-
CNAS L23010
国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业
二级病原微生物安全实验室- 联系电话：+13336028502
- +400-161-1580
- service@guheinfo.com
CNAS L23010
国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业 二级病原微生物安全实验室
谷禾健康
肠道屏障是将宿主与外界隔离的主要防御，具有多项关键生理功能，包括营养消化、吸收以及防止潜在有害的膳食抗原和致病微生物的侵害。然而，饮食、药物、昼夜节律紊乱、年龄、肠道微生物群、微生物代谢物和遗传易感性等多种因素都可能破坏肠道屏障。这种破坏可能导致细菌易位，进而引发肠肝和全身性炎症。
目前，肠道屏障受损已被认为与多种疾病的发病机制有关，包括炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）、肠易激综合征和结直肠癌等肠道疾病。此外，肝病（如代谢功能障碍相关脂肪性肝病、酒精性肝病和原发性硬化性胆管炎）和全身性代谢疾病（如糖尿病和肥胖）也与肠道屏障受损有关。
然而，目前大多数临床数据仅显示相关性，尚无法明确肠道屏障损伤是这些疾病的原因还是结果。目前，全世界药监督管理局尚未批准专门用于修复肠道屏障损伤的药物。现有疗法主要侧重于疾病的预防和管理，并严重依赖免疫抑制剂来控制炎症。
不幸的是，持续的屏障损伤和延迟愈合会降低这些治疗的疗效，并可能导致治疗耐受甚至复发。因此，开发直接靶向肠道上皮屏障的治疗策略至关重要。
本文介绍肠道屏障的基本功能，生理结构和功能、影响其完整性的内外因素，重点介绍一些潜在的治疗策略，旨在恢复屏障完整性，改善和优化疾病管理。
肠道是一个独特的器官，在食物消化、营养吸收、动态的宿主与环境互动以及维持身体稳态方面发挥着关键作用。
为了保护宿主免受外部威胁，例如长期暴露于膳食抗原和病原微生物，肠道上皮细胞（IECs）形成了多种类型的屏障，包括机械屏障、富含共生微生物的粘液层，以及由免疫细胞及其活性物质组成的免疫屏障（下图）。
机械屏障：由紧密连接（TJs）形成的紧密排列的IECs层构成，确保肠道的结构完整性，调节肠道通透性，并控制水和大分子的运输。
粘液层：由杯状细胞分泌的粘蛋白组成，为共生细菌提供栖息地和营养。其独特的结构特征限制了病原体的渗透，进一步增强了TJs的物理隔离功能。
干细胞微环境：位于肠腺隐窝底部，由隐窝驻留肠道干细胞（ISCs）、间充质细胞、免疫细胞以及肠道分泌细胞（如杯状细胞和潘氏细胞）组成。这个微环境具有高度增殖性，因此负责组织更新和肠道屏障修复。它还介导抗原吞噬并释放抗菌肽（AMPs），通过清除潜在病原体来维持内部稳态。
这些元素共同构建了物理和生化屏障，保护宿主并调节内部和外部环境之间的交流。这种复杂的平衡对于胃肠系统的正常运作和维持身体整体平衡至关重要。
1
粘液层组成与免疫监测
粘液层的物理与生化屏障
粘液层是胃肠道的第一道防线，主要由90%-95%的水、1%-2%的脂质和1%-5%的粘蛋白组成。粘蛋白通过糖基转移酶高度糖基化，含有50%-80%的碳水化合物（w/w）。
粘蛋白聚糖多样而复杂的结构，为粘液相关细菌（如 R.torques、A.muciniphila、B.bifidum和R.gnavus）提供了理想的定植位点和营养来源。
动态防御：细菌即是住客，也是建筑师
MUC2是胃肠道中表达的主要粘蛋白。在细菌暴露后，杯状细胞通过meprin β介导的裂解机制分泌MUC2，形成保护性粘蛋白层。该结构允许共生微生物在外粘液层定植，并利用其多糖降解酶从粘蛋白O-聚糖中获取营养能量。这种宿主与微生物的相互作用，有助于调节近端结肠微生物群的结构和转录。
别让细菌吃肠壁：低纤维饮食的代价
研究表明，低纤维饮食会促进微生物群降解宿主粘蛋白，导致粘液层变薄，从而削弱屏障功能。Muc2缺陷小鼠表现出结肠组织学损伤增加、细菌易位至肝脏增多以及肠道紧密连接蛋白显著减少。此外，粘蛋白O-糖基化紊乱导致的粘液屏障完整性和功能受损与代谢疾病的发病机制有关。
粘液层的水龙头：谁在掌控肠道保护液的释放？
最近的研究发现，Gasdermin D (GSDMD) 是一种参与细胞凋亡的成孔效应蛋白，它通过scinderin介导的F-肌动蛋白解聚，促进钙依赖性胞吐作用，从而调节杯状细胞的粘蛋白分泌。GSDMD缺陷会破坏粘液屏障，使病原体粘附到上皮细胞，导致肠道疾病的发生。
严防细菌偷渡：一套保护肝脏的精密免疫系统
粘液层凭借其独特的粘弹性，能够有效滞留并扩散来自潘氏细胞和杯状细胞的抗菌物质及免疫细胞因子，形成化学屏障。
-抗菌肽 (AMPs) 与IgA的协同作用
潘氏细胞产生隐匿防御素、抗菌素和溶菌酶等AMPs。这些AMPs大量存在于肠道上皮表面，能够直接清除有害微生物。在新生非肥胖糖尿病小鼠模型中，生态失调导致的结肠AMPs缺乏会导致1型糖尿病中的胰腺自身免疫。
AMPs与微生物特异性免疫球蛋白IgA协调作用，在维持屏障稳定性和抑制炎症中发挥关键作用。
-IL-17和IL-22的调控
它们的调节受T辅助17（Th17）细胞和III型固有淋巴细胞（ILC3）产生的IL-17和IL-22的影响。
ILC3依赖于树突状细胞（DC）相关的Mincle信号通路，该通路与酪氨酸激酶偶联的C型凝集素受体有关。在Mincle缺失或酪氨酸激酶受损的情况下，肠道再生胰岛衍生III-γ（RegIIIγ）和IgA的合成会减少，从而导致肠道微生物群移位，进而引发肝脏炎症和脂质代谢失调。
这些发现表明粘液层完整性在维持肠肝稳态中的关键作用。
2
上皮连接：构筑肠壁防线的灰浆与砖块
微绒毛：不仅仅是吸收养分的地毯
功能：肠道上皮细胞顶端的微绒毛密集排列成刷状缘。它们既是营养吸收的高效界面（扩大表面积），又是阻止细菌附着的第一道物理防线。
脆弱性：在克罗恩病中，这些绒毛会变短、基因表达混乱。
破坏机制：就像拆除帐篷的支柱一样，肠出血性大肠杆菌的毒力因子通过CDK1-Formin信号轴，攻击支撑微绒毛的骨架蛋白（ACT-5），导致微绒毛坍塌消失，引发严重腹泻、出血性结肠炎等。
紧密连接（TJs）：细胞间的拉链
在微绒毛下方，紧密连接（TJs）像拉链一样把相邻细胞的细胞膜紧紧锁死。
核心作用：这种吻合结构封堵了细胞间的空隙，相当于门控功能——只允许特定的物质通过，严防细菌和有害大分子渗透。
关键零件：谁在控制拉链的松紧？
病菌如何撬开防御？
紧密连接的稳定性高度依赖于细胞骨架的支撑，这成为了病原体的攻击目标：
3
动态防御机制：从干细胞再生到免疫感知
隐窝深处的生命源泉：肠道干细胞 (ISCs)
肠道屏障之所以能抵御消化道内持续的磨损与危害，归功于其惊人的自我更新能力。
核心机制： 位于肠道隐窝底部的肠道干细胞是这一过程的“总工程师”。它们通过持续增殖，不断分化补充受损的肠道上皮细胞(IECs)，维持着组织的修复与动态平衡。
谁在调控修复？信号通路、压力与衰老
ISCs 的功能受到微环境信号的精密调控，同时也易受外部因素干扰：
-修复的加速器
当肠道受损时，IL-1R1 信号 和 Wnt 激动剂 RSPO3 会协同作用，强力促进 ISCs 的修复功能，加速伤口愈合。
-心理压力：让干细胞电量耗尽
心理压力不仅仅是情绪问题，它能产生实实在在的生理毒性。
心理压力会导致 ISCs 内部的 线粒体能量代谢 受损，进而干扰细胞分化。这种微观层面的能量危机削弱了宏观的肠道屏障，这科学地解释了为何精神疾病患者常伴有肠道问题。
-衰老的阻滞剂
随着年龄增长，ISCs 的数量和活性会下降，导致屏障完整性受损及菌群失衡。
关键原因：维持 ISCs 活性的关键信号——Wnt 信号通路随衰老而减弱，导致干细胞枯竭。
簇状细胞：不仅是免疫哨兵
簇状细胞是肠道屏障中一种重要的分泌型肠上皮细胞，与潘氏细胞和杯状细胞共同发挥作用。它们通过分泌IL-25来抵御病原体感染，激活2型免疫并清除病原体。簇状细胞还能感知病原体代谢物，并通过G蛋白偶联信号通路产生PGD2，从而刺激杯状细胞分泌粘液并促进自身增殖，进一步增强抗菌防御。此外，在肠道损伤时，簇状细胞可以充当储备肠道干细胞，协助屏障修复。
肠道屏障的健康受多种因素影响，包括遗传、饮食（如西式饮食）、药物（抗生素等）、疾病、生活习惯（昼夜节律）、心理状态（压力）和生理过程（衰老）。这些因素共同作用，可导致肠道微生物失衡，进而引发全身性代谢紊乱。这些代谢紊乱又会加剧炎症反应，进一步损害肠道屏障，形成一个恶性循环，持续破坏肠道健康。
下表总结了影响肠道和肝脏疾病的因素及机制与肠道屏障功能障碍相关的研究
1
遗传易感性
基因组关联研究（GWAS）的进展显著提升了疾病易感基因的识别和相关生物学通路的理解，这对临床转化具有重要价值。这些研究分析基因组中的遗传变异，以探索基因型和表型之间的关系。
免疫刹车失灵：IL-10 信号通路的遗传缺陷
尽管基因突变与肠道屏障功能障碍之间的直接联系有限，但GWAS已识别出许多与IBD（炎症性肠病）发展相关的基因座。例如，IL10基因突变是首批被发现能诱发IBD的突变之一。IL10基因敲除小鼠会自发发展结肠炎并增加肠道微生物易位。IL10受体（IL10R）的突变（由IL10RA和IL10RB基因编码的IL10R1和IL10R2蛋白组成）已与早发性小肠结肠炎相关联。这些突变损害了IL10诱导的信号传导，这可能增加TNF-α和其他促炎细胞因子的分泌，从而加剧炎症并削弱肠道耐受性。
离子转运障碍：SLC26A3 与物理屏障的松动
GWAS还显示SLC26A3基因（编码DRA蛋白，一种肠道氯离子转运蛋白）的显著下调。该基因在人类基因组中有害IBD变异中排名在前1%。SLC26A3表达的降低显著增加结肠旁细胞通透性，降低紧密连接（TJ）和黏附连接（AJ）蛋白的表达，从而增加对IBD的易感性。
黏液防线的溃败：ST6GALNAC1 与糖基化异常
糖蛋白组学分析揭示，先天性IBD（炎症性肠病）患者可能携带ST6GALNAC1（ST6）基因突变，该基因编码一种对维持黏液屏障稳态至关重要的唾液酸转移酶。该基因的突变会导致肠道黏膜层厚度减少，并破坏其保护功能。阐明这些调控机制对于理解先天性IBD的发病机制至关重要。此外，屏障功能还受到遗传易感性和环境因素相互作用的影响。DNA甲基转移酶编码基因DNMT3A的突变与IBD风险增加相关，已被证明能减少杯状细胞数量，缩短黏附连接（AJ）复合体，并增加肠道通透性。这些改变增加了对结肠炎的易感性，并阻碍了上皮再生和修复过程。
2
胆汁酸
胆汁酸（BAs）不仅是消化和脂质吸收的关键，还扮演着调节全身代谢和免疫的激素角色。它们通过激活FXR和TGR5等受体发挥作用。
修复的动力（次级胆汁酸）
最近研究发现，胆汁酸在维持肠道上皮屏障方面至关重要，能刺激Lgr5+肠道干细胞（ISCs）的自我更新，从而促进肠道修复。
修复的阻力（过量初级胆汁酸）
然而，过量的初级胆汁酸（如胆酸）会通过抑制脂肪酸氧化来减缓ISC的增殖，进而影响屏障修复。另一方面，TGR5在肠道代谢稳态中作用显著，其被次级胆汁酸（脱氧胆酸）激活后，会促进ISCs中YAP1和SRC等因子的转录，从而有效驱动肠道上皮的再生。
孕烷X受体 (PXR)：抗炎与修复的化学感应器
孕烷X受体（PXR）是调节肠道上皮屏障稳态的关键核受体，它通过调控外源性物质代谢和先天免疫发挥作用。
溃疡性结肠炎患者中PXR及其靶基因的下调表明，PXR功能受损可能导致肠道损伤后屏障修复缺陷。PXR缺陷会加剧肠道上皮功能障碍，并增加对肠道损伤的易感性。
PXR的激活（例如通过石胆酸LCA）通过抑制NF-κB通路和炎症因子释放，以及维持紧密连接的完整性来发挥保护作用。
维生素 D 受体 (VDR)：从抗菌防御到防癌屏障
胆汁酸也是维生素D受体（VDR）的内源性配体，对肠道稳态具有保护作用。VDR通过调节上皮分化和增强紧密连接表达来维护肠道屏障完整性，并支持潘氏细胞的抗菌功能。然而，在炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）中，VDR的保护机制受损，其信号通路的失调与CRC的加速进展和不良预后密切相关。VDR激活不仅直接抑制肿瘤细胞增殖，还能通过增强黏膜屏障完整性来限制肿瘤进展，从而抑制CRC。
3
肠道微生物群及衍生代谢物
肠道微生物群通常与宿主共生，并被肠道上皮屏障限制在黏液层外。但有些微生物能突破屏障，损害胃肠道健康。抗生素虽看似能保护肠道，但实际上可能削弱屏障功能，增加新发炎症性肠病（IBD）的风险，这已在大量的研究中得到证实。与此相反，良好的肠道微生物结构对肠道屏障修复有积极作用。研究发现，肠道微生物群能通过激活巨噬细胞信号促进结肠上皮前体细胞生长，从而帮助修复受损的肠道上皮屏障。
色氨酸代谢物：PXR 与 AhR
肠道微生物群通过产生多种代谢物（如次级胆汁酸和色氨酸衍生物）来维护肠道屏障的完整性和整体健康。在IBD患者中，色氨酸水平显著降低，其代谢改变对疾病进程和预后有重要影响。
路径一：芳烃受体 (AhR) 的激活
色氨酸衍生物中的吲哚类物质是芳烃受体（AhR）的天然配体，AhR的激活能调节免疫细胞（如Tregs和Th17）及其细胞因子（特别是IL-22）的产生，从而促进肠道屏障的保护、修复和稳态。
路径二：孕烷 X 受体 (PXR) 的增强
除了AhR途径，这些代谢物还能通过孕烷X受体（PXR）增强屏障。例如，吲哚-3-丙酸（IPA）作为内源性PXR激动剂，通过TLR4信号通路减轻肠道通透性和炎症。PXR激活通过稳定紧密连接蛋白ZO-1、抑制MLCK表达和JNK1/2磷酸化来保护肠道屏障。
综上所述，色氨酸衍生的吲哚代谢物通过同时激活PXR和AhR信号通路，对肠道上皮发挥双重保护作用。
反面：犬尿氨酸 (Kyn) 途径
色氨酸代谢的犬尿氨酸（Kyn）途径与IBD进展密切相关，其限速酶IDO在炎症下促进Kyn途径，IDO的抑制或缺陷可减轻肠道炎症并增强屏障功能。
短链脂肪酸：能源与信号的结合
短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸、乙酸和丙酸，是肠道微生物分解膳食纤维等产生的关键代谢物，对肠道屏障功能至关重要。它们通过激活G蛋白偶联受体（如GPR43或FFAR2）来增强肠道屏障，并保护免疫细胞免受损伤，从而有助于预防结直肠癌（CRC）。
丁酸抑制组蛋白脱乙酰酶（HDACs）以调节基因转录，并通过调控紧密连接处的蛋白来促进屏障修复。GPCR信号和HDAC共同抑制维护上皮屏障完整性。此外，SCFAs还能刺激杯状细胞分泌黏蛋白，进而促进黏蛋白降解菌生长，通过消耗黏蛋白促进肠道干细胞分化，确保肠道上皮的再生能力。
4
昼夜节律
昼夜节律，常被称为生物钟，是代谢稳态的内部控制系统，旨在同步诸如光暗周期等周期性环境信号。该系统通过转录、转录后和翻译后修饰，在特定时间协调基因表达，以实现最佳代谢适应。
“什么时候吃”可能比“吃什么”更重要
多项研究表明，昼夜节律紊乱与代谢疾病之间存在密切关联。具体而言，不规律的进食时间会增加小肠暴露于膳食抗原和微生物刺激的风险，从而加重肠上皮细胞（IECs）主要组织相容性复合体II（MHC II）的负担。这种紊乱会削弱肠道微生态的调节功能，并减少IL-10的分泌。
神经免疫回路的失调：VIP 与 ILC3 的博弈
昼夜节律还会影响肠道中的神经免疫回路，这些回路受进食行为激活，并在饮食不规律时可能导致病理变化。食物摄入会触发肠道神经元分泌血管活性肠肽（VIP），该肽会上调与脂质吸收和转运相关的蛋白质。同时，VIP会降低IECs中的AMP水平，并减少ILC3产生的IL22。这种饮食节律的紊乱有助于病原体的肠道定植，尤其是在神经免疫回路的屏障功能受损时。
微生物振荡器：细菌也有生物钟
肠道微生物群自身也表现出丰度和功能的昼夜波动，被称为微生物振荡器，它们通过微生物代谢物或自身抗原影响宿主昼夜节律。肠道微生物群与宿主生物钟之间的这种相互作用显著影响屏障完整性和先天免疫反应。例如，短链脂肪酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）活性，有助于调节小肠的昼夜节律相移。
肠道中的分节丝状细菌（SFB）驱动着与宿主节律同步的节律性ILC3回路振荡，从而通过时间依赖性地表达抗菌肽（AMPs）来介导感染抵抗力的昼夜变化。
5
饮食
高脂与快餐：胆汁酸的黑化与致癌风险
高脂肪和高糖、高加工饮食，与现代社会代谢疾病患病率的增加密切相关。饮食成分通过改变肠道微生物群以及主动参与宿主生理过程的次级代谢产物的产生，显著影响肠道微环境。
研究表明，现代快餐和西方饮食引起的肠道微生物群变化会提高脱氧胆酸（DCA）水平，这通过激活肠道FXR和I型干扰素（IFN）信号通路损害潘氏细胞。
动物研究进一步揭示，高脂肪饮食（HFD）在不同的结肠癌模型中，包括偶氮甲烷（AOM）-葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导模型以及Apc突变诱导的自发模型，都会加剧肠道屏障损伤。HFD受损的肠道屏障允许更多病原体和衍生代谢物穿透上皮，从而加速结直肠癌（CRC）的发展。
糖衣炮弹：果糖与高血糖的双重打击
除了高脂肪摄入，过量的膳食果糖摄入也会损害上皮屏障。果糖水平升高会增加循环内毒素，从而激活巨噬细胞上的Toll样受体4（TLR4），引发全身性炎症反应。同时，葡萄糖代谢既对代谢综合征具有治疗潜力，也是肠道屏障功能的关键协调者。
在瘦素缺乏（ob/ob）和瘦素受体（LepR）缺乏（db/db）的2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中，高血糖通过诱导肠上皮细胞（IECs）中葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）依赖性转录重编程来破坏肠道屏障，这随后损害了紧密连接（TJ）和黏着连接（AJ）结构的完整性。
富含果糖的食物
6
药物
抗生素：精准打击与地毯式搜捕
抗菌素的使用对肠道微生物群落的丰度和结构有着深远的影响，进而影响肠道屏障的完整性。
例如，利福昔明-α (Rifaximin-α)常用来治疗小肠细菌过度生长：这种抗生素可以减少破坏粘膜的细菌，增加肠道内TNF-α和IL-17的水平，从而增强对病原体的抵抗力。它还能通过增加回肠中的乳杆菌水平来改善应激引起的肠道屏障功能障碍。
广谱抗生素会降低肠道微生物多样性，导致免疫失调，并增加感染的易感性。在健康成年小鼠中，广谱抗生素治疗会导致菌群失调，肠道上皮紧密连接（TJ）的完整性受损，表现为ZO-1表达减少和NLRP3炎症小体激活。
非抗生素药物：阿司匹林的隐形副作用
非抗生素药物也可能损害肠道屏障，例如阿司匹林，广泛用作消炎镇痛药，但会引起胃肠道损伤。
它会激活肠道FXR信号，并减少戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)的数量。
戈氏副拟杆菌产生7-酮-LCA，这种物质能抑制肠道干细胞（ISC）的干性，从而减缓肠道屏障的修复。
化疗药物：再生能力的丧失
化疗药物：化疗是导致肠道屏障损伤的另一个主要原因。例如，5-氟尿嘧啶会加速黏膜细胞的死亡，而非再生。因此，超过40%的化疗患者会出现胃肠道损伤，表现为腹泻、便秘和消化不良等症状。
免疫检查点抑制剂：免疫激活的附带损伤
免疫检查点抑制剂（ICIs）：靶向PD-1的ICIs彻底改变了抗肿瘤治疗。尽管这些抗体通过阻断PD-1通路来重建正常的免疫反应，但它们经常引起胃肠道毒性。
PD-1信号被发现对调节结肠淋巴组织诱导（LTi）细胞（ILC3的一个特定亚群，对维持免疫稳态至关重要）至关重要。
PD-1信号的缺失会导致LTi细胞中脂肪酸氧化过度激活，并反馈抑制LTi细胞的激活和IL-22的产生。这种失衡导致生态失调、肠道屏障损伤，并增加肠炎的易感性。
功能性测试：探针分子与 LMR 比值
乳果糖/甘露醇比值 (LMR) 是评估肠道通透性的重要生物标志物。
注：乳果糖（大分子）的尿液排泄量反映“肠漏”程度和上皮损伤。甘露醇（小分子）主要通过跨细胞途径吸收，代表非特异性上皮转运。
通过口服探针分子后检测尿液排泄来评估肠道通透性，这是最常用和直接的方法。
常用的探针分子包括不易代谢、吸收差的糖类（如甘露醇、鼠李糖、三氯蔗糖、乳果糖）或低分子量聚乙二醇（PEG）和乙二胺四乙酸（EDTA）。
为了避免饮食干扰，这些探针常使用同位素标记。
乳果糖-甘露醇测试 (LMT) 是临床广泛使用的评估方法。
在动物模型中，常用FITC标记的葡聚糖或铬-51标记的EDTA (51Cr-EDTA) 吸收到体循环的量来评估肠道屏障完整性。
其他方法：生物标志物的间接分析和多组学分析平台也是新兴的评估手段。
生物标志物：血液与粪便的线索
血清蛋白质组学和基因筛查技术：用于早期检测屏障功能障碍，并支持对其潜在原因的机制研究。
这些间接方法通过检测血液、粪便或分子水平上的特定物质，提供肠道屏障健康状况的重要信息。
组织病理学：屏障损伤的可视证据
内窥镜活检标本的组织病理学评估可以详细检查上皮绒毛形态和评估肠道屏障完整性。可以使用黏蛋白特异性阿尔辛蓝/过碘酸-希夫 (AB/PAS) 染色来评估黏液层，使用电子显微镜进行超微结构分析，以及使用免疫荧光技术精确定位和量化紧密连接 (TJ) 蛋白的表达，从而系统地分析黏膜成分的结构改变。
这些方法共同为评估肠道屏障完整性提供了全面的视角。
肠道上皮屏障的失调对多种肠道和肝脏疾病的发展和进展具有重要意义。肠道上皮的紧密连接功能障碍增加了通透性，促进细菌及其致病因子穿越屏障进入全身循环及其他组织。这种入侵会引发全身性炎症，破坏代谢稳态，而代谢稳态是肠道和肝脏疾病发生和进展的关键事件。虽然尚不确定肠道屏障的损伤是主要驱动因素还是偶然的病理特征，但越来越多的证据表明，肠道屏障的完整性在这些疾病的病因中起着关键作用。
1
炎症性肠病与结直肠癌
IBD 的病理核心：炎症因子的破坏机制
炎症性肠病 (IBD)，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 的特征是慢性胃肠道炎症。上皮屏障功能障碍是导致 IBD 发生和发展的关键因素。
临床研究表明，UC 和 CD 患者的肠道紧密连接 (TJ) 结构发生改变，导致肠道通透性增加。此外，黏膜免疫激活会引起TNF-α、IL-13、IL-17等细胞因子的产生。
屏障损伤是“因”而非“果”
进一步研究表明，由于 TJ 功能障碍和细胞骨架变化，细胞旁通透性增加可能在疾病发生前就已出现，例如 CD 患者亲属中早期肠屏障异常以及肠易激综合征 (IBS) 的较高患病率。同样，大规模队列研究已经发现 CD 诊断前三年内的屏障障碍标志物。这些发现支持屏障功能障碍是疾病进展的主要原因，而不是次要效应。
致癌风险：暴露于诱变环境
上皮屏障缺陷会使肠道内壁暴露于诱变化合物或长期炎症刺激，这可能通过氧化应激等机制启动并促进结直肠肿瘤的发生。在早期和晚期结直肠癌中，各种屏障相关蛋白的表达显著降低，这促进了微生物移位，引发炎症，并进一步加速肿瘤生长。然而，结直肠癌发生发展过程中上皮屏障成分异常表达的确切机制仍不清楚。
关键分子机制：GOLM1 与 NDRG2
事实上，实验模型表明，上皮屏障受损的小鼠更容易患结肠炎和炎症驱动的肿瘤。例如：
-GOLM1 缺失（细胞分化紊乱）
高尔基体膜蛋白 1 (GOLM1) 的缺失会过度激活 Notch 通路，从而破坏肠道稳态，改变肠上皮细胞 (IEC) 的分化和分泌细胞谱，并减少杯状细胞的数量，所有这些都会增加肠道通透性和促肿瘤炎症。机械屏障在预防结直肠癌发展中也至关重要。
-NDRG2（肿瘤抑制基因）
肿瘤抑制基因 N-myc 下游调节基因 2 (NDRG2) 已被证明可以增强 E3 连接酶 FBXO11 和 E-钙粘蛋白抑制剂 Snail 之间的相互作用，促进 Snail 泛素化。E-钙粘蛋白的这种稳定作用增强了黏附连接，从而限制了结肠炎相关肿瘤的发展。
2
慢性肝病
慢性肝病，包括 MASLD、ALD 和 PSC，常伴有肠道屏障受损和肠肝轴的失调。胃肠道物质，如营养素、分泌因子和微生物代谢物， 通过门静脉进入肝脏，并被代谢用于全身利用。这一过程使肝脏对病原体相关分子模式（PAMPs）极为敏感，成为肠道物质的主要靶点。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病
代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MASLD, Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)：以前被称为NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）。它是一种与代谢功能障碍相关的肝脏疾病，通常与肥胖、2型糖尿病、高血压和血脂异常有关。主要特征是肝脏中脂肪过度积聚，但与大量饮酒无关。
MASLD中，内毒素血症常见，提示肠屏障与肝炎症相关。DSS诱导小鼠肠屏障损伤加剧肝损伤。Il-10敲除鼠中，西方饮食+DSS处理降低BA水平，抑制肝脏FXR信号，加重MASLD。
肠道菌群失调是MASH早期驱动因素，宏基因组研究表明MASLD患者肝病发作前已存在肠道菌群失调。MASH患者粪外囊泡可能通过nmMLCK机制降低TJ表达，加剧肠屏障功能障碍。恢复肠屏障可逆转结肠炎引起的肝脂代谢失衡，特别是通过调节次级BA-TGR5/mTOR/氧化磷酸化通路。
酒精性肝病
酒精性肝病 (ALD, Alcoholic Liver Disease)：是由于长期过度饮酒引起的肝脏损伤。 它可以表现为脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化等不同阶段。
酒精暴露破坏上皮连接，诱导肠屏障分解。ALDH2缺乏加剧酒精引起的肠道TJ/AJ蛋白降解，肠道ALDH2可能是酒精诱导的肠-肝轴损伤靶点。慢性酒精摄入减少肠道cDCs，导致AMP产量下降，保护性A. muciniphila丰度下降，AJs破坏，最终通过IL-12-IFNγ信号通路引起肝损伤。
原发性硬化性胆管炎 (PSC)
原发性硬化性胆管炎 (PSC, Primary Sclerosing Cholangitis)：是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内外胆管的炎症和瘢痕形成。 最终可能导致胆管狭窄、肝硬化和肝功能衰竭。
PSC常与溃疡性结肠炎共病。PSC患者肠道微生物群与健康个体不同。门静脉中存在微生物提示肠屏障破坏，可能导致细菌易位。肺炎克雷伯菌等致病菌可通过接触依赖性细胞凋亡诱导上皮孔形成，加剧炎症和肝胆损伤。BDL诱导胆汁肝病小鼠模型中，肠道屏障破坏独立于菌群失调发生。敲除CHOP可缓解BDL小鼠肠屏障损伤、ISC干性丧失以及肝脏炎症和纤维化。
肠道屏障受损可刺激PSC中的保护性负反馈回路，LPS激活NF-κB通路抑制肝细胞BA代谢，减缓胆汁性肝病进展。抗生素或泛半胱天冬酶抑制剂能减弱菌群失调诱导的内毒素易位或NLRP3炎症小体激活，有望治疗PSC。
免疫靶向疗法，包括抗炎药、免疫抑制剂和生物制剂，已被证明在控制多种肠道疾病（如炎症性肠病）炎症方面有效。然而，这些治疗并不能直接解决肠道屏障的根本损伤。不幸的是，长期使用这些药物甚至可能增加感染、耐药性和疾病复发的风险，以及恶性肿瘤和死亡等严重不良反应。
确实，虽然减少炎症至关重要，但促进上皮屏障的愈合和恢复对于肠道疾病，尤其是炎症性肠病（IBD）的长期缓解至关重要。目前，没有临床批准的疗法专门针对肠道屏障的修复和维护。鉴于屏障功能障碍与肠道和肝脏疾病发病机制的密切联系，及时修复和恢复上皮屏障是一种有前景的治疗策略。与其仅关注症状管理，提升上皮愈合和健康完整性的治疗方法，可以减缓肠道和肝脏疾病的进展。
通过加强屏障，这类疗法还可能减少细菌易位、炎症以及肝损伤的加重。
1
紧密连接蛋白调节
靶向 MLCK：紧密连接稳态的核心调控
肠道屏障的维持在很大程度上依赖于多种 TJ 蛋白。肌球蛋白轻链激酶（MLCK）被视为开发炎症性肠病障碍疗法的有力候选目标，其在调节 TJs 及其分解中发挥核心作用，通过调节紧密连接（TJs）及其分解来保护屏障功能免受免疫诱导损伤。
对 MLCK 的缺失或抑制可以有效保护屏障功能免受免疫诱导损伤，但这些干预无法预防晚期结肠炎，后者涉及细胞凋亡和黏膜损伤，这些过程与 MLCK 介导的 TJ 分解无关。这些发现反映了 MLCK 抑制剂的治疗局限性。目前的 MLCK 抑制剂对上皮和平滑肌的催化域缺乏特异性，因此可能出现毒性副作用。
新机制发现：TCPTP 的双重保护
紧密连接 (TJ) 通过调节闭合蛋白 (occludin) 和封闭蛋白 (claudin) 来维持肠道完整性，而闭合蛋白和封闭蛋白是两种关键蛋白。
一项研究发现，上皮细胞中的蛋白酪氨酸磷酸酶 (TCPTP) 通过以下两种方式保护肠道屏障：
后者可以防止闭合蛋白 (occludin) 错位并降低上皮细胞的通透性。
目前尚无专门针对 TJ 蛋白的药物进入临床试验阶段，因此，需要在此领域进行深入研究和开发。
2
肠道微生物群的生态调控
益生菌疗法：从天然菌株到工程改造
益生菌已被发现通过多种机制调节屏障功能。例如，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）激活Wnt/β-catenin信号通路，诱导Paneth细胞分化和AMP（抗菌肽）分泌，同时刺激Lgr5+肠道干细胞（ISCs）增殖以促进上皮修复。
此外，罗氏菌属（Roseburia）的鞭毛蛋白与Toll样受体5（TLR5）结合，可以上调occludin和MUC2，从而改善肠道屏障完整性，并增加IL-22和REG3γ水平，进一步调节肠道生态。
嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK菌，Akkermansia muciniphila）也通过调节ISC程序来支持肠道上皮的修复、增殖、分化和稳定。因此，靶向肠道微生物失调成为恢复受损屏障功能的一种有前景的治疗策略。
最新的进展包括使用生物纳米材料包裹过表达人工酶的基因工程益生菌，这是一种用于黏膜修复和炎症治疗的新方法。长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）经过修饰以表达过氧化氢酶和超氧化物歧化酶，表现出增强的肠道定植能力、强大的抗炎活性，促进肠道屏障重塑，并调节微生物平衡。这些进展有望减少传统抗炎药物的不良反应。
胆汁酸信号：FXR 激动剂的多重获益
胆汁酸在宿主与肠道菌群的交流以及肠道菌群的构成调节中起着关键作用。胆汁酸合成失调与多种疾病的发生密切相关。激活法尼酯X受体（FXR）能有效缓解胆汁酸过量带来的危害，它通过抑制胆固醇代谢、促进肝细胞将胆汁酸转运出去，从而减少胆汁淤积性肝损伤。
研究显示，FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）能够：
此外，OCA治疗还能通过稳定内皮细胞内的β-连环蛋白来防止肠道血管屏障受损。
色氨酸代谢：AHR 通路与 IDO 的平衡
-AHR：屏障完整性的总开关
AHR（芳香烃受体）是一种色氨酸代谢物的受体，对维持肠道屏障的完整性至关重要。研究发现，Ahr−/−小鼠（即缺乏AHR的小鼠）的上皮屏障功能明显丧失，表现为肠道机械屏障受损以及细胞无法正常分化。缺乏AHR配体的小鼠也会出现类似的症状。
进一步研究表明，来自食物的AHR配体可以通过促进细胞内的锌离子（Zn2+）信号传导，从而提高紧密连接（TJ）蛋白的表达，有效预防损害肠道屏障功能的疾病。
-AHR 激动剂的治疗潜力：以尿石素 A 为例
其他AHR激动剂，例如微生物代谢产物尿石素A（UroA），也显示出保护肠道屏障功能的潜力。UroA具有抗炎作用，并且可以通过激活AhR–NrF2依赖性通路来上调TJ蛋白的表达，从而促进肠道屏障的修复。
这些研究表明，激活肠道AHR通路对于治疗酒精性肝病（ALD）具有重要意义，因为ALD与TJ屏障的丧失密切相关。因此，AHR可能成为修复肠道屏障的一个有价值的治疗靶点，尤其是在与肠道屏障功能障碍相关的慢性疾病中。
-IDO 抑制剂：代谢平衡与潜在毒性
正向：抑制 IDO -> 阻断色氨酸向犬尿氨酸转化 -> 迫使色氨酸转化为吲哚
抑制IDO（一种将色氨酸转化为犬尿氨酸的酶）可能有助于治疗肠道屏障功能障碍。IDO抑制剂通过促进色氨酸转化为吲哚，增加AHR配体的生成，从而改善肠道完整性。
虽然IDO抑制剂在癌症治疗中显示出潜力，但它们在治疗肠道屏障损伤方面的应用仍需更多研究。Indoximod是一种IDO抑制剂，已被证明能有效维持细胞间的紧密连接，并显著减轻DSS诱导的结肠损伤。
反向：过度抑制 IDO -> 减少犬尿酸生成 -> GPR35 失去激活 -> 削弱屏障保护
需要注意的是，IDO抑制也可能导致不良的肠道毒性反应。完全阻断犬尿氨酸通路可能会适得其反，损害上皮屏障的完整性。
研究表明，化疗药物引起的肠道损伤会激活色氨酸-犬尿氨酸-犬尿酸通路，增加肠道内犬尿酸的生成。犬尿酸随后激活GPR35，从而增强肠道完整性。这意味着，过度抑制犬尿氨酸通路可能会降低犬尿酸水平，削弱GPR35介导的保护作用，并可能延缓屏障修复。
综上所述，色氨酸代谢在肠道健康中扮演着复杂的角色。因此，在开发治疗肠道屏障功能障碍的新方法时，需要进行更深入的研究。
临床挑战：个体化差异
虽然大量研究表明直接调节肠道微生物群可以改善肠道屏障功能并缓解肠肝疾病，但基于微生物的疗法在临床应用上仍然受到限制。
肠道微生物群产生的有益代谢物，如吲哚-3-乳酸（ILA），其增强肠道屏障的特性取决于宿主特异性的微生物群调节。临床疗效主要取决于患者的初始肠道微生物群组成，这会影响微生物的定植情况。
此外，宿主的遗传变异也是治疗结果的关键因素。例如，携带CARD9风险基因的炎症性肠病（IBD）患者，其膳食色氨酸向芳香烃受体（AHR）激活代谢物的微生物转化能力受损。这些发现解释了微生物靶向疗法中个体差异显著的分子机制。
益生菌作为疾病状态下耗尽的共生微生物，需要稳定的宿主微环境才能定植和发挥作用。如果事先不恢复受损的肠道生态系统，微生物干预疗法往往无法建立持久的微生物平衡或实现有意义的临床结果。因此，未来的治疗策略应采用结合微生物调节和微环境恢复的双靶点方法。
3
肠道干细胞再生
Lgr5+ 肠道干细胞 (ISCs)：修复的原动力
肠上皮细胞的更新、修复和再生在很大程度上依赖于位于隐窝底部的Lgr5+肠道干细胞（ISCs）。
Lgr5作为ISCs的特异性标记，编码一种受体，该受体能够响应Wnt等信号，从而触发ISCs重编程为上皮细胞谱系。ISC的活性受到细胞外信号和旁分泌信号的精密调控，以维持肠道稳态，并在损伤发生时启动适应性分化，从而保障肠道的基本生理功能。
调控胆汁酸水平，恢复干细胞活力
胆汁酸在介导肠肝轴通讯中扮演着关键角色，并整合了调控ISC功能的饮食和代谢信号。近期研究提示，通过减少病理条件下肠道内过量的胆汁酸累积，或可为治疗炎症性肠病（IBD）相关的肠道损伤提供新的干预策略。
例如，FXR激动剂治疗通过抑制肝脏中CYP8B1的表达，进而降低肠肝胆汁酸水平，从而减轻胆汁酸对Lgr5+ ISCs的相关毒性。上述发现提示，基于跨器官代谢调节靶向ISCs有望成为治疗IBD的新型目标。
4
免疫调节
传统抗炎疗法的局限性
传统的抗炎疗法，包括皮质类固醇、5-氨基水杨酸制剂以及新型TNF-α单克隆抗体，一直是炎症性肠病（IBD）和其他免疫介导疾病的标准治疗方法。
虽然这些疗法能有效减轻炎症并缓解症状，但它们在实现长期愈合方面往往力有不逮，尤其是在肠道屏障方面。许多患者随着时间推移出现疗效丧失和疾病复发。例如，尽管抗IL-6抗体疗法在临床试验中对中度至重度克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC）有效，但在一些患者中仍持续发生脓肿和肠穿孔等严重不良反应。
这些疗法通常未能解决根本的上皮功能障碍问题，而这正是维持慢性肠道炎症的关键因素。
新兴策略：直接靶向屏障修复
为了解决这些局限性，人们对靶向更直接参与上皮屏障修复的免疫通路越来越感兴趣。IL-10是一种有效的抗炎和组织再生细胞因子，最近开发的IL-10制剂旨在通过靶向黏膜屏障来增强治疗效果。
另一个有前景的靶点是IL-22，其受体IL-22R在上皮细胞上表达，这使得IL-22和IL-22R成为旨在恢复上皮完整性和增强黏膜愈合疗法的潜在候选者。
IL-22通过刺激AMPs（抗菌肽）和粘蛋白的产生以及ISC（肠道干细胞）的再生，在维持肠道稳态中发挥关键作用。因此，IL-22被认为是屏障修复的潜在治疗方法。
IL-22 激动剂的临床与代谢获益
IL-22融合蛋白激动剂Efmarodocokin alfa (UTTR1147A) 目前正在研究中，用于活动性溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的治疗（NCT02749630）。
临床试验表明，UTTR1147A在UC患者和健康个体中都能激活IL-22R信号通路，并改善UC相关的菌群失调。
此外，肠道中IL-22信号的特异性激活可以在代谢紊乱模型中以微生物依赖的方式增强肝脏和全身葡萄糖和脂质代谢稳态。此外，IL-22还对MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）、ALD（酒精性肝病）和饮食诱导的肥胖表现出积极作用。
当外源性给药时，IL-22通过其在肠上皮细胞（IECs）而非肝细胞上的受体发挥治疗作用，然后激活STAT3并抑制WNT–β-catenin信号传导以减少吸收性肠上皮细胞的数量。
然而，IL-22在肠道屏障维持中的作用仍存在争议，人们担心可能产生致病性的免疫调节作用，例如在结肠组织中介导CXCR2+中性粒细胞的趋化作用，以及增加对IL-23单克隆抗体Ustekinumab的抵抗力。这些观察结果表明，IL-22靶向疗法可能并非总能达到预期的疗效，需要进一步研究以更好地了解IL-22激活的全部影响和潜在副作用。
5
肠道屏障功能增强相关的临床试验进展
前面介绍了目前针对肠道屏障完整性的多种创新疗法，包括药物、微生物疗法、吸附剂、饮食干预和工程益生菌，并同时也探讨了这些疗法在临床验证中的进展和未来面临的挑战。
其实核心要点如下：
创新疗法：多项创新疗法正在进行临床验证，以靶向肠道屏障完整性。
小分子创新 / 微生物疗法
ISM5411：一种新型肠道限制性选择性脯氨酰羟化酶结构域（PHD）抑制剂，通过AI平台开发，已完成I期临床试验。其在肠黏膜修复和免疫调节方面具有双重机制，在IBD模型中显示出显著疗效。
利福昔明-α (Rifaximin-α)：通过上调粪便中的TNF-α和IL-17E来调节肠道微环境，增强抗菌防御，有效促进肠道屏屏障修复。
ZED1227：在乳糜泻中，作为转谷氨酰胺酶2抑制剂，显著改善十二指肠黏膜结构，减少上皮内淋巴细胞浸润，通过抑制免疫原性谷蛋白肽中谷氨酰胺残基的脱酰胺化来防止T细胞活化和黏膜损伤。
粪便菌群移植（FMT）：健康供体FMT在恢复糖尿病远端对称性多发性神经病变（DSPN）患者肠道屏障功能和减轻全身炎症方面显示出治疗潜力。
工程益生菌：在恢复肠道屏障完整性和维持黏膜稳态方面具有显著治疗潜力，目前研究重点是结合其屏障增强和免疫调节作用，但仍在临床前阶段。
吸附剂：非吸收性、肠道限制性工程化碳珠吸附剂Yaq-001通过改善肠道屏障功能障碍和减少全身内毒素负荷，在肝硬化中显示出临床疗效。
饮食干预
临床研究证实，膳食干预在多种胃肠道疾病中有效。
谷氨酰胺补充剂：显著恢复肠道通透性并缓解感染后肠易激综合征的腹泻 (NCT01414244)。
在肠易激综合征-腹泻、代谢紊乱和轻中度克罗恩病中均显示出益处。
未来挑战
尽管这些进展显示了靶向屏障修复策略的广阔前景，但仍需要在人体试验中全面评估长期安全性和有效性，以推进临床应用。
肠道屏障功能障碍是多种胃肠和肠外疾病（如IBD、MASLD）的关键因素。传统免疫抑制疗法虽能改善症状，但无法根治屏障问题，且副作用明显。新型疗法应结合屏障修复策略，如干细胞再生、微生物疗法、胆汁酸调节、TJ调节剂等。
肠道屏障功能障碍与疾病互为因果，受遗传、环境等因素影响。屏障破坏可引发炎症和多器官功能障碍，导致MASH、IBD、CRC等。同时，疾病微环境反过来又损害屏障，形成恶性循环。
免疫抑制疗法可能抑制黏膜愈合，加剧微生物失衡。需深入研究肠道细胞间通讯，以确定有效治疗靶点。
独立于免疫抑制的屏障防御和修复是治疗肝肠疾病的重要目标。个性化治疗策略可能更有效。增强肠道屏障完整性在MASLD预防和逆转中潜力巨大。未来人体研究至关重要。
恢复肠道屏障是治疗肝肠疾病的重要机遇。新生物技术、再生医学和微生物组研究有望重塑胃肠道治疗格局。
主要参考文献：
Zhang Y, Liu Y, Liang X, Wen Y, Zhao J, He Y, Xie Q, Xie C. Intestinal barrier in chronic gut and liver diseases: Pathogenesis and therapeutic targets. Acta Pharm Sin B. 2025 Nov;15(11):5515-5536.
Macura B, Kiecka A, Szczepanik M. Intestinal permeability disturbances: causes, diseases and therapy. Clin Exp Med. 2024 Sep 28;24(1):232.
Farré R, Vicario M. Abnormal Barrier Function in Gastrointestinal Disorders. Handb Exp Pharmacol. 2017;239:193-217.
Brandl C, Bucci L, Schett G, Zaiss MM. Crossing the barriers: Revisiting the gut feeling in rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2021;51(4):798–810.
Ramakrishna BS. Role of the gut microbiota in human nutrition and metabolism. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(Suppl 4):9–17.
Bäumler AJ, Sperandio V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature. 2016;535(7610):85–93
谷禾健康
当我们的皮肤被轻微割伤或烧伤时，伤口周围区域可能会变得红肿、发热，甚至伴有疼痛；感冒时，喉咙痛、肿胀；不小心扭伤后，可能会肿胀、疼痛和僵硬…这些都与炎症相关。
炎症，作为身体对损伤或感染的自然防御机制，是一种复杂的生物学过程，涉及到免疫细胞和多种分子介质的相互作用。它可以帮助身体对抗病原体、清除死亡细胞和促进组织修复。然而，当炎症反应过度或持续时间过长时，它也可能成为许多疾病的驱动因素，包括心脏病、糖尿病、某些类型的癌症，自身免疫疾病等。因此，了解炎症及其相关症状对于早期识别和治疗炎症相关疾病至关重要。
你是否想过，在身体出现炎症之前，其实已经有一些潜在的信号出现？炎症这个过程看似简单，但背后却涉及复杂的免疫系统调控，以及多种炎症因子的参与。值得注意的是，在这些可见的炎症症状出现之前，我们体内的炎症因子可能已经悄然发生了改变。
研究表明，肠道菌群的失调往往是最早的预警信号之一。当肠道微生物群的平衡被打破时，会引发一系列连锁反应：有益菌群（如双歧杆菌、乳酸杆菌）数量减少，条件致病菌和致病菌的比例升高。这种失衡会导致肠道屏障功能受损，使得细菌产物（如脂多糖LPS）更容易进入血液循环。
早期的肠道菌群改变会引起炎症因子水平的显著变化。比如说：血清中促炎因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的水平开始升高，而抗炎因子如IL-10的水平则呈现下降趋势。同时，由于有益菌群减少，短链脂肪酸等具有抗炎作用的代谢产物的产生也会减少。这些变化都可能发生在明显的炎症症状出现之前。
这种早期的炎症因子改变往往具有预警作用。例如，在动脉粥样硬化的发展过程中，即使尚未出现明显的斑块形成，血液中的炎症因子水平就已经开始发生变化。
本文将带大家了解炎症因子，具体怎么看，它的高低代表着什么，发挥什么作用，探讨炎症因子作为早期诊断生物标志物的价值，以及肠道菌群与炎症因子之间的复杂联系。通过监测肠道菌群的变化和炎症因子水平的波动，我们可以更早地发现潜在的健康问题，为疾病的预防和早期干预提供重要的时间窗口。
◑ 炎症
炎症是身体对外界损伤、感染或内部损伤的一种自然防御反应，旨在清除有害刺激因子、清除死亡细胞和组织碎片，并启动修复过程。它是免疫系统的一部分，涉及多种细胞类型和分子介质，包括白细胞、血管系统、补体系统和各种炎症因子。
日常可见的炎症反应可分为两类：
不健康的生活方式，如吸烟、不良饮食、过量饮酒、久坐不动、压力、体重增加等，都可能导致慢性炎症。
慢性低度炎症——疾病之源
慢性低度炎症是在没有明显感染的情况下，体内炎症介质水平持续升高。这种炎症状态往往不会引起明显的临床症状，但会长期影响人体健康。
慢性炎症可以攻击全身，并在此过程中增加特定区域某些类型疾病和紊乱的风险，如心脏、大脑、关节、胃肠道等。
炎症是如何被触发的？
炎症的触发是一个复杂的过程，感染、损伤、应激、自身免疫反应、坏死细胞、代谢紊乱…这些都可能是炎症触发的途径。
随着损伤信号的识别，免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞迅速响应，受体的激活促使免疫细胞分泌炎症因子，这些炎症因子是炎症反应中的关键分子。
炎症因子的释放不仅放大了炎症信号，还促进了血管的扩张和通透性增加，使得免疫细胞和分子能够更有效地到达受损部位。这些炎症因子的相互作用和级联反应构成了炎症反应的基础，它们共同协调了机体对损伤和感染的防御机制。
接下来我们来深入认识炎症过程中的核心”信使”——炎症因子。
◑ 炎症因子
炎症因子在疾病发展过程中扮演着关键角色，其水平变化不仅反映了疾病的发展态势，更为疾病的早期诊断和预后评估提供了重要依据。研究表明，炎症因子的变化往往早于临床症状的出现，这种特性使其成为疾病发展的重要生物标志物。
我们先看一下，炎症因子是什么？
炎症因子是一类由免疫细胞和其他细胞产生的特殊蛋白质分子，它们在体内发挥着”信使“的作用。也就是说，炎症因子就像是我们身体内的一支特殊”信号部队“，它们负责在炎症发生时传递各种指令，协调免疫系统的行动。
无论是急性炎症还是慢性炎症，炎症因子都扮演着不可或缺的角色，它们决定着炎症反应的强度、持续时间和最终结果。
炎症因子与细胞因子有什么区别？
炎症因子主要是指那些能够引起或加剧炎症反应的分子，而细胞因子则是一类更广泛的信号分子，包括炎症因子在内的多种类型，比如生长因子、趋化因子等，它们参与调节免疫细胞的功能和相互作用。
炎症因子可以被视为细胞因子的一个子集，也就是那些具有促进炎症反应功能的细胞因子。
在疾病发展的早期阶段，即使尚未出现明显的临床表现，体内的炎症因子已经开始发生显著变化。
例如，促炎因子TNF-α和IL-6的水平会逐渐升高，而抗炎因子IL-10的水平则呈现下降趋势。这种变化具有明显的时序性和渐进性特征，为疾病的早期预警提供了可能。同时，C反应蛋白（CRP）等急性期蛋白的轻微升高，也常常预示着潜在的健康问题。
主要的促炎因子和抗炎因子有哪些？
doi：10.3390/ijeph17207618
随着疾病的进展，炎症因子会呈现出不同的变化模式。在急性疾病中，IL-1β和TNF-α等促炎因子会快速升高，同时伴随着中性粒细胞趋化因子的显著增加。而在慢性疾病中，则常常表现为持续的低度炎症状态，多种炎症因子维持在较高水平，形成促炎和抗炎因子的失衡状态。
不同类型的疾病中，炎症因子往往表现出特征性的变化。以心血管疾病为例，患者体内的CRP和IL-6水平通常持续升高，同时伴有粘附分子表达的增加。在自身免疫性疾病中，TNF-α和IL-17的显著升高，以及特异性自身抗体的出现，往往是重要的诊断依据。而在代谢性疾病中，脂联素水平的改变和瘦素抵抗的出现，则与胰岛素抵抗密切相关。
炎症因子作为生物标志物在临床实践中有多重价值
在诊断方面，它可以用于疾病的早期筛查、鉴别诊断和病情评估；
在预后评估方面，能够预测疾病的进展趋势，评估并发症风险，并监测治疗效果；
在治疗指导方面，帮助医生选择合适的治疗方案，调整用药剂量，评价治疗效果。
了解炎症因子的作用机制不仅有助于我们更好地理解炎症过程，也为开发新的治疗策略提供了靶点，通过调节炎症因子的活性来治疗炎症性疾病，那么，如何有效地调节这些炎症因子的活性呢？近年来，越来越多的研究开始关注肠道菌群在调节炎症因子和免疫反应中的作用。
在疾病发展的早期阶段，即使在临床症状尚未显现时，身体内部可能已经发生了微妙的改变。肠道菌群作为人体最大的微生态系统，常常能够最早感知这些变化，并通过多种途径向身体发出预警信号。
我们以前的文章也有很多提及，肠道菌群不仅能影响局部的免疫反应，还能通过多种机制影响全身性的炎症状态，比如说：
代谢产物：
肠道菌群通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸，这些代谢产物能够调节免疫细胞的功能，特别是对调节性T细胞（Treg）的分化和功能具有重要作用，进而影响炎症因子的产生。
免疫细胞调节：
肠道菌群能够影响树突状细胞（DCs）和巨噬细胞的成熟和功能，这些免疫细胞在调节炎症因子的表达和释放中起着关键作用。
肠道屏障功能：
维持健康的肠道菌群有助于维持肠道屏障的完整性，防止病原体和有害物质的入侵，从而减少炎症因子的激活。
抗炎和促炎平衡：
某些肠道菌群成员能够促进抗炎细胞因子如IL-10的产生，而抑制促炎细胞因子如TNF-α和IFNγ的表达。
肠道菌群发出的预警信号，主要通过代谢产物、免疫细胞调节、肠道屏障功能维持以及抗炎促炎平衡等途径实现，而炎症因子则是传递这些预警信号的关键分子。
通过监测这些早期的分子标志物，我们可以在疾病发展的早期阶段进行干预，从而更有效地预防和控制炎症反应的发生发展。
接下来，我们将深入探讨常见的炎症因子（炎症标志物），包括C反应蛋白、粪便钙卫蛋白、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、IL-17、IL-22等，这些炎症因子的具体功能，肠道菌群与这些炎症因子的关联等。
C反应蛋白（CRP）是一种重要的由肝脏产生的急性期反应蛋白，是临床上最常用的炎症标志物之一。比如，广泛使用于IBD筛查和评估疾病活动性、临床复发和治疗反应。
什么时候需要做CRP测试？
——急性
CRP水平在体内发生炎症或组织损伤时会急剧上升。比如说，感冒时身体的免疫系统会被激活，C反应蛋白的产生显著增加，反映了身体正在经历一种急性炎症反应，通常伴随着其他症状，如发热、 寒战、喉咙痛、全身乏力、呼吸急促、恶心呕吐等。一般出现这种情况的时候医生会要求抽血，看看CRP指标。
——慢性
除了感染性疾病的早期诊断外，CRP水平的升高还可用于判断疾病的严重程度和监测治疗效果。例如，在风湿性关节炎、狼疮、炎症性肠病、血管炎、哮喘等慢性疾病中，CRP常常作为一种重要的生物标志物，帮助医生评估病情进展及治疗反应。也可用于术后并发症监测。
例如，血液中高水平的hs-CRP与心脏病发作的风险增加有关。如果hs-CRP水平较高，心脏病发作的人更有可能再次心脏病发作。
CRP水平的高低意味着什么？
一般来说，健康人的血液中CRP含量很低。
CRP与肠道菌群有什么关联？
一项研究中，在CRP血浆水平升高的肥胖小鼠中，Akkermansia muciniphila的比例下降。
Phascolarctobacterium属成员的丰度与较低水平的CRP有关。这种关系可能会解释为什么该菌属比例的下降与结肠炎症有关：Phascolarctobacterium是丙酸的生产者，丙酸是一种短链脂肪酸，通过抑制促炎调节因子NFκB的活性来抑制促炎级联反应。同样，粪杆菌的丰度与CRP水平呈负相关。
因此，CRP是一种下游炎症标志物，可以通过特定肠道微生物的抗炎代谢产物的作用下调。
对BMI超过25的健康受试者的基线血清和微生物群数据的评估表明，CRP水平较高的受试者乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌丰度明显较低，但大肠杆菌属和拟杆菌属的丰度较高。
钙卫蛋白是一种胞浆蛋白复合物，在中性粒细胞中组成性表达，并在肠道炎症期间迁移至肠粘膜时释放。
在健康状况下，钙卫蛋白具有免疫调节功能，对免疫防御至关重要；在慢性炎症性疾病中，钙卫蛋白可通过细胞因子受体结合和活性氧的产生来促进疾病进程。
钙卫蛋白——非侵入性生物标志物
自20世纪80年代钙卫蛋白的鉴定和表征以来，粪便钙卫蛋白成为一种经过显著验证的非侵入性生物标志物，可用于评估肠道炎症，是短期复发和IBD炎症活动的可靠预测指标。
举个例子：一个人去医院看病，主诉反复腹泻、腹痛、体重下降，有慢性腹泻的病史，过去几个月中症状有所加重，医生考虑他可能与肠道疾病相关，为了确诊，医生可能会开具粪便钙卫蛋白检测进行辅助诊断，帮助区分炎症性肠病和肠易激综合征。
钙卫蛋白水平高低意味着什么？
粪便钙卫蛋白与肠道菌群有什么关联？
一项来自TREND队列的大样本老年人研究发现，在高钙卫蛋白组与低钙卫蛋白组中，几种促炎肠道微生物属显著增加，而产短链脂肪酸菌减少。
在粪便钙卫蛋白升高的组中，几种产短链脂肪酸菌属（如梭菌属、Blautia、Turicibacter）的丰度降低与IBD、帕金森和心血管疾病中的许多发现一致。这些产生SCFA菌减少可能是几种疾病机制的关键，因为SCFA可以防止病原体，调节代谢，内分泌和免疫功能，并影响药物代谢和吸收。
发炎的肠道中较高水平的氧气可以允许肠杆菌科的有氧呼吸，同时抑制专性厌氧菌、拟杆菌和产生SCFA的梭菌的生长。此外，通过与富含脂肪的西方饮食的相互作用，含有促炎脂多糖作为膜成分的革兰氏阴性菌可能会引发炎症和粪便钙卫蛋白水平升高。
血清中，高粪便钙卫蛋白组IL-17 C、CCL 19和毒性代谢产物硫酸吲哚酚升高。这些变化部分由肠道微生物群介导。此外，高粪便钙卫蛋白组显示BMI增加，心脏病发作和肥胖的患病率较高。
在免疫疗法治疗肝细胞癌患者期间，粪便钙卫蛋白显示出与阿克曼氏菌与肠杆菌科比例和肠道微生物群α多样性相反的时间演变，但与zonulin-1和LBP相似。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是驱动炎症的关键细胞因子。TNF-α在炎症级联反应的上游启动阶段，是Th1信号通路关键的细胞因子，在人体免疫系统中扮演着“紧急呼叫器”的角色。
该分子水平升高与胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良相关，因为TNF-α能够激活各种信号传导途径，包括mTOR途径，使其成为代谢疾病发展中的关键分子。
TNF的“好”
TNF诱导睡眠，并增加非快速眼动睡眠。因此，当我们晚上想入睡时，它提高一些是很好的。TNF在健康人中在夜间自然升高。
TNF是一种直接的脂肪克星，它导致脂肪细胞中的胰岛素抵抗，但也导致肌肉细胞中的胰岛素抵抗。这意味着葡萄糖不能进入这些细胞。
TNF通过抑制食欲素来抑制食欲。因此，高水平的TNF会使你吃得更少，并抑制葡萄糖进入脂肪细胞，从而使你变瘦。如果你减少TNF，会变得更饿，储存更多的脂肪。因此，抗TNF治疗导致体重增加并不奇怪。
TNF的“坏”
TNF通过抑制食欲素让人感到疲劳，降低情绪并降低认知和身体表现。
注：食欲素是一种非常重要的神经递质，对许多身体功能。食欲素在记忆获得和巩固以及长期记忆强化中起着许多关键作用。因此，如果你有炎症升高，它会损害你的认知能力。
TNF可以通过破坏线粒体造成持久的伤害。
TNF还可以降低甲状腺激素，导致“低T3综合征”。它也可以降低睾酮（趋势，但不显著）。
TNF会减缓伤口愈合，这意味着需要更多的时间从运动/受伤中恢复。
TNF可诱导“肠漏”。
长期升高的TNF-α也会扰乱昼夜节律并导致白天疲劳。
与TNF-α相关的疾病：炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)、2型糖尿病、肥胖、系统性红斑狼疮、神经退行性疾病、精神分裂症等。
哪些肠道菌群与TNF-α呈负相关？
哪些肠道菌群与TNF-α呈正相关？
TNF-α在不同类型的感染中表现出不同的作用，例如在真菌感染中，TNF-α通过调节Th17/Th2和中性粒细胞/嗜酸性粒细胞的平衡来影响炎症反应。而在克罗恩病患者中，TNF-α的诱导活性与某些革兰阴性菌有关。
肠道菌群通过其代谢产物，如短链脂肪酸，可以影响TNF-α的水平。短链脂肪酸能激活AMPK，减少FIAF（诱导型脂肪因子）的产生，从而抑制脂多糖的活性，进而影响TNF-α的产生。
★ 如何减少TNF-α？
生活方式：运动（骑车）、瑜伽、太极拳、睡眠不足后的小睡、谈恋爱等。
饮食：沙丁鱼、蘑菇、大蒜、蜂蜜、大豆、苦瓜、十字花科蔬菜（西兰花、花菜）、水果（红树莓、蓝莓、黑醋栗果、李子、桃、荔枝、巴西莓）等。
其他补充剂：姜黄素、鱼油、肉桂、精氨酸、甘氨酸、组氨酸、铬、植物淄醇、黄芪、青蒿素、柠檬苷、辅酶Q10、紫锥菊、葡萄糖胺、小檗碱、黄芩、银杏、南非醉茄、槲皮素等。
IL-1是一种重要的促炎细胞因子。促进炎症细胞的招募和活化，增加血管通透性，吸引免疫细胞到达炎症部位。参与调节T细胞和B细胞的活化、增殖和分化，促进发热反应、疼痛、肿胀。同时也可以诱导某些细胞类型的凋亡，参与组织修复和再生。
与IL-1相关的疾病：自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等。
哪些肠道菌群与IL-1呈负相关？
哪些肠道菌群与IL-1呈正相关？
肠道菌群代谢产物，短链脂肪酸，通过激活AMPK和抑制PGC-1α，进而影响IL-1的产生。
◆ IL-1β
IL-1β是IL-1家族的重要成员之一，同属于促炎性细胞因子，IL-1β常作为特异性炎症标志物。
IL-1β的“好”
IL-1β是诱导睡眠机制的一部分，并增加非快速眼动睡眠，IL-1β具有昼夜节律，在睡觉前升高，但如果你是夜班工人，它会转移到白天。
IL-1在记忆功能中发挥作用，所以人需要一定水平的IL-1，但要“尽可能低”。
在啮齿动物中，IL-1β增加了催产素和加压素的释放。
IL-1β增加NGF。
NGF和NT-3在刺激神经突起生长方面有些独特，这是NGF、BDNF或NT-4无法单独完成的。IL-1β还会增加GDNF，这再次刺激神经突起的生长。
此外，它可以通过增加bFGF来增加多巴胺促进神经元。
IL-1β的“坏”
如果你的IL-1水平升高，那么这将影响你的情绪、认知功能、清醒程度和动力，需要关注降低慢性炎症。
IL-1与抑郁症有关，可能通过减少雌激素合成、增加黄体酮分解影响情绪，同时降低雄性激素水平。压力可通过IL-1b介导的途径导致抑郁，同时损害认知能力，影响学习和记忆，这可能与脑源性神经营养因子（BDNF）的减少有关。
IL-1通过抑制食欲素引起疲劳，并与焦虑、HPA轴激活、IBS、认知缺陷和多种慢性疾病相关。
IL-1β与低睾酮水平相关，可能通过影响甲状腺激素和皮质醇水平降低性能。它还抑制胰岛素释放，影响血糖水平，降低乙酰胆碱水平，并在肠道中抑制胃酸，可能导致幽门螺杆菌感染失控。
IL-1β与肠道菌群的关联
★ 如何减少IL-1β？
饮食：蔬菜和水果（花青素）、芹菜、生姜、十字花科蔬菜（西兰花、花菜）、燕麦鱼（虾青素）等。
益生菌：植物乳杆菌等
其他补充剂：维生素A、VB2、穿心莲、β-葡聚糖、葡萄籽提取物、水飞蓟素、红景天、黄连素、小檗碱、葡萄籽提取物、鱼油、茶多酚、蜂蜜、黄芩苷、迷迭香酸、丹参、锌（如果缺乏）、苜蓿、白术、紫苏等。
IL-6是与系统性炎症相关的炎症因子，调节免疫反应，参与激活和分化T细胞，促进B细胞分化和抗体产生，促进急性期蛋白的合成，促进中性粒细胞的募集，参与炎症性疾病的发生发展。
IL-6在中枢神经系统中也发挥作用，参与调节神经炎症和情绪反应。
IL-6可以通过两种方式激活细胞：
IL-6在你生病和运动后升高，特别是有氧运动。如果运动增加炎症标志物，那么怎么理解运动是健康的？
当你运动时，肌肉会释放IL-6，这是抗炎的。然而，当免疫细胞（巨噬细胞）释放它时，它是促炎性的。
IL-6还抑制Th1细胞，同时诱导Th2细胞，因此对Th2占主导地位的人来说情况更糟。它还增加了B细胞，这是产生抗体并导致过敏和自身免疫的原因。
不易患自身免疫性疾病的人也可能患有IL-6升高。这是与现代文明病有关的细胞因子。最常见的原因可能是肥胖。
IL-6升高的其他常见原因可能是慢性压力、睡眠太少、吃得太多（特别是吃太多糖或精制食品）、吸烟、过量酒精、运动过多。
IL-6的“坏”
IL-6水平在几乎所有疾病状态中都升高。
它减少了Treg细胞，这反过来又阻碍了我们对摄入的蛋白质产生耐受性的能力-引起过敏。它还增加了中性粒细胞的产生，这是炎症。
IL-6是中年后期认知能力下降的一个很好的预测因子。
IL-6可能会导致情绪恶化，绝望的感觉。IL-6还与暴力自杀、冲动和避免单调乏味相关。
IL-6导致血糖水平升高，增强了应激激素（CRH）对肠道粘膜的影响，导致IBS。IL-6可导致肠漏。
IL-6通过抑制（或超甲基化）对GABA正常工作重要的基因（GAD 67）而导致精神分裂症。
IL-6是CRP最有效的诱导剂，CRP就是我们前面讲的炎症标志物。
它可以通过增加IgG和IgM抗体产生和恶化食物敏感性和自身免疫问题。
IL-6也会导致皮肤问题。IL-6在患有皮肤真菌变色菌的人中升高。IL-6还增加了Th 22细胞，这破坏了皮肤微生物平衡。
IL-6的“好”
IL-6如果升高大多是不好的，但短暂的峰值可能是有益的。
TNF和IL-1β增加IL-6，但IL-6反过来抑制这两种细胞因子，其比IL-6本身更有害。在这种方式下，它是一种抗炎。抑制TNF，分解脂肪细胞并降低胰岛素抵抗。
IL-6在一些细菌、病毒和真菌感染中起保护作用。
IL-6的正常水平是什么？
在健康受试者中，IL-6血液水平几乎检测不到，范围在2-6 pg/ml之间。另一项研究提到，健康人的平均水平为0.5 pg/ml 。
抑郁症患者的IL-6水平比健康人高约1.78 pg/ml。
在患有风湿性关节炎的人中，水平可以增加到1000倍（不常见）。在败血症中，这是非常危险的，它可以增加到一百万倍。
IL-6与肠道菌群有什么关联？
高脂饮食会削弱粘液层的完整性，增加血液中LPS的水平，通过TLR-4传递，导致血液中TNF-α、IL-1、IL-6和PAI-1（纤溶酶原激活抑制剂-1）的水平升高，引起系统性炎症。
坏死的肠道粘膜细胞会刺激巨噬细胞产生IL-6。
★ 如何减少IL-6？
生活方式：情绪积极、睡眠不足后的小睡、听音乐等。
饮食：地中海饮食、燕麦、多酚、坚果（腰果）、豆类、橄榄油、蔬菜、蓝莓、红树莓、蜂蜜等。
其他补充剂：鱼油、植物甾醇、螺旋藻、维生素B2、VB12、VE、镁、铬、锌、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、银杏、维生素E、黄芩苷、乳铁蛋白、葡萄籽提取物、黄芪、丹参、紫锥菊、迷迭香酸、牛至、鼠尾草等。
IL-10是一种重要的抗炎因子。
它能抑制促炎细胞因子的产生(如TNF-α、IL-1β、IL-6)，降低抗原呈递细胞的活性，减少炎症细胞的募集，有助于炎症反应的消退。抑制Th1细胞的活化，从而调节Th1/Th2平衡。
IL-10的“好”
在自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等）和移植免疫中，IL-10有助于防止自身反应性T细胞的活化，减少对移植器官的排斥反应。
IL-10抑制COX-2，这是参与偏头痛，疼痛和炎症。COX-2通常被非甾体抗炎药如阿司匹林和布洛芬阻断。
通过抑制肥大细胞，它抵消了这些细胞在过敏反应部位的炎症作用。
IL-10通过减少暴饮暴食并降低下丘脑（控制食欲的腺体）中的胰岛素和瘦素抵抗（通过抑制细胞因子、Nf-kB和ER应激）来减少肥胖。
IL-10的“坏”
IL-10可以阻断对病毒感染的反应，甚至直接增加病毒蛋白的产生，比如说，在慢性疲劳综合征中，IL-10增加；慢性感染的丙型肝炎患者在遗传上倾向于高IL-10产生，对治疗的积极反应较低。
平衡 IL-10 的“好”与“坏”
Th 1免疫系统，特别是CD 8 + T细胞和IFN γ，是人体对抗癌症的机制的一部分。阻断IL-10显示出作为癌症治疗的前景。然而，IL-10在某些情况下也通过促进细胞毒性T细胞活性和IFN-γ产生而发挥保护性抗癌作用。
重要的是认识到全身和癌组织中的IL-10水平之间存在差异。如果IL-10在正常组织中处于健康水平，在癌组织中处于低水平，那么这是比较理想健康的。
血液中IL-10的水平并不一定代表肠道或其他组织中的水平，但通常存在相关性。
在现代环境中，高IL-10水平可能比低IL-10水平更好，因为可以对抗细菌感染。
IL-10与肠道菌群有什么关联？
乳杆菌、双歧杆菌、普氏粪杆菌、某些产丁酸菌：能促进IL-10的产生，从而改善肠道炎症。
益生菌通过促进调节性T细胞(Treg)的分化来增加IL-10的产生。
★ 如何增加IL-10?
生活方式：运动、晒太阳、冥想等。
饮食：芝麻油、肉桂、大蒜、辣椒素、甘草、芥末等。
益生菌：植物乳杆菌、布拉氏酵母菌、干酪乳杆菌、枯草芽孢杆菌等。
益生元：阿拉伯半乳聚糖
其他补充剂：姜黄素、表儿茶素EGCG、Boswellia、橄榄苦苷、褪黑素、白藜芦醇、维生素D3、辅酶Q10、植物甾醇等。
IL-17（白细胞介素-17）是一种重要的促炎细胞因子，在自身免疫和炎症反应中发挥关键作用。IL-17能够促进多种细胞产生炎症因子，如IL-1β、TNF-α和IL-6，促进中性粒细胞募集，加剧炎症反应。
在肿瘤微环境中具有双重作用，既可以促进抗肿瘤免疫反应，也可能促进肿瘤的侵袭和转移。
与自身免疫性疾病、肿瘤、感染性疾病等相关。
IL-17水平的变化可以作为某些疾病预后的生物标志物。
IL-17 C属于IL-17细胞因子家族，由上皮细胞而不是免疫细胞产生。它作为对上皮损伤的快速局部自分泌反应，促进抗微生物保护反应和肠屏障维持。
分节丝状菌(SFB)：通过其鞭毛蛋白促进其产生。
青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)：能够诱导肠道Th17细胞积累，从而促进IL-17的产生。
IL-22（白细胞介素-22）是IL-10家族的重要成员，主要参与组织修复和黏膜免疫。
具体来说，IL-22在组织损伤后的修复和再生过程中起着重要作用，特别是在肝脏和肠道等上皮组织中。
它是一种促炎细胞因子，但它也能发挥抗炎作用，特别是在抑制过度的炎症反应和促进组织稳态方面。
IL-22能够增强上皮细胞的抗菌肽表达，从而增强机体对细菌和病毒感染的防御能力。
在急性结肠炎中具有保护作用，但在慢性结肠炎中，IL-22与IL-17A协同介导致病性。
分节丝状菌(SFB)：通过鞭毛蛋白参与调节其产生，诱导SAA产生来促进IL-22的分泌，刺激树突状细胞促进IL-22的产生。
IFNγ（干扰素-γ）是一种重要的细胞因子，它在免疫反应、抗感染、抗肿瘤和调节免疫应答中扮演着重要角色。
IFNγ是Th1细胞介导免疫反应的关键因子，它能够促进Th1细胞的分化，并抑制Th2细胞的分化，从而调节Th1/Th2平衡。
在某些自身免疫性疾病中，如多发性硬化症和类风湿性关节炎，IFNγ的过度产生与疾病的发生和发展有关。
肿瘤：IFNγ在肿瘤免疫监视中起关键作用，但其在肿瘤微环境中的作用可能更为复杂，包括促进肿瘤免疫逃逸。
TGF-β（转化生长因子-β）是一种多功能细胞因子，在调节免疫反应和促进Tregs细胞的增殖中起作用。
肠道菌群的变化可以影响TGF-β的产生，进而影响Tregs和Th17细胞的平衡。
丁酸梭菌，诱导树突状细胞中TGF-β信号传导，进而诱导调节性T细胞(Treg)的产生。
以上我们了解一些常见的炎症因子的功能，与肠道菌群的关联，基于这一认识，我们将进一步探讨这种异常变化如何表征不同疾病的风险，以及如何通过早期干预来预防和治疗相关疾病。
在探讨肠道菌群与炎症因子异常之间的关系时，我们不得不关注它们在多种慢性疾病中的作用，尤其是那些与炎症密切相关的疾病。
这里我们通过举例分析几种典型疾病（抑郁症、心血管疾病、炎症性皮肤病）中肠道菌群与炎症因子的动态变化特征，更深入地理解肠道菌群如何作为炎症反应的早期指标，为疾病的早期预防和个体化治疗提供科学依据。
抑郁症是一种常见的精神障碍，其特征为情绪低落、食欲不振和高自杀率。研究表明，炎症反应在抑郁症的发病中起着关键作用，炎症水平的紊乱可增加抑郁症的发病率。
调节炎症水平可能是肠道菌群影响宿主健康的途径之一。通过调节特异性肠道菌群和炎症反应，可以实现抑郁症的早期预测、预防和个性化治疗。
➤ 抑郁症
一项研究通过孟德尔随机化分析方法确定了15个与抑郁症相关的肠道菌群分类群和4种细胞因子，并证实了某些细胞因子在肠道菌群对抑郁症影响中的介导作用。
研究发现，Romboutsia、Intestinimonas、瘤胃球菌UCG 011等对抑郁症具有保护作用。
Romboutsia，Ruminococcaceae UCG 011，Intestinimonas都是产丁酸菌，临床研究发现，Romboutsia的丰度与帕金森病患者的抑郁状态呈负相关。同样，应激耐受性较差的小鼠含有较少的Romboutsia，导致对抑郁症的易感性更高。
Intestinimonas与IL-10水平呈正相关，与能够修复肠道损伤的促炎细胞因子DAO、D-LA呈负相关。
瘤胃球菌科UCG 011能够影响促炎细胞Th17的分化，减少促炎细胞因子IL-17的分泌，改善慢性炎症，缓解疼痛和焦虑抑郁症状。
毛螺菌FCS 020、链球菌、Marvinbryantia等被确定为抑郁症的危险因素。
毛螺菌科FCS 020能够诱导炎症反应，与血清脂多糖和细胞因子产生正相关，并且在自闭症儿童中丰度增加。
链球菌是一种与LPS密切相关的促炎性肠道菌群。
Marvinbryantia在慢性轻度应激大鼠中数量增加。
ADA 和 IL-18 R1是抗抑郁的保护性细胞因子。
VEGF_A和TNFSF 14是促进抑郁的危险因子。
抑郁症的严重程度与VEGF_A呈正相关。这可能与VEGF介导的血脑屏障功能障碍有关。许多抗抑郁药物通过调节VEGF_A发挥抗抑郁作用，因此VEGF_A对抑郁症的治疗效果具有预测作用。
TNFSF 14是TNF受体超家族的成员，其通过激活NF-κB信号通路促进促炎细胞因子的产生。TNF损害神经递质的合成并降低5-羟色胺的可用性，导致神经毒性代谢物的积累，这反过来会导致神经系统损伤并导致抑郁症。
循环细胞因子介导的肠道菌群对抑郁症的影响
doi.org/10.1007/s13167-024-00379-z
➤ 重度抑郁症（MDD）
一项研究探讨了首发未经治疗的重度抑郁症(MDD)患者的肠道菌群组成与炎症因子和认知功能之间的关系。
研究发现MDD患者的肠道菌群多样性显著降低，某些菌群如拟杆菌属、Alistipes增加；一些菌群如梭菌科、Turicibacter减少。这些肠道菌群的改变与炎症因子(如IL-6、CRP)水平升高以及认知功能障碍(如执行功能、记忆力下降)显著相关。
在MDD患者中，拟杆菌科和拟杆菌属均与hsCRP、CCT1、CCT2呈正相关。
拟杆菌属是嗜酸性和革兰氏阴性的，是存在于人类胃肠道系统中非常丰富的细菌。拟杆菌属的某些菌株由于其许多能力对人类健康有利。然而，当人们经历压力，如休克，虐待，失去家庭成员等。拟杆菌属物种的某些菌株如脆弱拟杆菌可分泌脂多糖（LPS）、细菌淀粉样蛋白、内毒素（如脆弱溶素）和外毒素。这些神经毒素刺激各种细胞类型中TNF-α、IL-1β、IL-8、IFN-γ、CXCL 8和其他炎性细胞因子和趋化因子的释放，导致对这些细菌分子病原体的炎症反应。
活化的炎症反应可以破坏肠粘膜屏障以及血脑屏障，并且进一步地，它们可以活化CNS的小胶质细胞。发现活化的小胶质细胞参与促炎细胞因子的分泌，包括IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β，从而有助于患有神经障碍的个体中认知障碍的发展。
Alistipes与IL-6呈正相关，与延迟记忆、总分和标准化评分呈负相关。
Alistipes也是促炎细菌，有研究表明，Alistipes属以IL-6依赖性方式参与促进炎症和肿瘤发生。本研究中Alistipes与IL-1、IL-6无显著相关性，与TNF-α呈负相关。因此，Alistipes可以通过炎症反应以外的其他方式加重认知障碍。
扩展阅读：
肠道重要菌属——另枝菌属（Alistipes），调节炎症情绪等的潜力菌
Clostridiaceae、Turicibacterae、Turicibacter与IL-1β和IL-6均呈负相关。
➤ 伴有厌食症的重度抑郁症
与健康个体相比，患有厌食症重度抑郁症患者具有不同的肠道微生物群，具有更高的CRP水平。伴厌食症的抑郁症患者中Blautia含量更丰富，并与CRP、HAMD评分和厌食症呈正相关。肠道菌群可能通过炎症因子CRP影响MDD和厌食症。
粪杆菌、拟杆菌、Roseburia和副拟杆菌与厌食、HAMD评分和CRP水平呈负相关。
短链脂肪酸通过干扰NF-κB通路发挥抗炎作用，补充短链脂肪酸可以减少炎症并缓解抑郁症状。
因此，MDD患者中产短链脂肪酸菌的减少可能会通过炎症反应引起抑郁症。这些炎症分子干扰食欲并促进厌食。下丘脑的炎症通过上调5-羟色胺的可用性，并刺激其在下丘脑中的信号传导途径而引起厌食症。
总的来说，由于肠道生态失调引起的免疫失衡是抑郁症发病的早期风险指标。这为利用无创肠道菌群检测对抑郁症进行早期筛查、及时预防和个性化治疗提供了依据。通过将非侵入性肠道菌群检测与现有方法（如心理问卷）相结合，可以共同预测和评估患抑郁症的风险。
心血管疾病（CVD）对人类健康构成了巨大的威胁。炎症是心血管疾病病理过程的普遍原因，包括免疫细胞的激活、积聚和炎症因子的释放。
➤ 动脉粥样硬化（AS）
动脉粥样硬化是CVD的病因之一。脂质沉积和持续性血管炎症被认为是动脉粥样硬化斑块进展的两个核心因素。
一项基于粪便宏基因组学、临床测量和流行病学的研究表明，日常饮食通过影响肠道微生物群促进动脉粥样硬化的形成，而抗炎反应功能障碍可能是核心过程。
脆弱拟杆菌的增加减少了乳酸杆菌的丰度，增加了脱硫弧菌科的丰度，导致葡萄糖或脂质代谢功能障碍，加重炎症反应。
循环中低密度脂蛋白含量显著增加，斑块中CD 36、F4/80增加，促进主动脉斑块的形成和动脉粥样硬化的进展。
衰老是动脉粥样硬化发展的另一个关键危险因素。
在炎症反应加重的衰老个体中，参与花生四烯酸（AA）代谢途径的组分（如20-HETE、PGF 2 α、花生四烯酸和LTB 4）显著增加。因此，建议肠道微生物群与动脉粥样硬化可能通过“肠道微生物群-代谢物-局部炎症-动脉粥样硬化”轴联系起来。
花生皮提取物（PSE）可降低动脉粥样硬化小鼠的血清TC和LDL-C含量，增加HDL-C含量，从而减缓动脉粥样硬化斑块的形成。
天麻素可以调节肠道微生物种类和丰度，降低促炎细胞因子TNF-α和IL-6的水平，增加抗炎因子IL-10的水平。
通心络干预是一种传统中药，通过增加肠道中益生菌的水平来改变斑块稳定性，从而增加有益代谢产物的含量，如反式阿魏酸，这可以抑制斑块中NLRP 3相关的炎症通路并稳定斑块。
乳酸杆菌的管理减少了来自受干扰的肠道微生物群的毒素，并增加了SCFA的水平，抑制了动脉粥样硬化的进展。
黄酮类化合物通过抑制TMA裂解酶而具有治疗冠心病的作用。
燕麦纤维可以防止动脉粥样硬化的恶化，阻断了TLR 4信号通路，降低了NF-κB p65的表达，并通过影响肠道微生物源性异丁酰-L-肉碱、戊酰肉碱、1-甲基鸟苷和2-甲基鸟苷来维持肠粘膜屏障的完整性。
鱼油衍生的长链单不饱和脂肪酸（LCMUFA），通过降低厚壁菌门和拟杆菌门的比例，增加肠道中阿克曼氏菌的丰度，上调SCFA以及SCFA诱导的一些胰高血糖素样物质来维持肠道微环境的平衡，降低了血清中炎性细胞因子的水平，抑制了动脉粥样硬化病变的进展。
支链氨基酸（BCAA）补充剂可以通过调节炎症来减轻动脉粥样硬化，包括减少巨噬细胞浸润、降低炎症因子的血清水平和抑制炎症相关信号通路。
➤ 慢性心力衰竭（CHF）
对53名慢性心力衰竭患者和41名对照成员的粪便宏基因组分析显示，慢性心力衰竭患者的肠道微生物群组成和代谢特征与对照组有显著差异，提示肠道微生物群功能障碍与慢性心力衰竭密切相关。
当肠道微生物群被破坏时分泌的LPS，以TLR4依赖性方式减少ZO-1紧密连接（TJ），并诱导肠上皮TJ的明显变形，导致肠屏障完整性的破坏。
心力衰竭患者会发生慢性全身炎症反应，血浆中几种促炎细胞因子的水平与疾病的严重程度和预后相关。肠道微生物群破坏和细菌产物（如LPS）易位到血液中是炎症过度状态的主要因素。
LPS是最强的促炎介质之一，可诱导心力衰竭患者血清中TNF-α、IL-1和IL 6的释放。另一方面，LPS通过TLR 4直接诱导心肌细胞损伤。
研究表明，晚期心力衰竭患者心脏中TLR 4的表达增加，与心脏炎性损伤高度相关，而抑制TLR 4可缓解心力衰竭的进展。
然而，一些研究表明，通过适当调节肠道微生物群，从而减轻或逆转心室重塑，可以减轻炎症。
目前有报道称，一些中药，如芪荔强心（QL），可稳定心力衰竭后的肠道菌群，通过减少炎症因子（如NLRP 3、IL-1β和TNF-α）的产生来抑制心肌纤维化和心脏重塑。
严重的心力衰竭总是伴随着肠道功能障碍。因此，重视肠功能的维持，可能会改善心力衰竭患者的预后。
肠道微生物群失衡会加重心血管疾病
doi.org/10.3390/nu15030607
➤ 高血压
• 高盐饮食与肠道菌群失衡：
高盐饮食导致乳杆菌属减少，这些菌株能够产生肠道吲哚-3-乳酸，进而影响Th17细胞的活化。
• Th17细胞与炎症因子IL-17A：
Th17细胞的活化与IL-17A的产生增加有关，IL-17A通过上调肾脏中的钠转运蛋白（如钠氢交换蛋白3和氯化钠共转运蛋白）促进肾钠再吸收，这可能导致盐敏感性高血压。
• 益生菌治疗与血压调节：
用鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus)进行的益生菌治疗可以预防小鼠的盐敏感性高血压，这表明通过调节肠道菌群可以影响血压。
• 高盐饮食与肠道菌群代谢物：
高盐饮食降低了肠道中脆弱拟杆菌和花生四烯酸的水平，这可能增加肠源性皮质酮的产生，进而提高血清和肠道中的皮质酮水平，促进血压升高。
• 饮食中钠的减少与SCFA：
减少饮食中的钠可以增加循环中的短链脂肪酸（SCFA），降低血压，这表明菌群代谢物SCFA可能在血压调节中发挥作用。
• 神经炎症与高血压：
肠道微生物群的紊乱及其代谢产物失调，会刺激巨噬细胞释放过量的炎症因子，加剧高血压的进展。
• 交感神经系统的激活与肠道菌群：
交感神经系统的激活增加了肠粘膜的渗透性，破坏了肠道微生物群的平衡，导致炎症细胞的动员和分化，这些炎性细胞返回大脑后加重神经炎症。
双歧杆菌能够增加eNOS的活性，降低血清过氧化氢酶的活性，这可能有助于维持血管的舒张和降低血压。
高纤维饮食增加了共生细菌的丰度，抑制了机会致病菌的繁殖，例如，产乙酸菌比例的增加有效降低了血压，减轻了心脏肥大和纤维化。
总的来说，维持肠道微生物群的稳定性对CVD的进展具有抑制作用。合适的饮食疗法，如益生菌和益生元补充剂，可以维持肠道微生物群的平衡，这已被证明可以有效降低血液中炎症因子的水平，改善心血管疾病的预后。
炎症性皮肤病代表了一组具有多种病因的疾病，包括遗传因素、感染和免疫失调，涉及先天性和适应性免疫系统中各种免疫细胞和炎症介质的激活。
一项研究首次使用双样本MR分析评估肠道微生物群与炎症性皮肤病之间的双向因果关系。
doi.org/10.3389/fimmu.2023.1231848
▸阿克曼氏菌属、瘤胃球菌属、双歧杆菌属、真杆菌属、粪球菌属等：
产生乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，通过GPCR和PPARγ受体调节免疫细胞，减少炎症因子释放，抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，促进线粒体脂肪酸β-氧化。
▸乳酸杆菌和双歧杆菌：
增加色氨酸(Trp)和Trp代谢物，维持肠道屏障功能，减少痤疮炎症。
▸长双歧杆菌特殊作用：
将Trp代谢为吲哚-3-甲醛(I3C)，通过AHR途径抑制Th2细胞，缓解特应性皮炎(AD)。
▸双歧杆菌、乳杆菌、Roseburia：
将多不饱和脂肪酸代谢为共轭亚油酸(CLA)，抑制COX-2/5-LOX途径，抑制TLR4/NF-κB信号通路，减轻特应性皮炎皮肤病变。
▸硫酸盐还原菌(SRB)：
如Desulfovibrionaceae，产生硫化氢(H2S)，干扰丁酸盐氧化，损害肠道屏障，增加炎症因子释放。
以银屑病（牛皮癣）为例
银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病，其特征是促炎细胞因子的释放增加。
Th-1、Th-17、Th-22细胞的扩增和活化， 一旦活化，这些细胞促进大量促炎介质的产生，包括但不限于来自角质形成细胞、淋巴细胞和其它免疫细胞的TNF-α、IL-6、IL-1、IL-17、IL-22、IL-23、VEGF、IFN-γ。此外，这些细胞促进皮肤病变的免疫发病机制，并在银屑病过程中驱动全身参与。
通过健康的饮食和运动获得的体重减轻能够改善银屑病的临床病程和治疗反应，甚至防止其发生，这种平衡的一个关键因素是肠道微生物群。（这在我们之前的文章中也详细阐述过）
肠道菌群在代谢综合征和银屑病中的多效性作用
doi.org/10.3390/ijms25158098
哪些菌群产生炎症因子，影响银屑病发生发展？
厚壁菌门中，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）产生超抗原如TSST-1，其刺激角质形成细胞和DC分别产生促炎细胞因子和IL-23。这导致Th17细胞活化和IL-17产生，促进银屑病特征。
放线菌门中，纹状体棒状杆菌(Corynebacterium striatum)直接刺激角质形成细胞和DC产生IL-1β、IL-6和IL-23，增强Th17细胞分化。
在变形菌门中，大肠杆菌和粘膜奈瑟氏菌(Neisseria mucosa)通过LPS激活巨噬细胞和DC，触发IL-23、IL-6和IL-1β的产生，从而稳定Th17细胞并促进IL-17的产生。
孢子形成细菌如梭菌和脆弱拟杆菌通过诱导结肠T淋巴细胞和平衡Th1/Th2/Th17细胞来调节免疫应答.
分节丝状细菌（SFB）诱导Th17细胞分化。
在标准治疗的协同作用下，可以建议采用适当的饮食或其他干预措施来调节肠道菌群，从而改善银屑病的临床表现，并降低合并症的发生率。
婴儿双歧杆菌35624和1:1:1的益生菌混合物（即长双歧杆菌CECT 7347、乳双歧杆菌CECT8145、鼠李糖乳杆菌CECT 8361）在8至12周的治疗过程后，要么降低促炎TNF-α和血浆C-反应蛋白，要么降低患者的银屑病面积和严重程度指数。
在用咪喹莫特治疗的BALB/c小鼠中，戊糖乳杆菌GMNL-77显著降低了红斑鳞屑病变和促炎细胞因子如IL-23和IL-27的mRNA水平。
有趣的是，补充短双歧杆菌CCFM683有效地下调了角蛋白16/17、IL-17和TNF-α的表达，通过调节FXR/NF-κB通路和角质形成细胞增殖来改善银屑病。
以上我们了解了炎症因子在多种疾病中的作用机制，以及肠道菌群如何通过影响这些因子的水平和功能来调节炎症反应。炎症因子不仅反映了炎症的状态，还可以作为疾病进展和治疗效果的生物标志物。
为了有效地评估炎症因子的变化，临床上采用了多种检测方法。这些方法能够提供准确的炎症因子水平信息，辅助医生做出及时的诊断和治疗决策。接下来，我们将详细介绍几种常用的检测技术。
检测体内炎症通常需要特定的血液检查，以测量指示炎症反应的各种标志物。
◉ ELISA（酶联免疫吸附测定）
原理：抗原-抗体特异性结合，通过酶标记检测
优点：
灵敏度高、特异性强、可批量检测
缺点：
检测时间较长、操作步骤多、成本较高
适用：
IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子的定量检测
◉ 化学发光免疫分析
原理：利用化学发光物质标记抗体或抗原
优点：
检测速度快、灵敏度高、自动化程度高
缺点：
仪器要求高、试剂成本高
适用：CRP、PCT等急性期蛋白的快速检测
◉ 免疫比浊法
原理：
抗原抗体形成免疫复合物产生浊度
优点：
操作简单、成本低、检测快速
缺点：
灵敏度较低、易受干扰
适用：CRP、血清淀粉样蛋白等的常规检测
◉ 流式细胞术
原理：通过荧光标记检测细胞因子
优点：
可同时检测多个指标、特异性强、定量准确
缺点：
设备昂贵、要求技术人员专业水平高
适用：细胞内细胞因子和膜表面标志物检测
◉ PCR技术
原理：检测炎症因子的基因表达水平
优点：
灵敏度极高、特异性强、可检测微量样本
缺点：
操作复杂、成本高、易污染
适用：炎症因子基因表达研究
◉ 蛋白质芯片
原理：多种抗原抗体反应的微阵列分析
优点：
可同时检测多个指标、样本用量少、高通量
缺点：
成本高、技术要求高、标准化难度大
适用：多种炎症因子的同时检测
◉ 肠道菌群健康检测
原理：通过分析肠道菌群及其代谢产物的变化情况，间接反映人体的炎症状态
优点：
非侵入性、可重复采样、早期预警、利于干预、反映整体状态、长期监测
缺点：
成本高、技术要求高、数据分析复杂
适用：多种炎症因子的同时检测
通过肠道菌群监测炎症因子的方法虽然存在一些局限性，但其独特的预警价值和非侵入性特点使其成为传统炎症监测方法的重要补充。
随着技术的进步和研究的深入，这种检测方法的局限性正通过多种创新手段得到克服：
这些技术创新显著提升了肠道菌群检测在临床应用中的价值，特别是在精准医疗和预防医学领域，使其成为疾病预警和健康管理的重要工具。
饮食方式
地中海饮食（MD）包括水果、蔬菜、全谷物、橄榄油、红酒等，可能对IBD有益。有证据表明，地中海饮食后可降低IBD和炎症的发生率。地中海饮食有助于抗炎菌群的存活，并防止肠道微生物群的失调发展。
通过调节肠道微生物群，改变肠道微生物组成，增加SCFA水平，降低尿TMAO水平，地中海饮食可以成为阿尔茨海默的潜在治疗干预措施。此外，更严格地遵守地中海饮食会延缓阿尔茨海默的进展，并提供1.5-3.5年的阿尔茨海默防护。
更多抗炎饮食，详见我们之前的文章：
益生菌
益生菌引入人体后，不仅会产生抗炎代谢产物，下调IL-6、IL-12、TNF-α等炎症因子和NF-κB通路等相关信号通路，还有助于抑制病原体的生长，修复肠道屏障，调节初始淋巴细胞的分化和增殖。
在BALB/c小鼠中，引入干酪乳杆菌可以预防肠道和关节炎症，不仅在膝盖，还在肠系膜和腘淋巴结中下调IL-1β、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α。
在一项涉及18名活动性强直性脊柱炎患者的试点研究中，补充嗜酸乳杆菌和唾液酸乳杆菌4周后，巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数和视觉模拟量表有所改善。
此外，干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、双歧杆菌和嗜热链球菌的组合成功降低了用光受体间类维生素A结合蛋白免疫的C57BL/6小鼠的视网膜组织学评分，这是一种自身免疫性葡萄膜炎的动物模型。
在牙周炎的背景下，引入乳双歧杆菌HN019或罗伊氏乳杆菌显著改善了牙周炎的临床指标，包括减少探诊深度、减少探诊出血和降低手术风险。上述临床试验或动物实验中没有报告严重不良事件。
下一代益生菌，如F.prausnitzii、A.muciniphila，它们对IBD的治疗效果已经得到证实。这些益生菌可以减少浸润的巨噬细胞，抑制NF-κB信号通路，减少IL-8的产生，最终降低结肠炎的严重程度。
考虑到IBD和常见肠易激综合征之间肠道生态失调的相似模式，下一代益生菌在肠易激综合症管理中的应用也可能很有前景。
益生元
益生元是指微生物选择性利用以带来健康益处的底物。菊粉和低聚果糖等益生元的微生物发酵会产生代谢物（如SCFA），进一步调节肠道微生态系统和免疫反应。
在SpA的背景下，据报道，口服长链菊粉和低聚果糖可显著降低HLA-B27转基因大鼠结肠炎和关节炎的发病率。
对于牙周炎的动物模型，口服甘露寡糖成功地防止了牙槽骨丢失，降低了IL-10和IFN-γ的表达，下调了TNF-α和IL-1β的水平，并显著恢复了肠绒毛和隐窝深度。
值得注意的是，益生元具有广泛可接受的安全性，报告的严重不良事件很少。
后生元
在国际益生菌和益生元科学协会的指导下，益生元是指死亡的微生物或其对宿主有益的成分，包括SCFA、SBA等。
在SpA的背景下，直接外源性补充短链脂肪酸可以减轻各种动物模型中的关节炎严重程度。此外，口服短链脂肪酸还可以防止效应T细胞的激活和免疫细胞向脾脏和颈部淋巴结的运输，最终降低C57BL/6J和Kaede转基因小鼠模型中葡萄膜炎的严重程度。
该领域对原发性硬化性胆管炎的研究相对丰富。已经启动了几项为期12-24周的II期临床试验，报告称，无论是去甲熊去氧胆酸（SBA的衍生物）、奥贝胆酸（FXR配体）还是西洛菲索（FXR激动剂），都能显著降低原发性硬化性胆管炎患者（有或没有IBD）血清中的碱性磷酸酶。
此外，在患有IBD相关肝损伤的C57BL/6J小鼠中，添加乳脂球膜（Milk Fat Globule Membrane）与促炎细胞因子减少、Faccalibacumum和Roseburia恢复、结肠炎和肝损伤减轻以及谷胱甘肽转移酶途径的重新激活有关。
对于牙周炎患者，口服热灭活植物乳杆菌L-137有效地减少了同时接受支持性牙周治疗且基线深度不小于4mm的患者的探诊深度。
此外，小檗碱促进丁酸盐的产生，改善肠道屏障，降低循环LPS和促炎细胞因子水平，下调牙槽骨中的促炎细胞，最终改善牙周炎动物模型中的牙槽骨损失。同样，在后生元中也没有报告严重的不良事件。
抗生素
临床上，抗生素用于杀死致病菌或抑制其增殖。
在SpA的背景下，口服美罗培南和万古霉素有效地抑制了BALB/c和SKG小鼠脾脏中Th1和Th17细胞减少的外周附着点炎的发展。
对于葡萄膜炎，甲硝唑或万古霉素已被证明可以缓解葡萄膜炎，并增加用光受体间维甲酸结合蛋白预处理的B10.RII小鼠肠外淋巴组织中Tregs的丰度。
对于原发性硬化性胆管炎患者，应用万古霉素、甲硝唑和米诺环素可改善肝酶和梅奥风险评分。
此外，阿莫西林联合甲硝唑、单独甲硝唑和阿奇霉素可有效改善牙周炎患者的临床结果，其中阿莫西林联合甲硝唑在减少探诊袋深度、探诊出血和提高临床附着水平方面表现最佳。
粪菌移植 (FMT)
FMT是指将健康人类粪便中的微生物群移植到患者消化道中，使肠道微生态系统快速恢复的疗法。FMT的效果受到各种因素的干扰，包括供体的粪便质量、粪便的制备程序、给药方法和频率、FMT前的个体化肠道微生物组成（包括细菌、真菌和病毒）以及操作员技术。
一项试点随机对照研究表明，FMT组的内镜严重程度指数降低，C反应蛋白水平降低，这证明了FMT在维持克罗恩病缓解方面的疗效。
FMT还可以通过改善肠道微生物群的失调来减少肝脏脂肪积聚，从而减少NAFLD。
对FMT在阿尔茨海默病治疗中的作用的系统综述表明，FMT可以恢复SCFA和健康的微生物组，从而破坏阿尔茨海默患者的Aβ寡聚体，从而减少阿尔茨海默的发病机制。进一步机制研究表明，FMT降低了结肠、血清和SN中的LPS水平，抑制了TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，使肠道微生物群和SCFA正常化，增加了突触素I的表达，并改善了阿尔茨海默模型小鼠的认知缺陷和Aβ沉积。
在许多慢性疾病中，例如肥胖症、动脉粥样硬化、2型糖尿病、炎性肠病、多发性硬化、类风湿性关节炎等，炎症是主要原因。肠道菌群的结构成分可能引发炎症，这可能引发一系列涉及白细胞介素和其他细胞因子的炎症反应。同样，某些短链脂肪酸和细菌代谢的其他代谢副产物可能有助于抑制炎症反应。因此，肠道菌群改变往往可能是炎症的预警信号，更早于临床症状的出现，其在疾病防治中的价值正逐渐被认识和挖掘。
特别是在当今精准医疗时代，结合人工智能深度学习算法、多组学整合分析等创新技术，肠道菌群检测的准确性和临床应用价值将得到进一步提升。随着检测技术的不断优化、数据分析方法的持续改进，以及临床验证研究的深入开展，肠道菌群检测将在疾病预警、健康管理、个体化治疗，响应监测以及预后评估中发挥越来越重要的作用。
未来，深入了解肠道微生物诱导的炎症因子的信号机制，有助于为肠道微生物诱导的炎症性疾病开发更精确、更有效的治疗方案。
本文内容仅供学习和交流目的，不构成任何形式的医疗建议。
主要参考文献
Chaudhary S, Kaur P, Singh TA, Bano KS, Vyas A, Mishra AK, Singh P, Mehdi MM. The dynamic crosslinking between gut microbiota and inflammation during aging: reviewing the nutritional and hormetic approaches against dysbiosis and inflammaging. Biogerontology. 2024 Oct 23;26(1):1.
Bai S, Bai H, Li D, Zhong Q, Xie J, Chen JJ. Gut Microbiota-Related Inflammation Factors as a Potential Biomarker for Diagnosing Major Depressive Disorder. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Mar 15;12:831186.
Wu, J., Ou, G., Wang, S. et al. The predictive, preventive, and personalized medicine of depression: gut microbiota and inflammation. EPMA Journal (2024).
Liu P, Gao M, Liu Z, Zhang Y, Tu H, Lei L, Wu P, Zhang A, Yang C, Li G, Sun N, Zhang K. Gut Microbiome Composition Linked to Inflammatory Factors and Cognitive Functions in First-Episode, Drug-Naive Major Depressive Disorder Patients. Front Neurosci. 2022 Jan 28;15:800764.
Secchiero, P.; Rimondi, E.; Marcuzzi, A.; Longo, G.; Papi, C.; Manfredini, M.; Fields, M.; Caruso, L.; Di Caprio, R.; Balato, A. Metabolic Syndrome and Psoriasis: Pivotal Roles of Chronic Inflammation and Gut Microbiota. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 8098.
Wang, W.; Zhu, L.-J.; Leng, Y.-Q.; Wang, Y.-W.; Shi, T.; Wang, W.-Z.; Sun, J.-C. Inflammatory Response: A Crucial Way for Gut Microbes to Regulate Cardiovascular Diseases. Nutrients 2023, 15, 607.
Mao R, Yu Q, Li J. The causal relationship between gut microbiota and inflammatory dermatoses: a Mendelian randomization study. Front Immunol. 2023 Sep 27;14:1231848.
Heinzel, S., Jureczek, J., Kainulainen, V. et al. Elevated fecal calprotectin is associated with gut microbial dysbiosis, altered serum markers and clinical outcomes in older individuals. Sci Rep 14, 13513 (2024)
Saedi, S., Derakhshan, S., Hasani, A. et al. Recent Advances in Gut Microbiome Modulation: Effect of Probiotics, Prebiotics, Synbiotics, and Postbiotics in Inflammatory Bowel Disease Prevention and Treatment. Curr Microbiol 82, 12 (2025).
Jukic A, Bakiri L, Wagner EF, Tilg H, Adolph TE. Calprotectin: from biomarker to biological function. Gut. 2021 Oct;70(10):1978-1988.
Zhao M, Chu J, Feng S, Guo C, Xue B, He K, Li L. Immunological mechanisms of inflammatory diseases caused by gut microbiota dysbiosis: A review. Biomed Pharmacother. 2023 Aug;164:114985.
Tie Y, Huang Y, Chen R, Li L, Chen M, Zhang S. Current insights on the roles of gut microbiota in inflammatory bowel disease-associated extra-intestinal manifestations: pathophysiology and therapeutic targets. Gut Microbes. 2023 Dec;15(2):2265028.
Nigam M, Devi K, Coutinho HDM, Mishra AP. Exploration of gut microbiome and inflammation: A review on key signalling pathways. Cell Signal. 2024 Jun;118:111140.
Soares CLR, Wilairatana P, Silva LR, Moreira PS, Vilar Barbosa NMM, da Silva PR, Coutinho HDM, de Menezes IRA, Felipe CFB. Biochemical aspects of the inflammatory process: A narrative review. Biomed Pharmacother. 2023 Dec;168:115764.