为什么要监测生命早期的肠道菌群，关乎过敏，免疫和后续的健康发育

谷禾健康

婴儿早期机会之窗

生命早期，特别是从胎儿期到出生后的前几年，是人类免疫系统和肠道微生物组（菌群）协同发育的关键时期。这一时期被称为机会之窗，期间的微生物暴露、营养摄入和环境因素对个体长期的免疫健康具有深远且不可逆转的影响。

如果说菌群的组成和多样性是描述其状态的快照，那么菌群的成熟度则是一个动态的、纵向的衡量标准，它反映了菌群随时间演替的轨迹是否符合健康的模式。

一个健康的婴儿，其菌群年龄应与其生理年龄大致相符。如果菌群年龄显著低于生理年龄，则意味着其菌群的发育轨迹偏离了正常轨道，表现为“不成熟”或“延迟成熟”。

越来越多的证据表明，婴儿肠道菌群的成熟延迟，并非特定于某一种过敏疾病，而是临床表现各异的过敏性疾病一个普遍的、共同的上游风险生物标志。

近年来，随着工业化国家过敏性疾病发病率的持续攀升，卫生假说指出，现代社会生活方式导致的早期微生物暴露减少可能是关键诱因。

本文基于多项大规模前瞻性队列研究和多组学分析的最新文献，系统性地阐述了婴儿肠道菌群的初始定植过程、动态演替模式、关键微生物驱动因素及其功能代谢特征。深入探讨了早期肠道菌群图谱的构建（如ELi-CSTs）、菌群成熟度（如微生物组年龄）与儿童未来健康（特别是过敏性疾病）的预测关系。

此外，详细论述了菌群与宿主免疫系统之间的复杂互作机制，包括母体因素的跨代影响、菌群如何训练新生儿免疫系统建立耐受，以及菌群成熟延迟如何通过共享的功能代谢通路障碍和过敏性疾病的发生发展相关。旨在整合当前领域的关键证据，为理解和预防儿童过敏性疾病提供科学依据。

写在前面
得益于高通量测序、代谢组学等多组学技术的飞速发展，以及大规模、长周期的前瞻性出生队列研究（如加拿大的CHILD研究）的开展，我们现在能够以前所未有的深度和广度来描绘婴儿肠道菌群的动态发育图谱，并探究其与宿主免疫系统之间的分子对话。这些研究不仅验证了菌群组成和多样性的改变与过敏风险相关，更进一步揭示了菌群的成熟度或微生物组年龄可能是一个更为普适和关键的预测指标。
谷禾团队发表在《Gut》上的针对自闭症儿童菌群发育的研究显示，自闭症儿童的菌群发育要滞后于健康儿童。发育迟缓儿童的肠道菌群呈现出明显的年龄滞后特征，这种现象反映在菌群的多样性、组成结构和功能等多个方面。研究表明，这些儿童的肠道菌群发育水平往往落后于其实际年龄，这种滞后可能是导致发育迟缓的重要因素之一。

01
婴儿肠道菌群的早期定植与演替

婴儿肠道微生物组的建立是一个高度动态且遵循特定生态学规律的过程。从无菌的子宫环境（尽管关于胎盘微生物组的存在仍有争议）到暴露于微生物丰富的外部世界，新生儿的肠道迅速被各种微生物定植，开启了一场深刻的生态演替。这一过程受到一系列内外因素的强烈影响，并为宿主与微生物的终身共生关系奠定基础。

初始定植：从出生开始的旅程

出生是微生物入住身体的开幕式时刻。分娩方式是决定新生儿初始菌群构成的首要和最强烈的因素。经阴道分娩的婴儿，在通过产道时会接触并获得大量来自母亲阴道和肠道的微生物，其早期肠道菌群主要以乳杆菌属、普雷沃氏菌、拟杆菌等为特征。

母婴间的微生物垂直传播

一项研究发现，阴道分娩婴儿的肠道菌群与母体粪便菌群的重叠率高达72%。这种母婴间的垂直传播被认为是自然选择的结果，为婴儿提供了适应性的初始微生物群落。

剖宫产对初始菌群的影响

相比之下，通过剖宫产出生的婴儿绕过了产道的微生物接种过程，其初始菌群更多地来源于母体皮肤、口腔以及医院环境中的微生物，如葡萄球菌（Staphylococcus）、棒状杆菌（Corynebacterium）和丙酸杆菌（Propionibacterium）。

剖宫产婴儿的菌群与母体菌群的共享率显著降低，特别是关键的共生菌如拟杆菌属和双歧杆菌属的传递受阻。这种初始定植模式的差异不仅是暂时的，其影响可以持续数月甚至更长时间，并与日后更高的过敏和代谢性疾病风险相关。

初生婴儿肠道菌群的特点

在出生后的最初24小时内，婴儿肠道菌群的特点是复杂性低、个体间差异大。由于肠道内尚存的氧气，首批成功定植的通常是兼性厌氧菌，特别是肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的成员，如大肠杆菌。

这些“先锋物种”通过消耗肠道内的氧气，为后续严格厌氧菌的生长创造了必要的无氧环境，从而启动了微生物群落的生态演替。

演替模式

随着先锋物种创造出厌氧环境，肠道菌群的演替进入第二阶段。

在出生后的几周内，严格厌氧菌开始占据主导地位，其中最引人注目的是双歧杆菌属的爆发式增长，尤其是在母乳喂养的婴儿中。

母乳低聚糖与双歧杆菌的优势

母乳中富含的母乳低聚糖（HMOs）是婴儿自身无法消化的复杂碳水化合物，但却是双歧杆菌，特别是长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. infantis）的优质益生元。

这些细菌拥有高效利用HMOs的特殊基因和酶系统，使其在母乳喂养婴儿的肠道中获得巨大的竞争优势，形成所谓的双歧杆菌峰值。这一时期的菌群特征是多样性相对较低，但结构稳定，由双歧杆菌主导（见下图）。

早期肠道菌群成熟过程及伴随的免疫表型

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出生后的前3-6个月被认为是机会之窗，在此期间肠道菌群训练着发育中的免疫系统。

此图展示了在此期间发生的主要肠道菌群建立模式。图中显示了健康、母乳喂养新生儿在婴儿期四个主要细菌门的相对丰度。

• 双歧杆菌（绿色，放线菌门的一个属）的峰值和梭菌（蓝色，厚壁菌门的一个纲）的增殖是健康肠道菌群成熟的两个标志。还包括了这两个菌群产生的代谢物及其诱导的免疫细胞。
• 此外，还展示了变形菌门（红色）的初始飙升和拟杆菌门（黄色）的逐渐变化。

ILA：吲哚乳酸；SCFAs：短链脂肪酸；TH：辅助T细胞；Treg：调节性T细胞。

免疫系统的机会之窗

生命早期的前几个月，特别是3-6个月，被定义为免疫印记的“机会之窗”。在此期间，婴儿的免疫系统和肠道菌群都具有极高的可塑性，两者之间的相互作用对建立终身免疫耐受至关重要。例如，在小鼠模型中，乳汁中的表皮生长因子（EGF）在哺乳早期抑制了肠道上皮杯状细胞相关抗原通道（GAPs）的开放，限制了微生物抗原的跨上皮转运。

微生物抗原的刺激与免疫耐受

随着哺乳时间的推移，EGF水平下降，GAPs逐渐开放，允许微生物抗原进入并刺激T细胞反应，从而在新生儿免疫系统偏向调节性表型的背景下，诱导对共生菌的长期耐受。

辅食引入与菌群演替的新阶段

随着辅食的引入和断奶，婴儿的饮食结构发生根本性改变，从以母乳/配方奶为基础转变为更加复杂和多样的固体食物。这一转变标志着菌群演替进入一个新的阶段。以HMOs为食的双歧杆菌优势逐渐减弱，而能够降解复杂植物多糖的菌群，如厚壁菌门中的梭菌纲（Clostridia）和拟杆菌门的成员，开始增殖并占据生态位。

菌群多样性与免疫适应反应

这一时期，菌群的多样性迅速增加，并逐渐向成人化的菌群结构过渡。在小鼠中，断奶会引发一场断奶反应，表现为IFN-γ和TNF水平的短暂飙升，这被认为是免疫系统对营养和菌群组成突然变化的适应性反应。

这场由梭菌介导的反应对于建立对后期免疫病理的抵抗力至关重要，其核心机制在于诱导了由短链脂肪酸（SCFAs）和微生物抗原驱动的RORγt+调节性T细胞（Treg）。尽管断奶反应在人类中的确切机制尚待证实，但这一发现强调了在机会之窗内，特定时间点的特定微生物-宿主互作对于塑造长期免疫健康的关键性。

02
早期肠道菌群与关键驱动因素

为了系统地理解婴儿肠道菌群的复杂性和动态性，研究人员通过整合全球范围内的大规模微生物测序数据，构建了早期人类肠道微生物组的参考图谱。

Tarracchini等人的一项综合性研究，分析了来自全球不同地区37个独立研究的5288份健康足月婴儿的粪便宏基因组样本数据为我们描绘了一幅前所未有的高清画卷。

早期生命群落状态类型 （ELi-CSTs）

通过对庞大的数据集进行聚类分析，该研究识别出六种反复出现的、具有代表性的微生物群落结构，并将其命名为早期生命群落状态类型（Early-Life Community State Types, ELi-CSTs）。

这些ELi-CSTs不仅捕捉了婴儿肠道菌群的组成特征和异质性，也记录了其在生命第一年内所经历的深刻转变。

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doi.org/10.1038/s41522-025-00868-7

这六种ELi-CSTs的具体特征如下：

Ba

ELi-CST1

以拟杆菌科成员（如脆弱拟杆菌 Bacteroides fragilis、多形拟杆菌 Bacteroides uniformis）的高度富集为特征。该类型菌群结构较为复杂，多样性较高，类似于成人菌群，在断奶后婴儿中最为普遍。

Ec

ELi-CST2

表现为大肠杆菌（Escherichia coli）的单一物种绝对优势，其平均相对丰度可超过60%。这是一种典型的“先锋群落”，主要出现在新生儿期（0-1个月）。

mix

ELi-CST3

这是一个混合型群落，没有明显的优势菌种，由韦荣球菌（Veillonella）、克雷伯氏菌（Klebsiella）、链球菌（Streptococcus）和肠球菌（Enterococcus）等多种细菌组成，多样性中等。

Blo

ELi-CST4

以长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）为主导，同时常伴有双歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）。这是最常见的双歧杆菌主导类型之一，在断奶前期的婴儿中尤为普遍。

Bbr

ELi-CST5

以短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）为主导。这种类型与ELi-CST4清晰地分离开来，反映了双歧杆菌内部不同物种间的竞争和生态位分化，可能与HMOs中岩藻糖的利用等优先效应有关。

mix

ELi-CST6

这是另一种复杂的混合型群落，富含多种与成人肠道健康相关的产丁酸盐菌，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、直肠真杆菌（Agathobacter rectalis）和罗氏菌属（Roseburia）等。该类型代表了向成熟菌群过渡的后期阶段，在断奶后婴儿中占主导。

结合其他大型队列和多组学研究：

双歧杆菌主导、菌群成熟度良好的模式（与 ELi‑CST4/5 具有相似特征）在多项研究中与较低的儿童期过敏风险相关。

菌群成熟延迟、长期依赖早期先锋菌/混乱菌群结构（可类比持续处于 CST2 或不稳定混合型）在多研究中与5 岁时多种过敏疾病的风险升高相关。

但真正要比较不同ELi‑CST婴儿后续过敏/疾病差异，必须在新的前瞻性队列里做结合临床随访的验证，目前尚无直接证据。

ELi-CSTs动态演变：年龄与地理的影响

ELi-CSTs的动态分布

ELi-CSTs的分布并非一成不变，而是与婴儿的发育阶段密切相关。研究显示，ELi-CST2 (Ec) 显著富集于新生儿期，随着年龄增长急剧下降。取而代之的是以双歧杆菌为主的ELi-CST4(Blo) 和ELi-CST5 (Bbr)，它们在1-6个月的断奶前期占据主导。

辅食引入与菌群演化

随着辅食的引入，菌群结构进一步演化，ELi-CST1 (Ba) 和ELi-CST6(mix) 的比例显著上升，成为断奶后期的主要群落类型。这一清晰的年龄依赖性演替轨迹，反映了从依赖母乳到消化复杂固体食物的饮食转变，以及宿主免疫系统与肠道环境的共同成熟过程。

地理位置对ELi-CST分布的影响

除了年龄这一主要驱动力，地理位置也对ELi-CST的分布产生了显著影响。随机森林模型分析表明，虽然年龄是预测ELi-CST归属的最重要因素，但地理位置的预测能力也不容忽视。例如：

• 亚洲（东部地区）婴儿ELi-CST4(Blo) 的出现概率在各个年龄段都显著高于其他地区，尤其是在断奶前期高达45%。
• 非洲婴儿在断奶前期最可能归属于ELi-CST1 (Ba)（概率65%）。
• 北欧和北美（西部地区）的断奶后婴儿更倾向于形成ELi-CST6 (mix)。

这种地理差异可能反映了不同地区的饮食文化、生活环境、母婴垂直传播的菌株特性以及遗传背景等因素的综合影响。

关键婴儿微生物调节剂 (KIMMs) 的识别

为了从物种层面精确解析驱动ELi-CST形成的关键成员，研究者结合了随机森林算法和指示物种分析两种机器学习方法，识别出了25个在塑造婴儿肠道菌群结构中起决定性作用的物种，并将其命名为关键婴儿微生物调节剂（Key Infant Microbial Modulators, KIMMs）。这些KIMMs是各自ELi-CST的标志性物种，具有高度的特异性和保真度。

婴儿肠道微生物群的关键调节因子和共变物种群（CSCs）

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doi.org/10.1038/s41522-025-00868-7

通过构建物种间的共现网络，研究进一步发现这些KIMMs并非孤立存在，而是形成了多个共变物种簇（CSCs）。这些CSCs内部物种间表现出强烈的正相关，而与簇外物种则多为负相关，表明它们是功能上紧密联系的生态单元。

例如包含B. longum、B. bifidum、B. breve的CSC5，与ELi-CST4和ELi-CST5高度关联，这与它们在利用HMOs过程中已知的协同代谢和交叉喂养行为相符，这种互利共生关系增强了双歧杆菌主导群落的稳定性。

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相反，一些由成人型菌种（如 F. prausnitzii 和 A. rectalis）组成的CSCs则与断奶后期的ELi-CST6紧密相关。这些发现揭示了KIMMs作为生态系统的基石菌或关键菌，通过复杂的种间相互作用，驱动和稳定了婴儿肠道菌群在不同发育阶段的特定构型。

03
肠道菌群与免疫系统的早期互作

新生儿的免疫系统并非一个不成熟的成人缩小版，而是一个经过精心设计、具有独特功能和偏好的系统，其主要任务是在保护新生儿免受病原体侵害的同时，对大量无害的环境抗原（包括食物和共生微生物）建立耐受。

肠道菌群的定植是这一训练过程的核心环节，菌群及其代谢产物通过多种途径与宿主免疫细胞直接对话，深刻地塑造着免疫系统的发育轨迹。

母体因素与胎儿免疫的“预编程”

免疫系统的训练甚至在出生前就已经开始。尽管胎儿肠道被认为是低菌的，但母体的微生物信号还可以通过胎盘传递给胎儿，对其免疫系统进行“预编程”。

母体菌群的代谢物与免疫健康

研究表明，母体菌群产生的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、芳香烃受体（AhR）配体和类维生素A，能够穿过胎盘，影响胎儿免疫细胞的发育。例如，在小鼠中，母体肠道菌群产生的乙酸盐能够促进胎儿肺部调节性T细胞（Treg）的发育。

在人类研究中也发现，孕期携带普雷沃氏菌物种（Prevotella copri，一种产乙酸盐的细菌）的母亲，其后代发生食物过敏的风险较低。

抗共生菌IgG抗体

此外，母体的IgG抗体在妊娠晚期通过胎盘主动转运给胎儿，其中不仅包含针对病原体的保护性抗体，也包含了针对母体自身共生菌群的抗体。这些“抗共生菌”IgG抗体能够在婴儿出生后，抑制其对新生定植菌群的过度免疫反应，从而促进和平共处的建立。

免疫细胞的产生和扩散波

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doi.org/10.1038/s41577-023-00874-w

免疫细胞在产前生命中分三个阶段出现。卵黄囊、胎肝和骨髓都贡献了不同类型的细胞，它们在出生前的不同时间点开始出现。出生时及出生后的头几个月，依赖于微生物刺激，免疫系统不同部分会继续发展和成熟。

新生儿免疫系统的独特性与菌群的训练作用

新生儿免疫系统的独特特征

新生儿的免疫系统在细胞组成和功能上都表现出独特的偏好。其免疫反应通常是减弱的或偏向于调节性/抗炎性，以适应出生时接触到的大量新抗原。例如，新生儿的树突状细胞（DCs）在受到脂多糖（LPS）等微生物刺激时，倾向于产生免疫调节细胞因子IL-10，而不是促进TH1型炎症反应的关键细胞因子IL-12。

新生儿的CD4+ T细胞也天然地偏向于分化为TH2型细胞和Treg细胞，而非TH1型细胞。这种固有的TH2偏向，一方面使婴儿易受某些细胞内病原体的感染，另一方面也避免了对共生菌群和食物抗原产生剧烈的、破坏性的炎症反应。

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肠道菌群的定植与免疫平衡

肠道菌群的定植是打破这种TH2偏向、促进免疫系统向平衡状态成熟的关键驱动力。无菌小鼠（Germ-free, GF）的免疫系统存在严重缺陷，包括肠道相关淋巴组织（GALT）发育不良、TH1和TH17细胞缺失、Treg细胞数量减少，以及全身性的TH2型免疫反应过度和IgE水平升高，这些都使其极易发生过敏反应。

将正常菌群定植到GF小鼠体内可以逆转大部分免疫缺陷，但许多关键的免疫训练过程必须在生命早期的机会之窗内完成。例如，只有在新生期而非成年期定植菌群，才能有效抑制肺部和结肠中促炎的iNKT细胞的积累，并纠正血清中高水平的IgE。

菌群如何塑造免疫耐受与TH1/TH2平衡

肠道菌群与免疫耐受的建立

肠道菌群通过多种机制促进免疫耐受和平衡的建立。其中，诱导Treg细胞是核心环节之一。Treg细胞是维持免疫稳态、抑制过度免疫反应的刹车。

特定细菌与短链脂肪酸的作用

特定种类的肠道细菌，特别是梭菌纲的成员，被证明是诱导结肠RORγt+ Treg细胞扩增的强大诱导剂。这些细菌通过发酵膳食纤维产生大量的短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。

注：SCFAs不仅是肠道上皮细胞的能量来源，也是重要的免疫信号分子。丁酸盐可以直接作用于T细胞和DCs，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）等表观遗传学修饰，促进Foxp3（Treg细胞的关键转录因子）的表达，从而驱动Treg细胞的分化。丁酸盐的减少与过敏风险的增加密切相关。

菌群对TH1和TH17细胞的影响

除了诱导Treg，菌群还能促进TH1和TH17细胞的发育，从而平衡新生儿固有的TH2偏向。

TH1细胞对于抵抗细胞内病原体至关重要，而TH17细胞则在维持肠道屏障完整性和抵抗胞外菌和真菌感染中发挥作用。

例如，脆弱拟杆菌产生的多糖A（Polysaccharide A, PSA）能够通过TLR2信号通路，诱导产生IL-12，从而促进TH1细胞分化，纠正GF小鼠的TH2偏向。

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而分节丝状菌（Segmented Filamentous Bacteria, SFB）的定植则能强烈诱导小肠固有层中TH17细胞的产生。通过促进TH1和TH17反应，肠道菌群有效地“抑制”了TH2细胞的过度活化，从而降低了过敏反应的风险。这一机制是“卫生假说”的核心生物学基础之一。

04
菌群成熟延迟与过敏性疾病的关联

如果说菌群的组成和多样性是描述其状态的“快照”，那么菌群的“成熟度”则是一个动态的、纵向的衡量标准，它反映了菌群随时间演替的轨迹是否符合健康的模式。越来越多的证据表明，婴儿肠道菌群的成熟延迟，是多种儿童过敏性疾病共同的、发生在临床诊断之前的核心生物学特征。

微生物组年龄：一个预测健康的新指标

婴儿肠道菌群的演替过程具有高度的可预测性，如果有足够样本仅凭菌群的物种组成，多项研究以及谷禾健康均可以通过机器学习模型相当准确地预测婴儿的实际生理年龄。这种基于菌群的预测年龄被称为“微生物组预测年龄”（microbiota-predicted age）或“菌群年龄”（microbiota age）。

一个健康的婴儿，其菌群年龄应与其生理年龄大致相符。如果菌群年龄显著低于生理年龄，则意味着其菌群的发育轨迹偏离了正常轨道，表现为“不成熟”或“延迟成熟”。

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<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

利用CHILD队列的数据，研究也建立了一个强大的菌群年龄预测模型。

该模型基于婴儿从出生到1岁的粪便菌群物种丰度数据，通过嵌套交叉验证的随机森林算法进行训练，其预测的菌群年龄与婴儿的实际生理年龄高度相关（Pearson R = 0.89, p < 2.2e-16）。这一模型的建立，为量化菌群成熟度并将其与远期健康结局相关联提供了有力的工具。

婴儿肠道的微生物多样性和微生物组衍生年龄

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doi: 10.1038/s41467-023-40336-4

(a, b) 分别展示了3个月和1岁样本中，健康对照组(HC)与一个或多个过敏诊断组(1+)，以及各独立临床诊断组的Shannon多样性指数。

(c) 微生物组衍生年龄与实际生理年龄的散点图。

(d, e) 分别比较了各诊断组在1岁时的微生物组预测年龄。星号(*)表示与HC组相比有显著差异(p < 0.05)。结果显示，在1岁时，所有过敏组的菌群多样性和预测年龄均显著低于健康对照组。

菌群成熟延迟是儿童过敏性疾病的共同标志

利用上述菌群年龄模型，Hoskinson等研究者得出了一个较一致的结论：无论是在5岁时被诊断为特应性皮炎（AD）、哮喘（As）、食物过敏（FA）还是过敏性鼻炎（AR），这些患儿在1岁时的肠道菌群年龄均显著低于同龄的健康儿童（AD p = 0.000014; As p = 0.0073; FA p = 0.00083; AR p = 0.0021）。健康儿童在1岁时的平均菌群年龄为11.53个月，而所有四种过敏疾病组的儿童其菌群年龄均显著偏小（见上图e）。这一发现具有极其重要的意义。

菌群成熟延迟的临床意义与预测价值

首先，它表明菌群成熟延迟并非特定于某一种过敏疾病，而是这四种临床表现各异的过敏性疾病一个普遍的、共同的上游风险标志。

其次，这种菌群成熟的延迟发生在过敏性疾病的临床诊断之前，具有预测价值。调整了性别、分娩方式、母乳喂养、抗生素使用等多种混杂因素后，1岁时菌群年龄的增加仍然是5岁时患过敏性疾病的保护性因素，也就是说菌群发育得越好，孩子在5岁时患过敏性疾病的风险就越低。

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菌群成熟延迟的微生物学特征

菌群成熟延迟的具体微生物学特征表现为：

促进健康免疫发育的好细菌丰度降低，而与不良健康结局相关的坏细菌丰度增加。

在过敏风险高的婴儿中，多种产短链脂肪酸的细菌（特别是丁酸盐），如 Anaerostipes hadrus、Fusicatenibacter saccharivorans、Eubacterium hallii、Blautia wexlerae 的丰度显著降低。

一些潜在的致病菌或促炎菌，如 Eggerthella lenta、Clostridium innocuum、Enterococcus faecalis、Escherichia coli、Tyzzerella nexilis的丰度则显著升高。这种此消彼长的模式，共同构成了不成熟菌群的物种画像。

共享通路功能障碍：菌群失调与过敏的连接

菌群的物种组成变化最终通过其功能和代谢产出来影响宿主。多组学分析进一步揭示了菌群成熟延迟背后的功能性后果，这些功能障碍构成了连接菌群失调与过敏性疾病发展的桥梁。研究发现，在1岁时菌群不成熟的婴儿肠道中，存在一系列共同的功能和代谢失衡特征。

肠道黏液屏障完整性受损

表现为与黏蛋白降解相关的通路上调，而与硫氧化（有助于维持屏障）相关的通路下调。这可能导致肠道屏障通透性增加，使更多过敏原和微生物产物进入体内，触发免疫反应。

氧化应激水平升高

表现为与氧化呼吸相关的通路（如NAD(P)/NADPH相互转换）上调。氧化应激环境会促进炎症，并产生氧化的单糖，这些单糖又可以作为某些病原菌的营养源，进一步加剧菌群失调。

次级发酵能力下降

表现为产丁酸盐等有益SCFAs的能力减弱，这直接削弱了对Treg细胞的诱导和对免疫系统的调节作用。代谢组学分析也证实，过敏风险高的婴儿粪便中丁酸盐水平有降低的趋势。

痕量胺水平升高

代谢组学分析发现，三种生物胺——苯乙胺（phenylethylamine）、色胺（tryptamine）、酪胺（tyramine）的水平在菌群不成熟的婴儿中显著升高。这些痕量胺能够与肠道和免疫细胞上的特定受体（TAARs）结合，诱导肠道细胞的氧化应激和免疫细胞的活化，并促进细菌黏附，可能形成一个促炎的恶性循环。

连接预测年龄和过敏性疾病的特定微生物和代谢组学特征

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doi: 10.1038/s41467-023-40336-4

结构方程模型图显示了预测年龄对特应性和过敏性疾病的直接和间接影响，这种影响由1岁时的微生物组和代谢组特征所介导。

为了整合这些多维度的发现，研究者构建了一个结构方程模型来检验“菌群成熟延迟通过功能和代谢失调导致过敏”这一核心假说。

结果证实，菌群年龄对5岁过敏风险的影响，绝大部分是通过这些功能和代谢失衡（作为一个潜在变量）介导的，而直接效应不显著。

这些证据暗示一条从“菌群成熟延迟”到“功能代谢失调”再到“过敏性疾病”的病理生理通路，为将菌群成熟度作为预测和干预过敏性疾病的焦点提供了的理论基础。

05
总结与展望

婴儿肠道菌群的成熟延迟是多种儿童过敏性疾病（包括特应性皮炎、哮喘、食物过敏和过敏性鼻炎）共同的、发生在临床诊断之前的重要风险标志。

这种不成熟状态不仅表现为物种组成的失调（有益菌减少，有害菌增多），更关键的是导致了一系列共享的功能代谢通路障碍，包括肠道屏障功能受损、氧化应激增加、有益代谢物（如丁酸盐）产生不足以及有害代谢物（如痕量胺）的积累。这些功能性后果共同构成了连接早期菌群失调与远期过敏性疾病的生物学桥梁。

这些发现为我们理解和应对日益流行的儿童过敏问题提供了深刻的启示和新的方向。

从“静态组成”到“动态成熟”的视角转变

未来的研究和临床评估不应仅关注特定好或坏细菌的存在与否，而应更多地采用如“微生物组年龄”等纵向、动态的指标来评估菌群的健康状态。这为开发新的过敏风险早期筛查工具提供了可能。

精准干预的潜力

既然菌群成熟延迟是共同的上游风险因素，那么针对性地促进菌群健康成熟可能成为一种广谱预防多种过敏性疾病的策略。这包括优化分娩和喂养方式（如推广阴道分娩和母乳喂养）、审慎使用抗生素，以及开发基于证据的新一代益生菌、益生元或合生元制剂。这些干预措施的目标应是恢复健康的菌群演替轨迹，补充缺失的关键功能菌群（如产丁酸盐菌），并纠正代谢失衡。

机制研究的深化

尽管宏观通路已经明确，但微观的分子机制仍有待深入探索。例如，不同双歧杆菌亚种间的竞争与合作如何影响菌群的整体稳定性，母体因素如何通过表观遗传等方式影响后代的菌群-免疫轴，解答这些问题将为开发更有效的干预靶点提供依据。

总之，肠道菌群在生命早期的健康发育，是构建强大而平衡免疫系统的基石。将菌群成熟度纳入考虑，可能意味着一个新的起点，未来有望通过调节这个微小的内在生态系统，来预防和管理影响儿童的过敏性疾病。未来的挑战在于如何将这些基础研究的深刻见解，转化为安全、有效、个性化的临床实践。

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