Bifidobacterium breve PXN 25
Bifidobacterium infantis PXN 27
Bifidobacterium longum PXN 30
Lactobacillus acidophilus PXN 35
Lactob. delbrueckii ssp. bulgaricus PXN 39
Lactob. casei PXN 37
Lactob. plantarum PXN 47
Lactob. rhamnosus PXN 54
Lactob. helveticus PXN 45
Lactob. salivarius PXN 57
Lactococcus lactis ssp. lactis PXN 63
Streptococcus thermophilus PXN 66

益生菌组偏头痛发作的平均频率显著降低（平均变化：-9.67 与 -0.22；p ≤ 0.001）。补充益生菌显著降低了严重程度（平均变化为-2.69；p≤0.001.），降低慢性偏头痛患者的发作持续时间（平均变化：-0.59；p≤0.034），减少每天服用药物数量（平均变化为-1.02；p＜0.001）。

doi.org/10.3390/neurolint15030073

将芽孢杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌菌株的混合物应用8-10周，可以降低发作性偏头痛患者的发作严重程度和频率，并降低慢性偏头痛患者的频率、严重程度、持续时间和每天服用的药物数量。

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天然产物

姜黄素

姜黄素是从姜黄根茎中提取的主要姜黄素，也是最著名的植物多酚之一。姜黄素具有许多有益的特性，如抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗菌、免疫调节、抗衰等特性。

姜黄素可以显著抑制 IL-1β 和 TNF-α 表达、氧化应激和蛋白质积累。

对偏头痛治疗进行了一项研究，比较了单独使用舒米曲普坦(ST)和与姜黄素一起使用的效果，采用了硝酸甘油诱导的偏头痛大鼠模型。

姜黄素以下面两种形式静脉注射，因为姜黄素的肠道吸收较低：

a)酒精溶液（用生理盐水稀释）

b)脂质体的形式

当姜黄素以脂质体的形式进行注射时，其抗氧化作用更为显著。作者将所得结果归因于姜黄素能够清除羟基或过氧自由基、直接与过氧化物自由基相互作用以及抑制参与炎症性因子NF-κBs的活性。

偏头痛发病机制的一个考虑的机制涉及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的参与，通过引发神经元超兴奋性、刺激伤害感受器和前列腺素的产生，从而引发神经炎症。

一项研究，旨在确定姜黄素和ω-3脂肪酸对TNF-α基因表达的协同作用。接受两种物质治疗的患者在血浆中显示出TNF-α mRNA水平的降低（反映了TNF-α表达的减少）。在只接受其中一种分析物的患者中，没有发现这种情况。

辅酶Q10

除了抗氧化特性外，辅酶Q10还表现出抗炎特性，参与嘧啶合成（作为辅因子），进而参与DNA复制和RNA修复过程。由于其潜在的积极作用，是许多神经系统疾病的膳食补充剂。

酶Q10被列为预防偏头痛最常用的治疗方法之一。给予偏头痛患者辅酶Q10会导致CGRP的降低。

儿童和青少年中研究了补充辅酶Q10与偏头痛发生之间的关系。患者每天服用100毫克辅酶Q10，为期4个月。结果显示，在主要结果方面，两组之间没有统计学上的显著差异。然而，与对照组相比，偏头痛患者的研究组头痛发作频率呈下降趋势。此外，在补充辅酶Q10的前四周，观察到发作性偏头痛患者头痛的严重程度降低。

在辅酶Q10的抗氧化特性中有以下方面，即超氧化物歧化酶活性的调节（导致细胞抗氧化防御的改善）、氧化应激OS的减少或增加谷胱甘肽还原形式（用作抗氧化剂）浓度的能力。上述机制可缓解偏头痛，降低偏头痛发作的频率，缩短偏头痛发作的持续时间。

银杏内酯B

银杏内酯B是从银杏叶中提取的一种草药成分。银杏叶提取物具有神经保护特性，对记忆有有益作用，也有抗氧化剂的某些特性。

一项为期六个月的开放标签多中心研究，证明了银杏内酯B对每月至少发作一次的偏头痛患者治疗先兆偏头痛的有效性。

槲皮素和银杏内酯B对减轻偏头痛症状有特殊作用。银杏叶提取物成分可降低氧化应激，抑制血小板活化因子，并影响谷氨酸能传递。

所有生物学机制都会增加神经保护作用，从而降低偏头痛的频率，减轻偏头痛，缓解先兆症状。

小白菊

小白菊（Tanacetum parthenium）属菊科植物，广泛分布于南美洲。其特征是具有抑制醛糖还原酶活性的高潜力，并显示出必要的抗氧化特性。

小白菊用于治疗多种疾病，不仅可以缓解偏头痛的症状，还可以缓解另一种来源的疼痛，如炎症、恶心和呕吐。

一项双盲、多中心、安慰剂对照研究，以确定小白菊稳定提取物（MIG-99）在降低偏头痛发作频率方面的有效性。最显著的效果记录为6.25mg剂量的MIG-99。三年后，同一作者发表了剂量为6.25 mg的MIG-99制剂的有效性和安全性结果。在服用该制剂的组中，偏头痛发作频率每月减少1.9次（安慰剂组每月减少1.3次）。

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粪菌移植

粪菌移植可以通过改变肠道菌群，帮助恢复肠道微生物平衡，使肠道微生物恢复更加有效和持久，理论上可减轻偏头痛发作和偏头痛严重程度，超过340项临床试验正在进行中。肠道菌群的改变可导致炎症介质和血清素途径的正常化，从而缓解偏头痛的频率和强度。

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中医

吴茱萸汤是一种临床用于治疗和预防偏头痛的配方，可anaerostipes和acidifaciens丰度，以恢复细菌的比例。由于5-HT合成与微生物群、功能和代谢紊乱相关，吴茱萸汤可以通过影响中枢和外周5-HT来缓解痛觉过敏。研究表明，在基因敲除小鼠和豚鼠中，5-HT1D受体具有抑制神经肽释放的作用，从而改变硬脑膜神经源性炎症反应。

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生活方式

良好的生活习惯

建立规律的睡眠时间。每天同一时间起床和上床睡觉，甚至周末也是如此。一天结束时放松一下。

减少吸烟。偏头痛患病率与每日吸烟的相关性为正相关（Spearman系数，rs=0.49）。

定期运动

身体活动期间，身体会释放某些化学物质来阻隔脑部疼痛信号。这些化学物质还有助于缓解焦虑和抑郁症，这两种状况都可能加剧偏头痛。

肥胖也会增加慢性头痛的风险。通过运动和饮食维持健康体重可能也有助于管理偏头痛。

值得尝试的有氧运动可能包括快走或慢跑、骑自行车、瑜伽、游泳等。

缓解压力

简化生活，明确管理时间，适当休息，可以选择接触大自然，做深呼吸（专注且缓慢），冥想，瑜伽等放松的方式，保持积极心态，享受乐趣，每天抽出至少 15 分钟做自己喜欢的事。

写偏头痛日记

记下偏头痛发作时周围的环境条件。写下感官刺激（明亮的灯光、响亮的音乐、奇怪的气味等）、压力的原因、饮食习惯和睡眠习惯。几次发作后，回顾一下日记，找出偏头痛发作前通常存在的常见情况。这些情况可能是“触发因素”，下次尽量避免。

当偏头痛发作时的缓解小方法：

关灯、静音

光线和声音会使偏头痛加剧，尽量在昏暗且安静的房间里放松，闭目休息，能睡就睡吧，让眼睛和大脑得到放松，帮助缓解头痛的不适感。

找一个安静的环境，避免嘈杂的声音，减轻对偏头痛的刺激。

如果不能马上找到这样的地方，可以考虑戴上太阳镜和耳塞。或者尝试舒缓的音乐。

试试温度疗法

热敷或冷敷头部或颈部。

冰袋有麻木作用，可能有助于缓解疼痛。
热敷包和电热垫可以放松紧绷的肌肉。
温水冲澡或泡澡也有类似的效果。

按摩、放松

用双手的食指和中指，以小幅度打圈的方式轻轻按摩太阳穴、颈侧、颈后。

通过深呼吸放松身体和心理，减轻紧张和疼痛感。适量饮水，保持身体水分平衡，有助于缓解头痛。

07
结语

偏头痛是由多种因素共同引起的，由遗传、内分泌、代谢和/或环境因素相互交织促成的。基于各种初始因素，广泛接受的观点是皮质扩散抑制假说和三叉神经血管假说。前者指出了大脑与神经炎症之间的相互关系，后者指出神经和血管是发生的关键因素。偏头痛复杂的机制和病理生理学仍在广泛研究中。

本文我们了解到，肠道微生物群通过参与肠-脑轴各个途径，肠道微生物群和大脑通过各种途径相互作用，包括免疫系统、色氨酸代谢、迷走神经和肠神经系统等，可能发挥着关键作用，或将作为偏头痛的有前途的生物标志物和治疗靶点。了解这种疾病的多系统联系，极大地扩展了对偏头痛机制的理解，并提供了更广泛的治疗蓝图。

偏头痛本身会产生一些诊断问题，这些问题可能会因合并症而加剧，包括功能性胃肠道疾病等。同时，复杂的疼痛通路，食物和药物代谢、免疫反应等造成的个体差异，会给在偏头痛的临床管理治疗过程中带来难度，目前药物并不能完全缓解症状或满足要求。

考虑以互补的方式将临床前和临床研究结合起来，同时包括科研人员、临床医生、健康管理以及其他相关机构的成员之间的相互交流、协作，在此过程中纳入肠道菌群健康检测，集结众多力量的合作，从预防偏头痛辅助判别其潜在风险，到偏头痛发作的疾病管理，再到预后减少发病次数等多个阶段，帮助降低偏头痛和偏头痛合并的各种胃肠道疾病的风险，改善偏头痛患者的生活质量，为他们带来更多希望。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

谷禾健康

关于谷氨酸

谷氨酸是一种多功能氨基酸，它处于多种代谢途径的十字路口，不仅参与消化系统和免疫系统，还与大脑健康密切相关。

谷氨酸是大脑中最丰富的游离氨基酸，也是大脑主要的兴奋性神经递质。它可以帮助我们说话、处理信息、思考、运动、学习新事物、存储新知识和集中注意力学习等。

学习和记忆是脑的高级功能，是一个相当复杂的生理过程，其神经生物学基础是突触可塑性。突触的传递是谷氨酸及其受体实现的。

谷氨酸也是γ-氨基丁酸（GABA）的前体，γ-氨基丁酸是脑内普遍存在的抑制性神经递质，这二者之间的平衡对于我们大脑健康非常重要（下次我们专门讲）。

很早以前人们就已经知道，谷氨酸广泛存在于人体各组织和食物以及母乳，这凸显了谷氨酸对人类成长中脑和躯体发育的重要性；但直至20世纪80年代，谷氨酸在中枢神经系统（CNS）和大脑内的作用才得到认识。在过去的30年中，越来越多的研究进展已揭示了谷氨酸及其受体在神经退行性疾病疾病（阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫、帕金森等）以及肠道疾病如克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)的病因中起核心作用。

根据区域的不同，每公斤脑组织含有 5-15 mmol 谷氨酸，比其他任何氨基酸都多。因此，谷氨酸应该在正确的时间、正确的位置以正确的浓度存在。

细胞应该对谷氨酸有正确的敏感性，并且有足够的能量来承受正常的刺激，并且应该以适当的速率从正确的位置去除谷氨酸。谷氨酸过多和谷氨酸过少都是有害的。

海马中靠近血管的突触周围的谷氨酸转运蛋白分布示意图

Zhou Y and Danbolt NC. J Neural Transm. 2014

四个谷氨酸能神经末梢 ( T ) 显示在树突棘 ( S ) 上形成突触。指示星形胶质细胞分支 ( G )。请注意星形胶质细胞的 EAAT2（红点）和 EAAT1（蓝点）的密度非常高。

随着工业水平的发展和人类口味的发展，越来越多的谷氨酸衍生物添加到许多食物中，以赋予“鲜味”味道。鲜味感知分布在人类口腔和胃肠道中的多个受体系统，这些系统激活大脑中涉及不同功能的多个区域，从食物识别到与特定食物相关的情感价值的形成，进而影响食欲和情感等。

加工食品是游离谷氨酸的最大来源。因此目前谷氨酸过量带来的神经毒性不容忽视。一些研究将味精以及谷氨酸衍生添加剂与体重增加、麻木/刺痛、虚弱、高血压、哮喘发作、胃肠道问题、代谢综合征和敏感人群的短期副作用联系起来。

现在强有力的证据表明肠道微生物产生神经活性分子，如神经递质（即去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA 和谷氨酸）和代谢物（即，色氨酸代谢物，短链脂肪酸等）维持宿主和细菌之间跨界跨区域交流。谷氨酸代表了在这种跨界交流中活跃的众多神经活性分子之一。

在我们的检测实践中，也发现在精神科病人或存在精神症状的人群中，谷氨酸指标异常。

这些表明谷氨酸以及肠道菌群的异常与大脑健康问题存在关联，它们之间的因果及其发病机制还需更大和更精细的研究和临床探索，但是至少我们可以看到谷氨酸及其与肠道菌群和精神健康方面不可忽视的关联。

本文主要讨论谷氨酸是什么，对人体的健康益处和影响，通过食物或生活方式如何改善谷氨酸缺乏或中毒症，以及共同探讨通过传统药理学方法以及使用产生神经活性分子的益生菌作为治疗神经胃肠道和/ 或精神疾病以及相关的中枢神经系统疾病，如焦虑和抑郁。

什么是谷氨酸，为什么如此重要？

谷氨酸(Glutamic acid), 化学构成为2-氨基-5羟基戊酸，作为一种非必需氨基酸，但却是人体最丰富的氨基酸，广泛存在与大脑和肌肉中，是谷氨酰胺，脯氨酸以及精氨酸的前体。

谷氨酸也被定义为功能性氨基酸，意味着其可以调节关键代谢途径以改善动物和人类的健康、生长、发育和繁殖。这个将我们的视野扩展到营养必需或非必需氨基酸的营养范式之外。

在哺乳动物的中枢神经系统中，由于与特定受体的相互作用，谷氨酸充当重要的兴奋性神经递质。此外，谷氨酸还在细胞能量产生和蛋白质合成，免疫功能中发挥重要作用。

谷氨酸为什么重要：

化学信使：谷氨酸将信息从一个神经细胞传递到另一个神经细胞。

脑细胞的能量来源：当细胞的主要能量来源葡萄糖储备低时，可以使用谷氨酸。

学习和记忆的调节：谷氨酸有助于随着时间的推移增强或减弱神经元之间的信号，以塑造学习和记忆。

疼痛传递器：较高水平的谷氨酸与增加的疼痛感有关。

睡眠和清醒介质：大鼠模型研究表明，当我们清醒或快速眼动 (REM) 睡眠期间，谷氨酸水平最高。丘脑是个例外，在非快速眼动睡眠期间谷氨酸水平最高。

谷氨酸过多过少都有影响：

谷氨酸是所谓的兴奋性神经递质。它的作用很像兴奋剂，就像咖啡一样。太多会导致问题，但太少也不好。

如果谷氨酸太少，我们无法对进入大脑的刺激做出快速反应，无法很好地记住事物，难以集中注意力，学习会更加困难。

过多的谷氨酸会导致兴奋性毒性，从而破坏神经元。由于谷氨酸是神经元的兴奋剂，过多会导致神经元过度激活并死亡。

如果高水平不受控制，这种神经递质会过度刺激细胞，一直到它们采取剧烈行动自杀以保护周围的细胞。

我们体内的细胞一直在死亡，其中大部分是可以被替换的。然而，谷氨酸导致自杀的神经元，大脑无法制造新的来代替，因此保持它们的健康和安全很重要。

谷氨酸作为兴奋性毒素的作用，与多种神经退行性疾病有关，例如多发性硬化症、阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS 或 Lou Gherig 病）。谷氨酸失调也被认为是纤维肌痛和慢性疲劳综合征的原因之一。

结合和游离谷氨酸

两种形式的谷氨酸，结合的和游离的，是显着不同的。

谷氨酸的结合形式存在于完整的蛋白质来源中。结合谷氨酸是天然存在于未加工食品中的氨基酸形式，尤其是蛋白质含量高的食品。它与其他氨基酸结合，当你吃它时，它通常被缓慢消化和吸收，并能够精确调节你摄入的量。这种形式的谷氨酸很少有任何敏感性。因为多余的量可以简单地通过废物排出，以防止毒性。

蛋白质中的谷氨酸

在蛋白质中，谷氨酸提供负电荷，这可能对稳定蛋白质结构很重要。例如，涉及谷氨酰残基的离子对于稳定转录因子 GCN4 的亮氨酸拉链结构很重要。带电荷的残基，例如谷氨酸，经常出现在球状蛋白质的外表面。表面上极性残基的重要性，很容易通过血红蛋白 (HbS) β 链 6 位上的谷氨酸 → 缬氨酸突变的破坏性影响来证明，从而在具有这种突变的杂合子和镰状细胞中产生镰状细胞性状纯合子个体的疾病。

脱氧血红蛋白在 EF 连接处有一个疏水口袋（phe B85，leu B88）。表面上允许谷氨酸，因为它在能量上不利于它与疏水袋相互作用，因此脱氧 HbA 保持可溶性。然而，在 HbS 中取代它的缬氨酰残基从表面突出并很容易嵌入疏水袋中，导致 HbS 分子粘在一起，导致长而僵硬的纤维扭曲红细胞。

谷氨酸不仅在合成蛋白质时掺入蛋白质中，而且可以在合成后作为翻译后修饰以聚谷氨酰尾的形式添加。例如，微管蛋白的多谷氨酰化被认为会影响其与其他蛋白质的相互作用，例如微管相关蛋白 (MAP) 和分子马达。

在蛋白质中，谷氨酸与阳离子的结合相当弱，但它对钙的亲和力可以通过维生素 K 依赖性 (VKD) 羧化作用大大增加，这种羧化作用在翻译后将 γ-羧化谷氨酰残基 (gla) 引入蛋白质中。

所有 VKD 蛋白都含有一个同源氨基酸序列，该序列将蛋白靶向羧化酶。羧化发生在“gla 结构域”内的多个谷氨酸残基上。VKD 蛋白包括许多参与止血的蛋白：凝血酶原和因子 VII、IX 和 X。其他 VKD 蛋白参与骨形态发生（骨 gla 蛋白和基质 gla 蛋白）。

VKD 羧化酶功能的抑制对于基于香豆素的抗凝治疗至关重要，因为 4-OH 香豆素类似物会抑制维生素 K 环氧化物还原酶 (VKOR)，该酶将维生素 K 环氧化物重新转化为还原的维生素 K.

这些研究清楚地说明了谷氨酸残基在蛋白质中所起的关键作用之一，包括它们的翻译后修饰。

另一方面，游离谷氨酸是吸收更快的修饰形式。谷氨酸敏感性在游离形式中更为常见。游离谷氨酸不与其他氨基酸结合，更快地被吸收到您的系统中。这种快速吸收率会导致血液中谷氨酸水平的峰值。

一些天然食物来源含有游离谷氨酸，但最成问题的来源之一是加工和包装食品。谷氨酸钠 (MSG) 形式的谷氨酸在这些产品中用作防腐剂和增味剂。这种形式存在于一些完整/未加工的食品中，但在许多超加工和包装食品中更为常见。

多年来，味精一直被用来给食物调味，尤其是汤、薯条和某些类型的亚洲食物。一些吃很多这些食物的人在进食后会出现症状。

谷氨酸：营养和新陈代谢

谷氨酸被归类为非必需氨基酸，这意味着它可以在体内以足够的数量合成。事实上，它必须在体内合成。这是对各种动物肠道进行仔细平衡研究的结果，结果表明膳食谷氨酸几乎在肠道内定量代谢，主要是通过肠细胞。

这首先由 Windmueller 和 Spaeth 在1975 -1980年间使用灌注的大鼠肠道以及在大鼠体内进行了展示。随后，对仔猪、早产儿和成年人的研究表明，膳食谷氨酸被肠道广泛代谢。

1993年后，Matthews 和Battezzati 等在人群中做了临床实验，表明大部分的肠内谷氨酸可以通过代谢排出。事实上，膳食谷氨酸是一种重要的代谢燃料，其中大部分被完全氧化为 CO₂。对仔猪的详细研究表明，只有小部分的肠内谷氨酸出现在门静脉血中。

在肠内喂养的早产人类婴儿中，大约 74% 的谷氨酸在第一次通过肠道时被去除。肠道谷氨酸代谢的后果之一是血浆谷氨酸水平不受膳食谷氨酸的特别影响。事实上，健康人循环中的谷氨酸盐严格维持在相当低的浓度。

谷氨酸的肠道代谢有一个非常重要的后果：身体的大部分谷氨酸需要内源性合成。谷氨酸可以以两种不同的方式合成。

首先，它可以通过谷氨酸脱氢酶或多种转氨酶从α-酮戊二酸合成。
其次，谷氨酸可以由其他氨基酸合成；氨基酸的“谷氨酸家族”包括谷氨酰胺、精氨酸、脯氨酸和组氨酸。

哪些食物含有谷氨酸？

天然富含谷氨酸的食物通常（但不总是）富含蛋白质，包括：

肉、家禽、奶酪、蛋、蘑菇、酱油、番茄、葡萄、鱼露、西兰花、豌豆、核桃、骨汤…

谷氨酸和谷氨酰胺的区别

谷氨酸很容易与谷氨酰胺混淆，谷氨酰胺是体内富含的另一种重要氨基酸。

两者的化学结构略有不同；谷氨酰胺具有氨 (-NH3) 基团，而不是羟基 (-OH) 基团。

谷氨酰胺

是一种非必需氨基酸（蛋白质的组成部分）。它存在于植物和动物蛋白中。一般在肌肉中大量制造，它是体内最丰富的氨基酸。谷氨酰胺有助于肠道功能、大脑功能、免疫系统、氨基酸产生和压力。

压力和某些药物会消耗它，肌肉萎缩是常见的结果。在身体需要氮的地方（例如，在伤口修复中），其中三分之一来自谷氨酰胺。

谷氨酰胺有助于“治愈”肠道。它可以修复肠壁中受损的细胞，也是肠道内免疫球蛋白产生和免疫系统的重要氨基酸来源。

谷氨酸

谷氨酸也是一种非必需氨基酸。它可以通过多种方式进入人体，例如，以蛋白质或味精、谷氨酸钠的形式。它可以完整或以结合形式提供。

但在体内，它也可以作为多种化合物的分解产物——比如来自谷氨酰胺，也来自叶酸和葡萄糖。谷氨酸广泛存在于肌肉中所有的蛋白质储存中。

谷氨酸对大脑和神经功能也是必不可少的。它是神经中的主要传递器。具有更多谷氨酸受体的人往往具有更高的智商。然而，大脑通过血脑屏障摄取的谷氨酸非常低。绝大多数谷氨酸是谷氨酰胺转化的结果，因为神经元不能从大脑内的葡萄糖中产生谷氨酸。

谷氨酰胺是谷氨酸的来源，它是由谷氨酰胺酶产生的。

谷氨酰胺-谷氨酸循环

星形胶质细胞摄取的谷氨酸可通过三羧酸循环代谢，用于蛋白质合成或转化为谷氨酰胺。谷氨酸向谷氨酰胺的转化由谷氨酰胺合成酶(GLUL) 以 ATP 依赖性方式催化。但是由于谷氨酰胺转运蛋白迄今尚未在脑组织的末端中得到阳性鉴定。因此谷氨酰胺-谷氨酸循环已经研究和争论了很多年，至今没有明确答案。

谷氨酸功能和益处

1) 支持大脑功能

谷氨酸是脑功能正常的重要神经递质

大脑和脊髓（中枢神经系统）中几乎所有的兴奋性神经元都是谷氨酸能神经元。作为主要的兴奋性神经递质，它向大脑和全身发送信号。它有助于认知功能、记忆、学习和其他大脑功能。

人脑的质子-MRS 研究显示谷氨酸浓度非常高（10-12 mM），但这平均了不同亚细胞区室中非常不同的谷氨酸浓度，从脑脊液中的约 1 μM 到分泌颗粒中 100 mM。

谷氨酸通过两种主要类型的受体在中枢神经系统中发挥作用：

离子型谷氨酸受体包含一个离子通道，该离子通道在与谷氨酸结合时直接激活；
代谢型谷氨酸受体通过与 G 蛋白信号系统耦合激活离子通道，间接通过第二信使途径或直接通过 G 蛋白的 βγ 亚基。

每种受体有许多亚型。对大脑中谷氨酸信号传导的详细说明不在这详细展开，只要了解其在突触可塑性中的作用，这是其在学习和记忆等认知功能中的作用的基础。

有限的研究将大脑谷氨酸水平低与神经和精神疾病联系起来。例如，在一项研究中，精神分裂症成人的谷氨酸水平低于健康成人。

代谢型谷氨酸受体5型（mGluR5）含量低表明癫痫患者大脑发育不良。

在小鼠中，低谷氨酸释放已被用于模拟自闭症谱系障碍。

在大鼠中，亮氨酸会增加谷氨酸进入大脑，这有助于在脑损伤后恢复大脑功能。

2）血脑屏障和谷氨酸

血脑屏障位于血液和大脑间质液之间。它是在哺乳动物中受脑细胞影响后由内皮细胞形成的。另一个屏障位于分泌脑脊液 (CSF) 的脉络丛上皮中。

这些屏障很重要，从生理学的角度来看，维持大脑稳态，从药理学的角度来看，可以防止药物进入脑组织。

神经系统通过屏障将自身与血液隔离。谷氨酸是一种非必需氨基酸，不能穿过血脑屏障，必须在脑细胞内局部由谷氨酰胺和其他前体产生。

然而，如果血脑屏障“渗漏”（由于血脑屏障损伤或功能障碍导致通透性增加），血液中的谷氨酸可能会进入大脑，这会使身体增加炎症。

更高水平的炎症也会导致血脑屏障发生渗漏。这放松了对进入大脑的内容的控制。在这种情况下，反应性代谢物可以进入大脑。

如果你已经对谷氨酸敏感，并且还在吃富含游离谷氨酸的食物，这些情况可能会使症状加重。

3) GABA 的前体（与GABA保持平衡）

身体使用谷氨酸来产生神经递质 GABA（γ-氨基丁酸），这是一种在学习和肌肉收缩中起重要作用的抑制性神经递质。

在大脑中，GABA 作用于下丘脑，帮助调节睡眠、温度、HPA 轴和自主神经系统。下丘脑的主要作用是使身体保持体内平衡，而没有 GABA 则无法做到这一点。

GABA—谷氨酸：

“相互作用，相辅相成，适量才和谐”

正如谷氨酸是一种兴奋性神经递质一样，GABA（γ-氨基丁酸）是一种抑制性神经递质。它的目的是让大脑和神经系统慢下来。这两种神经递质在大脑中平衡工作。

GABA 和谷氨酸之间复杂而相互关联，这有助于保持身体平衡，任何一种过量都会导致严重的疾病状况。GABA 和谷氨酸有助于保持交感神经和副交感神经系统之间的平衡。如果没有这两种神经递质，我们会不断地发现自己受到这些系统中的一个或另一个的刺激。我们要么对外部刺激反应过度，要么反应不足。

“一个太少，另一个就会负重前行”

如果 GABA太少，就会过分强调谷氨酸的作用，从而在肾上腺疲劳、慢性疲劳、惊恐发作和化学敏感性的发展中发挥重要作用。体内的 GABA 过少可能会导致所谓的“超负荷现象”，即由于谷氨酸含量高而对神经元产生过多的刺激。由于过多的刺激，这最终导致神经元死亡。

据报道，代谢型 Glu 和 GABA B受体，以及细菌周质氨基酸结合蛋白，可能是从一个共同祖先进化而来的。

Mazzoli R and Pessione E. Front Microbiol. 2016

谷氨酸能/GABA能神经网络的表示，包括兴奋性（谷氨酸能）锥体神经元（红色）、抑制性（GABA能）神经元（蓝色）和相关连接。左侧的抑制神经元集成到反馈 (FB) 电路中，而右侧的抑制神经元集成到前馈 (FF) 环路中。针对锥体细胞体细胞或树突的抑制性突触被浅蓝色染色包围，这表明背景 GABA 浓度有助于整体抑制。

4) 在免疫中发挥作用

谷氨酸受体存在于免疫细胞（T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞）上，这表明谷氨酸在先天免疫系统和适应性免疫系统中均发挥作用。

谷氨酸还参与肺、肾、肝、心脏、胃、骨骼和免疫系统组织的功能。

科学家们正在研究谷氨酸对调节性 T 细胞(Treg)、B 细胞和炎症性神经退行性疾病的影响。

一项研究得出结论，谷氨酸对正常以及癌症和自身免疫病理性 T 细胞具有有效作用。这意味着它可能能够增强对抗癌症和感染的有益 T 细胞功能。

根据至少一项针对多发性硬化症小鼠模型的研究，这些受体还具有抑制自身免疫发展和保护中枢神经系统免受炎症影响的潜力。

不过，大多数情况下，科学家发现谷氨酸对免疫系统有益还是有害，都取决于体内的浓度。

谷氨酸诱导的神经元细胞损伤的关键机制之一是小胶质细胞释放谷氨酸。小胶质细胞本质上是大脑和神经系统的常驻免疫细胞。了解神经系统和免疫系统之间的联系至关重要。小胶质细胞释放谷氨酸是一个关键环节。

一旦谷氨酸的游离池增加，谷氨酸受体，如 NMDA 就会被过度刺激。然后，这会导致大量钙离子流入细胞，导致神经元细胞损伤和细胞死亡。

许多因素可以作为小胶质细胞激活的诱导剂。汞毒性已显示可迅速诱导小胶质细胞活化，并且汞毒性已显示可改变小鼠大脑中谷氨酸的转运和摄取。有毒金属镉也显示出强大的诱导小胶质细胞活化的能力。

基本上任何类型的“非自身”分子都能够引发大脑和神经元组织中的小胶质细胞活化。这包括各种病原体和抗原、病毒、疫苗、佐剂以及任何穿过血脑屏障的外源物质。

5）支持肠道

我们从食物中获得的谷氨酸为肠道细胞提供能量，并有助于激活消化系统。

在胃肠道上皮细胞的顶膜中发现了多种介导谷氨酸吸收的转运蛋白，主要存在于小肠中，但也存在于胃中，而氨基酸从管腔到门户的转运很少或没有血液出现在结肠中。它是营养物质吸收和代谢的主要能量来源。

谷氨酸是肠细胞的主要营养素之一。对不同动物模型（包括早产儿和成人）的几项研究一致认为，存在于 GI 腔中的大多数谷氨酸被氧化为 CO2，或者其次被肠粘膜转化为其他氨基酸。

只有一小部分（5% 到 17%，取决于研究）摄入的谷氨酸被转运到门静脉循环，但这通常不会在很大程度上影响血浆中的谷氨酸浓度。此外，血浆谷氨酸浓度增加（摄入谷氨酸后）并不一定会影响脑组织中的谷氨酸浓度，因为人们普遍认为谷氨酸不能通过血脑屏障。

发现啮齿动物的脑组织需要血浆谷氨酸浓度增加 20 倍（或更多）。膳食摄入（或肠道微生物群的谷氨酸生物合成）后血浆中达到如此高的谷氨酸浓度似乎不太可能。

谷氨酸还可以通过帮助产生抗氧化剂谷胱甘肽来保护肠壁。

一项动物研究发现，补充 L-谷氨酸有助于改善仔猪的肠道完整性，这有利于营养物质的消化和吸收。

谷氨酸还可以预防由于幽门螺杆菌和长期使用阿司匹林等非甾体抗炎药（非甾体抗炎药）引起的胃肠道损伤。

α-gustducin，一种味觉特异性 G 蛋白，在胃和肠中的作用导致人们认识到味觉细胞存在于肠道中。现在很清楚，胃和小肠中都存在类似味觉的谷氨酸受体和细胞。在胃中发现了离子型和代谢型谷氨酸受体很明显，谷氨酸是唯一能刺激传入胃迷走神经的氨基酸。

谷氨酸的胃内输注刺激特定的前脑区域，包括边缘系统和下丘脑。它还刺激胃收缩活动。谷氨酸与 IMP 一起刺激大鼠十二指肠中的碳酸氢盐分泌，这可能是中和胃蛋白消化过程中产生的胃酸的保护作用。

Cryan， Dinan，2012

肠道中 Luminal Glu/GABA（饮食或肠道微生物群来源）影响神经系统的潜在途径。5-羟色胺，血清素；EC肠嗜铬细胞；EEC，肠内分泌细胞；GI，胃肠道；网；内在初级传入神经元

此外，包括普通拟杆菌和空肠弯曲杆菌在内的肠道微生物群会影响谷氨酸代谢，并减少谷氨酸代谢物 2-酮基谷氨酸。同时，具有谷氨酸消旋酶的肠道细菌，包括谷氨酸棒杆菌Corynebacterium glutamicum、乳发酵短杆菌 Brevibacterium lactofermentum和Brevibacterium avium，可以将 L-谷氨酸转化为 D-谷氨酸。由肠道细菌代谢的 D-谷氨酸可能会影响痴呆患者的谷氨酸 NMDAR 和认知功能。

6）支持肌肉功能

谷氨酸可能在肌肉功能中发挥重要作用。

在运动过程中，谷氨酸在提供能量和支持谷胱甘肽生产方面起着核心作用。

然而，在动物模型中，谷氨酸可能会延缓缺乏维生素 D 的动物的肌肉萎缩症。进一步的研究应该探索谷氨酸、肌肉功能和肌肉萎缩疾病之间的联系。

7）对骨骼很重要

谷氨酸也适用于骨骼和肌肉，用于神经和非神经信号。神经递质对骨骼的健康很重要，并且可能在多种骨骼疾病的潜在治疗中发挥作用。

8）谷氨酸与味觉

鲜味，特别是谷氨酸，被认为可以调节对富含蛋白质的食物的食欲反应。因此，它们在评估食物的营养价值方面发挥着重要作用。

谷氨酸通过激活鲜味受体发挥关键的信号传导作用。这些味觉受体的激活还需要作为共配体的 5′-核糖核苷酸，例如单磷酸肌苷 (IMP) 或单磷酸鸟苷。

对于完全表达鲜味所需的受体多样性仍然存在一些不确定性。当然，涉及 G 蛋白偶联受体 T1R1 和 T1R3 的异二聚体。此外，最近利用 T1R3 敲除小鼠的研究表明，这些动物继续区分鲜味和其他促味剂，这表明其他受体的作用。特别是，两种代谢型谷氨酸受体 mGluR1 和 mGluR4 可能很重要。

谷氨酸过多的原因及症状

哪些原因可能导致谷氨酸过多？

食用加工食品

一个促成因素是食用加工食品，由改良的游离形式谷氨酸制成的。例如，谷氨酸用于制造味精（或谷氨酸钠），这是一种合成化学物质，会添加到许多食品中，增加咸味和吸引力。

高浓度或过度敏感的谷氨酸受体

但要注意的是，有些时候这些高水平可能不是由于饮食中的谷氨酸，而是身体的其他缺陷或功能障碍。

过量水平可能是由压力或对谷氨酸脱羧酶 (GAD) 的自身免疫反应引起的，谷氨酸脱羧酶 (GAD) 旨在将谷氨酸转化为其镇静伴侣 GABA。

过量谷氨酸引起的症状有哪些？

谷氨酸是大脑中必不可少的（也是主要的兴奋性）神经递质。然而，谷氨酸在某些情况下会变得有毒——这一过程称为谷氨酸兴奋性毒性 (GE)：如果大脑中有过量的谷氨酸或谷氨酸受体被过度刺激。GE在神经退行性变中起关键作用。

兴奋性氨基酸过度激活谷氨酸受体会导致许多负面影响，即细胞钙稳态受损、自由基的产生、线粒体通透性转变的激活和继发性 GE。

GE 还与抑郁症、焦虑症、自闭症、多动症、慢性疼痛、中风和脑肿瘤以及许多其他疾病有关。

神经系统疾病

过多的谷氨酸可能在多发性硬化症 (MS)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、癫痫和 ALS（肌萎缩性侧索硬化症或 Lou Gehrig 病）中起作用。

在亨廷顿舞蹈病中，谷氨酸受体的敏感性是主要特征。已经发现，降低谷氨酸的活性可以产生治疗作用。

ALS 被认为是由谷氨酸诱导的兴奋性毒性引起的，利鲁唑等药物试图控制谷氨酸水平。

涉及谷氨酸的通路功能障碍也可能导致多发性硬化症和阿尔茨海默病的发展。

研究人员正在研究专注于改善谷氨酸途径以治疗退行性脑病的药物和疗法。

心理健康障碍

谷氨酸过多（或过少）也与抑郁症和精神分裂症等心理健康障碍有关。

大量研究发现，在患有重度抑郁症的人中经常发现高水平的谷氨酸或过度活跃的谷氨酸受体。

还有一个普遍的假设是，过量（或不足）的谷氨酸活性可能导致精神分裂症症状。当然也可能没有那么简单，该领域的相互矛盾的研究表明，症状可能是由神经递质异常（包括谷氨酸）以及可能的基因突变和其他发育问题共同引起的。

慢性疼痛和偏头痛

谷氨酸在痛觉和传递中也起着举足轻重的作用。

这意味着，可以通过靶向谷氨酸受体和降低谷氨酸的影响来缓解慢性疼痛。

高浓度的谷氨酸盐和偏头痛之间也有密切的联系。一项研究发现，偏头痛患者的血浆谷氨酸水平显着升高。另一项研究得出结论，GABA 能药物（那些改变 GABA 作用的药物）可能有助于治疗偏头痛。

同时，阻断谷氨酸受体的药物也可能有效治疗偏头痛。

糖尿病

有一些证据表明，随着时间的推移，高水平的谷氨酸会导致 1 型和2 型糖尿病的发生。一项研究发现，谷氨酸水平对两种类型的糖尿病中 β 细胞的损失都有直接和间接的影响。

如何降低谷氨酸水平

在饮食中降低

如果对谷氨酸敏感并怀疑自己的谷氨酸含量很高，最实际的方法是消除添加的游离谷氨酸的来源。尤其经过改良以改善口味的加工食品和包装食品，限制味精，酱油等摄入量。选择完整的、未经加工的食物，这是让你的水平恢复到正常、健康范围内的最佳方法。

总体而言，最好限制或避免使用富含谷氨酸的食物包括：酱油、硬奶酪、腌肉、谷物（尤其是含有麸质的）、骨汤，土豆片、快餐、方便面、沙拉酱等

除了监测提供这种氨基酸的食物的摄入量外，增加抗炎食物的摄入量也是有益的，因为这些食物可能在一定程度上有助于抵消过量谷氨酸的影响。

一些抗炎食物有：

深色绿叶蔬菜
其他蔬菜，包括十字花科蔬菜、甜菜、芹菜、辣椒等
浆果
姜黄和姜等香料
奇亚籽和亚麻籽
野生捕捞的鱼类，如鲑鱼，可提供 omega-3
椰子油和橄榄油
益生菌食品，如酸奶、开菲尔等

关于抗炎饮食可详见之前的这篇文章：

深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

PPAR -γ激活剂

PPAR -γ激活剂可能是对抗 GE（谷氨酸兴奋性毒性）的最佳方法之一。

PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）是对身体具有深远影响的特定蛋白质。它们属于所谓的核受体超家族（该类的其他成员包括维生素 A 和 D、雌激素甲状腺和糖皮质激素受体）。

许多食物和草药具有降低谷氨酸兴奋性毒性的能力。它们有多种作用机制，起作用的一个关键原因是 PPAR- γ激活剂。对文献的回顾发现，以下许多天然草药具有激活 PPAR 的潜力（括号中的是 PPAR -γ – 活化成分）：

黄芪（Formononetin）
绿茶（儿茶素）
紫锥菊（Alkamides）
棕榈油（生育三烯酚）
大豆（染料木黄酮）
厚朴（Magnolol 和 Honokion）
奶蓟草（水飞蓟素）
甘草（多种活性成分）
牛至（来自干叶的 Biochanin A）
百里香油（香芹酚）
高丽参（人参皂甙 20(S) -protopanaxatriol 和 ginsenoside Rb1 在人参根中）
Chios乳香胶（齐墩果酸）
迷迭香（鼠尾草酸和鼠尾草酚）
姜黄素 – 非常强大，有超过 1500 篇论文单独研究了姜黄素的作用，支持其强大的抗炎、抗癌、抗氧化和整体神经保护作用
黑籽油
槲皮素

注意在多发性硬化或其他自身免疫性疾病的情况下，应谨慎使用或干脆避免使用过度刺激免疫系统的补充剂，如紫锥花、黄芪、人参甚至绿茶。

维生素和矿物质可以对抗 GE

维生素 B6 有助于减少谷氨酸过量，因为参与将谷氨酸转化为 GABA。维生素 B6 缺乏可能是谷氨酸过量积累并且不能正确转化为 GABA 的一个原因。B6 缺乏症不会单独发生，通常与 B12 和叶酸一起发生。

维生素 B2（核黄素）本身具有神经保护作用，可以通过几种不同的方式抵消谷氨酸过量：

帮助改善线粒体功能
对抗氧化应激和减少炎症
激活维生素 B6

核黄素依赖性酶在吡哆醇活化、色氨酸-犬尿氨酸途径和同型半胱氨酸代谢中具有重要作用。

还发现维生素 B12（甲基钴胺素）对 GE 具有保护作用（可能通过 SAM 介导的甲基化改变膜特性起作用）。

维生素 B9（叶酸）补充剂：仅限低剂量。谷氨酸在结构上与叶酸相似，它可能会竞争神经元上的结合位点并可能导致问题。

维生素 D – 单独使用或与处方药联合使用

辅酶Q10 – 改善谷氨酸兴奋性毒性、线粒体功能和氧化应激

增加镁含量

镁是健康神经信号传输所必需的矿物质。分子和动物研究表明，健康的镁水平可以防止神经元过度兴奋引起的细胞死亡。

从理论上讲，意味着增加镁含量可能有助于预防与细胞死亡有关的疾病，包括：

偏头痛
慢性疼痛
癫痫
阿尔茨海默氏病
帕金森病
中风
抑郁和焦虑（这是神经系统疾病的常见合并症）

一项针对 60 名患有纤维肌痛的女性的小型研究发现，每天服用 300 毫克柠檬酸镁超过 8 周，可以降低压痛点的数量和报告的疼痛强度水平。然而，还需要进行更大规模的研究。

除了服用镁补充剂外，还可以尝试食用更多富含镁的食物，包括：

绿叶蔬菜和其他蔬菜，包括生菜、西兰花、羽衣甘蓝、芹菜、菠菜、黄瓜
坚果和种子
干豆，如斑豆、腰豆、黑豆
全谷类
小麦胚芽
燕麦麸

谷氨酸过少的症状

谷氨酸是大脑里需求量比较大的一种酸性氨基酸，主要是参与脑内蛋白质或者是脂肪酸等的合成和代谢，过低可能影响人的精神状态，也可能诱发神经衰弱。

谷氨酸在情绪障碍中的作用：

正在研究的一种此类情绪障碍是重度抑郁症(MDD)，其症状包括空间记忆受损和快感缺失（无法感受到快乐）。研究人员发现，阻止大鼠吸收谷氨酸会导致类似抑郁的效果，这可能反映了快感缺失。

谷氨酸在慢性疲劳综合征中的作用：

关于谷氨酸失调是否在慢性疲劳综合征中起作用的研究存在分歧，这种情况还涉及感觉超负荷、焦虑和运动/平衡问题。

也有一些证据表明慢性疲劳综合征可能涉及与谷氨酸失调相关的基因。

如何提高谷氨酸水平

有谷氨酸补充剂或增加谷氨酸的处方。如果想尝试提高谷氨酸水平，可能需要考虑在饮食或生活方式中加入其前体，前体是身体制造其他物质所需的物质。

提高谷氨酸水平/途径可能是一项非常复杂的任务。促进线粒体健康、减少氧化应激和炎症、平衡谷氨酸与大脑中其他神经递质以及改善糖和脂肪代谢的补充剂、疗法和生活方式的改变都是有益的。

生活方式的改变

运动

运动实际上可以帮助你的身体产生更多的谷氨酸。研究人员研究了近 40 名健康人类志愿者的谷氨酸和 GABA 水平。他们在三个持续 8 到 20 分钟的剧烈运动之前和之后立即测量了两个不同大脑区域的这些神经递质水平。

锻炼的参与者的谷氨酸或 GABA 水平增加。即使在停止运动后效果仍然存在，这表明谷氨酸水平会随着运动而发生更持久的变化。

补充剂

在服用任何膳食补充剂之前，请先咨询医生。如果患有其他疾病，包括慢性病或怀孕，这一点尤其重要。

有助于提高谷氨酸水平的补充剂包括：

5-HTP：身体将 5-HTP 转化为血清素，血清素可以增强 GABA 活性，这可能会影响谷氨酸的活性。谷氨酸是 GABA 的前体。

一些前体包括：

GABA：理论上，由于 GABA 镇静和谷氨酸刺激，两者是对应的，一种不平衡会影响另一种。然而，研究尚未证实 GABA 是否可以纠正谷氨酸的失衡。

谷氨酰胺：身体将谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酰胺可以作为补充剂使用，也可以在肉类、鱼类、鸡蛋、奶制品、小麦和一些蔬菜中找到。

牛磺酸：对啮齿动物的研究表明，这种氨基酸可以改变谷氨酸的水平。牛磺酸的天然来源是肉类和海鲜。它也可作为补充剂使用，并存在于一些能量饮料中。

茶氨酸：这种谷氨酸前体可以通过阻断受体降低大脑中的谷氨酸活性，同时提高 GABA 水平。天然存在于茶中，也可作为补充剂使用。

不建议大多数人使用谷氨酸补充剂，一般人都可以从饮食中能获得足够的谷氨酸，而且人体会自己制造一些。

饮食中增加

如上所述，经过改良以改善口味的加工食品是游离谷氨酸的最大来源。

天然高谷氨酸食物包括：

发酵、陈化、腌制、压力烹制的食品。其中包括：

陈年奶酪、慢煮肉类和家禽、蛋、酱油、大豆蛋白、鱼露，某些蔬菜，如蘑菇、成熟的西红柿、西兰花和豌豆、核桃、大麦麦芽。

多运动，保持足够睡眠。

本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

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Tag Archive 谷氨酸

大脑退行疾病的两个重要诱因：氧化应激和肠道失衡

01神经退行疾病和肠道

▼常见的神经退行性疾病

▼肠道的智慧：肠神经系统与微生物群

▼肠道菌群与神经系统疾病

02氧化应激：大脑细胞健康的隐形威胁

▼氧化还原中的ROS

▼产生ROS的酶

03为何大脑容易受到氧化应激的影响

a）Ca2+稳态失调容易使大脑易受氧化应激发发生细胞损伤

b) 谷氨酸的失衡损害神经细胞的健康

c) 过渡金属离子游离积累到细胞外会损害大脑细胞结构和代谢

d）大脑中的神经递质容易自动氧化

e）大脑对葡萄糖非常依赖

f）大脑中多不饱和脂肪酸的易感性

g) 大脑微胶质细胞的过度激活和炎症反应

h) 大脑抗氧化防御系统的脆弱性

i) 血红蛋白在氧化应激中释放铁离子和血红素，进一步产生有害过氧化物

j) 吸烟，饮酒增加大脑CYP2E1，诱发可能的电子泄漏与氧化应激

k) 大脑中的DNA 修复酶

l) 大脑中易被氧化的单链RNA

04肠道菌群、氧化应激和神经退行性疾病

▼生理状态下的肠脑轴

▼肠道菌群介导的氧化应激和神经退行性病变

▼阿尔茨海默病中肠道菌群介导的氧化应激

▼帕金森病中肠道菌群介导的氧化应激

▼肠道微生物群与创伤性脑损伤

05抗氧化剂和神经保护

06肠道菌群发挥神经保护作用

07肠道菌群代谢物在神经保护中的作用及个体反应

▼胆汁酸

▼类固醇激素

▼氨基酸

▼膳食纤维

▼多酚

▼维生素B 和 维生素K

Tips:益生菌的抗氧化和抗炎作用

08推进肠脑研究的策略

09结 语

自闭症早期风险判别和干预新路径

01自闭症及其概述

▼自闭症的评估

▼自闭症的症状

▼自闭症的风险因素

02肠道微生物群和自闭症

▼生命早期自闭症儿童的肠道菌群

▼氨基酸代谢

▼脂类代谢与大脑

▼短链脂肪酸与大脑

▼饮食、肠道菌群与肠道转运蛋白及酶表达

03通过肠道菌群干预改善自闭症

▼饮食、肠道微生物和大脑发育

▼益生菌、益生元调节肠道菌群，增强大脑功能

▼补 充 剂

▼其 他 干 预

04结 语

肠道菌群检测报告解读——肠道菌群代谢产物包括激素，神经递质等

01肠道微生物与人体健康的多维关联

▼肠道菌群代谢与人体健康紧密相关

▼胃肠道与神经系统的联系

▼胃肠道通过激素、神经递质影响大脑感受

▼肠道微生物与激素之间存在紧密联系

02重要的神经递质

▼血清素

▼γ-氨基丁酸(GABA)

▼谷氨酸

▼多巴胺

▼组胺

▼一氧化氮(NO)

03肠道菌群代谢物

▼短链脂肪酸

▼脂多糖

▼次级胆汁酸

▼对甲酚(p-Cresol)

▼吲哚

▼苯酚

▼腐胺

▼硫化氢

结 语

01
神经退行疾病和肠道

▼
常见的神经退行性疾病

▼
肠道的智慧：肠神经系统与微生物群

▼
肠道菌群与神经系统疾病

02
氧化应激：大脑细胞健康的隐形威胁

▼
氧化还原中的ROS

▼
产生ROS的酶

03
为何大脑容易受到氧化应激的影响

a）Ca²⁺稳态失调容易使大脑易受氧化应激发发生细胞损伤

04
肠道菌群、氧化应激和神经退行性疾病

▼
生理状态下的肠脑轴

▼
肠道菌群介导的氧化应激和神经退行性病变

▼
阿尔茨海默病中肠道菌群介导的氧化应激

▼
帕金森病中肠道菌群介导的氧化应激

▼
肠道微生物群与创伤性脑损伤

05
抗氧化剂和神经保护

06
肠道菌群发挥神经保护作用

07
肠道菌群代谢物在神经保护中的作用及个体反应

▼
胆汁酸

▼
类固醇激素

▼
氨基酸

▼
膳食纤维

▼
多酚

▼
维生素B 和维生素K

08
推进肠脑研究的策略

09
结语

01
自闭症及其概述

▼
自闭症的评估

▼
自闭症的症状

▼
自闭症的风险因素

02
肠道微生物群和自闭症

▼
生命早期自闭症儿童的肠道菌群

▼
氨基酸代谢

▼
脂类代谢与大脑

▼
短链脂肪酸与大脑

▼
饮食、肠道菌群与肠道转运蛋白及酶表达

03
通过肠道菌群干预改善自闭症

▼
饮食、肠道微生物和大脑发育

▼
益生菌、益生元调节肠道菌群，增强大脑功能

▼
补充剂

▼
其他干预

04
结语

01
肠道微生物与人体健康的多维关联

▼
肠道菌群代谢与人体健康紧密相关

▼
胃肠道与神经系统的联系

▼
胃肠道通过激素、神经递质影响大脑感受

▼
肠道微生物与激素之间存在紧密联系

02
重要的神经递质

▼
血清素

▼
γ-氨基丁酸(GABA)

▼
谷氨酸

▼
多巴胺

▼
组胺

▼
一氧化氮(NO)

03
肠道菌群代谢物

▼
短链脂肪酸

▼
脂多糖

▼
次级胆汁酸

▼
对甲酚(p-Cresol)

▼
吲哚

▼
苯酚

▼
腐胺

▼
硫化氢

结语

01
什么是偏头痛？

▼
偏头痛的症状

▼
发生频率、持续时间

▼
偏头痛的类型有哪些？

02
偏头痛的诱因、高发人群、四个阶段

▼
哪些人群容易出现偏头痛？

▼
偏头痛的诱因

▼
偏头痛的四个阶段

03
偏头痛的发病机制

04
肠道微生物群 & 偏头痛

▼
肠道微生物群

▼
肠道菌群代谢产物

▼
神经肽

▼
性激素

05
偏头痛与肠道疾病的共病

▼
IBS