如何在一张图里同时说清楚‘时间趋势’和‘组间差异’？

谷禾健康

科研绘图不仅要展示真实严谨的数据，更要讲究排版的美观与可读性。

今天小编来分享一个兼具美感和实用性的R包——vbracket，它打破常规，将组间差异的统计学显著性括号直接集成到了图例的垂直结构中，助你的文章插图提升到顶刊发表级的水准。

一、什么是 `vbracket`？

vbracket 是专门为 ggplot2 开发的一个高度定制化的图例增强包。

它的核心设计理念是：既然图例已经垂直排列了各个分组的名称和颜色，为什么不直接在图例的分组之间拉起垂直括号，来展示它们的两两差异呢？

传统做法 vs `vbracket` 做法

传统做法在绘图区上方拉横向括号。缺点是横向跨度大、挤占 Y 轴高度、多组比较时线条极易交叉。
vbracket 做法在图例文字右侧拉垂直括号（如下图所示）。图面干净，且完美支持多重比较。

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(注：图例右侧的垂直括号展示了 WT/Dox vs CH3+5 等组间的显著性差异)

`vbracket` 高阶美化

调整图例

line_length：图例中彩色指示线（Legend Line）或色块的物理长度。
line_width：图例彩色指示线或括号线条的粗细。
item_spacing：图例中不同组别（即每一行文字）之间的垂直间距。

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vbracket 官方示例效果展示

控制括号与图例标签的水平间距

bracket_layer_spacing：可以自由定义紧凑型（Tight Spacing，如 0.04）或宽敞型（Wide Spacing，如 0.12）。这确保了无论有多少层统计 brackets，图例右侧的统计标记都能清晰可读、规整有序，避免了遮挡或过于稀疏导致的视觉松散。

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vbracket 官方示例效果展示

二、实战演练：从安装到出图

下面我们以代谢物数据差异分析为例，展示如何快速上手 vbracket。

第一步：安装包

目前该包托管在 GitHub，可以通过 devtools 快速安装：

# 如果未安装 devtools，请先执行 install.packages("devtools")devtools::install_github("h20gg702/vbracket")

第二步：准备数据

研究问题：益生菌干预前后，短链脂肪酸（SCFAs）的变化是否不同于安慰剂组？

这里的重点不是简单比较 0d 或 56d 某一个时间点两组有没有差异，而是两组从干预前到干预后的“变化幅度”是否显著不同：

每个受试者先计算：Δ = 56d 相对丰度 - 0d 相对丰度然后比较：Probiotic 组 Δ vs Placebo 组 Δ

第三步：读入短链脂肪酸矩阵和配对元数据

suppressPackageStartupMessages({ library(ggplot2) library(vbracket)})metab_file <- file.path(base_dir,"scfa_metabolomics_filtered_by_subject_id_freq_gt1_samples.csv")meta_file <- file.path(base_dir,"filtered_metainfo_subject_id_freq_gt1_rows.csv")metab <- read.csv(metab_file, check.names =FALSE, stringsAsFactors =FALSE)meta <- read.csv(meta_file, check.names =FALSE, stringsAsFactors =FALSE)meta$ghname <- trimws(as.character(meta$ghname))meta$subject_id <- trimws(as.character(meta$subject_id))meta$time_point <- trimws(as.character(meta$time_point))meta$day <- ifelse(meta$time_point =="0d",0, ifelse(meta$time_point =="56d",56,NA_real_))meta$Group <- ifelse(meta$`研究分组` =="安慰剂干预","Placebo", ifelse(meta$`研究分组` =="益生菌干预","Probiotic", as.character(meta$`研究分组`)))meta$Group <- factor(meta$Group, levels = c("Placebo","Probiotic"))sample_cols <- setdiff(colnames(metab),"Metabolite")sample_cols <- sample_cols[sample_cols %in% meta$ghname]long_list <- lapply(seq_len(nrow(metab)),function(i){ data.frame( Metabolite = metab$Metabolite[i], ghname = sample_cols, intensity = as.numeric(metab[i, sample_cols]), stringsAsFactors =FALSE, check.names =FALSE)})long <- do.call(rbind, long_list)plot_df <- merge( long, meta[, c("ghname","subject_id","研究分组","Group","time_point","day")], by ="ghname", all.x =TRUE)

到这里，我们就得到了适合 ggplot2 绘图和统计分析的长格式数据。

第四步：计算“干预前后变化量”并生成显著性标记

一部分人的做法是直接在 0d 和 56d 分别比较两组，这样回答的是：

某个时间点，两组是否不同？

但如果你的问题是“干预前后变化是否不同”，更合适的做法是先在每个受试者内部计算变化量：

Δ56d-0d = intensity_56d - intensity_0d

脚本中使用 reshape() 将同一个 subject_id 的 0d 和 56d 拉成一行，然后计算 Δ：

wide <- reshape( sub[, c("Metabolite","subject_id","Group","day","intensity")], idvar = c("Metabolite","subject_id","Group"), timevar ="day", direction ="wide")wide$delta_56d_minus_0d <- wide$intensity.56- wide$intensity.0wide <- wide[!is.na(wide$delta_56d_minus_0d),]

随后，对每个代谢物分别比较两组的变化量：

delta_placebo <- wide$delta_56d_minus_0d[wide$Group =="Placebo"]delta_probiotic <- wide$delta_56d_minus_0d[wide$Group =="Probiotic"]pval <- t.test(delta_placebo, delta_probiotic)$p.value

也就是说，这里的统计检验是：

Placebo 组的 Δ56d-0d vs Probiotic 组的 Δ56d-0d

将 p 值转换成常见的显著性标记：

p_to_star <-function(p){if(is.na(p)) return("NA")if(p <0.001) return("***")if(p <0.01) return("**")if(p <0.05) return("*")"ns"}

最终，每个短链脂肪酸都会得到一个变化量比较结果，例如：

Δ56d-0d: nsΔ56d-0d: *

这个标签不是某个时间点的横向差异，而是干预前后变化幅度的组间差异。

第五步：绘制均值折线图，并用`vbracket`展示显著性结果

绘图部分保持经典的论文风格：

横轴：0d 和 56d
纵轴：Relative Abundance
两条线：Placebo 与 Probiotic
点：组均值
误差线：Mean ± SEM
主题：theme_classic()
显著性：不再堆在图上，而是放进 vbracket 图例里

首先定义颜色：

colors <- c("Placebo"="#00AA00","Probiotic"="#FF4400")groups <- c("Placebo","Probiotic")

然后把变化量检验得到的显著性结果写进 vbracket 的比较结构中：

vb_label <- paste0("Δ56d-0d: ", stat_m$significance)comparisons <- add_bracket_comparisons( groups1 ="Placebo", groups2 ="Probiotic", labels = vb_label)

最后绘图：

p <- ggplot(sum_m, aes(x = day, y = mean, color = Group, group = Group))+ geom_line(linewidth =1.2)+ geom_point(size =3)+ geom_errorbar(aes(ymin = mean - sem, ymax = mean + sem), width =4, linewidth =0.8)+ scale_color_manual(values = colors)+ scale_x_continuous( breaks = c(0,56), limits = c(-3,59), labels = c("0d","56d"))+ labs( title = met, x ="Time point", y ="Relative Abundance")+ theme_classic(base_size =14)+ theme( plot.title = element_text(hjust =0.5, size =16, face ="bold"), legend.position ="none")+ legend_bracket( labels = groups, colors = colors, comparisons = comparisons, position ="topleft", output_width =6, output_height =4, width =0.36, text_size =9, sig_size =8)ggsave(file_png, p, width =6, height =4, dpi =300)

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从图中可以直观看出，尽管起点不同，但益生菌干预显著促进了丙酸的产生

三、贴心避坑指南

为了让大家在排版时少走弯路，在使用 vbracket 时有以下两点需要特别注意：

绝对尺寸对齐

由于图例中文字宽度、括号间距的计算是基于物理绝对单位（如毫米或英寸）进行的，因此在 legend_bracket() 中设置的 output_width 和 output_height，必须与你最终用 ggsave() 保存时的宽高完全一致！否则，导出的 PDF 或 PNG 中括号和文字可能会发生错位。

图例顺序对齐

在编写 legend_bracket(labels = ...) 时，填写的组名顺序要与你在 add_bracket_comparisons() 里使用的组名完全一致，且顺序应符合逻辑（通常是从上到下对应的实验组顺序）。

四、总结

vbracket 包非常适合处理多时间点折线图+显著性标记。如果你也有类似的场景，一起用起来吧！

项目开源地址：https://github.com/h20gg702/vbracket
推荐指数：⭐⭐⭐⭐⭐

川崎病：肠道菌群扰动下，被点燃的儿童免疫性血管炎

谷禾健康

川崎病 (KD) 是一种急性、免疫介导的血管炎，也是儿童获得性心脏病的主要原因。其最早由日本儿科医生川崎富作于1967年首次报告，此后全球六十多个国家相继发现病例。尽管临床诊治水平不断进步，但川崎病的病因至今仍未完全阐明。它不像普通感染那样有明确的病原体，也不像自身免疫病那样有清晰的自身抗体——它更像是一个由遗传易感性、环境触发因素和免疫异常反应共同编织的复杂谜团。而正是这种复杂性，使得川崎病在诊断、治疗和预后管理上始终面临诸多挑战。

更令人忧心的是，川崎病对儿童心脏的危害常被低估。若不及时治疗，约25%的患儿会出现冠状动脉异常，包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤，严重者可导致心肌缺血甚至心肌梗死。即使急性期症状消退，曾经出现冠状动脉损伤的患儿仍需长期甚至终身的心脏随访。这意味着，幼年一次发病，可能对其一生的心血管健康造成深远影响。

近年来，一个长期被忽视却逐渐浮出水面的关键角色——肠道菌群，正为理解川崎病发病机制提供新视角。研究显示，川崎病患儿急性期常出现明显菌群失衡：产短链脂肪酸的有益菌减少，条件致病菌增多，肠道屏障受损，微生物产物入血并放大全身炎症反应。更重要的是，这种失衡不仅与疾病进展相关，还可能影响IVIG治疗反应和冠状动脉损伤风险。肠道菌群正从“旁观者”转变为川崎病发生发展的参与者和潜在干预靶点。

本文将系统梳理川崎病从基础认知到前沿探索的完整知识脉络，首先初步介绍了川崎病的定义、病理特征、流行病学特点及风险因素，帮助读者建立基础认知。

其次整理了现有传统的川崎病治疗方法，包括静脉注射免疫球蛋白（IVIg）联合阿司匹林、糖皮质激素、IVIG抵抗补救方案及冠状动脉损伤后的抗栓治疗，呈现现有治疗的优势与局限。

然后揭示了患者肠道菌群失调的特征，短链脂肪酸不足、肠屏障受损、微生物产物易位与免疫炎症放大之间的关联，揭示其潜在致病机制。

最后，肠道微生物组作为川崎病的治疗靶点，将展望以微生态重塑为核心的干预新方向，从益生菌补充、益生元干预、粪菌移植到饮食调节，逐一分析各类策略的作用机制、现有证据及临床转化前景，为川崎病的精准治疗开辟新的思路。

01
初步认识川崎病

什么是川崎病？

川崎病是一种主要发生在儿童（尤其是5岁以下）的急性全身性血管炎。可以把它理解为：孩子的免疫系统“被错误激活”，去攻击自身血管（尤其是中等大小动脉）的一种炎症性疾病。

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★其中最关键的一点是：

它最容易损伤“冠状动脉”（给心脏供血的血管），这也是为什么川崎病被认为是：儿童中最常见的获得性心脏病原因之一。

注：川崎病（KD）最早由日本儿科医生川崎富作于1967年发表报告。1970年，在对10例诊断为KD后突发性心脏死亡的尸检后，这些心脏后遗症被记录下来。日本以外首次报告的病例出现在1970年代初的夏威夷；此后，全球60多个国家相继报告了KD病例。

川崎病有哪些症状及危害？

川崎病的诊断目前主要依赖临床表现，其经典特征可以归纳为“一加五”模式。

✅ 必备条件

“一”是指必备条件——患者主要表现为持续5天以上的高热（体温一般在39~40℃），且抗生素治疗无效。这是所有川崎病患儿共同的核心表现。

✅ 常见五大表现（满足其中4条即可高度怀疑）

1.双侧结膜充血：眼睛红，但没有分泌物。

2.口腔和嘴唇改变：

-嘴唇干裂、发红；

-“草莓舌”（舌头红、乳头突起）。

3.皮疹：全身性、多样性皮疹。

4.四肢改变：

-手脚红肿；

-恢复期出现指尖脱皮。

5.颈部淋巴结肿大。

与川崎病相关的变化

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doi: 10.1161/ATVBAHA.124.321201.

✅ 川崎症在不同阶段表现出不同症状

川崎症按病程可为四期，不同阶段会有不同的症状：

•Ⅰ期，急性期：通常病程≤10天，临床表现为发热、结膜充血、皮疹、口腔病变、淋巴结肿大。

•Ⅱ期，亚急性期：病程在12~28天，表现为烦躁、脱皮，心脏表现如心包积液、房室瓣返流、心力衰竭、冠状动脉瘤形成等。

•Ⅲ期，恢复早期：病程在第28~45天，上述各种临床表现逐渐消失。

•Ⅳ期，恢复晚期：数月~数年，患儿大多已恢复正常，部分伴有心脏病变，如心电图异常、心律失常、心脏扩大，甚至缺血性心肌病、心功能不全。

✅ 川崎症的长期危害也很大

然而，川崎病真正的威胁远不止于这些表面症状。最核心、最严重的危害在于冠状动脉损伤。如果不及时治疗，约25%的患儿会出现冠状动脉异常，包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤（CAA）。冠状动脉瘤一旦形成，可能导致心肌缺血，甚至引发心肌梗死。

是的，儿童同样可能发生心梗——并显著增加猝死风险。

除此之外，由于川崎病本质上是一种全身性血管炎，它还可能波及心脏本身（引起心肌炎、心包炎）、消化系统（导致腹痛、呕吐），以及少见的神经系统损伤。

更值得警惕的是，即使急性期症状消退，曾经出现冠状动脉损伤的患儿仍需要长期、甚至终身的心脏随访，以监测潜在的心血管并发症。

川崎病的流行病学

川崎病是一种全球分布但发病率差异极大的儿童血管炎。近年来呈现：

发病率总体上升趋势；
在发达国家中：是儿童获得性心脏病的首位原因之一。

川崎病有非常明显的流行病学特征，包括以下几点：

（1）地区差异（显著特征）

川崎病在不同地区发病率差异极大（可相差数倍）：

• 东亚地区（高发区）：持续上升、并存在流行高峰。

• 北美与欧洲（中低发区）：亚裔儿童发病率显著更高。

• 其他地区：非洲、南美报道较少，全球总体发病趋势正在被越来越多识别。

（2）人群分布特征

• 年龄分布（极其典型）：80–90%发生于5岁以下儿童，高峰年龄为6个月～4岁。（<6个月少见（可能受母体抗体保护），5岁后也明显减少）

• 性别差异：男孩发病率高于女孩，比例约为1.5:1。

• 种族/遗传背景：高风险人群为日本人、韩国人、中国人等亚洲人及亚裔后代（无论居住地）。说明遗传易感性在发病中起核心作用。

（3）时间分布特征

• 明显的季节变化：高发季节为冬季和早春；晚夏和秋季病例较低。

• 流行波动：周期性流行高峰，类似病毒传播的“波浪式模式”。

川崎病的风险因素

川崎病的本质是免疫介导的全身性血管炎，其核心病理过程是免疫系统对冠状动脉等血管壁的异常攻击。这些特征并不是孤立的，它们共同指向一个核心结论：“感染触发 + 遗传易感 + 免疫异常”三者共同作用的结果。导致疾病发生的风险因素主要有以下几种：

（1）遗传易感性（最强风险因素）

该疾病存在一定的家族聚集现象，在部分家庭中可见多名成员先后发病。同时已发现多个相关的易感基因位点（SNP），提示遗传因素在发病中具有重要作用：

ITPKC 和 CASP3：在亚洲（日、韩、中）及欧美患者中均证实与易感性及冠脉并发症相关。
BLK、CD40、FCGR2A：全基因组关联研究（GWAS）发现这些涉及B细胞和抗体Fc受体的基因变异也增加患病风险。

（2）年龄因素

高风险：6个月–5岁。

可能原因：免疫系统尚未成熟、初次暴露病原体。

（3）性别因素

男性风险更高

可能原因：

激素差异；
免疫反应差异。

（4）感染暴露

可能相关：

呼吸道病毒；
细菌毒素。

（5）种族与地理因素

日本、韩国、中国等亚洲人群风险较高，即使迁移仍保持高风险。

（6）季节与环境因素

冬春高发

可能相关因素：

病毒流行；
气候变化；
空气传播因子。

（7）肠道菌群失衡（新兴风险因素）

研究发现，川崎病患者中：

有益菌丰度减少；
短链脂肪酸（SCFA）下降；
致炎菌增加。

注：肠道菌群与川崎病的关联将在后文进一步详细阐述。

（8）免疫状态异常

包括：

免疫过度反应；
Treg功能不足；
炎症调控缺陷。

这些因素都可能会影响川崎病的发生。

本章小结

综上所述，川崎病是一种以儿童为主的免疫介导性全身血管炎，核心在于对冠状动脉的损伤，严重时可导致冠状动脉瘤、心肌缺血甚至心肌梗死，是儿童获得性心脏病的重要原因之一。

该病具有明显的年龄集中性（多见于5岁以下）、性别差异（男多于女）、种族倾向（亚裔高发）及季节性与流行波动特点。综合现有研究，川崎病的发生可归因于感染触发、遗传易感与免疫异常三者共同作用，其中遗传背景、年龄、性别、感染暴露及环境因素等均为重要风险因素，近年来肠道菌群失衡也被认为可能参与其发病过程。

整体而言，川崎病是一种多因素共同驱动的复杂免疫相关疾病，其早期识别与干预对于预防严重心血管疾病后果至关重要。

02
肠道菌群在川崎病中发挥什么作用？

川崎病作为一种病因尚未完全明确的儿童急性系统性血管炎，其核心特征是异常激活的免疫反应及由此引发的血管内皮损伤。然而，一个长期未被充分重视却逐渐浮出水面的关键问题是：这一过度炎症反应”究竟由何触发，又如何被持续放大？

近年来，随着检测技术和微生态研究的发展，肠道菌群逐渐被认为是连接环境因素与宿主免疫反应的重要桥梁。越来越多证据表明，川崎病患儿存在显著的肠道菌群失衡，这种改变不仅体现在菌群组成的重塑，更涉及代谢功能紊乱及免疫调控异常，并与疾病的炎症程度、冠状动脉损伤以及IVIG治疗反应密切相关。因此，肠道菌群很可能并非单纯的“旁观者”，而是在川崎病的发生、发展乃至预后过程中发挥着主动而复杂的调控作用。

肠道微生物组与川崎病之间的潜在关联

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doi: 10.1080/17460913.2025.2469432.

基于此，深入探讨肠道菌群在川崎病中的具体作用机制，对于理解其发病本质并寻找新的干预靶点具有重要意义。

川崎病中的肠道微生物失调

急性期川崎病（KD）患儿普遍存在肠道菌群α-多样性（丰富度与均匀度）显著降低及菌群结构失衡，典型表现为”产短链脂肪酸有益菌减少，条件致病菌过度增殖“的双重偏移。

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doi: 10.1161/ATVBAHA.124.321201.

（1）产丁酸盐的菌属普遍降低：

• Faecalibacterium（特别是 F. prausnitzii）：肠道中最主要的产丁酸盐菌之一；许多研究均证实其在川崎病（KD）急性期显著下调。其减少导致抗炎能力下降、肠道屏障受损。

• Ruminococcus 与 Roseburia：均为重要的产丁酸菌，负责维持紧密连接蛋白表达并调节Treg/Th17平衡；Ruminococcus在急性期减少，非急性期可回升。

• Clostridium(能产SCFA的梭菌簇)和Blautia：同样被发现在急性期丰度降低。

（2）经典的益生菌和保护性菌群减少：

• Bifidobacterium（双歧杆菌）和 Lactobacillus（乳杆菌）：这两种最典型的益生菌在急性期丰度下降，这削弱了肠道黏膜屏障的保护功能。

• Akkermansia muciniphila（阿克曼氏菌）：显著减少，该菌负责分解肠道黏液层，它的减少意味着黏液层的更新和维护可能受阻，屏障功能受损。

• Bacteroides（拟杆菌属）：整体丰度下降，特别是其中的 Bacteroides thetaiotaomicron、B.uniformis 和 B. ovatus 等产SCFA的菌种。

注：值得注意的是，B. thetaiotaomicron 的减少被发现与IVIG耐药及心脏并发症风险增加相关。

川崎病肠道微生物组组成及关键代谢产物

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doi: 10.1007/s00431-026-07008-z.

（3）潜在致病菌和条件致病菌大量增殖：

与有益菌减少相对应，多种条件致病菌在川崎病急性期呈现过度富集，可能通过超抗原、毒力因子或促炎代谢产物加剧全身炎症：

• Enterococcus（肠球菌属，特别是E.faecalis）：在几乎所有研究中都显示急性期显著增高，并且其丰度与体内炎症标志物白细胞介素-6（IL-6）的水平呈正相关。此外，它还被认为与IVIG耐药有关。

• Streptococcus（链球菌属）：其多个菌种在急性期丰度升高，它们可能通过产生超抗原，非特异性地过度激活T细胞，从而引爆全身性的免疫风暴。

• Staphylococcus（葡萄球菌属）、Helicobacter（螺杆菌属）、Acinetobacter（不动杆菌属）的丰度也在急性期有所增加，共同加剧了炎症反应。

• Fusobacteria（梭杆菌属）和 Shigella（志贺氏菌属）也被发现与川崎病的发生有关。

肠道菌群相关代谢物的变化及影响

川崎病（KD）急性期最关键的代谢物改变是短链脂肪酸（尤其是丁酸盐）显著下降，其他代谢轴亦有变化。

（1）短链脂肪酸（SCFA）减少

变化趋势： 实测显示KD患儿粪便丁酸盐浓度显著降低，乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐在部分研究中相近或轻度下降；动物模型（CAWS诱导）亦示三种SCFA均减少。

丁酸盐是结肠上皮细胞主要能量源，可上调Occludin/Claudin等紧密连接蛋白；促进CD4⁺FoxP3⁺ Treg分化、抑制Th17分化；抑制NLRP3炎症小体及NF-κB/MAPK通路。

川崎病中缺失丁酸盐会导致：

•Treg发育受阻 → Th17/Treg失衡偏向促炎方向；

•肠道通透性升高 → 微生物产物（LPS等）入血；

•巨噬细胞MKP-1下调 → MAPK通路持续活化 → TNF-α、IL-1β、IL-6升高 → 冠脉血管炎。

（2）其他潜在代谢变化

•LPS（脂多糖）易位增加： 因”肠漏”发生，革兰阴性菌LPS进入循环 → 经TLR4-MyD88激活下游炎症通路。

•胆汁酸代谢改变： 部分研究示胆酸代谢通路差异，阿司匹林可通过P. goldsteinii / 7-keto-LCA影响肠上皮修复，但KD中直接数据有限。

血清免疫球蛋白下降： KD急性期肠道来源IgA、IgG水平下降，提示肠黏膜免疫功能障碍，削弱对共生菌/致病菌的管控。

肠道菌群影响川崎病的具体机制

根据现有文献，肠道菌群影响川崎病的具体机制可概括如下：

①菌群失调与短链脂肪酸匮乏

遗传易感 + 早期环境（感染触发、抗生素暴露、喂养方式）→ 急性期川崎病特有菌群失调 → 产 SCFA 菌（Faecalibacterium、Roseburia 等）锐减 → 粪便丁酸盐等 SCFA ↓

②肠道屏障破坏

SCFA（尤其丁酸盐）不足 → 结肠上皮细胞能量危机 + 紧密连接蛋白（Occludin、Claudins、ZO-1）表达下调 + 黏蛋白层变薄（Akkermansia 少）→ 肠上皮通透性增加。

③微生物产物易位与免疫激活

肠道内条件致病菌超抗原（链球菌/金葡菌来源）或脂多糖（LPS）穿越受损屏障入血/淋巴；

LPS → TLR4 → NF-κB/NLRP3 炎症小体激活；

超抗原 → 非特异性 TCR 交联（Vβ2⁺ T 细胞克隆扩增）→ 强烈T细胞活化。

肠道微生物群失调与川崎病的联系

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doi.org/10.1038/s41592-025-02923-9

④系统性免疫放大：

在上述刺激下，机体进入持续的高炎症状态：

•IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-γ持续升高；

•中性粒细胞、单核/巨噬细胞被大量激活。

同时：

•炎症细胞从肠道相关淋巴组织（GALT）迁移至外周；

•形成全身免疫放大效应。

⑤血管内皮损伤

炎症因子作用下：

•ICAM-1、VCAM-1表达上调；

•内皮通透性增加；

促进炎症细胞黏附与浸润及内皮细胞激活。

此外，中性粒细胞早期浸润、巨噬细胞、T细胞持续参与，会导致中小动脉全层炎症。

传统川崎病疗法与肠道菌群间的联系

（1）静脉注射免疫球蛋白能帮助菌群复衡

多数研究显示 IVIG （静脉注射免疫球蛋白）治疗后，有益菌（Bifidobacterium、Lactobacillus、Roseburia、Bacteroides vulgatus）部分恢复，条件致病菌（Finegoldia、Enterococcus）下降，SCFA 合成通路上调——提示 IVIG 可能间接帮助菌群复衡，或菌群稳态影响 IVIG 疗效（Bacteroides thetaiotaomicron 低、E. faecalis 高与 IVIG 耐药相关）。

（2）阿司匹林也会影响菌群丰度和短链脂肪酸

尚无 KD 患儿直接数据；其他模型显示阿司匹林可改变菌群丰度（升高Bifidobacterium、Lactobacillus、降低Fusobacterium、Enterococcus），在临床前研究中，阿司匹林给药降低了厚壁菌门与拟杆菌门 (F/B) 的比率并增加了特异性 SCFA 。

但长期/高剂量可致轻微胃肠黏膜损伤，推测在 KD 中可能参与微调菌群—需进一步验证。

（3）糖皮质激素会降低菌群多样性

动物/其他病种研究显示长期糖皮质激素（GC）降低菌群多样性、改变短链脂肪酸产生菌；但川崎病中GC作为补救/辅助治疗与菌群交互尚不明确。

（4）抗生素暴露可能增加川崎病风险

回顾性研究显示生命早期（<6~12 月）抗生素使用与 KD 发病风险增加相关——抗生素破坏婴幼儿菌群建立，可能导致 SCFA 产生菌定植不足，构成 KD 易感背景。

本章小结

川崎病表现出典型的肠道菌群失调特征，即短链脂肪酸（SCFA）产生菌减少而条件致病菌增加，进而导致丁酸盐等抗炎代谢物不足，肠道屏障受损及通透性升高，促进微生物产物入血，并诱导Th17/Treg免疫失衡，最终放大全身炎症反应并加重冠状动脉损伤。

另一方面，标准治疗手段，尤其是静脉注射免疫球蛋白（IVIG），在一定程度上可促进肠道菌群结构的恢复与重建，而早期不合理或过度使用抗生素则可能进一步推动易感性菌群的异常偏移，加剧菌群失衡状态。

03
传统的川崎病治疗方法

川崎病作为一种以全身性血管炎为特征的儿童疾病，其治疗策略始终围绕炎症控制与心血管保护展开。随着临床研究的不断深入，已逐步形成较为规范的传统治疗体系，并在降低严重并发症方面取得显著成效。

然而，在实际临床应用中，不同患儿的治疗反应及预后仍存在一定差异，提示该领域仍具有进一步优化与发展的空间。基于此，有必要对当前传统治疗方法及其特点进行系统梳理与分析。

1
静脉注射免疫球蛋白（IVIg）

适用对象：所有确诊或高度疑似川崎病患儿，争取在发热 ≤10 天内治疗。

川崎病最核心、最关键治疗，所有指南一致推荐。

✔优点：

•显著降低冠状动脉损伤：从15–25%下降至3–5%；

•起效快：多数患儿在24–48小时内退热；

•广谱免疫调节作用：抑制炎症因子（IL-1、TNF-α等）、调节T细胞、B细胞功能；

•安全性总体较好（临床经验丰富）。

✘局限性与缺点：

•约10%–20%患者无反应（IVIg-resistant），此类患者冠脉瘤风险显著升高；

•输注相关不良反应：发热、寒战、皮疹、过敏性休克（罕见）；快速输注增加风险。

•作用机制尚未完全阐明（推测为 Fc 受体阻断、细胞因子中和、病原体特异性抗体）。

•费用高、资源依赖强：成本较高、依赖血制品供应。

2
阿司匹林（Aspirin）

阿司匹林是治疗川崎病儿童的关键药物。中剂量阿司匹林（30~50 mg/kg/天）在急性期发挥抗炎作用，而小剂量阿司匹林（3~5 mg/kg/天）在亚急性期发挥抗血小板作用，从而预防冠状动脉血栓形成。

✔优点：

•抗炎（高剂量）及抗血小板（低剂量）双重作用，符合 KD 急性期炎症 + 高凝状态病理生理；

•使用方便、成本低；

•在预防血栓方面作用明确。

✘局限性与缺点：

•高剂量时可能引起胃肠道刺激、Reye 综合征风险（尤其在病毒感染如流感/水痘时需暂停）；

•出血风险（尤其联用其他抗凝药时）；需根据肝功能、尿酸调整；

•不同国家对高剂量持续时间（至退热48h vs 至病程第14天）尚无统一标准。

3
糖皮质激素—联合辅助治疗

适用对象：经Kobayashi或Egami评分判定的IVIg 耐药高危患者，非高危者不常规推荐。

✔优点：

•强效抗炎作用；

•对IVIG抵抗患者有效；

•可缩短发热时间（部分研究支持）。

✘局限性与缺点：

•对冠状动脉保护作用不一致；

•可能存在副作用：包括免疫抑制、血糖升高、感染风险增加；

•使用时机存在争议：是早期联合用？还是仅用于难治？

4
IVIG抵抗病例的治疗

定义：首剂静脉注射免疫球蛋白（IVIg）（2g/kg）后≥36h 仍发热（≥38℃）且 CRP 未降。

（1）第2剂（或第3剂）IVIg

用法：再次给予2g/kg IVIg，品牌通常不变。

优点：最常用、操作简单；约半数二次IVIg无反应者可退热，避免更强效免疫抑制剂。
缺点/局限：仍有约50%二次无反应者需进一步救援治疗；重复大剂量 IVIg 增加容量负荷、溶血、肾损及过敏风险；无 RCT 证实对最终冠脉结局的绝对改善。

（2）静脉甲泼尼龙脉冲

用法：30mg/kg/日×1–3天（多在二次 IVIg 失败后），可续以口服激素逐渐减量。

优点：强效快速抗炎，可缩短持续发热时间。
缺点/局限：AHA 建议限用于≥2次 IVIg 无效者；可能增加感染、高血压、高血糖风险；无充分证据表明可降低已形成的冠脉瘤发生率。

（3）英夫利昔单抗（Infliximab，抗TNF-α）

用法：单次5mg/kg 静滴（通常在 1 剂 IVIg 无反应且考虑二次 IVIg 替代/联用时）。

优点：单剂方便，部分研究示退热快于二次 IVIg，减少再治疗需求。对部分二次 IVIg 失败者有效。
缺点/局限：需筛查结核（PPD/T-SPOT）、乙肝等，有感染再激活风险（含真菌感染）。
缺乏大规模 RCT 证实对冠脉结局优效；婴幼儿药代动力学数据有限；费用较高。

（4）环孢素 A（Cyclosporine A）

用法：4–6 mg/kg/日分两次，根据血药浓度调整（谷值 60–200 ng/mL 或按中心方案），用至退热+CRP 正常，最长 2–3 周。

优点：靶向 calcineurin–NFAT 通路（已知 KD 易感通路），部分病例系列示 60%–70% 退热，可用于多重治疗失败者。
缺点/局限：肾毒性、高钾、低镁需监测；需血药浓度监测增加护理负担。样本量小，无大型 RCT；不能逆转已形成的冠脉瘤。日本以外经验少。

（5）低剂量甲氨蝶呤（极少用）

用法：10 mg/m² 每周口服，至 CRP 正常。

优点：个案/小规模开放标签研究示可诱导退热。
缺点/局限：AHA 不推荐常规使用；肝毒性、骨髓抑制、致畸风险；起效较慢，不适合急症首选。

5
冠状动脉损伤后的抗栓治疗

轻度/无动脉瘤：长期低剂量阿司匹林至炎症完全消退。
中型动脉瘤/多发：阿司匹林+氯吡格雷（1mg/kg/日，最大75mg）。
巨大动脉瘤(≥8 mm)：阿司匹林 + 华法林（INR 2·0–2·5）或低分子肝素；急性血栓时需溶栓（链激酶/tPA/尿激酶）+ 阿司匹林 + 肝素。
局限性：大多 extrapolated from 成人数据，缺乏儿童大规模 RCT。

本章小结

传统川崎病治疗以静脉注射免疫球蛋白（IVIG）联合阿司匹林为核心，该方案显著降低了冠状动脉并发症的发生率，是当前临床标准治疗。然而，该治疗体系仍存在一定局限性，包括约10%–20%的IVIG抵抗、对冠状动脉损伤预防不完全、治疗缺乏靶向性以及个体化管理不足等问题。

对于难治性病例，虽可采用重复IVIG、糖皮质激素及其他免疫调节治疗，但其疗效与长期获益仍存在争议。此外，抗血栓治疗及长期随访虽有助于降低严重心血管事件风险，但也增加了治疗复杂性与患者负担。总体而言，传统治疗虽显著改善预后，但仍有进一步优化和精准化发展的空间。

04
新兴治疗策略：肠道微生物组作为川崎病的治疗靶点

随着肠道微生物组在川崎病发生发展中的关键调控作用逐渐被揭示，其已从“相关因素”转变为具有潜在干预价值的治疗靶点。

当前研究表明，肠道菌群不仅参与炎症放大和免疫失衡过程，还可能影响静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗反应及冠状动脉病变风险。因此，围绕微生态重塑的干预策略，正逐渐成为川崎病治疗领域的研究热点。这类策略旨在恢复菌群稳态、重建肠屏障功能并调节免疫反应，从而为传统治疗提供有益补充，并为改善预后开辟新的方向。

肠道微生物组的川崎病治疗干预措施

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doi: 10.1007/s00431-026-07008-z.

益生菌帮助改善川崎病

益生菌对于调节肠道微生物群、提高整体免疫力、增加有益细菌丰度以及减轻与许多疾病相关的症状至关重要。

✅ 补充A.muciniphila减轻川崎病血管炎严重程度

在临床前模型中，研究已证实口服补充巴氏灭菌或活性的 A. muciniphila及 F. prausnitzii可减轻川崎病小鼠血管炎严重程度；类似地，口服巴氏灭菌的 A. muciniphila 或其外膜蛋白 Amuc_1100 亦具有保护作用。

其潜在机制可能与增强肠道紧密连接表达、降低全身免疫反应及增厚肠道黏液层有关。

✅ 补充丁酸梭菌降低炎症因子减轻冠状动脉病变

短链脂肪酸的产生源于膳食成分与肠腔内肠道微生物群之间复杂的相互作用。已证明在川崎病小鼠模型中给予丁酸梭菌可显著提高产生 SCFA 的细菌的流行率，并通过降低炎症标志物 IL-1β 和 IL-6 的水平来减轻冠状动脉病变 (CAL)的发展。

这为益生菌（丁酸梭菌）及其代谢产物补充剂（SCFA）调节川崎病患者肠道微生态提供了新的见解。

产生短链脂肪酸细菌对心血管疾病的影响

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doi: 10.1161/ATVBAHA.124.321201.

多摄入益生元

益生元是不可消化的膳食纤维，可选择性刺激有益肠道微生物群的增殖并促进短链脂肪酸的合成。在成人临床研究中，一项临床试验表明，富含乙酰化和丁酰化淀粉的饮食可通过增加产生 SCFA 的细菌数量并提高循环乙酸盐和丁酸盐水平来显著降低高血压患者的血压。

✅ 低聚果糖可能成为免疫增强补充剂

低聚果糖 (FOS) 等益生元也观察到了类似的效果，它可以增强 SCFA 的产生、抑制病原菌并帮助维持肠道微生物稳态。通过益生元改变肠道微生物群可能是诱导保护性免疫反应的一种有前途的方法。在临床前研究中，在健康小鼠的饮食中添加果胶寡糖（POS）可以增强免疫球蛋白的产生，这与肠道细菌和醋酸盐的增加相关。这些发现表明，FOS 和 POS 可以作为川崎病患者潜在的免疫增强补充剂。

然而，益生元对川崎病的影响研究有限，有研究提出补充益生元可以改善川崎病患者的肠道免疫功能，从而提高治疗效果和疾病预后。

粪菌移植

✅ FMT可能在川崎病的治疗中发挥特定的作用

粪菌移植（FMT）有望直接重建紊乱的肠道微生态结构，将“有益菌减少、条件致病菌增加”的失衡状态恢复为相对健康的菌群组成，从而纠正川崎病急性期特征性的菌群紊乱。通过增强短链脂肪酸（SCFA）的合成，特别是丁酸盐的合成来降低肠道通透性，从而减轻疾病的严重程度，这有助于保持上皮屏障的完整性。

此外，由于肠道微生物群在调控系统免疫中具有核心作用，FMT还可能通过整体性免疫重塑，减轻血管炎症反应，从而在一定程度上降低冠状动脉损伤风险。

尽管如此，肠道微生物组在川崎病发病机制中的作用仍处于研究的初步阶段，FMT治疗急性期KD患者可能还不成熟，其治疗效果还不稳定。

饮食调节

饮食会影响肠道菌群的组成，进而影响全身疾病。

✅ 多酚和类胡萝卜素对川崎病有积极作用

β-胡萝卜素和虾青素等膳食类胡萝卜素已被证明可以促进肠道免疫系统的成熟并增加 IgA 的产生，这对肠道健康至关重要。此外，大豆异黄酮可以影响 Fcγ 受体功能，这对于 KD 的发病机制及其对 IVIG 治疗的反应具有重要意义。

饮食中的多酚和类胡萝卜素可能对川崎病具有积极作用，而高脂饮食则未显示出类似益处。

肠道微生物组作为川崎病的重要调控因素，正逐渐成为具有潜力的治疗靶点。以微生态重塑为核心的干预策略，包括益生菌、益生元、粪菌移植及饮食调节等，均可通过恢复菌群稳态、促进短链脂肪酸生成、增强肠道屏障功能及调节免疫平衡，从不同层面减轻炎症反应并可能降低冠状动脉损伤风险。

A. muciniphila、F. prausnitzii及丁酸梭菌等益生菌，以及低聚果糖、果胶寡糖等益生元均显示出一定的保护作用；粪菌移植则在重建整体菌群结构方面具有潜在优势；而富含多酚和类胡萝卜素的饮食亦可能带来益处。

然而，目前相关研究仍以临床前和探索性研究为主，证据尚不充分，未来仍需更多高质量临床研究以验证其安全性与有效性。

05
结语

越来越多证据提示，川崎病并不只是血管和免疫系统“出了问题”，肠道菌群失衡、短链脂肪酸减少、肠屏障受损以及微生物代谢产物入血，可能共同参与了炎症放大和血管损伤过程。更重要的是，肠道微生态状态还可能影响IVIG治疗反应及冠状动脉病变风险，使其成为疾病进展的重要参与者。

当然，目前关于肠道微生物群与川崎病关系的研究仍处于探索阶段。无论是益生菌、益生元、饮食调节，还是粪菌移植等微生态干预策略，虽然展现出一定潜力，但距离真正进入标准化临床应用仍需更多高质量研究验证其有效性、安全性和适用人群。

不过可以确定的是，肠道微生物组正在为川崎病研究打开一条新的路径。未来，随着菌群检测、代谢组学和个体化医学的发展，我们或许能够更早识别高风险患儿，更精准预测治疗反应，并在传统治疗基础上，通过调节肠道微生态进一步改善疾病预后。

从“治炎症”到“调节微生态”，川崎病的治疗思路正在被重新拓展。肠道中的一个个微生物，也许正隐藏着改变儿童心血管健康结局的重要答案。

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

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用MaAsLin 3对微生物组多变量关联分析精准提取标记物

谷禾健康

人体肠道内栖息着超百万亿个微生物，它们如同看不见的器官，深刻左右消化、免疫、代谢甚至精神健康；土壤、水体、动植物体表的微生物群落，更是维系地球生态循环的核心单元。近20年，依托高通量测序技术，微生物组研究迎来爆发，科研工作者最核心的目标之一，就是找到和疾病、环境、饮食等表型相关的关键微生物，为疾病标志物筛选、益生菌开发、生态修复提供依据。

然而，微生物组数据分析面临三大核心挑战：

•第一，稀疏性： 微生物组数据中存在大量零值。一个零可能意味着某种微生物真的不存在，也可能只是因为含量太低而未被检测到。传统方法往往用任意小数值填补零值，但这会扭曲统计结果，导致假阳性或假阴性。

•第二，组成性： 微生物组数据通常以相对丰度（百分比）的形式报告，所有物种的丰度加起来必须等于100%。这意味着，如果某一种微生物的真实数量增加了，其他微生物的相对比例就会被动下降——即使它们的绝对数量没有发生改变。

•第三，异方差性： 不同微生物的变异程度差异巨大，丰度高的物种波动大，丰度低的物种波动小，这使得传统的线性模型假设难以满足。

微生物测序数据自带的缺陷，让科研成果陷入偏差：大量测序结果出现零值、数据受样本总测序量约束只能得到相对比例，传统统计工具很难分清 “细菌是真的消失了” 还是 “测序没检测到”、“某菌变多” 还是 “别的菌变少挤占占比”。

2026年1月，哈佛大学公共卫生学院 Huttenhower 教授团队在顶级期刊《Nature Methods》上推出的新一代微生物组多变量关联分析工具MaAsLin3。它能够精准区分微生物”是否存在”与”数量多少”这两种截然不同的变化模式，旨在解决微生物组数据中的稀疏性、组成性和高维度挑战，能够更精准地识别微生物特征（如物种、基因）与临床或环境元数据之间的关联。‌‌

MaAsLin3的核心突破与创新

MaAsLin 3 作为新一代微生物组多变量关联分析R包工具，相比前代及同类工具（如 ALDEx2, ANCOM-BC2），主要实现了以下三大技术突破：

双重建模（丰度 + 存在率）

传统方法通常只关注相对丰度的变化。MaAsLin 3 采用“跨栏模型”策略，将分析分为两步：

√存在率（Prevalence）：使用逻辑回归分析微生物的“存在/缺失”状态。

√丰度（Abundance）：使用线性模型分析非零数据的数量变化。

这种分离使得研究能发现仅由“定植状态改变”驱动的关联（例如某菌在疾病组中完全消失，而非仅仅减少），这在炎症性肠病（IBD）等研究中已被证实非常普遍。

MaAsLin 3能够实现丰度和流行率建模，精度更高

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doi.org/10.1038/s41592-025-02923-9

组成性校正

(Compositionality Correction)

针对测序数据固有的组成性偏差，MaAsLin 3 提供了两种校正路径：

√实验性校正：支持使用 spike-in（外源内参）或 qPCR 等绝对定量数据。

√计算性校正：引入中位数系数比较法。通过检验特定特征的系数是否显著偏离群落中所有特征系数的中位数，从而推断绝对丰度的变化，无需额外的实验数据即可缓解相对丰度带来的假阳性。

扩展的分析能力

支持更复杂的现代流行病学设计，包括混合效应模型（处理纵向/重复测量数据）、有序预测变量检验以及特征特异性协变量（如宏转录组中的 DNA 丰度作为 RNA 表达的协变量）。

性能表现

在多项模拟数据和真实数据集（如 HMP2 IBD 队列）的基准测试中，MaAsLin 3 表现出显著优势：

准确性

在样本量 >50 时，其 F1 分数优于或持平于主流工具。

高精度与高召回率的平衡

MaAsLin 3 在保持高精确度（Precision）的同时，随着样本量增加（>100），其召回率（Recall）显著优于 ALDEx2，并逼近 ANCOM-BC2。

稳健性

在模拟仅含测序零值（Sequencing zeros）或包含生物学零值的情况下，MaAsLin 3 均表现出较高的稳健性。

MaAsLin 3的默认模型组件提升了比简单回归模型

更准确的水平

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doi.org/10.1038/s41592-025-02923-9

揭示新生物学发现：

在炎症性肠病（IBD）数据分析中，MaAsLin 3 发现 77% 的显著关联是由存在率变化驱动的，而非传统的丰度变化。例如，它首次揭示了 Dysosmobacter welbionis 在 IBD 患者中主要是检出率降低，而非丰度降低。

在炎症性肠病（IBD）研究中

的新发现

研究团队应用 MaAsLin 3 重新分析了 HMP2 炎症性肠病（IBD）多组学数据时发现：

√存在率的差异： 在识别出的 372 个显著关联中，77% 与存在率（Prevalence）有关，且 89% 为负相关。这意味着 IBD 相关的菌群失调更多表现为共生菌的“丢失”，而非仅仅是丰度降低。

√新生物标志物： 首次发现 Dysosmobacter welbionis 在 IBD 患者中显著“消失”，存在率下降。这是一个潜在的有益菌，MaAsLin 2 未能区分这一差别。

√年龄特异性：明确区分了成人和儿童 IBD 患者的特异性菌群变化，仅发现极少数（如 Klebsiella pneumoniae）在两个年龄段均与生态失调相关。

MaAsLin 3应用于HMP2 IBDMDB验证并扩展了以往肠道微生物群与IBD的关联

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doi.org/10.1038/s41592-025-02923-9

快速上手指南

★官方教程：

https://github.com/biobakery/biobakery/wiki/MaAsLin3

安装要求

•R 版本‌：建议 R >= 4.4 。

•安装命令‌：

#通过 BiocManager 安装稳定版MaAsLin 3：

if (!require(“BiocManager”, quietly = TRUE))

install.packages(“BiocManager”)

BiocManager::install(“remotes”)

BiocManager::install(“biobakery/maaslin3”)

#运行前需加载依赖库：

for (lib in c(‘maaslin3’, ‘dplyr’, ‘ggplot2’, ‘knitr’, ‘kableExtra’)) {

suppressPackageStartupMessages(require(lib, character.only = TRUE))

}

基本运行示例

#读取物种丰度表：

taxa_table_name <- system.file(“extdata”, “HMP2_taxonomy.tsv”, package = “maaslin3”)

taxa_table <- read.csv(taxa_table_name, sep = ‘\t’, row.names = 1)

#读取元数据表：

metadata_name <- system.file(“extdata”, “HMP2_metadata.tsv”, package = “maaslin3”)

metadata <- read.csv(metadata_name, sep = ‘\t’, row.names = 1)

#分类变量因子化（用于IBD与健康对照比较）：

metadata$diagnosis <-

factor(metadata$diagnosis, levels = c(‘nonIBD’, ‘UC’, ‘CD’))

metadata$dysbiosis_state <-

factor(metadata$dysbiosis_state, levels = c(‘none’, ‘dysbiosis_UC’, ‘dysbiosis_CD’))

metadata$antibiotics <-

factor(metadata$antibiotics, levels = c(‘No’, ‘Yes’))

output <- “maaslin3_results”

#运行分析

set.seed(1)

fit_out <- maaslin3(

input_data = taxa_table,

input_metadata = metadata,

output = ‘hmp2_output’,

formula = ‘~ diagnosis + dysbiosis_state + antibiotics + age + reads’,

normalization = ‘TSS’, # 总丰度标准化

transform = ‘LOG’, # 对数转换

augment = TRUE, # 启用数据增强（解决逻辑回归线性可分问题）

standardize = TRUE, # 连续变量Z-score标准化

max_significance = 0.1, # FDR阈值设为0.1

median_comparison_abundance = TRUE, # 丰度系数与中位数比较（应对组成性效应）

median_comparison_prevalence = FALSE,# 存在率系数与0比较

max_pngs = 250, # 最大可视化结果数

cores = 1 # 单核运行

)

结果解读

#输出目录包含关键文件：

•significant_results.tsv：筛选后的显著关联列表，包含 coef（效应量）、qval_individual（个体 FDR）和 qval_joint（联合 FDR）。

•summary_plot.pdf：热图和系数排序图，直观展示主要驱动变量。

•association_plots/：每个显著关联的详细散点图或箱线图。‌‌

#适用场景，MaAsLin 3 特别适用于：

•需要区分微生物是“消失/出现”还是“增多/减少”的研究。

•拥有复杂设计（如配对样本、时间序列、多因素交互）的数据集。

总结

MaAsLin3的出现，标志着微生物组关联分析从”模糊关联”迈向”精准提取“的重要一步。MaAsLin 3 为广大科研人员提供了一个更严谨的工具箱，特别是针对大样本量、复杂临床设计或关注低丰度关键物种的研究项目，它能有效减少因数据稀疏性导致的假阴性，并提供更具生物学解释力的结果。

参考文献：Nickols, W.A., Kuntz, T., Shen, J. et al. MaAsLin 3: refining and extending generalized multivariable linear models for meta-omic association discovery. Nat Methods 23, 554–564 (2026). https://doi.org/10.1038/s41592-025-02923-9.

Methanobrevibacter smithii：人体肠道中重要的产甲烷古菌

谷禾健康

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在人类肠道这个高度复杂的“微型生态系统”中，除了广为人知的细菌之外，还栖息着一类常被忽视却至关重要的微生物——古菌。

其中，Methanobrevibacter smithii（史氏甲烷短杆菌）作为人体肠道中最主要的产甲烷古菌，具有短杆/卵圆形、肽聚糖样细胞壁、丰富黏附蛋白等特征。它能通过消耗发酵细菌如Prevotella产生的氢气并生成甲烷，不仅维持了肠道微生态的代谢平衡，还在能量回收、菌群互作以及宿主健康中发挥着关键作用。

近年来，随着宏基因组学和代谢研究的推进，M.smithii 已从“沉默的共生者”转变为研究热点。该菌自生命早期定植并伴随终生，通过与细菌及宿主的多重互作调控能量代谢与疾病风险。在不同疾病中，其可能表现为“保护性减少”或“风险性增加”。目前，其在便秘型肠易激综合征、肥胖、炎症性疾病及结直肠癌中的潜在作用正逐步被揭示。

Methanobrevibacter smithii 的基本生物学信息

Methanobrevibacter smithii（史氏甲烷短杆菌）是人类肠道中最主要的产甲烷古菌，也是目前研究最深入的人体“古菌共生者”之一，其在能量代谢、肠道微生态和多种疾病中扮演重要角色。多项研究从形态学、基因组学、代谢特征和生态位等方面刻画了其“基本特性”。

分类学

史氏甲烷短杆菌（M. smithii）属于广古菌门、甲烷杆菌科 (Methanobacteriaceae)，是人类肠道最优势的古菌代表，约占肠道古菌的 >90%。

细胞形态与结构

▸ 形态

短杆状或球杆状（约0.6–1.0×1.0–2.0μm）；
常成对、短链或丝状出现，可形成菌丝样结构；
不形成芽孢，无鞭毛；
可形成不同细胞变体；
分裂方式类似细菌（二分裂）。

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▸ 细胞壁结构（关键差异）

算是革兰氏阳性（但不同于细菌，不含肽聚糖，含假肽聚糖）；
对溶菌酶天然耐受。

▸ 特殊结构

可释放胞外囊泡（含DNA）；
携带整合病毒（如 MSTV1，约20%菌株）。

提示：这些特征使其在免疫识别、抗性、进化上都不同于细菌。

生长环境

▸ 基本生理条件

严格厌氧，对氧气极度敏感；
最适温度：35–39°C；
最适pH：6.5–7.5；
生长缓慢：倍增时间约 4–6 小时。

为典型中温、专性厌氧、氢营养型产甲烷菌。

代谢能力

▸ 核心特征

其核心代谢途径是：

CO₂+4H₂→CH₄+2H₂O

•即利用H₂（由发酵细菌如 Bacteroides, Clostridium产生）还原 CO₂ 生成甲烷。

• 不能利用糖类、蛋白质等常见有机碳源，完全依赖 氢营养型代谢。

M. smithii产甲烷途径

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doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e36742.

也可利用：

甲酸盐（次要）；
在体内可诱导表达甲醇/乙醇相关通路（但体外弱）。

▸ 清除氢气

这点极其关键，因为：

发酵菌产生H₂会抑制自身代谢；
而M. smithii消耗H₂ → 提高发酵效率。

▸ 对短链脂肪酸的间接调控

通过“氢转移”

促进：丁酸盐、乙酸盐；
改变肠道能量回收效率。

耐药性

▸ 对大部分抗生素耐药

古菌对多数抗细菌抗生素不敏感，如β-内酰胺类（如青霉素、头孢菌素，因缺乏细菌细胞壁合成靶点）、大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类。

▸ 有效药物

莫匹罗星（特异性抑制古菌异亮氨酰-tRNA合成酶）、部分硝基咪唑类（如甲硝唑，部分敏感，但易产生耐药）。利福昔明 + 新霉素（IMO常用）、甲烷抑制剂（研究中）。

提示

常规肠道菌群检测（细菌培养）可能会漏检，需特异性古菌PCR或宏基因组测序。

Methanobrevibacter smithii 在人体的分布与互作

Methanobrevibacter smithii（史氏甲烷短杆菌）是人体内分布最广泛且最具代表性的产甲烷古菌，主要定植于胃肠道，尤其在结肠中丰度最高。

除肠道外，M. smithii 亦可在口腔、呼吸道及个别体液或组织样本中被检测到，提示其具有一定的跨部位分布潜力。

M.smithii在人类中的定植

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doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e36742.

▸ 胃肠道

目前关于M. smithii在肠道中的认识主要来源于粪便研究。

▸ 胃和小肠的环境不太利于M. smithii定植

实际上，胃、小肠和大肠在pH、氧分压、菌群组成及黏液厚度等方面存在显著差异，从而影响其定植。胃内强酸性环境（pH 2–3.5）、较高氧分压、低菌密度及薄黏液层均不利于M. smithii生长。

小肠中，随着从十二指肠到回肠pH升高（6至7.5）及氧分压下降，兼性厌氧菌（如肠杆菌科和链球菌科）逐渐占优势，而并非M. smithii的理想生态位。

▸ 结肠和直肠更适合M.smithii 定植

相比之下，结肠和直肠具备近中性pH（6.5–7）、强厌氧环境及较厚黏液层，更适合M. smithii定植，并支持其与拟杆菌科和瘤胃球菌科形成稳定的代谢网络。

▸ 口腔

M. smithii已在牙周病相关口腔样本中被分离鉴定。在对54份口腔样本进行气相色谱分析后，有20份检测到甲烷，其中3份通过间接免疫荧光和电子显微镜确认存在M. smithii。

▸ 吸烟者口腔中更容易存在M.smithii

对200份口腔样本（包括52名吸烟者和148名非吸烟者）的研究显示，32%样本检测到M. smithii 16S rRNA基因，其中吸烟者占73%。进一步通过针对mcrA基因的FISH检测，在阳性样本中有39.58%被确认，其中部分为M.smithii与M.oralis的共感染。对PCR阳性样本的培养共获得46例生长，其中包括一例同时分离出M. smithii的吸烟者口腔样本。

总体而言，这些结果表明吸烟与口腔中M. smithii的存在显著相关，提示其可能影响口腔甲烷古菌群落结构。

▸ 下呼吸道

M. smithii亦可在下呼吸道样本中检测到，包括痰液、支气管肺泡灌洗液和支气管抽吸液。通过PCR和RT-PCR扩增古菌及M. smithii的16S rRNA基因，在部分痰液和支气管肺泡灌洗样本中确认其存在。

进一步采用FISH结合共聚焦显微镜进行形态学分析，仅在一份支气管肺泡灌洗样本中观察到M.smithii，而痰液样本未检出阳性信号。

▸ 母乳

通过改进的DNA检测方法及抗氧化培养技术，研究在3份初乳和5份乳汁样本中成功分离出M. smithii。该菌分别通过培养和qPCR在38%（5/13）和29%（37/127）的母乳样本中被检测到，其存在与母体体重指数等代谢特征相关。

既往研究亦表明，母乳中含有多种源自母体肠道的微生物，且母亲与母乳喂养婴儿的肠道菌群具有显著重叠，提示包括M. smithii在内的肠道微生物可能经母乳传播。

总体而言，这些证据表明母乳喂养有助于关键共生菌的垂直传播，并在出生早期促进婴儿肠道微生物群的建立。

▸ M. smithii分布的时间和人群差异

根据文献数据显示，M.smithii在出生后1–2天即可在新生儿胃液和粪便中发现，可能通过母乳或母体来源实现早期定植；并且其在不同年龄、饮食结构及健康状态下，丰度呈动态变化。

▸ 不同地理环境和饮食会影响M. smithii丰度

中国 5 地区 792 名成人研究发现，地理位置是决定肠道古菌组成的主因，其次为城市化、饮食和民族；农村人群粪便中M. smithii 更丰富，饮用酥油奶茶与 M. smithii 升高相关。

而城市化会降低古菌多样性及古菌/细菌比值，M.smithii 减少伴随血清胆碱酯酶水平升高，与现代非传染性疾病上升趋势相呼应。

需要说明的是，M. smithii在有氧环境中的活动，如口腔、血液和母乳，取决于它找到无氧生态位或有利于其生存和潜在代谢活动的条件。例如，在口腔内，牙菌斑可以创造微环境，使M.smithii得以生存。在血液中，其存在通常表明异常状况，虽然可以检测到，但可能并非积极参与正常生理过程，而是参与病理状态。母乳中M.smithii的存在可能是短暂的，也可能是母体微生物群转移的一部分。

▸ 极高龄老人中M.smithii也比较丰富

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影响因子：2.989

在19–109岁人群中，极高龄老人的高甲烷表型与 M. smithii 丰度增加相关，百岁老人的甲烷菌组成更接近年轻人，尤其表现为Methanobrevibacter smithii的回升。研究还揭示两种关键古菌（M.smithii与Ca.M.intestini）在不同年龄阶段的网络作用发生转变，并与产丁酸菌形成复杂共生关系，可能通过代偿机制维持肠道代谢与健康，从而与健康老龄化及长寿相关。

不同人群M.smithii的差异

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▸ 与其它微生物的互作

M. smithii被揭示与细菌、真菌和病毒以及宿主均存在互作关系，构成了一个广泛的网络。

M. smithii及其微生物互作网络的图示

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doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e36742.

▸ 产氢气细菌能促进M. smithii的丰度

M. smithii与肠道细菌之间存在复杂的代谢互作。Bacteroides、Prevotella、Ruminococcus和Faecalibacterium等菌通过发酵产生氢气，为M.smithii进行产甲烷提供关键底物。

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Villa R,et al.Trends in Microbiology.2025

在体外研究中，B. thetaiotaomicron产生的氢气和发酵产物可支持M. smithii生长。矛盾的是，这些发酵副产物的积累会扰乱B. thetaiotaomicron的代谢分泌模式，阻碍M. smithii的生长。

相比之下，Christensenella minuta产生氢气的能力更强，对M. smithii的代谢支持更为显著。进一步的体外培养实验表明，M. smithii可抑制硫酸盐还原菌（如脱硫弧菌科）的生长；当其活性被抑制时，这类菌群则显著增加，提示二者在氢气利用上存在竞争关系。

▸ M. smithii可增强部分真菌代谢酶活性

目前尚无关于M. smithii与人类真菌相互作用的研究，但其与瘤胃真菌的关系已有较多报道。M.smithii与Neocallimastix frontalis和Piromonas communis共培养时，可降低真菌对离子载体抗生素（如monensin和lasalocid）的敏感性，但在香豆素或对香豆酸存在时未表现出保护作用。

此外，与N. frontalis、P. communis和Sphaeromonas communis共培养可增强真菌代谢酶活性，促进木聚糖和纤维素发酵，增加乙酸、木糖和己糖的释放；与N. frontalis、Piromyces和Caecomyces共培养则可改善黑麦草及木质化细胞壁的降解。

相反，稻草发酵提取物中的土曲霉可抑制M. smithii生长及其甲烷生成，其机制可能与真菌分泌的洛伐他汀抑制参与甲烷生成细胞膜合成的关键酶（HMG-CoA还原酶）有关。

▸ M.smithii可能会被噬菌体感染

人类病毒组由多种栖息于人体内的病毒组成，参与调控健康、疾病及微生物间相互作用。在消化道中，病毒以尾部双链DNA噬菌体（Caudoviricetes）为主。最新生物信息学研究在多个人源M. smithii基因组中发现了嵌入的Caudoviricetes相关序列，提示该古菌可能受到此类噬菌体感染。

▸ 与人体的相互作用

▸ 影响肠道动力

甲烷在肠道中可能通过多种机制减缓肠蠕动，其作用途径尚未完全明确。现有研究推测，这一过程可能涉及对肠道平滑肌活动的直接影响，同时通过调节肠神经系统的信号传导改变蠕动节律，此外还可能通过气体信号分子的调控发挥作用。这可能导致便秘的发生。

▸ 影响能量代谢

甲烷相关微生物可通过多种途径影响宿主代谢，包括提高能量的获取与利用效率，同时改变短链脂肪酸（SCFA）的组成谱，并进一步调节脂质代谢过程。

▸ M.smithii会影响免疫反应

在人类中，对暴露于M. stadtmanae、M. smithii和M. luminyens的外周血单核细胞（PBMC）及单核细胞来源树突细胞的研究显示，这些古菌可诱导TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子释放，并干扰moDC中抗菌肽基因的表达。然而，在Caco-2/BBe肠上皮细胞中未观察到类似反应，提示其识别主要发生于免疫细胞。

此外，小鼠吸入M. smithii可使骨髓来源树突细胞积累增加约10倍。由M. smithii脂质构建的“古菌体”在增强免疫应答方面优于传统脂质体。

Methanobrevibacter smithii 在健康与疾病中的作用

Methanobrevibacter smithii是人类肠道中最常见的产甲烷古菌之一，在维持肠道微生态稳态与宿主代谢中发挥重要作用。然而，M. smithii的过度增殖或功能失衡也与多种疾病相关。

便秘为主的肠易激综合征中增加 ↑↑↑

▸ 最明确

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影响因子：3.141

▸ M.smithii可能通过抑制肠道蠕动导致便秘

研究显示，肠易激综合征（IBS）患者的M. smithii数量显著高于健康对照，且在便秘型（IBS-C）中最为显著；其丰度与排便频率呈负相关，提示其可能通过抑制肠道蠕动促进便秘。

▸ M.smithii产生的甲烷还可能导致腹胀

此外，M. smithii负荷与呼气甲烷水平及腹胀症状密切相关，支持其在IBS发病机制中的重要作用。

肥胖患者中丰度变化

▸ 存在争议

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影响因子：3.514

有研究发现，Methanobrevibacter smithii（史氏甲烷短杆菌）在肥胖个体中呈现出丰度显著增加的趋势，并通过独特的“代谢协同”机制促进宿主能量吸收和体重增加。

其具体机制包括：

▸ 氢清除效应与能量增效

肠道发酵会产生大量氢气（H₂），积累的 H₂ 会抑制细菌的进一步发酵。而M.smithii利用H₂还原CO₂生成甲烷（CH₄），清除了肠道内的H₂。

H₂降低后，发酵细菌的代谢活性被“解锁”，能更高效地将复杂多糖分解为短链脂肪酸（SCFAs）。使得宿主可吸收的 SCFAs（能量来源）总量增加，导致“能量收获”过度。

▸ 部分新研究发现肥胖者中M.smithii减少

但也有一些新研究发现M.smithii在肥胖患者中丰度呈现下降趋势（基于meta分析结果的综合观察），并且与“瘦相关菌群”表现出共现关系，

因此，现在普遍共识认为M.smithii与肥胖之间的关系具有明显的情境依赖性特征。

在高注意力人群中更为丰富 ↑↑↑

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影响因子：7.74

▸ M.smithii丰度较高与更好的注意力及认知相关

一项研究探讨了肠道古菌（尤其是产甲烷菌Methanobrevibacter smithii）与认知功能之间的关系，发现其丰度越高与更好的注意力、执行功能和认知灵活性显著相关，并在两个独立人群队列（n=125；n=942）中得到验证。

高丰度M. smithii个体具有独特的肠道菌群结构及代谢特征，表现为丁酸盐、组氨酸、苯丙氨酸和胆汁酸代谢增强，同时伴随更低炎症及改善的代谢状态。

粪菌移植实验进一步证明，这种微生物生态可改善小鼠认知灵活性和体重，提示古菌通过“肠-肌-脑轴”调控代谢与认知，具有潜在治疗价值。

炎症性肠病患者中减少 ↓↓↓

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影响因子：2.914

▸ M.smithii对炎症性肠病具有一定的诊断价值

研究了肠道古菌Methanobrevibacter smithii在炎症性肠病（IBD）中的变化及其作为生物标志物的潜力。

研究发现，IBD患者粪便中M. smithii的丰度显著低于健康人群，提示其与疾病发生密切相关；此外，在疾病缓解期该菌数量高于活动期，说明其可能参与疾病状态调节；ROC分析进一步表明，M. smithii具有一定的诊断价值，可能作为区分健康肠道与IBD的重要微生物标志物。

结直肠癌患者中增加 ↑↑↑

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影响因子：12.121

▸ M.smithii可与具核梭杆菌形成互利代谢关系

一项研究通过整合19项临床宏基因组数据（共1882例样本）系统分析人类肠道古菌与疾病的关系，发现古菌与多种疾病存在关联，其中结直肠癌（CRC）患者中Methanobrevibacter smithii显著富集。

进一步通过代谢建模与体外共培养实验揭示，M.smithii可与CRC相关细菌（如具核梭杆菌）形成互利代谢关系，增强细菌生长并改变代谢产物；代谢组学分析表明古菌参与产生具有肿瘤调控作用的代谢物，首次从机制上证明肠道古菌通过“营养级控制”调节细菌群落并影响肿瘤微环境。

严重急性营养不良患者中耗竭 ↓↓↓

M. smithii被认为是在因饮食中断和营养不足导致严重急性营养不良（SAM）的非洲儿童肠道中缺失的关键微生物。对SAM儿童粪便的PCR检测显示，该菌显著且不可逆耗竭，仅在4.2%的病例中检出，而对照组为40.9%。

▸ M.smithii影响能量获取可能是导致营养不良的原因

其在营养不良中的作用可能与肠道微生物群的能量获取能力相关。相反，研究也发现其在肥胖人群中更为丰富，提示其可能促进能量提取并加重过度营养相关疾病。因此，其在营养不良中的影响还需结合与其他肠道微生物的相互作用及对营养吸收的调节来理解。

M.smithii与肠外感染

M.smithii还可能在一定情况下引发肠道以外部位的感染。

▸ 心内膜炎

在发热患者，尤其是感染性心内膜炎患者的血液中已检测并分离出M. smithii。在5594份厌氧血培养中，有27例（0.5%）细菌阳性且M. smithii PCR阳性。

进一步分析3例相关样本发现：在一次血培养中，通过自体荧光和电子显微镜检测到与金黄色葡萄球菌共存的M. smithii；同时，从两例患者血液中分离并测序获得与S. mutans和S. epidermidis相关的菌株。

▸ 尿路感染

在383份尿标本中，有9%检测到M. smithii。此外，感染尿液样本中53%、18%和3%的M. smithii分别与大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和肠杆菌属相关。

▸ 细菌性阴道炎

在细菌性阴道炎（BV）患者的厌氧阴道液中检测到产甲烷活性。通过富集、氯化物色谱及间接免疫荧光分析，鉴定出两个接近M. smithii PS和ALI株的分离株。进一步研究显示，在33例阴道样本中有32例经16S rRNA RT-PCR检测为M. smithii阳性，并在厌氧SAB培养基中分离出9株，同时FISH在2例样本中证实其存在。

▸ 鼻窦炎

在116份来自难治性鼻窦炎患者的手术标本中检测产甲烷菌，PCR共检出12个阳性样本，涉及9名患者（10.3%）。进一步通过FISH和扩增子测序分析发现，其中4名患者存在M. smithii。

▸ 肌肉脓肿

M.smithii从一名41岁患者的椎旁肌肉脓肿中分离获得。测序证实其古菌16S rRNA和mcrA基因，并在SAB培养基联合抗生素培养下表现出对阿莫西林-克拉维酸的体外耐药性及对甲硝唑的敏感性。

▸ 脑脓肿

有一项研究在脑脓肿样本中检测到M. smithii，在18例标本中仅1例经RT-PCR呈阳性。

▸ 牙脓肿

在牙龈下牙菌斑样本中检测并培养出M.smithii。另在37°C厌氧条件下培养4个月，从一例样本中成功分离出M. smithii。

总结

Methanobrevibacter smithii作为人体肠道中最主要的产甲烷古菌之一，在肠道微生态系统中扮演着不可替代的关键角色。它以严格厌氧和氢营养型代谢为主要特征，通过利用氢气并产生甲烷，维持微生物代谢的平衡，从而促进膳食底物的进一步分解与短链脂肪酸的生成，最终影响宿主的能量获取效率。因此，M. smithii 并非传统意义上的“产能微生物”，而更应被视为调控肠道代谢网络运行的重要“生态调节者”。

在健康与疾病状态中，M. smithii的作用主要体现在其对微生物功能与代谢通路的调控，而非单纯的丰度变化。例如，在帕金森病中，其丰度并无显著改变，但却深度参与以谷氨酸为核心的代谢网络重编程；在多发性硬化中，其丰度对治疗具有响应性，可能反映肠道微生态的恢复状态。

此外，通过与其他微生物的共营养作用，M. smithii 还可间接影响致病菌的生长及多种疾病过程，并在肥胖、炎症性肠病及其他慢性疾病中表现出一定的相关性。这些证据共同表明，其对人体健康的影响具有“间接性、系统性和功能导向性”的特点。

M. smithii有望成为连接肠道微生态与宿主代谢、免疫及神经功能的重要桥梁。在未来研究中，其功能状态（如代谢活性和通路参与）可能适合作为疾病生物标志物。同时，围绕其氢代谢和共营养机制的调控，有望发展出新的微生态干预策略，用于代谢性疾病、神经系统疾病以及个体化营养管理。此外，其在肠-脑轴中的潜在作用也为探索微生物参与神经退行性疾病提供了新的方向。

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肠道微生物群是污染物诱发生理功能障碍的核心介导者

谷禾健康

环境污染

环境污染已成为普遍的全球健康威胁，但其影响远远超出了直接的器官毒性。越来越多的证据表明，肠道微生物群是污染物诱发生理功能障碍的核心介导者。本文主要探讨和关注包括空气污染物、重金属、持久性有机污染物和新兴污染物如何扰动微生物组成、代谢活性及宿主-微生物信号传递的最新进展。

污染物暴露会改变微生物来源的代谢产物，如短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸衍生物，从而损害肠道屏障的完整性和免疫稳态。这些微生物群驱动的干扰会引发氧化应激、慢性炎症和神经内分泌失调，导致代谢紊乱、免疫失衡、神经毒性和致癌。

从众多的文献得出的机制上看，氧化还原失衡、TLR4/NF-κB和NLRP3通路的激活以及 AhR信号失调是连接环境暴露于疾病的关键交叉点。

本文整合170多篇发表的研究成果，包括流行病学调查、动物实验、体外研究和多组学研究。通过系统总结各种污染物如何影响微生物组成和代谢功能，以及微生物菌群失调如何影响宿主的新陈代谢、免疫和神经生理，构建一个机制框架，描述“环境暴露→微生物群破坏→宿主功能障碍→疾病发展”的级联反应。

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还讨论了这一新兴领域面临的关键挑战，包括对复杂污染物混合物进行更精确评估、因果关系的识别，以及微生物与宿主之间分子相互作用的阐明。

希望以深化对环境污染和肠道健康影响的理解，指导针对微生物群的疾病预防和环境风险缓解策略的发展。

01
肠道微生物群作为环境毒理学的新靶点

▸ 肠道菌群

人类肠道中蕴藏着庞大且多样的微生物群落，随着个体的成长，饮食和环境等会因内部或外部干扰而波动。肠道微生物群承担四项对人体健康至关重要的基本功能：代谢调节、免疫调节、屏障保护和神经行为交流。

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doi.org/10.3389/fmicb.2026.1737229

▸ 污染物

在现代社会中，环境污染已成为对人类健康的隐蔽而普遍的威胁。环境中存在各种污染物，主要包括空气污染物、重金属、持久性有机污染物（POPs）和新兴污染物。

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doi.org/10.3389/fmicb.2026.1737229

▸ 主要环境污染物及其进入人体的途径

环境污染物种类繁多，来源复杂，可通过不同途径进入人体，并影响多个器官系统。

常见的环境污染包括空气污染、水污染、土壤污染，以及放射性污染、光污染和噪音污染等。其中，空气污染物、重金属、持久性有机污染物和新兴污染物与人体健康关系尤为密切。

★ 环境污染物既直接损伤器官，也能通过干扰肠道菌群影响健康

近年来，越来越多研究发现，这些污染物不仅会直接损伤肺、肝、肾、神经系统和胃肠道等器官，还可能通过改变肠道微生物群影响人体健康。

肠道微生物群参与营养代谢、免疫调节和肠道屏障维持，因此一旦菌群平衡被破坏，可能进一步引发炎症、代谢紊乱和多种系统性疾病。

㈠空气污染物

空气污染物包括多种气体和颗粒物，例如：

颗粒物：PM2.5、PM10；
氮氧化物：NO、NO₂、NOx；
含硫化合物：SO₂、H₂S；
含氮气体：NH₃、NOx；
光化学氧化剂：臭氧（O₃）、过氧乙酰硝酸酯（PAN）；
一氧化碳：CO；
持久性有机污染物：POPs。

其中，PM2.5、臭氧和二氧化氮是最受关注的空气污染物。它们在全球分布并不均匀，通常在工业化程度高、人口密集、交通繁忙的地区浓度较高。其主要来源包括工业排放、汽车尾气和生物质燃烧。

空气污染物可以在大气中悬浮较长时间，并随气流进行远距离运输。人体接触空气污染物最主要的途径是吸入。污染物进入呼吸道和肺部后，可引起局部炎症和氧化应激；部分污染物或其诱导的炎症信号还可能通过血液循环影响全身器官，包括肝脏、胃肠道和肠道微生物群。

因此，空气污染的影响并不局限于肺部。它还可能通过肺—肠轴改变肠道微生态，破坏肠道屏障，并进一步影响免疫和代谢功能。

㈡重金属

重金属也是重要的环境污染物，常见类型包括铅（Pb）、汞（Hg）、镉（Cd）和砷（As）。

这些重金属广泛存在于土壤、水体和沉积物中，主要来源包括采矿、冶炼、工业生产、污水排放，以及农业中含金属化肥和农药的使用。由于重金属不能被自然降解，它们会长期残留在环境中，并通过食物链逐渐富集。

人类接触重金属的主要途径包括：

摄入受污染的农作物；
饮用受污染的水；
食用受污染的水产品；
皮肤接触受污染的土壤或水体。

重金属进入人体后，可能损伤肝脏、肾脏、神经系统和免疫系统。同时，它们也可能改变肠道菌群组成，影响肠道屏障功能，并通过微生物代谢改变加重毒性效应。

㈢持久性有机污染物（POPs）

持久性有机污染物，简称 POPs，是一类难以降解、容易在脂肪组织中积累的有毒化学物质。常见POPs包括多氯联苯（PCBs）、二噁英和有机氯农药等。

这些化合物曾被广泛用于工业和农业生产。虽然许多 POPs 目前已经被禁止或限制使用，但由于它们化学性质稳定、脂溶性强，仍然可以长期存在于全球生态系统中。

POPs还具有远距离迁移能力。它们可以随着大气环流、水流和食物链传播到远离污染源的地区，因此具有全球性污染特征。

人体接触 POPs 的主要途径是饮食摄入，尤其是摄入脂肪含量较高的食物，如肉类、乳制品和部分水产品。此外，人体也可能通过吸入污染空气或皮肤接触而暴露于 POPs。

POPs 进入人体后，可影响内分泌、免疫、代谢和神经系统。近年来研究还发现，POPs 可能通过改变肠道微生物群，进一步影响胆汁酸代谢、炎症反应和能量代谢。

㈣新兴污染物

近年来，新兴污染物逐渐受到关注，典型代表包括微塑料和药品及个人护理用品污染物（PPCPs）。

微塑料主要来源于塑料垃圾的分解、工业生产过程以及日常塑料制品的磨损。它们已经广泛存在于海洋、河流、湖泊、土壤甚至饮用水中。

PPCPs 包括药物、化妆品、防晒剂、清洁用品和个人护理产品中的化学成分。这些物质主要通过生活污水、医院废水和工业排放进入环境。

人类可能通过以下途径接触这些新兴污染物：

饮用受污染的水；
食用受污染的食物，尤其是海鲜；
吸入空气中的微塑料颗粒；
使用含相关化学物质的日用品。

与传统污染物相比，新兴污染物的使用历史相对较短，环境行为和健康效应仍在研究中。目前对其长期影响，特别是对肠道微生物群的影响，证据仍然有限。因此，新兴污染物的健康风险评估仍需要更多长期研究支持。

主要环境污染物类别、代表性来源及暴露途径

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doi.org/10.3389/fmicb.2026.1737229

★ 环境污染物暴露的共同特点

不同污染物的来源和进入人体的途径有所不同，但它们有一个共同特点：人体往往不是一次性接触单一污染物，而是长期、低剂量、同时接触多种污染物。

这种长期低剂量混合暴露更接近真实生活情境。例如，一个人可能同时通过空气吸入PM2.5，通过饮食摄入POPs或重金属，又通过饮用水接触微塑料和药物残留。多种污染物共同作用时，可能产生更复杂的健康影响。

▸ 肠道菌群在污染物健康效应中的作用

肠道微生物群被污染物扰乱后，可能通过以下方式影响健康：

改变营养物质和胆汁酸代谢；
破坏肠道屏障，增加肠道通透性；
诱发局部或全身炎症；
干扰免疫系统平衡；
影响宿主能量代谢和神经内分泌功能。

因此，污染物对人体的影响并不一定只是“污染物直接损伤器官”这么简单。很多情况下，污染物可能先改变肠道微生态，再通过微生物代谢产物、免疫信号和炎症反应影响全身健康。

★ 肠道微生物群作为环境毒理学的新靶点

传统毒理学研究主要关注污染物对重要器官的直接损伤，例如肺、肝、肾和神经系统损害。但近年来，越来越多证据表明，肠道微生物群也是环境污染物作用的重要靶点。

这些发现重塑了环境毒理学的概念框架，表明肠道微生物群不仅是被动旁观者，更是污染物诱发生理变化的主动介导者。这一范式转变提出了一个关键的科学问题：环境污染物是否通过扰动肠道微生物群，诱发宿主生理功能障碍和疾病？

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主要环境污染物对肠道微生物群的影响

为了明确污染物选择标准，我们重点关注了四大类：空气污染物、重金属、持久性有机污染物（POPs）和新兴污染物。这些基于其全球流行率、对肠道微生物群的充分记录影响，以及世界卫生组织（WHO）、美国环保署（USEPA）和国家环境机构等监管机构日益关注。

每个类别都包含具有大量肠道微生物群调节证据的代表性化合物，可以提供一个全面且聚焦的污染物-微生物群-宿主相互作用跨化学类别的概述。

代表性污染物对肠道微生物群的影响及相关健康结果

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▸ 空气污染物及其对肠道微生物群的影响

空气污染是全球重要的公共卫生问题。它的成分非常复杂，既包括空气中的颗粒物，也包括多种气体污染物。其中，最受关注的包括细颗粒物（PM2.5）、臭氧（O₃）和氮氧化物（NOx）。

过去，人们更多关注空气污染对呼吸系统和心血管系统的危害。近年来，越来越多研究发现，空气污染还可能通过 “肺—肠轴” 影响肠道微生物群。也就是说，污染物被吸入肺部后，不仅会引起局部炎症，还可能通过血液循环、免疫反应和代谢改变影响肠道环境，最终导致肠道菌群失调，并增加多种系统性疾病的风险。

①细颗粒物（PM2.5）

PM2.5是指空气动力学直径小于或等于2.5微米的细小颗粒物。由于颗粒很小，它们可以被吸入肺部深处，甚至到达肺泡。PM2.5 还具有较大的表面积，容易吸附重金属、多环芳烃等有毒物质，因此可能携带多种有害成分进入人体。

吸入后，PM2.5 可能通过血液或淋巴系统进入身体其他部位，包括肠道，并改变肠道微生物的组成。流行病学研究和动物实验均显示，PM2.5 暴露与肠道菌群变化有关，而且这种影响可能与暴露浓度和暴露时间有关。

在人群研究中，长期暴露于高 PM2.5 环境的人群，尤其是居住在交通繁忙或工业区附近者，其肠道微生物α多样性显著下降。

注：α多样性反映菌群的丰富度和均衡性，其降低意味着物种减少、生态稳定性减弱。

PM2.5的影响亦可发生于生命早期。一项纳入168852名母亲的队列研究显示，孕期较高 PM2.5 暴露与早产风险增加相关，提示空气污染不仅危害孕妇健康，也可能影响胎儿发育及妊娠结局。

动物实验进一步支持上述发现。例如，小鼠长期暴露于约 70.9 ± 26.8 μg/m³ 的浓缩颗粒物后，出现肠道屏障受损及菌群结构改变，可能与 TLR2/5–MyD88–NLRP3 信号通路激活有关，该通路与免疫炎症反应密切相关。

另一研究中，小鼠暴露于 198.5 μg/m³ PM2.5 后，先出现短暂体重下降，随后发生代偿性增加，同时伴随肠道微环境及代谢通路显著变化，表明 PM2.5 可同时影响菌群与能量代谢。

此外，通过气溶胶浓缩系统对雄性 C57BL/6J 小鼠进行 PM2.5 暴露，并结合抗生素清除菌群及粪菌移植实验发现，PM2.5 引起的葡萄糖代谢异常与肠道菌群失衡密切相关。

进一步分析表明，短链脂肪酸（SCFAs），尤其是乙酸盐，是关键代谢环节。补充乙酸盐可部分缓解代谢异常，提示肠道菌群可能是 PM2.5 影响葡萄糖代谢的重要中介。

②臭氧（O₃）和氮氧化物（NOx）

臭氧（O₃）由三个氧原子组成，具有强氧化性。平流层臭氧可阻挡紫外线，而近地面臭氧则是重要空气污染物，近年来已成为中国及其他快速发展地区的突出环境问题。

臭氧对肠道微生物群的影响主要通过氧化应激和全身炎症间接实现。氧化应激指体内氧化物质过多，超出清除能力，从而引发细胞损伤和炎症。

研究显示，将健康大鼠及心血管疾病易感大鼠暴露于不同浓度臭氧4小时后，其肺和肾出现不同程度炎症反应。尽管未直接观察到肠道损伤，但全身炎症已被激活，提示臭氧可能通过免疫与氧化应激通路间接改变肠道微环境和菌群。

氮氧化物（NOx），主要包括一氧化氮（NO）和二氧化氮（NO₂），是交通污染的重要来源。研究发现，交通相关空气污染与肠道菌群变化及空腹血糖升高有关。

具体而言，污染暴露与拟杆菌科（Bacteroidaceae）丰度下降、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）丰度升高相关；前者减少、后者增加均与空腹血糖升高相关。

路径分析显示，这两类菌群变化可解释交通污染与空腹血糖升高约 24%–29% 的关联，表明空气污染可能部分通过改变肠道菌群影响宿主的葡萄糖代谢。

总体来看，空气污染不仅会损害肺部和心血管系统，也可能通过肺—肠轴影响肠道微生物群。PM2.5、臭氧和氮氧化物等污染物可以通过炎症反应、氧化应激、肠道屏障损伤和代谢通路改变，导致肠道菌群失衡。

这些菌群变化又可能进一步影响葡萄糖代谢、免疫状态和全身健康。因此，肠道微生物群可能是连接空气污染暴露与代谢性疾病、炎症性疾病等健康风险之间的重要桥梁。

▸ 重金属对肠道微生物群的影响

重金属是一类常见的环境污染物。它们有两个重要特点：不容易被降解，并且可能在生物体内不断积累。常见的重金属包括砷、镉、铅、汞等。人类接触重金属的主要途径包括食用受污染的食物、饮用受污染的水，以及职业或生活环境中的长期接触。

长期暴露可带来多种健康风险，如增加癌症发生、造成DNA损伤、干扰免疫功能，甚至引发不可逆的组织损害。

近年来研究表明，重金属除直接损伤器官外，还可通过影响肠道微生物群和肠道屏障危害健康。其在肠道内会对菌群产生选择压力，促使耐受菌增殖，并通过诱导氧化应激、改变基因表达，破坏肠道微生态平衡。

不同重金属的毒性机制各异，对肠道菌群及人体健康的影响也存在差别。

①砷：可改变肠道菌群，并影响全身代谢

砷可以以不同形式存在，主要包括无机砷和有机砷。其中，无机砷，如三价砷和五价砷，毒性通常更强。对人类来说，受污染的饮用水是砷暴露的重要来源。在一些地区，例如孟加拉国以及中国西部部分地区，地下水中的砷含量可能超过安全限值。

流行病学研究表明，高砷暴露与肠道菌群结构改变相关。例如，生活在砷污染地区的儿童肠道中变形菌门丰度升高，同时富集与毒力和抗生素耐药相关的功能基因。

注：变形菌门包含多种机会致病菌或病原菌，如大肠杆菌、幽门螺杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌、铜绿假单胞菌、霍乱弧菌和空肠弯曲菌等，其增多通常提示肠道微生态失衡。

此外，从这些儿童体内分离的大肠杆菌携带砷抗性基因且表达增强，表明长期砷暴露可促使肠道细菌获得或强化抗砷能力。

动物实验亦支持这一结论：小鼠经饮水长期暴露于不同浓度砷后，出现肝损伤及菌群失调；暴露数周的无机砷亦可显著改变肠道微生物结构。

代谢组学分析进一步发现，砷暴露会引起血液、肝脏和粪便中多种代谢物异常，其中多与肠道微生物相关，提示砷不仅改变菌群组成，还影响其代谢功能，并扰乱全身代谢平衡。

②镉：可能通过“肠—脑轴”影响认知功能

镉和铅是环境中较常见的重金属污染物。它们的肠道毒性机制有一定相似性：都可能诱发氧化应激，破坏肠道微生态平衡，并促进某些耐受重金属的细菌增殖。

镉主要通过饮食进入人体，尤其来源于受污染土壤中种植的农作物，如稻米等主食。

动物研究表明，长期摄入含镉饮水可导致肠道菌群失调并影响神经功能。例如，小鼠连续 9 周暴露于一定浓度镉后出现认知损伤；同时伴随肠道屏障受损、炎症因子变化、海马相关基因表达异常，以及肠源性神经活性代谢物紊乱。

这些结果提示，镉的神经毒性不仅源于对大脑的直接作用，也可能通过肠—脑轴间接实现，其中肠道菌群和屏障功能是关键中介。

此外，研究还发现镉暴露可抑制呼吸代谢和免疫反应，诱导氧化应激，并改变能量代谢相关基因表达，可能反映机体对长期镉胁迫的适应性反应。

③铅：可能促进耐重金属细菌增加

铅的暴露途径与镉相似，主要来自受污染的食物、水及环境或职业接触。

一项纳入696名参与者的研究发现，尿铅水平与肠道菌群多样性变化相关：尿铅较高者肠道中变形菌门及伯克氏菌目等细菌丰度增加。

这表明铅可能通过改变肠道微生态，促进耐重金属的机会性细菌生长，进而削弱菌群稳定性，并增加炎症或感染风险。

④汞：可能损伤肠道屏障，并通过食物链累积

汞可在环境中转化为毒性更强的甲基汞，并在食物链中逐级富集。人类主要通过食用鱼类，尤其是处于食物链高位的大型掠食性鱼类而暴露。

鱼类实验表明，膳食甲基汞未必导致急性死亡，但在体内累积至一定水平后，会显著影响其生长、繁殖和行为；野外研究亦提示，低剂量暴露也可能影响种群稳定。

在人类和哺乳动物中，无机汞和甲基汞均具有神经毒性和免疫毒性。相较之下，其对肠道上皮和菌群的直接影响研究较少。

细胞实验显示，肠上皮细胞暴露于无机汞或甲基汞后，氧化还原平衡被破坏，通透性增加，紧密连接受损，即肠道屏障变“更漏”。

因此，肠道屏障损伤可能是汞引发全身毒性的重要途径之一。

★ 肠道微生物也会“改造”重金属

重金属进入肠道后并非保持不变，肠道微生物可通过酶系统和氧化还原反应参与其转化。

例如，部分微生物可对砷和汞进行甲基化或去甲基化，改变其化学形态、毒性及吸收程度。硫酸盐还原菌可将无机汞转化为更易吸收且神经毒性更强的甲基汞；而其他微生物过程则可能将其转化为更难吸收或更易排出的形式，从而降低毒性。

此外，铬、硒等元素也可被微生物改变价态，不同价态对应不同毒性和健康风险。

这些转化受微生物基因调控，如编码金属还原酶、氧化酶和转运蛋白的基因；在长期暴露下，这些基因可能富集，使菌群逐步适应重金属压力。

因此，肠道微生物对重金属的转化具有“双刃剑”效应：既可能降低毒性，也可能生成更易吸收、危害更大的形式。

▸ 持久性有机污染物对肠道微生物群的影响

持久性有机污染物，简称 POPs，是一类很难在环境中降解的有毒化学物质。它们通常容易溶解在脂肪中，因此会在动物和人体内长期积累。POPs还可以随着空气、水流和食物链传播到很远的地方。

常见的 POPs 包括：

多氯联苯，即 PCBs；
二噁英，如 TCDD；
有机氯农药，如 DDT；
多溴二苯醚，即 PBDEs，常见于阻燃剂中。

这些物质可以通过食物链不断富集。例如，小鱼摄入污染物后被大鱼吃掉，大鱼又被人类或其他动物食用，污染物浓度就会一级一级升高。因此，POPs 不仅会影响生态系统，也可能危害人体健康。

近年来，肠道微生物群逐渐受到关注。研究发现，肠道微生物并不只是被 POPs 影响的“受害者”，它们还可能参与污染物的代谢，并影响宿主对污染物的反应。也就是说，POPs 会改变肠道菌群，而肠道菌群的变化又可能进一步影响人体的代谢、免疫功能，甚至神经行为。

①PCBs和TCDD：通过 AhR 影响肠道和免疫

PCBs 和 TCDD 可激活芳基烃受体（AhR），这一细胞内“环境感应器”参与外源化学物代谢及免疫调控。

AhR 被激活后，宿主细胞与肠道微生物的基因表达均可能改变，打破菌群平衡，导致失调并损害肠道功能。

尽管PCBs已被管控多年，但因其高度稳定，仍广泛存在。动物研究发现，母体暴露于 PCB-126 会使成年后代肠道菌群的丰富度和多样性下降，并改变特定菌群组成，从而可能增加其晚年慢性疾病风险，这种影响并不完全依赖于饮食或运动。

机制上，PCB 通过激活 AhR 上调炎症因子（如 IL-6、TNF-α）表达，使肠道处于长期低度炎症状态，抑制有益菌生长并加剧菌群失衡。

②TCDD：影响胆汁酸代谢和肠道-肝轴

TCDD 是一类高毒性的二噁英，可持续激活 AhR，并影响肠道菌群及宿主代谢。

小鼠研究表明，TCDD 暴露会改变胆汁酸代谢，并可能诱发非酒精性脂肪肝（NAFLD）。同时，肠道菌群发生变化，如乳酸杆菌增多、次级胆汁酸水平升高。

宏基因组分析进一步发现，与胆汁酸合成相关的微生物基因也发生改变，提示 TCDD 可能通过“肠道-肝轴”影响肝脏功能，即菌群变化影响胆汁酸代谢，进而作用于肝脏。

另一项研究显示，母体在妊娠和哺乳期暴露于 TCDD，高剂量会导致母体及后代菌群失调、色氨酸代谢紊乱，并增加潜在致病菌。

但也有研究发现，低剂量 TCDD 在某些情况下反而减少后代肠道致病菌，提示其对肠道微生物的影响具有剂量依赖性，甚至可能产生相反效应，并具有跨代影响。

③DDT和PBDEs：也会扰乱肠道菌群

DDT 是曾广泛使用的有机氯农药，虽已在多国被限制或禁用，但因其高度稳定，仍可在土壤、水体和生物体内检测到。

PBDEs 是用于塑料、纺织品和电子产品的阻燃剂，亦属常见持久性有机污染物，其结构和毒理作用与 PCBs 部分相似。

研究表明，DDT 和 PBDEs 均可改变肠道微生物群，如减少有益菌、增加与炎症或代谢紊乱相关的菌群。但其影响受暴露剂量、时间、物种、饮食及个体原有菌群状态等多因素调控，因此具有明显的情境依赖性。

有研究发现，围产期暴露 PBDE-47 会干扰后代肠道菌群的发育、组成及代谢；而孕期和哺乳期补充罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）可在性别依赖性下缓解这些影响，恢复菌群多样性，并改善体重和神经行为表现。

总体来看，POPs 不只是直接损害器官和组织，它们还会通过改变肠道微生物群影响健康。PCBs、TCDD、DDT 和 PBDEs 等污染物都可能破坏肠道菌群平衡，并进一步影响炎症反应、胆汁酸代谢、色氨酸代谢以及肠道-肝轴功能。

换句话说，肠道微生物群可能是连接环境污染物暴露与慢性疾病风险之间的重要桥梁。

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▸ 新兴污染物及其对肠道微生物群的影响

随着环境检测技术进步，许多以往难以发现的污染物逐渐进入公众视野，被称为新兴污染物，如微塑料、纳米塑料、抗生素耐药基因以及药品和个人护理品残留等，已受到广泛关注。

这类污染物通常具有难降解、分布广等特点，并可能干扰人体与肠道微生物的平衡，可通过食物、饮水及日常环境进入人体。

进入体内后，它们可能通过破坏肠道屏障、释放有害物质或促进耐药基因传播等途径影响肠道健康。因此，其对人体健康的潜在影响已成为环境毒理学的重要研究方向。

①微塑料与纳米塑料

微塑料指直径约1微米至5毫米的塑料颗粒，纳米塑料则小于1微米，来源包括塑料制品在环境中的风化破碎及工业生产过程。

这类颗粒已广泛存在于水体、土壤、空气和食物链中。研究表明，它们可通过物理损伤、化学毒性和载体效应三种机制影响肠道微生物：既可能直接刺激或破坏肠道，也可释放有害添加剂，或作为“载体”携带其他污染物进入体内。

其毒性与粒径、表面特性及塑料类型密切相关；通常粒径越小，与组织和微生物的相互作用越强，潜在影响也越大。

√物理影响：小颗粒可能更容易穿过肠道屏障

相比尺寸较大的塑料颗粒，纳米塑料由于体积更小，通常表现出更强的生物活性。动物实验显示，摄入纳米级塑料后，对肠道和造血系统造成的影响可能比大颗粒塑料更明显。

研究发现，小鼠口服微塑料或纳米塑料后可出现肠道菌群失衡，并伴随造血系统异常，提示肠道微生物变化可能影响全身健康。

机制上，纳米塑料可穿过肠上皮紧密连接进入黏膜层并直接接触微生物，导致细菌膜受损、通透性增加，甚至引发部分菌体死亡。

此外，小鼠长期口服约2微米的聚氯乙烯微塑料会出现肠道损伤，并伴随菌群结构和代谢物改变，提示即使低剂量、长期摄入也可能对肠道健康构成风险。

√化学效应：塑料中的添加剂可能释放出来

塑料并非单一材料，生产中常加入增塑剂、稳定剂、阻燃剂等以改善性能。这些添加剂进入人体后可从塑料颗粒中释放，产生额外毒性。

例如，常见增塑剂邻苯二甲酸酯（如 DEHP）长期暴露可导致胆固醇代谢紊乱。研究表明，DEHP 还能改变肠道微生物组成，影响胆汁酸代谢，并通过肠—肝轴干扰肝脏胆汁酸合成。

这表明，微塑料相关化学物质不仅影响肠道，还可能进一步影响全身代谢。

此外，不同塑料的效应存在差异，如聚苯乙烯较聚乙烯或 PET 更易吸附有毒物质，因而可能对肠道微生物产生更强干扰。

√载体效应：微塑料可能“搭载”其他污染物进入肠道

微塑料和纳米塑料还有一个特殊问题：它们表面积较大，容易吸附环境中的其他污染物，例如重金属、持久性有机污染物以及塑料添加剂等。因此，它们可能像“污染物载体”一样，把其他有害物质一起带入人体肠道。

研究表明，微塑料可吸附邻苯二甲酸酯并将其带入小鼠肠道，其在肠道中的累积程度与对微塑料的吸附能力相关，即吸附性越强，越易随微塑料进入并滞留。

在一项联合暴露实验中，小鼠连续 30 天接触被 DEHP 污染的微塑料后，出现肠道通透性升高、炎症增强及菌群结构改变，部分受影响菌群与能量代谢和免疫功能密切相关；同时，与氧化应激和炎症相关的基因表达也发生变化。

这些结果表明，实际环境暴露多为多种污染物共同作用，微塑料可与其他化学物协同影响，产生更复杂甚至更强的健康效应。

②抗生素耐药基因（ARGs）

抗生素耐药基因（ARGs）是赋予细菌抗药性的遗传信息，可随可移动遗传元件在细菌间传播，近年来被视为重要的新型环境污染物。

ARGs 广泛存在于土壤、水体和动物粪便中，并可通过受污染的食物或饮水进入人体肠道。进入体内后，这些基因可通过“水平基因转移”在细菌间扩散，使原本不具耐药性的菌获得抗生素抵抗能力；一旦转移至致病或机会致病菌，可能增加耐药感染风险。

在谷禾健康检测报告的抗生素耐药风险评估中，部分用户即使近期并未使用抗生素，仍检出较高的耐药风险。这可能与抗生素耐药基因在环境中的污染及其传播有关。

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<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

目前研究主要聚焦两个问题：一是 ARGs 在肠道中的传播效率，二是其对肠道微生物群组成的影响。

在肠道内，细菌可通过转导（病毒介导）和接合（直接接触）等方式交换遗传信息，促进共生菌与潜在致病菌之间的基因传播。随着生物信息学技术的发展，研究人员已能更准确识别耐药基因的宿主及其在群落中的传播频率，为制定干预策略、遏制耐药基因扩散提供了依据。

③药品和个人护理产品（PPCPs）

药品和个人护理产品（PPCPs）包括抗生素、止痛药、抗抑郁药、激素、防腐剂、紫外线滤镜和化妆品等，正成为重要的环境污染物。它们主要通过废水排放和农业径流进入环境，且难以在传统处理系统中完全降解，从而对水生生物和人类造成长期、低剂量暴露风险。

越来越多证据表明，PPCPs 即使在环境相关浓度下也可扰乱肠道微生物群的组成、多样性和功能。例如，常见抗菌剂三氯生可降低Lachnospiraceae 和 Ruminococcaceae 的丰度，同时增加促炎的变形菌门；在小鼠中，长期暴露还会改变微生物代谢通路，损伤上皮屏障并加重结肠炎。

非抗生素类 PPCP，如卡马西平和氟西汀，也能调控与神经递质代谢和应激反应相关的微生物基因表达。斑马鱼研究显示，氟西汀暴露可增加放线菌丰度并改变氨基酸生物合成通路，可能影响神经行为。此外，多种 PPCP（如 NSAIDs 和紫外线滤镜）联合暴露的人群研究发现，胆汁酸代谢改变和短链脂肪酸（SCFA）下降，提示其与炎症和代谢综合征相关。

尽管已有进展，关于长期效应、混合暴露及个体差异仍存在明显不足。目前多数功能研究集中于啮齿动物或水生模型，缺乏人群高分辨率纵向数据。未来需结合宏基因组、代谢组和转录组等多组学与环境暴露评估，以阐明其与肠道菌群失调的因果关系。

总体而言，污染物对肠道微生物群的影响具有复杂性和动态性：短期暴露多为可逆改变，而长期暴露（尤其在动物中）可导致持续性改变。但在人类中的长期证据仍有限，有待进一步纵向与干预研究验证。

03
机制解析：从分子途径到系统效应

污染物引发的肠道微生物群改变通常源于直接与间接机制的共同作用。直接作用包括氧化应激、膜损伤、基因毒性及群体感应干扰，常见于重金属、抗生素和纳米颗粒。

间接作用则通过诱导宿主的代谢、内分泌和免疫反应改变微生物组成。例如，全氟化合物可通过影响胆汁酸代谢和免疫状态重塑肠道菌群。这些过程涉及氧化应激反应、芳香烃受体（AhR）信号激活、肠上皮屏障受损及黏膜炎症增强等通路，不仅驱动菌群变化，也可能进一步影响全身健康。

▸ 氧化应激在微生物群破坏中的核心中介作用

氧化应激是连接环境污染暴露、肠道菌群失衡与宿主肠道损伤的关键机制。重金属、微/纳米塑料、持久性有机污染物、农药及电离辐射等进入机体后，主要通过两条途径升高活性氧（ROS）：一是受损线粒体电子传递链产生的线粒体 ROS，二是细胞膜 NADPH 氧化酶系统（NOX/DUOX）生成的 ROS。

√ 污染物干扰线粒体导致氧化失衡

当污染物干扰线粒体氧化磷酸化时，会增加复合物 I 和 III 的电子泄漏，降低膜电位并产生过量 ROS，进而引发脂质过氧化、DNA 损伤和细胞凋亡。与此同时，NOX1、NOX2 和 DUOX2 虽参与应激和免疫防御，但长期过度激活会削弱肠道屏障并促进慢性炎症。

因此，线粒体与 NOX/DUOX 来源的 ROS 共同导致肠道氧化还原失衡，不仅损伤宿主细胞，也进一步改变肠道微生态结构与功能。

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上面示意图展示了污染物促进肠道氧化应激的两条主要途径：

（1）污染物损伤线粒体呼吸链，导致线粒体 ROS 过量产生；
（2）污染物激活肠上皮细胞表面的 NOX/DUOX 酶系统，进一步促进 ROS 生成。

这两类 ROS 来源可相互作用并产生放大效应，加剧肠道氧化还原失衡。持续升高的 ROS 会损伤紧密连接、削弱黏液层并扰乱微生态，促进炎症发生。

√ 过量活性氧会削弱肠上皮的防御功能

过量活性氧（ROS）还会降低肠上皮防御功能，增加通透性，使脂多糖（LPS）等微生物产物更易穿过屏障进入体内，形成“肠漏”，进而促进促炎菌增殖、抑制有益菌，导致菌群失调。

在分子层面，ROS 可激活 MLCK/肌球蛋白及 NF-κB/MAPK 通路，下调闭塞蛋白、ZO-1 等关键屏障蛋白并增强炎症因子释放，形成“氧化应激—屏障损伤—菌群失调—炎症”的恶性循环。

同时，肠道微生物也能调控 ROS 水平。共生菌产生的乳酸及相关信号可激活上皮细胞 NOX，促进 ROS 生成并调节干细胞更新：生理水平有助于维持稳态，过量则可能引发异常增生和菌群紊乱，体现宿主—微生物相互作用对肠道生态的影响。

√ ROS还扰动代谢平衡

短链脂肪酸（SCFA），尤其丁酸，可通过G蛋白偶联受体和 Nrf2/ARE 通路减轻氧化应激、增强屏障功能；而菌群失调导致 SCFA 减少时，抗氧化与屏障保护能力随之下降，使肠道更易受损。

因此，在颗粒物、辐射、农药等环境暴露下，ROS 介导的屏障破坏与菌群失调可能成为系统性炎症和代谢紊乱的起点，并通过肠—肝轴、肠—脑轴影响全身健康，为污染暴露与疾病之间的关联提供了重要机制解释。

▸ AhR 作为连接环境感测与肠道免疫的集成枢纽

芳香烃受体（AhR）信号通路是环境污染物毒理作用的关键枢纽，连接外源物代谢与免疫调控。AhR 在胞质中通常与热休克蛋白 90（HSP90）和 X 相关蛋白 2（XAP2）等伴侣蛋白形成复合体；当内源或外源配体结合后，复合体构象改变、伴侣蛋白解离，促使配体-AhR 复合体转位入核。

AhR连接污染物、肠道菌群与免疫机制

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许多环境污染物，如 TCDD、二噁英、多氯联苯（PCBs）和多环芳烃（PAHs），都可以作为 AhR 的外源性配体，激活肠上皮细胞和免疫细胞中的 AhR 信号通路。

AhR 被配体激活后由胞质转位入核，与核转运子 ARNT 形成异二聚体，并结合芳香烃响应元件（AHRE），调控靶基因表达，从而影响外源物代谢、免疫反应、肠道屏障及微生物群组成。

√ AhR 过度激活与肠道炎症失衡

AhR 信号具有明显的“双向调节”作用。不同来源的配体会产生不同的生物学效应。外源性有毒污染物，如 TCDD、二噁英、PCBs 和 PAHs，通常会导致 AhR 持续、过度激活。

这种异常激活可上调多种代谢酶，例如 CYP1A1、CYP1B1 和 ALDH3A1，同时促进炎症因子 IL-6、TNF-α 和 IL-1β 的释放。长期来看，这会增强氧化应激，破坏肠道黏膜平衡，并推动慢性肠道炎症和菌群失调的发生。

√ 内源性AhR配体的保护作用及其免疫调控机制

相比之下，内源性或肠道微生物来源的 AhR 配体通常发挥保护作用。例如，肠道菌群代谢色氨酸后产生的吲哚类代谢物，如吲哚-3-醛（I3Ald）和吲哚-3-乙酸（IAA），可以温和、短暂地激活 AhR。这种生理性 AhR 激活有助于促进 IL-22 分泌，增强上皮修复能力，维持黏液层和杯状细胞功能，并支持肠道免疫耐受和黏膜稳态。

此外，AhR信号还与氧化应激和炎症通路密切交互。AhR 的激活可以影响 NF-κB 信号通路和 NLRP3 炎症小体活性，从而参与调节炎症因子的产生。同时，它也会影响短链脂肪酸（SCFA）水平、杯状细胞功能以及肠道微生物群组成。因此，AhR 可以被看作是整合“污染物暴露—微生物代谢—免疫炎症—氧化应激”信号的关键节点。

总体来看，适度的 AhR 激活有助于维持肠道屏障完整性、促进组织修复并保持免疫平衡；而污染物诱导的持续 AhR 过度激活，则会打破这种平衡，使肠道微环境从稳态转向氧化应激、慢性炎症和菌群失调。

▸ 肠道屏障完整性的破坏

肠道屏障是连接宿主与外界的首道防线，由黏液层、上皮紧密连接和免疫成分协同维持稳态。环境污染物通过诱导氧化应激、炎症因子过度产生及直接损伤上皮蛋白，破坏屏障结构，增加通透性并引发菌群失调。

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环境污染物可通过多种方式损伤肠道屏障。主要机制包括：

（1）减少杯状细胞分泌黏蛋白 MUC2，使黏液层变薄；
（2）通过 ROS 相关氧化应激信号，下调或破坏紧密连接蛋白，如 occludin、claudin 和 ZO-1；
（3）激活 MLCK 和 PKC 等信号通路，引起细胞骨架收缩。

这些变化会使肠上皮细胞之间的连接变得松散，增加肠道通透性，从而使肠腔内的细菌、脂多糖（LPS）和其他毒性产物更容易穿过肠屏障，进入黏膜甚至全身循环，最终促进慢性炎症和肠道菌群失调。

√ 环境污染物诱导的肠道屏障损伤与炎症级联

肠道黏液层是保护上皮的第一道防线，兼具物理与生化屏障功能，可阻止病原体和毒素接触上皮细胞。污染物如双酚 A（BPA）可通过诱导线粒体功能障碍和氧化应激，抑制杯状细胞分泌黏蛋白 2（MUC2），使黏液层变薄，降低对细菌和毒素的防御能力。

MUC2 表达受 p53 等转录因子调控，其下降会显著削弱黏膜保护。研究表明，黏液屏障受损是溃疡性结肠炎等炎症性肠病的早期特征之一，可促进微生物易位和炎症发生。

同时，污染物还会破坏上皮细胞间的紧密连接。PM2.5 及镉、铅等重金属可通过氧化应激下调 occludin、claudin 和 ZO-1 等蛋白，增加肠道通透性；MLCK 和 PKC 的激活则引发细胞骨架收缩，扩大细胞间隙，加重“肠漏”。

持续的屏障损伤使 LPS 等微生物产物进入血液，与免疫细胞表面的 TLR4 结合，激活 NF-κB 炎症通路，进而引发内毒素血症、代谢紊乱和免疫失衡，形成恶性循环。

因此，肠道屏障既是污染物损伤的直接靶点，也是连接污染暴露、氧化应激、菌群失调与全身炎症的关键环节，其破坏会打破宿主与微生物平衡，并推动局部炎症向全身性病变发展。

▸ 免疫炎症反应的扩增与持续性

在氧化应激和屏障破坏后，环境污染物会引发一连串免疫激活，可能从急性黏膜炎症进展为慢性系统性失调。持续暴露维持细胞因子的产生，招募免疫细胞，改变肠道微生物群，形成自我强化的炎症和氧化损伤循环。

正反馈循环推动污染物诱导的慢性炎症

编辑

doi.org/10.3389/fmicb.2026.1737229

√ 污染物驱动的免疫失衡与炎症放大机制

炎症早期，模式识别受体尤其是 TLR4 识别 LPS 或污染物信号，激活 MyD88–NF-κB 和 MAPK 通路，促进 IL-6、TNF-α、IL-1β 等产生；短期有利于防御，但持续激活会转为慢性炎症。重金属和多环芳烃（PAHs）还可激活 NLRP3 炎症小体，促进 IL-1β、IL-18 过度释放，放大炎症。

ROS 还促进巨噬细胞向促炎 M1 型极化并抑制 M2 型，导致炎症加重；同时，污染物促进 Th17 分化和 IL-17A 释放，抑制 Treg 及 IL-10，削弱抗炎调节。

此外，污染物引起菌群失调，减少产短链脂肪酸（SCFAs）的有益菌，降低丁酸盐水平，削弱其对 HDAC 和 NF-κB 炎症通路的抑制作用，使炎症更难终止。

√ AhR配体缺失与炎症正反馈循环

同时，能代谢色氨酸的共生菌减少，导致 AhR 配体（如吲哚-3-醛）生成下降，削弱 IL-22 介导的黏膜修复，使受损屏障更难恢复并加剧炎症。

因此，污染物、ROS、LPS、炎症因子与菌群失调形成正反馈循环：污染物诱导 ROS，ROS 破坏屏障；屏障受损促进 LPS 移位并激活免疫；免疫反应持续释放炎症因子；炎症与污染物进一步扰乱菌群，减少 SCFAs 等保护性代谢物；这些变化又加重屏障损伤和氧化应激，最终推动炎症长期化。

在全身层面，进入血液循环的 LPS 和炎症细胞因子还可以通过肠-肝轴和肠-脑轴影响远端器官。例如，它们可激活肝脏中的库普弗细胞和中枢神经系统中的小胶质细胞，进而参与非酒精性脂肪肝、神经炎症和代谢综合征等肠外疾病的发生。这说明肠道免疫激活不仅是局部炎症反应，也是污染物导致全身毒性效应的重要机制。

编辑

doi.org/10.3389/fmicb.2026.1737229

小结

总体来看，污染物诱导的免疫反应并不是单一、短暂的过程，而是会通过 ROS 过量产生、炎症信号激活、肠道屏障损伤和菌群失调等多个环节相互放大，使急性上皮炎症逐渐发展为慢性、系统性的炎症状态。

理解这一正反馈机制，有助于开发抗炎治疗以及靶向肠道菌群的干预策略，从而减轻污染物相关慢性疾病的发生和发展。

04
总结与展望

过去十年中，越来越多研究表明，环境污染物不仅直接损伤特定器官，还可以通过扰乱肠道菌群，引发全身性毒性反应。这种影响可进一步改变宿主代谢、免疫稳态和疾病易感性。然而，目前该领域仍存在一些关键问题尚未解决。这在一定程度上与传统毒理学长期采用“器官中心”研究模式有关，即更多关注污染物对肝脏、肺、肾脏或神经系统等单一器官的直接损伤，而对肠道菌群介导的全身效应认识不足。

污染物、菌群失调与疾病之间的因果关系仍不清楚

目前多数研究主要停留在相关性分析层面，即观察污染物暴露后哪些菌群发生变化，以及这些变化是否与炎症、代谢紊乱或组织损伤相关。但这类研究往往难以回答一个关键问题：菌群失调究竟是污染物毒性的原因，还是毒性结果的一部分？

换句话说，污染物可能直接损伤宿主组织，也可能先改变肠道菌群，再通过菌群代谢物、免疫调节和屏障功能改变引发疾病。目前很多研究尚未有效区分这两类机制。

此外，宿主自身因素也会影响污染物毒性和菌群反应，包括年龄、性别、饮食结构、遗传背景和基础健康状态等。例如，高纤维饮食可能通过促进短链脂肪酸产生，缓解污染物导致的菌群功能下降；而衰老个体的肠道菌群恢复能力较弱，可能更容易受到污染物影响。免疫调节或解毒代谢相关基因的差异，也可能导致个体对污染物暴露的敏感性不同。

因此，未来研究应更多采用多污染物共暴露模型，并纳入宿主个体差异因素，以更接近真实环境暴露情境。同时，暴露组学、微生物组学和计算建模的结合，有助于解析复杂暴露条件下污染物与肠道菌群之间的网络关系。

主要参考文献：

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AndersenO. (2016). A characterisation of low-grade inflammation and metabolic complications in HIV-infected patients. Dan. Med. J. 63:B5291.

肠道微生物组与代谢综合征：血脂异常如何受到影响

谷禾健康

现在越来越多的人出现血脂不正常、腰围增加、血糖略高，这背后的隐藏风险，可能正在悄悄累积。

在全球范围内，代谢综合征已成为最受关注的健康挑战之一，患病率仍呈逐年上升趋势。它不仅显著增加心血管疾病、2型糖尿病及脂肪肝的风险，也对医疗资源和生活质量带来巨大压力。更让人警惕的是，这种代谢异常往往早期无明显症状，很多人直到发现血脂异常或血糖升高才意识到问题。

医学界和科学界也一直都在不断探索代谢综合征的发病机制和新的干预途径。传统的观点主要关注遗传因素、生活方式以及宿主自身的代谢紊乱，但近年来多个证据同时表明，代谢综合征和血脂异常通常同时存在——肠道菌群是将它们联系起来的关键因素之一。

肠道菌群影响食物的消化方式、胆汁酸的处理以及炎症信号在全身的释放。当肠道生态系统失衡时，新陈代谢可能转向胰岛素抵抗和脂质处理改变——这会导致甘油三酯升高、高密度脂蛋白（俗称好胆固醇）降低，有时还会增加 LDL 颗粒。

相关机制包括短链脂肪酸、胆汁酸、TMAO等。例如肠道细菌将初级胆汁酸转化为调控能量平衡、葡萄糖代谢及胆固醇处理的次级胆汁酸，通过FXR和TGR5受体发挥作用。某些微生物模式减少有益胆汁酸转化，降低胆固醇清除效率，进一步加剧脂质调节异常。同时，代谢综合征与低度炎症相关，菌群失衡可增加肠道通透性，使细菌成分激活免疫通路，加重胰岛素抵抗和血脂异常，形成一个循环，可能延续血脂异常。

本文将从多个层面深入探讨肠道微生物群如何影响血脂代谢，以及这些微生物学的改变如何最终导致血脂异常的发生。首先介绍代谢综合征的流行病学现状和临床特征，然后聚焦于血脂异常在代谢综合征中的核心地位，接着详细阐述肠道微生物群影响血脂代谢的五大核心机制，总结代谢综合征患者特征性的微生物组模式改变，最后讨论为什么肠道菌群检测对于代谢综合征的防控具有重要意义，以及这一领域未来的发展方向和临床转化前景。

01
代谢综合征的流行病学与临床特征

代谢综合征是什么？

代谢综合征（英文名为Metabolic Syndrome，经常被简称为MetS），它是一组代谢紊乱症候群的集合。

根据国际糖尿病联盟（IDF）及多学会联合发布的统一诊断标准，代谢综合征的诊断需要满足以下五项中的三项或更多：

中心性肥胖（也就是我们常说的苹果型身材，亚洲腰围男性超过90厘米，女性超过80厘米）
高血压（血压≥130/85 mmHg）
空腹高血糖（≥5.6 mmol/L）
高甘油三酯血症（≥1.7 mmol/L）
低高密度脂蛋白胆固醇血症（男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L）

从这个诊断标准我们可以看出，血脂异常本身就是代谢综合征的核心诊断指标之一，这也说明了血脂异常在代谢综合征中的重要地位。

代谢综合征的全球发病率持续上升

全球成人代谢综合征患病率约为20%–25%（多项流行病学研究估计），这个比例意味着每四个成年人中就有一个患病，患者总数已经超过了10亿人。

更值得警惕的是，在过去数十年中呈显著上升趋势。这种快速增长的背后，是全球范围内肥胖症的流行。肥胖，特别是腹型肥胖，正是代谢综合征最重要的危险因素之一。

主要风险因素

代谢综合征的发生发展是一个复杂的过程，是遗传因素与环境因素长期相互作用的结果。我们可以将这些风险因素分为不可控和可控两大类。

不可控的风险因素：

年龄

年龄是一个无法改变的因素，然而，它能帮助我们识别高风险人群。随着年龄增长，患代谢综合征的风险显著增加。

具体而言，随着年龄的增长，肌肉量会逐渐减少，而肌肉是消耗葡萄糖的关键组织。肌肉量的减少直接导致胰岛素敏感性下降。与此同时，随着年龄的增长，内脏脂肪的积累也会加重代谢负担。

遗传

遗传易感性也是一个重要的不可控因素。研究已经发现了数十个与代谢综合征相关的遗传位点，这些位点每个单独的效应虽然不大，但累积起来可以显著影响患病风险。

如果父母或兄弟姐妹中有人患有代谢综合征、2型糖尿病或心血管疾病，患病几率会显著增加。

不过，遗传易感性并不意味着必然患病，健康的生活方式仍然能够有效地预防疾病的发生。

性别

性别我们前面已经提到了，男性患病风险高于绝经前女性，这主要是性激素的保护作用在起作用。

女性在绝经前由于雌激素对脂质代谢、脂肪分布和血管功能具有一定保护作用，风险相对较低；但绝经后，随着雌激素水平下降，内脏脂肪增加、LDL-C升高、胰岛素敏感性下降，代谢综合征发生风险会明显上升。

可控的风险因素：

饮食——关键变量

饮食不是吃得多或者少的问题，是能量摄入、营养结构、脂肪类型、碳水质量、膳食纤维水平和饮食节律共同决定了代谢后果。

——饮食结构

富含饱和脂肪、反式脂肪、添加糖和精制碳水化合物的饮食模式，会促进能量过剩、内脏脂肪堆积、肝脏脂质合成增加和胰岛素抵抗。长期如此，机体更容易出现中心性肥胖、甘油三酯升高、脂肪肝、血糖异常等代谢综合征相关表现。

膳食纤维、全谷物、豆类、蔬菜水果、多酚类食物和优质不饱和脂肪酸摄入不足，也会削弱代谢保护作用。尤其是膳食纤维不足，会减少肠道菌群可利用底物，影响短链脂肪酸生成、肠屏障功能和炎症调节。

——脂肪摄入问题

需要强调的是，脂肪本身并不是一概有害。适量膳食脂肪对细胞结构、脂溶性维生素吸收、饱腹感和能量平衡都有重要作用。需要关注的是脂肪来源和脂肪酸类型。

饱和脂肪存在于很多动物脂肪、奶油和加工食品中，过多饱和脂肪更容易与胰岛素抵抗、肠道屏障受损和低度炎症相关；
而富含 n-3 多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的饮食结构，更有利于血脂谱和炎症状态的改善。

从肠道微生态角度看，饮食也是塑造肠道菌群结构和功能的主要外部因素。长期高脂、高糖、低纤维饮食可能降低产短链脂肪酸菌，影响胆汁酸代谢和肠道屏障功能，进一步加重代谢异常。

运动

缺乏运动是另一个重要的可控危险因素。出门坐车，上楼电梯，办公室久坐，回家躺着看电视，每天的体力活动量比五十年前减少了很多。规律的运动不仅可以帮助我们控制体重，还能提高骨骼肌胰岛素敏感性，增加葡萄糖转运蛋白GLUT4表达，促进糖原合成，提高脂肪酸氧化能力，并降低内脏脂肪含量。

对于代谢综合征的人群，很多研究已经提示，即便体重下降幅度有限，规律有氧运动和抗阻训练也能改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯、提高HDL-C，并改善血压和炎症状态。

世界卫生组织推荐成年人每周至少进行150分钟中等强度的有氧运动，但是调查显示，仅约20%–30%的成年人达到推荐水平。

吸烟饮酒

吸烟和过量饮酒也会显著增加代谢综合征的患病风险。

烟草中的尼古丁会引起血管收缩，升高血压，还会影响胰岛素信号传导，降低胰岛素敏感性。长期吸烟的人，患代谢综合征的风险比不吸烟者高出许多。

过量饮酒（如每日酒精摄入超过20–30 g），影响肝脏的脂代谢，还会提供大量的空热量，容易导致肥胖。研究发现，每天酒精摄入量超过25克，代谢综合征患病风险大大增加。

压力睡眠

长期精神压力也是一个容易被忽视的危险因素。现代社会生活节奏快，竞争压力大，很多人长期处于慢性应激状态。

慢性压力会导致体内皮质醇水平持续升高，皮质醇是一种糖皮质激素，长期高水平的皮质醇会促进内脏脂肪堆积，升高血糖和血压，还会打乱正常的饮食节律，导致暴饮暴食。这些都会增加代谢综合征的发病风险。

睡眠不足和昼夜节律紊乱同样重要。睡眠时间不足、睡眠质量下降、夜间进食、轮班工作等因素，都会影响胰岛素敏感性、食欲激素、交感神经活性和炎症状态。临床上，睡眠呼吸暂停也常与中心性肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常共同出现。

胰岛素抵抗

生物标志物层面的中间危险因素。胰岛素抵抗被认为是代谢综合征最核心的病理生理基础。

所谓胰岛素抵抗，就是指身体对胰岛素的反应变得不敏感，胰岛素不能有效地发挥降低血糖、调节脂代谢的作用。身体需要分泌更多的胰岛素才能维持血糖正常，长期高胰岛素血症会进一步加重代谢紊乱。

其他

慢性低度炎症也是一个重要的中间危险因素，代谢综合征患者体内的促炎细胞因子水平普遍升高，这些炎症因子会干扰胰岛素信号传导，损伤血管内皮功能，促进动脉粥样硬化的发生发展。

脂肪组织功能异常同样关键，当脂肪细胞储存过多的脂肪时，脂肪细胞会发生肥大、缺氧，释放出大量的游离脂肪酸和炎症因子，进入血液循环，影响肝脏、肌肉、胰腺等多个器官的代谢功能。

伴随症状与疾病进展

代谢综合征自然病程呈现出渐进性发展的特点，从正常代谢到明显的代谢综合征，往往需要几年甚至十几年的时间。了解这个发展过程，有助于我们理解在不同阶段应该采取什么样的应对策略。

★ 早期阶段：指标轻度异常，但干预价值最高

在疾病的早期阶段（也就是常说的前驱期），这个阶段往往没有明显的临床症状，很多人体检的时候才会发现一些轻微的异常。

例如：腰围逐渐增加，甘油三酯轻度升高，HDL-C略低，血压处于正常高值，空腹血糖轻度偏高，或者提示脂肪肝。

这个阶段很容易被忽视。因为患者可能没有明显不适，也没有达到糖尿病、高血压或严重高脂血症的诊断标准。但从代谢机制看，胰岛素抵抗、脂肪组织功能异常和慢性炎症可能已经开始出现。

实际上，这个阶段正是干预效果最好的时期，如果能够及时改变生活方式，完全可以逆转病情，阻止它进一步发展。

■ 中期阶段：多项代谢异常叠加，进入明确风险状态

如果在早期阶段没有及时干预，病情就会进展到中期阶段。这个阶段已经出现了明确的代谢异常，达到了代谢综合征的诊断标准。

出现明确高血压（≥130/85 mmHg）、部分患者到糖尿病前期（空腹血糖也开始升高，往往超过5.6 mmol/L）或2型糖尿病、明显高甘油三酯血症、低HDL-C、脂肪肝也常见（约50%–70%的患者合并非酒精性脂肪肝）、睡眠呼吸暂停（尤其是在严重肥胖的患者中，超过一半的人睡觉打呼噜，憋气，频繁缺氧）等问题。

这一阶段的特点是多个系统开始同时受累，相互影响，形成循环。

例如，脂肪肝会进一步加重肝脏胰岛素抵抗，促进VLDL分泌；高甘油三酯和低HDL-C会增加动脉粥样硬化风险；睡眠呼吸暂停会通过夜间缺氧和交感神经激活，加重血压和糖脂代谢异常。

到了中期阶段，虽然已经有了多种代谢异常，但是如果能够积极干预，仍然可以很好地控制病情，延缓甚至阻止并发症的发生。很多人通过积极的生活方式干预，显著改善代谢状态，减少药物的使用。

▲ 晚期阶段：出现器质性损伤和慢病并发症

如果病情继续发展，就会进入晚期阶段，这个阶段已经出现了严重的并发症，往往伴随难以完全逆转的器质性损伤。

例如：2型糖尿病并发症、动脉粥样硬化性心血管疾病、肝病、肾病等。

最常见的并发症就是2型糖尿病，长期的高血糖会损害全身的血管和神经，导致多种糖尿病并发症。
动脉粥样硬化性心血管疾病是代谢综合征最严重的并发症，包括冠心病、心肌梗死、脑梗死、外周血管疾病等，这些疾病是代谢综合征患者最主要的死亡原因。
非酒精性脂肪肝会进一步发展，变成非酒精性脂肪性肝炎，甚至肝硬化、肝癌。
慢性肾脏疾病也是常见的并发症，长期高血压、高血糖会损害肾脏功能，逐渐发展为慢性肾功能不全，最终可能需要透析或者肾移植。

大量的队列研究已经证实了代谢综合征对健康的严重危害。

一项荟萃分析纳入了超过一百万人的随访数据，结果显示，代谢综合征患者发生心血管事件的风险是正常人群的约2-3倍，发生2型糖尿病的风险更是增加了5倍。

还有研究发现，代谢综合征不仅增加心血管疾病和糖尿病的风险，与多种癌症风险增加相关（证据在不同癌种中强度不一），包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等。这可能与慢性低度炎症、胰岛素抵抗、性激素水平改变等多种机制有关。

此外，代谢综合征还会增加认知功能下降和痴呆的风险，对老年人的健康构成更大的威胁，而且证据仍在不断积累。

以上自然病程我们可以看出，代谢综合征实际上是肝脏、脂肪组织、肠道、免疫系统和血管系统共同作用后的结果。代谢综合征的预防和干预越早越好。

也正因为如此，下一部分就有必要把血脂异常单独拎出来讨论：为什么在代谢综合征中，血脂异常不仅是诊断指标，更是心血管风险、肠-肝代谢轴和菌群干预价值的关键入口。

02
聚焦伴有血脂异常的代谢综合征

血脂异常在代谢综合征中不仅仅是五项诊断指标之一，它实际上承载着代谢状态、胰岛素敏感性、炎症水平和心血管风险的综合信息。理解血脂异常的特点和机制，有助于制定更精准的风险分层和干预策略。

血脂异常在代谢综合征中的核心地位

在代谢综合征的诊断标准中，高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）就已经占据两项核心指标。血脂异常不仅是代谢综合征的重要诊断依据，还能够反映整体代谢紊乱的严重程度及其潜在风险，同时也是连接其他代谢紊乱与心血管终点事件的关键环节。

临床流行病学显示：

高甘油三酯（TG）和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是最常见的血脂异常表现
大量纵向研究提示，血脂异常可能是部分人群最早出现的代谢改变之一

血脂异常不仅是代谢综合征的结果，也可能在代谢综合征的发生发展中起到推动作用。

血脂异常与心血管风险：独立且显著

研究证实：

血脂异常程度与心血管事件风险显著正相关
血脂异常越严重，心肌梗死、脑梗死等事件风险越高
这种关联独立于高血压、高血糖、吸烟等因素

胰岛素抵抗：血脂异常的驱动力

这要从代谢综合征的病理生理机制说起。代谢综合征的核心是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗不仅会影响血糖代谢，还会直接影响脂肪组织的脂解过程。

当胰岛素抵抗发生时，脂肪组织对胰岛素的抗脂解作用不敏感，导致脂肪组织持续释放大量的游离脂肪酸进入血液循环。这些游离脂肪酸被肝脏摄取之后，就会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和极低密度脂蛋白，导致血脂异常的发生。同时，胰岛素抵抗还会影响脂蛋白脂酶的活性，影响甘油三酯的清除，进一步加重高甘油三酯血症。

从这个角度我们可以看出，是胰岛素抵抗的重要代谢表现之一，它反映了全身代谢紊乱的严重程度。因此，血脂异常的检测和管理，应该成为代谢综合征防控的核心环节之一。

代谢综合征——脂质三联征

代谢综合征血脂异常具有高度特征性，被称为脂质三联征或致动脉粥样硬化血脂谱。

注：因为这种血脂谱具有很强的致动脉粥样硬化作用，心血管危害远超单纯的高胆固醇血症。

具体来说，代谢综合征的脂质三联征包括三个主要特点：

1、高甘油三酯血症

大部分代谢综合征患者会出现空腹甘油三酯（TG）升高，一般诊断标准是空腹甘油三酯≥1.7 mmol/L。

甘油三酯升高是代谢综合征血脂异常最常见的表现，这和我们前面提到的游离脂肪酸（FFA）释放增加、肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL）增加密切相关。

高甘油三酯血症不仅仅本身是一个危险因素，更重要的是，高甘油三酯血症往往伴随着其他脂蛋白的异常改变，共同导致动脉粥样硬化的发生发展。

2、低高密度脂蛋白胆固醇血症

代谢综合征患者大多出现高密度脂蛋白胆固醇降低。诊断标准：

男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L。

高密度脂蛋白胆固醇被我们称为”好胆固醇“，高密度脂蛋白胆固醇降低，这种保护作用就会减弱，动脉粥样硬化的风险就会增加。

注：高密度脂蛋白胆固醇负责将胆固醇从周围组织转运回肝脏进行代谢和排泄，这个过程叫做胆固醇逆向转运，它具有抗动脉粥样硬化的作用。

在代谢综合征患者中，高密度脂蛋白胆固醇降低往往伴随着甘油三酯升高同时出现，这两者之间存在密切的代谢联系。当甘油三酯升高时，胆固醇酯转运蛋白活性增加，会促进高密度脂蛋白中的胆固醇转移到极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白中，导致高密度脂蛋白胆固醇水平降低。

3、小而密低密度脂蛋白比例升高

很多人都知道低密度脂蛋白胆固醇是”坏胆固醇“，但其实低密度脂蛋白并不是均匀的，它还可以根据颗粒大小分为不同的亚型：

大而轻的低密度脂蛋白
小而密的低密度脂蛋白

其中小而密的低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用远远强于大而轻的低密度脂蛋白。

原因是：小而密LDL颗粒更易氧化、穿透血管内皮并形成泡沫细胞，即使总LDL-C正常，也显著增加心血管事件风险。

这种协同效应使代谢综合征患者的血脂异常风险复杂而显著

多项大型临床研究已经证实，在部分研究中，TG/HDL比值或非HDL胆固醇等指标对心血管风险具有更好的预测能力。

对于代谢综合征患者来说，我们不能仅仅关注总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，还需要关注甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇，在有条件情况下可进一步评估（如ApoB或LDL颗粒特征）。

传统干预策略

目前临床上对于代谢综合征相关的血脂异常，主要的干预策略包括生活方式干预和药物治疗两大类。这两种策略都取得了一定的效果，但是也存在明显的局限性，也需要寻求新的干预方式。

生活方式干预是基础

包括控制饮食、增加运动、减轻体重、戒烟限酒等。健康的生活方式确实可以改善血脂异常，也可以改善胰岛素敏感性。

但是现实问题在于，生活方式干预的长期依从性普遍较低（多项研究显示仅有少部分患者能够长期坚持）。大多数人在坚持几个月之后都会逐渐回到原来的不良生活习惯。这其中有很多原因，比如工作忙、压力大、社交应酬多、难以抵制美食的诱惑等等。所以，仅仅依靠生活方式干预，很难长期有效地控制血脂异常。

药物治疗是目前临床上控制血脂异常的主要手段

——高胆固醇血症

首选的药物是他汀类药物。

大量的临床试验证实，他汀可以抑制胆固醇合成，显著降低低密度脂蛋白胆固醇，减少心血管事件。

但是，他汀类药物也存在局限性。对甘油三酯升高和低HDL-C的改善相对有限，尤其是对于高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，他汀的效果有限。还有少数患者不能耐受他汀，服用他汀之后会出现肌肉疼痛、乏力，甚至肝功能异常，这些不良反应导致患者不得不停药。

——高甘油三酯血症

临床上常用的药物是贝特类药物。

贝特可以有效降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。

但是贝特类药物也存在问题，它的主要副作用是会增加他汀的肌肉不良反应，与部分他汀联合使用时可能增加肌病风险。而且，贝特类药物虽然可以改善血脂谱，但是对于减少心血管事件的获益证据并不像他汀那么充分。

除了他汀和贝特，还有烟酸、依折麦布、PCSK9抑制剂等其他调脂药物，但是这些药物也各有各的局限性。

更深层次的问题在于，主要针对血脂异常这一表型进行干预，而对上游代谢紊乱（如胰岛素抵抗）的直接作用有限。

代谢综合征相关的血脂异常，根源在于胰岛素抵抗、脂肪组织功能异常、肠道菌群紊乱等深层次的问题，传统药物并没有针对这些根本原因进行干预，所以往往需要长期甚至终身服药，停药之后血脂很容易再次升高。

这种现状促使科学界不断寻找新的治疗靶点，而肠道微生物组正是目前看来最具前景的方向之一。

近二十年来的研究已经证实，肠道微生物组在脂质代谢中发挥着非常重要的作用，很多代谢综合征患者的血脂异常，都和肠道微生物组的异常改变密切相关。通过调节肠道微生物组来改善血脂异常，有望从根本上解决问题，为代谢综合征的治疗提供全新的思路。

03
肠道菌群影响血脂异常的详细机制

在血脂代谢领域，大量的研究已经明确证实，肠道微生物群通过多种不同的机制影响宿主的脂质吸收、合成、转运和代谢，这些机制共同作用，最终影响血脂水平。目前学术界已经比较明确的核心机制主要有五个方面：

10.1007/S11154-019-09512-0

机制一：短链脂肪酸（SCFA）的调控作用

短链脂肪酸是肠道微生物群对宿主代谢产生影响的重要信号分子，也是目前研究最为深入、证据最充分的机制之一。

肠道细菌可以产生各种各样的糖苷水解酶，能够分解膳食纤维，将它们发酵产生短链脂肪酸。

所以说，膳食纤维对健康的好处，很大一部分是通过短链脂肪酸实现的。

短链脂肪酸主要通过三条途径调控血脂代谢。

途径一 | 脂肪组织：抑制脂解与炎症

第一条途径是通过G蛋白偶联受体介导的信号通路，抑制脂肪组织的脂肪分解。

在肠道上皮细胞、免疫细胞、脂肪细胞上都表达着两种特殊的G蛋白偶联受体，叫做GPR41和GPR43，这两种受体的配体是短链脂肪酸。

当短链脂肪酸和这些受体结合之后，会激活细胞内的信号通路，产生一系列生理效应。其中一个很重要的效应就是抑制脂肪组织中的脂肪分解。

——抑制脂肪分解，改善血脂

脂肪分解是脂肪细胞把储存的甘油三酯分解成游离脂肪酸释放到血液中，这个过程如果过度活跃，就会导致血液循环中游离脂肪酸增加，过多的游离脂肪酸被肝脏摄取之后，就会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和极低密度脂蛋白，导致血脂升高。

而短链脂肪酸通过激活GPR41/43受体，可以抑制这个过度活跃的脂解过程，减少游离脂肪酸的释放，从而减轻肝脏的脂代谢负担，降低血脂水平。

——抗炎，改善胰岛素敏感性

肥胖和代谢综合征患者的脂肪组织中会有大量的巨噬细胞浸润，这些巨噬细胞会释放促炎细胞因子，这些促炎细胞因子会进一步加重胰岛素抵抗，促进脂肪分解。

短链脂肪酸通过激活GPR43受体，可以抑制巨噬细胞的促炎激活，减少促炎细胞因子的释放，改善脂肪组织的慢性炎症，从而改善胰岛素敏感性，间接改善脂代谢。

途径二 | 肝脏：调节胆固醇与脂肪酸合成

短链脂肪酸产生后，通过肠道吸收，经门静脉进入肝脏，其中丙酸的作用最为显著。

——丙酸直接抑制关键酶

研究发现，丙酸可以直接抑制肝脏胆固醇合成的关键限速酶——HMG-CoA还原酶（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶），这一酶也是他汀类药物主要靶点。

通过抑制HMG-CoA还原酶，丙酸能够减少肝脏内源性胆固醇合成，从而降低血液中的胆固醇水平。

动物实验研究证实，给高脂饮食喂养的小鼠补充丙酸，可以显著降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。

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——丙酸调控脂肪酸合成与甘油三酯降低

研究发现，丙酸可以抑制肝脏中脂肪酸合成关键酶ACC和FAS的表达，减少从头合成脂肪酸，从而减少肝脏甘油三酯的合成，降低血清甘油三酯水平。

途径三 | 肠道激素：调节胰岛素敏感性与食欲

第三条途径通过调节肠道激素分泌，改善胰岛素敏感性，减少食欲。

肠道中的L细胞能够分泌一类重要的肠道激素：

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）
PYY（肽YY）

这两种肠道激素都有很重要的代谢调节作用：

GLP-1能够刺激胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，还能抑制胃排空，减少食欲；
PYY也能够抑制食欲，减少食物摄入。

研究发现，短链脂肪酸能够刺激肠道L细胞分泌更多的GLP-1和PYY，从而发挥这些有益的代谢效应。胰岛素敏感性改善之后，脂代谢也会随之改善，游离脂肪酸释放减少，肝脏合成甘油三酯也会减少。

食欲减少有助于控制体重，减轻肥胖，进一步改善代谢。

机制二：影响胆汁酸代谢

胆汁酸是肝脏合成的重要分子，主要生理功能是帮助膳食脂肪的消化吸收。肝脏合成的胆汁酸储存在胆囊中，吃饭后胆囊收缩，将胆汁酸排入肠道帮助脂肪乳化和吸收。大约95%的胆汁酸在回肠末端被重新吸收，通过门静脉回流至肝脏，形成肠-肝循环。

过去人们认为胆汁酸仅仅是一种消化液，但近二十年来的研究表明，它同时也是重要的信号分子，能够激活核受体和G蛋白偶联受体，调控糖脂代谢，对全身代谢具有深远影响。

而肠道微生物群在胆汁酸代谢中发挥关键作用，能够通过多种酶改变胆汁酸组成和结构，进而影响其信号功能，最终调控宿主脂质代谢。

1、肠道菌群通过胆汁盐水解酶对胆汁酸解偶联

肝脏合成的胆汁酸，在分泌到胆汁中的时候，会和甘氨酸或者牛磺酸结合，形成结合型胆汁酸。结合型胆汁酸才能发挥正常的生理功能。

——胆汁酸的解偶联过程

当胆汁酸进入肠道之后，肠道中的很多细菌，主要是乳杆菌、双歧杆菌这些有益菌，能够产生一种叫做胆汁盐水解酶（简称BSH）的酶，这种酶能够把结合型胆汁酸中的甘氨酸或者牛磺酸水解下来，变成游离型胆汁酸。

——解偶联之后的游离型胆汁酸和结合型胆汁酸有什么不同？

主要的区别在于它们在肠道的重吸收效率。

游离型胆汁酸更容易被肠道被动重吸收，但是也有一部分会随着粪便排出体外。

如果BSH活性发生改变，就会影响胆汁酸的肠肝循环效率，改变胆汁酸的返回量，从而影响肝脏中胆汁酸的合成。

✅️一般来说，BSH活性增加，会导致更多的胆汁酸随着粪便丢失，肝脏需要消耗更多的胆固醇来合成新的胆汁酸，这样就会降低血液中的胆固醇水平，这对健康是有益的。
❌️如果BSH活性过低，胆汁酸重吸收过多，肝脏合成新胆汁酸减少，血液中胆固醇就会升高。所以，BSH活性的正常与否，直接影响胆固醇的代谢平衡。

2、肠道菌群通过FXR信号调控肝脏脂蛋白合成

FXR（法尼醇X受体）是一种核受体，它主要在肝脏和肠道表达，它的配体就是胆汁酸。

游离型胆汁酸是FXR的天然配体，能够激活FXR信号通路。
FXR激活之后，会调控一系列基因的表达，其中很重要的一个就是调控肝脏低密度脂蛋白（LDL）的合成和分泌。
低密度脂蛋白是肝脏转运甘油三酯到血液中的主要形式，如果LDL合成分泌过多，就会导致血清甘油三酯升高。

研究发现，肠道微生物改变导致胆汁酸组成异常，会过度激活肠道FXR，FXR激活之后会通过循环中的FGF15/19（成纤维细胞生长因子15/19）信号，影响肝脏的脂代谢，促进VLDL合成，导致高甘油三酯血症。

3、通过TGR5受体激活增加能量消耗

TGR5是一种G蛋白偶联受体，它在棕色脂肪组织中高表达。

次级胆汁酸是TGR5的有效激活剂。所谓次级胆汁酸，就是初级胆汁酸进入肠道之后，经过肠道细菌的代谢，脱去羟基形成的胆汁酸。
次级胆汁酸能够激活棕色脂肪组织中的TGR5受体，激活之后会促进棕色脂肪组织的产热过程，增加能量消耗。能量消耗增加之后，有助于减少脂肪堆积，改善胰岛素敏感性，降低血脂水平。

研究发现，代谢综合征患者往往次级胆汁酸合成减少，TGR5激活不足，能量消耗减少，这也会促进肥胖和血脂异常的发生。

机制三：内毒素血症与慢性低度炎症

内毒素血症和慢性低度炎症是连接肠道菌群紊乱与代谢综合征的一个核心机制，这个机制也是最早被发现和研究比较透彻的机制。

革兰氏阴性细菌的细胞壁外面有一种成分叫做脂多糖，简称LPS，也称为内毒素。

当肠道屏障功能完整的时候，肠道里面的LPS很少能够进入血液循环。
但是当肠道菌群紊乱，有害菌过度生长，肠道屏障受到损伤，肠道通透性增加，LPS就会透过肠道屏障进入血液循环。

LPS进入血液循环之后，一方面会通过TLR4信号通路激活炎症反应。LPS能够被免疫细胞和脂肪细胞表面的TLR4识别，识别之后会激活细胞内的NF-κB信号通路，这个通路是调控炎症反应的核心通路。激活之后，免疫细胞和脂肪细胞会分泌释放大量的促炎细胞因子，主要包括TNF-α、IL-6等。这些促炎细胞因子进入血液循环之后，会作用于全身各个组织，产生一系列代谢效应。
另外一方面是诱导胰岛素抵抗，干扰脂肪组织的正常代谢。促炎细胞因子能够干扰胰岛素受体后的信号传导，使胰岛素不能正常发挥作用，导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗发生之后，脂肪组织对胰岛素的抗脂解作用不敏感，脂肪分解增加，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，这些游离脂肪酸被肝脏摄取之后，会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和LDL，导致血清甘油三酯升高。同时，胰岛素抵抗还会降低脂肪组织脂蛋白脂酶的活性，脂蛋白脂酶是分解血液中甘油三酯的关键酶，活性降低之后，甘油三酯清除减少，进一步加重高甘油三酯血症。

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还有研究发现，通过饮食干预改善肠道菌群，降低内毒素血症，可以显著改善血脂异常，进一步证实了内毒素血症在血脂异常中的介导作用。

机制四：胆碱代谢与TMAO途径

每天我们从膳食中摄入胆碱，尤其在鸡蛋、动物肝脏、红肉等食物中含量较高。摄入的胆碱大部分被吸收利用，但一部分进入大肠，由肠道细菌代谢。特定菌群产生的胆碱三甲胺裂解酶能将胆碱转化为三甲胺（TMA），随后通过门静脉进入肝脏。肝脏中的FMO3（黄素单加氧酶3）将TMA氧化为TMAO。

✅️正常情况下，TMAO随尿液排出体外;
❌️长期高胆碱摄入或产TMA菌群增多，会导致血液中TMAO水平升高，进而影响胆固醇和血脂代谢，促进动脉粥样硬化。

TMAO影响胆固醇和血脂代谢主要通过以下途径。

1、抑制胆固醇逆向转运

首先是抑制胆固醇逆向转运，减少胆固醇外流。前面提到过，胆固醇逆向转运是把胆固醇从周围组织包括动脉粥样斑块转运回肝脏代谢排泄的过程，这个过程是对抗动脉粥样硬化的重要保护机制。这个过程中，ABCA1和ABCG1这两个转运蛋白发挥着关键作用，它们位于巨噬细胞表面，能够把细胞内多余的胆固醇转运出来，交给高密度脂蛋白。

研究提示TMAO可能通过下调巨噬细胞ABCA1和ABCG1的表达，抑制胆固醇外流，从而影响胆固醇逆向转运，促进动脉粥样硬化的发生。

2、促进泡沫细胞形成

第二条途径主流假说是通过促进泡沫细胞形成。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块中最早出现的细胞成分，它是巨噬细胞吞噬了大量的氧化低密度脂蛋白之后形成的。

部分研究显示TMAO能够上调巨噬细胞表面清道夫受体SR-A1的表达，SR-A1能够识别并吞噬氧化低密度脂蛋白，SR-A1表达增加之后，巨噬细胞吞噬更多的氧化低密度脂蛋白，更容易形成泡沫细胞。泡沫细胞大量形成，可能是动脉粥样硬化发生发展的关键步骤。

3、抑制胆汁酸合成

胆固醇7α-羟化酶，也就是CYP7A1，是肝脏合成胆汁酸的关键限速酶。

研究显示TMAO能够抑制肝脏CYP7A1的表达，导致胆汁酸合成减少。胆固醇是合成胆汁酸的原料，胆汁酸合成减少，意味着胆固醇消耗减少，更多的胆固醇留在体内，同时，胆汁酸排泄减少也会影响胆固醇的平衡，导致血液中胆固醇水平升高。

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从干预的角度来看，如果我们能够抑制肠道细菌产生TMAO，就能够降低血浆TMAO水平，从而降低心血管风险。

目前已经有一些研究在探索这个方向，比如使用特异性的小分子抑制剂抑制胆碱三甲胺裂解酶的活性，或者使用噬菌体特异性地清除产TMAO的细菌，这些研究都取得了一些初步的成果，未来有可能开发出新的降脂和抗动脉粥样硬化药物。

机制五：膳食脂肪吸收调控

除了我们前面介绍的这四个机制，肠道菌群还能够直接影响肠道上皮细胞对膳食脂肪的吸收效率，以及乳糜微粒的形成和分泌过程，这个直接的调控作用对血脂水平也有着重要的影响。

脂肪吸收

吃进去的脂肪，需要经过一系列的步骤才能被身体吸收利用。

首先，在胃和小肠中，脂肪被胆汁酸乳化，形成微小的胶束，也就是我们说的胆汁酸胶束。
然后，胰脂肪酶把甘油三酯分解成脂肪酸和甘油一酯，这些分解产物被肠道上皮细胞吸收，在细胞内重新合成甘油三酯。然后组装成乳糜微粒。
乳糜微粒分泌进入淋巴循环，然后进入血液循环，这样膳食脂肪就被吸收了。

肠道菌群和脂质通过菌群代谢物、胆汁酸和免疫细胞吸收

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首先，健康的微生物群会使TLR–Myd88 信号失活，从而抑制 CD36 介导的脂质吸收。
此外，多种细菌表现出促进Th17细胞、SCFA 生成和胆汁酸调节作用，这些通过IL-17、SCFA 和胆汁酸信号通路进一步与脂质吸收相互作用。

脂蛋白脂酶不仅存在于脂肪组织和肌肉组织的血管内皮表面，在肠道上皮细胞的表面也有表达，它能够帮助分解乳糜微粒中的甘油三酯，促进脂肪酸的吸收。

研究发现，肠道菌群代谢产生的一些短链脂肪酸和其他代谢产物，能够影响肠道上皮细胞脂蛋白脂酶的活性，如果有害菌过度生长，产生的一些有害代谢产物会增加脂蛋白脂酶的活性，导致更多的膳食脂肪被吸收，过多的脂肪吸收之后，会导致血液中甘油三酯升高，也会增加脂肪堆积。

肠道菌群还能够调节肠道通透性，影响乳糜微粒进入循环。肠道菌群紊乱会损伤肠道屏障，增加肠道通透性，不仅LPS和细菌内毒素更容易进入血液循环，乳糜微粒进入循环也会增加，更多的膳食脂肪被吸收进入血液，导致血脂升高。同时，肠道通透性增加还会引起慢性低度炎症，加重胰岛素抵抗和血脂异常，形成恶性循环。

04
代谢综合征相关的微生物模式特征

近年来，大规模肠道微生物组组学研究揭示了代谢综合征患者特有的菌群模式，尤其在伴血脂异常的人群中表现明显。这些特征不仅是疾病结果，还可能参与代谢综合征的发生和发展。

α多样性显著降低

α多样性是衡量肠道微生物群落结构的一个常用指标，它反映了肠道中物种的丰富度（也就是有多少种不同的细菌）和均匀度（也就是不同细菌的丰度分布是否均匀）。

大量的研究一致发现，代谢综合征患者的肠道菌群α多样性显著降低。

在代谢综合征伴血脂异常中，肠道微生物群的变化通常包括整体多样性下降以及有益菌的缺失。

产短链脂肪酸菌减少

多样性下降通常伴随产短链脂肪酸菌减少，如丁酸生成菌减少，使肠道调节胰岛素敏感性、脂质代谢以及炎症信号的能力下降，调节影响甘油三酯和 HDL 的炎症信号的能力减弱。

同时，多样性丧失常伴胆汁酸代谢紊乱和肠道屏障功能受损，导致低度全身性炎症增加，从而强化血脂异常和胰岛素抵抗的循环。

关键有益菌属/菌种的特征性变化

属和种的水平，代谢综合征患者也呈现出特征性的变化，一些有益菌降低，一些有害菌升高，这些变化共同推动了血脂异常的发生发展。

⭐ 有益菌显著减少

✦Faecalibacterium prausnitzii（普拉梭菌）

【产丁酸，抗炎，改善肠屏障，丰度下降 → 丁酸减少 → 炎症增加 → 胰岛素抵抗和血脂异常加重】

普拉梭菌是人体肠道中丰度最高的产丁酸菌之一，它能够发酵膳食纤维产生大量的丁酸，丁酸不仅是肠道上皮细胞的主要能量来源，还具有抗炎作用，能够改善肠道屏障功能，减少炎症反应。

大量研究一致发现，代谢综合征患者中普拉梭菌的丰度降低。普拉梭菌减少，丁酸产生减少，肠道屏障功能受损，炎症增加，这些都会加重胰岛素抵抗和血脂异常。

✦Roseburia (罗氏菌属)

【产SCFA，丰度下降 → SCFA生成减少 → 代谢保护作用减弱】

罗斯氏菌属也是非常重要的产短链脂肪酸的细菌，它也能够发酵膳食纤维产生大量的丁酸和乙酸。罗斯氏菌减少，同样会导致短链脂肪酸产生减少，对代谢的保护作用减弱。

✦ Akkermansia muciniphila（嗜黏蛋白阿克曼菌，常简称它为Akk菌）

【增强肠屏障、改善胰岛素敏感性，降低甘油三酯】

Akk菌是一种专门降解肠道黏液层中黏蛋白的细菌，它对维护肠道屏障功能非常重要。

研究发现，Akk菌能够增强肠道屏障完整性，减少内毒素血症，还能够改善胰岛素敏感性，降低体重和血脂。

动物实验研究发现，给肥胖小鼠补充Akk菌，能够降低血清甘油三酯，改善胰岛素抵抗，减轻体重，效果非常显著。

✦ Christensenellaceae（克里斯滕森菌科）

【丰度与瘦体型及代谢健康正相关，代谢综合征患者显著减少】

这个科的细菌在健康人肠道中普遍存在。

多项研究发现，克里斯滕森菌科的丰度和代谢健康指数呈强正相关，和BMI、甘油三酯呈负相关。

代谢综合征患者中克里斯滕森菌科的丰度显著降低。有意思的是，研究还发现克里斯滕森菌科的丰度和瘦体型相关，携带克里斯滕森菌科多的人，不容易发胖，代谢也更健康。

其它还有：

Eubacterium rectale
Anaerostipes
Bifidobacterium
Lachnospira
Ruminococcus bromii

⭐ 有害菌显著增加

✦Escherichia/Shigella（大肠杆菌/志贺氏菌属）

【LPS产生增加 → 内毒素血症 → 慢性炎症】

这些细菌属于变形菌门，是革兰氏阴性条件致病菌，它们的细胞壁含有大量的LPS。

代谢综合征患者中这些细菌的丰度显著升高，它们产生大量的LPS，更容易导致内毒素血症和慢性炎症。

✦ Desulfovibrio（脱硫弧菌属）

【高浓度硫化氢损伤肠屏障 → 炎症 → 代谢紊乱】

脱硫弧菌是一种硫酸盐还原菌，它能够还原硫酸盐产生硫化氢。硫化氢在低浓度的时候有一定的生理作用，但是高浓度的硫化氢对肠道上皮细胞有毒性作用，能够损伤肠道屏障，增加肠道通透性，还能够抑制线粒体呼吸，影响肠道上皮细胞的能量代谢，还会加重炎症，促进代谢紊乱。

研究发现，代谢综合征患者中脱硫弧菌的丰度显著升高，而且脱硫弧菌丰度和血压、甘油三酯呈正相关。

✦Clostridium clusters（一些梭菌属的细菌）

【影响胆汁酸代谢 → 血脂异常】

特定的一些梭菌集群和胆汁酸代谢紊乱相关，它们能够改变胆汁酸的代谢，影响胆汁酸的组成和信号功能，进而影响血脂代谢。这些梭菌过度生长，会导致胆汁酸代谢重编程，促进血脂异常的发生。

其它还有：

Bacteroides
Alistipes
Bilophila wadsworthia
Streptococcus
Enterococcus
Escherichia/Shigella
Proteobacteria

功能基因谱的特征变化

代谢综合征患者的微生物群功能能力下降，表现为：

膳食纤维发酵和 SCFA（丁酸/丙酸盐）生物合成途径
胆汁酸转化及次级胆汁酸生物合成途径（支持 FXR/TGR5 信号的初级→次级转化）
LPS/毒素相关脂多糖生物合成及外膜囊泡相关炎症信号通路
支持粘液降解/维持途径的肠道屏障（与阿克曼相关黏蛋白利用及肠道上皮完整性信号）
细菌氨基酸发酵与内毒素生成代谢途径（分支链氨基酸和吲哚相关代谢）
细菌脂多糖和肽聚糖的循环/更新途径影响先天免疫激活
微生物胆汁耐受能量代谢途径（例如与胆汁腺素共軛的胆酸代谢，与胆汁腺素综合症相关）

这些功能性变化揭示了代谢综合征肠道微生态对血脂异常、胰岛素抵抗及慢性低度炎症的上游贡献。理解这些特征性变化，可以为精准干预提供明确靶点。

05
肠道菌群检测在代谢综合征中的应用潜力

通用干预的局限性

常规药物在代谢综合征合并血脂异常的患者中疗效有时不理想，因为无法考虑影响甘油三酯、HDL 和全身炎症的特定肠道-胆汁酸-代谢物信号回路。

热量控制难以修复肠道生态

许多标准的健康饮食方法强调热量控制或食物限制（广泛限制），但它们可能无法可靠地恢复驱动胆汁酸受体信号（FXR/TGR5）和肝脂调控的肠道生态系统功能。

如果一个人的肠道菌群纤维发酵能力低且多样性减少，仅仅添加一些纤维或做出模糊的饮食改进，通常无法有效改善肠道胆汁酸转化模式，也难以调节VLDL生成或提升胰岛素敏感性。

低度慢性炎症难以消除

即便进行了饮食调整或生活方式干预，低度慢性炎症在代谢综合征患者体内仍可能持续存在。

这主要与短链脂肪酸产量下降和肠道屏障受损有关，导致内毒素（如LPS）进入循环，维持炎症。持续的炎症环境不仅影响脂质代谢，还强化胰岛素抵抗，使甘油三酯升高、HDL下降的血脂异常难以改善。

通用干预很少针对屏障完整性和 SCFA 生成的根本驱动因素（如持续可发酵的纤维数量/品种、富含多酚的植物摄入量，以及对发酵或益生元食品的个体耐受性）。如果不解决这些功能缺陷，脂质水平的改善可能会趋于平稳，因为炎症和胰岛素抵抗环境持续促进动脉粥样状、富含 ApoB 的脂蛋白谱。

个体差异决定效果

最重要的是一刀切的建议往往忽视了微生物生态和饮食反应中的个体间差异。

两个人可能都吃得更好，但他们的基线菌群组成、胆汁酸库、运输时间和代谢反应可能导致截然不同的结果。帮助一个人的微生物组产生 SCFA 或改善胆汁酸信号的机制，对另一个人可能影响不大，甚至因不耐受而加重症状。

如果没有基于功能标志物（如纤维摄入质量、炎症状态、血糖反应以及特定益生元/发酵策略耐受性）进行个性化调整，通用方案就不太可能在甘油三酯/HDL 和心血管代谢风险方面产生持久改善。

风险分层与早期预警

代谢综合征的发生发展是一个漫长的过程，从正常代谢到明确的代谢综合征，往往需要几年甚至十几年的时间。

肠道菌群变化：早于临床症状的预警信号

传统的危险因素，比如BMI、腰围、血压、血糖、血脂，这些都是在代谢异常已经发生之后才能发现异常。

而肠道菌群紊乱往往早于临床症状和生化异常的出现，也就是说，还没有出现血糖升高、血压升高、明确的血脂异常的时候，肠道菌群已经发生了改变。

风险分层与预测模型

基于这个特点，肠道菌群特征可以用于代谢综合征的风险分层和早期预警。

多项研究以及谷禾健康已经构建了基于肠道菌群特征的代谢综合征预测模型，这些模型的预测性能如何呢？

研究发现，基于肠道菌群特征构建的预测模型，对代谢综合征的曲线下面积（AUC）可以达到0.83-0.89，这个预测精度优于传统的危险因素，比如BMI、年龄这些指标。如果把肠道菌群特征和传统危险因素结合起来，预测精度还能进一步提高。

这个发现有什么临床意义呢？

它意味着我们可以通过检测肠道菌群，在疾病的早期阶段，甚至在还没有出现生化异常的时候，就识别出代谢综合征的高风险人群。

提前干预与疾病分期监测

研究发现，在糖耐量正常人群中，肠道微生物变化可比血糖异常提前3–5年被检测到。

也就是说，如果现在血糖、血脂都还正常，但是肠道菌群已经出现了特征性的改变，那么未来几年发生代谢综合征的风险就会显著升高，这个时候就可以提前进行干预，通过改变饮食、增加运动、补充益生菌益生元等方法，调整肠道菌群，阻止或者延缓代谢综合征的发生。这就是真正的上医医未病，预防重于治疗。

除了预测发病风险，肠道菌群变化还能够反映代谢综合征的疾病分期和严重程度。

研究发现，随着代谢综合征从早期到中期再到晚期，肠道菌群的紊乱程度也逐渐加重，α多样性逐渐降低，特征性改变也越来越明显。

因此我们可以通过检测肠道菌群，对疾病进展情况进行监测，了解疾病处于什么阶段，帮助我们制定更合适的干预策略。

个性化干预方案制定

现在医学界越来越强调精准医学，也就是根据每个人不同的特征，制定个性化的干预方案，而不是千人一方。肠道菌群检测就是实现个性化干预非常重要的一个工具，因为不同的人肠道菌群特征不一样，适合的干预方法也不一样。

例如，产短链脂肪酸菌缺乏。

如果肠道中产丁酸、产乙酸的有益菌明显减少，那么适合补充益生元，比如菊粉、低聚果糖这些益生元，它们能够选择性地促进这些有益菌的生长，增加短链脂肪酸产生，改善血脂代谢。

例如，Akkermansia muciniphila缺乏。

如果Akk菌丰度明显降低，那么可以补充特定的益生菌，或者吃一些能够促进Akk菌生长的食物，比如石榴、蔓越莓这些富含多酚的食物，能够促进Akk菌生长，改善肠道屏障功能，降低内毒素血症，改善血脂。

治疗反应预测与监测

评估药物干预效果

肠道菌群特征不仅仅能够帮助我们制定干预方案，还能够预测药物和生活方式干预的效果，通过肠道菌群特征预测对某种治疗方法的反应好不好，这对于临床治疗决策有辅助作用。

例如他汀类药物，他汀是临床上最常用的降脂药物，但是我们前面提到过，部分患者对他汀反应不佳，所以谷禾也一直在和临床推进合作看有没有办法在用药之前就预测哪些人反应好，哪些人反应不好呢？

研究发现，肠道菌群特征确实能够预测他汀的降脂疗效，特定的菌群特征。

评估减肥效果

减重，无论是通过生活方式减重还是减重手术，不同的人效果差异很大。

研究发现，基线肠道菌群中普雷沃氏菌/拟杆菌比例高的患者，减重干预的效果更好，体重减轻更多，血脂改善也更明显。另一方面，基线Akk菌丰度可以作为减重效果的预测因子，如果AKK菌丰度比较低，那么可能需要更强化的干预，或者先补充Akk菌，提高减重效果。

动态监测肠道菌群评估

在干预过程中，还可以通过动态监测肠道菌群来评估干预效果。干预之后，如果肠道菌群多样性恢复了，有益菌丰度增加了，有害菌丰度减少了，这些都可以作为代谢改善的早期生物标志物。

这些变化往往出现在血脂、血糖这些生化指标改善之前，所以我们可以通过监测菌群变化，早期了解干预是否有效，如果干预没有改善菌群，帮忙用户及时调整干预方案，避免无效治疗。

并发症风险评估

特定的肠道微生物标志物和代谢综合征并发症的风险相关，通过检测这些标志物，可以辅助评估并发症的发生风险，帮助我们进行风险分层和预防。

举例：和并发症风险有可能相关的指标：

次级胆汁酸升高

次级胆汁酸是肠道细菌代谢初级胆汁酸产生的，粪便次级胆汁酸升高和非酒精性脂肪肝的发生风险密切相关，如果有代谢综合征，同时粪便次级胆汁酸升高，那么可能需要提前进行筛查和干预。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

产短链脂肪酸菌减少

短链脂肪酸对代谢有保护作用，产短链脂肪酸菌减少，代谢性疾病进展的风险升高。所以检测发现产短链脂肪酸菌明显减少，那么需要更积极的生活方式干预，必要的时候补充益生元或者益生菌，增加短链脂肪酸产生，降低糖尿病等代谢疾病风险。

通过检测这些微生物标志物，我们可以更精准地评估不同并发症的风险，然后进行针对性的预防和干预。

06
基于菌群的干预预防措施

一般支持策略

代谢综合征伴血脂异常越来越多地与肠道微生物组调节胆汁酸、炎症色调和代谢信号传递有关。一个核心支持策略是通过增加来自多样、最少加工的植物性食物（如豆类、全谷物、水果、蔬菜）的膳食纤维来改善微生物生态。

膳食纤维

膳食纤维为有益发酵菌提供能量，促进短链脂肪酸生成，如丁酸。丁酸可强化肠道屏障，减少循环内毒素（LPS），降低低度慢性炎症，从而改善胰岛素敏感性，减轻甘油三酯升高和HDL下降。可选益生元来源包括大蒜、洋葱、韭葱、芦笋、菊苣根/菊粉、青香蕉等，同时限制高度加工食品。

支持胆汁酸信号（天然食物）

由于肠道微生物也会调节胆汁酸，支持正常胆汁酸信号传递也是关键方法。某些细菌群落产生的二级胆汁酸可以与 FXR 和 TGR5 等受体相互作用，这些受体会影响肝脂的合成、葡萄糖处理和能量平衡。富含植物多酚和其他微生物群可及化合物的饮食可以促进更有利的细菌转变，并支持胆汁酸池，更好地支持代谢调节。

对于某些人来说，添加天然食物可能进一步增强微生物多样性和代谢反应性。每天通过多种植物（浆果、柑橘、石榴、绿叶蔬菜、十字花科蔬菜、特级初榨橄榄油、可可）增加多酚，以改善胆汁酸信号和微生物多样性。

长期饮食模式（减少加工食品）

持续减少超加工食品和过量添加糖的摄入，有助于防止菌群失调引发的动脉粥样性血脂模式（甘油三酯升高、HDL降低、非HDL/LDL升高）。

限制添加糖和精制淀粉（含糖饮料、甜食、白面包/糕点）的摄入，以减少甘油三酯负担，并限制微生物组驱动的炎症信号。

全食物饮食、逐步增加纤维摄入、改善胰岛素敏感性的生活方式，可长期强化肠-肝代谢轴，改善炎症标志物，帮助血脂向更健康的心血管风险水平转变。

如果能耐受，可以考虑发酵食品（如酸奶/克菲尔加活菌、酸菜、泡菜、天贝），以增强有益微生物并减少低度炎症。

健康脂肪与运动

选择健康脂肪而非饱和脂肪/反式脂肪（橄榄油、坚果、种子、牛油果；若耐受时可食用脂肪鱼类），以改善动脉粥样形成的血脂水平。

优先进行规律的体育活动（有氧+抗阻训练），减少久坐时间，以改善胰岛素敏感性和降低甘油三酯。

睡眠、压力管理

确保充足睡眠并管理压力（例如7-9小时睡眠、正念/呼吸/锻炼），以减少炎症，避免加重胰岛素抵抗和脂质指标。

个体化监测原则

由于胆汁酸代谢和肠道代谢物因人而异，应通过饮食和生活方式调整改善肠道功能，而尽量不要直接用补充剂替代饮食。益生菌或合生菌选择需依据有代谢或抗炎证据的菌株，并考虑剂量及个体反应。

对血脂异常患者，应避免在未监测的情况下过度干预，必要时结合血脂、血糖及炎症指标评估（如可用的CRP、血浆甘油三酯监测），尤其当存在他汀类药物或胆汁酸干预时。

复测/监测

复测的重要性和时间安排

对于伴有血脂异常的代谢综合征患者，在进行干预后进行复测是评估效果的重要环节。常见干预包括增加膳食纤维、提升植物多样性、摄入富含多酚的食物，有时还包括适量发酵食品。

一般建议干预8–12周后复测代谢和血脂标志物，以捕捉甘油三酯、HDL及非HDL/LDL的趋势性变化。这段时间足以让肠道代谢产物（如SCFA）和胆汁酸信号发生适应性改变，从而更明显地反映临床效果。

如果患者同时在进行降脂或胰岛素敏感性优化治疗，复测时间可由临床医生根据具体情况调整，但通常仍建议在同一个8–12周周期内进行安全性和有效性评估。

复测如何指导干预？

复测不仅评估血脂变化，还可用于验证干预模式是否改善肠道介导的炎症和胆汁酸代谢。需要注意的是，复测可以结合其他临床实验室指标解读结果。

最终目标是通过动态监测，确认肠道驱动的代谢物变化与甘油三酯、HDL及整体心血管代谢风险持续改善之间的相关性，而非依赖单次检测数据。这样可以为后续干预优化和个性化调整提供科学依据。

新兴治疗策略

近年来，针对代谢综合征和血脂异常的微生物干预研究呈现多条前沿方向，涵盖从益生菌到后生元的多种策略。

下一代益生菌

传统的益生菌主要是乳杆菌、双歧杆菌这些，而下一代益生菌是从健康人肠道中分离出来的，对代谢有明确益处的特定菌种，目前研究最多的就是Akkermansia muciniphila、Eubacterium hallii。

Akk菌我们前面多次介绍过，它能够改善肠道屏障，降低内毒素血症，改善胰岛素抵抗和血脂。

目前Akk菌已经进入了II期临床试验，初步结果显示，补充Akk菌能够显著降低代谢综合征患者的体重指数和甘油三酯，改善胰岛素抵抗，而且安全性很好，没有明显的不良反应。

Eubacterium hallii 是一种产丁酸菌，它也能够改善糖脂代谢，目前也在进行临床试验。相信在未来几年，这些下一代益生菌就会上市，给代谢综合征患者带来新的治疗选择。

粪菌移植(FMT)

粪便菌群移植就是把健康供体的肠道菌群移植到患者肠道内，重建患者正常的肠道菌群。

目前已经完成了一些小规模的研究，结果显示，健康供体FMT能够改善代谢综合征患者的胰岛素敏感性和血脂谱，部分患者改善效果能够维持三个月以上。

当然，目前FMT还存在一些问题，比如长期效果还不明确，供体菌群的质量控制，安全性等问题都还需要进一步研究。

未来通过把多种明确的有益菌按比例混合，代替完整的粪便，以解决供体质量控制和安全性问题，提升临床可行性，这个方向也是很有前景的。

噬菌体靶向调控

噬菌体干预通过特异性攻击目标有害细菌（如产TMAO菌），精准清除有害菌而不影响其他有益菌。相比广谱抗生素，这种方法副作用更小，精确性高。

动物实验显示，噬菌体可有效降低产TMAO菌群水平，减少血浆TMAO并降低动脉粥样硬化风险。

这个方向未来很可能开发出全新的治疗方法，精准地调节肠道菌群，改善血脂异常。

后生元干预

后生元不是活菌，而是细菌产生的有益代谢产物，或者细菌本身的一些成分，比如短链脂肪酸、特定的胆汁酸、细菌细胞壁成分等等。

后生元和活菌相比，有很多优势：

稳定性高，便于储存和运输
安全性好，不会引起感染
剂量可控，易于标准化
某些表面成分可调节宿主免疫，改善慢性炎症

多个后生元产品已进入临床试验，未来几年有望面市。

除了这四个主要方向，还有很多其他的策略在研究之中，比如精准化营养饮食干预、益生菌+益生元的合生元、膳食益生元促进特定有益菌生长等等，这些策略都在进行研究，未来会有更多的干预方法可供选择。

整合医学模式

未来代谢综合征的管理，预测会走向多组学整合的精准医学模式，也就是整合多个层面的信息，为每个患者制定最精准的预防和治疗方案。

具体来说，整合主要包括四个层面：

基因组学：评估遗传易感性

每个人的遗传背景不同，对代谢综合征的易感性和药物反应也存在差异。通过基因组学检测，可以了解个体携带的易感位点、患病风险以及对特定药物的反应，为精准干预提供基础。

微生物组学：分析肠道菌群特征

肠道菌群是代谢综合征干预的重要对象。通过分析肠道菌群组成与功能基因，可识别有益菌减少、有害菌增加或功能异常的情况。结合这些信息，可以制定个性化干预方案，包括膳食、益生菌/益生元以及生活方式调整。

代谢组学：反映代谢状态

代谢组学通过检测血液、粪便等样本的代谢谱，如血脂、血糖、TMAO、胆汁酸和短链脂肪酸水平，直观反映个体代谢状态，同时也可评估肠道菌群功能。与宏基因组学结合，可以更全面地了解代谢综合征的发病机制和个体差异。

生活方式组学：定制可执行方案

每个人的饮食、运动、睡眠和压力水平不同。生活方式组学通过收集这些数据，将干预措施与个人习惯匹配，从而制定切实可行、易于长期坚持的方案，提升干预效果。

多组学整合的价值

通过整合基因组学、微生物组学、代谢组学和生活方式组学的数据，可以对代谢综合征风险进行精准评估，制定最适合个体的干预策略，实现精准预防和个性化治疗。这将是未来代谢综合征管理的发展方向。

07
结语

代谢综合征伴血脂异常的发生与发展，不仅涉及传统的血脂、血糖和体重因素，更深层次地与肠道微生物群调控的胆汁酸代谢、炎症状态及代谢信号传递密切相关。本文梳理了肠道微生物群通过多个不同的机制影响宿主的脂质代谢：

短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体和肝脏代谢直接调节胆固醇和甘油三酯合成；
胆汁酸代谢通过核受体信号通路调控脂蛋白分泌；
代谢性内毒素血症通过慢性炎症诱导胰岛素抵抗和肝脏脂肪生成；
胆碱代谢产生的TMAO影响胆固醇逆向转运，增加心血管风险；
肠道菌群还直接调控膳食脂肪的吸收效率。

这五个机制共同作用，最终影响血脂水平，促进血脂异常的发生发展。

从临床应用的角度来看，肠道菌群检测能够帮助我们进行风险分层和早期预警，制定个性化的干预方案，预测治疗反应，评估并发症风险。这些应用正在逐渐从研究走向临床，未来肠道菌群检测很可能会成为代谢综合征患者常规评估的一部分。

尽管当前仍存在科学问题和技术挑战，如微生物-宿主交互作用、长期干预安全性及微生物组-药物相互作用，但随着多组学整合和大规模临床研究的推进，这一领域有望实现从基础研究到临床实践的快速转化。

未来需要更大规模的前瞻性队列研究，来进一步明确肠道菌群改变和代谢综合征发生发展的因果关系，还需要设计严谨的大规模临床试验，来验证各种肠道菌群干预方法的长期有效性和安全性。

但是无论如何，这个领域的发展方向是非常明确的，随着研究的不断深入，我们对肠道微生物组在代谢综合征中作用的理解会越来越深入，干预方法也会越来越成熟。

未来已来，对于代谢综合征高风险人群，以及已经患有代谢综合征的患者而言，肠道微生物组有望成为代谢综合征管理的重要抓手，了解自己的肠道菌群特征，不仅仅是了解当下的健康状态，更是把握未来健康主动权的重要一步。

希望更多的人能够了解肠道微生物组与代谢健康的关系，重视肠道健康，通过健康的饮食和生活方式，维护良好的肠道菌群平衡，远离代谢综合征，远离心血管疾病和糖尿病，享受健康美好的生活。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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阴道微生态检测+分层干预：女性妇科健康管理新模式

谷禾健康

泌尿生殖道菌群的失衡与反复的尿路感染、细菌性阴道炎（BV）、早产、盆腔炎等女性健康问题密切相关，可能同时影响健康结局与健康相关生活质量。研究显示，阴道菌群与尿道、膀胱及肠道微生物群相互关联，形成复杂的生态网络。由于持续的暴露与迁移，干预策略往往需要从跨位点生态联动的角度进行系统设计，而不应仅关注单一位点或单一菌群环节。

近期研究表明，乳杆菌在阴道健康中通常占据优势，参与维持酸性环境与黏膜稳态。健康阴道菌群多表现为乳杆菌主导；而菌群多样性升高往往提示保护性主导结构减弱，可能与不适或失衡风险相关。细菌性阴道病（BV）与需氧性阴道炎（AV）常对应不同的失衡方向；CST（community state types）框架则有助于更系统地刻画不同阴道群落状态。

也正因为阴道菌群并非简单的“某些菌有/没有”，而是会呈现相对稳定的群落状态与失衡模式，所以在设计妇科阴道菌群干预时，更需要把人群的起始状态考虑进去。现有研究提示，阴道菌群从“乳杆菌优势型”到与BV/AV相关的失衡方向，可能对应不同的恢复难度与持续性，这也解释了为什么同一种干预在不同个体中疗效差异明显。尤其在失衡更顽固的状态下，单次短期调节往往难以完成长期生态重建，治疗思路需要兼顾环境/失衡因素的处理与关键菌群的建立及维持。

因此，未来更可行的策略是：基于起始菌群状态例如CST等框架实现起始状态分层，并把对症的干预路径与更匹配的递送方式对应起来，从而把短期改善转化为可持续的临床获益。

01
健康阴道菌群的核心

-乳杆菌优势、群落稳定性、宿主相容性-

阴道健康的核心，是稳定的乳杆菌主导结构

阴道菌群：一个有明确生态特征的微环境

育龄期阴道属于低氧、富糖原的微环境，能够支持很高的乳杆菌生物量，局部菌量可达到 10⁶–10⁹ CFU/mL。这个位点最重要的特征，是乳杆菌在群落中保持显著优势，并持续维持酸性环境和黏膜稳态。

因此，阴道健康的关键在于群落是否形成了稳定的主导结构，局部环境是否仍然支持这种结构长期维持。

健康状态通常表现为明确的乳杆菌优势

在大多数已研究队列里，健康阴道菌群都表现出比较清楚的乳杆菌优势。这里说的优势，不只是能检测到乳杆菌，而是它们在群落中占据主导地位，并持续维持局部低pH环境、屏障稳态和相对可控的炎症背景。

这也是阴道菌群和肠道菌群很不一样的地方。肠道经常强调多样性，而阴道更接近一个由少数优势菌维持稳定秩序的生态系统。对阴道来说，高稳定性通常比高复杂度更重要。

Lactobacillus crispatus：最稳定的健康相关菌

阴道相关乳杆菌中，Lactobacillus crispatus 仍然是与健康状态关联最稳定的代表性物种。Lactobacillus crispatus的重要性不只体现在丰度层面，也体现在对群落稳定性的支撑作用，以及更强的宿主保护潜力。很多与阴道稳态相关的能力，包括定植能力、代谢能力、抗感染潜力和宿主互作特征，都更集中地体现在这个物种上。

不同乳杆菌物种对应不同的生态意义

阴道菌群里常见的主导菌并不只有 L. crispatus。另外一个L. iners 也非常常见，两者合计可覆盖大部分已研究队列中的主导状态。

此外还有L. jensenii 和 L. gasseri ，但作为主导菌出现的比例则低得多。

L. crispatus 更稳定地指向健康相关状态；
L. iners 的位置更复杂，它既可以出现在相对正常的阴道环境中，也经常出现在波动期、过渡期，甚至一些失衡状态附近。

阴道菌群失衡：主导结构散了

阴道菌群：多样性高未必是好事

阴道场景和肠道场景还有一个很大的不同点：高多样性并不天然代表健康。

研究显示，阴道菌群更高的多样性，往往伴随更高的烧灼感、瘙痒、疼痛发生率，也更常与性传播感染、早产、细菌性阴道病和需氧性阴道炎等风险相关。

这背后反映的，不是菌更多了，而是保护性主导结构被打散了。一旦乳杆菌优势减弱，局部pH、黏液环境、上皮屏障和免疫背景都可能一起变化，后续失衡相关菌就更容易扩张。

BV和AV代表的是两类不同的失衡模式

谈阴道菌群失衡时，最常见的两个是细菌性阴道病（BV）和 需氧性阴道炎（AV）。

BV通常表现为阴道pH升高、乳杆菌下降、厌氧菌增加，代表性菌包括 Gardnerella vaginalis、Fannyhessea vaginae。
AV则更偏炎症型表型，常见上皮变薄、白细胞浸润，Escherichia coli、Staphylococcus aureus 等需氧菌扩张。

CST框架：把不同群落状态更系统地表达出来

正因为阴道菌群存在不同主导型和不同失衡模式，研究界提出了CST（community state types）这个框架，用来更系统地描述阴道群落状态。

编辑

doi.org/10.1016/j.chom.2026.03.015

最经典的五类CST中：

CST I 对应 L. crispatus 主导；
CST II 对应 L. gasseri；
CST III 对应 L. iners；
CST IV 对应乳杆菌低丰度且厌氧菌多样性升高的状态；
CST V 对应 L. jensenii。

后续又扩展出了更多亚型。

CST的意义在于将阴道菌群的研究从关注具体菌种的存在与否，转向描述其群落结构。相比于单一菌种的有无，了解菌群整体更接近哪种状态，以及是否偏离乳杆菌主导地位，更有价值。

CST很重要，但它只是起点

CST很有用，但真实世界里的阴道菌群并不总是那么整齐。很多样本本身就处在波动、过渡或混合状态中，很难完全被一个固定标签概括。也正因为这样，后续研究又引入了主题建模（topic modeling）、相关网络、模块分析等方法，希望更细致地描述群落梯度、共现关系和纵向变化。

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doi.org/10.1016/j.chom.2026.03.015

阴道菌群是一个会变化的生态系统。健康状态不只是当前看起来正常，还包括这种主导结构能否在周期波动、生活干扰和宿主环境变化下继续保持稳定。

这一章节我们了解了阴道菌群本身的结构：什么样的群落更接近健康，不同乳杆菌物种各自处在什么位置，以及失衡大致会往哪些方向发展。

但在实际生理环境中，阴道并不是一个孤立存在的系统，它与邻近的尿道、膀胱以及肠道之间始终存在着持续的微生物交换。

02
泌尿生殖道菌群是一个连续生态网络

女性泌尿生殖道在解剖结构上高度相邻，外阴、阴道、尿道、膀胱，乃至邻近的肠道，彼此之间都有持续的微生物暴露和迁移机会。也正因为这样，泌尿生殖道菌群更适合被理解成一个连续生态网络。

外阴、阴道、尿道等彼此相连，但各自的生态条件并不一样

虽然这些位点彼此接近，但并不意味着它们拥有完全相同的菌群结构。

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doi.org/10.1016/j.chom.2026.03.015

外阴更接近皮肤环境，常见 Corynebacterium、Propionibacterium、Staphylococcus 等皮肤相关菌，同时也可检出Lactobacillus crispatus、Lactobacillus iners 这类典型阴道相关物种。

阴道则是乳杆菌优势最明显、菌量最高的核心位点。

膀胱和尿路长期以来曾被视作无菌，但这个认识已经明显过时。现有培养组学和测序研究都提示，健康女性膀胱存在低生物量但真实存在的菌群结构，其中既可能包括潜在尿路致病菌，也可能包括与健康相关的共栖菌，比如 L. iners 、L. crispatus 等。

子宫内膜则属于更低生物量的环境。乳杆菌和其他阴道相关菌曾在内膜组织中被检测到。

但这始终有一个方法学问题：这些信号究竟代表真实存在，还是采样过程中的带入污染，目前仍然很难轻易下结论。

肠道-阴道-尿路的生态联动

近年的研究越来越多提示，阴道和尿路之间存在真实的微生态联系。比如在尿急性尿失禁等状态下，尿路菌群更容易出现 Gardnerella富集和 Lactobacillus 减少；而在复发性UTI、尿失禁和膀胱过度活动等问题中，也经常能看到乳杆菌保护性信号减弱。

也就是说，尿路问题并不总是一个单纯的泌尿系统问题。局部菌群结构、阴道端的保护性主导菌状态，以及更上游的微生物来源，都可能参与其中。这对理解复发性问题尤其重要。

如果再把视角往外扩一点，肠道的重要性就会越来越明显。解剖邻近决定了肠道本身就是很多机会致病菌的重要储库，一些尿路相关病原体和真菌可以先在肠道富集，再经会阴区域传播，随后短暂出现在阴道，最后进入尿路。

这条路径里最典型的对象包括尿路致病性大肠杆菌（UPEC）、白色念珠菌(Candida albicans)。

另外，group B Streptococcus、GBS、 Gardnerella vaginalis 虽然不一定是最典型的尿路主致病菌，但它们在局部短暂定植后也可能诱导炎症或改变局部环境，从而给后续感染创造条件。

很多复发问题，不能只按单一位点来理解

把这些线索放在一起看，很多反复BV、反复UTI和一些长期波动的局部不适，更像是整个连续网络没有恢复稳定。

上游储库持续存在、局部保护性菌群恢复不足、相邻位点之间反复暴露，这几个因素叠加，就很容易形成复发闭环。

如果把阴道、尿路、膀胱和肠道放在同一个连续网络里看，很多原本零散的临床现象就会变得更容易理解。接下来的问题是：在这个网络里，长期决定菌群格局的变量到底是什么？

03
雌激素、糖原、生命周期事件

持续塑造着泌尿生殖道菌群的结构

长期决定菌群格局的核心变量，首先是雌激素水平

经期、性生活、会阴卫生、阴道冲洗、阴毛处理方式、内衣类型等因素，都会影响阴道菌群结构。

注：VaHMP、比利时 Isala、中国大队列和 VALENCIA 等研究都给出过相关线索。只是，这类因素在不同人群中的表现并不完全一致，也容易受到采样、样本处理和分析方法差异的影响。

能够长期改写群落结构的核心变量，还是年龄和激素水平，尤其是雌激素。

女性生命周期中雌激素水平和阴道微生物组的动态

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DOI: 10.1016/j.chom.2026.03.015

月经周期、孕期、产后、围绝经期和绝经后，这些阶段之所以会呈现出不同的菌群状态，本质上都和雌激素驱动下的局部生态位变化有关。

在低雌激素阶段，乳杆菌优势往往更难维持，感染易感性也更高。黄体期、产后、围绝经期和绝经后，都是更容易出现乳杆菌下降和群落失衡的窗口。这个变化不仅出现在阴道，也会延伸到尿路端。

雌激素和乳杆菌之间，关键连接点是糖原供应

雌激素能够促进阴道上皮细胞合成并储存糖原，而这些糖原会随着上皮脱落和裂解释放到局部环境中，成为阴道微生物的重要碳源。

不过，糖原并不会被菌群直接高效利用。它需要先在胞外被 α-淀粉酶等因子分解成麦芽糊精、麦芽糖和葡萄糖等更小的分子，随后这些底物才进入微生物代谢。

也就是说，雌激素改变的并不只是上皮状态，还改变了局部可利用营养的供给方式。

乳杆菌和失衡相关菌群，利用的并不是同一类资源

乳杆菌能够高效利用糖原分解后的这些小分子底物，这是它们在育龄期阴道更容易建立优势的重要原因之一。

与之相比，一些失衡相关菌群更擅长利用另一类资源，比如黏液相关糖链。已有研究显示，Gardnerella vaginalis 和 Prevotella bivia 可通过唾液酸酶等酶系利用黏蛋白相关底物，为自身扩张提供支持。

这说明阴道内的竞争不只是哪种菌更多，而是不同菌群在争夺不同来源的营养。乳杆菌优势能否维持，很大程度上取决于糖原相关底物是否持续供应；而一旦局部环境变化，擅长利用黏液糖链的菌群就更容易增多。

一些关键酶，正在成为更值得关注的功能指标

已有数据表明，阴道相关菌群中存在多种糖原去支链酶、普鲁兰酶样酶，其中既包括 L. crispatus、L. iners，也包括 G. vaginalis、Mobiluncus mulieris、P. bivia 等与失衡相关的非乳杆菌成员。

这类酶之所以值得关注，是因为它们可能直接影响菌群对局部碳源的获取效率，也可能决定不同菌株在阴道环境中的定植能力和竞争位置。后面无论是菌株筛选、功能评估，还是检测指标设计，单纯看分类学丰度很可能不够，围绕糖原降解、黏液利用和局部代谢通路建立功能型解读，会更有意义。

生命周期事件，会把这种生态变化进一步放大

如果说激素是长期变量，那么生命周期事件就是把这种变化放大的关键节点。

产后是最典型的例子。

在 Isala 这项纳入 3000 多名健康女性、年龄覆盖 18~98 岁的大型队列中，生育次数是影响阴道菌群组成的重要预测因素之一，影响甚至强于部分生活方式变量。

产后阶段同时存在剧烈的激素变化和组织修复过程，局部微环境会经历一次明显重置，乳杆菌优势常常需要一段时间才能恢复。随着雌激素逐步回升，乳杆菌丰度通常也会上升，尿路感染发生率可能同步下降，但恢复时间和恢复程度都存在明显个体差异。

围绝经期和绝经后同样如此。随着雌激素下降，阴道和尿路两端支持乳杆菌的条件都会减弱，局部环境更容易向高 pH、低乳杆菌和炎症易感方向漂移。很多围绝经期和绝经后女性的反复不适，背后常常还叠加着一个更长期的生态位转变过程。

性生活等生活方式因素会带来扰动，但阴道菌群通常具有一定恢复力

性生活、经期和局部护理方式确实会推动菌群短期波动。

Isala 队列中，近期性生活与 Staphylococcus、Streptococcus、Peptoniphilus 等菌的暂时增加相关；这一现象也在一项纳入 10 对伴侣的小型干预研究中得到支持。

另一个个案研究显示，性生活后阴道和阴茎微生物组的变化可持续数天，再逐步回到基线。

从整体上看，阴道菌群通常具有一定恢复力，能够随着时间推移重新接近原有组成，只是这种恢复的程度和速度存在明显个体差异。

鉴于性活动在人类生殖和整体福祉中的根本作用，进化机制可能倾向于对短期微生物干扰保持一定耐受性。这种韧性部分归功于阴道乳酸杆菌的抗菌特性，尤其是其乳酸生成能力，以及相关的免疫耐受和免疫调节通路。

相比之下，尿路菌群可能对这类扰动更敏感。

这也是为什么性生活后排尿常被建议用于降低 UTI 风险，逻辑上是希望通过排尿冲刷潜在致病菌，只是目前支持这一做法的直接证据仍然有限。

也正是在这种“能够恢复，但又并非不会失稳”的背景下，针对性的菌群干预才逐渐成为研究重点。

激素水平、糖原代谢和生命周期事件，共同构成了泌尿生殖道菌群变化的基本背景。也正因为菌群状态始终受这些条件约束，后续对干预效果的判断，不能只停留在短期变化本身。

04
为什么很多干预只能短期变好？

-定植、匹配、长期稳定性-

临床上已经能看到改善信号，但结果经常不够稳定

围绕女性泌尿生殖道菌群的干预，临床上已经积累了不少积极信号。无论是 BV、VVC、复发性 UTI，还是围绝经期阴道环境重建，都有研究观察到局部菌群改善、症状缓解，或者群落向乳杆菌优势状态移动。

下表也已经把这一领域较有代表性的临床研究集中列了出来，覆盖单菌株、菌群联合体以及菌群移植等多种路径。

单菌株

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多菌株

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移植

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doi.org/10.1016/j.chom.2026.03.015

这类结果往往并不稳定。有些研究能看到菌群结构改善，但临床终点改善有限；有些研究短期有效，停用后又回到原来的失衡状态；还有一些研究在人群 A 中成立，换到另一类场景后效果就不明显。

这意味着，泌尿生殖道菌群干预已经不能只问有没有效果，而要继续挖掘：这种效果发生在哪一层，是短期菌群变化，还是长期定植；是局部炎症缓解，还是复发率下降；是中间替代终点改善，还是更远端的生殖结局获益。

口服路径很方便，但阴道端定植始终是问题

口服一直是最常见的路径，原因很现实：依从性更高，开发路径更成熟，也更容易以食品补充剂形式进入市场。只是，进入阴道位点之后，口服摄入的菌株究竟能不能经过肠道、会阴区域和局部生态屏障，最后在阴道形成稳定存在？

这件事并没有想象中容易。

这一点在经典口服组合Lacticaseibacillus rhamnosusGR-1 和 Limosilactobacillus reuteri RC-14身上表现得很典型。

一项纳入 64 名健康女性的随机对照试验显示，口服这组菌株后，阴道菌群可以从 BV 样状态向正常乳杆菌优势状态移动；

一项纳入 55 名 VVC 女性的随机对照试验中，这组菌株与氟康唑联用后，可降低症状并减少念珠菌检出；

在 66 名孕妇中进行的双盲随机对照试验里，也观察到 35 周时 Nugent 评分下降。

注：Nugent 评分是一种用来判断细菌性阴道病（BV）的实验室评分方法，分数越低 → 阴道菌群越偏向乳酸杆菌主导，通常更稳定；分数越高 → 越提示菌群失衡，更符合细菌性阴道病。

但另一项针对高早产风险孕妇的随机交叉研究也提示，口服后的阴道端定植本身是有限的。

也就是说，口服方案当然可能影响阴道菌群，但这种影响未必建立在稳定阴道定植上，更像是跨位点的微生态调节。这个边界很重要，因为它决定了口服路径更适合放在长期管理、风险调节和肠-阴-尿轴干预里理解，而不能简单等同于局部重建。

位点适配性不足，会直接限制疗效上限

阴道位点长期稳定相关的核心，更多集中在下面这几个物种：Lactobacillus crispatus、Lactobacillus jensenii、Lactobacillus gasseri、Lactobacillus iners；而很多早期产品所采用的菌株，工业化性能可能很好，位点适配性却未必足够强。

一旦菌株本身不具备足够的局部适应能力，后续就很难完成生态重建。它可能可以短期抑制Gardnerella vaginalis、Fannyhessea vaginae、Candida 等问题相关菌或真菌，也可能带来乳酸环境变化，但只要无法长期占住位点，群落很快就可能重新漂回失衡状态。

起始菌群状态不同，同一种方案的效果会明显分化

这一点在阴道菌群场景里尤其明显。

有人仍保留部分乳杆菌优势，只是群落开始波动；有人已经进入典型的CST IV样失衡状态，以 Gardnerella、Fannyhessea、Prevotella、Sneathia等为核心；也有人同时伴随局部炎症、pH 升高和高复发倾向。

在这种前提下，同样的方案当然不会得到一样的结果。对起始状态较轻、局部仍保留乳杆菌基础的人群，重建相对容易；而在长期复发或典型CST IV样状态下，单一干预很容易只带来短期变化。

清场相对容易，“重建秩序”才是更难的部分

在细菌性阴道病场景，先用甲硝唑等方案降低厌氧相关菌负荷，再做后续菌群干预，是很常见的路径。短期看，这样做确实可以创造一个更有利于乳杆菌恢复的窗口期。只是，抗菌之后的生态位并不会自动恢复。只要底层条件没有改变，例如局部支持乳杆菌的能力不足、炎症背景仍在、原有保护性菌群缺位，群落就很容易再次被失衡相关菌占据。

Lactin-V 的研究之所以被反复引用，一个很重要的原因也在这里。它不是简单证明“用了菌株有变化”，而是在抗菌后的窗口期里，进一步验证了某些位点适配菌株确实有机会完成定植和重建。但这条路径目前也只能说明“有机会”，还远远谈不上在所有人群里都能稳定复制。

短期症状改善和长期复发控制，往往不是同一个终点

这一点是泌尿生殖道菌群研究里经常被忽略、但又非常关键的问题。不同研究看的终点并不一样：有些看症状，有些看 Nugent 评分，有些看乳杆菌检出率，有些看细菌性阴道病复发，有些看炎症因子，也有些直接看妊娠或生殖结局。终点不同，得到的结论就很难直接横向比较。

05
干预路径正在分化

-单菌株、联合体、菌群移植-

前面讨论的是菌群状态为什么会失稳，以及现有干预为什么常常停留在短期改善。再往下看，值得区分的，是不同路径各自在解决什么问题。

1
单菌株路径，重点已经转向阴道位点适配菌

单菌株路径的优势在于成分清晰、质控相对容易，也更适合和具体临床终点建立对应关系。

当前更有代表性的对象，主要集中在 Lactobacillus acidophilus KS400 和Lactobacillus crispatus CTV-05（Lactin-V）两条线。

较早进入应用体系的一条线，是 Lactobacillus acidophilus KS400

这个菌株在欧洲已应用多年，常与低剂量雌三醇联用。

一项针对16名绝经后女性的I期研究表明，在未全身吸收雌二醇或雌酮的情况下，阴道萎缩有所改善，乳杆菌得到恢复，这对于激素依赖性乳腺癌女性患者来说是一个重要的安全考量因素。

在一项针对32名非绝经期女性的安慰剂对照试验中，KS400改善了细菌性阴道病症状和乳酸杆菌定植情况，治愈率分别为88%和22%。

从机制看，KS400 还被报道可产生对 Gardnerella vaginalis 和 GBS 具有活性的细菌素样物质。

更能代表当前方向的，是 Lactobacillus crispatus CTV-05（也就是 Lactin-V）

这个菌株来自阴道位点，本身更符合局部生态环境的要求，因此也比早期经验型菌株更受关注。

一项2b期临床试验评估了经阴道给药的 L. crispatus CTV-05，共纳入 228 名女性（其中 152 人进入 Lactin-V 组，76 人进入安慰剂组），结果显示其可降低细菌性阴道病的复发率。

进一步对 213 名女性、1156 次访视样本的分析还显示，成功定植 L. crispatus 的人群更容易维持 L. crispatus 主导群落，并伴随炎症细胞因子持续下降。

这组证据的重要性在于，它把几个原本经常分开的环节连到了一起：菌株定植、群落重建、局部炎症缓解，开始出现在同一条证据链上。单菌株路径的重点，也因此越来越明确地转向阴道位点适配菌。

2
经典口服组合，更接近跨位点调节的早期验证

如果说局部阴道给药更强调位点适配和直接定植，那么经典口服组合对应的是另一条路径：通过肠道、会阴、泌尿生殖道之间的微生态联动，间接影响阴道和尿路状态。

这里最有代表性的一组菌株，是 Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1 和 Limosilactobacillus reuteri RC-14。

这组组合的意义，首先在于它较早证明了泌尿生殖道菌群可以被主动调节。围绕 GR-1 和 RC-14 的临床研究已经积累了不少信号，包括阴道菌群向乳杆菌优势方向移动、VVC 相关症状改善，以及复发性 UTI管理中的潜在价值。也正因为这样，它成为这一领域最早被广泛讨论的口服路线之一。

但这条路径的边界同样很清楚。口服摄入并不等于阴道端稳定定植，已有研究已经提示，这组菌株经口服后在阴道局部的真实定植能力有限。

换句话说，它更适合被理解为跨位点调节，而不是阴道局部直接占位。对一些需要减少抗生素暴露、又希望维持长期微生态稳定的人群来说，这条路径仍然有现实意义；但如果目标是快速完成阴道位点的稳定重建，单靠经典口服组合往往不够。

当前的益生菌和LBP给药途径，即口服、阴道、外阴（局部）和经尿道

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doi.org/10.1016/j.chom.2026.03.015

3
多菌株联合体，开始面对“单菌株覆盖不全”的问题

单菌株路径的优势很明确，但边界也同样明显。局部定植、持续占位、抑制病原、调节炎症和维持长期稳定，往往很难由一个菌株同时完成。也正因为这样，干预思路开始从“选一个更好的菌株”继续往前走，进入多菌株联合体阶段。

这一方向的核心，是把原本分散在不同菌株上的能力重新组合起来。

一类联合体更偏向功能拼接

外阴阴道念珠菌病相关研究中，曾使用过含 L. rhamnosus GG、L. pentosus KCA1、Lactiplantibacillus plantarum WCFS1 的阴道凝胶；后续版本又发展出 L. rhamnosus YUN-S1.0、L. pentosus YUN-V1.0、Lp. plantarum YUN-V2.0.

相关研究的逻辑很明确：一个负责抑制念珠菌生长，一个负责抑制菌丝形成，另一个削弱其他毒力表型。

一项开放性研究只纳入了 20 名患者，而且使用氟康唑作为救急药物，该凝胶耐受性良好，并显示出一些益处，如减轻症状和改善患者报告的结局。

不过，这条路径在早期阶段的证据仍然偏探索性。现阶段更适合把这类结果理解为功能验证，而不是决定性疗效证据。

另一类联合体则更贴近阴道长期稳定性本身

最值得关注的是VS-01，它由 L. crispatus LUCA103、L. jensenii LUCA011、L. gasseri LUCA009 组成，并联合营养支持组分。

这个设计本身就很有代表性：它不再满足于选几个常见菌，而是从大量分离株中筛选出与长期稳定阴道群落相关的遗传特征，再叠加有利于L. crispatus 生长的底物和环境支持。

随机安慰剂对照研究中，阴道给药的 VS-01 能在一个月经周期内让大部分受试者恢复到 L. crispatus 主导状态，并持续到停药后约20天；而相同菌株制成口服版本后，只观察到较弱且短暂的定植。

这个结果呈现一个关键问题：联合体设计要和局部递送方式一起看，二者一起决定结果。

为什么某些联合体更稳定？

有一类研究更进一步，开始用合成生态学思路来理解为什么某些联合体更稳定。相关工作显示，L. crispatus 可与 L. jensenii 以及部分 Limosilactobacillus 成员形成较稳定共现模块；模型还预测精氨酸、赖氨酸、GABA和部分维生素代谢可能参与菌株间交叉喂养。

也就是说，后续高质量的联合体设计，会更依赖可验证的共存规则和代谢互补关系。

4
VMT和FMT：在处理更高层级的生态问题

当单菌株和定义明确的联合体仍不足以完成重建时，研究自然会走向更完整的生态转移。

阴道对应的是VMT（vaginal microbiota transplantation）
肠道对应的是FMT（fecal microbiota transplantation）

VMT：复发性BV中群落重建

VMT最早引发关注，是因为在5例顽固性BV患者中，4例获得了5~21个月的长期缓解。

后续49名受试者的随机双盲对照研究中，虽然整体并未让所有人都稳定转入乳杆菌主导状态，但在成功达到乳杆菌优势的人群中，大约有一半可以检测到供体来源乳杆菌的植入；再往后的研究还提示，经过预处理后，转化率可提升到约50%，同时伴随更偏抗炎的局部免疫变化。

VMT最有价值的地方，在于直接测试复杂原生群落能否在受体阴道建立新秩序。

FMT针对复发性尿路感染

FMT进入这个领域，则主要是因为复发性尿路感染（UTI）背后常常连着肠道储库问题。在反复艰难梭菌感染患者中，FMT后随访期内复发性尿路感染频率下降；在反复ESBL Klebsiella pneumoniae UTI个案中，口服冻干FMT后18个月未再复发。

现阶段这类证据仍然有限，但其概念意义很强：上游肠道储库不处理，局部尿路和阴道端的反复失衡就很难结束。

06
什么决定干预上限

-这些菌具体释放了什么分子、调动了什么机制-

不仅是乳酸和过氧化氢等传统代谢物的作用，越来越多的新型分子和机制开始被发现，并且为菌株的筛选和干预策略提供了更深层次的解释。

1
乳酸：仍然是阴道位点最确定的机制主线

在阴道相关乳杆菌的所有作用中，乳酸仍然是最为稳定和确定的机制之一。

L.crispatus、L.gasseri、L.jensenii、L.iners都可利用糖原分解后形成的小分子糖，持续产生乳酸，从而维持局部低pH环境，并对多类问题相关菌形成选择压力。

这里的作用对象覆盖了BV相关菌群、部分真菌，甚至延伸到病毒相关场景。

例如，在复发性细菌性阴道病中，一项针对 110 名患者的随机研究显示，阴道内使用低聚乳酸凝胶（每周 1 次、每周 2 次或不治疗）具有治疗效果。在尿路感染、外阴阴道假丝酵母菌病，甚至 HIV 和人乳头瘤病毒（HPV）等病毒感染背景下，也观察到了积极作用。

其背后至少涉及三层机制：

第一层是直接抑菌；
第二层是增强上皮屏障稳定性；
第三层是通过宿主GPCRs 和紧密连接相关路径参与局部免疫调节。

L-乳酸和D-乳酸的差异，后面很可能会变成筛选重点

L-乳酸和 D-乳酸这两个异构体都参与抗菌，但并不完全相同。

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L-乳酸在抗病毒方面可能更强在 pH 4 条件下，L-乳酸对 HIV 等病毒的灭活能力明显高于 D-乳酸。
D-乳酸可能存在安全性争议因为人体对 D-乳酸的清除能力较弱，过量时可能带来毒性风险。提示这是一个需要关注的问题。
两种异构体的比例可能也很重要它们对病原体的抑制，可能不仅取决于总量，也可能与 D/L 比例有关，而且这种影响不只体现在直接抑菌，还可能涉及微生物与宿主的相互作用。

后续如果继续筛选位点适配菌株，可以进一步看其乳酸异构体构成、D/L 乳酸脱氢酶相关基因，以及这些异构体在真实阴道环境中的作用方向。

不是会产乳酸，就一定是好菌

一些通常被视为条件致病菌的泌尿生殖道微生物成员，如阴道加德纳菌（G. vaginalis），也能产生乳酸，只是产量要低得多。然而，这种潜在益处必须与其有害因子的存在一并权衡，例如阴道加德纳菌产生的细胞溶素 vaginolysin，它会破坏上皮完整性并促进炎症。

与糖原利用有关的另一个提示

筛候选菌株时，除了看它产不产乳酸，还可以关注它是否具备糖原降解相关酶活性，因为这会影响它能否有效利用阴道环境中的碳源，并在菌群竞争中获得优势。

这个机制目前有合理推测，但还需要更多研究验证。

2
过氧化氢：曾被重视，但体内真实作用有争议

过氧化氢曾长期被认为是阴道乳杆菌的重要抗菌机制，甚至还被用于细菌性阴道病的临床冲洗治疗研究。

过氧化氢在体内是否真的起到关键治疗作用，目前仍然存在较大争议。原因主要有几点：

它本身不稳定；
疗效不一致；
可能刺激黏膜；
阴道环境偏低氧且富含抗氧化物质，这会限制它的作用

在靠近上皮、局部有氧的微环境中，过氧化氢或许仍可作为一种信号分子参与调节炎症通路。只是，这种生理意义和治疗潜力还需要进一步确认。

3
特殊肽类和代谢物：很有潜力，但很多还停留在发现阶段

细菌素、核糖体合成并经过翻译后修饰的肽（RiPPs）、非核糖体肽（NRPs）和聚酮合酶相关产物（PKSs）被越来越多地认为是乳杆菌等有益菌发挥抗菌作用的重要分子。虽然这些分子的潜力已经显现，但目前它们的功能和应用仍然处于探索阶段。

细菌素和RiPPs的潜力

细菌素是一类由细菌产生的抗菌肽，它们能有效抑制多种病原菌的生长。近年来，针对细菌素的研究取得了一定进展。

例如，L. crispatus产生的crispacin 467表现出对革兰阳性细菌的强效抑菌作用。

L. crispatus K313产生的crispanobacin M则能够破坏革兰阳性和革兰阴性病原菌的细胞壁和膜，显示出其在临床治疗中的应用潜力。

RiPPs是一类经过翻译后修饰的抗菌肽，已被证明在体外对多种病原菌产生显著的抗菌作用。

L. iners产生的inecin L可以在极低浓度下有效杀死G. vaginalis和GBS的细胞；

L. gasseri产生的lactocillin能抑制包括金黄色葡萄球菌、草绿色棒状分枝分枝菌、Gardnerella vaginalis 等多种病原菌的生长。

随着更多细菌素和RiPPs的发现，我们有理由相信它们将成为未来抗菌治疗的新方向。

NRPs和PKSs的多重作用：抗菌和药理潜力

NRPs和PKSs也是研究中的重点。尽管这些分子通常具有抗生素样的活性，但它们的作用可能更加多样化，包括抗病毒、免疫调节和抗肿瘤作用。

NRPs通常由一些复杂的基因簇编码，这些基因簇一般出现在基因组较大的细菌中，如链霉菌和芽孢杆菌。因此，过去我们认为基因组较小的乳杆菌不太可能合成NRPs。

然而，最新的研究发现，乳杆菌也能够合成NRPs，并且它们产生的特定代谢物（如L. iners产生的tyrocytabine）展现了抗菌作用。

一项荟萃分析比较了来自三项不同研究的宏基因组数据，共涉及381名女性，其中包括61名早产队列中的女性，该分析揭示了健康女性体内特定生物合成基因簇（BGCs）的存在与预防早产之间的关联。这些BGCs包括RiPPs、NRPs、NRP样簇、PKS簇。

尽管目前尚未在阴道乳杆菌中找到功能性PKS基因簇，但这一发现仍然为我们提供了有价值的线索，表明我们对这些分子功能潜力的理解仍有许多待探索的地方。

代谢物的发现与应用：基因组挖掘工具的进展

随着基因组挖掘工具（如VIRGO、antiSMASH、MIBIG、SCARAP）的不断改进和更新，科研人员能够识别以前难以发现的III型聚酮合酶（T3PKS）基因簇，从而扩大了专用代谢物的目录。这一进展使得我们能更加深入地了解乳杆菌等微生物的代谢产物。

使用活细菌减少抗药性风险

与传统抗生素相比，使用能够在原位生产抗菌化合物的活细菌有望降低抗药性的发展风险，因为其选择性压力较低且更加局部化。

一些由乳杆菌生产的抗菌分子和肽类，如plantaricin EF（由多个Lactiplantibacillus plantarum菌株生产）和nisin（由多个Lactococcus lactis菌株生产），已被证明具有抗炎和支持上皮功能的作用，拓宽了它们的治疗潜力。

这一发现特别重要，因为炎症与泌尿生殖道疾病（如急性阴道炎、盆腔炎、尿路感染、早产、子宫内膜炎、子宫内膜异位症和细菌性阴道病）有着密切的关系。

具有抗炎作用的代谢物

近期的研究还识别出了来自阴道乳杆菌的一些候选分子，这些分子表现出了抗炎效果，包括：

β-卡宾酮
吲哚乙酸
琥珀酸
维生素B2（核黄素）

尽管这些分子在体内的具体作用仍需进一步验证，但它们为改善阴道益生菌的抗炎潜力提供了新方向。

半胱氨酸代谢与乳杆菌生长调节

另外，最近的研究指出，半胱氨酸代谢（特别是半胱氨酸合成酶）可能是调节L. iners菌株特定生长和功能的潜在靶点。

这为我们理解乳杆菌如何适应不同环境提供了新的思路。

吲哚-3-醛及相关芳香化合物

还有一些有趣的代谢物，如吲哚-3-醛及其相关芳香化合物。研究表明，吲哚-3-醛能够通过芳香烃受体（AhR）刺激IL-22和IL-18的产生，并在小鼠模型中提供对念珠菌感染的保护。

然而，是否能在阴道乳杆菌中产生这种化合物仍有待进一步验证。

4
细胞壁分子：微生物与宿主免疫的关键界面

细菌的细胞表面是微生物和宿主免疫系统的主要接触点，也就是说宿主先看到的，不是代谢物，而是细胞表面，这决定细菌是否会被宿主识别为有益菌或病原菌。

细胞壁分子在这个过程中起着重要作用，具体来说，细胞壁分子帮助宿主判断是诱导耐受性反应（对共生菌）还是启动免疫反应（清除病原菌）。

它需要在高暴露环境中保持相对耐受，同时又不能放弃对潜在病原的识别。所以说高质量的优势菌株，不只是少惹事，还要会来事——会把宿主反应引导到更可控的方向。

L. crispatus的细胞壁分子

在L. crispatus中，细胞表面包含了S层蛋白和胞外多糖（EPS）。这些分子为细菌提供了一种保护机制，能够防止宿主免疫系统的识别和攻击。

——S层蛋白

这种蛋白能与宿主免疫受体（如DC-SIGN）结合，调节免疫反应，减少免疫系统的反应。例如，研究发现，L. crispatus的S层蛋白能够屏蔽促炎配体，避免它们被宿主的TLR2/6受体识别，从而降低免疫反应的强度。

这里最关键的信息有两点。

第一，L. crispatus 的优势并不只是代谢优势，它在宿主识别层也有直接功能。

第二，这种作用是菌株特异性的，并不是所有 L. crispatus 都能简单视为等价。这对后续菌株开发非常关键，因为把比较标准推进到了同物种不同分离株的表面结构差异。

——EPS

相关研究通过关键酶失活实验发现，当 EPS 启动糖基转移酶功能被破坏后，菌株与阴道上皮细胞的相互作用会明显改变。

具体来说，IL-1β、IL-6、IL-8 和 MMP-10 等促炎相关指标会上升，而 CST5（cystatin D）以及 LAP/TGF-β-1 相关耐受信号则下降。

这个结果说明 EPS 至少承担两类功能：

一类是通过自身糖链直接参与宿主识别；
另一类则是把更内层、可能更促炎的细胞壁成分遮挡起来。

也就是说，EPS 并不是外面那层糖壳这么简单，它本身就在决定局部炎症背景。

L. jensenii细胞壁组成与代谢活动与早产有关

一项小规模的研究（包括35名早产妇女和14名足月分娩妇女）发现，L. jensenii的细胞壁和糖组分与早产的发生有关。

研究认为，L. jensenii独特的细胞壁结构和糖组分，以及它对宿主粘蛋白和糖类的利用能力，可能使其在免疫反应较强的早产环境中定植并逃避免疫监视。这些特征可能帮助它在早产条件下更容易定植。然而，也有可能这些菌株已经更适应于这种病理环境。

同一个物种，不同表面结构的菌株，可能适配的是完全不同的环境状态。未来做妇科、产科相关分层时，这类信息会非常有价值。

另一项研究表明，L. crispatus的细胞表面糖复合物的复杂性可能与该物种及其菌株在微生态失调环境中逃避宿主免疫系统的能力相关。在这种环境下，乳杆菌可能通过多样化的细胞壁糖复合物，使自己不被宿主免疫系统识别，从而增加其生存机会。

阴道乳酸杆菌的有益作用机制

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doi.org/10.1016/j.chom.2026.03.015

限制病原的细胞表面分子

细胞表面分子不仅与免疫系统相关，还直接帮助细菌限制病原入侵。

例如，L. plantarum CMPG5300菌株通过特异性黏附素阻止HIV进入细胞。这种黏附素能够与HIV病毒表面蛋白结合，减少病毒与宿主细胞的结合，从而降低感染风险。

注：尽管这一功能展示了其潜力，

但目前尚未能将这一发现应用于人体或临床试验中。

同样，L. rhamnosusGR-1的凝集素在泌尿生殖道中发挥着类似作用。研究表明，这种凝集素有助于抑制UPEC（尿路致病性大肠杆菌）等病原菌的入侵，减少尿路感染的发生。这为乳杆菌作为益生菌应用于感染预防提供了有力支持。

这说明优势菌的保护作用并不总需要先把对方杀掉，有时候，只要优先占住黏附位点、压缩病原的表面空间，就足以改变后续结局。对于阴道和尿道这类高暴露黏膜位点来说，这种抢占的能力非常重要。

5
胞外囊泡：微生物与宿主之间的递送系统

胞外囊泡（EVs）是一种复杂且多功能的递送系统，能够携带生物活性分子并在宿主中发挥作用。EVs呈球形，具有脂质双层结构，内含多种活性分子，因此被认为具有作为后生元的应用潜力。由于其独特的结构和组成，EVs在微生物研究中引起了越来越多的关注。

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例如，来自L. crispatus BC5和L. gasseri BC12的EVs已被证明能够显著增强乳杆菌的细胞附着能力，同时减少病原菌（如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、GBS和肠球菌）的附着。

尽管EVs在感染控制、免疫调节和微生物群支持中展现了巨大的潜力，但其应用仍然面临几个挑战：机制不明确、分离方法尚未标准化、监管不明确、临床验证不足。

但就研究价值而言，它已经足够说明一个方向：阴道位点的干预未来未必都要依赖活菌本身，某些“菌源功能载体”也可能独立进入应用视野。

07
结语

过去很多年，女性泌尿生殖道菌群研究最主要的工作，是把不同群落结构和不同健康结局对应。

到了现在，研究重心已经明显往前推进了一层。我们已经逐步了解：什么样的菌群状态与健康更相关，哪些物种在不同位点里更常出现，哪些失衡模式与BV、AV、UTI、早产和炎症风险相关等。

接下来关键，正在转向更具体的层面：哪些菌株能在阴道位点稳定存在，哪些分子模块可以解释它们的保护作用，哪些干预方案能把短期生态变化变成长期临床获益。

干预路径的演变也很能说明问题。

早期口服组合，如Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1 和 Limosilactobacillus reuteri RC-14，帮助这个领域建立了菌群可以被主动调节的早期信心；
局部菌株如 Lactobacillus acidophilus KS400 和 Lactobacillus crispatus CTV-05，开始把位点适配、定植和局部抗炎联系起来；
再往后，多菌株联合体、合生元、VMT 和 FMT 的出现，则说明这个领域已经意识到，很多问题并不是补进一个菌株就能解决，而是需要面对群落稳定性、跨位点传播链和生态重建这些更复杂的层级。

对菌群检测端来说，除了我们常关注的乳杆菌、加德纳菌等丰度，后续更有解释力的评估体系，可能需要逐步覆盖三层：

第一层是群落结构；
第二层是动态趋势；
第三层是功能判读，进一步连接糖原利用、炎症背景、局部代谢物和可能的定植能力。

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<来源：谷禾健康阴道菌群检测数据库>

此外，肠道菌群检测作为微生物组研究的重要组成部分，也逐渐为我们提供了新的视角。肠道菌群和生殖道菌群相互关联，它们不仅影响各自的健康状态，还通过微生物的迁移和相互作用，共同作用于全身健康。

在庞大的样本和完善的肠道菌群数据库中，我们可以在微生物的多层次交互中挖掘更多潜在的健康信号，从而帮助揭示更全面的健康趋势。这一综合视角也为微生物组干预的精准性和有效性奠定了基础。

对产品开发端来说，接下来的门槛也会越来越清晰。需要把菌株来源、位点适配、功能机制、给药方式、局部定植和临床终点串起来。

总的来说，女性健康这一长期被低估的领域，正在迎来全新的发展机遇，高质量的产品开发，已经越来越依赖菌株库建设、纵向人群分层、局部给药技术、机制验证模型和更严格的临床试验设计，并通过有效结合菌群检测数据与干预措施，形成完整的健康管理路径。

主要参考文献：

Dillen J, Dricot CEMK, Croatti V, Lebeer S. The female urogenital microbiome: Ecological insights, therapeutic strategies, and molecular mechanisms. Cell Host Microbe. 2026 Apr 8;34(4):567-587.

Gutzeit O, Gulati A, Izadifar Z, Stejskalova A, Rhbiny H, Cotton J, Budnik B, Shahriar S, Goyal G, Junaid A, Ingber DE. Cervical mucus in linked human Cervix and Vagina Chips modulates vaginal dysbiosis. NPJ Womens Health. 2025;3(1):5.

Ndlovu KS, Pavan RR, Corry J, Gregory AC, Mahamed S, Zotova N, Tabala M, Babakazo P, Funderburg NT, Yotebieng M, Klatt NR, Kwiek JJ, Sullivan MB. The vaginal microbiome of pregnant people living with HIV on antiretroviral therapy in the Democratic Republic of Congo: a pilot study and global meta-analysis. mSphere. 2026 Feb 24;11(2):e0059725.

Chen M, Qi C, Qing W, Zhou Z, Zhang Y, Chen R, Hou Y, Ou J; CALM2004 Consortium Investigators; He Y, Zhou H. Vaginal microbiome and sexually-transmitted pathogens in Chinese reproductive-age women: a multicentre cross-sectional and longitudinal cohort study. Nat Commun. 2025 Nov 14;16(1):10002.

Vander Donck L, Victor M, Van Beeck W, Van Rillaer T, Dillen J, Ahannach S, Wittouck S, Allonsius CN, Lebeer S. Host-independent synergism between Lactobacillus crispatus and other vaginal lactobacilli. Cell Rep. 2025 Sep 23;44(9):116171.

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）——不仅是牙周病原体，还参与炎症性肠病、结直肠癌和心血管疾病

谷禾健康

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具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）是一种革兰氏阴性、专性厌氧的纺锤形细菌，主要存在于人类口腔，也可在胃肠道中检出。

在口腔中，具核梭杆菌作为牙菌斑生物膜的关键“桥接菌”，通过共聚集促进病原体定植。其表面黏附素介导与宿主细胞及其他细菌结合，推动生物膜成熟。在健康丰度范围内下其有助于维持菌群与免疫稳态；而口腔卫生不良或免疫抑制引发的菌群失衡可促使其转为致病，加重口腔疾病，是引起牙周炎、口臭、牙髓感染甚至口腔癌的原因。

随着研究深入，发现其作用已不局限于牙周病。大量证据表明，具核梭杆菌与炎症性肠病、结直肠癌及心血管疾病等密切相关。其可黏附上皮和内皮细胞，调控免疫反应并重塑局部代谢与炎症通路，从而参与疾病发生与进展。在炎症性肠病中加重屏障损伤与慢性炎症；在结直肠癌中促进肿瘤生长、转移及耐药；在心血管疾病中通过系统播散诱导血管炎症、动脉粥样硬化及不良心脏重构。

具核梭杆菌已成为连接口腔健康与全身疾病的重要“关键节点”微生物，本文阐述了具核梭杆菌与这些主要疾病联系起来的机制通路和临床证据，并探讨针对性干预策略，以加深对具核梭杆菌宿主作用的认识，为其相关疾病的诊断与治疗提供新思路，对深化口腔—全身健康关联及推进精准防治具有重要意义。

Fusobacterium nucleatum的基础生物学特征

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）隶属于梭杆菌属，是梭杆菌门中重要的革兰氏阴性厌氧杆菌，而具核梭杆菌是其中重要的条件致病菌之一。

1
细胞形态

•革兰阴性杆菌；

•典型梭形结构：两端尖细，中间膨大，常呈细长丝状或短杆状；

•大小：长约5–10μm，宽约0.5–1μm；

•无芽孢、通常无鞭毛（无运动性）；

•表面结构：外膜含脂多糖（LPS）、具有多种黏附蛋白（FadA、Fap2等）。

2
生长环境

•严格厌氧菌、对氧极其敏感；

•最适生长：低氧/无氧环境（如牙龈沟、生物膜深层）；

•温度：约37°C（人体温度）；

•pH：中性或微酸性；

•营养需求：富含蛋白质/氨基酸环境。

3
人群分布和主要定植部位

•健康人群：广泛存在（几乎普遍定植），属于共生菌/条件致病菌。

•疾病相关富集

在以下疾病中显著升高：

-牙周炎

-口臭

-根尖感染

-结直肠癌（CRC）

-炎症性肠病（IBD）

-心血管疾病

-妊娠相关感染

•主要定植部位

主要定植于口腔，是口腔生物膜的核心成员，主要分布于：

–牙菌斑（尤其龈下）

–舌背

–扁桃体隐窝

•其他部位（条件性存在）

–肠道（尤其病理状态）

–女性生殖道

–呼吸道

•跨部位传播能力

研究发现，具核梭杆菌具有跨部位迁移能力：

-可通过血流（菌血症）；

-或吞咽途径扩散至结直肠、胎盘及心血管组织。

4
代谢能力

•能量代谢方式

蛋白质/氨基酸发酵型代谢，不依赖糖为主要能量来源；

主要底物为谷氨酸、天冬氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、短肽。

注：可利用谷氨酸等氨基酸作为唯一能源，使其在复杂生物膜环境中具备竞争优势。

•主要代谢产物

短链脂肪酸：丁酸盐、乙酸盐、丙酸盐；

多胺：腐胺、尸胺；

挥发性硫化物：H₂S（与口臭相关）。

•代谢协同

具核梭杆菌具有代谢整合作用：

可以为Streptococcus gordonii提供鸟氨酸；

为Veillonella parvula提供赖氨酸。

•生物学意义

–改变局部微环境（pH、氧化还原状态）；

-可能促进致病菌（如P.gingivalis）生长；

–调控生物膜结构。

5
耐药性

•抗生素敏感性

一般对甲硝唑、碳青霉烯类敏感；

对部分β-内酰胺敏感。

但存在耐药趋势增加。

•耐药机制

-β-内酰胺酶产生：降解抗生素；

-生物膜保护：抗生素难以穿透、代谢低活性状态增强耐受。

-并且可能与其他菌协同，共享保护机制。

6
与其他菌群的相互作用

•“承上启下”的中间菌

具核梭杆菌作为牙科生物膜中的关键“桥接”物种，介导早期定殖者如链球菌属与晚期定殖者如牙龈卟啉单胞菌和齿螺旋体的共聚。

其通过表面黏附蛋白（如RadD等）和广谱凝集能力，构建复杂生物膜结构，并促进菌群生态成熟。

F.nucleatum在牙菌斑中充当桥接生物

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doi: 10.1111/prd.12426.

并且其位于生物膜中间层，连接表层需氧菌和深层厌氧菌。

•协同致病

可以与以下菌协同，导致致病性增强：

–Porphyromonas gingivalis；

–Tannerella forsythia。

具核梭杆菌的相互作用网络

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Gao X,et al.Gut Pathog.2025

•与益生菌的拮抗

一些益生菌如Lactobacillus rhamnosus可抑制具核梭杆菌。

Fusobacterium nucleatum 的致病因子有哪些？

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在人体中可能具有双重作用。在正常范围内，其可以作为一种人体共生菌存在。

然而，当生态失衡（菌群失调）时，这个菌就会变成一位危险的”致病菌”。越来越多的证据表明，具核梭杆菌不仅与牙周病、口臭、牙髓感染等口腔疾病密切相关，还能通过血液循环”远征”到肠道、心血管甚至胎盘，参与炎症性肠病（IBD）、结直肠癌（CRC）、心血管疾病（CVD）和不良妊娠结局等全身性疾病。

那么，具核梭杆菌是靠什么”武器”致病？它的致病逻辑可以概括为一条主线：

先黏附 → 再侵入 → 诱导炎症 → 调控免疫 → 重塑微环境 → 促进慢性病。

下面，我们详细描述具核梭杆菌的各类致病因子及其作用机制。

Part 1
致病因子（有哪些“武器”）

黏附和侵入类因子

⑴FadA（最重要的核心因子）

能结合人体细胞上的E-cadherin（细胞连接蛋白）

会发生什么？

• 细菌更容易黏在细胞上；

• 甚至可以钻进细胞内部；

• 同时激活β-catenin信号（促进细胞增殖）。

⑵Fap2蛋白

可以识别肿瘤细胞表面的糖结构，更关键的是结合免疫细胞上的 TIGIT受体。

结果：

• 让免疫细胞“看不见它”；

• 抑制NK细胞、T细胞。

⑶RadD等黏附蛋白

可以简单理解为“胶水”，让它能黏住其他细菌和宿主细胞。

作用：

• 把不同细菌“粘在一起”；

• 形成复杂菌群。

具核梭杆菌的致病因子

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doi: 10.3389/froh.2022.831607.

炎症与毒性因子

⑴LPS（脂多糖）

所有革兰阴性菌都有，但Fusobacterium nucleatum作用很强。能够激活人体“报警系统”：TLR4 → NF-κB通路。

结果：

• 大量释放炎症因子：IL-6、IL-8、TNF-α。

⑵细胞毒性代谢产物

包括：硫化氢（H₂S）、氨、有机酸。

作用：

• 直接损伤组织；

• 破坏细胞。

代谢类致病因子

⑴丁酸盐

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）可在牙龈下菌斑、牙周袋以及炎症相关的肠道微环境中，通过氨基酸发酵产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），包括丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐。与传统的共生性丁酸产生菌，如 Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia spp. 和 Eubacterium rectale 等主要通过膳食纤维发酵产生丁酸盐不同，F. nucleatum 相关 SCFAs 的产生通常发生在炎症性、厌氧性和微生态失衡的局部环境中。

在健康结肠腔内，共生菌来源的丁酸盐通常可达到低毫摩尔至十余毫摩尔水平，是结肠上皮细胞的重要能量来源，有助于维持上皮屏障完整性，并通过调节免疫细胞功能、抑制组蛋白去乙酰化酶以及促进调节性 T 细胞分化等机制发挥抗炎作用。

然而，在 F. nucleatum 富集或主导的微环境中，丁酸盐的生物学效应可能发生改变。此类环境往往同时存在脂多糖、FadA、RadD 等黏附因子以及促炎细胞因子。当上皮屏障受损或局部炎症已被激活时，SCFAs，尤其是丁酸盐，可能通过影响免疫细胞代谢、表观遗传调控和炎症信号通路，进一步放大局部炎症反应。其效应取决于产生部位、局部浓度、宿主屏障状态以及是否伴随其他细菌毒力因子，而不能简单归因于 SCFAs 本身的“有益”或“有害”属性。

因此，SCFAs 的潜在致病作用具有明显的情境依赖性：它并非源于其固有毒性，而可能与其在不适当部位的产生、异常局部浓度的积累，以及与 F.nucleatum 其他毒力决定因子的协同作用有关。这些代谢和炎症相互作用可能有助于解释严重牙周炎、肠道屏障功能障碍以及全身炎症负担增加之间的关联，并为理解口腔—肠道—全身炎症轴提供一定机制依据。

⑵多胺

可以理解为：“生物膜催化剂”，来源：Fn从其他细菌那里“拿原料”（氨基酸）、自己加工成多胺。

作用：促进致病菌（如牙龈卟啉单胞菌）生长更快、扩散更强。通俗说：它能够“喂养坏菌”。

生物膜相关因子

具核梭杆菌具有强大的生物膜形成能力，是典型的“桥梁菌”，能够连接链球菌等早期定植菌与牙龈卟啉单胞菌等晚期致病菌。

结果：促进复杂牙菌斑生物膜的形成。

免疫调控因子

⑴Fap2–TIGIT机制

可以抑制免疫细胞杀伤。

⑵诱导免疫偏向

让巨噬细胞变成：M2型（偏免疫抑制）。

结果：

• 炎症持续，但清除不了有害菌。

Part 2
它是怎么一步步致病的？

①第一步：先定植

用 FadA、RadD 等黏附蛋白，粘在牙齿、牙龈或肠道上。

②第二步：开始形成生物膜

具核梭杆菌作为桥梁菌，可以把不同细菌连接起来，建立复杂生物膜，使之更抗药、更难清除。

③第三步：制造“混乱环境”（炎症+代谢）

通过脂多糖诱导持续炎症，代谢产物损伤组织，多胺促进其他致病菌生长，从而形成紊乱的微环境。

④第四步：破坏“防线”（屏障破坏）

破坏上皮细胞连接并增加通透性，使细菌更易侵入血液或深层组织。

⑤第五步：躲避免疫

通过Fap2抑制免疫细胞功能，实现免疫逃逸，使机体难以清除感染。

⑥最终：推动疾病发展

在牙周：牙龈炎 → 牙周炎

在肠道：屏障破坏 → 炎症性肠病

在肿瘤中：促细胞增殖、加强免疫逃逸

一句话总结

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）通过黏附侵袭、免疫逃逸、炎症激活、代谢重编程及生物膜桥接作用，多层面协同破坏宿主稳态，最终驱动感染、慢性炎症及疾病的发生。

Fusobacterium nucleatum 与口腔疾病

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）与多种口腔疾病密切相关，包括牙周病、口臭、牙髓感染、口腔癌，在这些疾病的发生与发展过程中发挥着重要作用。

与F.nucleatum相关的口腔疾病

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doi: 10.3389/fcimb.2022.815318.

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F.nucleatum与牙周病的关联

牙周病累及牙齿支持组织，包括牙龈炎和牙周炎，其发生以牙菌斑为主要致病因素；F.nucleatum是牙周组织中的优势菌，与牙周炎的发生密切相关。

↘ 牙周疾病患者携带F.nucleatum率及丰度更高

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影响因子：8.134

研究表明，F. nucleatum在牙周健康个体和慢性牙周炎患者中均可检测到，但在牙周炎患者中更为常见且丰度更高，且其数量随疾病严重程度、炎症进展及牙周袋深度增加而升高。

一组实验人员通过PCR检测发现，慢性牙周炎患者F.nucleatum检出率为100%，健康人群为86.21%，前者含量更高。另一项研究显示，其在牙龈炎、牙周炎及健康人群中的检出率分别为57.1%、68%和37.8%。

此外，F. nucleatum在龈下菌斑中的含量显著高于其他口腔部位，提示其可能参与牙周炎的发生与进展。

↘ F.nucleatum可能在牙周炎中发挥关键作用

Fusobacterium nucleatum在牙周炎中发挥关键的“桥梁”和协同致病作用。一方面，它通过黏附蛋白连接早期定植菌与晚期致病菌，促进复杂牙菌斑生物膜的形成并增强菌群致病性。

另一方面，其脂多糖等成分可持续激活宿主炎症反应，诱导多种炎症因子释放，导致牙周组织破坏。同时，F. nucleatum还能通过破坏上皮屏障、调控免疫反应及代谢产物（如多胺、短链脂肪酸）重塑局部微环境，进一步促进致病菌生长并维持慢性炎症状态，从而加速牙周炎的发生与发展。

2
F.nucleatum与口臭的关联

口臭是一种常见的口腔状况，可分为口内性和口外性，其中口内口臭主要由厌氧菌产生的挥发性硫化合物（如硫化氢、二甲硫化物和甲基巯烷）引起。研究表明，口臭与舌苔中富集的牙周相关菌密切相关。

↘ F.nucleatum可能通过挥发性硫化物导致口臭

研究发现，F.nucleatum在口臭患者中显著增多。研究表明，其丰度与舌苔评分、口臭感知值、甲基硫醇及挥发性硫化物（VSC）浓度呈正相关，并与口腔细菌总量及相关致臭菌共同升高。

多项研究进一步证实，F.nucleatum与P. gingivalis及Prevotella intermedia等共同促进VSC生成，是口臭的重要致病因素；其在舌背生物膜中的比例亦明显升高。此外，心理压力和焦虑可能通过影响F.nucleatum而增加VSC释放。

↘ F.nuclearum相关性口臭的治疗

清洁舌背可显著降低F. nucleatum及挥发性硫化物水平。多数口臭可通过充足饮水、良好口腔卫生、深度舌清洁及必要时使用有效漱口水得到改善。

鉴于口臭与包括F. nucleatum在内的特定口腔菌群密切相关，已开发多种靶向口腔微生物群的干预措施，如疫苗、抗体、植物提取物、化学制剂、益生菌及光动力疗法，用于口臭的治疗与管理。

3
F.nucleatum与牙髓感染的关联

多项研究在牙髓感染样本中检测到F.nucleatum且其丰度显著升高，提示其在牙髓感染的发生与进展中具有重要作用。

↘ F.nucleatum在牙髓相关感染高频检出

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影响因子：2.812

多项研究表明，F. nucleatum广泛存在于牙髓炎及根尖周炎相关感染中。一项研究发现其在有症状与无症状牙髓感染中均为常见菌种之一。但通过16S rRNA测序证实，F. nucleatum在原发性和继发性根尖周炎中均为最常见且丰度较高的菌群，但在继发感染中相对减少。

2012年一项研究将其列为退化根管中的主要菌群之一。2017年和2021年的研究进一步指出，F.nucleatum在根管治疗失败及根尖周病变中高频检出，并与较大病变范围相关。

此外，其可与粪肠球菌共聚，可能协同参与感染过程。还在牙周-牙髓联合病变中检测到其高丰度存在。

↘ F.nucleatum可能诱导炎症促进牙髓病变

F.nucleatum在牙髓感染中可能通过两方面发挥作用：其一，具有较强的碱耐受性，尤其在生物膜状态下，可在碱性根管环境及消毒处理后存活，从而持续参与感染过程。

其二，其内毒素可激活巨噬细胞TLR-4通路，进一步通过p38 MAPK和NF-κB信号促进IL-6、IL-10等炎症因子释放，并上调IFN-γ和TNF-α，诱导RANKL表达和破骨细胞活化，导致根尖周炎症及骨吸收，加速病变进展。

因此，F.nucleatum不仅有助于感染持续存在，还通过诱导炎症反应促进牙髓及根尖病变的发展。

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F.nucleatum与口腔癌的关联

口腔癌是全球常见癌症，其中约90%为口腔鳞状细胞癌（OSCC）。尽管手术、放疗和化疗不断进步，其发病率仍呈上升趋势，5年生存率约50%–60%。约15%的OSCC病因不明，可能与病毒、真菌及细菌感染有关。细菌相关的慢性炎症被认为是重要致癌因素之一。

有必要深入研究相关微生物在OSCC发生发展中的作用机制，以期为其预防、早期诊断和治疗提供依据。

↘ F.nucleatum在口腔鳞状细胞癌中显著升高

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影响因子：4.235

F.nucleatum是口腔常见的机会致病菌，近年来被认为与口腔鳞状细胞癌（OSCC）密切相关。多项16S rRNA测序研究显示，其在OSCC患者中的丰度随疾病进展显著升高，并在肿瘤组织中明显富集。

菌群分析表明，Fusobacterium属在OSCC中增加，而链球菌属相对减少；同时，微生物功能改变可能通过抑制具有抗肿瘤作用的次级代谢物合成，参与肿瘤微环境形成。qPCR及测序结果进一步证实，F. nucleatum与P. gingivalis在癌组织中含量升高，且与牙周菌群存在相关性。

此外，其在肿瘤部位的高丰度及与其他致病菌的共同富集，提示F.nucleatum可能参与OSCC的发生与发展。

↘ F.nucleatum可能增强肿瘤细胞迁徙与入侵

F.nucleatum在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中显著富集，可能通过多种机制促进肿瘤发生发展。其可调控肿瘤相关基因表达，激活TLR信号通路及STAT3等下游分子，增强炎症反应并促进肿瘤生长；同时通过产生硫化氢及影响细胞周期调控（如降低p27、加速S期进入）促进肿瘤细胞增殖。

此外，F. nucleatum可通过上调MMPs、诱导上皮-间质转化（EMT）及激活相关信号通路（如Akt、FAK）增强肿瘤细胞迁移和侵袭能力。在肿瘤微环境中，其还可通过Fap2等蛋白抑制T细胞和NK细胞活性，促进免疫逃逸。进一步研究显示，其丰度与化疗耐药及疗效不佳相关。

总体而言，F. nucleatum通过促进增殖、侵袭、炎症反应及免疫调控，在OSCC发生发展中发挥重要促进作用。

Fusobacterium nucleatum在口腔外疾病中的作用

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）不仅是口腔内重要的机会致病菌，在牙周病、口臭、牙髓感染等口腔疾病中发挥关键作用，近年来也被证实与多种口腔外疾病密切相关。

随着微生物组研究的深入，研究者逐渐发现其可通过血液传播、炎症调控及免疫干预等途径参与全身性疾病的发生发展，如炎症性肠病、结直肠癌、心血管疾病及不良妊娠结局等。

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F.nucleatum与炎症性肠病

F. nucleatum在炎症性肠病（IBD）患者肠道活检中的检出率升高，提示其具有持续定植和潜在促炎作用。

↘ F.nucleatum会诱导黏膜炎症

研究表明，F.nucleatum可通过阶段特异性机制参与IBD发生发展：首先在肠黏膜持续定植，作为后续致病过程的基础；随后通过侵入肠上皮细胞并破坏屏障功能，促进黏膜炎症。

这一过程与其生物膜形成能力相关，主要由外膜黏附素RadD介导，同时黏附蛋白FadA增强细菌与宿主细胞的结合和侵入。FadA还可激活E-cadherin/β-连环蛋白信号通路，诱导炎症反应并促进上皮增殖，将慢性炎症与结直肠癌风险相联系。

↘ 破坏紧密连接、加剧炎症和组织损伤

此外，F.nucleatum可破坏紧密连接，增加肠道通透性，促进细菌及抗原转位，诱导以Th17为主的免疫反应，并通过中性粒细胞募集及NETs释放加剧炎症和组织损伤。

其黏膜负荷与疾病活动度、内镜评分、粪便钙卫蛋白及CRP水平呈正相关，提示其可能作为IBD活动的生物标志物。进一步地，屏障破坏还可引发全身效应，促进微生物及内毒素入血，激活血小板和内皮细胞，参与血栓炎症过程。

总体而言，F.nucleatum依赖RadD、FadA等因子，通过促进定植、破坏屏障及激活免疫反应，在炎症性肠病及相关疾病中发挥重要作用。

2
F.nucleatum与结直肠癌

近年来，具核梭杆菌已成为结直肠癌发生中一个有说服力的病因和预后因素。

↘ 具核梭杆菌的一个分支（Fna C2）常富集于结直肠癌组织

2024年3月发表在Nature的一篇研究，通过收集健康人和结直肠癌患者的一系列Fn菌株，并对上述菌株进行分析，发现Fn亚种中的一个分支（Fna C2）富集于结直肠癌组织，并且Fna C2在结直肠癌患者的粪便样本中检出水平更高。

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影响因子：42.778

↘ F.nucleatum通过多条通路影响结直肠癌发展

从机制上看，F. nucleatum通过多条通路协同促进结直肠癌（CRC）发展：FadA与E-cadherin结合，激活β-连环蛋白信号并驱动致癌基因表达；Fap2与肿瘤细胞表面Gal-GalNAc结合，促进免疫逃逸及肿瘤微环境重塑。

F.nucleatum利用的多种机制加速肿瘤进展

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doi: 10.3390/cancers17203348.

此外，其在肠隐窝中的深度定殖可通过激活LY6A并上调RPS14，促进类癌干细胞形成。除直接作用于上皮外，F. nucleatum还通过激活NF-κB通路诱导肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化，并促进IL-8、CXCL1、IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子释放，从而维持慢性炎症和免疫抑制微环境。

结直肠癌和心血管疾病中由具核梭杆菌驱动炎症

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doi: 10.3390/cancers17203348.

总体而言，现有证据表明F.nucleatum在结直肠癌的发生、进展及耐药中发挥重要作用，涉及上皮信号、干性调控、免疫调节和代谢重编程，不仅具有预后价值，也有望成为未来防治的潜在靶点。

3
F.nucleatum与心血管疾病

具核梭杆菌传统上被视为牙周病的重要病原体，但其致病作用已扩展至全身，尤其与心血管疾病（CVD）密切相关。

↘ 动脉硬化部位可以检测到F.nucleatum的DNA

在牙周病患者中，F.nucleatum常在牙龈出血、刷牙或牙科操作后由口腔进入血流。研究已在颈动脉和冠状动脉粥样硬化斑块中检测到其DNA，提示其参与血管病变；尸检亦发现突发性心脏死亡患者的冠状动脉斑块常含牙周致病菌DNA，其中以F.nucleatum最为一致。

此外，该菌还可致感染性心内膜炎，尤其见于既往牙周感染者。这些证据表明其可突破黏膜屏障，引发菌血症，并在心血管组织中持续诱导炎症和损伤。

↘ F.nucleatum加速泡沫细胞形成动脉粥样硬化微环境

F.nucleatum的重要毒力机制之一是通过FadA等表面蛋白黏附并侵入内皮细胞。FadA与VE-cadherin结合，破坏内皮连接并增加通透性；进入细胞后激活TLR2/4，启动NF-κB和MAPK通路，上调IL-6、TNF-α、IL-1β及VCAM-1、ICAM-1、E-选择素，促进白细胞黏附与迁移，营造有利于单核细胞向泡沫细胞转化的动脉粥样硬化微环境。

此外，其脂多糖具有强内毒素活性，可通过激活NADPH氧化酶增强氧化应激，增加活性氧生成，促进LDL氧化（oxLDL），既加速泡沫细胞形成，也削弱斑块稳定性并提高破裂风险，从而揭示慢性牙周感染与全身动脉粥样硬化进展之间的机制联系。

↘ F.nucleatum与多种心血管疾病相关

在急性冠状动脉综合征中，其诱导的细胞因子和活性氧释放可增加斑块破裂和血栓形成风险；临床上，心肌梗死患者中牙周致病菌（包括F.nucleatum）检出率更高。

此外，该菌亦可致感染性心内膜炎，尤其见于口腔卫生差或瓣膜异常者。慢性感染还可通过持续炎症和微血管功能障碍促进心肌重构并导致心力衰竭；动物研究表明其长期暴露可引起左心室功能下降和心肌纤维化增加。

总体而言，F.nucleatum通过系统性免疫炎症通路影响血管完整性和心肌健康。将具核梭杆菌视为心血管疾病促进因素具有重要治疗意义。临床上，应整合牙科与心血管管理：心血管患者进行牙周筛查，牙周患者评估心血管风险，体现口腔与心血管健康的整体关联。

4
F.nucleatum与不良妊娠结局

↘ 口腔中的F.nucleatum可迁移至胎盘

近年来，基于16S rRNA方法在胎盘和胎儿组织中检测到F. nucleatum。研究表明，胎盘中的该菌多源自口腔龈下菌斑；临床分离显示，羊水和胎盘菌株与父母龈下菌株一致，而非来自下生殖道。动物实验亦证实，将唾液或龈下菌斑接种小鼠可导致胎盘感染口腔共生菌（包括F. nucleatum），提示口腔细菌可迁移至胎—胎盘单元

↘ F.nucleatum可能会导致早产和足月流产

动物研究表明，F. nucleatum可致不良妊娠结局。研究发现，向孕鼠尾静脉注射该菌可在72小时内引发早产或足月流产，且细菌主要局限于子宫而不发生全身扩散。研究进一步证实，其通过激活TLR4介导的胎盘炎症反应诱导胎死。

该菌在胎盘的定植依赖其黏附因子，其中FadA尤为关键。FadA与VE-cadherin结合可破坏细胞连接、增加内皮通透性，促进细菌穿越内皮屏障。这些机制解释了其跨越胎盘屏障的能力，亦强调孕期口腔健康与牙科护理的重要性。

具核梭杆菌菌株与疾病的关联

近期系统基因组学表明，F. nucleatum并非单一物种，而是由遗传差异明显、毒力潜能不同的多个亚种和分支构成。全基因组及rpoB、16S rRNA等测序已鉴定四个典型亚种：nucleatum、polymorphum、vincentii和fusiforme，各具特定基因特征与生态偏好。

其中，nucleatum多与口腔生物膜和慢性牙周炎相关；polymorphum遗传多样性更高，常见于口外部位；vincentii多见于急性感染和脓肿；fusiforme研究较少但具独特基因特征。

《自然》近期研究进一步发现两个新分支Fna C1和Fna C2，其中Fna C2在结直肠癌患者组织和粪便中显著富集，在健康人中罕见。比较基因组学显示，Fna C2携带更多毒力因子（如fap2、cmpA、fusolisin），并具有独特形态与代谢特征；体内实验表明其可促进结直肠腺瘤形成并改变宿主代谢谱，支持其在肿瘤发生中的作用。

这些发现强调菌株层面解析对理解F. nucleatum—宿主互作的重要性，并表明不同谱系致病性存在显著差异。临床上，识别如Fna C2等高毒力分支有助于诊断优化、风险分层及靶向治疗；其在炎症性及心血管等其他疾病中的作用仍需进一步研究。

**治疗具核梭杆菌（F.nucleatum）感染的策略**

具核梭杆菌（F. nucleatum）的治疗应以“控制感染源—调节微生态—干预炎症反应”为核心，采取多层面的综合策略。

涉及具核梭杆菌的治疗方法

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Jiang SS,et al.Nat Rev Microbiol.2026

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传统抗菌策略

①抗生素

传统牙周治疗通常采用全身或局部给药抗生素，如甲硝唑、阿莫西林或多西环素，这些药物对厌氧革兰氏阴性菌（包括具核梭杆菌）表现出活性。

②噬菌体与窄谱抗菌肽

然而，广谱抗生素的过度使用存在耐药性发展和微生物群失调的风险，强调了针对性方法的重要性。在这方面，窄谱抗菌肽（AMPs）和噬菌体基疗法正被视为有前景的候选药物，能够选择性地消除具核梭杆菌，同时不破坏共生菌群。

③信号抑制剂和拮抗剂

除了直接消灭细菌外，宿主反应的药理调控同样重要。Toll样受体4（TLR4）信号抑制剂和NF-κB途径拮抗剂已在实验模型中显示出减缓由具核梭杆菌诱导的血管炎症的能力。

同样，心血管医学中广泛使用的他汀类药物和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂通过减少全身炎症和氧化应激对内皮功能产生多效作用，间接抵消具核梭杆菌的有害血管影响。

值得注意的是，他汀类药物已被证明能减少细菌对内皮细胞的附着并调节单核细胞激活，表明其在调控微生物血管定植中具有意想不到的佐剂作用。

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营养策略与饮食调节

①富含多酚的饮食

营养干预作为调节口腔及全身微生物群（包括F.nucleatum）的长期策略日益受到关注。富含多酚的饮食（如绿茶儿茶素、白藜芦醇和姜黄素）可通过抑制细菌黏附、生物膜形成及群体感应发挥抗菌作用。

体外研究显示，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）可抑制F. nucleatum生长，并减少其诱导的IL-6和TNF-α释放，从而减弱炎症反应。

②多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸（PUFAs），尤其是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），具有抗炎和促消解特性。它们被纳入细胞膜调节脂筏组成并抑制TLR信号，从而减少对具核梭杆菌衍生脂多糖的血管炎症反应。

牙周炎临床研究表明，Ω-3脂肪酸联合机械治疗可促进牙周愈合、降低全身炎症指标，并减少细菌向心血管系统的迁移。

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益生菌和益生元

益生元与益生菌同样具有调控作用：补充产丁酸的共生菌（如Faecalibacterium prausnitzii）或乳酸菌，通过争夺生态位和营养，抑制具核梭杆菌在肠黏膜的过度增殖。

含乳杆菌或双歧杆菌的益生菌可产生如乳酸和乙酸等抗菌代谢物，抑制其在口腔定植。此类微生态重塑有助于降低长期暴露所致的全身炎症负担。

此外，宿主导向的药理策略，包括抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸（NAC）或线粒体靶向化合物，可能与微生物群调节饮食协同，以控制由具核梭杆菌触发的氧化应激和系统免疫激活。

总的来说，应结合遗传背景、饮食习惯及个体微生物群特征实施个性化干预。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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槲皮素的生物利用度：肠道菌群、膳食来源与补充指南

谷禾健康

你是否想过，一颗普通的红洋葱、一个清脆的苹果，或者一杯温热的绿茶中，究竟藏着怎样的健康密码？答案指向一种被科学家反复研究的天然活性成分——槲皮素。

作为黄酮类化合物家族中分布最广、含量最丰富的成员之一，槲皮素是植物用来抵御紫外线、病菌和氧化损伤的”保护伞”，而当人类将其摄入体内后，它同样展现出令人惊讶的生物学活性。

大量研究表明，槲皮素的核心能力在于抗氧化与抗炎，并由此延伸出多方面的健康益处：它能中和自由基、激活细胞自身的抗氧化系统，守护心血管的通畅与弹性；它能穿越血脑屏障，为神经元撑起保护伞，延缓大脑衰老；它还能调节免疫反应、缓解过敏与哮喘；并在抗肿瘤和改善代谢紊乱方面展现出令人期待的潜力。可以说，槲皮素是一位”多面手”，在心血管、神经、免疫、代谢等多个系统中发挥着保护作用。

然而，槲皮素并非”吃多少就能用多少”。它的口服生物利用度极低，水溶性差、首过代谢广泛，真正进入血液循环的原形槲皮素微乎其微。那么，是什么在决定槲皮素能否真正发挥作用？

答案藏在我们的肠道里。肠道菌群是槲皮素从”吃进去”到”用得上”的关键枢纽——它们分泌的糖苷水解酶将大分子、难吸收的槲皮素糖苷”拆解”为小分子、易吸收的活性苷元和酚酸代谢物，如二羟苯乙酸（DOPAC）等。没有这些微生物的”加工”，大量槲皮素只能作为无效成分随粪便排出。正因如此，个体间肠道菌群组成的差异，导致了槲皮素效果的”天壤之别”。

接下来，本文将带你全面了解槲皮素的健康益处、食物来源、肠道菌群的深层影响，以及如何才能更科学有效地补充槲皮素？让你摄入的每一口槲皮素都发挥出最大的价值。

01
槲皮素是什么？有哪些健康益处？

槲皮素是什么？

槲皮素（Quercetin），又名栎精或槲皮黄素，是一种广泛存在于植物性食物中的天然化合物，属于黄酮类化合物大家族中的黄酮醇子类（这一类还包括山奈酚、杨梅素等），是人类膳食中重要的功能性植物成分之一。

注：槲皮素是植物界分布最广、最常见的黄酮醇类化合物。

槲皮素本身不提供能量，而是一种植物化学物质（植物次生代谢产物）。植物用它来对抗紫外线、病菌和氧化损伤。简单来说，它像是植物的“保护伞”，同时也赋予了果蔬鲜艳的颜色。

当人摄入后，它会在体内发挥多种生物学作用，因此被认为是一种具有潜在健康价值的天然活性成分。

✔ 槲皮素—分子结构

从化学结构上看，槲皮素具有典型的三环“黄酮骨架”（A、B两个芳香环与中间C环相连），并带有多个羟基（-OH），这些基团赋予其清除自由基的活性。

在自然界中，槲皮素多以与糖结合的糖苷形式存在（如槲皮素-3-O-葡萄糖苷），而去糖后的苷元才是纯槲皮素。糖苷形式水溶性更好、便于植物储存，苷元则更易穿透细胞膜但水溶性较差。

槲皮素的作用主要来自两大核心能力：抗氧化和调节炎症反应，并由此延伸至多个健康领域。下面我们整理了文献中较一致的结论，不过要注意：多数属于实验或临床前研究，具体效果强弱因人而异。

槲皮素的潜在应用

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doi: 10.3390/ph16071020.

1
抗氧化作用（最基础、最重要）

我们的身体每天都会产生“自由基”——它们是代谢的副产物，但过多时会破坏细胞里的DNA、蛋白质和脂肪，导致“氧化应激”（和衰老、慢性病密切相关）。

✔ 中和自由基，减少氧化损伤

槲皮素的羟基能直接“中和”自由基（比如超氧阴离子O₂⁻、一氧化氮NO），还能激活身体自身的“抗氧化系统”：通过Nrf2-ARE信号通路（相当于细胞的“抗氧化开关”），让细胞产生更多“内源性抗氧化剂”（比如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽），从根源减少氧化损伤。

槲皮素的抗氧化、抗炎作用

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doi.org/10.1002/fft2.50

此外，它还能“螯合”多余的铁离子——铁过量会引发自由基爆发，槲皮素能把铁“绑住”，避免细胞被“氧化灼伤”。

2
抗炎作用（几乎所有慢病的核心）

慢性炎症是很多疾病的根源之一，而槲皮素可以：

•抑制炎症通路：NF-κB、NLRP3炎症小体；

•降低炎症因子（如TNF-α、IL-6）；

•调节免疫反应。

通俗理解，槲皮素可以把身体里“长期低烧的炎症状态”降下来。

槲皮素的抗炎信号通路

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doi: 10.3390/ph16071020.

✔ 健康意义

槲皮素的这一特性对多种疾病可能具有潜在的辅助改善作用：

•例如慢性炎症性疾病等长期炎症相关问题；

•以及与代谢紊乱相关的代谢综合征；

•还包括涉及中枢或外周神经系统炎症反应的神经炎症等情况。

3
守护心血管，降低“血管硬化”风险

心血管疾病的关键诱因是血管内皮损伤（内皮是血管内壁的“保护膜”）和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇氧化（氧化的LDL会钻进血管壁形成斑块）。

槲皮素的作用包括：

✔ 促进血管舒张：通过增加“一氧化氮（NO）”的释放，让血管平滑肌放松，降低血压（尤其是高血压或前期高血压患者，每天500mg以上剂量效果更明显）。

✔ 调节血脂：激活肝脏里的“胆固醇7α-羟化酶”（把胆固醇转化为胆汁酸排出），还能促进“反向胆固醇转运”（把血管壁的胆固醇运回肝脏代谢）。

✔ 抗血栓：抑制血小板聚集，减少血管堵塞的风险。

通俗理解：可以把槲皮素看作帮助血管维持“通畅、柔软且更有弹性”，从而降低发生堵塞的风险，让血液在血管中流动更加顺畅稳定。

4
保护神经，延缓大脑衰老

阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的核心是神经元死亡（和氧化应激、淀粉样蛋白沉积有关）。槲皮素能穿过“血脑屏障”（很多药物进不去的大脑保护膜），通过：

✔ 抗氧化：减少多巴胺代谢产生的自由基（帕金森病患者脑内多巴胺能神经元易受损）。

✔ 抗淀粉样蛋白：阻止β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成“老年斑”（阿尔茨海默病的典型病理特征）。

✔ 调节神经信号：激活MAPK/PI3K-Akt通路，保护神经元的结构和功能，改善记忆障碍。

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doi: 10.3390/ijms24076328.

因此，槲皮素可能在一定程度上改善认知功能表现，并可能对延缓神经退行性疾病的发展过程产生帮助，如阿尔茨海默病、帕金森等相关疾病。

5
抗肿瘤潜力（研究较多）

癌症的本质是“细胞失控增殖”，而槲皮素能“精准打击”癌细胞，主要通过以下手段。

槲皮素对癌症主要信号通路的影响

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doi: 10.3390/molecules29051000.

✔ 诱导凋亡：激活“半胱天冬酶（Caspase-3/9）”，让癌细胞“主动自杀”。

✔ 阻断增殖信号：抑制PI3K/AKT通路（癌细胞的“生长油门”），阻止它们无限分裂。

✔ 抗转移：减少“基质金属蛋白酶（MMP）”的分泌，不让癌细胞突破“围墙”转移到其他器官。

✔ 表观遗传调控：通过影响基因表达（比如关闭致癌基因、开启抑癌基因），抑制肿瘤的发生发展。

文献提到，槲皮素对乳腺癌（MCF-7细胞）、前列腺癌（LNCaP细胞）、胃癌（AGS细胞）等多种癌细胞都有抑制作用，甚至能和化疗药物（如SN-38）联用，增强药效并减少副作用。

但必须强调：目前主要是实验和辅助研究，还不能替代癌症正规治疗。

6
缓解过敏与哮喘，减轻呼吸道炎症

哮喘和过敏的核心是免疫系统过度反应：肥大细胞会释放组胺、白三烯等“炎症介质”，导致气道肿胀、黏液增多、呼吸困难。

✔ 槲皮素抑制组胺释放，调节Th1/Th2平衡

槲皮素能“按住”肥大细胞的“兴奋度”——抑制它们释放组胺；还能调节Th1/Th2平衡（免疫系统的两种“作战模式”，过敏时Th2过强），减少炎症因子（比如TNF-α、IL-6）的产生。

动物实验显示，给哮喘模型大鼠喂槲皮素糖苷，能显著降低气道里的炎症细胞（如嗜酸性粒细胞）数量，减轻支气管的高反应性（比如遇到刺激就喘）。

7
调节代谢（肥胖、糖尿病）

肥胖是“能量过剩+慢性炎症”的结果——脂肪细胞会分泌炎症因子（如TNF-α），加重代谢紊乱。槲皮素能：

✔ 抑制“脂肪生成”：下调脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的基因表达，减少脂肪细胞的“变胖”。

✔ 促进“脂肪分解”：增加脂肪细胞里的“脂解作用”，把储存的脂肪变成能量消耗。

✔ 调节“脂肪因子”：减少炎症因子（如TNF-α），增加“脂联素”（帮助提高胰岛素敏感性的好因子）。

✔ 激活“产热通路”：通过AMPK/PPARγ通路上调“解偶联蛋白UCP1”，让白色脂肪（储能型）变成棕色脂肪（产热型），多燃烧热量。

2型糖尿病的核心是“胰岛素抵抗”（细胞对胰岛素不敏感）和“胰岛β细胞受损”。槲皮素能通过多种途径帮血糖“归位”：

✔ 激活AMPK通路（细胞的“能量传感器”）：促进肌肉细胞里的“葡萄糖转运蛋白GLUT4”跑到细胞膜上，把血液里的葡萄糖“搬”进细胞（类似二甲双胍的作用）。

✔ 保护胰岛β细胞：减少氧化应激对β细胞的损伤，促进细胞再生。

✔ 抑制“醛糖还原酶”：糖尿病患者体内葡萄糖会转化为“山梨醇”堆积在眼睛里引发白内障，槲皮素能阻断这个反应。

✔ 改善“晚期糖基化终产物（AGEs）”：减少它们对血管、神经的损伤（比如糖尿病神经病变的麻木疼痛）。

槲皮素的药理疗效

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doi: 10.3390/ph16111631.

小结：槲皮素的“天然优势”

槲皮素不是“神药”，但作为植物中的“天然防御物质”，通过多靶点、多通路的方式，帮身体应对氧化、炎症、代谢紊乱等问题，在多个系统（心血管、神经、代谢、免疫等）中发挥保护作用，因此被认为具有预防慢性疾病的潜力。

并且食物中的槲皮素（比如吃红洋葱、苹果）比补充剂更安全——因为食物里的糖苷形式吸收更高效，且和其他营养成分（如维生素C、膳食纤维）协同作用。

简单来说，槲皮素是“吃出来的健康帮手”——多吃富含它的果蔬，就是在给身体的“抗氧化盾牌”和“炎症刹车”助力。

02
槲皮素的食物来源

槲皮素广泛存在于多种植物性食物中，主要来源可以按类别系统整理如下：

槲皮素的主要来源

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doi.org/10.1007/s43450-022-00347-6

1
蔬菜类（含量较高、最主要来源之一）

•洋葱（尤其是红洋葱、紫洋葱，含量最高之一）；

•西兰花；

•芦笋；

•菠菜；

•羽衣甘蓝；

•菊苣；

•生菜（深色叶菜更高）；

•辣椒（尤其是青椒）；

•西红柿（含量中等）。

2
水果类

•沙棘、山楂（含量较高）；

•苹果（尤其是果皮中含量较高）；

•浆果类：蓝莓、蔓越莓、黑莓；

•葡萄（特别是红葡萄）；

•樱桃；

•芒果、李子、葡萄柚；

•柑橘类水果（含量相对较低但普遍存在）。

3
饮品类

•茶（尤其是绿茶、红茶）；

•咖啡；

•葡萄汁、柠檬汁、番茄汁；

•红酒（来源于葡萄皮中的槲皮素）。

4
谷物与种子类

•荞麦（非常重要来源，含量较高）；

•全谷物（如燕麦等，含量相对较低但稳定）。

5
草本与其他植物来源

•其他洋葱属植物（如大葱、韭菜）；

•香菜；

•莳萝；

•其他食用植物叶片和外皮部分（通常富集更多）。

•另外，约有100多种药用植物（如槐米、侧柏叶、高良姜、款冬花、桑寄生、三七、银杏、接骨木等）中均含有此成分。

补充说明

槲皮素在植物中多集中于“外层组织”（如果皮、表皮、叶片）；
食物颜色越深（如红、紫、深绿），通常含量越高；
日常饮食中，洋葱、苹果和茶是最常见、贡献最大的来源之一。

总体来看，槲皮素主要来自日常的蔬菜、水果和饮品，是一种典型的“广泛存在但分布不均”的植物活性成分。

03
为什么补充槲皮素需要关注菌群

补充槲皮素并非简单地“吃进去多少，就能利用多少”，其最终能否被有效吸收并发挥作用，还会受到多种因素的共同影响和限制。

▸ 槲皮素在人体内的吸收与利用

槲皮素在自然界中主要以糖苷形式（如槲皮素-3-O-葡萄糖苷、芦丁等）存在，其吸收过程与葡萄糖苷键密切相关。

这一点非常关键，因为：

•不同糖基 → 决定吸收路径不同；

•生物利用度差异很大。

⑴ 释放与水解（胃肠道阶段）

膳食来源：富含槲皮素的食物如洋葱、苹果等，在胃酸环境下，部分糖苷可能开始解离。

在小肠中发生两条主要路径：

①路径A：刷状缘酶水解（最重要）

酶：乳糖苷酶/β-葡萄糖苷酶（LPH等）

过程：

槲皮素糖苷 → 去糖基 → 变为“游离槲皮素”，

随后通过被动扩散进入肠上皮细胞。

②路径B：转运体介导吸收

典型转运蛋白：

SGLT1（钠依赖葡萄糖转运蛋白）

OATP（有机阴离子转运体）

某些糖苷（如槲皮素-葡萄糖苷）可直接被转运进入细胞

重点：是否带“合适糖基”，直接影响吸收效率

结肠吸收（菌群依赖途径）：多糖苷（如芦丁）和未被小肠吸收的糖苷进入结肠，依赖肠道菌群分泌的糖苷水解酶将其转化为苷元（后文将重点分析肠道菌群对槲皮素的影响）。

槲皮素在肠道中的吸收、代谢和运输

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doi.org/10.1002/fft2.50

⑵ 肠上皮内“首过代谢”

刚被吸收后，槲皮素几乎不会以“原形”进入血液，而是迅速被转化：

主要代谢反应：

葡萄糖醛酸化（glucuronidation）；
硫酸化（sulfation）；
甲基化（methylation）；

生成：

槲皮素葡萄糖醛酸结合物；
槲皮素硫酸酯；
异鼠李素（isorhamnetin，甲基化产物）。

进入血液循环的主要是“结合型代谢物”，而非原型槲皮素。

⑶ 肝脏进一步代谢（系统性转化中心）

经门静脉进入肝脏后，再次经历强化的代谢，进一步提高：

水溶性；
循环稳定性。

随后两条路径：
① 进入体循环 → 分布组织；
② 经胆汁 → 回肠道（肠肝循环）。

意义：

延长体内停留时间；
形成“循环利用”。

槲皮素在肝脏中吸收、代谢和运输

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doi.org/10.1002/fft2.50

⑷ 分布与排泄

代谢产物进入血液循环，分布至器官：

•肝、肾（最高）

•心、肺；

•脑（可跨血脑屏障）。

槲皮素吸收、代谢和体内消除过程

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doi.org/10.1002/fft2.50

最终通过尿液（约5-10%）和胆汁（大部分）排泄。胆汁排泄的代谢物可能进入肠肝循环，再次被肠道菌群水解，延长作用时间。

▸ 槲皮素吸收利用中存在的主要问题

①极低的水溶性与化学不稳定性：槲皮素苷元脂溶性高但水溶性极差，且在生理pH下易氧化降解，这直接限制了其游离形式的生物利用度。

②广泛的首过代谢：如文献中所述，即使摄入高剂量（如50g洋葱或375mL茶），血浆中几乎检测不到原形槲皮素，全是代谢产物，这降低了其直接生物活性。

③吸收的饱和性：小肠的SGLT1转运体容量有限。当摄入高剂量时，吸收率可能反而下降。

④个体差异巨大：不同个体的肠道菌群组成、代谢酶活性（如COMT）差异导致对同一食物来源的槲皮素响应千差万别。

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▸ 肠道菌群如何影响槲皮素的吸收利用？

肠道菌群对槲皮素的吸收利用并非简单的“辅助”，而是决定其最终生物活性的“重要开关”。这个过程本质上是菌群将大分子、难吸收的槲皮素糖苷“拆解”成小分子、易吸收且具有新活性的代谢产物的过程。

槲皮素在食物中大多以糖苷形式（如芦丁、异槲皮苷）存在。这些糖苷分子量大、极性高，无法直接通过小肠上皮细胞被动扩散吸收。如果肠道菌群缺失，这些物质将作为“无效成分”随粪便排出。菌群的作用就是通过酶切和裂解，将其转化为苷元和酚酸，使其具备跨膜吸收能力。

①第一步：去糖基化（活化）

这是吸收的前提。菌群分泌的糖苷水解酶切掉槲皮素分子上的糖链（如葡萄糖、鼠李糖），释放出活性苷元。

关键菌群包括以下几类：

•拟杆菌属（Bacteroides）：如 B.uniformis, B.ovatus，擅长产生广谱糖苷酶。

•乳杆菌属（Lactobacillus）与双歧杆菌属（Bifidobacterium）：部分菌株可产生β-葡萄糖苷酶/鼠李糖苷酶。

•大肠杆菌（E.coli）与肠球菌（Enterococcus）：部分菌株也具备此功能。

具体作用：将芦丁→ 槲皮素-3-葡萄糖苷 → 槲皮素苷元。

如何影响吸收：苷元的脂溶性远高于糖苷，更易通过被动扩散或转运体进入肠上皮细胞。没有这一步，后续吸收无从谈起。

②第二步：C环裂解（降解）

苷元在结肠深处被特定菌群“拆解”骨架，这是生物利用度差异的最大来源。

关键菌群主要是专性厌氧菌：

•真杆菌属（Eubacterium）：尤其是 E. ramulus（细枝真杆菌），这是人类肠道中最主要的槲皮素降解菌之一。它能将槲皮素C环裂解，生成3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）。

•梭菌属（Clostridium）：如 C. orbiscindens, C.perfringens（产气荚膜梭菌）。它们能执行类似的裂解反应，生成DOPAC或3-(3,4-二羟基苯基)丙酸等。

•黄酮降解菌（Flavonifractor plautii）：专门负责黄酮类化合物的C环裂解。

具体作用：槲皮素苷元 → 查耳酮中间体 → 酚酸（如DOPAC）。

如何影响吸收：苷元虽然能被吸收，但极易被肝脏代谢（首过效应）。而DOPAC等酚酸分子量小、水溶性好，吸收效率极高，且能避开部分首过代谢，直接进入体循环发挥全身作用。

③第三步：次级修饰（再加工）

生成的初级酚酸会被其他菌群进一步修饰，改变其生物活性。

具体作用：

•脱羟基：DOPAC（3,4-二羟基）→ 3-羟基苯乙酸或4-羟基苯乙酸。

•甲基化：生成异香草酸等。

这些修饰改变了代谢物的极性和稳定性，影响了其在体内的半衰期和靶点亲和力。

✔ 菌群协作与代谢产物图谱

肠道菌群是一个生态系统，它们通过“交叉喂养”协作完成代谢。例如，Bacteroides thetaiotaomicron本身不代谢槲皮素，但它能降解淀粉为葡萄糖，为 E.ramulus提供能量，从而促进后者对槲皮素的降解。

槲皮素在肠道内的典型代谢路径与产物：

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✔ 菌群差异如何导致生物利用度“天差地别”

“降解型”菌群 vs “保守型”菌群：若个体肠道内富含 E. ramulus 和梭菌，槲皮素会被迅速降解为二羟苯乙酸(DOPAC)，尿液中酚酸排泄量高，全身可利用的活性代谢物多。

若个体缺乏这些裂解菌，槲皮素可能仅被去糖基化，吸收量有限，且多以原形在肝脏被结合排出。

“菌群-底物”匹配度：摄入芦丁（芸香糖苷）等复杂糖苷，完全依赖菌群的α-鼠李糖苷酶和β-葡萄糖苷酶。缺乏相应酶的菌群（如某些人群），芦丁的生物利用度很低。

摄入洋葱（富含槲皮素-4′-葡萄糖苷），小肠可直接吸收一部分，对菌群依赖较小，故生物利用度相对稳定。

小结：菌群影响的“双刃剑”

正面（增效）：菌群将“无效”糖苷转化为高生物利用度的活性酚酸，这是槲皮素发挥抗炎（激活CD8+ T细胞）、神经保护等作用的关键步骤。

负面（失活）：过度降解会将槲皮素彻底分解为简单酚酸，丧失其原有的强抗氧化活性（因破坏了共轭结构）。

因此，肠道菌群不仅是槲皮素的“吸收助手”，更是其“活性转化工厂”。个体菌群结构的差异（如普雷沃菌与拟杆菌的比例）直接决定了你吃下去的洋葱或浆果，最终有多少能真正转化为进入血液的“有效槲皮素”。

▸ 槲皮素对肠道菌群的具体影响

槲皮素本质上表现为一种“类益生元调节因子”，其核心作用机制是：选择性促进有益菌生长、抑制致病菌繁殖，同时增强菌群代谢产物（如短链脂肪酸）的生成，从而改善肠屏障功能、降低炎症反应并影响全身代谢过程。

槲皮素对肠道菌群的调节作用主要体现在以下几个方面：

⑴ 促进有益菌的生长

•双歧杆菌（Bifidobacterium）↑：多项研究（包括综述和动物实验）一致发现槲皮素可显著增加双歧杆菌数量。这类菌能产生乙酸和乳酸，抑制致病菌生长，促进肠屏障功能，从而改善肠道稳态。

•乳杆菌（Lactobacillus）↑：作为多酚干预后常见的增加菌属，乳酸杆菌能降低肠道pH值，产生抗菌物质，调节免疫功能。

普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）↑：作为重要的抗炎菌和丁酸主要来源菌，普拉梭菌能抑制NF-κB炎症通路，维持上皮细胞完整性。

•罗斯氏菌（Roseburia）↑：这是一类与代谢健康密切相关的产丁酸菌，其数量增加有助于改善代谢指标。

•Akkermansia muciniphila ↑（部分研究）：作为一种黏液降解菌，Akkermansia muciniphila能促进黏液层更新，与肥胖改善和糖代谢改善密切相关。

⑵ 抑制有害菌/条件致病菌

•变形菌门（Proteobacteria）↓：作为肠道菌群失衡的关键标志菌门，变形菌门包含多种致炎菌。研究显示在小鼠中，槲皮素干预可显著降低变形菌门数量。

•大肠杆菌（Escherichia coli）↓：作为典型的内毒素（LPS）来源菌，大肠杆菌数量减少与炎症减轻和肠屏障功能改善相关。

•肠杆菌科（Enterobacteriaceae）↓：这类菌与代谢紊乱密切相关，其数量减少有助于改善代谢指标。

•梭杆菌科（Fusobacteriaceae）（部分下降）：与炎症反应和肿瘤发生相关，部分研究显示槲皮素可降低其数量。

⑶ 恢复菌群多样性

菌群多样性是肠道健康的重要指标。文献研究显示，抗生素破坏后肠道菌群多样性显著下降，而槲皮素干预可使α多样性显著恢复。这表明槲皮素的核心作用之一是“把失衡菌群拉回健康结构”。

⑷ 对菌群代谢产物的影响

短链脂肪酸（SCFAs）↑：槲皮素干预可显著增加短链脂肪酸的生成，尤其是丁酸盐↑（最关键）、丙酸盐↑、乙酸盐↑。

动物研究显示，槲皮素干预后粪便丁酸盐水平显著增加。丁酸盐作为肠上皮细胞的主要能量来源，具有多种重要生理功能：增加紧密连接蛋白表达、降低炎症反应、调节免疫Treg细胞等。这是“菌群→宿主”相互作用的关键桥梁。

内毒素（LPS）↓：槲皮素通过减少大肠杆菌和变形菌门等内毒素产生菌的数量，显著降低肠道内毒素（LPS）水平。其结果是：

•降低全身炎症反应

•改善胰岛素抵抗

代谢通路改变：代谢组学研究显示，在小鼠中，槲皮素干预可引起多条代谢通路的改变，这些变化与糖脂代谢改善密切相关。

⑸ 对肠道屏障功能的影响

槲皮素对肠道屏障功能的改善作用主要体现在：

•紧密连接蛋白 ↑：ZO-1、Occludin和Claudin等紧密连接蛋白表达增加；

•肠通透性 ↓：D-乳酸和二胺氧化酶等肠通透性指标显著下降；

•肠道形态改善：绒毛长度增加，黏膜厚度增加。

槲皮素调节肠道微生物组成及肠道屏障保护

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doi.org/10.1002/fft2.50

结果：有效防止”肠漏”发生，减少毒素进入血液循环。

总的来说，槲皮素可以通过促进有益菌、抑制致病菌、增强短链脂肪酸生成并修复肠屏障，将肠道从“炎症型生态”转向“稳态型生态”，进而对代谢、免疫乃至全身健康产生系统性益处。

04
槲皮素与药物的相互作用

随着对槲皮素研究的不断深入，人们逐渐发现其与多种药物之间存在较为复杂且多层面的相互作用，这些相互作用可能在一定程度上影响相关药物的疗效发挥，甚至增加不良反应发生的风险。

本章节将围绕槲皮素与不同类别药物之间的相互作用，从其潜在机制入手，结合相关研究结果，对其可能产生的影响及其在临床应用中的意义进行较为全面的介绍。

▸ 槲皮素与药物相互作用的基本机制

槲皮素与药物的相互作用主要通过以下三个途径实现：

⑴ 影响药物代谢酶系统（CYP450酶系）

槲皮素可抑制肝脏和肠道中的细胞色素P450（CYP450）酶系统，尤其是CYP3A4和CYP2C19。这些酶负责许多药物的代谢清除，当它们的活性被抑制时，药物在体内的代谢减慢，导致血药浓度升高，可能增强药效或增加毒性风险。

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⑵ 干扰药物转运蛋白功能

槲皮素可抑制多种药物转运蛋白，包括：

OATP（有机阴离子转运蛋白）：如OATP1B1、OATP1B3，主要负责药物从血液进入肝细胞的摄取过程。

P-gp（P-糖蛋白）：主要在肠道、肾脏和血脑屏障中表达，负责将药物从细胞内泵出。

BCRP（乳腺癌耐药蛋白）：参与多种抗癌药物的外排过程。

MRP2（多药耐药相关蛋白2）：参与药物及其代谢物的排泄。

这些转运蛋白被抑制后，会改变药物的吸收、分布和排泄过程，导致血药浓度异常变化。

⑶ 药效学协同或拮抗作用

槲皮素本身具有抗氧化、抗炎、降糖等生物活性，与具有相似或相反作用的药物联用时，可能产生协同或拮抗效应，增强或减弱药物疗效。

简单来说，槲皮素通过“抑制代谢+改变转运+协同药效”这三种方式，影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，从而改变药物的血药浓度（AUC）和最终疗效/毒性。

1
槲皮素与抗癌药物的相互作用

槲皮素与抗癌药物的相互作用具有“双刃剑”特性，既可能增强疗效，也可能增加毒性风险。

✔ 作用机制总结：

槲皮素通过以下途径影响抗癌药物效果：

•抑制P-gp和BCRP表达，逆转肿瘤细胞的多药耐药性。

•增加caspase-3活性和Bax/Bcl-2比值，促进肿瘤细胞凋亡。

•减少ROS相关损伤，发挥抗氧化保护作用。

•抑制NF-κB通路，增强抗炎和抗肿瘤效果。

槲皮素与抗肿瘤药物用于治疗癌症

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doi.org/10.1007/s43450-022-00347-6

2
槲皮素与降糖药物的相互作用

槲皮素本身具有一定的降糖活性，与降糖药物联用时可能产生协同效应，增强降糖效果，但有时也会增加低血糖风险。

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✔ 临床意义：糖尿病患者在服用降糖药物期间，若同时使用槲皮素补充剂，应密切监测血糖变化，警惕低血糖发生，必要时调整药物剂量。

3
槲皮素与抗生素的相互作用

槲皮素与抗生素的相互作用较为复杂，可能增强或减弱药效，或影响药物代谢。

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特别提示：槲皮素还可通过改变肠道菌群组成影响口服抗生素的代谢和吸收，可能导致药效不稳定。

4
槲皮素与心血管药物的相互作用

槲皮素与多种心血管药物存在显著相互作用：

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！极高风险组合：地高辛与槲皮素的相互作用已在动物实验中证实可导致猝死，临床应避免合用。

5
槲皮素与降脂药物（他汀类）的相互作用

他汀类药物是CYP3A4和OATP的底物，易受槲皮素影响。

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✔ 临床建议：服用他汀类药物的患者，若同时使用槲皮素补充剂，应密切监测肌痛、乏力等症状，定期检查肌酸激酶（CK）水平，警惕肌病和横纹肌溶解症的发生。

6
槲皮素与精神药物的相互作用

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7
槲皮素与凝血药物的相互作用

槲皮素具有抑制血小板聚集和抗凝血作用，与抗凝药物联用时可能增加出血风险。

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！特别警告：华法林与槲皮素的相互作用具有高度风险，可能导致严重出血事件，临床上应避免将高剂量槲皮素与华法林联用。

▸ 槲皮素药物相互作用的特点与风险因素

⑴ 剂量依赖性

槲皮素和药物相互作用具有明显的剂量依赖性：

膳食摄入（低剂量）：日常饮食中摄入的槲皮素（如每天食用洋葱、苹果等）剂量较低（通常为数毫克至数十毫克），一般不会产生显著的药物相互作用。

补充剂（高剂量）：当槲皮素以补充剂形式高剂量摄入时（通常为500mg/天以上），药物相互作用风险显著增加，可能产生临床意义的影响。

⑵ 个体差异大

不同个体对槲皮素与药物相互作用的反应存在显著差异，主要影响因素包括：

肠道菌群组成：肠道菌群可代谢槲皮素，不同菌群结构可能导致槲皮素代谢产物和暴露量的差异。

基因多态性：CYP450酶系（如CYP3A4、CYP2C19）和转运蛋白的基因多态性可影响其活性，导致药物代谢和转运的个体差异。

基础疾病状态：肝肾功能不全可能影响槲皮素和药物的代谢排泄，增加相互作用风险。

⑶ “体外强，体内不一定强”

许多槲皮素的药物相互作用在体外实验中显示显著效果，但在人体研究中可能观察不到同等程度的影响。这是因为：

•槲皮素在体内会被快速代谢，生物利用度较低；

•体外实验中槲皮素浓度通常高于体内可达到的实际浓度；

•肠道首过效应和组织分布特性可能减弱其体内作用。

因此，不能单纯根据体外研究结果推断槲皮素在人体内的药物相互作用强度。

小编的话

槲皮素是一种具有多种生物活性的天然黄酮类化合物，通过抑制CYP450代谢酶、干扰转运蛋白功能和产生药效学协同/拮抗作用，可与多种药物发生相互作用。这些相互作用在高剂量补充剂使用时尤为显著，可能影响药物疗效或增加不良反应风险，尤其是与地高辛、华法林、降糖药和抗癌药等联用时需特别谨慎。

对于大多数健康人群，通过日常饮食适量摄入槲皮素是安全的，无需过度担忧。但对于需要长期服用药物的慢性病患者，特别是服用上述高风险药物的人群，应避免自行使用槲皮素补充剂，必要时在医生指导下使用，并进行密切监测，以确保用药安全有效。

05
如何更科学有效补充槲皮素？

槲皮素作为一种广泛存在于天然食物中的多酚类活性成分，其摄入方式与体内利用效率近年来逐渐受到关注。尽管槲皮素具有多种潜在健康益处，但其实际生物效应在很大程度上受到吸收效率、生物利用度及个体差异的限制。

基于此，有必要对槲皮素的合理摄入途径、补充剂使用时机以及提高其利用率的关键因素进行系统梳理，以更科学地指导其在营养与健康管理中的应用。

吃进去≠被身体用上

在讨论”怎么补”之前，我们必须面对一个重要的科学事实——槲皮素的口服生物利用度极低。

原因包括：

水溶性差；
在肠道中需要先被转化，大部分会变成“代谢产物”（葡萄糖醛酸化、硫酸化等）；
很大程度依赖肠道菌群。

所以，补充槲皮素的核心逻辑从来不是”吃多少”，而是”吃对形式 + 吃得更容易被吸收 + 让肠道菌群帮你加工“。接下来的内容都围绕这个逻辑展开。

1
从天然食物获取：最安全、最推荐的基础方式

✔ 哪些食物富含槲皮素？

槲皮素广泛存在于植物性食物中，但含量差异巨大。以下数据来自数据库及文献汇总：

槲皮素的主要来源

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doi: 10.3390/ph16071020.

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几个值得记住的要点：

红洋葱是日常饮食中最实用的槲皮素来源，含量远超其他常见蔬菜。
苹果的槲皮素几乎全在皮里，去皮后含量骤降。
茶类含量并不高，虽然常被提及，但每杯茶仅提供约 1.5–2.5 mg，远不如半个洋葱。

✔ 怎么吃才能留住更多槲皮素？

知道吃什么只是第一步，怎么吃同样关键——甚至更关键。

第一，少加工、少去皮： 槲皮素集中在植物表皮和外层组织中。苹果带皮吃、洋葱只去最外层干皮，是最简单的保量策略。煮沸会显著降低槲皮素含量，储存12天的洋葱会损失约33%。因此，优先选择生食，若需烹调，应以快炒或短时蒸煮为宜。

第二，搭配一点脂肪：槲皮素虽非典型脂溶性物质，但具有较强脂溶性，与膳食脂肪同服可使其生物利用度提高约2倍。实际应用中无需精确控制脂肪摄入，简单搭配如橄榄油拌洋葱、西兰花配坚果或苹果蘸花生酱即可。

第三，长期规律摄入远比一次猛吃重要： 口服槲皮素糖苷后，消除半衰期约为11–28小时，这意味着它不会在体内长期蓄积。一次性大量摄入后其水平会迅速回落，而每日少量、持续补充更有助于维持稳定血药浓度，从而发挥抗炎和抗氧化作用。

✔ 天然食物的隐性优势

为什么始终推荐以食物为基础？不只是因为”天然”这个标签，而是有实实在在的科学理由：

协同效应：富含槲皮素的食物往往同时含有维生素C、其他多酚类（如儿茶素、白藜芦醇）和膳食纤维，这些成分之间存在协同抗氧化和抗炎作用，效果优于单一槲皮素。
糖苷形式更易吸收：食物中的槲皮素以糖苷形式存在（如洋葱中的槲皮素-3-O-寡糖苷），其吸收率远高于苷元。研究显示，从洋葱中摄入异槲皮素的吸收率可达 52%，而标准苷元补充剂仅约 24%。
安全性高：通过食物摄入槲皮素几乎不可能过量，且对肠道菌群更友好。

简而言之，日常保健和轻度抗炎需求，食物完全够用。

2
补充剂：什么时候才真正有意义？

✔ 谁需要考虑补充剂？

如果你的情况属于以下任何一种，单纯靠食物可能不够：

慢性炎症状态（代谢综合征、慢性疲劳等）；
血糖或血脂异常，需要更高剂量的抗氧化支持；
肠道菌群紊乱，从食物中转化槲皮素的能力可能受损；
高氧化应激环境（长期压力大、吸烟、接触污染等）；
饮食中几乎不碰洋葱、苹果、浆果等槲皮素富集食物。

✔ 补充剂的最大痛点：吸收差

普通槲皮素苷元补充剂面临和食物一样的问题——甚至更严重，因为食物中的糖苷形式反而比苷元更容易吸收。

好在，科学的进步已经提供了一些解决方案：

①先进制剂

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②改变化学形式：槲皮素寡糖苷比苷元吸收率高约 20 倍，比芦丁高 10 倍，比单糖苷高 2 倍。这实际上更接近天然食物中槲皮素的存在形式。

③简单搭配策略：

搭配菠萝蛋白酶（Bromelain）：100–200 mg 菠萝蛋白酶可使槲皮素的组织摄取量增加约 200%，可能通过改善肠道通透性和减轻局部炎症促进吸收。
搭配膳食脂肪和纤维：如前所述，约 2 倍提升。

✔ 安全上限

推荐每日最大剂量为1200mg。1000 mg/天持续 12 周的临床试验未观察到显著副作用，但超过12周的长期安全性数据目前仍然缺乏。

高剂量（>1 g/天）可能引起头痛、胃肠不适、四肢刺痛感，长期大剂量还可能增加肾结石风险（与草酸盐代谢物有关）。此外，槲皮素可抑制甲状腺过氧化物酶和 5′-脱碘酶 I 型，甲状腺功能异常者需格外谨慎。

3
被严重低估的关键变量：肠道菌群

未被小肠吸收的槲皮素进入结肠后，需要特定肠道细菌将其”拆解”为更小的活性分子。目前已鉴定出多个关键菌种：

Eubacterium ramulus
Clostridium orbiscindens
Bacteroides
Bacteroides thetaiotaomicron

这些细菌产生的代谢产物——二羟苯乙酸(DOPAC)、原儿茶酸、3-(3,4-二羟基苯基)丙酸等——是槲皮素在体内发挥许多生物学效应的重要”功臣”。

✔ 菌群代谢物增强抗肿瘤免疫

2025 年发表在 Cell Metabolism 上的研究揭示了一个令人振奋的机制：槲皮素被肠道菌群代谢产生的 二羟苯乙酸(DOPAC)，可通过激活 KEAP1-NRF2 通路增强 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤免疫功能，并与免疫检查点阻断疗法产生协同效应。

这意味着，槲皮素的抗癌潜力可能高度依赖于你的肠道菌群能否将它转化为 DOPAC。

✔ 个体差异较大

由于每个人的肠道菌群组成不同，对槲皮素的代谢能力存在巨大差异。抗生素破坏菌群后，槲皮素的生物活性显著降低。这解释了一个常见困惑：为什么有人吃了槲皮素觉得效果明显，有人却毫无感觉——不是槲皮素没用，而是你的菌群”加工厂”产能不同。

✔ 怎么优化？养好你的菌群

好消息是，槲皮素与肠道菌群的关系是双向的：槲皮素也能反过来调节菌群组成——降低厚壁菌门/拟杆菌门比值，增加 Akkermansia、双歧杆菌和乳杆菌等有益菌。但要启动这个正向循环，你需要同时做好两件事：

提供膳食纤维：菊粉、全谷物、豆类等，为有益菌提供底物，维持菌群多样性和丰度。
摄入发酵食品：酸奶、泡菜、味噌等，直接补充活菌，增强菌群对槲皮素的代谢能力。

一句话总结：养菌群就是养槲皮素的效果。

✔ 黄金搭配：让槲皮素发挥更大效用

槲皮素 + 维生素C：这是最经典、证据最充分的组合。维生素C不仅能与槲皮素产生协同抗氧化效应，还能稳定槲皮素分子、减缓其氧化降解。

槲皮素 + 多酚：天然食物中，槲皮素从不孤军奋战。白藜芦醇、儿茶素（绿茶）、花青素（浆果）等多酚类与槲皮素存在协同抗炎效应。与其追求单一成分的高剂量，不如通过多样化的植物性饮食构建一个”多酚朋友圈”。

槲皮素 + 膳食脂肪：搭配脂肪可提升约2倍生物利用度。不需要大量油脂，一小勺橄榄油或几颗坚果即可。

一句话总结

槲皮素不是”吃得越多越好”的简单营养素，而是一个依赖吸收效率和肠道菌群加工的功能性成分。

最优策略是：以天然食物为根基，用科学搭配提升吸收，在特定需求下谨慎选择高生物利用度补充剂——同时，永远别忘了照顾好你肠道里那些默默帮你”加工”槲皮素的小小细菌。

结语

来自蔬菜水果中的槲皮素作为一种天然多酚类活性成分，在抗氧化、抗炎、心血管保护、神经保护、抗肿瘤及代谢调节等领域展现出了广泛的潜在益处。

肠道菌群对槲皮素而言是一个精密的活性转化工厂。与此同时，槲皮素也能反过来调节菌群组成，促进有益菌增殖、抑制致病菌、增加短链脂肪酸生成并修复肠屏障，形成一个双向互促的循环。

个体菌群特征可以预判个体对槲皮素的代谢能力，例如关键降解菌（如E. ramulus、Flavonifractor plautii等）的丰度，从而实现”因人制宜”的个性化推荐。

未来槲皮素菌群代谢产物的药理活性值得更深入的研究，尤其是在抗肿瘤免疫、神经保护等方面的具体机制和临床转化潜力。此外，如何通过益生元、益生菌或菌群移植等手段定向优化肠道菌群，以提升槲皮素的生物利用度，值得持续关注和探索。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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为何大多数人肠道拟杆菌稳居优势？个体差异大还很难干预

谷禾健康

在谷禾大量人群肠道菌群测序数据中，一个反复出现的现象逐渐引起关注：拟杆菌往往占据主导地位。更耐人寻味的是，即便在饮食剧烈改变、疾病发生，甚至经过益生菌等干预后，肠道生态发生明显波动，这一“核心类群”却依然保持稳定，难以被真正取代。这不禁让人思考：拟杆菌为何具有如此强的“稳态优势”，它在肠道生态中究竟扮演着怎样的角色？

01
为什么拟杆菌在许多人肠道中占据主导地位？

肠道微生态是一个长期维持稳态的复杂生态系统，而拟杆菌作为其中的关键类群，具有较强的环境适应能力、代谢灵活性和长期定植能力，总是在群落中占据重要地位。

拟杆菌之所以常常占主导，不只是因为它多，还因为它同时掌握了“食物从哪来、怎么分给其他肠道菌群、还要怎么和身体打交道”这三件最关键的事。

1
极强的“吃饭能力”—碳源入口

拟杆菌最突出的能力是分解复杂多糖，如膳食纤维、植物细胞壁和黏液等。

• 具备丰富的多糖利用位点，可代谢多种碳水化合物

拟杆菌拥有大量多糖利用位点（PULs），每一个 PUL相当于一套“识别+运输+降解”复杂多糖的完整系统。可以针对不同来源碳水（植物、藻类、宿主黏液）进行定制化利用。

研究发现，拟杆菌是肠道中最重要的复杂碳水降解者之一，参与宿主能量获取，并影响代谢效率。

通俗来说，其他菌较为挑食，而拟杆菌几乎能利用各种复杂底物，兼具分解与供能功能，因此在典型的现代高碳水、结构复杂的饮食条件下更具优势。

2
是“代谢网络的重要起点”

拟杆菌在维持肠道微生态稳态中具有”结构性作用”，不仅自身代谢，还支撑其他菌生长。

• 拟杆菌能够支持肠道内其他菌生长

拟杆菌是”交叉喂养（cross-feeding）网络的起点”。它分解复杂多糖后释放出寡糖、单糖和代谢中间产物（如乙酸、丙酸），这些物质可以被其他菌（如厚壁菌门）进一步利用。

因此，拟杆菌不仅是一个物种，更像是一种”生态功能层”，通过“喂养”整个菌群的一大部分成员来维持其核心地位。

3
能利用两种资源：外源饮食+内源宿主

拟杆菌具有利用宿主来源底物的能力，是其长期定植的重要原因。大多数菌只能依赖外源饮食，而拟杆菌具有独特的“双资源通道”：

• 外源资源：膳食纤维、多糖等饮食成分。

• 内源资源：肠道黏液糖蛋白等宿主自身成分。

通俗地说：它不是依赖你吃的食物活，而是”部分依赖你身体本身”活。这意味着：你吃得好→它活得好；你不吃（节食/低碳）→它还能活。

4
深度参与”宿主调控系统”

拟杆菌不仅是肠道中的”乘客”，更像”调控者”，深度参与宿主多个生理系统的调节：

• 免疫系统训练：调节Treg细胞，影响炎症水平。

• 肠道屏障维护：促进黏液层动态平衡。

• 代谢信号调控：产生SCFAs（尤其丙酸），影响肝脏糖脂代谢。

拟杆菌被认为在免疫调节和代谢稳态中具有核心作用。

拟杆菌是成人肠道菌群的核心类群之一，经过长期筛选而稳定存在。其兼具对宿主有益（代谢与免疫）、可长期定植以及耐受环境波动（厌氧环境适应强、能耐受胆汁、能黏附肠黏膜）等特征，因此可视为被宿主选择保留的菌群。

5
对”现代饮食结构”具有额外优势

• 现代饮食结构更利于拟杆菌而不是普雷沃氏菌

拟杆菌在很大程度上可以被视为“现代饮食的受益者”。在以高蛋白、高脂以及精加工碳水为特征的现代饮食结构中，食物残渣不仅来源多样，而且分子结构复杂，这类底物更符合拟杆菌的代谢特点和生存需求，使其更容易占据优势地位。

相较之下，这种饮食环境则不利于一些代谢底物较为单一、依赖特定碳源的专一型菌群（如Prevotella）的生长与维持。

并且，拟杆菌与普雷沃氏菌之间还存在相互拮抗的关系，二者属于彼此对立、相互制约的菌属。

小编的话

拟杆菌之所以能够成为主导菌群，是因为它在肠道生态中同时占据并调控了多个关键层面。首先在上游，它掌握了复杂碳水进入代谢体系的“入口”；在中游，它参与并影响菌群整体的能量流动与分配；在下游，它进一步作用于宿主的代谢过程和免疫调控。

除此之外，拟杆菌还能够利用宿主来源的资源，并具备良好的环境适应能力，从而在波动条件下保持稳定。这些多层功能的协同作用，使其成为肠道菌群的重要主导类型。

02
为什么不同人群间拟杆菌差异显著？

在人体肠道微生态中，拟杆菌虽被视为关键类群，但其在不同人群中的丰度却呈现出显著差异，甚至可达“群体特征”的程度，这种差异可以从下面几个层面理解。

人类肠道微生物在门级和属级的全球分布与丰度

doi: 10.1038/nmicrobiol.2017.26.

1
饮食差异（最重要因素）

饮食是微生物组多样性的主要驱动力。最近的遗传学研究强调了宿主基因型在确定肠道微生物组中特定类群的相对丰度方面的重要性，但很少有拟杆菌受到宿主遗传学的影响（即是可遗传的）。这意味着，对于该门的大多数成员来说，环境因素（包括饮食）决定了它们在宿主中的相对丰度。

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• 西式饮食人群拟杆菌比例更高

饮食研究报告了粪便中拟杆菌的相对丰度与富含动物性食物（高脂肪、高蛋白）和低纤维饮食之间的关联。粪便高拟草菌丰度与富含蛋白质和动物脂肪的饮食呈正相关，与纤维摄入负相关。

•高蛋白/高脂饮食（西方饮食）→拟杆菌比例 ↑

•高纤维/高多样植物饮食→Prevotella比例 ↑

不过，从长期来看，较高纤维摄入也可能与拟杆菌的稳定优势相关，提示其对不同饮食结构具有一定适应性。因此，最明确的结论是：短期内，高脂肪、高蛋白、低纤维的动物性饮食最直接促进拟杆菌升高，而长期影响则更为复杂。

• 营养过剩可能会减少拟杆菌

拟杆菌被发现对过度营养较为敏感。研究中发现，将肥胖与瘦个体分别置于体重维持或过量饮食（2400与3400千卡/天）下，瘦者在过量喂食后粪便中拟杆菌减少约20%，同时能量吸收增加约150千卡；类似结果也见于芬兰单卵双胞胎，过量能量摄入与拟杆菌减少相关。

相反，胃旁路手术后拟杆菌增加，可能与能量负荷降低而非体重变化有关。这些结果表明，营养状态可调节拟杆菌丰度并影响能量获取效率，这也与早期在肥胖模型中观察到的低拟杆菌水平以及节食时其升高的现象一致。

注：有研究发现健康成年人中，较高的饮食质量评分与拟杆菌丰度呈负相关。

• 营养不良也可能影响拟杆菌丰度

研究显示营养不良对拟杆菌丰度的影响并不一致。在孟加拉儿童中，营养不良通常伴随拟杆菌减少，但不同成员变化不同，例如Prevotella在健康儿童中更丰富，而部分拟杆菌在营养不良者中反而增加。

另一研究也发现，营养不良儿童中B.fragilis、B.galacturonicus和P. copri等菌减少。拟杆菌的缺乏可能通过降低多糖发酵和短链脂肪酸生成能力而加重营养不良。

动物研究提供了更可控的证据：小鼠禁食1–3天时，拟杆菌门比例显著升高。但不同分类单元对进食模式反应不一，例如限制进食时间的大鼠中，Prevotella增加而拟杆菌门总体下降，反映出该类群内部存在复杂而差异化的动态变化。

• 拟杆菌丰度还可能随昼夜和季节变化

研究表明肠道微生物组会随饮食的昼夜节律呈现相应波动。小鼠禁食期间拟杆菌在白天达到峰值，而夜间进食时下降；但不同研究结果并不一致。在缺失宿主生物钟的小鼠中观察到，无论进食安排在昼或夜，菌群丰度均在12小时内达到峰值。

在人类中，副杆菌属的最低丰度通常出现在午夜。这些昼夜变化与进食模式之间的关系仍有待进一步阐明。

在饮食结构基本稳定、但夏季新鲜农产品增加的群体中，拟杆菌比例由冬季的11%升至夏季的30%，可能与更复杂的碳水化合物摄入有关。

门级分类单元的丰度因季节而异

编辑

doi: 10.1371/journal.pone.0090731.

• 吸烟和饮酒会增加拟杆菌丰度

随着酒精摄入增加，拟杆菌的相对比例往往上升；与此同时，这种能量来源却与厚壁菌门的丰度呈负相关，即其水平可能随之下降。

吸烟人群的肠道微生物组成也表现出类似的变化趋势：拟杆菌的相对丰度增加，而厚壁菌门以及变形杆菌的水平则相应减少。

2
地理与气候因素

• 低纬度地区拟杆菌丰度较高

研究表明，地理纬度与拟杆菌的相对比例之间存在一定相关性。一项涵盖1020名健康个体、跨越23个不同人群的研究显示，拟杆菌的相对丰度随纬度升高而显著下降，与之相对的厚壁菌门则呈上升趋势，这种分布格局甚至被认为与能量获取策略的生态适应有关。

同时，各地人群的能量需求也可能不同，如高纬度地区更依赖脂肪供能，而低纬度地区则更多依赖碳水化合物，这些因素共同影响了拟杆菌的丰度分布。

与此同时，多组学研究表明，肠道菌群虽在个体间高度独特，但在家庭或生活方式相似的人群中具有一定相似性，并在不同地理与饮食背景下显著分化。

3
个体早期定植（”起跑线不同”）

肠道菌群有很强的”路径依赖”，早期生活事件会决定最初的”菌群底盘“：

• 出生方式（顺产vs剖腹产）：顺产婴儿在通过产道时会接触母体阴道和肠道菌群，更容易早期定植拟杆菌。

• 婴儿喂养（母乳vs配方奶）：母乳中的低聚糖等成分有助于促进特定肠道菌群的建立，包括拟杆菌。

• 抗生素暴露：抗生素暴露通常会显著扰动拟杆菌的丰度，但具体影响取决于抗生素类型、剂量和使用时间。

而拟杆菌一旦在早期建立优势，很容易长期维持这一优势地位。

4
宿主基因与免疫系统

个体间的基因差异导致：

• 黏液成分不同；

• 免疫识别差异；

• 胆汁酸代谢差异。

这些因素都会影响”哪类菌更容易被允许长期存在”，从而导致拟杆菌比例的个体差异。

5
生活方式（被严重低估的因素）

包括压力、睡眠、运动和药物使用（特别是抗生素、质子泵抑制剂）等生活方式因素都会影响拟杆菌比例。研究指出，很多菌群研究结果的差异来自”未控制生活方式变量“。

• 压力

慢性心理或生理压力可通过“肠-脑轴”调节肠道菌群：一方面，皮质醇等压力激素会改变肠道通透性与免疫反应并增加炎症；另一方面，还会影响肠道蠕动与分泌功能。这些变化不利于厌氧菌群稳定，可能导致拟杆菌丰度下降或波动加剧，并促进部分机会致病菌扩张。

• 睡眠

睡眠节律紊乱会干扰宿主的昼夜节律，进而影响肠道微生物的周期性变化。拟杆菌具有一定的昼夜波动特征，睡眠不足或昼夜颠倒可打乱其增殖节律，导致丰度下降或节律减弱。同时，睡眠不足还与炎症升高和代谢紊乱相关，从而间接影响其生态位。

• 运动

适度运动可提升肠道菌群多样性并改善代谢环境（如促进短链脂肪酸代谢），使拟杆菌丰度更稳定甚至增加；而过度训练可能引发应激反应和肠道通透性升高，反而不利于拟杆菌，呈现双向效应。

• 药物使用

抗生素是影响最直接且显著的因素之一。广谱抗生素会降低肠道菌群多样性，并明显抑制甚至短期清除拟杆菌；其恢复速度和程度因人而异，可能导致长期丰度变化或群落重塑。

质子泵抑制剂（PPI）通过抑制胃酸、提高胃内pH，削弱上游屏障，使更多口腔或外源细菌进入肠道，从而改变微生态结构，通常降低拟杆菌的相对优势，并增加其他菌群比例。

6
体质指数（BMI）

已经有不少研究分析了体质指数（BMI）与肠道微生物组成之间的关系，重点分析厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例（F/B比值）。

• 肥胖人群中的拟杆菌门可能比例减少

不同BMI类别中主要微生物的相对丰度

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doi: 10.1186/s12866-017-1027-1.

结果显示，随着BMI升高，厚壁菌门丰度增加、拟杆菌门减少，导致F/B比值显著升高，并且该比值与肥胖呈显著正相关，即使在控制年龄、性别、吸烟和体力活动等因素后仍成立。但不同人群中结果存在差异，可能与饮食和环境因素有关。

7
肠道疾病（溃疡性结肠炎）

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肠道疾病，尤其是溃疡性结肠炎，与拟杆菌的“降低和多样性丧失”密切相关。这种变化不仅反映疾病状态，还可能参与疾病发生发展。

• 溃疡性结肠炎患者中拟杆菌丰度降低

在溃疡性结肠炎（UC）患者中，拟杆菌整体多样性和丰度明显降低。研究显示，与健康对照相比，UC患者中至少6种拟杆菌显著减少，同时有12种拟杆菌与疾病活动度指标（如炎症水平、临床评分）显著相关。这说明拟杆菌的减少不仅是“伴随现象”，还与疾病严重程度直接相关。

12种关键拟杆菌与UC相关基因表达热图

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doi: 10.3390/jcm10081749.

03
不同拟杆菌优势种主导的差异

从现有研究与人群数据来看，在成人肠道中较为常见的主导拟杆菌种主要包括：多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）、卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）、单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）以及粪便拟杆菌（Bacteroides stercoris）。

这些菌种在不同个体中可以形成“优势替代”关系，即在总体拟杆菌占比相似的情况下，具体主导菌种却截然不同。它们在功能上既有重叠又各具特色。

1
多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）

首先，多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）是多糖利用能力突出的代表，以强大的多糖降解能力和生态适应性著称。

其具有以下核心特点：

•强大的多糖利用能力：基因组编码超过226种糖苷水解酶和15种多糖裂解酶，可降解超过20种不同的植物多糖，包括木聚糖、果胶、葡甘露聚糖等。其163个SusC/SusD同源物（外膜多糖结合蛋白）构成了复杂的多糖识别系统。

•宿主多糖利用：当膳食多糖缺乏时，多形拟杆菌可转向利用宿主黏液聚糖，通过上调己糖胺酶、α-岩藻糖苷酶和唾液酸酶等基因，降解肠道黏液层中的糖蛋白。这种能力使其在营养匮乏时仍能维持生存。

•肠道发育调控：多形拟杆菌可刺激肠道血管生成（通过血管生成素-3）、促进上皮细胞成熟（上调SGLT-1等营养吸收相关基因），并增强肠道屏障功能（诱导紧密连接蛋白表达）。

•免疫调节：通过PPARγ依赖性通路抑制促炎基因（如NF-κB）的转录，减少肠道炎症反应。其外膜囊泡可递送免疫调节分子，促进调节性T细胞（Treg）分化。

注：但在炎症环境中，其代谢产物也可能被机会致病菌利用，体现出典型的“双刃剑”特征。

2
卵形拟杆菌（B. ovatus）

其次，卵形拟杆菌（B. ovatus）同样具备强大的多糖降解能力，特点在于广谱底物利用，并具有潜在的神经递质调节作用。

其具有以下核心特点：

•多糖代谢专家：可降解超过30种植物多糖，包括果胶、菊粉、阿拉伯木聚糖等，对多糖代谢具有优先级，优先利用均聚半乳糖醛酸（果胶主链），其次是β-葡聚糖。

•神经递质调节：卵形拟杆菌可以消耗色氨酸和谷氨酸，合成γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酰胺。动物实验显示，卵形拟杆菌定植可增加肠道GABA浓度，可能通过肠-脑轴影响情绪和认知功能。

•免疫激活：是最能诱导肠道IgA产生的物种之一，通过IL-10和TGF-β信号促进Treg细胞分化，增强肠上皮屏障功能。其产生的吲哚-3-乙酸可激活树突状细胞的芳香烃受体（AhR），促进IL-22分泌。

B.ovatus调节免疫和肠道炎症

编辑

doi: 10.1016/j.ajpath.2021.01.009.

•代谢改善作用：改善胰岛素抵抗，降低血糖和血脂水平；通过调节胆汁酸代谢（增加猪去氧胆酸）减轻肾纤维化；在动脉粥样硬化模型中，通过抑制M1巨噬细胞极化减少炎症。

3
单形拟杆菌（B. uniformis）

单形拟杆菌（B. uniformis）则更多被认为是“代谢调节型拟杆菌”。

核心特点：

•代谢调节作用：与肥胖呈负相关，可降低血清胆固醇和甘油三酯水平，改善肝脂肪变性。研究显示，单形拟杆菌丰度与内脏脂肪面积（VFA）呈负相关，与胰岛素敏感性正相关。

•运动耐力提升：日本研究发现，长跑运动员肠道中单形拟杆菌丰度与3000米比赛成绩正相关。补充α-环糊精可增加单形拟杆菌丰度，提高耐力运动能力，其机制可能与促进肝脏糖异生有关。

•神经认知影响：儿童肠道中单形拟杆菌丰度与智商（FSIQ）评分正相关，尤其与语言能力相关。在长期封闭环境中，单形拟杆菌被鉴定为潜在的“精神抗生素”，通过产生短链脂肪酸和调节氨基酸代谢改善情绪。

•抗炎活性：可减轻DSS诱导的结肠炎，通过调节NF-κB和MAPK信号通路，减少促炎因子（TNF-α、IL-6）表达，增加抗炎因子IL-10水平。

4
脆弱拟杆菌（B. fragilis）

脆弱拟杆菌（B. fragilis）是功能高度分化的典型菌种，具有明显“双面性”：产肠毒素菌株（ETBF）与非产毒菌株（NTBF）作用迥异，既有通过多糖A发挥免疫调节的有益菌株，也有产生BFT毒素、与炎症性肠病及结直肠癌相关的致病菌株。

编辑

Sun F,et al.Food Res Int.2019

•非产肠毒素型脆弱拟杆菌对人体有益

因此，其“主导”并不简单等同于健康或异常，而更依赖于具体菌株层面的差异。共生不产肠毒素脆弱拟杆菌(NTBF)菌株已被证明属于典型条件性共生有益菌，对人体具有以下有益作用：

抗炎、改善结肠炎：脆弱拟杆菌（B. fragilis，NCTC 9343）产生的多糖A（PSA）具有显著抗炎作用，可通过诱导IL-10产生、扩增CD4+CD45Blow T细胞并抑制IL-17来调节免疫反应，从而预防并治疗结肠炎。

免疫调节：弱拟杆菌产生的两性离子PSA已被确定为一种免疫调节分子，在免疫系统成熟中发挥作用。T 辅助细胞1(TH1)和TH2细胞是效应CD4+ T细胞群的亚型。在之前的一项研究中，脆弱拟杆菌NCTC 9343或多糖A(PSA)都可以纠正无菌小鼠中的TH1/TH2细胞失衡并增强调节性T细胞(Treg)功能。

编辑

Sun F,et al.Food Res Int.2019

改善中枢神经系统疾病：脆弱拟杆菌对宿主具有间接影响，这归因于其独特的免疫调节功能。脆弱拟杆菌分泌的多糖A(PSA)是中枢神经系统脱髓鞘疾病的有效调节剂和抑制剂。

抑制气道炎症：研究表明，脆弱拟杆菌PSA可以通过诱导 CD4+ T 细胞的扩增和IL-10的产生来预防气道炎症和实验性哮喘。

促进抗癌：B.fragilis NCTC 9343 还有效促进抗癌免疫监视。口服脆弱拟杆菌或多糖可以逆转 CTLA-4 阻断抗癌疗法的无反应性。然而，许多患者不能很好地耐受多种副作用，特别是促炎作用。

•产肠毒素型脆弱拟杆菌则与多种人体疾病相关

产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)菌株与多种涉及肠道和肠外感染的病症有关，包括炎症性肠病、菌血症、全身炎症和神经系统疾病。

编辑

Sun F,et al.Food Res Int.2019

我们将产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）的主要危害概括为以下几个核心方面：

诱发结肠炎：

-BFT毒素裂解E-钙粘蛋白，破坏肠上皮屏障；

–激活Wnt、NF-κB、STAT3等炎症与增殖通路；

-诱导Th17免疫反应和IL-8等趋化因子释放，加重炎症；

-可导致持续性甚至致命性结肠炎（在易感宿主中）。

促进结直肠癌发生：

–增强肠上皮通透性并促进异常细胞增殖（如c-Myc上调）；

-与慢性炎症协同推动肿瘤发生发展；

-与结直肠癌发生率呈显著相关

-可与pks⁺大肠杆菌协同，增加DNA损伤并加速癌变。

破坏肠道稳态：

-引发炎症级联反应，重塑肠道上皮至“疾病状态”；

-干扰正常菌群结构，导致生态失衡；

-在宿主易感条件下由共生转为致病。

诱导全身炎症及神经系统影响：

-产肠毒素脆弱拟杆菌脂多糖进入血液，引发系统性炎症；

-可能穿过血脑屏障，激活小胶质细胞炎症反应；

-与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关。

增强疾病易感性与进展风险：

-在FAP等高风险人群中显著富集；

–宿主易感性（免疫状态、菌群结构）决定其致病程度。

影响干预与治疗效果：

-具有较强生态位竞争能力，抑制有益菌（如NTBF）定植；

–降低益生菌干预效果，增加临床治疗复杂性。

5
粪便拟杆菌（B. stercoris）

粪便拟杆菌是人群检出率最高的拟杆菌种之一（超过97%），但与其他菌种不同，其在多种疾病状态中呈现出“富集趋势”，例如非酒精性脂肪性肝病、糖尿病肾病及克罗恩病等。

核心特点：

•疾病生物标志物：在非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中丰度显著升高，与肝内甘油三酯、谷丙转氨酶（ALT）水平正相关。研究显示，抗性淀粉干预可降低粪便拟杆菌丰度，改善肝功能指标。

编辑

doi: 10.1016/j.cmet.2023.08.002.

•肝细胞癌关联：早期肝细胞癌患者肠道中粪便拟杆菌丰度升高，晚期则显著降低，可能作为评估肝癌进展的无创生物标志物。

•潜在有益菌株：特定菌株（如B. stercoris KGMB02265）具有抗肥胖作用，可减少高脂饮食小鼠的脂肪沉积，改善葡萄糖耐量和血脂水平。

•抗病毒潜力：在低SARS-CoV-2传染性人群中丰度较高，可能通过产生短链脂肪酸增强免疫力，抑制病毒复制。

主要拟杆菌种的功能差异比较：

编辑

从整体来看，这些拟杆菌种之间的核心差异可以归纳为几个关键维度：

①代谢能力差异

拟杆菌种间最显著的差异体现在多糖利用谱上：

多形拟杆菌和卵形拟杆菌是多糖代谢的”全能选手”，可降解多种复杂碳水化合物，但卵形拟杆菌对果胶的降解效率更高，而多形拟杆菌更擅长利用宿主黏液聚糖。
单形拟杆菌偏好特定类型的膳食纤维，如β-葡聚糖和菊粉，其丰度与全谷物摄入正相关。
脆弱拟杆菌的多糖利用能力相对有限，但其蛋白水解能力较强，更适应高蛋白饮食环境。
粪便拟杆菌的代谢特性尚不完全明确，但研究显示其与支链氨基酸代谢相关，在NAFLD患者中其丰度与缬氨酸水平正相关。

②代谢产物不同

不同拟杆菌产生的短链脂肪酸比例不同（如乙酸、丙酸为主），并且在胆汁酸代谢、氨基酸代谢等方面存在差异，这会进一步影响宿主代谢状态。

③免疫调节机制差异

不同拟杆菌种通过独特的机制调节宿主免疫：

脆弱拟杆菌的多糖A是研究最深入的免疫调节分子，通过MHC II途径诱导Treg细胞，产生IL-10，维持免疫耐受。
卵形拟杆菌通过产生吲哚-3-乙酸激活AhR通路，促进IL-22分泌，增强肠屏障功能；同时是最强的肠道IgA诱导菌。
单形拟杆菌通过调节胆汁酸代谢（如α-鼠胆酸、猪去氧胆酸）影响免疫细胞分化，减少Th17细胞极化。
多形拟杆菌主要通过代谢产物短链脂肪酸抑制炎症，其外膜囊泡可递送抗炎分子，抑制NF-κB活性。

④疾病关联差异

拟杆菌种与疾病的关联具有种特异性：

脆弱拟杆菌的ETBF菌株是明确的促癌因子，与结直肠癌风险增加相关；而NTBF菌株则具有保护作用。
卵形拟杆菌丰度降低与多种疾病相关，包括COVID-19、ADHD、结肠炎和肾纤维化，提示其可能是一个”健康标志物”。
单形拟杆菌丰度降低与肥胖、类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病相关，而过高则可能与特应性皮炎、儿童多动症有关。
粪便拟杆菌在NAFLD和早期肝癌中丰度升高，可能作为疾病进展的生物标志物，但其特定菌株也具有减重潜力。

⑤环境适应性

主要体现在其应对外界干扰和维持自身稳定的能力上。这包括对抗生素作用的耐受程度、在炎症环境中持续生存与竞争的能力，以及与其他菌群之间的互作方式，如通过交叉喂养形成协同或竞争关系，从而共同影响其生态位的稳定性与扩张能力。

小编的话

因此，可以将不同人群中的拟杆菌主导模式理解为一种“功能等价但路径不同”的生态策略：它们都维持了肠道系统的基本功能（如多糖分解与能量供给），但具体由哪一个菌种承担这一角色，则取决于个体的长期饮食结构、代谢背景、免疫状态以及微生态历史。

这种差异也解释了一个重要现象：为什么在人群之间，即使都表现为“拟杆菌型肠型”，其健康状态却可能完全不同。关键不在于“有没有拟杆菌”，而在于“是哪一种拟杆菌在主导，以及它在执行什么功能”。

综上，不同人体中主导的拟杆菌种差异，本质上是肠道生态系统在长期演化与环境适应下形成的“个体化稳态”。理解这些差异，不仅有助于解释肠道菌群的稳定性与个体差异，也为精准营养与个体化微生态干预提供了重要基础。

04
为什么许多干预后，拟杆菌主导地位难以改变？

肠道菌群是一个具有“稳态+恢复力”的复杂生态系统，而拟杆菌恰好位于这个系统的关键结构层。大多数干预只是”扰动”，而不是”重构”这个系统。

1
占据”重要生态位”

拟杆菌占据的不是普通位置，而是控制整个系统的“重要生态位”：

• 复杂多糖的初级降解（PUL系统）；

• 黏液层的持续利用（宿主来源碳源）；

• 与其他菌的交叉喂养起点。

拟杆菌对群落结构的这些”决定性作用”，使补充益生菌更像是在肠道生态中“引入新成员”，而拟杆菌则更接近于维持底层资源供给和代谢网络的“基础系统”（如复杂碳水的分解与利用）。外源菌株可以短期定植或产生作用，但通常难以替代拟杆菌在营养转化和生态稳定中的核心功能，因此其长期影响往往有限。

2
双重供能系统：不会被”断粮”

拟杆菌拥有两条能量获取途径，使其对饮食变化的“依赖度更低”：

外源供能：膳食纤维、多糖等饮食成分。

内源供能：肠道黏液等宿主自身成分。

这意味着，即使短期改变饮食或限制热量摄入，肠道中其他菌群可能出现较大波动，而拟杆菌通常仅发生相对丰度的调整，很少被完全替代或消失。这是因为拟杆菌既能利用外源饮食底物，也具备分解宿主来源物质（如黏液多糖）的能力，相当于同时依赖“外部供给”和“内源资源”，因此在生态中具有较强的稳定性与持续性。

3
菌群的”弹性恢复”

肠道菌群具有生态学中的”恢复力”特征，即受到扰动后能够恢复到原来状态的能力。

研究发现，饮食等因素可以引起肠道菌群的短期波动，但个体的整体菌群结构通常具有较强稳定性，并会在一段时间后恢复到原有状态。

这说明肠道菌群更像是一个具有“稳态恢复力”的动态系统，而非简单的线性变化过程。系统中存在一个相对稳定的“基线结构”，拟杆菌作为核心类群之一，往往处于这一稳态中。因此，补充益生菌可能带来暂时性改变，但一旦干预停止，菌群结构往往会在内在调控机制作用下回归原有状态。

4
多数干预没有触及”底层资源结构”

现在很多干预无效的原因是没有触及拟杆菌优势的根本基础：

益生菌：增加某些菌，但不改变食物结构；

短期饮食调整：改变输入，但不改变长期生态位；

抗生素：强干扰，但系统会重建原有结构。

拟杆菌的优势来自长期稳定的资源体系和与宿主的共生关系，它是结构性变量，而不是短期响应变量。

5
菌群-宿主共同稳定

拟杆菌的稳定不仅是菌群内部稳定，而是“菌群-宿主共同稳定”系统：宿主免疫系统”允许它存在”，它反过来调节免疫和代谢。

这意味着想改变拟杆菌，不只是改菌，而是要改”宿主+菌群”这个整体系统，这使得改变非常困难。

小编总结

拟杆菌之所以容易成为主导菌群且难以被干预改变，主要源于其“代谢广谱 + 生态位稳固 + 系统稳态”三重优势：一方面它拥有丰富的多糖利用基因簇，既能分解多种膳食纤维和抗性淀粉，也能在外源营养不足时转而利用宿主分泌的黏蛋白作为能量来源，因此不易被“饿掉”；另一方面其对肠道环境具有很强适应性（耐胆汁、适应高脂高蛋白饮食），并能贴附肠黏膜占据底层生态位，使其他菌群难以替代；同时肠道菌群整体具有显著的稳态和回弹能力，导致短期饮食改变或单一益生菌补充往往难以撼动其主导地位。

因此，干预的关键不在“添加某种菌”，而在于系统性重塑生态结构：从长期看，应持续3–6个月以上提高膳食纤维的种类与来源多样性（蔬菜、豆类、全谷物、菌菇等），增加抗性淀粉摄入，降低高脂及动物蛋白比例，从而为丁酸菌、双歧杆菌等竞争菌创造优势生态位；从短期看，可结合益生元（如菊粉、FOS）、多酚类食物（茶、可可、浆果）以及阶段性高纤维低脂饮食作为“扰动手段”，帮助打破原有稳态，但必须与长期饮食结构配合才能维持效果。

总体而言，科学上更现实的目标并非清除拟杆菌，而是降低其过度主导、提升菌群多样性与功能稳定性；目前最可靠且可持续的策略仍是以长期饮食结构调整为核心，辅以针对性短期干预，逐步实现肠道生态的再平衡。

主要参考文献：

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Nomura K, Ishikawa D, Okahara K, Ito S, Haga K, Takahashi M, Arakawa A, Shibuya T, Osada T, Kuwahara-Arai K, Kirikae T, Nagahara A. Bacteroidetes Species Are Correlated with Disease Activity in Ulcerative Colitis. J Clin Med. 2021 Apr 17;10(8):1749.

Koliada A, Syzenko G, Moseiko V, Budovska L, Puchkov K, Perederiy V, Gavalko Y, Dorofeyev A, Romanenko M, Tkach S, Sineok L, Lushchak O, Vaiserman A. Association between body mass index and Firmicutes/Bacteroidetes ratio in an adult Ukrainian population. BMC Microbiol. 2017 May 22;17(1):120.

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Author Archive 谷禾健康

一、 什么是 vbracket？

传统做法 vs vbracket 做法

vbracket 高阶美化

调整图例

控制括号与图例标签的水平间距

二、 实战演练：从安装到出图

第一步：安装包

第二步：准备数据

第三步：读入短链脂肪酸矩阵和配对元数据

第四步：计算“干预前后变化量”并生成显著性标记

第五步：绘制均值折线图，并用vbracket展示显著性结果

三、 贴心避坑指南

四、 总结

01初步认识川崎病

02肠道菌群在川崎病中发挥什么作用？

03传统的川崎病治疗方法

04新兴治疗策略：肠道微生物组作为川崎病的治疗靶点

05结语

MaAsLin3的核心突破与创新

性能表现

快速上手指南

Methanobrevibacter smithii 的基本生物学信息

Methanobrevibacter smithii 在人体的分布与互作

Methanobrevibacter smithii 在健康与疾病中的作用

总结

01肠道微生物群作为环境毒理学的新靶点

02主要环境污染物对肠道微生物群的影响

03机制解析：从分子途径到系统效应

04总结与展望

01代谢综合征的流行病学与临床特征

02聚焦伴有血脂异常的代谢综合征

03肠道菌群影响血脂异常的详细机制

04代谢综合征相关的微生物模式特征

05肠道菌群检测在代谢综合征中的应用潜力

06基于菌群的干预预防措施

07结 语

01健康阴道菌群的核心

02泌尿生殖道菌群是一个连续生态网络

03雌激素、糖原、生命周期事件

04为什么很多干预只能短期变好？

05干预路径正在分化

06什么决定干预上限

07结 语

Fusobacterium nucleatum的基础生物学特征

Fusobacterium nucleatum 的致病因子有哪些？

Fusobacterium nucleatum 与口腔疾病

Fusobacterium nucleatum在口腔外疾病中的作用

治疗具核梭杆菌（F.nucleatum）感染的策略

01槲皮素是什么？有哪些健康益处？

02槲皮素的食物来源

03为什么补充槲皮素需要关注菌群

04槲皮素与药物的相互作用

05如何更科学有效补充槲皮素？

结语

01为什么拟杆菌在许多人肠道中占据主导地位？

02为什么不同人群间拟杆菌差异显著？

03不同拟杆菌优势种主导的差异

04为什么许多干预后，拟杆菌主导地位难以改变？

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一、什么是 `vbracket`？

传统做法 vs `vbracket` 做法

`vbracket` 高阶美化

二、实战演练：从安装到出图

第五步：绘制均值折线图，并用`vbracket`展示显著性结果

三、贴心避坑指南

四、总结

01
初步认识川崎病

02
肠道菌群在川崎病中发挥什么作用？

03
传统的川崎病治疗方法

04
新兴治疗策略：肠道微生物组作为川崎病的治疗靶点

05
结语

01
肠道微生物群作为环境毒理学的新靶点

02
主要环境污染物对肠道微生物群的影响

03
机制解析：从分子途径到系统效应

04
总结与展望

01
代谢综合征的流行病学与临床特征

02
聚焦伴有血脂异常的代谢综合征

03
肠道菌群影响血脂异常的详细机制

04
代谢综合征相关的微生物模式特征

05
肠道菌群检测在代谢综合征中的应用潜力

06
基于菌群的干预预防措施

07
结语

01
健康阴道菌群的核心

02
泌尿生殖道菌群是一个连续生态网络

03
雌激素、糖原、生命周期事件

04
为什么很多干预只能短期变好？

05
干预路径正在分化

06
什么决定干预上限

07
结语

**治疗具核梭杆菌（F.nucleatum）感染的策略**

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槲皮素是什么？有哪些健康益处？

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槲皮素的食物来源

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为什么补充槲皮素需要关注菌群

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槲皮素与药物的相互作用

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如何更科学有效补充槲皮素？

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为什么拟杆菌在许多人肠道中占据主导地位？

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为什么不同人群间拟杆菌差异显著？

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