肠脑轴上的色氨酸密码：从微生物代谢到疾病靶点

谷禾健康

色氨酸是连接“吃什么”“肠道菌群状态”与“大脑和情绪”的关键枢纽。它不仅是蛋白质合成必需氨基酸，也是血清素与褪黑素的重要前体，并可通过犬尿氨酸通路参与NAD⁺的从头合成。

近年来，大量研究发现：色氨酸在不同代谢通路之间的“分流”，很大程度上受肠道微生物群及饮食结构（如多酚、膳食纤维、碳水化合物和脂肪比例）共同调控。这种调控一旦失衡，不仅会改变肠道屏障和免疫状态，还可通过肠–脑轴深刻影响情绪、认知以及多种神经精神和代谢性疾病的发生发展。

在这一背景下，围绕“肠道微生物–色氨酸代谢–肠脑轴”的研究迅速升温：一方面，人们逐步解析拟杆菌、梭菌、乳杆菌、双歧杆菌等代表菌属如何通过多样的色氨酸代谢途径生成吲哚类、犬尿氨酸类及血清素等关键代谢物；另一方面，肠易激综合征、自闭症谱系障碍、抑郁症、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病以及代谢综合征等疾病中，色氨酸代谢及其微生物调控异常的证据也不断被报道。

基于此情况，饮食干预、益生菌、粪菌移植乃至纳米技术等多种策略，正被尝试用于重塑肠道微生态、调整色氨酸代谢稳态，以期为肠脑轴相关疾病提供新的防治思路。

本文将系统梳理色氨酸的膳食来源和主要代谢通路，重点介绍肠道微生物中特定菌属参与色氨酸代谢的机制，阐述其在肠脑轴中的作用及与多类神经、免疫和代谢性疾病的关联，并总结目前通过饮食、益生菌、抗生素及新兴技术调控色氨酸稳态的研究进展和潜在应用价值。

有关色氨酸的重要信息

▸ 色氨酸的重要性

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色氨酸（Trp）是一种人体无法合成、需从饮食获取的必需氨基酸，也是血清素、褪黑素和NAD⁺等多种人体重要化合物的前体。

血清素：一种神经递质，在情绪调节和肠道蠕动中发挥作用；

褪黑素：一种调节睡眠-觉醒周期的激素；

NAD⁺：是500多种酶促反应所必需的，并且在几乎所有主要生物过程的调节中起着关键作用。

总得来说，可以概括为五个关键词：

•情绪与睡眠：是血清素和褪黑素的唯一氨基酸前体，直接影响情绪稳定、抗压能力、睡眠节律和食欲控制。

•免疫与神经保护：通过犬尿氨酸通路调节免疫反应与神经系统状态，在炎症和精神疾病中扮演关键角色。

•能量与修复：可转化为烟酸，支持 NAD⁺ 合成，保障细胞能量代谢、抗氧化、防老化和 DNA 修复。

•生长与组织结构：参与全身蛋白质合成，对儿童生长发育、肌肉维持和器官功能至关重要。

•肠道与肠—脑轴：影响肠道屏障功能和菌群代谢，通过肠—脑轴联系情绪、免疫和代谢健康。

▸ 色氨酸的主要膳食来源

①肉类

禽肉：鸡肉、鸭肉、火鸡肉（尤其是去皮鸡胸肉）；

猪肉、牛肉、羊肉：瘦肉部分色氨酸含量相对更高。

②鱼类和其他水产

深海鱼：三文鱼（金枪鱼、鲭鱼等）、鳕鱼；

其他常见鱼类：草鱼、鲤鱼、罗非鱼等；

甲壳类：虾、蟹；

软体类：鱿鱼、贝类等。

③蛋类和乳制品

鸡蛋：尤其是蛋白和蛋黄整体算上；

奶及奶制品：牛奶、酸奶、奶酪（尤其是硬质奶酪，蛋白浓缩后单位重量色氨酸含量更高）。

④豆类及豆制品

豆类：黄豆、黑豆、毛豆、扁豆、豌豆、鹰嘴豆、红豆、芸豆等；

豆制品：豆腐、豆干、豆皮、素鸡、豆浆（色氨酸有一定稀释，但作为日常饮品仍有贡献）。

⑤坚果与种子

南瓜籽、葵花籽；

芝麻（黑白芝麻）；

花生；

腰果、杏仁、核桃、开心果等坚果。

⑥谷物与伪谷物

全谷物：燕麦、糙米、荞麦、全麦面包/面条；

其他：藜麦（伪谷物，氨基酸组成较优）、玉米、小米等。

⑦水果（含量较低）

香蕉、牛油果（鳄梨）、榴莲；

一些干果：葡萄干、枣干等（因为脱水后营养被“浓缩”）；

大多数鲜果（苹果、梨、橙子、葡萄、西瓜、草莓等）蛋白含量本身就低，色氨酸自然也少，更多作用是提供维生素、矿物质和膳食纤维。

注：咖啡豆中也含有较高含量的色氨酸。

▸ 色氨酸推荐摄入量

世界卫生组织建议最佳摄入量为4毫克/千克/天，主要用于成年人维持日常需求。

★ 不同年龄和阶段的人需求有所不同

婴儿需要更高的色氨酸摄入量，推荐剂量为13毫克/千克/天；

儿童推荐摄入量为6毫克/千克/天；

孕妇为7毫克/千克/天。

为保证获得足够氨基酸及其健康效应，研究还评估了色氨酸的可耐受最高摄入量（UL），结果为4.5g/天。不过迄今尚无因膳食色氨酸过量而致不良反应的报道。

注：高碳饮食会影响脑干和下丘脑的5-羟色胺（5-HT，也称为血清素）。膳食纤维通过调节肠道菌群也改变色氨酸代谢。微量营养素亦调控色氨酸/犬尿氨酸（KYN）通路，如维生素B6缺乏损害犬尿氨酸酶并可能降低某些脑区5‑HT合成。

肠道微生物群与色氨酸代谢

食物中约90%的色氨酸由小肠吸收，吸收后，主要经犬尿氨酸（KYN）途径和血清素途径代谢。

体内约95%的色氨酸（Trp）在Trp 2,3‑二加氧酶（TDO）、吲哚胺 2,3‑二加氧酶1（IDO1）和吲哚胺 2,3-双加氧酶2（IDO2）作用下分解为喹啉酸（QA）、烟酸等产物；仅约 1%–2% 的色氨酸在色氨酸羟化酶（TpH）和芳香族氨基酸脱羧酶催化下转化为5‑羟色胺（5‑HT）。

通过5-HT、KYN和吲哚途径进行的色氨酸代谢

doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

★ 肠道菌群参与重要的色氨酸代谢

若进入结肠，肠道微生物群也可以通过各种代谢途径产生多种色氨酸代谢产物。

注：早在1897年，即发现大肠杆菌和霍乱弧菌可将色氨酸转化为吲哚，提示色氨酸代谢在微生物过程及其对宿主环境影响中的重要性。

微生物群可以通过在宿主体内产生代谢物直接调节色氨酸代谢，或通过参与犬尿氨酸和血清素的产生间接影响这种代谢，而色氨酸代谢的变化会影响微生物的增殖和微生物群落的多样性。目前已鉴定出许多微生物色氨酸代谢途径，包括拟杆菌属、梭菌属、双歧杆菌、链球菌属和大肠杆菌的代谢途径。

虽然某些细菌色氨酸代谢产物的转化可以在分子层面上易于定义，但识别产生的具体代谢物类型却十分复杂。这种复杂性源于不同微生物催化酶的差异。在某些情况下，两个或多个细菌之间的协作可能是色氨酸代谢物生成的必要条件。

拟杆菌属（Bacteroides）

吲哚是通过色氨酸酶（Trpase）的酶促活性产生的，这种酶广泛存在于多种肠道细菌中，包括拟杆菌属、梭菌属和大肠杆菌。

√卵型拟杆菌、多形拟杆菌等可代谢产生吲哚乙酸

拟杆菌是人体和动物肠道中的一种主要菌群，一些拟杆菌属物种，如脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）和多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），可以产生吲哚乳酸（ILA）和吲哚乙酸（IAA）。

√不同拟杆菌代谢色氨酸的产物影响不同（有的减轻肠道炎症、有的影响精神状态）

研究发现，肠道中不同拟杆菌的相关代谢物的影响不同。例如B.thetaiotaomicron可提高芳烃受体（AHR）配体吲哚乙酸（IAA）和吲哚丙酸（IPA）水平，增强 AHR 激活及相关T细胞转录因子表达。在结肠炎模型中，该菌通过激活AHR并调控CD4⁺T 细胞分化，减轻炎症性肠病。

微生物色氨酸分解物对宿主生理的作用

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doi: 10.1038/s41467-018-05470-4.

通过分析无菌和单菌定植小鼠盲肠及粪便样本证实，B.ovatus可提高体内IAA浓度，重塑免疫细胞群，减轻炎症，并在三硝基苯磺酸诱导性结肠炎模型中上调结肠 IL‑22 表达；吲哚代谢物本身也能刺激免疫细胞分泌 IL‑22。研究人员认为，B.ovatus 产生的 IAA 通过促进 IL‑22 生成而对结肠炎具有保护作用。

还有研究表明，B.thetaiotaomicron和B.fragilis可诱发小鼠压力相关的抑郁样行为（如焦虑和绝望），而B.ovatus无此效应。

√同属不同菌种产生的代谢物可能差异显著

亲缘关系密切的属的不同菌株之间也存在显著的代谢差异，这很可能是由于微生物的遗传代谢和化学环境存在差异。使用四种不同的拟杆菌属菌株重建的小鼠回肠中色氨酸/犬尿喹啉酸(KYNA)途径的多种变化，支持了代谢调控的这种变异性。拟杆菌属还可能诱导中枢5-羟色胺代谢紊乱，使小鼠对应激诱导的行为障碍敏感。

√膳食缺乏色氨酸还会降低拟杆菌丰度

膳食中摄入的色氨酸也会显著影响拟杆菌属的生长状态和数量变化。研究表明，当饮食中实施严格的 色氨酸限制时，不仅会明显降低粪便中拟杆菌的丰度，还会同步重塑和改变整个肠道微生物群的组成与结构。

梭菌属（Clostridium）

梭菌属中的某些物种在吲哚衍生物的合成中发挥着重要作用。Clostridium drakei是一种能够产生乙酸的细菌，与C.scatologenes类似，可通过色氨酸的分解代谢转化3-甲基吲哚。3-甲基吲哚是一种常见的肠道代谢产物，又称粪臭素，被认为会导致猪肉产生异味。它可由脆弱拟杆菌（B.fragilis）和梭菌属（Clostridium）产生。

√丁酸梭菌抗肥胖作用还源于色氨酸代谢调节信号通路

丁酸梭菌（Clostridium butyricum）可以在肠道中产生丁酸盐，具有缓解多种疾病的潜力，包括炎症性肠病和肥胖症。

几种丁酸梭菌菌株具有抗肥胖作用，但这些作用并非完全通过提高肠道中丁酸盐的浓度来实现，还主要通过改变肠道微生物群和色氨酸（Trp）代谢来实现。丁酸梭菌可能通过产生吲哚和吲哚衍生物来激活芳香烃受体（AHR）信号通路，并调节宿主的代谢和免疫系统，从而改善肥胖。

√梭菌可能富含多种色氨酸代谢途径

最近的体外实验发现，B.thetaiotaomicron通过向大肠杆菌提供单糖，抑制其产生吲哚的能力，从而增加了对生孢梭菌（Clostridium sporogenes）的色氨酸供应，进而促进了吲哚乳酸和吲哚丙酸的产生。通过在小鼠饮食中补充富含色氨酸的食物，并增加梭菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属的数量，重塑了小鼠肠道微生物的结构和组成，从而改善了类似抑郁的行为。

据报道，梭菌属（Clostridium）可通过色氨酸（Trp）的代谢产生吲哚、吲哚衍生物和色胺。研究发现，该属的菌株具有产生喹啉酸（QA）的潜力，且预测Clostridium hathewayi具有QA途径。然而，该菌株中缺失了负责合成QA途径前体犬尿氨酸（KYN）的基因，这表明QA途径具有代谢共享性，且包括梭菌属在内的部分生物以KYN为底物，而KYN是由包括芽孢杆菌属（Bacillus）、伯克霍尔德氏菌属（Burkholderia）和假单胞菌属（Pseudomonas）在内的另一组细菌产生的。

肠道微生物群通过肠脑轴影响色氨酸代谢

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

总体来看，梭状芽孢杆菌富含多种色氨酸代谢途径，相关分析表明其在肠道中具有更强的色氨酸代谢潜力。

乳杆菌属（Lactobacillus）

乳杆菌是正常肠道微生物群的重要成员，主要包括植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、清酒乳杆菌（Lactobacillus sakei）和弯曲乳杆菌（Lactobacillus curvatus）。

√乳杆菌通过上调吲哚乙酸水平可以缓解结肠炎

乳杆菌可通过芳香族氨基酸氨基转移酶和吲哚乳酸脱氢酶（ILDH）将色氨酸转化为吲哚-3-醛（IAld）和吲哚乳酸（ILA）。研究人员筛选出色氨酸代谢活性最高的 L. plantarum，并联合 Trp 观察其在 DSS 诱导溃疡性结肠炎中的作用。

结果显示，该菌上调了吲哚乙酸（IAA）水平及 AHR mRNA 表达，进而激活 IL-22/STAT3 信号通路。通过比较不同 L. plantarum 菌株的基因组和代谢组，认为 IAA 可能是导致菌株间结肠炎缓解效果差异的关键代谢物。

√鼠李糖乳杆菌通过代谢色氨酸增强肠道屏障

筛选出可在肠道定植并在体外代谢色氨酸生成吲哚衍生物的L. rhamnosus MN-431。该菌同时上调孕烷 X 受体（PXR）和芳烃受体（AHR）的表达：大量 ILA 和 IAld 作为 AHR 配体，而共享配体 IA 主要结合 PXR，通过上调 PXR、AHR 并下调核因子 κB（NF-κB），增强肠道屏障功能。

尽管其具体吲哚代谢产物及体内代谢情况尚未完全明确，但多项证据提示L.rhamnosus对肠道益生健康具有潜在益处。

√罗伊氏乳杆菌产生的吲哚-3-醛有助于抑制结直肠癌

研究表明，吲哚-3-醛（I3A）是罗伊氏乳杆菌来源的膳食色氨酸（Trp）分解代谢产物，可诱导芳香烃受体依赖的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）活性，从而增强 Tc1 细胞（分泌干扰素-γ（IFN-γ）的 CD8⁺ T 细胞）的效应功能，并提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。

当 I3A 自小肠转移至肿瘤微环境后，罗伊氏乳杆菌可激活肿瘤中的 I3A–AHR–CD8⁺ T 细胞轴，促进分泌 IFN-γ 的细胞毒性 CD8⁺ T 细胞活化。有研究发现，他汀类药物也可降低结直肠癌（CRC）风险，且该作用依赖肠道微生物群。分析显示，给药后肠上皮细胞 IDO1 基因表达受抑制，肠道色氨酸水平升高，罗伊氏乳杆菌丰度显著增加，更多 Trp 被其代谢为吲哚-3-乳酸（ILA），且二者呈正相关。ILA 通过调节 TH17 反应和维持屏障完整性抑制 结直肠癌，其中视黄酸受体相关孤儿核受体 γt 和 AHR 共同参与。

双歧杆菌属（Bifidobacterium）

双歧杆菌是经顺产和母乳喂养婴儿肠道微生物群的关键成员。母乳中色氨酸（Trp）含量高于大多数婴儿配方奶粉，且富含益生元，有助于双歧杆菌等有益菌在婴儿肠道定殖。

双歧杆菌是新生儿最早定殖的微生物之一，在其生理发育中发挥重要作用。一项研究显示，约90%新生儿在出生后肠道中检出双歧杆菌，该属在成人肠道菌群中仍占约 3%–5%。常见种类包括长双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌和假长双歧杆菌等。

√双歧杆菌产生吲哚乳酸有助于抑制条件致病菌

检测从人类和动物胃肠道分离的双歧杆菌，发现吲哚乳酸（ILA）是其培养上清液中的色氨酸代谢物。来自婴儿粪便的长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的 ILA 多于其他来源分离的菌株，因此婴儿肠道中双歧杆菌定殖所形成的 ILA 可能为其在结肠菌群中提供竞争优势。ILA 具有抗菌活性，可抑制大肠杆菌在肠道中的定植。

其他肠道微生物群

√大肠杆菌、霍乱弧菌

研究发现，大肠杆菌和霍乱弧菌（V. cholerae）可将色氨酸转化为吲哚。大肠杆菌具有活跃的色氨酸和吲哚转运蛋白，色氨酸酶可将色氨酸转化为吲哚，在大肠杆菌和乳酸菌中均有表达。然而，负责吲哚后续代谢的具体微生物酶途径，以及吲哚在其他共生菌中的分布和活性仍不明确。

√肠球菌、假单胞菌

多项研究表明，部分细菌可产生色胺(tryptamine)等神经活性分子，或通过影响肠嗜铬细胞/炎症状态间接调控宿主5-HT合成。

肠道微生物将 Trp 作为吲哚、血清素和褪黑素合成前体加以代谢，从而减少宿主可利用的 Trp。假单胞菌可利用现有色氨酸合成血清素，并通过其毒性及细胞间信号传导，使肠道菌群诱导循环 Trp 水平下降，进而影响 5-羟色胺能神经传递，以及中枢神经系统和肠神经系统（ENS）的功能。

√消化链球菌

消化链球菌（Peptostreptococcus）能够代谢色氨酸（Trp），从而产生吲哚-3-丙烯酸(IA,indole-3-acrylicacid)等吲哚类代谢物。IA对肠上皮屏障的功能有积极作用，并有助于减少免疫细胞中的炎症反应。Peptostreptococcus russellii具有苯丙氨酸脱水酶基因簇（fldAIBC），该基因簇与生孢梭菌（C. sporogenes）中的fldAIBC基因簇同源，且对苯丙氨酸的代谢至关重要。

同样，厌氧消化链球菌编码完整的fldAIBC基因簇，并产生色氨酸代谢产物吲哚丙酸（IPA）和异亮氨酸（IA），而口腔消化链球菌则缺乏初始因子fldI，导致色氨酸代谢产物水平较低。

小结

围绕特定肠道菌属或菌种的色氨酸代谢开展研究，有望为微生物群靶向调控色氨酸代谢提供新思路，例如通过基因序列同源性筛选具色氨酸代谢能力的菌株。

此类研究有助于构建基于肠道微生物群的精准干预策略，以改善 Trp 代谢失衡相关疾病。聚焦特定菌种或菌株与色氨酸的相互作用，科学家可开发更精细的调控手段，优化这一关键代谢通路，从而促进整体健康并应对多种代谢性疾病。

色氨酸代谢与肠脑轴

肠道微生物群通过产生激素、免疫因子和代谢物，在大脑行为和认知发育中发挥重要作用。出生后，肠道细菌的早期定殖可促进中枢神经系统发育。肠道微生物群影响中枢神经系统的结构和功能，并可调节情绪。

★ 肠道微生物群通过产生激素、信号分子等影响神经系统功能

动物研究表明，微生物群失衡常导致焦虑样行为；相反，特定益生菌干预或重建微生物群则有助于改善焦虑相关行为：缺乏正常肠道微生物群会严重干扰中枢神经传递，而肠道微生物群恢复后，小鼠的焦虑行为可恢复正常。

肠道微生物群可通过产生神经信号分子或调节内分泌细胞激素影响中枢神经系统功能。研究证实，口服婴儿双歧杆菌后，大鼠脑内 5-HTP、5-HIAA 和苯乙酸水平显著高于对照组。肠道微生物群还能通过影响内分泌细胞皮质酮水平调节 HPA 轴反应强度，在应激反应中发挥关键作用，并调控促肾上腺皮质激素释放因子和脑肠肽等激素的分泌。

注：脑肠肽‌是一类同时存在于‌大脑和肠道‌的活性肽类物质，通过‌脑-肠轴‌双向调节消化、代谢、情绪等生理功能，是神经、内分泌、免疫系统的重要信号分子。

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★ 色氨酸代谢是肠脑轴中的重要组成部分

肠脑轴（GBA）描述了大脑与肠道之间的双向交叉。GBA拥有复杂的沟通系统，包括中枢神经系统（CNS）、肠神经系统（ENS）和胃肠道（GI）之间的双向相互作用。

脑肠相互作用主要有三个机制：神经通路、内分泌通路和免疫通路，微生物积极参与GBA内的代谢途径，影响微生物-肠-脑轴(MGBA)相关代谢产物。这些包括微生物产生的神经递质、短链脂肪酸，以及色氨酸等的直接或间接代谢。这些过程调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和细胞因子的产生，以调节免疫力。

色氨酸代谢及其相关代谢物对肠脑轴至关重要。微生物肠脑轴直接影响情绪和心理状态，还与免疫系统密切相关，并且与胃肠道慢性疾病相关。

▸ 血清素通路与肠脑轴

色氨酸（Trp）及其代谢物的三条关键代谢途径在大脑与肠道间的沟通中发挥重要作用。约 90% 的体内血清素由肠嗜铬细胞（EC）合成：Trp 先经色氨酸羟化酶1(TPH1)转化为5-羟色氨酸（5-HTP），随后进一步生成血清素（5-HT）。血清素作为核心胃肠信号分子，在肠道内外神经元之间传递信息，调节肠道蠕动与运动、上皮分泌、血管扩张及营养吸收，从而影响整体消化功能。

√色氨酸代谢调节血清素水平进而影响多种组织

在中枢神经系统与胃肠道的双向通讯中，血清素在中枢和外周均作为神经递质发挥作用。外周血清素不能通过血脑屏障，而色氨酸可跨越血脑屏障并在中枢合成血清素。因此，色氨酸代谢的改变会影响外周色氨酸的利用和中枢色氨酸水平，从而调节中枢血清素代谢。

经肠脑轴介导的胃肠神经调控可通过改变血清素信号传递，影响中枢神经系统的神经传递。早期神经元具有类似内分泌器官的功能，可从大脑释放多种生物活性物质（如血清素），既参与脑发育调控，又调节内脏靶器官（如胃肠道）及全身多种组织的发育。

例如，血清素（5-HT）通过其受体参与心血管调节，这些受体在调控心血管反射以及交感、副交感神经活动中具有重要生理作用。血清素受体分布于多种心血管组织及参与心血管调节的中枢区域，其激活可对心血管功能产生多方面影响。中枢血清素缺乏会导致 5-HT 能通路异常、血清素能支配减弱，并因血清素下降而诱导海马脑源性神经营养因子表达升高，引起过度神经支配。血清素水平改变也被认为与自闭症、精神分裂症等神经精神疾病的发生密切相关。

√血清素是肠神经系统的关键信号分子

肠神经系统（ENS）由胃肠道壁内的神经成分构成，是一个独立而复杂的神经网络，可在相对独立于中枢神经系统的情况下调节肠功能。

但 ENS 又通过交感和副交感神经与中枢神经纤维相连，对肠蠕动和局部血流等基本胃肠功能至关重要。5-HT 能神经元是 ENS 中最早出现的神经元之一，而 5-HT 是 ENS 的关键信号分子。

5-HT 受体的激活与成人期神经发生和神经保护相关；成人 ENS 的正常发育依赖5-HT受体4特异性信号，神经元来源的 5-HT 与黏膜来源的 5-HT 通过互补作用共同促进肠神经系统成熟。

▸ 犬尿氨酸路径与肠脑轴

将色氨酸代谢为犬尿氨酸（KYN）的关键酶包括色氨酸 2,3‑二加氧酶（TDO）、吲哚胺 2,3‑二加氧酶1（IDO1）和吲哚胺 2,3-双加氧酶2（IDO2）。其中，TDO以肝脏表达为主；肠道黏膜及免疫相关组织中IDO1更为关键。

√犬尿氨酸代谢影响中枢神经系统，并与神经疾病相关

约95%的色氨酸经犬尿氨酸通路（KP）代谢为烟酰胺和NAD⁺。TDO 负责启动 KP，是该通路的主要限速酶；肝外 KP 分支则由两种 IDO 酶调控，IDO 主要在黏膜组织（如免疫系统和肠道）中活跃。KYN 通常先被羟基化为 3-HK，再转化为 3-HAA；HAA 通过非酶促中间反应迅速生成喹啉酸（QA），并进一步转化为 NAD⁺，为 KP 的主要终产物。另一支 KP 则在 KAT 作用下生成犬尿氨酸（KYN），参与神经调节。

KYN 及其代谢物可影响中枢神经系统，并与多种神经系统疾病相关。约 60% 的外周 KYN 可通过血脑屏障进入中枢，在星形胶质细胞中转化为犬尿喹啉酸(KYNA)，其水平与神经保护相关；而喹啉酸（QA）由小胶质细胞产生，其升高与神经元兴奋性毒性有关。KYNA 与 QA 之间的失衡被认为与抑郁症、精神分裂症和多发性硬化等神经系统疾病的发生密切相关。

注：在肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS） 中，犬尿喹啉酸(KYNA)作为 N-甲基-D-天冬氨酸受体和 α7 烟碱型受体的拮抗剂，同时又是G蛋白偶联受体 GPR35 的激动剂。

▸ 色氨酸代谢物与肠脑轴

肠道微生物群可直接利用色氨酸（Trp），将约 4%–6% 转化为吲哚、色胺及吲哚酸衍生物。

肠道菌群将色氨酸转化为色胺和吲哚-3-丙酮酸（IPYA），后者进一步生成吲哚、吲哚-3-乙醛（IAAld）和吲哚乳酸（ILA）。IAAld 可转化为吲哚乙酸（IAA）和色氨酸，IAA 还可继续代谢为粪臭素；ILA 则可转化为 IA，随后生成 IPA。

√色氨酸经肠道微生物代谢产生的吲哚和色胺影响神经系统

吲哚是调节肠道的重要信号分子。吲哚及其衍生物（如 IAA）可作为 AHR 配体，通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞介导中枢神经系统炎症。AHR 配体可能通过干扰素α受体1相关通路，发挥抗炎和神经保护作用，从而调控中枢神经系统炎症。

吲哚作为 AHR 配体，还能通过影响电压门控钾通道和线粒体 NADH 脱氢酶，调节小鼠结肠 L 细胞中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌。研究证实，肠源性吲哚代谢物可能作用于扩展奖赏网络，尤其是杏仁核–伏隔核以及杏仁核–前岛叶皮层通路。

微生物代谢产物扩散穿过肠道屏障后，可经迷走神经将信号由胃肠道传递至中枢神经系统。在大鼠中鞘内常规注射吲哚会升高脑内吲哚和色胺水平，激活迷走神经，降低运动活动，并诱导 c-Fos 过度表达。c-Fos 是迷走神经激活的重要标志，提示吲哚可激活肠黏膜中的迷走神经传入纤维。

色氨酸代谢及肠脑轴相关疾病

色氨酸（Trp）作为必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的基本原料，也是连接肠道微生物群与中枢神经系统的重要代谢枢纽。色氨酸代谢一旦在通路比例或关键代谢物水平上发生失衡，既可影响情绪与认知等神经精神功能，又与抑郁症、精神分裂症、多发性硬化等中枢神经系统疾病，以及多种慢性胃肠道疾病的发生和进展密切相关，因此成为近年来肠脑轴相关疾病研究与干预的核心焦点之一。

肠脑轴相关疾病及治疗策略

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

▸ 肠易激综合征（IBS）

肠易激综合征（IBS）是一种常见的肠道功能紊乱性疾病，可表现为腹痛、腹泻以及伴发的焦虑和抑郁。

√肠脑轴失衡是IBS的重要特征

肠脑轴（GBA）失衡是 IBS 发病机制的突出特征之一，而肠道微生物群及其代谢产物在其中起关键调控作用。多项针对 IBS 患者粪便样本的研究发现，在门水平上，Bacillota和Bacteroidota比例升高，而双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）比例降低；链球菌（Streptococcus）和瘤胃球菌（Ruminococcus）数量亦有所增加。

肠道微生物群结构和组成的改变与多种胃肠道疾病相关，包括 IBS。据估计，约10%的IBS发生于胃肠炎之后，此类患者的微生物特征与腹泻型 IBS（IBS-D）及单纯腹泻患者高度相似。胃肠蠕动异常是 IBS 的重要表现之一，而肠道微生物群及其代谢物可通过影响肠道神经元、胶质细胞和肠壁肌层巨噬细胞等多种途径调节胃肠动力。

√肠易激综合征患者存在血清素合成及功能受损

目前关于 IBS 机制的研究部分聚焦于色氨酸向血清素（5-HT）的转化通路，该通路同时调节胃肠功能和情绪。据报道，IBS 患者结肠和直肠中色氨酸羟化酶1(TPH1)表达降低，导致 5-HT 合成及其功能受损。

还观察到 IBS 患者的犬尿氨酸（KYN）水平升高，IDO 活性显著增强，并且与症状严重程度呈正相关；与此同时，KYN 代谢产物犬尿喹啉酸(KYNA)水平下降，KYNA/KYN 比值降低，提示 KYNA 与 IBS 发病呈负相关。KYNA 对中枢神经系统和肠道具有抗炎、镇痛及情绪保护作用，因此其代谢失衡可能构成 GBA 功能紊乱的重要基础。

▸ 自闭症谱系障碍（ASD）

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，主要影响沟通、社交能力和行为。许多儿童和成人 ASD 患者伴有明显的胃肠道症状，如便秘和腹泻，且这些症状与 ASD 的严重程度相关。

√自闭症患者肠道多样性降低

研究表明，这些胃肠道表现与肠道微生物群及其代谢物失衡有关，可影响胃肠功能和神经生物学状态。ASD 及其他神经发育障碍患者的粪便微生物群α多样性降低，且与健康对照组相比，自闭症谱系障碍患者的Bacillota与Bacteroidota比值升高。

√某些微生物可能通过影响色氨酸可用性参与自闭症的发病机制

几项评估自闭症患者肠道微生物丰度差异的研究将自闭症症状与Prevotella、Coprococcus、Veillonellaceae丰度较低联系起来。

脆弱拟杆菌（一种胰蛋白酶合成细菌），可能会降低自闭症患者的色氨酸可用性。非色氨酸衍生的微生物代谢产物也可能起到因果作用，一项观察自闭症小鼠母体免疫激活（MIA）模型中肠道微生物代谢产物的研究显示，微生物代谢产物4-乙基苯基硫酸盐增加了46倍，如果小鼠被脆弱拟杆菌定殖，则其正常化。

√自闭症患者存在色氨酸代谢异常

多项研究提示ASD患者存在色氨酸（Trp）代谢异常：血浆Trp水平降低，KYN/Trp比值升高，说明 Trp 代谢由血清素合成通路偏向犬尿氨酸通路（KP）。

研究还发现，ASD 患者细胞利用 Trp 作为能量底物的能力低于对照组，提示 Trp 代谢减弱可能通过影响大脑早期发育、线粒体稳态及脑内免疫代谢通路而发挥作用。进一步证明，ASD 儿童与对照儿童在尿代谢物上的主要差异集中于色氨酸和嘌呤代谢通路，ASD 儿童更倾向于将 Trp 代谢为黄尿酸和犬尿喹啉酸，同时减少 KYNA 生成。对这些代谢异常的深入认识有望促进 ASD 的早期和更可靠的诊断。

▸ 抑郁症

抑郁症是一种常见的精神障碍，也是当代社会致残的主要原因之一。患者常表现为情绪低落、绝望、快感缺失、疲乏及睡眠障碍。

√肠道微生物群可能通过多条通路影响抑郁

有研究发现，抑郁症患者的肠道微生物群组成和结构与健康人明显不同，提示“肠–脑”调控具有双向性。肠道微生物群可能通过影响多条在抑郁中被扰乱的通路（包括色氨酸代谢和免疫系统）参与其发病。血清素可用性下降是抑郁症的重要特征，而其他色氨酸代谢产物（如犬尿氨酸）同样与抑郁密切相关，这些代谢改变很可能由肠道微生物群驱动。

√色氨酸及血清素水平紊乱影响抑郁症状

作为关键神经递质，血清素（5-HT）参与调控中枢神经系统的应激与适应反应，其紊乱与抑郁发作密切相关。突触间隙 5-HT 含量下降可诱发抑郁，且抑郁患者突触后膜中 5-HT 受体密度与敏感性均降低。降低吲哚胺 2,3‑二加氧酶（IDO）表达、提高脑内5-HT水平被认为是潜在治疗靶点。

血浆色氨酸降低及犬尿喹啉酸(KYNA)/色氨酸（Trp）比值升高与抑郁相关；同时，抑郁患者血浆 KYNA/喹啉酸（QA）比值下降：KYNA 通过激活 GPR35 调节 cAMP 生成，并抑制交感神经元和星形胶质细胞的Ca²⁺通道，降低炎症转录因子 NF-κB 表达，抑制炎症相关通路，具有神经保护和抗炎作用；相反，喹啉酸（QA）具神经毒性，参与抑郁发生。肠上皮 GPR35 还能通过微生物群调控 IAld 与 ILA 等代谢产物的平衡；GPR35 缺失可诱导类抑郁行为，而在此背景下补充吲哚-3-醛（IAld）具有潜在抗抑郁效应。

√肠道微生物群通过调节色氨酸代谢影响抑郁

色氨酸代谢的紊乱是抑郁症病理的重要因素，肠道微生物群在影响这一代谢过程中起着关键作用。研究发现褪黑素以微生物群依赖性的方式改善色氨酸代谢，缓解卵巢切除小鼠的抑郁样行为。

细菌通过多种机制在抑郁症中发挥作用，益生菌与其他细菌的结合可以通过多种机制缓解抑郁症。探索多种益生菌疗法、益生元和共生菌对于进一步了解它们恢复色氨酸代谢和缓解抑郁行为的潜力至关重要。

▸ 多发性硬化症

多发性硬化症（MS）是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，也是青年人致残的主要原因之一。研究发现，MS 患者的色氨酸（Trp）水平显著低于健康对照，且 Trp 代谢关键产物犬尿喹啉酸(KYNA)与喹啉酸（QA）的平衡变化会通过调节犬尿氨酸通路（KP）影响疾病进程，从而有望缓解 MS 症状。

√丁酸梭菌调节色氨代谢减轻多发性硬化症

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是研究 MS 的经典动物模型。研究显示，该模型中肠道微生物群可产生犬尿喹啉酸(KYNA)，进而招募并激活 GPR35 阳性巨噬细胞，促进 EAE 发展。特别值得注意的是，在无菌小鼠中，只有能够产生 KYNA 的大肠杆菌菌株才能恢复 EAE 表型，而野生型大肠杆菌不足以诱导相同效应，突出了 KYNA 在该过程中的特异作用。

鉴于肠道微生物群在其中发挥关键调控作用，通过益生菌（如丁酸梭菌）调节色氨酸代谢通路，有望减轻神经退行性疾病。肠源性色氨酸代谢物还能作为 AHR 配体调控星形胶质细胞，从而影响中枢神经系统炎症。

▸ 神经退行性疾病

神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等，其中 PD 的特征为多巴胺能神经元逐渐丧失。研究表明，与对照相比，PD 患者血浆和血清色氨酸浓度明显降低，血清色氨酸的下降可能与其常见的心理症状相关。AD 患者外周血中色氨酸降解增加，同样导致血清色氨酸水平下降。

√调节色氨酸代谢影响中枢神经从而减轻帕金森病

在帕金森病（PD）中，3-羟基犬尿氨酸（3‑HK）水平升高，可能通过诱导氧化应激损伤神经元；而 KYNA 水平降低，外源性 KYNA 注射可减轻 PD 症状。

进一步研究发现，通过调节 TDO 活性和色氨酸代谢，可影响中枢神经系统内外多种KYN通路神经活性代谢物的水平；抑制 TDO 既能增强神经保护、减少蛋白毒性、预防记忆减退，又有助于缓解胃肠功能障碍，有望成为帕金森病治疗的新靶点。

√色氨酸代谢产物调控阿尔茨海默病的Aβ沉积

阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征为神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。小胶质细胞和星形胶质细胞在 AD 的进展中起关键作用，色氨酸及其代谢物可调控这两类细胞的活化，从而改善认知功能并抑制 Aβ 沉积。

阿尔茨海默病患者体内3-羟基犬尿氨酸（3‑HK）和喹啉酸（QA）水平均升高，其中 QA 在多种神经系统疾病中已被证实具有神经毒性。相比之下，犬尿喹啉酸(KYNA)具有神经保护作用；部分研究发现，KYNA 和5-羟基哚烯乙酸（5-HIAA）能诱导蛋白酶 Neprilysin 的表达，进一步支持色氨酸代谢产物在脑内调控 Aβ 水平的作用。

注：Neprilysin（脑啡肽酶，NEP）是一种锌依赖性金属蛋白酶，在人体内具有多种重要的生理功能，主要涉及肽类物质的降解。

▸ 代谢综合征

代谢综合征（MetS）包括腹型肥胖、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗等心血管危险因素。

√代谢综合征患者的色氨酸代谢紊乱

在肥胖和 MetS 人群中，犬尿氨酸（KYN）、犬尿喹啉酸(KYNA)和喹啉酸（QA）水平升高，犬尿氨酸/色氨酸比值上升，且尿酸、甘油三酯与色氨酸（Trp）向 KYN 的转化率呈正相关。受炎症状态调节的吲哚胺2,3-二氧化酶1（IDO1）将色氨酸代谢为犬尿氨酸。犬尿氨酸途径的抑制剂可能用于治疗代谢综合征。

外周血清素（5‑HT）水平升高及色氨酸羟化酶1(TPH1)多态性与肥胖相关。研究表明，缺失 TPH1 的小鼠在高脂饮食下可避免肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝，提示外周 5‑HT 抑制能量消耗，而肥胖可反过来提高外周 5‑HT 水平。不过，也有研究发现 5‑HT 与肥胖呈负相关，说明其调控机制复杂且尚未完全阐明。此外，降低 5‑HT 活性的 TPH2 变异会增加抑郁症患者发生MetS的风险。

√色氨酸转化产物吲哚衍生物调控代谢

微生物群通过色氨酸转化产生的几种吲哚衍生物可能在代谢综合征的发病机制中起作用。

吲哚本身已被证明可以刺激肠内分泌 L 细胞产生胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，这是一种刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素的肠降血糖素。这种机制涉及快速抑制刺激 GLP-1 分泌的电压门控 K+ 通道，但受 ATP 合成抑制的长期影响控制，减少GLP-1分泌。

调整色氨酸稳态的策略

除神经系统异常外，肠脑轴（GBA）相关疾病患者还常伴有便秘、腹泻等胃肠道症状，其中肠道微生物群失调及其代谢物改变是重要原因。

因此，越来越多研究尝试通过靶向肠道微生物群治疗此类疾病。愈来愈多证据将胃肠功能障碍与肠脑轴相关疾病联系起来，肠道极可能成为这类患者的潜在治疗靶点。

饮食

饮食被认为是影响微生物色氨酸代谢的重要因素。

√多酚、膳食纤维调节肠道菌群及色氨酸代谢

最新研究发现，小米中的多酚化合物奎宁酸通过改善肠道微生物群的组成并增加微生物代谢物吲哚乙酸和犬尿氨酸发挥抗炎作用，为预防阿尔茨海默病（AD）提供了潜在靶点。

膳食纤维可以减少吲哚的产生，同时促进其他有益健康的色氨酸代谢产物的生成。

√富含麦麸的饮食调节色氨酸代谢物的合成和转化

富含麦麸的饮食有效地抑制了色氨酸向犬尿氨酸途径代谢物的转化，同时增加了褪黑激素和微生物分解代谢物，即吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和 5-羟基-吲哚-3-乙酸。

麦麸增加了促进健康的细菌（例如，Akkermansia和Lactobacillus)，它们与色氨酸衍生的吲哚类代谢物显著相关。

富含麦麸的饮食还可有效调节与免疫功能相关的微生物转化和色氨酸合成（即增加 AhR 和 IL-22 的结肠表达），同时改善葡萄糖和脂质稳态，以及增加肠道健康促进菌的丰度。

√碳水化合物：影响色氨酸代谢速率

微生物色氨酸代谢速率可能受肠腔内营养物质（如碳水化合物）可利用性变化的影响。

体外研究显示，从仔猪粪便中分离的一株利用色氨酸的细菌，在可消化碳水化合物（葡萄糖）存在时，主要将色氨酸用于细菌蛋白质合成；而在不可消化碳水化合物（低聚果糖）存在时，则以其为底物产生吲哚。

进一步研究表明，通过添加低聚果糖、抗性淀粉等不可消化碳水化合物，可提高碳水化合物可利用性，促进其代谢并增加短链脂肪酸生成，同时减少色氨酸降解及吲哚类化合物的产生。

这些结果说明，提高碳水化合物可利用性可抑制肠道微生物对色氨酸的降解，进而影响循环色氨酸库。相反，碳水化合物供应增加还能促进肠道血清素（5‑HT）合成，并与胃肠道运动增强相关——这一点已在口服多糖的小鼠实验中得到证实。微生物产生的短链脂肪酸增加也可能参与其中。

√高脂肪饮食：抑制色氨酸向吲哚代谢物的转化

研究表明，高脂饮食会耗尽小鼠盲肠中的微生物代谢产物吲哚乙酸和色胺，提示在高脂状态下微生物色氨酸降解途径减弱。

同时，高脂饮食显著提高小鼠肠道 IDO 活性，促进色氨酸向犬尿氨酸的分解代谢。肠道微环境在高脂暴露下发生改变，抑制了微生物将色氨酸转化为吲哚类代谢物，尤其是吲哚‑3‑丙酸、吲哚‑3‑乳酸和吲哚乙酸盐。这些代谢物是 AhR 激动剂，在免疫调节中具有关键作用。

益生菌

益生菌，如属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌，对色氨酸代谢产生有益影响。

√益生菌促进血清素合成

一方面，益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌中的物种，可以直接将色氨酸转化为血清素。

另一方面，一些益生菌乳杆菌菌株，如干酪乳杆菌，可以通过增加TPH1表达间接促进结肠血清素合成。

√益生菌与犬尿氨酸途径的调节密切相关

与血清素水平升高相一致，大鼠口服约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）无细胞上清液后，血清犬尿氨酸水平及肠道 IDO 活性均下降。连续口服约氏乳杆菌 8 周的人体试验亦观察到血清犬尿氨酸降低，且色氨酸含量呈上升趋势。

此前研究还发现，大鼠补充益生菌婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）可升高色氨酸水平，并降低血循环中犬尿氨酸/色氨酸比值。

上述结果提示，部分乳杆菌和双歧杆菌益生菌可能通过抑制犬尿氨酸途径来调节宿主色氨酸代谢。

慎用抗生素

√抗生素会调节肠道微生物群对色氨酸的代谢

已有研究报道，抗生素所致的微生物变化会影响犬尿氨酸通路：微生物群耗竭可提高小鼠和猪体循环中色氨酸的可用性，并减弱其沿犬尿氨酸通路的代谢。同时，一些研究也发现，抗生素诱导的菌群改变影响猪体内微生物色氨酸降解途径的激活。随着循环色氨酸升高，口服抗生素减少了空肠中色氨酸的可用性，并降低猪大肠中微生物色氨酸脱羧活性，却增加了大肠中吲哚及其衍生物含量。

有趣的是，最新研究发现，将主要作用于大肠菌群的广谱抗生素输注至回肠末端，反而使血循环中色氨酸水平下降，并增强微生物对色氨酸的降解，从而提高大肠吲哚水平。与既往结果相对，这提示肠道微生物群在应对不同抗生素干预时，对色氨酸代谢具有复杂而独特的调节作用。

其他方法

√粪菌移植通过影响肠道菌群调节色氨酸代谢

粪便微生物群移植（FMT）也被证明对受体结肠内菌群的色氨酸代谢具有调节作用，通过设计合成菌群，可以改善肠道微生物群的功能障碍，包括色氨酸代谢。

√纳米技术、增加多糖利用位点

一些能够代谢色氨酸的稀有细菌，如B.thetaiotaomicron，可以通过多个多糖利用位点来增加其丰度。纳米技术是一种在微观层面操纵肠道微生物群相互作用的新方法。该技术在诊断和治疗肠脑轴（GBA）相关疾病方面不断取得进展

还有研究人员设计了一种口服活生物治疗剂，利用乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），该治疗剂能增强小肠靶向性并促进外源性乳酸乳球菌的产生，从而实现大脑功能的精确调控。

下表总结了相关疾病患者中益生菌、抗生素及饮食干预等的临床试验，显示这些干预可更有效缓解神经系统疾病相关的胃肠症状。

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

注：然而，目前尚无确切证据证明这些干预能缓解神经系统问题，难以直接肯定或否定其疗效，因为它们可能对由不同因素导致的神经系统疾病产生不同影响。

结语

肠道微生物群、肠脑轴与色氨酸代谢共同构成了贯穿局部肠道环境与全身神经功能的核心网络。不同菌群通过竞争性利用色氨酸、分泌多种吲哚及其衍生物、调节血清素及犬尿氨酸等关键代谢通路，不仅重塑肠黏膜屏障和局部免疫微环境，也通过迷走神经、循环代谢物和炎症信号将“肠道事件”转译为情绪、认知及行为的改变。可以说，肠道微生物群对色氨酸代谢“走向”的精细调控，是肠脑轴发挥双向调节功能的重要生物学基础。

在此背景下，许多神经精神及肠道相关疾病可被重新理解为“微生物群–色氨酸代谢–肠脑轴”失衡的不同表现：一端是菌群多样性下降、关键代谢菌减少或致病菌增殖，另一端则是色氨酸流向偏移、保护性代谢物不足或神经毒性代谢物累积。

饮食模式变化、抗生素使用、感染、压力等多种因素，都可能通过扰动肠道微生态和色氨酸代谢，推动疾病的发生与进展。这一视角为从源头干预肠道微生物群、重构肠脑轴稳态提供了理论支撑。

未来，围绕这三者间的关系仍有大量问题有待解答。需要进一步解析不同菌群在色氨酸代谢网络中的分工与协同，明确哪些代谢通路、哪些受体信号是真正决定肠脑轴“方向”的关键节点；需要通过严谨设计的临床试验评估饮食干预、益生菌制剂、粪菌移植及新型靶向技术在神经精神结局上的真实获益与适用人群；更需要在此基础上构建以肠道菌群特征和色氨酸代谢谱为核心的分层管理与预测体系，推动从“经验调节微生态”走向“精准重塑肠脑轴”。

随着基础研究与转化医学的不断推进，以肠道微生物群‑肠脑轴‑色氨酸代谢为靶点，有望成为未来干预多类神经及代谢相关疾病的关键突破口。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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