老年多病共存中的肠道菌群：解析代谢—免疫—屏障轴如何重塑药物反应

谷禾健康

随着全球人口老龄化加速，老年人多病共存与多重用药已成为常态，这给药物疗效和安全性带来了巨大挑战。

多药联用本身在控制多重危险因素、降低心脑血管事件方面具有明确获益；很多研究指出，多种药同时使用，住院、药物不良反应与全因死亡等风险往往显著上升。更棘手的是，在老年多病共存背景下，传统以单药证据为核心的处方逻辑，在面对真实世界的系统扰动时发现，同样方案，有人获益明显，有人疗效不足，甚至在疗效不佳的同时不良反应频发。

过去我们多从肝肾功能衰退、体成分变化、血浆蛋白结合率下降、受体敏感性改变，以及药物—药物相互作用来解释这种不确定性。但近十年的研究逐渐揭示一个被低估的关键变量：肠道菌群。

肠道菌群不仅能直接参与药物的转化、活化或灭活，还可通过代谢物谱改变、炎性衰老与屏障变化，沿着“代谢—免疫—屏障”三轴形成相互强化的级联反应，从而在药代动力学与药效学层面共同放大疗效波动与毒性风险。

基于此，本文围绕肠道菌群失调这一关键因素，阐述其通过”代谢—免疫—屏障“三轴相互作用，在老年多病共存与多重用药的临床背景下，对药物吸收、代谢和疗效的影响机制，并从代表性药物和治疗场景出发，阐明临床防治要点，为后续高质量试验设计与标准化评价体系的建立提供一些思考。

01
老龄化、多病共存与肠道菌群失调的三角困局

我们正处在一个不可逆转的全球老龄化时代。根据联合国的预测，到2050年，全球65岁以上的人口将占总人口的16.3%。

老年人普遍多病共存

世界卫生组织（WHO）将多病共存定义为”同一人体内存在两种或两种以上慢性疾病“。这听起来像是一个简单的数学叠加，实则是复杂的生物学重构。

流行病学数据显示，老年人群多病共存的患病率从15%-43%不等，且呈指数级增长。在我们国内，随着疾病谱从传染性疾病向慢性非传染性疾病转型，”高血压+糖尿病+冠心病+脑卒中“的组合已成为老年内科门诊的标准配置。

多药联用的益处和风险

为了管理多种慢性病，患者往往需要服用多种处方药。多药联用本身并非坏事。对于控制多重危险因素、预防心脑血管事件具有明确获益。但当药物数量超过5种时，风险陡然上升，例如住院率增加、药物不良反应增加、全因死亡风险上升。

在老年多病背景下，传统以单药证据为核心的处方逻辑，面对真实世界的系统扰动时，疗效与安全性的方差显著增大。

当多病共存遇上多重用药，药物的疗效和安全性变得极不确定。药物之间可能相互作用，而复杂的生理状况也让药物反应变得难以预测。这正是当前老年医学面临的核心难题之一。

传统观点认为，老年药代动力学改变主要源于肝肾功能衰退、脂肪/肌肉比例变化、血浆蛋白结合率下降。但近十年的研究揭示，肠道菌群构成了药物代谢的第三维度，在多药联用的老年人群中，这一维度的变异可能是疗效不确定性的最大来源。

肠道菌群：老年患者用药难题的关键一环

近年来的研究逐渐明确，肠道菌群不仅与消化相关，还深度参与免疫调控、代谢稳态与屏障维护。在老年人群中，其临床意义被进一步放大，原因主要有三点：

-个体差异更大

老年人因咀嚼/吞咽能力、胃肠动力、饮食结构与营养摄入能力变化，微生物群组成在个体间波动更明显。

-易受药物与疾病共同扰动

多病共存导致慢性炎症与器官轴（如肠-肝、肠-心、肠-肺）改变；多重用药（尤其抗生素、PPI、免疫抑制/抗肿瘤药物等）可改变群落结构与代谢功能。

特定药物和药物类别对肠道菌群影响的总结

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doi: 10.1080/19490976.2025.2604867

-对药物治疗的影响：机制叠加而非单点效应

既往研究常把菌群影响分为三类来讨论。

• 微生物代谢菌群参与药物生物转化/活化或灭活，并通过代谢物影响宿主药物代谢酶与辅因子供给。
• 免疫调节菌群失衡可促使LPS等PAMPs移位，持续激活TLR4/NF-κB通路，形成低度慢性炎症并改变免疫细胞功能。
• 屏障完整性紧密连接、黏液层与上皮再生能力下降使通透性增加，进一步推动全身炎症与代谢紊乱。

问题在于：对老年多病共存患者而言，上述三类效应往往不是并列发生，而是形成相互强化的级联反应。也就是说，微生态失衡并非仅改变某一个药物的代谢，而是通过“代谢—免疫—屏障”三系统的协同失代偿，塑造一个对药物治疗不利的内环境：疗效更易不足，毒性更易放大，且波动更难预测。

下一章节，我们来详细了解代谢—免疫—屏障，它如何形成自我维持的恶性循环，并如何在药代/药效层面制造难以预测的真实世界差异。

02
代谢-免疫-屏障协同恶化

在老年多重慢病与多重用药背景下，肠道微生态的紊乱正成为影响药物反应变异的新兴决定因素。菌群的异常不再局限于单一微生物水平的失衡，而会通过代谢－免疫－屏障三大系统的协同失代偿，引发药物动力学（PK）和药效学（PD）的广泛扰动。理清这种多轴联动机制，是实现精准干预的前提。

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doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023

代谢轴：药物转化的失控开关

很多口服药的结局，不只由肝肾功能决定——肠道菌群也在参与转化、激活、灭活与清除。

菌群主要从两条路影响用药

1) 直接改造药物分子

部分细菌能还原/脱羧/去甲基等，把药改形态，导致疗效或毒性变化。

2) 间接改造宿主代谢能力

健康菌群产生的短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，可影响肝脏药物代谢酶（如CYP、UGT等）的表达与活性；当菌群紊乱时，这类代谢物谱改变，可能让药物暴露升高或波动更大。

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临床例子

• 地高辛：特定菌群可把地高辛还原成活性更低的形式，出现同剂量疗效不稳。
• 伊立替康：肠道细菌的β-葡萄糖醛酸酶可增加肠道局部毒性风险，与腹泻等不良反应相关。

注：老年人/多病共存/多药并用时，即使肝肾化验正常，也可能出现半衰期延长、血药浓度异常或ADR风险上升。

当遇到解释不清的疗效波动/不良反应，除了依从性、相互作用、肝肾功能，也可以把菌群状态纳入评估。

免疫轴：慢性低度炎症，正悄悄改写药物反应

老年人常见的菌群失调会提高机体对微生物相关分子（如LPS等PAMPs）的系统性暴露（其中一种来源是肠道通透性改变，下一个轴会详细了解），从而持续激活TLR4/NF-κB等通路，形成炎性衰老背景。

这会怎样影响用药？

1) 改变药代

慢性炎症可下调或扰动肝脏/肠道的药物处置系统（如部分CYP酶、转运体P-gp等），导致同样剂量出现血药浓度更高、波动更大，不良反应风险上升。

2) 改变药效

炎症会重塑靶器官微环境与免疫状态，使药物作用靶点是否可用、反应是否到位发生变化；在免疫相关治疗（如肿瘤免疫治疗、免疫抑制治疗、部分抗炎/免疫调节药）中尤其明显。

临床上你可能看到的矛盾现象

• 一边疗效不够，一边不良反应增多（同一患者、同一方案，表现为敏感/耐受并存）。
• 多病共存、慢性炎症负荷高的老年人，更容易出现标准剂量≠标准反应。

屏障轴：肠道屏障变薄，用药为什么不稳定？

在衰老、慢病与长期用药的叠加下，肠上皮修复能力下降，紧密连接与黏液层保护减弱，“肠漏”更常见——这不只是消化问题，也会直接影响药物反应。

两个核心后果

1) 吸收变得不确定
屏障受损与局部炎症会让肠道的通透性/转运发生改变：有的药吸收偏多，血药浓度升高；有的药吸收不稳，导致同剂量下疗效忽高忽低。

2) 全身稳态被扰动（并放大前两个轴）
屏障一旦松动，细菌成分与代谢产物更容易进入循环，促进低度炎症，进而影响肝药酶/转运体与靶器官微环境，从而形成肠漏 → 炎症 → 用药更波动的恶性循环。

临床上常见的表现

• 药物疗效波动、血药浓度起伏大（尤其在多药并用、营养状态差、反复腹泻/便秘者）。
• 更容易出现不良反应或并发感染，营养支持/联合用药的效果也更难预测。

三轴不是并列问题，而是一个协同加剧的闭环

代谢-免疫-屏障三轴协同恶化的最终结果，是老年多病患者体内药物的药代动力学（PK，身体对药物的作用）和药效学（PD，药物对身体的作用）发生不可预测的改变。

PK改变

肠道屏障受损影响药物吸收；菌群代谢和肝脏酶活性改变影响药物的代谢和清除。这导致血药浓度要么过高（增加毒性风险），要么过低（导致治疗失败）。

PD改变

衰老本身就可能改变药物靶点（如受体）的敏感性。菌群失调引发的慢性炎症环境可以进一步改变靶组织的反应性，使得药物效果增强或减弱，或产生非预期的不良反应。

因此，理解这个三轴互作的复杂网络，对于在老年多病患者中实现安全有效的药物治疗至关重要。

老年多病状态下肠道菌群调节药物疗效的核心机制

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03
常用药在菌群变量下的疗效漂移与风险放大

在处理患有多种疾病且服用多种不同药物的老年人时，肠道细菌与药物之间的关系变得至关重要。

老年多病患者的菌群失调与药物相互作用

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氯吡格雷 Clopidogrel

氯吡格雷是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防中最常用的抗血小板药之一。但它有一个关键前提：需要在肝脏经CYP450酶系（尤其CYP2C、CYP3A相关通路）生物活化，才能产生真正抑制血小板的活性代谢物。

在多病共存的老年人群里，我们常看到“同样用药、抑制不够、血栓风险仍高”的情况。越来越多证据提示：肠道菌群失调及其引发的代谢—免疫—屏障轴紊乱，可能系统性地削弱氯吡格雷的有效反应。

下面我们来看这到底是怎么从肠道一路影响到血小板和肝脏的。

先决定药能不能起效——肝脏活化是门槛

氯吡格雷是典型前药（它最怕的是活化环节被压住）：

• 进入体内后，只有一部分能在肝脏被CYP450活化为“活性代谢物”；
• 活性代谢物再去不可逆抑制血小板P2Y12受体，降低ADP介导的聚集；
• 所以说，任何能下调/抑制肝CYP表达或活性的因素，都可能让药吃进去了，但没被代谢成真正起效的活性成分。

老年人常合并慢性炎症、代谢异常、肝脏基础疾病、肠屏障受损与菌群失调——这些因素并不是彼此独立，而是会相互放大。

再看药效端：TMAO抬高血小板反应性，出现P2Y12旁路

肠道菌群可把膳食中的左旋肉碱、胆碱代谢成TMA，再由肝脏转化为TMAO进入循环。

TMAO升高不仅是风险相关指标，也可能参与机制：它可诱导TLR4介导的信号通路，机制研究提示可能促炎/促血栓，但尚需临床因果验证。

更关键的一点是“旁路效应”：即便P2Y12被抑制，血小板仍可能通过不依赖P2Y12的激活通路被推起来，于是临床上就表现为抗血小板效果不够/耐受倾向。

是谁在调CYP开关：T细胞与炎症信号如何改写药物活化？

CYP不是单纯的代谢酶，它受免疫—炎症信号调控。T细胞参与调控肝脏CYP2C与CYP3A表达，因此不同免疫状态下，氯吡格雷活化可能走向不同方向：

• 在部分实验情境中，T细胞缺陷小鼠出现更高的CYP2C/CYP3A活性，反而提示活化增强、药物反应更强。
• 但在更常见的代谢炎症背景（如肥胖相关免疫失衡、Th1/Th17相关失调）中，P450更可能被下调，导致活化不足、反应降低。

肠屏障受损经肠-肝轴放大炎症，压低CYP活化

多病共存老年人常伴慢性炎症、慢性肝病与心血管疾病，这些因素可破坏肠道紧密连接，增加通透性（也就是肠漏），促使炎症信号升级。系统性炎症常见TNF-α、IL-6升高，而这类促炎因子可能下调肝脏CYP酶，让氯吡格雷更难被充分活化。

菌群失调还可能伴随FXR–FGF15信号下降，扰动胆汁酸代谢，进一步削弱屏障与代谢稳态，让炎症-屏障受损-代谢紊乱更难刹车。

另一个值得关注的线索是黏膜免疫：肠黏膜免疫受损与致病共生菌（如AIEC）定植相关，提示IL-22信号受损；这会加重菌群失调与屏障障碍，经肠-肝轴放大代谢紊乱，并间接压低氯吡格雷的生物活化能力。

小 结

衰老肠道中的菌群失调触发代谢—免疫—屏障恶性循环，削弱氯吡格雷效应。

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• 代谢轴：肠道微生物将胆碱/左旋肉碱代谢为TMA，经肝脏转化为TMAO；TMAO可增强血小板反应性，增加血栓倾向，并使临床上更易出现氯吡格雷低反应。
• 免疫轴：肠漏导致细菌组分（如LPS）移位，引发炎症反应（TNF-α、IL-6等），抑制肝脏CYP450活性，降低氯吡格雷生物活化。
• 屏障轴：紧密连接受损及胆汁酸信号/代谢紊乱（如FXR–FGF15下降）进一步加重肠漏与炎症。

三轴相互放大，最终削弱氯吡格雷的抗血小板作用。

地高辛Digoxin

地高辛是经典强心苷类药物，治疗窗很窄：剂量稍低可能无效，稍高就可能出现毒性与心律失常。因此，它对任何能改变肠道吸收、菌群代谢、炎症背景与转运蛋白（P-gp）的因素都格外敏感。

在多病共存的老年人群中，我们更容易看到“同样用药，却出现疗效不足或毒性增高、波动难控”的情况。由于其药代动力学特性较为敏感，容易受到患者肠道细菌影响。

菌群代谢：Eggerthella lenta如何把药变钝？

肠道共生菌 Eggerthella lenta 可通过其相关还原酶系统（如 强心苷还原酶）将地高辛转化为药理活性更弱/无活性的代谢物（二氢地高辛，dihydrodigoxin）。微生物失调导致该菌富集，从而使血清地高辛浓度降低至治疗阈值以下，最终因对心肌的正性肌力作用不足而导致心力衰竭治疗失败。

为什么炎症状态会把“窄治疗窗”变得更危险？

菌群失调不仅影响代谢，还可能通过免疫耐受破坏（如树突状细胞相关的免疫耐受下降）推动系统性炎症。与此同时，肠道屏障受损会促进LPS移位入血，激活TLR4通路，诱导TNF-α、IL-6等促炎因子升高。

对地高辛而言，这种炎症背景的风险在于：地高辛本就与心律失常风险相关，且其毒性更容易在电解质紊乱（如低钾）等情况下被放大。炎症信号进入心脏微环境后，可能增加心肌细胞的电不稳定性，从而提高地高辛相关心律失常的风险。

P-gp 如何决定地高辛的口服吸收上限？

地高辛是经典的 P-glycoprotein（P-gp）底物。P-gp 在肠上皮细胞腔面表达丰富，可把已吸收进入细胞的地高辛外排回肠腔，从而显著限制其通过肠壁进入血液的量，影响口服生物利用度。

动物证据也支持这一点：在保留人源 P-gp、缺失小鼠 P-gp 的模型中，口服后地高辛血浆浓度显著升高，提示P-gp外排是限制暴露的重要因素。因此从理论上说，抑制肠道P-gp活性，可能改善地高辛吸收。

老年多病共存为什么使地高辛疗效更不可预测？

• 合并用药多≥65 岁人群多病共存，P-gp 相关的药物-药物相互作用（DDI）更常见。已知会抑制 P-gp 的药物（如部分抗心律失常药、免疫抑制剂等）可降低肠道外排，导致地高辛暴露升高、毒性风险上升。
• 结构与功能改变衰老相关的肠道结构/功能变化，以及肝肾功能下降，可能改变 P-gp 的表达与活性。
• 菌群失调→屏障破坏→炎症→代谢紊乱当发生肠道菌群失调时，消化道细菌平衡被打破，肠道屏障功能受损，使LPS等有害物质可从肠道进入血液。一旦进入血流，这些毒素会触发全身性炎症并造成代谢紊乱，进而影响机体多种保护性屏障的功能，包括肠屏障与血脑屏障；这些屏障共同影响药物的分布、代谢以及随后发生的毒性反应。在多病共存老年人群中，该级联反应还会因免疫功能随年龄下降而进一步加重，可能降低地高辛疗效并增加毒性风险。

多种因素叠加，使多因素健康问题老年人群中的药物相互作用更具变异性与不可预测性。

小 结

微生物可通过代谢—免疫—屏障三联机制调控地高辛的药代动力学与毒性。肠道菌群失调通过三条轴影响地高辛反应。

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• 代谢轴：Eggerthella lenta 富集导致地高辛发生酶促失活，使血清水平下降。
• 免疫轴：菌群失调诱导的炎症增加心肌敏感性，提高地高辛毒性风险。
• 屏障轴：肠道P-糖蛋白（P-gp）限制地高辛吸收；与P-gp抑制剂的多重用药可增加吸收，从而提高毒性风险。年龄相关的器官功能下降进一步扩大个体差异。

二甲双胍Metformin

二甲双胍（metformin）作为2型糖尿病一线用药，其疗效部分依赖健康的肠道微生态环境；相反，菌群失调可能抑制二甲双胍的治疗效果。

代谢干扰：信号通路抑制与药物代谢加速

菌群失调（特别是拟杆菌属的丰度变化）可通过特定的酶学途径干扰二甲双胍的药代动力学和药效学。

• 信号通路阻滞（BSH-FXR-GLP-1轴）某些拟杆菌携带变异的胆盐水解酶（BSH）基因，导致BSH活性过高。这会抑制肠道FXR信号通路，进而减少GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的分泌，最终削弱了二甲双胍诱导的胰岛素增敏作用。
• 药物代谢加速（BSH-CYP3A4轴）BSH过度活跃加速了初级胆汁酸（如胆酸）向次级胆汁酸（如脱氧胆酸 DCA）的生物转化。

免疫调节失衡：老龄化背景下的炎症干扰

在老龄化人群中，菌群失调与免疫系统的相互作用更为复杂。

• 低度炎症状态老龄化相关的菌群失调会异常激活先天免疫通路，诱发个体差异极大的低度慢性炎症。这种不稳定的免疫状态会对抗二甲双胍在血糖控制和抗衰老方面的获益。
• 治疗抵抗尽管通常认为二甲双胍能改善菌群和免疫，但在严重的菌群失调或功能紊乱基线下，这种正向调节失效，反而导致药物耐受性差、副作用增加以及治疗抵抗。

屏障功能受损：系统性代谢紊乱的恶性循环

菌群失调导致的紧密连接蛋白降解和肠道通透性增加（即肠漏），不仅影响肠道局部环境，更具有全身性影响。

• 毒素易位病原体及其代谢毒素（如内毒素）入血液，引发系统性的代谢和免疫紊乱。
• 效应阻断这种系统性紊乱直接干扰了二甲双胍在肠道局部及全身靶器官的作用机制。

临床：多病共存老年患者适应不良

在多病共存老年人群中，肠道菌群失调会驱动一种不适应性的循环，形成代谢、炎症与免疫调控异常相互交织的三联网络。

肠道菌群在该循环三条轴中的作用，对于影响二甲双胍疗效至关重要。二甲双胍可作用于肠道微生物群以帮助调节代谢过程、调控免疫反应并维持肠屏障功能；然而，老年人中由衰老与多种慢性病共同导致的重度菌群失调也被证明会对上述结局产生负面影响。

在重度菌群失调状态下，二甲双胍对各轴的有益作用被削弱，最终导致其在多病共存老年患者治疗中的有效性出现极大异质性，甚至可能治疗失败。

小 结

肠道微生物群的代谢-免疫-屏障轴相互作用调控二甲双胍反应的变异性。在老年多病共存中，菌群失调通过相互关联的机制损害二甲双胍疗效。

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• 代谢轴：细菌胆盐水解酶（BSH）活性改变损害FXR信号与GLP-1分泌，削弱胰岛素增敏作用。
• 免疫轴：与菌群失调相关的慢性炎症状态促进胰岛素抵抗并增加反应差异。
• 屏障轴：肠道通透性增加导致全身代谢与免疫调控紊乱，间接降低药物疗效。

免疫检查点抑制剂ICIs

免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的疗效高度依赖于机体的免疫基调（Immune Tone），而肠道菌群是这一基调的关键调节者。菌群失调通过干扰代谢重编程、加剧免疫衰老及破坏屏障功能，削弱T细胞的抗肿瘤应答。

代谢：短链脂肪酸匮乏，阻碍T细胞代谢重编程

在菌群失调期间，代谢轴的异常直接抑制了免疫细胞的抗肿瘤活性。

• 短链脂肪酸耗竭菌群失调导致短链脂肪酸（SCFA）产量下降。SCFA是T细胞及其他免疫细胞进行代谢重编程的关键信号与底物，缺乏SCFA会导致T细胞无法有效响应抗肿瘤免疫信号。
• 多病共存的叠加效应老年多病共存患者本身即存在年龄相关的代谢损伤，这与菌群介导的SCFA减少相互叠加，进一步加剧了免疫应答与肠道菌群之间的代谢/免疫失衡，降低ICI疗效。

免疫衰老与分化失衡

老龄化背景下的菌群失调会加速免疫系统的无能化和肿瘤的免疫逃逸。

• 加剧免疫衰老老年患者本身面临免疫衰老，而菌群失调会进一步抑制关键促炎细胞因子的产生并损害T细胞功能，导致免疫系统处于低激活状态，利于肿瘤发生免疫逃逸。
• T细胞分化失衡（Treg/Th17）菌群失调导致调节性T细胞（Treg）与辅助性T细胞17（Th17）比例失衡。这种失衡可能抑制了ICIs诱导的杀伤作用（包括PD-1/PD-L1阻断途径），削弱了机体清除肿瘤的能力。

屏障破坏：系统性炎症干扰

菌群失调导致的物理屏障破坏是系统性干扰的源头。

• 通透性增加与易位肠道屏障功能减弱，使得细菌及其代谢副产物易位进入体循环。
• 慢性炎症干扰这种易位触发了系统性的慢性炎症，这种非特异性的炎症环境会干扰ICIs诱导的特异性抗肿瘤免疫效应，导致疗效不佳。

总而言之，在老年多病患者中，一个失调的肠道菌群会从能量供应、免疫细胞平衡和全身炎症状态等多个维度，全面削弱ICIs的抗肿瘤效果。

小 结

肠道微生物群紊乱会破坏肿瘤微环境中的代谢—免疫—屏障网络，从而降低免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。菌群失调通过三轴失衡削弱ICI效应。

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• 代谢轴：微生物产生的短链脂肪酸（SCFAs）减少，会损害CD8⁺ T细胞的能量代谢与功能。
• 免疫轴：缺乏免疫刺激性菌群以及调节性T细胞（Treg）/Th17细胞失衡，会削弱抗肿瘤免疫。
• 屏障轴：肠道通透性增加触发全身炎症反应，进一步抑制肿瘤微环境中T细胞活性，最终导致治疗失败。

04
基于菌群的干预策略

全球人口老龄化与老年人多种慢性病患病人数增加并存。当前研究持续关注肠道微生物组失调与药物疗效之间的相互作用。

为有效应对这一问题，需要对更广泛且更具效能的治疗策略开展系统性研究与实施设计，并在三个层面的相互作用中统筹考量：代谢、免疫稳态与肠道屏障完整性。采用这一多维模型，可建立全面的调控框架，使研究者能够在系统层面借助网络药理学，精准靶向微生物组与药物治疗之间的相互作用。

益生菌

益生菌是调控肠道微生物组的多种方式之一，也是最常用的干预手段之一；其通常包含多种菌株，不同菌株因独特的代谢特征而产生不同治疗效应。

某些益生菌代谢产生的常见代谢物为短链脂肪酸（SCFAs）。研究表明，SCFAs可与CYP450酶（药物代谢酶家族的重要组成部分）直接相互作用；同时，SCFAs还可通过激活TLR/NF-κB通路增强机体免疫反应，并促进肠上皮细胞中紧密连接相关蛋白的生成。

与代谢类药物联用

多项研究提示，与不同种类的乳酸杆菌属和双歧杆菌属益生菌联用，可显著增强胰岛素、二甲双胍等降糖治疗的获益，其核心可归结为两条菌群介导的代谢调节路径：

• 1) 提高短链脂肪酸供给：促进丁酸/丙酸/乙酸等产生，改善胰岛素敏感性与糖代谢稳态。
• 2) 优化胆汁酸池与信号：推动胆汁酸组成向更有利于代谢调控的方向转变，从而与降糖药产生协同。

不过总体来说仍然缺乏足够的预临床/小规模临床研究，高质量 RCT仍然不足。

-临床证据

胰岛素 + 乳酸杆菌

在1型糖尿病以及未使用其他降糖药的2型糖尿病人群中，联用可降低HbA1c；且这种改善与有益菌群上升（如 Bifidobacterium animalis、Akkermansia muciniphila）相关联。

二甲双胍 + 复合益生菌

例如以 L. rhamnosus Probio-M9、L. casei、L. plantarum P-8、以及 B. animalis subsp. lactis V9/M8（Probio-M8）等组成的组合，在与二甲双胍联用时可提升SCFAs水平，并通过改善胰岛素敏感性增强血糖调控。

抗感染与抗菌生态位竞争

乳杆菌补充剂具有一定的抗微生物效应，可在感染的预防与辅助治疗中发挥作用。其可能机制包括产生多种代谢物并改变局部理化环境，例如：

• 生成乳酸、丙酸、乙酸等降低pH、破坏细菌膜稳定性；
• 产生过氧化氢造成氧化损伤；
• 产生二乙酰（diacetyl）干扰蛋白合成等，从而对革兰阳性与阴性菌均可形成抑制。

-代表性联合策略

Lacticaseibacillus paracasei LC11 + 蔓越莓 + D-甘露糖

可降低泌尿道感染复发（特定人群研究）。

乳酸杆菌/双歧杆菌 + 幽门螺杆菌三联疗法

提高根除率、并有望改善疗程耐受性。

肿瘤治疗支持

化疗与放疗常诱发显著的肠道菌群紊乱与黏膜损伤，进而表现为腹泻、黏膜炎、营养不良、炎症升高等一系列问题；在老年肿瘤患者中，这些问题更可能放大为剂量下降、延迟治疗甚至停药。

益生菌在这一场景下的价值更多体现为支持治疗。其有效性可归因于其能够稳定受损的肠道屏障并调节炎症和代谢。

鼠李糖乳杆菌GG+长双歧杆菌+嗜酸乳杆菌+粪肠球菌的组合

该组合已被证明能抵消这些影响。它们通过重建肠道紧密连接和减轻炎症来实现这一目标。

临床证据支持这一屏障恢复的重要性，它已与宫颈癌患者放疗引起的腹泻减少28%相关，从而减少了抗腹泻药洛哌丁胺的使用。

Bifidobacterium BB-536

可通过增加CD8⁺ T细胞向肿瘤浸润，增强抗PD-1免疫检查点抑制剂的疗效。

此外，益生菌通过减少体重增加、低密度脂蛋白（LDL）水平和与多西他赛治疗相关的菌群失调，有助于稳定代谢紊乱。

这些干预措施提高了患者的功能评分并改善了整体生活质量。总之，将益生菌纳入癌症治疗方案中可作为一项重要的支持性措施，有效减少肿瘤治疗相关的附带损伤，并提高患者对治疗方案的耐受性和依从性。

益生菌来源BEVs的跨器官信号：增强抗PD‑1免疫治疗的潜力

发表在《Nature Communications》的一项研究显示，肠道共生益生菌——双歧杆菌（Bifidobacterium）可释放细菌来源的细胞外囊泡（BEVs），这些BEVs能穿越肠屏障被机体吸收，并远程富集于肺癌肿瘤组织。

研究发现，BEVs可被肿瘤细胞摄取，通过TLR4–NF-κB信号上调肿瘤细胞PD-L1，并增强肿瘤微环境中免疫细胞的功能。

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doi.org/10.1038/s41467-025-58553-4

动物实验中，联合给予BEVs和抗PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长，较单用抗PD-1效果更佳。

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doi.org/10.1038/s41467-025-58553-4

该机制提示，益生菌可能通过囊泡信号跨器官调节作用，帮助提升免疫治疗（如PD-1抑制剂）疗效。这为老年群体通过益生菌进行辅助抗肿瘤免疫调节提供了全新理论依据。

益生元

益生元（如菊粉与抗性淀粉）可作为有益菌群（如Faecalibacterium、Roseburia）的选择性底物，通过对有益菌的间接作用优化代谢—免疫串扰。

相较活菌制剂，益生元通常具有制剂稳定性更好、质量一致性更高、免疫安全性风险更低等优势，因此在体弱老年人或多病共存人群中，更适合作为低风险的长期辅助干预。

益生元的价值不止于改善菌，还可以作为饮食-微生物-药物三者之间的桥梁。通过改变菌群结构与代谢谱，进而影响宿主对药物的反应与耐受。

茯苓多糖 + 5-FU

动物研究提示其具有一定降毒/增效潜力——例如茯苓多糖可减轻5-FU相关体重下降与肠道损伤，可能与降低促炎因子、增强屏障功能及纠正菌群失调有关。

低聚果糖 + 二甲双胍

在饮食诱导肥胖动物中，低聚果糖与二甲双胍联用较单用进一步改善血糖与体重，并降低内毒素及炎症标志物水平，同时改善菌群。

多酚类既可被菌群转化为生物活性代谢物，也可反向塑造菌群组成，因此非常适合与药物形成代谢协同的联合策略。

多酚类+药物联合治疗非酒精性脂肪性肝病

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doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.004

粪菌移植（FMT）

粪菌移植（FMT）是一种独特疗法，通过递送健康供体的功能性菌群联合体来重建肠道微生态平衡。

FMT可调节胆汁酸代谢网络，并恢复产丁酸菌（如Faecalibacterium prausnitzii）的活性，以纠正菌群失调状态。

传统FMT给药方式包括结肠镜或灌肠；而口服胶囊递送与经内镜肠内管递送等新方式显著改善了患者耐受性与依从性。

与药物联用的证据示例

肿瘤免疫治疗（PD‑1/PD‑L1）

FMT可通过免疫重塑提高ICI疗效。

炎症性肠病（克罗恩病）

一项随机试点研究提示，FMT可能提高泼尼松龙治疗患者的临床缓解率，可能与屏障修复与SCFAs恢复相关。

高血压/心血管药物反应

在动物研究中，将“氨氯地平治疗后自发性高血压大鼠”的菌群移植给未治疗大鼠，可降低血压并改善血管舒张、氧化应激与Th17浸润等系统指标；而来自氢氯噻嗪处理动物的FMT未显示类似获益，提示FMT可能转移一种“代谢编程后的微生物表型”，但关键菌种与分子通路仍待明确。

目前FMT临床研究尚未形成标准化给药方案，因此需基于个体患者及其具体健康状态制定标准化剂量策略。迄今FMT研究主要聚焦于单次或短期治疗方案，尤其是在复发性艰难梭菌感染患者中；但对与衰老相关的虚弱等慢性状态的管理，可能需要重复和/或维持剂量方案。当前研究所收集的数据表明，老龄小鼠模型可产生与人类衰老相关的参考数据。

噬菌体疗法

噬菌体治疗是一种新型策略，利用噬菌体（感染细菌的病毒）对抗耐药菌感染，具有改变抗生素耐药性感染治疗范式的潜力。

通过靶向特定微生物，噬菌体可清除耐药病原体及相关菌群（如产生β-葡萄糖醛酸苷酶的E. coli），从而降低因抗生素相关毒素导致的药物再活化和/或代谢紊乱。例如，噬菌体能够从接受伊立替康治疗患者的肠道中清除产生β-葡萄糖醛酸苷酶的E. coli，从而阻止SN-38再活化所致的肠黏膜炎。

此外，这些噬菌体还可通过IL-22依赖的再生促进杯状细胞恢复，为黏膜屏障重建提供机制基础。病原清除与黏膜屏障重建的结合，对治疗多重耐药感染具有重要临床意义，尤其适用于老年人或免疫功能受损人群。

小鼠研究显示，经饮水口服给药（每日4×10⁸ PFU，连续31天）具有安全性证据；但目前尚未报道明确的人体剂量。

通过饮水口服噬菌体以改变肠道微生物组（并具良好安全性）具有前景，但仍需进一步研究以明确长期安全性与有效性，目前也缺乏既定的临床应用时间尺度。

饮食营养干预

营养饮食策略同样是调控肠道微生物群的主要手段之一，且具有多靶点特征。通过改变饮食结构（如增加高纤维食物摄入），可提升肠道微生物多样性并改善其功能，从而构建综合防御体系。

例如，摄入抗性淀粉或富含多酚的食物可改变肠道微生物对营养物质的代谢方式，并特异性触发有利于ICI发挥作用的不同通路。

锌与N-乙酰氨基葡萄糖可通过促进紧密连接相关蛋白（如ZO-2）生成以维持肠细胞间的致密连接，同时促进MUC2产生以利于损伤后修复，从而增强肠道保护层。

对于症状多样、且常合并多重用药的老年患者，单一疗法不足以应对复杂挑战。因此，有必要建立分层、整合的管理策略，以协调上述干预之间的相互作用。

例如，将益生元与工程化噬菌体联用，可在稳定代谢、可控调节细菌群落、以及具有抗炎特点的饮食干预之间形成协同，并与免疫功能与屏障功能改善相结合。

此外，可在全面评估个体肠型、用药史及动态微生物组特征的基础上，为患者制定个体化干预方案。通过组合这些治疗策略，或可提高特定药物或药物组合的治疗效应，降低多药并用导致不良事件的风险，并提升老年人健康管理的整体照护质量。

05
结 语

在老龄化与多病共存叠加的现实中，肠道微生物群已从背景因素走到台前：它通过代谢、免疫与屏障三条主轴，重塑药物疗效与不良反应的边界。现有从益生菌/益生元到FMT、噬菌体与饮食等多种工具，更多是可用的起点。

面向未来，关键在于把经验性调菌推进为可计算、可验证、可迭代的精准体系。

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doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023

一方面，以单细胞测序、空间转录组与代谢通量等多组学，在老年多病模型中绘制“宿主—微生物群—药物”互作图谱，解析微生物代谢物对CYP3A4、PD-1、Claudin-18等关键节点的时空调控；

另一方面，建立多中心、纵向随访队列，将标准化菌群检测纳入常规流程（基线分型与重复采样监测），持续记录菌群谱、用药史与结局，捕捉疗效波动及耐受/耐药的演化轨迹。

与之配套的是统一标准的微生物组—药物数据库与临床级算法：让AI/机器学习在临床试验中被严格验证，把高维数据转化为可预测的反应评估和可执行的干预建议。

这些数据的验证将推动针对多病老年人的个性化“菌群-药物”管理策略，提升多重用药安全性并促进健康老龄化。

更进一步，合成生物学有望带来可递送/可响应的智能工程菌、工程化噬菌体—纳米颗粒偶联体，并以连续菌群监测提供反馈，形成“检测—建模—干预—再检测”的闭环，使干预与个体衰老轨迹同频；同时也需以长期人群研究审慎评估气候与生态变化对微生物群及健康老龄化的潜在影响。

当然，前路仍有挑战，个体差异带来的可重复性问题、长期安全性与质控标准、以及高质量随机对照证据的缺口，决定了转化必须稳扎稳打——慢即是快。但方向已清晰：在多病共存与多重用药的时代，微生物群正在成为决定疗效与风险的重要变量。

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