肥胖与代谢综合征，膳食纤维干预的相关进展

谷禾健康

肥胖和代谢综合征在全球范围内日益流行，是21世纪人类健康面临的重大威胁之一。据世界卫生组织(WHO)全球数据估计，目前全球约13%(即近65亿)成年人口受肥胖症影响。

肥胖和代谢综合征对健康的危害包括增加患心血管疾病、糖尿病和高血压的风险，影响身体的免疫系统和内分泌系统，还可能导致肝脏疾病等。

更令人担忧的是，模型预测到2030年，约五分之一的成年人将患有肥胖症，这些数字突显了寻求新疗法的迫切需要，这些新疗法将独特地利用肥胖和代谢综合征背后的复杂途径来促进体重减轻以及代谢和免疫系统的调节。

“肥胖”是指身体过度脂肪堆积，超过正常范围的体重。通常是由于摄入热量过多，消耗热量不足导致的。同时肥胖患者还伴有慢性低度炎症，以及肠内分泌和神经激素的失调。

体重通过激素、神经和代谢途径之间复杂的相互作用进行调节，并受到许多环境因素的影响。能量摄入和支出之间的不平衡可能是由于多种因素造成的，包括饮食行为的改变、异常的饱腹感或饥饿感以及低能量支出。

目前主要有两种新兴的治疗方式：通过肠道微生物群和膳食纤维。肠道微生物群通过涉及粘膜和全身免疫、激素和神经系统的多种机制，深刻影响能量稳态的各个方面。

膳食纤维对新陈代谢和肥胖的益处也已通过机制研究和临床试验得到证明，在本文，我们讨论了不同纤维的理化特性、纤维和肠道微生物群如何相互作用以调节体重稳态的最新发现，以及与使用膳食纤维作为补充策略。

了解膳食纤维沿胃肠道的生理效应，包括肠道微生物群的作用，将支持开发利用微生物群和临床特征来预测个体对纤维补充反应的精准医学方法，用于调节免疫、代谢和体重稳态。随着临床前和临床研究继续探索膳食纤维能够促进哪些与健康相关的微生物群和代谢物，对这种纤维-微生物群的相互作用将为开发基于纤维的精准营养提供框架，以实现更优化、个性化的肥胖和代谢综合征相关治疗。

01
关于肥胖你需要知道的

为了更好地预防和改善肥胖，我们需要先了解关于肥胖的一些知识。

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肥胖的病理生理学

✦ 肥胖患者肠内分泌和神经激素会失调

肥胖不仅仅是体重过高，其实是一种复杂的慢性进行性疾病，其特征是体内脂肪堆积过多以及肠内分泌和神经激素信号通路失调，从而增加食欲和能量储存。

✦ 肥胖还伴有慢性低度炎症

肥胖也被描述为一种慢性低度全身炎症，循环促炎细胞因子水平升高，对中枢神经系统(CNS)以及参与能量和代谢稳态的所有器官产生负面影响。

肥胖个体下丘脑尺寸的增加被认为是由于下丘脑炎症所致，这将加剧能量稳态失调。内脏脂肪组织和胃肠道失调似乎是全身炎症的主要原因。来自肥胖动物模型的大量证据支持肠道微生物群衍生的脂多糖数量增加通过增强细胞旁运动或通过乳糜微粒运输的跨细胞途径进入体循环的作用，从而启动许多炎症途径，进一步导致体重增加。

尽管来自人类研究的证据不如来自动物模型的结果清楚地表明肠道来源的脂多糖与肥胖之间的关联，但人体中的一些研究结果已将全身性脂多糖增加与肥胖联系起来，特别是与肥胖相关的代谢疾病风险。

此外，一些人类研究的结果表明，高水平的餐后内毒素血症先于2型糖尿病的发生，这表明存在潜在的致病作用。

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能量稳态的控制

在正常生理条件下，能量稳态通过调节饮食行为和能量储存的肠内分泌和神经激素信号通路受到严格控制。除了胰腺产生胰岛素和胰高血糖素之外，胃肠道和脂肪组织也会产生主要整合在下丘脑内的信号，以调节食物摄入和能量消耗。

✦ 肠内分泌激素有促食欲和抑制食欲两种作用

肠内分泌激素，由整个胃肠道中专门的肠内分泌细胞(EEC)响应营养和其他信号而释放。这些激素在胃肠道和远处器官中发挥局部作用，协调能量稳态的维持，包括饥饿、饱腹感、肠道屏障完整性、肠道转运、血糖控制和整体能量平衡。

肠内分泌激素的功能可根据其促食欲(刺激食欲)和厌食(抑制食欲)特性大致分类。胆囊收缩素(CCK)、肽 YY(PYY)、胰高血糖素样肽1(GLP1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胃泌酸调节素是主要由小肠EEC产生并在餐后释放以诱导饱腹感和减少食物的摄入。

从胃中释放的生长激素释放肽和从结肠中的EEC释放的胰岛素样因子5(INSL5)充当促食欲信号。瘦素和脂联素从脂肪组织中释放，也有助于调节饮食行为和能量稳态。

主要肠道激素及其对能量稳态的影响

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

✦ 进食速度和食物适口性也会影响能量摄入

然而，肠道源性食欲激素的水平并不一定与能量摄入相关；此外，一些研究表明，人类对急性饮食的激素反应并未表现出对常量营养素摄入量长期差异的实质性适应。这些发现表明，其他因素，例如食物能量密度和食物摄入速度以及食物的适口性，可能会增加人类的能量摄入。

✦ 中枢神经系统调节饥饿、饱腹感和能量储存

中枢神经系统是多种肠道源性激素的重要作用部位，也是通过整合涉及自主下丘脑回路、皮质执行回路和皮质边缘奖励通路的大脑网络来调节饥饿、饱腹感和能量储存的中枢调节器。

下丘脑的弓状核内有两个独立且相对的神经元群：促食欲NPY-AgRP神经元和促厌食POMC-CART神经元。

NPY-AgRP神经元被能量不足和信号(如生长激素释放肽)激活，以刺激食物摄入，并被胃肠道中营养物质的存在和饱足信号(如CCK和PYY)抑制。相比之下，瘦素等信号激活POMC-CART神经元会抑制进食，并由于释放与大脑黑皮质素受体结合的α-黑素细胞刺激激素而改变葡萄糖代谢。

✦ 肥胖患者的能量信号受损导致易暴饮暴食

有证据表明，肥胖成人中营养信号的受损会导致暴饮暴食和肥胖。在一项针对健康体重个体和肥胖个体的单盲、随机、对照交叉研究中，结果显示，肥胖个体在大脑对摄入营养素的反应中表现出整体和营养特异性受损。因此肠道和脂肪源性激素以及中枢神经系统共同是能量稳态治疗操纵的基本目标。

过去二十年的研究表明，肥胖代谢特征的特征是人类血清胆囊收缩素、胰岛淀粉样多肽、胃饥饿素、INSL5和胰岛素水平升高，同时瘦素、GLP1和PYY水平降低。

重要的是，这些血浆激素水平被发现随着减肥手术后肥胖的解决而恢复正常，从而强调了它们作为关键治疗靶点的作用。

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基于药物的疗法

✦ 激素药物的疗法会受到胃肠道耐受性的影响

针对肥胖的内源性神经分泌机制的药物是治疗肥胖和代谢综合征最有效的长期药物疗法。GLP1激动剂(索马鲁肽、利拉鲁肽和西他列汀)已被证明对持续减肥和改善心脏代谢功能具有良好功效。

使用作用于GIP、GLP1或胰高血糖素受体的双重和三重激素受体激动剂的临床试验已显示出在减肥和改善代谢参数方面的卓越功效。

然而，这些基于肠降血糖素的疗法的使用目前受到高成本、有限的医疗保健覆盖范围和胃肠道耐受性问题的限制。此外，人们还担心这些药物对肠道功能的长期影响。

✦ 基于饮食的疗法将是未来的趋势

由于这些限制，人们越来越有兴趣开发替代性肠促胰岛素靶向疗法，特别是基于饮食的方法，通过使肠促胰岛素激素(如GLP1和GIP)水平正常化来治疗肥胖并预防肥胖相关代谢功能障碍的发生。

02
膳食纤维和代谢健康

在动物模型和人类中进行的大量研究表明膳食纤维摄入对宿主代谢和减肥有好处，因此增加膳食纤维摄入量作为一种基于饮食的肥胖疗法已引起广泛关注。

膳食纤维是碳水化合物的一种聚合物，主要存在于植物食物中，可抵抗哺乳动物基因组中编码的酶的消化；它们到达近端结肠，在其中经历肠道微生物群不同速率和程度的糖分解发酵。

✦ 目前大部分人群膳食纤维摄入不足

膳食纤维的生理益处多种多样，取决于其理化特性和摄入量，膳食纤维的推荐膳食摄入量为每1000kcal 14克(成年女性每天25克，成年男性每天38克)。然而，目前大部分人群通常每天摄入的纤维少于15克，即推荐量的一半左右。

✦ 肠道微生物在纤维代谢促进健康中起重要作用

几项大型前瞻性研究已经证明了纤维消耗与代谢健康之间的关联，目前的工作强调了肠道微生物群在将膳食纤维摄入与有益效果联系起来。

越来越多的证据表明，肠道微生物群通过涉及免疫、激素和神经系统影响的多种机制，深刻影响能量稳态的各个方面，并且肠道菌群失调或肠道微生物类群的异常组成可能会导致能量代谢紊乱并对脂肪组织、肌肉和肝脏造成影响。

肠道微生物群发酵纤维会释放出多种代谢物，包括短链脂肪酸、酚类和吲哚化合物、支链脂肪酸、乳酸、琥珀酸和各种气体(氢气、二氧化碳、甲烷、一氧化氮和含硫化合物)。

肠道微生物产生代谢物的途径和前体对饮食摄入具有高度适应性；因此，通过特定的饮食干预措施(例如膳食纤维)来针对微生物代谢是改善代谢功能障碍和肥胖的关键因素。

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短链脂肪酸

短链脂肪酸是通过微生物可接触的膳食纤维发酵产生的主要代谢物，人体肠腔中主要短链脂肪酸的相对比约为乙酸盐(60)：丙酸盐(20)：丁酸盐(20)。

短链脂肪酸可以通过与G蛋白偶联受体相互作用并抑制组蛋白脱乙酰化来介导多种局部和外周效应，从而导致基因表达的表观遗传调节变化。

丁酸盐在结肠中被结肠细胞用作能量来源，而丙酸盐和乙酸盐通过门静脉吸收到肝脏，其中丙酸盐主要用作糖异生和脂肪生成的底物；相反，乙酸盐以更高的量进入体循环。

✦ 短链脂肪酸影响激素分泌从而改善葡萄糖代谢

除了纤维对胃排空和抑制消化的影响已得到充分证明外，增加饮食中的纤维含量可能会通过产生短链脂肪酸来帮助减肥和葡萄糖代谢。

大量体外和小鼠研究表明，短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体GPR41和GPR43(也称为FFAR3和FFAR2)直接刺激肠道肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)。

体内研究表明，急性直肠输注醋酸盐或短链脂肪酸混合物会增加PYY和GLP1的全身水平。此外，一项人体研究表明，与单独使用菊粉相比，在20名健康成年人中，急性口服菊粉丙酸盐会增加全身PYY和GLP1的水平，并减少食物摄入量，这表明丙酸盐水平增加在调节血糖新陈代谢方面发挥着作用。

✦ 短链脂肪酸影响神经系统抑制食欲和能量摄入

短链脂肪酸还可以直接与肠神经系统相互作用，从而允许肠道来源的短链脂肪酸向大脑直接发出信号。小鼠研究表明，短链脂肪酸给药可通过中枢神经系统相关机制抑制食欲和能量摄入。

此外，体外和小鼠研究表明，短链脂肪酸可以通过多种机制增强血脑屏障，包括减少氧化和促炎途径以及增加紧密连接蛋白。

在小鼠研究中，乙酸盐和丁酸盐已被证明可以穿过血脑屏障并刺激迷走神经和下丘脑，从而调节食物摄入量和饱腹感。使用功能性磁共振成像的人体研究表明，结肠丙酸盐输送减少了与食物渴望相关的大脑区域的活动，并减少了食物摄入量。

需要注意的是，尽管在人脑和脑脊液中发现了可测量浓度的短链脂肪酸，但人脑对循环短链脂肪酸的摄取似乎有限，这表明一些记录在案的循环短链脂肪酸对大脑活动的影响可能是这是由于短链脂肪酸诱导的与免疫和内分泌系统的相互作用，而不是大脑内的直接相互作用。

短链脂肪酸对能量稳态的作用机制

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✦ 短链脂肪酸影响脂肪的分解和积累

在培养的小鼠和人类脂肪细胞中，乙酸盐和丙酸盐已被证明能够以G蛋白偶联受体依赖性方式促进脂肪分解并抑制脂肪生成，从而可能减少非脂肪组织和脂肪组织中的全身脂质循环和脂肪积累，同时还提高胰岛素敏感性。

在人类研究中，短链脂肪酸的直肠给药已证明可以促进全身脂肪分解，并且在体外培养的人类脂肪细胞中，短链脂肪酸也已被证明可以刺激瘦素分泌。短链脂肪酸还可以减少人类外植体脂肪组织的促炎细胞因子分泌，因此可能有助于减少与肥胖相关的全身低度炎症。

注意：仍然存在一些不确定性

然而，尽管大量工作支持短链脂肪酸在调节体重增加和宿主代谢方面具有潜在的有益作用，但该领域关于短链脂肪酸在肥胖中的作用仍然存在很大的不确定性，因为许多影响主要体现在小鼠模型无法在人类研究中复制。

事实上，据报道短链脂肪酸水平升高和降低都与肥胖有关。然而，大多数人类研究测量粪便样本中的 短链脂肪酸，这反映了生产、吸收和利用的净结果，并不一定反映可能更相关的全身水平。

为了支持这一观点，对160名BMI在19.2 kg/m2至41kg/m2且葡萄糖代谢正常或受损的参与者进行的横断面研究中证明，全身短链脂肪酸水平与空腹甘油呈负相关。三酰甘油和游离脂肪酸，与空腹GLP1呈正相关，而粪便水平与这些参数均无关联。此外还发现循环醋酸盐与胰岛素敏感性之间呈负相关，而丙酸盐与胰岛素敏感性呈正相关。

总体而言，研究短链脂肪酸对宿主代谢的生理影响的可用人体体内数据仍然有限。由于纤维、肠道微生物群和人体新陈代谢之间相互作用的复杂性，目前尚不清楚增加纤维摄入量的有益影响是由于微生物代谢和某些代谢物(例如短链脂肪酸)的产生或其他有据可查的影响而产生的纤维的变化，包括运输时间、营养吸收或粪便膨胀和结合的改变。

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乳酸和琥珀酸

除了短链脂肪酸之外，肠道微生物群还在膳食纤维发酵过程中产生乳酸和琥珀酸，然而，这些代谢物通常被认为是微生物生产短链脂肪酸的中间体。

✦ 肥胖和代谢综合征患者乳酸和琥珀酸含量增加

乳酸和琥珀酸以低浓度存在于血液和组织中，与没有肥胖的人相比，在肥胖和代谢综合征患者中检测到的水平有所增加。乳酸是宿主衍生的葡萄糖代谢产物，当糖酵解通量超过线粒体氧化时，血液中的乳酸会增加。

✦ 乳酸可能作为活性信号分子减少促炎反应

因此，乳酸可以被认为是葡萄糖代谢受损的生物标志物。此外，体外和小鼠研究表明，乳酸可以作为活性信号分子，调节脂肪细胞功能和代谢，并通过GPR81依赖性和非GPR81依赖性来减少脂肪组织和免疫细胞功能中的促炎症反应。

由于这些有益的发现，有人建议通过增加纤维摄入量和由此产生的乳酸产量来靶向GPR81可能代表肥胖和代谢紊乱的新治疗靶点。

✦ 琥珀酸作为代谢稳态的一种信号分子

尽管琥珀酸传统上被认为是三羧酸循环的代谢物，但目前的研究已证明琥珀酸可作为参与应激和组织损伤的代谢信号。

肠腔中琥珀酸含量较低，但对小鼠的研究发现，细胞外琥珀酸的浓度随着纤维摄入量的增加而增加。琥珀酸可以通过与几种不同细胞类型(包括脂肪细胞和免疫细胞)上的琥珀酸受体1(SUCNR1；也称为GPR91)结合而充当信号分子。

在人类中，横断面研究报告称，血浆琥珀酸水平、肥胖和葡萄糖代谢损伤之间存在负相关。据报道，琥珀酸还可以充当生热激活剂和褐变剂，并且对脂肪分解具有影响。

一项使用脂肪细胞特异性Sucnr1敲除小鼠和从肥胖人群中分离出的人类脂肪细胞的研究发现，通过与SUCNR1相互作用调节脂肪细胞中的生物钟和瘦素表达，琥珀酸诱导的代谢效应具有新功能。

✦ 琥珀酸可能有助于解释代谢与炎症之间的联系

还有强有力的证据表明琥珀酸-SUCNR1信号传导可以充当代谢应激和炎症之间的联系。

利用人类原代巨噬细胞证明，细胞外琥珀酸可以诱导巨噬细胞产生抗炎作用。有趣的是，肥胖与全身琥珀酸水平高有关，但脂肪组织驻留巨噬细胞中琥珀酸受体的表达减少，这可能有助于解释为什么肥胖患者往往无法控制炎症。

在小鼠模型中，研究表明，肠道微生物群响应补充低聚果糖 的饮食而产生的琥珀酸增加，通过充当肠道糖异生的底物并随后减少肝脏葡萄糖的产生来改善血糖控制和能量代谢。

随着越来越多的研究检查琥珀酸诱导的生理效应，它可能有助于阐明细胞外琥珀酸的作用及其在调节宿主代谢中的局部和全身作用模式以及如何最好地针对这些途径。

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肠道气体

✦ 微生物发酵膳食纤维产生的气体会导致一些胃肠道症状

膳食纤维经微生物发酵还会进一步产生H2、CO2和CH4等气体。然而，纤维发酵过程中气体产量的增加可能会引起不良症状，并且是个体不耐受高水平纤维的主要原因之一。

因此，还需要进行更多研究来增加肠道气体对宿主生理和代谢影响的了解，使用纤维和大量营养素的饮食控制来减轻患有与产气相关的胃肠道疾病的患者症状。

03
膳食纤维对胃肠道的生理作用

了解膳食纤维在胃肠道中的生理效应机制，包括其与肠道微生物群的作用，将有助于开发基于膳食纤维的补充策略，以调节免疫、代谢和体重稳态。

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膳食纤维的异同

所有膳食纤维的共同特征是它们的低聚或多聚碳水化合物结构可抵抗小肠的消化，并且如果分离和合成，则对人类健康显示出生理益处。然而，纤维之间的化学和物理结构以及理化特性存在巨大的异质性。

常见分离和合成的商业膳食纤维

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✦ 膳食纤维的差异会影响其对人体的作用

具有较长、无支链的线性碳水化合物结构(如纤维素)通常不溶于水性溶剂，阻碍了人类肠道微生物群对其进行发酵，使较少的微生物能够接触到这种结构。

相比之下，具有混合连接或支链的低聚合物和聚合物通常可溶于水，更容易被肠道微生物接近。因此，随着聚合度的增加，可溶性纤维倾向于将水和其他化合物截留在聚合物内和聚合物之间，从而以浓度依赖性方式增加粘度。分子量也会影响微生物的发酵和短链脂肪酸生产速率；然而，分子量与发酵之间的关系取决于纤维结构，且不一定是线性的。

尽管纤维通常根据物理化学性质(例如溶解度、粘度、结合能力或发酵性)进行分类，但这种分类并不能反映离散纤维结构所表现出的全部性质。

例如，来自高粱或稻米等草类的阿拉伯木聚糖低聚物或简单结构的聚合物很容易发酵，而复杂结构的阿拉伯木聚糖要么在整个结肠中缓慢发酵，要么很难被人类肠道微生物群作用。

因此，了解纤维的结构和理化特性，尤其是分离或合成后的纤维，对于更精确地应用纤维来治疗肥胖至关重要。

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近端胃肠道的生理反应

膳食纤维的理化特性影响它们在胃肠道中的作用，从而决定它们对炎症、代谢和能量稳态的影响。

✦ 粘性纤维和较大纤维会增加饱腹感并减少摄入

从口腔开始，粘性纤维和大纤维颗粒(如谷类麸皮)可以通过获得更坚硬和耐嚼的食物基质来延长咀嚼和口腔感官暴露，从而改变内分泌相对饱腹感的反应并减少能量摄入。

当食品应用中热量密集的糖和脂肪减少时，菊粉、低聚果糖和微纤丝纤维等纤维也可以保持感官特性(如甜味和口感)。天然食品中的纤维基质进一步充当唾液淀粉酶等消化酶的屏障。咀嚼过程中这些三维植物细胞壁结构的维持影响细胞内成分(如淀粉)沿胃肠道的生物利用度。

增加食糜粘度的纤维，例如较高分子量的混合连接或支化聚合物和微纤丝纤维，可促进胃扩张并延迟胃排空。小肠腔内增加的食糜粘度通过限制营养物质向粘膜扩散和内源性消化酶的活性进一步延迟营养物质吸收，这通过触发回肠破裂进一步减慢近端胃肠传输。

✦ 纤维结构影响脂质的吸收和利用率

除了粘度之外，某些纤维结构还可以结合或捕获化合物，例如常量营养素和微量营养素、酚类和胆汁酸，从而延迟或阻止小肠吸收。胆汁酸与膳食纤维的结合会干扰胆汁酸的肠肝循环并阻碍胶束形成，从而减少脂质的吸收和利用率。

此外，增加纤维结合胆汁酸向大肠的输送可能会导致微生物胆汁盐水解酶和 7α-脱羟酶将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。对人类和小鼠的研究以及使用分离的人类胰岛和哺乳动物培养细胞的体外实验表明，这些次级胆汁酸通过多种膜和核受体(包括G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)和法尼醇X受体，导致饱腹感增加、肝糖原合成、肝脏、棕色脂肪和肌肉组织中的胰岛素分泌和能量消耗。

一项针对肥胖和2型糖尿病患者(n=23)的研究证明，将结合胆汁酸输送到回结肠区域可降低餐后血糖和空腹胰岛素水平，并增加GLP1分泌，这支持了胆汁酸在葡萄糖代谢中的作用。

✦ 膳食纤维会影响小肠对营养的反应

尽管了解甚少，但膳食纤维可能会进一步改变驻留的小肠微生物群，在大鼠模型中显示这种相互作用会影响小肠营养感应，特别是低聚果糖诱导的脂质感应，从而促进肠内分泌细胞(EEC)释放GLP1以增加饱腹感。

在培养细胞、动物模型和人类中进行的大量工作也表明微生物代谢物与胃肠道味觉受体表达和活性的改变有关，从而导致味觉偏好和食物摄入的改变。

最后，所有膳食纤维，无论是天然存在的、分离的还是合成的，都可以通过简单地用不可消化的碳水化合物代替一部分可消化的化合物来减少能量摄入，这与能够在不改变感官特性的情况下在食物中实现更高水平的较低粘性纤维相关。

总体而言，小肠的营养吸收率受到结构依赖性的影响，增加了纤维消耗的阻碍。这有助于促进饱腹感，减弱餐后血糖、血脂和炎症反应，而这些反应通常在肥胖症中失调。

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结肠和肠道微生物群

纤维摄入量的增加相当于未吸收的营养物质增加，这些营养物质到达近端结肠并可供人体肠道微生物群利用。

膳食纤维对胃肠道的生理影响

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✦ 微生物对膳食纤维作用改善排便和减轻炎症

与小肠中的化合物结合的纤维进一步在结肠中被作用，使底物和其他生长因子接近利用它们的特定微生物。肠道微生物群对发酵缓慢或发酵不良的化学和物理结构，如大纤维颗粒、纤维素或车前草，通过刺激蠕动、粘膜分泌和抑制水的重吸收来提供其他胃肠道益处，这已被证明可以增加体积和软化人类粪便。

这些纤维通过抑制微生物发酵可能减少结肠转运时间，促进结合化合物的排泄并减轻全身炎症。尽管可发酵纤维还可以通过增加微生物生物量以及产生短链脂肪酸和气体来影响结肠转运时间，但纤维发酵的主要生理效应归因于假定有益微生物的结构特异性扩张以及随后结肠内短链脂肪酸和其他代谢物的产生。

✦ 富含膳食纤维的饮食使肠道微生物群更丰富

纤维到达结肠时会引发微生物群落内复杂的交互作用，这些群落共同获取、降解和利用代谢产物，最终丰富了成员多样性。

初级降解和次级发酵释放短链脂肪酸、气体和其他代谢产物，被代谢物利用者进一步转化，影响与结肠细胞的相互作用。

消耗可发酵纤维支持多种微生物群成员，解释了纤维结构多样的饮食与多样化微生物群的关联，这是健康肠道微生物组的特征。

结肠中成员的富集和代谢产物的促进取决于纤维结构、个体群落和生态因素，如结肠微环境。研究表明，特定饮食可增加能量利用，降低脂肪含量，并提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，而食物摄入量无显著变化。

✦ 复杂结构的膳食纤维增加结肠远端的短链脂肪酸产量对代谢有利

尽管纤维发酵过程中微生物群落产生的副产物主要发生在结肠近端，但通过消耗具有结晶或复杂结构的纤维可以减慢发酵速率，从而减轻肠道气体的产生并将短链脂肪酸输出转移到远端。

研究表明，增加短链脂肪酸远端产量可通过上调PYY和GLP1等肠内分泌激素，对人类的饱腹感、血糖和能量代谢产生有利影响。

事实上，在肥胖男性中，远端结肠中施用的醋酸盐增加了脂肪氧化和循环PYY；然而，当在近端结肠中施用醋酸盐时，没有看到效果。尽管向增加脂肪氧化和PYY产生的转变意味着有利的能量代谢，但仍需要进一步研究来确定是否可以通过增加远端结肠中纤维发酵和短链脂肪酸的产生来减少体重和肥胖。

✦ 远端结肠可能是未来治疗肥胖的靶点

糖分解发酵向远端结肠的扩展和延伸进一步减少了膳食和粘膜蛋白质的发酵。蛋白水解发酵的抑制部分是由于肠道微生物对碳水化合物而非氨基酸的普遍偏好，以及乳酸和纤维发酵过程中结肠pH值降低抑制蛋白水解酶。

人类蛋白水解发酵的减少可能会随后降低被认为有害和促炎的病原体(例如脱硫弧菌)和代谢物(例如氨或对甲酚)的水平。纤维和蛋白质发酵之间的平衡已在人类身上得到证实，因为增加抗性淀粉的剂量以及将饮食模式从高蛋白、低碳水化合物转变为体重维持饮食已被证明可以增加粪便中的短链脂肪酸并减少支链脂肪酸，支链氨基酸发酵产生的代谢物。

促进结肠中短链脂肪酸的产生可能会通过刺激粘液分泌、上调紧密连接蛋白、增加抗菌肽浓度和调节结肠上皮增殖来增强胃肠道屏障完整性，共同减轻细菌脂多糖的易位和随之而来的代谢性内毒素血症。总之，这些结果支持将远端结肠作为控制肥胖的治疗靶点。

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其他因素的影响

除了膳食纤维结构之外，还有一些生态因素会影响纤维发酵过程中促进健康相关的微生物和代谢物的产生。

✦ 结肠转运时间影响微生物群和宿主代谢

结肠转运时间被认为是影响肠道微生物群和宿主代谢的关键因素，转运时间较慢与纤维发酵速率降低和短链脂肪酸减少、远端结肠pH值和蛋白水解发酵增加以及肠道对粪便能量的回收减少。

体外实验进一步表明，结肠pH值的降低可通过选择对酸敏感的微生物(如拟杆菌)来塑造参与纤维结构发酵的独特微生物群落。由于参与结肠纤维发酵的大多数共生微生物是专性厌氧菌，因此如在炎症中观察到的那样，结肠微环境中氧浓度的增加，也通过支持耐氧微生物(例如大肠杆菌)的大量繁殖来形成特殊菌群成员。

✦ 不同人群对补充膳食纤维会产生个性化反应

由于生态因素影响微生物对膳食纤维的个体化反应，因此在实施基于可发酵纤维的治疗策略来预防和治疗肥胖和代谢综合征时，需要从个人生态角度出发。

据报道，纤维引起的肠道微生物群变化仅限于少数主要反应类群，而其余成员和代谢副产物则发生更多个性化变化。

例如，数十年的人类研究证实，低聚果糖和低聚半乳糖等益生元寡糖可通过选择性促进经常用作益生菌的乳酸菌和双歧杆菌来增加乳酸和乙酸，从而为人类带来健康益处。

丁酸盐生产菌

体外研究还表明，厌氧丁酸菌、真杆菌、粪杆菌等丁酸盐生产菌可以通过乳酸和乙酸的交叉喂养或通过利用抗结晶淀粉、木聚糖和菊粉等底物来富集。

丙酸盐生产菌

另外，丙酸盐生产者，如拟杆菌属、副拟杆菌属、葡萄杆菌属和韦荣球菌属，可以通过交叉饲喂乳酸和琥珀酸盐或通过降解底物(如酯化抗性淀粉、果胶和木聚糖)来富集。

下一代益生菌

下一代益生菌有望改善患有肥胖和代谢综合征的成年人的代谢，其中包括Akkermansia muciniphila或Anaerobutyricum soehngenii ，这两种细菌已被证明可以通过补充纤维来丰富。

小结

因此，可发酵膳食纤维可用于选择性地扩大肠道微生物群内与健康相关的类群。然而，仍需要进行更多研究来阐明与肥胖和代谢功能障碍有因果关系的其他共生微生物和代谢物，并可通过选择膳食纤维来靶向。

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拓展：肠脑轴的调节

肠脑轴连接肠道和中枢神经系统，促进双向通讯。这一过程牵涉到肠神经系统、迷走神经、内源性大麻素系统以及神经免疫和神经内分泌通路。

肠道代谢产物可直接调节神经系统活动，通过作用于肠神经元、迷走神经和交感神经末梢，或者经体循环传输至大脑。

★ 肠道微生物产生的多种神经递质会影响食欲

此外，肠道微生物还产生多种神经递质，如血清素、多巴胺、乙酰胆碱和GABA(γ－氨基丁酸)，这些物质通过迷走神经在肠神经系统或中枢神经系统内发挥作用。一项小鼠研究指出，细菌肽聚糖片段与大脑下丘脑神经元上的NOD2相互作用，调节食物消耗和体温，进而影响食欲。

研究者还发现，从肥胖小鼠体内提取的微生物移植到瘦小鼠体内，可影响大脑奖励系统，与微生物代谢产物3-3′-羟苯基丙酸存在因果关系，影响多巴胺能和阿片类标记物，进而调节食欲行为和动机。进一步分析显示，嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia)、Muribaculum、普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和副拟杆菌(Parabacteroides)的水平与3-3′-羟苯基丙酸血浆水平相关。

肥胖症中微生物群与肠道之间的相互作用

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

这些研究共同表明，肠道微生物群与宿主相互作用，通过不同的自主神经和体细胞神经内分泌途径改变新陈代谢，并且肥胖患者的这些相互作用发生了实质性改变。实际上，每个途径都代表了可以通过饮食干预(例如增加纤维摄入量)进行调节的潜在途径。

扩展阅读：

体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）

04
治疗肥胖的精准医学方法

治疗肥胖症的精准医学方法是通过个性化的诊断和治疗方案来帮助患者减肥和改善健康状况。这种方法结合了先进的科学技术和专业知识，以确保每位患者都能得到最有效的治疗。

通过精准医学方法，医生可以根据患者的基因、生活方式、肠道微生物群和其他因素制定个性化的治疗计划，从而更好地管理和治疗肥胖。

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根据微生物组进行个性化饮食治疗

对于减肥饮食干预的反应存在着高度的个体差异，这种差异可以归因于多种因素，包括遗传背景、微生物群组成以及生活方式因素(如进餐时间、睡眠、锻炼和昼夜节律)。为了实现减肥效果，需要确定影响个体对饮食干预反应的关键因素，并制定个性化的营养策略。

✦ 肠道微生物群是预测减肥效果的良好指标

研究表明，基线微生物宏基因组谱，尤其是与纤维降解相关的几个基因的存在，与随后的体重减轻密切相关。在一项为期6个月的减重研究中，研究人员发现，个体的肠道微生物群是预测体重减轻效果的一项重要指标。

特定的肠道细菌，如布劳特氏菌(Blautia wexlerae)和多氏拟杆菌(Bacteroides dorei)，在含量丰富的个体往往能更好地预测体重减轻效果。

此外，体重减轻与活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)、马赛拟杆菌(Bacteroides Massiliensis)和芬氏拟杆菌(Bacteroides Finegoldii)相关。

✦ 具有高发酵肠道微生物水平时增加纤维摄入有利于减肥

这些微生物群，如阿克曼氏菌和普雷沃氏菌，由于其处理植物来源复杂纤维的能力，与富含纤维的饮食密切相关。相比之下，食用低纤维饮食的个体通常具有更高水平的拟杆菌；而食用高纤维饮食的人群普雷沃氏菌更丰富。在人类减肥试验中，与普雷沃氏菌水平较高的个体相比，以拟杆菌为主的个体在摄入富含纤维的饮食时通常不太可能减肥或维持体重减轻效果。

这些发现表明，高水平发酵代谢的肠道微生物群(如普雷沃氏菌)可能更有利于减肥，尤其是在增加纤维摄入量时。

最后，试验(n=1002)的数据显示，肠道微生物群组成是餐后脂质和血糖反应，以及空腹心血管代谢标志物的良好预测因子。然而，必须指出的是，肠道微生物群组成仅解释了餐后甘油三酯、葡萄糖和C肽升高的5-7%变化，其他因素也在其中起作用。

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基于表型的干预措施

将基于精准医学的方法应用于肥胖和代谢紊乱的另一种方法是根据个体的潜在病理生理学和行为特征使用针对表型的干预措施。

肥胖表型通常可分为四类：异常饱腹感、异常餐后饱腹感、情绪性进食和异常静息能量消耗。针对每种表型进行了可行性试验，比如通过使高纤维饱腹感异常的个体饮食，可以关闭大脑饥饿中枢并实现最大的胃扩张。支持这一概念的是，与接受标准治疗的参与者相比，接受表型定制生活方式干预的参与者减重更多，代谢和临床参数改善更显著。

✦ 根据不同表型采取饮食会有更好的效果

在一项为期12周的饮食干预试验中，患有肌肉胰岛素抵抗或肝脏胰岛素抵抗的人被随机分配到高单不饱和脂肪酸饮食或低脂肪、高蛋白和高纤维饮食。具有肌肉胰岛素抵抗的个体(n =149)在食用低脂肪、高蛋白和高纤维饮食时代谢参数有更多改善，而具有肝脏胰岛素抵抗的个体食用高单不饱和饮食时，肝脏胰岛素抵抗(n=93)有更大的改善。

需要注意的是，另一种基于代谢表型的方法根据CORDIOPREV-DIAB试验显示出相互矛盾的结果。可能是由于研究人群的差异或饮食干预措施的组成差异造成的，说明了基于某些表型设计精准饮食干预措施的还存在一些挑战。

通过营养干预进行个性化葡萄糖优化研究旨在测试这种通过根据组织特异性胰岛素抵抗表型调节膳食营养素含量来改善葡萄糖稳态参数和心脏代谢健康的方法。

尽管开发个性化营养干预措施存在相关的挑战，但这些原理验证研究总体上支持使用基于生物和表型因素开发个性化饮食干预措施的基本概念。

此外，了解肠道微生物及其基因途径如何与饮食成分相互作用可能有助于设计更有效的个性化疗法，并有可能提高饮食干预减肥的成功率。

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基于纤维的策略

膳食纤维的结构和理化多样性为开发基于纤维的策略提供了潜力，还能从一定程度上改善肥胖和代谢综合征药物和手术疗法。

富含纤维的天然食品，如全谷物、蔬菜、水果、豆类、坚果和种子，为以肥胖为中心的医学营养疗法提供了非淀粉多糖和抗性淀粉的混合来源，分离和合成的浓缩和均匀特征纤维为针对代谢综合征病理生理学的营养保健品开发提供了途径。

✦ 膳食纤维对于控制肥胖有重要作用

几种纯化的食品级膳食纤维已经作为食品成分或补充剂在市场上销售，其中许多可以被选定的微生物群落获取、降解和利用。

一项包含22项随机对照试验、总共1428名参与者的系统回顾和荟萃分析表明，使用分离的可溶性膳食纤维补充剂(菊粉、低聚果糖、抗性玉米糊精、瓜尔豆胶、亚麻籽粘液、海藻酸盐粉、葡甘露聚糖和黄原胶)的个体至少12周后， 与对照干预措施相比 ，体重减轻和代谢功能改善显著更高(可消化的碳水化合物)，支持补充分离纤维在控制肥胖中的作用。

然而，体重的减少相对适度(平均差-1.25公斤)，表明单独分离的可溶性纤维可能无法实现实质性的体重减轻。

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补充膳食纤维需要和个体特征相匹配

使用基于膳食纤维的策略相关挑战在于需要什么剂量才能产生有益效果以及个人对这些剂量的反应如何？

通常，小鼠和大鼠模型中使用的剂量转化为人类每日摄入量>100 g ，这可能会导致严重的副作用。事实上，一项对18名参与者进行的纵向、随机交叉研究表明，补充30克菊粉会增加促炎细胞因子(如IL-6和TGFβ)以及肝酶的水平。

另一项结合使用人体组织样本、人体结肠活检离体培养和细胞培养模型的研究表明，饮食中的β-果聚糖可引发人体巨噬细胞和患有活动性肠道炎症的炎症性肠病患者的活检样本中的促炎症反应。研究人员推测，在缺乏发酵纤维(如β-果聚糖)所需的特定微生物类群(如罗氏菌属和普氏粪杆菌)的个体中，这些未发酵的纤维可能会在胃肠道中诱发炎症反应。

这些研究强调了基于将特定纤维混合物与宿主现有微生物功能特征相匹配的个性化饮食疗法的必要性。

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将纤维与健康相关微生物群结合

了解膳食纤维如何沿着胃肠道表现并与人体肠道微生物群相互作用后，可以根据纤维独特的理化特性、对肠道微生物群的影响以及对饱腹感、血糖、血脂或炎症反应的影响来合理选择纤维。

✦ 根据对肠道微生物群的影响等选择合适的纤维

一个商业化的例子是PolyGlycopleX，它是海藻酸钠、魔芋胶和黄原胶的混合物，协同相互作用形成高粘性和凝胶形成的多糖复合物，先前已证明可以促进饱腹感并降低总胆固醇水平。

注：人们可以推测，将PolyGlycopleX与有利于丙酸产生的可发酵纤维混合物配对可能会增强临床反应，因为人类补充丙酸已被证明对饱腹感和胆固醇代谢有良好的影响。

39名患有高心脏代谢疾病风险的成年人服用含有七种可发酵纤维的专有混合物，可以改善葡萄糖和胆固醇代谢的替代标志物，并显著调节肠道微生物群的组成和功能特征。

快速(菊粉)和缓慢(抗性淀粉)发酵纤维的混合物，旨在将乙酸盐的产生扩展到远端结肠，也被证明可以在健康个体的餐后促进能量消耗并减弱血糖反应，但有趣的是，它并没有患有糖尿病前期的个体。

这些结果强调了微生物发酵能力的改变以及正常体重个体和肥胖或代谢功能障碍个体之间短链脂肪酸代谢的差异会影响对纤维补充剂的反应。

✦ 纤维引起的微生物变化会影响代谢、信号传导

虽然纤维混合物是一种新兴方法，可以部分克服对纤维补充的个性化反应，但仍需要精心设计的临床前和临床研究来开发和确定此类纤维混合物单独以及与治疗肥胖症和代谢综合征的护理标准相结合的功效。

对14名成年人进行的受控饮食研究中使用特定的纤维组合，证明不同的纤维组合在微生物功能基因表达和生长中引发了共同的和纤维特异性的反应。

例如，豌豆纤维和菊粉或豌豆纤维、菊粉、橙纤维和大麦麸的组合都促进了多种拟杆菌的生长，并增加了阿拉伯低聚糖和低聚木糖利用的途径。

此外，纤维诱导的特定微生物基因的变化可能与宿主葡萄糖代谢、钙调神经磷酸酶和AKT信号传导、细胞凋亡、激肽释放酶-激肽蛋白酶和免疫过程的变化相关。

尽管体外研究进一步证明了离散纤维结构能够操纵肠道微生物组的潜力，但仍需要在人体中进行额外的随机对照试验来确认纤维补充剂的生理效应。

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协同合生元或粪菌移植

膳食纤维和健康相关细菌基因组之间的联系表明，活体微生物的施用，无论是益生菌、活体生物治疗药物还是粪菌移植，都可能与选择性发酵的膳食纤维相互作用。

与将益生菌和益生元结合在一起的互补合生元不同，这种精确配对是协同合生元开发的基础，其中精确开发底物以供共同施用的活微生物选择性利用，从而为宿主带来健康益处。

✦ 膳食纤维协同合生元改善代谢和肥胖

一些早期的临床前和临床研究结果表明，协同合生元可能并不总是可预测地相互作用以促进健康。例如，根据三氯蔗糖与乳果糖的比率估计，在94名肥胖个体中补充益生元低聚半乳糖、益生菌青春双歧杆菌或协同合生元已被证明可以类似地增强肠道屏障完整性。

然而，根据系统评价和荟萃分析的报告，合生元补充剂，或益生元(或多种益生元)和益生菌(或多种益生菌)的一般配对，已显示出减轻体重和纠正肥胖代谢失调的希望。

一个例子是Pendulum Glucose Control，它是菊粉、低聚果糖、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)、拜氏梭菌、丁酸梭菌和婴儿双歧杆菌专有混合物，已被证明可以改善2型糖尿病患者的葡萄糖代谢，这些患者单独通过饮食和运动治疗。

✦ 膳食纤维的摄入与粪菌移植的效果会相互影响

整个粪便微生物群落的管理可能会进一步受益于精确膳食纤维的共同管理，这些纤维支持群落内与健康相关的成员或调节防止微生物植入的环境限制。

在一项研究中，粪菌移植与不可获取的微晶纤维素 (n=17) 配对，但不是可发酵纤维混合物(n=17)(抗性麦芽糖糊精、IV型抗性淀粉和阿拉伯胶)，改善了接受者中肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性。

微晶纤维素是一种食品添加剂，也常用作药物包衣材料。它是一种水溶性纤维素衍生物，具有优异的增稠、乳化、稳定等功能。在食品工业中，微晶纤维素常用于调制冰淇淋、奶油、果冻等产品；在药物制剂中，微晶纤维素常用作控释药物的包衣剂。

补充微晶纤维素有助于增加群落丰富度以及几种与健康相关的类群的植入或富集，例如Akkermansia、Christensenellaceae和Phascolarctobacter，这可能是通过将结肠环境转向更有利的条件，例如减少肠道炎症。

捐赠者在获得粪便之前的饮食会进一步影响粪菌移植的功效。例如，与遵循地中海减肥(n=16)或健康饮食指南(n=19)饮食后接受自体粪菌移植胶囊的个体相比，含有绿茶和较高膳食纤维的地中海饮食在粪菌移植后8个月可减弱体重增加。

总体而言，将益生菌、活生物治疗和粪菌移植疗法与具有离散结构的新型纯化的膳食纤维相结合，将有助于开发创新的营养保健品和药物疗法，通过平衡失调的肠道微生物群来针对代谢综合征的病理生理学。

主要参考文献

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Lin D, Peters BA, Friedlander C, Freiman HJ, Goedert JJ, Sinha R, Miller G, Bernstein MA, Hayes RB, Ahn J. Association of dietary fibre intake and gut microbiota in adults. Br J Nutr. 2018 Nov;120(9):1014-1022.

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Crooks B, Stamataki NS, McLaughlin JT. Appetite, the enteroendocrine system, gastrointestinal disease and obesity. Proc Nutr Soc. 2021 Feb;80(1):50-58.

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Gill SK, Rossi M, Bajka B, Whelan K. Dietary fibre in gastrointestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Feb;18(2):101-116.

Mah E, Liska DJ, Goltz S, Chu Y. The effect of extracted and isolated fibers on appetite and energy intake: A comprehensive review of human intervention studies. Appetite. 2023 Jan 1;180:106340.

营养调控微生物及代谢产物：对免疫和炎症的影响

谷禾健康

菌群.营养.炎症.免疫

营养在整个生命周期中对免疫和炎症以及最终的健康有深远影响。最新研究表明，饮食对肠道微生物组成和代谢产物具有显著影响，从而对宿主免疫和炎症产生重要影响。

研究发现，我们日常饮食中的特定食物成分和代谢产物在感染、慢性炎症和癌症过程中可能表现为促炎或抗炎，这突显了饮食与微生物代谢产物对免炎调节的重要影响。这将对精准营养和治疗干预方法产生重要影响。

小鼠研究表明，饮食-微生物轴对免疫介导性疾病（包括炎症性肠病和过敏）产生影响，同时在感染、疫苗接种和癌症免疫治疗等情况下优化免疫功能。例如，人类中，膳食纤维摄入量增加与黑色素瘤免疫检查点阻断治疗反应改善相关，而长期服用抗生素可能会损害微生物群，从而降低流感疫苗的效果。

这重新激发了科学界和公众的兴趣，健康饮食意味着什么，它到底如何通过微生物群影响健康免疫系统？

本文我们就来了解一下，饮食与微生物相互作用对免疫应答调节的影响，以及对感染、慢性炎症、代谢健康和抗肿瘤免疫背景下微生物代谢产物的机制作用的新见解。

膳食成分既有直接作用，又有依赖于微生物的影响，本文侧重于后者。这也为我们提供了一个“精准营养”的新视角，根据遗传、饮食习惯、社会经济地位、微生物群等多种因素为个体或人群提供营养建议，可作为传染性、炎症性、代谢性疾病和癌症整体治疗方法的一部分。

01
膳食与肠道微生物的互动

哺乳动物与驻留在屏障部位（包括肠道）的微生物群共同演化。宿主与微生物之间的相互作用塑造了多种生理过程，包括哺乳动物的免疫应答。屏障组织及其相关微生物群暴露于各种外部因素，包括膳食摄入、药物、感染和环境污染物，统称为“暴露组”。

人类饮食的历史变化

膳食是塑造我们进化、社会和文化的最具影响力的外部因素之一。值得注意的是，在过去一个世纪，人类饮食与历史上逐渐变化的膳食相比发生了急剧而显著的变化。

这些主要变化包括：

1）植物、蔬菜和复杂碳水化合物（包括未加工的全谷物）的减少；

2）精制碳水化合物、植物脂肪、简单糖、盐和加工食品摄入量的增加；

3）广泛使用人工甜味剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂、稳定剂以及色素和防腐剂等化学物质。

这些变化在工业化国家更为明显，并且在与全球化增长相关的较不工业化国家中迅速发展。

饮食与肠道菌群、炎症的关联

一系列比较了世界各地人群的饮食和微生物群的人口研究表明，我们的饮食模式深刻影响肠道微生物群。例如，西方饮食改变了细菌组成并降低了微生物群的多样性或丰富度。相反，微生物群也可以改变饮食对宿主生理的影响。

人类研究表明，膳食纤维干预可以降低血液中炎症标志物；然而，在微生物多样性降低的个体中，它却会增加炎症。值得注意的是，过去100年中，炎症性疾病，包括炎症性肠病、过敏和糖尿病也一直在增加，研究揭示了与饮食和炎症相关的多样免疫调节途径。

动物来源的食物是许多营养素的高效（有时是唯一的）来源，包括铁、钙、锌、牛磺酸、肌酸、肉碱、维生素A、维生素B12、维生素D3和包括 EPA 和 DHA 在内的omega-3 脂肪酸，农业的工业化提高了这些食物的全球可获得性。

不同饮食结构影响肠道微生物组成

然而，基于动物的西方饮食会促进一种与植物为基础的饮食所促进的微生物组成不同的肠道微生物群。在小鼠和人类中，拟杆菌门（Bacteroidota）和厚壁菌门（Firmicutes）是两大微生物门，往往覆盖总微生物组的90%以上。

• 在猎人-采集者（如坦桑尼亚的Hazda族群、中非雨林地区的Baka族人、西非布基纳法索农民等人）的肠道微生物群中，以降解纤维为主的拟杆菌门占主导地位。
• 在布基纳法索首都生活的城市儿童或是与猎人-采集者Baka族人为邻但生活方式更类似西方的班图人中，厚壁菌门占主导地位。
• 在拟杆菌门中，普雷沃氏菌属(Prevotella属)在全球的猎人-采集者和农业人口中占主导地位，而拟杆菌属在工业化西方人口中占主导地位。

传统植物为基础饮食：普雷沃氏菌属主导

西方动物为基础的高脂饮食：拟杆菌属主导

通过饮食干预或由于迁徙至西方风格国家而从植物为基础的饮食转变为动物为基础的饮食，会导致拟杆菌属取代普雷沃氏菌属成为主导。因此，普雷沃氏菌属和拟杆菌属被认为是传统植物为基础饮食高纤维和西方动物为基础饮食高脂肪的生物标志物。高脂肪、高糖饮食及与之相关的肥胖在小鼠和人类中已被证明会降低拟杆菌属的总体相对丰度并增加Bacillota的丰度。

肠道菌群及其代谢产物如何影响宿主免疫反应和生理过程

饮食中的组分可以直接调节小鼠的免疫系统，然而最近的研究表明，饮食引起的微生物群变化也深刻影响宿主的免疫反应。在屏障表面的免疫系统可以检测微生物群及其结构成分，这种直接的相互作用建立了一种免疫反应的耐受状态。

然而，肠道微生物群产生成千上万种代谢产物，这些产物被吸收到我们的体内，并通过血液循环。许多这些代谢产物是由微生物群特异性产生的，而不是宿主产生的。它们属于不同的化学类别，包括短链脂肪酸（SCFAs）、非结合和结合的胆酸、酚类化合物、吲哚、胺类、黄酮类和气态化合物。

迄今为止已经确定的许多代谢产物是通过微生物群对饮食组分的直接转化而生成的，这些微生物群表达了能够消化特定膳食物质的专门酶。例如，短链脂肪酸是由膳食纤维的微生物发酵产生的。因此，微生物群从我们的饮食中提取和产生必需营养素，包括宿主无法产生的维生素。微生物群产生的代谢产物也是通过微生物将宿主代谢产物转化而生成的。

例如，初级结合胆酸被微生物群转化为初级非结合胆酸，进一步转化为次级胆酸或额外的结合胆酸。这些代谢产物可以在宿主的整个身体中循环，作为细胞表面或胞核受体的配体，并调节多种生物过程，包括新陈代谢、认知、组织稳态和免疫反应。

饮食可以迅速改变微生物群的组成

已经证明，饮食变化，例如从植物为基础的饮食转向动物为基础的饮食，可以在暴露于新饮食后的第一天就改变人类微生物群的组成。小鼠研究表明，饮食变化也会影响微生物群的代谢活动，因此可能会改变微生物群产生的代谢产物的浓度。

虽然某些饮食成分，包括特定类型的膳食纤维，可以促进有益菌的扩张，但其他成分可能导致菌群失调，即微生物群组成异常或微生物群产生的代谢产物失调的状态。

对于饮食对一些微生物群依赖的免疫调节效应，微生物群物种、微生物组分和宿主受体尚未完全表征。未来，揭示这些元素对于开发基于饮食和微生物群的精准营养和个性化医学将至关重要。

02
饮食和微生物群在炎症性疾病中的抗炎作用

小鼠研究表明，在稳态条件下，黏膜免疫系统建立了对肠道微生物的耐受状态。参与这种耐受性反应的免疫细胞包括调节性T细胞（Treg细胞）和第3组固有淋巴细胞（ILC3s）等。然而，微生物群失调或异常免疫激活可能会破坏耐受性并引发慢性炎症病症。在这里以炎症性肠病为例来讨论。

饮食和微生物群在膳食纤维和炎症性疾病的背景下的作用是最受关注的。

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膳食纤维 & 短链脂肪酸

膳食纤维是一种复杂的碳水化合物，哺乳动物无法消化，而是被肠道微生物群发酵。微生物群利用膳食纤维作为营养源，并将其转化为包括乙酸、丙酸和丁酸在内的短链脂肪酸（SCFAs）。

短链脂肪酸激活几种G蛋白偶联受体，包括GPR41和GPR43，并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。最近的研究表明，在各种炎症性疾病背景下，这些受体配体相互作用通过不同机制有助于抑制炎症。

短链脂肪酸对免疫细胞的影响

2009年一项开创性研究表明，乙酸能够通过GPR43依赖的方式促进小鼠肠道损伤和炎症模型中炎症的缓解。调节性T细胞在抑制炎症中起着关键作用，并且在维持免疫稳态和自身耐受性方面至关重要。Treg细胞对于控制自身免疫疾病和包括炎症性肠病在内的慢性炎症病症至关重要。

饮食对慢性炎症性疾病的影响

Arifuzzaman M et al., Immunity. 2024 57(1):14-27.

2013年，微生物群研究取得了重要里程碑，发现短链脂肪酸通过激活GPR43和抑制HDACs促进小鼠Treg细胞的分化和扩张。此外，无菌小鼠或饲养低纤维饮食的特定无特定病原体（SPF）小鼠显示短链脂肪酸和结肠Treg细胞减少。

最后，研究表明短链脂肪酸对小鼠T细胞转移结肠炎模型具有保护作用。这些研究是早期揭示微生物代谢产物直接调节免疫细胞的一些报告之一。从那时起，已经证明短链脂肪酸在小鼠各种炎症性疾病模型中具有抗炎作用，包括哮喘、关节炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。

值得注意的是，短链脂肪酸介导的抑制HDACs的作用不仅限于促进Treg细胞，因为乙酸和丙酸也可以在适当细胞因子的预处理下促进Th1或Th17细胞的产生。

短链脂肪酸调节肠道微生物群

罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)是一种与人体共生的细菌物种，在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型中，可以通过促进外周树突状细胞的聚集和在肠道和脾脏中提高Ⅰ型干扰素基因表达，来加重疾病结果。

通过饮食中的抗性淀粉，可以逆转罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)加重SLE的效应。从机制上讲，抗性淀粉诱导的短链脂肪酸通过直接抑制罗伊氏乳杆菌的生长来改善疾病。

注：抗性淀粉，一种被认为是膳食纤维的淀粉形式，因为它逃避了消化并被微生物群发酵。

膳食纤维还发挥着独立于短链脂肪酸的重要抗炎作用

膳食纤维可以保护肠壁的粘液层。如果小鼠缺乏膳食纤维，肠道微生物群就会利用宿主上皮细胞分泌的粘液糖蛋白，导致粘液层降解。这种保护性结肠粘液屏障的侵蚀，会导致肠道病原体Citrobacter rodentium（啮齿类柠檬酸杆菌）进入上皮的机会增加，从而促进结肠炎。

总的来说，这些研究突出了膳食纤维和短链脂肪酸通过多样化的免疫调节途径发挥抗炎作用。

值得注意的是，除了膳食纤维外，发酵食品（包括泡菜、酸菜、乳酪、开菲尔等）也改变了肠道微生物组成和代谢产物，这与人体中炎症标志物的降低相关。这些食物可以作为益生菌，通过提供特定的微生物种群（例如乳杆菌属）以及作为益生元，促进其他微生物种群（例如梭菌和拟杆菌属），从而改善微生物多样性。然而，发酵食品和涉及的微生物种群和代谢产物的抗炎作用机制尚未完全理解，需要进一步研究。

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膳食蛋白质 & 色氨酸代谢产物

膳食蛋白质，特别是富含色氨酸的食物，如鸡肉、牛奶，也可以影响具有抗炎特性的微生物代谢产物。色氨酸是一种必需氨基酸，存在于富含蛋白质的食物中，人体利用它来产生神经递质5-羟色胺，稳定情绪，褪黑素，调节睡眠的激素，以及维生素B3，作为辅酶。

然而，微生物群也将色氨酸代谢为色胺和吲哚衍生物，包括吲哚-3-醛、吲哚乙酸、吲哚-3-丙酸和吲哚磺酸酯。这些代谢产物可以作为芳香烃受体（AhR）的激动剂，AhR是一个转录因子，在许多哺乳动物细胞类型中调节关键基因表达。

微生物来源的色氨酸代谢产物吲哚、吲哚-3-磺酸盐、吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛在小胶质细胞中的AhR信号传导改变了星形胶质细胞的免疫信号，并减轻了实验性自身免疫性脑脊髓炎的疾病严重程度。

值得注意的是，AhR还可以被各种植物来源、外源化合物和内源配体激活。通过芥蓝科蔬菜（例如西兰花和抱子甘蓝的代谢物）产生的一种代谢产物吲哚-3-甲醇（indole-3-carbinol）激活AhR已被证明促进ILC3s的扩增及其产生组织保护性IL-22，有助于增强多种结肠炎实验模型中的组织保护作用。

通过外源配体2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）激活AhR可以促进T调节细胞的扩增并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎。相反，内源配体6-甲醛吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）抑制T调节细胞的发育并促进T辅助17细胞的分化，导致实验性自身免疫性脑脊髓炎加重。这些研究表明，AhR在免疫细胞中的功能通常是配体特异的。

关于芳香烃受体（AhR）和色氨酸的详细代谢可以关注下谷禾以前发表的文章：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

03
饮食和肠道微生物的促炎效应

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膳食脂肪

西方饮食逐渐缺乏膳食纤维，脂肪含量增加，添加盐和糖的浓度也增加，包括蔗糖和高果糖玉米糖浆。尽管西方饮食常常与动物脂肪摄入增加有关，但增加的脂肪含量主要来自全球范围内变得更加普遍的植物油和脂肪。

高脂饮食导致微生物群失调与炎症关联

与高脂饮食或肥胖相关的微生物群组成变化已与小鼠和人类的炎症联系在一起论。高脂饮食会导致小鼠和人类肠道微生物群失调，降低微生物多样性或“丰富度”。在小鼠中，这种微生物群失调已与肠道通透性增加相关联。这导致小鼠在四周内出现低级别肠道炎症。这种初始的炎症反应最终发展成涉及脂肪组织和肝脏炎症的全身性炎症状态，导致胰岛素抵抗。

Ccl2介导的炎症反应在代谢紊乱中的作用

肠道中增加上皮趋化因子Ccl2的表达引发了炎症反应，导致结肠粘膜下层的促炎性巨噬细胞的招募。随后CCL2的全身性升高导致促炎性巨噬细胞渗入脂肪组织，随后是其他炎症免疫细胞类型的积累，包括Th1细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和中性粒细胞。

敲除Ccl2或其受体（Ccr2）可以改善脂肪组织炎症、肝脂肪变性和葡萄糖耐量。在人类肥胖的情况下，胰岛素抵抗主要是由肌肉内炎症驱动的，其特征是肌肉和肌周脂肪组织内免疫细胞的大量浸润。在肥胖的人类中，炎症和胰岛素抵抗与微生物群丰富度降低有关。

此外，减重会降低各种炎症标志物的浓度，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6和C-反应蛋白。综上所述，这些数据突出了微生物群在促进炎症和相关代谢紊乱方面在高脂饮食和肥胖背景下的影响。

膳食脂肪促进硫还原致病菌增殖，导致慢性肠道炎症

除了微生物群失调和相关的低级别肠道炎症外，已经显示膳食脂肪可以促进特定微生物物种的积累，这些微生物可以直接导致慢性肠道炎症。例如，高脂饮食会促进牛磺胆酸（TCA）的产生，TCA被释放到肠道中溶解脂肪。研究表明，TCA的高浓度增加了肠道中有机硫的可用性，导致硫还原致病菌（Bilophila wadsworthia）的大量增殖，从而促进Il10−/−小鼠的结肠炎。这些研究需要进一步调查，以更好地表征膳食脂肪相关微生物群与炎症性肠病之间的关联。

扩展阅读：

肠道重要菌属——嗜胆菌属 （Bilophila）喜欢脂肪、耐胆汁的促炎菌

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添加的糖和盐

除了膳食脂肪外，添加的糖和盐也以微生物群依赖的方式促进肠道和其他器官的炎症。

高浓度简单糖改变肠道菌群，加重炎症

高浓度的简单糖（如葡萄糖、蔗糖和果糖）改变小鼠的微生物群组成，并与粘蛋白降解致病菌的增加、粘液层侵蚀和肠道通透性增加相关。这导致结肠中IL-1β、IL-6和TNF-α的表达增加，中性粒细胞浸润，并在多种实验性结肠炎模型中以微生物群依赖的方式加重疾病严重程度。

高量的食用食盐（氯化钠）也以微生物群依赖的方式加重化学诱导的结肠炎

高量的食用食盐还通过改变微生物群促进致病性Th17细胞的产生，并加重EAE中的炎症和疾病结果。此外，高量的食用食盐会减少人类和小鼠中的几种乳酸菌菌株。值得注意的是，补充乳酸菌菌株可以预防食盐诱导的EAE加重，表明乳酸菌在神经炎症中具有保护作用。

膳食成分对感染免疫力的影响

Arifuzzaman M et al., Immunity. 2024 57(1):14-27.

膳食纤维在结肠炎中的作用存在争议

尽管膳食纤维来源的短链脂肪酸（SCFAs）在多种结肠炎小鼠模型中减少肠道炎症，如前文所述，但使用各种高纤维饮食进行的类似研究报道了矛盾的结果。

例如，基于阿拉伯木聚糖的车前子、基于半乳糖的果胶和瓜尔胶具有抗炎或组织保护作用，而基于果糖的菊粉则加重炎症。已进行了多项临床试验来调节IBD患者的膳食纤维，尽管效果不一。此外，通常建议IBD患者避免富含纤维的饮食，因为膳食纤维可能加重疾病。然而，膳食纤维介导疾病恶化的机制尚不清楚。因此，在IBD背景下膳食纤维的作用仍存在争议。值得注意的是，最近的一项研究发现，低聚果糖，即菊粉纤维的结构单位，可以激活人类巨噬细胞产生与结肠炎相关的促炎细胞因子，包括IL-1β和IL-23。

此外，一项随机对照试验表明，给溃疡性结肠炎（UC）患者服用菊粉会增加结肠中的炎症细胞因子，包括IL-1β、IL-23和IL-5，并导致部分患者症状复发。在小鼠中，基于菊粉的高纤维饮食上调微生物群来源的胆酸代谢产物，促进IL-33的产生。这导致自然淋巴细胞群2（ILC2s）的激活和IL-5的产生，导致结肠中的嗜酸性粒细胞炎症。

菊粉纤维饮食还会触发肺部嗜酸性粒细胞增多，并加重小鼠过敏性气道炎症模型的疾病结果，而果胶纤维具有保护作用。

这些研究强调了假设膳食纤维的作用与SCFAs相同是误导性的。

• 首先，不同类型的膳食纤维可能提供不同数量和比例的SCFAs。
• 此外，不同类型的纤维可能产生不同类别的代谢产物，这些代谢产物可能具有多样的生物效应和慢性炎症性疾病的临床结果，这些我们刚刚开始了解。

但是以上数据表明饮食-微生物群轴对免疫细胞稳态和炎症性疾病具有深远影响。

04
饮食、微生物群和免疫对抗感染

除了影响各种炎症性疾病外，饮食和微生物群也被证明能够塑造对抗各种感染的免疫反应。尽管膳食纤维大多能够保护免受感染，但膳食脂肪和糖分却可能促成病原体发病过程。

正如前面所讨论的，膳食纤维通过维持肠道屏障完整性来保护免受肠道感染的影响，因为膳食纤维不足会促使以粘蛋白为食的微生物群破坏小鼠肠道的保护性黏液层。

丁酸对肠道病原体的多种抗菌机制

来源于纤维的丁酸盐有助于体外维持结肠上皮细胞的紧密连接完整性。丁酸也可以通过HDAC3抑制促进单核细胞向巨噬细胞的分化。因此，丁酸增强了小鼠巨噬细胞对一系列肠道病原体（包括沙门氏菌伤寒沙门氏菌和粘附侵袭性肠毒素产生大肠埃希菌）的抗菌活性，这与增强的抗菌肽产生和吞噬能力有关。丁酸还降低了上皮细胞的氧化程度，从而限制了沙门氏菌的需氧生长。

丙酸，另一种SCFA，可以通过破坏细胞内pH稳态直接抑制伤寒沙门氏菌的生长。最后，对口服感染的小鼠进行丁酸补充可以促进细菌清除，并防止这些病原体的全身传播。

微生物群对抗病毒免疫的重要性

微生物群在天然和适应性抗病毒免疫中也发挥着至关重要的作用。涉及微生物群消耗或改变的小鼠研究表明，微生物群对包括诺如病毒、黄病毒和流感病毒在内的病毒感染的保护性免疫反应至关重要。

已经证明微生物群对于最佳激活不同抗病毒机制是必不可少的，包括干扰素反应、CD4+和CD8+ T细胞反应以及抗体产生。虽然膳食纤维和SCFA通过增强效应细胞CD8+ T细胞功能在抗病毒免疫中发挥着关键作用，但饮食和微生物群来源的代谢产物在许多微生物群调节的抗病毒免疫机制中的作用仍需要进一步研究。

膳食纤维在蠕虫感染免疫中的保护作用

膳食纤维还通过其他代谢产物在小鼠中提供对蠕虫感染的保护性免疫。富含菊粉的高纤维饮食促进了细菌去共轭胆酸，提高了体内各种未共轭胆酸的浓度，包括胆酸。这些微生物群来源的胆酸增加了肺上皮细胞和肠间质基质细胞产生IL-33，导致ILC2s的激活。

当小鼠感染蠕虫寄生虫巴西圆线虫（Nippostrongylus brasiliensis），这种寄生虫会感染肺部，然后迁移到肠道，与对照组饮食喂养的小鼠相比，富含菊粉的饮食会增加肺部的杯状细胞和肠系膜淋巴结中的嗜酸性粒细胞。

这些由菊粉纤维诱导的2型免疫反应导致了肠道中蠕虫的加速排出，表明了膳食纤维在抵御寄生性蠕虫方面的益处。这些研究可能有助于增加全球对食物和补品的了解，特别是在那些细菌性肠道感染和蠕虫感染仍然地方性流行的地区。

肠道微生物群对传染性疾病疫苗效果的调节

肠道微生物群及其相关代谢产物在小鼠对传染性疾病疫苗的有效性中也发挥着重要作用。例如，小鼠巨噬细胞通过检测肠道微生物群菌株产生的鞭毛蛋白，促进巨噬细胞内固有产生浆细胞生长因子，直接促进浆细胞产生抗体。

此外，B淋巴细胞可以利用来源于膳食纤维衍生的SCFA产生的乙酰辅酶A作为细胞代谢的燃料，从而支持抗体的产生。

在人类中，许多研究将微生物群与对各种传染性疾病的疫苗反应联系起来。例如，已经证明抗生素介导的微生物群失调会损害那些预先抗体滴度较低的受试者对季节性流感的抗体反应，并且与抗生素治疗导致次生胆酸系统浓度降低有关。然而，各种饮食在微生物调节疫苗反应中的作用仍未得到充分探讨。

高脂饮食快速影响微生物群组成和免疫反应

正如前面讨论的那样，高脂饮食会增加小鼠肠道微生物群中Bacillota的数量，并以微生物群依赖的方式促进肠道通透性和炎症。尽管高脂饮食诱导的小鼠肥胖需要数月的膳食干预，但微生物群组成的转变和相关的免疫反应变化是迅速的，可以在几天内检测到。相关研究表明，进行为期两周的高脂饮食干预足以加重小鼠对病原细菌感染的情况。例如，口服李斯特菌单胞菌感染的小鼠，高脂饮食组的盲肠、肠系膜淋巴结和脾脏中细菌负荷增加，比饲喂常规饮食组高。

在人类中，饮食引起的微生物群变化也会在饮食发生重大改变后立即开始。一个典型的饮食变化例子是从以植物为基础的饮食转变为以动物为基础的饮食，这在社交活动期间的宴会中经常发生，比如参加宴会。这些宴会饮食通常富含脂肪和糖分，而纤维含量较低。

饮食改变对抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的影响

Arifuzzaman M et al., Immunity. 2024 57(1):14-27.

短期宴会饮食通过影响微生物群和Th17细胞抑制小鼠肠道免疫

一项研究使用了一种高脂肪、富含糖分（双糖和寡糖）、富含胆固醇、低纤维的饮食，因此模拟了“宴会饮食”。

研究发现，短暂接触这种宴会饮食会改变小鼠的微生物群组成，并抑制对细菌感染的黏膜免疫。在小鼠的回肠内容物中观察到了微生物群的快速和可逆性变化，宴会饮食3天后微生物群多样性减少，但在停止宴会饮食3天后迅速恢复到基线组成。

值得注意的是，这种为期3天的宴会饮食足以降低小肠Peyer氏板中Th17细胞的数量，降低回肠中Il17a、Il17f和Il22等3型细胞因 子的表达，这些细胞因子在维持肠道上皮屏障和抵御细菌病原体方面起着关键作用。

因此，这种饮食转变可能导致对沙门氏菌和李斯特菌感染的更高敏感性。与接受常规饮食小鼠回肠内容物的无菌小鼠相比，接受宴会饮食小鼠回肠内容物的无菌小鼠Il17a和Il17f的表达也减少，表明这种饮食介导的免疫抑制依赖于并可通过肠道微生物群传播。

高脂饮食（其中≥90%的热量来自脂肪）也会降低小鼠肠道中的Th17细胞，这与酮体介导的双歧杆菌耗竭有关。

值得注意的是，在不添加任何脂肪的低纤维、高糖饮食中，小鼠Th17细胞和细胞因子的减少情况也相似，这表明免疫表型的变化不取决于膳食脂肪，而是取决于饮食的能量密度和缺乏纤维。

宴会饮食降低SCFA，蔗糖促进Faecalibaculum rodentium 扩增，影响Th17细胞水平

宴会饮食会降低盲肠内容物中的乙酸和丁酸浓度，给予这两种短链脂肪酸（SCFA）的补充可以恢复Th17细胞数量并增强对沙门氏菌的保护。此外，另一项研究表明，向以普通饲料为基础的小鼠提供蔗糖饮水足以减少Th17细胞数量，这意味着小肠Th17细胞的减少也可能是由于高量的膳食糖引起的。

蔗糖会促使Faecalibaculum rodentium（该菌属于芽孢杆菌门下的Erysipelotrichaceae家族）的扩张。Faecalibaculum rodentium的扩增导致分段丝状细菌的替代，而后者已知能诱导和维持Th17细胞。

综合这些数据表明，虽然膳食纤维通过微生物群来源的短链脂肪酸和胆酸代谢产物对抗感染具有益处，但缺乏膳食纤维同时高量的脂肪和糖可能会削弱对各种肠道细菌病原体的肠道免疫力。

05
饮食和微生物群对抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的影响

过去的十年里，许多临床前和临床研究报告指出，微生物群的组成在免疫系统对肿瘤的控制中起着重要作用，并可以促进对治疗的反应。

无菌小鼠或接受抗生素治疗的小鼠对化疗和免疫疗法表现出增强的抗药性。相比之下，口服具有益生菌Bacteroides fragilis有助于提高SPF小鼠对黑色素瘤的抗CTLA-4或抗PD-L1反应。

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膳食纤维 & 菌群 & 抗肿瘤疗效

另外，缺乏膳食纤维的小鼠对黑色素瘤的抗PD1免疫检查点疗法没有反应，这与Ruminococcaceae的减少有关。这些小鼠中膳食纤维的抗肿瘤效果与CD4+T细胞增加有关。

在黑色素瘤和上皮癌患者中，对抗PD-1疗法的反应者和非反应者之间微生物组成存在显著差异。治疗反应与肿瘤中CD4+和CD8+T细胞的浸润增加有关，这与肠道微生物多样性高的几种菌，包括Akkermansia muciniphila、粪杆菌属(Faecalibacterium)、毛螺菌科(Lachnospiraceae) 等有关。这些菌谷禾专门科普过，详见：

AKK菌——下一代有益菌

肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

肠道核心菌属——毛螺菌属（Lachnospira）

膳食纤维增强抗肿瘤效果，瘤胃球菌、粪杆菌属等与癌症免疫治疗反应有关

抗生素治疗可能降低上皮癌患者抗PD-1疗法的临床益处。黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法的反应不佳与膳食纤维摄入不足（<20克/天）有关。

与无反应者相比，反应者的微生物群显示出瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和粪杆菌属（Faecalibacterium）的富集。值得注意的是，发挥抗肿瘤作用的有益微生物群是可传播的。

与无反应患者的粪便微生物群移植 (FMT) 相比，来自有反应患者的无菌或抗生素治疗小鼠，对抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗黑色素瘤和肉瘤的反应更好。

此外，来自应答患者的 FMT 可以促进免疫细胞（包括 CD8 + T 细胞）的数量和激活状态，并提高黑色素瘤患者抗 PD-1 治疗的临床获益。

这些发现表明，膳食纤维通过维持微生物群分类群（包括瘤胃球菌科和粪杆菌属）来促进癌症免疫治疗，从而改善治疗结果。然而，需要进一步的研究来确定微生物菌株和相关代谢物在这些疗法的有效性中的具体作用。

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菌群代谢产物 & 抗肿瘤疗效 & 饮食

吲哚-3-乙酸增强胰腺癌化疗效果

微生物群来源的代谢产物已被证明可以调节多种癌症小鼠模型的临床结果。从膳食色氨酸的微生物代谢中产生的吲哚-3-乙酸可以以中性粒细胞依赖的方式增强小鼠对胰腺癌的化疗效果。从理论上讲，中性粒细胞来源的髓过氧化物酶氧化吲哚-3-乙酸，氧化产物可以阻止癌细胞的增殖。

除了上述关于饮食和微生物群在抗肿瘤疗法中的作用的研究外，还有几项研究强调了饮食和微生物群在肿瘤发生中的作用。

高脂饮食降低短链脂肪酸，促癌

高脂饮食会降低小鼠粪便中的短链脂肪酸浓度，并以微生物群依赖的方式促进易感基因小鼠肠道肿瘤的发展。通过丁酸的给药可以减轻高脂饮食介导的肿瘤进展，丁酸可以促进树突状细胞的招募。

菊粉纤维可能促癌

尽管膳食纤维通常被认为对抗肿瘤疗法有益，但特定类型的纤维可能会以依赖环境的方式发挥促肿瘤作用。例如，菊粉纤维通过改变与升高的胆酸代谢物和肝内中性粒细胞炎症相关的微生物群，促进小鼠肝细胞癌的发展。

综合这些研究表明，通过膳食调节微生物群来源的代谢产物影响肿瘤发生和治疗结果，这可以用于精准营养学以预防和治疗癌症。

06
展 望

肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用形成了两者的组成和功能，从而在外周组织中维持稳态平衡。

关键是，饮食可以维持或扰乱这种平衡，导致有益或有害的影响。饮食可以调节微生物组成和菌群失调，取决于微生物群的状态和膳食暴露的类型。

挑战

剖析特定菌株与识别微生物来源代谢产物

虽然膳食纤维的抗炎作用以及膳食糖和脂肪的促炎后果已被充分确立，但我们对其他膳食成分如何影响免疫系统的了解仍然有限。此外，剖析调节这些过程的特定微生物菌株和代谢产物是具有挑战性的。基于代谢组学的最新进展已经允许在各种宿主组织部位检测和定量低丰度代谢产物。

最近可用的公共数据库和生物信息学工具有助于在质谱数据中识别微生物来源的代谢产物。此外，基于CRISPR的细菌遗传学正在使得难以培养或操作的微生物菌株的操纵成为可能。

新兴工具和技术

研究免疫介导性疾病中微生物群和代谢产物

通常，一个蛋白质的合成由一个基因介导，而一种代谢产物的合成涉及多个代谢酶（因此，多个基因），这增加了微生物群介导的宿主代谢产物生产的复杂性。据统计，在非靶向代谢组学分析中，只有不到2%的光谱被注释；即98%的光谱与现有数据库中的化合物不匹配。据推测，这些“暗物质”的相当一部分具有微生物起源。

额外的计算工具，如CSI:FingerID，将有助于通过质谱观察到的这些光谱的注释。

在微生物群的基因操纵中，可以确认微生物菌株及其代谢途径在微生物驱动的表型中的作用。然而，以往，由于许多非模式菌株的遗传可操作性存在限制，这种策略是难以实现的。

基于CRISPR-Cas9的技术的最新发展已经允许针对非模式微生物进行遗传研究。这些遗传工具还可以有助于因果关系或干预研究以及未来基于代谢产物的治疗。外部提供的代谢产物的剂量和数量可能无法准确模拟微生物来源的剂量和数量。因此，一种精确地探究微生物群衍生分子在其产生环境中的方法是通过删除负责基因，从而“切断”各种共生微生物来源的代谢产物的产生。这些额外的遗传和生物信息学工具将有助于推动机制研究，并确定特定微生物菌株和微生物来源的代谢产物在调节各种免疫途径中的不可替代作用。

潜力

微生物群与个性化治疗性饮食

我们目前对营养调节炎症的了解仅限于个别营养素或食物类别。饮食模式和摄食行为也可以影响肠道微生物群和人体健康。我们通过神经元和化学感受味觉受体感知饮食方式，可以影响与饮食相关疾病的病理生理学。

然而，对微生物群在这些过程中的作用的理解仍然不完整。通过个性化治疗性饮食和营养干预的精准营养的当前愿景需要更深入的机制理解饮食-微生物群相互作用和摄食行为，并将其与年龄、性别和疾病相关参数相结合。

对饮食-微生物群-代谢物三者之间关系的更好理解为在三个层面开发有针对性的治疗提供了潜力：

1）益生元，促进特定微生物群的饮食

2）益生菌，特定野生型或基因工程微生物群

3）后生元，特定微生物群衍生代谢产物或具有更好疗效的合成类似物。

结合我们对微生物代谢产物在基因、细胞、分子和化学生物学水平的了解，可以更好地理解它们在调节宿主炎症和免疫中的作用，并通过操纵饮食-微生物群轴促进健康。

主要参考文献：

Arifuzzaman M, Collins N, Guo CJ, Artis D. Nutritional regulation of microbiota-derived metabolites: Implications for immunity and inflammation. Immunity. 2024 Jan 9;57(1):14-27.

Akagbosu B, Tayyebi Z, Shibu G, et al. Novel antigen-presenting cell imparts Treg-dependent tolerance to gut microbiota[J]. Nature, 2022, 610(7933): 752-760.

Montrose D C, Nishiguchi R, Basu S, et al. Dietary fructose alters the composition, localization, and metabolism of gut microbiota in association with worsening colitis[J]. Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 2021, 11(2): 525-550.

Bisanz J E, Upadhyay V, Turnbaugh J A, et al. Meta-analysis reveals reproducible gut microbiome alterations in response to a high-fat diet[J]. Cell host & microbe, 2019, 26(2): 265-272. e4.

Alexander M, Turnbaugh P J. Deconstructing mechanisms of diet-microbiome-immune interactions[J]. Immunity, 2020, 53(2): 264-276.

肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究成果

谷禾健康

消化是人体获取能量和营养的过程。膳食脂质因其在水中的不溶特性，从而导致其难以被小肠中的消化酶有效地识别和分解，而胆汁酸在脂质消化吸收中发挥关键作用，缺少胆汁酸会导致脂肪吸收不良和脂溶性维生素缺乏。

在过去，胆汁酸主要被认为是帮助消化和吸收脂肪及脂溶性维生素的消化剂。它们在消化过程中起到分解脂肪，使之能够在小肠中被水溶化和吸收的作用。

然而，随着科学研究的深入，人们对胆汁酸的理解发生了变化。胆汁酸被发现不仅仅是消化助手，它们还是强大的营养信号激素。胆汁酸通过真核生物、细菌和古细菌酶的作用进行结构调整，通过与特定的受体相互作用，如法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5)，参与调节多种生理过程，包括脂质和葡萄糖代谢、能量平衡、炎症反应以及细胞增殖和死亡等。

Wahlström A,et al.Cell Metab.2016

这些发现极大地扩展了我们对胆汁酸功能的认识，将其从单一的消化辅助因子转变为重要的内分泌调节因子，影响着包括胃肠道疾病和人体健康的多个方面。

在肠肝循环中，肠道微生物将来自宿主的初级胆汁酸转化为众多代谢物，即次级胆汁酸。胆汁酸的这种转化被认为是微生物与宿主之间交流的主要方式之一，同时也是宿主感知、反应并影响其共生微生物组成的关键双向互动模式。

值得注意的是，微生物代谢生成的疏水性次级胆汁酸，如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)，成为众多宿主受体的首选配体，优于它们的原始初级胆汁酸。在过去几十年里，由于相对缺乏运动，以及偏好低纤维、高加工碳水化合物和饱和脂肪的饮食，导致胃肠道中胆汁量和胆汁酸库的疏水性增加，进而提高了人类患肝胆疾病和胃肠癌的风险。

微生物通过它们的代谢产物以独特的方式与我们沟通。在本文中，我们重点介绍了肠道微生物对一些次级胆汁酸的代谢影响。这些反应可能改变胆汁酸池以及它们的结构和功能，我们还总结了关于次级胆汁酸衍生物如何影响宿主免疫功能的最新发现。并希望通过采取相应的措施来调节受微生物代谢的胆汁酸所影响的多种人类疾病。

胆汁酸在人体的作用

胆汁酸是生理清洁剂，可促进肠道吸收和运输脂质、维生素等营养物质。胆汁酸也是激活核受体和细胞通路的信号分子和炎症因子。

胆汁酸作为肝脏合成的一种重要物质，是人体胆汁的主要成分，具有多种重要作用，主要包括以下几点。

胆汁酸的结构与功能

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

1

促进脂质消化吸收、调节代谢

胆汁酸促进脂肪与脂溶性维生素(如维生素A、D、E、K)的消化吸收，通过乳化作用将大块脂肪球分解为细小颗粒，增加其与消化酶的接触面积，提升脂肪消化效率。

胆汁酸还激活多种核受体(例如FXR、TGR5)，参与调控脂质和糖的代谢以及能量平衡，对保持代谢健康发挥着关键作用。

2

调节胆汁分泌、保护肝脏

胆汁酸参与调节胆囊的收缩，通过负反馈机制影响胆汁的储存和释放，维持体内胆汁酸水平平衡。当食物进入小肠时，胆汁酸的浓度变化会促使胆囊收缩，将胆汁排入小肠中，参与消化过程。

胆汁酸还能通过激活肝细胞核受体(FXR受体)促进肝细胞再生和修复，抑制多种促炎和促氧化应激的信号通路，减少肝脏中的炎症反应和氧化损伤，从而起到保护肝脏的作用。

3

排泄毒素、参与药物代谢

胆汁酸是肝脏排泄胆红素(血红蛋白代谢产物)和其他代谢废物的重要途径。通过与这些物质结合，胆汁酸有助于将它们从体内排出，维持体内环境的稳定。

胆汁酸还通过影响肝脏的药物代谢酶，参与药物的代谢过程，影响药物的清除速率和生物利用度。

4

调节胆固醇水平、预防胆结石

胆汁酸的合成是消耗胆固醇的主要途径之一。通过将胆固醇转化为胆汁酸，肝脏可以调节体内胆固醇的水平，有助于降低血清胆固醇，从而维持血脂平衡。

胆固醇结石形成的基础为胆固醇、胆汁酸以及卵磷脂等成分的比例失调，进而发生结晶、析出、结聚成石。而胆汁酸有助于减少胆固醇，进而预防胆固醇结石的形成。

5

免疫调节、抑制肠道中细菌的过度生长

胆汁酸通过影响肠道免疫系统，参与调节机体的免疫反应，有助于维持免疫系统的平衡。

胆汁酸具有一定的抗菌作用，能够抑制小肠中过度的细菌生长，保持肠道微生态的平衡。

胆汁酸在一些疾病中也发挥着重要作用，详细内容可见谷禾之前的文章。

胆汁酸在人体中的这些作用说明了它对于维持正常的生理功能和健康状态的重要性。然而，胆汁酸的异常代谢或积累也可能导致或加剧某些疾病，如胆石症、肝病和胆汁淤积性皮肤病等。

因此，维持胆汁酸的正常代谢与平衡对于健康极为重要。接下来，我们将重点介绍最新研究所总结的肠道微生物群对胆汁酸代谢影响的内容。

肠道微生物对胆汁酸代谢的影响

在人体复杂的生理系统中，肠道微生物群扮演着不可或缺的角色，尤其是在胆汁酸的代谢过程中。胆汁酸作为重要的消化液成分，不仅参与脂肪的消化和吸收，还与体内多种代谢途径紧密相关。

在这个过程中，肠道微生物群通过其多样化的酶系统，对胆汁酸进行一系列复杂的生物转化作用，影响着胆汁酸的结构和功能。

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胆汁酸的基础代谢过程

初级胆汁酸由胆固醇在肝细胞中合成，并通过转运蛋白BSEP分泌到胆汁中。吃饭时，胆囊会收缩，把胆汁释放至十二指肠，在那里与磷脂、脂肪酸、胆固醇及脂溶性维生素形成混合胶束，这些胶束由两亲性的共轭胆汁酸包裹。使其在通过肠细胞顶侧和底外侧的高亲和力转运蛋白通过门静脉循环转运回肝脏之前能够被吸收。

胆盐输出泵(BSEP)位于肝细胞胆小管面的细胞膜上，是胆汁酸外排最重要的转运蛋白，负责将胆盐从肝细胞输送到胆小管。

每天，数百毫克结合的胆汁酸脱离肠肝循环进入大肠，在大肠中被细菌胆盐水解酶(BSH)迅速解除结合，释放出牛磺酸或甘氨酸和游离胆汁酸。

注：胃肠道中存在几种利用牛磺酸的途径；然而，厌氧菌对牛磺酸的微生物呼吸导致硫化氢的形成，在人体研究和动物模型中硫化氢的过量形成与结直肠癌有关。

胆汁酸的反应与细菌胆盐水解酶相关

Rimal B,et al.Nature.2024

当结合胆汁酸到达回肠末端时，它们通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(IBAT)转运到肠细胞中，与重组人脂肪酸结合蛋白6(FABP6)结合并通过肠细胞基底外侧表达的OSTα和OSTβ转运到门静脉循环中。

• 负反馈调节使胆汁酸水平保持稳定

作为胆汁酸合成负反馈功能的一部分，细胞内胆汁酸激活肠上皮细胞中的核法尼醇X受体(FXR)，导致FGF15/19蛋白合成和分泌到门静脉循环中的上调。FGF15/19以依赖成纤维细胞生长因子受体FGFR4/β-Klortho受体的方式结合，导致肝脏胆汁酸生物合成的限速酶(CYP7A1)受到抑制。

返回肝脏的胆汁酸由牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)运输。肝细胞中FXR的激活抑制依赖于小异二聚体伴侣(SHP)和肝脏相关同源物1(lr h1)的CYP7A1表达。这个过程使胆汁酸水平保持在稳定状态。

• 肠道微生物改变胆汁酸的结构和功能

肠干细胞中TGR5的激活促进肠细胞的再生。大约5%的胆汁酸(每天400-800毫克)从回肠运输中逃逸并进入大肠，大肠是胆固醇排出体外的主要途径。在大肠中，胆汁酸的结构和功能因肠道微生物群而变化。这种多样化的一部分是增加大肠中胆汁酸的疏水性，允许结肠细胞被动吸收并进入门静脉循环，其中次级胆汁酸(主要是脱氧胆酸)积累到健康人体胆汁酸库的大约四分之一。

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

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胆汁酸水平影响代谢健康

宿主的初级胆汁酸通过肠道微生物代谢的首个证据是混合粪便细菌和微生物分离物对结合胆汁酸的解偶联。

• 众多肠道细菌中都存在胆汁酸代谢酶

胆盐水解酶(BSH)是研究最广泛的微生物胆汁酸代谢酶之一，在肠道微生物组内广泛存在，涵盖多个门类的各种物种。包括乳杆菌、双歧杆菌属和肠球菌在内的革兰氏阳性共生细菌，以及在拟杆菌属等革兰氏阴性菌，均表现出BSH活性。

哺乳动物胃肠道中常见的古细菌也表达BSH。系统发育分析表明BSH基因从芽孢杆菌(Bacillota)向肠道产甲烷菌的水平基因转移。BSH是病原体胃肠道定植所必需的，包括流产布鲁氏菌(Brucella abortis)和单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)。

• 胆汁酸的检测可为胃肠道定植提供信号

结合胆汁酸的检测为胃肠道定植提供了重要的环境信号。BSH基因可能是一种定居因子，提供碳、氮、硫和能量来源的氨基酸组合；防止结合胆汁酸的去污剂特性，促进胃肠定植和持续存在；并增强细菌膜的抗张强度、流动性和电荷，保护细菌免受宿主免疫攻击。

应注意，BSH在不同分类群中发挥不同作用，且在可能的情况下，对BSH基因的同源性应通过产生突变体来确定其在细菌生理和宿主生理中的具体功能。

• BSH酶活性影响胆汁酸水平进而影响宿主代谢健康

相比之下，小肠中的BSH活性产生的非结合胆汁酸极性较低，并且通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(SLC10A2)的转运效率较低，导致粪便中胆汁酸排泄增加。这种增加的胆汁酸排泄促使胆固醇更多地转化为胆汁酸或通过胆固醇反向转运回肝脏，从而降低血清胆固醇。BSH活性通过减少胶束脂质和胆固醇的重吸收以及增加粪便中胆汁酸的损失，并刺激胆固醇转化为胆汁酸，促使血清胆固醇降低。

一项针对2-7岁儿童的研究支持BSH与大环内酯类抗生素治疗引起的体重增加之间的负相关关系。最新的组学应用表明，BSH活性对宿主的生理影响可能主要通过肠道和肝脏中的细胞信号传导介导，而不仅仅是通过其洗涤剂作用和脂质吸收。

BSH活性影响宿主胃肠成熟并改变与昼夜节律、肝脏葡萄糖和脂质稳态以及免疫功能相关的肝脏和肠道基因表达。由于BSH酶在氨基酸缀合物(如甘氨酸和牛磺酸)和甾醇核底物特异性方面的差异，靶向BSH酶的子集可能是实现特定临床结果所需的。大规模宏基因组调查揭示了BSH基因与人类慢性病之间的联系，提示需要进一步的功能表征。

针对BSH酶的特异性抑制剂已被开发，对这些酶的不同亚群的药理学抑制的进一步改进可能对人类疾病和动物生产都有治疗作用。

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三级胆汁酸的微生物代谢

肠道微生物产物能调节胆汁酸在肝脏的结合，展现出潜在的治疗优势。”三级胆汁酸”一词用以指代由二级胆汁酸在肝脏代谢后形成的特殊胆汁酸。

• 一些“三级胆汁酸”具有抗糖尿病效果

二级胆汁酸石胆酸(LCA)的II期代谢可产生三级胆汁酸3-磺基石胆酸。此外，石胆酸的微生物转化及其在回肠的吸收也促进了肝脏中其他胆汁酸的硫酸化。2021年的研究显示，接受部分袖状胃切除手术的人和小鼠粪便中，石胆酸诱导了7-硫酸胆酸的增加，这种胆酸是肠道特异性TGR5激活剂，能刺激胰高血糖素样肽1的释放，具有抗糖尿病的效果。

肠道微生物通过表达芳基硫酸酯酶，能从三级胆汁酸移除硫酸盐，这一过程与Peptococcus, Clostridium, Pseudomonas和Fusobacterium有关。但是，参与的微生物硫酸酯酶的具体身份还未确定。

肠道微生物群也可能在肠道内进行胆汁酸的硫酸化，这一机制过去被认为完全依赖宿主酶。如果这一假设得到验证，细菌对胆汁酸的硫酸化作用将淡化二级胆汁酸与三级胆汁酸之间的区别。

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异二级胆汁酸的形成

“异二级胆汁酸”（是一类特殊的胆汁酸，它们在化学结构上与常见的二级胆汁酸有所不同。在正常情况下，胆汁酸主要由肝脏合成，并以初级胆汁酸的形式分泌到小肠中。当初级胆汁酸进入肠道后，部分会被肠道微生物通过各种酶作用转化为二级胆汁酸。这一过程称为胆汁酸的微生物代谢。

“异二级胆汁酸”是在这一微生物代谢过程中，通过非典型或不常见的代谢途径生成的二级胆汁酸。这意味着它们的化学结构或代谢途径与通常所见的二级胆汁酸有所区别。

研究已经发现了生成异二级胆汁酸的两种途径。

• 直接途径通过酶催化转变

我们将第一种途径称为“直接途径”，其中初级胆汁酸通过hylemon–bjӧrkhem途径转化为alloDCA或alloLCA。

在限速的7α-脱水步骤(由BaiE催化)后，形成3-oxo-4-DCA或3-oxo-4-LCA中间体。在Hylemon–Björkhem途径中，3-氧代-4-DCA通过BaiCD(胆汁酸5β-还原酶)和BaiA(3α-羟基类固醇脱氢酶)的催化还原转化为脱氧胆酸。或者，3-氧代-4-DCA可经由BaiP或BaiJ(胆汁酸5α-还原酶)和BaiA的催化还原转化为alloDCA。

• 间接途径还需要细菌参与反应

第二种途径，我们称之为“间接途径”，首先依赖于能产生DCA或LCA的胆汁酸7-脱羟基细菌，如C.scindens。在此情境下，表达3α-HSDH、胆汁酸5β-还原酶和胆汁酸5α-还原酶的肠道微生物通过代谢调节DCA和alloDCA间的平衡，通过3-氧代-4-DCA中间体的环立体化学重置，产生异二级胆汁酸。

直接与间接途径对异二级胆汁酸形成的贡献程度目前尚不明确，这可能在不同个体之间存在差异。

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胆汁酸脱羟基化

石胆酸(LCA)是由鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)经C7脱羟基反应后的微生物产物，属于单羟基化胆汁酸，是脊椎动物中最主要的胆汁酸之一。

• 石胆酸是一种潜在的致癌物

作为潜在的致癌物，石胆酸能产生活性氧和DNA加合物，通过抑制DNA修复酶，发挥肿瘤启动作用，促进体外抗凋亡细胞增殖。研究CDCA或UDCA治疗胆结石期间的人类石胆酸代谢揭示，LCA经过广泛硫酸化，形成3-磺基LCA(3-sulfoLCA)。

DNA加合物是DNA片段与致癌化学物质结合形成的复合物，在科学实验中通常作为暴露的生物标注物。

• 微生物代谢可产生不属于胆汁酸的新型物质

已知LCA是VDR的强配体，能诱导磺基转移酶SULT2A1表达。LCA的硫酸化在II期代谢中形成亲水性衍生物，促进其排泄，不易被肠道吸收。肠道细菌通过表达芳基硫酸酯酶，使3-磺基LCA解偶联，释放LCA，形成宿主II期代谢与微生物解偶联的“来回”过程。有证据显示，存在一种微生物代谢路径能跳出此循环，产生不再定义为胆汁酸的产物。

• C3脱羟基是胆汁酸代谢的一种重要方式

虽然胆汁酸脱羟基研究主要聚焦于Hylemon–Björkhem途径，但也报道了包括C3脱羟基在内的其他胆汁酸脱羟反应。C3脱羟基将胆汁酸转变为5β-胆烷酸衍生物，对胆汁酸代谢谱构成特殊挑战。

研究显示，人类粪便悬浮液能将3-磺基LCA转化为异LCA、Δ3-cholenic acid和5β-cholanic acid，肠道微生物在其中可能起到了重要作用。加入万古霉素抑制了3-sulfoLCA的代谢，而选择性培养3-sulfoLCA 代谢的革兰氏阳性孢子形成细菌(如经加热和酒精处理的粪便)则不受影响。梭菌纯培养物能从3-磺基LCA产生异LCA、Δ3-胆酸和5β-胆酸。

研究报告鹅去氧胆酸在人类粪便悬浮液中转化为7α-羟基-5β-胆甾烷-24酸，显示Hylemon–Björkhem途径产生LCA不需C3脱羟基先行。需要进一步研究以确定C3脱羟基及其机制，及其胆汁酸底物范围。

★ 胆汁酸C3脱羟基可能是预防胃肠道癌症的策略

5β-胆烷酸的生理影响尚不明确，但胆汁酸C3脱羟基可能是降低胃肠道胆汁酸浓度，预防胃肠道癌症的策略之一，类似于通过肠道细菌增强胆固醇转化为粪甾醇以降低血清胆固醇的方法。

一系列5β-胆烷酸衍生物被证明有效激活FXR，比羟基化胆汁酸更为有效。肝胃肠疾病背景下，肝细胞癌原位小鼠模型使用显示，FXR激动剂与TGR5拮抗剂结合使用，显著抑制肿瘤生长。因此，确认宿主或微生物衍生的5β-胆烷酸衍生物的生理相关性应非常重要。

拓展：胆汁酸7α-脱羟基的几个关键方面

在该领域的研究中，胆汁酸7α-脱羟基化的几个关键方面已经显现出来。首先，胆汁酸C24酰胺(结合胆汁酸)不是底物。因此，胆汁酸水解是胆汁酸7α-脱羟基的先决条件。值得注意的是，BSH抑制剂确实被观察到能使宿主富含初级胆汁酸。

第二，胆汁酸7α-脱羟基作用似乎只存在于相对较少的杆菌属物种中（Ruminococcaceae, Peptostreptococcaceae, Lachnospiraceae and Oscillospiraceae)。

第三，根据胆酸转化为脱氧胆酸的相对速率，将这些物种种群分为两组（低活性与高活性），其差异相差很大，约为100倍。

第四，尽管种群数量很小，但已确定的微生物群落的复杂性从少数到100个成员不等，这表明具有bai操纵子的生物体是脱氧胆酸和石胆酸形成所必需的。

第五，微生物中的bai途径酶已经演化出对其宿主产生的内源性胆汁酸的识别能力。因此，虽然肠道微生物可以将βMCA转化为脱氧胆酸，但在无菌小鼠中定植的人类肠道微生物群却无法将胆汁酸转化为脱氧胆酸或鹅去氧胆酸转化为石胆酸，熊去氧胆酸(UDCA)是个例外，它可以通过7β-脱羟基转化为石胆酸(LCA)。

最后，bai途径是一个涉及净双电子还原的氧化还原过程，即胆汁酸充当电子受体，这一点对其演化至关重要。在结肠这样一个高度还原、厌氧的环境中，微生物需要处理还原当量，而通过还原不饱和胆汁酸的脱羟基过程，微生物在一定程度上完成了这一任务。然而，还可能有同等或更重要的潜在动机，包括但不限于通过增加有毒胆汁酸的产生和增强与宿主之间的结构性信号交流来消除对关键营养素的微生物竞争，从而提高胆汁酸生产者在肠道环境中的适应性。

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微生物结合胆汁酸和酯化胆汁酸

• 肠道菌群通过生物转化形成微生物结合胆汁酸

下一代测序技术的兴起和计算能力的增强共同推动了肠道微生物学的快速发展。非靶向代谢组学的显著进步为化学信息学家揭示新的微生物代谢产物铺平了道路。

这种化学信息学方法已成功鉴定了微生物结合胆汁酸(MCBA)，微生物结合胆汁酸(MCBA)是一类由肠道微生物群通过生物转化作用产生的化合物。在这一过程中，肠道细菌(例如Enterocloster boltaea)通过特定的酶作用，将非传统的氨基酸或其他分子与胆汁酸发生结合(酰胺化反应)，从而形成MCBA。

两项新研究表明，BSH酶能够产生具有特定氨基酸序列和结合特异性的MCBA。MCBA主要在小肠产生，且BSH酶活性最高。研究表明MCBA能够通过PXR和FXR发出信号，从而影响人体代谢。

• 肠道菌群通过短链脂肪酸等酯化胆汁酸可能降低毒性

胃肠道细菌能够通过醇类、短链脂肪酸和长链脂肪酸酯化胆汁酸。据报道，乳酸杆菌、真杆菌和拟杆菌相关的胆汁酸酯化过程依赖于乙醇的添加。细菌还能产生胆汁酸脂肪酸酯，其中长链脂肪酸(如C16和C18脂肪酸)以及短链脂肪酸(如乙酸盐)与异脱氧胆酸和异石胆酸的C3位点相连。

有研究描述了DCA(脱氧胆酸)分子的C24羧基与另一个DCA分子的3α-羟基通过低聚反应形成聚酯链。这些反应被认为是一种降低排泄物中疏水性次级胆汁酸以及有毒脂肪酸和醇浓度的解毒策略。

需要注意的是，粪便样本中的胆汁酸酯测量相对较少。健康人粪便样本的比较分析显示，总胆汁酸(主要是异DCA和异LCA)的10%至30%形成了酯化物。

因此，在设计粪便胆汁酸提取方案以解决特定临床和研究问题时，考虑细菌胆汁酸结合物的多样性和数量是至关重要的。目前，方法学的进步使得我们能够鉴定新的胆汁酸代谢产物，发现新的胆汁酸代谢酶，并通过靶向微生物菌株和生化途径来改变胆汁酸代谢。

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微生物对胆汁酸的转化对健康至关重要

历史上，初级胆汁酸被定义为含有7α-羟基的胆汁酸，而去除7α-羟基的过程产生的胆汁酸则被定义为次级胆汁酸。如今，次级胆汁酸被认为是宿主初级胆汁酸经过微生物反应产生的产物，这包括通过微生物氧化、差向异构化和脱羟基等过程的产物。胆汁酸结构的多样性反映了胃肠道中分布广泛的细菌和古菌门中存在多种酶途径。

• 过高疏水性次级胆汁酸与胃肠道癌症和结石相关

研究表明，过高的疏水性次级胆汁酸水平与胃肠道癌症和胆固醇结石的形成有关。因此，识别出负责产生脱氧胆酸和石胆酸的肠道细菌，了解这些转化过程中产生的胆汁酸中间体，以及鉴定催化这些生物转化的酶基因和每种反应的催化机制对于解释微生物组数据和设计预防或治疗疾病的胆汁酸代谢组干预措施至关重要。

据报道，bai操纵子在体内和体外都能催化胆酸转化为脱氧胆酸。人类粪便样本中bai基因的测量现在正成为炎症性肠病和抗生素治疗中胆汁酸失调或胃肠道癌症中胆汁酸过量的标记。

• 胆汁酸的水平可以反映出一些疾病

与胃肠道癌症密切相关的疏水性次级胆汁酸(如脱氧胆酸和石胆酸）在宿主免疫功能、血清素产生、细胞信号传递、预防艰难梭菌定植、营养吸收以及抵抗肠道病毒感染方面发挥着重要生理作用。

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

通过采用低动物蛋白和脂肪、高复合碳水化合物和纤维的饮食，可以降低肠道胆汁酸水平，保持疏水性胆汁酸的益处，同时减少因粪便中胆汁酸水平升高和脱氧胆酸富集而带来的风险。

与同龄健康人相比，肝硬化患者的胆汁酸库显著减少，7α-脱羟基胆汁酸生成细菌的丰度降低，粪便中脱氧胆酸和石胆酸含量减少，伴随有以毒性革兰氏阴性菌为特征的微生态失调。而肝硬化患者接受肝移植后，观察到胆汁酸分泌增加、粪便中次级胆汁酸含量上升、肠道微生物多样性提高和全身炎症减轻。

• 通过调节肠道菌群改善次级胆汁酸水平

粪便微生物群移植能恢复认知功能，改善炎症状况，与此同时，粪便中脱氧胆酸和石胆酸含量增加，伴随着与次级胆汁酸形成相关的革兰氏阳性菌数量增加。

此外观察到预后不佳的患者血清和粪便中次级胆汁酸水平显著降低，与次级胆汁酸生成相关的细菌基因数量减少，这些发现突显了维持疏水性次级胆汁酸和肝肠轴平衡的重要性。

人体肠道中胆汁酸的生物转化

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

人类结肠中参与胆汁酸代谢的细菌类群

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

重点：靶向微生物群-胆汁酸相互作用

作为胃肠和代谢疾病的潜在治疗方法

编辑​

a.研究表明，选择细菌菌株依赖性噬菌体来去除在炎症性肠病等疾病中起因果作用的微生物菌株具有潜在的实用性。

b.合成生物学提供了合理设计共生菌或益生菌以调节活体胆汁酸代谢的潜力。

c.针对微生物组的特异性抑制剂的开发有望提供治疗潜力。胆汁盐水解酶(BSH)酶抑制剂的开发使人们能够探究改变胆汁酸代谢的影响。

d.使用化学胆汁酸探针的化学蛋白质组分析允许发现参与胆汁酸代谢的新型细菌酶。在胆汁酸探针与胆汁酸结合酶(BAZyme)共价结合后，蛋白质组学质谱法可以鉴定候选基因序列。

e.化学信息学将代谢组学与计算相结合，以获得代谢网络，其中一些节点代表揭示先前未知细菌代谢的新代谢产物。

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胆汁酸的氧化和差向异构化

胆汁酸羟基的氧化和差向异构化显著增加了胆汁酸代谢产物的多样性。早期研究发现，E.lenta、Blautia producta、Clostridium absonum、产气荚膜梭菌、副腐败梭菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌和瘤胃球菌等物种能够氧化和还原胆汁酸，这对于鉴定和表征编码这些酶的HSD基因至关重要。

这些过程涉及羟基在三个稳定位置(例如3α-OH、3-3-oxo氧代和3β-OH)之间的转换，由特异性和立体特异性的吡啶核苷酸依赖性HSDH酶催化。

•胆汁酸的异构化对代谢和免疫至关重要

含氧胆汁酸和胆汁酸差向异构体对生理具有重要影响。例如，7-OxoCDCA能够竞争性抑制肝脏11β-HSD2，影响糖皮质激素代谢。

研究还发现，破坏11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)亚型的活性可增加饮食中普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和西方饮食中拟杆菌(Bacteroidaceae)的相对丰度。

次级含氧胆汁酸如3-oxoLCA能够抑制胃肠道中辅助T细胞17的发育。胆汁酸和其衍生物的差向异构化，如鹅去氧胆酸和胆酸的可逆氧化及差向异构化，产生了熊去氧胆酸。熊去氧胆酸因其在治疗胆道和胃肠道疾病中的应用而具有悠久历史，是治疗原发性硬化胆管炎的一种疗法。

胆汁酸差向异构体对宿主免疫细胞的影响

长期以来，次级胆汁酸与慢性炎症相关的胃肠疾病有关，包括炎症性肠病和结肠直肠癌，大量文献提供了与多种作用机制一致的数据，包括直接细胞毒性、直接DNA损伤、与NF-κB活化相关的炎症、活性氧诱导导致的细胞氧化还原平衡扰动以及通过激活各种细胞周期和炎症信号通路增强的细胞增殖。

一般认为，这些作用在不同程度上反映了次级胆汁酸的疏水性，导致宿主细胞的膜损伤，以及它们通过与细胞表面和核受体的相互作用激活许多细胞信号级联。还有大量报道称次级胆汁酸在离体和体外系统中发挥抗炎和免疫抑制反应。

“

通过微生物和宿主细胞控制次级胆汁酸的代谢可能是防止局部炎症的一种方式

如前所述，现在很清楚的是，通过多种酶促途径，肠道微生物群能够产生高度多样化的次级胆汁酸代谢组，由于分析技术不完善和缺乏次级胆汁酸含量较低的化学标准，很少对其衍生物进行测量。

正是这种多样的次级胆汁酸代谢组整体上可能有助于设定结肠中的炎症张力和肿瘤细胞生长的调节。需要更多的工作和新的组织和细胞工程方法来更完整和准确地了解次级胆汁酸代谢组如何促进局部炎症和生长控制。有了这些新知识，就有可能确定一系列无害的方法，通过微生物和宿主细胞来控制次级胆汁酸的共代谢，以防止局部炎症或恢复正常生长控制。

尽管如此，通过使用一种无菌小鼠，微生物工程和各种基于组学的方法，一些以前被忽视的胆汁酸衍生物的贡献正在出现新的见解，这些衍生物似乎可以调节致病性TH17炎症和具有抗炎特性的Treg细胞之间的平衡；简要总结如下。

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石胆酸的衍生物对T细胞具有关键调节作用

研究通过在TH17细胞或Treg细胞分化条件下的体外试验中筛选30种初级和次级胆汁酸代谢产物的文库，发现了两种LCA衍生物——3-oxoLCA和isoalloLCA——对小鼠原始CD4+T细胞分化具有关键调节作用。

具体来说，3-oxoLCA能够抑制TH17细胞的分化，表现为IL-17a表达的减少，而异alloLCA则增强了Treg细胞的诱导，表现为FOXP3表达的增加。

FOXP3是一种调节性T细胞特异性转录因子,主要在调节性T细胞中表达,被认为是调节性T细胞的主要标志物之一。

进一步的研究表明，3-oxoLCA通过直接与关键转录因子视黄酸受体相关孤儿受体γt(RORγt)结合来抑制TH17细胞的分化，而异alloLCA则通过增强线粒体活性氧的产生来促进Treg细胞的分化，进而增加FOXP3的表达。

“

其他次级胆汁酸对TH17细胞和Treg细胞的调节作用

之前的研究已经表明，多种氧化甾醇能够与RORγt转录因子相互作用，这为3-oxoLCA通过直接与RORγt结合来抑制TH17细胞分化提供了先例。与此同时发布的其他研究进一步强调了次级胆汁酸在调节TH17细胞和Treg细胞分化中的重要作用。

研究发现石胆酸(LCA)和3-oxoLCA通过与核受体VDR相互作用调节表达RORγ+的FOXP3+Treg细胞的证据。通过筛选在小鼠和人类中发现的主要去偶联胆汁酸在体外提高Foxp3诱导能力的研究中，还发现异DCA(脱氧胆酸)通过降低树突状细胞的免疫刺激特性，从而增加Foxp3的诱导。

异DCA增强Treg细胞的生成依赖于树突状细胞中FXR的表达，这为异DCA与FXR在髓系细胞中相互作用的参与提供了证据，并可能有助于在小鼠肠道中诱导外周的Treg细胞。

次级胆汁酸异等位LCA通过与核激素受体NR4A1相互作用增强Treg细胞的分化，激活了Foxp3基因的转录，并在肠道拟杆菌门中鉴定了一个生物合成基因簇，该基因簇将3-oxoLCA转化为异等位。

通过分析HMP2 IBDMDB队列中132名参与者(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎患者及对照组)的粪便样本的代谢组学和宏基因组图谱，发现炎症性肠病患者中异alloLCA及其生物合成基因显著减少。

值得注意的是，在HMP2队列的代谢组学数据中，与对照组相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中异alloLCA的倍数变化是所有已鉴定胆汁酸中最大的。

次级胆汁酸衍生物对炎症和免疫细胞分化及功能的调节

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

小结

数据揭示了特定次级胆汁酸衍生物对巨噬细胞前体的分化、树突状细胞的抗原呈递能力以及CD4+T细胞早期分化过程有着不同的作用，这对胃肠道炎症的调节产生影响。

简而言之，异石胆酸(isoLCA)和3-oxoLCA影响巨噬细胞的极化状态，异脱氧胆酸(isoDCA)通过诱导树突细胞中FOXP3的表达来减弱其免疫激活特性，平面型异石胆酸通过与核激素受体NR4A1相互作用促进调节性T细胞(Treg)的分化，激活FOXP3基因的转录，而3-oxoLCA则抑制辅助性T细胞17的分化。

因此，多项研究证明了次级胆汁酸衍生物通过调节TH17细胞和Treg细胞之间的平衡，有效地影响肠道的炎症状态。

结语

本文讲述了有关肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究进展，包括胆汁酸的水解、氧化、差向异构化以及C3脱羟基作用等。还介绍了异二级胆汁酸和三级胆汁酸等特殊胆汁酸的产生方式和作用。

特别强调了这些微生物修饰的胆汁素代谢产物与人类健康及疾病之间的联系，尤其是在免疫功能方面。考虑到胆汁酸在调节葡萄糖、脂质和能量代谢中的作用，它们可能成为肠道微生物群与代谢疾病之间联系的基础，包括肥胖、糖尿病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。

了解肠道微生物对胆汁酸的多重作用，所获得的知识将推动基于微生物组的新干预措施的发展，通过调控胆汁酸库，以预防和治疗胃肠道疾病甚至是更多人类疾病。

主要参考文献

Ridlon JM, Gaskins HR. Another renaissance for bile acid gastrointestinal microbiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Feb 21.

Rimal B, Collins SL, Tanes CE, Rocha ER, Granda MA, Solanki S, Hoque NJ, Gentry EC, Koo I, Reilly ER, Hao F, Paudel D, Singh V, Yan T, Kim MS, Bittinger K, Zackular JP, Krausz KW, Desai D, Amin S, Coleman JP, Shah YM, Bisanz JE, Gonzalez FJ, Vanden Heuvel JP, Wu GD, Zemel BS, Dorrestein PC, Weinert EE, Patterson AD. Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids. Nature. 2024 Feb;626(8000):859-863.

Mancin L, Wu GD, Paoli A. Gut microbiota-bile acid-skeletal muscle axis: (Trends in Microbiology, corrected proof). Trends Microbiol. 2023 Mar;31(3):322.

Garcia M, Thirouard L, Sedès L, Monrose M, Holota H, Caira F, Volle DH, Beaudoin C. Nuclear Receptor Metabolism of Bile Acids and Xenobiotics: A Coordinated Detoxification System with Impact on Health and Diseases. Int J Mol Sci. 2018 Nov 17;19(11):3630.

Pushpass RG, Alzoufairi S, Jackson KG, Lovegrove JA. Circulating bile acids as a link between the gut microbiota and cardiovascular health: impact of prebiotics, probiotics and polyphenol-rich foods. Nutr Res Rev. 2022 Dec;35(2):161-180.

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Cai J, Sun L, Gonzalez FJ. Gut microbiota-derived bile acids in intestinal immunity, inflammation, and tumorigenesis. Cell Host Microbe. 2022 Mar 9;30(3):289-300.

肠道微生物群衍生的短链脂肪酸调节胃肠道肿瘤免疫：一种新的治疗策略？

谷禾健康

癌症是重要的死亡原因之一，影响着全球至少数百万人。据世界卫生组织统计，发现全球范围内癌症负担正在迅速增加。

癌症的发展不仅仅是癌细胞的生长和增殖，其肿瘤微环境(TME)也与之共同进化，主要参与肿瘤的发生、发展、转移和治疗反应。

肿瘤微环境包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、肿瘤相关其他细胞、细胞外基质、非细胞成分和非癌性宿主细胞，微生物群也是肿瘤微环境中的细胞成分之一，发挥着重要且不可替代的作用，因为微生物群落可以调节各种生物过程，包括细胞代谢、生理学和免疫反应等。

谷禾以前的文章曾多次讲述，肠道菌群与肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的发生、发展密切相关。肠道微生物群可以通过调节细菌的特定生物活性代谢物来影响肠道微环境。例如短链脂肪酸(SCFA)作为肠道细菌发酵产生的典型代谢物，在肠道稳态和人体健康中发挥着关键作用。

短链脂肪酸可以调节能量代谢、增强肠道屏障并发挥抗炎作用。短链脂肪酸作为免疫功能的关键调节剂，可以调节T细胞、B细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞。短链脂肪酸由于与G蛋白偶联受体(GPCRs)的结合或对组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的抑制，可以影响免疫反应的信号转导途径，调节免疫相关炎症介质的释放，从而调节肿瘤免疫微环境。

近年来，短链脂肪酸对肿瘤微环境的影响被广泛研究。在结直肠癌和胰腺癌实验模型中，已证明丁酸盐可以增强CD8+ T细胞的抗肿瘤作用。此外，独特组成的微生物群可能还有助于诊断和定位恶性肿瘤，全面了解肠道微生物群及其代谢物与肿瘤微环境之间的相互作用有望成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。

在本文中，我们(1)讲述了微生物群及其代谢物短链脂肪酸对肿瘤微环境和宿主免疫的影响；(2)短链脂肪酸在癌症发生、发展和治疗方面的相互作用；(3)介绍基于微生物群的癌症诊断和预后；(4)讨论了靶向微生物-短链脂肪酸轴调整肿瘤微环境以最大限度地提高癌症治疗效果的各种方法，包括粪便微生物移植、饮食调整和施用益生菌。这将为未来基于肠道菌群和肿瘤微环境的癌症靶向治疗奠定基础。

01
肠道微生物与肿瘤微环境

什么是肿瘤微环境？

肿瘤微环境(TME)是指肿瘤细胞及其周围的局部环境，包括周围的血管、免疫细胞、细胞外基质、细胞间信号分子等。

肿瘤细胞和肿瘤微环境之间永久的相互关系不仅为肿瘤细胞提供了生长和扩散所需的物质和信息，还显著影响肿瘤的发生、进展、转移和治疗反应。

肿瘤微环境的组成部分

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

▸ 前沿资料

最近，具有抗肿瘤能力的常规药物包括阿司匹林、塞来昔布、β-肾上腺素能拮抗剂、二甲双胍和他汀类药物，通过靶向肿瘤微环境成分显示出在联合治疗中的潜在用途。

★ 微生物群是肿瘤微环境的一个组成部分

肿瘤微环境是一个复杂的环境，其中微生物群被认为是一种新颖但必不可少的元素。微生物群在功能上减少肿瘤细胞代谢，例如炎症、基因毒素的产生以及具有各种特征的细菌代谢物的产生。

越来越多的证据表明，肿瘤微环境中微生物群及其代谢物之间的相互作用可以影响宿主免疫和肠上皮，最终驱动或抑制肿瘤生长。

研究报告称，肠道细菌可以调节人体免疫细胞的激活，使其迁移到肿瘤微环境来消除肿瘤细胞。此外，肠道微生物群和肿瘤微环境之间复杂的相互作用可能会使肿瘤细胞逃避免疫系统并增殖。了解这个系统将为癌症的预防、诊断和治疗带来希望。

肿瘤微环境在癌症免疫治疗中的作用

肿瘤微环境(TME)中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和其他免疫抑制细胞的大量积累对癌症的进展和治疗效果有重要影响。

★ 肿瘤微环境的免疫细胞影响癌症进展和治疗效果

CD163是一种标志物，主要表达在巨噬细胞表面，尤其是在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上。CD163阳性的TAM在肿瘤微环境中的高表达与免疫抑制环境的形成有关，这种环境可以促进肿瘤的生长和扩散，并且与病人的不良临床结果相关。

当CD163+ TAM的消耗导致免疫抑制减少，意味着通过减少这些免疫抑制性的巨噬细胞，可以增强细胞毒性T细胞(CTLs)的浸润和活性，从而有助于控制肿瘤的发展。这是当前癌症免疫治疗研究的一个重要方向，即通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成来增强机体对肿瘤的免疫反应。

简而言之，CD163阳性的表达通常与肿瘤微环境中的免疫抑制状态相关，通过靶向这些细胞，可以改善免疫系统对肿瘤的攻击能力，为癌症治疗提供新的策略。

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

★ 非细胞成分也调节癌细胞的增殖和治疗效果

肿瘤微环境的非细胞成分对于癌症进展、侵袭性和化疗耐药性也至关重要。细胞外基质的硬度促进肿瘤细胞存活和增殖，同时上调整合素信号传导。

透明质酸是一种CD44受体，在各种癌症的肿瘤微环境中含量丰富。它们的相互作用激活促癌信号通路并诱导非编码RNA种类的上调，例如miR-10b/miR-302/miR-21和lncRNA。在胰腺癌中，间质与不同的透明质酸高度反应，导致间质液压力升高，从而导致血管塌陷和化疗效果不佳。

注：使用重组透明质酸酶靶向胰腺肿瘤中的酶已被证明可以降解透明质酸并通过减少转移和提高生存率来增强治疗效果。

此外，肠道菌群的分泌成分也与肿瘤微环境有关。例如，外膜囊泡(OMV)可以将肿瘤微环境重新编程为pro-TH1模式，而代谢物(如丁酸盐和烟酸)可以介导结肠上皮中IL-18的Gpr109a依赖性诱导，抑制结肠炎和结肠癌症。

肠道微生物群对肿瘤微环境的影响

肠道微生物群对于宿主免疫系统的发育、维持和生长至关重要。肠道生态系统可以通过影响骨髓的流入、免疫环境、淋巴细胞以及炎症和代谢模式来影响局部和远处的肿瘤。

肠道微生物群参与多种细胞内信号通路的调节

Sun J,et al.ISME J.2023

★ 肠道微生物群是肿瘤微环境的重要调节剂

肠道微生物群正在成为结直肠癌、胃癌和肝癌等各种癌症中肿瘤微环境的关键调节剂。例如，之前的一项研究报告称，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)等细菌可以通过抑制人类免疫反应来增强肿瘤生长。

此外，乳腺癌和卵巢癌与微生物群中的特定生物特征有关，例如卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的丰度，它与癌症的发生呈负相关。

★ 肠道微生物群的代谢物影响肿瘤治疗

先前的研究发现，肠道微生物群代谢活动的产物显著影响与肥胖、血脂和能量稳态相关的宿主代谢途径。因此，揭示肠道微生物群的代谢物和亚代谢物如何影响免疫细胞并重塑肿瘤微环境可以极大地促进肿瘤治疗的发展。

肠道微生物群的代谢物进入宿主细胞并与人体免疫反应相互作用，促进各种肿瘤抑制和免疫调节分子的产生。它们还通过维持上皮屏障和肠道的完整性来抑制炎症。

肠道微生物代谢物，如短链脂肪酸和肌苷，直接或间接与肿瘤微环境相互作用，重塑它，从而影响癌症过程。短链脂肪酸有助于维持肠道稳态和调节肠道屏障功能。

肠道微生物代谢物影响抗癌免疫

Sun J,et al.ISME J.2023

此外，一些脂肪酸和胆酸与炎症有关。丁酸盐等短链脂肪酸可由普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)产生，控制血管生成并减少促血管生成因子的表达。因此，增加丁酸盐浓度被认为可以减缓并阻止癌症的生长。

相反，脱氧胆酸和石胆酸可通过增加活性氧的产生而导致DNA损伤。最近的研究表明，肠道细菌假长双歧杆菌(B.pseudolongum)可以产生肌苷，在外源IFN-g存在的情况下驱动Th1细胞分化。

★ 影响免疫治疗的效果

此外，假长双歧杆菌(B.pseudolongum)通过与T细胞上的腺苷A2A受体相互作用，与免疫检查点治疗(例如抗CTLA-4和抗PD-L1)的反应相关。

CTLA-4和PD-L1是免疫检查点疗法的主要靶点，该疗法涉及膜结合分子，这些分子在初始刺激后会阻碍不受限制的T细胞反应。因此，癌细胞可以通过利用这种机制来逃避免疫监视。

然而，在重新激活低效T细胞的同时，免疫检查点抑制剂(ICIs)可以恢复对肿瘤抗原的反应。临床研究和临床前试验表明，肠道微生物群影响免疫检查点抑制剂的疗效，从而解释了患者对ICI反应的显著差异。因此，深入了解肠道微生物群、其代谢物和宿主免疫系统如何相互作用以重塑和调节肿瘤微环境，有望推动癌症免疫治疗的发展。

总体而言，肠道微生物群对肿瘤微环境的影响很复杂，目前尚未完全了解。然而研究表明，在控制肠道微生物以影响癌症治疗的有效性和改善患者预后方面具有潜在的应用前景。

02
短链脂肪酸在人体的作用

近年来，微生物和微生物的代谢产物对宿主的影响越来越受到人们的关注。

短链脂肪酸由少于6个碳原子组成，是共生细菌通过膳食纤维在胃肠道中发酵产生的典型代谢产物，已被广泛研究。短链脂肪酸的产生是一个复杂的过程，由多种细菌在结肠中进行。在所有短链脂肪酸中，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐最具代表性。

短链脂肪酸对人体的基本作用

• 提供能量

当短链脂肪酸产生时，第一个功能是作为底物提供能量。大多数短链脂肪酸通过两种转运蛋白被结肠细胞吸收：单羧酸转运蛋白1(MCT-1)和钠偶联单羧酸转运蛋白1(SMCT-1)。

短链脂肪酸通过MCT-1以H+依赖性电中性方式转移，而短链脂肪酸阴离子通过SMCT-1运输。

• 调节生理反应

除了为结肠细胞提供能量外，短链脂肪酸还通过血液运输到全身的各个组织和器官，然后通过两种主要机制调节生物反应。

一方面，短链脂肪酸会降低组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性或表达，从而导致组蛋白乙酰化增加。据报道，HDACs的异常激活存在于多种类型的癌症中。

另一方面，短链脂肪酸与G蛋白偶联受体(GPCR)结合，主要针对GPR41(更名为游离脂肪酸受体(FFAR)3)、GPR43(更名为FFAR2)和GPR109A，发挥相应的信号级联效应。一些研究表明GPCRs的异常表达或活性参与多种肿瘤进展。

短链脂肪酸调节炎症反应的机制

He M,et al.J Transl Med.2024

• 其他作用

既往研究总结了短链脂肪酸在调节能量代谢、保护肠道完整性、改善炎症反应等方面的作用，但短链脂肪酸对免疫系统的影响尚未引起足够的重视。一些作用罗列在下表中：

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

短链脂肪酸对代谢稳态的影响

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

在肿瘤免疫微环境中起重要作用

• 影响T细胞的分化

T细胞是肿瘤免疫微环境中的重要细胞，T细胞浸润减少或功能障碍会导致许多癌症治疗临床效果不佳。

由于幼稚T细胞在功能水平上表达时没有GPR41和GPR43，因此短链脂肪酸可以直接影响依赖于HDAC抑制剂活性的幼稚T细胞的分化。

通过这种方式，短链脂肪酸促进未成熟的CD4+ T细胞分化为不同的调节性T细胞和效应T细胞，这取决于不同的极化条件，比如细胞因子表型和免疫环境。

短链脂肪酸诱导mTOR-S6K和STAT3的激活，参与T细胞分化所需细胞因子的产生。无论极化条件如何，短链脂肪酸都会促进白细胞介素(IL)-10的表达，但只能在特定环境下促进IL-17或干扰素-γ (IFN-γ)的产生。

• 影响白细胞介素等细胞因子的含量

有趣的是，分化T细胞(例如辅助性T(Th)1细胞)中 IL-10的分泌取决于与GPR43的相互作用。此外，短链脂肪酸上调Blimp-1的表达，这与Th1细胞中IL-10的产生和T细胞功能的维持有关。

在高脂肪饮食治疗的小鼠中，IL-17和IFN-γ的水平升高，而转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10的水平降低。这意味着T细胞向Th17和Th1细胞的分化程度较高，而向调节性T(Treg)细胞的分化程度较低，特别需要注意的是：短链脂肪酸可以扭转这种情况。

CD4+ T细胞和先天淋巴细胞中IL-22被发现可以通过短链脂肪酸进行调节。丁酸盐通过与GPR41结合增加转录因子HIF-1α和AhR的表达，同时伴随着STAT3和mTOR的激活。

同时，丁酸盐促进的HIF-1α与IL-22启动子的HRE结合涉及组蛋白乙酰化。CD4+ T细胞分化过程也受到表观遗传调控。不同的CD4+ T细胞亚群具有特定的转录因子，例如Th1细胞的T-bet、Th17细胞的RORγT和Treg细胞的FOXP3。丁酸盐通过乙酰化 H4K16增加分化的Th17细胞中RORγT的表达，但在Th17极化条件下对初始CD4+ T 细胞没有反应。

• 短链脂肪酸在抗肿瘤免疫中的其他作用

丁酸盐

低丁酸盐浓度以TGF-β1依赖性方式促进CD4+ T细胞向Foxp3+ Treg细胞分化，而高丁酸盐浓度无论在什么条件和亚群中都会诱导T-bet表达和IFN-γ释放。这似乎打破了我们对短链脂肪酸对粘膜免疫影响的传统认识。更重要的是，暴露于高浓度的短链脂肪酸，尤其是丁酸盐，可以抑制肠粘膜中CD4+ T细胞和其他CD4+ T细胞亚群的增殖和活化。这与组蛋白乙酰化和GPR43激活密切相关。

丁酸盐通过促进CD8+ T细胞作用参与抗肿瘤免疫。丁酸盐处理的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的抗肿瘤反应的促进作用依赖于一种称为ID2的转录调节因子，其水平在肿瘤微环境中的CD8+ T细胞中要高得多。丁酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的活性，诱导ID2表达并启动ID2-IL-12信号通路，从而提高奥沙利铂的化疗效果。

戊酸盐

戊酸通过抑制HDAC活性来增强CTL中IL-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IFN-γ和其他效应分子的表达。

PVR/CD155 调节剂在恶性肿瘤中过度表达，并与具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体结合，介导免疫逃逸。

乙酸盐、丙酸盐

醋酸盐通过抑制PI3K/AKT通路抑制PVR/CD155水平，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。活化的γδ T细胞是IL-17的主要内源性来源。丙酸盐还通过抑制HDAC来抑制人γδ T细胞中IL-17、IL-22和其他细胞因子的分泌，从而防止癌症进展。

短链脂肪酸对肿瘤免疫微环境的影响

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

03
短链脂肪酸与胃肠道肿瘤

密切相关的证据

实验研究和谷禾检测数据发现胃肠道肿瘤患者中短链脂肪酸和产生短链脂肪酸的细菌丰度明显较低，本节主要讲述短链脂肪酸可以通过多种机制影响胃肠道肿瘤的发展。而这也有助于未来将调节体内短链脂肪酸和肠道菌群的水平用作一种预防癌症或辅助治疗手段。

胃癌

• 短链脂肪酸可能用来评估胃癌的进展

在胃肠道化生或胃癌患者的血浆中检测到较低浓度的丙酸盐和丁酸盐。短链脂肪酸似乎可以用来评估胃癌的进展。

胃肠化生是指胃黏膜上皮转变为含有杯状细胞的肠黏膜上皮组织。肠上皮化生常见于慢性萎缩性胃炎，胃黏膜肠上皮化生属于胃的癌前病变。

此外，丁酸盐以剂量依赖性方式抑制KATO III细胞的增殖和迁移，这与其调节miRNA调控网络的作用有关。

• 影响胃癌治疗的效果

胃切除术后服用丁酸梭菌(C.butyricum)可以增加短链脂肪酸浓度，增强免疫力，减轻炎症，预防术后并发症。

体内实验证明，醋酸盐诱导胃癌细胞凋亡，随后体外实验证明氧化应激发挥了重要作用。大量摄入醋酸盐会增加胃癌细胞中活性氧的产生和MCT1的表达。

活性氧的过度表达上调了HCP1，两者均导致胃癌细胞对卟啉的摄入量增加。作为光动力疗法的光敏剂，卟啉的过度吸收增强了疗效。而作为HDAC抑制剂，丁酸盐修饰肿瘤抑制基因Per1和Per2并诱导它们在KATO III和NCI-N87中的表达。

与短链脂肪酸联合使用的传统疗法似乎具有更好的效果和更低的毒性。在裸鼠异种移植肿瘤模型中，丁酸盐-顺铂治疗抑制胃癌细胞的生长、迁移和侵袭，并依靠线粒体凋亡途径加速细胞凋亡。

此外，单独丁酸可以通过线粒体途径诱导胃癌细胞凋亡，这已在人细胞系BGC-823和SGC-7901中得到证实。

结直肠癌

先前的研究表明，结直肠癌高危人群中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度显著降低，并且短链脂肪酸水平较低的个体结直肠癌的发病率高于健康个体。各种短链脂肪酸均表现出抗癌行为。

注：与单独治疗相比，这些化合物具有叠加效应。

1

乙酸盐

•常规浓度下乙酸会增强癌细胞的凋亡并减少增殖

乙酸可以增强癌细胞的凋亡并减少增殖，已在不同的结直肠癌细胞系中得到证实，因此它已成为结直肠癌治疗的关键因素。

在结直肠癌患者中，短链脂肪酸减少，乙酸盐代谢转化为乙酰辅酶A。过去的研究表明，乙酸盐介导的细胞凋亡依赖于部分溶酶体膜透化触发的溶酶体途径。然而，溶酶体依赖性选择性死亡途径中随后释放的组织蛋白酶D降低了乙酸盐的敏感性。因此，组织蛋白酶D抑制剂与乙酸盐联合可能比单独使用乙酸盐效果更佳。

•注意：在缺乏氧气和葡萄糖的情况下乙酸盐可能导致癌细胞增加

然而，在没有氧气的情况下，乙酸盐会增加癌细胞的增殖，这依赖于ACSS2的上调和HIF-2的激活。

同时，在葡萄糖缺乏的情况下，乙酸盐通过激活 ACSS2/HIF-2 信号通路促进HCT-116(结肠癌细胞)和HT-29(结肠癌细胞)衍生肿瘤的生长。

因此，乙酸盐的抗癌作用可以根据环境和浓度的变化而改变。

此外，乙酸盐作为PI3K/AKT信号驱动的免疫检查点配体PVR/CD155的调节剂，可以增强肿瘤微环境中CD8+ T细胞的功能反应，促进IFN-γ的产生，有望成为促进肿瘤免疫的相关药物。基于上述讨论，免疫检查点抑制剂(ICIs)的功效可能受益于乙酸盐。

2

丙酸盐

研究发现结直肠癌组织中丙酸盐含量降低，并且向SW480细胞(人结肠腺癌细胞)中添加丙酸盐显著抑制癌细胞生长。

•丙酸盐调节免疫刺激来消灭癌细胞

短链脂肪酸调节免疫刺激和抑制配体，并参与免疫细胞介导的杀伤。丙酸盐诱导的NKG2D配体MICA/B的上调既不依赖于HDACs的抑制，也不依赖于GPR41/GPR43受体的组合，而是依赖于线粒体活性，而丁酸盐则取决于其HDACs抑制剂活性。丙酸盐的这种作用与介导肿瘤抑制蛋白p21表达的PEPCK-M酶和mTORC2/PDK1/AKT通路密切相关。

•丙酸盐通过调节表观遗传导致癌细胞凋亡

除了免疫调节之外，表观遗传调节也是短链脂肪酸发挥抗癌作用的一个有前景的靶点。丙酸盐通过阻止p70 S6激酶磷酸化导致PRMT1表达下调，从而导致结直肠癌细胞选择性死亡。

此外，丙酸盐诱导HECTD2上调，导致EHMT2降解，从而促进下游TNFAIP1的表达并最终促进癌细胞凋亡。

在丙酸盐介导的抗癌治疗中，表观遗传修饰是不可忽视的。然而，最新的孟德尔随机化分析发现，没有强有力的证据证明粪便中丙酸盐浓度与结直肠癌风险之间的相关性。可能有必要全面检测短链脂肪酸及其产生细菌。

3

丁酸盐

研究发现，丁酸盐抑制结直肠癌细胞的增殖，但滋养正常结肠细胞的生长。

•丁酸盐相比其他短链脂肪酸对癌细胞具有更强的抑制作用

与其他短链脂肪酸相比，丁酸盐对结直肠癌细胞系具有更强的抑制作用。

一方面，丁酸可以抑制促炎介质TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8，上调抗炎因子IL-10；另一方面，丁酸可以通过促进CD8+ T细胞发挥作用来促进抗肿瘤免疫。

此外，丁酸盐通过促进上皮细胞增殖、增加粘液层和改善紧密连接来维持肠道屏障的完整性。

在HCT 116细胞(人结肠癌细胞)中，丁酸介导的细胞凋亡与p300-Wnt信号传导密不可分。其中，致癌Wnt信号基因表达模式下的结肠癌细胞比受体介导的Wnt信号基因表达模式下对丁酸盐更敏感。

•丁酸盐影响结直肠癌细胞周期从而促进凋亡

结直肠癌中肠道微生物群的结构和稳定性发生显著改变，并与其进展密切相关。丁酸盐的施用改善了微生态紊乱，反映在病原体减少、厚壁菌门与拟杆菌门的比例减少以及益生菌丰度增加。

与乙酸盐和丙酸盐相比，丁酸盐对结直肠癌细胞周期至关重要的调节网络具有更强的影响。丁酸调节癌症相关miRNA的表达，其中miR-139和miR-542是众所周知的代表。具体来说，它们作为丁酸盐的协作对象来调节细胞周期中的EIF4G2和BIRC5基因。

丁酸盐调节c-Myc/p21通路，诱导细胞周期停滞在G2期，其中包含27个凋亡相关基因。此外，丁酸盐在G1期触发细胞周期阻滞，需要复杂的lncRNA-miRNA-mRNA调控网络。

补充丁酸盐可逆转CSE1L的过度表达，并似乎与p53表现出协同作用，最终将癌细胞抑制在G1和G2/M期。

同时，丁酸诱导的p21和γ-H2AX增加以及细胞周期蛋白B1减少导致细胞周期停滞在 G2/M 期。

•丁酸盐抑制癌细胞的迁移

不仅如此，丁酸盐还通过上调miR-200c并抑制其直接靶点BMI-1对癌细胞迁移产生抑制作用。

BMI-1是诱导依赖于AKT/GSK-3β/snail通路的上皮间质转化(EMT)驱动癌症转移的重要调节因子，丁酸盐阻止了BMI-1的作用。

丁酸盐处理还降低了结直肠癌细胞而非正常结肠细胞中Trx-1的表达。研究证明，Trx-1与S100P的相互作用通过AKT介导的S100A4上调促进EMT。通过施用丁酸盐，类器官证明细胞外基质-整合素/PI3K-Akt 轴参与结直肠癌细胞形态变化和细胞凋亡。

丁酸盐阻止结直肠癌细胞的迁移和侵袭，本质上是由于组蛋白脱乙酰酶(HDAC3)的抑制，从而阻断了AKT1和ERK1/2的激活。

•丁酸盐还改变表观遗传和代谢发挥抗癌特性

与其他短链脂肪酸不同，丁酸盐逆转前列腺素EP4受体的过度表达和环氧合酶2的产生，以减少从正常细胞到癌症的表型改变。

此外，丁酸盐通过激活LKB1-AMPK/ACC信号通路和降解β-catenin诱导结直肠癌细胞自噬。

丁酸盐致力于改变结直肠癌细胞的表观遗传学和代谢谱，发挥其抗癌特性。通过调节KEAP1的DNA甲基化，丁酸阻断NRF2-ARE信号传导，从而增强其抗癌潜力。

线粒体代谢和相关代谢物的变化参与了丁酸盐对表观遗传学的调节。丁酸激活三羧酸循环相关酶IDH1和PDH，从而下游产物α-KG水平升高。

作为一种信号分子，α-KG影响与细胞凋亡相关的MSH2和MLH1去甲基化。同时，α-KG减弱DNA和组蛋白H3K4me3的甲基化，导致结直肠癌中Wnt信号通路受到抑制。

丁酸盐通过促进PKM2的四聚化和去磷酸化来诱导有氧糖酵解的抑制，从而逆转癌细胞中的代谢优势。对于结直肠癌细胞，丁酸盐引起的代谢变化反映在促进氧化代谢而不是糖酵解。

此外，铁死亡是铁依赖性细胞程序性死亡的方式，丁酸盐通过CD44/SLC7A11信号通路诱导结直肠癌细胞中的铁死亡。

肝细胞癌

肝细胞癌是一种发生于肝脏的恶性肿瘤，它是全球范围内最常见的癌症类型之一。作为一个重要的危险因素，乙型肝炎病毒(HBV)会促进肝细胞癌(HCC)的进展。

• 丁酸盐促进肝癌细胞的凋亡和自噬

丁酸盐通过抑制SIRT-1从而促进p53乙酰化，显著抑制人肝癌细胞(Hep G2.2.15)的增殖和驻留乙型肝炎病毒的复制。

HBx是乙型肝炎病毒(HBV)编码的致癌蛋白，可能通过多种方式导致肝细胞癌的加速发生和发展。随着HBx相关途径的下调，短链脂肪酸导致肿瘤抑制因子DAB2的表达增加，从而延缓肝细胞癌的进展。

先前的研究表明，丁酸盐通过增加活性氧的产生来抑制AKT/mTOR通路，从而促进人肝癌细胞的凋亡和自噬。

• 短链脂肪酸延缓了肝癌进展

通过粪便罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)移植进行干预的肝细胞癌小鼠似乎也可以延缓癌症进展。相关机制是罗伊氏乳杆菌代谢产生的乙酸盐通过抑制HDAC和诱导Sox乙酰化，抑制先天淋巴细胞的效应分子IL-17A的产生。

另外，PD-1抑制剂与短链脂肪酸联合使用，在肝癌小鼠中显示出增强的抗肿瘤作用。Lachnospiracea具有减少肝纤维化的作用，部分原因是短链脂肪酸介导的。

已证明口服短链脂肪酸可以抑制万古霉素治疗的小鼠纤维化。

• 增强常规化疗药物的效果

此外，丙酸盐可以增强常规化疗药物在肝细胞癌中的化疗效果。研究表明，丙酸盐通过激活GPR41诱导TNF-α表达，并增加顺铂诱导的caspase-3激活，从而介导肝癌细胞凋亡。

肝细胞癌患者体内丁酸产生菌16s RNA表达降低，补充丁酸可促进肝癌细胞凋亡并抑制增殖。更重要的是，丁酸盐可以增强索拉非尼的治疗潜力，通过减少HK2对c-myc信号传导的依赖，丁酸盐可以抵抗糖酵解，从而增强索拉非尼的功效。

对于接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者，无腹泻等不良反应的患者丁酸代谢相对丰富且活跃。最新研究表明，补充乙酸盐可以诱导人肝癌细胞中NAT2的水平，类似于葡萄糖和胰岛素，从而导致代谢相关基因的变化。

不仅如此，丁酸盐在胆管癌细胞中也表现出同样的抗癌作用。丁酸盐和HDAC6抑制剂在防止增殖、迁移和上皮间质转化方面具有协同作用。

• 短链脂肪酸改善一些癌前病变症状

酒精性脂肪肝病(AFLD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可进展为肝硬化，最终可能发展为肝癌。丁酸盐抑制gasdermin D 介导的细胞焦亡，改善肠道屏障破坏和内毒素血症，从而减轻AFLD中的肝脏脂肪变性和炎症。

此外，丁酸盐通过LKB1-AMPK-Insig信号通路的调节诱导肝脂质谱的改变并减轻肝脂肪变性来治疗 NAFLD 。

总而言之，短链脂肪酸限制了肝细胞癌前阶段的进展。

胰腺癌

研究发现，与对照组相比，胰腺癌患者的丙酸盐和丁酸盐水平降低，粪便微生物群的组成发生改变。

• 短链脂肪酸增强了对肿瘤细胞的杀伤能力

短链脂肪酸以肿瘤特异性免疫细胞为目标，无论单独使用还是与其他肿瘤疗法联合使用，都显示出强大的抗癌作用。

研究表明，与组蛋白脱乙酰酶(HDACs)抑制相关，丁酸和戊酸上调IL-2、CD25和mTOR的产生，这些物质参与T细胞激活的调节。通过触发增强的效应分子，丁酸盐和戊酸盐还增加了细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤杀伤能力。

短链脂肪酸在过继性免疫治疗方面也显示出良好的前景。用丁酸盐或戊酸盐预处理的细胞在胰腺癌小鼠模型中显示出更好的治疗效果。

• 短链脂肪酸干扰胰腺癌的进展并减轻相关损伤

另一项研究表明，丁酸盐通过逆转胰腺腺癌患者的CD11b细胞的免疫抑制功能并增强CD8+ T细胞的免疫功能来延缓癌症的发展。

短链脂肪酸的影响不仅限于肿瘤微环境，还延伸至肿瘤相关基因。丁酸盐处理后，在AsPC-1细胞(人转移胰腺腺癌细胞)中可以观察到通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)活性介导的p16INK4a、p14ARF和p15INK4b的上调。

在BxPC-3(人原位胰腺癌细胞)和PANC-1(胰腺癌细胞)细胞系中，丁酸盐单独或与吉西他滨联合使用可抑制增殖并诱导细胞凋亡。特别是联合用药减轻了吉西他滨引起的胃肠粘膜、肝、肾损伤。由于HDAC的抑制作用，丁酸盐还调节肿瘤微环境相关成分。

拓展：基于微生物群的癌症诊断和预后

癌症通常是在通过触诊或成像技术识别肿块后进行诊断，然后进行活检以确认细胞恶性肿瘤。断层扫描检测技术，包括PET-CT、MRI和CT，可以有效地识别体内的宏观病变。

基于微生物的癌症诊断

此外，研究已经证实，肠道微生物群动态可能有助于诊断和定位恶性肿瘤，例如根据胃肠道来源的解没食子链球菌菌血症。大多数基于微生物的癌症诊断侧重于对呼吸消化道内的肿瘤进行测序，包括结直肠癌、胰腺癌和肺癌。

有人提出，不同的癌症类型可能在呼吸消化道外具有独特组成的微生物群。一项研究了30多种癌症的瘤内微生物群，应用基于血液的诊断，并提供七种不同癌症中微生物瘤内空间分布和细胞内定位的视觉证据。

2017年的一项研究提出了结直肠癌粪便微生物组的宏基因组分析，以识别和验证不同种族群体中的细菌生物标志物。这项研究纳入了来自中国、丹麦、法国和奥地利的结直肠癌患者和对照样本，并强调了粪便宏基因组生物标志物在早期结直肠癌诊断中的潜力。

此后，更多的研究发现，粪便微生物DNA标记可以单独或与粪便免疫化学测试结合使用，作为新的测试来筛查无症状受试者的结直肠肿瘤。

此外，收集了41名肺癌患者和40名健康志愿者的粪便样本，并使用16S rRNA基因测序分析了肠道微生物群。他们发现， 肺癌患者中的放线菌属(Actinomyces)、韦荣球菌属(Veillonella)、巨球菌属(Megasphaera)、肠球菌属(Enterococcus)和梭菌属(Clostridioides)比健康个体更丰富。他们进一步证明肠道微生物及其相关代谢物是肺癌的潜在生物标志物和治疗靶点。

检查肠道微生物群的变化及其作为胰腺癌患者生物标志物的潜力。他们比较了患有癌前病变的胰腺癌患者、非酒精性脂肪肝患者和健康对照者的微生物群，发现了与胰腺癌相关的独特肠道微生物群特征。

主要特征是梭菌科、毛螺菌科的存在，瘤胃球菌科的缺乏，以及韦荣球菌科、阿克曼氏菌和Odoribacter的过度增加。

目前，已经开发了几种基于细菌的肿瘤检测策略，包括使用将肿瘤靶向细菌的特异性与生物标志物检测的敏感性相结合的工程细菌。使用远程诱导基因开关对减毒细菌进行工程改造，释放外源报告蛋白 ZsGreen。

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

体内和体外实验均表明，这些细菌可以通过对释放的ZsGreen的系统测量来识别肿瘤。尽管基于细菌的癌症诊断是一种有前景的策略，但它面临着一些挑战，例如相对于宿主的生物量较低以及试剂或环境污染物的干扰。因此，将基于肠道微生物群的方法与传统诊断技术(包括基因组测序、qPCR、免疫组织化学和电子显微镜)相结合，可以提供更准确、更有效的癌症诊断。

基于微生物的癌症诊断已成为一个新领域，专注于根据各种癌症或不同肿瘤阶段肠道微生物群的特定生物特征来设计或开发新策略。此外，深度学习和机器学习算法能够识别表明癌症的微生物特征，这是精准医学的基础。基于微生物的癌症诊断还具有改善癌症筛查和早期检测工作的潜力，有望为各种癌症开发更准确、更有效的诊断工具，并最终改善患者的治疗结果。

肠道微生物群作为潜在预后标志物

在预后方面，许多研究表明肠道微生物群可以作为癌症的潜在预后标志物。在一项结直肠癌患者预后模型的研究中，风险模型与结直肠癌患者的免疫状态和肠道微生物群相关，并且微生物组分析显示，高风险患者中拟杆菌(Bacteroidetes)和放线菌(Actinobacteria)的相对丰度低于低风险患者。

具核梭杆菌作为结直肠癌患者的预后标志物

研究发现肠道中高水平的具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)与结直肠癌患者术后预后不良相关。具核梭杆菌作为结直肠癌患者预后标志物的作用已被多次证明。

例如，收集了100个结直肠癌组织和72个正常粘膜组织，并确定具核梭杆菌水平有助于预测结直肠癌患者的临床结果，发现IV期结直肠癌患者具有较高水平的具核梭杆菌。

此外，研究证明特定的肠道微生物群与接受nabuliumab治疗的肝细胞癌患者的预后相关。具体而言，普雷沃氏菌/拟杆菌比率可用作纳武单抗治疗肝细胞癌的预后预测因子；该比率越高，疗效越好。

纳武单抗(nabuliumab)是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体。纳武利尤单抗主要治疗三种疾病，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃或胃食管连接部腺癌。

04
靶向微生物-短链脂肪酸轴

治疗胃肠道肿瘤

微生物与抗癌疗法的结合早在19世纪就开始了，当时首次尝试将灭活的链球菌注射到人体肿瘤组织中来治愈癌症。此前的研究表明，微生物制剂直接注射到肿瘤组织或口服给药，可以对肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用或刺激机体局部抗肿瘤免疫反应。

最近的研究发现，传统的放疗、化疗和免疫疗法可以改变患者的肠道微生物群，而菌群的组成可以深刻影响这些治疗的疗效和副作用，包括癌症复发、耐药性和对肠道菌群的附带损害。

Feng P, et al.Front Microbiol.2024

施用益生菌

益生菌是一类存在于宿主体内并对宿主有益的细菌，给癌症患者服用益生菌的目的是重新激活患者受损的肠道微生物群，从而重建失败的共生微生物组的水平和功能。

益生菌在癌症辅助治疗中的作用

Sun J,et al.ISME J.2023

• 改善受损的肠道微生物群

益生菌还可以通过增加肠道微生物群的丰度、调节一些有助于产生致癌化合物的酶的活性以及改善肠道屏障来对抗胃肠道肿瘤。

23项随机对照试验表明，补充多种益生菌可改善结直肠癌患者的症状并提高生活质量，并减少传统治疗的不良反应。

• 增加短链脂肪酸的含量

增加短链脂肪酸的产量是一个关键途径。从人初乳中筛选出潜在益生菌唾液链球菌(Streptococcus salivarius)，可抑制结直肠癌细胞增殖55%以上。唾液链球菌直接粘附并诱导癌细胞凋亡，促进短链脂肪酸的产生，并调节活化的B和T淋巴细胞。

丁酸梭菌(C.butyricum)依赖丁酸盐抑制胃肠道肿瘤的进展。C. butyricum调节Wnt/β-catenin的信号传导，减少高脂饮食诱导的结直肠癌，通过抑制NF-κB通路抑制结肠炎相关结肠癌，并增强免疫检查点抑制剂(ICIs)对肺癌的疗效。

一些产生短链脂肪酸的细菌有助于抗癌的例子

费氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii)

通过产生作用于线粒体的丙酸和乙酸来诱导结直肠癌细胞的内在凋亡。

乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici UAMS)是一种高产丁酸细菌，它能抑制人结肠癌细胞(HT29)和

SW480细胞(人结肠腺癌细胞)的增殖。

肠道Roseburia intestinalis、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)和Eubacterium callanderi也已被证明可增强结直肠癌中的抗癌免疫反应，同时产生丁酸盐。

用VSL#3益生菌治疗增加了丙酸盐和丁酸盐的水平，导致通过CCL20/CCR6轴募集Th17细胞，以减轻黑色素瘤的肺转移。鼠李糖乳杆菌GG ATCC 53103、罗伊氏乳杆菌DSM 17938、约氏乳杆菌LC1和其他益生菌不仅抑制结直肠癌细胞增殖，而且改善了化疗反应。

因此，补充益生菌可以在一定程度上增加短链脂肪酸，进而在癌症预防和治疗中发挥重要作用。

通过饮食成分改善

对于微生物群的组成和代谢功能，饮食可能是一种强大的调节剂。

• 摄入更多的膳食纤维可以降低结直肠癌等疾病的风险

膳食纤维作为短链脂肪酸的前体。研究证实，摄入更多膳食纤维可以降低患包括结直肠癌在内的多种疾病的风险。膳食纤维摄入量与患结直肠腺瘤和结直肠癌的几率之间存在统计学上显著且强烈的相关性。

作为代表性的膳食纤维，果胶显著增加了肠道微生物群的多样性，特别是产生丁酸的细菌，并促进肿瘤免疫微环境中的T细胞浸润，从而增强抗程序性死亡-1(抗PD-1)单克隆抗体(mAb)效果。

肥胖女性在一段时间内摄入富含菊粉和低聚果糖的混合物后，体内产生丁酸盐的细菌增多，还降低了餐后血糖水平。

• Omega-3等不饱和脂肪酸改善癌症治疗

Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA)人体不能合成，必须从食物中摄取，已被证明可以改善高脂血症、冠心病和动脉粥样硬化。每天服用更多的多不饱和脂肪酸时，可以观察到产生丁酸的细菌丰度增加。

与此同时，乳杆菌等益生菌增加，具核梭杆菌减少。研究表明，一些多不饱和脂肪酸可以辅助化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂治疗结直肠癌并减少副作用。

• 益生元的摄入与结直肠癌呈负相关

益生元是不被宿主消化吸收、能选择性促进肠道内益生菌代谢和增殖的食物成分。常见的益生元包括菊粉、低聚果糖、半乳糖和一些藻类。益生元在癌症的发展中也发挥着重要作用。

最近进行的一项病例对照研究，包括1953名经组织学证实的结直肠癌患者和4154名对照者，发现结直肠癌风险与饮食中半乳糖摄入量呈负相关。

粪菌移植

除了补充益生菌、益生元外，粪菌移植也可能是增加短链脂肪酸、抵抗胃肠道肿瘤的一种选择。

• 粪菌移植有助于抗癌治疗的效果

在致癌物质诱导的常规小鼠或无菌小鼠中，来自结直肠癌患者的粪菌移植降低了肠道微生物群的丰富度并促进了胃肠道肿瘤的形成。

右旋糖酐硫酸钠或氧化偶氮甲烷的治疗可以在实验室小鼠中诱导结直肠癌，而从野生小鼠到实验小鼠的粪菌移植可以改善这一过程。

尽管没有临床证据表明粪菌移植可以直接治疗结直肠癌，但一项研究表明粪菌移植可以帮助提高化疗的疗效。将健康供体小鼠的粪便移植到FOLFOX治疗的小鼠体内，可以恢复FOLFOX治疗后破坏的肠道微生物群的组成，并减轻腹泻和肠粘膜炎症的严重程度。此外，粪菌移植通过增加微生物群多样性和调节免疫功能来增强抗PD-1治疗效果。

粪菌移植是塑造微生物组最直接的方式，通过粪菌移植直接增加产生短链脂肪酸的细菌，为胃肠道癌症的治疗提供了广阔的前景。

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短链脂肪酸调节对化疗和免疫疗法的反应

短链脂肪酸还可以调节肿瘤对放化疗和免疫疗法的反应。临床研究发现，术前新辅助放化疗后，有反应的结直肠癌患者粪便中产生丁酸的细菌和短链脂肪酸水平比未接受治疗的患者更丰富。

• 丁酸盐协同增强抗癌作用

丁酸盐可作为奥沙利铂的增效剂，协同增强抗癌作用。丁酸盐通过调节CD8+ T细胞直接促进奥沙利铂的化疗疗效。

此外，与结直肠癌中无反应患者相比，有反应患者血清中的丁酸盐水平较高。与单独放疗相比，放疗-丁酸盐组合显著增强了抗癌效果。丁酸盐可以通过促进FOXO3A介导的转录来诱导细胞周期停滞，同时保护正常细胞免受辐射损伤。由于HDACs抑制剂已被证明可以增强放疗的敏感性，因此推测丁酸盐可能是因为抑制HDACs而增强了放疗的疗效。

丁酸盐还可以通过GPR109a-AKT信号通路增强5-氟尿嘧啶(5-FU)的功效。同时，短链脂肪酸降低了5-FU的促炎作用，并增加了粘膜中紧密连接蛋白的表达。

然而，产丁酸细菌的异常活性和患者体内过量的丁酸会导致对化疗药物的耐药性。结果表明，对丁酸盐具有抗性的结直肠癌细胞系表现出明显的化学抗性。

结语

通过调节自身免疫细胞和免疫分子来靶向杀伤肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损伤，已成为肿瘤免疫治疗的代表。

人类肠道微生物群在肿瘤生长、发展和治疗中发挥着关键作用。肠道菌群、宿主免疫系统和肿瘤之间的相互作用可以为调整肠道菌群以优化肿瘤微环境和增强癌症免疫治疗提供有价值的见解。

短链脂肪酸是肠道微生物群的重要产物，已被证明可以改变免疫细胞的分化和功能以及细胞因子的产生和释放，通过多种信号通路控制肿瘤的生长和转移并诱导细胞凋亡。此外，短链脂肪酸还有助于提高放疗和化疗的治疗效果，减少不良反应。

未来，个性化医疗可能会结合基于微生物组的诊断和治疗策略。以肿瘤免疫为目标，补充微生物源性 短链脂肪酸已成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。可重点关注益生菌和粪便微生物移植以及合理的饮食，提高短链脂肪酸水平，调节胃肠道微生态，激活有效的抗癌作用。

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