谷禾健康
AI+微生物海量数据
人体肠道栖息着数以万亿计的微生物,它们携带的基因总数远超人类自身。这些微生物参与食物成分的分解与代谢,调节免疫功能,通过“肠-脑轴”与大脑对话,甚至影响功能性补充剂或药物在体内的代谢过程、作用效果与不良反应风险,是连接饮食、营养干预与人体健康的重要纽带。
然而长期以来,这座信息“金矿”始终难以被真正开采:测序技术让我们能够读出海量数据,却难以读懂它们——高维、稀疏、成分性、个体差异巨大,使得传统统计甚至机器学习等方法在这些数据面前越来越显得力不从心和巨大局限性。
例如,样本采集与测序流程缺乏统一标准造成的批次效应、不同人群与地域之间的显著异质性、模型“黑箱”带来的可解释性难题、一个在单一队列上表现出色的模型,换到另一个人群中往往会明显失效;一个预测准确的算法,如果不能给出生物学上合理的解释,也难以获得临床医生的信任。
人工智能(AI) 的到来正在改写这一局面。从随机森林到深度神经网络,再到借鉴大语言模型思路、学习微生物“语言”的基础模型,AI 首次让我们有能力在百万量级的数据中捕捉菌群、代谢与宿主之间复杂的非线性关联,把“哪些菌多了、哪些菌少了”的描述,升级为:
未来面临什么风险、原因何在、如何干预?
哪些微生物及其代谢产物,亦或蛋白层面真正驱动了疾病的发生与发展?
它们通过怎样的分子通路与宿主免疫、代谢和神经系统对话?
能否针对个体的菌群特征,设计精准的饮食、益生菌或粪菌移植干预方案?
本文以《Cell Systems》(2026) 的权威综述为主线,结合《Gut》、《Current Research in Biotechnology》与微生物组-AI 疾病预测系统综述的最新证据,回答业界最关心的五个问题:
肠道微生物组数据难在哪里?
分析方法如何从传统统计演进到基础模型?
AI 取得突破需要跨过哪些数据门槛?
它能否输出多组学、可解释的指标?
全球研究与检测正如何应用 AI?
肠道微生物组下一个十年的竞争,不在测序成本,而在数据规模、数据质量与 AI 能力的综合较量。谷禾健康依托数百万例规模、在统一标准下积累的微生物组、代谢组、蛋白组与膳食调查配对数据,已跨过构建微生物组 AI 基础模型的“平台级”门槛。
肠道菌群检测正从一份“菌群清单”,跃迁为可预测、可解释、可干预的健康决策书,成为连接个人健康管理、临床医学、精准营养与新药研发的关键基础设施。
肠道微生物组被称为人体的”第二基因组”。大量研究已证实,肠道菌群失衡与炎症性肠病、结直肠癌、2型糖尿病、肥胖、代谢相关脂肪性肝病、慢性肾脏病、心血管疾病、自身免疫病乃至抑郁、自闭症、帕金森病等神经精神各类疾病密切相关。
然而,从“关联”走向”应用”始终面临一道鸿沟。《Current Research in Biotechnology》的综述明确指出,肠道菌群数据通常呈现噪声大、稀疏、高维、成分性复杂和异质性强的特征。
而多数 AI 算法恰恰”渴求大量干净且统一的数据”;来自不同来源、平台和方法的数据会引入偏倚与混杂变量。而即使宏基因组数据的成分性、高维性和稀疏性,叠加微生物组研究普遍样本量偏小的现实,加剧了维度bug,限制了传统统计方法的有效性。
换言之,肠道微生物组领域真正的瓶颈,已不再是能否测得出来,而是”能否算得明白、用得上”。这正是 AI 介入的根本逻辑,也是具备大规模、标准化、多组学数据积累的机构在这一轮产业变革中占据先机的根本原因。
人工智能在微生物学中的八大应用潜力方向
Cell Systems 17, February 18, 2026
物种分类谱分析(Taxonomic profiling)
功能注释与预测(Functional annotation & prediction)
微生物组-X 互作(Microbiome-X interactions)
微生物生态(Microbial ecology)
代谢建模(Metabolic modeling)
精准营养(Precision nutrition)
临床微生物学(Clinical microbiology)
预防与治疗(Prevention & Therapeutics)
主流检测技术与数据形态
目前肠道微生物组检测主要依托以下几类技术:
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数据的五大本质特征
1)高维性(High dimensionality)
一份宏基因组样本可产生数千个物种、数百万个基因特征,而单个研究的样本量常仅数十到数百例,”特征数远大于样本数“(p ≫ n)是常态。
2)稀疏性(Sparsity)
丰度表中大量为零值,其中既有真实缺失,也有测序深度不足造成的技术性零值,二者难以区分。
3)成分性(Compositionality)
测序得到的是相对丰度,总和受限于测序深度,一个菌的”增加”可能仅是其他菌减少的数学结果,直接套用常规相关分析易产生伪相关。
4)异质性与批次效应
地域、饮食、年龄、用药(尤其抗生素、PPI、二甲双胍)、取样方式、DNA 提取试剂盒、测序平台均会显著影响结果。《Gut》综述将”批次效应“与”区域效应“列为数据预处理的首要问题。
5)动态性与个体特异性
肠道菌群随饮食、昼夜节律、疾病进程持续变化,横断面数据目前还难以支持因果推断。
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这五大特征共同决定了:肠道微生物组数据的价值释放,高度依赖大样本、标准化流程与能够处理非线性、高维、多模态数据的算法。
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doi:10.1136/gutjnl-2025-335946
第一阶段:传统统计与生物信息学(描述与差异)
早期分析以 α/β 多样性、PCA/PCoA 降维、层次聚类、差异丰度检验(如 LEfSe、DESeq2、ANCOM)和相关网络为核心。
这类方法的优点是透明、机制可解释、适合假设检验,Gut 综述也承认,在需要机制透明度或假设检验的场景中,传统方法依然具有价值。
其局限在于:多为单变量或线性假设;难以捕捉菌-菌、菌-宿主间的非线性与高阶互作;多重检验校正后统计功效显著下降;难以整合多组学。
第二阶段:经典机器学习(预测与特征筛选)
以随机森林(RF)、支持向量机(SVM)、LASSO/弹性网络回归、逻辑回归、XGBoost 为代表的监督学习方法被广泛用于:
疾病分类:区分 CRC 患者与无瘤人群、IBD 亚型、膜性肾病与微小病变肾病等;
结局预测:预测 2 型糖尿病与前驱糖尿病、肿瘤免疫治疗应答、胰岛素抵抗人群的脂肪肝风险、粪菌移植(FMT)疗效;
个体化代谢反应:基于菌群特征预测餐后甘油三酯上升、血糖曲线下面积和 C 肽水平。
Current Research in Biotechnology 的汇总表显示,随机森林是目前应用最广泛的方法之一,可提升分析速度、筛选特征并评估其质量。同时,无监督学习(聚类、降维)被用于菌群分型(如”肠型”)和人群分层。
经典机器学习的局限同样明确:对特征工程依赖较重;在小样本上易过拟合;对早期病变(如早期 CRC)敏感度不足;跨队列泛化能力有限。
第三阶段:深度学习(表征学习与非线性建模)
深度学习的核心进步在于从“人工设计特征”转向“自动学习表征”:
自编码器家族(浅层/深层自编码器、变分自编码器 VAE、卷积自编码器):利用这些方法获得稳健的低维嵌入后,可在五个数据集上实现精确的疾病预测,并优于传统方法;
卷积神经网络(CNN):将菌群数据按系统发育树结构映射为“图像”,利用分类学层级信息;
循环神经网络(RNN)/长短期记忆网络(LSTM):处理纵向时间序列数据,捕捉菌群动态模式;
图神经网络(GNN):建模微生物共现网络与菌-代谢物-宿主相互作用网络;
注意力机制与 Transformer:在特征间建立长程依赖,同时提供天然的“注意力权重”解释。
第四阶段:预训练语言模型与基础模型(通用表征与迁移)
从 2000 年前的 One-Hot、TF-IDF 稀疏编码,到 2013-2014 年的 Word2Vec、GloVe 静态稠密嵌入,再到 2018 年后 ELMo、BERT 等上下文嵌入。
这一思想正被全面移植到微生物组:
将“物种”或“基因”视为“词”,将“样本”视为“句子”,通过大规模预训练学习微生物语言;
蛋白质语言模型用于微生物组蛋白空间的免比对分析(alignment-free);
基于大规模预训练的模型在下游小样本任务上通过迁移学习(transfer learning)实现高效微调。
《Gut》综述在结论中明确指出:“迁移学习和基于语言的预训练有望使 AI 模型更具数据效率、更具生物学根基”。这意味着,谁拥有足够大、足够多样、足够标准化的预训练数据,谁就具备了构建微生物组基础模型的关键先决条件。
基于人工智能的微生物组数据分析工作流
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Zhou T, Zhao F. Gut 2026;75:1432–1446.
方法演进对照
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必要条件
那么,AI 在肠道微生物组领域取得可靠进展需要同时满足以下条件:
1)足量且具代表性的数据
Current Research in Biotechnology 明确指出:“构建可靠输出的稳健机器学习(ML)框架,充足的数据集和强大的算力都是先决条件”。深度学习的主要障碍正是“标注数据稀少”以及“训练数据与真实样本(如临床数据)之间的显著差异”。
2)标准化的全流程质量控制
从采样、保存、提取、建库、测序到生信分析的一致性,直接决定数据能否被合并训练。Gut 综述将“不一致的预处理和缺乏标准化基准”列为可重复性下降的主因。
3)高质量的表型标注
监督学习的上限由标签质量决定。缺乏临床诊断、生化指标、饮食与用药记录的菌群数据,其建模价值大打折扣。研究亦提到,饮食作为重要混杂因素常被忽视。
4)独立队列验证
需要在不同地域、人群、时间的独立数据上验证,采用分层交叉验证应对类别不平衡,避免过于乐观的性能评估。
5)多组学配对数据
仅有物种丰度难以回答为什么,需要代谢组、蛋白组等功能层数据支撑机制解释。
6)算力与算法工程能力
包括超参数优化、正则化、早停、数据增强等防过拟合策略。
数据规模的“三级门槛”
基于现有研究和产业领域实践,可将 AI 应用的数据规模大致划分为三个层级:
◆ 研究级(10²~10³ 样本)
适合经典机器学习(ML)的探索性分类与标志物初筛,但过拟合风险高,结论常难以复现。系统综述和 Current Research in Biotechnology 汇总的大量研究均将“样本量小”列为首要局限。
◆ 转化级(10⁴~10⁵ 样本)
可支撑深度学习模型、跨人群泛化验证、疾病亚型分层,以及较稳健的人群参考区间构建。
◆ 平台级(10⁶ 样本及以上,且含多组学配对)
可支撑微生物组基础模型预训练、罕见表型挖掘、个体化纵向轨迹建模,形成难以复制的数据网络效应。
全球范围内,达到平台级、且兼具标准化流程与多组学配对的数据资源极为稀缺。这正是行业真正的门槛所在。
AI 相对于传统方法与经典机器学习的优势
1)捕捉非线性与高阶互作
AI 能够“捕捉非线性关系、整合多样化数据模态,揭示原本可能被隐藏的细微生物学模式”。菌群生态本身就是一个充满促进与抑制关系的复杂网络(微生物生态模块),线性模型天然难以刻画。
2)端到端表征学习,减少人为偏倚
深度模型自动从原始数据学习特征,降低对研究者先验的依赖。
3)原生的多模态融合能力
可在统一框架内融合菌群、代谢物、蛋白、临床与饮食数据。
4)时间序列与动态建模
RNN/LSTM/Transformer 可对纵向数据建模,实现趋势预警,而非单点快照。
5)规模效应与迁移学习
数据越多模型越强,预训练模型可迁移至小样本疾病,解决罕见病、新适应症样本不足的难题。
6)从预测走向设计
生成式 AI 已被用于抗菌肽设计、噬菌体-宿主匹配、益生菌筛选,实现从分析向创造的跃迁。
多组学整合的三种策略
Gut 综述将多组学整合归纳为三类:
直接数据合并:将不同组学特征拼接后统一建模;
间接数据合并:各组学先分别学习低维表征,再在隐空间融合;
模型融合:各组学独立建模后集成决策。
深度学习,尤其是多模态自编码器与图神经网络,使中间融合成为主流,能够显式建模“菌群-基因功能-代谢物-宿主蛋白-临床表型”的链条。
可解释 AI(XAI):打开黑箱
黑箱是 AI 进入临床的最大障碍之一。
Gut 综述指出,LIME、SHAP、DeepLIFT 和注意力机制等可解释 AI 技术“正被越来越多地采用,以增强可解释性,并使预测与生物学相关性保持一致”。
多尺度人工智能(AI)在微生物组数据挖掘中的应用
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doi:10.1136/gutjnl-2025-335946
在实践层面,可解释 AI 能输出以下可落地的指标:
个体层面:每位受检者的风险评分由哪些菌、哪些代谢通路贡献,贡献方向与强度如何(SHAP 值);
人群层面:全局最重要的特征排序与交互效应;
机制层面:结合代谢建模,将关键菌映射到具体酶基因(如cutC/D)与代谢产物(如 TMA/TMAO);
干预层面:模拟改变饮食或补充特定菌株后,风险评分的预期变化(反事实解释)。
AI 不仅可以输出多组学指标,还能输出具有生物学含义、可被临床与用户理解的解释性因素——前提是模型设计时即以可解释性为目标,并以多组学数据作为机制锚点。
应用方向
1)物种分类谱分析
深度学习模型直接从测序读段中进行物种分类,提升低丰度物种与未培养微生物的识别能力,将序列信息(ATCG)转化为精确的群落组成图谱。
2)功能注释与预测
对质粒、生物合成基因簇(BGCs)、抗生素耐药基因(如万古霉素、大环内酯类耐药基因)以及病毒突变进行识别与功能预测。蛋白语言模型大幅扩展了“暗物质”蛋白的功能注释。
3)微生物组-X 互作
建模微生物组与宿主、药物、疾病之间的三角关系:预测药物被肠道菌代谢的可能性、菌群对药效与毒性的影响,以及菌群特征与疾病的关联。
4)微生物生态
推断微生物间促进与抑制的相互作用网络,预测群落稳定性与扰动后的恢复轨迹。
5)代谢建模
结合基因组尺度代谢模型(GEMs)与 AI,预测小分子代谢转化路径及代谢网络的补全(gap-filling)。
6)精准营养
整合宿主基因、菌群、代谢物(如短链脂肪酸)与生活方式数据,预测个体对食物的代谢反应,给出个性化膳食建议。
7)临床微生物学
从人体样本到病原识别、耐药预测再到临床诊断报告的全流程智能化。
8)预防与治疗
AI 辅助设计益生菌、噬菌体、抗生素、抗菌肽乃至疫苗,是当前最具突破性的前沿之一。
AI+ 大数据微生物组的应用潜力
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Zhou T, Zhao F. Gut 2026;75:1432–1446
疾病预测:系统性证据
一项聚焦微生物组与 AI 疾病预测的系统综述比较了传统机器学习(ML)与深度学习(DL)方法,指出 AI 在识别疾病特异性微生物组模式、提高诊断准确性方面展现出应用潜力,涉及神经系统疾病、心血管疾病等多类慢性疾病。同时,该综述强调,现有研究的方法学异质性较高,亟需建立标准化分析流程,以提高研究结果的可比性与可重复性,推动临床转化。
谷禾健康利用 AI 构建的疾病预测模型,在检出率和敏感性方面在已验证的疾病预测任务中优于既往模型。尽管模型在不同疾病和人群中的适用性与泛化能力仍需持续验证,但这一进展标志着谷禾健康突破传统特征筛选与建模方法的局限,推动疾病预测从依赖有限标志物向整合多维菌群信息升级,为提升早期风险识别与精细化风险分层能力提供新的技术支撑。
Current Research in Biotechnology 的综述则以表格形式汇总了 AI 在 IBD、CRC、T2D、脂肪肝、肾病、移植物抗宿主病等领域的应用,并坦率列出小样本、未控制饮食混杂等局限。
全球趋势小结
综合来看,全球 AI-微生物组研究呈现四大趋势:
1)从微生物组学 + 代谢组的多组学升级;
2)从单一队列向多中心、跨地域数据联合建模,联邦学习成为在保护隐私前提下实现大规模协作的重要方案;
3)从预测模型向可解释、可干预模型演进;
4)从通用模型向基于预训练的领域基础模型发展。
共同的底层约束始终是:大规模、标准化、带高质量表型的多组学数据。
为什么是肠道-肝胆-肾脏轴?
人类代谢组数据库已收录超过 20 万种化合物;这些内源性与外源性代谢物或原样存在,或经人体酶代谢,或经宿主常驻细菌的酶代谢。肠道菌群产生前体物质,经门静脉进入肝脏进行转化(氧化、结合),最终由肾脏排泄——这是一条天然的“多器官-多组学”链条。
任何一个环节的异常,都会在循环代谢物谱上留下可测量的“指纹”。
IJMS(Mashima & Ishige, 2026)的综述还提出了一个对检测行业极具启发的观点:常规临床生化要求空腹采样,正是为了尽量减少饮食输入及其后续宿主与微生物代谢的影响;而现有技术已能检测纳摩尔级的外源性生物标志物。这意味着,饮食、菌群与宿主代谢的交互本身就是信息,而非噪声——只有同时掌握饮食、菌群和代谢数据,才能把“干扰”转化为“信号”。
关键疾病与生物标志物
1)代谢相关脂肪性肝病(MASLD/MASH)
MASLD 已成为全球最常见的慢性肝病,且越来越多患者进展为肝硬化和肝细胞癌。其进展涉及多条通路,其中“肠道菌群—胆汁酸—法尼醇 X 受体(FXR)轴”起关键作用。
甘氨鹅脱氧胆酸(glycochenodeoxycholate)由肝脏 CYP27A1、CYP8B1 等酶生成,又可被肠道菌酶去甘氨酸化,形成肝-肠往返;代谢相关脂肪性肝病患者血浆中该物质蓄积已有报道。菌群调节单独或联合 GLP-1 类药物改善病情的研究也在开展。
2)慢性肾病(CKD)
在 CKD 中,所有已报道的疾病相关生物标志物均由专性厌氧菌产生,其浓度通常在进食后 6~8 小时升高,并随疾病严重程度增加。
典型代表:
氧化三甲胺(TMAO):饮食中肉、蛋、奶来源的胆碱、左旋肉碱和甜菜碱,经厚壁菌门、变形菌门、放线菌门中 cutC/D 基因编码的胆碱-TMA 裂解酶转化为三甲胺(TMA),经门静脉入肝,被黄素单加氧酶 3(FMO3)氧化为 TMAO,再经肾脏排泄。慢性肾病排泄受阻,TMAO 蓄积可引发肾纤维化、炎症和动脉粥样硬化,已被归为尿毒症毒素。
苯乙酰谷氨酰胺(PAGln):同为肠道菌群-宿主共代谢产物,与心血管疾病及慢性肾病患者的认知障碍相关。
此外,吲哚硫酸盐、对甲酚硫酸盐等经芳香烃受体(AhR)等机制影响肾脏疾病进程。
3)药物性肝损伤(DILI)
研究指出,miRNA-122、HMGB1、角蛋白 18、谷氨酸脱氢酶等候选标志物特异性均偏低,目前尚无确立的 DILI 特异性生物标志物。这恰恰是 AI 多组学组合标志物策略的用武之地。
4)新生儿筛查中的菌群干扰
以异戊酸血症为例,亮氨酸除在人体线粒体中代谢外,还可被梭菌属、拟杆菌属、消化链球菌属、丙酸杆菌属等肠道菌的抗生素敏感酶代谢;新生儿接受抗生素治疗可能导致筛查假阳性。这说明不了解菌群状态,就无法准确解读代谢标志物。
AI 多组学的应用
现阶段,新提出的生物标志物在尚未完成验证时,往往以“标志物组合(panel)”形式使用。这与 AI 多特征建模的思路高度契合:单一代谢物易受饮食、菌群、肝肾功能多重影响,特异性有限;而将“膳食摄入—产毒菌丰度及功能基因—血/尿/粪代谢物—肝肾功能指标”纳入统一 AI 模型,才能区分吃进去的多、菌产得多、肝转化得多还是肾排得少,从而给出有指导意义的判断。
数据规模:跨越“平台级”门槛
如前所述,AI 在微生物组领域的核心约束是数据规模、标准化和表型质量。谷禾健康长期深耕肠道菌群检测,已积累百万例规模的肠道微生物组数据,并配套代谢组、蛋白组、膳食调查及健康问卷等多维数据。
这一规模使谷禾处于全球少数具备构建微生物组基础模型条件的机构之列:
足以支撑预训练
百万级样本可用于学习中国人群肠道微生物”语言”的通用表征,再迁移至具体疾病、具体场景。
足以覆盖长尾
罕见菌、罕见表型、特殊人群(婴幼儿、老年人、孕产妇、慢病人群)在大样本中才有足够的统计支撑。
足以构建人群参考
基于大规模健康与亚健康人群,建立按年龄、性别、地域、饮食分层的菌群参考区间,使”偏离正常”有据可依。
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数据质量:标准化是模型可泛化的前提
多篇研究都在反复强调,批次效应和预处理不一致是可重复性的最大敌人。多中心、跨研究拼凑的公共数据往往难以避免这一问题。
同一机构在统一的采样、提取、建库、测序与生信流程下积累的数据,天然具备更低的技术噪声,更适合直接用于大模型训练,从源头保障模型的稳健性与泛化能力。
数据维度:多组学配对打通”菌-代谢-宿主”链
谷禾数据的独特价值在于多组学的配对:
微生物组:回答”有哪些菌、有多少、具备哪些功能基因“;
代谢组:回答”菌群实际产生了什么“,如短链脂肪酸、胆汁酸、TMAO、吲哚类、苯乙酰谷氨酰胺等;
蛋白组:回答”宿主做出了什么反应“,如炎症、屏障、代谢相关蛋白;
膳食调查:回答“输入是什么”,将 IJMS 综述强调的”饮食影响”从混杂因素转化为可建模变量;
健康问卷与临床信息:提供监督学习所需的表型标签。
这正是 Gut 与 Cell Systems 综述所指出的多组学整合方向的实际落地,也是肠-脑-肝胆-肾轴类复杂问题得以被准确解析的前提。
AI 与多组学的结合,将使肠道菌群检测报告发生本质性升级。
从描述到预测
传统报告告诉受检者”某菌偏高、多样性偏低”;基于大数据、AI的下一代肠道菌群报告将告诉受检者:基于你的菌群、代谢与饮食特征,你在代谢、肝脏、肾脏、心血管、肠道健康等维度的风险处于同龄人群的什么位置,未来趋势如何。
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从单点到系统
以肠-脑-肝胆-肾轴为例,报告可整合产 TMA 菌丰度及 cutC/D 功能潜力、胆汁酸代谢菌群、相关代谢物水平与饮食结构,给出“代谢毒素负荷”的系统评估,并指出主要来源于饮食、菌群还是宿主代谢环节。
从结论到解释
每一项风险评分都附带可解释的贡献因素:
哪些菌、哪些代谢物;
哪些饮食习惯在推高或降低风险。
从报告到干预
基于个体特征的精准营养建议(如调整红肉、蛋黄等胆碱来源摄入,增加膳食纤维以促进短链脂肪酸产生),个性化益生菌/益生元选择,以及干预后的复测对比与轨迹追踪,形成 检测—解读—干预—复测的闭环。
从个人到产业
对医疗机构,提供辅助筛查与分层管理工具;
对药企与食品企业,提供菌群-药物互作、功能菌株筛选与临床试验人群分层支持;
对科研机构,提供高质量真实世界数据与分析平台。
如今,我们应当清醒地看到,建立社区级基准与标注数据集,推动微生物学家、数据科学家、临床医生与伦理学家的跨学科协作,开发可解释、可泛化、资源高效的模型——同样是产业界的行动纲领。
肠道微生物组的下一个十年,竞争的焦点不再是测序成本,而是数据规模、数据质量与 AI 能力的综合较量。
人工智能是这一转型的引擎,而大规模、标准化、多组学配对的数据则是引擎的燃料。上万篇的研究清楚表明,只有将饮食、菌群、代谢与宿主表型置于同一分析框架,才能真正读懂人体代谢的全貌。
主要参考文献
Cell Systems (2026). Artificial intelligence in microbiology and microbiome research: foundations, applications and challenges. PII: S2405-4712(26)00013-X.
Zhou T, Zhao F. Artificial intelligence in microbiome research. Gut 2026; 75: 1432–1446. doi:10.1136/gutjnl-2025-335946.
Mashima R, Ishige N. Role of the Gut–Liver–Kidney Axis in Disease Manifestation and Biomarker Alterations. Int. J. Mol. Sci. 2026; 27: 8201. doi:10.3390/ijms27188201.
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Microbiome and artificial intelligence in disease prediction: a systematic review. (S2590-0056(26)00233-X), 2026.