-
国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室
国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业- 联系电话：+13336028502
- +400-161-1580
- service@guheinfo.com
国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室 国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业
谷禾健康
川崎病 (KD) 是一种急性、免疫介导的血管炎，也是儿童获得性心脏病的主要原因。其最早由日本儿科医生川崎富作于1967年首次报告，此后全球六十多个国家相继发现病例。尽管临床诊治水平不断进步，但川崎病的病因至今仍未完全阐明。它不像普通感染那样有明确的病原体，也不像自身免疫病那样有清晰的自身抗体——它更像是一个由遗传易感性、环境触发因素和免疫异常反应共同编织的复杂谜团。而正是这种复杂性，使得川崎病在诊断、治疗和预后管理上始终面临诸多挑战。
更令人忧心的是，川崎病对儿童心脏的危害常被低估。若不及时治疗，约25%的患儿会出现冠状动脉异常，包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤，严重者可导致心肌缺血甚至心肌梗死。即使急性期症状消退，曾经出现冠状动脉损伤的患儿仍需长期甚至终身的心脏随访。这意味着，幼年一次发病，可能对其一生的心血管健康造成深远影响。
近年来，一个长期被忽视却逐渐浮出水面的关键角色——肠道菌群，正为理解川崎病发病机制提供新视角。研究显示，川崎病患儿急性期常出现明显菌群失衡：产短链脂肪酸的有益菌减少，条件致病菌增多，肠道屏障受损，微生物产物入血并放大全身炎症反应。更重要的是，这种失衡不仅与疾病进展相关，还可能影响IVIG治疗反应和冠状动脉损伤风险。肠道菌群正从“旁观者”转变为川崎病发生发展的参与者和潜在干预靶点。
本文将系统梳理川崎病从基础认知到前沿探索的完整知识脉络，首先初步介绍了川崎病的定义、病理特征、流行病学特点及风险因素，帮助读者建立基础认知。
其次整理了现有传统的川崎病治疗方法，包括静脉注射免疫球蛋白（IVIg）联合阿司匹林、糖皮质激素、IVIG抵抗补救方案及冠状动脉损伤后的抗栓治疗，呈现现有治疗的优势与局限。
然后揭示了患者肠道菌群失调的特征，短链脂肪酸不足、肠屏障受损、微生物产物易位与免疫炎症放大之间的关联，揭示其潜在致病机制。
最后，肠道微生物组作为川崎病的治疗靶点，将展望以微生态重塑为核心的干预新方向，从益生菌补充、益生元干预、粪菌移植到饮食调节，逐一分析各类策略的作用机制、现有证据及临床转化前景，为川崎病的精准治疗开辟新的思路。
什么是川崎病？
川崎病是一种主要发生在儿童（尤其是5岁以下）的急性全身性血管炎。可以把它理解为：孩子的免疫系统“被错误激活”，去攻击自身血管（尤其是中等大小动脉）的一种炎症性疾病。
编辑
★其中最关键的一点是：
它最容易损伤“冠状动脉”（给心脏供血的血管），这也是为什么川崎病被认为是：儿童中最常见的获得性心脏病原因之一。
注：川崎病（KD）最早由日本儿科医生川崎富作于1967年发表报告。1970年，在对10例诊断为KD后突发性心脏死亡的尸检后，这些心脏后遗症被记录下来。日本以外首次报告的病例出现在1970年代初的夏威夷；此后，全球60多个国家相继报告了KD病例。
川崎病有哪些症状及危害？
川崎病的诊断目前主要依赖临床表现，其经典特征可以归纳为“一加五”模式。
✅ 必备条件
“一”是指必备条件——患者主要表现为持续5天以上的高热（体温一般在39~40℃），且抗生素治疗无效。这是所有川崎病患儿共同的核心表现。
✅ 常见五大表现（满足其中4条即可高度怀疑）
1.双侧结膜充血：眼睛红，但没有分泌物。
2.口腔和嘴唇改变：
-嘴唇干裂、发红；
-“草莓舌”（舌头红、乳头突起）。
3.皮疹：全身性、多样性皮疹。
4.四肢改变：
-手脚红肿；
-恢复期出现指尖脱皮。
5.颈部淋巴结肿大。
与川崎病相关的变化
编辑
doi: 10.1161/ATVBAHA.124.321201.
✅ 川崎症在不同阶段表现出不同症状
川崎症按病程可为四期，不同阶段会有不同的症状：
•Ⅰ期，急性期：通常病程≤10天，临床表现为发热、结膜充血、皮疹、口腔病变、淋巴结肿大。
•Ⅱ期，亚急性期：病程在12~28天，表现为烦躁、脱皮，心脏表现如心包积液、房室瓣返流、心力衰竭、冠状动脉瘤形成等。
•Ⅲ期，恢复早期：病程在第28~45天，上述各种临床表现逐渐消失。
•Ⅳ期，恢复晚期：数月~数年，患儿大多已恢复正常，部分伴有心脏病变，如心电图异常、心律失常、心脏扩大，甚至缺血性心肌病、心功能不全。
✅ 川崎症的长期危害也很大
然而，川崎病真正的威胁远不止于这些表面症状。最核心、最严重的危害在于冠状动脉损伤。如果不及时治疗，约25%的患儿会出现冠状动脉异常，包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤（CAA）。冠状动脉瘤一旦形成，可能导致心肌缺血，甚至引发心肌梗死。
是的，儿童同样可能发生心梗——并显著增加猝死风险。
除此之外，由于川崎病本质上是一种全身性血管炎，它还可能波及心脏本身（引起心肌炎、心包炎）、消化系统（导致腹痛、呕吐），以及少见的神经系统损伤。
更值得警惕的是，即使急性期症状消退，曾经出现冠状动脉损伤的患儿仍需要长期、甚至终身的心脏随访，以监测潜在的心血管并发症。
川崎病的流行病学
川崎病是一种全球分布但发病率差异极大的儿童血管炎。近年来呈现：
川崎病有非常明显的流行病学特征，包括以下几点：
（1）地区差异（显著特征）
川崎病在不同地区发病率差异极大（可相差数倍）：
• 东亚地区（高发区）：持续上升、并存在流行高峰。
• 北美与欧洲（中低发区）：亚裔儿童发病率显著更高。
• 其他地区：非洲、南美报道较少，全球总体发病趋势正在被越来越多识别。
（2）人群分布特征
• 年龄分布（极其典型）：80–90%发生于5岁以下儿童，高峰年龄为6个月～4岁。（<6个月少见（可能受母体抗体保护），5岁后也明显减少）
• 性别差异：男孩发病率高于女孩，比例约为1.5:1。
• 种族/遗传背景：高风险人群为日本人、韩国人、中国人等亚洲人及亚裔后代（无论居住地）。说明遗传易感性在发病中起核心作用。
（3）时间分布特征
• 明显的季节变化：高发季节为冬季和早春；晚夏和秋季病例较低。
• 流行波动：周期性流行高峰，类似病毒传播的“波浪式模式”。
川崎病的风险因素
川崎病的本质是免疫介导的全身性血管炎，其核心病理过程是免疫系统对冠状动脉等血管壁的异常攻击。这些特征并不是孤立的，它们共同指向一个核心结论：“感染触发 + 遗传易感 + 免疫异常”三者共同作用的结果。导致疾病发生的风险因素主要有以下几种：
（1）遗传易感性（最强风险因素）
该疾病存在一定的家族聚集现象，在部分家庭中可见多名成员先后发病。同时已发现多个相关的易感基因位点（SNP），提示遗传因素在发病中具有重要作用：
（2）年龄因素
高风险：6个月–5岁。
可能原因：免疫系统尚未成熟、初次暴露病原体。
（3）性别因素
男性风险更高
可能原因：
（4）感染暴露
可能相关：
（5）种族与地理因素
日本、韩国、中国等亚洲人群风险较高，即使迁移仍保持高风险。
（6）季节与环境因素
冬春高发
可能相关因素：
（7）肠道菌群失衡（新兴风险因素）
研究发现，川崎病患者中：
注：肠道菌群与川崎病的关联将在后文进一步详细阐述。
（8）免疫状态异常
包括：
这些因素都可能会影响川崎病的发生。
本章小结
综上所述，川崎病是一种以儿童为主的免疫介导性全身血管炎，核心在于对冠状动脉的损伤，严重时可导致冠状动脉瘤、心肌缺血甚至心肌梗死，是儿童获得性心脏病的重要原因之一。
该病具有明显的年龄集中性（多见于5岁以下）、性别差异（男多于女）、种族倾向（亚裔高发）及季节性与流行波动特点。综合现有研究，川崎病的发生可归因于感染触发、遗传易感与免疫异常三者共同作用，其中遗传背景、年龄、性别、感染暴露及环境因素等均为重要风险因素，近年来肠道菌群失衡也被认为可能参与其发病过程。
整体而言，川崎病是一种多因素共同驱动的复杂免疫相关疾病，其早期识别与干预对于预防严重心血管疾病后果至关重要。
川崎病作为一种病因尚未完全明确的儿童急性系统性血管炎，其核心特征是异常激活的免疫反应及由此引发的血管内皮损伤。然而，一个长期未被充分重视却逐渐浮出水面的关键问题是：这一过度炎症反应”究竟由何触发，又如何被持续放大？
近年来，随着检测技术和微生态研究的发展，肠道菌群逐渐被认为是连接环境因素与宿主免疫反应的重要桥梁。越来越多证据表明，川崎病患儿存在显著的肠道菌群失衡，这种改变不仅体现在菌群组成的重塑，更涉及代谢功能紊乱及免疫调控异常，并与疾病的炎症程度、冠状动脉损伤以及IVIG治疗反应密切相关。因此，肠道菌群很可能并非单纯的“旁观者”，而是在川崎病的发生、发展乃至预后过程中发挥着主动而复杂的调控作用。
肠道微生物组与川崎病之间的潜在关联
编辑
doi: 10.1080/17460913.2025.2469432.
基于此，深入探讨肠道菌群在川崎病中的具体作用机制，对于理解其发病本质并寻找新的干预靶点具有重要意义。
川崎病中的肠道微生物失调
急性期川崎病（KD）患儿普遍存在肠道菌群α-多样性（丰富度与均匀度）显著降低及菌群结构失衡，典型表现为”产短链脂肪酸有益菌减少，条件致病菌过度增殖“的双重偏移。
编辑
doi: 10.1161/ATVBAHA.124.321201.
（1）产丁酸盐的菌属普遍降低：
• Faecalibacterium（特别是 F. prausnitzii）：肠道中最主要的产丁酸盐菌之一；许多研究均证实其在川崎病（KD）急性期显著下调。其减少导致抗炎能力下降、肠道屏障受损。
• Ruminococcus 与 Roseburia：均为重要的产丁酸菌，负责维持紧密连接蛋白表达并调节Treg/Th17平衡；Ruminococcus在急性期减少，非急性期可回升。
• Clostridium(能产SCFA的梭菌簇)和Blautia：同样被发现在急性期丰度降低。
（2）经典的益生菌和保护性菌群减少：
• Bifidobacterium（双歧杆菌）和 Lactobacillus（乳杆菌）：这两种最典型的益生菌在急性期丰度下降，这削弱了肠道黏膜屏障的保护功能。
• Akkermansia muciniphila（阿克曼氏菌）：显著减少，该菌负责分解肠道黏液层，它的减少意味着黏液层的更新和维护可能受阻，屏障功能受损。
• Bacteroides（拟杆菌属）：整体丰度下降，特别是其中的 Bacteroides thetaiotaomicron、B.uniformis 和 B. ovatus 等产SCFA的菌种。
注：值得注意的是，B. thetaiotaomicron 的减少被发现与IVIG耐药及心脏并发症风险增加相关。
川崎病肠道微生物组组成及关键代谢产物
编辑
doi: 10.1007/s00431-026-07008-z.
（3）潜在致病菌和条件致病菌大量增殖：
与有益菌减少相对应，多种条件致病菌在川崎病急性期呈现过度富集，可能通过超抗原、毒力因子或促炎代谢产物加剧全身炎症：
• Enterococcus（肠球菌属，特别是E.faecalis）：在几乎所有研究中都显示急性期显著增高，并且其丰度与体内炎症标志物白细胞介素-6（IL-6）的水平呈正相关。此外，它还被认为与IVIG耐药有关。
• Streptococcus（链球菌属）：其多个菌种在急性期丰度升高，它们可能通过产生超抗原，非特异性地过度激活T细胞，从而引爆全身性的免疫风暴。
• Staphylococcus（葡萄球菌属）、Helicobacter（螺杆菌属）、Acinetobacter（不动杆菌属）的丰度也在急性期有所增加，共同加剧了炎症反应。
• Fusobacteria（梭杆菌属）和 Shigella（志贺氏菌属）也被发现与川崎病的发生有关。
肠道菌群相关代谢物的变化及影响
川崎病（KD）急性期最关键的代谢物改变是短链脂肪酸（尤其是丁酸盐）显著下降，其他代谢轴亦有变化。
（1）短链脂肪酸（SCFA）减少
变化趋势： 实测显示KD患儿粪便丁酸盐浓度显著降低，乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐在部分研究中相近或轻度下降；动物模型（CAWS诱导）亦示三种SCFA均减少。
丁酸盐是结肠上皮细胞主要能量源，可上调Occludin/Claudin等紧密连接蛋白；促进CD4⁺FoxP3⁺ Treg分化、抑制Th17分化；抑制NLRP3炎症小体及NF-κB/MAPK通路。
川崎病中缺失丁酸盐会导致：
•Treg发育受阻 → Th17/Treg失衡偏向促炎方向；
•肠道通透性升高 → 微生物产物（LPS等）入血；
•巨噬细胞MKP-1下调 → MAPK通路持续活化 → TNF-α、IL-1β、IL-6升高 → 冠脉血管炎。
（2）其他潜在代谢变化
•LPS（脂多糖）易位增加： 因”肠漏”发生，革兰阴性菌LPS进入循环 → 经TLR4-MyD88激活下游炎症通路。
•胆汁酸代谢改变： 部分研究示胆酸代谢通路差异，阿司匹林可通过P. goldsteinii / 7-keto-LCA影响肠上皮修复，但KD中直接数据有限。
血清免疫球蛋白下降： KD急性期肠道来源IgA、IgG水平下降，提示肠黏膜免疫功能障碍，削弱对共生菌/致病菌的管控。
肠道菌群影响川崎病的具体机制
根据现有文献，肠道菌群影响川崎病的具体机制可概括如下：
①菌群失调与短链脂肪酸匮乏
遗传易感 + 早期环境（感染触发、抗生素暴露、喂养方式）→ 急性期川崎病特有菌群失调 → 产 SCFA 菌（Faecalibacterium、Roseburia 等）锐减 → 粪便丁酸盐等 SCFA ↓
②肠道屏障破坏
SCFA（尤其丁酸盐）不足 → 结肠上皮细胞能量危机 + 紧密连接蛋白（Occludin、Claudins、ZO-1）表达下调 + 黏蛋白层变薄（Akkermansia 少）→ 肠上皮通透性增加。
③微生物产物易位与免疫激活
肠道内条件致病菌超抗原（链球菌/金葡菌来源）或 脂多糖（LPS）穿越受损屏障入血/淋巴；
LPS → TLR4 → NF-κB/NLRP3 炎症小体激活；
超抗原 → 非特异性 TCR 交联（Vβ2⁺ T 细胞克隆扩增）→ 强烈T细胞活化。
肠道微生物群失调与川崎病的联系
编辑
doi.org/10.1038/s41592-025-02923-9
④系统性免疫放大：
在上述刺激下，机体进入持续的高炎症状态：
•IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-γ持续升高；
•中性粒细胞、单核/巨噬细胞被大量激活。
同时：
•炎症细胞从肠道相关淋巴组织（GALT）迁移至外周；
•形成全身免疫放大效应。
⑤血管内皮损伤
炎症因子作用下：
•ICAM-1、VCAM-1表达上调；
•内皮通透性增加；
促进炎症细胞黏附与浸润及内皮细胞激活。
此外，中性粒细胞早期浸润、巨噬细胞、T细胞持续参与，会导致中小动脉全层炎症。
传统川崎病疗法与肠道菌群间的联系
（1）静脉注射免疫球蛋白能帮助菌群复衡
多数研究显示 IVIG （静脉注射免疫球蛋白）治疗后，有益菌（Bifidobacterium、Lactobacillus、Roseburia、Bacteroides vulgatus）部分恢复，条件致病菌（Finegoldia、Enterococcus）下降，SCFA 合成通路上调——提示 IVIG 可能间接帮助菌群复衡，或菌群稳态影响 IVIG 疗效（Bacteroides thetaiotaomicron 低、E. faecalis 高与 IVIG 耐药相关）。
（2）阿司匹林也会影响菌群丰度和短链脂肪酸
尚无 KD 患儿直接数据；其他模型显示阿司匹林可改变菌群丰度（升 高Bifidobacterium、Lactobacillus、降低Fusobacterium、Enterococcus），在临床前研究中，阿司匹林给药降低了厚壁菌门与拟杆菌门 (F/B) 的比率并增加了特异性 SCFA 。
但长期/高剂量可致轻微胃肠黏膜损伤，推测在 KD 中可能参与微调菌群—需进一步验证。
（3）糖皮质激素会降低菌群多样性
动物/其他病种研究显示长期糖皮质激素（GC）降低菌群多样性、改变短链脂肪酸产生菌；但川崎病中GC作为补救/辅助治疗与菌群交互尚不明确。
（4）抗生素暴露可能增加川崎病风险
回顾性研究显示生命早期（<6~12 月）抗生素使用与 KD 发病风险增加相关——抗生素破坏婴幼儿菌群建立，可能导致 SCFA 产生菌定植不足，构成 KD 易感背景。
本章小结
川崎病表现出典型的肠道菌群失调特征，即短链脂肪酸（SCFA）产生菌减少而条件致病菌增加，进而导致丁酸盐等抗炎代谢物不足，肠道屏障受损及通透性升高，促进微生物产物入血，并诱导Th17/Treg免疫失衡，最终放大全身炎症反应并加重冠状动脉损伤。
另一方面，标准治疗手段，尤其是静脉注射免疫球蛋白（IVIG），在一定程度上可促进肠道菌群结构的恢复与重建，而早期不合理或过度使用抗生素则可能进一步推动易感性菌群的异常偏移，加剧菌群失衡状态。
川崎病作为一种以全身性血管炎为特征的儿童疾病，其治疗策略始终围绕炎症控制与心血管保护展开。随着临床研究的不断深入，已逐步形成较为规范的传统治疗体系，并在降低严重并发症方面取得显著成效。
然而，在实际临床应用中，不同患儿的治疗反应及预后仍存在一定差异，提示该领域仍具有进一步优化与发展的空间。基于此，有必要对当前传统治疗方法及其特点进行系统梳理与分析。
1
静脉注射免疫球蛋白（IVIg）
适用对象：所有确诊或高度疑似川崎病患儿，争取在发热 ≤10 天内治疗。
川崎病最核心、最关键治疗，所有指南一致推荐。
✔优点：
•显著降低冠状动脉损伤：从15–25%下降至3–5%；
•起效快：多数患儿在24–48小时内退热；
•广谱免疫调节作用：抑制炎症因子（IL-1、TNF-α等）、调节T细胞、B细胞功能；
•安全性总体较好（临床经验丰富）。
✘局限性与缺点：
•约10%–20%患者无反应（IVIg-resistant），此类患者冠脉瘤风险显著升高；
•输注相关不良反应：发热、寒战、皮疹、过敏性休克（罕见）；快速输注增加风险。
•作用机制尚未完全阐明（推测为 Fc 受体阻断、细胞因子中和、病原体特异性抗体）。
•费用高、资源依赖强：成本较高、依赖血制品供应。
2
阿司匹林（Aspirin）
阿司匹林是治疗川崎病儿童的关键药物。中剂量阿司匹林（30~50 mg/kg/天）在急性期发挥抗炎作用，而小剂量阿司匹林（3~5 mg/kg/天）在亚急性期发挥抗血小板作用，从而预防冠状动脉血栓形成。
✔优点：
•抗炎（高剂量）及抗血小板（低剂量）双重作用，符合 KD 急性期炎症 + 高凝状态病理生理；
•使用方便、成本低；
•在预防血栓方面作用明确。
✘局限性与缺点：
•高剂量时可能引起胃肠道刺激、Reye 综合征风险（尤其在病毒感染如流感/水痘时需暂停）；
•出血风险（尤其联用其他抗凝药时）；需根据肝功能、尿酸调整；
•不同国家对高剂量持续时间（至退热48h vs 至病程第14天）尚无统一标准。
3
糖皮质激素—联合辅助治疗
适用对象：经Kobayashi或Egami评分判定的IVIg 耐药高危患者，非高危者不常规推荐。
✔优点：
•强效抗炎作用；
•对IVIG抵抗患者有效；
•可缩短发热时间（部分研究支持）。
✘局限性与缺点：
•对冠状动脉保护作用不一致；
•可能存在副作用：包括免疫抑制、血糖升高、感染风险增加；
•使用时机存在争议：是早期联合用？还是仅用于难治？
4
IVIG抵抗病例的治疗
定义：首剂静脉注射免疫球蛋白（IVIg）（2g/kg）后≥36h 仍发热（≥38℃）且 CRP 未降。
（1）第2剂（或第3剂）IVIg
用法：再次给予2g/kg IVIg，品牌通常不变。
（2）静脉甲泼尼龙脉冲
用法：30mg/kg/日×1–3天（多在二次 IVIg 失败后），可续以口服激素逐渐减量。
（3）英夫利昔单抗（Infliximab，抗TNF-α）
用法：单次5mg/kg 静滴（通常在 1 剂 IVIg 无反应且考虑二次 IVIg 替代/联用时）。
（4）环孢素 A（Cyclosporine A）
用法：4–6 mg/kg/日分两次，根据血药浓度调整（谷值 60–200 ng/mL 或按中心方案），用至退热+CRP 正常，最长 2–3 周。
（5）低剂量甲氨蝶呤（极少用）
用法：10 mg/m² 每周口服，至 CRP 正常。
5
冠状动脉损伤后的抗栓治疗
本章小结
传统川崎病治疗以静脉注射免疫球蛋白（IVIG）联合阿司匹林为核心，该方案显著降低了冠状动脉并发症的发生率，是当前临床标准治疗。然而，该治疗体系仍存在一定局限性，包括约10%–20%的IVIG抵抗、对冠状动脉损伤预防不完全、治疗缺乏靶向性以及个体化管理不足等问题。
对于难治性病例，虽可采用重复IVIG、糖皮质激素及其他免疫调节治疗，但其疗效与长期获益仍存在争议。此外，抗血栓治疗及长期随访虽有助于降低严重心血管事件风险，但也增加了治疗复杂性与患者负担。总体而言，传统治疗虽显著改善预后，但仍有进一步优化和精准化发展的空间。
随着肠道微生物组在川崎病发生发展中的关键调控作用逐渐被揭示，其已从“相关因素”转变为具有潜在干预价值的治疗靶点。
当前研究表明，肠道菌群不仅参与炎症放大和免疫失衡过程，还可能影响静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗反应及冠状动脉病变风险。因此，围绕微生态重塑的干预策略，正逐渐成为川崎病治疗领域的研究热点。这类策略旨在恢复菌群稳态、重建肠屏障功能并调节免疫反应，从而为传统治疗提供有益补充，并为改善预后开辟新的方向。
肠道微生物组的川崎病治疗干预措施
编辑
doi: 10.1007/s00431-026-07008-z.
益生菌帮助改善川崎病
益生菌对于调节肠道微生物群、提高整体免疫力、增加有益细菌丰度以及减轻与许多疾病相关的症状至关重要。
✅ 补充A.muciniphila减轻川崎病血管炎严重程度
在临床前模型中，研究已证实口服补充巴氏灭菌或活性的 A. muciniphila及 F. prausnitzii可减轻川崎病小鼠血管炎严重程度；类似地，口服巴氏灭菌的 A. muciniphila 或其外膜蛋白 Amuc_1100 亦具有保护作用。
其潜在机制可能与增强肠道紧密连接表达、降低全身免疫反应及增厚肠道黏液层有关。
✅ 补充丁酸梭菌降低炎症因子减轻冠状动脉病变
短链脂肪酸的产生源于膳食成分与肠腔内肠道微生物群之间复杂的相互作用。已证明在川崎病小鼠模型中给予丁酸梭菌可显著提高产生 SCFA 的细菌的流行率，并通过降低炎症标志物 IL-1β 和 IL-6 的水平来减轻冠状动脉病变 (CAL)的发展。
这为益生菌（丁酸梭菌）及其代谢产物补充剂（SCFA）调节川崎病患者肠道微生态提供了新的见解。
产生短链脂肪酸细菌对心血管疾病的影响
编辑
doi: 10.1161/ATVBAHA.124.321201.
多摄入益生元
益生元是不可消化的膳食纤维，可选择性刺激有益肠道微生物群的增殖并促进短链脂肪酸的合成。在成人临床研究中，一项临床试验表明，富含乙酰化和丁酰化淀粉的饮食可通过增加产生 SCFA 的细菌数量并提高循环乙酸盐和丁酸盐水平来显著降低高血压患者的血压。
✅ 低聚果糖可能成为免疫增强补充剂
低聚果糖 (FOS) 等益生元也观察到了类似的效果，它可以增强 SCFA 的产生、抑制病原菌并帮助维持肠道微生物稳态。通过益生元改变肠道微生物群可能是诱导保护性免疫反应的一种有前途的方法。在临床前研究中，在健康小鼠的饮食中添加果胶寡糖（POS）可以增强免疫球蛋白的产生，这与肠道细菌和醋酸盐的增加相关。这些发现表明，FOS 和 POS 可以作为川崎病患者潜在的免疫增强补充剂。
然而，益生元对川崎病的影响研究有限，有研究提出补充益生元可以改善川崎病患者的肠道免疫功能，从而提高治疗效果和疾病预后。
粪菌移植
✅ FMT可能在川崎病的治疗中发挥特定的作用
粪菌移植（FMT）有望直接重建紊乱的肠道微生态结构，将“有益菌减少、条件致病菌增加”的失衡状态恢复为相对健康的菌群组成，从而纠正川崎病急性期特征性的菌群紊乱。通过增强短链脂肪酸（SCFA）的合成，特别是丁酸盐的合成来降低肠道通透性，从而减轻疾病的严重程度，这有助于保持上皮屏障的完整性。
此外，由于肠道微生物群在调控系统免疫中具有核心作用，FMT还可能通过整体性免疫重塑，减轻血管炎症反应，从而在一定程度上降低冠状动脉损伤风险。
尽管如此，肠道微生物组在川崎病发病机制中的作用仍处于研究的初步阶段，FMT治疗急性期KD患者可能还不成熟，其治疗效果还不稳定。
饮食调节
饮食会影响肠道菌群的组成，进而影响全身疾病。
✅ 多酚和类胡萝卜素对川崎病有积极作用
β-胡萝卜素和虾青素等膳食类胡萝卜素已被证明可以促进肠道免疫系统的成熟并增加 IgA 的产生，这对肠道健康至关重要。此外，大豆异黄酮可以影响 Fcγ 受体功能，这对于 KD 的发病机制及其对 IVIG 治疗的反应具有重要意义。
饮食中的多酚和类胡萝卜素可能对川崎病具有积极作用，而高脂饮食则未显示出类似益处。
肠道微生物组作为川崎病的重要调控因素，正逐渐成为具有潜力的治疗靶点。以微生态重塑为核心的干预策略，包括益生菌、益生元、粪菌移植及饮食调节等，均可通过恢复菌群稳态、促进短链脂肪酸生成、增强肠道屏障功能及调节免疫平衡，从不同层面减轻炎症反应并可能降低冠状动脉损伤风险。
A. muciniphila、F. prausnitzii及丁酸梭菌等益生菌，以及低聚果糖、果胶寡糖等益生元均显示出一定的保护作用；粪菌移植则在重建整体菌群结构方面具有潜在优势；而富含多酚和类胡萝卜素的饮食亦可能带来益处。
然而，目前相关研究仍以临床前和探索性研究为主，证据尚不充分，未来仍需更多高质量临床研究以验证其安全性与有效性。
越来越多证据提示，川崎病并不只是血管和免疫系统“出了问题”，肠道菌群失衡、短链脂肪酸减少、肠屏障受损以及微生物代谢产物入血，可能共同参与了炎症放大和血管损伤过程。更重要的是，肠道微生态状态还可能影响IVIG治疗反应及冠状动脉病变风险，使其成为疾病进展的重要参与者。
当然，目前关于肠道微生物群与川崎病关系的研究仍处于探索阶段。无论是益生菌、益生元、饮食调节，还是粪菌移植等微生态干预策略，虽然展现出一定潜力，但距离真正进入标准化临床应用仍需更多高质量研究验证其有效性、安全性和适用人群。
不过可以确定的是，肠道微生物组正在为川崎病研究打开一条新的路径。未来，随着菌群检测、代谢组学和个体化医学的发展，我们或许能够更早识别高风险患儿，更精准预测治疗反应，并在传统治疗基础上，通过调节肠道微生态进一步改善疾病预后。
从“治炎症”到“调节微生态”，川崎病的治疗思路正在被重新拓展。肠道中的一个个微生物，也许正隐藏着改变儿童心血管健康结局的重要答案。
注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。
主要参考文献
Mohsenzadeh A, Mohammadi A, Mohsenzadeh H, Kamali K, Moradi M, Ebrahimi N, Sheikhy M, Zabet AH, Mirheidari H, Bavari S, Elahi R. The gut microbiota and kawasaki disease: exploring the role of microbial dysbiosis and metabolites in pathogenesis and therapeutics. Eur J Pediatr. 2026 May 1;185(5):332.
Yang Q, Kang Y, Tang W, Li M, Zhao C. Interplay of gut microbiota in Kawasaki disease: role of gut microbiota and potential treatment strategies. Future Microbiol. 2025 Mar;20(4):357-369.
Jena PK, Arditi M, Noval Rivas M. Gut Microbiota Alterations in Patients With Kawasaki Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2025 Mar;45(3):345-358.
Chen H, Liu H, Qiao L, Liu Y, Yu D, Wang Z, Wang T, Li W. The characteristics of the gut microbiota in patients with Kawasaki disease: a systematic review. Front Microbiol. 2025 Dec 18;16:1715478.
Chen J, Yue Y, Wang L, Deng Z, Yuan Y, Zhao M, Yuan Z, Tan C, Cao Y. Altered gut microbiota correlated with systemic inflammation in children with Kawasaki disease. Sci Rep. 2020 Sep 3;10(1):14525.
Shulman ST, Rowley AH. Kawasaki disease: insights into pathogenesis and approaches to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2015 Aug;11(8):475-82.
Zeng Q, Zeng R, Ye J. Alteration of the oral and gut microbiota in patients with Kawasaki disease. PeerJ. 2023 Jul 10;11:e15662.
Han L, Liu X, Lan Y, Hua Y, Fan Z, Li Y. Metagenomic analysis demonstrates distinct changes in the gut microbiome of Kawasaki diseases children. Front Immunol. 2024 Jul 22;15:1416185.
Rife E, Gedalia A. Kawasaki Disease: an Update. Curr Rheumatol Rep. 2020 Sep 13;22(10):75.
Yang Q, Tang W, Ren J, Li M, Zhao C. Unveiling the gut-heart potential connection: microbiota’s role in kawasaki disease and coronary artery lesions. Front Cell Infect Microbiol. 2025 May 29;15:1560083.
McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M, Baker AL, Jackson MA, Takahashi M, Shah PB, Kobayashi T, Wu MH, Saji TT, Pahl E; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017 Apr 25;135(17):e927-e999. doi: 10.1161/CIR.0000000000000484. Epub 2017 Mar 29. Erratum in: Circulation. 2019 Jul 30;140(5):e181-e184.
Dietz SM, van Stijn D, Burgner D, Levin M, Kuipers IM, Hutten BA, Kuijpers TW. Dissecting Kawasaki disease: a state-of-the-art review. Eur J Pediatr. 2017 Aug;176(8):995-1009.
Rowley AH, Shulman ST. The Epidemiology and Pathogenesis of Kawasaki Disease. Front Pediatr. 2018 Dec 11;6:374.
Yim D, Curtis N, Cheung M, Burgner D. Update on Kawasaki disease: epidemiology, aetiology and pathogenesis. J Paediatr Child Health. 2013 Sep;49(9):704-8.
谷禾健康
肠道屏障是将宿主与外界隔离的主要防御，具有多项关键生理功能，包括营养消化、吸收以及防止潜在有害的膳食抗原和致病微生物的侵害。然而，饮食、药物、昼夜节律紊乱、年龄、肠道微生物群、微生物代谢物和遗传易感性等多种因素都可能破坏肠道屏障。这种破坏可能导致细菌易位，进而引发肠肝和全身性炎症。
目前，肠道屏障受损已被认为与多种疾病的发病机制有关，包括炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）、肠易激综合征和结直肠癌等肠道疾病。此外，肝病（如代谢功能障碍相关脂肪性肝病、酒精性肝病和原发性硬化性胆管炎）和全身性代谢疾病（如糖尿病和肥胖）也与肠道屏障受损有关。
然而，目前大多数临床数据仅显示相关性，尚无法明确肠道屏障损伤是这些疾病的原因还是结果。目前，全世界药监督管理局尚未批准专门用于修复肠道屏障损伤的药物。现有疗法主要侧重于疾病的预防和管理，并严重依赖免疫抑制剂来控制炎症。
不幸的是，持续的屏障损伤和延迟愈合会降低这些治疗的疗效，并可能导致治疗耐受甚至复发。因此，开发直接靶向肠道上皮屏障的治疗策略至关重要。
本文介绍肠道屏障的基本功能，生理结构和功能、影响其完整性的内外因素，重点介绍一些潜在的治疗策略，旨在恢复屏障完整性，改善和优化疾病管理。
肠道是一个独特的器官，在食物消化、营养吸收、动态的宿主与环境互动以及维持身体稳态方面发挥着关键作用。
为了保护宿主免受外部威胁，例如长期暴露于膳食抗原和病原微生物，肠道上皮细胞（IECs）形成了多种类型的屏障，包括机械屏障、富含共生微生物的粘液层，以及由免疫细胞及其活性物质组成的免疫屏障（下图）。
机械屏障：由紧密连接（TJs）形成的紧密排列的IECs层构成，确保肠道的结构完整性，调节肠道通透性，并控制水和大分子的运输。
粘液层：由杯状细胞分泌的粘蛋白组成，为共生细菌提供栖息地和营养。其独特的结构特征限制了病原体的渗透，进一步增强了TJs的物理隔离功能。
干细胞微环境：位于肠腺隐窝底部，由隐窝驻留肠道干细胞（ISCs）、间充质细胞、免疫细胞以及肠道分泌细胞（如杯状细胞和潘氏细胞）组成。这个微环境具有高度增殖性，因此负责组织更新和肠道屏障修复。它还介导抗原吞噬并释放抗菌肽（AMPs），通过清除潜在病原体来维持内部稳态。
这些元素共同构建了物理和生化屏障，保护宿主并调节内部和外部环境之间的交流。这种复杂的平衡对于胃肠系统的正常运作和维持身体整体平衡至关重要。
1
粘液层组成与免疫监测
粘液层的物理与生化屏障
粘液层是胃肠道的第一道防线，主要由90%-95%的水、1%-2%的脂质和1%-5%的粘蛋白组成。粘蛋白通过糖基转移酶高度糖基化，含有50%-80%的碳水化合物（w/w）。
粘蛋白聚糖多样而复杂的结构，为粘液相关细菌（如 R.torques、A.muciniphila、B.bifidum和R.gnavus）提供了理想的定植位点和营养来源。
动态防御：细菌即是住客，也是建筑师
MUC2是胃肠道中表达的主要粘蛋白。在细菌暴露后，杯状细胞通过meprin β介导的裂解机制分泌MUC2，形成保护性粘蛋白层。该结构允许共生微生物在外粘液层定植，并利用其多糖降解酶从粘蛋白O-聚糖中获取营养能量。这种宿主与微生物的相互作用，有助于调节近端结肠微生物群的结构和转录。
别让细菌吃肠壁：低纤维饮食的代价
研究表明，低纤维饮食会促进微生物群降解宿主粘蛋白，导致粘液层变薄，从而削弱屏障功能。Muc2缺陷小鼠表现出结肠组织学损伤增加、细菌易位至肝脏增多以及肠道紧密连接蛋白显著减少。此外，粘蛋白O-糖基化紊乱导致的粘液屏障完整性和功能受损与代谢疾病的发病机制有关。
粘液层的水龙头：谁在掌控肠道保护液的释放？
最近的研究发现，Gasdermin D (GSDMD) 是一种参与细胞凋亡的成孔效应蛋白，它通过scinderin介导的F-肌动蛋白解聚，促进钙依赖性胞吐作用，从而调节杯状细胞的粘蛋白分泌。GSDMD缺陷会破坏粘液屏障，使病原体粘附到上皮细胞，导致肠道疾病的发生。
严防细菌偷渡：一套保护肝脏的精密免疫系统
粘液层凭借其独特的粘弹性，能够有效滞留并扩散来自潘氏细胞和杯状细胞的抗菌物质及免疫细胞因子，形成化学屏障。
-抗菌肽 (AMPs) 与IgA的协同作用
潘氏细胞产生隐匿防御素、抗菌素和溶菌酶等AMPs。这些AMPs大量存在于肠道上皮表面，能够直接清除有害微生物。在新生非肥胖糖尿病小鼠模型中，生态失调导致的结肠AMPs缺乏会导致1型糖尿病中的胰腺自身免疫。
AMPs与微生物特异性免疫球蛋白IgA协调作用，在维持屏障稳定性和抑制炎症中发挥关键作用。
-IL-17和IL-22的调控
它们的调节受T辅助17（Th17）细胞和III型固有淋巴细胞（ILC3）产生的IL-17和IL-22的影响。
ILC3依赖于树突状细胞（DC）相关的Mincle信号通路，该通路与酪氨酸激酶偶联的C型凝集素受体有关。在Mincle缺失或酪氨酸激酶受损的情况下，肠道再生胰岛衍生III-γ（RegIIIγ）和IgA的合成会减少，从而导致肠道微生物群移位，进而引发肝脏炎症和脂质代谢失调。
这些发现表明粘液层完整性在维持肠肝稳态中的关键作用。
2
上皮连接：构筑肠壁防线的灰浆与砖块
微绒毛：不仅仅是吸收养分的地毯
功能：肠道上皮细胞顶端的微绒毛密集排列成刷状缘。它们既是营养吸收的高效界面（扩大表面积），又是阻止细菌附着的第一道物理防线。
脆弱性：在克罗恩病中，这些绒毛会变短、基因表达混乱。
破坏机制：就像拆除帐篷的支柱一样，肠出血性大肠杆菌的毒力因子通过CDK1-Formin信号轴，攻击支撑微绒毛的骨架蛋白（ACT-5），导致微绒毛坍塌消失，引发严重腹泻、出血性结肠炎等。
紧密连接（TJs）：细胞间的拉链
在微绒毛下方，紧密连接（TJs）像拉链一样把相邻细胞的细胞膜紧紧锁死。
核心作用：这种吻合结构封堵了细胞间的空隙，相当于门控功能——只允许特定的物质通过，严防细菌和有害大分子渗透。
关键零件：谁在控制拉链的松紧？
病菌如何撬开防御？
紧密连接的稳定性高度依赖于细胞骨架的支撑，这成为了病原体的攻击目标：
3
动态防御机制：从干细胞再生到免疫感知
隐窝深处的生命源泉：肠道干细胞 (ISCs)
肠道屏障之所以能抵御消化道内持续的磨损与危害，归功于其惊人的自我更新能力。
核心机制： 位于肠道隐窝底部的肠道干细胞是这一过程的“总工程师”。它们通过持续增殖，不断分化补充受损的肠道上皮细胞(IECs)，维持着组织的修复与动态平衡。
谁在调控修复？信号通路、压力与衰老
ISCs 的功能受到微环境信号的精密调控，同时也易受外部因素干扰：
-修复的加速器
当肠道受损时，IL-1R1 信号 和 Wnt 激动剂 RSPO3 会协同作用，强力促进 ISCs 的修复功能，加速伤口愈合。
-心理压力：让干细胞电量耗尽
心理压力不仅仅是情绪问题，它能产生实实在在的生理毒性。
心理压力会导致 ISCs 内部的 线粒体能量代谢 受损，进而干扰细胞分化。这种微观层面的能量危机削弱了宏观的肠道屏障，这科学地解释了为何精神疾病患者常伴有肠道问题。
-衰老的阻滞剂
随着年龄增长，ISCs 的数量和活性会下降，导致屏障完整性受损及菌群失衡。
关键原因：维持 ISCs 活性的关键信号——Wnt 信号通路随衰老而减弱，导致干细胞枯竭。
簇状细胞：不仅是免疫哨兵
簇状细胞是肠道屏障中一种重要的分泌型肠上皮细胞，与潘氏细胞和杯状细胞共同发挥作用。它们通过分泌IL-25来抵御病原体感染，激活2型免疫并清除病原体。簇状细胞还能感知病原体代谢物，并通过G蛋白偶联信号通路产生PGD2，从而刺激杯状细胞分泌粘液并促进自身增殖，进一步增强抗菌防御。此外，在肠道损伤时，簇状细胞可以充当储备肠道干细胞，协助屏障修复。
肠道屏障的健康受多种因素影响，包括遗传、饮食（如西式饮食）、药物（抗生素等）、疾病、生活习惯（昼夜节律）、心理状态（压力）和生理过程（衰老）。这些因素共同作用，可导致肠道微生物失衡，进而引发全身性代谢紊乱。这些代谢紊乱又会加剧炎症反应，进一步损害肠道屏障，形成一个恶性循环，持续破坏肠道健康。
下表总结了影响肠道和肝脏疾病的因素及机制与肠道屏障功能障碍相关的研究
1
遗传易感性
基因组关联研究（GWAS）的进展显著提升了疾病易感基因的识别和相关生物学通路的理解，这对临床转化具有重要价值。这些研究分析基因组中的遗传变异，以探索基因型和表型之间的关系。
免疫刹车失灵：IL-10 信号通路的遗传缺陷
尽管基因突变与肠道屏障功能障碍之间的直接联系有限，但GWAS已识别出许多与IBD（炎症性肠病）发展相关的基因座。例如，IL10基因突变是首批被发现能诱发IBD的突变之一。IL10基因敲除小鼠会自发发展结肠炎并增加肠道微生物易位。IL10受体（IL10R）的突变（由IL10RA和IL10RB基因编码的IL10R1和IL10R2蛋白组成）已与早发性小肠结肠炎相关联。这些突变损害了IL10诱导的信号传导，这可能增加TNF-α和其他促炎细胞因子的分泌，从而加剧炎症并削弱肠道耐受性。
离子转运障碍：SLC26A3 与物理屏障的松动
GWAS还显示SLC26A3基因（编码DRA蛋白，一种肠道氯离子转运蛋白）的显著下调。该基因在人类基因组中有害IBD变异中排名在前1%。SLC26A3表达的降低显著增加结肠旁细胞通透性，降低紧密连接（TJ）和黏附连接（AJ）蛋白的表达，从而增加对IBD的易感性。
黏液防线的溃败：ST6GALNAC1 与糖基化异常
糖蛋白组学分析揭示，先天性IBD（炎症性肠病）患者可能携带ST6GALNAC1（ST6）基因突变，该基因编码一种对维持黏液屏障稳态至关重要的唾液酸转移酶。该基因的突变会导致肠道黏膜层厚度减少，并破坏其保护功能。阐明这些调控机制对于理解先天性IBD的发病机制至关重要。此外，屏障功能还受到遗传易感性和环境因素相互作用的影响。DNA甲基转移酶编码基因DNMT3A的突变与IBD风险增加相关，已被证明能减少杯状细胞数量，缩短黏附连接（AJ）复合体，并增加肠道通透性。这些改变增加了对结肠炎的易感性，并阻碍了上皮再生和修复过程。
2
胆汁酸
胆汁酸（BAs）不仅是消化和脂质吸收的关键，还扮演着调节全身代谢和免疫的激素角色。它们通过激活FXR和TGR5等受体发挥作用。
修复的动力（次级胆汁酸）
最近研究发现，胆汁酸在维持肠道上皮屏障方面至关重要，能刺激Lgr5+肠道干细胞（ISCs）的自我更新，从而促进肠道修复。
修复的阻力（过量初级胆汁酸）
然而，过量的初级胆汁酸（如胆酸）会通过抑制脂肪酸氧化来减缓ISC的增殖，进而影响屏障修复。另一方面，TGR5在肠道代谢稳态中作用显著，其被次级胆汁酸（脱氧胆酸）激活后，会促进ISCs中YAP1和SRC等因子的转录，从而有效驱动肠道上皮的再生。
孕烷X受体 (PXR)：抗炎与修复的化学感应器
孕烷X受体（PXR）是调节肠道上皮屏障稳态的关键核受体，它通过调控外源性物质代谢和先天免疫发挥作用。
溃疡性结肠炎患者中PXR及其靶基因的下调表明，PXR功能受损可能导致肠道损伤后屏障修复缺陷。PXR缺陷会加剧肠道上皮功能障碍，并增加对肠道损伤的易感性。
PXR的激活（例如通过石胆酸LCA）通过抑制NF-κB通路和炎症因子释放，以及维持紧密连接的完整性来发挥保护作用。
维生素 D 受体 (VDR)：从抗菌防御到防癌屏障
胆汁酸也是维生素D受体（VDR）的内源性配体，对肠道稳态具有保护作用。VDR通过调节上皮分化和增强紧密连接表达来维护肠道屏障完整性，并支持潘氏细胞的抗菌功能。然而，在炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）中，VDR的保护机制受损，其信号通路的失调与CRC的加速进展和不良预后密切相关。VDR激活不仅直接抑制肿瘤细胞增殖，还能通过增强黏膜屏障完整性来限制肿瘤进展，从而抑制CRC。
3
肠道微生物群及衍生代谢物
肠道微生物群通常与宿主共生，并被肠道上皮屏障限制在黏液层外。但有些微生物能突破屏障，损害胃肠道健康。抗生素虽看似能保护肠道，但实际上可能削弱屏障功能，增加新发炎症性肠病（IBD）的风险，这已在大量的研究中得到证实。与此相反，良好的肠道微生物结构对肠道屏障修复有积极作用。研究发现，肠道微生物群能通过激活巨噬细胞信号促进结肠上皮前体细胞生长，从而帮助修复受损的肠道上皮屏障。
色氨酸代谢物：PXR 与 AhR
肠道微生物群通过产生多种代谢物（如次级胆汁酸和色氨酸衍生物）来维护肠道屏障的完整性和整体健康。在IBD患者中，色氨酸水平显著降低，其代谢改变对疾病进程和预后有重要影响。
路径一：芳烃受体 (AhR) 的激活
色氨酸衍生物中的吲哚类物质是芳烃受体（AhR）的天然配体，AhR的激活能调节免疫细胞（如Tregs和Th17）及其细胞因子（特别是IL-22）的产生，从而促进肠道屏障的保护、修复和稳态。
路径二：孕烷 X 受体 (PXR) 的增强
除了AhR途径，这些代谢物还能通过孕烷X受体（PXR）增强屏障。例如，吲哚-3-丙酸（IPA）作为内源性PXR激动剂，通过TLR4信号通路减轻肠道通透性和炎症。PXR激活通过稳定紧密连接蛋白ZO-1、抑制MLCK表达和JNK1/2磷酸化来保护肠道屏障。
综上所述，色氨酸衍生的吲哚代谢物通过同时激活PXR和AhR信号通路，对肠道上皮发挥双重保护作用。
反面：犬尿氨酸 (Kyn) 途径
色氨酸代谢的犬尿氨酸（Kyn）途径与IBD进展密切相关，其限速酶IDO在炎症下促进Kyn途径，IDO的抑制或缺陷可减轻肠道炎症并增强屏障功能。
短链脂肪酸：能源与信号的结合
短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸、乙酸和丙酸，是肠道微生物分解膳食纤维等产生的关键代谢物，对肠道屏障功能至关重要。它们通过激活G蛋白偶联受体（如GPR43或FFAR2）来增强肠道屏障，并保护免疫细胞免受损伤，从而有助于预防结直肠癌（CRC）。
丁酸抑制组蛋白脱乙酰酶（HDACs）以调节基因转录，并通过调控紧密连接处的蛋白来促进屏障修复。GPCR信号和HDAC共同抑制维护上皮屏障完整性。此外，SCFAs还能刺激杯状细胞分泌黏蛋白，进而促进黏蛋白降解菌生长，通过消耗黏蛋白促进肠道干细胞分化，确保肠道上皮的再生能力。
4
昼夜节律
昼夜节律，常被称为生物钟，是代谢稳态的内部控制系统，旨在同步诸如光暗周期等周期性环境信号。该系统通过转录、转录后和翻译后修饰，在特定时间协调基因表达，以实现最佳代谢适应。
“什么时候吃”可能比“吃什么”更重要
多项研究表明，昼夜节律紊乱与代谢疾病之间存在密切关联。具体而言，不规律的进食时间会增加小肠暴露于膳食抗原和微生物刺激的风险，从而加重肠上皮细胞（IECs）主要组织相容性复合体II（MHC II）的负担。这种紊乱会削弱肠道微生态的调节功能，并减少IL-10的分泌。
神经免疫回路的失调：VIP 与 ILC3 的博弈
昼夜节律还会影响肠道中的神经免疫回路，这些回路受进食行为激活，并在饮食不规律时可能导致病理变化。食物摄入会触发肠道神经元分泌血管活性肠肽（VIP），该肽会上调与脂质吸收和转运相关的蛋白质。同时，VIP会降低IECs中的AMP水平，并减少ILC3产生的IL22。这种饮食节律的紊乱有助于病原体的肠道定植，尤其是在神经免疫回路的屏障功能受损时。
微生物振荡器：细菌也有生物钟
肠道微生物群自身也表现出丰度和功能的昼夜波动，被称为微生物振荡器，它们通过微生物代谢物或自身抗原影响宿主昼夜节律。肠道微生物群与宿主生物钟之间的这种相互作用显著影响屏障完整性和先天免疫反应。例如，短链脂肪酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）活性，有助于调节小肠的昼夜节律相移。
肠道中的分节丝状细菌（SFB）驱动着与宿主节律同步的节律性ILC3回路振荡，从而通过时间依赖性地表达抗菌肽（AMPs）来介导感染抵抗力的昼夜变化。
5
饮食
高脂与快餐：胆汁酸的黑化与致癌风险
高脂肪和高糖、高加工饮食，与现代社会代谢疾病患病率的增加密切相关。饮食成分通过改变肠道微生物群以及主动参与宿主生理过程的次级代谢产物的产生，显著影响肠道微环境。
研究表明，现代快餐和西方饮食引起的肠道微生物群变化会提高脱氧胆酸（DCA）水平，这通过激活肠道FXR和I型干扰素（IFN）信号通路损害潘氏细胞。
动物研究进一步揭示，高脂肪饮食（HFD）在不同的结肠癌模型中，包括偶氮甲烷（AOM）-葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导模型以及Apc突变诱导的自发模型，都会加剧肠道屏障损伤。HFD受损的肠道屏障允许更多病原体和衍生代谢物穿透上皮，从而加速结直肠癌（CRC）的发展。
糖衣炮弹：果糖与高血糖的双重打击
除了高脂肪摄入，过量的膳食果糖摄入也会损害上皮屏障。果糖水平升高会增加循环内毒素，从而激活巨噬细胞上的Toll样受体4（TLR4），引发全身性炎症反应。同时，葡萄糖代谢既对代谢综合征具有治疗潜力，也是肠道屏障功能的关键协调者。
在瘦素缺乏（ob/ob）和瘦素受体（LepR）缺乏（db/db）的2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中，高血糖通过诱导肠上皮细胞（IECs）中葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）依赖性转录重编程来破坏肠道屏障，这随后损害了紧密连接（TJ）和黏着连接（AJ）结构的完整性。
富含果糖的食物
6
药物
抗生素：精准打击与地毯式搜捕
抗菌素的使用对肠道微生物群落的丰度和结构有着深远的影响，进而影响肠道屏障的完整性。
例如，利福昔明-α (Rifaximin-α)常用来治疗小肠细菌过度生长：这种抗生素可以减少破坏粘膜的细菌，增加肠道内TNF-α和IL-17的水平，从而增强对病原体的抵抗力。它还能通过增加回肠中的乳杆菌水平来改善应激引起的肠道屏障功能障碍。
广谱抗生素会降低肠道微生物多样性，导致免疫失调，并增加感染的易感性。在健康成年小鼠中，广谱抗生素治疗会导致菌群失调，肠道上皮紧密连接（TJ）的完整性受损，表现为ZO-1表达减少和NLRP3炎症小体激活。
非抗生素药物：阿司匹林的隐形副作用
非抗生素药物也可能损害肠道屏障，例如阿司匹林，广泛用作消炎镇痛药，但会引起胃肠道损伤。
它会激活肠道FXR信号，并减少戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)的数量。
戈氏副拟杆菌产生7-酮-LCA，这种物质能抑制肠道干细胞（ISC）的干性，从而减缓肠道屏障的修复。
化疗药物：再生能力的丧失
化疗药物：化疗是导致肠道屏障损伤的另一个主要原因。例如，5-氟尿嘧啶会加速黏膜细胞的死亡，而非再生。因此，超过40%的化疗患者会出现胃肠道损伤，表现为腹泻、便秘和消化不良等症状。
免疫检查点抑制剂：免疫激活的附带损伤
免疫检查点抑制剂（ICIs）：靶向PD-1的ICIs彻底改变了抗肿瘤治疗。尽管这些抗体通过阻断PD-1通路来重建正常的免疫反应，但它们经常引起胃肠道毒性。
PD-1信号被发现对调节结肠淋巴组织诱导（LTi）细胞（ILC3的一个特定亚群，对维持免疫稳态至关重要）至关重要。
PD-1信号的缺失会导致LTi细胞中脂肪酸氧化过度激活，并反馈抑制LTi细胞的激活和IL-22的产生。这种失衡导致生态失调、肠道屏障损伤，并增加肠炎的易感性。
功能性测试：探针分子与 LMR 比值
乳果糖/甘露醇比值 (LMR) 是评估肠道通透性的重要生物标志物。
注：乳果糖（大分子）的尿液排泄量反映“肠漏”程度和上皮损伤。甘露醇（小分子）主要通过跨细胞途径吸收，代表非特异性上皮转运。
通过口服探针分子后检测尿液排泄来评估肠道通透性，这是最常用和直接的方法。
常用的探针分子包括不易代谢、吸收差的糖类（如甘露醇、鼠李糖、三氯蔗糖、乳果糖）或低分子量聚乙二醇（PEG）和乙二胺四乙酸（EDTA）。
为了避免饮食干扰，这些探针常使用同位素标记。
乳果糖-甘露醇测试 (LMT) 是临床广泛使用的评估方法。
在动物模型中，常用FITC标记的葡聚糖或铬-51标记的EDTA (51Cr-EDTA) 吸收到体循环的量来评估肠道屏障完整性。
其他方法：生物标志物的间接分析和多组学分析平台也是新兴的评估手段。
生物标志物：血液与粪便的线索
血清蛋白质组学和基因筛查技术：用于早期检测屏障功能障碍，并支持对其潜在原因的机制研究。
这些间接方法通过检测血液、粪便或分子水平上的特定物质，提供肠道屏障健康状况的重要信息。
组织病理学：屏障损伤的可视证据
内窥镜活检标本的组织病理学评估可以详细检查上皮绒毛形态和评估肠道屏障完整性。可以使用黏蛋白特异性阿尔辛蓝/过碘酸-希夫 (AB/PAS) 染色来评估黏液层，使用电子显微镜进行超微结构分析，以及使用免疫荧光技术精确定位和量化紧密连接 (TJ) 蛋白的表达，从而系统地分析黏膜成分的结构改变。
这些方法共同为评估肠道屏障完整性提供了全面的视角。
肠道上皮屏障的失调对多种肠道和肝脏疾病的发展和进展具有重要意义。肠道上皮的紧密连接功能障碍增加了通透性，促进细菌及其致病因子穿越屏障进入全身循环及其他组织。这种入侵会引发全身性炎症，破坏代谢稳态，而代谢稳态是肠道和肝脏疾病发生和进展的关键事件。虽然尚不确定肠道屏障的损伤是主要驱动因素还是偶然的病理特征，但越来越多的证据表明，肠道屏障的完整性在这些疾病的病因中起着关键作用。
1
炎症性肠病与结直肠癌
IBD 的病理核心：炎症因子的破坏机制
炎症性肠病 (IBD)，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 的特征是慢性胃肠道炎症。上皮屏障功能障碍是导致 IBD 发生和发展的关键因素。
临床研究表明，UC 和 CD 患者的肠道紧密连接 (TJ) 结构发生改变，导致肠道通透性增加。此外，黏膜免疫激活会引起TNF-α、IL-13、IL-17等细胞因子的产生。
屏障损伤是“因”而非“果”
进一步研究表明，由于 TJ 功能障碍和细胞骨架变化，细胞旁通透性增加可能在疾病发生前就已出现，例如 CD 患者亲属中早期肠屏障异常以及肠易激综合征 (IBS) 的较高患病率。同样，大规模队列研究已经发现 CD 诊断前三年内的屏障障碍标志物。这些发现支持屏障功能障碍是疾病进展的主要原因，而不是次要效应。
致癌风险：暴露于诱变环境
上皮屏障缺陷会使肠道内壁暴露于诱变化合物或长期炎症刺激，这可能通过氧化应激等机制启动并促进结直肠肿瘤的发生。在早期和晚期结直肠癌中，各种屏障相关蛋白的表达显著降低，这促进了微生物移位，引发炎症，并进一步加速肿瘤生长。然而，结直肠癌发生发展过程中上皮屏障成分异常表达的确切机制仍不清楚。
关键分子机制：GOLM1 与 NDRG2
事实上，实验模型表明，上皮屏障受损的小鼠更容易患结肠炎和炎症驱动的肿瘤。例如：
-GOLM1 缺失（细胞分化紊乱）
高尔基体膜蛋白 1 (GOLM1) 的缺失会过度激活 Notch 通路，从而破坏肠道稳态，改变肠上皮细胞 (IEC) 的分化和分泌细胞谱，并减少杯状细胞的数量，所有这些都会增加肠道通透性和促肿瘤炎症。机械屏障在预防结直肠癌发展中也至关重要。
-NDRG2（肿瘤抑制基因）
肿瘤抑制基因 N-myc 下游调节基因 2 (NDRG2) 已被证明可以增强 E3 连接酶 FBXO11 和 E-钙粘蛋白抑制剂 Snail 之间的相互作用，促进 Snail 泛素化。E-钙粘蛋白的这种稳定作用增强了黏附连接，从而限制了结肠炎相关肿瘤的发展。
2
慢性肝病
慢性肝病，包括 MASLD、ALD 和 PSC，常伴有肠道屏障受损和肠肝轴的失调。胃肠道物质，如营养素、分泌因子和微生物代谢物， 通过门静脉进入肝脏，并被代谢用于全身利用。这一过程使肝脏对病原体相关分子模式（PAMPs）极为敏感，成为肠道物质的主要靶点。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病
代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MASLD, Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)：以前被称为NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）。它是一种与代谢功能障碍相关的肝脏疾病，通常与肥胖、2型糖尿病、高血压和血脂异常有关。主要特征是肝脏中脂肪过度积聚，但与大量饮酒无关。
MASLD中，内毒素血症常见，提示肠屏障与肝炎症相关。DSS诱导小鼠肠屏障损伤加剧肝损伤。Il-10敲除鼠中，西方饮食+DSS处理降低BA水平，抑制肝脏FXR信号，加重MASLD。
肠道菌群失调是MASH早期驱动因素，宏基因组研究表明MASLD患者肝病发作前已存在肠道菌群失调。MASH患者粪外囊泡可能通过nmMLCK机制降低TJ表达，加剧肠屏障功能障碍。恢复肠屏障可逆转结肠炎引起的肝脂代谢失衡，特别是通过调节次级BA-TGR5/mTOR/氧化磷酸化通路。
酒精性肝病
酒精性肝病 (ALD, Alcoholic Liver Disease)：是由于长期过度饮酒引起的肝脏损伤。 它可以表现为脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化等不同阶段。
酒精暴露破坏上皮连接，诱导肠屏障分解。ALDH2缺乏加剧酒精引起的肠道TJ/AJ蛋白降解，肠道ALDH2可能是酒精诱导的肠-肝轴损伤靶点。慢性酒精摄入减少肠道cDCs，导致AMP产量下降，保护性A. muciniphila丰度下降，AJs破坏，最终通过IL-12-IFNγ信号通路引起肝损伤。
原发性硬化性胆管炎 (PSC)
原发性硬化性胆管炎 (PSC, Primary Sclerosing Cholangitis)：是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内外胆管的炎症和瘢痕形成。 最终可能导致胆管狭窄、肝硬化和肝功能衰竭。
PSC常与溃疡性结肠炎共病。PSC患者肠道微生物群与健康个体不同。门静脉中存在微生物提示肠屏障破坏，可能导致细菌易位。肺炎克雷伯菌等致病菌可通过接触依赖性细胞凋亡诱导上皮孔形成，加剧炎症和肝胆损伤。BDL诱导胆汁肝病小鼠模型中，肠道屏障破坏独立于菌群失调发生。敲除CHOP可缓解BDL小鼠肠屏障损伤、ISC干性丧失以及肝脏炎症和纤维化。
肠道屏障受损可刺激PSC中的保护性负反馈回路，LPS激活NF-κB通路抑制肝细胞BA代谢，减缓胆汁性肝病进展。抗生素或泛半胱天冬酶抑制剂能减弱菌群失调诱导的内毒素易位或NLRP3炎症小体激活，有望治疗PSC。
免疫靶向疗法，包括抗炎药、免疫抑制剂和生物制剂，已被证明在控制多种肠道疾病（如炎症性肠病）炎症方面有效。然而，这些治疗并不能直接解决肠道屏障的根本损伤。不幸的是，长期使用这些药物甚至可能增加感染、耐药性和疾病复发的风险，以及恶性肿瘤和死亡等严重不良反应。
确实，虽然减少炎症至关重要，但促进上皮屏障的愈合和恢复对于肠道疾病，尤其是炎症性肠病（IBD）的长期缓解至关重要。目前，没有临床批准的疗法专门针对肠道屏障的修复和维护。鉴于屏障功能障碍与肠道和肝脏疾病发病机制的密切联系，及时修复和恢复上皮屏障是一种有前景的治疗策略。与其仅关注症状管理，提升上皮愈合和健康完整性的治疗方法，可以减缓肠道和肝脏疾病的进展。
通过加强屏障，这类疗法还可能减少细菌易位、炎症以及肝损伤的加重。
1
紧密连接蛋白调节
靶向 MLCK：紧密连接稳态的核心调控
肠道屏障的维持在很大程度上依赖于多种 TJ 蛋白。肌球蛋白轻链激酶（MLCK）被视为开发炎症性肠病障碍疗法的有力候选目标，其在调节 TJs 及其分解中发挥核心作用，通过调节紧密连接（TJs）及其分解来保护屏障功能免受免疫诱导损伤。
对 MLCK 的缺失或抑制可以有效保护屏障功能免受免疫诱导损伤，但这些干预无法预防晚期结肠炎，后者涉及细胞凋亡和黏膜损伤，这些过程与 MLCK 介导的 TJ 分解无关。这些发现反映了 MLCK 抑制剂的治疗局限性。目前的 MLCK 抑制剂对上皮和平滑肌的催化域缺乏特异性，因此可能出现毒性副作用。
新机制发现：TCPTP 的双重保护
紧密连接 (TJ) 通过调节闭合蛋白 (occludin) 和封闭蛋白 (claudin) 来维持肠道完整性，而闭合蛋白和封闭蛋白是两种关键蛋白。
一项研究发现，上皮细胞中的蛋白酪氨酸磷酸酶 (TCPTP) 通过以下两种方式保护肠道屏障：
后者可以防止闭合蛋白 (occludin) 错位并降低上皮细胞的通透性。
目前尚无专门针对 TJ 蛋白的药物进入临床试验阶段，因此，需要在此领域进行深入研究和开发。
2
肠道微生物群的生态调控
益生菌疗法：从天然菌株到工程改造
益生菌已被发现通过多种机制调节屏障功能。例如，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）激活Wnt/β-catenin信号通路，诱导Paneth细胞分化和AMP（抗菌肽）分泌，同时刺激Lgr5+肠道干细胞（ISCs）增殖以促进上皮修复。
此外，罗氏菌属（Roseburia）的鞭毛蛋白与Toll样受体5（TLR5）结合，可以上调occludin和MUC2，从而改善肠道屏障完整性，并增加IL-22和REG3γ水平，进一步调节肠道生态。
嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK菌，Akkermansia muciniphila）也通过调节ISC程序来支持肠道上皮的修复、增殖、分化和稳定。因此，靶向肠道微生物失调成为恢复受损屏障功能的一种有前景的治疗策略。
最新的进展包括使用生物纳米材料包裹过表达人工酶的基因工程益生菌，这是一种用于黏膜修复和炎症治疗的新方法。长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）经过修饰以表达过氧化氢酶和超氧化物歧化酶，表现出增强的肠道定植能力、强大的抗炎活性，促进肠道屏障重塑，并调节微生物平衡。这些进展有望减少传统抗炎药物的不良反应。
胆汁酸信号：FXR 激动剂的多重获益
胆汁酸在宿主与肠道菌群的交流以及肠道菌群的构成调节中起着关键作用。胆汁酸合成失调与多种疾病的发生密切相关。激活法尼酯X受体（FXR）能有效缓解胆汁酸过量带来的危害，它通过抑制胆固醇代谢、促进肝细胞将胆汁酸转运出去，从而减少胆汁淤积性肝损伤。
研究显示，FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）能够：
此外，OCA治疗还能通过稳定内皮细胞内的β-连环蛋白来防止肠道血管屏障受损。
色氨酸代谢：AHR 通路与 IDO 的平衡
-AHR：屏障完整性的总开关
AHR（芳香烃受体）是一种色氨酸代谢物的受体，对维持肠道屏障的完整性至关重要。研究发现，Ahr−/−小鼠（即缺乏AHR的小鼠）的上皮屏障功能明显丧失，表现为肠道机械屏障受损以及细胞无法正常分化。缺乏AHR配体的小鼠也会出现类似的症状。
进一步研究表明，来自食物的AHR配体可以通过促进细胞内的锌离子（Zn2+）信号传导，从而提高紧密连接（TJ）蛋白的表达，有效预防损害肠道屏障功能的疾病。
-AHR 激动剂的治疗潜力：以尿石素 A 为例
其他AHR激动剂，例如微生物代谢产物尿石素A（UroA），也显示出保护肠道屏障功能的潜力。UroA具有抗炎作用，并且可以通过激活AhR–NrF2依赖性通路来上调TJ蛋白的表达，从而促进肠道屏障的修复。
这些研究表明，激活肠道AHR通路对于治疗酒精性肝病（ALD）具有重要意义，因为ALD与TJ屏障的丧失密切相关。因此，AHR可能成为修复肠道屏障的一个有价值的治疗靶点，尤其是在与肠道屏障功能障碍相关的慢性疾病中。
-IDO 抑制剂：代谢平衡与潜在毒性
正向：抑制 IDO -> 阻断色氨酸向犬尿氨酸转化 -> 迫使色氨酸转化为吲哚
抑制IDO（一种将色氨酸转化为犬尿氨酸的酶）可能有助于治疗肠道屏障功能障碍。IDO抑制剂通过促进色氨酸转化为吲哚，增加AHR配体的生成，从而改善肠道完整性。
虽然IDO抑制剂在癌症治疗中显示出潜力，但它们在治疗肠道屏障损伤方面的应用仍需更多研究。Indoximod是一种IDO抑制剂，已被证明能有效维持细胞间的紧密连接，并显著减轻DSS诱导的结肠损伤。
反向：过度抑制 IDO -> 减少犬尿酸生成 -> GPR35 失去激活 -> 削弱屏障保护
需要注意的是，IDO抑制也可能导致不良的肠道毒性反应。完全阻断犬尿氨酸通路可能会适得其反，损害上皮屏障的完整性。
研究表明，化疗药物引起的肠道损伤会激活色氨酸-犬尿氨酸-犬尿酸通路，增加肠道内犬尿酸的生成。犬尿酸随后激活GPR35，从而增强肠道完整性。这意味着，过度抑制犬尿氨酸通路可能会降低犬尿酸水平，削弱GPR35介导的保护作用，并可能延缓屏障修复。
综上所述，色氨酸代谢在肠道健康中扮演着复杂的角色。因此，在开发治疗肠道屏障功能障碍的新方法时，需要进行更深入的研究。
临床挑战：个体化差异
虽然大量研究表明直接调节肠道微生物群可以改善肠道屏障功能并缓解肠肝疾病，但基于微生物的疗法在临床应用上仍然受到限制。
肠道微生物群产生的有益代谢物，如吲哚-3-乳酸（ILA），其增强肠道屏障的特性取决于宿主特异性的微生物群调节。临床疗效主要取决于患者的初始肠道微生物群组成，这会影响微生物的定植情况。
此外，宿主的遗传变异也是治疗结果的关键因素。例如，携带CARD9风险基因的炎症性肠病（IBD）患者，其膳食色氨酸向芳香烃受体（AHR）激活代谢物的微生物转化能力受损。这些发现解释了微生物靶向疗法中个体差异显著的分子机制。
益生菌作为疾病状态下耗尽的共生微生物，需要稳定的宿主微环境才能定植和发挥作用。如果事先不恢复受损的肠道生态系统，微生物干预疗法往往无法建立持久的微生物平衡或实现有意义的临床结果。因此，未来的治疗策略应采用结合微生物调节和微环境恢复的双靶点方法。
3
肠道干细胞再生
Lgr5+ 肠道干细胞 (ISCs)：修复的原动力
肠上皮细胞的更新、修复和再生在很大程度上依赖于位于隐窝底部的Lgr5+肠道干细胞（ISCs）。
Lgr5作为ISCs的特异性标记，编码一种受体，该受体能够响应Wnt等信号，从而触发ISCs重编程为上皮细胞谱系。ISC的活性受到细胞外信号和旁分泌信号的精密调控，以维持肠道稳态，并在损伤发生时启动适应性分化，从而保障肠道的基本生理功能。
调控胆汁酸水平，恢复干细胞活力
胆汁酸在介导肠肝轴通讯中扮演着关键角色，并整合了调控ISC功能的饮食和代谢信号。近期研究提示，通过减少病理条件下肠道内过量的胆汁酸累积，或可为治疗炎症性肠病（IBD）相关的肠道损伤提供新的干预策略。
例如，FXR激动剂治疗通过抑制肝脏中CYP8B1的表达，进而降低肠肝胆汁酸水平，从而减轻胆汁酸对Lgr5+ ISCs的相关毒性。上述发现提示，基于跨器官代谢调节靶向ISCs有望成为治疗IBD的新型目标。
4
免疫调节
传统抗炎疗法的局限性
传统的抗炎疗法，包括皮质类固醇、5-氨基水杨酸制剂以及新型TNF-α单克隆抗体，一直是炎症性肠病（IBD）和其他免疫介导疾病的标准治疗方法。
虽然这些疗法能有效减轻炎症并缓解症状，但它们在实现长期愈合方面往往力有不逮，尤其是在肠道屏障方面。许多患者随着时间推移出现疗效丧失和疾病复发。例如，尽管抗IL-6抗体疗法在临床试验中对中度至重度克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC）有效，但在一些患者中仍持续发生脓肿和肠穿孔等严重不良反应。
这些疗法通常未能解决根本的上皮功能障碍问题，而这正是维持慢性肠道炎症的关键因素。
新兴策略：直接靶向屏障修复
为了解决这些局限性，人们对靶向更直接参与上皮屏障修复的免疫通路越来越感兴趣。IL-10是一种有效的抗炎和组织再生细胞因子，最近开发的IL-10制剂旨在通过靶向黏膜屏障来增强治疗效果。
另一个有前景的靶点是IL-22，其受体IL-22R在上皮细胞上表达，这使得IL-22和IL-22R成为旨在恢复上皮完整性和增强黏膜愈合疗法的潜在候选者。
IL-22通过刺激AMPs（抗菌肽）和粘蛋白的产生以及ISC（肠道干细胞）的再生，在维持肠道稳态中发挥关键作用。因此，IL-22被认为是屏障修复的潜在治疗方法。
IL-22 激动剂的临床与代谢获益
IL-22融合蛋白激动剂Efmarodocokin alfa (UTTR1147A) 目前正在研究中，用于活动性溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的治疗（NCT02749630）。
临床试验表明，UTTR1147A在UC患者和健康个体中都能激活IL-22R信号通路，并改善UC相关的菌群失调。
此外，肠道中IL-22信号的特异性激活可以在代谢紊乱模型中以微生物依赖的方式增强肝脏和全身葡萄糖和脂质代谢稳态。此外，IL-22还对MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）、ALD（酒精性肝病）和饮食诱导的肥胖表现出积极作用。
当外源性给药时，IL-22通过其在肠上皮细胞（IECs）而非肝细胞上的受体发挥治疗作用，然后激活STAT3并抑制WNT–β-catenin信号传导以减少吸收性肠上皮细胞的数量。
然而，IL-22在肠道屏障维持中的作用仍存在争议，人们担心可能产生致病性的免疫调节作用，例如在结肠组织中介导CXCR2+中性粒细胞的趋化作用，以及增加对IL-23单克隆抗体Ustekinumab的抵抗力。这些观察结果表明，IL-22靶向疗法可能并非总能达到预期的疗效，需要进一步研究以更好地了解IL-22激活的全部影响和潜在副作用。
5
肠道屏障功能增强相关的临床试验进展
前面介绍了目前针对肠道屏障完整性的多种创新疗法，包括药物、微生物疗法、吸附剂、饮食干预和工程益生菌，并同时也探讨了这些疗法在临床验证中的进展和未来面临的挑战。
其实核心要点如下：
创新疗法：多项创新疗法正在进行临床验证，以靶向肠道屏障完整性。
小分子创新 / 微生物疗法
ISM5411：一种新型肠道限制性选择性脯氨酰羟化酶结构域（PHD）抑制剂，通过AI平台开发，已完成I期临床试验。其在肠黏膜修复和免疫调节方面具有双重机制，在IBD模型中显示出显著疗效。
利福昔明-α (Rifaximin-α)：通过上调粪便中的TNF-α和IL-17E来调节肠道微环境，增强抗菌防御，有效促进肠道屏屏障修复。
ZED1227：在乳糜泻中，作为转谷氨酰胺酶2抑制剂，显著改善十二指肠黏膜结构，减少上皮内淋巴细胞浸润，通过抑制免疫原性谷蛋白肽中谷氨酰胺残基的脱酰胺化来防止T细胞活化和黏膜损伤。
粪便菌群移植（FMT）：健康供体FMT在恢复糖尿病远端对称性多发性神经病变（DSPN）患者肠道屏障功能和减轻全身炎症方面显示出治疗潜力。
工程益生菌：在恢复肠道屏障完整性和维持黏膜稳态方面具有显著治疗潜力，目前研究重点是结合其屏障增强和免疫调节作用，但仍在临床前阶段。
吸附剂：非吸收性、肠道限制性工程化碳珠吸附剂Yaq-001通过改善肠道屏障功能障碍和减少全身内毒素负荷，在肝硬化中显示出临床疗效。
饮食干预
临床研究证实，膳食干预在多种胃肠道疾病中有效。
谷氨酰胺补充剂：显著恢复肠道通透性并缓解感染后肠易激综合征的腹泻 (NCT01414244)。
在肠易激综合征-腹泻、代谢紊乱和轻中度克罗恩病中均显示出益处。
未来挑战
尽管这些进展显示了靶向屏障修复策略的广阔前景，但仍需要在人体试验中全面评估长期安全性和有效性，以推进临床应用。
肠道屏障功能障碍是多种胃肠和肠外疾病（如IBD、MASLD）的关键因素。传统免疫抑制疗法虽能改善症状，但无法根治屏障问题，且副作用明显。新型疗法应结合屏障修复策略，如干细胞再生、微生物疗法、胆汁酸调节、TJ调节剂等。
肠道屏障功能障碍与疾病互为因果，受遗传、环境等因素影响。屏障破坏可引发炎症和多器官功能障碍，导致MASH、IBD、CRC等。同时，疾病微环境反过来又损害屏障，形成恶性循环。
免疫抑制疗法可能抑制黏膜愈合，加剧微生物失衡。需深入研究肠道细胞间通讯，以确定有效治疗靶点。
独立于免疫抑制的屏障防御和修复是治疗肝肠疾病的重要目标。个性化治疗策略可能更有效。增强肠道屏障完整性在MASLD预防和逆转中潜力巨大。未来人体研究至关重要。
恢复肠道屏障是治疗肝肠疾病的重要机遇。新生物技术、再生医学和微生物组研究有望重塑胃肠道治疗格局。
主要参考文献：
Zhang Y, Liu Y, Liang X, Wen Y, Zhao J, He Y, Xie Q, Xie C. Intestinal barrier in chronic gut and liver diseases: Pathogenesis and therapeutic targets. Acta Pharm Sin B. 2025 Nov;15(11):5515-5536.
Macura B, Kiecka A, Szczepanik M. Intestinal permeability disturbances: causes, diseases and therapy. Clin Exp Med. 2024 Sep 28;24(1):232.
Farré R, Vicario M. Abnormal Barrier Function in Gastrointestinal Disorders. Handb Exp Pharmacol. 2017;239:193-217.
Brandl C, Bucci L, Schett G, Zaiss MM. Crossing the barriers: Revisiting the gut feeling in rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2021;51(4):798–810.
Ramakrishna BS. Role of the gut microbiota in human nutrition and metabolism. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(Suppl 4):9–17.
Bäumler AJ, Sperandio V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature. 2016;535(7610):85–93