口腔微生物群的化学语言：天然产物如何塑造健康与失衡

谷禾健康

人类口腔微生物组是一个微生物密集、化学信号持续变化的生态系统。每天刷牙、漱口，背后都有数以百亿计的微生物在牙面、舌背和牙龈沟“分工协作”。它们争夺营养、彼此发送信号，也共同搭建生物膜。不同微生物之间的竞争与协作共同塑造群落结构，并影响宿主健康。

当长期高糖饮食、清洁不足或反复炎症，改变的不仅是单一细菌的数量，更是整个微生物群落的关系网络：多样性下降，变形链球菌、牙龈卟啉单胞菌等潜在致病菌占据优势，而维持稳态的共生链球菌、Rothia 和 Actinomyces 则受到竞争减少。龋齿、牙周炎和牙龈炎等疾病已影响至少数十亿人，口腔微生物群还可能与心血管疾病和神经退行性疾病相关。

究竟是什么让口腔微生物群落从“相安无事”转向“持续失衡”？答案可能不只藏在单一菌群里，也藏在微生物制造的天然产物中。宏基因组研究显示，口腔微生物携带丰富的生物合成基因簇（BGCs），具有生产多样天然产物的巨大潜力。

这些代谢物正被逐渐视为介导微生物相互作用的关键媒介，许多口腔 BGC 与健康或疾病状态相关。它们能够调节细菌附着、生物膜、竞争、铁获取、氧化应激和宿主免疫。研究已在口腔中发现数千至上万个 BGC，且部分基因簇在健康、龋齿和牙周炎状态之间存在差异。

本文将聚焦结构复杂、合成代价较高的非核糖体肽（NRP）和多聚酮（PK），从 mutanofactin、mutanocyclin、mutanobactin、salivabactin 和 enterobactin 出发，追踪它们如何塑造口腔群落，再转向尚未揭示的 BGC 及其调控机制。我们也将进一步追问：口腔菌群检测能否从“检测到哪些菌”，走向“哪些功能正在表达、哪些化学变化正在发生”？

口腔微生物的基因中存在大量能够生产这些化学物质的“基因生产线”，所以研究这些基因簇，有助于理解口腔疾病是如何发生和持续的，也可能帮助发现新的药物或治疗线索。

01 从“谁存在”到“谁在发挥作用”：—口腔微生态的起点

口腔微生物群是一个持续通过化学互作进行适应的动态共同体，维系着口腔健康与疾病之间的微妙平衡。龋齿、牙周炎与牙龈炎等口腔疾病在全球极为常见，估计至少影响着数十亿人。

近年来，口腔微生物群组成还与心血管及神经退行性疾病等系统性疾病相关，这进一步突显了理解其生化影响的必要性。

口腔疾病通常与局部菌群失衡相关

口腔疾病通常与局部菌群失衡相关：微生物多样性降低，而变形链球菌（Streptococcus mutans）和牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）等潜在致病类群占优势。

相较之下，健康口腔往往具有更丰富且更稳定的共生链球菌群，以及罗氏菌（Rothia）和放线菌（Actinomyces）等。它们分别定植于牙齿表面、舌背与龈沟等不同生态位，并通过形成结构化生物膜而发挥保护或致病作用。高糖饮食、宿主炎症反应及遗传易感性等因素都可能打破这种平衡。

口腔天然产物是致病的关键因子

尽管已广泛研究疾病过程中菌群组成的变化，但群落如何在生化层面转向致病性优势状态的机制仍未明晰。天然产物或特定代谢物是细菌用来调控生长、行为与群落结构的关键小分子。这些分子可为阐明微生物失衡的化学驱动因素以及疾病进展中的关键环节提供路径。

按生物合成来源，天然产物通常包括：多聚酮（PK）、非核糖体肽（NRP）、核糖体合成并经翻译后修饰的肽（RiPP）、萜类、糖类、生物碱、杂合分子等，另外还有一些由基础代谢“衍生出来”的小分子。

要合成某一类天然产物，细菌通常需要一整套相关基因协同工作：这些基因常常会和调控、运输和自我保护（避免被自己产物伤害）等基因一起聚在染色体上的某个区域，形成生物合成基因簇（BGCs）。

注：之所以能用计算方法去找这些“基因包”，是因为在 BGC 中常能观察到一些典型“合成机器”——例如PKS（多聚酮合成酶）、NRPS（非核糖体肽合成酶）和萜烯合酶等线索；把这些信息和 DNA 序列一起分析，就能预测可能存在的 BGC。

★ 健康、龋齿与牙周炎状态下的BGC差异显著

研究者已经在大量口腔细菌基因组与宏基因组数据中系统挖掘到了 BGC 的化学潜力。比如，对461个口腔细菌基因组进行绘图，发现近 5000 个 BGC，并且健康、龋齿和牙周炎三种状态下的 BGC 存在明显差异。

口腔微生物群中包含着多种多样的细菌基因簇

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doi: 10.1128/mBio.00321-19.

进一步在唾液和牙菌斑宏基因组中，对牙周炎患者与健康对照进行比较，识别出超过10700个 BGC。从健康与龋齿来源的宏基因组中识别约 4500 个 BGC，其中将近一半在健康与龋齿的宏转录组数据中呈现显著差异表达。

总体而言，这些结果提示：BGC 编码的“化学工具”很可能不仅参与维持口腔生态稳态，也可能在疾病发生发展过程中起到推动作用。

口腔代谢物也能通过多种方式影响宿主和菌群

至于口腔代谢物，已有研究较清楚地描述了一些“典型分子”，例如短链脂肪酸、氨基酸分解产物、挥发性硫化物和细菌素等。

它们可能通过多种方式影响宿主与菌群：例如刺激炎症、削弱组织结构；同时也能改变局部环境，让某些细菌更容易生存。部分代谢物还能像“窄谱抗菌剂”一样，只针对特定竞争者，帮助优势菌更稳地占据生态位。

相比之下，结构更复杂、合成成本更高的 NRP 和 PK 类天然产物，目前仍缺少像“常见代谢物”那样的系统整合研究。原因之一是它们通常需要更庞大的基因组装（对应更大的 BGC），代谢负担也更高，因此这些分子往往更可能承载更突出、更关键的进化与生态功能。

口腔天然产物和口腔代谢物有什么区别？

口腔产生的天然产物和口腔代谢物都可以是细菌分泌/产生的“小分子”，但在研究上侧重点不同：

1）侧重点不同

口腔代谢物：更偏“代谢产物/末端分子”的概念，通常指在口腔环境中实际被检测到的代谢小分子（例如通过代谢组学识别到的酸类、挥发性硫化物、氨基酸分解产物等）。

口腔天然产物：更偏“生物合成来源”的概念，通常指由微生物（或共生体）通过专门的生物合成通路（常见为 BGC）产出的次级代谢类小分子，常结构更复杂、更具“化学武器/信号分子”属性。

2）生成机制通常不同

天然产物往往对应明确的合成体系：例如 PK、NRP、RiPP、萜类等，背后常有成簇的基因（BGC）与关键酶（如 PKS、NRPS、萜烯合酶）。

代谢物更多反映“基础代谢+环境适应”的结果：糖酵解、氨基酸代谢、脂代谢以及厌氧发酵等都会产生大量代谢终产物，不一定需要典型 BGC。

简单比喻：代谢物更像“日常加工后的产物清单”；天然产物更像“特定工厂按配方定制的功能性化学品”。

3）结构复杂度与功能定位

天然产物通常结构更复杂、合成代价更高，常与竞争/协作、生态位塑造、抗性或抑菌等功能相关（当然也有例外）。

代谢物结构相对更“基础”，功能可能同样重要，但更常体现为改变pH、引发炎症、影响营养环境、产生气味/刺激性等。

4）是否有重叠？

有

现实中一些天然产物也会在代谢物检测中出现；但许多代谢物可能不被归类为“天然产物”，因为它们并非来自典型 BGC 的次级代谢体系，或结构/机制不满足“天然产物”研究框架。

02 已被解析的关键分子：从附着、竞争到铁获取

目前得到充分表征的口腔多聚酮（PK）、非核糖体肽（NRP）及其杂合代谢物，绝大多数来自革兰阳性兼性厌氧菌——变形链球菌（Streptococcus mutans）。它虽以形成致龋生物膜著称，却也是 NRP、PK 与 RiPP 等生物活性天然产物的丰富来源。

非核糖体肽类物质以及多聚酮化合物

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doi: 10.1146/annurev-biochem-051024-050248.

下表概览本节的六类代表性分子；随后将沿“分子如何改变群落”的顺序展开。

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Mutanofactin —促进口腔早期定植的天然产物

2021 年，研究人员发现mutanofactins——一类由少数变形链球菌临床分离株产生、能促进生物膜形成的脂肽。

该家族包含五种两亲性脂肽，由 N-酰基脂肪酸部分连接短肽骨架。主要代谢物 Muf-697 的末端 PK 部分含噻唑取代基；Muf-458、-539、-541 与 -607 则具有不同末端基团。机制研究表明，Muf-697 可非特异性结合于变形链球菌细胞表面，提高表面疏水性，并通过物理化学作用促进附着和后续生物膜形成。

其生物合成呈典型装配线模式：先以十碳-2,4,6,8-四烯酰链起始修饰 L-苯丙氨酸，再经两个 NRPS 模块与两个 PKS 模块延伸；新生链最终在缩合域介导的罕见末端酯化中引入 L-乳酸并释放，形成 Muf-697。装配线不同步骤的水解会产生多种旁路产物。

mutanofactin的生物合成及促进生物膜形成的能力

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doi: 10.1146/annurev-biochem-051024-050248.

★ mutanofactins能促进链球菌等形成生物膜并定植与口腔

在完成 mutanofactins 全合成并开展微生物学分析后发现，Muf-697 能促进变形链球菌及戈登链球菌、口腔链球菌等早期定植者形成生物膜，对具核梭杆菌与不动杆菌的影响则很小，提示它对早期群落构建具有选择性。

尤为关键的是，该分子能够使黏蛋白包被表面发生膨胀，从而帮助变形链球菌附着于原本难以定植的黏蛋白层。muf BGC 在早期指数生长期表达达到峰值，恰好对应初始附着的关键窗口，也支持其在多微生物生物膜建立中的作用。

Mutanocyclin与Reutericyclin —抗菌前体到功能再利用的天然产物

含四元酸（tetramic acid）的天然产物以 2,4-吡咯烷二酮核心为特征，在多种生态位中可表现抗菌、抗真菌和细胞毒性。

★ Reutericyclins具有抗菌性，还能减轻体重增长

Reutericyclins 就是一种此类化合物，最初发现于肠道微生物罗伊氏乳杆菌，由混合型 NRPS–PKS 基因簇编码，包含 A–C 三种 N 连接脂肪酰侧链长度不同的同系物。它们是强效质子离子载体，可在纳摩尔浓度破坏广谱革兰阳性菌的跨膜 pH 梯度；在小鼠中还被报道可减轻利培酮相关体重增加并引起与瘦型相关的微生物组变化。

mutanocyclin的生物合成及其生物活性

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doi: 10.1146/annurev-biochem-051024-050248.

★ mutanocyclin影响免疫反应、降低变形链球菌丰度

同源 muc 基因簇在一些（约14%）已测序的变形链球菌里能找到。研究显示，带有 muc 的菌株通常不主要产出 reutericyclin，而是生成缺少脂酰侧链的 mutanocyclin。

这条脂酰侧链很关键：当它缺失时，mutanocyclin 的抑菌/杀菌能力会明显减弱——它往往只对少数口腔细菌表现出较弱作用；而 reutericyclin 则更“强势”，能在实验性的合成生物膜里显著降低接近 40 个口腔细菌类群的丰度，从而明显改变群落结构。少数仍携带 muc 的菌株也能产生 reutericyclin，但其产生量通常比 mutanocyclin 低约一个数量级。

mutanocyclin 可能被“再利用”于不同生态功能：它不仅可能影响免疫反应或屏障环境（如在 Matrigel 栓实验中降低白细胞浸润），还可能通过影响信号通路（例如调节 PKA 亚基 Tpk2 及下游 SFL1）来抑制白色念珠菌的菌丝形成。但它对生态的作用并非单向：近期多物种生物膜研究表明，mutanocyclin 可能会降低变形链球菌丰度，同时也能增强戈登链球菌、血链球菌等对变形链球菌的拮抗效应。也就是说，它更像是在塑造“群落博弈”的规则，而不是单纯地只杀一种细菌。

在机制上，reutericyclin 和 mutanocyclin都来自同一条“混合装配线”：NRPS–PKS共同参与合成，先形成带有吡咯烷-2,4-二酮核心的骨架。接着，reutericyclin的前体会先被氨基酸酰化加上特定修饰；然后由 mucF 编码的脱酰化酶把脂酰基等部分“去掉”，生成 mutanocyclin。

Mutanobactin —结构多样、功能多面的天然产物

在已表征的变形链球菌特殊代谢物中，mutanobactin 是功能谱最广的一类。对应 mub BGC 在超过 30% 的变形链球菌基因组中存在，显示出潜在的进化优势。此前研究已关注其结构、对白色念珠菌菌丝形成的抑制，以及与氧化应激耐受相关的性质。

注：迄今已发现逾 50 种同系物。Mub-A 至 Mub-D 最丰富且结构已解析。Mub-A 至 Mub-C 含有罕见的 1,4-噻氮杂环庚烷环；Mub-D 不具该结构，而有 7-甲基取代。其大环结构源于具有一定“宽容性”的 NRPS–PKS 装配线：末端还原域释放高反应性线性醛中间体，后者自发进行非酶促大环化，产生所观察到的化学多样性。

★ Mutanobactin高浓度下能抑制戈登链球菌、不动杆菌等

Mutanobactin的作用不仅限于抗氧化耐受。Mub-A、Mub-B 和 Mub-D 可抑制白色念珠菌的菌丝形成，并下调与毒力相关的 ECE1 和 SAP2；其中半数最大抑制浓度约为 5.3 μM。去除脂质侧链的截短类似物活性显著降低，说明脂质结构域至关重要。

较高浓度（通常 >50 μM）下，它们还可对戈登链球菌、不动杆菌及口腔放线菌产生抗菌作用。

★ Mutanobactin 也可能调节宿主反应

Mub-B 被报道可改变多种促炎细胞因子的水平；Mub-D 在约 5 μM 时可促进人牙髓干细胞与人骨髓干细胞的增殖和分化。

综合来看，这类分子可能同时参与变形链球菌毒力与宿主互作。但其在天然多物种口腔群落以及真实生理浓度下的具体作用仍需进一步研究。

Mutanoclumpin —协同驱动生物膜与龋齿的天然产物

最新表征的变形链球菌 NRP–PK 杂合 BGC 编码 mutanoclumpins。该途径产生两种结构不同的代谢物 MC-584 与 MC-586；二者在可能由末端还原酶域催化的最终大环化步骤分叉。

★ mutanoclumpins可能是变形链球菌致龋关键

人牙菌斑的宏基因组与宏转录组分析显示，mutanoclumpin BGC（mcg）与龋齿相关；更值得注意的是，mcg 表达与龋齿相关样本的关联强于变形链球菌自身的 16S 丰度。这一发现强调，功能活性有时比物种是否存在更能反映疾病状态。

MC-584 与 MC-586 需要共同存在，才能恢复 mcg 敲除突变体的生物膜形成，显示出双代谢物协同机制。两种化合物分别与变形链球菌细胞表面结合，并诱导不同的多细胞形态，共同构成生物膜结构。

该研究进一步提示：理解口腔致病性，不能只追踪单一菌或单一代谢物，也应解析由 NRPS/PKS 产生的生物膜代谢物之间的协调作用。

Salivabactin：—源自口腔益生菌产生的天然产物

Salivabactin 由人源口腔益生菌唾液链球菌 K12（Streptococcus salivarius K12）产生，与其知名的抗菌 RiPP 类 salivaricins 一同构成抗菌武器库；相关 BGC 均位于 pSsK12 巨型质粒上。

★ Salivabactin对多种革兰阳性病原菌具有活性

该分子在体内外对多种革兰阳性病原体表现强效活性，尤其针对化脓性链球菌（A 组链球菌，GAS）。体外对 GAS 的 MIC 约为 2 μg/mL，杀菌效力可与青霉素 G相当；它还抑制肺炎链球菌、变形链球菌和金黄色葡萄球菌。

唾液分泌素的生物合成、调控机制

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doi: 10.1146/annurev-biochem-051024-050248.

在 GAS 坏死性肌炎小鼠肌内感染模型中，纯化 salivabactin 的保护效应与同剂量青霉素 G对照相当。尽管其体外对革兰阴性菌无活性，在大肠杆菌异源生产时却显示明显细胞毒性，提示跨膜转运可能限制了其对革兰阴性菌的抗生素活性。

注：salivabactin 由 sar 基因簇编码的 trans-酰基转移酶型 PKS–NRPS 杂合装配线合成，核心酶包括 SarD、SarE、SarF、SarG、SarH 和 SarJ。异源表达及纯化酶体外重构证明，这六种酶构成合成所需的最小机器。其末端硫酯酶域属于新亚家族，可连续催化水解、脱羧和 β-羟基消除，生成决定其独特结构的末端二烯部分。复杂的合成机制体现了唾液链球菌 K12 作为多功能抗生素生产者的潜力。

Enterobactin —一种可作为高效铁载体的天然产物

黏液罗氏菌（Rothia mucilaginosa）是常见口腔成员，近年被证实为首个产生儿茶酚型铁载体 enterobactin 的口腔共生菌；此前，人们认为该分子主要局限于致病性肠道细菌。Enterobactin是自然界已知铁亲和力最高的分子之一。这种超高亲和力使细菌即使在宿主以封存铁为防御策略时也能获取铁，因此与微生物竞争和宿主营养免疫调节密切相关。

★ 罗氏菌产生的enterobactin特异性影响不同链球菌

基因组学、代谢组学和核磁共振分析共同证实：黏液罗氏菌 ATCC25296 可在营养受限条件下通过 NRPS 途径合成 enterobactin。尽管其 BGC 与大肠杆菌同源性很低，仅 NRPS 基因与大肠杆菌 EntE–EntB 融合蛋白有约 41% 相似性，但 NMR 显示口腔来源产物保留典型结构——由2,3-二羟基苯甲酰-L-丝氨酸构成的环状三聚酯。

类似 BGC 还存在于龋齿罗氏菌（Rothia dentocariosa）与空气罗氏菌(Rothia aeria)，提示该途径在口腔罗氏菌属中较广泛。初步研究显示，黏液罗氏菌来源 enterobactin 可间接对抗致龋变形链球菌与致病金黄色葡萄球菌，同时又对共生菌产生高度物种特异性作用：唾液链球菌与戈登链球菌受益，口腔链球菌生长降低，而血链球菌不受影响。

小编的话

本节围绕变形链球菌及口腔共生菌的 NRPS–PKS 杂合代谢物展开：mutanofactins 用于“早期粘附与生物膜形成”，mutanocyclin/reutericyclin 则在“抗菌与免疫调节”之间切换，而 mutanobactin、mutanoclumpin 进一步指向更复杂的功能协同。

值得注意的是，许多现象并不完全由单一菌种决定，反而更受关键代谢物的表达水平牵引：当 BGC 活性与龋齿相关性强于 16S 丰度时，疾病更像是被代谢网络驱动而非单纯被物种“占领”。小编认为，未来口腔致病机制研究不应只追踪“谁来了”，还要追问“它在什么营养与生态压力下，用了哪些物质”。这样才能真正理解天然产物如何把共生转化为致病。

03 口腔菌群中的待解锁天然产物：从基因簇潜力到功能验证

目前我们已经弄清并能“点名”的口腔 NRP/PK 天然产物其实只是很小的一部分。原因在于：口腔里很多微生物的基因组体量不大，通常只有约2–3 Mbp；而一些天然产物“生产能手”（如链霉菌、伯克霍尔德菌）常见基因组能达到约 7 Mbp。基因组更小，往往意味着潜在的 BGC（生物合成基因簇） 可能也相对更少。

不过，即便在这种“基因空间更紧”的情况下，NRP/PK 的基因簇仍然占了不小的比重，这说明它们很可能并不是多余的装饰品，而是对生存与适应很重要、也很有进化价值。

基于下面对变形链球菌、罗氏菌属、具核梭杆菌这三类口腔关键菌群的梳理，我们可以得到一个更清晰的认识：口腔天然产物并不只是由少数“已经被命名的致龋分子”构成，而更像是一套由许多仍在等待解析的 NRPS/PKS 基因簇 共同组成的化学工具箱；这些产物会在不同的生态位、不同的时间节点被“启动”，从而一起塑造口腔群落的状态。

变形链球菌：未表征的调控潜能

除前述已知代谢物外，变形链球菌还携带多个未表征的 NRPS/PKS BGC。代表性例子包括 mutantioxidin BGC（mao）和 BGC2。

★ mao有助于变性链球菌的氧化应激耐受

2010 年对 UA140 和 MT4653 菌株的研究发现，mao 编码一种与氧化应激耐受相关的黄色色素。

mao 约存在于20% 的变形链球菌分离株，并在植物相关乳酸乳球菌及鼻腔定植表皮葡萄球菌中发现同源 BGC。破坏 mao 的变形链球菌突变株暴露于 O2 或 H2O2 时滞后期延长、倍增变慢，提示 mutantioxidin 与氧化应激耐受有关；乳酸乳球菌 KF147 同源 BGC 中 4′-磷酸泛酰巯基乙胺转移酶基因缺失也会显著降低细胞在氧化压力下的存活能力。

★ BGC2可能参与生物膜形成后的功能调控

BGC2 也是一套“基因配方”，由18个基因协作组成，属于 NRPS–PKS 这种混合型合成系统，且常常和 mutanofactin 的 BGC1 同时存在。两者的启动时间不一样：BGC1 更偏向于在细菌刚开始“贴上去”形成附着时就表达；而 BGC2 往往在生物膜逐步建立、进入后期时表达明显增强。

不过，研究者通过敲除 BGC2 发现，生物膜的总体结构和稳定性并没有明显改变。这提示 BGC2 可能并不只是“搭建生物膜本身”的关键零件，而更可能参与生物膜形成后的某些调控或功能细节。

代表性未表征的非核糖体肽类及聚酮类化合物BGCs

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doi: 10.1146/annurev-biochem-051024-050248.

下一步就是弄清 BGC2 主要产物是什么，从而更好理解它究竟在发挥什么作用，以及为什么在同一菌株里 BGC1 与 BGC2 会一起共存？

Rothia：与健康相关、蕴藏着丰富的天然产物潜能

罗氏菌属（Rothia）是人类口腔与呼吸道常见的非运动性、不产孢、革兰阳性球杆菌，以兼性厌氧方式生长。口腔中较常见的三种为空气罗氏菌(R.aeria)、龋齿罗氏菌（R.dentocariosa）和黏液罗氏菌（R.mucilaginosa）：前两者多见于牙菌斑，黏液罗氏菌则是舌背微生物群的重要成员，可形成广泛斑块。

尽管 Rothia 可在临床感染中作为机会性病原体出现，但它通常是健康口腔的关键组成，丰度往往与牙周病负相关；黏液罗氏菌和空气罗氏菌常见于低龋人群，而龋齿罗氏菌则检出于高龋人群。空气罗氏菌还被提出可作为还原硝酸盐的益生菌，与硝酸盐益生元组合用于牙周炎干预。

★ Rothia 潜在天然产物助力口腔稳态

基因组挖掘揭示其天然产物能力远比预期丰富。对 155 个 Rothia 基因组的比较研究发现，80% 至少携带一个 BGC，并将 NRP BGC 分为四个家族。其中一个主要家族是缬氨霉素抗生素 BGC；另一类为见于人源黏液、龋齿和空气罗氏菌的 enterobactin BGC。

研究还发现一种在 Rothia nasisuis与Rothia nasimurium 中常见的新型 enterobactin-like NRP BGC：它虽与 enterobactin BGC 共享保守基因，却编码不同 NRPS 核心，因而被推测产生结构不同的金属结合代谢物以促进定植。

此外，一株来自人类口咽的龋齿罗氏菌对致病奈瑟菌具有明确抗菌活性，其基因组包含六个 BGC，包括 enterobactin BGC 与一个 II 型 PKS BGC。这些线索表明，NRPS/PKS 可能是 Rothia 适应口腔微环境的重要组成；其编码代谢物的结构解析，有望阐明微生物—微生物与微生物—宿主互作的分子基础。

具核梭杆菌：生物膜“桥梁菌”的新兴合成潜力

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）既是人类口腔常见成员，也与牙周疾病相关，是一种革兰阴性、长杆状厌氧菌。它在口腔生物膜中扮演“桥梁菌”：连接早期和晚期定植者，促进生物膜成熟与稳定。

★ 健康相关梭杆菌亚种的NRPS产物潜能

它可与链球菌、放线菌等早期定植者，与韦荣菌、放线杆菌、拟杆菌、二氧化碳嗜纤维菌‌（Capnocytophaga）、卟啉单胞菌等晚期定植者，以及白色念珠菌共聚集。不同亚种与健康/疾病的关联也不相同：虽然F.nuclearum的亚种集中在牙周病的部位，但F.polymorphum和F.vincentii的亚种通常存在于健康的口腔中。

其遗传与代谢多样性仍刚开始被解析。泛基因组研究显示，天然产物 BGC，尤其 NRPS 编码簇，存在亚种特异性分布：NRPS 簇 1 在各亚种中高度保守，而另一个 NRPS 簇 2 则同时存在于多形亚种与文森特亚种。鉴于这两种亚种在健康口腔中的常见性，解析其 NRPS 产物及功能，可能为理解其潜在健康贡献带来帮助。

小编提醒

现有研究表明，口腔微生物虽因基因组较小而携带的 BGC 数量有限，但 NRPS/PKS 基因簇仍在多个关键菌群中稳定存在，说明其产物可能具有重要的生态价值。

变形链球菌的 mao 与 BGC2 分别可能参与氧化应激耐受和生物膜后期调控；罗氏菌的相关基因簇可能通过金属获取、抑制竞争菌等方式促进定植并维持口腔稳态；具核梭杆菌中呈亚种特异性分布的 NRPS 簇，则可能与健康或疾病相关生态位的分化有关。

由此推测，口腔天然产物的作用并非局限于“抗菌”，而可能涉及应激防御、营养竞争、群落交流及宿主互作。未来应结合代谢组学、空间转录组学和基因敲除实验，明确这些基因簇在特定时间与微环境中的产物及功能，从而将“基因组潜力”真正转化为对口腔生态机制的理解。

与口腔菌群检测的潜在衔接：从“群落图谱”走向“功能假设”

这篇文章最重要的一点在于，把关注点从“哪些菌变多或变少”推进到“哪些功能正在被表达、哪些化学分子正在改变生态位”。因此，若将谷禾口腔菌群检测作为观察口腔微生态的入口，其结果可在不越过检测能力边界的前提下，被组织为以下逐层递进的解释框架。

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具体而言，若检测结果提示变形链球菌相关生态位发生改变，可在研究层面提出与 mutanofactin、mutanocyclin、mutanobactin 或 mutanoclumpin 相关的生物膜形成、应激适应和跨物种互作假设；若罗氏菌相关类群处于值得关注的变化状态，则可进一步追问其铁获取与共生竞争的功能背景；而具核梭杆菌的亚种与功能簇分布，则可为“桥梁菌”如何参与群落成熟提供探索线索。这里的关键词是“提出假设”，而不是从物种丰度直接推断某一种代谢物的存在或疾病结论。

对检测解读而言，最有价值的实践并非把某一菌简单标记为“好”或“坏”，而是把样本置回生态网络：采样部位、龋齿/牙周状态、饮食与口腔环境、群落多样性、潜在功能、以及必要时的复测趋势，都应共同进入判断。与本文强调的多组学方向相一致，口腔菌群检测可作为一个初始“群落地图”；当研究或健康管理问题需要更强的功能证据时，再由宏基因组、宏转录组、靶向代谢组或空间成像逐层验证。

04 结语

本文所呈现的并不是一张简单的“有益菌—有害菌”名单，而是一幅由分子互作编织而成的口腔生态图景。变形链球菌产生的 mutanofactin、mutanocyclin、mutanobactin 和 mutanoclumpins，可参与附着、生物膜构建、抗氧化与跨物种竞争；口腔益生菌唾液链球菌 K12产生的 salivabactin，展示了抗菌分子与 pH 环境、群体感应之间的精细配合；Rothia 产生的 enterobactin，则说明共生菌也能通过铁获取和物种特异性互作影响群落。NRP/PK 代谢物因此连接起生物膜、营养、竞争、宿主免疫与疾病表型，并可能借助 BGC 的水平转移和代谢“串话”跨越物种边界。

这也改变了我们理解口腔菌群检测的方式。一次检测看到的菌群丰度，更像是一张“群落地图”，它告诉我们哪些菌群可能在，却未必能说明谁正在表达功能、谁正在释放代谢物。对谷禾口腔菌群检测结果的解读，也应沿着这一思路推进：在物种组成之外，结合样本部位、临床表型与复测趋势；在检测能力允许时，再进一步关注 BGC、代谢组等功能证据。

当口腔健康被看作一个动态生态过程，成为连接群落结构、化学功能和时间变化的观察窗口。谷禾健康关注的，不只是“有哪些菌”，更是这些菌共同构成了怎样的微生态，以及它们可能参与哪些重要功能。依托长期积累的中国人群口腔与肠道菌群数据库，16S检测基础上，结合菌群结构和潜在功能代谢进行综合解读，帮助用户避免只盯着单个“有益菌”或“有害菌”，而是从整体生态和动态变化的角度理解检测结果。

从口腔到肠道，菌群检测的意义正在从“看丰度”走向“看生态、看功能、看趋势”。未来，随着代谢组学、BGC分析、转录组和蛋白等技术的发展，我们将能够更深入地回答“谁在场、谁在发挥作用、产生了什么、如何影响健康”等问题。现阶段，谷禾希望通过更丰富的人群数据库、更规范的检测技术和更清晰的报告解读，为用户建立一扇认识自身微生态的窗口，让检测结果真正服务于长期、科学、个体化的健康管理。

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主要参考文献

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