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CNAS L23010
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谷禾健康
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是一种革兰氏阴性、绝对厌氧的杆状细菌，是生活在口腔内的700多种细菌中的一员，常定植于牙龈下菌斑，并且与牙周病理密切相关。
发表在《微生物学前沿》杂志上的一篇综述指出，数百种口腔细菌通常在相对平衡的环境中共存，但环境一旦改变，部分细菌可能占据优势，从而引发龋齿或牙龈疾病。
牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）之所以能在口腔微生态失衡中“占据上风”，与其独特的生存策略密切相关：一方面依赖铁/血红素获取形成代谢优势；另一方面通过多种毒力因子（如脂多糖、牙龈蛋白酶、菌毛黏附结构以及外膜囊泡等）实现黏附侵袭、营养掠夺与免疫调控。
致病过程中，P.gingivalis可破坏上皮屏障与结缔组织稳态，诱导并放大炎症反应，同时干扰补体与吞噬清除等先天免疫环节，进而促使炎症持续化，最终表现为牙周附着丧失与牙槽骨吸收等典型病理改变。
更值得关注的是，牙周局部的炎症与细菌相关分子并不局限于口腔。牙龈出血、牙周袋溃疡面等为细菌或其组分进入体内提供了“通道”，它们可通过血液循环（以及吞咽/吸入等途径）到达远处组织，触发系统性炎症反应或加重既有疾病风险。近年来的研究不断提示，牙周炎与多种全身疾病之间存在流行病学与机制层面的联系，而P. gingivalis作为“关键病原体”可能在其中扮演重要角色，例如与心血管系统疾病风险增加、以及多种慢性炎症相关疾病（糖尿病、阿尔兹海默病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎）的发生发展相互关联。
本文将围绕P.gingivalis的核心致病机制、其从口腔到全身的潜在健康影响及相关证据，并对干预策略进行概述与讨论。
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牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是一种革兰氏阴性、严格厌氧的杆状细菌，主要定植于龈下（牙龈线以下）牙菌斑，是慢性牙周炎的主要致病菌。它是牙周病的重要致病菌之一：即使丰度较低，也能影响口腔菌群与宿主反应，诱发菌群失调和炎症。
1
细胞形态与基本特征
•革兰氏染色：革兰氏阴性。
•形态：短杆状细菌（无鞭毛，不运动）。
•氧气需求：专性厌氧菌——生长需要无氧环境。
•菌落形态：菌落多为光滑、隆起，直径约1–3mm，因沉积血红素（卟啉铁）复合物而常由边缘向中心逐渐变黑（产黑色素）。
•其他特征：不形成孢子。但细胞表面具有丰富的荚膜、多种蛋白质和脂多糖（LPS），并表达粗细两类菌毛（FimA主要菌毛、Mfa1次要菌毛）等结构。
•分类：属于拟杆菌门（Bacteroidota）卟啉单胞菌属（Porphyromonas）。
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生长环境与营养需求
•定植：主要定植在龈下牙菌斑和牙周袋；也可在舌背、扁桃体隐窝等厌氧微环境中检出。
•环境偏好：温和条件（约37 °C、pH≈7），与人体口腔环境相似。
•主要营养来源：对铁和血红素依赖性极强，通过 HmuY 等血红素获取系统摄取血红素。
宿主蛋白/肽：降解血清白蛋白、血红蛋白、转铁蛋白及其他蛋白质，以获得碳、氮和铁。
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人群分布
作为常驻口腔微生物群的一员，牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）在健康个体与患病个体中均存在。
健康个体：P.gingivalis在健康者龈下菌斑中可检出，但丰度较低；检出率约为 10%–25%，随检测方法和人群而异。
牙周炎患者：约69%–79%的牙周炎患者可检出该菌；多项流行病学研究表明，其在慢性和侵袭性牙周炎中的检出率或菌量显著高于口腔健康者。
注：最新高分辨率测序表明，健康者与患者均可携带该菌；但高毒力株（如 W83/W50）在中重度牙周炎中显著富集，低毒或无毒力株（如 ATCC33277/381）则更普遍见于各类样本。
患病率因以下而异：
•国家和种族；
•年龄和口腔护理的可及性；
•诊断方法（培养、PCR、qPCR）。
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代谢能力
典型的蛋白/肽发酵型厌氧菌：不能利用大多数糖类作为主要碳源；偏好利用多肽与氨基酸，尤其依赖宿主组织蛋白（胶原、纤维连接蛋白、血红蛋白等）及其他细菌代谢产物。
具有多种蛋白水解酶，可：
分解宿主组织与血浆蛋白获取营养；
释放铁、血红素等必需因子；
同时改变局部炎症和凝血环境。
例如Gingipains是由牙龈卟啉单胞菌产生的一类关键毒力因子，属于半胱氨酸蛋白酶（cysteine proteases），在牙周病及多种系统性疾病中发挥核心作用。
RgpA/RgpB——精氨酸特异性
Kgp——赖氨酸特异性
其能：
–降解宿主的结构蛋白和免疫蛋白（如白蛋白、补体组分、免疫球蛋白、细胞因子）；
–释放肽和氨基酸以获取营养；
-从血红蛋白和其他血蛋白中释放血红素以获取铁；
-对组织破坏和免疫调节有重大影响。
其他营养获取酶还有二肽基肽酶IV（DPPIV）：从宿主蛋白/肽中切割二肽，有助于肽的利用和毒力。
牙龈卟啉单胞菌具有专门的血红素/铁获取系统（如Hmu和Hus系统）用于捕捉和内化血红素：
首先将氧血红蛋白转化为更易受影响的高铁血红蛋白；
其次完全蛋白水解血蛋白以释放游离血红素；
最后通过特定的外膜受体和运输系统结合并引入血红素。
5
耐药性
P.gingivalis对甲硝唑、阿莫西林、四环素等常用抗菌药总体仍以敏感为主，但临床分离株中β-内酰胺类和大环内酯类耐药呈上升趋势。
注：生物膜状态可显著增强耐药表型与耐受性；“耐药并非单一基因决定，而是生态位与生理状态的产物”。
鉴于其关键性质和生物膜生活方式，机械清创加上局部/口腔卫生措施仍是基础，抗生素作为辅助而非单独治疗。
6
与其他菌群的互作
即使相对丰度较低，P.gingivalis也可通过调控宿主免疫并改变微环境，驱动群落菌群失衡。
P.gingivalis与Fusobacterium nucleatum、Prevotella intermedia、Treponema denticola等协同形成生物膜：其 gingipains 和几类外膜蛋白对于多种菌种生物膜形成至关重要。
与其他牙周病原体共聚并协同：
•齿垢密螺旋体(Treponema denticola)——形成具有增强毒力和稳定性的混合物种生物膜；
•与早期定殖者如格氏链球菌（Streptococcus gordonii）相互作用，利用特异性粘附蛋白-受体相互作用整合至现有斑块。
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）与Tannerella forsythia和Treponema denticola可形成一种“红色复合体”。
菌群失调与生态变化：
通过降解宿主蛋白和调节炎症，牙龈卟啉单胞菌丰富了以下环境中的栖息地：
•血红素和肽，支持蛋白水解性厌氧菌生长。
•炎症性渗出物，有利于更具致病性的群体。
这导致形成促炎、破坏组织的微生物群。
口腔外的相互作用：
•肠道微生物群相互作用：实验研究表明，P.gingivalis可以定殖或通过肠道，改变肠道微生物组成和短链脂肪酸代谢，可能促成全身炎症和代谢变化。
•系统微生物组-免疫轴：由P. gingivalis引起的口腔菌群失调，是炎症介质和微生物产物的慢性来源，影响全身免疫力，并与其他黏膜微生物组（如肠道、气道）相互作用。
相互作用表：
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增强：
Bacteroidales
Bacteroides
Odoribacter
Peptococcaceae
抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Porphyromonas
Prevotella
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Blautia
Coprococcus
Dorea
Lachnospiraceae
Ruminococcaceae
Ruminococcus
Dialister
Campylobacteraceae
Erysipelotrichaceae
被抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Bacteroidales
Bacteroides
Porphyromonadaceae
Odoribacter
Parabacteroides
Porphyromonas
Prevotella
Rikenellaceae
Alistipes
Turicibacter
Streptococcus
Clostridiales
Catabacteriaceae
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Peptoniphilus
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Lachnospiraceae
Blautia
Lachnospiraceae
Coprococcus
Dorea
Eubacterium
Lachnobacterium
Lachnospira
Roseburia
Lachnospiraceae
Peptococcaceae
Ruminococcaceae
Ruminiclostridium
Acetivibrio
Eubacterium
Faecalibacterium
Oscillospira
Ruminococcus
Acidaminococcus
Dialister
Phascolarctobacterium
Veillonella
Rubrivivax
Alcaligenaceae
Oxalobacter
Bilophila
Desulfovibrio
Campylobacteraceae
Enterobacteriaceae
Escherichia
Erysipelotrichaceae
Erysipelotrichaceae
Holdemania
Akkermansia
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研究发现，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是导致慢性牙周炎的主要病因。牙周炎是一种感染驱动的炎症性疾病，其特征是牙龈炎症和骨质流失。
注：全球有5.38亿人患有严重牙周病，其中2.76亿人失去了牙齿。随着人口增长和老龄化，这一数字预计还会上升。
牙龈卟啉单胞菌作为牙周关键病原体概述
Curtis MA,et al.J Periodontal Res.2025
◮ 牙周炎特征包括：
•牙龈发红、肿胀、流血；
•牙齿与牙龈之间的附着脱落；
•牙周韧带和牙槽骨的逐渐破坏；
•最终牙齿的活动性与脱落。
下面让我们一起进一步了解牙龈卟啉单胞菌的毒力因子、致病机制以及致病过程，重点梳理其主要毒力因子如何发挥作用，并从整体上把握其致病机制与致病过程的关键环节。
主要毒力因子
◮ 细胞表面与黏附相关因子
①菌毛（FimA主要菌毛+Mfa1次级菌毛+其他类型 ）
•介导对牙面、唾液蛋白、ECM（纤维连接蛋白、层粘连蛋白）及其他细菌（如Streptococcus gordonii）的黏附与共聚集。
•不同 fimA 型别（I–V、Ib）在侵犯性、炎症诱导和骨吸收潜能上显著不同；侵袭力强的菌株（如 W83）往往携带特定 fimA 型别，并与 rgpB 基因型存在关联。
•对上皮细胞和成骨细胞的初始侵袭非常重要，但对后续抑制成骨分化和矿化作用不是必需的。
②荚膜
•多糖荚膜可抗吞噬、抗补体杀伤，包被脂多糖和表面蛋白，减弱模式识别。
•有荚膜菌株在牙周炎、菌血症模型中毒力更高，与全身炎症、心血管损伤相关。
③脂多糖
•P.gingivalis的脂多糖结构高度可塑，在 TLR2/TLR4 之间切换，可诱导低反应型或偏向 Th2/Th17 的炎症，避免有效清除。
•LPS 还影响骨代谢（促进 RANKL 表达、抑制成骨），并可在远处组织（血管、脑）诱导炎症与内皮损伤。
④外膜蛋白与血红素捕获蛋白
•HmuY、HemR、HBP35、HbR、OMP26/83 等：血红素/血红蛋白受体，是铁利用的核心。
注：HmuY蛋白是P.gingivalis特有的铁调控血红素结合蛋白，主要位于菌体表面，并可作为可溶性脂蛋白或外膜囊泡释放至环境中。
•LptO：参与 LPS 去酰化及 A‑LPS 与 CTD 蛋白分泌协调，是表面蛋白正确展示和 OMVs 形成的关键。
牙龈卟啉单胞菌的主要致病因子
编辑
doi: 10.1016/j.jmb.2021.166836.
◮ 分泌系统与外排结构
①IX 型分泌系统（T9SS）
•负责分泌并锚定一大批 CTD 蛋白，包括 gingipains、部分黏附蛋白、血红素获取蛋白等。
②外膜囊泡
•富集 gingipains、LPS、PPAD、HBP35 等毒力因子；
•体积小、易扩散，可穿透黏液和组织，既在局部牙周组织中扩散毒力，也可进入血流，参与远处器官（血管、肝、脑）的炎症和损伤。
P.gingivalis OMVs中的毒力因子及相关效应
编辑
doi.org/10.3390/app15126847
◮ 蛋白水解酶与代谢相关因子
①Gingipains（三种半胱氨酸蛋白酶）
•RgpA、RgpB（精氨酸特异）和 Kgp（赖氨酸特异），是最核心毒力因子：
•营养获取：大规模降解胶原、纤维蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白等，释放多肽与氨基酸，同时从血红蛋白、血红素蛋白、铁蛋白中夺取 hemin/铁。
•免疫调控/免疫逃逸：切割 C3、C4、C5 生成或耗竭补体组分；剪切 CD4、CD8、CD14、TREM‑1 等免疫受体；激活或失活细胞因子（IL‑1β、IL‑6、TNF‑α、IL‑8）。
•组织破坏与骨吸收：降解基质金属蛋白酶抑制因子、激活前体 MMP；促进 RANKL 表达，诱导破骨细胞生成。
②二肽基肽酶 IV（DPPIV）及其他外肽酶
•分解宿主多肽、细菌信号肽，提供营养并调节细胞因子谱。
•DPPIV 活性与生物膜形成和牙周炎严重度正相关。
③氧化应激应答系统
•多种抗氧化酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶样因子等）与调控网络，使其在充满活性氧的炎症牙周袋内仍能存活。
•抗氧化能力本身也被视为毒力决定因素之一。
致病机制：从“关键病原体”视角理解
◮ 关键病原体与多菌种协同
P.gingivalis在菌斑中的绝对丰度一般不高，却能通过毒力因子重塑宿主免疫与微环境。
主要通过：
•破坏上皮屏障（菌毛、LPS、SerB 等效应蛋白）；
•调节补体–TLR 交叉通路（C5aR–TLR2 失衡、CR3 介导“伪吞噬”）；
•提供丰富蛋白底物与使整个群落从“相对共生”转向“蛋白分解‑致炎”的菌群失衡（dysbiosis）。
•与“红色复合体”伙伴 T. denticola、T. forsythia 以及 Fusobacterium nucleatum、Streptococcus gordonii 等协同，相互黏附、交叉供养（代谢产物共享）；共同构建耐药、耐清除的复杂生物膜。
◮ 免疫逃逸与免疫重编程
①先天免疫层面
•多种脂A异构体改变 TLR2/TLR4 信号，诱导偏低IL‑12产生和异常NF‑κB激活，削弱Th1清除反应。
•趋化因子瘫痪：通过降解 IL‑8 等趋化因子，削弱中性粒细胞募集。
②获得性免疫层面
•Protease 切割 CD4/CD8/TCR 及共刺激分子，抑制 T 细胞活化；
•PPAD 诱导瓜氨酸化新表位，驱动异常 B/T 细胞反应；
•在某些模型中，可减少调节性 T 细胞或诱导“致病性 Treg”亚群。
③细胞侵袭与细胞内生存
•通过菌毛、胶原黏附蛋白、SerB 等进入上皮细胞、内皮细胞、成骨细胞、巨噬细胞；
•高度利用宿主自噬途径作为“运输高速公路”，在自噬体/溶酶体中长期存活；
•改变宿主细胞骨架与紧密连接，破坏屏障并利于自身传播。
◮ 铁依赖与代谢优势
•严格依赖氯化血红素（Hemin）/铁生长，通过：
表面 hemin 受体（HmuR / HemR / HBP35 / IhtB 等）；
Gingipain 和 DPPIV 等蛋白酶自宿主血红蛋白、hemopexin、触珠蛋白、转铁蛋白中释放 hemin；
IX 型分泌系统分泌血素样蛋白（HmuY）和 OMVs 携带 hemin。
•在铁缺环境（健康牙周袋）下具有明显优势，可储存表面黑色素，兼具营养库与抗氧化“缓冲层”的功能。
◮ 组织破坏与骨代谢失衡
本质是由 失衡炎症 + 破骨/成骨比失衡 驱动：
•Gingipain、LPS 及 OMVs 激活 RANKL‑RANK 轴，上调 RANKL、下调 OPG；
•诱导多种炎症因子（TNF‑α、IL‑1β、IL‑6、IL‑17），促进破骨细胞分化；
•降解骨基质与 ECM，并抑制成骨细胞功能和矿化，导致牙槽骨吸收与附着丧失。
致病过程（以牙周炎为主线）
一般可将牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）相关牙周炎发展分为四个阶段：
阶段1：定植与生物膜初建
①环境准备
•牙面先由需氧/兼性革兰阳性球菌（链球菌等）形成早期生物膜；
•牙龈炎形成后，龈沟加深、氧压下降，蛋白质/铁丰富，为P.gingivalis和其它厌氧菌提供生态位。
②进入与黏附
•依靠 fimbriae、Mfa1、HagA/HagB 等凝集素结合唾液受体、ECM、早期定植菌表面蛋白（如 S. gordonii GAPDH）；
•借助脂多糖、外膜蛋白与宿主受体（整合素、TLR、CXCR4 等）相互作用加强黏附。
阶段2：微生态重塑与免疫失衡
①生物膜成熟与菌群失衡
•与T. denticola,T. forsythia, F. nucleatum 等协同，构成“红色复合体”和复杂多菌种生物膜；
•Gingipains/DPPIV 分解唾液蛋白与炎性渗出液，为整个群落提供氨基酸与肽类碳氮源。
②免疫重编程
•脂多糖结构变化、补体–TLR 信号交叉、趋化因子瘫痪 → 局部防御减弱而炎症持续；
•中性粒细胞、大量炎症细胞浸润但杀菌效率低，形成典型的 “低效炎症+高组织破坏” 状态。
阶段3：组织破坏与牙槽骨吸收
①软组织破坏
•Gingipains 和其他蛋白酶广泛降解胶原、纤维连接蛋白、基底膜成分；
•SerB 等效应蛋白通过胞内信号干扰上皮屏障、诱导凋亡或坏死。
②骨破坏与牙周袋形成
•炎症介质（PGE₂、IL‑1β、TNF‑α、IL‑6、IL‑17）+ RANKL/OPG 比值上升 → 破骨细胞活化；
•牙槽骨逐渐吸收，临床表现为出血、附着丧失、牙齿松动。
③持续慢性感染
P.gingivalis能侵入牙周组织细胞（上皮、成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞）及局部淋巴结，在细胞内长期存活，形成难以彻底清除的“储备库”。
阶段4：扩散与系统性影响
①外膜囊泡入血
•咀嚼、刷牙、牙周治疗等操作可造成P.gingivalis进入循环系统或其他组织。
•外膜囊泡（OMVs）更易进入血流并到达远处器官。
②系统炎症与靶器官损伤
•在动脉斑块、胰腺、肝脏、胎盘、脑组织中均可检出P.gingivalis DNA/抗原或 gingipains；
•通过上述机制参与心血管疾病、糖尿病、类风湿关节炎、神经退行性病变等的发生与进展。
牙龈卟啉单胞菌作为牙周炎发生与进展中的关键致病菌，即使在菌群中相对丰度不高，也能凭借多样的毒力因子与免疫调控能力，改变龈下微环境并推动菌群失衡，从而放大炎症反应并加速牙周组织破坏。
现有研究还提示其不同毒力株在病变人群中呈现差异性富集，且在生物膜状态下更易表现出更强的耐受与耐药表型，增加临床控制难度。因此，围绕牙龈卟啉单胞菌的精准检测、分型评估与靶向干预，对于牙周炎的早期预警、个体化治疗与长期维持具有重要意义。
案例分享
基本情况（主要诉求）：口臭，牙周病，胃食管反流。
检测结果要点，如下图：
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从图中可以看出，检测者口腔中的相关病原菌水平出现严重超标的情况，其中以牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）最为突出，其检出量相较参考范围高出约39倍，提示该菌丰度异常升高。
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•与牙周病（核心主线）
P.gingivalis是经典牙周致病菌之一。报告中牙周炎高风险与P.gingivalis显著超标一致，提示口腔内可能存在更活跃的炎症微生态环境与牙龈下菌斑问题。
•与口臭（症状表现）
口臭常与牙周袋、舌苔及厌氧菌代谢产生的口腔挥发性硫化物(VSC)增多相关。该报告在“口臭”模块中同时出现P.gingivalis明显超标及多种口臭相关菌升高，形成“菌群—代谢产物—异味”的同向线索：牙周炎越活跃、厌氧菌负荷越高，口臭越容易反复。
•与胃食管反流
从“过程”角度看：反流可改变口腔环境（酸暴露、口干、菌斑生态位变化），使牙周相关厌氧菌更容易在不利环境下获得优势；反过来，牙周感染灶与炎症负荷升高也可能让上消化道不适更难“稳定下来”。因此，报告提示的P.gingivalis高丰度更像是一个“口腔慢性炎症与微生态失衡”的信号，可能与胃食管反流形成双向叠加的困扰体验。
由此可进一步得知，口腔微生物状态是否健康不仅影响口腔本身，也与全身健康状况存在密切关联。
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越来越多证据表明，牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）与多种全身性疾病相关。牙周炎不仅是牙齿脱落的重要原因，还与心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病及类风湿性关节炎等疾病有关。
牙龈卟啉单胞菌传播的机制
口腔病原体牙龈卟啉单胞菌除致牙周炎外，还与多种全身疾病相关。其由口腔播散至其他器官主要有四种途径：
（1）分泌蛋白水解酶降解细胞—基质黏附分子，破坏黏膜屏障并促其侵入；
（2）经转胞作用进入细胞并跨层转移，逐步深入组织；
（3）被吞噬细胞摄取后随血流转运并在血中释放；（4）附着菌丝并随其穿透黏膜，进入更深结构。
牙龈卟啉单胞菌入侵全身的策略
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doi: 10.3390/pathogens9110944.
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心血管疾病
牙周炎患者发生冠心病的风险更高
研究显示，患有牙周炎的人患冠心病的风险显著高于无牙周炎者。2023年的一项荟萃分析证实，牙周病与心血管不良结局（如心肌梗死和中风）在不同人群和性别中存在一致关联。
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同样，研究报告称，刷牙、清创或刮治等操作可能促使口腔病原体及其毒力因子进入血流。另有证据显示，可在动脉粥样硬化斑块中检出牙龈卟啉单胞菌，且牙周细菌在血液或血管病变内的原位存在与动脉瘤风险升高相关。
最新研究还表明，牙周病与冠状动脉疾病、中风及心力衰竭风险显著增加相关，且在男女中均一致观察到。
牙龈卟啉单胞菌会促进动脉粥样硬化发展
文献指出牙周炎可能影响心血管疾病发展的两种主要机制：直接机制涉及细菌侵入血管，而间接机制则通过激活宿主过度的炎症反应，进而影响系统性疾病的发生。
P.gingivalis诱导的加速动脉粥样硬化刺激
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doi: 10.3390/pathogens9110944.
细菌抗原与宿主细胞的相互作用可以引发局部和全身免疫反应。牙龈卟啉单胞菌已被证明会侵入内皮细胞，诱导功能障碍，并触发促动脉粥样硬化反应，促进动脉粥样硬化病灶的发展和进展。
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糖尿病
大量文献已证实糖尿病与牙周病存在生物学关联，且牙周炎可影响包括糖尿病在内的多种全身性疾病的发病机制。
牙周炎损害血糖控制、促进糖尿病
牙周炎与糖尿病呈双向交互关系：糖尿病促进牙周炎的发生和进展，而牙周炎则损害血糖控制，并促成糖尿病并发症的发展。糖尿病患者通常表现出比非糖尿病患者更严重的临床牙周炎症表现，牙周破坏的严重程度与全身性并发症的存在、血糖控制程度及糖尿病类型相关。
牙周感染的微生物活动是牙周炎与糖尿病双向关联的重要基础之一。牙周炎的高炎症状态可显著增加活性氧（ROS），并与高级糖基化终产物（AGEs）形成复杂互作；AGEs在高血糖与氧化条件下积累，进一步加剧氧化应激与炎症，损害牙周及全身健康。
牙周细菌诱发的感染产生脂多糖（LPS），促使炎症细胞因子升高并募集免疫细胞，从而加重糖尿病；而糖尿病的高血糖环境又利于致病菌生长，推动菌群失调。
炎症性细胞因子增多还会削弱血糖控制。牙周组织破坏始于牙龈龈沟液中升高的细菌激活炎症细胞因子，继而导致结缔组织与牙槽骨分解。
牙周炎与糖尿病之间的双向关系
编辑
doi.org/10.3390/app15126847
最新研究表明，糖尿病控制不佳的人群患牙周炎的风险显著更高，强调了有效血糖管理在牙周健康中的重要性。相反，牙周炎与糖尿病患者代谢控制恶化有关，突显了需要综合管理策略以同时应对这两种疾病。
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阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是一种累及全球数百万人的神经退行性疾病，随着寿命延长与人口老龄化，其患病率快速上升。有研究人员发现，牙周病暴露与AD风险增加1.7倍相关。
注：AD以神经元进行性丧失为特征，导致记忆、语言与认知功能逐步衰退，晚期可致死亡（阿尔茨海默病协会，2016）。
牙周病原体通过血流可进入大脑并释放毒素
牙龈卟啉单胞菌通路至大脑
编辑
Huang Z,et al.Front Immunol.2025
科学证据表明，阿尔茨海默病/痴呆患者常伴口腔健康受损，因而更易发生慢性口腔疾病。牙周病原体可侵入牙周袋上皮并进入血流，在循环中释放内毒素和外毒素，将感染扩散至包括大脑在内的多个部位；在AD患者脑组织中已检出大量脂多糖（LPS）。
牙周病（PD）与AD的相互作用可能通过多环节过程诱发神经元退变：口腔菌群失调促使病原体增殖并侵入牙周组织，继而入血；病原体及其毒性分子（如LPS）与小胶质细胞的Toll样受体2/4（TLR2/4）结合，诱导细胞因子和炎症介质释放。
炎症反应进一步促进神经元产生淀粉样前体蛋白（APP），并通过激活β、γ分泌酶增加淀粉样蛋白β（Aβ）分泌，尤其是Aβ42单体和sAPPβ，导致细胞外沉积及AICD生成；Aβ随后聚集为寡聚体、原纤维/纤维，最终形成淀粉样斑块。
AD患者在脑脊液和口腔中检测到牙龈卟啉单胞菌
编辑
doi: 10.1126/sciadv.aau3333.
牙龈卟啉单胞菌是Aβ斑块形成的重要风险因素
这些斑块可被小胶质细胞膜上的髓系细胞触发受体2（TREM2）识别，进而引发进一步的炎症反应并促进Aβ生成。与此同时，功能失调的神经元中tau蛋白磷酸化（p-tau）增加，形成神经纤维缠结。慢性牙周炎(CP)及牙龈卟啉单胞菌感染已被认为是Aβ斑块、痴呆和阿尔茨海默病发生的重要风险因素。
有研究人员提出，牙龈卟啉单胞菌通过分泌牙龈蛋白酶（gingipains）介导神经损伤，参与AD发病机制；其研究在AD大脑中检测到显著的牙龈蛋白酶免疫反应性（IR），并在生前确诊AD患者的大脑与脑脊液（CSF）中鉴定出P.gingivalis DNA，提示其DNA或可作为鉴别诊断标志。
研究指出，过度神经炎症可导致突触蛋白减少与记忆丧失，并对牙周炎中P.gingivalis-LPS介导的炎症通路提供机制性解释。近期研究进一步表明，牙周病原体可通过调控小胶质细胞激活加重神经炎症，可能加速AD的神经退行过程。
此外，纵向队列研究发现，有效牙周治疗与AD高风险人群认知衰退减缓相关，提示口腔健康干预或有助于AD管理。
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其他神经退行性疾病
除阿尔茨海默病外，研究还发现牙龈卟啉单胞菌与帕金森病等其他神经退行性疾病相关。
牙龈卟啉单胞菌与神经退行性疾病
编辑
Huang Z,et al.Front Immunol.2025
牙周炎与帕金森病（PD）风险相关
流行病学与机制线索提示P. gingivalis可能通过氧化应激与神经炎症影响帕金森病（PD）发生发展。
在PD患者血液中检测到 P.gingivalis 的主要毒力因子（如 gingipain R1、P.g-LPS）的报道，并有研究提示 gingipains 可能在黑质相关区域出现沉积。
相较 AD，P. gingivalis 通过“氧化应激直接驱动 PD”的直接证据仍不足，但其脂多糖诱导线粒体功能障碍与神经炎症的结果与 PD 病理环节相契合。
多发性硬化（MS）
直接发表证据有限；但动物模型中口腔感染P.gingivalis 可加重自身免疫性脑脊髓炎样病理，提示外周炎症/感染可放大神经炎症与脱髓鞘过程。
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溃疡性结肠炎
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研究发现，溃疡性结肠炎（UC）患者较健康对照牙周炎发生率更高、牙周袋更深、缺牙更多。
口服P.gingivalis会加重溃疡性结肠炎（小鼠）
设计：C57BL/6 小鼠连续 40 天每周 2 次灌胃（生理盐水或活菌 P. gingivalis W83 等），后 10 天给予 DSS 诱导结肠炎。
结果：与单纯 DSS 相比，P. gingivalis 灌胃组出现更严重的结肠炎表型：
–DAI（疾病活动指数）更高；
–结肠更短
–组织学损伤更重（深溃疡、上皮/腺体脱落、基底膜破碎、炎性细胞浸润等）。
牙龈卟啉单胞菌会加重溃疡性结肠炎
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doi: 10.1038/s41368-021-00136-2.
P.gingivalis可能加重已有炎症，并非诱导发病
研究讨论引用“口源菌到达肠道”的模型：口腔炎症（牙周炎）增加口源致病菌负荷；肠道已有炎症会破坏菌群稳态，使口源菌更易在肠道定植并取代常驻菌；两者协同使口源菌更可能通过胃酸屏障并在肠道扩增，从而加剧既有肠炎（更倾向于“加重已有炎症”，而非诱发健康肠道发病）。
P.gingivalis 部分通过诱导异常免疫反应、提高 Th17/Treg 比值，从而加重 UC 炎症。
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类风湿性关节炎
类风湿性关节炎与牙周病共享多种病理机制，包括相似的炎症细胞参与、血清及局部细胞因子谱的平行变化，以及基质金属蛋白酶（MMPs）等组织降解介质的激活。两者亦均以破骨细胞介导的骨吸收为特征，造成显著骨损伤。
牙龈卟啉单胞菌能表达PAD，这在类风湿关节炎中起重要作用
类风湿关节炎（RA）发病机制的关键环节是瓜氨酸化，即由肽基精氨酸去亚胺酶（PAD）介导的翻译后修饰，将精氨酸转化为瓜氨酸。
注：PAD由多种免疫细胞（如T/B淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）表达。
过度瓜氨酸化可形成自身抗原，诱导自身抗体生成，尤其是抗环瓜氨酸肽（anti-CCP）抗体，这是RA发病的核心。瓜氨酸化蛋白的积累进一步放大自身免疫反应，加重炎症与组织破坏。
迄今牙龈卟啉单胞菌是唯一已知可表达肽基精氨酸脱亚胺酶（PPAD）的微生物，该细菌酶与人类PAD同源。RA患者口腔中P.gingivalis的存在与抗CCP抗体高度相关，提示其可能在RA发病中具有关键作用。
假设牙龈卟啉单胞菌促进了瓜氨酸化蛋白在口腔内的积累，通过异常免疫反应激活产生自身抗体。特别是，类风湿关节炎患者对瓜氨酸化蛋白的免疫耐受降低可能促进这些自身抗体的生成，进而加重疾病的系统性炎症负担。
此外，瓜氨酸化蛋白的产生升高与更严重的疾病表现有关，包括关节侵蚀的快速进展。因此，抗CCP抗体的存在已被证明与类风湿性关节炎患者肺泡骨吸收增加相关，进一步强调了牙周病与类风湿关节炎严重程度之间的相互关联。
近期研究通过识别口腔微生物组中可能与牙龈卟啉单胞菌协同作用，加重类风湿关节炎的瓜氨酸化和系统性自身免疫，进一步扩大了这一视野。
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慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病（COPD）是一组以气道气流受限为特征的疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿。
牙周炎与慢性阻塞性肺病正相关
研究显示，牙周炎与COPD正相关，牙周治疗可改善肺功能并降低急性加重频率。基于16S rDNA的宏基因组分析在重症急性COPD患者气管抽吸物中检出P.gingivalis，提示其可能参与发病。
唾液中与该菌相关的蛋白酶等酶可改变黏膜表面黏附受体并破坏/降解唾液膜，从而促进呼吸道病原体在呼吸上皮定殖。因此，牙龈卟啉单胞菌可能通过促进呼吸道病原体定植推动COPD进展。
牙龈卟啉单胞菌在COPD发展过程中的影响
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doi: 10.1038/s41368-025-00397-1.
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不良妊娠结局
不良妊娠结局（APO）是指妊娠、分娩或产后发生的孕产妇、胎儿或新生儿并发症。流行病学证据一致表明牙周炎与APO正相关。
P.gingivalis的DNA可在胎盘、脐带中检出
牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）的DNA和抗原也可在胎盘、脐带及羊水中检出，其在胎盘或脐带中的存在与早产（PB）、子痫前期及妊娠期高血压等并发症相关，提示其可通过侵入并损伤子宫-胎盘组织参与APO。
多种啮齿动物模型进一步证实，P.gingivalis感染可诱发子宫-胎盘病变（如子宫内膜动脉炎、轻度绒毛膜羊膜炎及伴胎盘结构障碍的子宫胎盘出血），并导致胎儿生长受限（FGR）、低出生体重（LBW）和早产等不良结局。
P.gingivalis通过免疫失衡影响FGR与早产
在孕鼠模型中，感染P.gingivalis可触发胎儿特异性胎盘免疫反应，提高胎盘Th1/Th2细胞因子比值（IFN-γ、IL-2、IL-12升高，IL-4、IL-10降低），与胎儿生长受限（FGR）相关；同时可增强母体免疫反应并加重FGR，表现为母体血清TNF-α升高、IL-10降低。此外，P. gingivalis LPS可通过诱导胎盘半乳糖凝集素-3并上调TNF-α、IL-8和环氧合酶2等炎症因子，直接或间接诱发早产。
体外研究显示，该菌可侵入人绒毛外滋养层细胞，诱导G1期阻滞与凋亡，可能涉及ERK1/2及DNA损伤反应通路；p53/p38与JNK介导的HSP27/p21通路等复杂信号网络亦可能参与其中。此外还提出其可通过侵入与免疫逃逸在子宫-胎盘组织持续存活，促发多微生物失调并与共生菌协同增加母胎界面微生物负荷，上调CRP、戊曲素3等急性期蛋白，并伴随活性氧过量、胎儿肾上腺皮质激素增加及胎儿应激等改变。
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鉴于牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）与牙周炎及多种疾病之间存在密切联系，对该菌进行控制或干预，被视为一种切实可行的疾病管理策略，并为相关疾病的防治提供新的切入点。
▸ 经典临床策略：控制菌斑与靶向抗菌
•机械清创 + 抗生素/抗菌剂：龈下刮治联合阿莫西林、甲硝唑、阿奇霉素等可降低P.gingivalis负荷，但临床获益并非总与菌量下降成正比，提示疾病是多因素的。
•氯己定及光动力疗法：可减少P.gingivalis计数和炎症，被认为是有效辅助方法。
▸ 日常居家护理：减少牙菌斑
•刷牙：每天两次用含氟牙膏刷牙和牙缝清洁（牙线、牙间刷）会破坏牙龈卟啉单胞菌定殖所需的牙菌斑基质。
•使用漱口水：白藜芦醇漱口水在与牙龈卟啉单胞菌相关病例中，配合使用时显著改善了口臭和临床指标。
▸ 饮食：减少P.gingivalis定植
•多酚（绿茶、蔓越莓、其他植物来源）：绿茶、多酚和蔓越莓含有原花青素，可以抑制牙龈卟啉单胞菌的致病因子，如牙龈炎和生物膜形成。
•地中海风格、富含油酸的饮食：在老年小鼠中，富含油酸（典型橄榄油）的饮食相比富含棕榈酸的饮食，减少了牙龈卟啉单胞感染的全身性炎症后果，并减轻了骨质流失。支持采用地中海饮食（橄榄油、坚果、蔬菜、鱼类）来缓冲系统性影响。
•天然多酚/植物化学物：姜黄素、白藜芦醇、槲皮素等可抑制生长、黏附和生物膜，并显著下调黏附素和gingipain等毒力基因。
▸ 益生菌与疫苗
•Lactobacillus casei DS31：体外实验中，DS31细菌或游离上清液显著抑制了牙龈卟啉单胞菌生物膜的形成，并帮助消除了现有的生物膜；在牙周炎模型中，DS31缓解了炎症和组织损伤。
•其他乳杆菌和双歧杆菌菌株：系统综述显示，多种乳杆菌菌株可以减少P.gingivalis数量或干扰其粘连，尽管临床数据仍有限；双歧杆菌附着于龈下生物膜，并在体外减少牙龈卟啉单胞菌的生长。不过不同乳杆菌株在抑制P.gingivalis和炎症上具有菌株特异性。
•疫苗与免疫增强：以P.gingivalis纤维蛋白、外膜蛋白、热休克蛋白及gingipain为抗原的黏膜疫苗在动物实验中能阻断P.gingivalis介导的破坏性免疫反应，被视为长期预防的重要方向。
▸ 抑毒力与生物膜的创新策略
•纳米递药与植物外泌体：
抗体修饰脂质体包载人参皂苷Rh2可定向清除P.gingivalis，维持口腔菌群稳态。
姜来源外泌体样纳米颗粒被P. gingivalis特异摄取，可干扰多种毒力因子并在小鼠中减轻牙周炎。
•群体感应/酶学“抗毒力”药物：
AHL内酯酶Est816通过“干扰群体感应”显著破坏P.gingivalis生物膜、下调毒力基因并降低炎症，无明显细胞毒性。
针对P.gingivalis谷氨酰环化酶(PgQC)的小分子S‑0636可显著降低gingipain活性和上皮侵袭性，且不杀菌、不扰乱共生菌，也未见耐药产生。
直接gingipain抑制剂在阿尔茨海默病模型中可减少脑内P. gingivalis负荷、Aβ生成和神经炎症，提示有望降低其全身危害。
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基于上述认识，如何检测自身P.gingivalis的水平与变化，并据此进行针对性的调控或干预，以降低或减轻其带来的危害，已逐渐成为当前的重要研究方向与关注重点。现有策略主要分四类：
一、口腔卫生管理与牙周基础治疗以降低生物负荷；
二、必要时联合抗生素控制感染；
三、开发靶向关键毒力因子（尤其是gingipains）的小分子抑制剂以削弱致病力；
四、探索基于特定抗原结构的免疫预防与疫苗方案。
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谷禾健康
当我们刷牙、吃饭、吞咽时，可能很少意识到：口腔其实是全身健康尤其胃肠道健康的第一道防线。
随着研究不断深入，牙周炎——这类发生在牙齿周围、因免疫失衡而持续炎症的常见疾病——正从一个“口腔小问题”跃升为影响胃肠功能障碍甚至全身的重要信号来源。越来越多证据显示，牙周炎不仅关乎牙龈是否出血、牙齿是否松动，更可能通过微生物及其产物远距离“跨界”，扰乱肠道菌群，牵动代谢、免疫与多器官功能，进而影响肠道健康。
牙周炎的发生，源于牙齿表面微生物生物膜与宿主免疫的长期博弈。诸如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、幽门螺杆菌（Helicobacter. Pylori）、链球菌（Streptococcus）、 韦荣球菌（Veillonella）、微小单胞菌（Parvimonas micra）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、消化链球菌（Peptostreptococcus）等“问题角色”，在局部引燃炎症反应，促使牙龈与牙周组织释放促炎因子、活性氧与急性期蛋白，逐步破坏软组织与牙槽骨。同时，这一炎症火种并不止步于口腔：研究已将牙周炎与糖尿病、心血管疾病、类风湿关节炎乃至多种癌症联系起来。
其中，“口腔—肠道轴”是关键通道。部分牙周病原体及其分子产物会随唾液被持续吞咽，抵达肠道后成功生存与定植，进一步打破原有微生态平衡。以 P. gingivalis 和 F. nucleatum 为代表的口腔致病菌，凭借脂多糖、挥发性硫化物等毒力因子，削弱肠上皮紧密连接，提升肠黏膜通透性，形成所谓的“肠漏”。这不仅放大先天与适应性免疫反应，扰动 Treg/Th17 等免疫平衡，上调 IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎因子级联，还通过代谢与表观遗传层面的重编程，改写上皮与免疫细胞功能，推动全身性炎症与氧化应激的恶性循环。最终，一个由“菌群失调—屏障受损—免疫失衡”相互放大的炎症正反馈环路就此形成。
近年来，口腔细菌与炎症性肠病、脂肪肝与肝纤维化、肝细胞癌以及胰腺癌等多种胃肠道疾病的联系日益清晰。尽管牙周炎与这些疾病的相关性已被证实，但口腔菌群如何精确地改写肠道微生态与免疫网络，其复杂的分子机制仍有待全面阐明。
本文将以最新研究为证据，系统梳理牙周病原体如何通过“口腔—肠道轴”引发肠道菌群失调与功能障碍：从毒力因子破坏屏障、免疫失衡级联放大，到代谢与表观遗传层面的细胞重编程。通过这条贯穿口腔与肠道的隐秘通道，我们将看到：口腔健康不仅影响容貌与社交，更可能作为维系机体稳态的前线屏障，关系到全身系统的平衡稳态。
近年来，随着宏基因组测序与培养技术的进步，研究者在肠道生态系统中频繁检测到源自口腔的细菌群落。
★ 肠道中可检出多种常见的口腔相关菌
肠道微生物群以厌氧菌为主，主要隶属于：拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门，其中不少为典型口腔常驻菌。
肠道中常见的口腔相关类群包括：小单胞菌（Parvimonas）、卟啉单胞菌（Porphyromonas）、消化链球菌（Klebsiella Peptostreptococcus）、克雷伯菌、链球菌、嗜血杆菌、梭杆菌及部分变形菌门成员。
检出的代表性口腔物种有：幽门螺杆菌、微小微单胞菌(Parvimonas micra)、P.gingivalis、T.forsythia、T.denticola、P.intermedia、具核梭杆菌、流感嗜血杆菌，以及大肠杆菌、克雷伯氏菌属、Filifactor alocis、弯曲杆菌和粪链球菌等。
★ 许多口腔细菌定植于患病个体肠道
多种口腔细菌被检测到定植于患病个体的肠道与相关组织，其中以幽门螺杆菌最为常见，常出现于慢性胃炎、消化性溃疡、炎症性肠病和胃癌患者。肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、肝细胞癌、溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD）患者的粪便中亦可检出牙周病原体。
幽门螺杆菌、具核梭杆菌与粪链球菌在胰腺癌、结肠癌、肝病及IBD患者的胰腺组织与导管、肝脏、肠道及结肠中均有发现。与单纯肝细胞癌相比，合并肝硬化的患者体内大肠杆菌和梭杆菌水平更高。
作为牙周关键病原体的牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis)，还被证实与胰腺导管腺癌（PDAC）的发病风险和死亡率升高呈正相关。
具核梭杆菌(F.nucleatum)被认为是慢性肝病、肝硬化、IBD、胰腺癌、肝细胞癌和结直肠癌（CRC）的潜在标志物。在 CRC 来源的生物膜中其丰度升高，而健康结肠组织通常检测不到。所有分离的生物膜均为多菌种组成，且肿瘤与配对的健康组织的生物膜样本均含侵袭性细菌。由此可见，CRC 相关生物膜在结构和致病性上与口腔疾病相似，可能参与 CRC 的肿瘤发生。
★ 致病性牙周菌在肠道可能推动疾病发生
其他研究还表明，肠道生物膜除了含有致病性牙周细菌（如F.nucleatum、P.gingivalis）外，还含有口腔共生菌（Parvimonas、Peptostreptococcus、Prevotella），这可能导致结直肠癌的发展。
研究显示，健康与 CRC 组织中可共同检出口腔厌氧菌，如具核梭杆菌、弯曲杆菌和纤毛菌属；在肿瘤组织内，它们与牙龈卟啉单胞菌等共同构建协作性多菌群网络。弯曲杆菌还能与具核梭杆菌共聚集，后者作为桥接微生物，吸引其他相容口腔菌定植于肠黏膜。
肝硬化患者的口源性菌在粪便中亦明显增多。多项研究报道，牙周病患者的肠道菌群呈厚壁菌门/拟杆菌门比值上升，并富集 Euryarchaeota、Verrucomicrobia 和变形菌门。IBD 患者肠黏膜中嗜血杆菌与韦荣球菌属显著升高；类似地，结直肠肿瘤也促进口腔菌在肠道的定植。
口腔细菌可以通过多种机制诱导肠道变化。口腔细菌诱发肠道功能障碍的一些潜在致病机制如下：
• Toll样受体的激活和促炎细胞因子的释放
• 补体系统的调制
• 氧化应激的改变和活性氧的释放
• 炎症小体的激活
• 激活急性期反应和释放急性期蛋白
• microRNA的激活
• 挥发性硫化合物的释放
• 宿主细胞的坏死毒性
牙周病、口腔细菌和胃肠道功能障碍之间联系
Mukherjee S,et al.Crit Rev Microbiol.2025
牙周炎症（牙龈炎和牙周炎）的发作以促炎介质（如IL1、IL8、IL17 和 TNF）的大量释放为标志，以及各种信号通路和宿主受体的激活，如Toll样受体 （TLR）、补体系统、核因子κ-β （NF-Kb）。这些促炎介质通过血管或唾液进入体循环，并到达肝脏，在那里它们触发急性期反应和急性期蛋白（如 C 反应蛋白 （CRP） 的释放。这会增加全身炎症负担和氧化应激。炎症负荷的增加反过来又会影响肠道的各个部位并导致胃肠道功能障碍。
▸ 激活Toll 样受体
口腔细菌进入肠道后可附着并激活分布于肠上皮、固有层及免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、Kupffer 细胞）上的多种Toll样受体（TLRs）（如 TLR2/3/4/5）。
其中 TLR2/4 是牙周病中最常被激活的受体，并与胃肠功能障碍相关。TLR 作为“肠道传感器”，在维持稳态、调控免疫与塑造微生物群方面至关重要；其遗传变异与菌群结构改变相关。
TLR 功能异常及多态性/突变与肠道免疫反应、微生物特征和炎症直接相关。促炎介质外流与 TLR 过度激活会重塑微生物特征，驱动多种肠道与相关疾病，包括胃炎、非酒精性脂肪性肝病、炎症性肠病（CD、UC）、消化性溃疡、肝纤维化及多种肿瘤（肝癌、CRC、胰腺癌）。
✔ 口腔细菌与TLR相互作用激活炎症通路
口腔细菌与Toll样受体（TLRs）相互作用后，可激活肠道多条炎症通路（NF‑κB、JNK、PI3K、MAPK、AP‑1、p38），诱导促炎因子（TNF‑α、IL‑1β、IL‑6、IL‑12、IL‑18）与抗炎因子（IL‑10）释放。
其中 NF‑κB‑MyD88 是肠道炎症与肿瘤发生的核心通路，其激活依赖细菌黏附与脂多糖通过 TLR‑MyD88 传导。口腔菌源脂多糖结合 MD2/TLR4 复合体，触发先天免疫；脂多糖结合蛋白（LPS‑BP，60 kDa 血清糖蛋白）存在于肠道、肝脏和胃肠上皮中，并在口腔细菌入侵时被激活。
与牙周病原体和胃肠道功能障碍相关的研究
Mukherjee S,et al.Crit Rev Microbiol.2025
▸ 触发炎症通路、增加炎症
✔ 慢性炎症信号可推动肠道炎症及结直肠癌等疾病的发生发展
慢性 NF‑κB 信号是炎症性肠病（UC、CD）、肠道炎症及胰腺癌、结肠癌、胃癌发生的关键驱动。MAPK 通路在牙龈卟啉单胞菌入肠后显著上调；牙周炎期释放的 TNF 亦可激活 MAPK，增加 CD、UC 风险。
TNF 还能改变胰腺 TLR4 表达，诱发胰腺炎；TLR4 促使胰腺组织大量释放弹性蛋白酶与硫酸乙酰肝素，破坏实质并加剧炎症。研究还发现，牙龈卟啉单胞菌的含脂多糖微囊泡可如“微子弹”般穿透肠黏膜，放大肠道炎症。
牙龈卟啉单胞菌可与补体受体（C5aR）与 TLR2 串扰，上调 IL‑1、IL‑6、IL‑17 和 TNF 的分泌；并可激活补体受体（CR）与 NOD 受体，进一步提高肠道细胞因子水平。由 NF‑κB 与 TLR 诱导的细胞因子（如 IL‑1β、IL‑6、IL‑17）还能通过激活 STAT3 通路促使 CD4（+）T 细胞增殖，并增强癌细胞的增殖、易位与转移。STAT3 激活与胰腺癌、胃癌和结直肠癌相关。
✔ 口腔细菌进入肠道会影响通透性和炎症
口腔细菌还激活 TLR4，导致肠上皮中的 Cox-2 受体激活。这导致受伤肠道增殖，并在肠道中释放促炎介质，这些促炎细胞因子与微生物一起影响肠道中的紧密连接蛋白“zonula occludens-1”和“occludin”，并导致导致肠道炎症和通透性增加。
肠上皮通透性升高促进细菌穿透并周期性加剧炎症。P. gingivalis 诱导的炎症与菌群失衡还会改变肠道代谢物谱，增加钙化风险。口源性脂多糖与 CpG DNA 作用于 TLR4/TLR9，可能联结原发性胆汁性肝硬化与原发性硬化性胆管炎的硬化进程。
口腔细菌及其副产物如何损伤胃肠道功能
Mukherjee S,et al.Crit Rev Microbiol.2025
口腔细菌与肠道中的 Toll 样受体 （TLR） 相互作用并导致促炎细胞因子（白细胞介素 （IL1、IL8）、前列腺素 （PGE2）、肿瘤坏死因子 （TNF）。一些口腔细菌还会释放挥发性硫，如硫化氢、二甲硫、二甲基二硫化物和甲硫醇，导致上皮通透性可逆增加和屏障功能丧失。
硫化氢还被证明可以通过诱导肠粘膜中的 DNA 低甲基化来增加隐窝形成和溃疡。这些炎症介质还会影响细胞粘附分子，如小带闭塞和闭塞蛋白，并增加通透性。这有助于细菌轻松进一步侵入肠道组织，增加肠道和肠道炎症中微生物菌群失调的风险。
✔ 具核梭杆菌能与P. gingivalis一起增加肠道炎症负担
具核梭杆菌（F.nucleatum） 是另一种潜在的口腔细菌，可以损害肠道上皮完整性、激活 TLR 并增加肠道通透性。研究还指出，具核梭杆菌诱导的 TLR4 激活可导致肝窦内皮细胞通过 NF-κB 激活产生更多的 TNF-α 和活性氧 （ROS），从而导致肝功能障碍和肝细胞增殖。
当具核梭杆菌激活TLR4信号传导时，Nf-kB和miRNA21表达也会升高。一项研究发现，结直肠癌患者组织中的 miRNA21 和具核梭杆菌DNA 水平较高。这些标志物表明 CRC 患者的风险更大且预后不良。具核梭杆菌还可以与牙龈假单胞菌等口腔病原体共同聚集和感染，并增加肠道组织中的炎症负荷。
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总结与要点:
1) 关键信号轴线与级联
NF-κB 为核心炎症驱动：慢性激活贯穿 IBD、黏膜炎症到消化道肿瘤发生。
MAPK 通路被放大：受P.gingivalis入侵与 TNF 上调共同促推，连接牙周炎与肠道炎症风险。
TLR4–胰腺炎通路：TNF 改变胰腺 TLR4 表达；TLR4 触发弹性蛋白酶与肝素硫酸盐释放，破坏实质组织，形成炎-损伤正反馈。
2) 口腔致病菌的多受体串扰
含脂多糖微囊泡穿透黏膜，提升局部脂多糖负荷与免疫识别。与C5aR–TLR2串扰，上调 IL-1/6/17 与 TNF。
激活补体受体与 NOD 样受体，进一步扩增炎症网络。
这说明口源菌不仅通过 TLR4–LPS，还通过补体与胞内模式识别受体共同塑造高炎症微环境。
3) 炎症—肿瘤耦合的信号枢纽：STAT3
NF-κB/TLR 诱导因子 → STAT3 激活：IL-6、IL-1β、IL-17 驱动 STAT3，促进 CD4(+) T 细胞增殖与肿瘤相关表型（增殖、侵袭、迁移）。
疾病谱系关联：STAT3 的持续活化与胰腺癌、胃癌、CRC 的进展密切相关。
▸ 激活补体系统与胃肠道功能障碍
补体系统是由30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白组成的精密免疫反应系统，存在于血清和组织液中，通过经典、旁路和凝集素三条途径激活，具有清除病原体、调节免疫和介导炎症等功能。
✔ 牙周细菌诱导的炎症介质可激活补体受体
牙周细菌及牙周炎产生的炎症介质可激活补体受体（CR）。牙周菌黏附于受体后大量释放 C3a、C5a（强效趋化因子），招募肠道中性粒细胞、淋巴细胞与巨噬细胞，触发吞噬并启动免疫反应。C3a/C5a 与其受体 C3aR/C5aR 结合，进一步激活先天与适应性免疫通路。
正常情况下，C5aR 在肝脏 Kupffer 细胞和星状细胞中构成性表达，其水平可随 IL‑1、IL‑6、TNF 等炎症因子上调。补体系统还可调控肠道微生物，从而影响胃肠功能与肠道稳态。
✔ 补体系统的失衡与胃肠道疾病相关
补体系统的失衡与多种胃肠道疾病相关，包括结直肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肝纤维化、病毒性肝炎、酒精性肝病及肝缺血/再灌注损伤。
多项研究在患者肠道组织中检测到补体成分：如 UC 患者固有层与上皮基底外侧膜的 C3、IgG 强阳性；腺癌与 CD 患者小肠隐窝及绒毛‑隐窝区可见 C3、C4 沉积。还发现黏膜 C3 mRNA 升高并与 IBD 患者的 IL‑17 水平相关；IL‑17（牙周炎中升高）与上皮下肌成纤维细胞产生 C3 呈正相关。
总体上，C3、C4 水平升高与溃疡性结肠炎、克罗恩病病情严重度相关。
✔ 口腔病原体可加剧肠道炎症与失衡
基于现有证据，补体经典通路在溃疡性结肠炎(UC)患者的上皮细胞中更为活跃，而替代通路在克罗恩病(CD)患者中更显著。CD 患者组织中可检测到 C4 mRNA；IBD 患者结肠黏膜 C3 mRNA 的升高与 IL‑17 mRNA 呈正相关。免疫组化显示，暴发性与急性肝炎患者坏死区周围存在 MAC 沉积，提示补体参与肝损伤发病机制。
牙周炎诱导的 IgG 可在 UC 上皮细胞触发经典通路，致 C3b 与 MAC 沉积。口腔病原体（如 P. gingivalis）可下调 CR3a/CR5a 以逃逸免疫，进而加剧肠道炎症与失衡；其还可通过赋予 C5 转化酶样活性并促凝血酶原激活，裂解 C5 生成 C5a。
通过 C5a 介导的途径，牙龈蛋白酶诱导 M1 巨噬细胞极化，促进P.gingivalis感染扩散。P.gingivalis 介导的 C5a‑C5aR 激活增强肠道 Gi 依赖的细胞内 Ca2+ 信号，协同放大其微弱的 cAMP 反应，提升 TLR2 激活与促炎因子产生；持续高 cAMP 还削弱 NO 杀菌效应，并激活 PKA 使 GSK‑3 失活。C5aR‑TLR2 串扰除抑制 TLR2 诱导的 IL‑12p70 外，还上调 IL‑1、IL‑6、IL‑17、TNF，推动胃肠黏膜炎症。
类似地，Interpain A(InpA)可激活血清 C1 复合物，使 C1q 沉积于菌体表面；中间普雷沃氏菌的半胱氨酸蛋白酶 Interpain A（InpA）可裂解 C3，释放过敏毒素 C3a，提升局部与全身炎症负荷。
牙周病原体，尤其是牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis），可上调共刺激分子 CD80/CD86，激活多种T细胞亚群。牙周炎触发的补体激活同时诱导Th1与Th2反应：前者促释 IL‑12、IL‑1、IFN、TNF、IL‑18，后者促释 IL‑4、IL‑5、IL‑13。
这些细胞因子激活多类免疫细胞，包括Th细胞、T 抑制细胞、Treg 及抗原呈递细胞（巨噬细胞、树突状细胞）。Th 细胞促进浆细胞分化，产生IgG、IgA、IgM；Th1 为 IFN‑γ 等介质的主要来源，有助于清除肠道内的细胞内病原体。Th 细胞还支持生发中心 B 细胞分化与高亲和力抗体（含肠道 IgA）生成。肠黏膜富含非常规 T 细胞（γδ T、NKT、MAIT），共同维持屏障功能与免疫稳态。
▸ Th17轴：连接牙周炎与肠黏膜炎症的关键
✔ 发炎的牙周组织会产生大量Th17影响炎症性肠病风险
Th17 细胞被视为肠道功能障碍的关键介质。发炎的牙周组织大量产生 Th17，提升其体循环水平。P.gingivalis 可经 TLR2/4 与 RORγt 促进 IL‑17、IL‑1β、IL‑6、IL‑23 分泌，增强 Th17 分化；Th17 通路激活进一步提升肠黏膜中IL‑1β、IL‑6、IL‑17、IL‑22、IL‑23，增加活动性UC与CD风险。
IL‑17 升高及 RORC2 mRNA 上调还促进血栓素样蛋白 TSP‑1 释放，关联 IBD/UC/CD 风险上升。P.gingivalis‑LPS 通过增强单核细胞 δ‑样配体 4 表达放大 Th17 反应，促炎并促肿瘤发生；其牙龈蛋白酶可直接诱导 T 细胞 CD69/CD25 表达并驱动 IL‑17 产生，还可通过激活缓激肽 B2 受体或蛋白酶激活受体 2 引发 IL‑17 反应。
相反，P.gingivalis 亦可经 TLR4 下调 Treg 转录因子（Foxp3、TGF‑β、IL‑10）。UC 与 CD 患者的炎症黏膜中 IL‑17 mRNA 明显升高。P. gingivalis 蛋白酶还能降解驱动 Th1/Th17 的细胞因子，以获取营养并助长其他肠道微生物。除P.gingivalis 外，肠杆菌与克雷伯菌等口腔菌在肠道异位定植同样与 Th17/Th1 积累相关；研究发现，肺炎克雷伯菌可通过口腔‑肠道迁移显著增强Th1反应。
▸ 口腔炎症跨黏膜迁移驱动肠道炎症
T细胞介导的细胞因子可加重黏膜炎症与胃肠通透性，改变胃动力、延迟胃排空，并在IBD、CD、UC 中引发结肠症状；同时提升胃癌与肝细胞癌（HCC）风险。免疫组化研究显示，IBD/UC/CD 患者的炎症黏膜中 CD68 阳性细胞、Th17 与 IL‑17 表达升高；IBD 患者黏膜中由Th17共产生的IFN‑γ约为健康者的5.5倍。
✔ 口腔炎症会通过T细胞影响肠道菌群及炎症
口腔病原体可激活Th17，局部产生的Th17经口腔引流淋巴结迁移至肠道；T细胞在肠系膜淋巴结（MLN）获得肠道归巢“印记”，依赖 MAdCAM‑1 与 CCL25 通过血循环进入肠道。由此，口腔炎症可产生口源性致病反应性 T 细胞，这些细胞迁移至肠道后激活肠道菌群并诱发炎症。
口腔致病菌通常不定植于健康个体胃肠道；其异位定植需要破坏常驻微生物群的定植抵抗。肠道炎症削弱这种抵抗力，使口腔菌有机会取代本地菌群；肠杆菌与克雷伯菌的定植与 Th17/Th1 积累增加相关。小鼠实验亦证实，口腔炎症期诱导的 Th17 细胞可迁移至肠道并触发肠炎。
▸ 口腔致病菌进入肠道激活肠道炎症
连接牙周病原体与肠道疾病的另一机制，是口腔致病菌迁移入肠并被激活，从而推动口腔 Th17 TEM 向产生 IFN‑γ 的 Th17/Th1（致病性 Th17）转化，进而放大肠道炎症并激活肠道内已定植的口源微生物群，加剧结肠炎与其他胃肠病。证据显示，牙周炎期间出现的口源致病性T细胞具致结肠性，可能是多种胃肠道疾病的诱因。
Mukherjee S,et al.Crit Rev Microbiol.2025
✔ SFB与牙周菌对肠道 Th17/Treg 轴的影响
发炎牙周组织促进口源致病性Th17的迁移，这些细胞在牙周炎过程中获得肠道归巢受体（如 α4β7 整合素、CCR9），易位至肠黏膜后被口源菌群再激活，恶化结肠炎等胃肠道疾病。口腔致病菌的异位定植既为这些口源T细胞在肠内扩增提供抗原刺激，也可能通过诱导 IL‑1β 促进其激活与扩张。口腔细菌还能激活炎症小体并诱导 IL‑1β，在结肠炎的发生中起核心作用。
近期发现，肠道共生的分节丝状细菌（SFB）是强效的 Th17 细胞刺激物。少数研究提示，肠道内 Th17 可发生致病性转化，形成产生 IFN‑γ 的 Th1 样 CD4 T 细胞；SFB 诱导的 ex‑Th17 同样具有致病性并引发重度肠炎。
牙周病原体如何激活各种免疫细胞并增加肠道炎症
Mukherjee S,et al.Crit Rev Microbiol.2025
牙周细菌还可通过激活TLR，促进 CD4⁺ LAP⁺ 细胞释放，增强肠道 T 细胞免疫。CD4⁺ LAP⁺ 细胞为新型 Treg 亚群，表达潜伏相关肽（LAP），在潜伏 TGF‑β 复合物中起作用，阻断 TGF‑β 与受体结合，从而维持稳态并抵御肠道细菌入侵。
Th17与Treg是肠黏膜最丰富的 CD4 T 细胞群之一。Th17 在 TGF‑β 与 IL‑6 共同作用下经 RORγt 诱导，关键在于防御肠道真菌与细菌，并通过分泌 IL‑17/IL‑22 维持稳态；其异常活化与多种肠道自身免疫病相关。CD25⁺Foxp3⁺ Treg 则依赖 IL‑10 与 TGF‑β 发挥不可替代的稳态维持作用。
牙周炎产生的促炎细胞因子（IL‑1、IL‑6、IL‑8、TNF）进入肝脏，诱导多种急性期蛋白（APP）生成与释放，包括C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原、五联蛋白、α‑1 酸性糖蛋白、α‑1 蛋白酶抑制剂、α‑1 抗胰凝乳蛋白酶和结合珠蛋白。
▸ 急性期蛋白与炎症
APP入血与促炎细胞因子协同，增强全身氧化应激与炎症。牙周炎被视为 APP 升高的风险因素：与无牙周炎者相比，严重牙周炎或牙列缺失者CRP升高约三分之一；牙周炎患者 CRP为健康者约两倍。
✔ 克罗恩病、炎症性肠病患者中急性期蛋白升高
克罗恩病、炎症性肠病、胃炎及胰腺癌患者亦常见 CRP 升高；在克罗恩病中，重度病例的血清 CRP 高于轻中度，提示牙周炎相关 CRP 增加或提高 CD、UC 风险。CRP可结合白细胞Fcγ受体（FcγR）激活免疫细胞并促进 IgG 产生，连接先天与适应性免疫；在钙存在下与细菌多糖结合后可激活补体并促进吞噬。
升高的 APP，尤其C-反应蛋白，还可刺激肠上皮与实质组织中的中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞。在 C3a、C5a 参与下，CRP 与细菌多糖结合，增加中性粒细胞浸润并放大全噬作用，提升肠道损伤与炎症风险。CRP 还能识别某些革兰阳性口腔菌的病原相关组分与受损细胞壁，进一步加剧炎症与氧化应激。
除 CRP 外，纤维蛋白原亦在牙周炎时沉积于肠道；牙周炎上调肠组织促炎介质，促进富含纤维蛋白的微血栓形成。APP 与促炎介质还可促使肝细胞增殖并诱发纤维化进程。
▸ 牙周炎影响炎症介质的产生
✔ 牙周病原体增加促炎介质导致肠道炎症
研究发现，牙周病原体可增加促炎介质（如IL-1、IL-6、TNF-α）的释放，从而激活肝细胞释放 CRP 和纤维蛋白原。此外，还观察到“455G/A 基因多态性”与β-纤维蛋白原基因启动子中纤维蛋白原水平增加之间的关联。
纤维蛋白原作为多种细胞（如白细胞、内皮细胞、血小板、成纤维细胞和平滑肌细胞）表面受体（VE-钙粘蛋白、ICAM-1、αIIbβ3、α5β1、αVβ3、αMβ2 和 αXβ2）的配体，其激活促进了肠道局部炎症与组织损伤。
牙周炎诱导的细胞因子和内毒素（如 LPS 和外膜蛋白）共同激活重要的急性期蛋白Pentraxins的释放。Pentraxins 可通过多种细胞因子激活巨噬细胞、内皮细胞、髓系细胞和树突状细胞。PTX3 是一种 TNF 刺激基因，能够诱导细胞增殖、胃炎症和细胞损伤，并与树突状细胞和巨噬细胞上的补体 C1q 相互作用，激活补体系统经典途径。
PTX3 水平的增加与溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的风险上升相关。活动性UC患者的 PTX3 水平高于健康个体和非活动性UC患者，表明 PTX3 存在于肠道隐窝脓肿中的中性粒细胞中。PTX3 的表达主要在 UC 患者的结肠黏膜中，伴随中性粒细胞招募。炎症反应高组织学分级中，表达 PTX3 的细胞及炎症中性粒细胞数量增加，表明 PTX3 的表达与结肠组织对炎症的反应相关。研究发现，PTX3 蛋白可能促进 UC 患者发炎结肠组织中的细胞介导的免疫反应，尤其在隐窝脓肿病变中。
✔ 牙周炎诱导炎性小体激活
炎症小体是先天免疫系统中的多聚体蛋白结构，能够调节细胞死亡并诱导炎症，以应对源自宿主蛋白的感染性微生物和分子。
注：炎症小体的传感器分子涵盖多个模式识别受体（PRR）家族，包括核苷酸结合结构域和富含亮氨酸的重复蛋白（NLR, 即 NOD 样受体）。多种炎症小体以其激活的传感器命名，包括 NLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP12、NLRC4、AIM2 和 RIG-I 样受体。这些炎症小体与多种肠道炎症性疾病相关。
炎症小体可由多种因素激发，如慢性感染（如牙周炎）、组织损伤或代谢失衡。牙周细菌（如牙龈卟啉单胞菌、A.actinomycetemcomitans和F.nucleatum）被认为是炎症小体的有效激活剂，这些细菌通过与宿主上皮细胞上的 PRR 相互作用，激活 NLRP 信号通路，从而导致炎症小体形成。其中 NLRP3 是肠道稳态的重要调节因子。
NLRP3 的激活促使半胱天冬酶1活化，从而引发白细胞介素1β（IL-1β）和 IL-18 的分泌。这两种细胞因子的升高与炎症性肠病和肠道肿瘤的风险增加相关，炎症小体介导的 IL-1β 分泌在共生致病性 IBD 的发病机制中具有核心作用。众多研究已确认 NLRP3 炎性小体与牙周炎的强相关性，进一步证明了牙周炎与胃肠道疾病之间的联系。
中枢神经系统（CNS）通过下丘脑-垂体轴（HPA）连接肠道。多种神经肽，如P物质、血管活性肠肽（VIP）、神经激肽A（NKA）、激肽原和速激肽，形成肠神经系统（ENS）、中枢神经系统和肠道之间的主要联系。
这些神经肽不仅作为细胞内信号分子，直接影响肠道中免疫球蛋白（IgA、IgG 和 IgM）的产生，还与其相应的受体（如 G 蛋白偶联受体、神经激肽（NK 1、2 和 3）受体）结合，增加细胞因子（如 IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α）的产生。与炎症介质共同激活后，神经肽可增强淋巴细胞的有丝分裂、趋化性、吞噬作用、中性粒细胞溶酶体释放、迁移及肠道免疫效应细胞的归巢模式。
牙周组织与中枢神经系统和肠道相连
Mukherjee S,et al.Crit Rev Microbiol.2025
中枢神经系统（CNS）通过下丘脑-垂体轴（HPA）与肠道相连。各种神经肽，如P物质、血管活性肠肽 （VIP）、降钙素基因相关肽、神经激肽 A （NKA）、激肽原和速激肽，是肠神经系统 （ENS）、中枢神经系统和肠道之间的主要纽带。
牙周细菌还会增加激肽原和P物质的释放。这些神经肽影响肠神经系统（迷走神经和肠系膜神经），并影响肠道活动度、胃酸分泌和炎症介质的释放。这些神经肽充当细胞内信号分子，直接影响免疫球蛋白的产生、淋巴细胞有丝分裂发生、趋化性、吞噬作用、中性粒细胞溶酶体释放和迁移以及肠道中免疫效应细胞的归巢模式。
▸ 肠道神经肽与微生物的相互作用
当神经肽在肠道神经末梢释放时，它们会扩散到周围的肌肉、上皮、内皮和免疫细胞，导致肠/结肠粘膜的炎症。研究发现，在肠道炎症和炎症性肠病患者中，结肠神经损伤以及粘膜神经支配和神经肽表达的变化显著。
UC 和 CD 患者的结肠组织和神经纤维中都观察到 P 物质的表达增加。IBD 还会影响肠道的运动，P 物质及神经激肽 1 受体（NK1）在这一过程中发挥作用。多项证据表明，P 物质、NKA、降钙素基因相关肽和 VIP 与肠道运动变化、肠道过敏反应、感染、创伤和压力相关。
✔ 肠道微生物群可以合成多巴胺、血清素等神经肽
此外，肠道中的一些微生物如肠球菌、念珠菌、大肠杆菌和链球菌能够合成神经肽，例如 5-羟色胺；酵母菌属、芽孢杆菌属和大肠杆菌属可产生多巴胺或去甲肾上腺素；乳酸杆菌属则合成乙酰胆碱，以及 γ-氨基丁酸（GABA），由乳酸杆菌属和双歧杆菌属产生。
微生物衍生的多巴胺会进入肠腔，影响结肠的吸收能力。此外，肠道中的乳酸杆菌、拟杆菌、幽门螺杆菌、大肠杆菌和念珠菌也分泌与食欲调节相关的蛋白质。同时，针对 NPY、瘦素、α-黑色素刺激激素、生长素释放肽、刺豚鼠相关蛋白（AgRP）及其他神经肽/肽的 IgG 和 IgA 自身抗体也参与了食欲控制。
✔ 牙周病原体会增加神经肽分泌导致肠道炎症
牙周病原体进入肠道也会增加各种神经肽的分泌，特别是 P 物质、激肽和 VIP。发炎的牙周组织是激肽（激肽原）的增加来源。牙周炎症期间释放的激肽原被降解形成缓激肽，从而加剧了局部和全身炎症过程。
缓激肽的释放导致血管舒张，进而导致血浆外渗和肠道中其他介质的释放，特别是 P 物质和降钙素基因相关肽。牙周炎期间释放的 P 物质进入系统循环，这可以上调缺氧诱导因子1α（HIF-1α）。HIF-1α调节细胞对低氧水平的适应，创造缺氧微环境，并改变肠道屏障的功能。
注：在慢性缺氧中，HIF-1α 及其一些靶基因产物（如 iNOS、COX-2、IL-6 和 IL-8）被激活，导致肠道炎症增加、免疫改变和细胞凋亡。
研究还发现，牙周炎患者中其他神经肽的水平升高，例如降钙素基因相关肽、VIP、神经激肽A、激肽原和速激肽。速激肽具有促炎细胞因子样特性，速激肽分泌增加与微血管通透性增加、GIT 中血浆蛋白外渗、水肿形成、运动功能改变和肠道收缩刺激有关。 香草素受体-1 是另一种神经肽受体，在牙周期间上调，可能是牙周炎和炎症性肠病之间的关键联系。
▸ 牙周炎诱导miRNA影响胃肠道功能障碍
牙周炎会改变全身 miRNA 水平，从而影响多种肠道功能。miRNA 是一类小的非编码 RNA，负向调节蛋白质表达，并与肠道的多种生理和病理机制有关。牙周炎被认为是促使这些 miRNA 增加及诱导肠道功能障碍的潜在因素。
✔ 一些肠道疾病患者中miRNA增加
在牙周炎发作期间，由多形核细胞和单核细胞中的 TLR4 激活的核因子 kappa B（NF-κB）诱导的 miRNA-9 会增加肠粘膜通透性，进而导致水肿形成。
研究发现，一些 miRNA 在肠道疾病患者中存在差异。例如，miRNA-155 在牙周病和肝病患者中均有增加，参与了巨噬细胞中的抗原呈递和TNF通路的激活。
✔ miRNA 的异常表达会导致多种疾病
miRNA 的异常表达会导致先天和适应性免疫反应中多个细胞过程的失调。这些 miRNA 不仅在合成它们的细胞中发挥作用，还可以在细胞外与脂质和蛋白质结合。它们能够在全身循环中传递信号，改变受体细胞的基因表达。发炎的牙周组织中产生的 miRNA 可以进入血液循环，导致多种全身性疾病。
注：与牙周炎相关的常见miRNA包括miRNA-9、miRNA-155、miRNA-203a、miRNA-147、miRNA-182、miRNA-183、miRNA-664a、miRNA-501和miRNA-21。
这些 miRNA 在与炎症性肠病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝以及肠道炎症和癌症的病理生理过程中都发挥着重要作用。miRNAs 是免疫反应的关键调节因子，能够干扰肠道中特定靶基因的转录后表达。肠道 miRNA 的失调会损害组织完整性，改变屏障功能，并增加肠道炎症。
✔ 肠道炎症、癌症患者中的miRNA与健康个体存在显著差异
多项研究发现炎症性肠病患者与健康个体之间在数百种 miRNA 的谱上存在显著差异，包括儿童和成人患者、发炎和非发炎粘膜，以及疾病活动度相关的 miRNA。
IBD 中研究最多的 miRNA 之一是 miR-21，该 miRNA 在血浆中全身过度表达，并在结肠组织中局部过度表达。与健康对照相比，IBD 患者的固有层、巨噬细胞和 T 细胞亚群中 miR-21 的水平也显著增加。miR-21 与溃疡性结肠炎（UC）相关，但与克罗恩病（CD）无关，并且与疾病活动和严重程度有联系。
注：与小儿UC患者相比，成人肠道病变中 miR-21 水平显著升高。因此，miR-21 被强烈推荐作为健康与 IBD、UC 和 CD、活动期与缓解期的生物标志物。
与对照组相比，IBD 患者及结肠炎小鼠发炎粘膜中的 miR-31 水平也升高。研究表明，miR-31 直接靶向 IL-25 的表达，IL-25 是 Th1/Th17 炎症反应中的关键反调节细胞因子。研究还显示，克罗恩病患者及小鼠模型中 IL-25 与 miR-31 之间存在负相关关系。
此外，miRNA 还在多种恶性肿瘤中显示出差异表达，包括结肠癌。宿主细胞与肠道微生物群之间通过 miRNA 实现双向相互作用，miRNA 在肠上皮细胞分泌后参与塑造肠道微生物群，并在粪便中累积。反过来，宿主的 miRNA 表达也可能受到微生物衍生代谢物的影响，这些代谢物可能影响宿主的生理功能。最近的研究表明，miRNA 功能的失调与炎症性肠病的发病机制有关。
最近观察到某些细菌物种诱导其他微生物和宿主细胞死亡以获取营养，这一过程被称为“坏死毒力”或“细菌坏死性”。被杀死的细菌释放的营养物质为幸存的细菌提供了生存所需的资源，尤其在营养匮乏时。
▸ 口腔细菌影响肠道内的毒力基因
死亡细菌的增多为口腔生态系统中存活的细菌提供了丰富的营养来源（如C、N、P和Fe），并促进了生物膜的形成。死细菌的存在刺激其他口腔病原体的生长，并诱导新表型，进而上调细菌的毒力基因，造成对宿主组织的细胞毒性。
研究发现，口腔中含有大量死细菌，这些细菌为活微生物提供了营养。日常使用的漱口水和抗菌牙膏等产品导致了口腔微生物的大规模死亡，幸存细菌附近则聚集了大量的死细菌，使得病原菌能够利用这些微生物残体作为生长营养。
✔ 牙龈卟啉单胞菌的毒力基因在死细菌的存在下显著增加
在不同种类的死口腔细菌存在下，牙周病原体展现出坏死性生长。死细菌的存在促进了多物种生物膜中一些牙周病原体的生长，特别是“P.intermedia”和“牙龈卟啉单胞菌”的毒力基因在死细菌存在的情况下显著增加。
口腔中的死细菌还通过吞咽唾液进入肠道，刺激肠道内的各种病原体，导致新表型和细菌毒力的上调。
✔ 毒力基因上调可能导致肠道生态失调
研究指出，当可用于一个活细胞的死细菌数量达到至少10个时，P.gingivalis和P.intermedia显示出显著的生长增加。同时，研究还发现，在死亡的P.intermedia存在的情况下，牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶基因 rgpA、rgpB 和 kgp 被上调，其表达增加可能促进了肠道细菌的进入、存活，导致严重的炎症和生态失调。
▸ 硫化物的释放与胃肠道功能障碍
食物颗粒的微生物降解会产生挥发性硫化合物（VSC），其中与口臭最相关的包括甲硫醇（CH3SH）、硫化氢（H2S）、二甲基硫化物（(CH3)2S）、吲哚、粪臭素以及多胺（如腐胺）。这些 VSC 能进入体循环，影响多种器官系统，从而引发微生物生态失调、组织和器官的代谢活动及全身性疾病。它们作为致癌物，在肿瘤发生和细胞功能中起着关键作用。
✔ 硫化氢会增加肠道通透性和炎症
硫化氢是一种遗传毒性和促炎物质，能够增加肠道上皮的通透性并导致屏障功能丧失。研究表明，硫化氢可通过诱导肠粘膜中的 DNA 低甲基化来促进隐窝形成。过量的硫化氢会导致其在肠道内清除减少，从而促成溶酶体定植，成为溃疡性结肠炎（UC）的病因。硫化氢破坏了肠上皮细胞的凋亡、增殖和分化之间的微妙平衡。
硫化氢的增加还会影响结肠中罗丹酶（RHOD）和硫醇甲基转移酶（TMT）的功能，这些酶在去除硫化氢中发挥重要作用，并与溃疡性结肠炎的发病密切相关。
此外，硫化氢刺激 IL-10 的产生，同时抑制促炎细胞因子（如 IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α 和 IFN-γ）。多项研究表明，IL-10 与炎症性肠病（IBD）之间存在关系，且 IL-10 分泌不足会加重 IBD 的炎症。硫化氢通过血管舒张增加血流量，以保护肠道粘膜，减少因胆汁、酸和消化酶等刺激物引起的损伤，并促进损伤后的组织修复。
牙周炎绝非局限于口腔的“局部炎症”。通过口腔—肠道轴，它能够持续重塑微生态、扰动免疫网络，并深刻牵动全身稳态，尤其与多种胃肠道功能障碍密切相关。
实践上，建议形成“口腔端—肠道端”的协同策略：
口腔端：规范的牙周治疗与维护、个体化生物膜管理、温和而精准的抗菌与抗炎方案，以降低系统性炎症负荷。
肠道端：基于微生态的综合干预（定向益生元/益生菌/合生元、黏膜营养支持如丁酸盐、个体化低硫或低FODMAP饮食），促进屏障修复与免疫重建，减少复发与并发症。
警示：避免非选择性、强力抗菌导致的“生态反噬”，坚持精准与生态友好的干预原则。
当我们以微生态与免疫稳态为框架重塑诊疗范式时，牙周炎将不再只是口腔科的“老问题”，而有望成为预防与干预消化系统疾病以及多种慢性全身性疾病的关键突破口。
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