6000+人群数据：睡得越差、越晚睡，肠道菌群越“单一”

谷禾健康

本文基于刚刚预印发表在《Nature Communications》的研究论文《The interplay of sleep characteristics with health factors and gut microbiome》的一篇大队列模研究结果进行详细解读。

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该研究由荷兰格罗宁根大学等机构的科学家完成，通过对6,941名荷兰参与者的数据分析，系统探讨了睡眠特征、生活方式因素与肠道微生物组之间的复杂关系，为理解睡眠-肠道微生物组-健康轴提供了重要见解。

01
睡眠的重要性与现代社会的睡眠危机

睡眠是人类最基本的生理需求之一，对维持认知功能、激素平衡、免疫调节和代谢健康至关重要。但在快节奏的现代生活中，入睡困难、睡眠不足、睡眠节律紊乱等问题变得越来越普遍，睡眠正在从个人困扰逐渐演变为公共健康议题。

《2025年中国睡眠健康调查报告》显示，中国18岁及以上人群睡眠困扰率约为48.5％，超3亿人存在睡眠障碍，其中约1.5亿人需积极干预。

长期以来，我们习惯于从神经科学和心理学的角度理解睡眠，然而，近年来，肠道微生物群，正以其强大的影响力，重塑我们对睡眠调控的认知。这个由数万亿细菌、真菌和病毒组成的微观生态系统，其基因数量是人类自身基因的100多倍，正通过一条古老而复杂的通信高速公路——肠-脑轴，与我们的大脑进行着持续的对话。

新兴的研究证据清晰地表明，睡眠质量与肠道菌群的健康状态密切相关。

该研究用涉及6,941名荷兰参与者的大规模研究发现，较差的睡眠质量、偏晚的睡眠时型（夜猫子）以及更严重的社会时差（工作日与休息日睡眠时间的差异）均与较低的肠道菌群α-多样性（即菌群的丰富度和均匀度）显著相关。

这表明，一个多样化且平衡的肠道微生态，可能是维持健康睡眠节律的必要条件。反之，睡眠剥夺或碎片化等不良睡眠模式，已被证实会破坏肠道菌群的昼夜节律，导致有益菌（如产丁酸菌）减少，潜在致病菌增多，从而引发或加剧全身性低度炎症和代谢紊乱。

研究缺口与本研究的突破

-样本量和评估指标

以往不少研究样本量有限或睡眠指标单一，本研究纳入6,941名荷兰Lifelines队列参与者，在大队列中同时评估睡眠质量、日间嗜睡、社会时差与作息类型。

-技术

以往微生物组分析常停留在较粗的分类层级；本研究采用高分辨率宏基因组策略（使用MetaPhlAn 4进行物种水平的微生物组分析），更利于定位关键菌种与潜在功能。

-机制探索

睡眠与菌群都容易受饮食等生活方式因素影响；本研究进一步使用 mediation 分析探索饮食、睡眠与肠道微生物组之间可能的关联路径，为后续机制研究提供线索。

02
研究方法与数据来源

研究人群与数据收集

本研究的数据来自Lifelines荷兰微生物组项目（DMP），该项目是Lifelines队列研究的子队列。

Lifelines是一项大型、多学科、前瞻性的基于人群的队列研究，旨在调查荷兰北部167,729名居民的健康和健康相关行为。DMP子队列于2015-2016年收集了8,719份新鲜冷冻粪便和血液样本，本研究最终纳入了6,941名同时具有宏基因组测序数据和睡眠行为测量数据的参与者。

图1: 荷兰微生物组项目研究设计概览展示了研究人群、数据收集和分析流程

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科普解析

• 睡眠质量：睡眠质量差（通过匹兹堡睡眠质量指数测量）的人肠道微生物多样性较低。多样性是衡量肠道健康的重要指标，较低的多样性通常与多种健康问题相关。
• 社会时差：社会时差是指工作日和休息日睡眠时间的差异，反映了我们的生物时钟与社会时间表的不匹配。研究发现，社会时差越大，肠道微生物多样性越低。这可能解释了为什么经常熬夜或轮班工作的人更容易出现健康问题。
• 作息类型：”夜猫子”（晚型作息类型）比”早起的鸟儿”（早型作息类型）的肠道微生物多样性更低。这可能与晚型作息类型人群更不规律的饮食习惯和生活方式有关。

睡眠行为评估

研究通过标准化问卷评估了参与者的睡眠特征：

• 匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）：评估过去一个月的睡眠质量和障碍，包括7个成分（主观睡眠质量、入睡潜伏期、睡眠持续时间、习惯性睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物使用和日间功能障碍），总分为0-21分，分数越高表示睡眠质量越差。
• Epworth嗜睡量表（ESS）：评估日间嗜睡程度，包含8个问题，评分范围0-24分，分数越高表示日间嗜睡越严重。
• 慕尼黑作息类型问卷（MCTQ）：评估工作日和休息日的睡眠-觉醒行为，计算社会时差（休息日与工作日睡眠中点的差异）和作息类型（基于自由日睡眠中点，分为早型、中间型和晚型）。

研究人群的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）分布

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浅蓝色表示良好睡眠质量，中蓝色表示较差睡眠质量，深蓝色表示非常差的睡眠质量。数据显示大多数参与者（74.9%）睡眠质量良好，约四分之一存在睡眠质量问题。

Epworth嗜睡量表（ESS）得分分布

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颜色从浅蓝色到深蓝色表示日间嗜睡程度从低到高。结果显示90.8%的参与者日间嗜睡程度在正常范围内。

社会时差（Social jetlag）分布

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社会时差定义为休息日与工作日睡眠中点的差异，反映了生物时钟与社会时钟的不匹配程度。数据显示社会时差主要集中在0-2小时之间。

肠道微生物组分析

研究采用宏基因组测序技术分析参与者的肠道微生物组：

• 粪便样本收集：参与者在家中收集粪便样本，15分钟内冷冻，并由Lifelines人员取回后于-80°C保存
• DNA提取与测序：使用QIAamp Fast DNA Stool Mini Kit提取微生物DNA，采用Illumina HiSeq 2000平台进行测序，每个样本产生约8Gb的150bp双端 reads
• 生物信息学分析：使用KneadData去除污染物和低质量reads，MetaPhlAn v4.0.6进行物种水平分类 profiling，最终保留在至少100名参与者中检测到的813个物种进行后续分析。

统计分析方法

研究采用了多种统计方法分析睡眠特征与肠道微生物组的关联：

• 多样性分析：计算Shannon指数和系统发育多样性（PD）评估alpha多样性；Bray-Curtis和加权UniFrac距离评估beta多样性
• 关联分析：线性回归模型分析微生物alpha多样性和物种丰度与睡眠特征的关联，调整年龄、性别、BMI、测序批次、DNA浓度、粪便特征等潜在混杂因素
• 验证分析：在独立的Lifelines-DEEP队列（约1,500名参与者）中验证发现的物种关联
• mediation分析：使用正则化结构方程模型探讨饮食、睡眠和肠道微生物组之间的潜在因果关系

注：

正则化结构方程模型结构方程模型（SEM）是一种统计方法，用来同时分析多个变量之间的复杂关系，特别适合：

• 直接效应（direct effect）
• 间接效应 / 中介效应（mediation）
• 潜变量（latent variables）

实际意思就是：

本研究构建了一个 SEM 网络，包括以下变量：

饮食变量、肠道微生物、睡眠指标。

由于变量众多（特别是微生物），本研究采用了正则化 SEM 方法，以自动筛选重要路径，识别关键微生物，并判断饮食、微生物与睡眠之间是否存在中介效应。

03
研究结果：睡眠特征与生活方式因素的关联

研究人群的睡眠特征分布

研究队列的平均年龄为51.02岁（标准差11.55），平均BMI为26.01 kg/m²（标准差4.09），男性占40.6%。睡眠特征分析显示：

• 睡眠质量：基于PSQI评分，74.9%的参与者为良好睡眠者，22.4%为较差睡眠者，2.7%为非常差睡眠者，中位PSQI总分为3.43 [IQR: 1.71-5.14]
• 日间嗜睡：ESS中位得分为4 [IQR: 2-7]，90.8%的参与者日间嗜睡程度正常，9.2%存在过度日间嗜睡
• 社会时差：中位社会时差为1小时 [IQR: 0.53-1.46]，且与年龄呈负相关，表明老年人的社会时差较小
• 作息类型：基于自由日睡眠中点，24.6%为早型，49.9%为中间型，25.5%为晚型

值得注意的是，女性报告的睡眠质量显著差于男性，这与先前的研究结果一致，可能与激素差异、心理社会因素和健康状况等多种因素有关。

睡眠特征与广泛表型的关联

研究分析了睡眠特征与多种表型（包括饮食习惯、疾病存在、社会经济地位等）的关联，在校正年龄和性别后发现：

睡眠特征与多种表型的关联热图

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橙色表示与较差睡眠模式相关的正关联，紫色表示负关联。

外环的红色阴影条表示在FDR < 0.05水平上与该表型显著相关的睡眠变量数量。

表型按类别分组：测量指标（红色）、饮食（橙色）、疾病（黄色）、健康（绿色）、药物（蓝色）、暴露（浅蓝色）和社会经济因素（深蓝色）。

在FDR < 0.05水平上，大量表型与至少一种睡眠特征相关：

• 85种疾病中的60种
• 24种血液或尿液测量指标中的16种
• 31种饮食因素中的28种
• 62种药物使用中的24种
• 28种暴露组学因素中的12种
• 12种社会经济因素中的11种

关键生活方式因素与睡眠特征的关联

☆ 健康状况与睡眠

研究发现，健康状况良好的个体表现出更有利的睡眠特征。相反，睡眠质量差、日间嗜睡增加、社会时差大以及倾向于晚型作息的个体与一系列健康问题相关，特别是心理和胃肠道疾病。

例如，抑郁症、焦虑症等精神疾病与较差的睡眠质量和较晚的作息类型显著相关，这与”肠-脑轴”理论一致，提示肠道微生物组可能在其中发挥中介作用。

☆ 饮食习惯与睡眠

饮食因素与睡眠特征之间存在密切关联：

• 健康饮食模式：健康饮食指数（HEI）高、多糖和蛋白质摄入增加与更好的睡眠指标相关
• 西方饮食模式：遵循西方饮食模式和较高的麦芽糖摄入与较差的睡眠参数相关
• 酒精消费：与较晚的作息类型显著相关
• 总热量摄入：与日间嗜睡增加相关（P值=4.47×10⁻²⁵）
• 咖啡消费：与社会时差和作息类型显著相关，将在后续章节详细讨论。

☆ 社会经济因素与睡眠

社会经济因素也与睡眠特征密切相关，包括：

• 月收入：较高收入与较好的睡眠质量相关
• 工作状态：失业者和退休人员的睡眠模式与在职人员存在差异
• 教育水平：较高教育水平与较低的社会时差相关
• 居住环境：社区城市化水平和绿化程度与睡眠质量相关。

04
睡眠特征与肠道菌群组成的关联

睡眠特征与肠道微生物组多样性

研究发现，肠道微生物组的alpha多样性与多种睡眠特征显著相关：

• PSQI评分（睡眠质量）：Shannon指数（β = -0.015, FDR = 0.024）和PD（β = -0.256, FDR = 2.31 × 10⁻⁴）均与PSQI评分负相关（PSQI分数越高睡眠越差），表明睡眠质量越差，肠道微生物组 α多样性越低。
• 社会时差：Shannon指数（β = -0.017, FDR = 0.024）和PD（β = -0.185, FDR = 0.020）与社会时差负相关，表明社会时差越大，肠道微生物组 α多样性越低。
• 作息类型：Shannon指数（β = -0.023, FDR = 0.024）和PD（β = -0.239, FDR = 0.019）与作息类型负相关，表明作息类型越晚，肠道微生物组 α多样性越低。

睡眠特征与肠道细菌物种丰度

物种水平分析鉴定了137种与至少一种睡眠特征显著相关的细菌物种（FDR < 0.05）：

• 119种与睡眠质量相关
• 20种与社会时差相关
• 24种与作息类型相关
• 未发现与日间嗜睡显著相关的物种

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睡眠变量与肠道菌群丰度的关联热图（子图a）、睡眠变量的维恩图（子图b）和睡眠变量的复制状态条形图（子图c）。

在这些相关物种中，观察到一致的方向趋势：与积极睡眠特征（如良好睡眠质量）相关的物种也倾向于与其他有利睡眠特征（如减少的社会时差）呈正相关。

研究发现48种与积极睡眠特征相关的物种和89种与消极睡眠特征相关的物种。

值得注意的是，与有益睡眠模式相关的大多数物种（48种中的28种）在>50%的参与者中存在，而与有害睡眠模式相关的物种中，很大一部分（89种中的80种）不太常见，出现在<50%的参与者中。

关键菌科与睡眠特征的关联

在137种相关物种中，三个最主要的科是：

• Ruminococcaceae（瘤胃球菌科）：44种，是与睡眠特征相关的最丰富科
• Lachnospiraceae（毛螺菌科）：27种
• Clostridia纲中的未分类科：15种

值得注意的是，同一科内的效应方向并不一致。

例如，在瘤胃球菌科中，GGB9602_SGB15031与良好睡眠质量呈强关联（P值=1.62×10⁻⁷），而Flavonifractor plautii则与较差睡眠质量（P值=2.94×10⁻⁵）和较晚的作息类型（P值=1.68×10⁻⁴）相关。这种科内差异强调了物种水平分析在揭示肠道微生物组与睡眠复杂关系中的重要性。

跨睡眠特征的共有物种关联

大多数睡眠-物种关联与特定睡眠方面唯一相关：

• 101 种仅与睡眠质量相关
• 8 种仅与社会时差相关
• 7 种仅与作息类型相关

睡眠质量的关联数量较多，可能不仅表明更强的生物学联系，也可能部分源于睡眠质量数据相比其他睡眠指标具有更大的变异性。

值得注意的是，有5种菌群在所有三种睡眠特征中均表现出关联，表明它们可能在睡眠和昼夜节律调节中发挥更整体的作用。这些包括：

与消极睡眠模式相关的1种：

• Clostridia_unclassified_SGB14844

与积极睡眠模式相关的4种：

• Coprococcus eutactus
• Oscillibacter sp_ER4
• GGB9615_SGB15053(Ruminococcaceae科)
• Ruminococcaceae_unclassified_SGB15236

结果的稳健性和验证

为了评估结果的稳健性，研究进行了敏感性分析，在模型中加入额外的协变量，包括精神疾病状态、胃肠道疾病状态、代谢性疾病（高血压、高胆固醇血症、糖尿病）、身体活动、酒精摄入和睡眠药物使用。

即使在单独和联合调整这些协变量后，显著性分布和效应方向仍然一致，表明睡眠特征与微生物物种之间的关联是稳健的，不受这些潜在混杂因素的驱动。

研究还在独立队列Lifelines-DEEP中验证了发现。虽然主要分析中鉴定的物种中有17%（163种中的28种）在复制队列中未能找到，但在发现FDR < 0.05和复制P值 < 0.05的条件下，成功复制了35.6%（135种中的48种）的物种关联。所有复制的关联的效应方向一致，增强了结果的可信度。

05
饮食、肠道微生物组与睡眠之间的复杂关系

中介分析框架

在确立了睡眠与细菌组成的联系后，研究进一步探讨了睡眠模式改变是否影响微生物物种丰度，或者相反。为此，研究将饮食模式纳入中介网络分析，假设饮食更可能是微生物特征的暴露因素而非结果。

分析测试了三种预设的潜在方向关系：

1. 饮食→微生物组→睡眠：微生物特征的变化可能导致睡眠特征的改变
2. 饮食→睡眠→微生物组：睡眠的变化可能导致微生物特征的改变
3. 睡眠→饮食→微生物组：微生物特征的变化是生活方式改变的结果

Clostridia 作为咖啡与社会时差的中介

在第一种情景中，研究发现大多数物种与睡眠或饮食直接相关。然而，2种菌群在饮食到睡眠的途径中充当假定的中介者：

• Clostridia bacterium UC5_1_1E11
• Clostridia unclassified SGB14844

表明咖啡消费对社会时差的影响可能通过这两种物种介导贡献了约 8.3% 的中介效应。这提示，咖啡引发的睡眠节律后移，有一部分是通过改变特定的肠道微生态来实现的。

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通过汇总UC5_1_1E11和SGB14844的效应，发现这些物种的丰度介导了咖啡摄入对社会时差影响的8.3%。

相反，社会时差仅解释了咖啡摄入对这些物种影响的1.5%。值得注意的是，咖啡摄入介导了社会时差对这些物种影响的65%。

这些估计表明，与社会时差相关的这两种Clostridia物种丰度的变化可能在很大程度上反映了咖啡消费的差异。

其他饮食-睡眠-微生物组相互作用

除了咖啡-Clostridia-社会时差的关系外，研究还发现许多微生物特征与睡眠特征之间的联系可能由特定饮食因素介导：

• 咖啡消费

除了上述两种Clostridia物种外，咖啡摄入还与Lachnospiraceae GGB3570_SGB4777和RuminococcaceaeGGB9623_SGB15076丰度增加，Intestinimonas butyriciproducens和RuminococcaceaeGGB9699_SGB15216丰度减少相关。

• 酒精消费

较晚的作息类型与酒精消费增加相关，进而导致Clostridium leptum和Coprococcus eutactus丰度减少。

• 健康饮食指数（HEI）

较高的HEI与Flavonifractor plautii丰度减少相关，而该物种与较差的睡眠质量相关。

研究还发现某些物种与睡眠模式存在直接联系，独立于饮食中介。

例如，晚型作息类型的个体Lachnospiraceae GGB3570_SGB4777水平升高，Clostridium leptum水平降低；

睡眠质量较差的个体Ruminococcaceae unclassified GGB9694_SGB15203水平较高。

Clostridia的功能和进化基础探索

为了进一步探讨Clostridia bacterium UC5_1_1E11和Clostridia sp. SGB14844的功能和进化基础，研究对其代谢途径和系统发育关系进行了探索性分析。

尽管这两种菌在中介作用中具有潜在影响，但研究未发现与社会时差或咖啡摄入相关的显著（FDR < 0.05）代谢途径或系统发育保守性。虽然它们的功能作用尚不清楚，但这些物种属于Clostridia类，其中包括许多已知影响宿主代谢和神经活性化合物产生的物种，提示可能通过未测量的代谢物或间接机制影响昼夜节律。

科普解析：

这项基于6,941人群的超大规模宏基因组研究，不仅为“肠-脑轴”在人类睡眠调节中的作用提供了坚实的流行病学及统计学证据，揭示了睡眠特征、生活方式因素与肠道微生物组之间的复杂相互作用，同时告诉公众几个点：

• 菌群多样性更高往往与更健康的代谢与免疫状态相关；研究观察到多样性较低的人群，睡眠质量更差、偏晚睡、社会时差更大。
• 社会时差就是工作日和周末作息差太大，像每周都在倒时差，会扰乱生物钟，也可能影响肠道菌群的昼夜节律。
• 饮食可能通过影响菌群，进而与睡眠/作息相关；也可能睡眠反过来影响饮食选择与菌群——是双向关系。

什么时候该就医/求助

• 失眠或白天嗜睡持续≥3个月、明显影响工作生活；
• 严重打鼾、憋醒、晨起头痛（警惕睡眠呼吸暂停）；
• 长期腹泻/便秘、便血、体重异常下降等肠道警讯。

临床和公共卫生意义

• 结论范式：在探索微生物组与临床表型（尤其是行为学表型）的关联时，需深度整合高维饮食暴露与生活方式协变量，方能有效降低混杂影响并避免假阳性结论。
• 潜在干预靶点：本研究鉴定的睡眠相关微生物物种，可能成为改善睡眠健康的潜在干预靶点。未来可通过纵向随访队列结合非靶向代谢组学（聚焦神经活性代谢物），补上机制阐释的“最后一公里”，从而系统解析特定梭菌类群如何影响人类昼夜节律。Tips：梭菌类群确实微妙且重要：既非越多越好，也非越少越佳；更关键的是，不能忽视其中某些特定物种不可替代的功能。期待谷禾在该方向持续深挖，进一步厘清其在睡眠与节律调控中的关键作用。

• 饮食干预：研究结果支持通过饮食干预调节肠道微生物组以改善睡眠的可能性，例如减少咖啡/酒精摄入以调节与社会时差相关的Clostridia物种。
• 微生物组靶向干预：益生菌或益生元等微生物组靶向干预可能有助于缓解轮班工人或晚型作息类型个体的昼夜节律失调。例如“SGB/Species”水平的标志物（如 Coprococcus eutactus）为未来开发针对倒班工人或晚睡人群的靶向干预制剂（如特定菌株的益生菌补充剂）提供了清晰的候选名单。
• 综合健康管理：研究结果强调了在评估和管理睡眠障碍时考虑肠道微生物组和饮食因素的重要性。

主要参考文献

Wu, J., Andreu-Sánchez, S., Peng, H. et al. The interplay of sleep characteristics with health factors and gut microbiome. Nat Commun (2026).doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9