肠道微生物群是污染物诱发生理功能障碍的核心介导者

谷禾健康

环境污染

环境污染已成为普遍的全球健康威胁，但其影响远远超出了直接的器官毒性。越来越多的证据表明，肠道微生物群是污染物诱发生理功能障碍的核心介导者。本文主要探讨和关注包括空气污染物、重金属、持久性有机污染物和新兴污染物如何扰动微生物组成、代谢活性及宿主-微生物信号传递的最新进展。

污染物暴露会改变微生物来源的代谢产物，如短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸衍生物，从而损害肠道屏障的完整性和免疫稳态。这些微生物群驱动的干扰会引发氧化应激、慢性炎症和神经内分泌失调，导致代谢紊乱、免疫失衡、神经毒性和致癌。

从众多的文献得出的机制上看，氧化还原失衡、TLR4/NF-κB和NLRP3通路的激活以及 AhR信号失调是连接环境暴露于疾病的关键交叉点。

本文整合170多篇发表的研究成果，包括流行病学调查、动物实验、体外研究和多组学研究。通过系统总结各种污染物如何影响微生物组成和代谢功能，以及微生物菌群失调如何影响宿主的新陈代谢、免疫和神经生理，构建一个机制框架，描述“环境暴露→微生物群破坏→宿主功能障碍→疾病发展”的级联反应。

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还讨论了这一新兴领域面临的关键挑战，包括对复杂污染物混合物进行更精确评估、因果关系的识别，以及微生物与宿主之间分子相互作用的阐明。

希望以深化对环境污染和肠道健康影响的理解，指导针对微生物群的疾病预防和环境风险缓解策略的发展。

01
肠道微生物群作为环境毒理学的新靶点

▸ 肠道菌群

人类肠道中蕴藏着庞大且多样的微生物群落，随着个体的成长，饮食和环境等会因内部或外部干扰而波动。肠道微生物群承担四项对人体健康至关重要的基本功能：代谢调节、免疫调节、屏障保护和神经行为交流。

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▸ 污染物

在现代社会中，环境污染已成为对人类健康的隐蔽而普遍的威胁。环境中存在各种污染物，主要包括空气污染物、重金属、持久性有机污染物（POPs）和新兴污染物。

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▸ 主要环境污染物及其进入人体的途径

环境污染物种类繁多，来源复杂，可通过不同途径进入人体，并影响多个器官系统。

常见的环境污染包括空气污染、水污染、土壤污染，以及放射性污染、光污染和噪音污染等。其中，空气污染物、重金属、持久性有机污染物和新兴污染物与人体健康关系尤为密切。

★ 环境污染物既直接损伤器官，也能通过干扰肠道菌群影响健康

近年来，越来越多研究发现，这些污染物不仅会直接损伤肺、肝、肾、神经系统和胃肠道等器官，还可能通过改变肠道微生物群影响人体健康。

肠道微生物群参与营养代谢、免疫调节和肠道屏障维持，因此一旦菌群平衡被破坏，可能进一步引发炎症、代谢紊乱和多种系统性疾病。

㈠空气污染物

空气污染物包括多种气体和颗粒物，例如：

• 颗粒物：PM2.5、PM10；
• 氮氧化物：NO、NO₂、NOx；
• 含硫化合物：SO₂、H₂S；
• 含氮气体：NH₃、NOx；
• 光化学氧化剂：臭氧（O₃）、过氧乙酰硝酸酯（PAN）；
• 一氧化碳：CO；
• 持久性有机污染物：POPs。

其中，PM2.5、臭氧和二氧化氮是最受关注的空气污染物。它们在全球分布并不均匀，通常在工业化程度高、人口密集、交通繁忙的地区浓度较高。其主要来源包括工业排放、汽车尾气和生物质燃烧。

空气污染物可以在大气中悬浮较长时间，并随气流进行远距离运输。人体接触空气污染物最主要的途径是吸入。污染物进入呼吸道和肺部后，可引起局部炎症和氧化应激；部分污染物或其诱导的炎症信号还可能通过血液循环影响全身器官，包括肝脏、胃肠道和肠道微生物群。

因此，空气污染的影响并不局限于肺部。它还可能通过肺—肠轴改变肠道微生态，破坏肠道屏障，并进一步影响免疫和代谢功能。

㈡重金属

重金属也是重要的环境污染物，常见类型包括铅（Pb）、汞（Hg）、镉（Cd）和砷（As）。

这些重金属广泛存在于土壤、水体和沉积物中，主要来源包括采矿、冶炼、工业生产、污水排放，以及农业中含金属化肥和农药的使用。由于重金属不能被自然降解，它们会长期残留在环境中，并通过食物链逐渐富集。

人类接触重金属的主要途径包括：

• 摄入受污染的农作物；
• 饮用受污染的水；
• 食用受污染的水产品；
• 皮肤接触受污染的土壤或水体。

重金属进入人体后，可能损伤肝脏、肾脏、神经系统和免疫系统。同时，它们也可能改变肠道菌群组成，影响肠道屏障功能，并通过微生物代谢改变加重毒性效应。

㈢持久性有机污染物（POPs）

持久性有机污染物，简称 POPs，是一类难以降解、容易在脂肪组织中积累的有毒化学物质。常见POPs包括多氯联苯（PCBs）、二噁英和有机氯农药等。

这些化合物曾被广泛用于工业和农业生产。虽然许多 POPs 目前已经被禁止或限制使用，但由于它们化学性质稳定、脂溶性强，仍然可以长期存在于全球生态系统中。

POPs还具有远距离迁移能力。它们可以随着大气环流、水流和食物链传播到远离污染源的地区，因此具有全球性污染特征。

人体接触 POPs 的主要途径是饮食摄入，尤其是摄入脂肪含量较高的食物，如肉类、乳制品和部分水产品。此外，人体也可能通过吸入污染空气或皮肤接触而暴露于 POPs。

POPs 进入人体后，可影响内分泌、免疫、代谢和神经系统。近年来研究还发现，POPs 可能通过改变肠道微生物群，进一步影响胆汁酸代谢、炎症反应和能量代谢。

㈣新兴污染物

近年来，新兴污染物逐渐受到关注，典型代表包括微塑料和药品及个人护理用品污染物（PPCPs）。

微塑料主要来源于塑料垃圾的分解、工业生产过程以及日常塑料制品的磨损。它们已经广泛存在于海洋、河流、湖泊、土壤甚至饮用水中。

PPCPs 包括药物、化妆品、防晒剂、清洁用品和个人护理产品中的化学成分。这些物质主要通过生活污水、医院废水和工业排放进入环境。

人类可能通过以下途径接触这些新兴污染物：

• 饮用受污染的水；
• 食用受污染的食物，尤其是海鲜；
• 吸入空气中的微塑料颗粒；
• 使用含相关化学物质的日用品。

与传统污染物相比，新兴污染物的使用历史相对较短，环境行为和健康效应仍在研究中。目前对其长期影响，特别是对肠道微生物群的影响，证据仍然有限。因此，新兴污染物的健康风险评估仍需要更多长期研究支持。

主要环境污染物类别、代表性来源及暴露途径

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★ 环境污染物暴露的共同特点

不同污染物的来源和进入人体的途径有所不同，但它们有一个共同特点：人体往往不是一次性接触单一污染物，而是长期、低剂量、同时接触多种污染物。

这种长期低剂量混合暴露更接近真实生活情境。例如，一个人可能同时通过空气吸入PM2.5，通过饮食摄入POPs或重金属，又通过饮用水接触微塑料和药物残留。多种污染物共同作用时，可能产生更复杂的健康影响。

▸ 肠道菌群在污染物健康效应中的作用

肠道微生物群被污染物扰乱后，可能通过以下方式影响健康：

• 改变营养物质和胆汁酸代谢；
• 破坏肠道屏障，增加肠道通透性；
• 诱发局部或全身炎症；
• 干扰免疫系统平衡；
• 影响宿主能量代谢和神经内分泌功能。

因此，污染物对人体的影响并不一定只是“污染物直接损伤器官”这么简单。很多情况下，污染物可能先改变肠道微生态，再通过微生物代谢产物、免疫信号和炎症反应影响全身健康。

★ 肠道微生物群作为环境毒理学的新靶点

传统毒理学研究主要关注污染物对重要器官的直接损伤，例如肺、肝、肾和神经系统损害。但近年来，越来越多证据表明，肠道微生物群也是环境污染物作用的重要靶点。

这些发现重塑了环境毒理学的概念框架，表明肠道微生物群不仅是被动旁观者，更是污染物诱发生理变化的主动介导者。这一范式转变提出了一个关键的科学问题：环境污染物是否通过扰动肠道微生物群，诱发宿主生理功能障碍和疾病？

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02
主要环境污染物对肠道微生物群的影响

为了明确污染物选择标准，我们重点关注了四大类：空气污染物、重金属、持久性有机污染物（POPs）和新兴污染物。这些基于其全球流行率、对肠道微生物群的充分记录影响，以及世界卫生组织（WHO）、美国环保署（USEPA）和国家环境机构等监管机构日益关注。

每个类别都包含具有大量肠道微生物群调节证据的代表性化合物，可以提供一个全面且聚焦的污染物-微生物群-宿主相互作用跨化学类别的概述。

代表性污染物对肠道微生物群的影响及相关健康结果

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▸ 空气污染物及其对肠道微生物群的影响

空气污染是全球重要的公共卫生问题。它的成分非常复杂，既包括空气中的颗粒物，也包括多种气体污染物。其中，最受关注的包括细颗粒物（PM2.5）、臭氧（O₃）和氮氧化物（NOx）。

过去，人们更多关注空气污染对呼吸系统和心血管系统的危害。近年来，越来越多研究发现，空气污染还可能通过 “肺—肠轴” 影响肠道微生物群。也就是说，污染物被吸入肺部后，不仅会引起局部炎症，还可能通过血液循环、免疫反应和代谢改变影响肠道环境，最终导致肠道菌群失调，并增加多种系统性疾病的风险。

①细颗粒物（PM2.5）

PM2.5是指空气动力学直径小于或等于2.5微米的细小颗粒物。由于颗粒很小，它们可以被吸入肺部深处，甚至到达肺泡。PM2.5 还具有较大的表面积，容易吸附重金属、多环芳烃等有毒物质，因此可能携带多种有害成分进入人体。

吸入后，PM2.5 可能通过血液或淋巴系统进入身体其他部位，包括肠道，并改变肠道微生物的组成。流行病学研究和动物实验均显示，PM2.5 暴露与肠道菌群变化有关，而且这种影响可能与暴露浓度和暴露时间有关。

在人群研究中，长期暴露于高 PM2.5 环境的人群，尤其是居住在交通繁忙或工业区附近者，其肠道微生物α多样性显著下降。

注：α多样性反映菌群的丰富度和均衡性，其降低意味着物种减少、生态稳定性减弱。

PM2.5的影响亦可发生于生命早期。一项纳入168852名母亲的队列研究显示，孕期较高 PM2.5 暴露与早产风险增加相关，提示空气污染不仅危害孕妇健康，也可能影响胎儿发育及妊娠结局。

动物实验进一步支持上述发现。例如，小鼠长期暴露于约 70.9 ± 26.8 μg/m³ 的浓缩颗粒物后，出现肠道屏障受损及菌群结构改变，可能与 TLR2/5–MyD88–NLRP3 信号通路激活有关，该通路与免疫炎症反应密切相关。

另一研究中，小鼠暴露于 198.5 μg/m³ PM2.5 后，先出现短暂体重下降，随后发生代偿性增加，同时伴随肠道微环境及代谢通路显著变化，表明 PM2.5 可同时影响菌群与能量代谢。

此外，通过气溶胶浓缩系统对雄性 C57BL/6J 小鼠进行 PM2.5 暴露，并结合抗生素清除菌群及粪菌移植实验发现，PM2.5 引起的葡萄糖代谢异常与肠道菌群失衡密切相关。

进一步分析表明，短链脂肪酸（SCFAs），尤其是乙酸盐，是关键代谢环节。补充乙酸盐可部分缓解代谢异常，提示肠道菌群可能是 PM2.5 影响葡萄糖代谢的重要中介。

②臭氧（O₃）和氮氧化物（NOx）

臭氧（O₃）由三个氧原子组成，具有强氧化性。平流层臭氧可阻挡紫外线，而近地面臭氧则是重要空气污染物，近年来已成为中国及其他快速发展地区的突出环境问题。

臭氧对肠道微生物群的影响主要通过氧化应激和全身炎症间接实现。氧化应激指体内氧化物质过多，超出清除能力，从而引发细胞损伤和炎症。

研究显示，将健康大鼠及心血管疾病易感大鼠暴露于不同浓度臭氧4小时后，其肺和肾出现不同程度炎症反应。尽管未直接观察到肠道损伤，但全身炎症已被激活，提示臭氧可能通过免疫与氧化应激通路间接改变肠道微环境和菌群。

氮氧化物（NOx），主要包括一氧化氮（NO）和二氧化氮（NO₂），是交通污染的重要来源。研究发现，交通相关空气污染与肠道菌群变化及空腹血糖升高有关。

具体而言，污染暴露与拟杆菌科（Bacteroidaceae）丰度下降、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）丰度升高相关；前者减少、后者增加均与空腹血糖升高相关。

路径分析显示，这两类菌群变化可解释交通污染与空腹血糖升高约 24%–29% 的关联，表明空气污染可能部分通过改变肠道菌群影响宿主的葡萄糖代谢。

总体来看，空气污染不仅会损害肺部和心血管系统，也可能通过肺—肠轴影响肠道微生物群。PM2.5、臭氧和氮氧化物等污染物可以通过炎症反应、氧化应激、肠道屏障损伤和代谢通路改变，导致肠道菌群失衡。

这些菌群变化又可能进一步影响葡萄糖代谢、免疫状态和全身健康。因此，肠道微生物群可能是连接空气污染暴露与代谢性疾病、炎症性疾病等健康风险之间的重要桥梁。

▸ 重金属对肠道微生物群的影响

重金属是一类常见的环境污染物。它们有两个重要特点：不容易被降解，并且可能在生物体内不断积累。常见的重金属包括砷、镉、铅、汞等。人类接触重金属的主要途径包括食用受污染的食物、饮用受污染的水，以及职业或生活环境中的长期接触。

长期暴露可带来多种健康风险，如增加癌症发生、造成DNA损伤、干扰免疫功能，甚至引发不可逆的组织损害。

近年来研究表明，重金属除直接损伤器官外，还可通过影响肠道微生物群和肠道屏障危害健康。其在肠道内会对菌群产生选择压力，促使耐受菌增殖，并通过诱导氧化应激、改变基因表达，破坏肠道微生态平衡。

不同重金属的毒性机制各异，对肠道菌群及人体健康的影响也存在差别。

①砷：可改变肠道菌群，并影响全身代谢

砷可以以不同形式存在，主要包括无机砷和有机砷。其中，无机砷，如三价砷和五价砷，毒性通常更强。对人类来说，受污染的饮用水是砷暴露的重要来源。在一些地区，例如孟加拉国以及中国西部部分地区，地下水中的砷含量可能超过安全限值。

流行病学研究表明，高砷暴露与肠道菌群结构改变相关。例如，生活在砷污染地区的儿童肠道中变形菌门丰度升高，同时富集与毒力和抗生素耐药相关的功能基因。

注：变形菌门包含多种机会致病菌或病原菌，如大肠杆菌、幽门螺杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌、铜绿假单胞菌、霍乱弧菌和空肠弯曲菌等，其增多通常提示肠道微生态失衡。

此外，从这些儿童体内分离的大肠杆菌携带砷抗性基因且表达增强，表明长期砷暴露可促使肠道细菌获得或强化抗砷能力。

动物实验亦支持这一结论：小鼠经饮水长期暴露于不同浓度砷后，出现肝损伤及菌群失调；暴露数周的无机砷亦可显著改变肠道微生物结构。

代谢组学分析进一步发现，砷暴露会引起血液、肝脏和粪便中多种代谢物异常，其中多与肠道微生物相关，提示砷不仅改变菌群组成，还影响其代谢功能，并扰乱全身代谢平衡。

②镉：可能通过“肠—脑轴”影响认知功能

镉和铅是环境中较常见的重金属污染物。它们的肠道毒性机制有一定相似性：都可能诱发氧化应激，破坏肠道微生态平衡，并促进某些耐受重金属的细菌增殖。

镉主要通过饮食进入人体，尤其来源于受污染土壤中种植的农作物，如稻米等主食。

动物研究表明，长期摄入含镉饮水可导致肠道菌群失调并影响神经功能。例如，小鼠连续 9 周暴露于一定浓度镉后出现认知损伤；同时伴随肠道屏障受损、炎症因子变化、海马相关基因表达异常，以及肠源性神经活性代谢物紊乱。

这些结果提示，镉的神经毒性不仅源于对大脑的直接作用，也可能通过肠—脑轴间接实现，其中肠道菌群和屏障功能是关键中介。

此外，研究还发现镉暴露可抑制呼吸代谢和免疫反应，诱导氧化应激，并改变能量代谢相关基因表达，可能反映机体对长期镉胁迫的适应性反应。

③铅：可能促进耐重金属细菌增加

铅的暴露途径与镉相似，主要来自受污染的食物、水及环境或职业接触。

一项纳入696名参与者的研究发现，尿铅水平与肠道菌群多样性变化相关：尿铅较高者肠道中变形菌门及伯克氏菌目等细菌丰度增加。

这表明铅可能通过改变肠道微生态，促进耐重金属的机会性细菌生长，进而削弱菌群稳定性，并增加炎症或感染风险。

④汞：可能损伤肠道屏障，并通过食物链累积

汞可在环境中转化为毒性更强的甲基汞，并在食物链中逐级富集。人类主要通过食用鱼类，尤其是处于食物链高位的大型掠食性鱼类而暴露。

鱼类实验表明，膳食甲基汞未必导致急性死亡，但在体内累积至一定水平后，会显著影响其生长、繁殖和行为；野外研究亦提示，低剂量暴露也可能影响种群稳定。

在人类和哺乳动物中，无机汞和甲基汞均具有神经毒性和免疫毒性。相较之下，其对肠道上皮和菌群的直接影响研究较少。

细胞实验显示，肠上皮细胞暴露于无机汞或甲基汞后，氧化还原平衡被破坏，通透性增加，紧密连接受损，即肠道屏障变“更漏”。

因此，肠道屏障损伤可能是汞引发全身毒性的重要途径之一。

★ 肠道微生物也会“改造”重金属

重金属进入肠道后并非保持不变，肠道微生物可通过酶系统和氧化还原反应参与其转化。

例如，部分微生物可对砷和汞进行甲基化或去甲基化，改变其化学形态、毒性及吸收程度。硫酸盐还原菌可将无机汞转化为更易吸收且神经毒性更强的甲基汞；而其他微生物过程则可能将其转化为更难吸收或更易排出的形式，从而降低毒性。

此外，铬、硒等元素也可被微生物改变价态，不同价态对应不同毒性和健康风险。

这些转化受微生物基因调控，如编码金属还原酶、氧化酶和转运蛋白的基因；在长期暴露下，这些基因可能富集，使菌群逐步适应重金属压力。

因此，肠道微生物对重金属的转化具有“双刃剑”效应：既可能降低毒性，也可能生成更易吸收、危害更大的形式。

▸ 持久性有机污染物对肠道微生物群的影响

持久性有机污染物，简称 POPs，是一类很难在环境中降解的有毒化学物质。它们通常容易溶解在脂肪中，因此会在动物和人体内长期积累。POPs还可以随着空气、水流和食物链传播到很远的地方。

常见的 POPs 包括：

• 多氯联苯，即 PCBs；
• 二噁英，如 TCDD；
• 有机氯农药，如 DDT；
• 多溴二苯醚，即 PBDEs，常见于阻燃剂中。

这些物质可以通过食物链不断富集。例如，小鱼摄入污染物后被大鱼吃掉，大鱼又被人类或其他动物食用，污染物浓度就会一级一级升高。因此，POPs 不仅会影响生态系统，也可能危害人体健康。

近年来，肠道微生物群逐渐受到关注。研究发现，肠道微生物并不只是被 POPs 影响的“受害者”，它们还可能参与污染物的代谢，并影响宿主对污染物的反应。也就是说，POPs 会改变肠道菌群，而肠道菌群的变化又可能进一步影响人体的代谢、免疫功能，甚至神经行为。

①PCBs和TCDD：通过 AhR 影响肠道和免疫

PCBs 和 TCDD 可激活芳基烃受体（AhR），这一细胞内“环境感应器”参与外源化学物代谢及免疫调控。

AhR 被激活后，宿主细胞与肠道微生物的基因表达均可能改变，打破菌群平衡，导致失调并损害肠道功能。

尽管PCBs已被管控多年，但因其高度稳定，仍广泛存在。动物研究发现，母体暴露于 PCB-126 会使成年后代肠道菌群的丰富度和多样性下降，并改变特定菌群组成，从而可能增加其晚年慢性疾病风险，这种影响并不完全依赖于饮食或运动。

机制上，PCB 通过激活 AhR 上调炎症因子（如 IL-6、TNF-α）表达，使肠道处于长期低度炎症状态，抑制有益菌生长并加剧菌群失衡。

②TCDD：影响胆汁酸代谢和肠道-肝轴

TCDD 是一类高毒性的二噁英，可持续激活 AhR，并影响肠道菌群及宿主代谢。

小鼠研究表明，TCDD 暴露会改变胆汁酸代谢，并可能诱发非酒精性脂肪肝（NAFLD）。同时，肠道菌群发生变化，如乳酸杆菌增多、次级胆汁酸水平升高。

宏基因组分析进一步发现，与胆汁酸合成相关的微生物基因也发生改变，提示 TCDD 可能通过“肠道-肝轴”影响肝脏功能，即菌群变化影响胆汁酸代谢，进而作用于肝脏。

另一项研究显示，母体在妊娠和哺乳期暴露于 TCDD，高剂量会导致母体及后代菌群失调、色氨酸代谢紊乱，并增加潜在致病菌。

但也有研究发现，低剂量 TCDD 在某些情况下反而减少后代肠道致病菌，提示其对肠道微生物的影响具有剂量依赖性，甚至可能产生相反效应，并具有跨代影响。

③DDT和PBDEs：也会扰乱肠道菌群

DDT 是曾广泛使用的有机氯农药，虽已在多国被限制或禁用，但因其高度稳定，仍可在土壤、水体和生物体内检测到。

PBDEs 是用于塑料、纺织品和电子产品的阻燃剂，亦属常见持久性有机污染物，其结构和毒理作用与 PCBs 部分相似。

研究表明，DDT 和 PBDEs 均可改变肠道微生物群，如减少有益菌、增加与炎症或代谢紊乱相关的菌群。但其影响受暴露剂量、时间、物种、饮食及个体原有菌群状态等多因素调控，因此具有明显的情境依赖性。

有研究发现，围产期暴露 PBDE-47 会干扰后代肠道菌群的发育、组成及代谢；而孕期和哺乳期补充罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）可在性别依赖性下缓解这些影响，恢复菌群多样性，并改善体重和神经行为表现。

总体来看，POPs 不只是直接损害器官和组织，它们还会通过改变肠道微生物群影响健康。PCBs、TCDD、DDT 和 PBDEs 等污染物都可能破坏肠道菌群平衡，并进一步影响炎症反应、胆汁酸代谢、色氨酸代谢以及肠道-肝轴功能。

换句话说，肠道微生物群可能是连接环境污染物暴露与慢性疾病风险之间的重要桥梁。

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▸ 新兴污染物及其对肠道微生物群的影响

随着环境检测技术进步，许多以往难以发现的污染物逐渐进入公众视野，被称为新兴污染物，如微塑料、纳米塑料、抗生素耐药基因以及药品和个人护理品残留等，已受到广泛关注。

这类污染物通常具有难降解、分布广等特点，并可能干扰人体与肠道微生物的平衡，可通过食物、饮水及日常环境进入人体。

进入体内后，它们可能通过破坏肠道屏障、释放有害物质或促进耐药基因传播等途径影响肠道健康。因此，其对人体健康的潜在影响已成为环境毒理学的重要研究方向。

①微塑料与纳米塑料

微塑料指直径约1微米至5毫米的塑料颗粒，纳米塑料则小于1微米，来源包括塑料制品在环境中的风化破碎及工业生产过程。

这类颗粒已广泛存在于水体、土壤、空气和食物链中。研究表明，它们可通过物理损伤、化学毒性和载体效应三种机制影响肠道微生物：既可能直接刺激或破坏肠道，也可释放有害添加剂，或作为“载体”携带其他污染物进入体内。

其毒性与粒径、表面特性及塑料类型密切相关；通常粒径越小，与组织和微生物的相互作用越强，潜在影响也越大。

√物理影响：小颗粒可能更容易穿过肠道屏障

相比尺寸较大的塑料颗粒，纳米塑料由于体积更小，通常表现出更强的生物活性。动物实验显示，摄入纳米级塑料后，对肠道和造血系统造成的影响可能比大颗粒塑料更明显。

研究发现，小鼠口服微塑料或纳米塑料后可出现肠道菌群失衡，并伴随造血系统异常，提示肠道微生物变化可能影响全身健康。

机制上，纳米塑料可穿过肠上皮紧密连接进入黏膜层并直接接触微生物，导致细菌膜受损、通透性增加，甚至引发部分菌体死亡。

此外，小鼠长期口服约2微米的聚氯乙烯微塑料会出现肠道损伤，并伴随菌群结构和代谢物改变，提示即使低剂量、长期摄入也可能对肠道健康构成风险。

√化学效应：塑料中的添加剂可能释放出来

塑料并非单一材料，生产中常加入增塑剂、稳定剂、阻燃剂等以改善性能。这些添加剂进入人体后可从塑料颗粒中释放，产生额外毒性。

例如，常见增塑剂邻苯二甲酸酯（如 DEHP）长期暴露可导致胆固醇代谢紊乱。研究表明，DEHP 还能改变肠道微生物组成，影响胆汁酸代谢，并通过肠—肝轴干扰肝脏胆汁酸合成。

这表明，微塑料相关化学物质不仅影响肠道，还可能进一步影响全身代谢。

此外，不同塑料的效应存在差异，如聚苯乙烯较聚乙烯或 PET 更易吸附有毒物质，因而可能对肠道微生物产生更强干扰。

√载体效应：微塑料可能“搭载”其他污染物进入肠道

微塑料和纳米塑料还有一个特殊问题：它们表面积较大，容易吸附环境中的其他污染物，例如重金属、持久性有机污染物以及塑料添加剂等。因此，它们可能像“污染物载体”一样，把其他有害物质一起带入人体肠道。

研究表明，微塑料可吸附邻苯二甲酸酯并将其带入小鼠肠道，其在肠道中的累积程度与对微塑料的吸附能力相关，即吸附性越强，越易随微塑料进入并滞留。

在一项联合暴露实验中，小鼠连续 30 天接触被 DEHP 污染的微塑料后，出现肠道通透性升高、炎症增强及菌群结构改变，部分受影响菌群与能量代谢和免疫功能密切相关；同时，与氧化应激和炎症相关的基因表达也发生变化。

这些结果表明，实际环境暴露多为多种污染物共同作用，微塑料可与其他化学物协同影响，产生更复杂甚至更强的健康效应。

②抗生素耐药基因（ARGs）

抗生素耐药基因（ARGs）是赋予细菌抗药性的遗传信息，可随可移动遗传元件在细菌间传播，近年来被视为重要的新型环境污染物。

ARGs 广泛存在于土壤、水体和动物粪便中，并可通过受污染的食物或饮水进入人体肠道。进入体内后，这些基因可通过“水平基因转移”在细菌间扩散，使原本不具耐药性的菌获得抗生素抵抗能力；一旦转移至致病或机会致病菌，可能增加耐药感染风险。

在谷禾健康检测报告的抗生素耐药风险评估中，部分用户即使近期并未使用抗生素，仍检出较高的耐药风险。这可能与抗生素耐药基因在环境中的污染及其传播有关。

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<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

目前研究主要聚焦两个问题：一是 ARGs 在肠道中的传播效率，二是其对肠道微生物群组成的影响。

在肠道内，细菌可通过转导（病毒介导）和接合（直接接触）等方式交换遗传信息，促进共生菌与潜在致病菌之间的基因传播。随着生物信息学技术的发展，研究人员已能更准确识别耐药基因的宿主及其在群落中的传播频率，为制定干预策略、遏制耐药基因扩散提供了依据。

③药品和个人护理产品（PPCPs）

药品和个人护理产品（PPCPs）包括抗生素、止痛药、抗抑郁药、激素、防腐剂、紫外线滤镜和化妆品等，正成为重要的环境污染物。它们主要通过废水排放和农业径流进入环境，且难以在传统处理系统中完全降解，从而对水生生物和人类造成长期、低剂量暴露风险。

越来越多证据表明，PPCPs 即使在环境相关浓度下也可扰乱肠道微生物群的组成、多样性和功能。例如，常见抗菌剂三氯生可降低Lachnospiraceae 和 Ruminococcaceae 的丰度，同时增加促炎的变形菌门；在小鼠中，长期暴露还会改变微生物代谢通路，损伤上皮屏障并加重结肠炎。

非抗生素类 PPCP，如卡马西平和氟西汀，也能调控与神经递质代谢和应激反应相关的微生物基因表达。斑马鱼研究显示，氟西汀暴露可增加放线菌丰度并改变氨基酸生物合成通路，可能影响神经行为。此外，多种 PPCP（如 NSAIDs 和紫外线滤镜）联合暴露的人群研究发现，胆汁酸代谢改变和短链脂肪酸（SCFA）下降，提示其与炎症和代谢综合征相关。

尽管已有进展，关于长期效应、混合暴露及个体差异仍存在明显不足。目前多数功能研究集中于啮齿动物或水生模型，缺乏人群高分辨率纵向数据。未来需结合宏基因组、代谢组和转录组等多组学与环境暴露评估，以阐明其与肠道菌群失调的因果关系。

总体而言，污染物对肠道微生物群的影响具有复杂性和动态性：短期暴露多为可逆改变，而长期暴露（尤其在动物中）可导致持续性改变。但在人类中的长期证据仍有限，有待进一步纵向与干预研究验证。

03
机制解析：从分子途径到系统效应

污染物引发的肠道微生物群改变通常源于直接与间接机制的共同作用。直接作用包括氧化应激、膜损伤、基因毒性及群体感应干扰，常见于重金属、抗生素和纳米颗粒。

间接作用则通过诱导宿主的代谢、内分泌和免疫反应改变微生物组成。例如，全氟化合物可通过影响胆汁酸代谢和免疫状态重塑肠道菌群。这些过程涉及氧化应激反应、芳香烃受体（AhR）信号激活、肠上皮屏障受损及黏膜炎症增强等通路，不仅驱动菌群变化，也可能进一步影响全身健康。

▸ 氧化应激在微生物群破坏中的核心中介作用

氧化应激是连接环境污染暴露、肠道菌群失衡与宿主肠道损伤的关键机制。重金属、微/纳米塑料、持久性有机污染物、农药及电离辐射等进入机体后，主要通过两条途径升高活性氧（ROS）：一是受损线粒体电子传递链产生的线粒体 ROS，二是细胞膜 NADPH 氧化酶系统（NOX/DUOX）生成的 ROS。

√ 污染物干扰线粒体导致氧化失衡

当污染物干扰线粒体氧化磷酸化时，会增加复合物 I 和 III 的电子泄漏，降低膜电位并产生过量 ROS，进而引发脂质过氧化、DNA 损伤和细胞凋亡。与此同时，NOX1、NOX2 和 DUOX2 虽参与应激和免疫防御，但长期过度激活会削弱肠道屏障并促进慢性炎症。

因此，线粒体与 NOX/DUOX 来源的 ROS 共同导致肠道氧化还原失衡，不仅损伤宿主细胞，也进一步改变肠道微生态结构与功能。

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上面示意图展示了污染物促进肠道氧化应激的两条主要途径：

（1）污染物损伤线粒体呼吸链，导致线粒体 ROS 过量产生；
（2）污染物激活肠上皮细胞表面的 NOX/DUOX 酶系统，进一步促进 ROS 生成。

这两类 ROS 来源可相互作用并产生放大效应，加剧肠道氧化还原失衡。持续升高的 ROS 会损伤紧密连接、削弱黏液层并扰乱微生态，促进炎症发生。

√ 过量活性氧会削弱肠上皮的防御功能

过量活性氧（ROS）还会降低肠上皮防御功能，增加通透性，使脂多糖（LPS）等微生物产物更易穿过屏障进入体内，形成“肠漏”，进而促进促炎菌增殖、抑制有益菌，导致菌群失调。

在分子层面，ROS 可激活 MLCK/肌球蛋白及 NF-κB/MAPK 通路，下调闭塞蛋白、ZO-1 等关键屏障蛋白并增强炎症因子释放，形成“氧化应激—屏障损伤—菌群失调—炎症”的恶性循环。

同时，肠道微生物也能调控 ROS 水平。共生菌产生的乳酸及相关信号可激活上皮细胞 NOX，促进 ROS 生成并调节干细胞更新：生理水平有助于维持稳态，过量则可能引发异常增生和菌群紊乱，体现宿主—微生物相互作用对肠道生态的影响。

√ ROS还扰动代谢平衡

短链脂肪酸（SCFA），尤其丁酸，可通过G蛋白偶联受体和 Nrf2/ARE 通路减轻氧化应激、增强屏障功能；而菌群失调导致 SCFA 减少时，抗氧化与屏障保护能力随之下降，使肠道更易受损。

因此，在颗粒物、辐射、农药等环境暴露下，ROS 介导的屏障破坏与菌群失调可能成为系统性炎症和代谢紊乱的起点，并通过肠—肝轴、肠—脑轴影响全身健康，为污染暴露与疾病之间的关联提供了重要机制解释。

▸ AhR 作为连接环境感测与肠道免疫的集成枢纽

芳香烃受体（AhR）信号通路是环境污染物毒理作用的关键枢纽，连接外源物代谢与免疫调控。AhR 在胞质中通常与热休克蛋白 90（HSP90）和 X 相关蛋白 2（XAP2）等伴侣蛋白形成复合体；当内源或外源配体结合后，复合体构象改变、伴侣蛋白解离，促使配体-AhR 复合体转位入核。

AhR连接污染物、肠道菌群与免疫机制

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许多环境污染物，如 TCDD、二噁英、多氯联苯（PCBs）和多环芳烃（PAHs），都可以作为 AhR 的外源性配体，激活肠上皮细胞和免疫细胞中的 AhR 信号通路。

AhR 被配体激活后由胞质转位入核，与核转运子 ARNT 形成异二聚体，并结合芳香烃响应元件（AHRE），调控靶基因表达，从而影响外源物代谢、免疫反应、肠道屏障及微生物群组成。

√ AhR 过度激活与肠道炎症失衡

AhR 信号具有明显的“双向调节”作用。不同来源的配体会产生不同的生物学效应。外源性有毒污染物，如 TCDD、二噁英、PCBs 和 PAHs，通常会导致 AhR 持续、过度激活。

这种异常激活可上调多种代谢酶，例如 CYP1A1、CYP1B1 和 ALDH3A1，同时促进炎症因子 IL-6、TNF-α 和 IL-1β 的释放。长期来看，这会增强氧化应激，破坏肠道黏膜平衡，并推动慢性肠道炎症和菌群失调的发生。

√ 内源性AhR配体的保护作用及其免疫调控机制

相比之下，内源性或肠道微生物来源的 AhR 配体通常发挥保护作用。例如，肠道菌群代谢色氨酸后产生的吲哚类代谢物，如吲哚-3-醛（I3Ald）和吲哚-3-乙酸（IAA），可以温和、短暂地激活 AhR。这种生理性 AhR 激活有助于促进 IL-22 分泌，增强上皮修复能力，维持黏液层和杯状细胞功能，并支持肠道免疫耐受和黏膜稳态。

此外，AhR信号还与氧化应激和炎症通路密切交互。AhR 的激活可以影响 NF-κB 信号通路和 NLRP3 炎症小体活性，从而参与调节炎症因子的产生。同时，它也会影响短链脂肪酸（SCFA）水平、杯状细胞功能以及肠道微生物群组成。因此，AhR 可以被看作是整合“污染物暴露—微生物代谢—免疫炎症—氧化应激”信号的关键节点。

总体来看，适度的 AhR 激活有助于维持肠道屏障完整性、促进组织修复并保持免疫平衡；而污染物诱导的持续 AhR 过度激活，则会打破这种平衡，使肠道微环境从稳态转向氧化应激、慢性炎症和菌群失调。

▸ 肠道屏障完整性的破坏

肠道屏障是连接宿主与外界的首道防线，由黏液层、上皮紧密连接和免疫成分协同维持稳态。环境污染物通过诱导氧化应激、炎症因子过度产生及直接损伤上皮蛋白，破坏屏障结构，增加通透性并引发菌群失调。

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环境污染物可通过多种方式损伤肠道屏障。主要机制包括：

（1）减少杯状细胞分泌黏蛋白 MUC2，使黏液层变薄；
（2）通过 ROS 相关氧化应激信号，下调或破坏紧密连接蛋白，如 occludin、claudin 和 ZO-1；
（3）激活 MLCK 和 PKC 等信号通路，引起细胞骨架收缩。

这些变化会使肠上皮细胞之间的连接变得松散，增加肠道通透性，从而使肠腔内的细菌、脂多糖（LPS）和其他毒性产物更容易穿过肠屏障，进入黏膜甚至全身循环，最终促进慢性炎症和肠道菌群失调。

√ 环境污染物诱导的肠道屏障损伤与炎症级联

肠道黏液层是保护上皮的第一道防线，兼具物理与生化屏障功能，可阻止病原体和毒素接触上皮细胞。污染物如双酚 A（BPA）可通过诱导线粒体功能障碍和氧化应激，抑制杯状细胞分泌黏蛋白 2（MUC2），使黏液层变薄，降低对细菌和毒素的防御能力。

MUC2 表达受 p53 等转录因子调控，其下降会显著削弱黏膜保护。研究表明，黏液屏障受损是溃疡性结肠炎等炎症性肠病的早期特征之一，可促进微生物易位和炎症发生。

同时，污染物还会破坏上皮细胞间的紧密连接。PM2.5 及镉、铅等重金属可通过氧化应激下调 occludin、claudin 和 ZO-1 等蛋白，增加肠道通透性；MLCK 和 PKC 的激活则引发细胞骨架收缩，扩大细胞间隙，加重“肠漏”。

持续的屏障损伤使 LPS 等微生物产物进入血液，与免疫细胞表面的 TLR4 结合，激活 NF-κB 炎症通路，进而引发内毒素血症、代谢紊乱和免疫失衡，形成恶性循环。

因此，肠道屏障既是污染物损伤的直接靶点，也是连接污染暴露、氧化应激、菌群失调与全身炎症的关键环节，其破坏会打破宿主与微生物平衡，并推动局部炎症向全身性病变发展。

▸ 免疫炎症反应的扩增与持续性

在氧化应激和屏障破坏后，环境污染物会引发一连串免疫激活，可能从急性黏膜炎症进展为慢性系统性失调。持续暴露维持细胞因子的产生，招募免疫细胞，改变肠道微生物群，形成自我强化的炎症和氧化损伤循环。

正反馈循环推动污染物诱导的慢性炎症

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√ 污染物驱动的免疫失衡与炎症放大机制

炎症早期，模式识别受体尤其是 TLR4 识别 LPS 或污染物信号，激活 MyD88–NF-κB 和 MAPK 通路，促进 IL-6、TNF-α、IL-1β 等产生；短期有利于防御，但持续激活会转为慢性炎症。重金属和多环芳烃（PAHs）还可激活 NLRP3 炎症小体，促进 IL-1β、IL-18 过度释放，放大炎症。

ROS 还促进巨噬细胞向促炎 M1 型极化并抑制 M2 型，导致炎症加重；同时，污染物促进 Th17 分化和 IL-17A 释放，抑制 Treg 及 IL-10，削弱抗炎调节。

此外，污染物引起菌群失调，减少产短链脂肪酸（SCFAs）的有益菌，降低丁酸盐水平，削弱其对 HDAC 和 NF-κB 炎症通路的抑制作用，使炎症更难终止。

√ AhR配体缺失与炎症正反馈循环

同时，能代谢色氨酸的共生菌减少，导致 AhR 配体（如吲哚-3-醛）生成下降，削弱 IL-22 介导的黏膜修复，使受损屏障更难恢复并加剧炎症。

因此，污染物、ROS、LPS、炎症因子与菌群失调形成正反馈循环：污染物诱导 ROS，ROS 破坏屏障；屏障受损促进 LPS 移位并激活免疫；免疫反应持续释放炎症因子；炎症与污染物进一步扰乱菌群，减少 SCFAs 等保护性代谢物；这些变化又加重屏障损伤和氧化应激，最终推动炎症长期化。

在全身层面，进入血液循环的 LPS 和炎症细胞因子还可以通过肠-肝轴和肠-脑轴影响远端器官。例如，它们可激活肝脏中的库普弗细胞和中枢神经系统中的小胶质细胞，进而参与非酒精性脂肪肝、神经炎症和代谢综合征等肠外疾病的发生。这说明肠道免疫激活不仅是局部炎症反应，也是污染物导致全身毒性效应的重要机制。

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小结

总体来看，污染物诱导的免疫反应并不是单一、短暂的过程，而是会通过 ROS 过量产生、炎症信号激活、肠道屏障损伤和菌群失调等多个环节相互放大，使急性上皮炎症逐渐发展为慢性、系统性的炎症状态。

理解这一正反馈机制，有助于开发抗炎治疗以及靶向肠道菌群的干预策略，从而减轻污染物相关慢性疾病的发生和发展。

04
总结与展望

过去十年中，越来越多研究表明，环境污染物不仅直接损伤特定器官，还可以通过扰乱肠道菌群，引发全身性毒性反应。这种影响可进一步改变宿主代谢、免疫稳态和疾病易感性。然而，目前该领域仍存在一些关键问题尚未解决。这在一定程度上与传统毒理学长期采用“器官中心”研究模式有关，即更多关注污染物对肝脏、肺、肾脏或神经系统等单一器官的直接损伤，而对肠道菌群介导的全身效应认识不足。

污染物、菌群失调与疾病之间的因果关系仍不清楚

目前多数研究主要停留在相关性分析层面，即观察污染物暴露后哪些菌群发生变化，以及这些变化是否与炎症、代谢紊乱或组织损伤相关。但这类研究往往难以回答一个关键问题：菌群失调究竟是污染物毒性的原因，还是毒性结果的一部分？

换句话说，污染物可能直接损伤宿主组织，也可能先改变肠道菌群，再通过菌群代谢物、免疫调节和屏障功能改变引发疾病。目前很多研究尚未有效区分这两类机制。

此外，宿主自身因素也会影响污染物毒性和菌群反应，包括年龄、性别、饮食结构、遗传背景和基础健康状态等。例如，高纤维饮食可能通过促进短链脂肪酸产生，缓解污染物导致的菌群功能下降；而衰老个体的肠道菌群恢复能力较弱，可能更容易受到污染物影响。免疫调节或解毒代谢相关基因的差异，也可能导致个体对污染物暴露的敏感性不同。

因此，未来研究应更多采用多污染物共暴露模型，并纳入宿主个体差异因素，以更接近真实环境暴露情境。同时，暴露组学、微生物组学和计算建模的结合，有助于解析复杂暴露条件下污染物与肠道菌群之间的网络关系。

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