菌群左右下的免疫力天平——免疫失衡疾病背后的新机制

菌群左右下的免疫力天平——免疫失衡疾病背后的新机制

谷禾健康 编辑

刚刚,来自美国耶鲁大学的免疫学专家Martin Kriegel及其同事在自然评论《Nature Reviews》上在线发表了综合评论文章:Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases(免疫介导疾病中的宿主-微生物群相互作用)。

以下是文章内容。

宿主-微生物相互作用是免疫系统发展的基础。 现代环境和生活方式的剧烈变化导致了这一古老进化过程的不平衡,同时免疫介导的疾病,如自身免疫性、过敏性和慢性炎症性疾病急剧上升。

本文从宿主-微生物免疫相互作用的进化概述开始,探讨了在宿主易感基因的背景下,微生物群如何促进免疫介导疾病的易感、起始和延续的机制。这些机制对未来以微生物群为中心的预防和治疗方法具有启示意义。


阅读本文前,可先浏览下文中名词解释

模式识别受体(Pattern recognition receptors)

先天免疫的关键检测系统,具有不同的类别,能够识别各种进化保守的微生物相关分子模式

Toll-Like 受体 (TLRs) 

进化保守的模式识别受体识别表面以及内质体配体。

固有免疫

第一道防线,包括物理、化学和各种上皮和固有免疫反应,这些反应迅速(在数小时内)和专注于发现进化上保守的模式。

适应(获得)性免疫

第二道防线由淋巴细胞使用体细胞重排受体,可以识别任何抗原,最初是缓慢的(在几天内),然后形成免疫记忆。

淋巴集结(Peyer’s patches)

小肠的解剖结构由聚集的淋巴滤泡组成,在肠道相关淋巴组织中充当免疫传感器。

分泌型IgA

在粘液分泌物中发现的免疫球蛋白的主要亚类,通常以二聚体形式存在。

肠系膜淋巴结(Mesenteric lymph nodes (MLNs).)

肠系膜内有组织的次级淋巴器官,含有外周淋巴结的所有免疫成分,但接受来自肠道的引流淋巴。

抗菌肽

在屏障表面分泌小分子,具有抗菌活性,含有微生物和病原体。

核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体

进化上保守的模式识别受体传感细胞内配体,如细菌肽聚糖。

炎症性肠病(IBD)

溃疡性结肠炎和克罗恩病的疾病谱,由于对肠道微生物、肠道上皮和周围组织的过度免疫反应而影响大或小的肠道

I型糖尿病(T1D)

器官特异性自身免疫性疾病,其特征在于内分泌胰腺,尤其是葡萄糖稳态所需的产生胰岛素的β-胰岛细胞的破坏。

自身免疫性胰腺炎

由于胰腺外分泌组织的自身免疫攻击引起的慢性器官特异性自身免疫疾病,并伴有血清IgG4升高。

系统性红斑狼疮(SLE)

慢性,全身性自身免疫综合症会影响肾脏,皮肤,关节,大脑和其他器官,但很少累及肠道。

自身免疫性肝炎

肝脏的慢性器官特异性自身免疫病,导致免疫细胞介导的肝细胞损伤,并与循环自身抗体有关。

无菌实验

培养或培养生物的环境,其中所有的微生物要么是已知的,要么是被排除在外的(无菌的)。

原发性硬化性胆管炎(PSC)

慢性自身免疫性疾病破坏肝脏外部和内部的胆管,通常与炎症性肠病有关。

病原微生物

菌群中所有可能致病的微生物,在体内稳态下均无害,但可在易感宿主中引起非传染性疾病; 区别于易感宿主中引起传染病的机会病原体。

移植物抗宿主病

来自供体(移植物)的免疫细胞对宿主组织的急性或慢性同种免疫攻击。 异体移植或干细胞移植后发生移植物抗宿主病。

类风湿性关节炎

系统性风湿性自身免疫病,主要引起广泛的关节内膜炎症(滑膜炎),导致小关节和大关节的软骨和骨质破坏。 它还会影响内部器官,例如肺,导致间质性肺疾病。

过敏性皮炎

皮肤炎性疾病,其特征是由皮肤屏障功能障碍和T helper 2细胞倾斜的免疫失调介导的慢性复发性瘙痒性皮疹。

干燥综合征

针对唾液和泪腺的慢性自身免疫性疾病,会导致眼睛和嘴巴干燥以及全身器官受累,并增加淋巴瘤的风险。

肾小球免疫复合物沉积

自体抗体-自体抗原复合物在肾脏肾小球的沉积,可导致肾脏损害和功能损害。

狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮的肾脏炎症,由肾小球免疫复合物沉积和间质炎症引起。

亚急性皮肤红斑狼疮

红斑狼疮一种影响皮肤的红斑狼疮亚型,可与全身性红斑狼疮有关,由淋巴细胞浸润和皮肤中沉积的免疫复合物介导。

白癜风

一种T细胞介导的皮肤自身免疫性疾病,表现为由于T细胞介导的破坏而导致皮肤黑色素细胞丢失,随后皮肤脱色

多发性硬化

慢性进行性或复发性自身免疫性神经系统疾病,由于免疫介导的髓鞘破坏引起不同程度的中枢神经系统功能障碍。

模拟表位

模拟蛋白质、碳水化合物或脂类抗原的表位结构的肽序列;蛋白质自身抗原的一个模仿区可以模仿氨基酸的线性或构象延伸

脊柱关节炎

风湿性疾病谱,包括强直性脊柱炎,主要影响脊柱,导致融合或强直性关节炎。

脊椎关节炎还会累及周围关节、皮肤、肠道和眼睛。


免疫系统的进化不仅是为了抵御病原体,而且也是为了耐受进化到与宿主共生的有益微生物。从免疫学的观点来看,这可能是最好的例证,不仅可以抑制病理免疫反应,还可以通过调节性T(Treg)细胞识别自身抗原和普通抗原。因此,在免疫稳态下,免疫系统耐受有益的共生细菌,但在组织破坏或其他稳态扰动期间,可以对这些相同的微生物作出反应。

宿主抗原的自我—非自我鉴别是一个基本过程,是由明确的中心和外周耐受机制建立和维持的(见后面蓝色部分:免疫耐受的机制)。宿主免疫系统如何发展和对微生物群的反应仍然是一个自我—非自我辨别的免疫难题,人们对此知之甚少。

当耐受性机制被破坏时,免疫介导的疾病在遗传易发的个体中发生。 这些疾病的特点是免疫介导的组织损伤,要么针对自我抗原(自身免疫),移植或转染抗原(同种免疫),吸入或摄入的无害环境制剂(过敏)或在缺乏特定抗原(自身炎症)的情况下(方框2)。

人们越来越多地了解微生物群直接和间接调节耐受性过程,从而控制炎症反应。这些反应可能发生在屏障表面(例如粘膜上皮)和周围(例如血液和非肠器官),对宿主有可能产生长期影响。因此,微生物群丰度、功能或解剖定位的失调可能导致耐受性的丧失,从而导致炎症和免疫介导的病理的发展。

最近的研究强调了异常的宿主-微生物相互作用如何对免疫介导的疾病的发展和解决产生病理后果。

微生物对免疫介导的疾病的影响超出了微生物自然定植的屏障表面(即肠道、皮肤、肺和其他粘膜表面),延伸到影响非屏障器官的疾病,如肝脏、肾脏、关节、肺、眼睛和大脑。例如,对自身抗原的耐受性可能由于微生物的自身抗原同源物的表达而被破坏,或由于微生物依赖的翻译后修饰而增加自身抗原的免疫原性。在细胞水平上,免疫细胞从肠道向非肠道组织的迁移可能是微生物依赖的。

此外,某些肠道共生体可以在肠道外移位,导致与非肠道组织中免疫细胞的异常相互作用和耐受性的破坏。这些和其他例子正在改变我们对宿主-微生物关系如何影响免疫介导的疾病的理解的范式。

免疫耐受的机制

免疫耐受是由胸腺和骨髓的中枢机制以及次级淋巴器官和免疫激活部位的外周机制建立的。在胸腺中,与主要组织相容性复合物(MHC)I类或II类反应的T细胞被选择存活,分别导致CD8+或CD4+ T细胞的选择,而与自身过度紧密结合的T细胞不被选择存活并通过凋亡而死。

自身抗原由胸腺上皮细胞表达,表达受转录因子(如AIRE和FEZF2)的调控。骨髓中的B淋巴细胞也发生了类似的选择过程。 退出外围后,成熟的T细胞和B细胞受到额外的耐受性机制,因为中心耐受性(即去除对自我反应的发育中细胞)是不完整的。明确的直接和间接机制确保逃逸到边缘的自反应性淋巴细胞被抑制或移除。 

调节性T细胞积极抑制自身反应性淋巴细胞,这些淋巴细胞也可以通过凋亡(如果对自我过度反应)、无反应(当通过抗原受体接收信号1而没有通过共受体接收信号2时,也称为无反应)来沉默,或者不知道自我抗原是否仅隐藏或表达在免疫特权部位,如眼睛、胎盘或睾丸。

进化论观点

宿主防御病原体是一个基本的生物过程。 原始防御反应依赖于生殖细胞编码的模式识别受体,如Toll样受体(TLRs)来识别和响应保守的微生物模式,如脂多糖(LPs),这些系统是先天免疫的组成部分。

随着多细胞真核生物的进化,选择性压力推动了二次反应的发展,通过体细胞重组和突变,理论上可以识别任何形式的非自身;这些系统统称为适应性免疫。

在脊椎动物中,先天和适应性免疫反应相互沟通,目的是识别和消除非自我,同时尽量减少对自我的损害。随着后生动物免疫系统的进化,耐受有益微生物的需要对这个系统施加了反选择性的压力。经过数千年的选择和反选择,后生动物已经进化出高度专业化的非自我识别系统,消除病原体和对有益微生物的耐受性。

间接证据证明,免疫介导的疾病在当代社会的兴起与宿主与其微生物之间的稳态崩溃有关。

微生物有助于消化、代谢、器官发育、免疫细胞和神经分化,与宿主生理学的古老进化相互联系。 某些微生物,如产碱杆菌属(alcaligenes spp),栖息在小鼠、非人类灵长类动物和人类的派尔集合淋巴结(Peyer‘s斑块,Peyer patch)中,以诱导免疫成分(大多数分泌性IgA),支持它们在上皮屏障之外的定植。产碱杆菌属和其他淋巴组织内的细菌通过诱导组织保护因子来促进关系。

其他,如小鼠分段丝状细菌(SFB),直接附着在小肠上皮细胞上,诱导胃肠免疫发育和宿主对病原体的保护免疫。在小鼠中,共生细菌也被树突状细胞携带到肠系膜淋巴结(MLNs),在那里它们局部诱导宿主保护性免疫反应。宿主-微生物共同进化因此导致了局部的、直接的肠道免疫相互作用,在MLNs、Peyer‘s斑块和上皮屏障上,通过先天和适应性免疫反应促进相互作用.

最后,抗生素的出现和卫生水平的提高改变了人类如何遇到外源和共生微生物。 在过去的几十年中,宿主-微生物相互作用的这种变化和免疫介导的疾病发病率的增加被认为是相互联系的。这种联系被称为“卫生假说”,并将过去几十年来发达国家免疫介导的疾病的迅速上升与宿主微生物多样性的下降和包括寄生虫在内的病原体的消除联系起来,特别是在生命早期。

对卫生假设的支持来自观察,即在新生儿时期减少微生物暴露(在人类群体中)或无菌状态(在动物中),在生命后期易患过敏和自身免疫性疾病。虽然人类仍然缺乏强有力的证据,但动物研究表明,带有微生物的新生儿定植有助于先天和适应性免疫发育,影响生命后期的炎症控制。因此,卫生假说将早期生命相互作用的破坏与微生物群和免疫介导的疾病如过敏和自身免疫联系起来。

肠道屏障和其他防火墙

防止对微生物产生旺盛免疫反应的最明显的方法是保持上皮屏障。 然而,屏障需要有选择性地渗透,使营养物质进入宿主,有益的微生物与免疫细胞相互作用,以促进成熟和分化。

粘膜屏障只含有单层上皮细胞,但被厚厚的粘液层和其他各种物理(例如蠕动)和生化手段(例如分泌型IgA、抗菌肽,如α防御素和c型凝集素,以及溶菌酶)屏蔽。

屏障功能是由复杂的细胞生物学过程维持的,这些过程受到严格的调控。 多种微生物信号促进肠道稳态、屏障完整性和免疫成熟,部分是通过先天和适应性免疫信号来实现的。例如,通过TLR途径激活强直性微生物是维持肠道屏障稳态和保护小鼠免受微生物依赖性结肠炎的必要条件。

同样,通过另一个细胞内天然免疫传感器家族的共生信号,核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体,如NOD1,是小鼠肠道相关淋巴组织成熟和维持所必需的。

此外,与小鼠肠上皮细胞的共生相互作用诱导了血清淀粉样蛋白A等因子,这些因子是肠道t辅助17(Th17)细胞适应性免疫发育所必需的。

然而,影响适应性免疫成熟的共生物质的另一个例子是微生物衍生的短链脂肪酸(SCFAs)促进抗炎环境,以诱导Treg并促进小鼠的屏障稳态。适应性调节机制的丧失、屏障功能障碍或先天免疫缺陷都是免疫介导的肠道疾病的发病机制。 

肠道屏障宿主-微生物群稳态的破坏增加了对微生物的旺盛免疫反应的可能性,从而促进炎症性肠病。同样,在这种情况下,对饮食成分的异常反应可能会发生,引发食物过敏和腹腔疾病。导致屏障完整性破坏的确切宿主-微生物相互作用仍有待确定。

先天和适应性免疫反应对肠道共生也可能发生在肠道外的器官。与肠道解剖连接的器官(特别是胰腺和肝脏)最有可能直接受到肠道微生物群及其产物的影响。胰腺从原始肠道的解剖发育导致腹膜后定位和与肠腔的功能连接。 这使胰腺特别容易受到肠道微生物易位的影响,在模型中促进1型糖尿病(T1D)和自身免疫性胰腺炎。

同样,肝脏和胆管在解剖学上来源于原始肠管,因此容易受到微生物群的直接影响。肝脏和MLNs都是肠道上皮、血管或淋巴屏障破坏后的“防火墙”,这些屏障容易受到肠道微生物免疫刺激。

因此,解剖上与肠道相连的器官,特别是胰腺和肝脏,可能受到微生物依赖的自身免疫的影响,并作为各种非肠道系统性自身免疫性疾病的放大器。

肠-肝轴在免疫病理中的作用被最近的肠道上皮屏障破坏导致肝脏和全身免疫病理的例子所强调。这些包括从小鼠小肠转运到MLNs、肝脏和随着时间的推移,脾脏的肠球菌,通过各种机制驱动器官特异性和全身自身免疫(图1)。这种细菌在人类中易位的支持表现在系统性红斑狼疮(SLE)和自身免疫性肝炎患者的肝脏活检中存在鸡肠球菌(E. gallinarum)DNA,而且该菌在人原代肝细胞中激活的类似小鼠中的激活途径。

图1 鸡肠球菌易位通过多种机制驱动器官特异性和系统性自身免疫

微生物群与免疫介导疾病之间存在着多种联系。由于自身免疫的共同免疫途径受到影响,相同的致病菌可能在多种无关的免疫介导疾病中引发炎症。

本文描述了一种自身免疫性致病菌(E.gallinarum)及其如何导致免疫耐受中断的例子。所示的鞭毛细菌含有DNA、RNA、噬菌体和代谢产物,它们能介导宿主对内脏器官的某些转位作用。肝脏移位促进与自身免疫性肝病(自身免疫性肝炎和溃疡性结肠炎相关的原发性硬化性胆管炎)相关的器官特异性炎症。

此外,诱导自身抗原(β-2糖蛋白I(β2GPI)和内源性逆转录病毒(ERV)gp70)和先天性免疫刺激(如浆细胞样树突状细胞(pDCs))可促进系统性自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征)。

类似地,T辅助细胞17(TH17)和T滤泡辅助细胞(TFH)在次级淋巴器官中的诱导,通过与抗原提呈细胞或代谢物如芳香烃受体(AhR)配体(和潜在的ATP)的直接相互作用,促进系统性和器官特异性自身免疫。交叉反应反应,如其他共生细菌(见正文)和表位扩散所示,可能有助于RNA和双链DNA(dsDNA)自身抗体由易位的鸡肠球菌(E.gallinarum)诱导。屏障渗漏是由鸡肠球菌通过未定义的途径诱导的,这可能涉及Toll样受体7(TLR7)触发,一种最近被证明改变屏障功能的受体。鸡肠球菌定殖降低小肠紧密连接蛋白(封闭蛋白、连接粘附分子-A(JAM-A)和claudins)的表达。最后,某些鸡肠球菌菌株也具有抗肿瘤活性,这与通过鞭毛蛋白触发TLR5有关。

利用溃疡性结肠炎和原发性硬化性胆管炎(PSC)患者粪便样本,进一步支持细菌易位对人类自身免疫性疾病的影响,这些研究来自于人类器官和小鼠的诊断学研究。在此背景下,一株人肺炎克雷伯菌分离物被证明与其他人类致病菌协同作用,以促进无菌小鼠的PSC。肺炎克雷伯菌破坏人体器官上皮屏障,并在小鼠肠道屏障之外转运,在那里它驱动Th17的炎症反应。

有趣的是,这项研究还确定了鸡肠球菌是一种人体肠道转运的致病菌,这支持了一种观点:即这些转运细菌通过诱导致病性Th17细胞来促进自身免疫性肝病,如自身免疫性肝炎和PSC,从而导致肝胆损伤。

免疫复合物和与内源性逆转录病毒(ERV)的相互作用可介导自身免疫向非易位致病菌定植的器官的系统性传播(下文将进一步讨论)。此外,肠道细菌易位也会影响移植物抗宿主病模型的同种免疫(见后面蓝色部分:免疫介导的疾病类别),这是由肠道微生物衍生的短链脂肪酸调控的。重要的是,宿主-肠道微生物群的相互作用不仅局限于肠-肝轴,而且还会影响其他器官系统,如神经系统。

肠道微生物群的系统影响通过肠-脑轴到达中枢神经系统,这可以影响动物的基本功能,如宿主行为。肠-脑效应是由微生物代谢物神经递质以及免疫和神经元信号介导的,但还没有发现活细菌向大脑的易位;这一过程需要突破肠道和大脑的障碍。

有趣的是,血脑屏障与小鼠肠道屏障有结构和功能上的相似之处,影响肠道屏障功能的微生物代谢物也改变了小鼠血脑屏障。这些过程可以影响小胶质细胞的发育和功能,并对神经免疫炎症和自身免疫有影响。 影响这些系统的确切微生物和代谢物的定义不明确,人类关联研究也很少;然而,新出现的机制将在下文进一步讨论。

免疫介导的疾病类别

过敏性反应

无害的环境或饮食抗原触发2型免疫反应(涉及嗜酸性粒细胞、肥大细胞、2组固有淋巴样细胞、t辅助2细胞和IgE),导致暴露组织的炎症和损伤。例如过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘和食物过敏。

同种异体免疫

来自同一物种的非自抗原触发免疫反应,即体液(抗体介导)或细胞介导的免疫反应,导致外来组织或器官的细胞毒性和破坏。 反之亦然,移植到宿主体内的外来免疫细胞会攻击和损伤宿主组织。 例如,移植物抗宿主病、输血反应和器官移植排斥反应

自身免疫性

自我抗原被自身反应性的T和B细胞不适当地靶向,从而逃避耐受机制,导致抗体或细胞介导的组织损伤。 自身免疫可分为器官特异性或系统性,根据主要影响一个或多个器官的临床表现。例如,类风湿关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮(系统性例子),I 型糖尿病、多发性硬化症和自身免疫性肝炎(器官特异性例子)。

自体炎症

在没有传染性药物的情况下,由于天然免疫细胞激活(中性粒细胞和巨噬细胞)而导致组织损伤后的自身炎症性疾病。与自身免疫相反,损伤发生在没有明显的T和B细胞参与或自身抗体的情况下。 自身炎症主要发生在单基因综合征和晶体驱动的疾病,如痛风,但也发生在一些自身免疫性疾病,具有突出的自身炎症成分(特别是炎症性肠病和脊椎关节病)。例如,家族性地中海热和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征。

慢性炎症性疾病

广义的定义组织损伤,由于过度的持续炎症,由于先天或适应性免疫回路触发的非传染性刺激(自我或外国)。 炎症的易感性与遗传、表观遗传和环境因素有关。 例如,慢性自身免疫、同种免疫、过敏或自身炎症引起的疾病。

食物不耐受引起的自身免疫性疾病

不适当的免疫反应的饮食成分在遗传易感性的个人,导致自身免疫反应的自我。 这些疾病将与食物不耐受区分开来,而不依赖于免疫反应(例如,酶缺乏引起的乳糖不耐受)或复杂的非免疫超敏反应综合征(例如肠易激综合征)的功能障碍。 食物过敏的主要区别是饮食抗原引起的适应性免疫反应类型,例如腹腔疾病。

口腔微生物群

口腔是另一个粘膜部位,携带不同的生态位依赖的微生物群。定植于此部位的共生体对口腔健康和炎症有重要作用。例如,口腔菌群失调导致Th17介导的牙周炎症和骨丢失。

此外,口腔微生物群还与全身炎症性疾病有关。一个在人类风湿病中研究得很好的例子是放线菌群,一种口腔共生菌,通过毒素促进类风湿关节炎自身抗原瓜氨酸化。牙龈卟啉单胞菌是牙周炎的一种公认的致病因子,也与类风湿性关节炎有关,牙齿和关节破坏的相似性表明在侵蚀性类风湿关节炎中具有致病作用。

有趣的是,口腔共生菌也可以在健康的个体中定植,尽管数量很少。然而,一些口腔共生菌包括梭杆菌科韦荣氏球菌科的成员,在以下几种疾病患者的粪便菌群中显著增加,包括溃疡性结肠炎、PSC、长期质子泵抑制剂、酒精中毒和IBD患者。

利用克罗恩病患者的唾液微生物群和唾液来源的肺炎克雷伯菌分离株足以引起严重的粘膜炎症。同样,Actinomyces massiliensis是一种表达狼疮自身抗原Ro60的同源物的人类口腔共生菌,在患有SLE的个体中被转移到肠道。因此,某些口腔共生菌在肠道中的不适当定植可能触发自身免疫。

皮肤微生物群

广泛的流行病学证据表明,在特应性皮炎哮喘等特应性疾病中微生物群失调。所有屏障表面,特别是皮肤,都有区域生态位,有独特的菌群,因此可能影响局部和全身的免疫反应。

在出生时,皮肤屏障由Treg细胞主导,需要接触共生物质,以培养对这些微生物的耐受性。小鼠记忆Treg细胞优先积累在毛囊中,这是一个富含脂质的部位,有厌氧菌密集定植,Treg细胞的积累依赖于毛囊的发育和暴露于共生体中。与暴露于共生体后持续的皮肤Treg细胞产生相似,与皮肤病理生物和病原体的相互作用可能促进类似的皮肤驻留效应记忆群体。这些事件可能形成一个区域“经验图”暴露于微生物和环境抗原建立在一生中。

区域失调可能部分解释炎症皮疹的特征性解剖分布,如特应性皮炎。 这种区域性的“记忆”也可能存在于肺等粘膜部位,但目前还没有得到充分的研究。早期与人类皮肤微生物群相互作用的重要性体现在观察到,在新生儿窗口期间的皮肤失调,如在剖腹产后的头几周发生的,与日后的过敏和炎症反应的风险增加有关。

早期暴露于保护性皮肤共生体,如表皮葡萄球菌,可启动致敏Treg细胞,导致共生特异性皮肤驻留记忆和效应T细胞,也可促进先天微生物防御和伤口愈合。组织特异性Treg细胞功能的缺失导致Th2细胞介导的伤口愈合途径的结构性激活,导致小鼠特应性皮炎样表型,其特征是过度的皮肤IL-5、IL-13和嗜酸性粒细胞,机制上将卫生假说与人特应性皮炎中Th2异常激活联系起来

表皮葡萄球菌等保护性人类共生菌缺乏皮肤定植,与金黄色葡萄球菌的生长有关,这加剧了特应性皮炎的皮肤炎症。特应性皮炎的特点是遗传皮肤屏障缺陷,这种缺陷会导致金黄色葡萄球菌的过度生长导致微生物失调。 此外,葡萄球菌的不同种类和菌株之间存在着直接竞争。因此,葡萄球菌的生物合成障碍似乎是特应性皮炎中皮肤屏障受损的原因和结果。 微生物通过皮肤屏障易位到表皮下隔间来引发炎症的概念已经得到了初步探索,可能会促进特应性皮炎。

特应性皮炎主要与Th2表型有关,尽管某些个体还具有Th17细胞介导的炎症,特别是早期儿童特应性皮炎和高IgE水平的个体。虽然酵母共生马拉色菌在特应性皮炎中的作用存在争议,但皮肤马拉色菌定殖受TH17细胞免疫调节,特应性皮炎患者对马拉色菌有更多的记忆CD4+ T细胞应答,CCR6+ 产生IL-17,CCR6- 产生IL-4和IL-5。共生马拉色菌在其他炎症性皮肤病(如脂溢性皮炎)中有已知的作用, 但也可能导致特应性皮炎患者的炎症。

最近的研究还涉及皮肤共生菌在自身免疫性疾病,如SLE通过抗原在易感人群中交叉反应。患有SLE和干燥综合症的个体通常产生抗进化保守的RNA结合蛋白Ro60的抗体,也称为干燥综合症相关抗原A。

多种常见的共生体,包括人类皮肤共生假丙酸杆菌(原称丙酸杆菌),由于其在物种间的进化保守性,表达与人类Ro60具有高度序列同源性的Ro60同源物。抗Ro60阳性狼疮个体的血清免疫沉淀共生Ro60核糖核酸蛋白和人狼疮T细胞克隆对人和共生Ro60肽和蛋白质都有反应。无菌小鼠定殖于产生Ro60的肠道中,可产生T和B细胞Ro60反应性,并具有模拟狼疮性肾炎的肾小球免疫复合物沉积。

因此,与主要自身抗原的同源交叉反应诱导并维持系统性自身免疫。 这一过程也有望驱动局部自身免疫性炎症,如亚急性皮肤红斑狼疮,因为丙酸丙酸杆菌的分布与这种情况下的皮疹分布相似,丙酸丙酸杆菌在亚急性皮肤红斑狼疮患者的皮肤活检中富集。同样,在其他局部皮肤微环境中,对共生体的自身免疫反应可能解释了在多种皮肤病中看到的皮疹的特征模式。

肠道-皮肤轴也可能有助于皮肤自身免疫。 白癜风是一种T细胞介导的自身免疫性疾病,导致皮肤黑素细胞丢失和随后的脱色。在白癜风小鼠模型中,口服抗生素氨苄青霉素治疗后,皮肤和头发的加速发病和扩张,而不是新霉素,提示特定肠道细菌群落的改变影响疾病活性。

抗生素对皮肤微生物群影响不大,但改变了肠道微生物群,减少了皮肤中的T细胞数量。 同样,新生儿口服抗生素可以通过增加皮肤IL-22产生γδT细胞来促进小鼠模型中的银屑病。这些研究支持肠道微生物在皮肤病中的作用。

皮肤-肠轴也是生物学相关的。 在天然免疫刺激(使用TLR7激动剂,咪喹莫特)引起的皮肤银屑病炎症模型中,与无皮肤炎症的对照动物相比,肠道的化学刺激会导致严重的结肠炎。然而,目前尚不清楚这种对肠道的影响是否可能是由于动物舔掉了皮肤。 如果未来的对照研究支持这些发现,他们表明,不仅有一个肠道-皮肤轴,皮肤和肠道之间也有交流。此外,机械性皮肤损伤易导致小鼠胃肠肥大细胞扩张,也支持这一模式。

呼吸微生物群和肠-肺轴

肺血—气屏障和定植微生物群也与免疫介导的疾病有关。新生小鼠暴露于室内尘螨过敏原后,气道嗜酸性粒细胞增多,Th2细胞因子释放随着肺中细菌负荷的增加而减少。

在另一种过敏性哮喘模型中,无菌小鼠肺中产生Th2细胞因子IL-4和IL-13的不变自然杀伤T细胞水平也增加。新生小鼠的微生物定植可逆转过敏反应,而成年小鼠则不然。因此,气道高反应性伴Th2细胞偏向,类似于过敏性哮喘,在出生时最强,暴露于不同的区域微生物后减弱。

先天Th2细胞偏见的原因尚不清楚,但可能与我们的进化历史有关,当时Th2细胞的反应对于防止寄生虫和有害环境物质以及组织修复至关重要。除了抑制Th2细胞反应外,儿童早期健康的共生呼吸微生物群对病毒感染有保护作用,这是过敏性哮喘发展的另一个危险因素。

肠-肺轴是另一种使微生物影响免疫介导的疾病的机制。肠道微生物失调与哮喘风险有关,有哮喘风险的新生儿肠道菌群减少的小鼠,新生儿定植对卵清蛋白诱导的过敏性哮喘的保护作用。

肠道微生物代谢物的保护作用,特别是纤维发酵的短链脂肪酸,得到了广泛的研究。肠道微生物衍生的代谢物也会影响远处的器官包括肺,这可能通过降低Th2细胞因子水平增加Treg细胞的数量来保护宿主免受哮喘的影响。

此外,小鼠母体饮食中的短链脂肪酸被证明对后代的过敏性呼吸道疾病有保护作用,部分原因是胎儿肺中基因表达的改变。相关的人类研究与小鼠模型中的这些发现相一致:粪便中丁酸含量最高的1岁儿童,3至6岁的儿童过敏的风险显著降低。虽然肠道微生物向肺的易位没有直接与哮喘有关,但这可能在机制上是合理的。在败血症的背景下,观察到拟杆菌和肠球菌从下消化道转移到肺。

肠道寄生虫感染是肠—肺轴的另一个潜在介质,通过诱导Th2细胞和IgE,可以部分解释在发达国家很少接触寄生虫的人群中,特应性疾病的高发率。仅儿童钩虫感染与哮喘的未来发展比值为0.5(即概率降低一半)相关。此外,重组钩虫抗炎蛋白2通过诱导Treg细胞对卵清蛋白诱导的气道高反应性有保护作用。

除了直接免疫激活外,小鼠蠕虫感染似乎通过改变肠道微生物群进一步影响哮喘的风险,导致短链脂肪酸产生和肺Treg细胞增加。相关研究表明,蠕虫感染会促进肠道细菌多样性,从而保护人类免受哮喘的侵害。因此,特应性疾病的卫生假设可能与保护性定植感染有关,后者介导局部和远处组织中的免疫-微生物相互作用。

遗传、环境与微生物

遗传和微生物之间的相互作用

免疫疾病通常是多因素的,并遵循多步骤的发病机制(图 2)。遗传学是慢性免疫介导疾病的基础,但环境触发因素微生物失调是渗透疾病表型所必需的。明确定义的宿主遗传关联在人类自身免疫中具有特征,最显著的是人类白细胞抗原(HLA)多态性,但在先天性和适应性免疫途径中也有其他基因。

图2 系统性红斑狼疮和1型糖尿病多阶段发病机制研究

a |系统性红斑狼疮(SLE)作为受微生物群影响的系统性自身免疫性疾病的一个范例。通过向内脏器官转移、先天性(I型干扰素和旁观激活)和适应性(自身抗原诱导、T辅助细胞歪斜和表位扩散)免疫机制,启动致病菌促使SLE的发病。特别是,与早期自身抗原如Ro60【以及在一些SLEβ-2糖蛋白I(β2GPI)患者中】的交叉反应,使T细胞和B细胞对过度细胞死亡时释放的自身抗原产生反应。所有这些过程最终导致外周免疫耐受完全丧失,T细胞-B细胞协作,先天性免疫刺激(例如,浆细胞样树突状细胞(pDC)激活),具有I型干扰素特征和免疫复合物的形成。免疫复合物沉积在各种器官,如肾脏、大脑或浆膜。这种恶性循环被作为传播者和引发者的病理生物(例如,鸡肠球菌和罗伊氏乳杆菌)所促进,而一些在狼疮性肾炎(gnavus瘤胃球菌)暴发期间选择性生长。没有显示某些环境因素可以作为传播者(如病毒感染或紫外线(UV)照射)。

b | 1型糖尿病作为受微生物群影响的器官特异性自身免疫疾病的范例。起始的病理生物可能通过脂多糖(LPS)或壁酰二肽(MDP)转移到胰腺淋巴结或提供先天性免疫刺激。微生物群某些成员中的交叉反应抗原可触发对自身抗原的反应(例如,胰岛素特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位相关蛋白(IGRP)和锌转运蛋白8(ZnT8))。

此外,遗传和环境因素会导致胰岛中产生胰岛素的β细胞受到应激,导致抗原的递呈和释放。这些过程共同促进了外周免疫耐受的丧失,包括T细胞与B细胞的协同作用和先天免疫刺激,最终导致胰岛细胞的破坏和胰岛素的分泌减少。随后的高血糖会随着时间的推移导致器官损伤的终止以及肠道屏障功能障碍的增加,这会加剧肠道微生物的移位,从而在可逆期(所谓的“蜜月期”)之后的恶性循环中进行胰岛细胞的破坏。

对于a图和b图,蓝框包含选择的遗传和环境因素,这些因素为自身免疫易感性提供了基础。紫色盒子包含细菌微生物群内疾病的潜在引发者和传播者,重点是病理生物。为了简单起见,此处不包括有益微生物群或其代谢产物的损失。

AIHA,自身免疫性溶血性贫血;APS,抗磷脂综合征;DC,树突状细胞;DLE,盘状红斑狼疮;dsDNA,双链DNA;ERVs,内源性逆转录病毒;GAD65,谷氨酸脱羧酶;HLA,人类白细胞抗原;IAPP,胰岛淀粉样多肽;NETosis,中性粒细胞胞外陷阱激活与释放;PG,肽聚糖;PPIs,质子泵抑制剂;RNP,核糖核蛋白颗粒;SCLE,亚急性皮肤红斑狼疮

双胞胎研究和无症状携带者的风险遗传变异支持额外的因素是需要疾病渗透。在小鼠中测试时,只有罕见的中枢耐受性缺陷被认为独立于微生物群或环境信号;然而,人类单基因表型的严重程度和临床异质性也很可能受到微生物群的调节。

多基因疾病通常被微生物所修饰。 先天或适应性免疫基因功能的改变导致依赖于微生物的动物模型中的炎症表型。例如,肿瘤坏死因子-α(TNFα)诱导的蛋白3(NFAIP3,编码蛋白A20)或自噬相关基因ATG16L1对结肠炎易感性的影响。

同样,携带自身免疫驱动的主要组织相容性复合体(MHC)单倍型。 在啮齿动物模型中,只有在微生物存在的情况下才会导致肠道和关节炎症性疾病。相反,某些MHC多态性可以选择免疫介导的疾病中的保护性微生物。

此外,TLR7通路,或ATP门控阳离子通道P2X7受体的遗传改变影响宿主免疫和肠道屏障功能,从而增加微生物易位和自身免疫的易感性。这些只是一些选定的例子来说明遗传危险因素在微生物群背景下易患免疫学疾病的各种情况。

环境对自身免疫和微生物的影响

药物

药物特别是抗生素,是明显的“环境”因素,广泛影响人类微生物群。抗生素分别影响自身免疫性和过敏性疾病模型的发生率或严重程度。在人类中,众多研究表明,类似的影响可能发生在某些抗生素上。

重要的是,有一些众所周知的例子,非抗生素药物通过肠道微生物群影响免疫介导的疾病。例如,柳氮磺胺吡啶是一种前药,在风湿病中发挥免疫调节作用之前,需要由肠道微生物群激活。在许多其他药物中,这种转化最近已映射到人类微生物组。

代谢物

此外,肠道微生物产生一种竞争性代谢物,影响对乙酰氨基酚(也称为对乙酰氨基酚)的肝脏代谢,这是一种广泛使用的治疗各种炎症性发热疾病的辅助药物。其他药物已知抗菌活性,但常规用于全身自身免疫性疾病,最显著的是抗疟药物——羟氯喹。目前尚不清楚这种药物是否通过对细菌或真菌微生物的抗菌作用部分作用于宿主,但鉴于其已知的作用模式,这是合理的。

饮食

除了药物外,饮食是一个重要的环境变量,广泛影响免疫系统和微生物群。不同纤维色氨酸脂肪酸含量的饮食可以通过各种机制调节免疫介导的疾病。低膳食纤维与能够将膳食纤维发酵成短链脂肪酸的微生物群减少有关,通过G蛋白偶联受体介导的致耐受机制。膳食纤维的增加与短链脂肪酸的产生增加有关,从而导致调节免疫反应,并在各种模型中防止过敏和炎症。

此外,饮食敏感的乳酸菌可以在神经炎症中起保护作用,但也可以通过I型干扰素反应来促进炎症和抗病毒免疫,从而根据I型干扰素的作用来调节自身免疫性疾病,例如促进SLE或改善动物模型中的多发性硬化。在狼疮易发的宿主中,一种致病性的罗伊氏乳酸杆菌菌株被一种高抗性淀粉的饮食所抑制,这种淀粉发酵成短链脂肪酸,限制了罗伊氏乳酸杆菌的生长,降低了肠道的通透性

纤维和相关的短链脂肪酸一直是免疫介导疾病中宿主-微生物相互作用的主要焦点,其他膳食成分对微生物群的影响还需要进一步研究。例如,盐是一种意想不到的食品添加剂,影响免疫过程。氯化钠的增加与通过称为血清/糖皮质激素调节激酶1(SGK1)的离子通道激活激酶诱导Th17细胞介导的自身免疫有关。重要的是,膳食盐已被证明通过肠道微生物作用于宿主,特别是通过减少小鼠的鼠乳杆菌,这反过来促进Th17细胞的诱导,并加剧多发性硬化症的模型。

紫外线

化学或物理环境因素对宿主-微生物相互作用的影响也得到了初步研究。例如,太阳照射可能具有多向性效应,因为抗菌肽被紫外线(UV)辐射改变。此外,紫外线可能直接作用于皮肤微生物群。有趣的是,人类狼疮相关的同系物自抗原Ro60,由人类皮肤共生丙酸丙酸杆菌表达,在环境细菌中传递对辐射的抵抗力。

吸烟

吸烟类似于紫外线,对宿主和可能的微生物有多向作用。与类风湿性关节炎有关的一个独特的例子是,吸烟瓜氨酸化类风湿性关节炎自身抗原,这一过程也是由口腔致病菌放线菌所致的,如上文所述。吸烟改变的呼吸道微生物群是否有促使类风湿关节炎的发病机制尚不清楚。

卫生和生活方式的差异影响微生物的组成,这反过来又改变了自身免疫性和过敏性。

性激素

最后,应该注意的是,除了这些环境因素外,性激素还会影响肠道微生物,从而影响自身免疫。自身免疫倾向的雌性无菌小鼠从同一小鼠株的雄性小鼠获得一个微生物群,可防止进展为胰岛细胞自身免疫。特定微生物群如何影响小鼠自身免疫的一种可能性是通过血液睾酮水平的适度升高,这反过来影响免疫反应,但不影响女性的生殖发育和健康状况。最终,环境因素、性激素和微生物群之间的联系仍有待在精心设计的、涉及免疫介导疾病个体的纵向研究中评估。

微生物群和免疫耐受

正如前面的章节所总结的,遗传学、表观遗传学和环境因素导致免疫失调和外周耐受的断裂,这反过来又会导致对微生物群的异常免疫反应和失调。这些影响可能在幼儿期发展,也可能在青春期后荷尔蒙变化中触发,那时许多免疫介导的疾病出现了。根据卫生假说,失调菌群也可能被遗传给后代,并可能导致免疫介导的疾病的迅速上升。

图3  免疫介导疾病发病机制中的病理-宿主免疫相互作用

自身免疫性疾病分为肠道相关疾病、非肠道相关疾病和免疫特异性疾病。非细菌性诱因、过敏性或异基因炎症性疾病以及有益共生体的丧失均未显示。

肠道相关器官是肝脏,由血液和肠道微生物代谢产物通过门静脉和胰腺直接供应,接受来自肠道的淋巴引流。

宿主-微生物群的相互作用被几个屏障分开,即肠上皮屏障、肠淋巴屏障(GLB)、肠血管屏障(GVB)、血脑屏障(BBB)和血视网膜屏障(BRB),后两个屏障导致大脑和眼睛的免疫特权状态。其机制包括细菌移位、天然免疫激活、T辅助细胞(TH)歪斜、与自身抗原的交叉反应和翻译后修饰,以及识别微生物抗原和自身抗原的双T细胞受体(TCRs)。

未显示表位扩散和旁观者激活,这可能发生在所有情况下,当病理生物转移到内脏器官。

a| 肠相关器官。鸡肠球菌向肝脏的转移促进了自身免疫性肝炎,并与肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌一起,通过包括TH17分化在内的多种机制导致原发性硬化性胆管炎。鸡肠球菌诱导的肝芳香烃受体(AhR)和内源性逆转录病毒(ERV)也参与了小鼠狼疮性肾炎(一种非肠道相关器官)的系统性抗ERV反应。

Leptotrichia goodfellowii 能与小鼠Ⅰ型糖尿病自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位相关蛋白(IGRP)发生交叉反应。在小鼠Ⅰ型糖尿病中,未定义的微生物群易位到胰腺淋巴结并激活NOD2,而来自微生物群的NOD1配体的易位驱动自身免疫性胰腺炎。

b| 非肠道相关器官。鸡肠球菌和乳杆菌在系统性红斑狼疮模型中向肠系膜淋巴结(MLNs)、肝脏和脾脏转移,从而激活先天性(浆细胞样树突状细胞(pDC))途径。

鸡肠球菌还刺激狼疮患者滤泡辅助因子(TFH)和自身抗体的产生。Ro60直系表达细菌在狼疮患者中引起Ro60自身免疫反应;肠道中的类泰奥托米克龙杆菌、口腔或肠道中的大量放线菌和阿米巴棒状杆菌,除了狼疮外,还可能导致Sjógren综合征,丙酸假丙酸杆菌与亚急性皮肤狼疮皮损通过交叉反应。

gnavus瘤胃球菌在狼疮性肾炎时扩张,可与狼疮双链DNA发生交叉反应。抗磷脂综合征是一种凝血性自身免疫性疾病,鸡肠球菌传染性支气管炎也加重了这种疾病,它诱导肝脏中的自身抗原β2GPI。

口腔牙龈卟啉单胞菌、结肠copri菌和小肠节段丝状菌(SFB)的TH17偏斜均与类风湿关节炎的发病有关。同样,粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)可导致克罗恩病相关性脊柱炎。在关节炎模型(未显示)中,SFB还使CD4+T细胞向TFH细胞倾斜,并通过携带双TCRs的TH17细胞在同一模型中引发间质性肺病。口腔中的放线菌群通过一种也能激活中性粒细胞的毒素,瓜氨酸化类风湿关节炎中的系统自身抗原。

| 免疫特权器官。阿克曼菌(Akkermansia muciniphila )在多发性硬化症中增强TH1反应,并且未定义的微生物群与GDP-l-岩藻糖合酶(一种神经炎症疾病的自身抗原)交叉反应。未定义的小鼠肠道微生物群与TH17细胞交叉反应,识别自身免疫性葡萄膜炎的自身抗原——视黄酸结合蛋白(IRBP)。

重要的是,微生物失调本身通过各种机制引起失调的免疫反应,包括T辅助细胞倾斜、旁观激活、表位扩散、交叉反应和双T细胞受体(TCR)刺激(图3),它们分别作用于疾病的易感性、引发和传播(表1)。

表1 微生物群对非肠道自身免疫性疾病的起始,繁殖和改善的影响

在本节中,我们重点讨论了自身免疫性疾病中发生的免疫机制,尽管它们同样适用于过敏性和同种免疫性疾病。此外,一旦免疫耐受被打破,组织耐受性决定了器官损伤是否会发生。

T辅助细胞倾斜

Th1和Th17细胞反应导致炎症组织损伤。在病原体感染或组织损伤期间,对微生物群的稳态免疫反应可分别向促炎或修复程序倾斜。重要的是,感染过程中的细胞凋亡被证明导致Th17细胞的反应是自发的。此外,某些共生诱导粘膜T细胞向Th1、Th17、T滤泡辅助细胞或细胞毒性CD8+T细胞分化,促进易感宿主的免疫介导疾病。

此外,肠道中的某些辅助性T亚群可以进一步根据共生菌与肠道病原体诱导的细胞因子分泌谱进行功能分离。例如,小鼠SFB在稳定状态下促进IL-10+非炎症Th17细胞,而小鼠肠道致病菌鼠柠檬酸杆菌在肠道感染过程中诱导干扰素γ+炎性Th17细胞。

值得注意的是,当在稳态与炎症过程中由相同的共生物种诱导时,T辅助亚群的分化甚至可能是不同的。阿克曼菌Akkermansia muciniphila在体内诱导小鼠T滤泡辅助细胞和Th17细胞在炎症中的作用。艾克曼菌也能促进人Th1细胞的体外倾斜,并在多发性硬化症患者中富集。这些研究只强调了支持微生物对T辅助细胞倾斜的影响的多个证据之一。

旁观激活

病原体可以在感染过程中以与抗原无关的方式激活自身反应性的T和B淋巴细胞,其途径是产生炎症环境,这种机制被称为旁观者激活。类似的情况可能是微生物群中的致病生物,它们促进促炎症而不是耐受性信号。 几种共源MAMPs,如LPS、肽聚糖和其他尚未定义的MAMPs已被证明了能激活先天传感器,核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体和TLRs,进而导致自身免疫性和炎症性疾病。

表位扩展

病毒和其他溶细胞感染可导致抗原释放和分子内以及分子间表位扩散。在病毒感染或肠道屏障功能改变等炎症条件下,破坏组织的肠道微生物群也可能参与这一机制。例如,鸡肠球菌从肠道转运到内脏,从而诱导RNA和双链DNA的自身抗体,并促进对β2-糖蛋白I和ERV抗原的自身免疫。自身抗原的翻译后修饰是另一种可能促进多个表位靶向性的机制,如口腔致病菌放线菌在类风湿关节炎中瓜氨酸化自体抗原所示。

交叉反应

交叉反应,通常在自身免疫中被称为分子模拟,在统计上很可能是由于来自微生物群的大量抗原。在具有适当MHC单倍型的宿主中,与交叉反应微生物群的持续定殖可代表免疫介导疾病对肠道和远处器官的持续触发。在人类微生物群中编码的自身抗原的同源抗原或非同源基因模拟表位提供了交叉反应抗原,刺激从患者中分离出的自活性T细胞和B细胞。

结合遗传或环境免疫过度激活,这些人类交叉反应的适应性免疫反应被证明在生物模型中介导远距离组织损伤。同样,与人类共栖抗原的交叉反应性与影响非肠道器官的耀斑有关。在这些环境中,细菌易位可能不是非肠自身免疫所必需的,特别是如果淋巴细胞的异常肠道归巢容易导致自身免疫反应的传播,但每当肠道屏障完整性受到损害时,细菌易位很可能起作用。

双T细胞受体

携带TCRs的T细胞可以识别微生物抗原和自抗原,这是在某种情况下肠道共生体如何触发自身免疫的另一个机制。在小鼠中,SFB通过双TCR淋巴细胞诱导遗传倾向关节炎模型中Th17细胞反应,以增强肺自身免疫。人类共生体是否通过双重TCR刺激导致人类自身免疫性疾病尚不清楚。 

在克罗恩病相关脊柱炎患者的微生物群中发现的IgA包覆的粘附性侵袭性大肠杆菌,在同一诊断性关节炎模型中促进了系统性同源抗原特异性TH17细胞和自身抗原特异性抗体。

概要和治疗途径

正如前面各节所总结的,新生儿的影响(例如,儿童的分娩方式和抗生素治疗)以及青春期和衰老期间激素的变化影响微生物群,从而有助于发病、慢性和改善免疫介导的疾病随着时间的推移。如前几节所述,新生儿的影响(例如,儿童的分娩方式和抗生素治疗)和青春期和衰老期间的激素变化影响微生物群落,从而随着时间的推移,促使免疫介导疾病的发病和改善。

在这些变化过程中生长出来的某些肠道共生体可以通过降解粘液或IgA或增加肠道上皮通透性降低肠道屏障功能,其他的则使T辅助细胞分化倾向于促炎症表型,还有一些则通过促炎性MAMPs和代谢产物提供先天性刺激和旁观者激活。 这些事件导致对交叉反应共生抗原的增强反应,而交叉反应共生抗原是无害的,在健康人群中可能普遍存在。

另外,细菌易位促进进一步的免疫活化,并且根据易位菌株,可促进远处组织的自身免疫病理。所有这些机制都可能协同作用,并涉及多个致病菌或伴随或丧失多种有益菌。 

此外,由于环境因素(例如饮食,药物和感染),致病菌的屏障紧密度和向外生长的变化可能解释了慢性免疫介导疾病与致病菌而非因病引发的急性疾病相比的发展过程。并在病原体清除后再次汇出(表2)。 所有这些因素都导致了慢性免疫介导疾病的异质性,并需要一种个性化的方法来理解,诊断和治疗这些疾病。

表2 免疫介导疾病及其与传染源的关系及与病原菌的慢性定殖

基于微生物群的个性化治疗

考虑到遗传易感宿主中宿主与微生物群相互作用的复杂性,针对微生物群的疗法在理想情况下是个性化的。 

微生物谱分析以及免疫介导疾病个体的遗传图谱可进行风险分层,并选择可能受益于微生物群靶向治疗的患者。粪便微生物群移植益生菌是相对非特定的方式提供有益的微生物并导致个体间的可变反应。系统地鉴定介导抗炎作用的微生物组中的小分子是可取的,并且是迅速发展的。

除了开发利用细菌代谢产物或联合体的治疗方法外,抑制病理生物以更有选择性地从微生物组中去除免疫原性触发器也很有吸引力。

去除诸如“关键致病菌”之类的持续性诱因可能会导致某些人缓解,或预防易感人群中疾病的发展。 取决于致病菌的生理功能,此类干预措施可能会对宿主产生负面健康影响,也可能不会产生负面影响。 

因此,去除致病菌的概念代表了个性化医疗的极端要求,并且需要对正确的患者队列进行初步鉴定。 一种类似的方式是针对单基因疾病的靶向基因疗法。可以设想几种基于微生物的个性化方法,下面将进行讨论。

靶向微生物群的抗生素

动物研究表明,使用常规抗生素可以改善或预防免疫介导的疾病。也有涉及常规抗生素的罕见病例案例研究。我们需要更有选择性的抗生素,以避免旁观激活,同时也需要制定新的预防抗生素耐药性的行动机制。

然而,即使有针对性地去除,也有可能通过间接改变微生物生态系统而产生意想不到的后果。我们还需要做更多的工作来开发更有选择性的抗生素或替代方法,如原位微生物群落工程。

免疫病原体

预防传染病的疫苗已经彻底改变了医疗保健,延长了数百万人的生命。疫苗方法是安全、持久和有效的。鉴于致病菌与传染源具有相似的免疫靶点,这种方法可能对免疫介导的微生物感染性疾病有用。

然而,根除致病菌的风险在于,它们可能在另一种疾病环境或健康宿主中具有有益的作用。

在动物模型中,肌肉注射抗易位致病菌鸡肠球菌的疫苗在防止易位到内脏和系统性自身免疫方面是安全和有效的。考虑到肠道粘膜的耐受环境,口服疫苗可能更难开发,但可以设想用于非易位共有体,例如肠道中的交叉反应触发,尽管应注意避免触发对交叉反应表位的反应。

肠道微生物的饮食调节

在一个高度控制的环境中,饮食被实验证明是恢复菌群失调小鼠肠道微生物群中的优生状态和抑制致病菌生长的一种简单方法;然而,鉴于个人饮食和反应的多样性,人类的饮食调节需要一种高度个性化的方法。

在实践中可能很难坚持特定的饮食方案,但是实验模型已经显示了饮食干预的明显益处,饮食干预可以改变免疫介导疾病中的微生物群。从理论上讲,将宿主遗传学和微生物组对饮食的反应结合起来,应该能够为患有慢性免疫介导性疾病的人制定个性化的饮食方案,对于患有代谢性疾病的人而言也在不断发展。鉴于人类研究数量有限以及介导治疗反应的因素十分复杂,饮食作为一种治疗方式仍未在实践中使用。

如上所述,各种饮食代谢物和饮食敏感的微生物来源的分子在动物模型中过敏性,神经炎性,风湿性和器官特异性自身免疫性疾病的严重程度或结果。 

饮食可以直接影响免疫系统或通过肠道菌群介导宿主效应。饮食还可以加强肠道屏障,从而改善微生物群和宿主之间的界面。在饮食-微生物-宿主相互作用这一复杂领域中,还需要进一步的机理研究。评估定制的饮食调节肠道菌群在预期根据其微生物群落结构做出反应的患者人群中的功效也必不可少。

此外,还应解决饮食引起的肠道微生物群的重组是否持续并具有持久的宿主效应。在健康个体中,肠道微生物群的组成很容易因饮食而改变,一旦停止饮食,便会恢复为原始形态。 有趣的是,饮食不仅会迅速影响人类肠道菌群,还会影响肠道病毒,这也可能有助于研究饮食如何影响免疫介导的疾病。

总体而言,特定宿主中饮食与微生物群落相互作用的复杂性和个体间差异使得为免疫介导的疾病制定特定饮食方案具有挑战性。然而,对于那些寻求通过非微生物方法通过肠道微生物组改变其疾病的个体而言,饮食调整将仍然是一种有吸引力的辅助疗法

噬菌体靶向治疗

病毒以噬菌体为主导,而噬菌体与微生物群的细菌成员共同进化。天然噬菌体和合成噬菌体都可以代表一种针对性强的方法,与抗药性病原体类似,可以消灭免疫介导疾病中的致病菌。例如,针对参与IBD发病机制的肺炎克雷伯菌菌株的噬菌体目前正被生物技术公司评估用于干预。 

最近在动物模型中证明了在酒精性肝病中成功地将噬菌体靶向肠球菌。该方法对于其他与免疫介导的疾病有关的肠球菌属也是可行的,它会遵循上面提到的个性化医疗保健模式,特别适合那些易患免疫介导疾病并被“关键病理生物”定植的个体。

还可以构想组合噬菌体疗法,以解决涉及免疫介导疾病的几种不同菌株,例如PSC(其中三个物种协同作用:肺炎克雷伯氏菌,变形杆菌和鸡肠球菌)。与疫苗接种方法类似,噬菌体疗法可能仍然存在理论上的风险,即在不同的情况下去除菌株可能是有益的。然而,这两种方法都比传统的抗生素更有针对性,会导致多种脱靶效应。

展 望

自身免疫性真菌

健康人的肠道菌群,即共生真菌群落,其多样性似乎不如微生物群的细菌组成部分,但仍相当丰富。对IBD患者的研究一直显示,真菌多样性总体下降念珠菌种类过度生长。众所周知,克罗恩病患者会产生高滴度的抗酿酒酵母抗体。这些抗体针对在许多真菌(不是所有)细胞壁中发现的甘露聚糖,并且带有酿酒酵母的无菌小鼠的定植加剧了结肠炎。

值得注意的是,检测真菌抗原的基因突变,如CARD9和CLEC7A与IBD有关。此外,马拉色菌限制性结肠炎与克罗恩病患者的结肠粘膜有关,特别是那些具有CARD9多态性的患者,并且限制性马拉色菌通过CARD9信号加重小鼠的结肠炎。

另外,β-葡聚糖不仅在动物模型中引发克罗恩病,而且还引发不同类型的自身免疫性关节炎;然而,目前尚不清楚分枝杆菌是否是该MAMP的来源。虽然很少被发现,真菌也可能在皮肤或肺生态位中很重要。有证据表明肠道菌群失调在过敏性气道炎症中起作用。这些研究支持了真菌失调在影响气道疾病的肠-肺轴中的作用,该轴已被公认是微生物群的细菌组成。

自身免疫性病毒

人类有一个由单链RNA、双链RNA、单链DNA和双链DNA病毒组成的多样性病毒群。其中许多是噬菌体,但病毒组也包括人和动物病毒,以及通常感染植物、古细菌和真菌的ERV和病毒。

考虑到病毒在宿主细胞内复制的内在要求,病毒是否真的可以被认为是共生的还有待于理解,不过,从多器官系统宿主的角度来看,病毒可以通过促进免疫发育提供益处,影响组织结构和促进对癌症的免疫监测

有多种动物模型和相关的人类研究发现致病性病毒在自身免疫性中起作用。此外,早期和频繁接触呼吸道病毒与人类哮喘的发展密切相关,尽管病毒是否会引发哮喘,或者TH2细胞的免疫反应是否会增加病毒感染的易感性仍然存在争议。

不同的病毒在保护或加剧免疫介导疾病方面可能有不同的作用,这取决于环境。

跨界合作

微生物群落中不同界并非孤立地行动。新的证据表明,细菌、病毒、真菌、古细菌和真核生物(如蠕虫和原生动物)之间存在着直接和间接的(即通过宿主免疫)越界相互作用。这可能解释了不同人类宿主之间的许多差异。 

肠道共生菌在相互作用中促进或防止病毒感染

在小鼠中进行的几项研究表明,肠道共生菌在相互作用中促进或防止病毒感染。这些相互作用可能会超出短暂的病毒感染,从而影响慢性自身免疫和炎性疾病。

例如,在人类克罗恩病中发现的一种常见基因变体ATG16L1,仅在小鼠感染诺如病毒时,才重新表现出小鼠克罗恩病样。鼠诺如病毒还引起IL-10缺陷的肠道炎症,但未引起野生型小鼠的肠道炎症。 在这些模型中,病毒引起的肠道炎症均取决于细菌的存在。

饮食-细菌-噬菌体的相互作用可能在调节系统性自身免疫中起作用

另一个新兴的跨界实例涉及基于两项无关研究的罗伊氏乳杆菌内的噬菌体。在TLR7转基因模型中,通过广泛增加浆细胞样树突状细胞和干扰素信号,一株罗伊氏菌与系统性狼疮有关。

如上所述,高抗性淀粉的饮食导致短链脂肪酸的产生,抑制了罗伊氏杆菌,保护小鼠免受疾病侵害。从机理上讲,短链脂肪酸介导的抑制可能是通过一个噬菌体介导的,该噬菌体在罗伊氏乳酸杆菌和其他乳酸菌中产生,以响应微生物群衍生的短链脂肪酸。

噬菌体的溶解循环反过来可以杀死宿主细菌,从而影响宿主的炎症反应。尽管这仍有待正式评估,饮食-细菌-噬菌体的相互作用可能在调节系统性自身免疫中起作用。

肠道菌群与ERV的相互作用可能与全身免疫反应有关

最后,另一个跨界的相互作用源于ERVs在自身免疫中的潜在作用。ERVs和抗ERV自身反应与狼疮等自身免疫性疾病的发病有关。

在狼疮小鼠模型中,ERV糖蛋白gp70的表达导致免疫复合物沉积引起的肾炎,而ERV沉默蛋白的减少与小鼠和人狼疮中ERV表达的升高有关。

肠致病菌鸡肠球菌易位到狼疮易感小鼠的肝脏可诱导肝细胞ERV gp70的表达。口服不可吸收万古霉素可降低鸡肠球菌以及肝脏和血清中的ERV gp70水平。万古霉素同样降低了抗ERV gp70抗体和免疫复合物,导致狼疮性肾炎的严重程度降低,这一表现可由小鼠的ERV gp70免疫复合物介导。

因此,肠道微生物群与ERV的相互作用可能与全身免疫反应有关,这一领域除了淋巴损伤外,还未被广泛研究。

结 语

免疫介导疾病中的宿主-微生物群相互作用越来越清楚。在这篇文章中,我们讨论了适用于几种免疫介导疾病的一般机制,并探索了相关的微生物靶向治疗。细胞机制,如跨屏障的病理转位,促进了作用于宿主细胞的分子机制,包括直接免疫激活和与自身抗原的交叉反应以及自身抗原的修饰。

然而,重要的是,宿主遗传倾向、环境和各种不明确的微生物因素决定了哪些共生体在免疫介导的疾病中发展为病理生物。这种对环境的依赖有助于解释为什么某些细菌在一种疾病中可能有益,但在另一种疾病中可能致病,这与宿主因素的众所周知的例子相似(例如,I型干扰素缓解多发性硬化与促进SLE)。

最后,进化压力可能不仅导致慢性疾病,这些疾病是由控制病原体的过程选择的(例如镰状细胞病和抗疟疾),而且还可能导致非传染性疾病,这些疾病的结果是试图遏制共生体。允许共生体越过障碍进入宿主可能有进化上的好处(如宿主防御)。随着易感宿主中宿主-微生物群相互作用的病理结果得到更好的定义,这是一个值得进一步探讨的有趣问题。


参考文献:

Ruff W E, Greiling T M, Kriegel M A. Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases[J]. Nature Reviews Microbiology, 2020: 1-18.

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