优化女性健康：阴道微生物群的信息与应用

优化女性健康：阴道微生物群的信息与应用

谷禾健康

阴道是一个复杂的动态环境，会随着女性生命阶段的变化而不断调整，对于青春期、育龄期（包括未怀孕、产前和产后）及更年期的健康至关重要。

阴道微生态具有独特的特征，如糖原和黏蛋白含量高、pH值低、细胞免疫活跃，以及影响复杂微生物群的激素信号波动。例如，雌激素影响阴道上皮的屏障功能和糖原可用性，而糖原分解在塑造阴道微生物群中发挥关键作用。同时，激素调节粘液分泌，增强对病原体的抵抗力，而黏蛋白又为阴道微生物提供附着基质和营养来源。

尽管传统上认为阴道微生物群主要由乳杆菌主导的五种典型群落状态（CST I–V）构成，但新兴研究突出了微生物群的多样性，包括共生微生物和潜在致病微生物，同时揭示了阴道微生物群的时空动态。最近提出的27种宏基因组CST（mgCST）为潜在群落功能提供了关键线索，使研究重点从“有哪些微生物”转向“它们在做什么”。

本文采用生态系统视角，探讨阴道黏膜、微生物群、宿主及环境因素之间的多维关系。重点分析激素如何影响阴道微生物群及环境变化，强调月经周期中微生物群落的动态特征，以及阴道环境变化对定植抵抗力的影响。不同的阴道生态失调状态与乳杆菌丰度及微生物多样性变化密切相关。

此外，我们还将研究阴道中微生物与免疫细胞的相互作用，探讨免疫系统如何调节局部环境。通过宿主与驻留微生物之间的反馈循环，提升对阴道健康与疾病的理解。这些复杂相互作用的理解对于推动女性阴道健康至关重要。

01
女性不同时期激素下的营养可用性和阴道微生物群

众所周知，生殖激素信号传导可以驱动生理和环境变化，从而在塑造阴道微生物组方面发挥关键作用。

女性一生中阴道微生物群组成的变化

月经周期包括月经期、卵泡期（增殖期）、排卵期和黄体期，其特征是雌激素、孕激素、黄体生成素及促卵泡激素的波动，这些激素共同调控子宫内膜增厚及卵子释放。

阴道环境对月经周期及整个生殖生理过程中的荷尔蒙变化高度敏感，激素水平的波动会影响泌尿生殖系统对感染的抵抗力或易感性。宿主激素与微生物的相互作用构成了“微生物内分泌学”的研究基础，用以揭示激素对细菌生长与毒力的影响。本节将探讨激素分泌背景下阴道黏膜的变化，并分析其对营养供给、屏障功能及微生物群落结构的影响。

月经影响营养供应和阴道微生态稳定

月经期间，阴道微生物群发生显著变化，细菌多样性和丰富度增加。虽然这些变化源于月经期的生理波动，但个体差异明显。

据此，研究提出了四种阴道群落动力学（VCD），用于描述月经周期中微生物群的时间变化。VCD基于“稳定共生”与“持续失调”的特征，其中超过80%的日常样本分别由卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）、詹氏乳杆菌（Lactobacillus jensenii）、惰性乳杆菌(Lactobacillus iners)或高多样性群落占主导。低于80%生态阈值的个体则归为“不稳定”群落亚组。

另有约12%个体形成“月经相关失调”亚组，其益生性群落在增殖期、排卵期和黄体期占主导，而月经期间出现可检测的生态失调。

◮ 月经期乳杆菌减少，微生物稳定性较差

其他研究亦观察到月经期乳杆菌减少、菌群多样性上升。在一项为期16周、涉及32名育龄女性的纵向研究中，月经被认为与最低的微生物群稳定性相关，部分个体出现由卷曲乳杆菌主导向惰性乳杆菌或链球菌主导转变的现象。

这些变化可能源于糖原沉积减少及经血流入的影响。血液中的血红素铁可促进L.iners生长，从而取代L.crispatus优势；与此同时，碱性血液流入使阴道pH升至7.2–7.4，进一步改变微生物生态。这种环境转变促使金黄色葡萄球菌、链球菌等机会致病菌的短暂定植，以及‌细菌性阴道病（BV）相关菌如加德纳菌、普雷沃氏菌、Fannyhessea vaginae、Sneathia amnii、微小脲原体、Veillonella montpellierensis与消化链球菌等的增长。

目前尚无证据表明微生物多样性的变化仅由单一因素——如铁、糖原或pH变化——直接驱动。更可能的是，激素波动、营养变化及血流剪切力共同作用，塑造了月经期阴道微生态的动态特征。

注：血流剪切力是指血液流动时对血管内皮细胞产生的摩擦力，是影响血管功能和结构的重要机械力。‌

月经激素信号影响阴道微生态

增殖期：影响上皮屏障与糖原可用性

月经期普雷沃氏菌和加德纳菌的增多可延续至增殖期初，此时雌激素水平仍较低；而在卵泡晚期至排卵前，雌激素达到峰值，与乳杆菌重新占优势相吻合。

◮ 雌激素影响阴道上皮屏障与糖原可用性

雌激素的作用超越月经周期，在青春期其分泌上升，促使阴道上皮成熟增厚，形成由富含糖原的多层细胞构成的屏障。顶层细胞周期性脱落，释放糖原至阴道腔内。卵泡晚期乳杆菌优势的恢复与糖原可用性增加密切相关，并在整个黄体期保持稳定。

雌激素和乳杆菌属

糖原是一种由α−1,4和α−1,6糖苷键组成的复杂分子，其在阴道中的浓度随月经周期波动且个体差异明显。有学者提出阴道乳杆菌可能将糖原作为碳源。然而，由于糖原结构复杂，微生物无法直接吸收，需经细胞外酶分解为糊精、麦芽糖、麦芽三糖等可利用的小分子糖，形成供微生物共享的“公共资源”。

阴道液中含有宿主和微生物来源的糖原水解酶，如α-淀粉酶和支链淀粉酶，分别裂解α−1,4和α−1,6糖苷键，其中宿主α-淀粉酶在阴道腔与宫颈内膜中含量丰富。

◮ α-淀粉酶有助于维持乳杆菌主导的环境

糖原的微生物利用最初被认为主要由保护性的乳杆菌完成，多项研究发现糖原水平、乳杆菌丰度及低阴道pH值之间存在正相关。但并非所有乳杆菌株都能利用糖原。

最新研究表明，各类阴道群落状态（CST）样本中均存在编码糖原降解酶的细菌基因，显示糖原可作为共生菌和病原菌在定植或感染期间的能量来源。研究发现，乳杆菌丰富的阴道样本中α-淀粉酶水平较高，而在乳杆菌减少或患有细菌性阴道病（BV）的个体中则显著降低，提示α-淀粉酶的产生有助于维持乳杆菌主导的环境。

相反，另一研究发现，当L.iners取代L.crispatus成为主要菌时，孕早期阴道分泌物中α-淀粉酶水平提高约5.4倍，可能反映宿主为恢复L. crispatus优势和稳定微生物群所作的代偿性反应。

◮ 糖原分解在塑造阴道微生物群中发挥关键作用

除乳杆菌外，阴道中的其他共生或致病微生物，如加德纳菌、无乳链球菌、白色念珠菌和阴道毛滴虫，也能表达糖原降解酶，这表明糖原分解对多种菌群的代谢至关重要。

值得注意的是，不同微生物的糖原酶在不同pH条件下活性最强：部分在低pH下最优，适应乳杆菌占优势的环境；而另一些则在pH 6–7的较中性环境中活跃。这意味着不同菌种可在月经周期或微生态失调等条件变化时，灵活利用糖原。

糖原降解酶的分泌还促进了“营养交叉喂养”，使无法直接分解糖原的菌种（如粪肠球菌）能利用分解产物生存。

尽管糖原可用性显然在塑造阴道微生物群结构与功能中发挥了关键作用，但其具体机制仍存在重要知识空白。进一步研究糖原供给与群落动态的因果关系，以及探明糖原是促进乳杆菌生长的驱动力，还是乳杆菌优势反过来维持糖原丰富的上皮屏障，将有助于全面理解糖原代谢对阴道健康的深远影响。

排卵期和黄体期：影响阴道粘膜屏障

排卵发生在增殖期雌激素激增之后，标志着黄体期的开始，其特点是黄体酮升高和雌激素的低次级峰值。

此阶段的激素变化显著影响阴道黏膜屏障的物理特性。该屏障由富含无机离子、防御素和免疫球蛋白的黏蛋白糖蛋白水凝胶组成，统称宫颈阴道黏液（CVM）。黏蛋白分为表面锚定型和分泌型，两者均高度O‑糖基化，形成带负电的大分子屏障。阴道及宫颈外上皮细胞主要表达MUC1和MUC16，而宫颈内皮与杯状细胞分泌MUC5B、MUC5AC及MUC6。

尽管MUC4在宫颈内高表达，近期蛋白质组学研究仅检测到MUC1和MUC16，未发现MUC4肽，其在CVM中的作用仍不明确。

阴道微生物组对女性性激素的反应

◮ 激素影响粘液的分泌量调节抵抗病原体能力

在排卵期，雌激素促使MUC5B分泌增加，使黏液稀薄、水样且pH更中性，有利于精子穿透。至黄体期，黄体酮上升使黏液减少，质地变黏稠、带负电，形成“黄体酮效应”，强化屏障功能，防御病原体入侵。CVM中含IgG，可抑制HIV‑1运动，其中以L.crispatus为主的群落较L. iners或失调型更具抗病毒力。

此外，噬菌体被发现可附着于黏膜表面，进一步阻止病原体定植。妊娠期，MUC5B与MUC5AC形成宫颈黏液栓，将富菌阴道环境与无菌子宫隔离，并富含抗菌肽（乳铁蛋白、溶菌酶、钙卫蛋白）、免疫球蛋白及具防御性的黏弹性结构。在小鼠模型中，缺失Muc5B会削弱屏障功能，增加感染与早产风险。

◮ 黏蛋白为阴道微生物提供附着基质和营养来源

黏液除了充当感染屏障外，还为阴道微生物提供附着基质和营养来源。无乳链球菌(S.agalactiae)和粪肠球菌（E.faecalis）通过表达可直接结合黏蛋白的菌毛结构，增强在阴道及肠道的定植能力。

同样，许多葡萄球菌和乳杆菌也能结合黏液，乳酸菌（LAB）中特有的黏蛋白结合结构域被认为参与黏液的附着或降解。感染后，黏蛋白及杯状细胞分泌通常上调，依赖NF‑κB信号通路，是维持黏膜屏障的先天免疫反应。

然而，部分微生物在长期适应过程中进化出可降解黏蛋白糖链、用于营养获取的糖苷酶。在阴道环境中，此类酶（如葡萄糖苷酶）的活性主要见于细菌性阴道病相关病原体，它们会破坏黏膜屏障，降低其黏度并增加感染风险。

◮ 细菌性阴道炎或菌群失调会影响酶活性

研究一致发现细菌性阴道炎女性中糖苷酶和唾液酸酶活性升高，而宏转录组分析显示CST IV群落患者的唾液酸酶表达最强。这种与细菌性阴道炎或菌群失调相关的酶活性增加，会导致N和O连接糖链耗竭，削弱黏膜屏障完整性并加剧炎症。

唾液酸酶主要由Gardnerella和Prevotella属产生，但近期研究发现其转录本在所有阴道CST类型中均较高，提示其作用可能超越病原入侵，参与群落代谢调控。支持这一观点的证据包括唾液酸酶促进微生物群共生与营养交互，如梭杆菌的唾液酸酶产物促进G. vaginalis生长与阴道定植。

类似的黏蛋白分解产物交叉喂养机制在肠道中更为常见，如Akkermansia muciniphila以黏液为主要营养源，分泌多种唾液酸酶和岩藻糖苷酶，助长与产丁酸梭菌的共生；双歧杆菌产生的唾液酸酶同样推动其与其他肠道双歧杆菌的共代谢。

阴道中，A.muciniphila与S.agalactiae的共栖可增强后者的持久性，代谢模型显示两者存在潜在的营养交换，但这种互作究竟源于免疫调节、物种交流或代谢互馈仍需进一步研究。

产后与绝经激素波动影响微生物群

◮ 产后和绝经后雌激素变化影响阴道微生物群结构

产后和绝经后阶段虽是关键的生理时期，却仍是生殖健康研究的薄弱环节。产后数天内雌激素水平急剧下降，常伴随出血、子宫收缩和疲劳等症状。更年期通常发生于45岁后，表现为雌激素分泌减少、月经不规律、阴道干燥及感染易感性增加。

这两个阶段雌激素下降均会削弱乳杆菌的优势。产后阴道微生物群常向多样化状态转变，L. iners、F. vaginae、G. vaginalis、Finegoldia magna和Prevotella spp. 等菌种显著富集，部分个体在分娩后一年的微生物组仍保持高多样性。同样，在绝经后，雌激素与黄体酮减少导致乳杆菌丰度下降，而无乳链球菌、表皮葡萄球菌及丙酮棒状杆菌等细菌性阴道病（BV）相关菌增多。

激素替代疗法是绝经后常用的治疗手段，可促使上皮成熟、提高碳水化合物供应以支持天然微生物群，并降低微生物多样性。然而，仍然需要更多研究扩大我们对这些人群阴道健康的理解。

02
阴道环境的变化与定植抗性

阴道菌群CST分型最初源于对来自育龄女性进行16S rRNA测序的分析。结果确定了五种典型群落状态（CST I–V）：CST I以L.crispatus为主，II、III和V分别以L. gasseri、L.iners和L.jensenii为主；CST IV则呈高度多样性，以Prevotella、Dialister、Fannyhessea、Gardnerella、Megasphaera、Peptoniphilus、Sneathia、Eggerthella、Aerococcus、Finegoldia和Mobiluncus等厌氧菌为特征。

乳杆菌优势群落通常具保护作用，惟CST III（以L.iners为主）被认为是一种过渡状态，反映阴道微生物群在健康、亚健康及细菌性阴道病（BV）状态间的动态变化。

阴道微生物群落在不断变化

随着新技术的应用与研究视角的拓展，CST分类体系不断完善。VALENCIA工具通过样本相似性对群落进行分层，将原有五类CST扩展为多级结构，提升分辨率，涵盖高、低丰度的特征物种及复杂混合群落的细节。

另一项研究采用混合成员主题模型分析群落结构，结合纵向变化探讨妊娠影响并识别亚群落。基于孕期与非孕期的大规模阴道拭子样本，共确定九种亚群落，其中四种以乳杆菌（L. crispatus、L. jensenii、L. iners、L. gasseri）为主，其余五种为非乳杆菌群落，富含链球菌、Prevotella、Gardnerella、Corynebacterium、Fannyhessea vaginae和Finegoldia等。

◮ 阴道菌群分型有助于动态平衡与功能多样性

宏基因组学和宏转录组学的进展促进了物种水平的功能解析，更深入揭示了阴道微生物群的时空动态。最新提出的27种宏基因组CST（mgCST）为潜在群落功能提供了关键线索，使研究焦点从“有哪些微生物”转向“它们在做什么”。

尽管CST方法在特定时点揭示了群落结构特征，但其静态视角限制了对动态变化和多样性的理解。为此，提出基于CST并结合纵向采样的VCD系统，以反映月经周期中细菌与噬菌体群落的协同变化。研究发现，“持续稳态”多与CST I和V（>80%检出率）相关，而“持续失调”则常见于CST III和IV。

阴道微生物组与健康及疾病状态关系

VCD分析进一步显示，不稳定或月经期失调状态下大肠杆菌丰度为稳态群落的两倍，且S. agalactiae、L. iners和U. parvum在这些状态中更为丰富。噬菌体鉴定显示，“稳态”个体的噬菌体丰度较其他类型高出约10倍，尽管群落多样性较低。这些研究为理解阴道微生态的动态平衡与功能多样性提供了新视角。

定植抗性：乳杆菌的保护作用

阴道低pH主要源于宿主与微生物共同将葡萄糖和糖原发酵为乳酸，从而使环境酸化。除上皮细胞产生的L-乳酸外，研究表明D-乳酸占阴道乳酸的大部分。

◮ 乳杆菌降低pH并增强黏膜屏障，形成保护环境

乳酸是乳酸菌（LAB）糖发酵的主要代谢产物，其中L. crispatus、L. gasseri和L. jensenii可产生高水平D-乳酸，而L. iners因缺乏D-乳酸脱氢酶而不具此能力。

微生物来源的乳酸通过降低pH并增强黏膜屏障，形成有利于乳杆菌定植、抑制其他细菌生长的保护性环境，是定殖抵抗的重要机制之一。然而，有研究发现，当pH升高时，乳酸对致病性厌氧菌不具显著抑制作用，提示乳酸产量与环境酸化对维持阴道定殖抵抗至关重要。

◮ 阴道pH变化可能是微生物群落失调的重要指标

阴道pH变化被视为细菌群落失调的重要指标之一，pH升高（>4.5）常与加德纳菌、普雷沃菌属和Sneathia等厌氧菌的增殖相关。能降解阴道带负电黏膜屏障的细菌可能削弱黏液层，从而导致pH升高。

此外，月经周期同样影响阴道pH，因糖原可用性、黏膜完整性及碱性经血的共同作用，短暂的pH升高可能促进潜在致病菌生长。通常，乳杆菌占优势时阴道pH < 4.5，但近期研究发现相当比例的乳杆菌型mgCST个体出现酸化减弱。

具体而言，L. crispatus的宏基因组亚型mgSs2与pH > 4.5相关，推测与第二种D-乳酸脱氢酶缺失有关。在包含1890个样本的研究中，16/27 mgCST以乳杆菌为主，但仅31%的样本pH < 4.5，69%的样本pH > 4.5，提示临床上存在不同程度的菌群失调。

部分乳杆菌可产生细菌素和过氧化氢，有助于定殖抵抗，但最新证据表明阴道中过氧化氢水平有限，其抗菌作用可能主要来自酸性环境或其他尚未明确的机制。

03
不同阴道生态失调状态

阴道生态系统在健康状态下维持着以乳杆菌为主的动态平衡，其低pH和代谢环境可有效抑制致病菌生长。然而，当这种平衡受到破坏时，便会出现不同类型的生态失调状态。常见的失调形式包括细菌性阴道炎（BV）、需氧性阴道炎（AV）、外阴阴道念珠菌症（VVC）、细胞溶解性阴道炎（CV）等。

这些状态常伴随乳杆菌减少、病原菌或真菌过度生长、阴道pH升高及黏膜防御功能减弱。阴道生态失调不仅影响局部微生物群结构和生理功能，还与性传播感染、高危妊娠及宫颈病变等一系列不良健康结局密切相关。因此，识别并理解不同类型的阴道生态失调及其微生态机制，对女性生殖健康的维护具有重要意义。

细菌性阴道炎（BV）

细菌性阴道炎（BV）是生育年龄女性中最常见的阴道炎类型，全球患病率为23%–29%。细菌性阴道炎与乳杆菌属数量偏低以及厌氧细菌过度繁殖有关，这些细菌来自阴道加德纳菌（Gardnerella）、普雷沃菌属(Prevotella)、Sneathia、动弯杆菌属（Mobiluncus）、Fannyhessea和Finegoldia等属。

携带细菌性阴道炎相关微生物的个体感染性传播感染（STI）和艾滋病病毒（HIV）、不良妊娠结局及宫颈发育不良的风险增加。虽然不建议孕期常规筛查细菌性阴道炎，但荟萃分析显示，阳性患者早产风险是正常孕妇的两倍，自然流产风险高出九倍。

◮ 短链脂肪酸在细菌性阴道炎中增加可能有害

细菌性阴道炎的特征是管腔内乳酸减少，短链脂肪酸（SCFAs）丰度增加，这些脂肪酸通常由微生物群中的厌氧成员通过发酵和氨基酸分解产生。肠道中的SCFAs已被证明具有抗炎作用；然而，近期研究表明，SCFA暴露（代表BV相关代谢产物）会诱导阴道上皮中促炎细胞因子的产生，并降低上皮屏障完整性。

研究还表明，肠道中的SCFA增加了罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）对原噬菌体元件的诱导。长链脂肪酸（LCFAs）在哺乳动物黏膜表面很常见，并已在从阴道腔采集的拭子样本中检测到。体外研究表明，LCFAs，特别是油酸，可以抑制L.iners及其他BV相关细菌的生长，并可能促进L.crispatus及其他有益乳杆菌的生长。

这些数据表明，长链脂肪酸和脂肪酸代谢可能作为阴道群落结构的潜在驱动因素发挥重要作用。

需氧性阴道炎（AV）

与细菌性阴道炎（BV）不同，阴道群落也可能被需氧性机会性病原体主导，这些病原体导致促炎标志物如白介素（IL）-6的增加，这种情况称为需氧性阴道炎（AV）。

◮ 大肠杆菌、无乳链球菌等可以成为需氧性阴道炎的病原体

需氧性阴道炎（AV）的患病率低于BV，仅占总人口的7%至12%。与Nugent评分用于BV诊断类似，AV诊断采用湿式相位对比显微镜评分系统。诊断标准依据乳杆菌的存在、炎症细胞的数量和上皮的形态。

AV最常见的病原体包括大肠杆菌（E.coli）、无乳链球菌(S.agalactiae)、粪肠球菌（E.faecalis）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、凝血酶阴性葡萄球菌（如表皮葡萄球菌）和金黄色葡萄球菌。

外阴阴道念珠菌症（VVC）

念珠菌属，主要是白色念珠菌，是阴道微生物群中最常见的真菌之一，像许多细菌一样，可以作为共生菌在基础层面存活。念珠菌的过度生长可能引发外阴阴道念珠菌症（VVC），其症状包括阴道酸痛或不适、阴道瘙痒及异常分泌物。

◮ 阴道微生态失衡引起念珠菌过度生长

与阴道微生物群的其他成员一样，环境因素和群落动态会影响念珠菌的生长，其相互作用往往由乳杆菌及宿主因素驱动。例如，乳杆菌形成的生物膜有助于维持念珠菌的共生酵母状态，而非致病的菌丝形式。

尽管VVC及念珠菌对免疫系统的影响已有充分研究，但共生真菌在阴道微生物组中的具体作用仍需进一步探索。

细胞溶解性阴道炎（CV）

◮ 乳杆菌过度生长和乳酸水平过高也不健康

细胞溶解性阴道病（CV）是由乳杆菌过度生长和乳酸高于正常水平引起的，主要由卷曲乳杆菌(L.crispatus)引起。CV表现出类似的症状，经常被误诊为VVC，导致治疗不当，往往导致持续的症状。

细胞溶解性阴道病是一种有趣的病理学，表明群落平衡是生态平衡的一个更重要的因素，而不是纯粹的乳杆菌优势。

治疗阴道炎的方法

对有症状的细菌性阴道炎（BV）和好氧性阴道炎（AV）患者，推荐的治疗方法是使用处方抗生素。虽然抗生素通常是首选治疗，但滥用可能破坏阴道内细菌的自然平衡，影响致病菌和有益菌，增加对继发感染（如外阴阴道念珠菌症）的易感性。

◮ 通过微生物干预也有助于治疗阴道疾病

因此，已提出使用鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）或卷曲乳杆菌(L.crispatus)菌株的益生菌作为BV的替代治疗方案，以及选择性靶向BV相关微生物的重组噬菌体衍生内溶素。

对于细菌性阴道炎、好氧性阴道炎和细胞溶解性阴道炎是否应视为传染病，或其细菌群落状态是否是正常波动，仍存在不同意见。一些讨论建议对根据Amsel标准或Nugent评分被诊断为临床BV的患者，尤其是那些表现出可变或不一致症状的患者，进行更多关注，甚至对无症状但可检测到的细菌物种（如G. vaginalis）进行干预。

随着研究进展，应继续探讨这些问题，特别是在无症状个体的“生态失调或非最佳”微生物群落中引入抗生素时。

拓展：阴道环境中未充分研究的微生物

我们目前对阴道微生物群落的理解主要由优势物种定义。然而，在大型数据集中，稀有丰度物种的代表性通常较差，或被归为“其他”类别。关键物种生态的概念是阴道微生物组领域的一个新兴而未充分研究的方向，表明低丰度物种可能对微生物群落产生与其丰度不成比例的影响。

◮ 一些低丰度物种可能在阴道生态中起重要作用

近期的研究开始关注这些低丰度物种对阴道生态系统的重要性。例如，A. muciniphila促进无乳链球菌的定植并可能影响出生结果；奇异菌科（atopobiaceae）及Fannyhessea vaginalis在宫颈癌患者中常见，并与癌症免疫生物标志物增加相关；Sneathia与西班牙裔个体的宫颈癌和HPV发病率升高有关；Mobiluncus mulieris的细胞外囊泡刺激阴道和宫颈细胞中促炎细胞因子的产生；F.magna则被证明能激活中性粒细胞并触发中性粒细胞外陷阱（NET）释放等。

注：除了在性传播感染之外的阴道中发现的低丰度细菌种类外，栖息在这种环境中的病毒经常被忽视，尽管它们可能在阴道中发挥着重要作用。

◮ 噬菌体可能是阴道微生态的重要组成部分

研究评估阴道病毒组表明，只有4%-6%的总读数属于真核病毒，其余的94%-96%与噬菌体对齐。这些临床研究揭示了细菌与其在阴道中各自噬菌体之间的关联，表明噬菌体群落的组成是细菌性阴道炎（BV）的重要预测因子，并将特定噬菌体（如芽孢杆菌病毒Camphawk和Pony）与BV诊断联系起来。

噬菌体的分类与环境中宿主细菌的存在密切相关，已发现低噬菌体多样性与乳杆菌优势群落相关，而高噬菌体多样性则与非乳杆菌优势相关。

另一项研究指出，妊娠中期阴道中的噬菌体来自乳杆菌、链球菌、葡萄球菌和大肠杆菌，而非BV相关微生物，但特定噬菌体家族与CST之间并无联系。尽管噬菌体与阴道细菌群落之间存在某种关联，但尚不清楚噬菌体是否驱动了细菌群落的变化，或者特定噬菌体的存在是否仅是变化的伪影。

未来的研究，包括对阴道微生物组的纵向采样，将有助于阐明病毒与细菌群落之间的动态关系。

04
阴道微生物群和免疫细胞相互作用

阴道具备一个强大的免疫细胞库，这些免疫细胞在维持阴道内环境的平衡和健康方面发挥着显著作用。这个多样化的细胞库不仅能够识别和应对潜在的威胁，还能够有效地影响炎症反应和免疫功能。

宿主免疫细胞与阴道炎症反应

T细胞占比较高

其中CD8+ T细胞和CD4+ T细胞占阴道白细胞的50%。T细胞主要在性传播感染的研究中受到关注。CD8+组织驻留记忆淋巴细胞负责监测病原体入侵，并在识别后释放干扰素γ（IFN-γ），启动免疫细胞的招募。

◮ 调节性T细胞是阴道免疫稳态的关键参与者

调节性T细胞（Treg）是参与适当免疫反应启动的重要细胞，能够成功招募T细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞（DC）。Treg在监测阴道炎症中发挥关键作用，激活后可抑制炎症细胞因子的产生、分泌抗炎性IL-10，并产生颗粒酶B，这是一种丝氨酸蛋白酶，有助于控制免疫相关的组织损伤和促进炎症消退。HIV阳性个体的Treg数量减少，伴随炎症粘膜（Tim）CD8+ T细胞的扩张，从而加剧阴道环境中的炎症。

此外，细菌性阴道炎（BV）阳性个体的Th17细胞中检测到了与BV阴性个体相比的T细胞功能变化和促炎标志物表达增加。这些慢性炎症状态会增加对性传播感染和BV等继发感染的易感性，以及感染HIV的风险。

其他免疫细胞

其他白细胞，如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC），也在调节阴道免疫中发挥协同作用。

◮ 中性粒细胞具备多种杀菌机制

在阴道病原体入侵过程中，中性粒细胞通常是首批被招募的免疫细胞，具备多种杀菌机制，包括脱颗粒、吞噬作用和NETs的形成。NETs可以捕获病原体，其形成（NETosis）是针对病毒、真菌和寄生虫阴道感染的反应。

从非乳杆菌主导的阴道微生物群个体采集的宫颈阴道拭子和灌洗液中发现，促炎细胞因子和中性粒细胞相关标志物丰度增加，而闭留蛋白和去雾化素-1表达减少，反映出上皮屏障的完整性降低。

在直接实验中，感染BV相关微生物M.mulieris和G.vaginalis的小鼠中，观察到中性粒细胞招募和激活增加。

◮ 阴道微生物群影响抗原呈递细胞的活化

抗原呈递细胞（APC），如巨噬细胞、树突状细胞（DCs）和朗格汉斯细胞（LCs），在调控阴道免疫应对病原体方面发挥着重要作用。

阴道微生物群落影响巨噬细胞的极化， 厌氧消化链球菌（Peptostreptococcus anaerobius）促进抗炎的M2极化；而在孕小鼠中，白色念珠菌则驱动胎盘巨噬细胞的促炎M1极化，可能增加与念珠菌病相关的不良妊娠结局风险。

树突状细胞（DCs）的成熟是通过模式识别受体的信号激活而实现的，暴露于细菌性阴道病（BV）相关细菌或从BV患者采集的宫颈阴道灌洗后，DC的激活明显高于健康个体。然而，DC的活化并不针对所有阴道微生物，暴露于L.crispatus并未能诱导活化。

DC对病毒感染的反应同样重要；黏膜下DC负责向CD4+ T细胞呈递抗原并诱导IFN-γ产生，从而促使针对单纯疱疹病毒2型（HSV-2）的保护性Th1反应。尽管DC对HSV-2感染无直接反应，与细菌相关的Prevotella timonensis却使LCs更易摄取HIV-1病毒颗粒。

◮ 阴道乳杆菌丰度低且多样性高的个体，促炎细胞因子水平更高

乳杆菌丰度较低、微生物多样性较高的个体促炎细胞因子丰度增加。尽管高阴道多样性与乳杆菌主导微生物群体的DC、单核细胞和巨噬细胞丰度无显著差异，但这些抗原呈递细胞（APC）群体的转录组却存在显著差异。

该信号的潜在来源可能与细胞包膜相关，因为转录组分析中的目标基因与脂多糖刺激APC反应密切相关。然而，许多与高多样性相关的生物并不产生脂多糖，因此该领域需要进一步研究。

免疫分泌因子

除了细胞免疫反应，抗菌肽、趋化因子和细胞因子等分泌因子也有助于增强宿主防御。

◮ 白细胞介素-33生成受阴道菌群影响

一个重要的分泌因子是由阴道上皮产生的警报素IL-33，其生成通常受到阴道菌群的抑制。然而，在生态失调时，上皮细胞分泌IL-33作为危险信号，抑制干扰素γ的产生，从而影响宿主对HSV-2（单纯疱疹病毒）的易感性。

◮ 干扰素ε与黄体酮受体的表达相关

另一种在阴道中特殊表达且关键于防止病原体入侵的分泌因子是干扰素ε（IFN-ε）。IFN-ε在阴道和宫颈内皮细胞中以组成型方式表达，但在子宫内膜中受到激素调节，其表达与黄体酮受体的表达相关，卵泡期IFN-ε水平较低，而黄体期水平较高。IFN-ε已被证明对衣原体感染及HIV、寨卡病毒和HSV-2的病毒感染具有保护作用。

◮ 细菌性阴道炎个体IL-17及抗菌肽水平不同

此外，在活动性性传播感染个体的宫颈阴道灌洗中观察到IL-17水平增加，且这一现象与Th17细胞数量无关。需要注意的是，IL-17可以由多种细胞类型产生，包括中性粒细胞、粘膜相关不变T细胞（MAIT）和巨噬细胞等。

在乳杆菌占主导的微生物群体与BV相关微生物相比，阳离子抗菌肽（CAMP）也存在差异表达。最近的阴道宏转录组荟萃分析显示，与非BV微生物组样本相比，从BV相关微生物组样本中涉及CAMP耐药性的基因谱有所增加。

◮ 不同微生物产生的表面活性剂抑制病原菌定植

在阴道中，微生物和宿主细胞均能分泌调节环境的表面活性剂，这影响微生物定植和宿主对感染的反应。宿主表面活性剂通过与真菌细胞的碳水化合物部分相互作用，促进其吞噬。

近期研究发现，L.crispatus产生的细菌表面活性剂可以减少念珠菌对上皮细胞的粘附，并抑制宿主细胞的沙眼衣原体感染。同样，L.gasseri产生的表面活性剂也能阻止耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生物膜形成，表明表面活性剂在阴道微生物群落的建立与形成中可能发挥直接作用。

小结

阴道微生物群与免疫细胞之间的相互作用在维持阴道健康中发挥着重要作用。阴道内的免疫细胞库，特别是T细胞，能够有效识别和应对病原体，同时调节炎症反应。CD8+ T细胞监测病原体，并释放干扰素γ以招募其他免疫细胞。

其他免疫细胞，包括中性粒细胞和抗原呈递细胞（APC），共同参与阴道免疫的调节。研究表明，低丰度乳杆菌且高多样性的微生物群体与促炎细胞因子水平升高相关，提示其在炎症反应中可能发挥关键角色。

此外，分泌因子如IL-33和干扰素ε等对于防止病原体入侵及调节免疫反应也至关重要。不同微生物产生的表面活性剂可有效抑制病原菌的定植，彰显了微生物群在维持阴道微环境中的显著影响。

总的来看，阴道微生物群和免疫细胞的动态平衡对于宿主健康至关重要，但还需进一步研究以深入理解其机制与临床意义。

05
营养免疫：阴道环境的免疫调节

营养免疫是宿主的一种防御机制，主要涉及抗菌肽，这些肽通过封存可用的营养金属离子，旨在抑制入侵病原体的生长。

营养免疫效应分子对阴道健康的影响

◮ 钙卫蛋白有效捕捉锌、铁等重要金属离子

例如，效应蛋白如S100家族蛋白、脂素和乳铁蛋白能够螯合金属并在宿主的防御机制中发挥重要作用。具体而言，钙卫蛋白是一种由S100A8和S100A9四异二聚体构成的蛋白质，能够有效捕捉锌、锰和铁等金属离子。

另一个例子是S100A7，这种蛋白质表现出对锌的高亲和力；而S100A12，即钙颗粒素C，则表现出对锌和铜的双重亲和力。此外，脂质运载白蛋(lipocalin)，亦称lipocalin-2或中性粒细胞相关明胶酶脂素，以及乳铁蛋白，分别是结合铁载体和铁离子的有效铁螯合分子。

◮ 健康阴道中钙卫蛋白丰富，有助于抵抗病原体

值得注意的是，许多营养免疫效应分子由宿主的角质细胞、上皮细胞和先天免疫细胞表达，尤其是中性粒细胞，在炎症期间这些效应分子会大量存在。

在以惰性乳杆菌(L. iners)为主的群落中，研究发现lipocalin-2和钙卫蛋白的浓度明显增加，这指向其在维持阴道健康中的潜在作用。相对而言，有研究表明，与细菌性阴道炎患者相比，健康对照人群中的阴道脂肪钙蛋白更为丰富，这可能与细菌性阴道炎相关微生物的免疫抑制潜力有直接关系。在观察到的动态变化中，阴道乳铁蛋白水平最初在月经后立即上升，并且与阴道微生物多样性的增加相关联。

然而，近来的证据表明，在某些个体中，月经期间及之后的时间窗口与微生物多样性的增加有本质的联系，这可能成为连接这两者的重要线索。这些分子共同作用，可以限制生物利用性的养分金属，同时帮助减少病原微生物的入侵或扩散，包括白色念珠菌、淋病奈瑟菌，以及机会性病原体无乳链球菌(S.agalactiae)等。

效应分子还能影响先天免疫

除了在营养免疫中的重要作用外，S100家族的蛋白质还可以作为警报蛋白或损伤相关分子模式，起到激活和增强先天免疫反应的作用。

◮ S100蛋白影响免疫及炎症反应

例如，钙卫蛋白已被证明能够通过抑制Toll样受体4的活性促进炎症的发生，多种S100家族蛋白结合该受体进行高级糖基化终产物，进而激活转录因子NF-кB。这些数据表明，S100蛋白不仅能够作为金属螯合剂，还可能在功能上促进炎症的发生。

需要指出的是，炎症在阴道环境中是一个研究较少的重要领域，对阴道健康有着显著影响，但这方面的知识仍然存在巨大的空白。因此，未来的研究需要着重深入探讨一些关键问题，例如理解饮食对金属供应的影响、金属摄入对于宿主易感性或感染韧性的作用、在塑造微生物群落形成中的重要性，以及探究在复杂微生物群落中如何使营养金属的获取受到宿主的主动抑制。

结语

阴道微生态是一个动态且错综复杂的生态系统，由微生物群落与宿主之间的相互作用塑造，这些相互作用会随着激素信号传导、屏障完整性和营养可用性的变化而波动。

阴道微生物群的早期研究基于相关数据，但现在的研究已开始深入探索群落互动及其变化的后果。关键研究领域包括：

（1）群落变化的驱动因素：宿主是否通过调节营养选择微生物群落，或微生物代谢导致环境变化？

（2）明确“阴道健康”的定义：健康是以微生物为主还是个性化的标准？应评估临床症状而非仅用Amsel和Nugent评分；

（3）群落优势的概念：微生物优势定义为>50%或>30%？不同群落的保护等级是否不同？

（4）低丰度物种的贡献：阴道并非乳杆菌的单一构成；低丰度微生物在其中起什么作用？

（5）研究真核微生物、古菌和噬菌体的贡献，因为这些在阴道中仍被忽视。

在这些研究领域的基础上，我们还需进一步探讨微生物群落与宿主之间的相互关系及其如何受到环境因素的影响。例如，激素波动可能改变阴道内的pH值，从而影响微生物的组成，进而影响免疫反应。

此外，研究需要关注细菌与宿主免疫系统之间的相互作用。微生物不仅在维持阴道生态平衡中发挥作用，还通过其代谢产物调节宿主的免疫状态。我们必须深入理解这些微生物代谢产物如短链脂肪酸、共生抗菌肽等如何影响免疫反应的强度与方向。

对于不同个体，微生物群的组成及其功能可能有所不同，这也提示我们必须考虑遗传因素、生活习惯和饮食在阴道微生物组发展中的作用。这些差异可能会导致对相同微生物群体的不同免疫响应或营养利用，进而影响女性的健康状况。

最后，随着对阴道微生物群的了解不断深化，跨学科的合作将变得愈发重要。微生物学、免疫学和营养学等领域的相互结合，能够为我们提供更全面的视角，帮助我们理解更复杂的生物系统。这种综合的研究方法将有助于填补当前知识空白，并推动我们在改善女性生殖健康方面取得新的进展。

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