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粪菌移植供体和受体如何选择：——两项随机临床试验的结果

谷禾健康

粪菌移植（FMT）这几年很热，表面看，它的逻辑很直白：将健康人的肠道菌群移植到患病者体内，期望借此改善肠道微生态，帮助缓解疾病症状。但是，同样是 FMT，为什么有些人效果明显，甚至症状得到了长期缓解，而有些人却反应并没有达到预期？

其关键在于供体菌群能否在受体肠道定植并长期维持。

定植并不只是看移植后肠道菌群更像供体，而是看供体菌株是否能在受体体内站稳脚跟、稳定下来，并在长期的群落动态中维持。这个过程背后，涉及到很多因素——包括供体和受体肠道环境的相似度、供体菌群的多样性、移植方式等等。

目前，越来越多的研究开始聚焦于供体菌株的定植效率。换句话说，供体菌群是否真的能够在受体肠道环境中稳定生长，功能性地替代或补充原有群落。这是 FMT 成功的一个关键因素。

而定植的成败又受到多方面因素的共同影响，包括微生物物种之间的兼容性、菌株之间的互补性，以及肠道环境本身的特性。在不同的疾病状态下，影响定植效率的因素可能截然不同。

近期的两项大型随机对照试验（FOCUS Trial 和 Gut Bugs Trial）对这两种疾病背景下 FMT 的效果进行了深入分析，其研究结果发表在《Gut Microbes》期刊上。

​研究表明，在溃疡性结肠炎的队列中，供体和受体菌群的相似性越高，定植效果越好；而在肥胖的队列中，更大的相似性反而可能降低定植效率，反而更互补的供体-受体匹配可能更有利。

本文我们将通过这两项试验的数据，探讨影响 FMT 定植效率的关键因素，并分析其如何在不同的疾病背景下产生不同的效果。随着对 FMT 机制的深入了解，未来我们也许能在个性化医疗的框架下，根据患者的疾病背景和微生物特点，更精确地选择供体和设计治疗方案，从而提高 FMT 的疗效。

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01
就算没有供体配对表，也能用菌株把谁给了谁反推出来

许多FMT 研究会先用群落层面的指标（如 PCoA、α 多样性）说明受体菌群是否更像供体。但这类指标回答的仍是整体相似性问题。尤其在单供体 FMT 中，供体来源相对明确。

在多供体 FMT 设计的实际应用中，还有更棘手更具体的问题：

• 多供体 FMT 之后，从供体带来的菌株到底留下来了多少？
• 留下来的那些又更可能来自哪个供体？

后面所有“哪些因素影响定植”的统计分析，都是围绕这个问题展开的。本章先把作者怎么定义与计算定植效率讲清楚。

多供体FMT第一道坎：究竟谁给了谁？

单供体 FMT 比较直观：受体出现一个新菌株，大概率来自那位供体。

但在溃疡性结肠炎(UC) 的 FOCUS 试验里，每次用的是 4–7 位供体混合。于是会出现两个麻烦：

1. 受体里出现的某个菌株，到底来自哪位供体？
2. 同一个物种在多个供体都有，但菌株不同；只看物种层面没法追来源。

所以作者先做了一个基础动作（逻辑很简单）：

把受体治疗后样本里的菌株，拿去和每位供体的菌株做DNA 相似度比对，足够像就可以算供体匹配菌株（donor-matching strain）。

再统计一个受体样本里，能匹配上的供体菌株有多少——这就是后面要用到的定植相关指标的基础。

怎么“用菌株匹配”拼出每个受体的供体来源

这一步相当于在反向破案。

先定一条线——多像才算同一菌株

作者用 StrainPhlAn3 估计每个样本在每个物种里的“主导菌株”，再算菌株间 DNA 距离，并做了归一化（不同物种的菌株差异天生不一样，不能直接比）。

下图对比了两类距离：

• 同一个人不同时点的样本（粉色，应该更像）
• 不同人之间的样本（灰色，通常更不像）

然后画了一条阈值线：0.2。
作者把距离 ≤0.2 当成是“同一菌株/高度匹配”的层级。

注：这条线很重要，因为后续所有“某受体匹配到某供体菌株”的判断，都建立在这个阈值上。

不同队列/测序条件下最优阈值不同，且优化阈值能显著提升配对预测的整体表现

你可以把它理解成：作者先用数据告诉你，同一个人的前后样本（或者同来源）通常会落在怎样的距离范围，再在这个分布上划一个相对保守的界限，用它来决定是不是同一株。

安慰剂组里也会出现看似匹配的噪音，所以要剔除模糊供体菌株

你会注意到一个事实：安慰剂组里也可能出现一些供体匹配菌株 ——这显然不能被解释为真的做了 FMT。这类匹配可能来自背景噪音、算法阈值的误差、或某些菌株本来就在群体里很常见导致碰巧接近。

所以作者在 Figure 1b 做了关键一步：

把安慰剂组里出现的这些模糊供体菌株（ambiguous donor strains）当作噪音来源，从 FMT 组数据里移除，再重新画热图。这样就尽量避免把“背景共有菌株”误判成“FMT 导致的定植”。

这也是多供体、菌株匹配分析里比较严谨的一点：不是匹配上了就算，而是还要问一句，在没有 FMT 的情况下，这种匹配会不会也出现？

反推每个受体可能接到了哪些供体

剔噪后，下图统计每个受体匹配到的菌株分别来自哪些供体，用不同颜色表示不同供体贡献。

FOCUS 的 FMT 组里，28/32 名受体在 8 周能检测到“只在 FMT 组出现且基线不存在”的供体匹配菌株。
也就是说：大多数人确实能看到来自供体的新菌株信号。

在结果里把定植拆成了两类：新增与替换

同样叫“定植”，机制可能不同。

对每个发生定植的物种—菌株事件，看受体基线有没有这个物种：

• 替换（replacement）基线就有这个物种 → 供体菌株可能替代了受体原来的同种菌株
• 新增（novel）基线没有这个物种 → 供体带来的是受体原本缺失的成员

注： 这两类在生态学上差别很大：

替换意味着同物种内的菌株竞争、基因型差异、以及原有菌株的生态位被重新占据；

新增更像是受体原来缺失的成员被补齐，或者说受体生态系统里存在可被填补的空位。

这一步很必要，因为它会影响你怎么理解后面供受体相似/不相似：

• 如果主要是替换，供受体在物种层面可能本来就更像；
• 如果主要是新增，供受体的互补性（差异）可能更重要。

这也解释了为什么后面在不同疾病队列里，相似性指标的方向可能不一样。

那么，“定植效率”在本文里到底是什么

把“能住下来多少菌”变成一个数字。

当研究人员能数清，受体里到底出现了多少个“可追踪的供体匹配菌株事件”后，就能把它汇总成一个可建模的因变量：

供体的定植效率（engraftment efficiency）。

注：可以粗略地理解为供体带来的、能被追踪到的菌株，在受体体内“留下来”的程度。

后面所有模型（相关性、线性模型、线性混合模型）基本都是：用 定植效率 当结果，看看它和哪些因素有关。

到这里，作者先解决了“没配对表也能继续分析”的卡点。接下来进入论文真正想回答的核心：

哪些因素决定菌株能不能定植？

这种规律在不同疾病人群里是不是完全不同？

02
两项随机试验：UC 与肥胖队列验证“谁能定植、为什么”

两个队列：UC vs 肥胖

作者选了两项双盲、随机、安慰剂对照的多供体 FMT 临床试验：

• FOCUS Trial（UC，溃疡性结肠炎）
• Gut Bugs Trial（肥胖）

为什么要用两项试验来说？

这里研究人员认为，如果“哪些因素决定定植”是一条普遍规律，那么换一个疾病队列也应该差不多；如果规律会变，那说明定植机制是队列/疾病特异的。

FOCUS：强干预、长疗程、但测序相对浅

FOCUS试验对象：患有溃疡性结肠炎（UC）的成年人。

FOCUS（UC）试验采用多供体粪菌制备的灌肠剂及胶囊，给UC患者的治疗方案很猛：

• 先做一次结肠镜FMT灌注
• 接着 8 周内做 40 次灌肠
• 治疗前有肠道准备，但没有抗生素预处理
• 每位受体一次治疗用 4–7 位供体混合（总供体 n=14），而且不同受体的供体组合并不相同。

采样与数据方面，作者为了让前后对比简单且可比，主要选了：

受体：基线 + 8 周（FMT 组与安慰剂组）

供体：个人供体样本 + 混合供体批次样本

对菌株来说，这是一个供体数量可变、竞争更复杂的输入环境。

Gut Bugs：供体数固定、胶囊给药、测序深

Gut Bugs Trial是另一种更标准化的多供体：

• 连续两天，共28粒双层包裹耐酸胶囊
• 同样做肠道清洁，没有抗生素预处理
• 每位受体固定接受4位同性别匹配供体（供体总库 n=9），供体数不随受体改变

采样时间点：基线与6周（尽量对齐“即时干预后”）。

这些结构差异会怎么影响定植效率？

两项试验虽然都叫多供体，但 FOCUS 的结构更像供体数量可变的混合生态输入，Gut Bugs 更像供体数量固定的标准化输入。

在 FOCUS 里，受体面对的是 4–7 个供体生态位的竞争，而且批次大小（batch size，即每位受体的供体数量）在模型里被作者作为固定效应单独纳入（因为它会影响每个供体成分能否留下来）。

在 Gut Bugs 里，供体数恒定为 4，所以作者明确说明：不把 batch size 当作固定效应。

这会让后面的相关性（比如β多样性与定植效率的方向）更可能呈现队列差异。

再看分析结构：为什么FOCUS能盲法预测配对，而Gut Bugs更多是验证

Methods 里还特别强调了一个分析流程上的差异：

FOCUS 试验：作者在一开始不知道真实供体—受体配对的前提下，先用供体菌株匹配去反推每个受体可能用了哪些供体（盲分析）。之后才从原试验作者处拿到真实配对，用于验证与后续分析。

Gut Bugs 试验：真实配对关系在此前已发表，因此无法再做同样的盲法预测；它在该文章中的角色更像是验证集，验证这套菌株匹配框架在另一种疾病队列里是否还能工作、结论是否一致。

FOCUS更偏向从0推断供体贡献，Gut Bugs更偏在已知答案下验证规律是否可迁移。

03
核心发现两队列不一样：FOCUS 更像兼容性，Gut Bugs 更像补缺口

FMT的定植不是供体越强越好，也不是受体越空越好，而是供体携带的菌株库、受体基线生态位，以及两者的匹配关系共同决定。

同样是健康供体，有的人就是更容易送进去

很多人会以为：多供体混在一起，最后效果应该差不多“平均掉”。但原文首先用数据把这个想法打破：供体之间的平均定植效率差异显著（p＜0.001）。

更直观的是 FOCUS（UC）队列里两个常见供体的对比：

• D043 对其受体的平均定植效率约 15.73%
• D031 约 4.92%

可以看到供体之间差异显著，比如说FOCUS里面：D043、D053 高，D033、D040 低；Gut Bugs里面：DF16 高、DF12 低。

而且这两位供体都被大量使用（分别对应 n=29、n=26 个受体）。这意味着：不是谁用得多谁就看起来强，而是供体本身确实存在可重复的可定植性差异 。

反转：用“匹配度”量化后，两队列规律不同

这个供体适不适合这个受体，它不靠主观印象，在这里研究人员用β 多样性把匹配变成可计算、可检验的量，并发现两队列的关键信号落在不同层面。

在 FOCUS（UC）队列中，供受体的功能谱越接近，供体菌株越容易留下来：

• 供受体功能 β 多样性（COG 的 Bray-Curtis）对定植效率是显著负向影响（b = -68.7, p = 0.034）。换句话说：差异越大越不利，越相似越有利。

研究人员还进一步做了“按单个 COG 类别差异”去解释的线性模型，但没有找到某一个功能单独驱动的证据，因此提出更合理的解释：这更可能反映的是整体功能的互补性/匹配，而不是某一个功能类别单打独斗。

在 Gut Bugs（肥胖）队列中，功能 β 多样性并没有显著影响定植效率（下图显示相关性不显著）。也就是说，至少在这个队列与这套数据里，“功能越像越好”并不是主导信号。

但 Gut Bugs 的匹配信号并不是不存在，而是体现在更接近缺口的指标上：

• 物种层面的 Jaccard β 多样性（按“有/无”来算差异）在 LMM 中呈显著正向效应（b = 15.3, p = 0.031）：供受体在“物种存在/不存在”层面越不一样，定植效率越高。

Jaccard更像在问：受体缺不缺这个物种席位。缺得越多，供体带来的成员越容易补进去。

简单来说，就是UC 队列更像功能上别差太远更容易留下（兼容性/匹配）；肥胖队列更像物种上更不一样反而更容易留下（互补性/空位）。

这不是一句话能简化的供体筛选公式

到这里你已经知道为什么会被概括成相反规律：FOCUS(UC)更强调兼容性/匹配（尤其功能层面），Gut Bugs（肥胖）更像互补性/空位（物种有无层面的缺口）。

但这不等于能把它简化成一个选供体公式。下一章节的P/B模型会提示：供体强弱不仅是供体自身属性，还会受受体本身的影响（存在交互项）。换句话说，匹配本身就是关键变量。

04
超级供体不只是人，更可能是一种菌群类型的信号

原文还提到 D043 有一个很醒目的特征：

它是所有供体里面唯一的一个，平均 Prevotella/Bacteroides（P/B）比 > 1（也就是 Prevotella 更占优势）的供体，这个特征在一些研究里被联系到所谓“超级供体”现象。作者在这里比较谨慎：他们并不武断地说D043 就是超级供体，而是提醒你，它被用得多，也可能本身更容易定植。

α多样性不是越高越好，更像一个最低门槛

很多 FMT 文章都喜欢讲多样性，但这篇文章的结论更接近真实世界：多样性有用，但不是线性万能解释。

在 UC 的 FOCUS 队列里，作者观察到一个挺像门槛的现象：当供体 α 多样性（Shannon）比较低（大约 < 2.5）时，供体—受体配对更容易出现 0% 定植效率。

图中比例差异很明显：低于 2.5 时 86.5% 配对为 0%，高于 2.5 时下降到 44.9%.

也可以这样理解，供体群落太单薄，可输出的菌株本来就少，想在受体里留下来更难。

关键是：当供体多样性在常见范围内时，供体多样性与定植效率并没有稳定线性相关（FOCUS：p = 0.955；Gut Bugs 也未显著）。研究人员还强调，两项试验里都出现过“受体 α 多样性反而高于供体”的情况。于是，简单用“供体更丰富→就更能定植”来解释就站不住了。

P/B 比：一个很能用的群落标签（供体端与受体端）

作者用了一个相对好理解、也常用于描述群落结构的指标：Prevotella/Bacteroides 比例（P/B 比） 。有的人肠道菌群里 Prevotella 占优势，有的人 Bacteroides 占优势。

在两项试验的线性混合模型（Figure 6）里，P/B 比给出了比较稳定的信号：

供体 P/B 比越高，定植效率越高 FOCUS（b = 6.28, p = 0.023），Gut Bugs（b = 3.83, p = 0.036）。

但 P/B 比并不是说，供体越偏 Prevotella 越好这么简单。

受体端与交互：同一供体，在不同受体身上不一定一样

模型同时显示：受体端的 P/B 比、以及供受体之间的组合关系，会显著改变这种供体优势的作用方式。

首先看 Gut Bugs（肥胖）队列：受体 P/B 比对定植效率是显著负向的（b = -0.424, p = 3.77×10^-3）。这意味着在这个队列里，受体本身越偏 Prevotella（P/B 越高），总体上越不利于供体菌株定植。可以理解为：当受体群落已经更偏向某一类“Prevotella 型结构”时，可被外来菌株占据的生态位更少（或同类竞争更强），因此总体定植更难发生。

再看 FOCUS（UC）队列：作者不仅看到供体 P/B 的正向主效应，还看到了一个显著的供体×受体 P/B 交互项（b = -0.899, p = 0.017）。

交互项为负的意思是：偏 Prevotella 的供体并非对所有受体都同样有效；当受体本身也偏Prevotella 时，供体的这种优势更可能被抵消，甚至变成同生态位的竞争。

可以这样理解：供体端的某些群落结构会加分，但受体端也会把关，而且不同疾病背景下，把关方式不一样。

05
个性化 FMT 的落地方案

总体思路：对的人 + 对的生态位规则

肠道菌群检测报告可以作为个性化 FMT 的入门级决策与随访工具：一方面用于治疗前分层与配对，另一方面用于治疗后量化是否定植、改了什么，并将结果回收为下一轮配对的证据。

该研究作者甚至强调应建立针对每种疾病的特异方法学，并提出 FMT 的真正潜力应以个体化医学实现：根据疾病/亚型，把受体与一个或多个最可能带来有益菌定植的供体进行配对。

这意味着：

同一份菌群报告，在不同疾病里“怎么解读、怎么用来配对”，规则不应相同。

个性化 FMT 的核心是两件事：

• 先用检测把受体分型（生态位画像）
• 再用检测把定植与改变量化（形成可复盘的证据）

这里的落地流程（四步闭环）：

筛受体 → 筛供体 → 做匹配 → 评估与复盘

治疗前——患者分层（用哪套匹配方案）

一份肠道菌群检测用于分病种策略选择，同时缩小供体候选池：

• 菌群平衡

把菌群平衡指标作为受体“微生态脆弱程度”的一个粗筛维度，用于确定是否需要更强的干预（如多次给药、路线选择、随访更密集等），以及作为后续是否改善的评估指标之一。

• 菌群多样性

把多样性作为“受体可被改造程度/生态位可用性”的基础变量。前面的研究也讨论到，跨疾病的 Meta分析中受体 α 多样性与定植常存在关系，但在不同队列呈现不同交互与权重，所以不能只用一个阈值做所有病种的决策，更合理的是在某病种人群里建立自己的判读边界。

• 关键物种缺失

哪些常见核心菌群、产丁酸相关菌、黏液层相关菌、有益菌等缺位，决定了后续更偏向新增还是替换。

简单来说，先别急着挑供体，用检测回答：这个受体的底盘是缺位型还是紊乱型，以及属于哪种疾病队列的生态规则。

供体筛选：从安全合格走向微生态特征可量化

传统供体筛选主要是安全（病原体/寄生虫等），而该研究认为，供体的物种组成、功能结构，以及与受体的互补/相似关系，会影响定植效率。

因此供体筛选至少要增加两层可量化标准：

基础质量指标：供体的 α 多样性、关键结构特征（例如 P/B 比在研究里被作为指标之一，也可以同时用其他的相关指标）。

报告列出多种有益菌（如 Lactobacillus、Bifidobacterium等）的丰度与检出情况，可作为供体是否具备可提供的功能模块的证据（例如 产丁酸相关菌群）。

有害菌总体是否过高、以及抗生素耐药风险评估等，可作为长期可用供体库管理的一部分。

供体稳定性：如果供体多次采样，观察其菌群波动（稳定供体更利于可复现）。

供体受体匹配：建立按疾病分轨的匹配规则

该研究给出的最重要启示，是同样的供受体差异度指标，在不同疾病队列里方向可能相反：

炎症性肠病类疾病（更强调功能兼容）

匹配优先级：供受体在功能维度不要差太远（避免来者水土不服），同时供体能补足受体缺失的关键菌群。

可以用谷禾检测报告里的菌群平衡、多样性等指标先做受体分层。炎症类可考虑供体中抗炎/屏障模块相关指标更好的（例如肠道屏障、LPS等指标），并避免在受体本已存在风险提示的方向上进一步加重。

屏障不足者在方案上更强调先稳环境再引入，并把屏障改善作为疗效评估的一部分，而不只追求菌的变化。

如果条件允许，可以用宏基因组做供受体功能匹配。

代谢类疾病（更强调生态位空缺）

匹配优先级：在安全与稳定的前提下，供体应能提供受体缺失的菌群模块；供受体在物种组成上适度拉开差异，可能更利于新菌株进入。

对多供体方案，可进一步用供体间互补减少内耗，避免多个供体在同一生态位高度重叠、彼此竞争导致有效输出下降。

匹配不是一个公式，而是一个分病种的规则库。

当疾病队列的生态位规则复杂、且个体差异大时，多供体更像提高覆盖率的工程策略；但最终仍需靠检测把贡献拆开、把有效组合沉淀下来。

治疗后评估——用同一套指标呈现是否定植

随访时不只看整体更像谁，还可以拓展一些：

• 供体匹配菌株出现了多少？来自哪些供体？
• 主要是替换还是新增？
• 定植效率与症状/指标改善是否同向？若不同向，提示“定植≠疗效”，需要转向“关键功能/关键菌株”视角优化方案。

这一步形成反馈：把这位患者用什么供体组合更容易定植沉淀为可复用规则，推动下一次配对更精确。

注：做前后评估要尽量保持同一检测平台与标准化流程。

06
结 语

• FMT的关键不仅是移进去，还有能不能定植。
• 供体确实有强弱差异，但强弱不一定等于多样性更高，可能与菌群结构类型（如P/B）有关。
• 供受体关系可能需要按疾病分策略：溃疡性结肠炎更像看兼容性（尤其功能相似），肥胖更像看互补与缺口。
• 未来更可能走向“分病种 + 个体化匹配”的FMT设计，而不止是一套供体标准通吃。

这项研究真正的价值，不只是告诉我们某个供体更强，而是把FMT推进到更精细的层面： 从看群落像不像推进到追踪菌株能不能留下来，并提示不同疾病人群的肠道微生态规则不同。

当我们开始用整个肠道微生态的思路去理解FMT， 就不仅是找一个最强供体，未来更可行的路径是：分病种建立可验证的匹配策略，把治疗做成一套可测量、可比较、可迭代的闭环：治疗前的受体分层，治疗中的供受体匹配，治疗后的定植追踪与反馈，从而让 FMT 更接近可计算的精准干预。

主要参考文献

Behling, Anna H., et al. “Cohort-specific determinants of donor strain engraftment following multi-donor faecal microbiota transplantation in two randomised clinical trials.” Gut Microbes 17.1 (2025): 2597628.

硒的生理功能、缺乏危害，与肠道微生物群的互作及补充策略

谷禾健康

硒（Selenium）是一种人体必需的微量元素，参与多种生理过程，是多种活性酶和蛋白质的重要组成部分。它在抗氧化防御、免疫调节、甲状腺激素代谢、心血管保护以及神经系统功能甚至生殖能力维护中发挥着关键作用。

适量的硒对于维持人体健康至关重要，而其缺乏或过量都会对机体造成负面影响。硒缺乏被证实与多种疾病密切相关，如克山病、卡斯钦-贝克病、甲状腺功能障碍、免疫力下降和某些癌症。缺硒会削弱机体的抗氧化能力，导致活性氧的过量生成，从而引起细胞损伤与慢性炎症反应，最终增加多种代谢及心血管疾病的风险；而过量摄入则可能引起硒中毒。

近年来，越来越多的研究发现，硒与肠道微生物群之间存在密切的双向调节关系。约四分之一的肠道细菌含有编码硒蛋白的基因，如梭菌和肠杆菌。同时硒作为多种细菌酶的重要辅因子，影响其代谢功能；硒还对病原菌（如大肠杆菌）具有特定的抗菌活性，同时提高具有潜在保护作用的有益菌水平。

肠道菌群能够代谢多种无机和有机硒，过量细菌摄取硒可能导致宿主硒蛋白缺乏，部分细菌还会通过硒来改变致病性。并且硒与肠道微生物群的作用在炎症性肠病（IBD）、癌症、甲状腺功能障碍、糖尿病、心血管疾病和神经发生性疾病等疾病中存在重要影响。

在此背景下，科学合理的硒补充显得尤为重要。日常生活中，主要的硒来源包括富硒粮食、巴西坚果、海产品、动物内脏、蛋类及蘑菇等天然食物；此外，还可以通过富硒酵母、有机硒补充剂、硒强化食品等途径进行补充。然而，硒的安全剂量范围较窄，长期过量摄入可能导致中毒反应，因此补硒应遵循个体化、适量与安全的原则。

本文将系统探讨硒的生理功能、缺乏及过量危害、其与肠道微生物群的相互调节机制以及其与肠道菌群协作在疾病改善中的潜在作用，并总结安全有效的补硒策略，旨在为理解硒的健康作用机制及临床应用提供全面的参考。

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硒在人体的生理作用

硒（Selenium）作为一种人体必需的微量元素，扮演着至关重要的角色，其生理作用涵盖多个方面。它不仅是多种生物活性酶和蛋白质的组成部分，如谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白，还在抗氧化、免疫防御、甲状腺功能调节、心血管保护以及糖代谢调节等方面发挥着重要作用。硒主要以体内的硒蛋白形式发挥其生物功能，以下是硒在人体内的主要生理功能：

硒及其作用机制的促进健康效应

1
抗氧化功能

证据较充分

研究表明，近一半的硒蛋白具有抗氧化功能，包括谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、硫氧还蛋白还原酶（TrxR）、碘甲状腺原氨酸脱碘酶 (DIOs)、硒蛋白P、硒蛋白M、硒蛋白H、硒蛋白O和硒蛋白V。

▸ 硒可将过氧化物转化为无毒性的氧化状态

硒通过直接、间接和联合作用三种机制发挥抗氧化作用。作为GPX的重要组成部分，硒通过催化谷胱甘肽（GSH）还原为氧化形态（GSSG），将有毒过氧化物转化为无毒的羟基化合物，从而将H2O2分解为H2O，保护细胞和组织免受过氧化物损伤。

硒蛋白还与细胞膜表面的肝素结合，有效抵抗过氧化物如过氧化亚硝酸盐。在间接作用中，硒蛋白促进其他抗氧化酶如GPX和TrxR的表达与活性，这对保护细胞（如线粒体、微粒体和溶酶体）尤为重要。

过氧化物酶在人体内过氧化氢去除中的作用

▸ 硒还与维生素E有协同作用

此外，硒与抗氧化剂维生素E具有协同作用。维生素E通过防止不饱和脂肪酸氧化成过氧化氢来发挥抗氧化作用，而外源性抗氧化剂则是抵御自由基损害的第二道防线。

近年来，研究人员通过体内富集和体外修饰获得了多种硒化合物，包括硒富集酵母、硒多糖、硒纳米颗粒和外源硒蛋白，这些化合物均显示出显著的抗氧化活性。

2
免疫调节功能

证据较充分

硒在淋巴结、肝脏和脾脏等富含免疫细胞的组织中极为丰富。研究表明，硒广泛存在于所有免疫细胞中，并在保护胸腺、维持淋巴细胞活性和促进抗体形成中发挥重要作用。硒同时参与先天免疫和适应性免疫，对多种免疫细胞具有调节作用。

▸ 硒可以影响免疫细胞的活性和分化

硒可以调控NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、肥大细胞和小胶质细胞的先天免疫活性。它还影响T细胞的增殖和分化，并通过调节Tfh细胞和5-脂氧化酶活性来影响B细胞的分化和存活能力。

硒在免疫系统中的作用

总之，硒缺乏会影响免疫系统的各个方面，而硒补充可以增强细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫功能。这可能是通过提升含硒的GPX活性，减少免疫细胞中过氧化脂的积累，从而增强免疫细胞功能实现的。

3
甲状腺功能的维持

证据较充分

甲状腺是人体最大的内分泌腺，分泌甲状腺激素（TH），影响几乎所有细胞，调节生长、发育和新陈代谢。主要激素为三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）。

▸ 硒调节甲状腺激素的平衡

硒能够帮助将甲状腺素T4转化为其更活跃的形式T3。硒还通过影响甲状腺去碘酶的活动，调节甲状腺激素的平衡，对代谢和生长具有重要意义。

4
大脑、神经保护

证据一般

大脑的代谢高度依赖硒水平，人脑中的硒含量约为90–110 ng/mg湿重，低于肝脏。然而，在硒耗尽的情况下，大脑中的硒水平仍能保持。这表明硒对大脑功能的重要性。肝脏合成硒蛋白P、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和血清蛋白W是大脑中表达最丰的三种蛋白，暗示它们在大脑功能中可能扮演关键角色。

▸ 硒水平影响阿尔兹海默病和帕金森病

硒缺乏可能导致神经系统和运动障碍。阿尔茨海默病（AD）患者的血浆硒水平和红细胞GPX活性显著降低。因此，外源性硒补充被发现能够减轻神经退行性疾病并逆转AD模型中的记忆缺陷。

帕金森病（PD）作为一种与运动控制失调相关的神经退行性疾病，也与硒水平有关，硒能减少大鼠PD模型中的运动缓动。此外，癫痫患者的血清硒水平通常低于健康人群。

硒对大脑功能的影响机制

5
糖代谢调节

证据较充分

研究表明，硒通过多种途径影响2型糖尿病（T2DM）。在一项为期7.7年的随机双盲对照试验中，每日口服200微克硒的人群其T2DM发病率高于安慰剂组。另一项剂量反应荟萃分析显示，硒暴露增加了T2DM风险，因其补充剂增加了肝脏中Sepp1的生成，而Sepp1是已知的胰岛素抵抗诱导因子。Sepp1可减少肝细胞中的胰岛素受体酪氨酸磷酸化，并降低肌细胞中的丝氨酸磷酸化，从而损害胰岛素信号传导和葡萄糖代谢。

▸ 硒水平过高和缺乏都会增加2型糖尿病风险

一项针对13460名个体的荟萃分析显示，血清硒含量低于97.5 μg/L和高于132.5 μg/L的人群中，2型糖尿病（T2DM）的患病率较高，且高硒水平个体的发病率上升更为明显。其他研究也表明，糖尿病患者的血浆硒浓度显著低于对照组。

硒对2型糖尿病的影响机制

这些发现表明，T2DM与硒水平之间并不存在简单的线性关系，较高和较低的硒水平均是T2DM的潜在风险因素。适当的硒补充对于维持人类葡萄糖稳态至关重要。

研究发现，硒纳米颗粒通过降低血浆葡萄糖水平帮助预防高血糖，并提高糖尿病大鼠的血浆和胰腺胰岛素水平，修复受损的胰腺组织。此外，硒纳米颗粒还降低氧化应激，并增强过氧化物酶谷胱甘肽的活性。

6
抗癌作用

证据一般

多项研究表明，癌症发病率与硒缺乏密切相关。硒有助于预防肿瘤、抑制肿瘤生长、限制细胞分裂，并逆转恶性表型。

▸ 硒诱导癌细胞凋亡

硒的抗癌效果是多种机制共同作用的结果。有机硒化合物作为调控因子，可以影响致癌基因的表达，诱导癌细胞程序性死亡，并左右细胞的免疫功能。硒通过促进细胞凋亡发挥重要的抗癌作用。甲基硒酸（MSeA）能下调Bcl-xL和Mcl-1，增加半胱天冬酶介导的凋亡。

注：在LNCaP人类前列腺癌细胞中，硒诱导p53 Ser-15磷酸化并促使凋亡。MSeA还诱导DU145细胞浸润伴随Akt和ERK1/2磷酸化降低，与细胞G1停滞及p27kip1和p21cip1表达增高相关。硒诱导细胞生长停滞与细胞周期蛋白D1降低及JNK激活相关。

▸ 减少肿瘤细胞侵袭和转移、刺激DNA损伤修复

硒还通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）减少肿瘤细胞的侵袭与转移，进而发挥其抗癌效果。

刺激DNA损伤修复也是硒的重要抗癌机制。硒蛋白如谷胱甘肽过氧化物酶在抗氧化和维持细胞还原环境中发挥关键作用，能通过增强血清蛋白生成加速DNA修复。SeM通过抗氧化活性增强p53，保护细胞免受DNA损伤。

注：然而，研究发现硒补充并未预防基底细胞癌，反而增加了鳞状细胞癌和非黑色素瘤皮肤癌的发病率。

总之，硒作为抗癌剂在结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和直肠癌中的效果已被广泛记录，显示出其巨大的临床潜力。

7
心血管保护

证据一般

各种心血管疾病的病理基础，如冠心病和高血压，都是动脉粥样硬化。

▸ 硒具有抗动脉粥样硬化的作用

流行病学研究和临床观察表明，硒具有抗动脉粥样硬化的作用，补充硒可以显著减少动脉粥样硬化的形成。含硒的抗氧化酶在心肌组织中发挥作用，帮助清除有害物质，从而保护心肌细胞膜和线粒体等细胞器的正常功能。

硒对心血管疾病的影响机制

此外，研究还显示饮食中的硒含量与高血压呈负相关。

8
重金属解毒

证据一般

研究表明，硒能影响抗氧化性和螯合作用，从而抑制重金属毒性，如汞、镉、砷、铬、铊、铅和银。

金属离子是多种蛋白质所必需的，参与电子转移、氧气运输、催化等生物过程。然而，体内重金属的积累会引发肝脏和肾脏毒性、神经毒性、生殖毒性和免疫毒性等多种不良反应，导致严重的健康问题。氧化应激是重金属的主要毒性机制。

例如研究发现，汞处理红细胞中的H2O2和超氧化物阴离子随剂量增加而增加，汞诱导的活性氧（ROS）可导致细胞坏死和凋亡。

▸ 硒能够减轻重金属的生物毒性

硒通过血清蛋白参与抗氧化防御，主要针对GPX和Trx系统这两大氧化防御体系。硒补充通过维持硒酶活性，减少重金属诱导的活性氧产生、蛋白质氧化和脂质过氧化，保护细胞免受免疫抑制、细胞毒性和内源性凋亡。

此外，硒还能直接与重金属特别是汞、镉和砷相互作用，这些重金属通常与含硫基团高度亲和，可能导致蛋白质结构变形。然而，硒对重金属的亲和力更高，能够封存金属离子，从而降低其生物利用性。

9
其他生物功能

▸ 硒会影响尤其是男性的生殖健康

此外，硒与生殖健康密切相关，尤其在男性中，影响睾丸组织、精子胚细胞数量、精子形成、精子形态和。严重的硒缺乏可能导致男性不育。

▸ 预防骨关节病变

硒补充还能预防骨髓病变并促进修复，对卡斯钦-贝克病和关节炎等疾病具有预防和治疗效果。

小结

因此，硒及其化合物能够作用于人体的多个器官和组织，促进和提升其功能，同时展现出广泛的生物活性。从细胞层面到系统层面，硒在维持健康和防治疾病中发挥着重要的作用，表明其潜在的应用价值和重要性。

健康人体的硒浓度及其缺乏或过量的危害

人体中的硒含量

▸ 健康人体的硒浓度

一名健康成人体内平均含有约10-20毫克的硒，血液中的正常硒浓度为80–140 ng/mL。尽管这数量相对较小，但在生理功能中却发挥着不可或缺的作用。

血液中硒浓度与人体健康

▸ 硒的人体分布

硒广泛分布于各组织和体液中，但在不同器官中的含量差异显著：

•肝脏：作为硒的主要储存器官之一，肝脏含硒量高，负责重要的代谢和解毒功能。

•肾脏：肾脏同样富含硒，帮助调节体内矿物质平衡和排除代谢废物。

•甲状腺：甲状腺中的硒浓度较高，参与甲状腺激素的合成与代谢。

•肌肉和心脏：硒在肌肉组织（尤其是心肌）中也具有较高浓度，对心血管健康至关重要。

•生殖系统：在睾丸和卵巢等生殖器官中，硒的存在有助于支持生殖功能，促进精子的生成和激素的合成。

硒的吸收、代谢和分布

硒在人体具有重要的生理功能，但其缺乏与过量都会对健康产生显著的负面影响。以下是基于相关文献和我们已有的知识，详细总结硒缺乏和过量对人体健康的影响。

硒缺乏的危害

⑴克山病和卡斯钦-贝克病

凯山病是一种伴有肺水肿的青少年心肌病，主要由硒的缺乏和柯萨奇B病毒变异株引起。该病首次在中国东北黑龙江省克山县被发现，随着时间推移，这些症状在中国东北至西南地区普遍存在，该地区土壤缺乏硒。

凯山病可能引发癌症、高血压、中风，还可能导致湿疹、银屑病、关节炎和白内障。补充硒可以减轻这些症状。维生素E缺乏被认为与凯山病的发生有关，因此建议同时补充维生素E。

卡斯钦-贝克病也是由硒缺乏引起，主要影响5至15岁的儿童，特别是生活在硒水平较低的地区。该病为慢性骨软骨病，主要分布于中国东北及西南部。

硒和碘被视为该病的主要营养缺乏。此外，卡斯钦-贝克病的其他原因包括真菌产生的三聚霉菌（如Alternaria和Fusarium sp.）污染饮食中的大麦，以及饮用水中的富尔维酸。

注：针对儿童卡斯钦-贝克病，有多种硒补充剂可供选择，如硒酸钠、硒酸钠与维生素E、硒酸钠与维生素C、硒盐及硒富集酵母，与安慰剂/无治疗相比，这些补充剂在治疗中十分有效。

⑵免疫功能受损

硒缺乏会导致免疫系统的功能下降，增加感染的风险。研究表明，硒的补充能够改善HIV感染者的免疫应答，降低结核病的发病率。

⑶心血管疾病

硒的缺乏与心脏疾病的发展有一定关联。低硒水平可能导致细胞内氧化应激增加，从而促进动脉粥样硬化等心血管疾病。

⑷甲状腺功能障碍

硒在甲状腺激素的合成中发挥重要作用，缺乏硒可能导致甲状腺功能减退，影响代谢和生长。

⑸神经系统受损

缺乏硒可能对神经系统功能产生负面影响，增加神经退行性疾病的风险，如阿尔茨海默病等。

⑹糖代谢紊乱

硒缺乏与糖尿病的发生之间存在一定关系。这种关系主要是通过影响胰岛素的功能以及调节炎症反应来影响糖代谢过程。

⑺其他症状

硒缺乏还可能引起其他症状，包括：

•肌肉无力；

•碘缺乏加重；

•贫血；

•类风湿关节炎；

•生育能力下降；

•多种癌症，包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、食管癌和胃癌。

导致硒含量过低的原因

▸ 导致硒含量低的主要原因:

•饮食中硒含量不足；

•炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）；

•肠外营养，适用于通过静脉接受营养的病患者；

•肾脏疾病；

•阿尔茨海默病；

•格雷夫斯病（甲状腺功能亢进）或甲状腺功能减退（甲状腺功能减退）；

•针对健康状况（如苯酮尿症，一种罕见的先天缺陷，会导致体内苯丙氨酸氨基酸堆积）的特殊饮食。

▸ 以下药物也可能降低硒水平：

•皮质类固醇，用于减轻炎症的药物。

•避孕药；

•氯氮平，一种用于治疗精神分裂症的抗精神病药物。

硒过量的危害

虽然硒缺乏会带来许多危害，适量摄入对健康有益，但过犹不及，硒过量也会产生一些不利影响。

⑴硒中毒

硒的过量摄入可能导致硒中毒，症状包括：

•恶心；

•呕吐；

•腹泻；

•胃痛；

•皮疹（皮炎）；

•低血压；

•心跳加速

硒中毒还可能导致蒜味的口气、皮肤病、脱发、指甲脆弱等症状。严重时，可导致呼吸困难、心肌梗死和肾功能衰竭。

⑵代谢紊乱

过量的硒摄入可能干扰体内其他微量元素（如铅、镉和砷）的代谢，降低其排出，导致多种健康问题。

⑶糖尿病风险上升

糖尿病与硒之间的关系并非那么简单，研究发现T2DM与硒水平之间并不是简单的线性关系，较高和较低的硒水平均是T2DM的潜在风险因素。

⑷男性甲状腺激素（T3）水平下降

一项研究中，过量补充硒（每天300微克）使男性甲状腺激素（T3）降低。然而，更大规模的研究无法复制这些结果。

⑸血液脂肪水平增加

高血硒水平可能与总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、ApoB和A1（A-A1）升高相关。

⑹健康负担

大规模的随机对照试验表明，长期硒过量补充与死亡率相关，显示出U形关系，即过高或过低的硒水平均与死亡率增加相关。

小结

总之，硒在人体健康中扮演着双刃剑的角色。适量的硒摄入对免疫、心血管和甲状腺健康等多方面有积极作用，而不足或过量则可能导致严重的健康问题。

建议维持适宜的硒摄入水平，以促进身体健康并预防潜在的疾病风险。在某些环境（如土壤缺硒或污染）中，适当评估和监测硒的摄入是非常重要的。

硒的膳食来源及在人体的吸收与代谢

▸ 自然界中硒主要分为元素硒、无机硒和有机硒

自然界中的硒主要存在三种形式（元素硒、无机硒和有机硒）。

元素硒对生物体来说难以吸收和利用。无机硒以硒化物（Se2+）、硒酸盐（Se4+或Se6+）的形式存在，具有较低的生物利用度。

生物体中的有机硒主要分为两类：一类是含硒氨基酸，如硒半胱氨酸（SeCys）和硒甲硫氨酸（SeMet）；另一类是含硒蛋白，具有与代谢相关的生理活性。

▸ 硒的膳食来源

▸ 不同地区硒含量差异显著

人体中的硒主要来源于饮食，而食物中的硒则来自土壤。土壤中硒的存在和浓度主要取决于母质的成分。

土壤中硒的分布极不均匀，不同国家甚至同一国家不同地区内的土壤硒含量差异显著。根据世界卫生组织发布的数据，目前全球有40多个国家和地区，涉及5亿至10亿人口，处于不同硒缺乏状态。

全球及中国土壤中硒含量的分布图

在世界地图上，红色表示硒充足，粉色表示硒缺乏，白色表示无硒含量数据；中国地图上，绿色越深表示硒越充足。

▸ 硒的浓度因食物而异

一般来说，硒的浓度因食物而异，动物性食品>蔬菜>谷物>水果。谷物是硒的主要来源，但其硒含量相对较低，范围在0.01至0.55微克/克之间。动物性食品中的硒含量介于0.08至0.7 微克/克之间，蔬菜和水果中低于0.1微克/克。

富含硒的食物及其成分比例

巴西坚果、小麦胚芽、燕麦等谷物、牛肉、鸡肉、贝类、鱼类、海鲜、牛奶和香菇和纽扣蘑菇是硒的优质来源。

巴西栗，又称巴西坚果，是硒含量最高的来源之一。一些草本植物如双黄耆和十字花科植物（西兰花）中也存在较高水平的硒。

▸ 不同形式的硒生物利用度不同

硒的生物利用度主要取决于其化学形式。一般来说，有机形式的硒吸收更快，硒氨基酸的生物利用度通常高于无机硒，常用于血清蛋白的生物合成。并且虽然植物中的硒浓度较低，但其比动物食品中的硒更具生物利用度。

硒半胱氨酸（Sec）是另一种主要来源于动物食品的有机硒化合物。无机硒主要通过硫同化途径在植物体内积累，但也存在于水中。人类摄入的硒酸和硒矿最终会转化为SeMet。

▸ 营养成分比例也会影响硒的生物利用度

此外，饮食中的蛋白质、脂肪和重金属含量也会影响硒的生物利用度。

▸ 不同人群的硒需求

适度摄入硒和均衡饮食对于维持健康至关重要。人体对硒的需求也因不同年龄阶段而异。婴幼儿、儿童、成人和老年人由于生理和代谢特性的不同，对硒的需求也各不相同。

▸ 中老年人和孕妇的硒需求量更高

例如，儿童和青少年在生长发育过程中需要增加硒的摄入，以支持快速的身体和大脑发育。成年人需要足够的硒来维持免疫功能和抗氧化防御，而老年人则因消化和吸收能力下降，可能需要调整硒的摄入。世界卫生组织建议成年人每天硒摄入量为55微克，耐受上限为400微克/天。

中国营养学会对不同人群推荐的硒的估计平均需求（EAR）、推荐营养摄入量（RNI）和最高耐受摄入量（UL）见下表；其他国家和世界卫生组织（WHO）推荐的每日硒摄入量也展示在下面第二个表中。

中国营养学会推荐的硒摄入量

其他国家和世卫组织推荐的每日硒摄入量

▸ 硒的吸收与代谢

膳食硒包括无机硒（如硒酸盐和硒酸盐）和有机硒（如硒甲硫氨酸和硒半胱氨酸），不同形式的硒具有不同的吸收机制。无机硒：硒酸盐通过钠/硒酸盐共转运物质吸收，而硒石则通过简单扩散的方式吸收。有机硒：硒化合物及含硒氨基酸通过依赖钠的氨基酸转运机制被肠道吸收。总体而言，人体吸收有机硒的效率高于无机硒。

▸ 硒的吸收发生在十二指肠、盲肠和结肠

硒的吸收发生在十二指肠、盲肠和结肠。在肠细胞中，SeMet和SeCys通过主动运输被吸收，而硒酸则通过被动运输（SLC26基因家族的阴离子改变因子）吸收。吸收后，所有形式的硒通过肠道细胞内的反应转化为H2Se并通过血液结合的LDL（主要是VLDL）运输。

▸ 硒主要在肝脏中进行代谢，并运输到大脑、肾脏等器官

肝脏是硒代谢的关键器官，大多数含硒蛋白的合成都在这里进行。在肝脏中，H2Se被转化为SePhp，并以SeCys的形式掺入血清蛋白中。通过受体介导的胞吞作用——apoE2和巨型磷酸，主要通过SELENOP形式运输到睾丸、肾脏和大脑等其他组织。

硒的代谢途径

▸ 未被吸收的硒被掺入胆汁、肠道分泌物中

硒的主要排泄形式是通过尿液，但在过量摄入的情况下，也可能通过呼吸道排泄。当硒以三甲基硒（CH₃）₃Se的形式从尿液中排出时，肺部会以挥发性二甲基硒（CH₃）₂Se排出。在适度摄入的情况下，肾脏主要去除的单甲基化化合物是一种硒酸，即1β-甲基硒N-乙酰-D-半乳糖胺。未被吸收的硒还会掺入胆汁、胰腺和肠道分泌物中，最终通过粪便排出。

硒与肠道微生物群间的相互作用

硒与肠道微生物群之间存在复杂的相互作用，这种关系在维持宿主健康方面发挥着重要作用。肠道微生物通过调节肠道细胞的成熟与增殖，促进食物消化，防止有害细菌，并调节免疫反应，从而对人体生理产生重要影响。膳食成分，尤其是微量元素，能够影响胃肠道内微生物的定植和结构。硒的含量会影响微生物群落的多样性，并对不同微生物群类别产生多种影响。硒在许多微生物群中具有独特的作用。

同时，微生物组编码超过数百万个基因，执行多种宿主无法实现的代谢功能，包括合成某些维生素和生物活性化合物、合成必需和非必需氨基酸、代谢不可消化的碳水化合物，以及通过肠脑轴传递神经、激素和免疫信号。此外，它还参与营养物质的吸收，并作为病原体的上皮屏障。

过去十年间，一些研究评估了硒在约600个细菌和古细菌基因组中的应用。富含硒蛋白的生物体主要是δ-变形菌(Deltaproteobacteria)和梭菌(Clostridia)，尤其是Syntrophobacter fumarroxidans，其原核硒蛋白瘤数量最高。

让我们一起来深入了解硒与肠道微生物群之间的复杂相互作用。

▸ 硒作为肠道菌群调节剂

饮食中的硒会影响宿主的硒状态和硒蛋白的表达。同时，肠道微生物群能够利用摄入的硒来合成自身的硒蛋白。硒的摄入影响微生物群的组成和定殖，可能干扰微生物多样性并产生独特影响。

▸ 硒的摄入影响部分菌群合成硒蛋白

约四分之一的细菌具有编码硒蛋白的基因，其中包括大肠杆菌、梭菌和肠杆菌类，它们能够定殖于人类和动物的胃肠道。硒半胱氨酸合酶（SelA）是一种吡磷酸依赖酶（PLP），它催化细菌中由UGA解码的tRNASec（SelC）生成硒半胱氨酸-tRNA，该tRNASec由硒磷酸合成酶（SelD）生成。

除了SelB外，SelA、SelC和SelD作为特异性翻译因子，也是细菌Sec解码的组成部分，允许Sec纳入特定的UGA密码子，并插入Sec元素序列。

硒蛋白通过提高造血PGD2合酶（HPGDS）的表达，影响肠道微生物群，HPGDS催化免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞）中PGD2的合成。PGD2经过自发脱水和异构化生成前列腺素J2（Δ13-PGJ2）和Δ12-PGJ2，其中Δ12-PGJ1可转化为15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2（15d-PGJ2），从而缓解炎症。作为转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的配体，PGD2代谢物可结合HPGDS启动子中的PPAR反应元件，进而上调其表达，从而形成前馈回路。

▸ 细菌酶的关键辅因子，影响代谢功能

锰、锌、硒和铁是细菌酶的关键辅因子，负责DNA复制和转录、抗氧化作用以及细胞呼吸。铁和锌是几乎所有生物体在代谢和氧化还原过程中使用的金属。某些物种需要硒来维持正常代谢功能，例如大肠杆菌的结构中有三种血清蛋白。

▸ 提高具有潜在保护作用的有益菌水平

有研究比较了不同剂量的硒膳食补充剂（缺乏、充足和过量）对小鼠肠道微生物群的影响。与缺乏硒饮食相比，适量的硒补充显著减少了Dorea属的丰度。

注：Dorea属是肠道微生物群中常见的一种，能够产生氢气和二氧化碳，并在多发性硬化症、炎症性肠病患者，甚至结直肠癌、自闭症谱系障碍以及肥胖人群中高丰度富集。

同时，提高了对结肠炎和肠道屏障功能障碍具有潜在保护作用的微生物水平（如AKK菌和Turicibacter）。硒补充还显著增加了肠道微生物的多样性和丰富度，有益菌的相对丰度随之提升，特别是Lactobacillus、Ruminococcaceae和Christensenellaceae的丰度显著增加。

此外，硒的补充能够促进短链脂肪酸的生成，特别是丁酸和丙酸等关键脂肪酸的合成。这些短链脂肪酸在增强肠道的抗氧化能力、减少炎症反应以及改善肠道屏障功能方面发挥着重要作用。

▸ 硒能够特异性抵抗病原菌如大肠杆菌

硒在复杂的肠道菌群环境中对病原菌（如大肠杆菌）具有特定的抗菌活性，同时不影响其他微生物群落的丰度。

硒的施用部分恢复了肠道微生物群，并促进了暴露于甲基汞的大鼠的甲基汞分解和排泄。约五分之一的肠道微生物能够表达血清蛋白，而硒的可用性也影响其表达，血清蛋白对细菌和哺乳动物宿主的多种活性至关重要。膳食硒会影响肠道微生物群的组成和胃肠道定植，从而影响宿主的硒状态和血清蛋白表达。

▸ 对肠道微生物群的影响取决于硒摄入量

肠道微生物群的调节受硒状态和其衍生物的生物转化影响。在硒摄入充足的情况下，肠道与宿主细菌之间的有益关系促进了硒化合物（如硒盐转化为SeMet和SeCys）的生物转化，维持稳态。

硒缺乏会导致大肠杆菌、梭菌和肠杆菌等细菌对硒的摄取增加，促进硒化合物的转化，结果是宿主的血清蛋白表达减少、硒免疫细胞激活减少、促炎细胞因子增加，以及炎症性肠病和癌症风险上升。

另一方面，过量摄入硒会增加Turicibacter、Akk菌和乳酸菌的吸收，促使硒酸盐的生物转化，并增加挥发性Se化合物的排放。

肠道微生物群的调节取决于硒状态

▸ 微生物群作为影响硒状态的环境

研究表明，肠道微生物群能够调节宿主对硒的摄取和生物转化，同时也可能影响硒的生物利用度。

▸ 肠道菌群能够代谢多种无机和有机硒

一项研究发现，肠道微生物群能够代谢多种无机和有机硒化合物，并将其纳入细菌蛋白中。含有SeMet的蛋白质作为宿主动物的硒储存，累积在肠道微生物群中。

此外，主要的尿素代谢物SeSug1被转化为可供营养利用的硒化合物。最后，部分生物硒化合物如SeCN、MeSeCys和SeSug1在肠道微生物群中提高了生物利用度。

▸ 过量细菌摄取硒可能导致宿主硒蛋白缺乏

尽管宿主与肠道微生物群通过共生关系相互受益，但在微量营养素供应有限时，它们可能成为竞争对手。

同时，肠道微生物群偏向于硒化合物的生物转化，肠道细菌对硒的过量摄取会影响宿主的硒蛋白表达，导致在硒受限条件下硒蛋白水平降低两到三倍。目前，尚未确认这种效应对人类和动物的不利后果。鉴于益生菌的显著增殖，应研究这些生物体内的硒代谢，以评估是否需要推荐更高的硒摄入。

▸ 部分细菌会根据硒来影响致病性

一些细菌物种能够通过硒影响细菌致病机制。在这种细菌感染中，宿主的免疫反应、微生物病原体、微生物群和宿主的硒状态之间存在复杂的相互作用。具有硒依赖酶的细菌能够在哺乳动物肠道的厌氧条件下存活，利用宿主的硒来增强其毒力和致病性。

硒缺乏会降低个体的免疫功能，使不需要硒的细菌得以存活，进而引发感染和疾病。同时，宿主的微生物群也可能因硒的存在而有所不同，硒可以通过竞争或产生对致病细菌有害的代谢物来防止依赖硒的细菌感染。

★ 硒、微生物群与疾病间存在重要联系

硒蛋白和血清蛋白在某些疾病的发病机制中可能发挥重要作用，特别是在炎症性肠病（IBD）、癌症、甲状腺功能障碍和神经发生性疾病中。硒状态可能影响核因子κB（NF-κB）转录因子和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的表达，这些因子参与免疫细胞激活，导致不同阶段的炎症。

▸ 硒、微生物群与炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其特征是肠道菌群失调，导致肠道活动和分泌发生变化、内脏过敏（痛觉过敏）以及肠脑通讯功能衰竭。约30.9%的肠炎患者存在硒缺乏，这表明硒在改善IBD中的重要性，主要归因于其在降低炎症反应中的作用。

▸ 缺少硒会加剧氧化应激

核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）似乎也参与上皮细胞的氧化还原稳态。在IBD动物模型中，缺乏Nrf2会增加炎症性细胞因子（如TNFα和IL-6）和COX-2的表达。而在足够的硒浓度下，Nrf2可促进TXNRD和GPX的表达。此外，研究表明血浆硒浓度与Nrf2相关基因表达呈正相关。缺乏Nrf2还会增强NF-κB活性，从而加剧氧化应激。

在IBD患者中，具有促炎活性的细菌，如大肠杆菌和梭杆菌会增加，而具有抗炎活性的细菌如Faecalibacterium prausnitzii、Clostridide leptum、prausnitzii和双歧杆菌会减少。其它细菌门与IBD患者摄入硒有关。克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的膳食硒分别与厚壁菌门的存在呈正相关，与疣状菌门呈负相关。

▸ 补充硒或与益生菌联合使用可以改善肠炎

研究了用硒纳米颗粒（ULP-SeNPs）对DSS诱导的小鼠急性结肠炎的保护作用，发现主要益处包括减少结肠CD68、调节IL-6和TNF-α、巨噬细胞失活，以及抑制NF-κB的核易位。

使用SeCys和硒半胱氨酸治疗的动物显示活性氧和腺二铝（MDA）浓度降低，肠道中SOD和GPX活性增加，表明其对肠道黏膜具有保护作用。此外，SeCys治疗组的IL-1、MCP、IL-6和TNF-α水平显著下降。

报告指出，与仅补充L.casei的动物相比，使用含硒纳米颗粒的Lactobacillus casei ATCC 393能更好地保护免受肠道屏障功能障碍和大肠杆菌（Escherichia coli）K88肠道毒素感染相关的氧化应激，表明L.casei 393-SeNPs在维持肠道上皮完整性方面的能力。

▸ 硒、微生物群与癌症

研究显示，饮食中的硒不仅影响肠道微生物群的组成，还影响其胃肠道的定植，从而影响宿主的硒状态和血清蛋白表达。肠道微生物群对硒蛋白及其他与氧化还原稳态相关的分子的影响，可能调控氧化应激、凋亡、炎症和免疫反应，从而直接影响癌症风险。

▸ 硒缺乏的状态下会导致炎症细胞因子水平升高

Dorea属的细菌是肠道微生物群中最常见的物种之一，在缺乏硒的情况下会增加，并与肠易激综合征、癌症、多发性硬化症和非酒精性肝病有关。硒缺乏和血清蛋白表达不足会通过较高水平的炎症性细胞因子，尤其是在结肠水平，损害先天和适应性免疫反应。

肠道微生物群对血清蛋白及其他与氧化还原稳态相关分子的影响，可能影响氧化应激、凋亡、炎症和免疫反应的调控，而这些反应似乎直接影响癌症风险和发展。

▸ 富含有机硒的益生菌能有效消除结肠癌中的致病菌

另一方面，富含有机硒的益生菌可能成为消除炎症性肠病和结肠癌中致病细菌的有效替代方案。研究显示，口服富含硒的酿酒酵母可减少小鼠小肠中嗜酸性粒细胞过氧化物酶活性、组织病理损伤和氧化应激。

因此，强烈建议开展涉及硒富集以及营养保健品中血清蛋白和硒代谢物生物功能及生物可及性/生物利用度/生物活性的临床研究，以验证前期研究结果。

▸ 硒、微生物群与甲状腺功能障碍

甲状腺是体内硒含量最高的组织之一，多种参与甲状腺代谢的蛋白质中含有硒，包括GPX（I型和II型）、DIOs和TXNRD。结肠常驻微生物能代谢硒，微生物通过调节碘的吸收、降解和肠肝循环影响甲状腺水平。此外，一些矿物质在宿主与微生物群的相互作用中，尤其是硒、铁和锌，发挥重要作用。

▸ 菌群稳态对甲状腺功能和甲状腺激素的平衡至关重要

除了促进免疫系统健康，健康的肠道微生物群还积极影响甲状腺功能。虽然自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）中的菌群失调已被发现，但甲状腺癌患者中也存在致癌和炎症细菌株数量增加的现象。

此外，肠道微生物群的组成对甲状腺所需的微量营养素，如硒和锌的可用性有重大影响，这些矿物质是将甲状腺素（T4）转化为三碘甲状腺原氨酸（T3）的脱碘反应的辅因子。缺乏这些矿物质可能源于任何阶段的限制性或不均衡饮食，导致甲状腺激素产生减少。

▸微生物群对硒的摄取影响甲状腺素的可用性

微生物群影响硒的摄取，可能改变L-甲状腺素的可用性以及丙硫尿嘧啶（PTU）的毒性。在正常硒水平下，甲氧还蛋白还原酶系统和SH-Px能保护甲状腺细胞免受过氧化物活性影响，而硒缺乏时，H2O2的凋亡反应则会增强。例如，乳杆菌（Lactobacillus）水平的降低可能干扰碘甲状腺原氨酸脱碘酶 (DIOs)的形成，导致甲状腺功能障碍。

一些乳杆菌物种能够在细胞内保持硒酸钠，如SeCys和SeMet，从而提供更具生物利用度的硒形式，而无机形式的硒通常被人类细胞吸收较差。因此，甲状腺疾病患者中乳杆菌的减少可能降低硒的生物利用度，并降低其在激活甲状腺激素转化中的作用。此外，硒还能防止其他激素合成过程中的氧化损伤。

▸ 乳杆菌有助于提高硒在人体的浓度

一项队列研究证实了肠道微生物群、甲状腺癌与甲状腺结节之间的关系。研究中，甲状腺癌组和甲状腺结节组的丁酸单胞菌属(Butyricimonas)和乳杆菌相对丰度显著降低（p < 0.001）。作者指出，乳杆菌是肠道中重要的属，能够提高包括硒在内的多种金属在人体细胞中的浓度。

在人体和大鼠研究中，肠道微生物群的多样性和结构可能在调节药物控制的甲状腺代谢中发挥多重作用。尽管已有研究证实甲状腺疾病与肠道微生物的关系，其他研究表明小肠细菌过度生长可能损害甲状腺功能。然而，硒缺乏症、甲状腺与肠道微生物群的致病作用尚未彻底确立，因此强烈建议进行更多临床研究。

▸ 硒、微生物群与心血管疾病

肠道微生物群的代谢潜力被确认是心血管疾病发展的一个促成因素。肠道微生物群产生脂多糖（LPS）和肽聚糖等信号分子，通常通过模式识别受体（PRR）与宿主的黏膜表面细胞相互作用。

▸ 甘氨酸甜菜碱还原酶的活性依赖于硒

此外，它们还通过三甲胺（TMA）/三甲胺-N-氧化物（TMAO）和短链脂肪酸等途径与宿主相互作用。其中一些分子已被证实能与胃饥饿素、瘦素、胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）相互作用，并刺激副交感神经系统，从而影响心血管疾病相关的代谢过程。

TMAO因其可能促进动脉粥样硬化、心血管代谢疾病、动脉高血压、缺血性中风、心房颤动、心力衰竭和急性心肌梗死而备受关注。肠道微生物群代谢磷脂酰胆碱和L-肉碱，产生三甲胺（TMA），随后由宿主肝酶进一步转化为TMAO。多种酶参与将膳食成分转化为TMA的过程。其中，甘氨酸甜菜碱还原酶（GrdH）是一种需要硒的酶，负责甘氨酸甜菜碱生成的TMA。

▸ 硒、微生物群与血糖失调

一项研究发现，喂养高脂饮食的小鼠血浆中脂多糖（LPS）浓度较高。脂多糖是革兰氏阴性细菌的易位标志物，与胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病密切相关。在此背景下，双歧杆菌的存在与肠道中较低的LPS浓度相关，从而降低代谢疾病的发生率。此外，双歧杆菌还降低了2型糖尿病（DM2）患者的肠道通透性。

▸ 双歧杆菌与硒联合使用改善葡萄糖耐受性

双歧杆菌与硒联合使用时对糖尿病的作用更为显著。富含硒酸钠的双歧杆菌（B.longum DD98，Se-B）能改善糖尿病小鼠的口服葡萄糖耐受性，提高胰岛素敏感性并保护胰腺β细胞。

这些效应呈剂量依赖性，表明适当剂量对B.longum DD98和Se-B的疗效至关重要。还评估了在糖尿病C57BL/6小鼠中硒与微生物联合补充的效果，报告称使用富含硒的提取物可缓解因氧化应激引发的肝损伤。

▸ 硒有助于提高丁酸盐丰度来改善胰岛素抵抗

预防和治疗胰岛素抵抗的其他机制与短链脂肪酸（SCFAs）产生相关，特别是丁酸盐。在2型糖尿病鼠中增加丁酸盐浓度，辅以益生菌，可以降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平，改善葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗。

此外，施用硒纳米颗粒（0.9mg/kg）可增加丁酸盐及益生细菌如乳杆菌和粪杆菌的含量。口服B.longum DD98和Se-B后，在小鼠粪便中发现高浓度的丁酸、醋酸和异丁酸。

丁酸盐对于胰岛素的积极作用似乎与GLP-1水平升高有关，GLP-1进一步降低2型糖尿病患者的血糖。研究显示，益生菌VSL #3能预防和治疗小鼠的肥胖与糖尿病，机制涉及益生菌-肠道菌群-丁酸-GLP-1轴，促进代谢效率。因补充B.longum DD98和Se-B也促进GLP-1分泌并保护β细胞，因此有学者推测硒在该轴上可能作为调节糖尿病有害影响的因子。

▸ 硒、微生物群与神经系统疾病

随着研究发现某些肠道细菌能产生类激素和单胺类神经递质，微生物群-肠道-大脑轴的机制逐渐明晰。这种双向互动使大脑、胃肠功能与免疫反应之间可以相互影响。

▸ 硒具有一定的神经保护作用，配合益生菌使用效果更佳

神经退行性疾病的特征是活性氧（ROS）的产生增加，血脑屏障功能下降。由于硒的抗氧化特性，一些硒蛋白具有神经保护作用。例如，硫氧还蛋白还原酶（TXNRD）维持氧化还原平衡，保护多巴胺能细胞，这些细胞在帕金森病的病理生理中易受氧化应激影响。

有研究显示，与单独施用酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）相比，补充富硒酵母（Selemax）可降低自身免疫性脑脊髓炎（EAE）发病率，增加CD103⁺树突状细胞数量，并减轻肠道炎症。

此外，富硒酵母通过促进中枢神经系统中tau蛋白表达发挥神经保护作用。Tau是维持神经元微管及MAPs（MAP1、MAP2）稳定性的关键蛋白。在阿尔茨海默病（AD）三重转基因小鼠模型中，连续3个月补充富硒酵母显著改善了空间学习、记忆和神经活动。

在一项人类研究中，含乳杆菌（Lactobacillus）、两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）和长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）（各2×109 UFC）及硒协同补充（200微克/天，硒酸钠）在阿尔茨海默病患者中改善了认知功能和代谢特征。

如何判断硒含量是否充足及科学补充？

了解并判断自身硒含量是否处于健康范围，对于维持机体平衡与疾病预防非常重要。硒含量取决于摄入量、保留量和代谢情况。因此，硒含量可以通过摄入、保留/排泄和浓度等生物标志物以及功能性生物标志物在三个层面进行评估。

硒的生物标志物

摄入评估

硒摄入量可通过食物摄入评估方法，如食物频率问卷进行估算，食物中的硒含量则依据食物成分表计算。

▸ 通过膳食摄入评估硒不够精确

由于食物成分表的精确度有限，加之土壤硒含量差异较大，评估饮食中硒的实际摄入仍具挑战。此外，饮食中的硒还会影响肠道微生物定植，从而调节宿主硒状态及硒蛋白的表达。

体内硒的评估

体内硒含量可通过摄入量与尿液、粪便中排泄量之差评估，这需连续数天收集排泄物。另一种方法是测定尿液中硒与肌酐浓度的比值，以减少排泄变异带来的误差。肾脏是吸收后硒的主要排出途径。遗传、环境、体型、年龄及性别等因素均会影响硒的保留与排泄。

▸ 尿液硒有助于成为评估职业暴露的敏感指标

尿液中硒浓度的测量被认为是群体研究中硒状态的潜在可行生物标志物，并且硒摄入增加会导致尿液中硒排泄迅速上升。因此，尿液硒可能是评估短期职业性硒暴露的敏感指标，但其特异性与代谢动力学仍有待深入研究。

此外，尿液中硒的浓度可用于识别硒状态的区域差异，可能反映土壤类型不同食物中硒含量的差异。

▸ 指甲和头发中的硒可反映长期水平

指甲中硒浓度被视为评估硒状态的高级生物标志物，可反映长达一年的长期暴露，而血液指标仅代表短期状态。趾甲因生长缓慢、采集方便、受外部污染影响小，被广泛用于大型流行病学研究。

为提高其实用性，样本采集、质量控制和分析方法的标准化至关重要。指甲中硒与血清蛋白P（SELENOP）及有机硒形式（尤其是SeCys）呈正相关，而与无机硒（如亚硒酸和硒酸）呈负相关，这可能与富含半胱氨酸的指甲蛋白易与硒结合有关。

头发硒常用于长期监测硒状态，具有成本低、样本易储存等优点。头发和指甲中的硒主要为排泄形式，更适用于饮食模式相对稳定的人群研究。

▸ 血浆硒是反映硒浓度较准确的标志物

由于硒在血浆中较为稳定，血浆硒浓度被认为是评估人体硒状态的理想生物标志物。一项系统综述建议在成人补充研究中采用该指标。血浆硒测定能有效反映高基线个体补充后摄入量的变化。此外，红细胞和全血硒浓度也被认为是反映长期硒状态的有用指标。

硒功能的生物标志物

硒功能的生物标志物包括血清蛋白P（SELENOP），其占血浆中硒的20–70%；谷胱甘肽过氧化物酶3（GPX3）占血浆中硒的10%至25%，以及谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1），可在红细胞、淋巴细胞、口腔细胞和组织活检样本上检出。

▸ 血清蛋白P是评估低硒摄入人群的重要标志物

血清蛋白P（SELENOP）被认为是硒摄入量较低人群中硒状态的有用生物标志物，但在补充前已高硒水平的人群中不适用。SELENOP已被证明是可靠且敏感的硒状态生物标志物，能够提供剂量反应，用于估算达到血浆中硒水平所需的硒摄入量。

谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）是细胞抗氧化防御系统中的关键硒蛋白。推荐的硒摄入量基于维持血浆GPX3最佳活性的血清蛋白层级结构计算，同时考虑达到生理正常硒水平所需的摄入量。

硒补充策略

硒的膳食来源我们前文中有讲过，为了更方便大家我们这里再作简单归纳：

⑴天然食物来源

植物性食品：

•巴西坚果：最丰富的天然来源；

•富硒蔬菜：大蒜、洋葱、蘑菇、西兰花等具有强硒富集能力；

•谷物作物：硒含量取决于种植土壤条件，一般范围0.1-1.0μg/g。

动物性食品：

•海产品：鱼类硒含量49-739μg/kg新鲜重量；

•内脏器官：肝、肾等可达1500μg/kg；

•奶制品和蛋类：硒水平受动物饲料影响显著。

⑵人工强化与补充策略

土壤施肥：

使用亚硒酸钠等硒肥，显著提高作物硒含量。

优点：成本低、覆盖广；

缺点：硒利用率受土壤pH、有机质等影响。

动物饲料添加：

直接添加亚硒酸钠或硒酸盐至饲料，通过富硒肥料→植物→动物的食物链传递。

食品加工强化：

开发硒强化食盐、调味品等日常食品；

通过富含硒的食品补充：如富硒的大米、富硒的鸡蛋、富硒的蘑菇、富硒的茶、富硒的麦芽等。

⑶膳食补充剂形式

无机硒补充剂：

•亚硒酸钠：常用补充形式，生物利用度较高；

•硒酸钠：吸收效率优于亚硒酸钠。

有机硒补充剂：

•富硒酵母：酿酒酵母在硒强化培养基中培养，硒主要以硒代蛋氨酸形式存在，硒含量可达3000μg/g，是当前最常用的补充形式。

•特定有机硒化合物：硒代蛋氨酸（SeMet）、甲基硒代半胱氨酸（SeMCys）、γ-谷氨酰-硒甲基硒代半胱氨酸。

新型补充剂：

•靶向性硒纳米制剂；

•缓释控释型硒补充剂；

•复合型抗氧化补充剂。

剂量与个性化补充

⑴推荐摄入量

最低需求：20μg/天（预防克山病）；

推荐膳食供给量（RDA）：50-60μg/天。

⑵安全阈值

上限摄入量：400μg/天（预防敏感个体风险）；

可观察不良反应水平：850μg/天；

中毒剂量：≥1262μg/天出现临床硒中毒症状。

⑶个体化因素

基础硒状态：缺乏个体补充效果显著，充足个体可能无效甚至有害；

遗传因素：硒蛋白基因多态性影响硒需求；

健康状况：糖尿病、癌症等疾病状态改变硒代谢。

⑷特殊生理状态

孕期哺乳期：保证胎儿/婴儿硒需求，但不超过安全上限；

老年人：维持抗氧化功能，预防年龄相关疾病。

⑸疾病辅助治疗

癌症患者：200μg/天可能改善生活质量，但需注意皮肤癌风险；

HIV感染：补充改善免疫状态，减少机会性感染；

自身免疫性甲状腺炎：200μg/天硒代蛋氨酸改善抗体水平。

结语

综观现有研究，硒不仅是维持生命活动的关键营养素，更是连接宿主代谢、免疫调控与肠道微生态的重要枢纽。它的作用早已超越传统意义上的抗氧化功能，而体现出复杂的系统性影响——既可通过硒蛋白调节炎症与代谢通路，又能借助肠道菌群实现间接的免疫与能量调控。硒与微生态的互作揭示了营养、代谢与疾病之间更为精细的耦合关系，也为理解“营养–肠道–健康”轴提供了新的生物学视角。

从应用层面看，硒可能成为调节肠道稳态与疾病防治的重要介质。合理利用不同形态的硒结合益生菌干预，有望在炎症性肠病、代谢疾病及神经退行性疾病等多领域实现营养精准化治疗。然而，硒的双刃性决定了补充策略必须建立在精准评估与个体差异分析的基础上，否则可能适得其反。

未来，应整合多组学技术和系统生物学方法，深入揭示硒在肠道生态网络中的动态平衡机制，明确宿主–微生物–营养三者间的信号通路。此外，将硒研究与临床实践相结合，探索其在疾病预防、药物增效及衰老干预中的潜在价值，也将成为实现“营养干预精准化”的关键方向。

硒不仅是维系健康的微量元素，更是揭示人体与微生态共生逻辑的重要线索。深入认识硒的多维作用，或将推动未来营养学、微生态医学与精准治疗的融合发展。

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

主要参考文献

Bai S, Zhang M, Tang S, Li M, Wu R, Wan S, Chen L, Wei X, Feng S. Effects and Impact of Selenium on Human Health, A Review. Molecules. 2024 Dec 26;30(1):50.

Ferreira RLU, Sena-Evangelista KCM, de Azevedo EP, Pinheiro FI, Cobucci RN, Pedrosa LFC. Selenium in Human Health and Gut Microflora: Bioavailability of Selenocompounds and Relationship With Diseases. Front Nutr. 2021 Jun 4;8:685317.

Sun Y, Wang Z, Gong P, Yao W, Ba Q, Wang H. Review on the health-promoting effect of adequate selenium status. Front Nutr. 2023 Mar 16;10:1136458.

Zhang F, Li X, Wei Y. Selenium and Selenoproteins in Health. Biomolecules. 2023 May 8;13(5):799.

Genchi G, Lauria G, Catalano A, Sinicropi MS, Carocci A. Biological Activity of Selenium and Its Impact on Human Health. Int J Mol Sci. 2023 Jan 30;24(3):2633.

Rayman MP. Selenium intake, status, and health: a complex relationship. Hormones (Athens). 2020 Mar;19(1):9-14.

Schomburg L. Selenium Deficiency Due to Diet, Pregnancy, Severe Illness, or COVID-19-A Preventable Trigger for Autoimmune Disease. Int J Mol Sci. 2021 Aug 8;22(16):8532.

Wrobel JK, Power R, Toborek M. Biological activity of selenium: Revisited. IUBMB Life. 2016 Feb;68(2):97-105.

Hadrup N, Ravn-Haren G. Absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of oral selenium from organic and inorganic sources: A review. J Trace Elem Med Biol. 2021 Sep;67:126801.

Callejón-Leblic B, Selma-Royo M, Collado MC, Abril N, García-Barrera T. Impact of Antibiotic-Induced Depletion of Gut Microbiota and Selenium Supplementation on Plasma Selenoproteome and Metal Homeostasis in a Mice Model. J Agric Food Chem. 2021 Jul 14;69(27):7652-7662.

Callejón-Leblic B, Selma-Royo M, Collado MC, Gómez-Ariza JL, Abril N, García-Barrera T. Untargeted Gut Metabolomics to Delve the Interplay between Selenium Supplementation and Gut Microbiota. J Proteome Res. 2022 Mar 4;21(3):758-767.

优化女性健康：阴道微生物群的信息与应用

谷禾健康

阴道是一个复杂的动态环境，会随着女性生命阶段的变化而不断调整，对于青春期、育龄期（包括未怀孕、产前和产后）及更年期的健康至关重要。

阴道微生态具有独特的特征，如糖原和黏蛋白含量高、pH值低、细胞免疫活跃，以及影响复杂微生物群的激素信号波动。例如，雌激素影响阴道上皮的屏障功能和糖原可用性，而糖原分解在塑造阴道微生物群中发挥关键作用。同时，激素调节粘液分泌，增强对病原体的抵抗力，而黏蛋白又为阴道微生物提供附着基质和营养来源。

尽管传统上认为阴道微生物群主要由乳杆菌主导的五种典型群落状态（CST I–V）构成，但新兴研究突出了微生物群的多样性，包括共生微生物和潜在致病微生物，同时揭示了阴道微生物群的时空动态。最近提出的27种宏基因组CST（mgCST）为潜在群落功能提供了关键线索，使研究重点从“有哪些微生物”转向“它们在做什么”。

本文采用生态系统视角，探讨阴道黏膜、微生物群、宿主及环境因素之间的多维关系。重点分析激素如何影响阴道微生物群及环境变化，强调月经周期中微生物群落的动态特征，以及阴道环境变化对定植抵抗力的影响。不同的阴道生态失调状态与乳杆菌丰度及微生物多样性变化密切相关。

此外，我们还将研究阴道中微生物与免疫细胞的相互作用，探讨免疫系统如何调节局部环境。通过宿主与驻留微生物之间的反馈循环，提升对阴道健康与疾病的理解。这些复杂相互作用的理解对于推动女性阴道健康至关重要。

01
女性不同时期激素下的营养可用性和阴道微生物群

众所周知，生殖激素信号传导可以驱动生理和环境变化，从而在塑造阴道微生物组方面发挥关键作用。

女性一生中阴道微生物群组成的变化

月经周期包括月经期、卵泡期（增殖期）、排卵期和黄体期，其特征是雌激素、孕激素、黄体生成素及促卵泡激素的波动，这些激素共同调控子宫内膜增厚及卵子释放。

阴道环境对月经周期及整个生殖生理过程中的荷尔蒙变化高度敏感，激素水平的波动会影响泌尿生殖系统对感染的抵抗力或易感性。宿主激素与微生物的相互作用构成了“微生物内分泌学”的研究基础，用以揭示激素对细菌生长与毒力的影响。本节将探讨激素分泌背景下阴道黏膜的变化，并分析其对营养供给、屏障功能及微生物群落结构的影响。

月经影响营养供应和阴道微生态稳定

月经期间，阴道微生物群发生显著变化，细菌多样性和丰富度增加。虽然这些变化源于月经期的生理波动，但个体差异明显。

据此，研究提出了四种阴道群落动力学（VCD），用于描述月经周期中微生物群的时间变化。VCD基于“稳定共生”与“持续失调”的特征，其中超过80%的日常样本分别由卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）、詹氏乳杆菌（Lactobacillus jensenii）、惰性乳杆菌(Lactobacillus iners)或高多样性群落占主导。低于80%生态阈值的个体则归为“不稳定”群落亚组。

另有约12%个体形成“月经相关失调”亚组，其益生性群落在增殖期、排卵期和黄体期占主导，而月经期间出现可检测的生态失调。

◮ 月经期乳杆菌减少，微生物稳定性较差

其他研究亦观察到月经期乳杆菌减少、菌群多样性上升。在一项为期16周、涉及32名育龄女性的纵向研究中，月经被认为与最低的微生物群稳定性相关，部分个体出现由卷曲乳杆菌主导向惰性乳杆菌或链球菌主导转变的现象。

这些变化可能源于糖原沉积减少及经血流入的影响。血液中的血红素铁可促进L.iners生长，从而取代L.crispatus优势；与此同时，碱性血液流入使阴道pH升至7.2–7.4，进一步改变微生物生态。这种环境转变促使金黄色葡萄球菌、链球菌等机会致病菌的短暂定植，以及‌细菌性阴道病（BV）相关菌如加德纳菌、普雷沃氏菌、Fannyhessea vaginae、Sneathia amnii、微小脲原体、Veillonella montpellierensis与消化链球菌等的增长。

目前尚无证据表明微生物多样性的变化仅由单一因素——如铁、糖原或pH变化——直接驱动。更可能的是，激素波动、营养变化及血流剪切力共同作用，塑造了月经期阴道微生态的动态特征。

注：血流剪切力是指血液流动时对血管内皮细胞产生的摩擦力，是影响血管功能和结构的重要机械力。‌

月经激素信号影响阴道微生态

增殖期：影响上皮屏障与糖原可用性

月经期普雷沃氏菌和加德纳菌的增多可延续至增殖期初，此时雌激素水平仍较低；而在卵泡晚期至排卵前，雌激素达到峰值，与乳杆菌重新占优势相吻合。

◮ 雌激素影响阴道上皮屏障与糖原可用性

雌激素的作用超越月经周期，在青春期其分泌上升，促使阴道上皮成熟增厚，形成由富含糖原的多层细胞构成的屏障。顶层细胞周期性脱落，释放糖原至阴道腔内。卵泡晚期乳杆菌优势的恢复与糖原可用性增加密切相关，并在整个黄体期保持稳定。

雌激素和乳杆菌属

糖原是一种由α−1,4和α−1,6糖苷键组成的复杂分子，其在阴道中的浓度随月经周期波动且个体差异明显。有学者提出阴道乳杆菌可能将糖原作为碳源。然而，由于糖原结构复杂，微生物无法直接吸收，需经细胞外酶分解为糊精、麦芽糖、麦芽三糖等可利用的小分子糖，形成供微生物共享的“公共资源”。

阴道液中含有宿主和微生物来源的糖原水解酶，如α-淀粉酶和支链淀粉酶，分别裂解α−1,4和α−1,6糖苷键，其中宿主α-淀粉酶在阴道腔与宫颈内膜中含量丰富。

◮ α-淀粉酶有助于维持乳杆菌主导的环境

糖原的微生物利用最初被认为主要由保护性的乳杆菌完成，多项研究发现糖原水平、乳杆菌丰度及低阴道pH值之间存在正相关。但并非所有乳杆菌株都能利用糖原。

最新研究表明，各类阴道群落状态（CST）样本中均存在编码糖原降解酶的细菌基因，显示糖原可作为共生菌和病原菌在定植或感染期间的能量来源。研究发现，乳杆菌丰富的阴道样本中α-淀粉酶水平较高，而在乳杆菌减少或患有细菌性阴道病（BV）的个体中则显著降低，提示α-淀粉酶的产生有助于维持乳杆菌主导的环境。

相反，另一研究发现，当L.iners取代L.crispatus成为主要菌时，孕早期阴道分泌物中α-淀粉酶水平提高约5.4倍，可能反映宿主为恢复L. crispatus优势和稳定微生物群所作的代偿性反应。

◮ 糖原分解在塑造阴道微生物群中发挥关键作用

除乳杆菌外，阴道中的其他共生或致病微生物，如加德纳菌、无乳链球菌、白色念珠菌和阴道毛滴虫，也能表达糖原降解酶，这表明糖原分解对多种菌群的代谢至关重要。

值得注意的是，不同微生物的糖原酶在不同pH条件下活性最强：部分在低pH下最优，适应乳杆菌占优势的环境；而另一些则在pH 6–7的较中性环境中活跃。这意味着不同菌种可在月经周期或微生态失调等条件变化时，灵活利用糖原。

糖原降解酶的分泌还促进了“营养交叉喂养”，使无法直接分解糖原的菌种（如粪肠球菌）能利用分解产物生存。

尽管糖原可用性显然在塑造阴道微生物群结构与功能中发挥了关键作用，但其具体机制仍存在重要知识空白。进一步研究糖原供给与群落动态的因果关系，以及探明糖原是促进乳杆菌生长的驱动力，还是乳杆菌优势反过来维持糖原丰富的上皮屏障，将有助于全面理解糖原代谢对阴道健康的深远影响。

排卵期和黄体期：影响阴道粘膜屏障

排卵发生在增殖期雌激素激增之后，标志着黄体期的开始，其特点是黄体酮升高和雌激素的低次级峰值。

此阶段的激素变化显著影响阴道黏膜屏障的物理特性。该屏障由富含无机离子、防御素和免疫球蛋白的黏蛋白糖蛋白水凝胶组成，统称宫颈阴道黏液（CVM）。黏蛋白分为表面锚定型和分泌型，两者均高度O‑糖基化，形成带负电的大分子屏障。阴道及宫颈外上皮细胞主要表达MUC1和MUC16，而宫颈内皮与杯状细胞分泌MUC5B、MUC5AC及MUC6。

尽管MUC4在宫颈内高表达，近期蛋白质组学研究仅检测到MUC1和MUC16，未发现MUC4肽，其在CVM中的作用仍不明确。

阴道微生物组对女性性激素的反应

◮ 激素影响粘液的分泌量调节抵抗病原体能力

在排卵期，雌激素促使MUC5B分泌增加，使黏液稀薄、水样且pH更中性，有利于精子穿透。至黄体期，黄体酮上升使黏液减少，质地变黏稠、带负电，形成“黄体酮效应”，强化屏障功能，防御病原体入侵。CVM中含IgG，可抑制HIV‑1运动，其中以L.crispatus为主的群落较L. iners或失调型更具抗病毒力。

此外，噬菌体被发现可附着于黏膜表面，进一步阻止病原体定植。妊娠期，MUC5B与MUC5AC形成宫颈黏液栓，将富菌阴道环境与无菌子宫隔离，并富含抗菌肽（乳铁蛋白、溶菌酶、钙卫蛋白）、免疫球蛋白及具防御性的黏弹性结构。在小鼠模型中，缺失Muc5B会削弱屏障功能，增加感染与早产风险。

◮ 黏蛋白为阴道微生物提供附着基质和营养来源

黏液除了充当感染屏障外，还为阴道微生物提供附着基质和营养来源。无乳链球菌(S.agalactiae)和粪肠球菌（E.faecalis）通过表达可直接结合黏蛋白的菌毛结构，增强在阴道及肠道的定植能力。

同样，许多葡萄球菌和乳杆菌也能结合黏液，乳酸菌（LAB）中特有的黏蛋白结合结构域被认为参与黏液的附着或降解。感染后，黏蛋白及杯状细胞分泌通常上调，依赖NF‑κB信号通路，是维持黏膜屏障的先天免疫反应。

然而，部分微生物在长期适应过程中进化出可降解黏蛋白糖链、用于营养获取的糖苷酶。在阴道环境中，此类酶（如葡萄糖苷酶）的活性主要见于细菌性阴道病相关病原体，它们会破坏黏膜屏障，降低其黏度并增加感染风险。

◮ 细菌性阴道炎或菌群失调会影响酶活性

研究一致发现细菌性阴道炎女性中糖苷酶和唾液酸酶活性升高，而宏转录组分析显示CST IV群落患者的唾液酸酶表达最强。这种与细菌性阴道炎或菌群失调相关的酶活性增加，会导致N和O连接糖链耗竭，削弱黏膜屏障完整性并加剧炎症。

唾液酸酶主要由Gardnerella和Prevotella属产生，但近期研究发现其转录本在所有阴道CST类型中均较高，提示其作用可能超越病原入侵，参与群落代谢调控。支持这一观点的证据包括唾液酸酶促进微生物群共生与营养交互，如梭杆菌的唾液酸酶产物促进G. vaginalis生长与阴道定植。

类似的黏蛋白分解产物交叉喂养机制在肠道中更为常见，如Akkermansia muciniphila以黏液为主要营养源，分泌多种唾液酸酶和岩藻糖苷酶，助长与产丁酸梭菌的共生；双歧杆菌产生的唾液酸酶同样推动其与其他肠道双歧杆菌的共代谢。

阴道中，A.muciniphila与S.agalactiae的共栖可增强后者的持久性，代谢模型显示两者存在潜在的营养交换，但这种互作究竟源于免疫调节、物种交流或代谢互馈仍需进一步研究。

产后与绝经激素波动影响微生物群

◮ 产后和绝经后雌激素变化影响阴道微生物群结构

产后和绝经后阶段虽是关键的生理时期，却仍是生殖健康研究的薄弱环节。产后数天内雌激素水平急剧下降，常伴随出血、子宫收缩和疲劳等症状。更年期通常发生于45岁后，表现为雌激素分泌减少、月经不规律、阴道干燥及感染易感性增加。

这两个阶段雌激素下降均会削弱乳杆菌的优势。产后阴道微生物群常向多样化状态转变，L. iners、F. vaginae、G. vaginalis、Finegoldia magna和Prevotella spp. 等菌种显著富集，部分个体在分娩后一年的微生物组仍保持高多样性。同样，在绝经后，雌激素与黄体酮减少导致乳杆菌丰度下降，而无乳链球菌、表皮葡萄球菌及丙酮棒状杆菌等细菌性阴道病（BV）相关菌增多。

激素替代疗法是绝经后常用的治疗手段，可促使上皮成熟、提高碳水化合物供应以支持天然微生物群，并降低微生物多样性。然而，仍然需要更多研究扩大我们对这些人群阴道健康的理解。

02
阴道环境的变化与定植抗性

阴道菌群CST分型最初源于对来自育龄女性进行16S rRNA测序的分析。结果确定了五种典型群落状态（CST I–V）：CST I以L.crispatus为主，II、III和V分别以L. gasseri、L.iners和L.jensenii为主；CST IV则呈高度多样性，以Prevotella、Dialister、Fannyhessea、Gardnerella、Megasphaera、Peptoniphilus、Sneathia、Eggerthella、Aerococcus、Finegoldia和Mobiluncus等厌氧菌为特征。

乳杆菌优势群落通常具保护作用，惟CST III（以L.iners为主）被认为是一种过渡状态，反映阴道微生物群在健康、亚健康及细菌性阴道病（BV）状态间的动态变化。

阴道微生物群落在不断变化

随着新技术的应用与研究视角的拓展，CST分类体系不断完善。VALENCIA工具通过样本相似性对群落进行分层，将原有五类CST扩展为多级结构，提升分辨率，涵盖高、低丰度的特征物种及复杂混合群落的细节。

另一项研究采用混合成员主题模型分析群落结构，结合纵向变化探讨妊娠影响并识别亚群落。基于孕期与非孕期的大规模阴道拭子样本，共确定九种亚群落，其中四种以乳杆菌（L. crispatus、L. jensenii、L. iners、L. gasseri）为主，其余五种为非乳杆菌群落，富含链球菌、Prevotella、Gardnerella、Corynebacterium、Fannyhessea vaginae和Finegoldia等。

◮ 阴道菌群分型有助于动态平衡与功能多样性

宏基因组学和宏转录组学的进展促进了物种水平的功能解析，更深入揭示了阴道微生物群的时空动态。最新提出的27种宏基因组CST（mgCST）为潜在群落功能提供了关键线索，使研究焦点从“有哪些微生物”转向“它们在做什么”。

尽管CST方法在特定时点揭示了群落结构特征，但其静态视角限制了对动态变化和多样性的理解。为此，提出基于CST并结合纵向采样的VCD系统，以反映月经周期中细菌与噬菌体群落的协同变化。研究发现，“持续稳态”多与CST I和V（>80%检出率）相关，而“持续失调”则常见于CST III和IV。

阴道微生物组与健康及疾病状态关系

VCD分析进一步显示，不稳定或月经期失调状态下大肠杆菌丰度为稳态群落的两倍，且S. agalactiae、L. iners和U. parvum在这些状态中更为丰富。噬菌体鉴定显示，“稳态”个体的噬菌体丰度较其他类型高出约10倍，尽管群落多样性较低。这些研究为理解阴道微生态的动态平衡与功能多样性提供了新视角。

定植抗性：乳杆菌的保护作用

阴道低pH主要源于宿主与微生物共同将葡萄糖和糖原发酵为乳酸，从而使环境酸化。除上皮细胞产生的L-乳酸外，研究表明D-乳酸占阴道乳酸的大部分。

◮ 乳杆菌降低pH并增强黏膜屏障，形成保护环境

乳酸是乳酸菌（LAB）糖发酵的主要代谢产物，其中L. crispatus、L. gasseri和L. jensenii可产生高水平D-乳酸，而L. iners因缺乏D-乳酸脱氢酶而不具此能力。

微生物来源的乳酸通过降低pH并增强黏膜屏障，形成有利于乳杆菌定植、抑制其他细菌生长的保护性环境，是定殖抵抗的重要机制之一。然而，有研究发现，当pH升高时，乳酸对致病性厌氧菌不具显著抑制作用，提示乳酸产量与环境酸化对维持阴道定殖抵抗至关重要。

◮ 阴道pH变化可能是微生物群落失调的重要指标

阴道pH变化被视为细菌群落失调的重要指标之一，pH升高（>4.5）常与加德纳菌、普雷沃菌属和Sneathia等厌氧菌的增殖相关。能降解阴道带负电黏膜屏障的细菌可能削弱黏液层，从而导致pH升高。

此外，月经周期同样影响阴道pH，因糖原可用性、黏膜完整性及碱性经血的共同作用，短暂的pH升高可能促进潜在致病菌生长。通常，乳杆菌占优势时阴道pH < 4.5，但近期研究发现相当比例的乳杆菌型mgCST个体出现酸化减弱。

具体而言，L. crispatus的宏基因组亚型mgSs2与pH > 4.5相关，推测与第二种D-乳酸脱氢酶缺失有关。在包含1890个样本的研究中，16/27 mgCST以乳杆菌为主，但仅31%的样本pH < 4.5，69%的样本pH > 4.5，提示临床上存在不同程度的菌群失调。

部分乳杆菌可产生细菌素和过氧化氢，有助于定殖抵抗，但最新证据表明阴道中过氧化氢水平有限，其抗菌作用可能主要来自酸性环境或其他尚未明确的机制。

03
不同阴道生态失调状态

阴道生态系统在健康状态下维持着以乳杆菌为主的动态平衡，其低pH和代谢环境可有效抑制致病菌生长。然而，当这种平衡受到破坏时，便会出现不同类型的生态失调状态。常见的失调形式包括细菌性阴道炎（BV）、需氧性阴道炎（AV）、外阴阴道念珠菌症（VVC）、细胞溶解性阴道炎（CV）等。

这些状态常伴随乳杆菌减少、病原菌或真菌过度生长、阴道pH升高及黏膜防御功能减弱。阴道生态失调不仅影响局部微生物群结构和生理功能，还与性传播感染、高危妊娠及宫颈病变等一系列不良健康结局密切相关。因此，识别并理解不同类型的阴道生态失调及其微生态机制，对女性生殖健康的维护具有重要意义。

细菌性阴道炎（BV）

细菌性阴道炎（BV）是生育年龄女性中最常见的阴道炎类型，全球患病率为23%–29%。细菌性阴道炎与乳杆菌属数量偏低以及厌氧细菌过度繁殖有关，这些细菌来自阴道加德纳菌（Gardnerella）、普雷沃菌属(Prevotella)、Sneathia、动弯杆菌属（Mobiluncus）、Fannyhessea和Finegoldia等属。

携带细菌性阴道炎相关微生物的个体感染性传播感染（STI）和艾滋病病毒（HIV）、不良妊娠结局及宫颈发育不良的风险增加。虽然不建议孕期常规筛查细菌性阴道炎，但荟萃分析显示，阳性患者早产风险是正常孕妇的两倍，自然流产风险高出九倍。

◮ 短链脂肪酸在细菌性阴道炎中增加可能有害

细菌性阴道炎的特征是管腔内乳酸减少，短链脂肪酸（SCFAs）丰度增加，这些脂肪酸通常由微生物群中的厌氧成员通过发酵和氨基酸分解产生。肠道中的SCFAs已被证明具有抗炎作用；然而，近期研究表明，SCFA暴露（代表BV相关代谢产物）会诱导阴道上皮中促炎细胞因子的产生，并降低上皮屏障完整性。

研究还表明，肠道中的SCFA增加了罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）对原噬菌体元件的诱导。长链脂肪酸（LCFAs）在哺乳动物黏膜表面很常见，并已在从阴道腔采集的拭子样本中检测到。体外研究表明，LCFAs，特别是油酸，可以抑制L.iners及其他BV相关细菌的生长，并可能促进L.crispatus及其他有益乳杆菌的生长。

这些数据表明，长链脂肪酸和脂肪酸代谢可能作为阴道群落结构的潜在驱动因素发挥重要作用。

需氧性阴道炎（AV）

与细菌性阴道炎（BV）不同，阴道群落也可能被需氧性机会性病原体主导，这些病原体导致促炎标志物如白介素（IL）-6的增加，这种情况称为需氧性阴道炎（AV）。

◮ 大肠杆菌、无乳链球菌等可以成为需氧性阴道炎的病原体

需氧性阴道炎（AV）的患病率低于BV，仅占总人口的7%至12%。与Nugent评分用于BV诊断类似，AV诊断采用湿式相位对比显微镜评分系统。诊断标准依据乳杆菌的存在、炎症细胞的数量和上皮的形态。

AV最常见的病原体包括大肠杆菌（E.coli）、无乳链球菌(S.agalactiae)、粪肠球菌（E.faecalis）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、凝血酶阴性葡萄球菌（如表皮葡萄球菌）和金黄色葡萄球菌。

外阴阴道念珠菌症（VVC）

念珠菌属，主要是白色念珠菌，是阴道微生物群中最常见的真菌之一，像许多细菌一样，可以作为共生菌在基础层面存活。念珠菌的过度生长可能引发外阴阴道念珠菌症（VVC），其症状包括阴道酸痛或不适、阴道瘙痒及异常分泌物。

◮ 阴道微生态失衡引起念珠菌过度生长

与阴道微生物群的其他成员一样，环境因素和群落动态会影响念珠菌的生长，其相互作用往往由乳杆菌及宿主因素驱动。例如，乳杆菌形成的生物膜有助于维持念珠菌的共生酵母状态，而非致病的菌丝形式。

尽管VVC及念珠菌对免疫系统的影响已有充分研究，但共生真菌在阴道微生物组中的具体作用仍需进一步探索。

细胞溶解性阴道炎（CV）

◮ 乳杆菌过度生长和乳酸水平过高也不健康

细胞溶解性阴道病（CV）是由乳杆菌过度生长和乳酸高于正常水平引起的，主要由卷曲乳杆菌(L.crispatus)引起。CV表现出类似的症状，经常被误诊为VVC，导致治疗不当，往往导致持续的症状。

细胞溶解性阴道病是一种有趣的病理学，表明群落平衡是生态平衡的一个更重要的因素，而不是纯粹的乳杆菌优势。

治疗阴道炎的方法

对有症状的细菌性阴道炎（BV）和好氧性阴道炎（AV）患者，推荐的治疗方法是使用处方抗生素。虽然抗生素通常是首选治疗，但滥用可能破坏阴道内细菌的自然平衡，影响致病菌和有益菌，增加对继发感染（如外阴阴道念珠菌症）的易感性。

◮ 通过微生物干预也有助于治疗阴道疾病

因此，已提出使用鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）或卷曲乳杆菌(L.crispatus)菌株的益生菌作为BV的替代治疗方案，以及选择性靶向BV相关微生物的重组噬菌体衍生内溶素。

对于细菌性阴道炎、好氧性阴道炎和细胞溶解性阴道炎是否应视为传染病，或其细菌群落状态是否是正常波动，仍存在不同意见。一些讨论建议对根据Amsel标准或Nugent评分被诊断为临床BV的患者，尤其是那些表现出可变或不一致症状的患者，进行更多关注，甚至对无症状但可检测到的细菌物种（如G. vaginalis）进行干预。

随着研究进展，应继续探讨这些问题，特别是在无症状个体的“生态失调或非最佳”微生物群落中引入抗生素时。

拓展：阴道环境中未充分研究的微生物

我们目前对阴道微生物群落的理解主要由优势物种定义。然而，在大型数据集中，稀有丰度物种的代表性通常较差，或被归为“其他”类别。关键物种生态的概念是阴道微生物组领域的一个新兴而未充分研究的方向，表明低丰度物种可能对微生物群落产生与其丰度不成比例的影响。

◮ 一些低丰度物种可能在阴道生态中起重要作用

近期的研究开始关注这些低丰度物种对阴道生态系统的重要性。例如，A. muciniphila促进无乳链球菌的定植并可能影响出生结果；奇异菌科（atopobiaceae）及Fannyhessea vaginalis在宫颈癌患者中常见，并与癌症免疫生物标志物增加相关；Sneathia与西班牙裔个体的宫颈癌和HPV发病率升高有关；Mobiluncus mulieris的细胞外囊泡刺激阴道和宫颈细胞中促炎细胞因子的产生；F.magna则被证明能激活中性粒细胞并触发中性粒细胞外陷阱（NET）释放等。

注：除了在性传播感染之外的阴道中发现的低丰度细菌种类外，栖息在这种环境中的病毒经常被忽视，尽管它们可能在阴道中发挥着重要作用。

◮ 噬菌体可能是阴道微生态的重要组成部分

研究评估阴道病毒组表明，只有4%-6%的总读数属于真核病毒，其余的94%-96%与噬菌体对齐。这些临床研究揭示了细菌与其在阴道中各自噬菌体之间的关联，表明噬菌体群落的组成是细菌性阴道炎（BV）的重要预测因子，并将特定噬菌体（如芽孢杆菌病毒Camphawk和Pony）与BV诊断联系起来。

噬菌体的分类与环境中宿主细菌的存在密切相关，已发现低噬菌体多样性与乳杆菌优势群落相关，而高噬菌体多样性则与非乳杆菌优势相关。

另一项研究指出，妊娠中期阴道中的噬菌体来自乳杆菌、链球菌、葡萄球菌和大肠杆菌，而非BV相关微生物，但特定噬菌体家族与CST之间并无联系。尽管噬菌体与阴道细菌群落之间存在某种关联，但尚不清楚噬菌体是否驱动了细菌群落的变化，或者特定噬菌体的存在是否仅是变化的伪影。

未来的研究，包括对阴道微生物组的纵向采样，将有助于阐明病毒与细菌群落之间的动态关系。

04
阴道微生物群和免疫细胞相互作用

阴道具备一个强大的免疫细胞库，这些免疫细胞在维持阴道内环境的平衡和健康方面发挥着显著作用。这个多样化的细胞库不仅能够识别和应对潜在的威胁，还能够有效地影响炎症反应和免疫功能。

宿主免疫细胞与阴道炎症反应

T细胞占比较高

其中CD8+ T细胞和CD4+ T细胞占阴道白细胞的50%。T细胞主要在性传播感染的研究中受到关注。CD8+组织驻留记忆淋巴细胞负责监测病原体入侵，并在识别后释放干扰素γ（IFN-γ），启动免疫细胞的招募。

◮ 调节性T细胞是阴道免疫稳态的关键参与者

调节性T细胞（Treg）是参与适当免疫反应启动的重要细胞，能够成功招募T细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞（DC）。Treg在监测阴道炎症中发挥关键作用，激活后可抑制炎症细胞因子的产生、分泌抗炎性IL-10，并产生颗粒酶B，这是一种丝氨酸蛋白酶，有助于控制免疫相关的组织损伤和促进炎症消退。HIV阳性个体的Treg数量减少，伴随炎症粘膜（Tim）CD8+ T细胞的扩张，从而加剧阴道环境中的炎症。

此外，细菌性阴道炎（BV）阳性个体的Th17细胞中检测到了与BV阴性个体相比的T细胞功能变化和促炎标志物表达增加。这些慢性炎症状态会增加对性传播感染和BV等继发感染的易感性，以及感染HIV的风险。

其他免疫细胞

其他白细胞，如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC），也在调节阴道免疫中发挥协同作用。

◮ 中性粒细胞具备多种杀菌机制

在阴道病原体入侵过程中，中性粒细胞通常是首批被招募的免疫细胞，具备多种杀菌机制，包括脱颗粒、吞噬作用和NETs的形成。NETs可以捕获病原体，其形成（NETosis）是针对病毒、真菌和寄生虫阴道感染的反应。

从非乳杆菌主导的阴道微生物群个体采集的宫颈阴道拭子和灌洗液中发现，促炎细胞因子和中性粒细胞相关标志物丰度增加，而闭留蛋白和去雾化素-1表达减少，反映出上皮屏障的完整性降低。

在直接实验中，感染BV相关微生物M.mulieris和G.vaginalis的小鼠中，观察到中性粒细胞招募和激活增加。

◮ 阴道微生物群影响抗原呈递细胞的活化

抗原呈递细胞（APC），如巨噬细胞、树突状细胞（DCs）和朗格汉斯细胞（LCs），在调控阴道免疫应对病原体方面发挥着重要作用。

阴道微生物群落影响巨噬细胞的极化， 厌氧消化链球菌（Peptostreptococcus anaerobius）促进抗炎的M2极化；而在孕小鼠中，白色念珠菌则驱动胎盘巨噬细胞的促炎M1极化，可能增加与念珠菌病相关的不良妊娠结局风险。

树突状细胞（DCs）的成熟是通过模式识别受体的信号激活而实现的，暴露于细菌性阴道病（BV）相关细菌或从BV患者采集的宫颈阴道灌洗后，DC的激活明显高于健康个体。然而，DC的活化并不针对所有阴道微生物，暴露于L.crispatus并未能诱导活化。

DC对病毒感染的反应同样重要；黏膜下DC负责向CD4+ T细胞呈递抗原并诱导IFN-γ产生，从而促使针对单纯疱疹病毒2型（HSV-2）的保护性Th1反应。尽管DC对HSV-2感染无直接反应，与细菌相关的Prevotella timonensis却使LCs更易摄取HIV-1病毒颗粒。

◮ 阴道乳杆菌丰度低且多样性高的个体，促炎细胞因子水平更高

乳杆菌丰度较低、微生物多样性较高的个体促炎细胞因子丰度增加。尽管高阴道多样性与乳杆菌主导微生物群体的DC、单核细胞和巨噬细胞丰度无显著差异，但这些抗原呈递细胞（APC）群体的转录组却存在显著差异。

该信号的潜在来源可能与细胞包膜相关，因为转录组分析中的目标基因与脂多糖刺激APC反应密切相关。然而，许多与高多样性相关的生物并不产生脂多糖，因此该领域需要进一步研究。

免疫分泌因子

除了细胞免疫反应，抗菌肽、趋化因子和细胞因子等分泌因子也有助于增强宿主防御。

◮ 白细胞介素-33生成受阴道菌群影响

一个重要的分泌因子是由阴道上皮产生的警报素IL-33，其生成通常受到阴道菌群的抑制。然而，在生态失调时，上皮细胞分泌IL-33作为危险信号，抑制干扰素γ的产生，从而影响宿主对HSV-2（单纯疱疹病毒）的易感性。

◮ 干扰素ε与黄体酮受体的表达相关

另一种在阴道中特殊表达且关键于防止病原体入侵的分泌因子是干扰素ε（IFN-ε）。IFN-ε在阴道和宫颈内皮细胞中以组成型方式表达，但在子宫内膜中受到激素调节，其表达与黄体酮受体的表达相关，卵泡期IFN-ε水平较低，而黄体期水平较高。IFN-ε已被证明对衣原体感染及HIV、寨卡病毒和HSV-2的病毒感染具有保护作用。

◮ 细菌性阴道炎个体IL-17及抗菌肽水平不同

此外，在活动性性传播感染个体的宫颈阴道灌洗中观察到IL-17水平增加，且这一现象与Th17细胞数量无关。需要注意的是，IL-17可以由多种细胞类型产生，包括中性粒细胞、粘膜相关不变T细胞（MAIT）和巨噬细胞等。

在乳杆菌占主导的微生物群体与BV相关微生物相比，阳离子抗菌肽（CAMP）也存在差异表达。最近的阴道宏转录组荟萃分析显示，与非BV微生物组样本相比，从BV相关微生物组样本中涉及CAMP耐药性的基因谱有所增加。

◮ 不同微生物产生的表面活性剂抑制病原菌定植

在阴道中，微生物和宿主细胞均能分泌调节环境的表面活性剂，这影响微生物定植和宿主对感染的反应。宿主表面活性剂通过与真菌细胞的碳水化合物部分相互作用，促进其吞噬。

近期研究发现，L.crispatus产生的细菌表面活性剂可以减少念珠菌对上皮细胞的粘附，并抑制宿主细胞的沙眼衣原体感染。同样，L.gasseri产生的表面活性剂也能阻止耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生物膜形成，表明表面活性剂在阴道微生物群落的建立与形成中可能发挥直接作用。

小结

阴道微生物群与免疫细胞之间的相互作用在维持阴道健康中发挥着重要作用。阴道内的免疫细胞库，特别是T细胞，能够有效识别和应对病原体，同时调节炎症反应。CD8+ T细胞监测病原体，并释放干扰素γ以招募其他免疫细胞。

其他免疫细胞，包括中性粒细胞和抗原呈递细胞（APC），共同参与阴道免疫的调节。研究表明，低丰度乳杆菌且高多样性的微生物群体与促炎细胞因子水平升高相关，提示其在炎症反应中可能发挥关键角色。

此外，分泌因子如IL-33和干扰素ε等对于防止病原体入侵及调节免疫反应也至关重要。不同微生物产生的表面活性剂可有效抑制病原菌的定植，彰显了微生物群在维持阴道微环境中的显著影响。

总的来看，阴道微生物群和免疫细胞的动态平衡对于宿主健康至关重要，但还需进一步研究以深入理解其机制与临床意义。

05
营养免疫：阴道环境的免疫调节

营养免疫是宿主的一种防御机制，主要涉及抗菌肽，这些肽通过封存可用的营养金属离子，旨在抑制入侵病原体的生长。

营养免疫效应分子对阴道健康的影响

◮ 钙卫蛋白有效捕捉锌、铁等重要金属离子

例如，效应蛋白如S100家族蛋白、脂素和乳铁蛋白能够螯合金属并在宿主的防御机制中发挥重要作用。具体而言，钙卫蛋白是一种由S100A8和S100A9四异二聚体构成的蛋白质，能够有效捕捉锌、锰和铁等金属离子。

另一个例子是S100A7，这种蛋白质表现出对锌的高亲和力；而S100A12，即钙颗粒素C，则表现出对锌和铜的双重亲和力。此外，脂质运载白蛋(lipocalin)，亦称lipocalin-2或中性粒细胞相关明胶酶脂素，以及乳铁蛋白，分别是结合铁载体和铁离子的有效铁螯合分子。

◮ 健康阴道中钙卫蛋白丰富，有助于抵抗病原体

值得注意的是，许多营养免疫效应分子由宿主的角质细胞、上皮细胞和先天免疫细胞表达，尤其是中性粒细胞，在炎症期间这些效应分子会大量存在。

在以惰性乳杆菌(L. iners)为主的群落中，研究发现lipocalin-2和钙卫蛋白的浓度明显增加，这指向其在维持阴道健康中的潜在作用。相对而言，有研究表明，与细菌性阴道炎患者相比，健康对照人群中的阴道脂肪钙蛋白更为丰富，这可能与细菌性阴道炎相关微生物的免疫抑制潜力有直接关系。在观察到的动态变化中，阴道乳铁蛋白水平最初在月经后立即上升，并且与阴道微生物多样性的增加相关联。

然而，近来的证据表明，在某些个体中，月经期间及之后的时间窗口与微生物多样性的增加有本质的联系，这可能成为连接这两者的重要线索。这些分子共同作用，可以限制生物利用性的养分金属，同时帮助减少病原微生物的入侵或扩散，包括白色念珠菌、淋病奈瑟菌，以及机会性病原体无乳链球菌(S.agalactiae)等。

效应分子还能影响先天免疫

除了在营养免疫中的重要作用外，S100家族的蛋白质还可以作为警报蛋白或损伤相关分子模式，起到激活和增强先天免疫反应的作用。

◮ S100蛋白影响免疫及炎症反应

例如，钙卫蛋白已被证明能够通过抑制Toll样受体4的活性促进炎症的发生，多种S100家族蛋白结合该受体进行高级糖基化终产物，进而激活转录因子NF-кB。这些数据表明，S100蛋白不仅能够作为金属螯合剂，还可能在功能上促进炎症的发生。

需要指出的是，炎症在阴道环境中是一个研究较少的重要领域，对阴道健康有着显著影响，但这方面的知识仍然存在巨大的空白。因此，未来的研究需要着重深入探讨一些关键问题，例如理解饮食对金属供应的影响、金属摄入对于宿主易感性或感染韧性的作用、在塑造微生物群落形成中的重要性，以及探究在复杂微生物群落中如何使营养金属的获取受到宿主的主动抑制。

结语

阴道微生态是一个动态且错综复杂的生态系统，由微生物群落与宿主之间的相互作用塑造，这些相互作用会随着激素信号传导、屏障完整性和营养可用性的变化而波动。

阴道微生物群的早期研究基于相关数据，但现在的研究已开始深入探索群落互动及其变化的后果。关键研究领域包括：

（1）群落变化的驱动因素：宿主是否通过调节营养选择微生物群落，或微生物代谢导致环境变化？

（2）明确“阴道健康”的定义：健康是以微生物为主还是个性化的标准？应评估临床症状而非仅用Amsel和Nugent评分；

（3）群落优势的概念：微生物优势定义为>50%或>30%？不同群落的保护等级是否不同？

（4）低丰度物种的贡献：阴道并非乳杆菌的单一构成；低丰度微生物在其中起什么作用？

（5）研究真核微生物、古菌和噬菌体的贡献，因为这些在阴道中仍被忽视。

在这些研究领域的基础上，我们还需进一步探讨微生物群落与宿主之间的相互关系及其如何受到环境因素的影响。例如，激素波动可能改变阴道内的pH值，从而影响微生物的组成，进而影响免疫反应。

此外，研究需要关注细菌与宿主免疫系统之间的相互作用。微生物不仅在维持阴道生态平衡中发挥作用，还通过其代谢产物调节宿主的免疫状态。我们必须深入理解这些微生物代谢产物如短链脂肪酸、共生抗菌肽等如何影响免疫反应的强度与方向。

对于不同个体，微生物群的组成及其功能可能有所不同，这也提示我们必须考虑遗传因素、生活习惯和饮食在阴道微生物组发展中的作用。这些差异可能会导致对相同微生物群体的不同免疫响应或营养利用，进而影响女性的健康状况。

最后，随着对阴道微生物群的了解不断深化，跨学科的合作将变得愈发重要。微生物学、免疫学和营养学等领域的相互结合，能够为我们提供更全面的视角，帮助我们理解更复杂的生物系统。这种综合的研究方法将有助于填补当前知识空白，并推动我们在改善女性生殖健康方面取得新的进展。

主要参考文献

Landolt EF, da Conceição Mendonça J, Behler AE, Lumsdaine SW, Jafar T, Burcham LR. Exploring the vaginal ecosystem: insights into host-microbe interactions and microbial community dynamics. Infect Immun. 2025 Sep 9;93(9):e0049924.

Greenbaum S, Greenbaum G, Moran-Gilad J, Weintraub AY. Ecological dynamics of the vaginal microbiome in relation to health and disease. Am J Obstet Gynecol. 2019 Apr;220(4):324-335.

Amabebe E, Anumba DOC. The Vaginal Microenvironment: The Physiologic Role of Lactobacilli. Front Med (Lausanne). 2018 Jun 13;5:181.

Shen L, Zhang W, Yuan Y, Zhu W, Shang A. Vaginal microecological characteristics of women in different physiological and pathological period. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Jul 22;12:959793.

Holm JB, France MT, Gajer P, Ma B, Brotman RM, Shardell M, Forney L, Ravel J. Integrating compositional and functional content to describe vaginal microbiomes in health and disease. Microbiome. 2023 Nov 30;11(1):259. doi: 10.1186/s40168-023-01692-x. Erratum in: Microbiome. 2024 Feb 6;12(1):21.

Ma B, Forney LJ, Ravel J. Vaginal microbiome: rethinking health and disease. Annu Rev Microbiol. 2012;66:371-89.

Torcia MG. Interplay among Vaginal Microbiome, Immune Response and Sexually Transmitted Viral Infections. Int J Mol Sci. 2019 Jan 11;20(2):266.

Kaur H, Merchant M, Haque MM, Mande SS. Crosstalk Between Female Gonadal Hormones and Vaginal Microbiota Across Various Phases of Women’s Gynecological Lifecycle. Front Microbiol. 2020 Mar 31;11:551.

吃什么、怎么吃、何时吃：饮食节律与营养饥饿塑造肠道微生物组及健康状态

谷禾健康

在当代营养流行病学的视野中，我们长期致力于寻找一种最佳饮食模式。无论是地中海饮食、生酮饮食还是植物基饮食，焦点往往集中在吃什么。然而，这种静态的视角忽略了人类饮食行为中最显著的一个特征：时间上的波动性。

举个例子，工作日与周末的割裂，很多人在周一至周五严格控制热量，吃高纤维的健康沙拉；而一旦到了周五晚上或周末，各种吃大餐，高脂、高糖食物轮流上，或者饮食时间变得极不规律。

​如果我们将时间跨度拉长，计算其营养摄入的平均值，这些人的数据可能依然显示为健康。这就带来了一个问题：

如果平均营养摄入达标，为什么代谢紊乱和肠道微生态失调的问题依然普遍存在？

近期《Nature》几个子刊的研究，揭示了被长期忽视的真相：

饮食的规律性与营养供给的精准度，可能比单一的追求饮食质量，更能影响肠道微生态的健康。

Singh 等人发表的最新研究(Nat Commun, 2025)，通过分析“Food & You”数字队列中近1000名参与者长达两周的高分辨率饮食记录与微生物组数据，饮食质量的时间波动性是破坏肠道菌群多样性的独立风险因素。

Estrela等人的研究（Nat Micro, 2025）深入微观层面，告诉我们肠道菌群挨饿的时候到底会发生什么。

随机休眠-唤醒，可能会让细菌本应用于繁殖的能量储备耗尽，共生菌因无法快速复苏而被淘汰。细菌一旦应激，可能啃食肠壁，使屏障功能变薄；若饥荒持续，则启动终极生存策略——同类相食。这种层层升级的生存博弈，最终将肠道生态系统推向从共生到对抗的危险边缘。

那么，如何才能让肠道菌群真正吃饱吃好，避免生存博弈演变成对宿主的反噬？

膳食纤维与脂肪、蛋白质之间又存在怎样的微妙平衡，才能既满足人体需求又不伤害有益菌？

那些看似不起眼的微量元素，又是如何在这场微观战争中决定菌群的站队？

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本文将综合这些前沿成果，详细了解菌群喂养的底层逻辑，从关注宏观层面饮食营养的平均达标，转向整合多维度包括时间层面的规律饮食与微观层面的精准喂养。我们将探讨如何通过消除隐性饥饿、维持微量元素平衡以及建立稳定的饮食节律，从而为预防代谢性疾病和构建深层免疫防线提供可落地的精准营养行动指南。

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01
颠覆认知的发现 —— 规律性胜过平均分

在既往的营养学研究中，我们习惯于通过平均值来评估一个人的饮食质量。例如，如果一个人在一个月内摄入了足够总量的膳食纤维，无论他是每天均匀摄入，还是集中在几天内突击摄入，他在传统的营养评估中得到的得分往往是相似的。

然而，Singh等人的研究通过高分辨率的时间序列分析，彻底打破了这一平均值的说法，揭示了饮食规律性作为独立健康维度的决定性作用。

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突破传统的方法论：从回忆问卷到动态观测

该研究依托于“Food & You”数字队列（http://clinicaltrials.gov NCT03848299），这是一个极具前瞻性的研究项目。不同于传统流行病学依赖参与者回忆过去一年饮食习惯的食物频率问卷，这种方法类似一张模糊的静态快照，Singh 等人利用智能手机应用程序辅助的实时追踪技术，记录了近 1000 名参与者在两周内每一餐的详细构成。

这种方法论的革新使得研究者能够计算出一个全新的指标：每日健康饮食指数（Daily HEI）。传统的平均健康饮食指数掩盖了每日的波动，而每日健康饮食指数则像一部动态电影，捕捉了饮食质量在时间轴上的每一次震荡。

研究人员进一步引入了个体内变异系数（Intra-individual Coefficient of Variation, CV），专门用于量化这种震荡的幅度。通过将微生物组测序数据（16S rRNA gene sequencing）与这些高频饮食数据进行关联分析，一个隐藏在平均值背后的规律浮出水面。

每天吃沙拉，健康饮食的人，菌群多样性反而不如饮食普通但规律的人？

数据的统计分析揭示了一个单调且稳健的负相关关系：

饮食质量的变异性越高，肠道微生物群的 α-多样性越低（尤其是 Shannon 指数）。

不同生理和饮食因素与香农多样性之间的相关性

这一发现具有极高的临床意义。Shannon 指数反映了群落中物种的丰富度和均匀度，通常被视为生态系统健康和韧性的标志。

研究数据显示，即使在那些平均饮食质量较高的参与者中，如果他们的饮食习惯呈现出高波动性（例如：周一吃素，周二高脂，周三断食），其微生物多样性依然显著低于那些饮食质量中等但非常规律的个体。

这意味着，肠道微生态系统对于“不确定性”忍耐度有限。 剧烈的饮食波动相当于在肠道内制造了不稳定的生态位，导致只有少数菌能够快速适应环境变化的，能够存活，从而降低了整体生态系统的复杂度和稳定性。

具体菌群的响应

Singh 等人的研究并未止步于宏观的多样性指标，而是深入到了分类学（Taxonomy）层面，明确指出了哪些细菌是饮食规律性的受益者，哪些则是波动的获益者。

规律饮食滋养：毛螺菌科、粪球菌属

数据表明，属于厚壁菌门下的毛螺菌科（Lachnospiraceae），尤其是粪球菌属（Coprococcus），与饮食的规律性呈现最强的正相关。

毛螺菌科，如真杆菌属（Eubacterium）、毛螺菌属（Lachnospira）和丁酸杆菌属（Butyribacter），均是预测高健康饮食指数、蔬菜、水果、坚果及膳食纤维摄入的关键特征菌。

粪球菌属是肠道内重要的产丁酸者。丁酸盐不仅是结肠上皮细胞的主要能量来源，还具有强大的抗炎功能。

研究发现，粪球菌属的丰度对于蔬菜、水果和全谷物摄入的稳定性高度敏感。当这些富含纤维的食物来源在几天内忽高忽低时，粪球菌属的种群数量会迅速崩塌。

这表明这类有益菌需要持续、稳定的底物供应，来维持其在竞争激烈的肠道环境中的生态位。

趁乱反噬：活泼瘤胃球菌

与之形成鲜明对比的是，饮食质量的高变异性与活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的富集显著相关。

研究还发现，Mediterraneibacter、Lawsonibacter、Dysosmobacter等，与肉类摄入、快餐消费以及蔬菜、水果、坚果摄入的不规律性（高 CV）呈正相关，并与腹泻比例增加显著相关。

活泼瘤胃球菌是一种典型的病原共生菌。在健康肠道中，它可能以低丰度存在，但在炎症性肠病、克罗恩病患者体内，常观察到该菌的过度生长。

该菌具有分解含有唾液酸的宿主黏蛋白的能力。当饮食中的外源性营养（如膳食纤维）波动剧烈导致供应中断时，活泼瘤胃球菌能够迅速切换代谢模式，利用宿主的黏液层作为备用能源。

数据暗示，饮食的不规律性实际上是在为活泼瘤胃球菌、Mediterraneibacter、Lawsonibacter这类具有高度适应性的机会主义者创造竞争优势，从而增加了肠道促炎环境的风险。

蔬果摄入波动大，是菌群失衡的关键推手

研究进一步细化了不同食物类别的波动影响。结果显示，蔬菜、水果、坚果摄入量的变异性，即吃得忽多忽少，对微生物组的影响最为显著。相比之下，精制谷物或乳制品的摄入波动对菌群多样性的冲击较小。

这背后的逻辑在于：蔬菜和水果是膳食纤维的主要来源，对于肠道细菌而言，这些纤维是赖以生存的“口粮”。

如果这些纤维的供应不稳定（高变异性），那些专性依赖纤维发酵的细菌（如前述的毛螺菌科）就会面临周期性的饥饿压力，无法建立稳定的种群；而那些代谢灵活、能吃“杂食”甚至能“吃人”（降解黏液）的细菌则会占据主导地位。

小结：规律性是独立的健康参数

上述研究确立了一个新的营养学范式：规律性本身就是一个独立的、关键的健康参数。

我们不能再单纯地建议人们多吃蔬菜，而应该建议每天稳定地吃蔬菜。因为从微生态的视角来看，三天吃一次大量的沙拉，其生态效益远不如每天吃一小份沙拉。

不规律的饮食习惯，实际上是在肠道内进行着一场持续的、负面的自然选择，逐渐淘汰了那些维护健康的共生菌，而筛选出了潜在的致病菌。

那么，为什么细菌对波动如此敏感？在微观层面上，当营养供应中断的那几个小时或几天里，细菌究竟经历了什么？

下一章节，我们接着来看Estrela等人的一篇文章，有详细的机制解析，深入到细菌的细胞内部，去洞察微观世界的隐形饥荒。

02
细菌视角下的“饥荒恐慌”与生存博弈

如果说上述研究从宏观层面来告诉我们，饮食波动会导致多样性下降和机会病原菌滋生。但要真正理解这场危机的根源，我们需要深入到细菌的视角，去体验它们在面对“断粮”时的生死抉择。

Estrela等人发表在《Nature Microbiology》的文章为我们揭开了这场微观“饥饿游戏”的规则。

研究表明，细菌并不只是被动地等待死亡，它们演化出了一套极其复杂的策略来应对营养匮乏。对于肠道细菌而言，宿主少吃一顿，或者饮食结构的一次剧烈跳变，就意味着它们必须在毫秒级的时间内启动应急预案。

肠道里的“盛宴与饥荒”循环

尽管现代人往往处于营养过剩的状态，但这并不意味着肠道细菌总能吃饱。相反，细菌生活在一种“盛宴与饥荒”交替的极端环境中。

盛宴期

当宿主进食后，膳食成分进入结肠，营养物质瞬间激增。此时，那些生长速度快、擅长降解复杂膳食多糖的厚壁菌门细菌占据绝对优势。例如，罗氏菌属（Roseburia）、真杆菌属（Eubacterium）和瘤胃球菌属（Ruminococcus），它们在有食物时不仅自身快速增殖，还通过交叉喂养滋养其他菌群。

饥荒期

在宿主睡眠期间、餐间空隙，或者当宿主摄入缺乏纤维的精细饮食时，肠道内的可发酵膳食纤维会迅速耗尽。此时，群落结构发生变化：厚壁菌门的丰度下降，而拟杆菌门、变形菌门以及疣微菌门开始主导局面。

研究人员指出，正是这种不可预测的饥荒期长度，决定了群落的最终结构。不规律的饮食习惯，本质上是在人为地延长或随机化“饥荒期”，迫使细菌长期处于应激状态。

策略一：蛰伏以求生——休眠与生长停滞

面对饥饿，细菌的第一反应往往是节能。

许多细菌会进入一种被称为生长停滞或休眠的状态。它们关闭大部分代谢活动，停止细胞分裂，将原本用于繁殖的能量，转用于维持细胞结构的完整性。

断臂求生：细菌的饥饿应对机制

细菌会通过复杂的分子机制（如 (p)ppGpp 介导的严谨反应）下调核糖体的合成，这是细胞内最耗能的过程，所以立刻叫停这个耗能的事。

对于大肠杆菌和其他变形菌来说，它们会依赖 Sigma因子 RpoS 来重新编程基因表达，将原本用于繁殖的能量转用于维持细胞结构的完整性，甚至不惜降解自身的核糖体，以回收氨基酸和核苷酸作为应急储备。

持久细胞：极度不活跃，却能保生存

文章还提到了一种“两面下注策略”（bet-hedging），即细菌分化出一小部分代谢极度不活跃的持久细胞。它们虽然不生长，但能耐受极端的压力（包括抗生素），确保存活。

内生孢子的形成

某些厚壁菌门的成员，如艰难梭菌或枯草芽孢杆菌，能够形成高度耐受的内生孢子。这就像是把自己锁进一个时间胶囊里，以此度过长达数天甚至数年的饥荒。

然而，这种策略是有代价的。进入休眠意味着放弃了繁殖的机会。如果饮食波动过于频繁，细菌反复在“唤醒”和“休眠”之间切换，会消耗巨大的能量储备。那些无法快速从休眠中复苏的菌种，就会在下一轮盛宴来临时因为起步太慢而被竞争对手淘汰。这也解释了前面的研究提到的饮食高变异性会导致微生物多样性的丧失——许多脆弱的共生菌因为经不起反复折腾而灭绝了。

策略二：吃宿主——营养毒力与黏液降解

如果说休眠是一种被动的防御，那么另一种策略则显得极具侵略性：当外源性食物（膳食纤维）断供时，去找内源性的替代品——宿主自己。

这就是研究人员强调的“营养毒力”概念。

我们的肠道内壁覆盖着一层厚厚的黏液层，主要由高度糖基化的黏蛋白组成。对于细菌来说，这层黏液不仅是屏障，更是一个巨大的、全天候供应的备用糖库。

黏液降解菌的崛起

正常情况下，像AKK菌（Akkermansia muciniphila）和多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）这样的细菌，会以受控的方式降解少量陈旧的黏液，这有助于黏液的更新。

但在饥饿状态下，当膳食纤维严重缺乏或供应中断时，多形拟杆菌会通过转录调控，迅速上调分解宿主聚糖的酶系表达。而AKK菌更依赖宿主黏蛋白上的糖链作为能量来源，在别的菌饿得不行的时候还能活得不错，数量甚至上升。

这种代谢切换使它们能够生存下来，但代价是过度啃食保护肠壁的黏液层。

黏液层变薄：病原菌的入侵

更危险的是，这种黏液层的变薄为病原菌打开了缺口。例如，肠出血性大肠杆菌（EHEC）在饥饿状态下会感知这种环境信号，上调其毒力因子的表达，利用这一机会粘附并侵袭肠上皮细胞。

这就是为什么饮食不规律（尤其是纤维摄入的波动）不仅影响菌群结构，更直接威胁肠道屏障功能。你的细菌饿急了，是真的会“吃”你的。

游离糖：病原菌的扩张燃料

此外，拟杆菌在降解黏液时，会释放出岩藻糖、唾液酸等游离糖。在盛宴期，这些糖滋养共生菌；但在饥荒期，它们成了病原菌的“救命粮”。

鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella Typhimurium）和艰难梭菌能够利用这些游离的唾液酸和岩藻糖迅速扩增。

策略三：GASP表型——长期饥饿，同类相食

如果饥荒持续的时间足够长（例如极端的节食或长期的饮食紊乱），细菌就不会仅仅满足于生理调节，而是会开启基因层面的进化。

强者通吃：残酷的 GASP 现象

文中提到了一个经典的微生物学现象：

在长期的营养限制下，细菌会发生基因突变，产生“长期静止期生长优势”表型（简称GASP）。

如果将已经饿了10天的大肠杆菌培养物，与仅培养了1天（刚进入静止期）的同种细菌混合，那些饿了10天的老细菌反而会竞争过并取代那些年轻的细菌。

激进策略：弃守为攻与同类相食

老细菌并不是单纯地在等死，而是通过 RpoS 基因突变采取了激进策略。它们主动放弃了原本用于防御（如耐热、耐酸）的盾牌以节省能量，转而全力强化进食能力。这让它们能掠夺环境中仅存的资源，比如说，大肠杆菌被证明能够利用死细胞释放的天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸来维持生存，从而在同类相食的竞争中，把那些还在老实防守的同伴彻底淘汰。

生态隐患

虽然这保证了某个物种的延续，但这种突变往往伴随着功能的丧失或毒力的增强。这意味着，经过长期饥饿筛选后的肠道菌群，可能在遗传上已经发生了漂变，肠道菌群变成了一个由一群“生存狂”组成的群落：它们为了活命可能丧失了原有的有益功能，甚至增强了毒力，对宿主不再那么友好。

人类不同的饮食习惯（如长期断食、热量限制、饮食结构改变）对菌群产生的共同影响

例如，当饮食结构从植物基转向动物基（素食转向肉食）时，会导致耐胆汁细菌的增加，同时那些专门负责分解植物多糖的细菌则会减少。

小结：微观机制的宏观映射

多样性下降是因为许多菌种无法承受反复的“休眠-复苏”能量损耗，或在竞争中落败。

病原菌（如沙门氏菌）的泛滥，是因为它们具备更灵活的代谢切换能力，能在纤维断供时迅速利用宿主黏液糖、琥珀酸等替代营养源。

饮食的规律性，本质上就是为肠道微生物提供一份安全感。消除了对迫近饥荒的恐惧，那些对宿主有益但相对脆弱的专性共生菌才能安心定植，繁衍生息，而不是被迫进入生存模式去啃食宿主的肠壁。

在解决了‘不饿着它们’这一基础问题后，我们需要深入探讨更深层的问题：如何通过特定的饮食成分，将肠道菌群从一个仅仅是活着的群体，引导为一个能为宿主提供健康的共生群落。

03
告别饥饿之后：如何给细菌定制营养餐

一旦细菌脱离了饥饿造成的极端环境，它们的功能重点就会从生存转向代谢。最新的综述研究指出，此时底物的类型（即你吃了什么）将决定菌群的代谢产出。

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饮 食 模 式

饮食习惯是肠道微生物群变异的主要决定因素，其影响力远超宿主遗传背景。换句话说，你每天吃进嘴里的食物，才是你肠道微生态的“总设计师”。

★ 一般性饮食模式

我们先来说一些的日常饮食习惯。

★ 治疗性/医学饮食模式

接下来我们来说一些饮食，通常用于特定疾病的干预。

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饮 食 成 分

膳 食 纤 维

在传统的营养学认知中，膳食纤维往往被简化为帮助通便的工具。但在微生物组的视角下，它的定义远不止于此。这是肠道共生菌最主要、甚至是赖以生存的能量来源。

从纤维到短链脂肪酸：点石成金的转化

膳食纤维进入结肠后，并不会像在小肠里那样被简单吸收，未被消化的膳食纤维被细菌发酵后，会产生一系列具有强大生物活性的代谢产物——短链脂肪酸（SCFAs），乙酸、丙酸和丁酸。

• 乙酸：大部分进入血液循环，甚至穿过血脑屏障，影响下丘脑的食欲调节中枢，告诉你已经吃饱了。
• 丙酸：主要在肝脏被代谢，参与糖异生，有助于调节血糖稳态。
• 丁酸：这是结肠上皮细胞的最爱。结肠细胞约70%的能量消耗直接来源于细菌产生的丁酸，而不是血液中的葡萄糖。

膳食纤维代谢产物在维护肠道屏障中的核心作用

-加固屏障，紧密连接

细菌产生的丁酸具有组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的功能。它能直接作用于肠上皮细胞的基因表达，上调紧密连接蛋白（如 Occludin 和 Claudin）的合成，好比给肠道细胞之间的缝隙抹上了强力胶水，防止细菌内毒素渗入血液。

-筑牢免疫防线（Treg 和 IL-22）

纤维发酵产物能与免疫细胞表面的G蛋白偶联受体（如 GPR43/GPR109A）结合。这种结合会向免疫系统发送和平信号，促进调节性T细胞（Treg）的分化，并刺激IL-22的分泌。IL-22 被称为屏障守护因子，它能加速上皮细胞的修复，并诱导细胞分泌抗菌肽（AMPs），将病原体拒之门外。

-降低环境 pH 值

发酵产生的酸性环境（低 pH）能有效抑制许多对酸敏感的致病菌（如沙门氏菌、大肠杆菌）的生长，这是一种最原始但有效的生态位竞争策略。

吃多少才够？

上一章节我们已经了解到，膳食纤维如果喂不饱菌群，那么菌群就会吃你的粘液层，肠道屏障就会随之薄弱，可能出现肠漏，低度慢性炎症等情况，那么吃多少才够呢？

目前的膳食指南通常建议每日摄入 25-30g 的膳食纤维。然而，Sanz 等人在综述中提出一个观点：这个标准可能仅仅是维持基本功能的底线，而非优化健康的理想值。

研究人员指出，为了达到预防非传染性慢性病（如心血管疾病、代谢综合征）的最佳效果，膳食纤维的摄入量可能需要提高到 35-50g/日。这个数字更接近人类祖先（狩猎采集时期）的摄入水平。

但这里有一个关键的注意事项：

对于肠道已经处于高度敏感或炎症状态（如 IBD 或 IBS 患者）的人群，突然摄入大量粗纤维可能会导致耐受不良。这也引出了精准营养的概念——不同人的菌群对纤维的处理能力是不同的。

因此，策略不是盲目地吃草，而是循序渐进，并注重纤维种类的多样性（可溶性与不可溶性纤维的搭配），以喂养更广泛的共生菌群。

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蛋 白 质

在健身房里，蛋白质是增肌的必需品；但在结肠深处，蛋白质的命运却充满了变数。

与膳食纤维的健康益处不同，蛋白质对肠道微生物组的影响是双向的。这取决于两个关键因素：蛋白质的来源，以及你是否同时摄入了足够的碳水化合物。

当有益菌遇到色氨酸：免疫系统的调停者

首先，我们来看看蛋白质天使的一面。

蛋白质由氨基酸组成，比如说，色氨酸（Tryptophan），是连接饮食、微生物和宿主免疫的关键桥梁。

肠道细菌（如乳杆菌属和部分梭菌属）能够将未消化的色氨酸代谢为吲哚（Indole）及其衍生物（如吲哚-3-丙酸 IPA、吲哚-3-乙醛等）。这些吲哚类物质并非废料，而是高级的生化信使，它们可以：

• 激活 AhR 受体：吲哚衍生物是宿主芳香烃受体（AhR）的天然配体。
• 修复屏障：AhR 被激活后，会促进肠道上皮细胞的紧密连接修复，并刺激 IL-22 的产生（这一机制与膳食纤维的某些作用异曲同工）。
• 抗炎与代谢调节：特定的吲哚代谢物（如 IPA）已被证明具有抗氧化特性，甚至能降低糖尿病的风险。

从这个角度看，适量的蛋白质摄入，特别是富含色氨酸的食物，是维持肠道免疫稳态的重要一环。

黑暗面：当发酵转向“腐败”

当膳食纤维摄入不足，或者蛋白质摄入过量导致大量未消化的蛋白质进入结肠（尤其是远端结肠）时，微生物的代谢模式会发生危险的逆转。

在这个过程中，细菌会产生一系列具有细胞毒性的代谢产物：

• 氨：不仅改变肠道 pH 值，还会干扰结肠细胞的正常代谢，甚至促进肿瘤发生。
• 酚类与对甲酚（p-Cresol）：这些物质会破坏肠道屏障的完整性。
• 硫化氢（H₂S）：高浓度的硫化氢会抑制结肠细胞利用丁酸作为能量，导致细胞“能量饥饿”并诱发炎症，这被认为是溃疡性结肠炎的潜在诱因之一。
• 支链脂肪酸（BCFAs）：这是蛋白质发酵的标志性产物，虽然毒性相对较低，但它们的升高往往意味着肠道环境的恶化。

这种“腐败发酵”主要发生在远端结肠，那里是碳水化合物最先被耗尽的地方，也是结直肠癌的高发部位。这非巧合。

关键在于“碳氮比”：别让细菌只吃肉

那么，我们该如何避免蛋白质的“黑化”？

研究人员认为，碳水化合物（纤维）的存在可以抑制蛋白质的腐败发酵。

这是一种名为分解代谢抑制的生存策略：只要有容易发酵的碳水化合物存在，细菌就会优先利用它们，而此时产生的酸性环境会进一步抑制蛋白水解酶的活性。

因此，问题的核心往往不在于肉吃多了，而在于菜吃少了。

植物蛋白 vs 动物蛋白

相比于红肉（富含血红素铁，可能催化致癌物 N-亚硝基化合物的形成），植物蛋白通常自带膳食纤维。这种自带解药的属性，使得植物蛋白在被细菌分解时，往往伴随着更有益的代谢环境。

肠道菌群与蛋白质代谢14 赞同 · 3 评论 文章

动物蛋白与植物蛋白对肠道微生态的不同“改造”与健康风险”6 赞同 · 2 评论 文章

脂 肪

与纤维（作为食物）不同，脂肪更多是通过改变肠道环境（特别是胆汁酸代谢）来间接筛选微生物。

长期以来，我们对脂肪的恐惧主要集中在变胖和心血管堵塞。但在微观视角下，高脂饮食对健康的打击是从肠道屏障的崩塌开始的。

这其中牵涉到两个核心机制：

胆汁酸的改变 与 内毒素的易位。

高脂饮食的代价：当助消化的胆汁变成致癌毒素

当你吃下一块肥美的五花肉，肝脏会立刻分泌胆汁酸（Bile Acids）来乳化这些油脂，帮助消化吸收。这本是正常的生理过程。

然而，问题在于量。

长期摄入高脂肪饮食，会迫使肝脏源源不断地向肠道泵入大量的初级胆汁酸。当这些胆汁酸流经小肠未被完全回收，进入结肠后，它们就落入了微生物的手中。

肠道细菌（如梭菌属）通过7α-脱羟基作用会将初级胆汁酸进行二次加工，转化为次级胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。

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次级胆汁酸的蓄积，是一个危险的信号：

• DNA 损伤：高浓度的次级胆汁酸具有较强的细胞毒性，能直接损伤肠上皮细胞的 DNA，诱发基因突变，被公认为结直肠癌（CRC）的潜在促进剂。
• 微生态失调：次级胆汁酸具有强大的抗菌能力，这听起来是好事，但它往往会杀死原本脆弱的有益共生菌，反倒是筛选出那些耐受胆汁酸的、促炎的机会致病菌（如沃氏嗜胆菌 Bilophila wadsworthia）。

当然，次级胆汁酸也有另一面——某些特定的衍生物（如 isoalloLCA）能特异性地抑制艰难梭菌等病原体。

但在典型的高脂“西方饮食”模式下，负面效应往往占据了主导地位。

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脂肪的类型（质量）远比数量重要

研究对比了饱和脂肪酸（如猪油、棕榈油）与多不饱和脂肪酸（PUFAs，如鱼油、亚麻籽油）：

-饱和脂肪：代谢性内毒素血症

摄入过多的饱和脂肪，不仅会降低微生物的多样性，更关键的是它充当了细菌毒素的载体。

革兰氏阴性菌的细胞壁成分——脂多糖（LPS，即内毒素），极易溶解在脂肪微粒（乳糜微粒）中。当饱和脂肪穿过肠壁进入血液时，它会顺手把 LPS 也带进去。

这就是著名的代谢性内毒素血症。血液中微量的 LPS 升高，会触发全身性的低度慢性炎症，诱导胰岛素抵抗，成为肥胖和糖尿病的隐形推手。

-Omega-3

相反，富含 Omega-3 的多不饱和脂肪酸，被证明能够增加产丁酸菌丰度，逆转由饱和脂肪引起的菌群失调，并有助于维护肠道屏障的完整性。

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维 生 素

我们常以为维生素只是为了身体好，其实肠道里的细菌也是维生素大户。

许多有益菌（如双歧杆菌）虽然能为我们合成维生素K和部分B族维生素，但它们自身往往无法从头合成生长所需的全部维生素（尤其是B族），必须依赖我们的饮食摄入或原本的交叉喂养网络。

B2（核黄素）

当饮食中缺乏维生素B2（核黄素）时，肠道中产丁酸菌（如普拉梭菌）就会因缺乏口粮而减少，而这可能间接给大肠杆菌等潜在有害菌腾出生存空间。

B9（叶酸）与 B12（钴胺素）

乳杆菌和双歧杆菌通常缺乏从头合成叶酸和钴胺素的完整酶系，属于维生素营养缺陷型微生物。必须依赖宿主摄入。如果叶酸摄入不足，这些益生菌的生长就会受限，进而削弱其对肠道微生态的调节功能。

B3（烟酸）

烟酸不仅是细胞能量代谢（NAD+合成）的关键前体，还是结肠上皮及免疫细胞表面 GPR109A 受体的特异性配体。烟酸通过激活该受体发挥抗炎作用，抑制促炎因子的释放。

缺乏烟酸会导致肠道免疫耐受性降低，增加结肠炎易感性，并伴随微生物群落Alpha 多样性的显著下降及微生态结构的崩塌。严重缺乏会导致糙皮病。

B7（生物素）

生物素是细菌羧化酶不可或缺的辅助因子，在菌群的种间竞争中起着关键作用。研究显示，在生物素缺乏的环境下，某些机会性致病菌（如鼠乳杆菌Lactobacillus murinus）会利用代谢优势发生异常增殖，导致严重的菌群失调；而恢复生物素水平则能有效遏制这种过度扩张，通过生态位竞争维持肠道微生态的稳态。

B族维生素与肠道菌群互作52 赞同 · 1 评论 文章

维生素A

维生素 A 的代谢产物（视黄酸）是调节肠道黏膜免疫的关键信号。它能直接促进 B 细胞分化，上调分泌型免疫球蛋白 A (sIgA) 的合成与分泌。sIgA 能够特异性地包裹细菌，在阻止致病菌黏附上皮组织的同时，协助乳杆菌(Lactobacillus) 等共生菌在黏膜表面的稳定定植，防止菌群易位。

维生素D

维生素 D 通过激活肠上皮细胞中的维生素 D 受体 (VDR)，上调紧密连接蛋白（如 Occludin 和 Zonulin）的表达，从而维持肠道屏障的物理完整性。

此外，维生素D还能发起主动进攻，它能诱导宿主分泌防御素和组织蛋白酶等抗菌肽。这种选择性压力有助于重塑菌群结构，研究显示其可显著促进Akkermansia muciniphila的生长，并抑制变形菌门等潜在致病菌。

维生素 C & E：调节氧化还原电位

肠道核心菌群（如厚壁菌门和拟杆菌门）多为专性厌氧菌，对氧气极为敏感。维生素 C 和 E 具有显著的抗氧化作用，能够清除肠腔内的活性氧 (ROS)，维持肠道较低的氧化还原电位。这种厌氧环境有利于核心有益菌的代谢与生存，同时限制肠杆菌科（多为兼性厌氧菌）等机会性致病菌的过度增殖。

维生素摄入水平肠道菌群可以告诉你14 赞同 · 0 评论 文章

下表列出了常见的维生素的食物来源，可供参考。

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矿 物 质

铁

铁是细菌界的稀缺资源。正常情况下，人体会限制肠道内的游离铁（营养免疫），防止细菌疯长。

但问题在于，沙门氏菌和致病性大肠杆菌等肠杆菌科细菌，进化出了极强的“抢铁工具”——铁载体(Siderophores)。相比之下，乳杆菌等有益菌抢夺铁的能力很弱。

人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长15 赞同 · 0 评论 文章

因此，一旦结肠中出现未被吸收的游离铁（比如吃太多红肉或过量补铁），这些铁就会优先被致病菌抢走，助长它们爆发性繁殖，从而压制有益菌并引发炎症。

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锌

锌不仅能加固肠道屏障，更是维持菌群结构稳定的关键。

研究发现，缺锌会直接导致肠道中的主力军——厚壁菌门的数量大幅下降。这种多样性的丧失，意味着肠道的定植抵抗力被削弱了。

膳食锌缺乏或过量对人体肠道菌群及健康的影响11 赞同 · 1 评论 文章

这就好比城墙上的守卫变少了，原本被压制的艰难梭菌就会趁虚而入，利用空出来的生态位大量繁殖并分泌毒素，引发生严重的肠道感染。

​这种微观层面的营养不良，往往是导致菌群失调和系统性炎症的隐蔽开端，也进一步凸显了通过高质量饮食纠正营养短板的紧迫性。

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进 食 时 间

前面关注了“吃什么”，“吃多少”，接下来我们来看第三个维度：进食时机。

人体内存在两套主要的生物钟系统：

• 中枢生物钟：位于大脑视交叉上核（SCN），主要受光线调节。
• 外周生物钟：位于肝脏、肠道等器官，主要受进食行为调节。

微生物也会“倒时差”

你可能不知道，肠道菌群也是分早班和晚班的。肠道微生物的组成和功能会呈现出显著的昼夜震荡。

• 活跃期（进食时）：那些负责能量代谢、DNA 修复和细胞生长的细菌基因会高度表达。
• 休息期（禁食时）：则转向解毒、运动和趋化性相关的基因表达。

这种节律性波动是如此重要，以至于产生的代谢物（如我们前面提到的短链脂肪酸、胆汁酸衍生物）在一天中的浓度也是波动的。这种波动指导着宿主的肝脏何时储存脂肪、何时释放葡萄糖。

现代生活方式：“光”与“食”错位

当我们在深夜（大脑认为是休息时间）吃一顿宵夜（肠道接收到工作信号）时，中枢生物钟和外周生物钟就发生了脱钩。

这种时钟错位会导致肠道微生物节律的丧失。原本应该在休息期清理毒素的细菌被迫加班处理食物，不仅效率低下，还会引发代谢混乱。这被认为是倒班工作者更容易患肥胖、糖尿病和肠道炎症的核心机制之一。

限时进食（TRE）：重启肠道节律

限时进食（Time-Restricted Eating, TRE）——即把每天的进食窗口限制在 8-10 小时内，其余时间禁食。

这不仅仅是减少热量摄入的手段，更是一种微生物重塑策略。

–恢复昼夜节律
TRE 能够强力恢复微生物群落的昼夜节律震荡。让不同的细菌在正确的时间做正确的事，重建宿主代谢通路与微生物活动的同步性。

-特定功能菌群的富集

延长的禁食窗口为特定共生菌提供了生态位优势。

研究显示，禁食期间，以AKK菌（Akkermansia muciniphila）为代表的黏液降解菌丰度显著增加。这类菌群利用内源性黏蛋白进行增殖，反向刺激杯状细胞分泌黏液，从而强化肠道屏障功能，减少内毒素血症风险。

-代谢保护
动物模型和人类研究，表明 TRE 可以预防由高脂饮食引起的肥胖和代谢综合征。哪怕摄入的总热量没有改变，仅仅是改变进食的时间窗口，就能显著改善血糖稳态。

对于现代人来说，最糟糕的饮食习惯可能是进食时间的不规律。今天不吃早饭，明天半夜撸串，这种行为让肠道微生物始终处于“倒时差”的应激状态中。

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因此，为了维护肠道健康，除了多吃膳食纤维、少吃加工食品外，我们还需要给微生物一个明确的作息表：在白天的活跃期进食，在夜晚的休息期禁食。这不仅是对身体的尊重，也是对居住在你体内的万亿微生物生命的尊重。

小结：从填饱肚子到精准滋养微生态

热量达标不代表菌群吃饱。必须保证膳食纤维的充足供应。这是防止菌群因底物匮乏而倒戈吞噬肠道黏膜的第一道防线。

蛋白质与脂肪对菌群的影响，可能取决于纤维的在场。控制饱和脂肪摄入，选择优质脂肪，能减少次级胆汁酸对有益菌的杀伤，避免内毒素血症。

均衡的微量营养素摄入，比如维生素和矿物质，能精准强化共生菌的竞争优势，助其在生态位争夺战中抢占先机，从而有效压制机会致病菌的野蛮生长。

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行动指南 —— 迈向精准与规律

当我们站在微生物生态学的前沿回望，传统的“金字塔式”饮食建议显得过于粗糙且缺乏维度。Singh等人的数据警示了“饮食大波动有风险”，Estrela等人的机制揭示了“细菌怕长期挨饿”，而Sanz等人的综述则描绘了通过饮食调节菌群的多维度健康蓝图。

这就要求我们必须升级我们的营养系统，从单纯关注成分转向关注生态稳定性与精准化。

新时代的营养观

对于普通大众而言，建立一个基线饮食节奏至关重要。

建立核心菜单

不要让每一顿饭都成为随机事件。尝试确立每天固定的核心食物，例如早餐固定的全谷物燕麦，或晚餐固定的深色蔬菜。这能确保护肠道内的核心共生菌每天都能获得稳定的底物供应，避免其因“断粮”而进入休眠或衰退。

平滑过渡

当你试图改变饮食习惯（比如从高碳水转向低碳水，或者开始吃地中海饮食）时，切忌急刹车或急转弯。根据 Estrela等人的理论，剧烈变换的底物会诱发细菌的饥饿应激和黏液降解。更合适的做法是循序渐进，给微生物群落留出数周的适应期，让代谢网络慢慢重塑。

精准营养 2.0：整合微生物组

每个人的肠道菌群构成都是独一无二的，这意味着同样的食物在不同人体内会引发截然不同的微生物反应（例如，不同人吃同样的香蕉，血糖反应可能截然不同）。未来的营养干预将不再是千篇一律的指南，而是根据人群的代谢表型或微生物特征，提供分层建议。

肠道菌群监测

比如说核心菌群，如厚壁菌门/拟杆菌门比值、产丁酸菌比例等指标，建立个人化菌群基线。

长期的饮食习惯会在菌群上留下印记。例如，长期缺乏膳食纤维的人，其肠道内负责降解植物多糖的酶系可能已经退化。此时若盲目大量补充纤维，不仅无法被利用，反而可能导致腹胀不适。这时肠道菌群数据能提示我们，可能需要采用缓慢饮食过渡方案，给菌群以适应和重建的时间。

靶向性补充

针对特定的功能缺失进行干预。例如，如果发现黏液降解菌（如 Akkermansia）异常升高，这往往是肠道缺乏膳食纤维、菌群正在吃内源性黏液的信号。可能不仅要补充益生菌，更需精准增加抗性淀粉、菊粉等摄入，以提供替代碳源，保护肠道屏障。

拥抱时间营养学

我们不仅要问吃什么，还要问什么时候吃。微生物组具有自身的昼夜节律，这种节律受宿主进食时间的强烈驯化。

保持规律的进食时间，避免深夜进食

这能让微生物群的代谢活动与宿主的生理时钟同步，优化代谢产物的分泌时机，使其在宿主最需要的时候（如日间活动时）发挥作用。

避免长期的随机断食

间歇性断食在某些情况下有益，但无序的、饥一顿饱一顿的“随机断食”是细菌的噩梦。如果你选择断食，请保持断食窗口的规律性，让细菌能够建立起预期的代谢循环。

保持饮食的节奏，不仅仅是一种自律的生活态度，更是一种对生命的敬畏。维护肠道内的和平与稳定，我们实际上是在守护自身健康的根基。正如研究所示，每日稳定摄入蔬菜、水果等富含纤维的食物，远比间断性大量食用更能维持菌群多样性。
在这个充满不确定性的世界里，科学的节奏与精准的滋养，或许就是你能给身体最好的确定性。

主要参考文献

Estrela S, Long JZ, Huang KC. How nutrient starvation impacts the gut microbiome. Nat Microbiol. 2025 Nov;10(11):2663-2672. doi: 10.1038/s41564-025-02139-9. Epub 2025 Sep 30. PMID: 41028229.

Singh R, McDonald D, Hernandez AR, Song SJ, Bartko A, Knight R, Salathé M. Temporal nutrition analysis associates dietary regularity and quality with gut microbiome diversity: insights from the Food & You digital cohort. Nat Commun. 2025 Sep 30;16(1):8635. doi: 10.1038/s41467-025-63799-z. PMID: 41028733; PMCID: PMC12484809.

Sanz Y, Cryan JF, Deschasaux-Tanguy M, Elinav E, Lambrecht R, Veiga P. The gut microbiome connects nutrition and human health. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025 Aug;22(8):534-555. doi: 10.1038/s41575-025-01077-5. Epub 2025 Jun 4. PMID: 40468006.