肠道微生物群与大脑衰老：从机制到干预

谷禾健康

记忆力下降、反应变慢、注意力不集中、认知功能减退等问题，正在受到越来越多关注。

尤其是在新冠疫情之后，脑雾、记忆力下降、疲劳和注意力减退等认知相关症状影响了更多人群，也让大脑健康不再只是老年人的话题。

大脑衰老不仅会带来记忆和反应能力下降，还会增加阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的发生风险。随着认知功能逐渐受损，一个人的学习能力、工作效率、生活质量，甚至独立生活能力都可能受到影响。

以往谷禾写过：大脑退行疾病的两个重要诱因：氧化应激和肠道失衡，人的脑部大约有860亿个神经元和数万亿个突触连接，由250-300亿的神经胶质细胞支持，消耗基础氧气中约20%的比例来维持ATP驱动的活动。

这种高代谢特征，也让大脑更容易产生大量活性氧，也就是ROS。同时相比其他组织，大脑的抗氧化防御系统相对较弱。一旦ROS水平长期超过抗氧化系统的清除能力，就可能出现氧化还原稳态紊乱，形成氧化应激。

氧化应激会损伤细胞结构，干扰能量代谢和神经信号传递，也是多种神经系统疾病的重要病理基础。

可以说，大脑是一个高度耗能、也高度脆弱的器官。

过去，人们更多把神经退行性疾病理解为神经系统内部的问题，而相对忽略了外周器官，尤其是肠道，对大脑功能的长期影响。现在，越来越多证据显示，肠道和大脑之间存在一条复杂的双向通讯网络，也就是微生物群-肠-脑轴。

这条通路并不是单一机制，而是通过神经、代谢、免疫和内分泌等多种方式，把肠道微生态状态与大脑功能紧密连接起来。

肠道菌群可以通过自身代谢产物或次生代谢产物，影响氧化应激、系统性炎症、能量代谢、血脑屏障、神经递质和应激反应，进而参与大脑衰老和认知功能变化。

本文将从机制到干预，系统梳理肠道菌群如何影响大脑衰老：包括微生物群-肠-脑轴的核心通路、可能加速认知衰退的风险菌、支持认知健康的有益菌，全面总结包括饮食、生活方式和精准微生态管理等干预策略，希望为关注脑健康的专业人士和大众提供科学、前沿、实用的知识框架。

01
微生物群-肠-脑轴的核心通讯通路

如果说过去对大脑衰老的理解更多集中在中枢神经系统内部，例如神经元损伤、突触丢失、小胶质细胞活化、Aβ相关蛋白病理，那么近年的研究正在把视角进一步前移：大脑衰老并不只是脑内事件，它与肠道微生态、外周免疫、代谢信号和神经内分泌网络密切相关。

肠道微生物群与中枢神经系统之间的双向通讯网络是理解肠道菌群如何影响大脑衰老的基础。

编辑​

doi.org/10.1007/978-981-99-8803-7

接下来，我们将从神经通路、代谢通路、免疫通路和内分泌通路四个层面，梳理肠道菌群如何影响血脑屏障、神经炎症、海马功能和认知表现。

神 经 通 路
迷走神经把肠道状态传给大脑

在微生物群-肠-脑轴中，迷走神经是一条非常重要的神经通路。

迷走神经如何把肠道信号传给大脑？

迷走神经是人体最长的脑神经之一，其中约80%的纤维属于传入纤维。

它可以把来自胃肠道的机械刺激、化学信号、免疫状态和代谢变化，传递到脑干孤束核，再进一步影响海马、杏仁核、下丘脑、前额叶皮层等脑区。

编辑​

doi.org/10.1007/978-981-99-8803-7

这些脑区分别与记忆、情绪、压力、执行功能有关。因此，当肠道菌群失衡影响迷走神经信号时，最终可能反映为认知表现、睡眠状态、情绪稳定性和压力应答能力的变化。

肠道菌群不是直接发消息，而是先改变肠道信号环境

肠道菌群产生或调节的多种代谢物，包括：短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢物和微量胺类物质等，首先影响的是肠道局部环境，包括肠上皮细胞、肠嗜铬细胞、肠神经系统和免疫细胞。随后，这些局部变化再通过迷走神经、内分泌信号和免疫炎症信号传递到中枢神经系统。

也就是说，肠道菌群先改变肠道内部环境，再通过迷走神经把这些变化翻译成大脑能够识别的信号。

★ 5-羟色胺

——肠道产生，但主要通过信号通路影响大脑

人体外周约90%的5-羟色胺（简写5-HT）由肠道肠嗜铬细胞合成，但肠源性5-HT通常不能大量直接穿过血脑屏障。

因此，肠道5-HT对脑功能的影响，更多是通过调节肠神经系统、迷走神经活性、免疫细胞和内分泌信号间接实现。

已有研究显示，部分共生菌能够促进肠嗜铬细胞释放5-HT，并改变肠道神经活动和胃肠动力。

肠道产生的5-羟色胺通常不能大量直接穿过血脑屏障。因此，它对脑功能的影响，并不等同于“肠道5-羟色胺直接进入大脑”。它主要通过激活肠神经系统、迷走神经传入纤维、免疫细胞和内分泌信号，间接影响脑内神经活动、情绪调节和认知过程。

★ GABA和多巴胺

——更多是间接影响神经信号

除了5-HT，肠道菌群还可能影响GABA、多巴胺等神经递质相关通路。

GABA 能帮助大脑放松。部分乳酸菌和双歧杆菌具有谷氨酸脱羧酶系统，可能参与GABA相关代谢。

比如植物乳杆菌 PS128，被认为是一种有潜力的精神益生菌，能改善情绪和运动功能。

注：目前仍然缺乏脑脊液检测等严格的临床数据来证明这种直接的转化关系。

多巴胺，是大脑的快乐与动力分子，一些肠道细菌也可以影响酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸代谢，并产生酪胺、苯乙胺等微量胺类物质。

这些代谢物可以作用于微量胺相关受体，例如TAAR家族受体，从而影响肠道神经、免疫和内分泌信号。

不过，这里也需要避免一个常见误解：不能简单说“酪胺进入大脑后，会被多巴胺β-羟化酶转化为多巴胺”。事实上，多巴胺β-羟化酶的经典作用，是将多巴胺转化为去甲肾上腺素。

肠道菌群影响多巴胺系统，并不是直接往大脑里输送多巴胺，而是通过间接方式，比如：

• 调节合成多巴胺的原材料（前体代谢）
• 发送外周神经信号（如刺激迷走神经）
• 改变身体的免疫和炎症状态

多巴胺：从肠道到大脑，掌控你奖赏、成瘾与健康的“超级信使”

衰老后，这条肠-脑神经通路可能变迟钝

在衰老过程中，肠道菌群组成、肠屏障功能和色氨酸代谢都会发生变化。这些变化可能影响5-羟色胺合成相关酶，例如色氨酸羟化酶1（TPH1）的表达或活性，并进一步改变肠—脑信号传递。

与此同时，衰老相关的肠道菌群失调，还可能削弱迷走传入神经元功能。也就是说，肠道里的信号还在发生，但大脑对这些信号的接收和响应能力可能下降。

而海马与学习、记忆和空间认知密切相关。因此，当迷走神经介导的肠—脑通讯减弱时，海马神经元活动和记忆编码过程也可能受到影响。

相关动物研究显示，恢复较年轻的肠道菌群组成，或改善肠道代谢环境，可能有助于增强迷走神经介导的肠—脑通讯，并改善部分与衰老相关的认知功能下降。

最新 Nature 研究：神经通路在认知老化中具有因果作用

近期，Cox等人在《Nature》发表的研究进一步证实：

衰老相关的肠道菌群失调，会通过抑制迷走传入神经元功能，削弱大脑接收肠道内感受信号的能力。

这种信号传递受阻，最终会导致海马功能下降和记忆编码受损。

这一发现的重要意义在于，它不仅说明肠道菌群与大脑衰老有关，更进一步证明了：神经通路在认知老化过程中具有直接的因果作用。

▼

编辑​

代 谢 通 路
肠道菌群释放的化学信号，如何影响大脑衰老？

如果说迷走神经像是信息高速路，那么微生物代谢产物就像是肠道菌群释放出来的化学信号。

这些信号可作用于肠道、免疫系统、血管内皮细胞，甚至影响中枢神经系统的炎症和屏障功能。其中研究最深入的代谢物，就是短链脂肪酸。

★ 短链脂肪酸：连接饮食、菌群和大脑

短链脂肪酸，简称SCFAs，是膳食纤维经肠道菌群发酵后产生的主要代谢物，主要包括：乙酸、丙酸、丁酸。

编辑​

doi.org/10.1007/978-981-99-8803-7

它们不仅作用于肠上皮细胞、免疫细胞和肠神经系统，也可以通过血液循环、迷走神经和免疫调节等途径，影响中枢神经系统功能。

短链脂肪酸在体内存在明显的浓度梯度

一般来说，肠腔和粪便中的浓度最高，门静脉中降低，进入外周血后进一步下降，而进入脑组织或脑脊液中的浓度通常更低。

编辑​

因此，短链脂肪酸影响大脑，更可能是先作用于肠道和外周免疫系统，再通过炎症调节、迷走神经信号、血脑屏障和胶质细胞功能，间接影响脑功能。

★ GPR受体：短链脂肪酸发挥作用的关键开关

短链脂肪酸可以通过多种受体发挥作用，其中较重要的包括：GPR43、GPR41、GPR109A。

GPR43（FFAR2）主要对乙酸和丙酸敏感，可以调节免疫细胞活动、炎症因子释放和代谢状态。

在神经炎症模型中，SCFAs可抑制NF-κB相关促炎信号，降低IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症因子表达，并影响小胶质细胞成熟、活化状态和吞噬功能。

GPR41（FFAR3）更多参与肠神经系统、外周神经节和肠内分泌细胞相关信号。丙酸等短链脂肪酸可能通过这一通路影响神经元兴奋性、肠激素释放和自主神经活动。

GPR109A（HCA2）是丁酸和烟酸相关的受体之一。

丁酸除了可以作用于受体，还能作为HDAC抑制剂，通过表观遗传机制调节炎症、神经发生、髓鞘形成和突触可塑性相关基因表达。因此，丁酸对脑功能的影响是受体信号、免疫调节、表观遗传和代谢调控共同作用的结果。

★ 血脑屏障：守住大脑稳定环境的关键屏障

代谢通路影响大脑衰老，一个非常关键的环节是血脑屏障。

血脑屏障由脑微血管内皮细胞、紧密连接蛋白、基底膜、周细胞和星形胶质细胞终足共同构成。它就像大脑的安全门，负责控制哪些物质可以进入脑内，哪些物质应该被阻挡在外。

当血脑屏障完整时，大脑可以维持相对稳定的内部环境；但如果血脑屏障变得薄弱，外周炎症因子、微生物相关分子和其他有害信号就更容易影响中枢神经系统，进而推动神经炎症和认知功能下降。

肠道菌群可以影响血脑屏障的成熟和通透性

研究显示，无菌小鼠的血脑屏障通透性增加，紧密连接蛋白表达下降；而定植正常菌群或补充丁酸钠后，血脑屏障完整性可以得到改善，并伴随occludin、claudin-5等紧密连接相关蛋白上调。

丁酸盐对血脑屏障的保护作用，主要体现在几个方面：

• 增强紧密连接蛋白表达
• 提高脑血管内皮屏障完整性
• 抑制内皮细胞和胶质细胞炎症信号
• 减少促炎因子对屏障的破坏
• 降低肠源性LPS等炎症刺激进入循环的机会

在部分衰老或神经炎症动物模型中，丁酸盐补充可降低血脑屏障通透性和脑内炎症负荷。不过，这些效果仍会受到实验模型、剂量、干预时间和宿主状态影响。

★ 色氨酸：连接菌群、情绪和大脑炎症的通路

色氨酸主要有三条代谢方向：

• 一是进入5-羟色胺通路，参与情绪和神经信号调节；
• 二是进入犬尿氨酸通路，与神经炎症、兴奋性毒性和免疫反应有关；
• 三是经肠道菌群代谢，形成吲哚、吲哚丙酸、吲哚乙酸和吲哚乳酸等吲哚类化合物。

肠脑轴上的色氨酸密码：从微生物代谢到疾病靶点

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

当衰老、慢性炎症、肠道菌群失调时，色氨酸代谢方向可能发生偏移。也就是说，同样是色氨酸，最终走向不同代谢分支，对大脑产生的影响可能完全不同。

编辑​

吲哚丙酸：具有神经保护潜力的菌群代谢物

在色氨酸代谢产物中，吲哚丙酸（IPA）是较受关注的一种菌群来源代谢物。

部分细菌，例如Clostridium sporogenes，可以通过与fldAIBC基因簇相关的芳香族氨基酸代谢通路参与吲哚丙酸生成。

吲哚丙酸具有抗氧化、抗炎、屏障保护作用，可能通过清除自由基、减轻线粒体损伤、调节AhR/PXR相关信号，以及维持肠屏障和血脑屏障功能发挥保护作用。

在阿尔茨海默病和认知障碍相关研究中，较低的吲哚丙酸水平可能与认知下降、代谢异常或神经退行性改变有关。

注：这类发现仍需要更多队列研究和干预研究验证。

IPA受到关注，主要有几个原因：

• 降低氧化应激和神经炎症；
• 影响Aβ聚集以及Aβ诱导的细胞毒性；
• 反映膳食纤维摄入、肠道菌群组成和整体代谢健康状态。

★ TMAO：放大炎症与认知风险的信号

TMAO，也就是三甲胺-N-氧化物，就是近年来受到关注的一类潜在风险代谢物。

TMAO的形成通常需要两个步骤：

• 肠道菌群先将胆碱、肉碱和甜菜碱等底物转化为三甲胺
• 三甲胺进入肝脏，经FMO酶氧化生成TMAO

TMAO最早主要在心血管疾病和肾脏疾病中受到关注，近年来也被用于研究肠道菌群与认知障碍、脑血管损伤和阿尔茨海默病之间的关系。

人体研究显示，轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者脑脊液中的TMAO水平可能高于认知正常个体，并且较高TMAO水平可能与阿尔茨海默病相关病理、神经退行性标志物或认知表现存在相关性。

注：这些结果主要是观察性关联，不能直接证明TMAO就是认知下降的因果驱动因素。TMAO水平还会受到饮食、肾功能、年龄、心血管代谢状态、药物和检测方法等多种因素影响。

★ 细菌结构成分：也会影响炎症

除了小分子代谢物，细菌来源的结构成分也可能参与肠-脑轴调节，例如脂多糖LPS、肽聚糖PGN、脂壁酸LTA，以及细菌淀粉样蛋白。

这些分子本身不一定需要大量进入脑实质，也可以通过外周免疫激活、血脑屏障损伤、脑血管内皮反应、迷走神经信号和脑室周围器官等途径，影响中枢炎症状态。

LPS是研究最充分的细菌结构成分之一

当肠屏障受损、外周LPS水平升高时，它可以激活免疫系统，诱导IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症因子释放；也可以作用于脑血管内皮细胞，破坏紧密连接结构。

若血脑屏障通透性本身已经升高，这些炎症信号就更容易影响中枢神经系统，进一步推动神经炎症和认知功能下降。

细菌淀粉样蛋白curli/CsgA与神经退行性疾病的关系近年来也受到关注。部分研究认为，curli可能通过交叉播种或免疫预激活机制，促进宿主淀粉样蛋白病理，例如Aβ或α-syn聚集。

注：不过，目前关于细菌淀粉样蛋白在人体脑内直接转运和共定位的证据仍然有限。

内毒素——脂多糖(LPS)全面科普：从分子机制到日常管理

机制补充：LPS如何通过TLR4/NF-κB通路放大炎症反应？

LPS引发炎症反应的核心通路之一，是TLR4/NF-κB信号轴。简单来说，LPS会先被免疫识别分子捕获，并激活TLR4受体，随后启动MyD88依赖性炎症通路，最终促使NF-κB进入细胞核，诱导IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症因子表达。

编辑​

这一过程在细胞模型中启动很快，近端信号可在数分钟至十余分钟内发生，炎症基因表达则通常在数小时内明显升高。因此，如果LPS刺激持续存在，就可能不断放大外周炎症，并通过血脑屏障、脑血管内皮细胞和小胶质细胞等途径，推动中枢神经炎症。

血脑屏障渗漏：炎症信号如何更容易影响大脑

衰老、慢性炎症、肠道菌群失调和代谢异常，都可能削弱血脑屏障完整性。

其核心变化包括：紧密连接蛋白下降、内皮细胞炎症增强、周细胞覆盖减少、基底膜重塑、星形胶质细胞终足功能异常，以及转胞吞作用增加。

在衰老动物中，海马、皮层和脑室周围区域可出现不同程度的血脑屏障通透性升高。常见分子改变包括occludin、claudin-5、ZO-1等紧密连接蛋白表达下降，内皮细胞黏附分子增加，MMP-2/MMP-9活性增强，以及小胶质细胞和星形胶质细胞炎症反应增强。

编辑​

doi.org/10.1007/978-981-99-8803-7

LPS和其他细菌来源分子可通过TLR4激活脑血管内皮细胞炎症通路，诱导NF-κB、MLCK和RhoA/ROCK等信号，导致细胞骨架收缩、紧密连接重排，最终增加血脑屏障通透性。

其中，MLCK激活后可促进肌球蛋白轻链磷酸化，引起细胞骨架收缩和紧密连接蛋白重新分布。同时，炎症信号还可促进occludin、claudin-5、ZO-1的内吞或降解，使屏障结构进一步变弱。

▸▸

总体来看，代谢通路是肠道菌群影响大脑的一套化学语言。短链脂肪酸和吲哚丙酸等代谢物，可能通过抗炎、抗氧化和保护血脑屏障支持脑健康；而TMAO、LPS及部分细菌结构成分，则可能在菌群失衡和慢性炎症背景下，增加神经炎症和认知下降风险。

免 疫 & 内 分 泌 通 路
炎症和压力轴如何共同影响大脑？

很多时候，肠道菌群失调会先影响肠屏障和外周炎症状态，而炎症信号又会进一步影响血脑屏障、胶质细胞以及HPA轴，也就是下丘脑—垂体—肾上腺轴。

因此，理解免疫与内分泌通路，要看到它们如何共同参与“肠道菌群—系统性炎症—神经炎症—压力反应—认知功能下降”这一连续过程。

肠屏障受损：系统性炎症的起点

肠道本身就是人体最大的免疫相关器官之一。正常情况下，肠道菌群与肠黏膜免疫系统之间维持着一种动态平衡：既要允许共生菌存在，又要防止有害微生物和炎症信号过度扩散。

但在衰老、慢性应激、感染、膳食结构改变或菌群失调等情况下，这种平衡可能被打破。此时，肠上皮屏障功能下降，紧密连接蛋白减少，黏液层变薄，抗菌肽分泌降低，肠道就可能进入通常所说的肠漏状态。

编辑​

doi.org/10.1007/978-981-99-8803-7

一旦肠屏障变得不够严密，LPS、肽聚糖、细菌DNA、鞭毛蛋白等微生物相关分子就更容易进入肠道固有层和循环系统，激活单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞。

随后，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ、CCL2、CXCL10等炎症因子释放增加，形成持续的低度系统性炎症。

这种炎症并不一定非常剧烈，却可能长期存在。对大脑来说，长期低度炎症比短期强烈炎症更隐蔽，也更容易在衰老过程中逐渐累积影响。

什么是肠道屏障，影响因素，监测评估以及如何治疗干预

外周炎症如何传到大脑？

外周炎症影响大脑，并不一定意味着炎症因子必须大量直接进入脑实质。外周炎症可以通过多条路径把信号传递给中枢神经系统。

• 第一，炎症信号可以作用于脑室周围器官等血脑屏障相对薄弱的区域。
• 第二，部分炎症因子可以通过血脑屏障上的特异性或饱和性转运系统进入脑内。
• 第三，外周炎症可以激活脑血管内皮细胞，使其产生前列腺素、趋化因子和黏附分子，从而改变中枢局部免疫环境。
• 第四，当血脑屏障通透性升高时，外周炎症因子和免疫细胞更容易进入脑内。
• 第五，外周炎症状态还可以通过迷走神经传入纤维传递至脑干孤束核，再进一步影响下游脑区。

编辑​

doi.org/10.1007/978-981-99-8803-7

因此，外周炎症与神经炎症之间，长期系统性炎症会让大脑处于更容易被激活的状态，降低神经元对代谢压力、氧化应激和炎症刺激的耐受性，进而影响突触修剪、神经递质平衡和认知功能。

小胶质细胞：从巡逻者变成高敏状态

在中枢神经系统中，小胶质细胞是最重要的固有免疫细胞之一。

在年轻健康状态下，小胶质细胞主要处于稳态监视状态，像大脑的巡逻者，负责识别病原信号、清除细胞碎片、参与突触修剪，并与神经元、星形胶质细胞和血管细胞共同维持脑内稳态。

这类稳态小胶质细胞通常表达P2RY12、TMEM119、CX3CR1等标志物。

编辑​

但随着年龄增长，小胶质细胞会逐渐发生变化。它们可能出现促炎因子表达升高、吞噬功能异常、脂质代谢紊乱、补体通路激活，以及抗原呈递相关基因增强等特征。如果同时存在肠道菌群失调和系统性炎症，小胶质细胞就更容易进入一种预激活或疾病相关状态。

预激活，可理解为：小胶质细胞还没有完全进入强烈炎症反应，但已经变得更敏感。一旦再次遇到LPS、IL-1β、TNF-α、Aβ、损伤相关分子或氧化应激信号，就可能产生更强烈的炎症反应。

此时，IL-1β、TNF-α、IL-6、C1q、C3、iNOS等分子可能升高，进而影响突触功能和神经网络稳定性。

编辑​

过去常用M1/M2模型描述小胶质细胞状态，认为M1偏促炎，M2偏抗炎和修复。但近年来单细胞测序研究显示，小胶质细胞远比这种二分法复杂。

在不同疾病和衰老背景下，小胶质细胞可能呈现疾病相关型、干扰素响应型、增殖型、吞噬型和衰老相关状态等多种亚群。

总的来说，衰老和菌群失调会让小胶质细胞从稳态监视状态，逐渐偏向促炎、吞噬异常、补体激活和疾病相关转录状态。

星形胶质细胞：保护反应也可能变成损伤因素

星形胶质细胞是大脑中非常重要的支持细胞。它们参与维持离子稳态、清除谷氨酸、支持血脑屏障、调节能量代谢和维持突触功能。

在健康状态下，星形胶质细胞更多是在帮助大脑维持稳定环境。但在神经退行性疾病、长期慢性炎症或血脑屏障受损的背景下，星形胶质细胞会从维持稳定的状态，转变为更加活跃的反应性状态。

可以把它理解为：当大脑受到炎症或损伤刺激后，星形胶质细胞会被激活，开始参与防御、修复和炎症调节。

编辑​

这种反应性星形胶质细胞通常会出现一些分子标志物升高，例如：GFAP、Vimentin、C3、S100B、CXCL10、SERPINA3和LCN2。

同时，它们的形态也会发生变化，比如细胞体变大、突起重新排列，并分泌更多炎症因子、趋化因子或补体蛋白。

• GFAP升高通常提示星形胶质细胞结构重塑和反应性增强；
• S100B在低水平时可能有一定神经营养作用，但如果长期升高，可能加重炎症和神经损伤；
• CXCL10可以吸引免疫细胞进入局部组织，从而增强炎症反应；
• C3升高则常被认为是神经炎症型星形胶质细胞的重要标志之一。

在肠道菌群失调和全身炎症背景下，来自外周的LPS、TNF-α、IL-1α、C1q和IL-1β等信号，都可能进一步激活星形胶质细胞。

短期来看，这种激活有一定保护意义，可以帮助隔离损伤、限制炎症扩散。

但如果激活长期持续，就可能从保护反应转变为损伤因素。长期反应性星形胶质细胞会释放更多炎症介质、趋化因子和补体蛋白，进而促进突触损伤、血脑屏障功能下降，并与认知功能受损有关。

因此，GFAP、S100B、CXCL10等指标，可以作为观察星形胶质细胞反应性和神经炎症程度的辅助参考。

HPA轴：菌群也会影响压力反应

HPA轴是人体应对压力的重要系统。简单来说，当身体感受到压力时，下丘脑会释放相关信号，促使垂体释放ACTH，最终刺激肾上腺分泌糖皮质激素。

• 在短期压力下，这套系统有助于身体快速应对挑战。
• 但如果HPA轴长期过度激活，糖皮质激素持续升高，就可能对海马、杏仁核和前额叶皮层等脑区产生不利影响。

编辑​

经典无菌动物研究显示，无菌小鼠在急性应激后会表现出更强的ACTH和皮质酮反应。这提示，正常肠道菌群可能参与HPA轴发育和应激敏感性的设定。

早期定植某些共生菌，例如Bifidobacterium infantis，可以部分逆转无菌小鼠夸大的HPA轴应激反应。这说明，特定菌群可能在一定程度上帮助调节压力轴的敏感性。

压力轴失衡：为什么慢性压力会影响记忆？

当慢性应激持续存在时，HPA轴会长期处于激活状态，导致糖皮质激素持续升高。过量糖皮质激素可以通过糖皮质激素受体影响海马、杏仁核和前额叶皮层功能。

在海马中，长期高糖皮质激素可能抑制BDNF表达，削弱神经发生和突触可塑性，并增加神经元对谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激和炎症损伤的敏感性。

这对认知功能尤其重要。因为海马不仅参与学习和记忆，还参与HPA轴的负反馈调节。

• 正常情况下，海马可以帮助刹住过度的压力反应。
• 但如果海马本身受到损伤，HPA轴的负反馈能力就会下降，压力反应更难被关闭。

于是，可能形成一个恶性循环：

慢性应激 → HPA轴过度激活 → 海马功能下降 → 负反馈减弱 → 应激反应进一步放大。

编辑​

菌群如何调节HPA轴？

肠道菌群可以通过多种方式调节HPA轴敏感性。

• 第一，短链脂肪酸和色氨酸代谢物可以影响肠内分泌细胞、迷走神经和免疫细胞，从而改变应激信号输入。
• 第二，健康肠道菌群有助于维持肠屏障完整性，减少LPS和炎症因子对HPA轴的持续刺激。
• 第三，部分有益菌可能调节GABA、5-HT和单胺类神经递质相关通路，从而影响情绪和压力反应。
• 第四，肠道菌群还可以通过免疫因子和代谢物，影响下丘脑CRH神经元、垂体ACTH释放以及肾上腺糖皮质激素分泌。

也就是说，肠道菌群对HPA轴的影响是神经、免疫、代谢、内分泌信号共同参与的结果。

02
加速认知衰退的关键风险菌种

随着肠道菌群-肠-脑轴研究的深入，越来越多证据显示，特定菌群变化可能参与认知老化、神经炎症、睡眠障碍和神经退行性疾病进展。

• 部分菌种可通过产生促炎代谢物、破坏肠道屏障、增强系统性炎症或干扰神经递质代谢，间接推动认知功能下降；
• 另一些菌则可能通过短链脂肪酸、免疫调节和屏障保护发挥认知保护作用。

需要强调的是，不同菌种的证据强度并不相同。有些已经在动物模型中获得较强的因果验证，有些主要来自人群相关性研究，还有一些机制仍停留在体外实验或推测阶段。

1、Parabacteroides goldsteinii
动物模型中证据较强的促认知衰退候选菌

在年龄相关认知下降研究中，Parabacteroides goldsteinii 是近年来受到高度关注的菌种之一。

Cox 等人在 2026 年发表于《Nature》的研究中，通过多组学筛选、菌群移植、单菌定殖和靶向干预等方法，提示该菌可能参与小鼠年龄相关记忆下降过程。

研究显示，随着小鼠年龄增长，P. goldsteinii 的丰度升高，并与认知表现下降相关。

更重要的是，在功能验证中，该菌及其相关代谢产物能够削弱肠-脑信号，影响外周免疫状态，并最终损害学习和记忆功能。

目前较明确的机制，集中在中链脂肪酸产生上。

P. goldsteinii 可以产生己酸、庚酸、辛酸等中链脂肪酸。这些代谢物可能通过影响外周髓系细胞和肠道传入神经信号，进一步影响脑功能。

相比之下，胆汁酸代谢、黏液层降解和色氨酸代谢是否构成该菌促认知衰退的主要机制，目前仍需更多直接证据支持。

编辑​

P. goldsteinii 可以被视为“小鼠年龄相关认知下降中具有较强因果证据的候选风险菌”。但还不能直接等同于人类认知衰退的核心病因。

2、 Enterobacteriaceae
内毒素和细菌淀粉样蛋白相关的炎症风险

肠杆菌科细菌，包括 Escherichia coli 、 Klebsiella pneumoniae 等，是肠道炎症和系统性低度炎症研究中常见的风险菌群。

它们的一个共同特点是含有脂多糖，也就是 LPS。

LPS 是一种典型的内毒素，可以通过TLR4/NF-κB等通路诱导促炎因子释放，增加肠屏障和血脑屏障通透性，并促进小胶质细胞活化。这一过程可能参与神经炎症、突触功能损害和认知下降。

编辑​

其中，部分 E. coli 菌株还能产生curli菌毛淀粉样蛋白。Curli的主要结构蛋白CsgA具有淀粉样特征，在实验模型中可能促进宿主淀粉样蛋白聚集，并增强神经炎症反应。

也就是说，E. coli 的潜在风险不只来自LPS诱导炎症，也可能与细菌淀粉样蛋白影响Aβ或α-syn相关病理有关。

Klebsiella pneumoniae 在部分炎症性疾病、代谢异常和神经退行性疾病患者中也可见富集。

它的潜在风险主要来自LPS、荚膜多糖和促炎免疫激活。

若要进一步声称其特定代谢物可直接穿过血脑屏障并促进 α-syn 磷酸化，则需要明确的原始研究支持。

3、Veillonella、Citrobacter
可能通过睡眠和炎症影响认知

睡眠质量下降，是认知衰退的重要风险因素。因为睡眠不仅关系到精神状态，也参与记忆巩固、突触可塑性维持，以及大脑代谢废物清除。

在一些临床研究中，Veillonella 和 Citrobacter 与睡眠障碍和潜在认知损害有关。

例如，在卒中后睡眠障碍患者（PSSD）的粪便中，这两类细菌被观察到显著富集，并且其丰度与匹兹堡睡眠质量指数评分呈正相关。

▾

Veillonella是革兰氏阴性厌氧球菌，主要通过发酵乳酸产生丙酸和乙酸。

在睡眠障碍背景下，如果Veillonella过度生长，可能通过影响GABA能传递、促进神经炎症或改变肠—脑轴信号，间接影响睡眠质量。而睡眠紊乱本身，又会进一步影响海马突触可塑性、记忆巩固和执行功能。

▾

Citrobacter属于肠杆菌科，其富集常提示肠道生态失调、肠屏障功能障碍和炎症状态。该属细菌产生的内毒素可能触发系统性炎症，进而影响脑功能。

这两种细菌通过干扰睡眠质量和昼夜节律调节，形成”菌群失调-睡眠障碍-认知下降“的恶性循环。

4、脱硫弧菌属 Desulfovibrio
帕金森和硫化氢代谢相关的风险菌

脱硫弧菌属（Desulfovibrio属）是典型的硫酸盐还原菌，可以产生硫化氢，也就是H₂S。

已有研究报道，脱硫弧菌属在帕金森病患者肠道中可能升高，并且部分菌株可在模型系统中促进α-突触核蛋白聚集。这提示它可能参与帕金森病相关的肠-脑轴病理过程。

编辑​

潜在机制主要包括几个方面。

• 首先，在较高浓度下，H₂S可能抑制线粒体呼吸链，增加氧化应激。
• 其次，脱硫弧菌属的LPS和其他炎症相关分子，可能促进肠道炎症和系统性炎症。
• 第三，α-syn聚集可能先在肠神经系统中发生，再通过迷走神经或免疫炎症通路影响中枢神经系统。

不过，H₂S并不是单纯的有害分子。在生理浓度下，它也是一种重要的气体信号分子，参与血管舒张、线粒体调节和神经信号转导。在特定病理背景下，脱硫弧菌属可能通过增加硫化氢、LPS和炎症负荷，加重神经退行性病理风险。

编辑​

肠道有害菌——脱硫弧菌属(Desulfovibrio)

5、Prevotella copri
高度依赖饮食背景的双向菌

Prevotella copri 不能简单归类为“有害菌”或“有益菌”。它的功能很大程度上取决于饮食结构、宿主代谢状态和菌株差异。

• 在高纤维、复杂碳水化合物摄入较多的饮食背景下，P. copri 可能参与膳食纤维降解，增加短链脂肪酸产生，并与较低炎症水平相关。部分传统饮食人群中，Prevotella 丰度较高并不一定代表疾病风险。
• 但在高脂、高糖、低纤维的西方饮食背景下，P. copri 可能与支链氨基酸代谢增强、胰岛素抵抗和低度炎症相关。由于胰岛素信号异常、外周炎症和脑能量代谢紊乱均可能影响认知功能，因此，P. copri 在这种背景下可能从纤维代谢相关菌，转变为代谢风险放大器。

这个例子也提醒我们：

判断一种菌是风险还是保护，不能脱离饮食结构、菌株差异和宿主状态。同一种菌，在不同生态背景下，可能产生完全不同的健康效应。

广泛存在于人群的双面使者——Prevotella copri与疾病和健康

风险菌如何共同推动认知衰退？

总体来看，可能加速认知衰退的菌群并非通过单一路径发挥作用，而是通过多个相互连接的机制节点共同影响脑功能。

代谢节点

部分菌群可增加 LPS、H₂S、中链脂肪酸、TMAO 等促炎或应激相关代谢物；

同时减少短链脂肪酸、吲哚丙酸等具有屏障保护和神经保护潜力的代谢物。

屏障节点

菌群失衡可能削弱肠道黏液层和紧密连接结构，增加肠道通透性，使 LPS 和其他微生物相关分子更容易进入循环。

系统性炎症进一步影响血脑屏障，使外周炎症信号更容易传递至中枢神经系统。

免疫节点

LPS、细菌淀粉样蛋白和异常代谢物可激活 TLR4/NF-κB、NLRP3 炎症小体等通路，促使 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子升高，并诱导小胶质细胞活化。

神经信号节点

菌群变化可能影响 5-HT、GABA、多巴胺等神经递质相关通路，也可能通过迷走神经、肠神经系统和内分泌信号改变脑内网络活动。

蛋白病理节点

部分细菌产物，如 LPS、curli 淀粉样蛋白或硫化氢相关应激信号，可能促进 Aβ、α-syn 或 tau 相关病理过程，但不同蛋白病理对应的证据强度并不一致，需要分别讨论。

这些节点之间存在正反馈关系：菌群失衡可诱导炎症，炎症进一步破坏屏障和改变肠道生态，屏障损伤又放大微生物产物进入循环的机会，最终形成：

菌群失衡—屏障破坏—系统性炎症—神经炎症—认知下降

编辑​

因此，针对认知衰退的菌群干预不应只盯着某个坏菌，而应同时考虑饮食结构、炎症状态、屏障功能、代谢物、宿主本身是否存在神经退行性病理背景。

03
维持认知健康的有益菌种

与促炎或促衰老菌群相对应，肠道中也存在一批可能支持认知健康的有益菌。这些菌群可通过产生短链脂肪酸、调节色氨酸代谢、降低系统性炎症、维护肠道屏障和影响肠—脑轴神经信号，对脑功能产生保护作用。

需要注意的是，认知保护作用往往具有明显的菌株特异性和宿主背景依赖性。

• 同一属内，不同菌株的功能可能差异很大；
• 同一菌株用于健康成人、轻度认知障碍人群、阿尔茨海默病模型或代谢异常人群时，效果也可能不同。

因此，下述菌种应按照证据强度分层理解：部分已有小样本人群试验支持，部分主要来自动物实验，还有一些仍属于机制推测或观察性关联。

1、双 歧 杆 菌 属
认知和压力调节研究中证据较多的益生菌

双歧杆菌属是认知健康研究中较受关注的一类有益菌。它们的潜在作用包括改善肠道屏障、降低低度炎症、调节色氨酸代谢，以及影响肠-脑轴神经信号。

其中，Bifidobacterium longum 1714 是研究较多的精神益生菌菌株之一。已有随机、双盲、安慰剂对照研究显示，该菌株可能影响健康成人的压力反应、脑电活动和记忆相关表现。

研究提示，补充 B. longum 1714 后，受试者在急性压力任务中的生理和心理反应有所减弱，部分记忆任务表现改善，并伴随脑活动模式变化。

从机制上看，B. longum 1714 可能通过调节压力轴、肠-脑神经信号和神经递质相关通路，对认知和情绪状态产生影响。

在轻度认知障碍人群中，Bifidobacterium breveMCC1274/A1 比 B. breve M-16V 有更直接的证据。

已有研究提示，B. breve MCC1274/A1 补充可能改善部分认知测验表现，并可能减缓脑萎缩进展。

不过，这类结果目前仍需要更大样本、更长随访和独立重复研究来确认。

总体而言，双歧杆菌属可以被看作认知健康干预中较有潜力的一类益生菌，但实际效果仍要看具体菌株、受试者基线菌群状态，以及是否存在认知障碍、炎症或代谢异常等背景。

肠道核心菌属——双歧杆菌，你最好拥有它

2、乳 酸 杆 菌 属
通过神经递质、炎症和屏障功能影响脑健康

乳酸杆菌属包含多个被研究较多的益生菌菌株。鼠李糖乳杆菌Lacticaseibacillus rhamnosus GG（LGG） 是研究最充分的益生菌之一。

动物研究显示，LGG 可在炎症、应激或代谢异常相关模型中改善认知表现，并与海马 BDNF/TrkB 信号、肠屏障改善和系统性炎症下降有关。

在人群研究中，LGG 也被观察到可能与中老年人认知表现改善相关，但具体效果受人群基础状态、干预时间和联合饮食因素影响。

从机制上看，LGG 可能通过改善肠屏障、减少外周炎症、调节 GABA 受体表达和影响迷走神经信号发挥作用。经典动物研究曾显示，某些乳酸杆菌对 GABA 受体表达和行为表型的影响依赖迷走神经完整性。

Lactiplantibacillus plantarum PS128是另一个受到关注的精神益生菌菌株。

动物研究显示，PS128 可在阿尔茨海默病模型中改善认知功能，并可能通过调节丙酸水平、GSK3β 活性和神经炎症发挥作用。

该菌株也被用于抑郁、焦虑、睡眠和神经发育相关研究，但目前关于其在人类轻度认知障碍中显著提高脑脊液 GABA 或直接改善执行功能的证据仍需进一步核实。

乳杆菌属Lactobacillus——维持肠道和阴道健康不可忽缺的角色

3、Akkermansia muciniphila
以屏障和代谢改善为核心的下一代益生菌

Akkermansia muciniphila 是下一代益生菌研究中的代表菌种。它能利用肠道黏液作为营养来源，并与黏液层更新、肠屏障完整性和代谢健康密切相关。

编辑​

其潜在有益机制主要包括三方面。

• 第一，A. muciniphila 可通过外膜蛋白 Amuc_1100 等结构成分与宿主免疫和上皮细胞受体相互作用，增强紧密连接蛋白表达，改善肠屏障功能。
• 第二，它可能促进黏液层更新，减少 LPS 等微生物相关分子易位。
• 第三，它可降低低度炎症和改善代谢状态，从而间接减轻脑老化相关的炎症负荷。

人体研究方面，已有试验显示，A. muciniphila，尤其是巴氏灭活形式，在超重、肥胖或胰岛素抵抗人群中具有良好的安全性，并可能改善部分代谢指标和炎症相关指标。

在动物模型中，A. muciniphila 已被报道可改善睡眠剥夺、肝病相关脑功能异常或阿尔茨海默病模型中的认知损害，并与海马炎症降低、BDNF/5-HT 信号改善或 Aβ 病理减轻相关。

不过，关于 A. muciniphila 直接改善老年人认知、提高 BDNF 或改善处理速度的临床证据，目前仍不充分。

双面明星菌：Akkermansia muciniphila——从肠道微生态到情景治疗的探索

Nature | AKK菌——下一代有益菌

肠道重要菌属——Akkermansia Muciniphila，它如何保护肠道健康

4、产 丁 酸 菌
Faecalibacterium 与 Roseburia 的屏障和抗炎作用

产丁酸菌是认知健康相关菌群中最值得关注的一类菌。丁酸不仅是结肠上皮细胞的重要能量来源，还具有组蛋白去乙酰化酶抑制、抗炎、促进紧密连接和调节小胶质细胞功能等作用。

▾

Faecalibacterium prausnitzii是人体肠道中重要的丁酸产生菌，也是健康成人肠道内较丰富的厌氧菌之一。它主要通过丁酰辅酶A：乙酸辅酶A转移酶等通路产生丁酸，并具有较强的抗炎潜力。

在阿尔茨海默病和认知障碍相关研究中，Faecalibacterium 等产丁酸菌减少常被认为是菌群失衡的重要特征。

丁酸可能通过多条路径支持认知健康：

• 增强肠屏障完整性，减少 LPS 易位；
• 抑制 NF-κB 等炎症通路；
• 调节 Treg 和小胶质细胞活化状态；
• 通过表观遗传机制影响 BDNF、突触可塑性和神经炎症相关基因表达。

肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

▾

Roseburia intestinalis 同样是重要的产丁酸菌。Roseburia属丰度降低常见于炎症性肠病、代谢异常和部分神经退行性疾病相关菌群失衡状态。其潜在保护作用主要来自丁酸产生、肠屏障维护和炎症调节。

关于 Roseburia 是否通过共轭亚油酸、胆汁酸或吲哚丙酸直接发挥神经保护作用。

肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

Faecalibacterium 和 Roseburia 共同维持肠道厌氧生态、丁酸供给、屏障稳定和低炎症状态。这些基础环境对于延缓脑老化和维持认知功能可能具有重要意义。

5、其 他 菌
与认知保护相关的候选菌

▾

Clostridium sporogenes是色氨酸代谢研究中的重要菌种，可通过相关代谢通路产生吲哚丙酸。吲哚丙酸是一种具有抗氧化和屏障保护作用的微生物来源代谢物，也被认为可能抑制 Aβ 聚集和神经炎症。

动物研究显示，通过 C. sporogenes 与膳食底物联合提高吲哚丙酸水平，可能改善阿尔茨海默病模型中的认知表现。不过，人类临床证据仍有限。

▾

Lachnospiraceae 中包含多种产短链脂肪酸菌。部分成员可能参与膳食多酚、坚果成分和复杂碳水化合物代谢，并与较好的炎症状态和代谢健康相关。

若某些队列研究显示 Lachnospiraceae UCG-004 与坚果摄入和认知表现相关，是一个观察性发现，不能直接推断为因果保护菌。

▾

Flavonifractor plautii 可参与黄酮类化合物代谢，但其健康意义具有情境依赖性。它可能参与多酚转化，提高部分代谢物的生物利用度；但在不同疾病状态下，其丰度变化和功能解释并不一致。

有益菌如何共同支持认知健康？

认知保护相关菌群可能通过多个互补层面共同发挥作用。

编辑​

——代谢层面

有益菌群可产生丁酸、丙酸、乙酸等短链脂肪酸，激活 GPR41、GPR43、GPR109A 等受体，并通过表观遗传机制调节炎症和神经营养相关基因表达。

• 部分菌群还可产生吲哚丙酸等色氨酸代谢物，参与抗氧化、屏障保护和神经炎症调节。
• 另一些菌群则可能通过转化膳食多酚，提高黄酮类和酚酸类代谢物的生物利用度。

——在屏障层面

双歧杆菌、乳酸杆菌、Akkermansia 和产丁酸菌均可能增强肠道紧密连接、促进黏液层稳定、减少 LPS 易位，并间接降低血脑屏障受到系统性炎症冲击的风险。

——在免疫层面

这些菌群和代谢物可能促进 Treg 分化、增加 IL-10 等抗炎信号，抑制 NF-κB 和 NLRP3 炎症小体过度激活，并调节小胶质细胞和星形胶质细胞反应状态。

——在神经信号层面

部分菌株可能影响 GABA、5-HT、多巴胺和色氨酸代谢相关通路，也可能通过迷走神经和肠神经系统改变脑内应激反应和情绪—认知网络活动。

——在结构和功能层面

有益菌群的长期影响可能表现为海马炎症减轻、BDNF 等神经营养因子上调、突触可塑性改善和记忆巩固能力增强。

不过，这些结构层面的证据目前更多来自动物实验，人类中仍需更多影像学、脑脊液标志物和长期认知随访研究支持。

编辑​

总体来看，维持认知健康的菌群依赖一个稳定、多样、低炎症、富含产短链脂肪酸和色氨酸有益代谢能力的肠道生态系统。益生菌干预若要真正影响认知健康，通常也需要与高纤维饮食、多酚摄入、规律运动、睡眠管理和代谢风险控制共同发挥作用。

04
免疫、代谢、神经通路干预策略

除了直接靶向肠道微生物本身，通过调节菌群下游的免疫、代谢和神经通路来干预认知衰老，也是一个重要方向。

这类策略的优势在于，它们不完全依赖于复杂且高度个体化的菌群组成，而是瞄准更接近病理效应的分子和通路，例如 GPR84、IL-1β、短链脂肪酸、胆汁酸受体和迷走神经信号。

不过，这些策略的证据强度并不相同。

• GPR84 和 IL-1β 在年龄相关认知下降中的作用目前主要来自动物模型；
• 短链脂肪酸和胆汁酸代谢有较强机制依据，但人体认知获益证据仍有限；
• 迷走神经刺激在认知领域已有小型临床研究，但尚未成为标准治疗。

因此，在讨论这些策略时，应区分机制证据、动物实验结果、临床可用疗法。

GPR84 抑制：阻断菌群代谢物引发的炎症信号

GPR84 抑制是连接菌群代谢物与免疫炎症反应的一个新兴干预方向。

GPR84 是一种主要在髓系免疫细胞中表达的 G 蛋白偶联受体，可被中链脂肪酸激活。这就让 GPR84 成为一个重要接口：

• 一边连接菌群代谢物
• 另一边连接外周炎症和脑功能改变

Cox 等人在 2026 年的研究中发现，在小鼠模型中，Parabacteroides goldsteinii 可以产生中链脂肪酸，并通过激活髓系细胞上的 GPR84 信号，引发外周炎症。

这种炎症反应进一步削弱迷走神经介导的肠—脑信号传递，最终影响学习和记忆功能。

更重要的是，研究显示，使用小分子 GPR84 拮抗剂后，可以减轻 P. goldsteinii 或中链脂肪酸诱导的记忆损害，并抑制相关髓系炎症反应。

编辑​

这一发现的意义在于，它把 GPR84 从一个机制节点推进到了潜在药物靶点的位置。

相比直接清除某一种细菌，靶向 GPR84 的理论优势是：即使不同人的菌群组成不一样，只要最终都汇聚到“中链脂肪酸—GPR84—髓系炎症”这条通路，就有可能通过阻断下游炎症效应来发挥作用。

不过，目前 GPR84 抑制用于认知老化仍处于早期转化阶段。现有 GPR84 拮抗剂主要围绕炎症性肠病、纤维化、慢性炎症疾病开发。

未来还需要进一步验证它在老年人、轻度认知障碍或神经退行性疾病中的疗效和安全性。同时，也要评估长期抑制 GPR84 是否会影响正常免疫防御和组织修复。

IL-1β 通路阻断：能否恢复被炎症削弱的肠—脑信号？

IL-1β 是连接外周炎症与神经功能改变的重要促炎细胞因子。它不仅参与系统性炎症和神经炎症，也可能通过作用于外周感觉神经元，改变肠-脑轴信号传递。

Cox 等人的机制研究提示，在小鼠中，P. goldsteinii 和中链脂肪酸诱导的髓系炎症可以增加 IL-1β 信号。随后，IL-1β 作用于表达 PHOX2B 的迷走感觉神经元，抑制其正常传入功能，从而削弱肠道向大脑传递的保护性内感受信号。

换句话说，炎症并不只是让身体处于炎症状态，它还可能直接干扰肠道向大脑传递信息的神经通路。

动物实验显示，阻断 IL-1β 相关信号可以部分逆转这一过程，恢复迷走神经功能，并改善认知表现。

目前，临床上已经有多种 IL-1 通路药物。

例如，Anakinra 是 IL-1 受体拮抗剂，可以同时阻断 IL-1α 和 IL-1β 信号；

canakinumab 是靶向 IL-1β 的单克隆抗体；

rilonacept 则是可以结合 IL-1 的融合蛋白。

这些药物主要用于自身炎症性疾病、部分风湿免疫疾病和复发性心包炎等场景。

CANTOS 研究显示，canakinumab 可以降低既往心肌梗死且炎症水平升高患者的心血管事件风险，支持了靶向炎症可以改善慢性疾病结局这一思路。

但需要注意的是，CANTOS 不能直接证明 IL-1β 阻断能够改善认知功能。IL-1β 抑制剂是否能用于认知老化或阿尔茨海默病，还需要专门设计的临床试验验证。

此外，IL-1β 并不是单纯有害的信号。它也参与宿主防御、感染控制和组织修复。长期或全身性阻断 IL-1 通路，可能增加感染风险。

因此，未来如果将 IL-1β 阻断用于认知老化，更可能适合特定人群，例如存在明显外周炎症、肠屏障损伤或 IL-1β 活化特征的亚型患者，而不是广泛用于所有老年人。

短链脂肪酸补充：与其直接补充，不如促进自身产生

在几类短链脂肪酸中，丁酸最受认知健康研究关注。

动物实验显示，丁酸钠可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶，也就是 HDAC，增加 BDNF 等神经营养因子的表达，促进突触可塑性，并减轻小胶质细胞过度活化和神经炎症。

这些作用使丁酸成为连接“肠道菌群—代谢物—脑功能”的重要分子。

乙酸和丙酸也可通过 GPR41、GPR43 等受体调节免疫反应、能量代谢和肠道屏障功能。

但需要注意的是，短链脂肪酸并不是越多越好，也不能把乙酸、丙酸和丁酸简单看成完全相同的保护分子。

尤其是丙酸，在不同模型中可能呈现不同效应，具有明显的剂量和背景依赖性。

编辑​

直接补充短链脂肪酸也面临一些现实问题。

• 第一，口服后会在肠道和肝脏中迅速吸收和代谢，真正到达中枢神经系统的比例有限。
• 第二，游离短链脂肪酸口感和胃肠耐受性并不理想。
• 第三，长期补充的最佳剂量、配方和适用人群，目前还不明确。

因此，相比直接大量补充短链脂肪酸，更现实的策略可能是：

• 通过增加膳食纤维、抗性淀粉、低聚糖和多酚摄入，促进内源性短链脂肪酸产生。
• 另一种方向则是使用缓释制剂、前体药物、酯化丁酸，或通过产丁酸菌生态干预来提高局部有效浓度。

也就是说，短链脂肪酸干预的关键，不是简单补多少，而是如何让身体在合适的位置、合适的时间，产生合适水平的代谢信号。

编辑​

胆汁酸代谢：一个新兴但还不成熟的方向

胆汁酸不仅参与脂肪消化吸收，也是重要的信号分子。

肠道菌群可通过胆盐水解、脱羟基化等反应改变胆汁酸谱，而不同胆汁酸又可通过 FXR、TGR5 等受体影响糖脂代谢、炎症反应和屏障功能。

在脑健康研究中，TGR5 尤其受到关注。TGR5 在小胶质细胞和星形胶质细胞等细胞中均有表达。

动物和细胞实验提示，激活 TGR5 可能抑制神经炎症、调节小胶质细胞活化状态，并在某些模型中改善认知表现。

FXR 主要在肝脏和肠道发挥代谢调节作用，但也可能通过改善外周代谢、炎症状态和胆汁酸稳态间接影响脑功能。

奥贝胆酸是 FXR 激动剂，已获批用于原发性胆汁性胆管炎。它在代谢性肝病中的研究提示，胆汁酸受体调节可影响全身代谢和炎症状态。但奥贝胆酸也存在瘙痒、血脂变化等安全性和耐受性问题，因此不能简单外推到认知老化干预。

目前，胆汁酸受体调节剂在神经退行性疾病和认知老化中的应用仍处于早期阶段。更稳妥的方向可能包括：通过饮食、益生元、胆汁酸代谢菌群调节和选择性 TGR5/FXR 调节剂，改善胆汁酸谱和慢性炎症状态。未来需要更多人体研究来确认其认知获益和长期安全性。

神经通路辅助干预：恢复肠—脑轴信号传递

迷走神经是最值得关注的神经通路。它连接肠道和脑干，并进一步影响海马、下丘脑和边缘系统等与记忆、情绪和应激反应相关的脑区。

在衰老和菌群失调状态下，肠道炎症增加、屏障功能下降以及异常微生物代谢物升高，可能削弱迷走神经传入信号，使大脑对肠道内感受信息的响应下降，进而影响海马神经活动和记忆功能。

因此，恢复迷走神经功能被认为是潜在的辅助干预方向。传统迷走神经刺激和经皮耳迷走神经刺激等方式，已在情绪、炎症和认知相关研究中受到关注，可能通过增强副交感神经活性、降低炎症反应和调节胆碱能信号影响脑功能。

不过，目前这类方法仍属于探索性干预，尚不能作为认知衰老的标准治疗。

此外，肠道菌群还可能通过影响 5-羟色胺、GABA、多巴胺和胆碱能系统参与脑功能调节。但这些作用多是间接发生的，通常依赖前体代谢、肠内分泌细胞、免疫炎症状态、迷走神经活动和屏障功能，而不是肠道神经递质直接进入大脑。

总体来看，神经通路干预的价值在于为菌群代谢、外周炎症和脑功能变化提供一个可调节的连接点。

05
饮食干预策略：科学证据与实践指南

高膳食纤维饮食：菌群健康的基础

如果要从一个最基础的饮食策略开始，那一定是增加膳食纤维。膳食纤维是肠道菌群的重要能量来源。充足的膳食纤维摄入，可以帮助维持菌群多样性和代谢活性，并促进产短链脂肪酸菌生长。

一般建议每日摄入约25–30克膳食纤维，来源可以包括：全谷物、豆类、蔬菜、水果、坚果和种子。

不同类型的纤维，会被不同菌群利用。例如：

• 可溶性纤维更容易被菌群发酵；
• 不可溶性纤维有助于肠道蠕动；
• 抗性淀粉则可以促进短链脂肪酸产生。

燕麦、香蕉、洋葱、大蒜、芦笋等食物富含低聚果糖和菊粉，是双歧杆菌和乳酸杆菌喜欢利用的底物。

编辑​

全谷物中的β-葡聚糖可以促进产丁酸细菌生长。

豆类中的抗性淀粉经过肠道菌群发酵后，也可以产生较多短链脂肪酸。

一些干预研究显示，增加膳食纤维摄入数周后，肠道菌群组成就可能发生明显变化，产短链脂肪酸细菌丰度增加，系统性炎症标志物下降，认知测试表现也可能出现改善。

从长期来看，坚持高纤维饮食的老年人，认知衰退速度可能更慢。

但需要注意的是，增加纤维要循序渐进。突然大量增加豆类、全谷物或菊粉类食物，可能引起腹胀、排气增多或肠胃不适。可以逐步增加，比如先把部分精米白面换成全谷物，再增加豆类、蔬菜和坚果摄入，让肠道菌群有适应过程。

地中海饮食：证据较充分的饮食模式

在认知健康相关饮食模式中，地中海饮食的证据相对最充分。

多项大型前瞻性队列研究显示，坚持地中海饮食模式的人群，认知衰退速度更慢，痴呆风险降低30%-50%。

地中海饮食的核心并不复杂，主要包括：

• 大量蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果和橄榄油；
• 适量鱼类和禽肉；
• 较少红肉和加工肉；
• 整体偏向天然、低加工、高植物性食物。

编辑​

这种饮食模式富含膳食纤维、多酚、不饱和脂肪酸和抗氧化成分。

从肠道菌群角度看，地中海饮食可以增加一些与短链脂肪酸产生和抗炎作用相关的有益菌，例如 Roseburia、Faecalibacterium 等，并提高粪便和循环中的短链脂肪酸水平，从而减轻系统性炎症。多酚类化合物，是地中海饮食发挥作用的重要成分之一。

橄榄油中的橄榄苦苷、浆果中的花青素、姜黄中的姜黄素、葡萄中的白藜芦醇等，都具有抗氧化和抗炎潜力。

坚果：小份量也可能带来认知保护

坚果是饮食干预中比较容易执行的一类食物，也有较多流行病学和机制研究支持。

Ni et al.（2025）在747名社区老年人中进行的前瞻性队列研究提供了高质量证据，研究显示，每周食用3–7份坚果的老年人，在长期随访中整体认知功能下降速度更慢。

与不食用坚果的人相比，每周食用3份及以上坚果者，认知衰退风险明显降低。

这种认知益处可能与肠道菌群变化有关。

研究中，坚果消费组Lachnospiraceae UCG-004、Roseburia 和 Flavonifractor等菌群富集，整体微生物多样性更高，粪便短链脂肪酸水平也更高。

降解多酚黄酮的肠道重要菌——Flavonifractor，能促进痛风、抑郁也能改善便秘肥胖

机制研究提示，坚果中的多酚和不饱和脂肪酸共同作用，塑造了有益于大脑健康的肠道微环境。坚果中的精氨酸还可以转化为一氧化氮，改善脑血流。维生素E和硒等抗氧化成分则直接保护神经元免受氧化损伤。

推荐每日食用一小把坚果（约25-30克），种类多样化更佳：核桃富含ω-3脂肪酸，杏仁和腰果富含多酚，开心果富含叶黄素，花生富含白藜芦醇，各有侧重。

需要注意的是，坚果能量密度较高，最好选择原味、少盐、少糖、不过度油炸的类型。如果已经有肥胖、脂代谢异常或肾脏疾病等问题，摄入量应结合个人情况调整。

生酮饮食：有潜力，但争议也很明显

生酮饮食的证据相对复杂，存在明显的争议。该饮食通过极低碳水化合物、高脂肪摄入诱导酮症，使大脑主要依靠酮体供能。

在癫痫治疗中，生酮饮食已有近百年的应用历史。

从菌群角度看，生酮饮食显著改变肠道菌群组成，增加Bacteroides丰度，减少Firmicutes。这种菌群变化与免疫反应调节相关，可能部分解释生酮饮食的抗癫痫作用。

在认知领域，小型临床试验显示生酮饮食可以轻度改善轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病患者的认知功能。酮体可能为受损的神经元提供替代能源，同时减少氧化应激和炎症。

但生酮饮食的高脂肪特性也可能加剧肠道菌群失调，长期使用的安全性尚未得到充分验证。可能的风险包括营养不均衡、血脂异常、肾结石风险增加等。对于老年人，还需要考虑吞咽困难和消化功能下降等问题。

目前来看，生酮饮食可能适用于特定人群的短期干预，但作为长期的认知保护策略仍需更多研究支持。个性化的生酮方案，如周期性生酮或改良生酮，可能平衡收益与风险。

注：如果要执行需要在专业指导下进行，而不是自行长期严格执行。

其他饮食模式与认知健康

▾

MIND饮食：可以理解为DASH饮食（停止高血压饮食法）与地中海饮食的结合，专门为大脑健康设计，已被证明可以降低阿尔茨海默病风险。

DASH饮食原本用于帮助控制高血压，而MIND饮食则进一步强调与认知保护相关的食物，例如绿叶蔬菜、浆果、坚果、全谷物、豆类、鱼类和橄榄油。它的优势在于执行逻辑清楚，既关注心血管代谢健康，也强调大脑友好的植物性食物和抗氧化成分。

▾

间歇性禁食作为近年来热门的饮食模式，在动物实验中显示出显著的认知改善作用。

隔日禁食、限时进食等模式可以调节肠道菌群组成，增加菌群节律性，促进短链脂肪酸产生。

注：如果存在低血糖风险、营养不良、消瘦、胃肠疾病、糖尿病用药或进食障碍史，就不宜自行尝试严格禁食。

更温和的方式，可能是避免夜间过晚进食，保持相对规律的进餐时间，而不是追求极端断食。

▾

发酵食品也是值得关注的一类食物。酸奶、泡菜、纳豆、味噌等传统发酵食品，是天然微生物和发酵代谢产物的来源。发酵食品在人类饮食历史中占有重要地位，它们不仅延长了食物保存时间，也可能提高营养价值和生物活性成分。

定期摄入发酵食品，可能有助于增加肠道菌群多样性，补充部分有益微生物，并与更好的免疫调节状态有关。

不过，发酵食品也要注意选择。优先选择低盐、低糖、少添加的产品。尤其是泡菜、咸菜、味噌等高盐发酵食品，不能因为发酵就不限制摄入。

总的来说，饮食是调节肠道菌群和支持认知健康最基础、最安全、也最容易长期坚持的方式。高纤维饮食、地中海饮食、坚果摄入、MIND饮食和适量发酵食品，都是相对更值得优先考虑的方向。需要长期建立一个高纤维、多植物、低炎症、低加工、可持续的饮食模式。

06
生活方式干预：运动、睡眠与压力管理

生活方式是影响肠道菌群和大脑健康的另一个重要维度。运动、睡眠和压力管理不仅直接影响大脑功能，也通过肠道菌群发挥作用。

运动：菌群重塑与认知增强

有氧运动可以显著改变肠道菌群组成，增加菌群多样性，提高产短链脂肪酸细菌的丰度。无论是耐力运动还是力量训练，都对肠道菌群产生积极影响。

运动促进肠道蠕动，改变肠道环境的物理和化学特性，为不同菌群创造适宜的生存条件。运动还通过增加血流和调节免疫反应间接影响菌群。这些变化共同促进了菌群向更健康的方向发展。

动物实验显示，运动可以增加Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Bacteroidetes的丰度，这些变化与认知功能改善相关。

在人体研究中，长期坚持运动的人群菌群多样性更高，产丁酸菌丰度显著增加。

推荐每周至少150分钟中等强度有氧运动，配合2-3次力量训练。运动方式应多样化，包括快走、跑步、游泳、骑行等。即使是轻度运动，如每日散步30分钟，也能对菌群产生积极影响。

睡眠：菌群节律与认知巩固

睡眠与肠道菌群之间存在双向调节关系。睡眠质量影响菌群组成和代谢活性，而菌群代谢产物反过来调节睡眠质量和昼夜节律。

睡眠剥夺导致菌群多样性下降，促炎细菌增加，产短链脂肪酸细菌减少。这些变化可能通过炎症途径影响认知功能。反过来，菌群失调产生的代谢信号也可能干扰睡眠调节，形成恶性循环。

肠道菌群具有自身的昼夜节律，这种节律与宿主的睡眠-觉醒周期同步。菌群节律的破坏可能影响褪黑素等睡眠调节激素的合成和释放，进而影响睡眠质量和认知功能。

改善睡眠质量的策略包括：

• 保持规律的睡眠时间表
• 创建舒适的睡眠环境
• 避免睡前使用电子设备
• 限制咖啡因和酒精摄入
• 培养睡前放松习惯

睡眠质量的改善不仅直接有益于认知功能，也通过菌群途径发挥保护作用。

压力：打破脑-肠恶性循环

慢性压力是肠道菌群和大脑健康的重要威胁。压力通过HPA轴释放皮质醇，改变肠道通透性和菌群组成，而菌群失调反过来加剧压力反应和焦虑症状。

压力-菌群失调-炎症-认知损害

压力导致的菌群特征包括：菌群多样性降低，Lactobacillus和Bifidobacterium等有益菌减少，促炎细菌增加。这些变化增强了肠道的炎症反应，削弱了屏障功能。

编辑​

正念冥想、瑜伽、深呼吸训练、渐进性肌肉放松等压力管理技术可以有效降低压力水平，改善菌群状态。这些技术通过调节自主神经系统和HPA轴活动，减轻压力对肠道和大脑的负面影响。

社会支持也是压力管理的重要组成部分。良好的人际关系和社会联系可以缓冲压力的影响，保护菌群多样性和认知功能。孤独和社会隔离则会加剧压力反应，对菌群和大脑产生不利影响。

07
精准微生态医学：个性化干预的未来

每个人的肠道菌群并不一样。有些人本身产短链脂肪酸菌较少，可能对高纤维饮食反应更明显；有些人促炎菌群较多，可能需要先降低炎症；还有些人菌群整体状态不错，可能只需要调整生活方式，不一定需要复杂干预。

这也是精准微生态医学出现的原因。核心是根据个体菌群特征、遗传背景、代谢状态、炎症水平和生活方式，制定更适合个人的干预策略。

基线菌群分层：先看属于哪一类

精准干预的第一步，是了解一个人的基线菌群。

所谓基线菌群，就是在干预开始前，个体肠道菌群原本的组成和功能状态。

这一步非常重要。比如说，基线菌群中产短链脂肪酸细菌丰度较低的个体，可能从高膳食纤维饮食中获得最大益处。而Parabacteroides丰度较高的个体，可能更适合噬菌体靶向治疗、GPR84抑制剂，或者其他针对下游炎症通路的方式。

编辑​

当然，这些方法目前很多还处于研究阶段，并不是常规临床方案。

基线菌群的炎症潜能也是重要考量因素。如果一个人的菌群整体偏促炎，肠屏障受损明显，LPS等炎症相关信号较高，可能需要优先控制炎症、改善屏障功能，再考虑菌群重建。而如果菌群状态相对稳定，炎症水平不高，可能通过饮食、运动、睡眠和压力管理，就能获得较好的改善。

未来，随着机器学习和微生物组数据积累增加，研究者可能会把人群分成不同菌群亚型，并为不同亚型匹配更可能有效的干预方案。这种思路已经在肿瘤免疫治疗、代谢疾病等领域显示出价值，在认知健康领域也值得期待。

多组学整合的精准诊断

单看菌群组成，往往不足以指导精准干预。因为知道有哪些菌，并不一定等于知道这些菌正在做什么。因此，未来更有价值的方向，是把菌群和多组学数据结合起来。

例如，宏基因组测序可以告诉我们，菌群具备哪些功能潜能：它们可能合成哪些代谢物，具有哪些酶活性，参与哪些信号通路。

代谢组学则可以进一步反映菌群实际产生了什么，以及宿主身体如何响应这些代谢变化。

除此之外，还可以结合血液炎症标志物、神经递质相关指标、激素水平、认知测试结果、脑影像数据和遗传风险评分。

这些信息放在一起，可以更完整地判别一个人的肠-脑轴状态。

例如，一个人可能菌群多样性不算差，但炎症标志物偏高、TMAO水平较高、睡眠差、认知测试表现下降。另一个人可能菌群多样性较低，但炎症不明显，主要问题是膳食纤维摄入不足。

这两类人显然不应该采用完全相同的干预方案。

因此，精准微生态医学未来的方向，是建立一个多维度模型。不过，多组学整合也不是一件简单的事。它需要生物信息学分析、机器学习算法和足够大的数据库支持。随着测序成本降低和分析工具成熟，未来5–10年，多组学整合诊断有望逐步进入更多临床和健康管理场景。

动态监测与适应性调整

肠道菌群不是固定不变的。它会受到饮食、睡眠、压力、药物、感染、运动和年龄变化的影响。因此，单一时间点的检测，很难代表一个人的长期菌群状态。

这也是为什么精准微生态医学强调动态监测。通过定期采样和连续评估，可以观察菌群是否真的对干预产生反应，也可以及时调整方案。

比如，一个人开始补充益生菌后，4周过去了，菌群组成和相关代谢物并没有明显变化。这时就可能需要重新评估：是不是剂量不合适？是否缺少膳食纤维作为底物？是否存在长期睡眠不足或压力过大，抵消了干预效果？

如果只做一次检测，就很难发现这些问题。肠道菌群检测是非侵入性的，操作相对方便，受检者可以在家完成粪便采样，再寄回实验室进行分析。这样是适合后续做阶段性复测，观察菌群变化趋势。

未来，随着居家检测和可穿戴设备发展，动态监测可能会变得更容易，可以帮助人们在家中完成部分监测，降低检测成本和负担。

可穿戴设备还可以记录睡眠、心率变异性、活动量和压力相关指标，与菌群和代谢数据结合后，形成更完整的健康画像。

闭环干预

基于实时监测数据的闭环干预系统是未来的发展方向。该系统可以自动分析监测数据，预测认知变化趋势，推荐个性化的饮食、运动和补充方案，形成”监测-分析-干预-再监测“的闭环管理。

未来，人工智能和机器学习可能会参与这类闭环系统，自动分析监测数据，预测认知风险变化趋势，并给出更个体化的干预建议。当然，这仍然是未来方向，目前还不能替代专业医疗判断。

精准干预更适合用于例如认知下降风险较高、已有轻度认知障碍、存在明显炎症或代谢异常、肠道症状较多，或者普通生活方式调整效果不明显的人。它的意义是减少盲目干预。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献

Chen, Z., Bao, W., Su, J., Wu, X., Tan, Y., & Yang, X. (2026). Research on gut microbiota and metabolic characteristics in patients with sleep disorders after ischemic stroke. Metabolic Brain Disease, 41, 114.

Cox, T. D., Devason, A. S., de Araujo, A., et al. (2026). Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline. Nature, 652, 442-450.

Ma, X., Liu, J., Jiang, L., et al. (2025). Dynamic changes in the gut microbiota play a critical role in age-associated cognitive dysfunction via SCFAs and LPS synthesis metabolic pathways during brain aging. International Journal of Biological Macromolecules, 304, 140945.

Surajit Pathak, Antara Banerjee, et al.(2024). Gut Microbiome and Brain Ageing，Brain Aging, April.

Ni, J., et al. (2025). Nut consumption, gut microbiota and cognitive function in older adults at high cardiovascular risk. Age and Ageing, afaf208.

Shen, H., Wang, S. Y., Zhao, Y. Y., Zhou, J. L., Zhao, J., & Zhu, W. K. (2026). Brain-gut-microbiota axis: a review on the bidirectional regulatory mechanisms between gut microbiota and brain and their disease interactions. Frontiers in Microbiology, 17, 1768891.