IBD患者越忌口越安全吗？重新审视限制性饮食

谷禾健康

一个炎症性肠病（IBD）患者，刚确诊时，医生告诉他要注意饮食，于是他可能会经历这样一个过程：

先是开始少吃辛辣、油炸食品。

后来听说乳制品可能刺激肠道，于是戒掉牛奶。又看到有人说麸质不好，面包也不吃了。

再后来是粗粮、豆类、生冷蔬菜、水果、坚果

……

每一次腹痛、腹胀或者腹泻，都可能让一种新的食物进入“黑名单”。

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这种现象并不罕见。2018 年一项针对 294 名荷兰成年 IBD 患者的调查显示：

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这类数据并不能代表所有 IBD 患者，但足以说明：对许多人来说，饮食是疾病管理中最容易主动掌控的一部分。

问题也由此出现：如果某种限制能让人感觉好一点，那么限制得更多、更彻底，会不会更安全？如果症状减少了，是不是说明肠道炎症也控制住了？

科学界正在重新审视这个逻辑。

本文系统梳理了特定碳水化合物饮食(SCD)、低FODMAP、无麸质、无乳制品…这些限制性饮食常被用于应对不同的健康困扰，但它们带来的匹配获益，是否足以抵偿长期坚持所付出的营养、微生态、心理和现实成本？

本文不预设限制性饮食应当被推崇或否定，而是尝试追问：对谁有益、依据有多充分，又要付出什么代价？当明确依据有限时，我们应如何判断一种饮食限制是否值得长期坚持？

01 限制得更多，未必带来更多获益

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限制性饮食之所以有吸引力，很大程度上来自一个符合直觉的推理：既然某些食物可能带来症状，把它们排除以后感觉舒服了一些，那么意味着排除得更加彻底，也许效果会更好。

特定碳水化合物饮食（specific carbohydrate diet，SCD）是一个典型例子。

特定碳水化合物饮食 vs.‌ 地中海饮食——限制更多的一方，没有明显优势

特定碳水化合物饮食（specific carbohydrate diet，SCD）是 IBD 患者中较常见的限制性饮食之一。通常限制谷物、复杂碳水化合物、多数乳制品和加工食品。

早期一些病例和观察性研究报告过症状改善，但样本量、随访时间和对照质量都有限。

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2021 年，发表于《Gastroenterology》的一项DINE-CD 的多中心随机对照试验，给了研究者一个很直接的比较机会：SCD与地中海饮食，谁对轻中度症状的成年克罗恩病患者更有帮助？

研究纳入有轻中度症状的成年克罗恩病患者，194 人被随机分配到 SCD 或地中海饮食组，191 人进入有效性分析。前6 周由研究方提供符合方案的餐食和零食，之后患者自行执行饮食。

第 6 周，两组差异没有统计学意义。结果如下：

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也就是说，在这组轻中度症状的成年人中，限制明显更多的SCD，并没有因为“管得更严”而获得更好的症状缓解或炎症指标应答。

无麸质、无乳制品——有适应证时有价值，长期坚持缺少依据

无麸质和无乳制品饮食也需要区分适应证。

如果 IBD 患者同时存在乳糜泻——严格无麸质饮食当然是必要治疗；

如果明确有乳糖不耐受——减少乳糖摄入也可能明显改善腹胀、腹泻等症状。

到了没有这些适应证的IBD患者身上，证据就弱得多。

目前没有高质量随机对照试验证明，没有乳糜泻的IBD患者通过长期戒除麸质可以改善炎症结局。无麸质饮食还可能降低膳食纤维、叶酸、维生素B12、维生素D、铁和钙等营养素的摄入，同时增加饮食成本。

乳制品也有类似情况

两项规模较小的UC维持期研究共纳入77名患者，12个月时，无奶饮食组临床复发率为59%，对照组为68%，RR=0.83，95%CI 0.60～1.15，差异没有达到统计学显著；内镜和组织学复发的数据也不足以支持明确结论。

与此同时，长期排除乳制品还需要考虑钙和维生素D不足。

因此，对于长期忌口的患者，可以定期问问自己：这项限制当初为什么开始，今天还需要吗？

当严格程度增加，却没有获得与之相匹配的疾病获益，长期越来越窄的饮食范围，会不会同时付出其他代价？

02 饮食越吃越窄，身体可能付出什么代价？

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限制性饮食当然有它的临床位置。疾病活动期、存在梗阻风险、明确食物不耐受，饮食调整本身可以是治疗和症状管理的一部分。

需要权衡的是，当一种长期限制没有显示出与其严格程度相匹配的疾病获益时，那么营养、心理、微生态、成本和可执行性代价就应被重视。

营养代价 | 过度忌口，加重营养风险

IBD 患者本身就容易出现营养问题。慢性炎症、食欲下降、腹泻和吸收障碍，都可能影响营养摄入和吸收，药物及既往手术也可能增加这一风险。

如果此时又长期排除多个食物类别，问题就容易叠加。长期忌口、食物种类不断减少，则可能进一步造成能量和蛋白质摄入不足，铁、维生素 B12、叶酸、维生素 D、锌和钙等营养素缺乏的风险增加。

看似正常的体重，也可能出现营养问题

即使体重没有明显下降，患者仍可能出现肌肉量减少，甚至发展为肌少症。研究指出，IBD 患者的肌少症与住院、术后并发症、生物制剂治疗反应较差及生活质量下降有关。

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对于儿童和青少年，具有更高的营养需求，营养不足还可能影响生长发育、青春期发育延迟、骨矿化不足等。

因此，饮食管理里不是说只盯着“这顿饭有没有让我拉肚子”，也要看长期能量、蛋白质和微量营养素有没有跟上。

AGA 2024年临床实践更新提出，IBD患者需要定期接受营养不良筛查，并关注维生素D和铁；对于广泛回肠病变或既往回肠手术患者，还应特别关注维生素B12。

微生态代价 | 过度忌口，可能改变肠道菌群

长期限制还有一个容易被忽视的矛盾：很多人减少食物种类，是为了保护肠道，但肠道微生物同样依赖我们每天吃进去的食物。全谷物、豆类、蔬菜、水果中的多种膳食纤维和可发酵成分，可被肠道微生物利用，并生成包括乙酸、丙酸、丁酸在内的短链脂肪酸。丁酸被认为参与肠上皮屏障完整性和免疫调节。

研究指出，饮食多样性与肠道微生物群的多样性和韧性有关；长期减少可发酵纤维，可能伴随部分有益菌减少和短链脂肪酸生成下降。

因此，食物越来越单一带来的变化，可能不只表现为少摄入了几种维生素。长期饮食结构怎样改变肠道生态，也逐渐成为IBD营养研究的重要方向。

心理代价 | 焦虑：从谨慎进食到害怕吃饭

当食物不断被分成安全和危险，正常进食很容易变成持续的风险评估。

今天腹痛，就开始回想中午是不是吃错了什么；

明天排便次数增加，又从菜单里删掉一样。

随着这种模式不断重复，可选择的食物越来越少，

即使疾病已经稳定，患者也可能仍然不敢尝试过去停掉的食物。

这种模式在部分患者中会发展为明显的食物焦虑，甚至达到回避/限制性食物摄入障碍（avoidant/restrictive food intake disorder，ARFID）的标准。

注：回避/限制性食物摄入障碍是一种进食障碍。患者可能因为害怕进食后的不良反应、对食物的气味或质地敏感，或者缺乏进食兴趣，长期回避某些食物或限制摄入量，进而出现营养不足、体重下降或社交功能受损。与神经性厌食症不同，ARFID 通常与追求瘦身或对体重、体形的不满无关。

2025 年一项多中心研究纳入 325 名 IBD 患者，17.8% 符合 ARFID 标准；

即便只看没有客观活动性炎症的患者，仍有 16.3% 符合标准。

对于这部分疾病处于非活动状态的患者，胃肠道相关焦虑是显著预测因素。

一项包括国内四家三甲医院的消化内科门诊进行的横断面研究，共有 483 名患有炎症性肠病的患者完成了问卷调查。其中，20.3%的患者符合急性回避障碍的临床标准。急性回避障碍的平均得分为 21.9 分。

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多变量逻辑回归分析结果显示，以下因素与急性回避障碍的发生有显著关联：患有克罗恩病的患者（比值比为 0.483，95%置信区间：0.280-0.835；p=0.009）；处于活动性疾病状态的患者（比值比为 0.220，95%置信区间：0.123-0.392；p<0.001）；具有与症状控制相关的饮食观念的患者（比值比为 2.431，95%置信区间：1.299-4.548；p=0.005）；以及有特定饮食史的患者（比值比为 27.158，95%置信区间：3.679-200.456；p=0.001）。

回避/限制性食物摄入障碍（ARFID）不是以减重为目的的节食

患者可能因为害怕腹痛、腹泻等进食后果，对食物气味或质地敏感，或者逐渐缺乏进食兴趣，持续回避食物或限制摄入，最后影响营养、体重和社会功能。

当限制不断扩大、即使病情稳定也不敢重新引入食物时，饮食管理已经不仅是营养问题，也可能成为心理和生活质量问题。

执行代价 | 方案越复杂，现实中的坚持越困难

严格饮食还会带来很实际的负担：购买特殊食材、阅读配料表、自己准备餐食、减少外食、额外使用营养补充剂，以及更多的时间和经济成本。

临床试验中的退出率，可以部分反映这种负担。

提供预制餐 V.S. 自行备餐

提供预制餐：2026年一项对62项IBD饮食试验、共3523名参与者进行的Meta研究显示，总体未完成率约为16%。

自行备餐：其中最显著的例子是 PRODUCE 试验，在该试验中，特定碳水化合物饮食组44%的参与者退出。

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研究者还注意到，由研究团队直接提供餐食的试验，完成情况往往好于需要参与者自行采购和准备食物的试验。换句话说，进入真实生活以后，复杂饮食的执行难度可能还会进一步增加。

当这些问题被放到一起，IBD长期饮食管理的方向也开始发生变化。

03 从限制走向更包容的饮食

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如果长期饮食限制既没有稳定显示出更好的疾病控制，又可能伴随营养、微生态、心理和执行方面的成本，那么研究自然会开始寻找另一种路径：在疾病条件允许的情况下，尽量保留更完整、更丰富、更容易长期维持的饮食结构。

近年来被讨论较多的地中海饮食，就是这种思路的代表之一。

地中海饮食：一种更丰富的长期饮食框架

地中海饮食强调摄入蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果、橄榄油、鱼类及其他优质蛋白，同时减少红肉、加工肉类和超加工食品。

这种饮食模式的特点不在某一种超级食物，而在整体组合：包含较丰富的膳食纤维、不饱和脂肪酸及植物来源的生物活性成分，也为肠道微生物提供了多种可利用的膳食底物。

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在针对 IBD 研究过的包容性饮食模式中，当前各学会推荐地中海饮食作为大多数患者优选的饮食框架。

不过，支持性证据主要来自观察性研究，而随机对照试验数据仍然有限。

一些研究已经证明，坚持地中海饮食与克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病活动指数、炎症生物标志物和生活质量改善之间存在关联。

前文介绍的 DINE-CD 试验，也为这一方向提供了参考。在具有轻中度症状的成年克罗恩病患者中，地中海饮食与限制更严格的 SCD 在第6周取得了相近的症状缓解率，两组的炎症指标应答率也未见显著差异。

这项研究提示，长期饮食方案的选择可以同时考虑营养结构、食物丰富程度及患者的执行能力。对于病情稳定、没有特殊饮食禁忌的患者，地中海饮食提供了一种较容易融入日常生活的基础框架。

相关研究为包容性饮食提供了生物学依据，长期疾病获益仍有待更多临床试验进一步明确。

专业指南更加重视营养充分与长期可持续

近年来，专业组织相继更新 IBD 饮食管理建议，将营养状态、疾病活动度及患者的实际生活需求纳入饮食方案的选择。

各组织的关注重点有所不同，但整体上都强调营养充分、个体化管理，以及饮食干预与规范医学治疗相结合。

中华医学会消化病学分会

2026年,《中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组》发布了《炎症性肠病生活方式管理中国专家共识》。

1、IBD患者普遍存在膳食纤维、维生素、矿物质及其他营养素摄入不足的问题，导致营养缺乏发生率较高。多种营养素缺乏与疾病活动度密切相关。患者应在医师指导下加强饮食管理并适时补充必需营养素。(共识水平:100.0%；证据质量：中等质量)

2、饮食或补充剂中增加膳食纤维对非狭窄型克罗恩病患者具有良好安全性，而合并症状性肠道狭窄的克罗恩病患者应严格限制膳食纤维的摄入。(共识水平:96.0%；证据质量：中等质量)

3、在充分保障患者每日营养需求的前提下，临床医师应结合IBD患者的肠道耐受情况，参考一般人群的健康膳食指南，对脂肪、蛋白质，以及特定种类的肉类、蔬菜和水果的摄入进行个体化调整，以实现营养均衡和症状控制的双重目标。

4、超加工食品的摄入可能增加IBD患者的疾病活动度和复发风险，并与手术等不良结局相关，建议患者在日常生活中减少此类食品的摄入。(共识水平:100.0%；证据质量：中等质量)

5、鉴于我国人群乳糖不耐受比例较高，建议对乳制品不耐受或回避的IBD患者增加其他来源的蛋白质和营养素摄入，以保证其营养需求。

6、不建议IBD患者在无明确依据的情况下减少米、面等精制谷物主食的摄入。如有调整饮食结构的需求，可在专业人士指导下适度增加全谷物的摄入。

7、以高摄入超加工食品、红肉和动物脂肪，以及低摄入蔬菜与水果为特征的西方化饮食与IBD患者的不良预后密切相关。在日常饮食管理中，患者可参考地中海饮食（高蔬菜水果、全谷物、豆类、鱼类及不饱和脂肪摄入，限制红肉和甜食摄入），含可被发酵的低聚糖、双糖、单糖和多聚糖的食物（fermentableoligosaccharides， dissaccharides，monosaccharides andpolyol；FODMAP）饮食，以及江南饮食等健康饮食模式进行食物选择。这些健康饮食模式的共同理念在于增加水果、蔬菜、全谷物、豆类、鱼类、坚果与种子类食物的摄入，同时限制红肉、加工肉类、高糖食品和饮料的摄入。(共识水平:92.0%;证据质量:高质量)

——以上内容引自：《中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组》

国外权威指南也有相关描述：

美国胃肠病协会 (AGA)

2024年临床实践更新建议，在没有禁忌的情况下，多数 IBD 患者可以将地中海饮食作为长期健康饮食的基础。

对于症状明显的疾病活动期患者，可以短期采用低渣、低纤维饮食，并根据病情逐步恢复日常饮食。AGA 对长期严格限制性饮食持谨慎态度，包括长期维持低 FODMAP 饮食。

此外，减少红肉和加工肉类摄入可能有助于降低溃疡性结肠炎的发作风险，但在克罗恩病中尚未观察到同样明确的复发预防效果。

欧洲克罗恩病和结肠炎组织 (ECCO)

2025年饮食管理共识强调保障充足的营养摄入，避免缺乏明确适应证的长期限制。对于活动期或存在肠梗阻症状的患者，可以根据临床情况短期调整饮食。

ECCO 还建议尽早引入具备 IBD 管理经验的营养师，协助评估营养状态、制定个体化方案，并提高长期饮食管理的可执行性。

国际炎症性肠病研究组织 (IOIBD)

IOIBD承认，饮食干预可能在症状管理中发挥作用，或作为部分患者的辅助治疗，但不要将限制性饮食作为单一治疗方案。该组织特别强调在进行饮食干预时，要进行共同决策、密切监测营养缺乏症，并让多学科护理团队参与。

美国胃肠病学会 (ACG)

对克罗恩病和溃疡性结肠炎的相关建议也强调饮食的辅助作用。对于中重度活动性 IBD，疾病控制仍需要有效的药物治疗；部分轻症患者或有特定症状的患者，可以在专业指导下进行短期饮食调整，并获得相应的营养支持。

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doi.org/10.1007/s11894-026-01047-0

综合这些建议，长期饮食管理更加重视营养充分、饮食多样性和患者的实际耐受情况。地中海饮食因其整体健康获益、食物选择相对丰富及长期可执行性，成为多数 IBD 患者可以考虑的基础饮食模式。

对于有明确临床需要的患者，针对性限制和治疗性饮食仍然具有相应的应用价值。

全肠内营养、克罗恩病排除饮食：限制可以有价值，但要有目标、有阶段

EEN：在克罗恩病中具有明确治疗地位，儿童证据尤其充分

全肠内营养（Exclusive Enteral Nutrition，EEN）在克罗恩病，尤其儿童克罗恩病中具有明确治疗地位。在规定疗程内，患者主要通过营养配方获得完整营养，以缓解疾病。

部分成年患者也可在专业指导下采用 EEN，具体应用需要结合疾病状态、营养情况及治疗目标。

CDED：“限制”也可以是结构化、阶段性的治疗

克罗恩病排除饮食（Crohn’s Disease Exclusion Diet，CDED）是一种分阶段实施的治疗性饮食，通常与部分肠内营养（Partial Enteral Nutrition，PEN）联合使用。

它并不是让患者无限期地排除越来越多食物，而是按照治疗目标规定不同阶段的饮食内容，并安排后续过渡。

2019年的一项随机对照试验纳入78名轻中度克罗恩病患儿。40人接受CDED联合PEN，38人接受EEN。CDED+PEN组的饮食耐受率达到97.5%，EEN组为73.6%，P=0.002。

第6周，采用更严格缓解标准时，两组无激素缓解率分别为75%和59%，差异没有达到统计学显著。

到了第12周，持续接受CDED+PEN的患者中75.6%维持无激素缓解，而EEN后转为自由饮食联合PEN的对照组为45.1%，P=0.01。

这类治疗性饮食有一个共同点：适应证、疗程和后续调整都比较明确，通常由医疗和营养专业人员共同管理。研究也强调，限制性饮食应有明确目标和时间边界，并安排结构化的食物重新引入。

限制要有开始，也要有退出机制。

这也给“动态扩容”划出了边界：病情需要时可以限制，条件改变后，就该重新评估那些曾经被停掉的食物。那么，什么时候可以加回来？吃完不舒服又该怎么看？

04 怎么安全地把食物吃回来？关键是动态判断

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IBD 患者在不同疾病阶段的饮食需求存在明显差异。

同一种食物，对不同患者可能不同；对同一个患者，在活动期、缓解期、术后恢复期，答案也可能发生变化。有没有明显狭窄、一次吃多少、食物是生的还是充分煮熟、个人有没有乳糖或其他食物不耐受，都会影响实际反应。

因此，与其不断追问“这个东西到底能不能吃”，更有效的问题是：

以现在的疾病状态，这个食物是否适合？

如果需要暂缓，原因是什么？什么时候再评估？

吃完不舒服，需要重视，但不当成炎症复发

腹胀、腹痛、排便次数增多、大便变稀，当然都值得关注。但IBD中的胃肠道症状与炎症活动并不完全同步。

有些食物进入肠道以后，因为发酵、渗透作用、食物质地或对胃肠动力的影响，可以造成产气、腹胀和排便改变，这些症状并不意味着肠黏膜炎症必然同步加重。反过来，一个人几乎没有症状，也不能据此确认肠道中完全不存在炎症。

低FODMAP研究非常适合说明这个区别

低 FODMAP 饮食最初用于肠易激综合征，主要减少容易发酵、吸收不完全的短链碳水化合物。

它在 IBD 中最有价值的场景，通常是疾病处于缓解期，但患者仍然存在腹胀、腹痛、腹泻等 IBS 样症状。

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2020 年一项随机对照试验纳入 52 名处于静止期、但仍有持续胃肠道症状的克罗恩病或溃疡性结肠炎患者。27 人接受低 FODMAP 饮食建议，25 人接受对照饮食建议，干预 4 周。低 FODMAP 组 14/27（52%）报告胃肠道症状得到充分缓解，对照组为 4/25（16%）(P=0.007)。

症状上的差异很明显，但研究并没有观察到相应的抗炎变化。粪便钙卫蛋白、CRP等指标没有出现一致改善。

2025年的Meta分析汇总5项随机对照试验、共224名患者，也发现低FODMAP可以降低整体IBS样症状严重程度，SMD=-0.56，95%CI -0.90～-0.23，P=0.0009；粪便钙卫蛋白则没有显著差异，SMD=-0.20，P=0.17，而且整体证据确定性仍然有限。

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随机研究还观察到长期严格低FODMAP可能减少双歧杆菌和普拉梭菌，并影响丁酸生成。

因此，目前低FODMAP饮食更适合在有IBS样症状重叠的部分IBD患者中短期使用，随后进行结构化的食物再引入。

这组研究对普通患者有一个非常实际的意义：

有时候需要调整的是量，有时候是食物形态，有时候处理的是功能性症状；如果客观炎症指标同时升高，则又属于另外一个临床问题。

看现在处在哪个阶段，再决定要不要“扩”

开始重新引入食物以前，首先需要判断当前疾病状态。

活动性炎症、IBD与IBS样症状重叠、肠道狭窄以及术后恢复，对饮食的要求差异很大。评估时除了症状，还可以结合粪便钙卫蛋白、CRP，必要时通过内镜或肠道检查了解炎症和肠道结构。

如果炎症正在明显活动，治疗炎症本身仍然是疾病管理的核心，不能因为少吃几样东西以后腹泻减少，就认为疾病已经得到控制。

如果炎症处于稳定状态，却仍有明显腹胀、腹痛和排便异常，就可以考虑是否存在IBS样功能性症状，以及低FODMAP等短期干预是否适合。

如果存在明显肠道狭窄或梗阻风险，食物质地和纤维摄入又需要单独调整。即使从长期健康角度希望增加植物性食物，也不能脱离肠道结构情况自行大量增加粗纤维。

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重新引入时，一次不要改变太多

当疾病稳定、营养状态允许、又没有明确禁忌时，可以逐步尝试一些过去停掉的食物。

如果一次恢复五六种食物，第二天出现腹胀，很难知道真正的影响因素在哪里。因此，更容易观察的方法是一次尽量改变一个主要变量，从相对小的量开始，再结合食物质地和烹调方式逐步调整。

例如，一种蔬菜过去生吃容易出现明显症状，可以根据个人情况先从充分煮熟、较小份量尝试；曾经长期不吃豆类，也无需第一顿就吃很大的量。

如存在明显狭窄、既往复杂手术或其他特殊情况时，重新增加膳食纤维尤其需要医生和营养专业人员参与。

这个过程不追求“挑战食物”。主要是看这项限制今天还需不需要存在？如果不需要，我怎样把它稳妥地放回日常饮食？

观察症状、炎症、营养和微生态

重新吃回一种食物时，最容易感知的是腹胀、腹痛、排便这些变化，这些都可以记录下来。

但如果要判断这次重新引入是否合适，还需要把观察范围放宽一些，时间拉长一点。看这种反应是否反复出现，以及经过一段时间后，炎症状态、营养状态等有没有一起变化。

比如，某种食物增加以后连续几次都出现类似的腹胀，可以进一步调整摄入量、烹调方式或食物形态；

如果只是偶尔一次不舒服，之后又能够正常耐受，就没有必要急着重新把它放回“黑名单”。

——看疾病状态

除了症状记录，也可以结合粪便钙卫蛋白、C反应蛋白等炎症相关指标；医生认为有必要时，再进一步考虑内镜或影像检查。这些临床评估仍是判断疾病活动度的重要依据。

如果希望进一步了解肠道微生态，也可以把粪便菌群检测作为补充观察工具。以谷禾健康肠道菌群检测为例，样本通过粪便采集，过程相对无创；报告可提供菌群组成，以及与炎症、肠道屏障等相关的参考指标和风险评估，为理解个体的微生态状况增加指导线索。

把这些信息放在一起，更容易判断这段时间出现的腹泻、腹痛，究竟是食物耐受变化，还是疾病状态也在悄悄发生改变。

——看营养和饮食结构

除了症状和炎症相关指标，体重、肌肉量，以及铁、维生素D、维生素B12等营养指标，也值得持续关注。它们能帮助判断：随着饮食限制减少，营养摄入是否更充足，整体饮食结构是否有所改善。

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例如，一位长期不吃豆类、全谷物和多种蔬菜的患者，在病情稳定后逐步增加这些食物，观察的就不只是“吃完有没有腹胀”。还可以结合粪便钙卫蛋白、C反应蛋白等临床指标，关注炎症状态是否稳定。

同时评估膳食纤维摄入和相关营养指标的变化。如果希望进一步了解饮食调整伴随的微生态变化，也可以参考菌群多样性、短链脂肪酸相关评估及相关菌群等指标。

这些信息需要放在一起理解：饮食变化、症状、营养状态、近期用药和疾病活动度都可能影响肠道微生态。菌群检测可以补充一组个体化的微生态参考信息，帮助患者和医生观察饮食结构变化与菌群特征之间是否出现值得关注的趋势。

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饮食调整开始时，可以先留下自己的基线菌群状态。几个月后再复测，与自己的基线做纵向比较，就能看到随着食物种类逐步增加，菌群多样性、核心菌群、IBD风险评估，以及膳食纤维、短链脂肪酸生成能力等指标在发生的变化，通过这样不断持续记录和对比，不仅能清晰地看到哪些饮食调整对自己的菌群产生了积极影响，更能发现哪些食物可能引发了肠道不适，从而灵活地进行针对性地调整。

05 结语

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对于炎症性肠病（IBD）患者，限制饮食有明确适用场景，例如确诊乳糜泻、食物过敏，或在专业指导下进行有期限、有目标的饮食干预。需要重新审视的，是那些长期沿用、依据不清，或已经让饮食种类越来越少、营养摄入和生活质量受到影响的限制。“可能不耐受”不等于必须终身忌口；但重新尝试，也应建立在病情和个人风险经过评估的基础上。

如果考虑重新引入某种食物，第一步不是直接试吃，而是先弄清楚限制它的原因：曾经出现的是过敏反应、稳定重复的胃肠道症状，还是在疾病发作期偶然出现的不适？目前疾病是否稳定？是否有肠道狭窄、梗阻风险、吞咽困难等会影响进食安全的情况？既往是否有严重过敏反应？同时也要盘点体重变化、实际摄入量，以及铁、维生素B12、维生素D等营养风险。

若有狭窄或梗阻风险、严重过敏史、明显营养不良或病情活动，不宜自行进行食物挑战。

有一个比较安全可以采用一个简单、可复盘的步骤：一次只调整一种食物，从少量、容易控制的形式开始；尽量保持其他饮食和用药不变；记录食物、份量、烹调方式、症状及发生时间。若相似反应在多次摄入后重复出现，再讨论是否需要改变份量或做法、暂缓尝试，或进一步评估。若只是偶发一次不适，不必立刻把食物永久列入禁忌（除一些诱发荨麻疹、呼吸困难、喉头肿胀等严重过敏反应的食物）。

判断结果时，也不要把所有症状都归因于食物。腹痛、腹泻可能与食物耐受、感染、药物或IBD活动等多种因素有关。若症状持续或加重，应由医生结合病程和具体表现，决定是否需要粪便钙卫蛋白、血液检查、内镜和肠道菌群评估；食物过敏评估则应基于相应的病史和临床怀疑，而不是仅凭不适就进行广泛筛查。与此同时，定期关注体重、肌肉量、饮食摄入和有指征的营养指标，避免在控制症状的过程中忽略营养不足和菌群的平衡以及多样性等。

注：本文仅用于IBD和营养相关知识分享，不替代针对个体患者的医疗和营养建议。IBD活动期、肠道狭窄、术后、儿童青少年及存在明显营养不良风险的人群，饮食调整尤其需要结合消化科医生及专业营养师进行个体化评估。

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主要参考文献

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谷禾健康

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一种复杂的、多因素驱动的慢性胃肠道炎症性疾病，研究显示其发病率在全球范围内持续上升。

研究表明，IBD的病因涉及遗传易感性、环境因素、肠道微生物动态变化以及宿主免疫调控的复杂相互作用。近年来，随着多组学技术和临床研究的深入，科学界对IBD在临床前阶段有了更深刻的认知框架。

前瞻性队列研究证实，基于高风险人群的纵向队列数据揭示，在临床确诊前5-10年，个体已呈现特征性的亚临床病理改变：肠道屏障功能渐进性损伤、微生物生态结构失衡、抗微生物抗体谱系异常，糖基化修饰的系统性改变等。比如，粪便钙卫蛋白等生物标志物的动态变化模式，为追踪疾病自然史提供了可量化的监测指标。

当这些亚临床病理改变突破代偿阈值，便表现为典型的IBD临床症状。

本文依据现有研究资料，系统性地阐述了IBD的定义、分类、流行病学特征、多重危险因素，重点剖析了临床前IBD的启动与发展阶段，涵盖肠道屏障功能、微生物生态、宿主免疫应答、蛋白质组学及糖基化修饰等多个层面的动态变化；在此基础上，我们还将探讨当前靶向菌群的干预策略与未来预防医学新范式，为IBD的早期识别与精准管理提供理论依据。

目 录

1. 炎症性肠病（IBD）概述

• IBD的定义与主要形式
• 流行病学趋势

2. IBD的危险因素与决定因素

• 遗传易感性
• 环境因素
• 炎症反应的遗传与环境决定因素

3. 临床前IBD：从启动到扩展

• 临床前IBD的分期模型
• 肠道屏障功能障碍与通透性改变
• 肠道微生物失调
• 基因-微生物相互作用
• 自身免疫与抗微生物体液应答
• 蛋白质标志物的变化
• 糖基化修饰的改变
• 亚临床炎症

4. IBD综合发展模型方向

5. 治疗措施与预防机会

• 当前治疗策略的挑战
• 靶向肠道微生物的干预（饮食、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植、工程菌、噬菌体疗法）
• 促进黏膜愈合的非免疫抑制疗法
• 临床前干预与预防的展望

6. 结论与展望

01
炎症性肠病（IBD）

IBD的定义与主要形式

炎症性肠病（IBD）是一组以胃肠道慢性、复发性炎症为特征的免疫介导的疾病。

其主要包括两种类型：

• 克罗恩病（Crohn’s disease, CD）
• 溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）

病变部位和病理特征

克罗恩病的炎症可累及从口腔到肛门的整个消化道，呈节段性、非对称性分布，炎症可穿透肠壁全层，导致狭窄、穿透（瘘管）等并发症。

溃疡性结肠炎的炎症通常局限于结肠黏膜和黏膜下层，自直肠开始呈连续性、弥漫性向近端蔓延。

尽管两者在病变部位和病理特征上有所区别，但它们共同的病理生理基础是宿主对肠道微生物群产生异常且持续的免疫反应，最终导致组织损伤。

肠道免疫系统在稳态和炎症状态下显著差异

在健康状态下（稳态），肠道上皮细胞形成完整的物理屏障，潘氏细胞（Paneth cell）分泌抗菌肽，杯状细胞（Goblet cell）分泌黏液，共同抵御微生物入侵。固有层中的免疫细胞，如调节性T细胞（Treg）和分泌IgA的浆细胞，共同维持对共生菌的免疫耐受（如下图 左边）。

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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5

在IBD炎症状态下，这种平衡被打破。肠道屏障受损，潘氏细胞和杯状细胞功能下降，导致抗菌物质和黏液减少。

病原菌如克雷伯菌属（Klebsiella）增殖，共生有益菌菌（如普拉梭菌 F. prausnitzii）减少。大量炎症细胞（如TH1/TH2/TH17细胞、炎症性巨噬细胞）浸润肠道组织，分泌促炎细胞因子，并产生IgG抗体，导致慢性炎症和组织破坏（如上图右边）。

流行病学趋势

历史上，IBD主要被认为是西方工业化国家的疾病。然而，进入21世纪，IBD的全球发病率和患病率呈现出显著的上升趋势，尤其是在亚洲、南美和东欧等新兴工业化国家和地区，IBD已成为一个全球性的健康挑战。这种流行病学转变清晰地表明，除了遗传背景外，与工业化和城市化相关的生活方式、饮食结构和环境暴露等因素在IBD的发病中扮演着至关重要的角色。

针对不同种族和移民群体的研究也发现，IBD的临床表现、遗传易感性和治疗反应存在差异，这进一步凸显了基因-环境相互作用在IBD发病中的复杂性。

02
IBD的危险因素与决定因素

IBD的病因是多因素的，涉及遗传、环境、免疫和微生物等多个层面。这些因素相互交织，共同决定了个体患病的风险和疾病的表型。

遗 传 易 感 性

IBD具有明显的家族聚集性，遗传因素在其发病中起着基础性作用。单卵双生子研究显示，克罗恩病的一致性高达50%。通过全基因组关联研究（GWAS），目前已发现超过300个与IBD相关的易感基因位点。这些基因大多与免疫功能相关，特别是那些调节宿主与微生物相互作用的通路。例如：

• NOD2 (CARD15)与克罗恩病关联最强的基因之一。NOD2是胞内模式识别受体，能识别细菌细胞壁成分胞壁酰二肽（MDP）。NOD2功能丧失性突变会导致对共生菌的免疫应答异常，削弱潘氏细胞的抗菌功能，从而引发肠道炎症。
• ATG16L1自噬通路的关键基因。其T300A变异会损害潘氏细胞的自噬功能和分泌颗粒的形态，使其在病毒感染等环境压力下更易发生坏死性凋亡，破坏肠道屏障。
• IL23R编码白细胞介素IL-23受体，是TH17细胞分化和功能的关键。IL23R的保护性变异可降低IBD风险，而易感变异则促进炎症。
• 其他基因还包括与免疫调节（如IL-10/IL-10R）、上皮屏障（如HNF4A）和糖基化（如FUT2）相关的基因。

值得注意的是，大多数遗传位点仅赋予个体一定概率的疾病风险，这也表明IBD是一种多基因疾病，其发病需要遗传与环境因素的共同作用。此外，不同种族人群的遗传背景差异也导致了IBD易感基因频率和效应的不同。

环 境 因 素

环境因素被认为是近年来IBD发病率快速上升的主要驱动力。这些因素在生命早期和成年期均可发挥作用，深刻影响肠道微生态和免疫系统的发育与功能。

✦ 饮食

西式饮食，即高脂肪、高糖、高加工食品和低纤维的饮食模式，被认为是IBD的重要风险因素。食品乳化剂（如羧甲基纤维素）会破坏肠道黏液屏障，改变微生物群组成，促进炎症。相反，富含纤维的饮食则有助于产生具有抗炎作用的短链脂肪酸（SCFAs）。

✦ 抗生素使用

尤其是在生命早期，抗生素的广泛使用会严重扰乱肠道微生物群的正常定植和发育，降低菌群多样性，增加IBD的长期风险。

✦ 感染

特定的肠道感染，如沙门氏菌、弯曲杆菌、诺如病毒，被发现与IBD的发病风险增加有关。这些感染可能作为“触发事件”，在遗传易感个体中打破免疫耐受。

✦ 吸烟

吸烟是影响IBD的明确环境因素之一。有趣的是，吸烟会增加克罗恩病的风险并加重其病情，但对溃疡性结肠炎却显示出一定的保护作用，其机制尚不完全清楚。

✦ 卫生假说

生命早期过度清洁的环境可能导致免疫系统未能充分接触微生物，从而发育不全，更易在日后对无害抗原产生过度反应。

✦ 其他因素

还包括空气污染、非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用、社会经济地位以及心理压力等。

IBD的遗传和环境决定因素

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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5

人群的免疫反应强度呈钟形分布。IBD可发生于免疫反应过弱（如NOD2缺陷导致对微生物抵抗力差）或过强（如IL-10调节缺陷导致对微生物耐受性差）的两个极端。

左下角的曼哈顿图代表遗传易感性，右下角的图标代表饮食、吸烟和微生物等环境因素。这些因素的相互作用决定了个体是否会滑向疾病的两端。

炎症反应的遗传与环境决定因素

个体的免疫反应强度存在连续的变异谱，从免疫缺陷到免疫超敏。IBD可以在这个谱系的两个极端发生。

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◄ 免疫缺陷

一方面，某些遗传缺陷（如NOD2、ATG16L1功能丧失）会导致肠道先天免疫和屏障功能减弱，使宿主对微生物的抵抗力下降，易受机会性病原菌感染而引发炎症。

► 免疫超敏

另一方面，另一些遗传背景（如IL-10、IL-10R功能缺陷）则导致免疫调节功能受损，对正常的肠道共生菌产生过度的免疫反应，即免疫耐受丧失，从而引发炎症。

▲ 健康平衡

健康个体则处于两者之间的平衡状态，既能有效清除病原体，又能耐受共生菌。个体的遗传组成决定了其对特定环境暴露（如饮食、感染）的反应阈值和反应模式。

因此，IBD的发生是独特的遗传背景与特定环境因素相互作用（G×E）的结果，这也解释了为何暴露于相似环境中的人群只有少数遗传易感者会发病。

03
临床前IBD：从启动到扩展

大量证据表明，IBD的临床诊断之前存在一个漫长的临床前阶段，在此期间，一系列病理生理变化已悄然发生。理解这一阶段是实现IBD早期预测和预防的关键。这一阶段可进一步细分为风险期、启动期和扩展期。

临床前IBD的分期模型

一个被广泛接受的模型将IBD的发展过程分为几个连续的阶段：

风险期

个体携带遗传易感基因，并可能在围产期、婴幼儿期及童年期暴露于某些环境风险因素（如抗生素、感染、母亲吸烟等）。这些因素共同启动了免疫系统的易感状态，但个体并无任何症状或病理改变。

临床前启动期

在某个未知的“触发事件”（如特定感染或饮食改变）后，疾病开始启动。这一阶段可持续多年（甚至在诊断前10年），其特征是出现亚临床的病理变化，如肠道通透性增加、微生物失调、以及针对微生物或自身抗原的低水平抗体应答。这些变化通常是无症状的。

临床前扩展期

在临床诊断前约2年，疾病进入扩展期。此时，病理变化加剧，全身性和肠道局部的炎症标志物（如CRP、粪便钙卫蛋白）显著升高，患者可能开始出现非特异性症状并开始出现要就诊的症状。这一阶段代表了从亚临床状态向临床显性疾病的过渡。

临床诊断期

当炎症累积到一定程度，导致明显的组织损伤和持续的临床症状（如腹痛、腹泻、便血）时，患者最终被诊断为IBD。

IBD临床前阶段的演变模型

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doi:10.1038/s41575-023-00854-4.

IBD风险因素、发病途径和累积风险的时间演变

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doi:10.1038/s41575-023-00854-4.

该图谱从生命阶段（怀孕至成年）的角度，展示了遗传风险和环境风险如何随时间累积。

在临床前阶段，微生物组扰动、屏障功能丧失、免疫功能障碍、代谢变化和糖基化改变等途径相互作用，共同推动IBD累积风险的增加，直至最终诊断。这也提示了不同生命阶段的预防干预窗口。

肠道屏障功能障碍与通透性改变

肠道屏障是维持肠道内环境稳态的第一道防线，其完整性在IBD发病中至关重要。

在临床前阶段，肠道屏障功能就已出现障碍。肠道屏障由物理屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障构成。

☾ 物理屏障

由单层肠上皮细胞（IECs）及其间的紧密连接蛋白（如Claudin, Occludin）构成。

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研究发现，在克罗恩病高风险亲属中，即使没有症状，其肠道通透性（以乳果糖/甘露醇比值LMR衡量）也显著增加，并且这种高通透性是未来发病的独立危险因素。

肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的异常激活被认为是导致紧密连接开放、通透性增加的关键机制之一。

☾ 化学屏障

主要指覆盖在上皮表面的黏液层和由潘氏细胞分泌的抗菌肽（AMPs）。

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黏液层由杯状细胞分泌的黏蛋白（主要是MUC2）构成，能有效隔离细菌与上皮细胞的直接接触。

在IBD中，黏液层变薄、不连续，其糖基化修饰也发生改变。同时，潘氏细胞功能受损，导致α-防御素等AMPs分泌减少，削弱了对微生物的控制能力。

☾ 生物屏障

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肠道菌群中有益菌通过竞争营养、产生抑菌物质等方式抑制致病菌生长。另外通过产生短链脂肪酸，维持肠道酸性环境等。

☾ 免疫屏障

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包括分泌型IgA（sIgA）和上皮内淋巴细胞（IELs）等。sIgA能中和并清除入侵的微生物，而在IBD中，针对特定病原菌的IgA反应可能不足或异常。

屏障功能的早期损害，使得肠腔内的微生物及其产物（如LPS）更容易易位至固有层，从而持续激活下方的免疫系统，启动炎症级联反应。

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doi.org/10.1038/s41575-022-00604-y

肠道微生物群失调

肠道微生物失调是IBD的核心特征，既是疾病的结果，也可能是其驱动因素。在临床前阶段，微生物群的改变就已经出现。

✎ 菌群结构改变

IBD患者的肠道微生物多样性显著降低。

产短链脂肪酸菌，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、罗氏菌属（Roseburia）等厚壁菌门细菌丰度减少。

而一些具有潜在致病性的需氧或兼性厌氧菌，如大肠杆菌（特别是黏附侵袭性大肠杆菌AIEC）、克雷伯菌属等变形杆菌门细菌，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等则异常增殖。

✎ 真菌与病毒的改变

除了细菌，肠道真菌和病毒的失调也参与IBD。例如，白色念珠菌（Candida albicans）、马拉色菌（Malassezia）等真菌在IBD患者肠道中增多，某些高毒力菌株可通过分泌念珠菌溶血素（Candidalysin）等毒素加剧炎症。同时，噬菌体和某些肠道病毒的组成和丰度也发生改变。

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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0

✎ 功能与代谢改变

微生物失调导致其功能和代谢产物的改变。丁酸等短链脂肪酸的产生减少，削弱了其对肠上皮细胞的营养支持和对免疫细胞的抗炎调节作用。相反，一些有害代谢物，如硫化氢、或诱导DNA损伤的吲哚胺类物质可能增多。胆汁酸的代谢也发生紊乱，影响了FXR、TGR5等核受体的信号，进而影响免疫调节。

这种失调的微生物群落，一方面无法提供维持肠道稳态所需的有益信号，另一方面其本身或其产物又成为持续刺激免疫系统的炎症来源。

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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0

基因-微生物相互作用

特定的遗传背景与特定的微生物失调相结合，是驱动IBD发病的核心机制。研究表明，IBD相关的易感基因突变，往往导致宿主对特定微生物的反应异常。

NOD2与微生物

携带NOD2功能缺陷变异的个体，其肠道中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）等特定共生菌的调节能力下降，无法有效诱导Treg细胞，导致免疫耐受受损。

近期研究进一步揭示，粪肠球菌（Enterococcus faecium）分泌的DL-内肽酶SagA能够产生激活NOD2的信号分子MDP。在健康个体中，这一通路通过髓系细胞的NOD2激活，诱导IL-1β分泌，进而促进ILC3和CD4+ T细胞产生保护性的IL-22，促进组织修复。

然而，在IBD患者中，由于炎症环境中REG3等抗菌蛋白的过度产生，导致对REG3敏感的Efm被清除，从而使这一保护性通路中断。更重要的是，携带常见NOD2风险变异（如R702W）的个体，即使存在Efm，也无法有效启动这一保护性信号，导致炎症持续。这一发现为理解基因（NOD2变异）与微生物（Efm缺失或功能障碍）之间可能存在的相互作用机制提供了重要线索，提示它们在疾病发生与发展过程中潜在协同机制。

✨粪肠球菌

粪肠球菌在健康与IBD中的双重作用机制

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doi.org/10.1016/j.chom.2023.08.002

健康状态下，粪肠球菌（E. faecium）通过其分泌的SagA激活髓系细胞的NOD2通路，最终诱导IL-22产生，促进组织再生和抑制炎症。

而在IBD中，一方面炎症环境产生的REG3蛋白会清除E. faecium；另一方面，NOD2的遗传变异会使该保护通路失效，导致炎症循环加剧。

ATG16L1与病毒

携带ATG16L1 T300A风险变异的小鼠，在感染鼠诺如病毒（MNV）后，其潘氏细胞会发生严重的细胞死亡和功能障碍，而野生型小鼠则不受影响。

这表明遗传易感性（ATG16L1变异）与环境触发（病毒感染）的结合，是导致特定细胞表型和病理变化的关键。

自身免疫与抗微生物体液应答

在IBD临床前阶段，体液免疫系统已经出现异常活化，表现为多种抗体水平的升高。这些抗体既可以靶向肠道微生物，也可以靶向宿主自身成分。

抗微生物抗体

在IBD诊断前数年，即可在患者血清中检测到针对肠道微生物成分的抗体。例如，抗酿酒酵母抗体（ASCA）是克罗恩病的经典标志物，其在诊断前5年甚至更早就已升高。

其他抗体还包括抗大肠杆菌外膜孔蛋白C（OmpC）抗体、抗鞭毛蛋白（CBir1, FlaX）抗体等。这些抗体的出现，反映了肠道屏障受损后，免疫系统与肠道微生物发生了异常的相互作用和免疫识别。

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自身抗体

除了抗微生物抗体，一些自身抗体也在临床前阶段出现。例如，抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗体在克罗恩病诊断前6年即可检出，并与更复杂的疾病表型相关。

部分研究提示，抗整合素αvβ6自身抗体在溃疡性结肠炎诊断前长达10年就已升高，并具有很高的预测价值。这些自身抗体的出现，标志着免疫系统打破了对自身组织的耐受，是疾病向自身免疫方向发展的重要证据。

蛋白质标志物的变化

利用高通量蛋白质组学技术，研究人员在IBD临床前患者的血清中鉴定出了一系列变化的蛋白质标志物。这些标志物反映了疾病早期潜在的病理过程。

◑ 炎症相关蛋白

在诊断前数年，全身性炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平已轻度升高，提示存在潜在的炎症反应。

其他与炎症、免疫应答相关的蛋白，如肿瘤坏死因子受体（TNFR）、补体成分、脂多糖结合蛋白（LBP）等也发生改变。

◑ 趋化因子和细胞因子

趋化因子如CXCL9、CXCL11、CCL11在临床前阶段升高，这些分子与免疫细胞的招募和迁移有关，提示在临床症状出现前，免疫细胞的动态平衡可能已被打破。

◑ 组织重塑相关蛋白

基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP10、MMP12等的水平变化，可能反映了疾病早期微小的组织损伤与修复过程。

这些蛋白质标志物的组合，有望构建预测模型，用于识别高风险人群，其预测准确性随着接近诊断时间点而提高。

糖基化修饰的改变

糖基化是蛋白质和脂质最常见和最复杂的翻译后修饰之一，形成的聚糖（Glycans）在细胞识别、信号转导、免疫调节中发挥关键作用。

在炎症性肠病（IBD）的发生和发展过程中，糖基化模式发生了显著变化。

N-聚糖和O-聚糖

聚糖主要分为N-连接聚糖（N-glycan）和O-连接聚糖（O-glycan）。

• N-聚糖连接于天冬酰胺残基，分为高甘露糖型、复杂型和混合型。
• O-聚糖连接于丝氨酸/苏氨酸残基，具有多种核心结构。

肠道不同部位的上皮细胞表达不同的O-聚糖核心结构，如结肠主要表达Core 3和Core 4。

常见的N-聚糖和O-聚糖结构

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doi.org/10.1038/s41385-021-00466-8

该图展示了N-聚糖的核心与扩展形式（高甘露糖型、复杂型、混合型），以及O-聚糖的四种核心结构（Core 1-4）及其扩展形式。这些复杂的糖链结构是细胞功能的重要调节者。

炎症诱导的糖基化改变

在IBD的炎症黏膜中，一个普遍特征是出现不成熟或截短的聚糖结构。

例如，肿瘤相关的Thomsen-Friedenreich（TF）抗原（Galβ1-3GalNAc，即Core 1结构）在正常结肠中被掩盖，但在UC患者的炎症上皮中异常暴露。这种改变不仅影响细胞粘附，还可能通过与外源性凝集素（如花生凝集素PNA）结合，促进上皮细胞过度增殖，增加癌变风险。

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关于凝集素可以详见我们之前的文章：

黏蛋白（Mucin）糖基化

MUC2是构成肠道黏液层的主要黏蛋白，其重度O-糖基化是维持黏液屏障功能的关键。

然而，在IBD中，MUC2的糖链变短，硫酸化水平降低，岩藻糖基化和唾液酸化模式也发生改变。这些改变削弱了黏液的保护功能，使其更容易被细菌降解，进而影响肠道的健康。

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免疫细胞糖基化

免疫细胞的糖基化状态也影响其功能。例如，血清IgG的糖基化模式在IBD中发生改变，如半乳糖基化水平下降（agalactosylated IgG），这会改变其与Fc受体的亲和力，从而影响其促炎或抗炎功能。T细胞表面的聚糖分支（如β1-6分支）减少，会降低其激活阈值，使其更易被激活。

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这些糖基化的改变，构成了IBD病理生理学中一个复杂但重要的层面，它们既是炎症的结果，也反过来驱动和维持炎症。

肠道稳态与炎症状态下的黏膜糖基化变化

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doi.org/10.1038/s41385-021-00466-8

左图为稳态，具有完整的黏液层、正常的微生物群和成熟的细胞表面聚糖。

右图为炎症状态，黏液层降解，微生物失调，上皮细胞、免疫细胞和黏蛋白（Muc-2）的糖基化模式均发生显著改变，出现不成熟或异常的聚糖结构。

亚临床炎症

在IBD的临床前扩展期，一个关键特征是亚临床肠道炎症的出现。这可以通过非侵入性生物标志物——粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin）的升高来检测。

钙卫蛋白是中性粒细胞释放的一种蛋白，其在粪便中的水平与肠道炎症程度密切相关。在克罗恩病高风险亲属中，基线粪便钙卫蛋白水平升高是未来发病的重要预测指标。

在这方面，谷禾肠道菌群检测报告（临床版）中基于肠道菌群特征预测了粪便钙卫蛋白这指标，若菌群检测提示有害菌过度增殖（如变形菌门）、有益菌减少（如双歧杆菌），且预测钙卫蛋白显著升高，常提示肠道可能存在活动性炎症（如 IBD、感染性肠炎）。

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此外，一些高风险个体在接受胶囊内镜检查时，即使无任何症状，也可能发现小肠黏膜存在炎症性病变。这些亚临床炎症的存在，表明免疫系统的失调已经从分子和细胞水平进展到了组织层面，是疾病即将进入临床期的警报。

04
IBD综合发展模型方向

综合上述证据，可以构建一个多重组合的IBD发病模型。该模型强调，IBD并非由单一因素引起，而是遗传易感性与一系列环境“刺激”协同作用、累积效应的结果。

第一次刺激（遗传与早期环境）

个体出生时携带IBD易感基因（如NOD2、ATG16L1变异），这构成了发病的遗传基础。在生命早期，暴露于抗生素、不良饮食或特定感染等环境因素，导致肠道微生物群的早期定植异常和免疫系统的“错误编程”，使个体处于高风险状态。

第二次刺激（触发事件）

在随后的生命历程中，一次或多次环境经历，如特定的肠道感染（如诺如病毒）、饮食改变、药物使用或严重的心理压力，成为点燃炎症的“导火索”。这个触发事件在遗传易感个体中打破了原有的免疫稳态。

炎症的启动与自我维持

触发事件导致肠道屏障受损，微生物及其产物易位，激活了固有层的免疫细胞。在具有遗传缺陷的背景下（如NOD2信号通路受损），免疫系统无法进行有效的耐受或清除，而是产生持续的、过度的炎症反应。

例如，促炎细胞因子（TNF, IL-23）大量产生，而抗炎信号（IL-10, SCFAs）减弱。这种炎症环境本身又会进一步加剧微生物失调（如耗氧菌增殖）和屏障破坏（如上皮细胞死亡），形成一个“炎症-失调-屏障破坏”的恶性循环。

疾病的扩展与慢性化

随着时间的推移，这种自我维持的炎症循环导致免疫记忆的形成（如产生针对共生菌的致病性T细胞和IgG抗体）、组织重塑（如成纤维细胞活化导致纤维化）和淋巴结构破坏。当累积的损伤超过机体的代偿能力时，临床症状出现，疾病进入慢性、复发-缓解的病程。

在这个模型中，不同的基因-环境组合可能导致不同的疾病表型。例如，NOD2突变与特定细菌的相互作用可能主要导致小肠炎症，而ATG16L1突变与病毒感染的组合可能以潘氏细胞功能障碍为突出表现。这种异质性也解释了IBD患者在临床过程和治疗反应上的巨大差异（如下图）。

IBD的多重刺激疾病模型

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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5

该图展示了从无疾病到临床前阶段再到晚期IBD的演变过程。遗传变异（如NOD2, ATG16L1）和环境因素（如感染、饮食）共同作用，在临床前阶段引发了微生物失调、免疫细胞活化（如IL-23/TNF产生）和早期上皮损伤。随着疾病进展，炎症加剧，大量免疫细胞浸润，肠道结构遭到严重破坏，形成晚期IBD。图中还标示了潜在的治疗干预靶点。

05
治疗措施与预防机会

基于对IBD发病机制，特别是临床前阶段的深入理解，为开发新的治疗和预防策略可能提供了前所未有的机会。

当前治疗策略的挑战

目前的IBD治疗主要依赖于免疫抑制剂，包括糖皮质激素、免疫调节剂（如硫唑嘌呤）和生物制剂（如抗TNF、抗整合素、抗IL-12/23抗体）以及小分子药物（如JAK抑制剂）。这些药物通过抑制炎症反应来控制症状和促进黏膜愈合。但是这些治疗方法目前存在诸多局限：

–非特异性免疫抑制

大多数药物会全面抑制免疫系统，可能增加机会性感染和肿瘤的风险。

–原发性或继发性无应答

有相当一部分患者对初始治疗的疗效欠佳，或在治疗过程中疗效逐渐下降。

–症状缓解而非病因治疗

这些疗法主要通过控制炎症来改善临床症状，但对屏障功能缺陷、肠道菌群失调等根本病因的直接干预相对不足，停药后疾病容易复发。

–不良反应

长期用药可能引发多种药物相关的不良反应，需在临床实践中加强监测。

因此，开发更安全、更具针对性、能够实现无免疫抑制下长期缓解的疗法，是IBD领域的核心目标。

靶向肠道微生物的干预

鉴于微生物失调在IBD中的核心作用，靶向微生物的疗法成为研究热点。这些策略旨在恢复健康的肠道微生态，减少炎症刺激源。

靶向微生物组的干预策略

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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0

微生物组分析可用于IBD的诊断前风险评估、诊断和预后预测。基于此，多种靶向微生物的干预措施正在被探索，包括饮食干预、益生菌、粪菌移植、限定细菌联盟、噬菌体疗法、真菌群调节以及更前沿的工程菌和酵母等。

🌈 饮食干预

特定饮食模式，如全肠内营养（Exclusive Enteral Nutrition, EEN），在儿童克罗恩病中显示出与激素相当的诱导缓解率，其机制可能与改变微生物组成和代谢、减轻肠道抗原负荷有关。

注：EEN 是一种液体单食谱疗法，要求患者在疗程期间完全排除所有固体食物和普通饮料，仅摄入特殊配方奶粉（或者说液体营养补充剂）作为唯一的营养来源。注意，它的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质均已科学配比，能够满足人体全部营养需求。切勿将其误解为普通的“清肠”或“断食”饮食。

—全肠内营养（研究最多的饮食干预措施之一）

全肠内营养（EEN），即在约8周内仅摄入营养完整的液体。EEN在儿童克罗恩病（CD）患者中显示出疗效，约80%的患者在这种饮食后进入缓解期。

目前尚不清楚EEN如何改善IBD症状，但有证据表明它会引起微生物组的变化，多项研究显示EEN饮食下微生物组的多样性降低。尽管微生物组多样性的减少通常与炎症状态相关，但在接受EEN的患者中，这种多样性的减少通常归因于EEN饮食成分的有限性。

对接受EEN饮食的儿童CD患者的粪便微生物组和代谢组分析发现，响应治疗的患者的两者均发生了变化：观察到与IBD发病机制相关的代谢物（包括微生物代谢物尸胺和三甲胺）减少，以及先前升高的氨基酸（丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸）水平降低。

降低动物蛋白与动物脂肪摄入：研究表明，动物蛋白会促进肠道致病菌的生长，加重结肠炎。

个体化饮食：由于肠道菌群高度个体化，可通过肠道菌群检测制定更适合精准的饮食方案。

注意：虽然饮食干预是安全的辅助治疗手段，但对于活动期严重的 IBD 患者，饮食调整不建议替代药物治疗。应在专业医生或营养师的指导下进行，并定期监测体重、肠道菌群和营养状态。

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注：现行美国胃肠病学会(AGA)指南指出，除非存在禁忌情况，否则所有IBD患者都可能从地中海饮食中受益。

—关注高发酵食品

一项临床试验比较了高纤维植物性饮食与高发酵食品饮食在健康成年人中的效果：吃发酵食品的个体具有更高的微生物多样性，同时伴随几种炎症标志物（包括IL-6、IL-10和IL-12b）的减少；而高纤维饮食组的微生物多样性保持稳定，微生物组编码的糖苷酶活性酶增加，特定短链脂肪酸亚群减少。

这些发现表明，特定的饮食干预（特别是增加发酵食品的摄入）可以改变微生物组的组成并减少肠道炎症。

这些例子强调了前临床模型在研究膳食添加剂的效果时的重要性，特别是在不同情况下的影响，以及在进行人体干预时考虑特定疾病状态的必要性。因此，这些方法应该被纳入临床研究中。

结合IBD的疼痛机制的营养饮食计划

为炎症性肠病患者制定饮食计划需要综合考虑疼痛机制、营养需求和个体差异。

-核心饮食模式

地中海饮食作为基础，采用高纤维、低饱和脂肪的饮食结构，富含坚果、油性鱼、水果、蔬菜和全谷物。

减少含添加剂、高盐、高糖和高饱和脂肪的食品，研究显示西方饮食模式通过增加氧化应激和免疫激活，加剧疼痛感知。

-个体化饮食调整（根据疼痛类型调整）

伤害性疼痛：活动期避免高纤维食物、坚果、种子和豆类；采用软食或流质饮食减少肠道机械刺激。

神经病理性疼痛：重点补充维生素B12、铜、锌等微量营养素，特别是术后患者。

中枢敏化性疼痛：增加富含抗氧化剂的食物，减少促炎食物，考虑肠-脑轴调节。

-关键营养干预

——维生素B12管理

高风险人群，比如回肠切除患者即使血清水平正常也应考虑补充。

缺乏者每周1000μg注射4周后每月维持，或口服1000-2000μg/天，改善神经性疼痛、疲劳，预防多维生素缺乏。

——维生素D

常规筛查和补充，改善骨健康和免疫调节。

——锌和铜

短肠综合征或长期腹泻患者特别需要关注

锌：慢性腹泻患者每日25-50mg，长期补充需同时补铜1-2mg

铜：减肥手术或短肠患者每日2-4mg，监测神经功能

——肉碱与能量支持

适用：慢性疲劳、神经性疼痛患者。

L-肉碱500-1000mg每日2-3次，可与辅酶Q10(100-200mg/天)联用。

食物质地优化

蒸煮、切碎、浸泡软化高纤维食物。

狭窄风险者控制食物颗粒<5mm，术后早期采用泥状食物

软化而非完全排除纤维，保留营养价值。

实施要点

基线全面评估→风险分层→个体化处方→多学科协作→4-8周随访调整(菌群动态监测)。

通过菌群数据指导精准营养干预，使其成为IBD综合治疗的核心组成部分。

🌈 益生菌

在炎症性肠病（IBD）中，益生菌的临床试验结果不一，这部分可能是由于现有益生菌在改变微生物组的组成和功能方面效果有限。

一种包含多种菌株的混合益生菌（如Lactobacillus spp.、Bifidobacterium spp.、Streptococcus spp.，即VSL#3），在诱导轻度至中度溃疡性结肠炎的缓解方面比安慰剂更有效，并且在预防复发性袋状结肠炎方面也显示出疗效。

E. coli Nissle 1917在溃疡性结肠炎患者中也表现出临床疗效，但相关研究较为有限。

新型益生菌菌株

近期研究发现，源自人乳的新型益生菌菌株短双歧杆菌SHMB 8001在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中展现出显著治疗潜力。

该菌株通过多重机制发挥保护作用：增强肠道屏障功能（上调MUC2、occludin和claudin-1蛋白表达）、调节免疫炎症反应（上调IL-10并抑制IL-1β、IL-6和TNF-α）、提高粪便短链脂肪酸水平和结肠GPR43受体表达，以及重塑肠道微生物群（富集产短链脂肪酸菌属如双歧杆菌、乳酸杆菌）。

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🌈 益生元

在炎症性肠病中研究最多的益生元包括低聚果糖和菊粉，其益处不一致。新研究有望通过引入合理设计的菌株群落，使其能够以条件依赖的方式定植或递送益生元，需要更多研究。

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🌈 合生元

合生元通过益生菌与益生元的协同作用，在IBD治疗中展现出独特优势。临床前研究证实，多种合生元组合能有效减轻肠道炎症、调节免疫反应、增强屏障功能并改善菌群平衡。

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未来需要更多研究来阐明作用机制、确定最佳组合方案，并探索其与常规疗法的协同效应。

🌈 后生元

后生元是指灭活微生物及其组分或代谢产物，能为宿主带来健康益处。这些成分通过调节免疫反应、抑制NF-κB通路、激活自噬等机制发挥抗炎作用，同时能重塑肠道菌群平衡。

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相比活菌制剂，后生元具有稳定性高、安全性好、易于制剂开发等优势，为IBD治疗提供了新的微生物组靶向策略，但其临床应用仍需更多研究验证。

🌈 粪菌移植（FMT）

将健康捐赠者的粪便微生物群移植给患者，旨在重建健康的肠道生态。FMT在治疗复发性艰难梭菌感染中取得了巨大成功，但在IBD中的疗效尚不稳定，尤其是在克罗恩病中。其成功率受供体选择、移植方式以及受体宿主环境（如免疫状态）等多种因素影响。

在五项FMT的随机对照试验中，由于供体、给药方式和持续时间的不同，四项显示出统计学上的显著益处，缓解率在24%~53%之间。在FOCUS试验的长期随访中，35名在8周内通过每周FMT达到缓解的患者中，有34%在1年后仍保持缓解，这部分得益于自我启动的FMT（3名患者）或饮食改变（9名患者）。

间歇性低频FMT

在一项研究中，87%的患者能够通过每8周进行一次FMT维持临床缓解，持续达48周，尽管不到一半的患者实现了内镜缓解。

供体和受体特定因素

在一项针对UC的随机对照试验中，使用两个不同供体的反应率分别为10%和39%，这表明疗效存在差异。Roseburia inulinivorans和Eubacterium halli的富集，以及粪便短链脂肪酸的增加与缓解相关，而Escherichia spp.、Fusobacterium spp.和Candida spp.的增加则与缺乏反应相关。

FMT前Candida spp.丰度的增加与临床反应相关，而FMT后Candida spp.丰度的降低则表明疾病严重程度减轻。

在UC患者中，FMT前高丰度的白色念珠菌与FMT后细菌多样性增加和治疗成功率提高相关，表明真菌生态可能在细菌定植中发挥作用。

肠道菌群检测结合粪菌移植（FMT）可提高治疗炎症性肠病的疗效。通过持续干预和菌株动态管理，有助于用有益菌株替代疾病相关菌株，确保长期稳定性和定植。

🌈 限定细菌联盟与工程菌

基于对有益菌功能的理解，开发由特定功能的、明确的细菌菌株组成的活体生物药是更精准的策略。例如，包含产丁酸菌的菌群联盟或下一代益生菌。

关于下一代益生菌，详见谷禾文章：

更进一步，可以利用合成生物学技术，设计能够感知肠道炎症信号并原位分泌抗炎分子（如IL-10）或降解有害代谢物的“智能”工程菌。

🌈 噬菌体疗法

噬菌体（phages）是一种自我复制的病毒，能够感染细菌并利用其细胞机制进行复制。噬菌体针对多重耐药细菌的能力使其在炎症性肠病中的应用成为可能。

一种针对克雷伯氏肺炎菌的五种噬菌体组合在人体肠道IBD模型中有效抑制了肠道炎症，且健康志愿者食用后显示出良好的安全性和在下肠道的积累。

VE202是一种活性生物治疗产品，含有有益的梭状芽孢杆菌菌株，已在健康成年人中显示出安全性，为溃疡性结肠炎患者的潜在治疗试验铺平了道路（NCT05370885）。

一种包含10个菌株的18种厚壁菌门菌群（SER-301）在轻度至中度UC患者中测试，初步结果良好，但在2期试验中未能诱导临床缓解。

另一项涉及六种菌株的组合（MH002）的2a期随机对照试验显示，轻度至中度UC患者在使用该组合后，内镜Mayo评分改善了17%，并且粪便钙卫蛋白显著减少。

利用对细菌具有高度特异性的噬菌体，可以精准清除肠道中的特定病原菌（如AIEC、肺炎克雷伯菌），而不影响有益菌群，是一种极具潜力的微生物手术刀。

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doi.org/10.1016/j.bpg.2025.102060

促进黏膜愈合的非免疫抑制疗法

与抑制炎症不同，直接促进肠道上皮修复和再生是另一条有吸引力的治疗路径，有望在不依赖免疫抑制的情况下实现黏膜愈合。

增强屏障功能

开发靶向紧密连接的药物，如MLCK抑制剂（如Divertin），可以直接增强上皮屏障的完整性，减少微生物易位。

靶向干细胞微环境

肠道干细胞（ISCs）是上皮再生的源泉。利用促进ISC增殖和分化的生长因子，如IL-22、GLP-2类似物（如替度格鲁肽），或通过移植间充质干细胞（MSCs）来改善干细胞微环境，是促进组织修复的潜在策略。

2024年2月23日，武田中国宣布，GLP-2（胰高血糖素样肽-2）类似物替度格鲁肽，正式获得NMPA批准，适用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者。由此，替度格鲁肽由此成为中国首个治疗短肠综合征的GLP-2类似物。GLP-2的核心作用，则是调节胃肠道细胞的生长、增殖。

GLP-2当前唯一明确的适应症，是用于治疗短肠综合症，帮助患者吸收营养物质。短肠综合症主要病因是大规模小肠切除手术导致的肠道面积减少，从而引发营养吸收不良，造成其他综合症状。

目前，已有的治疗方式是通过肠外营养技术，为患者直接提高营养物质；或通过肠道修复增加对营养物质的吸收。

GLP-2药物恰好能够达成这一目标，其能够增加肠道上皮细胞，扩大接触面积，同时抑制肠胃蠕动，延长胃排空时间，从而增加肠道吸收。从临床数据来看，替度格鲁肽也的确给患者带来了新希望。

类器官移植

利用患者自身的干细胞在体外培养出“迷你肠道”（肠道类器官），再将其移植回受损的肠道黏膜，有望实现自体组织的再生和修复。这一技术虽然仍处于实验阶段，但展现了巨大的应用前景。

然而，促进再生也需警惕潜在风险，如过度增殖可能增加肿瘤形成的风险，以及再生与纤维化通路之间的重叠。因此，需要精准调控这些再生通路。

促进黏膜愈合的潜在治疗靶点

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doi.org/10.1038/s41575-022-00604-y

黏膜愈合涉及多个层面，包括微生物群、饮食、肠道屏障、免疫细胞和干细胞微环境。图中展示了针对这些不同层面的潜在疗法，如通过饮食干预调节微生物，通过MLCK抑制剂增强屏障，通过IL-22或干细胞移植促进干细胞微环境的再生。

临床前干预与预防的展望

IBD漫长的临床前阶段为疾病预防提供了宝贵的时间窗口。未来的策略将聚焦于在高风险人群中进行早期筛查和干预。

风险分层

通过整合遗传风险评分、家族史、环境暴露史以及临床前生物标志物（如血清抗体、粪便钙卫蛋白、微生物组特征），可以识别出IBD的高风险个体。

早期干预

对于高风险人群，可以在临床前阶段采取干预措施。

例如，对于低风险个体，可以推荐改善饮食和生活方式；对于中高风险个体，可以考虑使用益生菌、益生元或靶向微生物的疗法。

对于即将进入临床期的极高风险个体，甚至可以考虑使用低剂量的免疫调节剂或靶向药物进行“截断治疗”，以阻止疾病的最终发生，类似于在1型糖尿病和类风湿关节炎领域已取得成功的预防性治疗。

实现这一目标需要更精准的生物标志物来动态监测疾病进程，以及更安全有效的早期干预手段。同时，必须关注并解决不同人群在疾病风险和医疗可及性上的差异。

06
结论与展望

炎症性肠病是一种由遗传与环境因素复杂相互作用驱动的慢性免疫介导疾病。其发病并非一蹴而就，而是经历了一个漫长的、多阶段的临床前演变过程。在这一过程中，肠道屏障功能的逐步丧失、微生物生态的持续失调、以及宿主免疫应答的异常活化和耐受丧失，共同构成了驱动疾病发展的核心病理生理学基础。基因-微生物相互作用，如NOD2通路的功能障碍，以及糖基化等翻译后修饰的改变，在这一过程中扮演了关键的调控角色。

未来的研究应致力于开发更灵敏、更特异的生物标志物组合，以实现对高风险人群的精准识别和疾病进程的动态监测。其中，肠道菌群检测作为评估微生物生态状态的重要手段，结合宿主免疫标志物和遗传风险评分，有望为临床前IBD的早期识别提供多维度的评估依据。如文中所述，特定菌群特征的变化可能先于临床症状出现，这为疾病风险分层和早期干预提供了潜在的时间窗口。

治疗上，应从单一的免疫抑制转向更加多元化和个体化的策略，包括靶向微生物组的生态疗法、直接促进黏膜修复的再生医学方法，以及在疾病极早期进行干预的截断治疗。科学界越来越关注在疾病自然史的早期阶段实施精准干预的可能性，通过整合多组学数据和动态生物标志物监测，有望在正确的时间对合适的个体实施优化的干预策略，从而改变IBD的疾病轨迹，推动临床实践从疾病治疗向风险预防的范式转变。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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Vaghela, P., Dave, B., Dabhade, A. et al. Redrawing the gut map: evolving probiotic approaches to microbiota modulation in inflammatory bowel disease. Antonie van Leeuwenhoek 119, 51 (2026).

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Jang KK, Heaney T, London M, Ding Y, Putzel G, Yeung F, Ercelen D, Chen YH, Axelrad J, Gurunathan S, Zhou C, Podkowik M, Arguelles N, Srivastava A, Shopsin B, Torres VJ, Keestra-Gounder AM, Pironti A, Griffin ME, Hang HC, Cadwell K. Antimicrobial overproduction sustains intestinal inflammation by inhibiting Enterococcus colonization. Cell Host Microbe. 2023 Sep 13;31(9):1450-1468.e8.

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认识变形菌门，变形菌门扩张的原因和健康风险

谷禾健康

​微生物群代表宿主肠道中存在的整个微生物群。肠道内细菌界的“贫富差距”非常大，和人类社会创造的大部分的财富都流向少部分人口的现实类似，只有少数几十种的细菌分布在近乎90%的人群中。换句话说，大部分细菌都只能在特定的环境中生存，只有少数细菌适应能力超强，这可能也是我们需要重点关注的对象。

如果把不同细菌品种看作互相竞争的国家，那么细菌界的“超级大国”就属拟杆菌门和厚壁菌门了。当然它们都不是单独某一种细菌，而是一大类细菌的统称。

然而近年来随着患有肠内外疾病的人群越来庞大，变形菌门也逐渐被关注和研究，变形菌门是含有最丰富细菌的门，麾下包括多种“著名的”病原菌，如大肠杆菌、幽门螺杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌、绿脓杆菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、鼠疫杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌等，让其备受关注。

事实上，越来越多的数据将变形菌确定为疾病的可能微生物特征。目前主要证据涉及代谢紊乱和炎症甚至癌症。然而，最近的研究表明，在哮喘和慢性阻塞性肺病等肺部疾病中也有作用，有些疾病中变形菌不受控制扩张导致疾病易感和发生。

01
什么是变形菌

变形菌（proteobacteria）是细菌中最大、种类最多的一个门，它们在系统发育、生态和致病方面具有广泛的重要性。所有变形菌都是革兰氏阴性菌，外膜主要由脂多糖组成。

图源：esacademic

变形菌门主要是由核糖体RNA序列定义的，名称取自希腊神话中能够变形的神普罗透斯（这同时也是变形菌门中变形杆菌属的名字），因为该门细菌具有极为多样的形状，代谢特征等。

△ 形状：杆状和球菌、弯曲的、螺旋状的、环状的、丝状的和带鞘的细菌都有。

△ 新陈代谢：新陈代谢类型也多种多样，一系列代谢特征包括化学自养（从无机化合物的氧化中获取能量）、化学有机营养（从有机化合物的氧化中获取能量）和光养（从光中获取能量）。

△ 氧气利用：从严格厌氧菌和严格需氧菌到兼性厌氧菌和微需氧菌株的都有，但是大多数变形菌门的成员是兼性厌氧菌。

△ 运动：许多使用鞭毛移动，但有些不能移动或依赖细菌滑动，而一些细菌是不运动的。

△ 生态分布：变形菌门的成员具有极大的可变形态和多才多艺的生理学，这使它们在各种生态位中生存具有竞争优势。已观察到变形菌在不同生境中无处不在。

Shin NR, et al., Trends Biotechnol. 2015

植物 、海水、淡水 ，空气，以及人和动物的身体部位，包括肠道、口腔、皮肤、阴道。尽管存在研究间差异，但健康人口腔微生物群的变形菌相对丰度最高（17.2-36.8%），其次是皮肤（6.8-30.0%）、胃肠道（2.5-4.6%）和阴道（2.3%）。

02
变形菌分类

在系统发育学上，变形菌是根据小核糖体亚单位RNA基因（16S rRNA）的测序定义的。这是一个巨大的革兰氏阴性原核生物门，原线粒体起源于此。

图片来源：Maria Lane，eportfolio

该门主要分为以下几大类：

• α变形菌（Alpha-proteobacteria）
• β变杆菌（Beta-proteobacteria）
• γ变形菌（Gamma-proteobacteri）
• δ变形菌（Delta-proteobacteria）
• ε变形菌（Epsilon-proteobacteria）

最初，变形菌包括 α、β、γ 和 δ 四个亚类。ε变形菌 和 δ变形菌 通常被认为是最古老的变形菌群，因为它们包括利用硫化合物进行能量代谢的专性厌氧菌。

α变形菌（Alpha-proteobacteria）

第一类变形菌是α-变形菌。这一类的统一特征是它们是寡营养生物，能够生活在低营养环境中，如深海沉积物、冰川或深层地下土壤。同时α-变形菌是多样化的细菌分支之一，在生活方式、地理分布和基因组大小方面表现出极大的差异。

在 α-变形菌 中有两个重要分类群，衣原体和立克次体，它们是专性细胞内病原体，这意味着它们的部分生命周期必须发生宿主细胞内。由于它们无法合成自己的三磷酸腺苷 (ATP)，因此，量需求依赖宿主于细胞。

立克次体属是人类很多严重疾病的病原体。例如，布鲁氏菌属、埃立克体属和立克次氏体。立克次氏杆菌会导致落基山斑疹热，这是一种威胁生命的脑膜炎（包裹大脑的膜发炎）。R. rickettsii 感染蜱，并可以通过被感染的蜱叮咬传播给人类。此外，布鲁氏菌科（Brucellaceae）和巴尔通氏菌科（Bartonellaceae）的细菌是人类病原体。

α-变形菌 还包括固氮细菌，例如固氮螺菌属和根瘤菌属。这两种细菌都使用一种称为固氮酶途径的复杂酶途径将大气中的氮 (N₂) 转化为氨 (NH₃)。此外，α变形菌还包括硝化细菌。这种类型的细菌将氨和铵 (NH₄⁺) 还原为硝酸盐 (NO₃^–)。乙酸杆菌属和葡糖杆菌属的变形菌可用于生产乙酸。

β变形菌（Beta-proteobacteria）

与依靠最少量营养物质生存的 Alpha-proteobacteria 不同，Beta-proteobacteria 类是富营养生物，这意味着它们需要大量的有机营养物质。

Beta-proteobacteria 通常在需氧和厌氧区域之间生长（例如，在哺乳动物的肠道中）。一些属包括作为人类病原体的物种，能够引起严重的，甚至可能危及生命的疾病。例如，奈瑟球菌属包括淋病奈瑟菌（ STI淋病的病原体）和脑膜炎奈瑟菌（细菌性脑膜炎的病原体）

β变形菌中的亚硝化单胞菌可以将亚硝酸盐还原为亚硝酸盐 (NO₂^–)。同时，硫杆菌属物种是将硫化氢 (H₂S) 和元素硫氧化成硫酸盐 (SO₄^2-) 的细菌，以及用于污水处理的菌胶团（Zoogloea）和Sphaerotilis 。

γ变形菌（Gamma-proteobacteria）

最多样化的革兰氏阴性细菌是γ-变形菌，它包括许多人类病原体。包括几个医学和科学上重要的细菌群，例如肠杆菌科、弧菌科和假单胞菌科。

此外，许多重要的病原体属于这一类，例如：

• 沙门氏菌属（肠炎和伤寒）
• 鼠疫杆菌（鼠疫）
• 霍乱弧菌（胃肠道疾病霍乱）
• 铜绿假单胞菌（住院或囊性纤维化患者的肺部感染）
• 大肠杆菌（食物中毒）

Richard B. Frankel

△ 铜绿假单胞菌

一个庞大而多样的科，假单胞菌科，包括假单胞菌属。铜绿假单胞菌在该属内，它是一种病原体，可以造成身体不同部位的各种感染。铜绿假单胞菌是一种严格需氧、不发酵、高度运动的细菌。

它通常可能造成伤口和烧伤感染，也可能是慢性尿路感染的原因，并且可能是囊性纤维化患者或机械呼吸机患者呼吸道感染的重要原因。

铜绿假单胞菌感染通常难以治疗，因为该细菌对许多抗生素具有抗性，并且具有形成生物膜的非凡能力。

△ 肠杆菌科

肠杆菌科是属于γ-变形菌 的一大类肠道细菌。它们是兼性厌氧菌，能够发酵碳水化合物。在这个家族中，微生物学家认识到两个不同的类别。

第一类，大肠杆菌，以其原型细菌种类大肠杆菌命名。大肠菌能够完全发酵乳糖（即产生酸和气体）。

第二类，非大肠杆菌，要么不能发酵乳糖，要么不能完全发酵（产生酸或气体，但两者不能同时产生）。

非大肠杆菌包括一些值得注意的人类病原体，例如沙门氏菌属，志贺氏菌，鼠疫耶尔森氏菌。

δ 变形菌（Delta-proteobacteria）

δ-变形菌（Delta-proteobacteria ）包括基本好氧的形成子实体的粘细菌和严格厌氧的一些种类，如脱硫球菌属(Desulfococcus)、脱硫线菌属(Desulfonema)、硫酸盐还原菌（脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、脱硫菌属(Desulfobacter)、和硫还原菌（如除硫单胞菌属Desulfuromonas），以及具有其它生理特征的厌氧细菌，如还原三价铁的Geobacter和互营菌属(Syntrophus)。

△ 蛭弧菌属：

δ-变形菌还包括蛭弧菌属，Bdellovibrio侵入宿主细菌的细胞，将自身定位在周质中，即质膜和细胞壁之间的空间，以宿主的蛋白质和多糖为食。这种感染对宿主细胞是致命的。

△粘细菌：

粘细菌（“粘液细菌”）是一组主要生活在土壤中并以不溶性有机物质为食的细菌。与其他细菌相比，粘细菌具有非常大的基因组，例如 9-1000 万个核苷酸。

Sorangium cellulosum 拥有最大的已知（截至 2008 年）细菌基因组，有 1300 万个核苷酸。

粘细菌产生许多在生物医学和工业上有用的化学品，例如抗生素。他们将这些化学物质输出到细胞外。

ε变形菌（Epsilon-proteobacteria ）

ε-变形菌(Epsilon-proteobacteria) 是革兰氏阴性微需氧细菌（意味着它们在其环境中只需要少量氧气）。多数是弯曲或螺旋形的细菌，如沃林氏菌属(Wolinella)、螺杆菌属(Helicobacter)和弯曲菌属(Campylobacter)。它们都生活在动物或人的消化道中，为共生菌（沃林氏菌在牛中）或致病菌（螺杆菌在胃中或弯曲菌在十二指肠中）。

△ 弯曲杆菌：

变形菌门Epsilon-proteobacteria 中的两个临床相关属是弯曲杆菌属和螺杆菌属，它们都包括人类病原体。

弯曲杆菌可引起食物中毒，表现为严重的肠炎（小肠发炎）。这种由空肠弯曲杆菌引起的疾病在发达国家相当普遍，通常是因为食用了受污染的家禽产品。鸡通常携带空肠弯曲杆菌在胃肠道和粪便中，它们的肉在加工过程中可能会受到污染。

△螺杆菌：

螺杆菌是ε-变形菌的一个属，具有特征性的螺旋形状。它们最初被认为是弯曲杆菌属的成员，但自 1989 年以来，它们独立为自己的属。

螺杆菌属属于ε-变形菌，弯曲杆菌目，螺杆菌科，已经有超过 35 种。已经发现一些菌生活在上胃肠道的内壁，以及哺乳动物和一些鸟类的肝脏中。

该属中最广为人知的物种是幽门螺杆菌，它感染多达 50% 的人口。这种细菌的某些菌株对人类具有致病性，因为它与消化性溃疡、慢性胃炎、十二指肠炎和胃癌密切相关。它也作为该属的模式种。

幽门螺杆菌在胃的高酸性环境中存活的能力有些不同寻常。它产生脲酶和其他酶来改变其环境以降低其酸性。

幽门螺杆菌也有它存在的意义，可能抑制引起结核的细菌（结核分枝杆菌），预防哮喘，克罗恩病，食管反流，腹泻病以及食道癌。

03
变形菌解释了人类肠道微生物组的显著功能变异

❥ 识别微生物编码的基因，与特征相关联

栖息在哺乳动物肠道中的微生物编码了大量的蛋白质，这些蛋白质有助于广泛的生物功能，从调节免疫系统到参与新陈代谢。

我们从这些微生物中识别蛋白质编码基因并将基因水平与疾病、药物功效或副作用以及其他宿主特征相关联。

例如，与传统的高纤维农业饮食相关的人类肠道微生物群编码了参与纤维素和木聚糖水解的基因家族，而这些基因家族在吃典型西方饮食的人群（年龄匹配）中不存在。

一般编码适应肠道环境所必需的功能的微生物有很强的选择性，在不同宿主中具有大量冗余的基因库。然而，目前的研究和临床很容易忽略健康人类微生物组之间基因丰度的生理意义差异。

❥ 较少丰度的变形菌门，才是是跨宿主丰度变异性最大的基因的主要来源

人体肠道通常由拟杆菌门和厚壁菌门主宰，这些门内的进化枝（尤其是拟杆菌属、普氏菌属和瘤胃球菌科）是最常用于将个体聚集成“肠型”，因为它们解释了最多的分类变异。Bacteroidetes 与 Firmicutes 的比率也被推定为疾病或健康的潜在生物标志物。

有人提出，人类肠道微生物组中可能存在少量“肠型”，每一种都具有不同的分类组成。因此，虽然拟杆菌门和厚壁菌门可能对宿主之间的分类变异贡献最大，但变形菌门的丰度可能会捕获更多的功能变异。

与先前确定的肠型标记分类群相比，变形菌门的水平和可能的 Euryarchaeota 更好地解释了肠道微生物基因功能的人与人之间的差异。

在肠型研究中遗漏了这些不太丰富的门，可能是因为肠型是通过倾向于对高丰度分类群进行更多加权的方法鉴定的，并且肠型是从分类学而非功能数据中鉴定的。这对解释人类肠道微生物群的分类数据具有重要意义。

例如，变形菌门的过度生长与代谢综合征和炎症性肠病有关。通过 TLR5 敲除小鼠测试的肠道炎症关联到变形菌门（超过拟杆菌门和厚壁菌门），并且一些变形杆菌可以在这种背景下诱发结肠炎，可能导致反馈循环。因此，可变基因家族对解释人类肠道微生物群的分类数据具有重要意义。

备注：肠道受体蛋白TLR5参与积极地塑造新生小鼠肠道微生物群落的长期组成，敲除的Toll样受体（TLR5），是免疫系统识别鞭毛细菌（比如变形菌和梭状芽孢杆菌）的关键受体，缺乏它则机体可能不会在感知到细菌鞭毛时对细菌产生免疫应答。

04
变形菌的扩增是肠道菌群失调的微生物特征

肠道相关微生物群落组成的变化与许多人类疾病有关，但驱动这种不平衡（生态失调）的机制尚不完全清楚。

在肠道菌群失调期间观察到的最一致和最强大的生态模式是属于变形菌门的兼性厌氧细菌的扩张。

变形菌的菌群失调是上皮功能障碍的微生物特征

在肠道稳态期间（左），微生物群衍生的丁酸盐的 β 氧化导致上皮缺氧，从而维持大肠腔内的厌氧状态。反过来，腔内厌氧症导致肠道微生物群内专性厌氧菌占主导地位。

备注：丁酸（Butyrate acid，BA），俗称酪酸，是构成脂肪的一种脂肪酸，含有4个碳原子又称短链脂肪酸。人体的丁酸部分来自于食物中丁酸的吸收，主要的来自结肠厌氧菌的发酵产生。人体结肠产生的短链脂肪酸丁酸占比大部分）。

在肠道菌群失调期间（右），表面结肠细胞通过无氧糖酵解获得能量，从而导致上皮氧合增加，这种上皮功能障碍破坏了管腔中的厌氧菌，从而通过有氧呼吸推动兼性厌氧变形菌的扩张。

肠内氧气是变形菌扩张的常见驱动因素

健康结肠的厌氧菌导致肠道微生物群的组成以专性厌氧菌为主，而菌群失调通常与兼性厌氧变形菌的丰度持续增加有关，这表明厌氧菌的破坏。

结肠上皮是缺氧的，但肠道炎症或抗生素治疗会增加结肠中的上皮氧合，从而破坏厌氧作用，通过有氧呼吸驱动兼性厌氧变形菌的菌群失调。

肠沙门氏菌（S. enterica）是一种食源性病原体，属于肠杆菌科，变形菌门，可引起小鼠结肠炎。在肠道沙门菌S. enterica诱导的结肠炎期间，肠腔内的氧气可用性增加，这表明结肠中病原体的氧气呼吸依赖性大量繁殖以及随之而来的专性厌氧梭状芽胞杆菌的丰度下降。

同样，结肠隐窝增生由鼠肠道病原体柠檬酸杆菌（肠杆菌科，变形菌门）引发，可提高肠腔内的氧气利用率，从而通过有氧呼吸推动变形菌病原体扩张。

这些观察结果表明，变形菌的菌群失调是上皮功能障碍的潜在诊断微生物特征，建议将变形菌负荷作为生态失调和疾病的潜在诊断标准，所以在谷禾即将更新的肠道菌群检测报告中，我们会加入变形菌门丰度和参考范围这一指标。

大肠中专性厌氧菌的优势可能是宿主环境的氧气限制严重的结果，这反过来又对用于营养物质的分解代谢途径产生重要影响。

避免被上消化道中的宿主酶降解的复合碳水化合物，可以被大肠中的专性厌氧细菌水解并发酵成更小的化合物。专性厌氧菌最终将许多发酵产物转化为短链脂肪酸，其中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是最丰富的产物。宿主吸收了大约 95-99% 的微生物产生的短链脂肪酸，它到达血流以影响免疫发育。因此，大肠中专性厌氧菌的优势确保了维持肠道稳态的代谢物的产生。

药物，炎症是变形菌扩张的常见驱动因素

变形菌是平衡的肠道相关微生物群落中的一个次要成分。然而，由遗传易感性、化学物质或肠道病原体感染引起的肠道炎症会导致小鼠模型中变形杆菌的管腔扩张不受控制。

同样，在患有严重肠道炎症的人类中，包括炎症性肠病、结直肠癌或坏死性小肠结肠炎的患者中观察到变形杆菌的丰度增加。此外，在包括肠易激综合征和代谢综合征在内的低水平肠道炎症条件下观察到大量变形菌。

肠道炎症增加了替代电子受体的可用性，这些电子受体通过厌氧呼吸支持兼性厌氧细菌的生长。肠道炎症过程中产生的活性氧可以将内源性硫化合物氧化为连四硫酸盐，这是一种电子受体，通过连四硫酸盐呼吸作用在鼠结肠中驱动类似肠沙门氏菌和Yersinia enterocolitica（一种属于肠杆菌科，变形菌门的病原体）的管腔扩张 。

一氧化氮由宿主酶产生化学诱导的结肠炎或由遗传易感性引发的结肠炎期间的诱导型一氧化氮合酶(iNOS) 。一氧化氮在肠腔内分解成硝酸盐，从而通过硝酸盐呼吸支持生长，从而增加小鼠结肠中共生大肠杆菌的丰度。类似，宿主衍生的硝酸盐的呼吸有助于在 S. enterica 诱导的小鼠结肠炎期间腔内病原体扩张。

有趣的是，即使在没有明显肠道炎症的情况下，例如在抗生素治疗期间，呼吸电子受体也有助于细菌群落从专性厌氧菌转变为兼性厌氧菌。为了支持这一观点，用链霉素治疗小鼠可将盲肠中的氧化还原电位提高到接近需氧培养液的水平。链霉素治疗通过硝酸盐呼吸和氧气呼吸的结合增加结肠中共生大肠杆菌或致病性肠杆菌的生长。

其他类似研究的结论也表明，氧气，单独或与其他呼吸电子受体结合，是广泛的胃肠道失衡中肠道菌群失调的常见驱动因素。因此，为了开发新的预防或治疗策略，必须了解在肠道菌群失调期间呼吸电子受体的可用性如何升高。

基于这些观察，有人提出变形菌的扩增是肠道菌群失调的微生物特征，而氧气、用药，遗传易感，肠炎驱动了变形菌的扩张，反过来加剧疾病的进展。

饮食，环境是变形菌扩张的常见驱动因素

宿主遗传因素和外在环境因素，如饮食和生活环境，不断影响肠道微生物群的分类和功能组成。鉴于具有高度稳定性的平衡肠道微生物群与宿主的免疫系统具有共生相互作用，能够抑制变形杆菌失控的扩张，肠道中变形杆菌的大量繁殖可以反映肠道微生物群落结构的不稳定；这种不稳定的结构可以在非疾病状态下观察到（例如，新生儿期 和胃绕道手术后和疾病状态例如，代谢紊乱和肠道炎症)。

Shin NR, et al., Trends Biotechnol. 2015

在新生儿胃肠道的初始定植期间，兼性厌氧变形菌使肠道生态位有利于专性厌氧菌的定植；后者很快被专性厌氧的厚壁菌门和拟杆菌门所取代，它们在健康成年人的肠道微生物群中占主导地位。胃绕道手术导致的胃肠道重排可以改变 pH、胆汁流量和肠道激素，所有这些因素都会影响变形杆菌的丰度。

新生儿肠道中的变形菌

新生儿肠道中的微生物群备受关注，因为它不仅反映了细菌群落的脆弱结构，而且反映了哺乳动物肠道微生物群的真正起源。新生儿肠道中的细菌群落由于其快速的时间变化而不稳定。然而，这种脆弱性与更重要的肠道菌群定植有关，例如严格的厌氧菌。

具体来说，由于新生儿肠道中的氧气丰富，生命第一周的微生物群经常以兼性厌氧菌为主，主要是变形菌属（例如，埃希氏菌属、克雷伯氏菌属和肠杆菌属）。这些兼性厌氧菌通过消耗氧气、改变 pH 值、降低氧化还原电位并产生二氧化碳和营养物质，使栖息地适合严格的厌氧菌定殖。

因此，可以推测变形杆菌在为新生儿肠道准备好接受严格厌氧菌的连续定植方面发挥了作用，这些厌氧菌在健康成人的肠道中含量丰富。

最近对母体胎盘微生物组的一项研究描述了共生细菌群落的存在，其中大肠杆菌的丰度最高。尽管关于胎盘微生物群的活力和起源存在争议，但在母体胎盘中发现的这些有趣的细菌群落与来自母体羊水和新生儿胎粪的细菌群落重叠。

因此，新生儿肠道中的变形菌可能通过胎儿在子宫内吞咽羊水从母体胎盘传播。有趣的是，妊娠后期孕妇肠道中变形菌的比例增加。这意味着母亲微生物群中的这种特定细菌群转移到了新生儿身上。

在新生儿肠胃道中观察到的变形杆菌定植生长的持续时间很可能在母体控制之下。事实上，新生儿微生物群会受到各种母体因素的影响，例如分娩方式、饮食和怀孕期间接触抗生素。

最重要的是，新生儿肠道中变形菌的丰度受喂养类型的影响，这些细菌在配方奶喂养的婴儿中的频率更高，但在母乳喂养的婴儿中很少见。

人乳寡糖 和分泌型 IgA 的产生参与在最初的肠道定植过程中选择性抑制变形菌。因此，越来越多的人认为，及时减少变形菌的丰度是初始微生物定植的正常部分，而这种定植模式的紊乱与新生儿疾病的风险增加有关。

05
变形菌与炎症和炎症性肠病

肠道中微生物群和宿主细胞之间的相互作用对于免疫系统的形成和调节至关重要，由于肠腔内有大量外源性抗原，免疫系统必须严格调节其反应以维持与共生菌的共生关系。共生体传递一种信号，诱导宿主免疫的耐受性反应。因此，宿主可以区分有益的本土微生物和有害病原体，并建立健康的微生物群。

变形杆菌的主要分类及其与IBD的关系

Mukhopadhya I, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012

为了防止对共生细菌的炎症反应，肠道内的免疫细胞，如单核吞噬细胞（巨噬细胞和树突状细胞）和 CD4 + T 细胞，对微生物刺激反应迟钝或表现出共生反应。

同时，黏膜免疫系统负责清除病原体，这一过程需要积极的促炎信号级联反应。因此，不适当的免疫反应会破坏肠道稳态，引发生态失调，并导致局部和全身炎症和代谢功能障碍。

这种慢性进行性肠道炎症的状态在临床上被诊断为炎症性肠病 (IBD)，其中包括溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD)。IBD 的确切病因仍然无法获得，但新出现的证据表明，肠道微生物群成为了这种疾病的主要嫌疑。

许多研究报告了动物和人类各种炎症持续条件下微生物群组成的改变。在这种情况下，通常发现变形菌在疾病中增加，变形菌在肠道炎症中的作用已在各种结肠炎小鼠模型中得到解决，与疾病呈正相关。

例如，使用易发炎症的小鼠模型，即鞭毛蛋白受体 TLR5 缺陷小鼠 (T5KO)，发现，进展为结肠炎的小鼠表现出明确的微生物群特征，其特征是变形菌的水平增加，尤其是大肠杆菌属。并且一些作者已将其确定为微生物群不稳定性的潜在标志物，因此易诱发疾病发作。

与变形杆菌属大量繁殖的同时，结肠炎Tlr5-/- 小鼠表现出杂乱无章的结肠粘液层，与非结肠炎Tlr5-/- 同胞相比，感染性病原体的清除延迟。

这些结果表明，短暂不稳定的肠道微生物群，尤其是以变形菌为主的群落，会使遗传易感的小鼠易患慢性结肠炎。

先天免疫反应失调推动变形杆菌生长的假设这反过来又会促进肠道炎症，这一点得到了其他小鼠模型研究的支持，这些小鼠模型具有影响适应性免疫的突变，白细胞介素 (IL)-10 是对本地微生物群产生免疫耐受所需的主要免疫调节细胞因子。

IL-10 缺陷小鼠由于对肠道菌群不耐受而表现出自发性结肠炎。随着结肠炎症的发生和发展，在定植常规微生物群或缺乏特定病原体的微生物群的 IL-10-/- 小鼠中，变形杆菌和大肠杆菌比野生型小鼠多。

在另一项对 IL-10 缺陷小鼠的研究中，富含饱和乳脂的饮食扰乱了肠道微生物群，导致亚硫酸盐还原Delta-proteobacteriumBilophila wadsworthia 大量繁殖。这种病原菌在 IL-10 -/-小鼠中诱导促炎性黏膜免疫反应并促进自发性结肠炎的发生率和严重程度；它还在喂食高乳脂饮食的野生型小鼠中促进葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的结肠炎。

除了对结肠炎的易感性与肠道变形菌的相对丰度之间存在正相关性之外，对先天性和适应性免疫系统均缺陷的小鼠的研究提供了支持变形菌在肠道炎症中的致病作用的证据。

来源：谷禾健康肠道菌群数据库

谷禾健康肠道菌群检测大数据也显示，在炎症性肠病，结直肠癌等患者的肠道菌群检测报告中，85%以上的患者显示变形菌门超标或多项变形菌门病原菌超标或占比丰度偏高。

在最近的一项研究中重现了，结肠炎中变形杆菌的显着扩增，该研究比较了患有活动性结肠炎的 TRUC 小鼠的肠道微生物组与因庆大霉素、甲硝唑或抗肿瘤坏死因子 (TNF)-α 治疗而缓解的小鼠的肠道微生物组。

值得注意的是，从 TRUC 小鼠的粪便中分离出的两种肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌）即使在没有任何遗传免疫缺陷的受体小鼠中也足以引发结肠炎。

然而，这两种微生物的致结肠潜力并未在无菌 TRUC 小鼠中复制，这表明结肠炎的发病机制需要其他共生成员。口服伤寒杆菌，另一种富含 TRUC 小鼠的变形菌，也会在非结肠炎 TRUC 小鼠中引发结肠炎，这些小鼠具有大量的促炎细胞因子（例如，TNF-α）。

遗传易患结肠炎的小鼠的生态失调与人类 IBD 特别相关，因为与 IBD 相关的风险等位基因或多态性与先天性和适应性免疫成分有关。与小鼠研究相似，两项人类研究表明，与健康受试者相比，IBD 患者肠道微生物群落的特点是微生物多样性低、变形菌门（尤其是肠杆菌科）的产物以及厚壁菌门的减少。

一项人类队列研究发现，核苷酸结合寡聚化结构域 (NOD)-2 风险等位基因剂量与 IBD 患者肠道标本中肠杆菌科的相对丰度呈正相关。

在 UC 患者中，与炎症的中度和轻度阶段相比，在严重阶段观察到的变形杆菌水平显着升高。

在新发 CD 的初治儿科患者和非 IBD 对照受试者之间，回肠和直肠活检（但不在粪便样本中）的粘膜相关微生物组存在明显差异。变形菌的相对丰度增加，包括肠杆菌科、巴氏杆菌科和奈瑟菌科，将 CD 相关细菌群落与健康对照组区分开来。与慢性炎症一致，伴随变形杆菌属优势的肠道微生物群落改变不仅见于传染性病原菌或原生动物寄生虫引起的急性炎症，而且见于实验性和人类结肠炎相关的结肠直肠癌。

最有趣的生物体，通过一个孤立的病例报告与 IBD 有关，该病例报告一名感染这种细菌的小男孩在放射成像上出现回肠增厚，这是克罗恩病的典型表现。

血清学研究表明，与健康对照相比，克罗恩病患者的大肠杆菌抗体数量增加。具体地说，已发现37-55 % 的克罗恩病患者、2-11% 的溃疡性结肠炎患者和 <5% 对照组患者的百分比。

此外，克罗恩病患者中这些抗体的存在与更严重的表型相关，其特征是小肠受累、疾病进展频繁、病程更长和对手术的需求更大，这表明它们可以用作克罗恩病的预后标志物。

06
变形菌与代谢性疾病

饮食被认为是塑造肠道微生物结构的最关键的环境因素之一。

△ 肥胖：丰富的变形菌为特征

累积证据表明，人类和啮齿动物的健康和肥胖个体的肠道微生物群的分类和功能组成存在差异。

此外，肥胖表型通过粪便移植的传播能力表明肠道微生物群落的改变，作为主要触发因素，是因果关系而不是结果。

肠道微生物群的分类组成失衡，称为生态失调，在代谢紊乱中得到充分证明，并被视为厚壁菌门相对于拟杆菌门的相对丰度增加（F:B 比率）。尽管一致的研究结果普遍支持这一概念，但代谢紊乱期间的生态失调通常包括变形菌的患病率增加。

例如，一项对儿童肠道微生物群的研究发现，与低脂肪、高纤维饮食儿童相比，食用高热量、高脂肪、低纤维饮食的欧洲儿童中的变形杆菌数量更多。

这种差异揭示了肠道微生物群落对非洲儿童饮食的适应性，这可以提高他们从难消化的多糖中获取能量的能力。此外，一些导致有害代谢影响的因素，例如食用无热量的人造甜味剂和乳化剂（通常用作加工食品中的添加剂），也会损害血糖控制并诱发变形杆菌繁殖。

特别是，人造甜味剂介导的肠杆菌科和Delta-proteobacteria类相对丰度的升高与 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的结果一致，表明葡萄糖稳态和肠道变形菌之间存在联系。相比之下，证明变形菌的丰度与糖尿病表型呈负相关，挑战代谢疾病患者中高丰度变形菌的概念。

为支持代谢紊乱与变形菌属的扩张之间的关系，变形杆菌属的致肥胖潜力已在无菌小鼠的单关联研究中被确定。

在对一名病态肥胖志愿者进行的减肥试验中，肠杆菌科的相对丰度逐渐减少，假设肠杆菌在代谢恶化中具有致病作用。用从肥胖的人类肠道中分离出来的阴沟肠杆菌B29对无菌小鼠进行单菌定植足以诱导肥胖和胰岛素抵抗。

这一发现支持了这样一个假设，即以丰富的变形菌为特征的不稳定的肠道微生物群落可能代表代谢紊乱的主动特征，而不是被动后果。

△ 营养不良儿童：变形菌成为优势菌

营养不良会导致其他健康问题，例如消瘦和夸希奥科病。在发展中国家，营养不良是威胁 5 岁以下儿童生命的疾病。

营养不良的主要病因是在孕期或产后头 3 年由于大量营养素缺乏和微量营养素缺乏导致的慢性能量负平衡。

然而，最近的研究表明，孟加拉国和马拉维营养不良儿童的肠道微生物群落结构和基因含量与营养良好的儿童不同。在这些研究中，在营养不良的儿童中普遍观察到变形菌的优势和肠道微生物群的低多样性，并被认为是肠道微生物群成熟的障碍。

此外，最近的一项研究揭示了肠杆菌科细菌与营养不良下的肠道黏膜免疫球蛋白 A (IgA) 反应之间存在机制上的相互关系，这会引发肠病并中断黏膜免疫的发展和健康微生物群的组装。

鉴于生态失调驱动的选择压力似乎干扰了微生物群的稳定性，变形菌随后借此机会增加了它们的适应性。微生物群落在异常代谢条件下的不稳定性已被解释为对定植的抵抗力受损。

当接种来自肥胖人类供体的培养细菌（“肥胖受体小鼠”）的无菌小鼠与携带来自瘦肉供体的细菌物种（低脂肪、高纤维饮食）的小鼠共同饲养时，它们被瘦肉有效定殖供体来源的细菌菌株及其肥胖表型得到改善。相比之下，瘦小鼠没有被来自肥胖小鼠的外源或外源细菌菌株定殖。

这一发现表明，生态失调的特点是传播能力减弱和对定植的抵抗力。鉴于 kwashiorkor 儿童的肠道微生物不成熟且富含肠道病原体营养不良被认为与对殖民化的抵抗力有缺陷有关。

总的来说，这一间接证据导致了这样一种观点，即肠道变形菌的扩张反映了宿主的能量不平衡和不稳定的微生物群。有趣的是，在非疾病状态下，如新生儿期和胃绕道手术后也观察到肠道微生物群落的不稳定结构和高丰度的变形菌。

07
宿主对变形菌的识别

与大多数细菌一样，在细胞外环境中对变形菌的初步识别是通过病原体识别受体 (PRRs) 发生的，PRRs 识别微生物相关分子模式 (MAMPs)——一个包括病原体相关分子模式 (PAMPs) 和危险相关分子模式的统称分子模式（DAMP）。

这些信号受体可分为三个家族：

• Toll 样受体 (TLR)
• 维甲酸诱导基因 I (RIG-I) 样受体 (RLR)
• 核苷酸寡聚结构域 (NOD) 样受体 (NLR)

尽管至关重要的是，只有 TLR 家族参与识别肠细胞表面的细菌配体。

存在于变形菌细胞表面的主要 MAMP 是脂多糖 (LPS) 和鞭毛蛋白，它们分别被 TLR4 和 TLR5 识别。其他参与细菌识别的TLR包括检测细菌脂蛋白的TLR2和检测未甲基化 CpG DNA 的细胞内受体 TLR9。

LPS 的产生和鞭毛组装是在原核生物中观察到的两个最动态的过程，这些结构组成的巨大差异反映在不同变形菌家族成员中观察到的先天免疫反应的强度和方向上。例如，弯曲杆菌和螺杆菌属LPS 与大肠杆菌LPS 的不同之处在于具有更长的酰基链和增加的链连接和脂质 A 磷酸基团的修饰。

在许多病原生物体（例如百日咳杆菌和幽门螺杆菌）中观察到脂质 A 锚中的一个或两个磷酸基团丢失，并且已被证明可提供对抗菌肽的抗性。

参与细菌识别的 TLR 的遗传变异与 IBD 相关。2010 年发表的一项荟萃分析表明，TLR4 Asp299Gly 和 Thr399Ile 变体都赋予白人患克罗恩病和溃疡性结肠炎的统计学显着风险。有趣的是，这两种变体都位于 LPS 结合域内 TLR4 的胞外域，并且被认为会影响蛋白质的二级结构。

这些功能变体的存在已被证明会影响 LPS 反应性，并使个体更容易受到革兰氏阴性菌的感染。证据还表明，这些遗传变异的存在可能会影响基础免疫状态。

因此，有理由推测，在 TLR4 基因变异的携带者中，在营养不良事件之前或期间发生的免疫反应改变，可能足以驱动 IBD 发生不可挽回的免疫反应改变。TLR9 中的遗传变异也与 IBD 易感性增加有关。证据不如TLR4那样令人信服，尽管这一警告可能反映了 TLR9 处理来自所有细菌的配体而 TLR4 反映革兰氏阴性菌易感性的事实。

总结

变形菌门是肠道菌群中四个主要门（厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门）中最不稳定变化最快的门。变形菌门作为一线反应者，对环境因素（如饮食）反应敏感。

总的来说，迄今为止的许多研究都支持这样一个概念，即肠道中大量变形菌反映了生态失调或不稳定的肠道微生物群落结构。除了外源性肠致病性变形杆菌外，健康的哺乳动物肠道还含有数种属于该门的共生细菌，作为其天然肠道菌群。

这些细菌在比例较小时似乎是良性的，而在某些肠道环境下，它们会变成可引发炎症反应甚至代谢障碍。

然而，肠道中变形菌的长期富集可能代表不平衡的不稳定微生物群落结构或宿主的疾病状态。因此，时间顺序监测，而不是横断面研究，可能是根据肠道中变形菌的比例确定疾病风险的更好方法。

在健康肠道中，免疫系统严格调节其反应以维持与共生菌的共生关系。这种可能性表明存在正反馈循环。环境或宿主因素（例如低纤维饮食和急性或慢性炎症）破坏体内平衡，具有选择性并导致肠道内大量变形菌的生态失调。由于宿主无法保持共生的变形菌而导致变形菌的不受控制的扩张，在一小部分和微生物群落对定植的抵抗力降低的情况下，可以进一步促进炎症或外源性病原体的入侵。

因此，切断反馈回路的策略可能包括优化肠道微生物群和宿主之间的伙伴关系。鉴于大多数研究已经在与宿主生理学相关的背景下描述了微生物群落状态，因此对于未来的炎症和代谢干预治疗，首先需要判别变形菌的丰度以及是其是否不受控制扩张，另外需要确定变形杆菌大量繁殖的原因以开发有效的治疗方法。

主要参考文献：

Rizzatti G, Lopetuso LR, Gibiino G, Binda C, Gasbarrini A. Proteobacteria: A Common Factor in Human Diseases. Biomed Res Int. 2017;2017:9351507. doi: 10.1155/2017/9351507. Epub 2017 Nov 2. PMID: 29230419; PMCID: PMC5688358.

Mukhopadhya I, Hansen R, El-Omar EM, Hold GL. IBD-what role do Proteobacteria play? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Feb 21;9(4):219-30. doi: 10.1038/nrgastro.2012.14. PMID: 22349170.

Litvak Y, Byndloss MX, Tsolis RM, Bäumler AJ. Dysbiotic Proteobacteria expansion: a microbial signature of epithelial dysfunction. Curr Opin Microbiol. 2017 Oct;39:1-6. doi: 10.1016/j.mib.2017.07.003. Epub 2017 Aug 4. PMID: 28783509.

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铁与肠道菌群

谷禾健康

铁 （Iron）作为人体不可或缺的元素之一，在氧气运输，新陈代谢和免疫防御中起着基本作用。铁元素的良好调控是人体健康的保障，过多过少都会对人体产生不利影响。铁稳态的失调与各种疾病的发生和发展息息相关：铁缺乏会导致宿主发育迟缓，免疫低下，而铁过载更易引发炎性反应和代谢问题, 还可能与癌症的发生发展密切相关。

在人类中，小肠作为宿主体内铁的主要吸收场所，大约每天吸收2-3mg铁，但是在一些病理条件下，小肠并不能完全将食物中的铁吸收，而相当一部分铁进入结肠中与肠道菌群发生密切的交互作用，并影响肠道菌群的“生态系统”，从而进一步调节宿主的健康和代谢。

自法国国家农业研究院与法国国家健康与医学研究院(INSERM)的研究人员首次发现肠道菌群如何影响肠道内铁元素的转运与储备成果后，多项研究表明，铁失衡会导致肠道菌群的改变，进而改变微生物多样性，增加病原体丰度并诱导肠道炎症的发生发展。

谷禾在多年的肠道菌群研究和检测实践中，也发现饮食中的铁水平是导致肠道菌群改变的重要因素。我们基于机器学习算法，建立了预测模型，可以预测评估膳食摄入和铁的菌群代谢的总体水平，这有助于避免缺铁和铁过量引起的肠道菌群失调及其可能导致的宿主健康损害和疾病风险。

铁和微生物组之间相互作用

Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021

铁与人体

1

铁的生理代谢

铁是人类必需的营养素，在环境中含量非常丰富，并参与了许多生物过程，如氢气的产生、呼吸和DNA 生物合成。它还在宿主细胞内的许多代谢途径中起到辅助因子的作用。

在人类中，由于没有排泄铁的途径，小肠上皮细胞对铁的吸收是一个非常严格的调节过程。

吸收效率取决于饮食中铁的潜在可用性，并受生理铁需求的调节，包括体内铁储存，铁调素在控制吸收中起核心作用。

膳食铁大致分为两种类型，非血红素铁和血红素铁。两种形式的膳食铁都有单独的肠细胞吸收途径：

这里主要关注的是非血红素铁（口服铁通常以非血红素铁的形式给予）。

肠上皮细胞对非血红素铁的吸收

• 三价铁首先被顶膜上的十二指肠细胞色素B（Dcytb）还原为亚铁。
• 然后二价金属转运蛋白1(DMT1)将亚铁转运至根尖膜。
• 一旦进入细胞，铁就会储存在铁蛋白中，通过铁转运蛋白通过基底外侧膜运输，或用于各种细胞过程。
• 经过基底外侧膜运输后，亚铁被膜铁转运辅助蛋白氧化为三价铁。铁在循环中由转铁蛋白运输。
• 当铁调素与铁转运蛋白结合时，铁的吸收减少，因为铁调素导致铁转运蛋白的内化和降解。

2

铁缺乏的症状

日常生活中，缺铁的常见症状包括：

• 觉得疲劳
• 呼吸急促
• 头痛头晕
• 注意力不集中
• 肤色苍白
• 心慌胸痛
• 手脚冰凉
• 舌头发炎
• 指甲脆弱
• 食欲不振等

3

缺铁的主要原因

一般我们常见的缺铁，主要是以下几个原因：

• 铁摄入不足

这很好理解。我们的身体不能制造铁，需要从食物中获取。如果你每天摄入的铁量没有达到身体需要的量，就会出现缺铁。

• 铁需求增加

快速生长会增加铁需求，因此儿童、孕妇和哺乳期女性更可能缺铁。此外，进行耐力锻炼的人更容易患低铁症。

• 铁流失过多

出血和失血会增加铁的流失，包括：月经出血、分娩、溃疡、痔疮、因受伤或手术而出血、献血等。长期使用消炎药（布洛芬、萘普生、双氯芬酸）会增加肠道出血的可能性。

需要注意的是，缺铁性贫血的一个常见且常被忽视的原因是月经过多。随着时间的推移，这种缓慢的血液流失通常会导致铁流失过多。

• 铁隔离

在慢性炎症性疾病中也会出现缺铁，例如自身免疫性疾病、慢性感染、慢性肾病或癌症。这被称为慢性病性贫血。

因为铁对病原体和癌细胞的生长很重要，所以当发生感染或炎症时，身体会试图通过锁定铁来抑制病原体或恶性细胞的生长。

受感染或炎症影响的组织会释放降低铁血水平的细胞因子，从而导致贫血的发展。

• 铁吸收不足

消化系统的疾病会降低铁的吸收，包括：

乳糜泻、炎症性肠病、胃炎、幽门螺杆菌感染、小肠细菌生长过度等，此外，减肥手术也会减少营养吸收，包括铁。

铁吸收不足的其他原因包括大量摄入抑制铁吸收的食物或药物，包括：植酸盐（全谷物、豆类）、多酚（茶、咖啡、葡萄酒）、抗酸药、H2受体阻滞剂、四环素或消胆胺等药物等。还有一个很重要的我们可能会忽略的环节，就是菌群。

• 肠道菌群紊乱，病原菌定植

细胞铁浓度是感染性的关键决定因素之一。肠道病原体在宿主细胞中的存活可能部分取决于宿主铁的状态。铁也可以促进肠道病原体的复制和毒力，例如沙门氏菌属、志贺氏菌属和弯曲杆菌属。

利用铁载体获取铁的一些细菌还包括如：

大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和结核分枝杆菌。

这些病原菌的定植会与宿主进行铁的竞争吸收，同时诱发肠道炎症，改变肠腔环境，影响菌群构成，进一步导致缺铁加剧。

大多数细菌都依赖于铁的存在来进行呼吸和各种代谢过程。在细菌内部，铁在生长和增殖中起着至关重要的作用，例如，某些细菌蛋白质和酶的正常功能需要铁。此外，铁还可以调节某些毒力因子的表达。

铁浓度的波动会产生病理影响，对肠道微生物群组成产生负面影响。铁的波动有两种情况，过多或者缺乏，接下来我们逐一来看铁过量和缺乏会对菌群造成什么影响。

铁与肠道菌群

1

铁对肠道菌群的影响

宿主铁稳态的改变可能会影响肠道的管腔铁含量，从而影响肠道菌群的组成。在无菌小鼠中，铁转运蛋白表达减少两倍，细胞铁含量较低，在移植肠道细菌定植后，上皮细胞利于铁的能力增加，细胞内铁含量增加。

铁过量

• 铁过量导致病原菌增殖

肠道中富含铁的环境有利于变形菌。对儿童的研究表明，过量的铁会导致炎症和病原菌的生长。这些病原菌可能会诱发炎症性肠病或结直肠癌。铁的强化增加了粪便钙卫蛋白的水平，显示了肠道的炎症。

患有铁过载综合征（包括血色素沉着症和难治性贫血）的人更容易受到细菌感染，包括：

耶尔森菌属Yersinia

单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes

创伤弧菌Vibrio vulnificus

• 铁过量导致有益菌减少

膳食铁过量摄入可影响大鼠正常的生长发育，并引起小肠粘膜炎性损伤。过量铁摄入可引起大鼠肠道菌群失调，肠道菌群丰度有所降低，其中乳酸杆菌、双歧杆菌降低，血清中肿瘤坏死因子和内毒素水平升高可能与肠道菌群紊乱有关。

铁缺乏

当铁水平下降时，也会对肠道微生物群组成产生影响，诱发肠道感染。缺铁会抑制细菌细胞繁殖过程，从而损害细菌生长。

在啮齿类动物模型中，缺铁导致微生物群组成的显著重组，微生物多样性降低。

在铁含量非常低的条件下（0.9 mg Fe/L），Roseburia，肠杆菌减少，丁酸盐水平也降低，而Lactobacillus增加。此外，低铁条件下生长的Roseburia gutis优先产生乳酸而不是丁酸盐。

图 铁和炎症之间相互作用

Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021

铁补充

铁的补充和强化对人体肠道细菌组成有不同的影响。

• 对母婴的影响

接受低剂量（0-10 mg Fe/天）或高剂量（大于60 mg Fe/天）铁补充剂的孕妇在肠道菌群任何分类水平上均没有显著差异。

接受含铁微量营养素粉（12.5 mg/天）的肯尼亚婴儿的病原体丰度增加。在健康、非贫血的瑞典婴儿中，食用高铁配方奶粉（6.6 mg Fe/天）45天不会增加病原菌的生长；然而，双歧杆菌的相对丰度降低。

• 铁滴剂导致乳酸杆菌减少，增加感染

但是，值得注意的是在同一项研究中，与服用高铁配方奶粉的婴儿相比，服用铁滴剂（6.6 mg Fe/天）的婴儿的乳酸菌种类相对丰度较低。尽管剂量相当，但这项研究表明，给药形式（即配方奶粉与滴剂）对肠道微生物组成的影响存在差异。

此外，由于铁滴剂会导致乳酸杆菌的减少，乳酸杆菌是重要的共生细菌，因此铁滴剂可能会增加感染的易感性。

• 对疟疾的影响

在疟疾流行地区补充铁被证明会增加严重不良事件的发生率，包括因疟疾和其他感染而住院。疟疾感染恶化的潜在机制被认为是过量铁抑制铁转运蛋白（ferroportin，防止红细胞中铁过量，防止感染）。

• 对腹泻的影响

口服铁补充剂和强化对 4-59 个月儿童腹泻发病率的影响。在19项研究中发现，12项研究中铁不会影响腹泻发病率，在其余的研究中，四项记录的腹泻发病率显着增加，三项记录在特定亚群中的增加。

为什么有些研究表明补铁导致腹泻增加？

有两个主要假设可以解释有时观察到的效果。

首先，铁可以在肠道内产生活性氧，从而导致肠道损伤，并导致炎症性腹泻。这一假设得到了体外实验的支持，在体外实验中，铁暴露后，肠上皮细胞失去了完整性。

其次，铁可以改变肠道细菌的组成，创造一个更具炎症性的环境。

口服铁剂后结肠腔内的微生物和代谢变化

Yilmaz B, Li H. Pharmaceuticals (Basel). 2018

口服铁对肠道微生物组成的改变有直接影响。

（A）它可以导致有益微生物群的减少和致病菌的扩张，

（B）也可以为肠道病原体的扩张提供机会。

（C）此外，蛋白质发酵的增加和碳水化合物代谢的减少也会影响宿主的代谢。

（D）重要的是，铁可以在肠道中诱导活性氧（ROS）的产生，从而导致氧化应激，从而导致肠上皮损伤。

· 反过来，宿主的肠道免疫系统会对炎症、肠道损伤和可能的感染做出反应。

对于缺铁个体的补铁，可以改善肠道微生物的组成，降低致病菌的数量。但是在一些研究中，缺铁性贫血的个体口服补铁常会伴随胃肠道症状和肠道感染等副作用。在非洲的研究中，接受了铁强化剂饼干的儿童，铁补充并未改善机体贫血状况，反而增加了肠道致病菌肠杆菌数量，减少了乳酸菌和双歧杆菌数量，这些现象的发生可能与宿主的肠道高炎症水平密切相关，受到肠道内铁含量和微生物的影响。

当人体存在低肠道病原体负担时，补充铁剂对于肠道优势菌群或肠道炎症没有明显的影响；当人体不存在肠道病原负担的时候，补充铁剂可恢复肠道菌群，显著增加粪便中抗炎短链脂肪酸浓度并且降低肠道炎症，改善肠道微环境。

铁与病原菌

• 霍乱弧菌

在哺乳动物中，大多数铁在血红素的卟啉结构中被螯合。由于病原菌生长需要铁，有的病原菌如霍乱包含的基因使霍乱弧菌能够从血红素中获取铁。霍乱毒素通过堵塞末端的毛细血管增加管腔血红素的生物利用度，导致宿主铁利用降低。

图 铁和代谢功能之间联系

Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021

此外，霍乱弧菌产生一种称为弧菌素的铁载体。与肠杆菌素等其他儿茶酚酸酯铁载体不同，这种独特的协同作用有助于逃避宿主免疫系统。霍乱毒素还会增加管腔内的长链脂肪酸和L-乳酸代谢产物，从而导致编码TCA循环含铁硫簇酶的霍乱弧菌基因上调。

因此，霍乱和霍乱毒素的产生在肠道中创造了一个缺铁代谢生态位，通过获得宿主来源的血红素和脂肪酸，选择性地促进霍乱弧菌的生长。

• 空肠弯曲菌

空肠弯曲菌也能捕获宿主铁并在宿主内引起感染。空肠弯曲菌感染是通过食用生的或未煮熟的家禽、海鲜、肉类和未经处理的饮用水发生的，当空肠弯曲菌通过胃时，它必须首先在极端酸性环境中存活。铁的存在增强了它在酸胁迫环境中的生存能力，因此它含有与铁介导的酸保护有关的基因，包括鞭毛生物发生基因、细胞膜生物发生基因、热休克蛋白（GroEL、GroES），这些基因有助于它的生存。

• 柠檬酸杆菌

膳食铁可抑制肠道病原体柠檬酸杆菌的生长，并促使选择无症状的柠檬酸杆菌菌株；这些反应与胰岛素抵抗和抑制病原体毒力的葡萄糖水平升高有关。

除了促进胰岛素抵抗外，膳食铁还增加了肠道葡萄糖水平，这是抑制病原体毒力的关键肠道环境变化，并推动了无症状柠檬酸杆菌菌株的选择。然而，相比之下，其他研究表明，铁可用性的降低是有益的，因为它可以减少潜在致病性肠道细菌的生长。

2

铁对菌群代谢的影响

铁对促、健康的 SCFAs 产生的影响

细菌代谢对我们的肠道健康很重要。短链脂肪酸是结肠中的主要代谢物，对肠道健康非常有益，并且是肠细胞和更远距离组织的能量来源。

铁与短链脂肪酸

两项研究首次描述了铁和短链脂肪酸产生之间的联系。

具体来说，体内大鼠管腔缺铁期间丁酸盐和丙酸盐水平较低，并通过补铁恢复。尽管不能排除饮食干预会改变肠道对短链脂肪酸的摄取，但这些结果表明，补铁可以通过增加短链脂肪酸的产生对肠道健康产生有益的影响。

然而，相比之下，高铁条件下似乎没有太大刺激体外短链脂肪酸的产生，而在极低铁条件下丁酸盐和丙酸盐的产生最明显受到损害。这种产量下降伴随着产生短链脂肪酸的菌Roseburia spp./ E. rectale和Clostridium Cluster IV 成员的减少。

体外发酵研究表明，补充铁会略微增加丙酸盐水平，但总短链脂肪酸水平没有显着变化。

与补充铁饮食的大鼠相比，缺铁饮食大鼠的盲肠乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平降低。他们还表明，与对照组饮食（并且没有首先耗尽铁）的大鼠相比，补充铁饮食的大鼠的丙酸盐和丁酸盐水平更高。因此可以假设，缺铁饮食（与缺铁相结合）可能对肠道健康无益，因为在这些条件下，腔内短链脂肪酸水平会降低。相反，铁补充剂可能会增加促进健康的肠腔短链脂肪酸水平。

值得注意的是，短链脂肪酸可能会影响肠道病原体的毒力。丁酸盐的减少也可能会降低肠内 AMP 导管素的表达，从而削弱宿主的防御能力。

铁与支链氨基酸(BCFA)

与碳水化合物发酵相比，肠道细菌的蛋白质发酵会产生有毒或潜在有毒的代谢物，例如氨、H₂S、BCFA（例如异丁酸和异戊酸）、吲哚和酚类化合物。

在体外，低铁条件下 BCFAs 的产生减少，也就是说：铁增加了成人粪便微生物群的 BCFA 的产生以及有毒氨的产生。

值得注意的是，BCFAs 和氨被认为是蛋白质发酵的指标。研究表明铁会刺激蛋白质发酵，这可能会导致更腐败、潜在有毒或致癌的环境。相比之下，在体外发酵研究中发现乳酸（主要来自碳水化合物）水平会随着铁的反应而降低。

虽然在多项体外研究中显示了源自蛋白质发酵的产品毒性的证据，但体内毒性是有限的，最近的一项试验不支持蛋白质发酵在人体肠道毒性中的作用。

另一方面，蛋白质发酵通常与病原菌的生长有关。因此，有必要在体内研究铁对蛋白质发酵和毒性的影响。

重要的是要认识到微生物代谢物的影响不仅限于肠道，因为它们被吸收，并且可能对远处部位和全身宿主代谢产生影响。目前我们还不知道这如何影响人类健康和疾病，但研究暗示铁诱导的肠道微生物活性变化也可能具有全身性影响。

3

肠道菌群对铁的影响

在稳态条件下，肠道内的微生物必须相互竞争，并与宿主竞争可用铁。因此，细菌发展了不同的吸收系统，如铁运输系统和铁载体（铁螯合分子），以便在铁有限的环境中更有利地竞争。

前面我们知道，铁对于细菌的生长繁殖至关重要，但过量的铁也会产生毒性，因此，细菌对铁离子的摄取必须受到精确严格的调控。

细菌已经进化出了铁源的摄取系统。

细菌获取铁的机制

• 三价铁离子的摄取

细菌可以通过分泌铁载体摄取Fe³⁺。铁载体是一种Fe³⁺特异性的螯合剂，对Fe³⁺具有超强的络合力。

铁载体能够与宿主体内的转铁蛋白、乳铁蛋白等铁结合蛋白竞争Fe³⁺，从而形成可溶性的Fe³⁺-铁载体复合体，这种复合体可以特异性地与细菌细胞外膜上的铁载体受体蛋白(OMRs)相结合，最终被转运至细胞周质中，转运过程通过TonB系统提供能量。

细胞周质中的Fe³⁺-铁载体复合体与周质结合蛋白(PBPs)相结合，形成Fe³⁺-铁载体-PBPs复合物。最后Fe³⁺-铁载体-PBPs复合物由ABC转运蛋白介导，通过内膜进入胞浆。进入细胞后，Fe³⁺-铁载体-PBPs复合物中的Fe³⁺被铁还原酶还原为Fe²⁺，Fe²⁺与铁载体的亲和力低，从而被释放。

除了分泌高亲和力的铁载体竞争Fe³⁺外，一些细菌还进化出直接利用转铁蛋白或乳铁蛋白中Fe³⁺的机制。

• 二价铁离子转运系统

大多数革兰氏阳性菌存在直接吸收血红素而获得铁元素的转运系统。

细菌外膜上的血红素受体可以直接与血红素或血红蛋白结合，并将血红素或血红蛋白转运至周质，通过ABC转运蛋白转运至胞质降解或利用，整个过程由TonB系统提供能量。

金黄色葡萄球菌铁依赖性表面决定系统(Isd)可从血红蛋白中获取Fe²⁺。

除直接的血红素转运系统外，还存在间接的血红素转运系统。如革兰氏阴性菌中存在的Hemophore蛋白介导的血红素转运系统。

除此之外，细菌也可以产生分泌的或位于膜上的铁还原酶，将Fe³⁺还原成更容易溶解的Fe²⁺形式，并通过Feo、Yfe、Efe等转运系统来摄取Fe²⁺。其中Feo转运系统最为重要，大约80%的革兰氏阴性菌都存在Feo转运系统。

调节铁稳态

• 缺铁时，铁可以从细菌储存中释放

铁储存蛋白通过以可溶且无毒的形式储存细胞内游离铁来降低其浓度。在铁缺乏时，例如当存在于哺乳动物宿主细胞内或血液中时，铁可以从这些细菌储存中释放出来。

• 细菌可以输出过剩的铁

例如，大肠杆菌可以通过FieF输出铁，而且已经描述了一种用于伤寒杆菌的柠檬酸铁外排转运体(IceT)；这些铁外流系统的目的是防止细胞内高水平的游离铁造成的压力。此外，血红素输出机制(HrtAB或同源蛋白)已被证明可以缓解某些细菌中血红素的铁胁迫。

最后，双歧杆菌科能够将铁结合到其表面，从而减少周围环境中自由基的形成，并可能在结肠腔中起到铁螯合的作用，以防止病原菌吸收铁。

铁的形态、可用性和结肠腔中的铁之争

Kortman GA, et al., FEMS Microbiol Rev. 2014

胃肠道中的铁形态可能对肠道微生物群获取铁起着重要作用。

低pH值有利于铁和亚铁的溶解性，不一定需要配体（L）来溶解。

当小肠内的pH值升高时，主要是三价铁的溶解度降低，并与食物成分和宿主排泄物形成更多的络合物。

在结肠内，由于微生物群产生乳酸和短链脂肪酸等，pH值略有下降。图中结肠部分的微生物群以橙色表示（有益的）常驻物种和致病物种。

• 铁调素/铁调节蛋白

铁调素（Hepcidin）是一种由肝脏产生的肽激素，是全身铁稳态的主要调节剂。铁调素结合并降解铁转运蛋白，从而影响铁被巨噬细胞回收、被肠上皮细胞吸收以及被肝细胞储存的过程。

当体内缺铁时，铁调素浓度较低，从而有利于铁的吸收和从储存部位输送到血浆；

但当体内铁含量充足时，较高的铁调素浓度会降低铁的吸收，并损害铁的释放。

体内“铁稳态”

Anderson GJ, et al., Am J Clin Nutr. 2017

铁在饮食中以血红素和非血红素形式存在。非血红素铁通过DMT1穿过肠上皮细胞的根尖膜，通过FPN1穿过基底外侧膜后进入血液循环。铁与血浆TF结合，分布到全身组织。

• 菌群及其代谢物抑制铁吸收

菌群会通过代谢物信号传导途径调控系统铁稳态平衡。美国密西根大学研究人员在《Cell-Metabolism》上发表的研究证明了，细菌具有铁依赖性机制，可以抑制宿主铁的运输和储存。肠道菌群产生的代谢物能抑制肠道铁吸收主要转录因子低氧诱导因子 2α (HIF-2α)，并增加铁存储蛋白铁蛋白 (Ferritin)，从而抑制宿主的铁吸收。

两种菌群代谢物——1,3-二氨基丙烷 (DAP) 和 Reuterin，通过抑制异二聚化作用作为 HIF-2α 抑制剂，可以有效缓解全身铁超负荷。

与铁摄取相关的抗菌治疗

针对细菌生存繁殖对铁稳态的严重依赖，可将病原菌的铁获取系统作为抗菌治疗的靶点，开发针对病原菌铁稳态的化合物治疗细菌感染，同时可基于该系统研发疫苗。

大鼠和家兔服用抗生素后，铁的吸收也减少了。然而，小鼠研究发现，抗生素治疗后，铁的吸收增加了。这些发现表明，抗生素的使用可能改善铁缺乏症患者的铁吸收。

在疾病中铁与菌群的互作

铁是饮食变化、微生物组改变和代谢功能障碍之间串扰的关键节点。

1

代谢综合征

代谢综合征指的是一组异常，包括肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病，这些疾病共同增加了心血管疾病的风险，包括心力衰竭(HF)和非酒精性脂肪性肝病。

通过血清中非转铁蛋白结合铁的存在、高铁蛋白血症、肝铁超载与胰岛素抵抗的相关性，明确了代谢综合征患者中轻度铁过量的患病率。

铁过量与胰岛素抵抗的结合通常被称为代谢异常铁过量综合征，15%-30%的代谢综合征患者会出现这种情况。因此，目前铁过量与代谢当量的关系已被充分认识，但导致代谢功能障碍的机制尚不完全清楚。

降低代谢疾病中铁的效果

在铁储量较高的MetS患者中，男性对心脏和肝脏疾病的易感性较高。

通过静脉切开或使用螯合剂等降低铁含量的干预措施，在某些情况下可以提高胰岛素敏感性，延缓2型糖尿病（T2DM）和心力衰竭的发病，但并不总是成功的。

在长期病态肥胖后，缺铁是一种常见现象，同样也可导致2型糖尿病和心力衰竭。因此，之前的研究表明铁和葡萄糖稳态或心肌病之间存在双向关系，表明最佳铁水平的平衡至关重要。

可能铁在代谢综合征发病机制及其并发症中的作用仍未得到充分重视，而微生物群的修饰是铁代谢影响的一种重要且相对未被探索的中介物。特别是，肠道内饮食中的铁水平改变了微生物群的组成。预计随后会影响微生物组的代谢组谱功能，包括短链脂肪酸和支链氨基酸。这种改变的后果将是宿主的外周胰岛素抵抗和代谢功能障碍。

2

炎症性肠病 (IBD)

炎症性肠病 (IBD) 的特征是胃肠道的慢性炎症。炎症与溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 中的肠道溃疡有关。IBD 也可能出现出血和吸收不良，三分之一的患者会出现缺铁性贫血。

一项IBD小鼠模型的研究发现，铁含量的改变显着影响 DSS 在小鼠中诱导的结肠炎的严重程度，铁含量的过多或过少都会加剧结肠炎的严重程度。

DSS治疗的高铁饮食小鼠的体重减轻程度不如低铁饮食小鼠，但粪便钙卫蛋白测定的肠道炎症更严重。这些喂食高铁饮食的小鼠经历了变形菌的增加，同时厚壁菌和拟杆菌的减少。

膳食铁水平与结肠炎症的 DSS 治疗和粪便钙卫蛋白水平之间似乎存在协同作用。

摄入两倍于标准水平铁（400 ppm）的饮食会导致微生物组的关键变化，这意味着观察到的这些变化不仅仅是由炎症的严重程度驱动的，还有管腔游离铁也会导致导致IBD中经常观察到的异源状态发展的复杂因素相互作用。

还需要更多了解的是，管腔铁如何影响IBD。此外，还需要研究管腔铁的增加对肠道微生物群的生理影响，以及这可能如何影响菌群多样性。未来也需要更多人体干预研究，进一步确定不同剂量的治疗性口服铁对人体肠道微生物群的复杂影响，尤其是代谢后果。

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结直肠癌

研究表明，缺铁和铁过量都与结直肠癌的发病机制有关，这表明必须谨慎平衡最佳铁摄入量。

在 965 名 50-75 岁的人群研究中，发现铁摄入量与结直肠息肉之间存在 U 型关系，铁摄入量高（>27.3 毫克/天）或低量（<11.6 毫克/天）的人更容易患上结直肠息肉，这是结直肠癌的前兆病变。

缺铁

由于铁在维持免疫功能中至关重要，铁的可用性不足可能会通过削弱对肿瘤变化的免疫监测，并潜在地改变肿瘤免疫微环境而增强致癌性。来自临床研究的数据表明，在结直肠癌患者中，缺铁与较差的预后和较低的治疗反应相关。

铁过量

大多数强有力的研究证实，膳食铁和铁储存过量都会增加结直肠癌的风险。

五项前瞻性人类队列研究，包括566607名个体和4734例结肠癌患者的数据，表明高血红素铁摄入量与结肠癌风险增加有关（虽然有一个队列没有发现任何关联）。

• 抗癌菌群

在防御方面，长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌是肠道保护性共生菌。它们形成了一道保护屏障，防止病原菌定植，并产生丁酸盐，作为一种抗癌剂。双歧杆菌科可通过将铁结合到其表面来影响自由基的形成，并促进结肠上皮的日常更新，而乳酸杆菌菌株可降低胆汁酸的诱变效应。

• 促炎和致癌菌群

大多数致病菌都具有增强的铁获取机制，因此往往比保护性细菌更容易获得游离铁。也就是说，铁可以促进致病菌和肠道共生菌之间比例的变化，增加肠道中的特定代谢物和炎症。

研究显示，拟杆菌/普氏杆菌、梭状芽孢杆菌、牛链球菌和粪肠球菌可产生遗传毒性代谢物，如硫化氢和次生胆盐，这可能会促进炎症和致癌。

基于抗生素的肠道致病菌清除降低了结肠癌的发病率，并改变了小鼠的肠道微生物群。这些发现得到了人体研究的支持。

可见，针对肠道微生物群的饮食干预有望治疗结直肠癌，但这些方法仍需要进一步研究。

什么方式可以补铁/降铁？

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降铁

过量的铁对身体会带来不良影响，因此如果体内铁过量则需要采取相应措施。

多酚-铁：结合牢固，防止铁被吸收

饮食中通常含有单宁和儿茶酚等多酚，它们大量存在于茶和咖啡中。这些化合物可以非常牢固地结合铁，从而防止宿主吸收铁，但也防止细菌吸收铁。

然而，在铁缺乏的环境中，致病菌可以产生和/或占用含铁细胞可能受益于铁多酚提取机制，很可能通过清除铁绑定到多酚。

目前尚不清楚这种机制是否在肠腔中发挥重要作用，但可能与此有关，因为肠环境中可能同时存在多酚和铁载体。

此外，某些细菌，如甘蓝链球菌或卢格敦葡萄球菌，可以降解多酚鞣酸盐，并通过这种方式暂时将铁从这种有效的铁粘合剂中释放出来。

可以通过在用餐后一小时内饮用以下饮料来减少铁的吸收：

• 绿茶和红茶
• 咖啡
• 可可
• 凉茶，例如洋甘菊、酸橙花、便士花、薄荷和马鞭草。

植酸盐-铁：结合物通过菌群降解，释放铁

另一种具有强铁结合活性的化合物是植酸盐，在食用谷物和豆类为主的饮食后，其肠道可利用性很高。

与单宁酸类似，某些肠道微生物(如大肠菌和双歧杆菌科)可以降解植酸盐，这可能是一种特殊的释放铁的方式，铁可能被降解生物体或其他细菌物种利用。因此，与植酸盐结合的铁可能是结肠肠道微生物群的相关铁源。

然而，应该注意的是，铁与植酸盐的复合物到达结肠时大多是不溶性的，因此不易被降解。然而，之前在常规大鼠的结肠中发现了只能通过微生物作用产生的植酸盐降解产物，但在无菌大鼠中却没有发现。这些发现表明微生物降解的植酸发生在结肠。

在每餐 2-10mg 植酸盐的极低浓度下，植酸盐会降低铁的吸收。

大豆蛋白（存在于豆腐、组织化植物蛋白和一些加工肉制品中）可以减少铁的吸收，因为它含有植酸盐。

钙

钙对骨骼很重要，但它也可能抑制铁的吸收。为了更好地吸收铁，避免在吃富含铁的食物的同时服用钙补充剂。

牛奶和鸡蛋中的蛋白质

虽然动物肉中的蛋白质会增加铁的吸收，但牛奶和鸡蛋中的蛋白质（卵清蛋白除外）在与低铁食物一起食用时会减少铁的吸收。

锌

过量摄入锌（由于过度使用锌补充剂）也会损害铁的吸收。

2

补铁

考虑到缺铁对人体健康影响重大，因此实施适当的策略来解决这一问题至关重要。

最常见的策略是食物中的铁补充、益生菌、益生元、铁药物补充剂等方法。

富含铁的食物

前面我们知道，膳食铁有两种形式：血红素和非血红素。血红素铁具有较高的生物利用度，膳食因素对其吸收的影响最小，而非血红素铁的吸收要低得多，并受到其他食物类型的强烈影响。

大多数对年轻女性的研究发现铁状态（铁蛋白和铁）与肉类和其他血红素铁的消耗量之间存在正相关关系。

增加富含铁的食物的摄入量，以补充铁储备，确保饮食健康均衡。

其中常见的富含铁元素的食物包括：

红肉、家禽（包括肝脏类）、鱼、豆类、扁豆、豆腐、豆豉、坚果、种子等

非血红素形式的铁含量高的植物性食物（但也可能含有高含量的阻止铁吸收的物质）包括：

● 豆类，包括鹰嘴豆、豆类、豌豆和小扁豆

● 种子，包括芝麻和南瓜子

● 绿叶蔬菜，包括西兰花和羽衣甘蓝

以上是富含铁元素的食物，同时其他富含维生素的食物也能辅助铁的吸收，例如，维生素A，维生素C.

维生素C：促进铁的吸收

如果膳食中含有大量维生素C，那么蔬菜膳食的吸收量可能会增加六倍。维生素C和柠檬酸以剂量依赖的方式促进铁的吸收，部分是通过充当弱螯合剂来帮助溶解小肠中的铁。

一项研究发现，维生素 C 的摄入量与女性的铁含量呈正相关。

在存在抑制铁吸收的物质（包括植酸盐、多酚、钙和蛋白质）的情况下，维生素 C 还有助于铁的吸收。

如果同时服用，维生素 C可将植物性食物中的非血红素铁的吸收提高 2 至 3 倍。因此，为了提高铁的摄入量，可以将富含铁的植物性食物与富含维生素 C 的食物结合起来。

水果或蔬菜中都会包含维生素 C，包括：

● 柑橘类水果

● 奇异果

● 草莓

● 番茄

● 辣椒

● 西兰花

● 卷心菜

● 菠菜

维生素A：克服植酸盐的影响促进铁的吸收

维生素 A直接影响铁转运和红细胞生成。

全谷物和豆类中的植酸盐会降低铁的吸收，但如果加入富含维生素A和β-胡萝卜素的食物可以增加铁的吸收，并可以克服植酸盐的影响。

维生素A（视黄醇）有助于治疗缺铁性贫血，并能改善儿童和孕妇的铁状况。

常见的富含维生素A和β-胡萝卜素的食物：

● 胡萝卜

● 红薯

● 鱼

● 哈密瓜

● 甜椒

● 南瓜

● 葡萄柚

益生菌

大多数益生菌产生乳酸，这可能会降低 pH 值，从而增加铁的溶解度，帮助其吸收。

例如，植物乳杆菌 299v 有助于预防缺铁性贫血。这种益生菌可以改善活跃的高加索欧洲人的膳食非血红素铁吸收。

发酵乳杆菌是人类微生物群中的一种主要益生菌，具有显著的铁还原活性。对羟基苯乳酸是该菌株产生的代谢物，通过DMT1转运体将Fe³⁺还原为Fe²⁺来增加肠细胞对铁的吸收。

与益生菌菌株给药相关的铁吸收

Rusu IG,et al., Nutrients. 2020

益生元

益生元是功能性食品成分，可刺激肠道中有益细菌的生长和定植，最终改善身体健康。肠道微生物群定植在肠道生理学中起着重要作用。

几项研究将益生元和/或合生元的摄入与铁可用性的增加联系起来，主要是通过将 Fe ³⁺转化为 Fe ²⁺（由于它们的铁还原活性），并促进肠细胞对铁的吸收。

例如，在肯尼亚儿童中进行的一项补铁试验报告称，在服用益生元期间铁吸收更高半乳糖寡糖 (GOS)底物。

不同类型铁缺乏症的益生元和合生元摄入量及其对机体铁水平的影响

Rusu IG,et al., Nutrients. 2020

* CIDCA——食品冷冻技术研发中心

** EDTA——乙二胺四乙酸

补充剂

不同形式的铁补充剂补充铁以亚铁（+2）和铁（+3）的形式存在。由于铁形态必须在体内转化为亚铁形态以供吸收，因此亚铁形态更具生物利用度。

常用的口服亚铁补充剂包括：

● 柠檬酸亚铁

● 硫酸亚铁

● 葡萄糖酸亚铁

● 铁琥珀酸亚铁

● 氨基酸螯合物(如双甘氨酸铁、天冬氨酸铁)

● 血红素铁

虽然最常研究的铁补充剂是硫酸亚铁，但食品强化和补充剂研究表明，氨基酸螯合形式的铁（如甘氨酸）更好或同样好地被吸收。

例如，在一项针对孕妇的研究中，25mg甘氨酸亚铁能够将铁水平提高到与50mg硫酸亚铁相同的水平。

较新配方的铁补充剂可能比亚铁盐更容易耐受，胃肠道副作用更少，如：

• 血红素铁多肽
• 铁氨基酸螯合物
• 羰基铁
• 糖铁复合物
• 富铁酵母
• 纳米型补铁剂

然而，在提高产品螯合率、安全性，降低产品成本等方面有待进一步研究。

铁注射需要医疗监督。当口服铁补充剂不能耐受时，可以注射，这通常适用于患有腹腔疾病和炎症性肠病的患者。在手术或输血后血红蛋白必须迅速增加的情况下，也建议使用。注射铁剂比口服疗法更昂贵，而且不能在怀孕的前三个月用。

建议注射羧麦芽糖铁和异麦芽糖铁，因为它们能够以更大剂量给药，且安全性好。

另外，特殊人群对铁的需求量不同：

健身人群补铁

运动会加快铁在机体中的代谢，长期的运动使组织内储存铁的含量明显下降，是红细胞的更新速度加快，运动还导致机体对铁的吸收率降低，这些都增加了健身人群对铁的需要量。

我国对健身人群每日膳食的推荐的摄入量为：男性20毫克／天，女性25毫克／天。

妊娠期补铁

孕妇对铁的需求量比一般人群更高，每天 27 毫克。

妊娠期间，受母体铁状态调节的铁调素血清浓度极低。由于铁调素是肠道铁吸收的负调节剂，低水平表明对铁的需求高。

妊娠早期和中期缺铁与孕产妇发病率增加和不良妊娠结局风险增加有关，包括低出生体重、早产或宫内生长受限。

大多数产前维生素都含有足够的铁来弥补这种增加，但由于对血液产生的需求增加，缺铁性贫血在怀孕期间很常见。因此需要合理补铁。

具体补铁方式可参考上面列出的形式。

结 语

铁对于维持宿主肠道菌群稳态和肠道微生物的生长定植有重要作用。一些菌群，尤其是致病菌的生存，必须依靠铁的存在，因此形成了多种摄取铁的机制，并且参与调节宿主的肠道铁吸收。同时，铁与宿主的肠道微生物和微生物代谢产物共同作用，可对肠道乃至整体健康产生影响。

在补铁的同时，需要防止补铁带来的代谢紊乱和炎症损伤，也就是说铁的补充要在允许的条件下适度补充。那么怎么知道是否在合理范围内？目前对铁的监测以血液检测较常见，但血液检测波动较大。

此外，既已发现了铁与肠道菌群相关性，肠道菌群检测也是一个可行方向。谷禾肠道菌群健康检测报告中包含铁的水平，这是基于菌群代谢计算得到的，与血液检测有所不同，肠道菌群检测反映的是一段时间（2周左右）的长期状态。

未来需要更多的研究来证明铁、宿主与肠道菌群的相互作用机制，以及其与肠道炎症疾病等多种慢性疾病发生发展之间的因果关系，为铁补充的个性化策略提供更多支持。

附录：

各类人群的铁需求量

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铁补充的副作用及相关禁忌

► 可能出现的副作用

• 口服铁会导致多达60%的人出现副作用，如肠道刺激、便秘、腹泻、恶心和胃灼热。
• 为了尽量减少副作用并提高耐受性，建议在两餐之间降低剂量，食物会减少三分之二的铁吸收。
• 注射后，严重的副作用包括过敏、低血压、恶心和胃痛等。

► 禁忌症

铁补充剂不应用于以下人群：

• 男性/绝经后女性，这些人群不能承受铁的超负荷。当体内的铁过量时，女性可以通过月经解除过量铁的负荷，而男性及绝经后女性则没有这种优势
• 血色病（铁过量）
• 反复输血
• 溶血性贫血，可能会增加血铁水平并导致毒性
• 消化系统炎症（消化性溃疡、结肠炎、憩室病），因为它会直接刺激肠道并加剧这些疾病
• 自身免疫性疾病包括狼疮等需遵医嘱

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