为什么仅凭几个单一菌种难以预测疾病风险？一项最新CRC研究给出了答案

谷禾健康

结直肠癌（CRC）与肠道菌群之间的关系已有较充分的研究证据，但不同地区、不同人群以及不同研究设计所获得的具体菌群特征往往存在差异。相同细菌在不同队列中，也可能呈现出不同程度的疾病相关性。因此，单纯依赖某一个菌种的出现或丰度变化，往往难以形成稳定、可重复、具有广泛适用性的疾病标志物。

这也意味着，菌群检测真正需要解决的，并不是简单判断“某一种菌增加了还是减少了”，而是要从高度个体化、易受地域、饮食、生活方式及短期生理状态影响的菌群数据中，识别出跨人群、可重复、具有生物学解释力的稳定信号。换言之，疾病相关菌群更可能表现为一种由多个菌种、功能基因、代谢通路及菌群互作共同构成的整体状态。

近日，一篇发表于《Gut Microbes》的研究提出了另一种解释：结直肠癌相关菌群可能并不是由一组固定的菌群物种定义的，而是由不同细菌共同形成某种趋同的功能状态。也就是说，虽然不同患者体内的具体菌种可能并不完全相同，但它们可能通过不同的菌种组合，共同实现相似的营养获取、环境适应、微生物竞争以及与宿主相互作用的功能。

这一发现与谷禾健康构建菌群检测分析模型的基础逻辑高度契合。谷禾并不将检测结果简单建立在单一菌种或单一丰度指标之上，而是依托海量肠道菌群数据，重建和训练菌群基础大模型，在菌种组成的基础上进一步识别菌群功能、代谢通路及其相互作用关系，并通过功能和健康轴提取与疾病状态相关的综合特征。这样，模型关注的就不再是某一个菌种在某一次采样中的短期波动，而是菌群整体是否形成了与特定疾病或健康状态相对应的功能模式。

该研究利用泛基因组和共关联基因簇（CAGs）框架，分析 13 种细菌、3711 个 CAG，并在来自日本、美国和欧洲的三个 CRC 宏基因组队列中评估其关联。结果显示，CRC 与健康相关的菌群特征并不能简单归结为某一类固定物种：谱系内较稳定的“专职型”特征与跨谱系分布的“兼职型”特征可以同时存在，而不同物种之间还出现了功能趋同与组合关联。

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这说明，疾病相关信号可能同时存在于多个层次：既包括菌种和菌株层面的变化，也包括基因簇、功能模块、代谢通路以及不同菌群成员之间的协同或拮抗关系。对于实际检测而言，从单一指标转向多维特征整合，能够减少对某一个菌种、某一个基因或某一次丰度变化的依赖，从而更接近复杂疾病真实的微生态基础。

谷禾健康模型正是基于这一思路，将海量样本中的物种组成、菌群丰度、功能基因、代谢能力、菌群互作及宿主相关健康特征进行系统整合，并通过模型训练识别不同疾病状态下反复出现的功能组合和代谢网络。由于疾病相关的生态改变可能由不同菌种通过趋同功能共同实现，因此，即使个体之间的具体菌群成员存在差异，模型仍有机会通过更高层级的功能信号识别其共同的疾病相关状态。这也是谷禾健康菌群检测模型能够兼顾准确性、稳定性与生物学解释力的重要基础。

01 从物种组成到更高维度的菌群特征解析

物种组成和丰度是理解肠道菌群的重要基础，也是目前微生物组研究中最常用的信息维度之一。但对于结直肠癌(CRC) 这类复杂疾病，仅依赖单一物种的升高或降低，往往还不足以解释菌群与疾病之间复杂的生物学关系。

这篇研究进一步把分析尺度延伸到了泛基因组和功能基因层面。原因在于，同一物种内部不同菌株的基因组成并不完全一致，而系统发育距离较远的细菌，也可能因为趋同进化、基因获得与丢失，甚至水平基因转移，携带相似功能的基因。

对实际菌群检测而言，研究尺度越细并不意味着单一指标就越有解释力。复杂疾病往往涉及多种微生物、功能和生态关系，因此，如何基于足够大的参考数据库，从多个菌群特征中识别稳定的疾病相关模式，可能比单独追求某一个分类层级更重要。

基于泛基因组的CAG特征解析

泛基因组关注的不是某个物种的一株代表菌，而是这个物种所有已知菌株共同拥有的基因集合。研究重点分析了CAGs（共关联基因簇）。CAG由一组共同出现的蛋白编码基因构成，可以理解为比物种更精细的功能单元。

研究覆盖13种细菌，共分析3711个CAG，并利用来自日本、美国和欧洲的三个独立CRC宏基因组队列进行验证，总体包括379名CRC患者和347名健康对照。

从物种泛基因组到CRC相关gene bin的识别

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值得注意的是，三个队列在具体 gene bin 层面的一致性并不高。作者认为，这可能与测序平台、测序深度、来源人群以及生物学异质性等差异有关。因此，这项研究关注的重点并不是某一个具体 gene bin 能否在不同人群中反复出现，而是不同细菌是否会在更高层面的功能上表现出趋同。

这一点对于菌群检测模型具有重要启发。现实检测中，样本采集、测序深度、个体饮食、药物使用及肠道短期状态，都可能导致部分菌种或基因簇的检测结果发生变化。如果模型过度依赖某一个具体菌种、某一个基因簇或某一个丰度阈值，就可能在不同时间、不同人群或不同检测条件下产生较大偏差。

谷禾健康模型通过海量菌群数据训练，不仅学习单个菌种或基因簇与疾病之间的关系，更重要的是提取多个菌种之间的共同功能、代谢网络和健康状态特征。当某一个菌种在样本中暂时减少，或者某一个功能由其他菌种补偿时，模型可以通过整体功能网络进行综合判断，而不是简单地将局部丰度变化等同于疾病风险变化。

02 作者提出两类基因：专职型和兼职型

-专职型（Specialists）

这位类基因主要集中在某一个特定菌株谱系中，谱系保守性较高，说明它们更可能长期伴随这一支菌株稳定存在。

-兼职型 （Side hustlers）

这类基因并不固定存在于某一个谱系，而是分散出现在不同菌株中，表现出较强的基因组可塑性。

为了描述这种差异，作者设计了一个单系性评分（monophyly score）。

评分越高，说明某个基因簇越集中在特定进化谱系中；

评分越低，则说明这个基因簇在系统发育树上的分布越分散。

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注：“专职型”和“兼职型”更像是描述谱系分布的两个端点，而不是把所有基因硬性分成两个互斥类别。

03 普拉梭菌：同时出现健康和CRC相关基因特征

普拉梭菌是整篇文章里很有代表性的一个例子。

普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）通常被认为是健康相关菌，同时也是重要的产丁酸菌。但这篇研究发现，普拉梭菌内部同时存在健康相关和CRC相关的基因簇。

两者的谱系分布不同。

健康相关CAG具有更高的monophyly score，更符合稳定存在于特定谱系中的专职型特征；

CRC相关CAG则表现出更低的单系性，更接近分散在不同菌株中的兼职型。

这说明，同一种细菌内部可以同时存在不同的功能模块。

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注：这个结果并不意味着CRC相关基因普遍都是“兼职型”。在所有物种中，只有F. prausnitzii表现出明确差异，其他物种在多重校正后并没有出现同样的趋势。CRC相关和健康相关的基因特征中，都可能同时存在两种模式。不同的是这两类特征在不同菌种中的组合和比例。

04 CRC相关菌群另一个特征：功能趋同

当作者把不同细菌中的结直肠癌相关CAG一起分析时，出现了一个重要现象：功能趋同（functional convergence）。

虽然这些基因簇来自不同细菌、不同谱系，但其中反复出现了一些相似功能，尤其包括：

T4SS，IV型分泌系统

T4SS涉及细菌间或细菌与宿主之间的物质传递，也与移动遗传元件有关；

TonB依赖性受体

TonB相关系统参与铁等营养物质摄取；

RagB/SusD家族营养摄取蛋白

RagB/SusD则与复杂营养底物的利用有关。

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这些功能并不相同，但有一个共同点：都与细菌在复杂肠道环境中的生存和竞争能力有关。

作者进一步发现，共有14类蛋白家族反复出现在至少5个不同gene bins和多个细菌物种中。

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这提示，CRC相关肠道环境可能并不是选择某一种固定细菌，而是在选择某些适合这一生态位的功能能力。

这正是谷禾健康模型从菌种层面进一步提取功能和代谢网络的理论基础。模型通过海量菌群数据识别不同物种之间重复出现的功能信号，并将这些功能信号与疾病表型、代谢状态及健康轴进行关联。相比依赖单一菌种丰度的检测方式，功能层面的特征通常具有更强的跨个体解释能力，也更不容易受到某个菌种短期波动的影响。

因此，即使个体A和个体B的菌群组成并不完全相同，只要其菌群在营养摄取、铁竞争、代谢转化、宿主互作等方面呈现出相似的功能网络，谷禾健康模型就有可能识别出两者所处的相近疾病相关状态。这种“不同菌种、相似功能、共同预测”的逻辑，有助于提升模型在不同人群中的泛化能力。

Fusobacterium animalis的多重进化策略

Fusobacterium animalis很好地体现了这种复杂性。

研究发现，它的 CRC 相关 gene bins 横跨高、低不同的单系性评分；其中多个基因簇携带 T4SS 相关功能，但这些功能所在的基因簇具有不同的谱系来源。

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这意味着，即使在同一个物种内，与 CRC 相关的功能也可能同时依赖两种模式：

一部分长期保留在特定谱系中；

另一部分更加灵活，可能经历反复获得或丢失。

CRC 相关生态位对“功能能力”的选择，并不一定要求某一个固定菌株在所有个体中扩张。

05 这些基因信号稳定吗？这一步对检测转化很关键

如果一种菌群特征未来希望用于检测或长期追踪，一个现实问题是：它在同一个人身上是否足够稳定？作者利用纵向样本进一步评估了 pangenome bin 的时间稳定性。

总体上，同一个体不同时间点之间的 gene bin 丰度相关性高于不同个体之间；对大多数研究物种而言，即便经历肠道清洁这样的急性扰动，bin 层面的结构也没有出现大幅变化。这说明，部分菌株/基因层级信号具有一定的个体内持续性。

但稳定性也并非所有菌都一样。Escherichia coli和Fusobacterium animalis的个体内时间相关性相对较低，提示某些菌的基因组构成可能更容易波动。

“时间稳定”并不等于“已经具备诊断价值”：这些信号能否提高 CRC 识别能力，仍然需要在前瞻性人群中与物种水平模型进行直接比较。

同一个人的菌群会变化，但人与人之间的差异往往更大。因此，一个指标是否“异常”，不仅取决于某一次检测值，还与个人长期基线和参照人群有关。未来如果希望提高菌群信号的解释力，横向的人群参照和纵向的个人变化可能需要同时考虑。

06 跨物种基因互作与生态协同

作者进一步做了不同物种 gene bins 之间的两两组合分析，希望寻找“单独看不明显、组合后关联增强或减弱”的候选关系。

研究在Yachida队列中对不同物种的pangenome bins进行了两两组合分析，并在logistic回归模型中加入交互项。仅两两组合就拟合了980,001个模型，随后按照交互项的统计显著性排序，选取前200组进行探索性分析。

一旦从单菌、单基因进入组合分析，可比较的可能性会呈指数式增加。 这项研究仅考察gene bin的两两组合，就产生了接近98万个模型；如果继续加入更多菌种、功能、代谢物以及宿主因素，数据维度还会进一步扩大。因此，高维菌群研究困难的是如何从大量可能的组合中区分稳定信号、偶然共现和统计噪声。

1 协同关联，CRC风险增加

F. animalisbin 66与 Clostridium scindens bin 169

最突出的一组是 Fusobacterium animalis bin 66 与 Clostridium scindens bin 169。

在 Yachida 队列的逻辑回归模型中：

两者同时存在时，模型中的CRC概率约为0.91；而只出现其中一个bin时，CRC概率约为0.45。

注：这里的“0.91”是特定队列、特定统计模型中的条件概率，不能解释为“一个人携带这两个基因簇就有 91% 的患癌风险”。

基于已有生物学知识，作者提出假设：

C. scindens 可能通过改变胆汁酸环境，为携带特定功能基因的F. animalis 提供更加适合的生态位，两者进一步形成协同的CRC相关环境。

注：目前这一点仍然只是统计关联和机制假设。仍需要共培养、动物模型和代谢检测进一步验证。

这里还牵出了一条重要的菌群-胆汁酸-宿主共代谢轴。人体首先在肝脏合成初级胆汁酸，进入肠道后，再由部分肠道细菌进一步转化。C. scindens是一种具有较强胆汁酸7α-脱羟基化能力的细菌，可以将初级胆汁酸转化为包括脱氧胆酸（DCA）在内的次级胆汁酸。DCA与DNA损伤和结肠细胞凋亡抑制有关。

胆汁酸因此并不只是帮助脂肪消化的物质，它同时也是能够影响肠道上皮、代谢和信号通路的活性分子。已有研究还发现，饮食改变胆汁酸输入后，也可能进一步改变肠道微生物对胆汁酸的转化。 因此，这类跨物种组合值得关注的地方，不仅是两种菌同时出现，还有它们是否共同塑造了一个不同的代谢环境。

2 健康相关菌，也可能参与CRC组合

普拉梭菌bin 166 和 F. animalisbin 94

这二者同时存在时，CRC关联明显增强。尤其值得注意的是，普拉梭菌通常被视为健康相关菌，但普拉梭菌 bin 166本身属于低丰度、低单系性评分的“兼职型”基因簇。

这个结果再次说明，用“好菌/坏菌”的物种标签概括一个物种，可能会掩盖菌株和基因层面的差异。

3 协同 / 拮抗型基因组合

例如，Eggerthella bolteaebin 345与 Escherichia colibin 583同时存在时，与较低的CRC概率相关。

协同和拮抗的CRC/健康相关基因组箱

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另一方面，E. colibin 79与Ruminococcus torquesbin 59共同存在时，CRC关联又明显增强。

有意思的是，R. torquesbin 59的单系性评分为1.0，是非常典型的“专职型”；而与它协同的E. coli bin 79则属于另一种谱系分布模式。

这些结果提示，CRC相关菌群更像一个由多个功能模块共同组成的生态网络。

注：该研究目前仍属于探索性工作，提供一种“概念验证”式的方法框架，还不能直接等同于可用于临床诊断的新指标。研究只覆盖 13 种细菌，古菌、真菌和病毒并未纳入；作者强调，未来还需要扩大菌种和人群范围，并结合基因组共线性、质粒分析、机制实验及前瞻性队列进一步验证。

07 结语：从单一菌种到多维菌群特征

这项研究带来的一个重要变化，是将CRC相关菌群的观察尺度，进一步延伸到同一物种内部携带哪些基因、不同细菌是否共享相似功能，以及这些特征之间如何组合出现。

这项科研工作的价值，或许并不在于立即提供一套可直接用于CRC检测的新指标，而在于提出了一种值得进一步验证的研究思路：面对高度复杂且存在显著个体差异的肠道菌群，与其依赖某一个孤立的菌种或功能指标，不如基于大规模、长期积累的真实世界样本，系统识别跨人群、可重复、具有生物学意义的菌群功能模式。只有在足够丰富、多样且持续扩展的样本基础上，才能进一步验证这些功能信号的稳定性、泛化能力及其在疾病预测中的实际价值。

主要参考文献

Lee J, Minot S, Dey N. Pangenome analysis reveals both niche-specific “specialists” and microbial “side hustlers” in colorectal cancer microbiomes. Gut Microbes. 2026 Dec 31;18(1):2728331.