Treg细胞、肠道菌群与免疫调控：2025年诺奖背景下的深度解析

谷禾健康

2025 年 10 月 6 日，两位美国科学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和 一位日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）因在外周免疫耐受方面的发现，获得 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。

他们的发现揭示了人体免疫系统是如何避免自我攻击的，为一个新的研究领域奠定了基础，并推动了新疗法的研发，例如针对癌症和自身免疫性疾病的疗法等，目前，已有多种基于上述原理的疗法正在进行临床试验。

今天谷禾君和大家分享该伟大的发现以及肠道菌群与免疫调控的一些相关知识。

01
Treg细胞的发现与2025年诺贝尔奖的里程碑意义

据诺贝尔委员会官网发布的新闻稿介绍，三位获奖者的集体工作，识别出了一类特殊的免疫细胞，它们如同体内的和平维护部队，主动抑制自身免疫攻击。这类细胞如今被称为调节性T细胞（Tregs）。他们的研究最终发现了控制这些关键细胞发育和功能的“总开关”基因——Foxp3。

人体强大的免疫系统必须受到调控，否则它可能会攻击我们自身的器官。三位获奖科学家发现揭示了免疫系统如何避免伤害人体。他们的发现为一个新的研究领域奠定了基础，并推动了新疗法的研发，例如针对癌症和自身免疫性疾病的疗法。

这一荣誉不仅是对免疫学领域一项里程碑式发现的最高认可，也可能标志着我们对免疫系统自我调节机制的理解进入了新纪元。

免疫“刹车片”的早期探索与鉴定

早在20世纪70年代，免疫学界便提出了“抑制性T细胞”的概念，推测存在一类能负向调节免疫反应的细胞。然而，由于缺乏特异性分子标志和可重复的实验验证，这一领域的研究曾一度停滞。

直至1995年，日本免疫学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）教授通过严谨的实验，首次明确鉴定出一群表达CD4和CD25（IL-2受体α链）的T细胞亚群。他证实，从正常小鼠体内去除这群细胞会导致严重的自身免疫疾病，而将这群细胞回输则能有效抑制疾病发生。这一开创性工作揭示了免疫系统中存在着一支关键的维和部队，负责维持免疫耐受，防止免疫系统攻击自身组织。

FOXP3 —— 主控开关的发现

Treg细胞研究的另一重大突破是对其核心转录因子的鉴定。

2001年，美国科学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）发现，一种名为Foxp3（Forkhead box P3）的基因发生突变，会导致罕见的、致命的自身免疫疾病——IPEX综合征。这一发现为Treg细胞的功能提供了遗传学基础。

注：IPEX综合征是一种罕见且严重的遗传性自身免疫疾病，它的名字是几个单词缩写：Immune dysregulation(免疫失调), Polyendocrinopathy(多发性内分泌病变), Enteropathy(肠病), X-linked syndrome (X连锁遗传)。简单来说，这种疾病的患者免疫系统会发生严重紊乱，错误地攻击自己身体的多个器官。

紧接着在2003年，坂口志文的实验室与另外两个独立研究团队几乎同时证实，Foxp3是Treg细胞发育、维持和发挥功能的主控开关。Foxp3的发现，使得Treg细胞的研究从依赖表面标志物进入到基于谱系特异性转录因子的精准分子调控层面。

2025年诺贝尔奖的加冕

基于上述开创性贡献，2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了日本科学家坂口志文以及美国科学家玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔。诺奖委员会的颁奖词强调了他们的工作揭示了Treg细胞作为免疫系统的“刹车系统”，通过精准抑制过度活跃的免疫反应，维持外周免疫耐受。这一发现不仅深化了我们对免疫系统基本工作原理的理解，更为自身免疫疾病、器官移植排斥、肿瘤免疫逃逸等重大疾病的治疗开辟了全新的途径。

02
Treg细胞的生物学特性与核心功能

定义与核心特征

调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）是一类具有免疫抑制功能的CD4+ T细胞亚群，其核心功能是维持免疫稳态和自身耐受。

根据来源不同，可分为：

• 在胸腺中发育成熟的胸腺源性Treg（tTreg）
• 在外周组织（如肠道）由初始T细胞诱导分化而来的外周诱导性Treg（pTreg）

主要表面标志物

CD4+, CD25high, CTLA-4+, GITR+。在人类中，常结合CD127低表达（CD127low）作为更精确的辅助标志。

关键转录因子

FOXP3（叉头框蛋白P3），是Treg细胞谱系分化和功能维持的核心调控因子。

主要功能

抑制效应性T细胞的活化与增殖；

维持对自身抗原和共生菌群的免疫耐受；

调节炎症反应，防止组织损伤。

稳定性

tTreg细胞的表型和功能相对稳定，而pTreg细胞的稳定性受微环境影响较大。

多维度的免疫抑制机制

Treg细胞通过多种非冗余且协同的机制来发挥其强大的免疫抑制功能，这些机制共同构成了免疫系统的刹车网络。

分泌抑制性细胞因子

分泌IL-10、TGF-β、IL-35等细胞因子，直接抑制效应T细胞和抗原呈递细胞（APC）的功能。

代谢干扰

高表达CD25，竞争性消耗效应T细胞增殖所必需的细胞因子IL-2；通过表面分子CD39/CD73将ATP代谢为具有抑制功能的腺苷。

调节树突状细胞功能

通过其表面的CTLA-4与树突状细胞（DC）上的CD80/CD86结合，诱导DC表达IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶），从而抑制T细胞增殖。

细胞溶解作用

通过分泌颗粒酶（Granzyme）A/B和穿孔素（Perforin），直接诱导靶细胞（如效应T细胞）凋亡。

03
肠道菌群对Treg细胞的精细调控网络

肠道作为人体最大的免疫器官，是宿主与海量微生物共存的独特场所。肠道菌群及其代谢产物在塑造局部乃至全身免疫系统，特别是诱导和调节pTreg细胞方面，扮演着至关重要的角色。

菌群代谢产物：调控Treg分化与功能的关键信使

肠道菌群通过发酵膳食纤维等营养物质，产生多种小分子代谢物，这些代谢物如同信号分子，深刻影响着Treg细胞的分化、功能和稳定性。

★ 短链脂肪酸 (Short-Chain Fatty Acids, SCFAs)

短链脂肪酸是菌群发酵膳食纤维产生的主要代谢物，包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，它们是调节Treg细胞的关键分子。

• 丁酸盐：肠道菌群产生的丁酸盐其核心机制是作为一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。通过抑制HDAC，丁酸盐能够促进Foxp3基因启动子区域的组蛋白乙酰化，增强染色质开放性，从而上调FOXP3的表达，促进Treg细胞的分化和功能。产丁酸主要菌Faecalibacterium prausnitzii 分泌的蛋白可通过TLR2/6-JNK通路诱导DC产生IL-10和IL-27。促进Tr1样Treg细胞（一类分泌高水平IL-10的Treg亚群）的分化。
• 丙酸盐：主要由拟杆菌门细菌产生。研究表明，丙酸盐可通过激活G蛋白偶联受体GPR43，促进Treg细胞前体向成熟Treg细胞的分化。
• 乙酸盐：由多种菌群产生，是丰度最高的SCFA。双歧杆菌等产生的乙酸盐能够调节DC功能，间接促进Treg细胞的分化。

★ 胆汁酸代谢物

初级胆汁酸由肝脏合成后进入肠道，被菌群（如梭菌属）代谢为次级胆汁酸。这些次级胆汁酸是重要的免疫信号分子。

研究发现，一种名为isoalloLCA的次级胆汁酸同样可以作为HDAC抑制剂（特别是HDAC3），促进FOXP3的表达。

此外，胆汁酸还可通过激活法尼醇X受体（FXR）和维生素D受体（VDR）等核内受体，调节Treg细胞的分化和功能，抑制肠道炎症。

★ 色氨酸代谢物

肠道菌群能够代谢膳食中的色氨酸，产生一系列吲哚衍生物，这些物质通过激活芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor, AhR）来调节免疫。

AhR是一种在多种免疫细胞（包括Treg）上表达的配体依赖性转录因子。菌群产生的吲哚衍生物作为AhR的配体，激活该通路后可促进Treg细胞分化，并增强其分泌抗炎细胞因子IL-10的能力，从而维持黏膜免疫稳态。

特定肠道菌群/益生菌对Treg细胞的调节作用

除了代谢产物，特定的共生菌或益生菌菌株本身也能通过其独特的分子结构或与其他免疫细胞的互作，直接或间接地调节Treg细胞。

04
自身免疫疾病中Treg细胞与肠道菌群的关联

自身免疫疾病的根本病理在于免疫耐受的丧失，导致免疫系统攻击自身组织。大量研究表明，Treg细胞的功能缺陷和肠道菌群的失调是这一过程中的核心环节。

Treg细胞异常与肠道菌群失调的普遍联系

在多种自身免疫疾病（如类风湿关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病）患者中，普遍观察到以下关联：

• Treg细胞异常：表现为外周血中Treg细胞数量减少、抑制功能下降、FOXP3表达不稳定（易转化为促炎性T细胞）以及Th17/Treg比例失衡（促炎细胞占优）。
• 肠道菌群失调：表现为菌群多样性降低，产丁酸盐等有益菌（如厚壁菌门）丰度减少，一些潜在促炎菌（如变形菌门）丰度增加。

这些变化形成了一个恶性循环：

菌群失调导致有益代谢物减少，无法有效支持Treg细胞的分化和功能；

而Treg细胞功能缺陷又进一步加剧了对肠道菌群的异常免疫应答和全身性炎症。

具体疾病中的关联机制研究

★ 类风湿关节炎 (Rheumatoid Arthritis, RA)

Treg细胞异常

类风湿关节炎患者外周血和关节滑膜中Treg细胞数量减少且功能受损，CTLA-4和IL-10表达降低。

肠道菌群变化

一个显著特征是Prevotella copri（普氏栖粪杆菌）的丰度显著增加。同时，产丁酸盐的细菌如Faecalibacterium prausnitzii减少。

关联机制

研究表明，P. copri的过度增殖可能通过促进IL-6和IL-23等促炎细胞因子的分泌，抑制Treg细胞的分化，从而驱动关节炎症。丁酸盐的减少则直接削弱了对Treg细胞的支持。

★ 多发性硬化症 (Multiple Sclerosis, MS)

Treg细胞异常

多发性硬化症患者外周血Treg细胞数量减少，且向中枢神经系统浸润不足。Treg细胞的稳定性降低，易向Th17细胞转化。

肠道菌群变化

产SCFAs的菌群（如Clostridium cluster XIVa）减少，而Akkermansia muciniphila和Ruminococcus gnavus等菌的丰度变化与疾病活动性相关。

关联机制

短链脂肪酸的减少导致Treg细胞分化障碍，无法有效抑制攻击髓鞘的自身反应性T细胞。同时，菌群代谢产生的AhR配体减少，可能影响Treg细胞的稳定性，加剧神经炎症。

★ 炎症性肠病 (Inflammatory Bowel Disease, IBD)

Treg细胞异常

IBD患者肠道黏膜中Treg细胞数量减少或功能缺陷，特别是分泌IL-10的Tr1样Treg细胞缺乏。

肠道菌群变化

菌群多样性显著降低，产丁酸盐的益生菌Faecalibacterium prausnitzii（普拉梭菌）丰度急剧下降是IBD的标志性特征之一。同时，黏附侵袭性大肠杆菌等促炎菌增加。

关联机制

F. prausnitzii的减少直接导致丁酸盐供给不足，削弱了肠道屏障功能和对Treg细胞的诱导。菌群紊乱还可能导致TGF-β信号减弱，进一步影响Treg细胞的正常分化与功能，最终导致失控的肠道炎症。

05
2025年诺贝尔奖里程碑意义——为多种疾病治疗开辟了全新途径

治疗自身免疫病（增援维和部队）

在类风湿关节炎、1型糖尿病等疾病中，免疫系统过度活跃。治疗目标是增强调节性T细胞（Tregs）的力量得以恢复秩序。目前已有疗法通过扩增患者自身的Tregs再回输体内来进行治疗。

癌症免疫疗法（解除武装）

狡猾的癌细胞会利用这套维和系统来保护自己。许多肿瘤会主动招募Tregs在周围形成“保护盾”，阻止免疫系统攻击。因此，治疗目标与第一种恰好相反：暂时削弱或清除肿瘤周围的Tregs，解除武装，让免疫系统得以攻击癌细胞。

器官移植（诱导免疫耐受）

通过驾驭Tregs的力量，有望教导免疫系统容忍移植器官，从而减少对强效免疫抑制药物的依赖。

目前，已有多种基于上述原理的疗法正在进行临床试验。

下一代免疫疗法
靶向肠道菌群—Treg轴的机遇与挑战

近年来的研究深刻揭示了肠道菌群与宿主免疫系统之间复杂的相互作用，特别是其在调节Treg细胞（调节性T细胞）分化与功能中的核心作用，这为免疫介导性疾病的治疗开辟了全新的前沿。

展望未来，靶向“菌群-Treg轴”的免疫疗法展现出巨大的临床转化潜力。其核心机遇在于：

1) 个性化医疗的实现

通过粪菌移植（FMT）、定制化益生菌/益生元配方，或直接补充关键菌株代谢产物，有望为炎症性肠病（IBD）、自身免疫病乃至过敏性疾病患者提供“量身定制”的治疗方案。

2) 拓展癌症免疫疗法边界
优化肠道微生态以增强Treg细胞的适度抑制功能，可能减少免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的免疫副作用（如结肠炎），甚至协同增强抗肿瘤效果，实现“增效减毒”。

3) 预防医学的应用

在生命早期通过饮食干预等手段，塑造健康的“菌群-Treg轴”，可能从源头上降低个体未来患上免疫相关疾病的风险。

然而，挑战依然严峻。菌群的高度个体化差异意味着通用型疗法难以实现，治疗方案必须高度定制化。如何确保工程菌在复杂肠道环境中的定植效率和安全性，以及如何精确控制Treg的诱导强度以避免过度免疫抑制（例如，在肿瘤患者中可能抑制抗肿瘤免疫），是临床转化前必须攻克的科学难题。

尽管如此，随着我们对这一复杂互作网络的理解日益加深，靶向菌群-Treg轴无疑将为无数免疫相关疾病患者带来颠覆性的治疗希望。