肠道微生物群与大脑衰老：从机制到干预

谷禾健康

记忆力下降、反应变慢、注意力不集中、认知功能减退等问题，正在受到越来越多关注。

尤其是在新冠疫情之后，脑雾、记忆力下降、疲劳和注意力减退等认知相关症状影响了更多人群，也让大脑健康不再只是老年人的话题。

大脑衰老不仅会带来记忆和反应能力下降，还会增加阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的发生风险。随着认知功能逐渐受损，一个人的学习能力、工作效率、生活质量，甚至独立生活能力都可能受到影响。

以往谷禾写过：大脑退行疾病的两个重要诱因：氧化应激和肠道失衡，人的脑部大约有860亿个神经元和数万亿个突触连接，由250-300亿的神经胶质细胞支持，消耗基础氧气中约20%的比例来维持ATP驱动的活动。

这种高代谢特征，也让大脑更容易产生大量活性氧，也就是ROS。同时相比其他组织，大脑的抗氧化防御系统相对较弱。一旦ROS水平长期超过抗氧化系统的清除能力，就可能出现氧化还原稳态紊乱，形成氧化应激。

氧化应激会损伤细胞结构，干扰能量代谢和神经信号传递，也是多种神经系统疾病的重要病理基础。

可以说，大脑是一个高度耗能、也高度脆弱的器官。

过去，人们更多把神经退行性疾病理解为神经系统内部的问题，而相对忽略了外周器官，尤其是肠道，对大脑功能的长期影响。现在，越来越多证据显示，肠道和大脑之间存在一条复杂的双向通讯网络，也就是微生物群-肠-脑轴。

这条通路并不是单一机制，而是通过神经、代谢、免疫和内分泌等多种方式，把肠道微生态状态与大脑功能紧密连接起来。

肠道菌群可以通过自身代谢产物或次生代谢产物，影响氧化应激、系统性炎症、能量代谢、血脑屏障、神经递质和应激反应，进而参与大脑衰老和认知功能变化。

本文将从机制到干预，系统梳理肠道菌群如何影响大脑衰老：包括微生物群-肠-脑轴的核心通路、可能加速认知衰退的风险菌、支持认知健康的有益菌，全面总结包括饮食、生活方式和精准微生态管理等干预策略，希望为关注脑健康的专业人士和大众提供科学、前沿、实用的知识框架。

01
微生物群-肠-脑轴的核心通讯通路

如果说过去对大脑衰老的理解更多集中在中枢神经系统内部，例如神经元损伤、突触丢失、小胶质细胞活化、Aβ相关蛋白病理，那么近年的研究正在把视角进一步前移：大脑衰老并不只是脑内事件，它与肠道微生态、外周免疫、代谢信号和神经内分泌网络密切相关。

肠道微生物群与中枢神经系统之间的双向通讯网络是理解肠道菌群如何影响大脑衰老的基础。

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接下来，我们将从神经通路、代谢通路、免疫通路和内分泌通路四个层面，梳理肠道菌群如何影响血脑屏障、神经炎症、海马功能和认知表现。

神经通路
迷走神经把肠道状态传给大脑

在微生物群-肠-脑轴中，迷走神经是一条非常重要的神经通路。

迷走神经如何把肠道信号传给大脑？

迷走神经是人体最长的脑神经之一，其中约80%的纤维属于传入纤维。

它可以把来自胃肠道的机械刺激、化学信号、免疫状态和代谢变化，传递到脑干孤束核，再进一步影响海马、杏仁核、下丘脑、前额叶皮层等脑区。

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这些脑区分别与记忆、情绪、压力、执行功能有关。因此，当肠道菌群失衡影响迷走神经信号时，最终可能反映为认知表现、睡眠状态、情绪稳定性和压力应答能力的变化。

肠道菌群不是直接发消息，而是先改变肠道信号环境

肠道菌群产生或调节的多种代谢物，包括：短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢物和微量胺类物质等，首先影响的是肠道局部环境，包括肠上皮细胞、肠嗜铬细胞、肠神经系统和免疫细胞。随后，这些局部变化再通过迷走神经、内分泌信号和免疫炎症信号传递到中枢神经系统。

也就是说，肠道菌群先改变肠道内部环境，再通过迷走神经把这些变化翻译成大脑能够识别的信号。

★ 5-羟色胺

——肠道产生，但主要通过信号通路影响大脑

人体外周约90%的5-羟色胺（简写5-HT）由肠道肠嗜铬细胞合成，但肠源性5-HT通常不能大量直接穿过血脑屏障。

因此，肠道5-HT对脑功能的影响，更多是通过调节肠神经系统、迷走神经活性、免疫细胞和内分泌信号间接实现。

已有研究显示，部分共生菌能够促进肠嗜铬细胞释放5-HT，并改变肠道神经活动和胃肠动力。

肠道产生的5-羟色胺通常不能大量直接穿过血脑屏障。因此，它对脑功能的影响，并不等同于“肠道5-羟色胺直接进入大脑”。它主要通过激活肠神经系统、迷走神经传入纤维、免疫细胞和内分泌信号，间接影响脑内神经活动、情绪调节和认知过程。

★ GABA和多巴胺

——更多是间接影响神经信号

除了5-HT，肠道菌群还可能影响GABA、多巴胺等神经递质相关通路。

GABA 能帮助大脑放松。部分乳酸菌和双歧杆菌具有谷氨酸脱羧酶系统，可能参与GABA相关代谢。

比如植物乳杆菌 PS128，被认为是一种有潜力的精神益生菌，能改善情绪和运动功能。

注：目前仍然缺乏脑脊液检测等严格的临床数据来证明这种直接的转化关系。

多巴胺，是大脑的快乐与动力分子，一些肠道细菌也可以影响酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸代谢，并产生酪胺、苯乙胺等微量胺类物质。

这些代谢物可以作用于微量胺相关受体，例如TAAR家族受体，从而影响肠道神经、免疫和内分泌信号。

不过，这里也需要避免一个常见误解：不能简单说“酪胺进入大脑后，会被多巴胺β-羟化酶转化为多巴胺”。事实上，多巴胺β-羟化酶的经典作用，是将多巴胺转化为去甲肾上腺素。

肠道菌群影响多巴胺系统，并不是直接往大脑里输送多巴胺，而是通过间接方式，比如：

调节合成多巴胺的原材料（前体代谢）
发送外周神经信号（如刺激迷走神经）
改变身体的免疫和炎症状态

多巴胺：从肠道到大脑，掌控你奖赏、成瘾与健康的“超级信使”

衰老后，这条肠-脑神经通路可能变迟钝

在衰老过程中，肠道菌群组成、肠屏障功能和色氨酸代谢都会发生变化。这些变化可能影响5-羟色胺合成相关酶，例如色氨酸羟化酶1（TPH1）的表达或活性，并进一步改变肠—脑信号传递。

与此同时，衰老相关的肠道菌群失调，还可能削弱迷走传入神经元功能。也就是说，肠道里的信号还在发生，但大脑对这些信号的接收和响应能力可能下降。

而海马与学习、记忆和空间认知密切相关。因此，当迷走神经介导的肠—脑通讯减弱时，海马神经元活动和记忆编码过程也可能受到影响。

相关动物研究显示，恢复较年轻的肠道菌群组成，或改善肠道代谢环境，可能有助于增强迷走神经介导的肠—脑通讯，并改善部分与衰老相关的认知功能下降。

最新 Nature 研究：神经通路在认知老化中具有因果作用

近期，Cox等人在《Nature》发表的研究进一步证实：

衰老相关的肠道菌群失调，会通过抑制迷走传入神经元功能，削弱大脑接收肠道内感受信号的能力。

这种信号传递受阻，最终会导致海马功能下降和记忆编码受损。

这一发现的重要意义在于，它不仅说明肠道菌群与大脑衰老有关，更进一步证明了：神经通路在认知老化过程中具有直接的因果作用。

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代谢通路
肠道菌群释放的化学信号，如何影响大脑衰老？

如果说迷走神经像是信息高速路，那么微生物代谢产物就像是肠道菌群释放出来的化学信号。

这些信号可作用于肠道、免疫系统、血管内皮细胞，甚至影响中枢神经系统的炎症和屏障功能。其中研究最深入的代谢物，就是短链脂肪酸。

★ 短链脂肪酸：连接饮食、菌群和大脑

短链脂肪酸，简称SCFAs，是膳食纤维经肠道菌群发酵后产生的主要代谢物，主要包括：乙酸、丙酸、丁酸。

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它们不仅作用于肠上皮细胞、免疫细胞和肠神经系统，也可以通过血液循环、迷走神经和免疫调节等途径，影响中枢神经系统功能。

短链脂肪酸在体内存在明显的浓度梯度

一般来说，肠腔和粪便中的浓度最高，门静脉中降低，进入外周血后进一步下降，而进入脑组织或脑脊液中的浓度通常更低。

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因此，短链脂肪酸影响大脑，更可能是先作用于肠道和外周免疫系统，再通过炎症调节、迷走神经信号、血脑屏障和胶质细胞功能，间接影响脑功能。

★ GPR受体：短链脂肪酸发挥作用的关键开关

短链脂肪酸可以通过多种受体发挥作用，其中较重要的包括：GPR43、GPR41、GPR109A。

GPR43（FFAR2）主要对乙酸和丙酸敏感，可以调节免疫细胞活动、炎症因子释放和代谢状态。

在神经炎症模型中，SCFAs可抑制NF-κB相关促炎信号，降低IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症因子表达，并影响小胶质细胞成熟、活化状态和吞噬功能。

GPR41（FFAR3）更多参与肠神经系统、外周神经节和肠内分泌细胞相关信号。丙酸等短链脂肪酸可能通过这一通路影响神经元兴奋性、肠激素释放和自主神经活动。

GPR109A（HCA2）是丁酸和烟酸相关的受体之一。

丁酸除了可以作用于受体，还能作为HDAC抑制剂，通过表观遗传机制调节炎症、神经发生、髓鞘形成和突触可塑性相关基因表达。因此，丁酸对脑功能的影响是受体信号、免疫调节、表观遗传和代谢调控共同作用的结果。

★ 血脑屏障：守住大脑稳定环境的关键屏障

代谢通路影响大脑衰老，一个非常关键的环节是血脑屏障。

血脑屏障由脑微血管内皮细胞、紧密连接蛋白、基底膜、周细胞和星形胶质细胞终足共同构成。它就像大脑的安全门，负责控制哪些物质可以进入脑内，哪些物质应该被阻挡在外。

当血脑屏障完整时，大脑可以维持相对稳定的内部环境；但如果血脑屏障变得薄弱，外周炎症因子、微生物相关分子和其他有害信号就更容易影响中枢神经系统，进而推动神经炎症和认知功能下降。

肠道菌群可以影响血脑屏障的成熟和通透性

研究显示，无菌小鼠的血脑屏障通透性增加，紧密连接蛋白表达下降；而定植正常菌群或补充丁酸钠后，血脑屏障完整性可以得到改善，并伴随occludin、claudin-5等紧密连接相关蛋白上调。

丁酸盐对血脑屏障的保护作用，主要体现在几个方面：

增强紧密连接蛋白表达
提高脑血管内皮屏障完整性
抑制内皮细胞和胶质细胞炎症信号
减少促炎因子对屏障的破坏
降低肠源性LPS等炎症刺激进入循环的机会

在部分衰老或神经炎症动物模型中，丁酸盐补充可降低血脑屏障通透性和脑内炎症负荷。不过，这些效果仍会受到实验模型、剂量、干预时间和宿主状态影响。

★ 色氨酸：连接菌群、情绪和大脑炎症的通路

色氨酸主要有三条代谢方向：

一是进入5-羟色胺通路，参与情绪和神经信号调节；
二是进入犬尿氨酸通路，与神经炎症、兴奋性毒性和免疫反应有关；
三是经肠道菌群代谢，形成吲哚、吲哚丙酸、吲哚乙酸和吲哚乳酸等吲哚类化合物。

肠脑轴上的色氨酸密码：从微生物代谢到疾病靶点

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

当衰老、慢性炎症、肠道菌群失调时，色氨酸代谢方向可能发生偏移。也就是说，同样是色氨酸，最终走向不同代谢分支，对大脑产生的影响可能完全不同。

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吲哚丙酸：具有神经保护潜力的菌群代谢物

在色氨酸代谢产物中，吲哚丙酸（IPA）是较受关注的一种菌群来源代谢物。

部分细菌，例如Clostridium sporogenes，可以通过与fldAIBC基因簇相关的芳香族氨基酸代谢通路参与吲哚丙酸生成。

吲哚丙酸具有抗氧化、抗炎、屏障保护作用，可能通过清除自由基、减轻线粒体损伤、调节AhR/PXR相关信号，以及维持肠屏障和血脑屏障功能发挥保护作用。

在阿尔茨海默病和认知障碍相关研究中，较低的吲哚丙酸水平可能与认知下降、代谢异常或神经退行性改变有关。

注：这类发现仍需要更多队列研究和干预研究验证。

IPA受到关注，主要有几个原因：

降低氧化应激和神经炎症；
影响Aβ聚集以及Aβ诱导的细胞毒性；
反映膳食纤维摄入、肠道菌群组成和整体代谢健康状态。

★ TMAO：放大炎症与认知风险的信号

TMAO，也就是三甲胺-N-氧化物，就是近年来受到关注的一类潜在风险代谢物。

TMAO的形成通常需要两个步骤：

肠道菌群先将胆碱、肉碱和甜菜碱等底物转化为三甲胺
三甲胺进入肝脏，经FMO酶氧化生成TMAO

TMAO最早主要在心血管疾病和肾脏疾病中受到关注，近年来也被用于研究肠道菌群与认知障碍、脑血管损伤和阿尔茨海默病之间的关系。

人体研究显示，轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者脑脊液中的TMAO水平可能高于认知正常个体，并且较高TMAO水平可能与阿尔茨海默病相关病理、神经退行性标志物或认知表现存在相关性。

注：这些结果主要是观察性关联，不能直接证明TMAO就是认知下降的因果驱动因素。TMAO水平还会受到饮食、肾功能、年龄、心血管代谢状态、药物和检测方法等多种因素影响。

★ 细菌结构成分：也会影响炎症

除了小分子代谢物，细菌来源的结构成分也可能参与肠-脑轴调节，例如脂多糖LPS、肽聚糖PGN、脂壁酸LTA，以及细菌淀粉样蛋白。

这些分子本身不一定需要大量进入脑实质，也可以通过外周免疫激活、血脑屏障损伤、脑血管内皮反应、迷走神经信号和脑室周围器官等途径，影响中枢炎症状态。

LPS是研究最充分的细菌结构成分之一

当肠屏障受损、外周LPS水平升高时，它可以激活免疫系统，诱导IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症因子释放；也可以作用于脑血管内皮细胞，破坏紧密连接结构。

若血脑屏障通透性本身已经升高，这些炎症信号就更容易影响中枢神经系统，进一步推动神经炎症和认知功能下降。

细菌淀粉样蛋白curli/CsgA与神经退行性疾病的关系近年来也受到关注。部分研究认为，curli可能通过交叉播种或免疫预激活机制，促进宿主淀粉样蛋白病理，例如Aβ或α-syn聚集。

注：不过，目前关于细菌淀粉样蛋白在人体脑内直接转运和共定位的证据仍然有限。

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机制补充：LPS如何通过TLR4/NF-κB通路放大炎症反应？

LPS引发炎症反应的核心通路之一，是TLR4/NF-κB信号轴。简单来说，LPS会先被免疫识别分子捕获，并激活TLR4受体，随后启动MyD88依赖性炎症通路，最终促使NF-κB进入细胞核，诱导IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症因子表达。

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这一过程在细胞模型中启动很快，近端信号可在数分钟至十余分钟内发生，炎症基因表达则通常在数小时内明显升高。因此，如果LPS刺激持续存在，就可能不断放大外周炎症，并通过血脑屏障、脑血管内皮细胞和小胶质细胞等途径，推动中枢神经炎症。

血脑屏障渗漏：炎症信号如何更容易影响大脑

衰老、慢性炎症、肠道菌群失调和代谢异常，都可能削弱血脑屏障完整性。

其核心变化包括：紧密连接蛋白下降、内皮细胞炎症增强、周细胞覆盖减少、基底膜重塑、星形胶质细胞终足功能异常，以及转胞吞作用增加。

在衰老动物中，海马、皮层和脑室周围区域可出现不同程度的血脑屏障通透性升高。常见分子改变包括occludin、claudin-5、ZO-1等紧密连接蛋白表达下降，内皮细胞黏附分子增加，MMP-2/MMP-9活性增强，以及小胶质细胞和星形胶质细胞炎症反应增强。

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LPS和其他细菌来源分子可通过TLR4激活脑血管内皮细胞炎症通路，诱导NF-κB、MLCK和RhoA/ROCK等信号，导致细胞骨架收缩、紧密连接重排，最终增加血脑屏障通透性。

其中，MLCK激活后可促进肌球蛋白轻链磷酸化，引起细胞骨架收缩和紧密连接蛋白重新分布。同时，炎症信号还可促进occludin、claudin-5、ZO-1的内吞或降解，使屏障结构进一步变弱。

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总体来看，代谢通路是肠道菌群影响大脑的一套化学语言。短链脂肪酸和吲哚丙酸等代谢物，可能通过抗炎、抗氧化和保护血脑屏障支持脑健康；而TMAO、LPS及部分细菌结构成分，则可能在菌群失衡和慢性炎症背景下，增加神经炎症和认知下降风险。

免疫 & 内分泌通路
炎症和压力轴如何共同影响大脑？

很多时候，肠道菌群失调会先影响肠屏障和外周炎症状态，而炎症信号又会进一步影响血脑屏障、胶质细胞以及HPA轴，也就是下丘脑—垂体—肾上腺轴。

因此，理解免疫与内分泌通路，要看到它们如何共同参与“肠道菌群—系统性炎症—神经炎症—压力反应—认知功能下降”这一连续过程。

肠屏障受损：系统性炎症的起点

肠道本身就是人体最大的免疫相关器官之一。正常情况下，肠道菌群与肠黏膜免疫系统之间维持着一种动态平衡：既要允许共生菌存在，又要防止有害微生物和炎症信号过度扩散。

但在衰老、慢性应激、感染、膳食结构改变或菌群失调等情况下，这种平衡可能被打破。此时，肠上皮屏障功能下降，紧密连接蛋白减少，黏液层变薄，抗菌肽分泌降低，肠道就可能进入通常所说的肠漏状态。

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一旦肠屏障变得不够严密，LPS、肽聚糖、细菌DNA、鞭毛蛋白等微生物相关分子就更容易进入肠道固有层和循环系统，激活单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞。

随后，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ、CCL2、CXCL10等炎症因子释放增加，形成持续的低度系统性炎症。

这种炎症并不一定非常剧烈，却可能长期存在。对大脑来说，长期低度炎症比短期强烈炎症更隐蔽，也更容易在衰老过程中逐渐累积影响。

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外周炎症如何传到大脑？

外周炎症影响大脑，并不一定意味着炎症因子必须大量直接进入脑实质。外周炎症可以通过多条路径把信号传递给中枢神经系统。

第一，炎症信号可以作用于脑室周围器官等血脑屏障相对薄弱的区域。
第二，部分炎症因子可以通过血脑屏障上的特异性或饱和性转运系统进入脑内。
第三，外周炎症可以激活脑血管内皮细胞，使其产生前列腺素、趋化因子和黏附分子，从而改变中枢局部免疫环境。
第四，当血脑屏障通透性升高时，外周炎症因子和免疫细胞更容易进入脑内。
第五，外周炎症状态还可以通过迷走神经传入纤维传递至脑干孤束核，再进一步影响下游脑区。

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因此，外周炎症与神经炎症之间，长期系统性炎症会让大脑处于更容易被激活的状态，降低神经元对代谢压力、氧化应激和炎症刺激的耐受性，进而影响突触修剪、神经递质平衡和认知功能。

小胶质细胞：从巡逻者变成高敏状态

在中枢神经系统中，小胶质细胞是最重要的固有免疫细胞之一。

在年轻健康状态下，小胶质细胞主要处于稳态监视状态，像大脑的巡逻者，负责识别病原信号、清除细胞碎片、参与突触修剪，并与神经元、星形胶质细胞和血管细胞共同维持脑内稳态。

这类稳态小胶质细胞通常表达P2RY12、TMEM119、CX3CR1等标志物。

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但随着年龄增长，小胶质细胞会逐渐发生变化。它们可能出现促炎因子表达升高、吞噬功能异常、脂质代谢紊乱、补体通路激活，以及抗原呈递相关基因增强等特征。如果同时存在肠道菌群失调和系统性炎症，小胶质细胞就更容易进入一种预激活或疾病相关状态。

预激活，可理解为：小胶质细胞还没有完全进入强烈炎症反应，但已经变得更敏感。一旦再次遇到LPS、IL-1β、TNF-α、Aβ、损伤相关分子或氧化应激信号，就可能产生更强烈的炎症反应。

此时，IL-1β、TNF-α、IL-6、C1q、C3、iNOS等分子可能升高，进而影响突触功能和神经网络稳定性。

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过去常用M1/M2模型描述小胶质细胞状态，认为M1偏促炎，M2偏抗炎和修复。但近年来单细胞测序研究显示，小胶质细胞远比这种二分法复杂。

在不同疾病和衰老背景下，小胶质细胞可能呈现疾病相关型、干扰素响应型、增殖型、吞噬型和衰老相关状态等多种亚群。

总的来说，衰老和菌群失调会让小胶质细胞从稳态监视状态，逐渐偏向促炎、吞噬异常、补体激活和疾病相关转录状态。

星形胶质细胞：保护反应也可能变成损伤因素

星形胶质细胞是大脑中非常重要的支持细胞。它们参与维持离子稳态、清除谷氨酸、支持血脑屏障、调节能量代谢和维持突触功能。

在健康状态下，星形胶质细胞更多是在帮助大脑维持稳定环境。但在神经退行性疾病、长期慢性炎症或血脑屏障受损的背景下，星形胶质细胞会从维持稳定的状态，转变为更加活跃的反应性状态。

可以把它理解为：当大脑受到炎症或损伤刺激后，星形胶质细胞会被激活，开始参与防御、修复和炎症调节。

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这种反应性星形胶质细胞通常会出现一些分子标志物升高，例如：GFAP、Vimentin、C3、S100B、CXCL10、SERPINA3和LCN2。

同时，它们的形态也会发生变化，比如细胞体变大、突起重新排列，并分泌更多炎症因子、趋化因子或补体蛋白。

GFAP升高通常提示星形胶质细胞结构重塑和反应性增强；
S100B在低水平时可能有一定神经营养作用，但如果长期升高，可能加重炎症和神经损伤；
CXCL10可以吸引免疫细胞进入局部组织，从而增强炎症反应；
C3升高则常被认为是神经炎症型星形胶质细胞的重要标志之一。

在肠道菌群失调和全身炎症背景下，来自外周的LPS、TNF-α、IL-1α、C1q和IL-1β等信号，都可能进一步激活星形胶质细胞。

短期来看，这种激活有一定保护意义，可以帮助隔离损伤、限制炎症扩散。

但如果激活长期持续，就可能从保护反应转变为损伤因素。长期反应性星形胶质细胞会释放更多炎症介质、趋化因子和补体蛋白，进而促进突触损伤、血脑屏障功能下降，并与认知功能受损有关。

因此，GFAP、S100B、CXCL10等指标，可以作为观察星形胶质细胞反应性和神经炎症程度的辅助参考。

HPA轴：菌群也会影响压力反应

HPA轴是人体应对压力的重要系统。简单来说，当身体感受到压力时，下丘脑会释放相关信号，促使垂体释放ACTH，最终刺激肾上腺分泌糖皮质激素。

在短期压力下，这套系统有助于身体快速应对挑战。
但如果HPA轴长期过度激活，糖皮质激素持续升高，就可能对海马、杏仁核和前额叶皮层等脑区产生不利影响。

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经典无菌动物研究显示，无菌小鼠在急性应激后会表现出更强的ACTH和皮质酮反应。这提示，正常肠道菌群可能参与HPA轴发育和应激敏感性的设定。

早期定植某些共生菌，例如Bifidobacterium infantis，可以部分逆转无菌小鼠夸大的HPA轴应激反应。这说明，特定菌群可能在一定程度上帮助调节压力轴的敏感性。

压力轴失衡：为什么慢性压力会影响记忆？

当慢性应激持续存在时，HPA轴会长期处于激活状态，导致糖皮质激素持续升高。过量糖皮质激素可以通过糖皮质激素受体影响海马、杏仁核和前额叶皮层功能。

在海马中，长期高糖皮质激素可能抑制BDNF表达，削弱神经发生和突触可塑性，并增加神经元对谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激和炎症损伤的敏感性。

这对认知功能尤其重要。因为海马不仅参与学习和记忆，还参与HPA轴的负反馈调节。

正常情况下，海马可以帮助刹住过度的压力反应。
但如果海马本身受到损伤，HPA轴的负反馈能力就会下降，压力反应更难被关闭。

于是，可能形成一个恶性循环：

慢性应激 → HPA轴过度激活 → 海马功能下降 → 负反馈减弱 → 应激反应进一步放大。

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菌群如何调节HPA轴？

肠道菌群可以通过多种方式调节HPA轴敏感性。

第一，短链脂肪酸和色氨酸代谢物可以影响肠内分泌细胞、迷走神经和免疫细胞，从而改变应激信号输入。
第二，健康肠道菌群有助于维持肠屏障完整性，减少LPS和炎症因子对HPA轴的持续刺激。
第三，部分有益菌可能调节GABA、5-HT和单胺类神经递质相关通路，从而影响情绪和压力反应。
第四，肠道菌群还可以通过免疫因子和代谢物，影响下丘脑CRH神经元、垂体ACTH释放以及肾上腺糖皮质激素分泌。

也就是说，肠道菌群对HPA轴的影响是神经、免疫、代谢、内分泌信号共同参与的结果。

02
加速认知衰退的关键风险菌种

随着肠道菌群-肠-脑轴研究的深入，越来越多证据显示，特定菌群变化可能参与认知老化、神经炎症、睡眠障碍和神经退行性疾病进展。

部分菌种可通过产生促炎代谢物、破坏肠道屏障、增强系统性炎症或干扰神经递质代谢，间接推动认知功能下降；
另一些菌则可能通过短链脂肪酸、免疫调节和屏障保护发挥认知保护作用。

需要强调的是，不同菌种的证据强度并不相同。有些已经在动物模型中获得较强的因果验证，有些主要来自人群相关性研究，还有一些机制仍停留在体外实验或推测阶段。

1、Parabacteroides goldsteinii
动物模型中证据较强的促认知衰退候选菌

在年龄相关认知下降研究中，Parabacteroides goldsteinii 是近年来受到高度关注的菌种之一。

Cox 等人在 2026 年发表于《Nature》的研究中，通过多组学筛选、菌群移植、单菌定殖和靶向干预等方法，提示该菌可能参与小鼠年龄相关记忆下降过程。

研究显示，随着小鼠年龄增长，P. goldsteinii 的丰度升高，并与认知表现下降相关。

更重要的是，在功能验证中，该菌及其相关代谢产物能够削弱肠-脑信号，影响外周免疫状态，并最终损害学习和记忆功能。

目前较明确的机制，集中在中链脂肪酸产生上。

P. goldsteinii 可以产生己酸、庚酸、辛酸等中链脂肪酸。这些代谢物可能通过影响外周髓系细胞和肠道传入神经信号，进一步影响脑功能。

相比之下，胆汁酸代谢、黏液层降解和色氨酸代谢是否构成该菌促认知衰退的主要机制，目前仍需更多直接证据支持。

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P. goldsteinii 可以被视为“小鼠年龄相关认知下降中具有较强因果证据的候选风险菌”。但还不能直接等同于人类认知衰退的核心病因。

2、 Enterobacteriaceae
内毒素和细菌淀粉样蛋白相关的炎症风险

肠杆菌科细菌，包括 Escherichia coli 、 Klebsiella pneumoniae 等，是肠道炎症和系统性低度炎症研究中常见的风险菌群。

它们的一个共同特点是含有脂多糖，也就是 LPS。

LPS 是一种典型的内毒素，可以通过TLR4/NF-κB等通路诱导促炎因子释放，增加肠屏障和血脑屏障通透性，并促进小胶质细胞活化。这一过程可能参与神经炎症、突触功能损害和认知下降。

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其中，部分 E. coli 菌株还能产生curli菌毛淀粉样蛋白。Curli的主要结构蛋白CsgA具有淀粉样特征，在实验模型中可能促进宿主淀粉样蛋白聚集，并增强神经炎症反应。

也就是说，E. coli 的潜在风险不只来自LPS诱导炎症，也可能与细菌淀粉样蛋白影响Aβ或α-syn相关病理有关。

Klebsiella pneumoniae 在部分炎症性疾病、代谢异常和神经退行性疾病患者中也可见富集。

它的潜在风险主要来自LPS、荚膜多糖和促炎免疫激活。

若要进一步声称其特定代谢物可直接穿过血脑屏障并促进 α-syn 磷酸化，则需要明确的原始研究支持。

3、Veillonella、Citrobacter
可能通过睡眠和炎症影响认知

睡眠质量下降，是认知衰退的重要风险因素。因为睡眠不仅关系到精神状态，也参与记忆巩固、突触可塑性维持，以及大脑代谢废物清除。

在一些临床研究中，Veillonella 和 Citrobacter 与睡眠障碍和潜在认知损害有关。

例如，在卒中后睡眠障碍患者（PSSD）的粪便中，这两类细菌被观察到显著富集，并且其丰度与匹兹堡睡眠质量指数评分呈正相关。

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Veillonella是革兰氏阴性厌氧球菌，主要通过发酵乳酸产生丙酸和乙酸。

在睡眠障碍背景下，如果Veillonella过度生长，可能通过影响GABA能传递、促进神经炎症或改变肠—脑轴信号，间接影响睡眠质量。而睡眠紊乱本身，又会进一步影响海马突触可塑性、记忆巩固和执行功能。

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Citrobacter属于肠杆菌科，其富集常提示肠道生态失调、肠屏障功能障碍和炎症状态。该属细菌产生的内毒素可能触发系统性炎症，进而影响脑功能。

这两种细菌通过干扰睡眠质量和昼夜节律调节，形成”菌群失调-睡眠障碍-认知下降“的恶性循环。

4、脱硫弧菌属 Desulfovibrio
帕金森和硫化氢代谢相关的风险菌

脱硫弧菌属（Desulfovibrio属）是典型的硫酸盐还原菌，可以产生硫化氢，也就是H₂S。

已有研究报道，脱硫弧菌属在帕金森病患者肠道中可能升高，并且部分菌株可在模型系统中促进α-突触核蛋白聚集。这提示它可能参与帕金森病相关的肠-脑轴病理过程。

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潜在机制主要包括几个方面。

首先，在较高浓度下，H₂S可能抑制线粒体呼吸链，增加氧化应激。
其次，脱硫弧菌属的LPS和其他炎症相关分子，可能促进肠道炎症和系统性炎症。
第三，α-syn聚集可能先在肠神经系统中发生，再通过迷走神经或免疫炎症通路影响中枢神经系统。

不过，H₂S并不是单纯的有害分子。在生理浓度下，它也是一种重要的气体信号分子，参与血管舒张、线粒体调节和神经信号转导。在特定病理背景下，脱硫弧菌属可能通过增加硫化氢、LPS和炎症负荷，加重神经退行性病理风险。

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肠道有害菌——脱硫弧菌属(Desulfovibrio)

5、Prevotella copri
高度依赖饮食背景的双向菌

Prevotella copri 不能简单归类为“有害菌”或“有益菌”。它的功能很大程度上取决于饮食结构、宿主代谢状态和菌株差异。

在高纤维、复杂碳水化合物摄入较多的饮食背景下，P. copri 可能参与膳食纤维降解，增加短链脂肪酸产生，并与较低炎症水平相关。部分传统饮食人群中，Prevotella 丰度较高并不一定代表疾病风险。
但在高脂、高糖、低纤维的西方饮食背景下，P. copri 可能与支链氨基酸代谢增强、胰岛素抵抗和低度炎症相关。由于胰岛素信号异常、外周炎症和脑能量代谢紊乱均可能影响认知功能，因此，P. copri 在这种背景下可能从纤维代谢相关菌，转变为代谢风险放大器。

这个例子也提醒我们：

判断一种菌是风险还是保护，不能脱离饮食结构、菌株差异和宿主状态。同一种菌，在不同生态背景下，可能产生完全不同的健康效应。

广泛存在于人群的双面使者——Prevotella copri与疾病和健康

风险菌如何共同推动认知衰退？

总体来看，可能加速认知衰退的菌群并非通过单一路径发挥作用，而是通过多个相互连接的机制节点共同影响脑功能。

代谢节点

部分菌群可增加 LPS、H₂S、中链脂肪酸、TMAO 等促炎或应激相关代谢物；

同时减少短链脂肪酸、吲哚丙酸等具有屏障保护和神经保护潜力的代谢物。

屏障节点

菌群失衡可能削弱肠道黏液层和紧密连接结构，增加肠道通透性，使 LPS 和其他微生物相关分子更容易进入循环。

系统性炎症进一步影响血脑屏障，使外周炎症信号更容易传递至中枢神经系统。

免疫节点

LPS、细菌淀粉样蛋白和异常代谢物可激活 TLR4/NF-κB、NLRP3 炎症小体等通路，促使 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子升高，并诱导小胶质细胞活化。

神经信号节点

菌群变化可能影响 5-HT、GABA、多巴胺等神经递质相关通路，也可能通过迷走神经、肠神经系统和内分泌信号改变脑内网络活动。

蛋白病理节点

部分细菌产物，如 LPS、curli 淀粉样蛋白或硫化氢相关应激信号，可能促进 Aβ、α-syn 或 tau 相关病理过程，但不同蛋白病理对应的证据强度并不一致，需要分别讨论。

这些节点之间存在正反馈关系：菌群失衡可诱导炎症，炎症进一步破坏屏障和改变肠道生态，屏障损伤又放大微生物产物进入循环的机会，最终形成：

菌群失衡—屏障破坏—系统性炎症—神经炎症—认知下降

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因此，针对认知衰退的菌群干预不应只盯着某个坏菌，而应同时考虑饮食结构、炎症状态、屏障功能、代谢物、宿主本身是否存在神经退行性病理背景。

03
维持认知健康的有益菌种

与促炎或促衰老菌群相对应，肠道中也存在一批可能支持认知健康的有益菌。这些菌群可通过产生短链脂肪酸、调节色氨酸代谢、降低系统性炎症、维护肠道屏障和影响肠—脑轴神经信号，对脑功能产生保护作用。

需要注意的是，认知保护作用往往具有明显的菌株特异性和宿主背景依赖性。

同一属内，不同菌株的功能可能差异很大；
同一菌株用于健康成人、轻度认知障碍人群、阿尔茨海默病模型或代谢异常人群时，效果也可能不同。

因此，下述菌种应按照证据强度分层理解：部分已有小样本人群试验支持，部分主要来自动物实验，还有一些仍属于机制推测或观察性关联。

1、双歧杆菌属
认知和压力调节研究中证据较多的益生菌

双歧杆菌属是认知健康研究中较受关注的一类有益菌。它们的潜在作用包括改善肠道屏障、降低低度炎症、调节色氨酸代谢，以及影响肠-脑轴神经信号。

其中，Bifidobacterium longum 1714 是研究较多的精神益生菌菌株之一。已有随机、双盲、安慰剂对照研究显示，该菌株可能影响健康成人的压力反应、脑电活动和记忆相关表现。

研究提示，补充 B. longum 1714 后，受试者在急性压力任务中的生理和心理反应有所减弱，部分记忆任务表现改善，并伴随脑活动模式变化。

从机制上看，B. longum 1714 可能通过调节压力轴、肠-脑神经信号和神经递质相关通路，对认知和情绪状态产生影响。

在轻度认知障碍人群中，Bifidobacterium breveMCC1274/A1 比 B. breve M-16V 有更直接的证据。

已有研究提示，B. breve MCC1274/A1 补充可能改善部分认知测验表现，并可能减缓脑萎缩进展。

不过，这类结果目前仍需要更大样本、更长随访和独立重复研究来确认。

总体而言，双歧杆菌属可以被看作认知健康干预中较有潜力的一类益生菌，但实际效果仍要看具体菌株、受试者基线菌群状态，以及是否存在认知障碍、炎症或代谢异常等背景。

肠道核心菌属——双歧杆菌，你最好拥有它

2、乳酸杆菌属
通过神经递质、炎症和屏障功能影响脑健康

乳酸杆菌属包含多个被研究较多的益生菌菌株。鼠李糖乳杆菌Lacticaseibacillus rhamnosus GG（LGG）是研究最充分的益生菌之一。

动物研究显示，LGG 可在炎症、应激或代谢异常相关模型中改善认知表现，并与海马 BDNF/TrkB 信号、肠屏障改善和系统性炎症下降有关。

在人群研究中，LGG 也被观察到可能与中老年人认知表现改善相关，但具体效果受人群基础状态、干预时间和联合饮食因素影响。

从机制上看，LGG 可能通过改善肠屏障、减少外周炎症、调节 GABA 受体表达和影响迷走神经信号发挥作用。经典动物研究曾显示，某些乳酸杆菌对 GABA 受体表达和行为表型的影响依赖迷走神经完整性。

Lactiplantibacillus plantarum PS128是另一个受到关注的精神益生菌菌株。

动物研究显示，PS128 可在阿尔茨海默病模型中改善认知功能，并可能通过调节丙酸水平、GSK3β 活性和神经炎症发挥作用。

该菌株也被用于抑郁、焦虑、睡眠和神经发育相关研究，但目前关于其在人类轻度认知障碍中显著提高脑脊液 GABA 或直接改善执行功能的证据仍需进一步核实。

乳杆菌属Lactobacillus——维持肠道和阴道健康不可忽缺的角色

3、Akkermansia muciniphila
以屏障和代谢改善为核心的下一代益生菌

Akkermansia muciniphila 是下一代益生菌研究中的代表菌种。它能利用肠道黏液作为营养来源，并与黏液层更新、肠屏障完整性和代谢健康密切相关。

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其潜在有益机制主要包括三方面。

第一，A. muciniphila 可通过外膜蛋白 Amuc_1100 等结构成分与宿主免疫和上皮细胞受体相互作用，增强紧密连接蛋白表达，改善肠屏障功能。
第二，它可能促进黏液层更新，减少 LPS 等微生物相关分子易位。
第三，它可降低低度炎症和改善代谢状态，从而间接减轻脑老化相关的炎症负荷。

人体研究方面，已有试验显示，A. muciniphila，尤其是巴氏灭活形式，在超重、肥胖或胰岛素抵抗人群中具有良好的安全性，并可能改善部分代谢指标和炎症相关指标。

在动物模型中，A. muciniphila 已被报道可改善睡眠剥夺、肝病相关脑功能异常或阿尔茨海默病模型中的认知损害，并与海马炎症降低、BDNF/5-HT 信号改善或 Aβ 病理减轻相关。

不过，关于 A. muciniphila 直接改善老年人认知、提高 BDNF 或改善处理速度的临床证据，目前仍不充分。

双面明星菌：Akkermansia muciniphila——从肠道微生态到情景治疗的探索

Nature | AKK菌——下一代有益菌

肠道重要菌属——Akkermansia Muciniphila，它如何保护肠道健康

4、产丁酸菌
Faecalibacterium 与 Roseburia 的屏障和抗炎作用

产丁酸菌是认知健康相关菌群中最值得关注的一类菌。丁酸不仅是结肠上皮细胞的重要能量来源，还具有组蛋白去乙酰化酶抑制、抗炎、促进紧密连接和调节小胶质细胞功能等作用。

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Faecalibacterium prausnitzii是人体肠道中重要的丁酸产生菌，也是健康成人肠道内较丰富的厌氧菌之一。它主要通过丁酰辅酶A：乙酸辅酶A转移酶等通路产生丁酸，并具有较强的抗炎潜力。

在阿尔茨海默病和认知障碍相关研究中，Faecalibacterium 等产丁酸菌减少常被认为是菌群失衡的重要特征。

丁酸可能通过多条路径支持认知健康：

增强肠屏障完整性，减少 LPS 易位；
抑制 NF-κB 等炎症通路；
调节 Treg 和小胶质细胞活化状态；
通过表观遗传机制影响 BDNF、突触可塑性和神经炎症相关基因表达。

肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

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Roseburia intestinalis 同样是重要的产丁酸菌。Roseburia属丰度降低常见于炎症性肠病、代谢异常和部分神经退行性疾病相关菌群失衡状态。其潜在保护作用主要来自丁酸产生、肠屏障维护和炎症调节。

关于 Roseburia 是否通过共轭亚油酸、胆汁酸或吲哚丙酸直接发挥神经保护作用。

肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

Faecalibacterium 和 Roseburia 共同维持肠道厌氧生态、丁酸供给、屏障稳定和低炎症状态。这些基础环境对于延缓脑老化和维持认知功能可能具有重要意义。

5、其他菌
与认知保护相关的候选菌

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Clostridium sporogenes是色氨酸代谢研究中的重要菌种，可通过相关代谢通路产生吲哚丙酸。吲哚丙酸是一种具有抗氧化和屏障保护作用的微生物来源代谢物，也被认为可能抑制 Aβ 聚集和神经炎症。

动物研究显示，通过 C. sporogenes 与膳食底物联合提高吲哚丙酸水平，可能改善阿尔茨海默病模型中的认知表现。不过，人类临床证据仍有限。

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Lachnospiraceae 中包含多种产短链脂肪酸菌。部分成员可能参与膳食多酚、坚果成分和复杂碳水化合物代谢，并与较好的炎症状态和代谢健康相关。

若某些队列研究显示 Lachnospiraceae UCG-004 与坚果摄入和认知表现相关，是一个观察性发现，不能直接推断为因果保护菌。

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Flavonifractor plautii 可参与黄酮类化合物代谢，但其健康意义具有情境依赖性。它可能参与多酚转化，提高部分代谢物的生物利用度；但在不同疾病状态下，其丰度变化和功能解释并不一致。

有益菌如何共同支持认知健康？

认知保护相关菌群可能通过多个互补层面共同发挥作用。

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——代谢层面

有益菌群可产生丁酸、丙酸、乙酸等短链脂肪酸，激活 GPR41、GPR43、GPR109A 等受体，并通过表观遗传机制调节炎症和神经营养相关基因表达。

部分菌群还可产生吲哚丙酸等色氨酸代谢物，参与抗氧化、屏障保护和神经炎症调节。
另一些菌群则可能通过转化膳食多酚，提高黄酮类和酚酸类代谢物的生物利用度。

——在屏障层面

双歧杆菌、乳酸杆菌、Akkermansia 和产丁酸菌均可能增强肠道紧密连接、促进黏液层稳定、减少 LPS 易位，并间接降低血脑屏障受到系统性炎症冲击的风险。

——在免疫层面

这些菌群和代谢物可能促进 Treg 分化、增加 IL-10 等抗炎信号，抑制 NF-κB 和 NLRP3 炎症小体过度激活，并调节小胶质细胞和星形胶质细胞反应状态。

——在神经信号层面

部分菌株可能影响 GABA、5-HT、多巴胺和色氨酸代谢相关通路，也可能通过迷走神经和肠神经系统改变脑内应激反应和情绪—认知网络活动。

——在结构和功能层面

有益菌群的长期影响可能表现为海马炎症减轻、BDNF 等神经营养因子上调、突触可塑性改善和记忆巩固能力增强。

不过，这些结构层面的证据目前更多来自动物实验，人类中仍需更多影像学、脑脊液标志物和长期认知随访研究支持。

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总体来看，维持认知健康的菌群依赖一个稳定、多样、低炎症、富含产短链脂肪酸和色氨酸有益代谢能力的肠道生态系统。益生菌干预若要真正影响认知健康，通常也需要与高纤维饮食、多酚摄入、规律运动、睡眠管理和代谢风险控制共同发挥作用。

04
免疫、代谢、神经通路干预策略

除了直接靶向肠道微生物本身，通过调节菌群下游的免疫、代谢和神经通路来干预认知衰老，也是一个重要方向。

这类策略的优势在于，它们不完全依赖于复杂且高度个体化的菌群组成，而是瞄准更接近病理效应的分子和通路，例如 GPR84、IL-1β、短链脂肪酸、胆汁酸受体和迷走神经信号。

不过，这些策略的证据强度并不相同。

GPR84 和 IL-1β 在年龄相关认知下降中的作用目前主要来自动物模型；
短链脂肪酸和胆汁酸代谢有较强机制依据，但人体认知获益证据仍有限；
迷走神经刺激在认知领域已有小型临床研究，但尚未成为标准治疗。

因此，在讨论这些策略时，应区分机制证据、动物实验结果、临床可用疗法。

GPR84 抑制：阻断菌群代谢物引发的炎症信号

GPR84 抑制是连接菌群代谢物与免疫炎症反应的一个新兴干预方向。

GPR84 是一种主要在髓系免疫细胞中表达的 G 蛋白偶联受体，可被中链脂肪酸激活。这就让 GPR84 成为一个重要接口：

一边连接菌群代谢物
另一边连接外周炎症和脑功能改变

Cox 等人在 2026 年的研究中发现，在小鼠模型中，Parabacteroides goldsteinii 可以产生中链脂肪酸，并通过激活髓系细胞上的 GPR84 信号，引发外周炎症。

这种炎症反应进一步削弱迷走神经介导的肠—脑信号传递，最终影响学习和记忆功能。

更重要的是，研究显示，使用小分子 GPR84 拮抗剂后，可以减轻 P. goldsteinii 或中链脂肪酸诱导的记忆损害，并抑制相关髓系炎症反应。

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这一发现的意义在于，它把 GPR84 从一个机制节点推进到了潜在药物靶点的位置。

相比直接清除某一种细菌，靶向 GPR84 的理论优势是：即使不同人的菌群组成不一样，只要最终都汇聚到“中链脂肪酸—GPR84—髓系炎症”这条通路，就有可能通过阻断下游炎症效应来发挥作用。

不过，目前 GPR84 抑制用于认知老化仍处于早期转化阶段。现有 GPR84 拮抗剂主要围绕炎症性肠病、纤维化、慢性炎症疾病开发。

未来还需要进一步验证它在老年人、轻度认知障碍或神经退行性疾病中的疗效和安全性。同时，也要评估长期抑制 GPR84 是否会影响正常免疫防御和组织修复。

IL-1β 通路阻断：能否恢复被炎症削弱的肠—脑信号？

IL-1β 是连接外周炎症与神经功能改变的重要促炎细胞因子。它不仅参与系统性炎症和神经炎症，也可能通过作用于外周感觉神经元，改变肠-脑轴信号传递。

Cox 等人的机制研究提示，在小鼠中，P. goldsteinii 和中链脂肪酸诱导的髓系炎症可以增加 IL-1β 信号。随后，IL-1β 作用于表达 PHOX2B 的迷走感觉神经元，抑制其正常传入功能，从而削弱肠道向大脑传递的保护性内感受信号。

换句话说，炎症并不只是让身体处于炎症状态，它还可能直接干扰肠道向大脑传递信息的神经通路。

动物实验显示，阻断 IL-1β 相关信号可以部分逆转这一过程，恢复迷走神经功能，并改善认知表现。

目前，临床上已经有多种 IL-1 通路药物。

例如，Anakinra 是 IL-1 受体拮抗剂，可以同时阻断 IL-1α 和 IL-1β 信号；

canakinumab 是靶向 IL-1β 的单克隆抗体；

rilonacept 则是可以结合 IL-1 的融合蛋白。

这些药物主要用于自身炎症性疾病、部分风湿免疫疾病和复发性心包炎等场景。

CANTOS 研究显示，canakinumab 可以降低既往心肌梗死且炎症水平升高患者的心血管事件风险，支持了靶向炎症可以改善慢性疾病结局这一思路。

但需要注意的是，CANTOS 不能直接证明 IL-1β 阻断能够改善认知功能。IL-1β 抑制剂是否能用于认知老化或阿尔茨海默病，还需要专门设计的临床试验验证。

此外，IL-1β 并不是单纯有害的信号。它也参与宿主防御、感染控制和组织修复。长期或全身性阻断 IL-1 通路，可能增加感染风险。

因此，未来如果将 IL-1β 阻断用于认知老化，更可能适合特定人群，例如存在明显外周炎症、肠屏障损伤或 IL-1β 活化特征的亚型患者，而不是广泛用于所有老年人。

短链脂肪酸补充：与其直接补充，不如促进自身产生

在几类短链脂肪酸中，丁酸最受认知健康研究关注。

动物实验显示，丁酸钠可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶，也就是 HDAC，增加 BDNF 等神经营养因子的表达，促进突触可塑性，并减轻小胶质细胞过度活化和神经炎症。

这些作用使丁酸成为连接“肠道菌群—代谢物—脑功能”的重要分子。

乙酸和丙酸也可通过 GPR41、GPR43 等受体调节免疫反应、能量代谢和肠道屏障功能。

但需要注意的是，短链脂肪酸并不是越多越好，也不能把乙酸、丙酸和丁酸简单看成完全相同的保护分子。

尤其是丙酸，在不同模型中可能呈现不同效应，具有明显的剂量和背景依赖性。

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直接补充短链脂肪酸也面临一些现实问题。

第一，口服后会在肠道和肝脏中迅速吸收和代谢，真正到达中枢神经系统的比例有限。
第二，游离短链脂肪酸口感和胃肠耐受性并不理想。
第三，长期补充的最佳剂量、配方和适用人群，目前还不明确。

因此，相比直接大量补充短链脂肪酸，更现实的策略可能是：

通过增加膳食纤维、抗性淀粉、低聚糖和多酚摄入，促进内源性短链脂肪酸产生。
另一种方向则是使用缓释制剂、前体药物、酯化丁酸，或通过产丁酸菌生态干预来提高局部有效浓度。

也就是说，短链脂肪酸干预的关键，不是简单补多少，而是如何让身体在合适的位置、合适的时间，产生合适水平的代谢信号。

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胆汁酸代谢：一个新兴但还不成熟的方向

胆汁酸不仅参与脂肪消化吸收，也是重要的信号分子。

肠道菌群可通过胆盐水解、脱羟基化等反应改变胆汁酸谱，而不同胆汁酸又可通过 FXR、TGR5 等受体影响糖脂代谢、炎症反应和屏障功能。

在脑健康研究中，TGR5 尤其受到关注。TGR5 在小胶质细胞和星形胶质细胞等细胞中均有表达。

动物和细胞实验提示，激活 TGR5 可能抑制神经炎症、调节小胶质细胞活化状态，并在某些模型中改善认知表现。

FXR 主要在肝脏和肠道发挥代谢调节作用，但也可能通过改善外周代谢、炎症状态和胆汁酸稳态间接影响脑功能。

奥贝胆酸是 FXR 激动剂，已获批用于原发性胆汁性胆管炎。它在代谢性肝病中的研究提示，胆汁酸受体调节可影响全身代谢和炎症状态。但奥贝胆酸也存在瘙痒、血脂变化等安全性和耐受性问题，因此不能简单外推到认知老化干预。

目前，胆汁酸受体调节剂在神经退行性疾病和认知老化中的应用仍处于早期阶段。更稳妥的方向可能包括：通过饮食、益生元、胆汁酸代谢菌群调节和选择性 TGR5/FXR 调节剂，改善胆汁酸谱和慢性炎症状态。未来需要更多人体研究来确认其认知获益和长期安全性。

神经通路辅助干预：恢复肠—脑轴信号传递

迷走神经是最值得关注的神经通路。它连接肠道和脑干，并进一步影响海马、下丘脑和边缘系统等与记忆、情绪和应激反应相关的脑区。

在衰老和菌群失调状态下，肠道炎症增加、屏障功能下降以及异常微生物代谢物升高，可能削弱迷走神经传入信号，使大脑对肠道内感受信息的响应下降，进而影响海马神经活动和记忆功能。

因此，恢复迷走神经功能被认为是潜在的辅助干预方向。传统迷走神经刺激和经皮耳迷走神经刺激等方式，已在情绪、炎症和认知相关研究中受到关注，可能通过增强副交感神经活性、降低炎症反应和调节胆碱能信号影响脑功能。

不过，目前这类方法仍属于探索性干预，尚不能作为认知衰老的标准治疗。

此外，肠道菌群还可能通过影响 5-羟色胺、GABA、多巴胺和胆碱能系统参与脑功能调节。但这些作用多是间接发生的，通常依赖前体代谢、肠内分泌细胞、免疫炎症状态、迷走神经活动和屏障功能，而不是肠道神经递质直接进入大脑。

总体来看，神经通路干预的价值在于为菌群代谢、外周炎症和脑功能变化提供一个可调节的连接点。

05
饮食干预策略：科学证据与实践指南

高膳食纤维饮食：菌群健康的基础

如果要从一个最基础的饮食策略开始，那一定是增加膳食纤维。膳食纤维是肠道菌群的重要能量来源。充足的膳食纤维摄入，可以帮助维持菌群多样性和代谢活性，并促进产短链脂肪酸菌生长。

一般建议每日摄入约25–30克膳食纤维，来源可以包括：全谷物、豆类、蔬菜、水果、坚果和种子。

不同类型的纤维，会被不同菌群利用。例如：

可溶性纤维更容易被菌群发酵；
不可溶性纤维有助于肠道蠕动；
抗性淀粉则可以促进短链脂肪酸产生。

燕麦、香蕉、洋葱、大蒜、芦笋等食物富含低聚果糖和菊粉，是双歧杆菌和乳酸杆菌喜欢利用的底物。

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全谷物中的β-葡聚糖可以促进产丁酸细菌生长。

豆类中的抗性淀粉经过肠道菌群发酵后，也可以产生较多短链脂肪酸。

一些干预研究显示，增加膳食纤维摄入数周后，肠道菌群组成就可能发生明显变化，产短链脂肪酸细菌丰度增加，系统性炎症标志物下降，认知测试表现也可能出现改善。

从长期来看，坚持高纤维饮食的老年人，认知衰退速度可能更慢。

但需要注意的是，增加纤维要循序渐进。突然大量增加豆类、全谷物或菊粉类食物，可能引起腹胀、排气增多或肠胃不适。可以逐步增加，比如先把部分精米白面换成全谷物，再增加豆类、蔬菜和坚果摄入，让肠道菌群有适应过程。

地中海饮食：证据较充分的饮食模式

在认知健康相关饮食模式中，地中海饮食的证据相对最充分。

多项大型前瞻性队列研究显示，坚持地中海饮食模式的人群，认知衰退速度更慢，痴呆风险降低30%-50%。

地中海饮食的核心并不复杂，主要包括：

大量蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果和橄榄油；
适量鱼类和禽肉；
较少红肉和加工肉；
整体偏向天然、低加工、高植物性食物。

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这种饮食模式富含膳食纤维、多酚、不饱和脂肪酸和抗氧化成分。

从肠道菌群角度看，地中海饮食可以增加一些与短链脂肪酸产生和抗炎作用相关的有益菌，例如 Roseburia、Faecalibacterium 等，并提高粪便和循环中的短链脂肪酸水平，从而减轻系统性炎症。多酚类化合物，是地中海饮食发挥作用的重要成分之一。

橄榄油中的橄榄苦苷、浆果中的花青素、姜黄中的姜黄素、葡萄中的白藜芦醇等，都具有抗氧化和抗炎潜力。

坚果：小份量也可能带来认知保护

坚果是饮食干预中比较容易执行的一类食物，也有较多流行病学和机制研究支持。

Ni et al.（2025）在747名社区老年人中进行的前瞻性队列研究提供了高质量证据，研究显示，每周食用3–7份坚果的老年人，在长期随访中整体认知功能下降速度更慢。

与不食用坚果的人相比，每周食用3份及以上坚果者，认知衰退风险明显降低。

这种认知益处可能与肠道菌群变化有关。

研究中，坚果消费组Lachnospiraceae UCG-004、Roseburia 和 Flavonifractor等菌群富集，整体微生物多样性更高，粪便短链脂肪酸水平也更高。

降解多酚黄酮的肠道重要菌——Flavonifractor，能促进痛风、抑郁也能改善便秘肥胖

机制研究提示，坚果中的多酚和不饱和脂肪酸共同作用，塑造了有益于大脑健康的肠道微环境。坚果中的精氨酸还可以转化为一氧化氮，改善脑血流。维生素E和硒等抗氧化成分则直接保护神经元免受氧化损伤。

推荐每日食用一小把坚果（约25-30克），种类多样化更佳：核桃富含ω-3脂肪酸，杏仁和腰果富含多酚，开心果富含叶黄素，花生富含白藜芦醇，各有侧重。

需要注意的是，坚果能量密度较高，最好选择原味、少盐、少糖、不过度油炸的类型。如果已经有肥胖、脂代谢异常或肾脏疾病等问题，摄入量应结合个人情况调整。

生酮饮食：有潜力，但争议也很明显

生酮饮食的证据相对复杂，存在明显的争议。该饮食通过极低碳水化合物、高脂肪摄入诱导酮症，使大脑主要依靠酮体供能。

在癫痫治疗中，生酮饮食已有近百年的应用历史。

从菌群角度看，生酮饮食显著改变肠道菌群组成，增加Bacteroides丰度，减少Firmicutes。这种菌群变化与免疫反应调节相关，可能部分解释生酮饮食的抗癫痫作用。

在认知领域，小型临床试验显示生酮饮食可以轻度改善轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病患者的认知功能。酮体可能为受损的神经元提供替代能源，同时减少氧化应激和炎症。

但生酮饮食的高脂肪特性也可能加剧肠道菌群失调，长期使用的安全性尚未得到充分验证。可能的风险包括营养不均衡、血脂异常、肾结石风险增加等。对于老年人，还需要考虑吞咽困难和消化功能下降等问题。

目前来看，生酮饮食可能适用于特定人群的短期干预，但作为长期的认知保护策略仍需更多研究支持。个性化的生酮方案，如周期性生酮或改良生酮，可能平衡收益与风险。

注：如果要执行需要在专业指导下进行，而不是自行长期严格执行。

其他饮食模式与认知健康

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MIND饮食：可以理解为DASH饮食（停止高血压饮食法）与地中海饮食的结合，专门为大脑健康设计，已被证明可以降低阿尔茨海默病风险。

DASH饮食原本用于帮助控制高血压，而MIND饮食则进一步强调与认知保护相关的食物，例如绿叶蔬菜、浆果、坚果、全谷物、豆类、鱼类和橄榄油。它的优势在于执行逻辑清楚，既关注心血管代谢健康，也强调大脑友好的植物性食物和抗氧化成分。

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间歇性禁食作为近年来热门的饮食模式，在动物实验中显示出显著的认知改善作用。

隔日禁食、限时进食等模式可以调节肠道菌群组成，增加菌群节律性，促进短链脂肪酸产生。

注：如果存在低血糖风险、营养不良、消瘦、胃肠疾病、糖尿病用药或进食障碍史，就不宜自行尝试严格禁食。

更温和的方式，可能是避免夜间过晚进食，保持相对规律的进餐时间，而不是追求极端断食。

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发酵食品也是值得关注的一类食物。酸奶、泡菜、纳豆、味噌等传统发酵食品，是天然微生物和发酵代谢产物的来源。发酵食品在人类饮食历史中占有重要地位，它们不仅延长了食物保存时间，也可能提高营养价值和生物活性成分。

定期摄入发酵食品，可能有助于增加肠道菌群多样性，补充部分有益微生物，并与更好的免疫调节状态有关。

不过，发酵食品也要注意选择。优先选择低盐、低糖、少添加的产品。尤其是泡菜、咸菜、味噌等高盐发酵食品，不能因为发酵就不限制摄入。

总的来说，饮食是调节肠道菌群和支持认知健康最基础、最安全、也最容易长期坚持的方式。高纤维饮食、地中海饮食、坚果摄入、MIND饮食和适量发酵食品，都是相对更值得优先考虑的方向。需要长期建立一个高纤维、多植物、低炎症、低加工、可持续的饮食模式。

06
生活方式干预：运动、睡眠与压力管理

生活方式是影响肠道菌群和大脑健康的另一个重要维度。运动、睡眠和压力管理不仅直接影响大脑功能，也通过肠道菌群发挥作用。

运动：菌群重塑与认知增强

有氧运动可以显著改变肠道菌群组成，增加菌群多样性，提高产短链脂肪酸细菌的丰度。无论是耐力运动还是力量训练，都对肠道菌群产生积极影响。

运动促进肠道蠕动，改变肠道环境的物理和化学特性，为不同菌群创造适宜的生存条件。运动还通过增加血流和调节免疫反应间接影响菌群。这些变化共同促进了菌群向更健康的方向发展。

动物实验显示，运动可以增加Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Bacteroidetes的丰度，这些变化与认知功能改善相关。

在人体研究中，长期坚持运动的人群菌群多样性更高，产丁酸菌丰度显著增加。

推荐每周至少150分钟中等强度有氧运动，配合2-3次力量训练。运动方式应多样化，包括快走、跑步、游泳、骑行等。即使是轻度运动，如每日散步30分钟，也能对菌群产生积极影响。

睡眠：菌群节律与认知巩固

睡眠与肠道菌群之间存在双向调节关系。睡眠质量影响菌群组成和代谢活性，而菌群代谢产物反过来调节睡眠质量和昼夜节律。

睡眠剥夺导致菌群多样性下降，促炎细菌增加，产短链脂肪酸细菌减少。这些变化可能通过炎症途径影响认知功能。反过来，菌群失调产生的代谢信号也可能干扰睡眠调节，形成恶性循环。

肠道菌群具有自身的昼夜节律，这种节律与宿主的睡眠-觉醒周期同步。菌群节律的破坏可能影响褪黑素等睡眠调节激素的合成和释放，进而影响睡眠质量和认知功能。

改善睡眠质量的策略包括：

保持规律的睡眠时间表
创建舒适的睡眠环境
避免睡前使用电子设备
限制咖啡因和酒精摄入
培养睡前放松习惯

睡眠质量的改善不仅直接有益于认知功能，也通过菌群途径发挥保护作用。

压力：打破脑-肠恶性循环

慢性压力是肠道菌群和大脑健康的重要威胁。压力通过HPA轴释放皮质醇，改变肠道通透性和菌群组成，而菌群失调反过来加剧压力反应和焦虑症状。

压力-菌群失调-炎症-认知损害

压力导致的菌群特征包括：菌群多样性降低，Lactobacillus和Bifidobacterium等有益菌减少，促炎细菌增加。这些变化增强了肠道的炎症反应，削弱了屏障功能。

编辑

正念冥想、瑜伽、深呼吸训练、渐进性肌肉放松等压力管理技术可以有效降低压力水平，改善菌群状态。这些技术通过调节自主神经系统和HPA轴活动，减轻压力对肠道和大脑的负面影响。

社会支持也是压力管理的重要组成部分。良好的人际关系和社会联系可以缓冲压力的影响，保护菌群多样性和认知功能。孤独和社会隔离则会加剧压力反应，对菌群和大脑产生不利影响。

07
精准微生态医学：个性化干预的未来

每个人的肠道菌群并不一样。有些人本身产短链脂肪酸菌较少，可能对高纤维饮食反应更明显；有些人促炎菌群较多，可能需要先降低炎症；还有些人菌群整体状态不错，可能只需要调整生活方式，不一定需要复杂干预。

这也是精准微生态医学出现的原因。核心是根据个体菌群特征、遗传背景、代谢状态、炎症水平和生活方式，制定更适合个人的干预策略。

基线菌群分层：先看属于哪一类

精准干预的第一步，是了解一个人的基线菌群。

所谓基线菌群，就是在干预开始前，个体肠道菌群原本的组成和功能状态。

这一步非常重要。比如说，基线菌群中产短链脂肪酸细菌丰度较低的个体，可能从高膳食纤维饮食中获得最大益处。而Parabacteroides丰度较高的个体，可能更适合噬菌体靶向治疗、GPR84抑制剂，或者其他针对下游炎症通路的方式。

编辑

当然，这些方法目前很多还处于研究阶段，并不是常规临床方案。

基线菌群的炎症潜能也是重要考量因素。如果一个人的菌群整体偏促炎，肠屏障受损明显，LPS等炎症相关信号较高，可能需要优先控制炎症、改善屏障功能，再考虑菌群重建。而如果菌群状态相对稳定，炎症水平不高，可能通过饮食、运动、睡眠和压力管理，就能获得较好的改善。

未来，随着机器学习和微生物组数据积累增加，研究者可能会把人群分成不同菌群亚型，并为不同亚型匹配更可能有效的干预方案。这种思路已经在肿瘤免疫治疗、代谢疾病等领域显示出价值，在认知健康领域也值得期待。

多组学整合的精准诊断

单看菌群组成，往往不足以指导精准干预。因为知道有哪些菌，并不一定等于知道这些菌正在做什么。因此，未来更有价值的方向，是把菌群和多组学数据结合起来。

例如，宏基因组测序可以告诉我们，菌群具备哪些功能潜能：它们可能合成哪些代谢物，具有哪些酶活性，参与哪些信号通路。

代谢组学则可以进一步反映菌群实际产生了什么，以及宿主身体如何响应这些代谢变化。

除此之外，还可以结合血液炎症标志物、神经递质相关指标、激素水平、认知测试结果、脑影像数据和遗传风险评分。

这些信息放在一起，可以更完整地判别一个人的肠-脑轴状态。

例如，一个人可能菌群多样性不算差，但炎症标志物偏高、TMAO水平较高、睡眠差、认知测试表现下降。另一个人可能菌群多样性较低，但炎症不明显，主要问题是膳食纤维摄入不足。

这两类人显然不应该采用完全相同的干预方案。

因此，精准微生态医学未来的方向，是建立一个多维度模型。不过，多组学整合也不是一件简单的事。它需要生物信息学分析、机器学习算法和足够大的数据库支持。随着测序成本降低和分析工具成熟，未来5–10年，多组学整合诊断有望逐步进入更多临床和健康管理场景。

动态监测与适应性调整

肠道菌群不是固定不变的。它会受到饮食、睡眠、压力、药物、感染、运动和年龄变化的影响。因此，单一时间点的检测，很难代表一个人的长期菌群状态。

这也是为什么精准微生态医学强调动态监测。通过定期采样和连续评估，可以观察菌群是否真的对干预产生反应，也可以及时调整方案。

比如，一个人开始补充益生菌后，4周过去了，菌群组成和相关代谢物并没有明显变化。这时就可能需要重新评估：是不是剂量不合适？是否缺少膳食纤维作为底物？是否存在长期睡眠不足或压力过大，抵消了干预效果？

如果只做一次检测，就很难发现这些问题。肠道菌群检测是非侵入性的，操作相对方便，受检者可以在家完成粪便采样，再寄回实验室进行分析。这样是适合后续做阶段性复测，观察菌群变化趋势。

未来，随着居家检测和可穿戴设备发展，动态监测可能会变得更容易，可以帮助人们在家中完成部分监测，降低检测成本和负担。

可穿戴设备还可以记录睡眠、心率变异性、活动量和压力相关指标，与菌群和代谢数据结合后，形成更完整的健康画像。

闭环干预

基于实时监测数据的闭环干预系统是未来的发展方向。该系统可以自动分析监测数据，预测认知变化趋势，推荐个性化的饮食、运动和补充方案，形成”监测-分析-干预-再监测“的闭环管理。

未来，人工智能和机器学习可能会参与这类闭环系统，自动分析监测数据，预测认知风险变化趋势，并给出更个体化的干预建议。当然，这仍然是未来方向，目前还不能替代专业医疗判断。

精准干预更适合用于例如认知下降风险较高、已有轻度认知障碍、存在明显炎症或代谢异常、肠道症状较多，或者普通生活方式调整效果不明显的人。它的意义是减少盲目干预。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献

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Shen, H., Wang, S. Y., Zhao, Y. Y., Zhou, J. L., Zhao, J., & Zhu, W. K. (2026). Brain-gut-microbiota axis: a review on the bidirectional regulatory mechanisms between gut microbiota and brain and their disease interactions. Frontiers in Microbiology, 17, 1768891.

多巴胺：从肠道到大脑，掌控你奖赏、成瘾与健康的“超级信使”

谷禾健康

早晨闹钟响起时那瞬间的动力、完成任务后的成就感、写完最后一道题的如释重负、品尝美食时的愉悦…这些日常体验背后都有同一个幕后功臣——多巴胺。

它并非简单的“快乐信使”，也是我们大脑里最强的“动力引擎”，驱使我们启动任务、保持专注并最终享受完成目标的喜悦。

多巴胺这个拥有5亿年历史的古老分子，其水平竟会受到我们肠道里微生物的影响。这意味着，我们吃的食物或许能直接帮助我们战胜拖延症，更有精力地投入到下一次学习和工作中。

本文探讨多巴胺的作用，过多或者过少对我们身体有什么影响，它与肠道微生物群的关联，哪些饮食或生活方式可能有助于优化多巴胺系统等。

关于多巴胺的总结：

1 多巴胺是古老的

多巴胺作为神经递质在蠕虫到人类的进化中保持不变，有5亿年历史。它是自然界中古老且功能一致的模块，在所有有神经系统的生物中都执行学习、动力和运动调控功能。

2 多巴胺神经元很长

多巴胺神经元是大脑中最大且连接最广的细胞，主要在中脑腹侧被盖区和黑质。大鼠的单个神经元可产生1米长的轴突分支，形成3万个突触，人类可达数十万。

3 多巴胺是神经递质

多巴胺很少单独起作用。每当多巴胺被释放到大脑中时，其他神经递质，如谷氨酸和 GABA，可能会被多巴胺神经元共同释放。

4 多巴胺传递很快

多巴胺传递速度不同：神经元爆发时传输快速；神经元也稳定放电，维持基线水平，突发可应对重要事件。

5 多巴胺奖励回路异常

生存恐慌与压力不耐受：对压力的反应更为敏感和剧烈。

病态食物摄入：通过暴饮暴食来寻求短暂的快感，以弥补多巴胺的不足。

脂肪合成与储存增加：身体更容易囤积脂肪，导致肥胖。

消化系统紊乱：进一步加剧肠道问题。

6 多巴胺功能障碍

多巴胺传递功能障碍是各种精神神经障碍的特征，包括抑郁症、帕金森氏症、ADHD 和物质使用障碍。

多巴胺过量：躁狂或轻躁狂，精神病，物质使用障碍，多动和冲动，抽搐和图雷特综合征，睡眠障碍，亨廷顿病、过度寻求奖励行为。

多巴胺不足：帕金森氏病、抑郁症、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）、药物成瘾和物质使用障碍、不宁腿综合征、精神分裂症和亨廷顿氏病。

7 多巴胺与肠道菌群关系密切

肠道菌群可以通过多种方式积极影响和参与这两个神经系统的交流和对话，例如分泌信使物质：例如单形拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌属、普雷沃氏菌与梭菌属通过直接或间接方式影响多巴胺能或多巴胺转运运蛋白等，进而直接激活肠道内的神经末梢，将信号通过迷走神经上传至大脑。多巴胺水平遵循昼夜节律，清醒时高，睡眠时低。

8 多巴胺药物干预

许多药物通过改变或刺激多巴胺受体活性、合成和再摄取来发挥作用。

9 多巴胺调节

必需氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸是多巴胺的前体。食用富含这些氨基酸的食物可以增强多巴胺的合成。益生菌和发酵食品还可以通过促进肠道健康来影响多巴胺的产生。

有氧运动（跑步、骑自行车），力量训练以及瑜伽，听音乐等可以激活大脑的多巴胺并增强多巴胺奖励功能。

01
关于多巴胺

多巴胺的发现

多巴胺（化学名为 3，4-二羟基苯乙胺），于 1910 年由乔治·巴格和詹姆斯·尤恩斯在伦敦的惠康实验室首次合成。

但真正突破在近半个世纪后，1958 年，瑞典国家心脏研究所化学药理学实验室的阿维德·卡尔森和尼尔斯·希拉普才确定多巴胺是大脑中的一种神经递质。这一突破性的发现彻底改变了我们对大脑工作原理的认知，为现代神经科学的发展奠定了基础。卡尔森也因这项开创性贡献荣获了2000年诺贝尔生理学或医学奖。

多巴胺的关键证明：从实验室到临床的突破

在一项具有里程碑意义的实验中，研究人员阻断了兔子体内所有的多巴胺神经传递，使它们完全瘫痪，然后通过注射多巴胺前体左旋多巴（L-DOPA）完全恢复了它们的行为，证明多巴胺对自我启动的运动至关重要。

很快，奥列格·霍尼凯维奇和他的团队将这一发现应用到帕金森病患者身上，取得了同样惊人的效果。短短几年内，多巴胺从相对默默无闻一跃成为我们所知的生命的关键。

多巴胺的进化

多巴胺功能的惊人普适性

在鸟类身上，多巴胺展现出了惊人的精细调控能力。它不仅像哺乳动物一样处理基于奖励的学习信号，还能在鸟儿练习鸣唱时，通过”声音表现预测误差“来帮助它们完善歌声。

既关心有没有奖励，也关心这次唱得好不好。

这正是学习与动机功能的体现。

所有脊椎动物的基底神经节都保持着相似的基本架构，多巴胺在其中发挥着一致的作用：调控运动和学习。这种跨物种的功能稳定性表明，多巴胺系统的核心组件已经被进化完美保存了至少5亿年。

多巴胺功能在脊椎动物内部的家族相似性

DOI: 10.1016/j.cub.2022.06.060

多巴胺在不同生物中的类似功能

这种在不同物种中独立演化出相似结构和功能的现象，被称为“趋同演化”。

有力证明了多巴胺调控行为选择是一个极其高效的生物学解决方案。

多巴胺的演化之路清晰可见

多巴胺的化学结构

多巴胺的结构相对简单：一个带有两个羟基的苯环，连接着一条乙胺链。正是这种精巧的分子排列，让多巴胺能够与大脑中的各种受体和酶相互作用，进而影响我们的神经传导和行为表现。

作为大脑中的化学信使，多巴胺在神经元之间穿梭传递信息。但它的作用远不止于此，多巴胺深度参与调节我们的情绪状态、内在动机、奖赏感受、快乐体验、注意力集中、身体的运动控制。

从伸手拿杯水这样的简单动作，

到追求长远目标时的复杂决策，

多巴胺都在幕后发挥着关键作用

多巴胺合成和储存的复杂过程

▶ 多巴胺合成

从酪氨酸到神经递质是一个复杂的过程，涉及几个步骤和酶。

🧬 原材料：酪氨酸

多巴胺的前体是酪氨酸——一种我们可以从食物中获取，也可以在肝脏中由苯丙氨酸转化而来的氨基酸。当酪氨酸进入多巴胺神经元后，开始了它的转化之旅。

⚗️ 第一步：关键转化

第一步也是最关键的一步：酪氨酸羟化酶将酪氨酸转化为L-DOPA。这个步骤需要几种”助手”——四氢生物蝶呤、氧气和铁离子的协助。由于这一步控制着整个生产速度，因此受到严密监控。

⚡ 第二步：快速脱羧

接下来，芳香族氨基酸脱羧酶迅速将L-DOPA转化为多巴胺。这个反应很快完成，避免了L-DOPA的堆积，因为过多的L-DOPA可能会带来负面影响。

整个生物合成途径发生在神经元的细胞质中。

▶ 多巴胺储存

新鲜出炉的多巴胺并不会在神经元内四处游荡，而是被精心包装进一个叫”突触囊泡“的微型容器中。负责这项包装工作的是囊泡单胺转运蛋白（VMAT）。

这种包装有两大好处：

保护多巴胺不被细胞内的酶分解，

同时确保它能在需要时准确释放。

整个生产过程都有精密的调控机制。神经元会根据自身的活动状态和环境变化，灵活调节多巴胺的产量，确保大脑始终拥有合适的多巴胺供应。

多巴胺释放和再摄取的动力学

多巴胺从神经元的释放是由特定刺激触发的、高度调节的过程。

🌊 多巴胺的释放过程

当动作电位（电信号）到达多巴胺能神经元的轴突末端时，它会导致钙离子通过电压门控钙通道快速流入。细胞内钙离子浓度的突然增加触发了含有多巴胺的突触囊泡与细胞膜的融合，这一过程被称为胞吐作用。

🔄 突触间隙的扩散

当囊泡与膜融合时，它们将多巴胺释放到突触间隙中，突触间隙是突触前神经元和突触后细胞之间的狭窄空间。一旦进入突触间隙，多巴胺分子就会扩散到这个空间，可能与突触后神经元或附近细胞上的受体结合。

🎯 再摄取机制

多巴胺信号的持续时间和强度，通过一个称为再摄取的过程被仔细控制。

多巴胺细胞反应：神经生物学中的机制和意义在很大程度上取决于这种再摄取机制。

称为多巴胺转运蛋白（DAT）的特殊蛋白质负责这一过程。这些转运蛋白位于突触前神经元的膜上，积极地将多巴胺分子泵回释放它们的神经元。

再摄取过程有几个重要功能

首先，它终止多巴胺信号，防止受体过度刺激。
其次，它允许多巴胺分子的循环，这些分子可以重新包装到突触囊泡中以备将来使用。这种循环对神经元来说是能量有效的。
最后，再摄取的速率有助于调节突触间隙中多巴胺的总体浓度，微调多巴胺信号的强度和持续时间。

多巴胺转运蛋白的活性可以受到各种因素的调节，包括其他神经递质和药物。例如，可卡因和安非他明通过干扰DAT的功能发挥其作用，导致突触中多巴胺浓度增加和多巴胺信号传导延长。

多巴胺受体和信号通路

多巴胺对靶细胞的作用是通过其与特定受体的相互作用来介导的。了解多巴胺受体的类型、功能和信号通路对于理解这种神经递质如何发挥其多种作用至关重要。

多巴胺受体有五种亚型，分为两个家族：

D1 样受体（D1 和 D5）
D2 样受体（D2，D3 和 D4）

中脑多巴胺神经元的解剖连接

G蛋白偶联受体结构

所有多巴胺受体都属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族。这些受体跨越细胞膜七次，并与细胞内的G蛋白偶联。当多巴胺与这些受体结合时，它会引起构象变化，激活相关的G蛋白，引发细胞内信号级联事件。

不同受体的信号通路

🔵 D1样受体通路（兴奋性）

偶联：与Gs蛋白偶联

效应：激活腺苷酸环化酶

结果：cAMP增加 → 激活PKA → 磷酸化细胞靶点

🔵 D2样受体通路（抑制性）

偶联：与Gi蛋白偶联

效应：抑制腺苷酸环化酶

结果：cAMP降低

🧠 受体在大脑中的分布

多巴胺能受体：位置、功能和对脑化学的影响在不同的大脑区域各不相同，有助于多巴胺的不同作用。

D1受体：在纹状体、前额皮质和边缘系统中高度表达，这些区域涉及运动控制、执行功能和奖励处理。
D2受体：在纹状体中也很丰富，是许多抗精神病药物的主要靶点。

纹状体：多巴胺作用的核心区域

在所有接收多巴胺信号的脑区中，纹状体（一个大型的皮层下区域，是基底神经节回路的核心）的神经支配最为密集。纹状体中高达95%的神经元是所谓的”纹状体投射神经元(SPNs)”，它们根据表达的多巴胺受体类型被清晰地分为两大类：

这种受体表达的差异意味着两类神经元对多巴胺信号的”聆听”方式截然不同，从而为多巴胺实现复杂的调控功能提供了基础。

多巴胺对神经回路和行为的影响

多巴胺的影响远远超出了单个神经元，塑造了整个神经回路的活动，从而影响了行为。

🎁 奖励与动机：大脑的激励系统

🧠 中脑边缘多巴胺通路

从腹侧被盖区投射到中脑背核，在奖赏加工和动机中起着至关重要的作用。

当我们经历一些有益的事情时，比如吃到美味的食物或受到表扬，这条通路上的多巴胺神经元就会被激活。这种多巴胺的释放加强了导致奖励的行为，增加了重复的可能性。这种机制是学习和习惯形成的基础。

重要提醒：

多巴胺不仅仅是一种”快乐化学物质”，

而是刺激的激励价值和显著性的信号。

🏃‍♂️ 运动控制：协调身体动作

🔗黑质纹状体多巴胺通路

连接黑质和纹状体的通路，对于启动和协调随意运动至关重要。

多巴胺调节基底神经节神经元的活动，基底神经节是一组参与运动控制的皮质下结构。这种调节有助于选择和启动适当的运动程序，同时抑制竞争性动作。

🧠 认知功能：思维与决策

除了奖励和运动，多巴胺还影响各种认知功能，包括注意力、工作记忆和决策。

📊 工作记忆

在前额叶皮层，多巴胺信号在维持和更新工作记忆中的信息方面起着至关重要的作用。

🎲 风险决策

多巴胺调节冒险行为和冲动，多巴胺水平较高通常与冒险和探索行为增加有关。

😊情绪调节：复杂的平衡艺术

多巴胺对情绪调节的影响是复杂的，并与其他神经递质系统相互作用。虽然多巴胺通常与积极的情绪状态有关，但它在情绪中的作用并不简单。

⚠️ 多巴胺信号过多和不足都可能导致情绪障碍。例如，精神分裂症的”多巴胺假说”表明，某些大脑区域的多巴胺活动过度可能导致精神病症状。

🕸️ 复杂的调控网络

多巴胺神经元的活动受到大脑内复杂网络的严密调控。它们接收来自局部及长距离投射的密集神经支配，其兴奋或抑制状态主要取决于两大类输入信号的动态平衡：

这种多层次、多维度的调控机制确保了多巴胺神经元能够精确响应机体内外环境的复杂变化，维持神经系统的动态平衡。

02
多巴胺行为

运动和动机

多巴胺在运动功能中的作用并非直接控制动作的精确性，而是作为一种“启动器”和“激励器”，负责激发和维持自主行为。

🚀 多巴胺是行为启动的关键

帕金森病就是个典型的例。患者虽然失去了自主行走的能力，但在外部刺激（如楼梯、音乐）的引导下，却能完成爬楼、跳舞等复杂的协调动作。

这表明多巴胺的核心作用在于：自我发起一个动作，而非执行动作本身。

⚡ 多巴胺调节行为活力与动机

现代研究发现，多巴胺的释放水平与动物执行动作的活力以及动机程度直接相关。

多巴胺越多，我们做事就越有劲头、越积极主动。

一个有影响力的假说认为，多巴胺的释放反映了某个特定行为的“价值”。也就是说多巴胺其实是在告诉我们某件事值不值得做。

当一个行为与重要结果相关联时，多巴胺会增强该行为，从而促进学习和激励。

比如你闻到了鸡腿香，大脑释放多巴胺让你更有动力去吃；当你发现不好了前方危险需要逃跑时，多巴胺也会激增，给你逃生的力量。

⏱️ 不同时间尺度的调控

多巴胺的这种激励作用体现在两个时间尺度上：

学习

在过去的几十年里，科学家们发现，多巴胺除了是运动的启动器外，还在我们的大脑中扮演着一个更为深刻的角色——超级严格的学习教练。它不是简单地让你感到爽，而是通过一个精妙的机制，告诉我们什么值得学、什么需要改，从而塑造我们的行为。

学习的秘密：建立联系，预测未来

在神经科学看来，学习的本质就是建立关联。我们通过将一个中性线索与一个重要的结果联系起来，从而学会预测未来。也就是“条件反射”。

比如说：

听到冰淇淋车的音乐 → 联想到好吃的冰淇淋
看到乌云密布 → 联想到要下雨，赶紧收衣服
闻到烧焦味 → 联想到危险，要警惕

这种能力让我们能提前预判，而不是被动挨打。

学习的核心动力：意外

什么时候我们学得最快？当现实和预期不一样的时候。举个生活中的例子：

🎉 意外惊喜时（正向误差）：

你以为这家餐厅很普通，结果超级好吃
大脑反应： “哇！要记住这家店！下次还来！”
多巴胺释放，强化记忆

😐 符合预期时（零误差）：

你去常去的餐厅，味道和往常一样
大脑反应： “嗯，正常操作，没什么新的”
多巴胺：平静如水

😞 意外失望时（负向误差）：

你期待的大餐结果很难吃
大脑反应： “踩坑了！要避开这家店！”
多巴胺下降，削弱行为

这个“现实与预期的差异”，在科学上被称为“奖励预测误差 (Reward Prediction Error, RPE)”。这正是学习发生的核心驱动力：

正向误差(Positive RPE): 现实 > 预期。

结果比想的要好，大脑发出“快学！”的信号，强化当前行为。

零误差(Zero RPE): 现实 = 预期。

一切尽在掌握，无需学习。

负向误差 (Negative RPE): 现实 < 预期。

结果比想的要糟，大脑发出“出错了，快改！”的信号，削弱当前行为。

经典例子：为什么”先入为主”这么难改？

一个经典的例子叫“阻断效应 (blocking)”。

如果狗已经学会了“铃声（A）=食物”，那么即便后来再给它“铃声+灯光（AB）=食物”的训练，它也学不会“灯光=食物”。因为食物的出现完全被铃声预测了，灯光的出现毫无意外可言，大脑就懒得学新东西了。

科学发现：多巴胺是意外探测器

神经科学家舒尔茨通过研究猴子发现：

有意外奖励时：多巴胺神经元像放烟花一样疯狂放电
奖励符合预期时：多巴胺神经元很平静，但会对预示信号（比如铃声）有反应
期待落空时：多巴胺神经元活动骤降，低于平时水平

从大脑到AI：跨界融合的典范

最神奇的是，科学家发现多巴胺的工作原理和人工智能的”强化学习“算法很像。

AI学习过程：

尝试一个动作 → 看结果如何 → 调整策略 → 再试再调整

大脑学习过程：

做一个行为 → 多巴胺评估意外程度 → 强化或削弱行为 → 下次做得更好

这就是为什么AI能学会下棋、打游戏的原理。

多巴胺是学习指导员：

它不会让你一直爽下去

它会根据”意外程度”给你反馈

它的目标是让你不断进步

该夸你时夸你，该推你时推你

让你变更聪明，更能适应这个世界

其他行为功能

前面我们说多巴胺是学习教练、动力开关，但其实它的功能远不止这些。多巴胺就像一个万能助手，在大脑不同区域有不同的工作职责。

🗺️ 多巴胺的工作岗位分布

– 腹侧纹状体

计算奖励预测误差，也就是评估这件事比我想的好还是差。

– 背侧纹状体

控制和协调身体运动，指挥你的手脚如何动作。

– 纹状体后部

监测新鲜事物、重要信息、潜在危险。时刻警觉周围环境。

– 前额叶皮层

行为灵活性、工作记忆、控制冲动、区分不同刺激，也就是说负责规划和决策。

– 感觉皮层

帮助感知系统适应和改变，更好地适应环境。

– 海马体

帮助形成记忆，特别是新鲜事物的学习，专门负责把新信息存入大脑硬盘。

……

多巴胺参与了不同的行为过程，

它会根据所在位置和情况需要，

发挥不同的作用来帮助我们生存和适应。

03
多巴胺与肠道菌群的关系

科学家发现，肠道中的某些特定菌属，如普雷沃氏菌（Prevotella）、拟杆菌（Bacteroides）、乳杆菌（Lactobacillus）、双歧杆菌（Bifidobacterium）、肠球菌属（Enterococcus）和梭菌属（Clostridium）等，可以直接或间接地遥控大脑中的多巴胺系统。它们能够影响多巴胺受体和转运蛋白的表达水平，从而或增强、或削弱多巴胺信号的传递。

普雷沃氏菌与拟杆菌：多巴胺系统的精细调节师

在肠道菌群中，普雷沃氏菌属和拟杆菌属同属拟杆菌门，通过截然相反的方式，精妙地影响着我们大脑中多巴胺的活性。

它们主要作用于一个关键目标：多巴胺转运体 (DAT)。

什么是DAT？

多巴胺在神经元之间传递完信号后，就好比完成了任务的信使。DAT是一个高效的回收器，负责将这些信使从工作岗位上（突触间隙）回收，以便下次再用。DAT的效率直接决定了多巴胺的停留时间和信号强度。

✦ 拟杆菌：提高回收效率

以普通拟杆菌 (Bacteroides uniformis) 为代表，它的存在能增强DAT的回收效率。

当普通拟杆菌增多时，大脑纹状体中的DAT回收器会变得更加活跃，与多巴胺的结合能力增强。这意味着多巴胺会被更快地从工作岗位上回收。这是一种维持多巴胺系统稳态和效率的重要机制。

✦ 普雷沃氏菌：降低回收效率

以Prevotella copri为代表，它的作用则完全相反：它会降低DAT的回收效率。

当Prevotella copri增多时，DAT回收器的工作效率会下降。这使得多巴胺能在工作岗位上停留更长时间，其信号强度和作用时间都会被放大。

普雷沃氏菌的另一条通路：通过饥饿素间接发力

普雷沃氏菌能增加我们体内“饥饿素”（Ghrelin）的水平。饥饿素不仅让我们感到饥饿，它还能直接作用于大脑的奖赏中枢（VTA），在这里激活多巴胺神经元，促进多巴胺的释放。

总结来说，普雷沃氏菌和拟杆菌就像多巴胺系统的两个调节阀：

这两类细菌的平衡，对于维持我们大脑正常的奖赏、动机和运动功能至关重要。它们的失衡，可能与多种神经精神疾病的发生密切相关。

肠道菌群对多巴胺能突触间隙和多巴胺代谢的影响

doi： 10.3390/biomedicines10020436

(1) 单形拟杆菌上调 DAT/多巴胺结合效率。普雷沃氏菌Prevotella copri下调 DAT 结合效率。

(2) 粪肠球菌和屎肠球菌显示酪氨酸羟化酶和芳香族 L-氨基酸脱羧酶活性。口服黄连素合成辅因子 BH4，增强酪氨酸向多巴胺的转化。

(3) 植物乳杆菌 PS128 增加 DAT 表达。

(4) 瘤胃球菌下调 D2 R 表达。

(5) 瘤胃球菌与酪氨酸羟化酶活性降低相关。

乳杆菌与双歧杆菌：多巴胺系统的全能守护神

乳杆菌属(Lactobacillus)和 双歧杆菌属(Bifidobacterium) 是两大初代的益生菌，通过多种机制，保护和调节多巴胺系统，对抗压力与神经损伤。

✦ 直接保护神经，对抗损伤

其中植物乳杆菌PS128(Lactobacillus plantarum PS128) 的表现尤为突出：

补充PS128能够显著减少多巴胺神经元的死亡，并阻止纹状体中多巴胺水平的下降。其作用机制是减轻由神经毒素引发的氧化应激和神经炎症，从根源上保护了神经细胞。

✦ 提升多巴胺回收效率

除了直接保护，还能微调多巴胺的代谢通路，提升多巴胺回收效率。研究发现，植物乳杆菌PS128还能增加多巴胺转运体 (DAT) 的表达。这能优化多巴胺的回收和再利用，提高整个系统的运转效率。

✦ 调节关键代谢酶

植物乳杆菌DR7 (Lactobacillus plantarum DR7)：在压力状态下，它能下调“多巴胺β-羟化酶”和“酪氨酸羟化酶”的水平。这两种是多巴胺合成与转化的关键酶，通过调节它们，DR7能有效缓解压力反应。

鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus)：能下调单胺氧化酶 (MAO)的活性。MAO是分解多巴胺的酶，抑制它就等于延长了多巴胺的作用时间。

同样的多巴胺发挥更长时间的作用。

✦ 缓解压力与行为异常

益生菌对多巴胺系统的调节，最终体现在对情绪和行为的改善上：

双歧杆菌：能有效减轻身体过度的应激反应（HPA轴反应），帮助身体更好地应对压力。

婴儿双歧杆菌 (Bifidobacterium infantis)：在经历过早期压力的动物中，补充该菌逆转其行为缺陷，并使其大脑中失衡的去甲肾上腺素水平恢复正常。

总结来说，乳杆菌和双歧杆菌部分菌株通过减少炎症、保护神经元、调节关键代谢酶、优化多巴胺回收等多种途径，支持多巴胺系统的健康。

在对抗压力、焦虑、抑郁

以及神经退行性疾病方面，

展现出巨大的应用潜力。

肠道菌群对多巴胺代谢副产物的影响

doi： 10.3390/biomedicines10020436

(1) 粪球菌属Coprococcus comes和Coprococcus catus 与 DOPAC合成潜力密切相关。

(2) 破伤风梭菌对多巴胺具有降解作用，通过 DOPAC 中间体促进降解为 HVA。

(3) 鼠李糖乳杆菌下调 MAO。

(4) 植物乳杆菌 DR7 下调多巴胺β-羟化酶。

(5) 梭菌属物种显示下调多巴胺β-羟化酶。

(6) 植物乳杆菌 PS128 给药可改善多巴胺代谢并增加去甲肾上腺素水平。

梭菌属：多巴胺的破坏者 / 守护者

梭菌属是一个拥有超过180个成员的大家族，它们对多巴胺的影响，展现了双重性。

😫 魔鬼的一面：多巴胺的破坏者与搅局者

一些梭菌属的成员，比如破伤风梭菌（Clostridium tetani），直接降解多巴胺。

它们能将多巴胺分解成无活性、甚至有害的代谢产物，直接导致多巴胺水平下降。

还能扰乱代谢通路，它们产生的代谢物会堵塞多巴胺的正常转化路径。比如，它们会阻止多巴胺转化为另一种重要的神经递质——去甲肾上腺素。这会导致多巴胺在细胞内异常堆积，产生毒性，引发氧化应激，最终伤害甚至杀死宝贵的多巴胺神经元。

😇 天使的一面：保护和提升多巴胺

幸运的是，梭菌属中也有许多英雄成员，它们通过具体机制保护和提升多巴胺：

丁酸的生产菌 (Clostridium butyricum)：丁酸梭菌也是生产丁酸的重要菌种。丁酸能穿过血脑屏障，直接进入大脑，通过减轻神经炎症来保护皮层神经元，并被证实能提升下丘脑的多巴胺浓度。

此外，Clostridium coccoides为代表的成员，拥有一种名为β-葡萄糖醛酸酶的特殊工具。在肠道中，许多多巴胺与其它分子结合而处于休眠状态。这些梭菌能利用这种酶，切断结合，将多巴胺激活成自由的、有生物活性的形式。

肠道里有很多多巴胺被锁住了，梭菌用β-葡萄糖醛酸酶切断锁链，增加了肠道中可用的多巴胺总量。

研究还发现，梭菌能将多巴胺与脂肪酸结合，创造出全新的信号分子——脂肪酸酰胺。这些新分子可以与细胞受体结合，调节身体的生理过程，展现了梭菌影响我们健康的另一条复杂途径。

梭菌属不能被简单地归为好或坏。它既有破坏神经的物种，也有通过生产丁酸、激活多巴胺来守护大脑的友谊菌种。理解这些菌株和它们精确的作用机制，是未来精准调控肠道菌群以维护大脑健康的关键。

肠球菌属：多巴胺生产者 / 消耗者 / 条件益生菌

在肠道菌群的世界里，肠球菌属(Enterococcus) 是一个充满矛盾的角色。它既是我们肠道的正常居民，又可能在特定情况下变成“机会主义病原体”。然而，它最引人注目的，是其作为“多巴胺生产者”的巨大潜力，以及一个可能耗尽多巴胺原料的“坏习惯”。

😇 潜力所在：一个移动的多巴胺工厂

肠球菌属的两个主要成员——粪肠球菌(Enterococcus faecalis) 和屎肠球菌 (Enterococcus faecium)，展现了惊人的多巴胺生产能力。

技能一：直接转化

它们拥有将左旋多巴 (L-dopa)（帕金森病常用药）直接转化为多巴胺的酶。当把这些细菌移植到帕金森病小鼠体内，能显著提升其大脑中的多巴胺水平。

技能二：从头开始的全能制造商

更关键的是，研究发现它们自身就携带酪氨酸羟化酶的活性。这是从最基础的原料——酪氨酸，开始合成多巴胺的第一步关键酶。这意味着它们具备了从头开始构建多巴胺的潜力。

服用小檗碱（黄连素主要成分）能进一步激活生产过程，让这个工厂开足马力运转

😫 坏习惯：浪费原料

尽管肠球菌有生产多巴胺的潜力，但它更喜欢走另一条岔路——优先生产酪胺。

肠球菌会优先使用其酪氨酸脱羧酶，将多巴胺的两种核心前体物质——酪氨酸和左旋多巴，都转化为酪胺 (Tyramine)。

这是个大问题，因为会大量消耗本应用于生产多巴胺的宝贵原料，

反而可能导致多巴胺水平下降。

肠球菌属是一个极具潜力的条件性益生菌。它天生拥有成为多巴胺工厂的所有工具，但默认设置却是浪费原料。未来的应用前景在于，如果能找到方法比如联合使用特定药物引导它生产多巴胺，有望成为治疗帕金森病等神经系统疾病的强大生物工具。

瘤胃球菌属：可能引发炎症并干扰多巴胺信号

瘤胃球菌属 (Ruminococcus) 虽然能生产有益的短链脂肪酸，但却也可能降解黏液，引发炎症。

💥 引发炎症，破坏多巴胺能神经元

研究发现，在帕金森病动物模型中，瘤胃球菌属的数量会增加，这与大脑黑质区域酪氨酸羟化酶阳性细胞（即多巴胺能神经元）的死亡直接相关。

使用红参或进行运动可减少瘤胃球菌数量，

从而保护多巴胺神经元

临床研究进一步证实了瘤胃球菌的负面影响。例如，在患有抽动障碍的儿童中，发现其肠道内的产乳糖瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris) 和 活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus) 数量显著高于健康儿童。抽动障碍本身也与多巴胺系统失调密切相关。

💥 干扰多巴胺信号接收

除了引发炎症，瘤胃球菌属还可能通过一种更隐蔽的方式干扰多巴胺系统，影响多巴胺受体的表达。

下调D2受体：在酒精诱导的动物模型中，发现包括瘤胃球菌科 (Ruminococcaceae) 在内的菌群增多，与大脑纹状体中多巴胺D2受体的基因表达水平下降有关。

D2受体是多巴胺发挥作用的关键接收器之一

它的数量减少，意味着即便多巴胺水平正常，

其信号也无法被有效接收，这与帕金森病

运动障碍（如运动迟缓）等症状密切相关

总结来说，瘤胃球菌属对多巴胺系统的负面影响是多方面的：它通过降解肠道黏液来引发炎症，间接损害多巴胺神经元；同时，它还可能通过下调关键的D2受体，直接削弱多巴胺信号的传递。这使其成为一个在研究神经系统疾病时需要特别关注的菌属。

在多巴胺方面，瘤胃球菌属：坏的影响 >> 好的影响

04
多巴胺与疾病

多巴胺对众多重要神经功能的广泛影响，几乎所有脑部疾病在某个阶段都可能涉及多巴胺功能障碍。在这里，我们将重点介绍以下几种疾病，最具体的特点是，多巴胺能异常和/或多巴胺能药物治疗。

帕金森病

在涉及中脑多巴胺系统的疾病中，研究最深入的或许就是帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)。

帕金森病的核心病理改变，是黑质纹状体通路多巴胺神经元的选择性死亡，尤其是位于黑质外侧部的那些神经元。这些神经元就像大脑深处的多巴胺工厂，专门生产控制运动的关键化学物质，这些多巴胺被送到大脑的运动控制中心，充当运动启动器的角色。当这些工厂停产，身体就无法流畅地执行运动指令。

治疗突破

研究人员使用左旋多巴 (L-DOPA) 作为半成品原料，L-DOPA可以轻松进入大脑，然后被大脑里残存的神经元加工成多巴胺，治疗帕金森病患者能高效缓解其运动症状，这一发现彻底革新了我们对帕金森病的认知，并且该疗法至今仍用于临床实践。

帕金森患者的肠道菌群变化

帕金森病患者的肠道菌群组成发生显著改变，比如普雷沃氏菌减少，这是帕金森病患者最显著的肠道菌群改变。普雷沃氏菌能产生硫化氢，对多巴胺神经元具有保护作用。

厚壁菌门 / 拟杆菌门比例升高，特别是梭菌属和瘤胃球菌科增多。

其他具体变化如下表所示：

微生物在帕金森病中的作用

doi: 10.3390/biomedicines10020436

仍有部分研究结果存在矛盾，提示帕金森病的肠道菌群变化可能具有时间和个体差异性。

肠道症状：帕金森病的早期信号

帕金森病的胃肠道症状（如便秘、胃排空延迟）通常比运动症状更早出现，这为疾病的早期诊断提供了重要线索。

便秘：外周多巴胺水平降低 → 下肠道蠕动减少 → 便秘加重。

普雷沃氏菌减少导致硫化氢分泌不足，

进一步加剧了这一过程。

研究表明，与厚壁菌门肠型相比，普雷沃氏菌肠型的帕金森病患者，便秘严重程度明显降低。

谷禾肠道菌群检测报告中的肠型这个指标：其中有一种肠型就是普雷沃氏菌肠型。

<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>

如果帕金森患者的普雷沃氏菌少，后面有可能会出现便秘症状。

研究指出，将乳杆菌属和双歧杆菌属作为益生菌引入后，帕金森病患者的排便频率得到改善，平均肠道转运时间从135小时缩短至77小时。

注意力缺陷/多动障碍症

注意力缺陷/多动障碍（ADHD）是儿童期最普遍的行为和多因素精神障碍之一，具有复杂的病因和强大的遗传基础。全世界约 5%的儿童和 2.5%的成人患有 ADHD。在约 80%被诊断患有该疾病的儿童中，ADHD 的一些症状持续到青春期和成年期。

多动症的特征是注意力不集中、冲动、过度运动和多动症；情绪失调，表现为易怒加剧、耐受挫折能力低和情绪波动。

注意力像蝴蝶一样飞来飞去，很难专注，身体像装了小马达，停不下来，做事很冲动，想到什么就做什么。

🧠 多巴胺系统罢工了

还记得我们前面说多巴胺是学习教练和动力开关吗？在ADHD患者大脑里，这套系统出了故障：

“多巴胺假说”认为，ADHD的症状源于大脑中多巴胺系统的功能失调。就像城市交通系统瘫痪：

🚗 正常大脑：多巴胺像交通警察，指挥着注意力和行为有序进行
🚧 ADHD大脑：交通警察生病了，到处都是堵车和乱象

🔬 科学发现：关键零件有问题

在一项人类研究中，描述了特定基因显示出与 ADHD 的重要关联，并且这些基因与多巴胺系统的组分相关，例如：

DAT（多巴胺转运蛋白）：回收多巴胺的速度异常

在 ADHD 患者的脑中也检测到异常水平的 DAT，并且 DAT 是抗多动症药物如安非他明的靶标。

NET（去甲肾上腺素转运蛋白）
D4 和 D5 多巴胺受体：接收多巴胺信号的能力有缺陷。

多巴胺系统的失调，特别是 D4 和 D5 受体功能的异常，会破坏奖赏处理和动机系统，这是 ADHD 核心症状的重要神经生物学基础。

D4 受体主要存在于与 ADHD 病因密切相关的关键脑区，特别是额叶区域。额叶区域在执行功能、注意力控制和行为调节中发挥核心作用，而这些正是 ADHD 患者表现出功能障碍的主要认知领域。

ADHD的发育、遗传和环境因素

doi: 10.12865/CHSJ.51.01.02

虽然ADHD可能有独特的风险基因，但相当一部分风险变异在昼夜节律和多巴胺系统中有作用。

注：在与环境因素的相互作用中，受基因驱动的多巴胺和昼夜节律病理机制会增加 ADHD 患者发展共病疾病的风险，即物质滥用障碍、抑郁症和肥胖症。

多巴胺不是唯一因素

多巴胺至关重要，但ADHD是一种复杂的神经发育障碍。去甲肾上腺素系统同样扮演着极其重要的角色（尤其在注意力和警觉性方面），且与多巴胺系统相互作用紧密。其他神经递质（如血清素、谷氨酸、GABA）和环境因素（如早产、低出生体重、铅暴露等）也可能参与其中。

精神分裂症

精神分裂症是一种相对常见（发病率约1%）、致残率极高的精神疾病，其症状繁多，包括幻觉、思维障碍、情感淡漠，以及学习和工作记忆的缺陷。精神分裂症患者的失业率很高（80-90%），且其平均预期寿命会缩短10-20年，这在很大程度上是由于自杀风险的增加。

多巴胺在精神分裂症中的作用

多巴胺的神经传递在精神分裂症的临床发展和症状表现中扮演着关键角色。关于精神分裂症的“多巴胺假说”是在20世纪60年代提出的。

根据修订的多巴胺假说，精神分裂症患者在大脑的两个关键区域——中脑边缘系统（这是负责情绪和奖励的部分）和前额叶（帮助思考和决策的部分）的多巴胺水平异常。

具体来说，在大脑的一个叫纹状体的区域，多巴胺释放得太多，这和阳性症状（如相信不真实的事）有关。研究发现，患者在联想纹状体（一种帮助连接想法的脑区）的前突触（神经信号传递的起点）多巴胺活动增加，这可能引发妄想和幻觉。

例如，像安非他明这样的药物能刺激多巴胺大量释放，会让健康人出现类似精神分裂的症状，这支持了多巴胺过度活跃的观点。

另一方面，前额叶的多巴胺太少，可能解释了阴性症状（如情绪麻木、没动力）和认知问题（如注意力不集中）。

治疗与其他影响因素

早期的抗精神病药物，如氟哌啶醇和氯丙嗪，都是强效的多巴胺D2受体（D2R）拮抗剂。

像氯丙嗪这样的第一代抗精神病药物，主要通过阻挡多巴胺的D2受体（多巴胺的“接收器”）来缓解阳性症状。但这些药有时会让阴性症状更糟，因为它们没针对多巴胺不足的地方。第二代药物，比如利培酮，不仅调控多巴胺，还调整血清素（另一种影响心情的化学物质）。

当然，多巴胺问题不是精神分裂症的唯一原因，它还会和其他大脑化学物质（如谷氨酸，GABA）相互影响。基因因素，比如COMT基因的变化，会影响多巴胺的分解过程，从而提高患病风险。

物质使用障碍

物质使用障碍（亦称药物成瘾）是一种慢性疾病，其特征在于强迫性地、或难以控制地寻求和使用药物，不顾其会带来有害后果。

明知有害后果，但无法控制

成瘾性物质共同特征——都能引起多巴胺释放的急剧增加

关于成瘾起源的经典理论认为，药物扮演了一种异常强大的原发性奖赏 ，它会强化与药物使用相关的行为，同时又绕开自然奖赏（如食物和水）消耗的饱足感过程，这被认为是促进（药量）逐步增加和强迫性使用的原因。

经典多巴胺理论：大脑被欺骗的过程

招数一：模拟超级奖赏

正常情况：

吃美食 → 适度多巴胺释放 → 感觉愉悦

完成目标 → 适度多巴胺释放 → 获得满足感

物质成瘾：

使用某类物质 → 超量多巴胺释放 → 极度愉悦感

问题：这种奖赏比任何自然奖赏都强烈

招数二：打破饱足机制

自然奖赏有刹车：

吃饱了 → 不想再吃
喝够了 → 不想再喝
睡够了 → 不想再睡

物质成瘾没有刹车：

使用后 → 没有够了的信号
大脑想要更多 → 剂量逐步增加
形成强迫性恶性循环

理论的局限性

它无法完全解释成瘾带来的长期认知损伤，也无法解释为何一些非药物的奖励性行为疗法同样有效。然而，无论存在何种争议，一个不可动摇的结论是：多巴胺系统功能紊乱，是药物成瘾发生和发展的关键生物学基础。

05
多巴胺信号传导作为神经系统疾病的诊断和/或治疗途径

考虑到多巴胺功能的复杂性及其与几种疾病的发展的关系，有各种药物旨在通过直接或间接靶向多巴胺受体来治疗这些疾病也就不足为奇了。

传统药物

有广泛的选择性或非选择性多巴胺激动剂和拮抗剂，其已在临床上用于改善疾病的症状，例如：帕金森病、勃起功能障碍、高泌乳素血症、精神分裂症、双相抑郁症、恶心等。

一些实例是阿扑吗啡、伊潘立酮、多潘立酮、溴必利、氯氮平、鲁拉西酮、奥氮平。

共同特点：瞄准D2受体

这些药物中的大多数以 D2 受体为主要靶点，尽管也有化合物可作用于 D1 和 D3。 D2受体是多巴胺系统的主控开关。D4受体至今没有临床药物。

新一代药物

▪ 布雷哌唑，多功能

最近，美国食品药品监督管理局批准了一种新的药物，它是多巴胺 D2 受体部分激动剂，对 5-HT1A 受体也具有激动剂活性，对 5-HT2A 和α-肾上腺素能受体也具有拮抗剂活性：布雷哌唑。

治疗范围：

✅已获批准：精神分裂症、重度抑郁症（辅助治疗）

🔬 研发中：阿尔茨海默病相关、创伤后应激障碍

▪ 阿立哌唑，智能调节

另一种有趣的非典型抗精神病药物是 D2 受体的部分激动剂，是阿立哌唑。

浓度决定作用

高浓度时：踩刹车 – 降低多巴胺神经元放电
低浓度时：踩油门 – 增加神经元放电

高浓度的阿立哌唑降低多巴胺能神经元的放电，而低浓度的阿立哌唑增加放电，表明该药物作用于 cAMP/PKA 和 Akt/GSK 3 途径。

治疗应用：

阿立哌唑被批准用于治疗精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症；
儿童中用于治疗与自闭症谱系障碍相关的抽动秽语障碍和易激惹。

新策略

策略一：绕过受体，直击信号通路

最近，有一种新的方法来开发作用于多巴胺能途径的药物，其中药物靶向受体后信号传导途径，而不是受体。

传统方法：直接作用于多巴胺受体
新方法：绕过受体，直接调节受体后的信号传导

策略二：变构调节剂- 侧门入口

这些药物可以通过结合到与内源性配体结合的位点在地形上不同的位点来潜在地减少不良副作用，并且它们还可以双向影响下游途径。已经提出，使用变构调节剂可以增加对 GPCR 亚基的选择性并改善治疗效果，而不破坏生理调节的基质。

不在多巴胺结合位点起作用

在受体的侧门位置结合

改变受体的形状和功能

策略三：偏向性配体- 选择性激活

另一类专注于多巴胺受体后受体信号传导的药物正在开发中，它们是偏向性配体（也称为功能性选择性配体）。这些化合物被设计为选择性地接合受体下游的一个信号传导途径，该受体响应其内源性配体调节多个途径。

传统药物激活所有通路

偏向性配体只激活特定有益通路

未来前景

非编码RNA疗法

未来多巴胺能信号药物发现的其他可能靶点可能是非编码 RNA，因为它们在维持神经元稳态及其在神经系统疾病中的失调中起作用。重新建立非编码 RNA 功能的药物的开发可以更新突触传递。

干细胞疗法

正在开发使用干细胞衍生的多巴胺神经元的疗法，特别是用于治疗帕金森病。

基于肠道菌群的疗法

前面我们了解到，肠道菌群能够直接影响多巴胺的合成、代谢和受体表达，为治疗策略提供了全新思路。

特定菌群超标或不足的干预

例如，肠球菌属（如粪肠球菌和屎肠球菌）具备将酪氨酸转化为多巴胺的完整酶系统，配合小檗碱等天然化合物可增强其多巴胺合成能力。

在肠道菌群检测报告中，如果看到这类菌群偏低，可以配合小檗碱补充进行相关干预。

肠道菌群检测报告相关指标

在谷禾肠道菌群检测报告中，也有多巴胺这个指标，这个指标并非直接检测多巴胺浓度，而是基于谷禾自有的“菌群-代谢-神经递质预测算法”得到的评估。

<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>

如果测出来过多或者过少，谷禾肠道菌群检测报告也会给出相关的说明及建议，可以根据该指标结合自身症状进行干预。

值得注意的是，谷禾肠道菌群检测报告中除了多巴胺的指标外，也有血清素、GABA、谷氨酸、DOPAC等多种神经递质相关指标，有些症状可以结合多个指标一起分析来获得更全面的评估。例如，焦虑情绪可能不仅与GABA水平相关，还可能与血清素代谢异常有关。

比如说，DOPAC是多巴胺的代谢产物，参与神经递质的代谢循环。作为代谢产物，间接反映了多巴胺代谢的活动水平。

DOPAC这个指标低可能意味着多巴胺代谢减少或代谢过程受到抑制。这种情况可能出现在多巴胺能神经元活动降低时，比如在帕金森病患者中，由于多巴胺能神经元的退化，多巴胺及其代谢产物DOPAC的水平都会降低。DOPAC水平异常也可能与某些精神疾病如抑郁症相关，这反映了中枢神经系统中多巴胺能系统功能的改变。

在谷禾肠道菌群检测报告中一次检测列出众多指标，也可以结合分析，比如说，当多巴胺合成能力高但DOPAC水平低时，提示多巴胺降解酶活性不足，可能导致多巴胺积累；相反，如果多巴胺指标正常但DOPAC过高，则可能存在多巴胺过度代谢的问题。

06
影响多巴胺水平的因素

大脑中的多巴胺水平受到多种因素的影响，包括日常习惯和医疗干预。这些因素会显著影响情绪、动机和认知功能。

营养和生活方式

饮食对多巴胺水平有很大影响。富含蛋白质食物中的必需氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸是多巴胺的前体。食用富含这些氨基酸的食物可以增强多巴胺的合成。苯丙氨酸和酪氨酸广泛存在于多种食物中，包括肉类、乳制品、豆类、蔬菜（如蘑菇）、水果（如猕猴桃、红树莓）等。

摄入美味食物（尤其是高糖、高脂肪的食物）会激活大脑的奖赏回路，促进多巴胺的释放，从而增强食物的愉悦感和进食行为。然而长期摄入高糖或高脂肪食物可能导致多巴胺系统的适应性变化，例如多巴胺反应的习惯化或敏感性改变。

益生菌和发酵食品还可以通过促进肠道健康来影响多巴胺的产生。某些研究表明，健康的肠道微生物组对包括多巴胺在内的神经递质水平有积极影响。

益生菌

益生菌和益生元改善宿主的健康。这是通过引入活微生物及其生长基质，影响肠道微生物生态，并积极改变宿主的生理学来实现的。一些研究表明益生菌作为治疗工具的潜力，对免疫系统甚至中枢神经系统有益。

关于影响中枢神经系统的益生菌：

已经表明，鼠李糖乳杆菌 JB-1、 长双歧杆菌 NCC 3001 和瑞士乳杆菌 R 0052 和 长双歧杆菌 R 0175 可减少大鼠的焦虑样行为。

双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌JB-1进行干预会影响 HPA 轴，降低皮质酮水平。

向无菌小鼠施用植物乳杆菌 PS128 可以减少焦虑样行为和过度运动。此外，这些变化伴随着 DA 和 HVA 的增加，以及纹状体中 5-HT 的增加。

特定的益生菌菌株能够：

降低应激激素：如假小链双歧杆菌 CECT 7765 能降低应激模型小鼠的皮质酮（CORT）水平。

调节神经递质：瑞士乳杆菌 NS 8 能恢复海马体中的去甲肾上腺素（NA）、5-HT水平，但另一些研究显示对下丘脑的神经递质无影响，表明其作用具有区域特异性。

改善情绪与行为：多种益生菌（如双歧杆菌、乳杆菌）显示出能够减少动物的焦虑和抑郁样行为，并改善认知功能。

支持大脑健康：能恢复神经营养因子（如BDNF）的水平，这对神经元的健康至关重要。

对人类有潜在益处：初步研究表明，益生菌可以降低健康女性大脑对情绪任务的反应，改善自闭症儿童的行为症状，并可能减少儿童患ADHD的风险。

然而，研究也强调了两个关键的复杂性：

菌株特异性：效果并非普适，不同的益生菌菌株（甚至是同一种类下的不同菌株）效果迥异。

并非绝对有益：一项研究指出，某种干酪乳杆菌反而增加了健康动物的焦虑样行为，提醒我们益生菌的作用是复杂的，并非多多益善。

益生菌并非万能药，其效果不仅取决于菌株，也取决于个体的身体状况。在健康状态下，不当补充某些益生菌甚至可能产生负面效果。

补充剂

一些补充剂被认为可以增强多巴胺功能：

左旋酪氨酸
镁
铁
刺毛黧豆（左旋多巴的天然来源）

注：刺毛黧豆也叫天鹅绒豆，是一种天然植物，其种子中富含左旋多巴(L-DOPA)，这是多巴胺的前体物质，种子的提取物用于许多健美运动补剂。

将肠道健康视为心理健康的一部分。通过饮食（如发酵乳制品、高纤维食物）和生活方式来维护健康的肠道菌群，可能对情绪稳定和压力管理有积极作用。

睡眠和锻炼

有规律的身体活动已被证明可以提高多巴胺水平并增强受体敏感性。这可以促进改善情绪，注意力和运动技能。

可能增加多巴胺的运动类型包括：

有氧运动（跑步、骑自行车）
力量训练
瑜伽

睡眠质量和持续时间也会影响多巴胺的功能。睡眠-觉醒周期的中断可以改变多巴胺信号，可能影响注意力，学习和压力管理。

建立健康的睡眠习惯可以支持最佳的多巴胺水平：

坚持一致的睡眠时间表
创建一个平静的睡前程序
减少睡前的屏幕时间

了解多巴胺，就是了解我们行动的底层逻辑。希望这份科普能给你带来启发，学会如何与自己的多巴胺系统合作，我们可以更好地管理自己的能量和动力，让工作变得更轻松高效，也让生活中的小确幸更加触手可及。

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

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肠道菌群检测报告解读——肠道菌群代谢产物包括激素，神经递质等

谷禾健康

肠道微生物群在食物消化、免疫激活和肠道内分泌信号通路的调节中扮演关键角色。同时，它们通过产生特定的代谢化合物与中枢神经系统(CNS)及身体其他部位进行密切交流。

这些代谢物包括次级胆汁酸、短链脂肪酸(SCFAs)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)、肾上腺素、吲哚、血清素(5-HT)和组胺等神经递质以及其他重要信号分子。

这些神经递质和主要菌群代谢物对肠道微生物及人体健康有着深远的影响。肠道细菌主要利用GABA、多巴胺、谷氨酸、血清素和组胺等神经递质，以及短链脂肪酸、色氨酸和次级胆汁酸等菌群代谢产物，与中枢神经系统进行双向通讯。这些信号分子通过传入迷走神经纤维传输到大脑，大脑则通过传出的迷走神经纤维将信号发送回肠壁中的肠神经细胞和粘膜免疫系统。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)也参与了这一复杂的信号调控网络。

这些神经递质和菌群代谢物的协调作用，对维持肠道生态平衡和免疫稳态至关重要。一旦出现失衡，就可能导致主要胃肠道疾病，甚至影响神经系统功能，引发神经退行性疾病。

相应的，通过对肠道菌群的分析和前期构建的研发数据队列，我们可以评估出血清中神经递质和菌群代谢产物的水平情况。因为肠道这些指标可以反映肠道微生物在神经递质代谢和信号传递中的作用，从而为评估个体的神经功能和代谢状态提供重要线索。

谷禾健康肠道菌群检测报告新增了这方面的相关指标，本文总结和解读这些神经递质及肠道菌群代谢物，并总结了含量过高和过低对人体健康的影响和一些饮食生活和药物干预措施。

编辑

01
肠道微生物与人体健康的多维关联

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肠道菌群代谢与人体健康紧密相关

细菌具有许多不同的代谢方式。一些细菌只需要二氧化碳作为它们的碳源，被称作自养生物。另外一些细菌依靠有机物形式的碳作为碳源，称为异养生物。而人体的肠道微生物群主要就是异养生物，他们通过消化膳食成分和其他人体内的物质来获取营养，从而维持它们的生存和繁殖。这些微生物对于人体健康至关重要。

肠道菌群是宿主消化的关键组成部分，分解复杂的碳水化合物，蛋白质，并且在较小程度上分解到达下胃肠道的脂肪。该过程产生大量微生物代谢物，其可以局部和全身起作用(在被吸收到血流中之后)。这些途径都可以产生潜在有益和潜在毒性的代谢物。

// 肠道菌群将膳食成分转化为各种代谢物

例如细菌可以将多糖、蛋白质、脂肪等大分子营养物质分解为单糖、小肽或氨基酸等，进而产生短链脂肪酸、次级胆汁酸、吲哚、苯酚、硫化氢、谷氨酸、组胺等物质。

细菌除了在分解和合成代谢中能产生多种代谢产物，还被证明可以产生或消耗多种神经递质，包括多巴胺、去甲肾上腺素、血清素或γ-氨基丁酸 (GABA)等。多项的研究证据表明，细菌对这些神经递质的操纵会对宿主的生理及健康产生影响。

注：初步的人体研究还表明，基于微生物群的干预也可以改变神经递质水平。

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胃肠道与神经系统的联系

那么胃肠道与大脑、神经系统甚至全身其他器官是如何相互联系的呢？肠脑轴(Gut-Brain Axis)被称为肠-脑轴或肠道-大脑轴，指的是肠道和大脑之间存在着复杂的相互关系和通讯机制。

// 大部分信号通过双向迷走神经传递

大多数进出肠道的信号都通过双向迷走神经传输，该双向迷走神经在延髓处离开大脑，并在颈静脉孔处离开头骨。颈部迷走神经与控制吞咽和言语的咽喉肌肉通信，胸部迷走神经可降低心率。迷走神经通向胃肠道的分支放松和收缩平滑肌并控制腺体组织的分泌。迷走神经的的腹腔分支与十二指肠相连，其余部分与结肠的远端相连。

髓质迷走神经的节前神经元与固有层和外肌层的肌肉层和粘膜层通信。神经节中的感觉细胞向孤束核(NTS)发送信号，从孤束核向蓝斑(LC)、杏仁核、丘脑和延髓头端腹外侧发送信息。

胃肠道通过迷走神经与中枢神经系统连接

Dicks LMT.Microorganisms.2022

传入神经也与食道、肝脏和胰腺中的受体相连。尽管迷走神经与肠壁的所有层接触，但神经不穿过肠壁，因此不与肠道微生物群直接接触。信号一般通过肠壁粘膜下层和肌间神经丛的肠神经系统(ENS)中的1亿至5亿个神经元到达肠道微生物群。

Dicks LMT.Microorganisms.2022

// 肠神经系统功能下降会导致便秘、排便障碍

尽管与迷走神经相关，但小肠和大肠中的部分功能独立于迷走神经。这可能是由于独立的感觉和运动神经元，能够调节肌肉活动、肠壁运动、液体分泌、粘膜层血流和粘膜屏障功能。

与肠神经系统相关的功能下降通常表现为便秘、失禁和排便障碍。这通常发生在老年人身上，被称为先天性巨结肠或肠假性梗阻。最近的研究表明，肠神经系统是动态的，并且不断变化，由细胞凋亡和神经发生过程维持。

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胃肠道通过激素、神经递质影响大脑感受

与胃肠道相连的神经元有许多受体，它们与肠内分泌细胞(EECs)释放的激素或其他激素相互作用，在维持肠道稳态方面发挥着重要作用。

到目前为止，已经对十多种不同类型的EEC进行了表征。它们作为感觉细胞，协调血清素(5-HT)、神经肽Y(NPY)、血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、γ-氨基丁酸(GABA)、生长抑素、胰高血糖素样肽(GLP)-1/2、胃饥饿素等的分泌变化。这些感觉细胞上的受体通常由肠道神经元表达，也由迷走传入神经、脑干和下丘脑表达。

// 胆囊收缩素、胰高糖素样肽-1等带来饱腹感

胆囊收缩素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)水平在餐后长达6小时内保持较高水平。富含蛋白质的饮食会刺激CCK的产生。CCK与胰腺中的特定受体(CCK-A受体)、大脑中的受体(CCK-B受体)以及中枢神经系统中的其他受体结合，这会带来饱腹感。

同时，胰腺释放脂肪分解酶、蛋白分解酶和碳代谢酶。当CCK与胰腺中的钙调神经磷酸酶相互作用时，转录因子NFAT 1-3被激活，刺激胰腺细胞肥大和增殖。

注：高CCK水平会增加焦虑，而生长抑素和胰腺肽可防止CCK的过度释放。

// 胃饥饿素、生长激素释放肽促进食欲

胃饥饿素(ghrelin)在禁食期间由胃释放，进入循环系统并穿过血脑屏障。胃饥饿素通过与位于迷走神经节上的Ghrelin受体(GHSR)的相互作用刺激食欲。

较高的ghrelin水平与升高的多巴胺(DA)水平相关，而多巴胺水平反过来又向中枢神经系统发送饱腹感信号。

一旦进入大脑，生长激素释放肽就会激活弓状核神经元上的受体，导致神经肽Y(NPY)和刺鼠关联蛋白(AgRP)的产生增加。

大脑和脊髓中高水平的NPY与其他神经递质(如GABA和谷氨酸)一起分泌。NPY刺激食欲，以脂肪的形式调节能量的储存，但也能减轻焦虑、压力和疼痛。NPY还调节睡眠模式并保持低血压。

富含低聚果糖和菊粉的饮食会抑制生长素释放肽的产生，并增加肠上皮内分泌L细胞GLP-1的产生。

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肠道微生物与激素之间存在紧密联系

// 胃饥饿素的产生受到一些肠道菌群的影响

一项研究总结了肠道微生物群对激素释放的影响。胃饥饿素的产生受到拟杆菌某些物种(Bacteroides)、Coriobacteriaceae、韦荣氏菌属(Veillonella)、普雷沃氏菌(Prevotella)、双歧杆菌某些种类(Bifidobacterium)、乳酸杆菌某些品种、粪球菌属(Coprococcus)和瘤胃球菌(Ruminococcus)的刺激，但受到双歧杆菌、链球菌、乳酸杆菌、粪杆菌、拟杆菌、埃希氏菌、志贺菌(Shigella)和链球菌(Streptococcus)的抑制。

这清楚地表明，激素水平的调节是物种特异性的，需要更多的研究来确定所涉及的特定因素。

// 拟杆菌等细菌还影响其他激素的作用

拟杆菌产生与胰岛素、神经肽Y和黑色细胞刺激素(α-MSH)同源的分子。这些分子诱导与循环系统中的免疫球蛋白发生交叉反应，直接对抗生长素释放肽、瘦素、胰岛素、肽YY和神经肽Y。

Rikenellaceae和梭菌科(Clostridiaceae)的一些菌株产生酪蛋白分解酶B(ClpB)，可模拟α-MSH水平增加时产生的饱腹感。与ClpB相互作用产生的免疫球蛋白可对抗α-MSH并减少其厌食作用，导致饱腹感降低。

肠嗜铬细胞(EC)控制反射和胃酸分泌，但也产生血清素(5-HT)。D、G、I、K和L型细胞控制酶分泌，单核细胞启动肌电迁移，N细胞调节收缩，S细胞(位于小肠)调节酸度水平，A细胞分泌胃促生长素和内脂素-1，P细胞分泌瘦素。

02
重要的神经递质

胃肠道除了通过各种激素使大脑形成不同的感觉和反应外，神经递质也对胃肠道健康及其中的微生物群产生重要影响。谷禾最新的报告中已将神经递质作为健康的重要指标，让我们一起来了解一些重要神经递质对健康的影响。

神经递质一般可分为氨基酸(例如，谷氨酸、天冬氨酸、D-丝氨酸、GABA和甘氨酸)、单胺(多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、组胺和血清素)、微量胺(例如，苯乙胺、酪胺、章鱼胺、色胺)、肽(催产素、生长抑素、P物质、可卡因和阿片肽)、气体递质(一氧化氮、一氧化碳和硫化氢)、嘌呤(三磷酸腺苷和腺苷)等。

其中，血清素(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、多巴胺、组胺和一氧化氮被认为是关键的神经递质，将进行更深入的讨论。

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血清素

血清素又名5-羟色胺(5-HT)，主要存在于中枢神经系统和肠道，是一种抑制性神经递质。在中枢神经系统中，血清素充当神经递质，参与调节情绪、睡眠和食欲。它有助于幸福感，有助于调节对压力和焦虑的反应。此外，血清素负责介导多种非神经元过程和功能，例如膀胱调节、止血、呼吸驱动、免疫反应、血管张力和肠道炎症。

血清素作为神经递质发挥着关键作用，但是大脑仅含有大约5%的血清素，而胃肠道系统中的肠嗜铬细胞(ECC)负责产生约90%的人体总血清素。血清素主要由色氨酸合成，而色氨酸则是一种必需氨基酸，必须通过饮食摄入。肠道血清素水平受色氨酸羟化酶TPH1和TPH2调节。

▸ 血清素的合成受到肠道微生物群的调节

肠道微生物群可以影响血清素的产生。研究表明，肠道菌群可以影响血清素的前体物质如色氨酸的代谢，促进血清素的产生。肠嗜铬细胞受到肠道微生物群(特别是短链脂肪酸)的刺激，产生血清素。短链脂肪酸会增加肠嗜铬细胞中的TPH1表达和血清素合成，从而导致循环血清素浓度升高。

一项研究表明乙酸钠(10-50 mM)显著增加人体中TPH1 mRNA 的表达。然而，较高水平的丁酸盐(8.0和16.0mM)分别抑制TPH1表达13.5和15.7倍。

另一项单独的研究表明，无菌小鼠的神经元功能障碍可以通过肠道微生物群的重新定植来逆转。多项研究证实了这一点，并提供了明确的证据表明5-HT的合成受到肠道微生物群的调节。

过高或过低的血清素含量都不利于人体健康

▸ 血清素含量过高的危害

血压异常、心血管问题：5-羟色胺是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂。高血清素水平可能导致血管过度收缩，增加血压和心血管疾病风险。

神经功能异常：5-羟色胺过高时，由于其抑制植物神经功能，使得交感神经过于兴奋，此时可导致植物神经功能发生紊乱。引起神经功能异常的表现，比如手抖、乏力、出汗、头晕、失眠、胸闷、心悸等。

与炎症性肠病有关：在对患有结肠炎的小鼠进行的研究中，观察到5-HT产量增加。随着5-HT水平的增加，固有层树突状细胞(DC)上7型血清素(5-HT7)受体的表达被激活，并触发促炎免疫反应。而抑制5-HT7受体可减轻肠道炎症。

注：5-HT4受体的激活在成人神经系统的成熟中起着重要作用，因为它调节神经元的形成并保护细胞。

▸ 血清素含量过低的危害

情绪低落、抑郁：5-羟色胺在大脑皮层及神经突触中的含量较高，是一种能产生愉悦情绪的信使。如果该物质的含量偏低，容易影响大脑活动，可能对患者的情绪造成影响，使患者处于较为低落的状态中，常伴有悲观、失落、忧愁等负面情绪。可能导致抑郁、焦虑和情绪波动等心理健康问题。

睡眠障碍：5-羟色胺是一种抑制性神经递质，如果其含量比较低，可能导致中枢神经系统持续处于较为兴奋的状态中，可能导致患者出现睡眠障碍的情况，常有入睡困难、早醒、多梦等表现。

记忆力衰退：在一定程度上，5-羟色胺通常能保护神经元，使其免受兴奋性神经毒素的影响。如果5-羟色胺的含量比较低，可能导致神经元受损，进而影响患者的记忆力。

消化问题：血清素在肠道中也扮演重要角色，过低的血清素含量可能导致消化问题，如胃肠道不适、食欲不振和胃肠道功能紊乱。

最近的一份报告表明一些神经递质可能作为肠道细菌的生长底物。高水平的血清素(5-HT)可能会降低肠壁通透性，而低水平的5-HT会降低人紧密连接蛋白(Occludin)的表达并削弱肠壁，导致通透性增加和肠漏的形成。

▸ 提高血清素水平的方法

一些精神疾病，例如抑郁症与大脑中异常的血清素水平有关。那么血清素过低时可以通过哪些方法来提高呢？

饮食调理：要想补充血清素，要多吃一些富含蛋白质的食物，如鸡蛋、坚果、瘦肉、鱼、虾等，其色氨酸含量较高，进入体内能够促进血清素的合成，升高血清素。

药物补充：血清素低一般可以在医生指导下通过口服药物辅助补充，如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药等，可以抑制血清素再摄取，减缓血清素的分解，从而增加血清素的含量。

多晒太阳：阳光照射与血清素水平升高有关，色氨酸的光捕获对于血清素的合成有重要影响。吸收蓝光波会激发色氨酸的吲哚结构，使其失去吲哚环结构中的一个电子，从而被氧化。阳光对人类的血清素水平以及情绪、睡眠和自杀意念都有影响。

锻炼：锻炼对生理和心理健康有多种显著益处，包括提高血清素水平和对整体情绪产生积极影响。例如，一些人类研究报告称，从事有氧运动会导致大脑血清素水平增加，并且如果保持良好的运动习惯，这种增加可能会持久。

积极情绪诱导：正如低血清素水平可能会对我们的情绪产生负面影响一样，消极情绪也会导致血清素水平下降。一些证据表明，使用认知和行为策略积极诱导积极情绪可能有助于维持健康的血清素水平。血清素水平和情绪之间的这种“双向影响”可能会影响一系列身心健康问题。

使用补充剂：在体内，血清素是由5-HTP制成的，而5-HTP是由L-色氨酸制成的。因此，从理论上讲，增加这些“组成部分”（代谢前体）中的任何一个的水平都可以导致血清素总体水平的增加。

维生素D有助于身体(包括大脑)制造、释放和使用血清素。维生素D会激活一种酶，将色氨酸转化为血清素。如果维生素D水平较低，我们的大脑就会产生较少的血清素。因此，增加维生素D的摄入量可能会增加血清素水平，从而有可能支持心理健康。

▸ 血清素过高一般补充药物或补剂需注意

当人的系统中血清素过多时，就会出现血清素综合症。血清素综合征是由于药物、补充剂或草药的组合导致血清素升高至不安全水平而引起的。

最常与血清素综合征相关的抗抑郁药和抗焦虑药包括：

西酞普兰（Celexa）
艾司西酞普兰（Lexapro）
氟西汀（百忧解）
帕罗西汀（Paxil、Pexeva）
舍曲林（左洛复）
维拉佐酮（Viibryd）
氟伏沙明（Luvox）
文拉法辛（Effexor）
氯米帕明（Anafranil）
丙咪嗪（托法尼）
沃替西汀（Trintellix，Brintellix）
曲扎酮

偏头痛药物（曲普坦类药物）：曲坦类药物通常是医生为中度至重度偏头痛患者开出的第一种药物。曲普坦类药物还会激活大脑中的血清素受体，并存在发生血清素综合征的风险，特别是与阿片类药物或抗抑郁药联合使用时。

他们包括：

阿莫曲坦（Axert）
那拉曲坦（Amerge）
利扎曲普坦（Maxalt）
舒马曲坦（Imitrex）
佐米曲普坦（佐米格）

除此之外单胺氧化酶抑制剂、阿片类药物、丁螺环酮 (Buspar)、恶心药物、右美沙芬、迷幻剂，可卡因，以及一些草药和补品如圣约翰草、人参、姜黄、藏红花在使用时也需特别注意，可能会引起血清素综合症。

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γ-氨基丁酸(GABA)

γ-氨基丁酸(GABA)是一种非蛋白氨基酸，于1950年首次在大脑中被发现，主要在中枢神经系统中发挥作用，是哺乳动物大脑中最主要的抑制性神经递质。GABA的作用是减缓神经系统的活动，帮助维持神经系统的平衡，防止过度兴奋导致的不良反应。

研究发现 , GABA具有激活脑内葡萄糖代谢、促进乙酰胆碱合成、降血氨、抗惊厥、降血压、改善脑机能、精神安定、促进生长激素分泌等多种生理功能。多项研究还证明GABA与一些神经系统疾病如

焦虑、抑郁、癫痫、自闭症谱系障碍(ASD)和注意力缺陷多动障碍存在关联。

▸ 人体肠道内的一些菌群也可以产生GABA

GABA可由多种生物体合成，包括人类、植物和细菌。在合成过程中，GABA由谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶(GAD)产生。在人类微生物群中，几种胃肠道细菌含有编码GAD的基因，该基因负责GABA的产生。

双歧杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌是最著名的GABA产生菌，尤其是脆弱拟杆菌(b.fragilis)。人们还描述了一种新的“吃GABA”物种，瘤胃球菌科中的Evtepia gabavorous。E.gabavorous对GABA的依赖性很明显，因为菌株只有在产生GABA的情况下才能生长。

▸ 一些微生物可以改变GABA受体的功能

已经描述了三类γ-氨基丁酸受体(GABAR)，即GABAR A、GABAR B和GABAR C。GABAR B将从激素、神经递质和信息素接收到的信号转移到信号转移途径。

已知少数微生物可以改变GABAR的功能。鼠李糖乳杆菌JB-1改变大脑中GABAR的表达，从而减少焦虑和抑郁。因此，很可能某些乳酸杆菌在焦虑和抑郁的调节中起着关键作用。乳酸杆菌治疗可提高海马和前额叶皮层的GABA水平。结肠中微生物群产生的乙酸盐通过血脑屏障转移到下丘脑，并进入GABA神经胶质细胞循环途径。

▸ GABA含量过高的危害

神经系统抑制过度：GABA作为一种抑制性神经递质，过高的GABA水平可能导致神经系统抑制过度，影响神经传导和神经元活动，引发头晕、嗜睡和思维迟钝等症状。

肌无力、运动障碍：GABA可以影响肌肉的收缩和松弛，过高的GABA含量可能导致肌肉过度松弛，引起肌无力和运动障碍。

心律失常、血压下降：GABA的过高水平可能导致心血管系统的抑制，影响心脏的收缩力和心率，引起心律失常和血压下降。

情绪低落：神经系统受到GABA调节，过高的GABA含量可能导致情绪低落、注意力不集中和记忆力减退等情绪和认知问题。

呼吸困难：GABA过高可能影响呼吸中枢的功能，导致呼吸抑制，引起呼吸困难和缺氧症状。

▸GABA含量过低的危害

神经系统问题：GABA是一种重要的神经递质，含量过低可能导致神经传导异常，引发焦虑、抑郁和神经紊乱等问题。

睡眠障碍：GABA参与调节睡眠过程，GABA含量过低大脑容易兴奋，从而可能导致失眠、睡眠质量下降和睡眠障碍。

情绪不稳定：GABA也是一种帮助平静和放松的神经递质，是身体自产的一种有效的抗应激化学物质。GABA不足可能影响情绪调节功能，导致情绪波动大、易怒和情绪不稳定。

肌肉紧张：GABA参与肌肉松弛，含量过低可能导致肌肉紧张、痉挛和纤维肌痛。

▸ 调整GABA水平的方法

饮食：有些食物成分可以增加GABA水平，比如：燕麦、茶叶、核桃、香蕉、杏仁、菠菜和鱼类。还有矿物质镁，和维生素B6也可能增加GABA水平。

运动：瑜伽可以提高GABA水平，还有其他一些运动方式，也可以适当提高GABA水平。冥想的人会增加 GABA 水平，并降低皮质醇和去甲肾上腺素水平。

药物：调整体内GABA水平的药物和途径包括苯二氮䓬类药物(如苯巴比妥)和催眠药物（如扎来普隐）。此外，通过调整神经元GABA受体的活性和GABA转运体的功能也可以影响GABA水平。

草药类：

卡瓦对 GABA 的影响很复杂，因为该植物含有 6 种精神活性化合物。卡瓦主要的精神活性化合物之一是卡瓦因，在人类研究中，卡瓦改善了焦虑、失眠、抑郁、睡眠质量、认知、紧张和不安的症状

注：卡瓦与许多细胞色素酶有复杂的相互作用，这可能会影响肝脏。

厚朴在中药中被广泛应用，具有多种功效，可在动物和试管研究中，厚朴显示出抗氧化性能。还可保护大脑、心脏、肝脏，并具有抗癌和抗炎特性。

缬草中的活性成分主要存在于其根中，戊酸似乎是最有效的活性成分，戊酸通过多个 GABAA 受体亚基正向调节 GABA ，可以促进放松、减轻压力和改善睡眠。

黄芩，含有生物活性黄酮类化合物，可作为有效的抗氧化剂，不仅具有抗焦虑和抗惊厥作用，还可以改善认知、神经元再生。

柠檬香蜂草，具有复杂的药理学特征，含有许多精神活性有机化学物质，从多酚到萜烯。其中迷迭香酸是其最有效的精神活性化合物。迷迭香酸通过间接抑制将 GABA 转化为 L-谷氨酸的酶来增加 GABA 水平。

黑籽油，其提取物可改善炎症、血压和焦虑。

南非醉茄提取物与其他 GABA 正变构调节剂结合显示出协同效应，并且当 GABA 含量较低时似乎会增加 GABA 活性。

薰衣草，安全可靠地改善了焦虑和睡眠质量。

茶氨酸，可以减少心理和生理压力反应，同时改善情绪和放松，可以轻微增加大脑中的单胺水平，例如血清素、多巴胺、甘氨酸、GABA（增加约 20%）。

芹菜素，存在于许多传统使用的草药中，包括洋甘菊、小白菊、芹菜、金光菊、西番莲等。芹菜素通过其对苯二氮卓受体的活性增强 GABA 传输。它具有抗癌和抗氧化特性，甚至可以减少 tau 蛋白和β淀粉样蛋白的沉积和积累，这可能会降低患阿尔茨海默病和神经炎症的风险。它还会抑制谷氨酸家族的 NMDA 受体。

绿茶，EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯）是一种绿茶化合物，通过正向调节苯二氮卓受体来增加 GABA活性。

牛磺酸，一种与心脏和大脑健康有关的氨基酸，存在于许多饮食来源中，可以与 GABAA 和 GABAB 受体结合，每天摄入量少于 3 克其补充剂，不会产生副作用。

GABA 拮抗剂或“负调节剂”可阻断 GABA 的作用。

以下是可能阻断 GABA 的物质列表：

孕烯醇酮
DHEA和 DHEA-S
银杏/白果内酯和银杏内酯
锌
艾草/侧柏酮也存在于鼠尾草中
Muira Puama
可可碱和茶碱
阿片类药物

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谷氨酸

谷氨酸(Glu)是大脑中最丰富的游离氨基酸，也是大脑主要的兴奋性神经递质。在记忆存储中发挥着关键作用，它还可以帮助我们说话、处理信息、思考、运动、学习新事物和集中注意力学习等。

注：谷氨酸也是γ-氨基丁酸(GABA)的前体，这二者之间的平衡对于我们大脑健康非常重要。

谷氨酸被归类为非必需氨基酸，这意味着它可以在体内以足够的数量合成。对各种动物肠道进行仔细平衡研究的结果，结果表明膳食谷氨酸几乎在肠道内定量代谢，主要是通过肠细胞。

谷氨酸可以以两种不同的方式合成：首先，它可以通过谷氨酸脱氢酶或多种转氨酶从α-酮戊二酸合成。其次，谷氨酸可以由其他氨基酸合成；氨基酸的“谷氨酸家族”包括谷氨酰胺、精氨酸、脯氨酸和组氨酸。

▸ 谷氨酸的作用

化学信使：谷氨酸将信息从一个神经细胞传递到另一个神经细胞。作为主要的兴奋性神经递质，它向大脑和全身发送信号。它有助于认知功能、记忆、学习和其他大脑功能 。

脑细胞的能量来源：当细胞的主要能量来源葡萄糖储备低时，可以使用谷氨酸。

学习和记忆的调节：谷氨酸有助于随着时间的推移增强或减弱神经元之间的信号，以塑造学习和记忆。

疼痛传递器：较高水平的谷氨酸与增加的疼痛感有关。

影响免疫：谷氨酸受体存在于免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞)上，这表明谷氨酸在先天免疫系统和适应性免疫系统中均发挥作用。

保护肠道：谷氨酸是肠细胞的主要营养素之一。谷氨酸还可以通过帮助产生抗氧化剂谷胱甘肽来保护肠壁。一项动物研究发现，补充 L-谷氨酸有助于改善仔猪的肠道完整性，这有利于营养物质的消化和吸收。

注：谷氨酸还可以预防由于幽门螺杆菌和长期使用阿司匹林等非甾体抗炎药引起的胃肠道损伤。

睡眠和清醒的介质：大鼠模型研究表明，当我们清醒或快速眼动(REM)睡眠期间，谷氨酸水平最高。丘脑是个例外，在非快速眼动睡眠期间谷氨酸水平最高。

在过去的30年中，越来越多的研究进展还揭示了谷氨酸及其受体在神经退行性疾病疾病(阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫、帕金森等)以及肠道疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎的病因中起核心作用。

▸ 谷氨酸含量过高的危害

谷氨酸是大脑中必不可少的(也是主要的兴奋性)神经递质。然而，谷氨酸在某些情况下会变得有害——这一过程称为谷氨酸兴奋性毒性 (GE)

由于谷氨酸是神经元的兴奋剂，过多会导致神经元过度激活并死亡，从而破坏神经元。

神经系统疾病：谷氨酸作为兴奋性毒素的作用，与多种神经退行性疾病有关，例如多发性硬化症、 阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症。谷氨酸失调也被认为是纤维肌痛和慢性疲劳综合征的原因之一。

心理健康障碍：谷氨酸过多(或过少)也与抑郁症和精神分裂症等心理健康障碍有关。大量研究发现，在患有重度抑郁症的人中经常发现高水平的谷氨酸或过度活跃的谷氨酸受体。

偏头痛：高浓度的谷氨酸盐和偏头痛之间也有密切的联系。一项研究发现，偏头痛患者的血浆谷氨酸水平显著升高。另一项研究得出结论，GABA能药物（那些改变 GABA 作用的药物）可能有助于治疗偏头痛。

糖尿病：有一些证据表明，随着时间的推移，高水平的谷氨酸会导致1型和2型糖尿病的发生。一项研究发现，谷氨酸水平对两种类型的糖尿病中β细胞的损失都有直接和间接的影响。

▸ 谷氨酸含量过低的危害

注意力不集中：如果谷氨酸太少，我们无法对进入大脑的刺激做出快速反应，无法很好地记住事物，难以集中注意力，学习会更加困难。

情绪障碍：谷氨酸是大脑里需求量比较大的一种氨基酸，主要是参与脑内蛋白质或者是脂肪酸等的合成和代谢，过低可能影响人的精神状态，也可能诱发神经衰弱。研究人员发现，阻止大鼠吸收谷氨酸会导致类似抑郁的效果，这可能反映了快感缺失。

▸ 降低谷氨酸水平的方法

在饮食中降低：最好限制或避免使用富含谷氨酸的食物包括：酱油、硬奶酪、腌肉、谷物（尤其是含有麸质的）、骨汤，快餐、方便面、沙拉酱等。

PPAR -γ激活剂：PPAR -γ激活剂可能是对抗GE（谷氨酸兴奋性毒性）的最佳方法之一。许多食物和草药具有降低谷氨酸兴奋性毒性的能力。例如：黄芪、绿茶、紫锥菊、棕榈油、大豆、厚朴、奶蓟草、甘草、牛至、百里香油、高丽参、姜黄素、黑籽油、槲皮素。

补充维生素：维生素B6有助于减少谷氨酸过量，因为参与将谷氨酸转化为GABA。维生素B6缺乏可能是谷氨酸过量积累并且不能正确转化为 GABA 的一个原因。辅酶Q10-也可以改善谷氨酸兴奋性毒性、线粒体功能和氧化应激 。

▸ 提高谷氨酸水平的方法

运动：锻炼的参与者的谷氨酸或GABA水平增加。即使在停止运动后效果仍然存在，这表明谷氨酸水平会随着运动而发生更持久的变化。

饮食：天然高谷氨酸食物包括：发酵、陈化、腌制、压力烹制的食品。其中包括：陈年奶酪、慢煮肉类和家禽、蛋、酱油、大豆蛋白、鱼露，某些蔬菜，如蘑菇、成熟的西红柿、西兰花和豌豆、核桃、大麦麦芽。

补充剂：身体将谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酰胺可以作为补充剂使用，也可以在肉类、鱼类、鸡蛋、奶制品、小麦和一些蔬菜中找到。

扩展阅读：

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

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多巴胺

作为耳熟能详的一种神经递质，你真的了解多巴胺的全部作用以及利与弊吗？下面由谷禾带你一起了解下。

多巴胺(DA)主要在黑质、腹侧被盖区和下丘脑中产生，并释放到大脑的伏隔核和前额皮质中。它通常被称为奖励神经递质，在认知、奖励、饱腹感、运动、愉悦和动机等重要功能中发挥着重要的外周和中枢作用，影响睡眠、情绪、注意力、工作记忆和学习等。

▸ 肠道微生物群能够影响多巴胺的代谢

肠道微生物群是肠道和中枢神经系统中多巴胺生物利用度的主要贡献者。一些肠道微生物已被证明对多巴胺能神经元发挥神经保护作用，以减少多巴胺损失。另一方面，其他微生物可以通过内毒素刺激炎症反应，进一步降低多巴胺浓度，从而产生负面影响。

帕金森病肠道中的有益微生物群往往会减少，而诱发病理过程的微生物水平则会升高。

左旋多巴是多巴胺的天然前体，外周给药时可穿过血脑屏障，增加大脑中多巴胺的水平。然而，肠道微生物代谢的左旋多巴会降低其利用率，而外周产生的多巴胺会导致不良副作用。

将来，肠道微生物群的筛查或肠道微生物群的绘图可能对于选择用于精神治疗的药物变得重要。随着测序、克隆、基因操作、病毒(包括噬菌体)靶向、成像技术的最新进展，这将成为可能。

▸ 多巴胺的作用

调节情绪、影响认知：多巴胺参与调节情绪和情感反应，特别是与愉悦和奖赏感有关。多巴胺水平的变化可以影响人的情绪状态，使人感到快乐、满足或兴奋。

多巴胺还可以影响认知功能，包括记忆、学习、决策和注意力等。它促进神经元之间的连接和信息传递，有助于提高认知能力。

影响躯体运动：多巴胺是锥体系统中的重要递质，与躯体运动功能有密切关系。多巴胺在大脑基底神经元中起着关键作用，参与调节运动控制和协调。多巴胺的不足会导致运动障碍，如帕金森病。

调节体内激素水平：多巴胺也参与调节内分泌系统的功能，影响激素的分泌和调节身体的代谢。它与垂体前叶的调节密切相关，影响生长激素、泌乳素等激素的分泌。多巴胺还通过负反馈机制调节腺垂体激素的合成和释放，维持体内激素水平的稳定。

调节心血管活动：多巴胺的作用可以导致心率的增加，这是由于多巴胺通过激活β1-肾上腺素能受体增加心脏的兴奋性和传导速度，从而加快心率。然而，在高剂量下，多巴胺也可以通过抑制交感神经系统来降低心率。

多巴胺还通过激活β2-肾上腺素能受体来引起血管舒张，特别是在冠状动脉和周围血管中。这种血管扩张的作用有助于降低外周阻力，减少心脏的负担。

影响胃肠道功能：多巴胺在胃肠道系统中也扮演着重要的角色，调节胃酸、胃蛋白酶、胰腺碱性物和酶的分泌，影响十二指肠溃疡的病理演变。当中枢多巴胺功能缺损时易出现溃疡症，如帕金森病患者常患有溃疡症。而多巴胺功能亢进的精神分裂症患者很少有溃疡症。

多巴胺还可以影响胃肠道的消化和吸收功能。它可以调节肠道的血流和肠道蠕动，促进营养物质的吸收和利用。

与成瘾性相关：多巴胺与大脑中的奖赏系统密切相关。当个体接触到有奖赏性的刺激时，多巴胺会被释放，产生愉悦感和满足感。这种奖赏性体验会强化行为，促使个体不断追求这种奖赏。脑内奖赏效应可能是产生精神依赖性和强迫性觅药行为的主要原因。

▸ 多巴胺含量过高的危害

多巴胺过高可能会导致一系列健康问题和危害，包括但不限于：

情绪不稳定：多巴胺有兴奋的作用，含量过高会使得患者脾气暴躁，情绪波动过大，容易生气，对外界也过于敏感。可能导致焦虑、紧张和不安情绪，影响个体的心理健康。

血压、心律失常：多巴胺过多使得神经过度兴奋，出现血压增高，同时伴有头晕、头痛、阵发性颜面潮红以及恶心、呕吐等高血压的表现。还引起患者心率增快，心率增快可引起窦性心动过速，甚至引起心律失常的情况发生。

睡眠问题：多巴胺过高可能干扰睡眠，导致失眠或睡眠质量下降。使睡眠不深、易醒、睡眠中断等现象更为频繁，以及睡眠中的惊醒、噩梦等情况。

可能引起一些精神疾病：多巴胺过高与精神疾病之间存在密切的关系，特别是在以下几种精神疾病中：精神分裂症、躁郁症、药物成瘾、帕金森病。总的来说，多巴胺过高与多种精神疾病之间存在复杂的相互作用关系，多巴胺系统的异常可能是某些精神疾病发病机制的重要因素之一。

▸ 多巴胺含量过低的危害

抑郁和情绪低落：多巴胺是调节情绪的神经递质之一，多巴胺不足会影响大脑中与情绪调节相关的区域，导致情绪不稳定、抑郁和情绪低落等问题。

帕金森病：缺乏多巴胺会导致帕金森病，患者可出现静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓，以及尿频、便秘、体位性低血压、不安腿综合征等症状，多巴胺严重缺乏时患者可出现全身肌肉僵硬、生活不能自理等。

精神疾病风险增加：多巴胺与精神疾病如精神分裂症等有关，多巴胺含量过低可能增加患上精神疾病的风险。

▸ 提高多巴胺水平的方法

饮食：在饮食方面有一些食物可以促进多巴胺的分泌，应该多吃富含酪氨酸的食物来促进多巴胺的分泌，建议患者多吃香蕉、橘子，以及巧克力等等这样的食物来促进多巴胺分泌。

体育锻炼：想要促进多巴胺的分泌，也可以通过参加体育锻炼来达到这样的目的。因为人在体育锻炼的时候血压升高、心率增快，这种情况会促进多巴胺分泌。

保持心情愉悦：观看有趣的事物、听音乐会提高身体的快感和愉悦感，可以刺激多巴胺的释放。

增加多巴胺的药物：增加多巴胺的药主要左旋多巴、普拉克索，另外还要配合抗胆碱药物金刚烷胺等药治疗。

多晒太阳：当皮肤暴露于阳光下时，身体会产生维生素D，同时也会促进多巴胺的释放。

▸ 降低多巴胺水平的方法

服用药物：多巴胺是一种神经递质，当多巴胺分泌过多时，会导致精神兴奋。患者可以在医生的指导下服用抗精神病药物进行治疗，如利培酮片、奥氮平片等，可以有效改善症状。

调整饮食结构：食用含色氨酸的食物可增加多巴胺分泌，减少摄入可降低多巴胺分泌。

心理调整：如果精神过于紧张或兴奋，多巴胺分泌会增多，建议及时调整心态，通过心理治疗、暗示治疗等方式来缓解情绪，从而能使多巴胺迅速下降。

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组胺

组胺是人体内的一种生物胺，最为熟知的作用是作为过敏反应的介质，但也是神经系统、肠道、皮肤和免疫系统中重要的信号分子。

组胺还是肠道稳态的重要调节剂。通过增强分泌和蠕动，组胺促进潜在有毒物质的快速清除。这种生物胺对于肠道细菌的生存也至关重要。与健康个体相比，组胺不耐受患者的肠道菌群失衡或失调。

组胺主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞等免疫细胞产生和释放。一些细胞如树突状细胞或T细胞可以表达组氨酸脱羧酶，这是一种在刺激后合成组胺的酶。

尽管如此，一些食物中的微生物群和部分人体肠道微生物群也可以分泌组胺。

产生组胺的细菌包括乳杆菌属、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、酒类酒球菌(Oenococcus oeni)、小片球菌、嗜热链球菌、摩根氏菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌和哈夫尼菌属(Hafnia alvei)。

▸ 组胺的作用

信号传导：在中枢神经系统中，组胺作为一种神经递质，参与睡眠调节和体温调节等生理过程。组胺对感觉神经末梢有强烈的刺激作用，尤其对调节痛和痒的神经，该效应由H1受体所调节。

除此之外，有研究发现组胺还会影响伤口愈合、食欲和情绪等方面。

介导过敏反应：当免疫系统对过敏原产生过度反应时，免疫细胞（如肥大细胞和嗜酸性粒细胞）会释放存储在细胞内的组胺。释放的组胺会结合到特定的受体上，引发一系列生理反应，例如瘙痒、肿胀、打喷嚏等。

扩张血管，影响血压：组胺对人心血管系统最突出的作用是扩张小血管。血管扩张使外周阻力降低，血压下降，并伴有潮红、头痛等症状。

组胺还增加毛细血管的通透性，使渗出增加，引起水肿，严重时甚至导致循环血量减少，可能引起休克。组胺对心脏的直接作用包括增强心肌收缩力、加快心率和减慢房室传导。

刺激胃酸分泌：首先，组胺可以刺激胃黏膜细胞中的H2受体，当组胺与H2受体结合时，会激活细胞内的信号转导通路，导致胃壁上的壁细胞释放胃酸。

其次，组胺还可以通过刺激嗜酸性细胞(胃窦细胞)来促进胃酸的分泌。嗜酸性细胞是胃黏膜中的一种细胞类型，它们包含大量的组胺。当胃黏膜受到刺激时，嗜酸性细胞会释放存储的组胺。释放的组胺通过与H2受体结合，刺激壁细胞分泌胃酸。

影响排便：一项研究中，发现细菌产生的组胺与小鼠结肠运动和粪便排出量增加有关，并且组胺受体拮抗剂治疗在很大程度上阻断了细菌组胺对结肠运动的影响。

收缩平滑肌：此外，组胺会诱导平滑肌细胞(包括支气管和肠道)收缩，哮喘患者对组胺比正常人敏感100～1000倍，组胺可引起支气管痉挛导致呼吸困难。组胺收缩胃肠平滑肌和子宫平滑肌还会引起痉挛性腹痛。

▸ 组胺含量过高的危害

组胺中毒：在健康人体内，会因摄入组胺含量高的食物(例如鲭鱼)导致血液中组胺浓度升高而出现严重症状——组胺中毒。

组胺中毒症状多种多样，可能包括口腔麻木、头痛、头晕、心悸、低血压、吞咽困难、脉搏微弱、荨麻疹、面部肿胀、潮红、呕吐、恶心和腹泻等。

组胺中毒的症状可能持续数小时或一天，但在极少数情况下，症状可能会持续数天。

过敏反应：组胺是一种重要的组织胺，过高的组胺浓度可能引发过敏反应，包括皮肤瘙痒、荨麻疹、呼吸困难等症状。

胃肠道反应：组胺过高可能引起胃肠道症状，如胃灼热、胃痛、腹泻和恶心和消化不良等问题。

肠道肥大细胞过度增生和过度活跃，使组胺浓度较高，还会导致粘膜炎症性疾病，产生腹泻和腹痛。

皮肤和呼吸道症状：组胺过高可能导致皮肤血管扩张和炎症反应，引发红肿、瘙痒和刺痛等皮肤问题。

除此之外，还会引起呼吸道症状，如喉咙发痒、喉咙肿胀、咳嗽和哮喘等呼吸系统问题。

▸ 降低谷氨酸水平的方法

低组胺饮食：组胺过高的基础是基于低组胺含量食物的消除饮食。一般来说，公认的饮食指南尚未制定；但是，建议避免食用富含组胺的食物如奶酪、油性鱼类和贝类，以及生发酵肉制品、腌菜、发酵豆制品、葡萄酒和啤酒、鸡蛋、巧克力和蘑菇。

此外，应避免食用会刺激内源性组胺释放的蔬菜和水果(如菠菜、西红柿、柑橘类水果、草莓、茄子、鳄梨、木瓜、香蕉、猕猴桃、菠萝和李子)。

施用抗组胺药物：纠正组胺不耐受的药物方案基于使用组胺受体阻滞剂、肥大细胞膜稳定剂和其他具有抗组胺活性的药物。在这方面，H1R拮抗剂是最有效的，特别是依巴斯汀。每天服用20毫克该药物，持续12周，46%的患者出现临床缓解。

补充生物活性物质：维生素C被用作纠正组胺不耐受的佐剂。每日剂量300-500毫克可增强组胺降解并抑制肥大细胞脱颗粒。

天然类黄酮(非瑟酮、山奈酚、槲皮素、芦丁和木犀草素)和活性生物碱小檗碱在体外抑制肥大细胞脱颗粒。这些都有助于减轻组胺不耐受。

▸ 组胺含量过低的危害

虽然组胺含量过低的情况相对较少见，但也可能会对身体产生一些影响，包括：

伤口愈合缓慢：组胺在人体中起着重要的调节作用，其能够帮助调节纤维细胞生长因子的生成，该成分可以加速局部肉芽的生长，帮助促进伤口的愈合。因此组胺含量较低时，伤口愈合能力也会减弱，速度会随之减慢。

消化不良：组胺可以通过刺激胃部，进而起到促进胃酸分泌的效果。若身体中没有组胺，则会导致胃酸减少，无法有效消化分解食物，进而引起消化不良的问题。

情绪问题：组胺还可以作为神经递质帮助调节中枢神经系统，而一旦没有组胺或缺少组胺，则会影响中枢神经系统稳定性，引起睡眠异常、激素水平紊乱等情况，进而导致情绪不良、抑郁和焦虑等心理问题。

血管扩张问题：组胺在血管平滑肌收缩和扩张中起到调节作用。组胺含量过低可能导致血管扩张不足，影响血液循环和血压调节。

免疫力下降：组胺对免疫细胞，如吞噬细胞、T细胞、B细胞等，起到增强活性的功效，因此组胺还具有增强免疫功能的作用。若人体缺少该物质，则人体免疫力会下降，无法有效抵抗细菌、真菌等有害物质的侵入。

扩展阅读：

过敏反应的重要介质——组胺与免疫及肠道疾病

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一氧化氮(NO)

一氧化氮(NO)是一种无色气体，是一种半衰期很短(平均5s后即失活)的神经递质。在人体内扮演着重要的生物学角色，一氧化氮具有以下作用：

▸ 一氧化氮的作用

神经信号传递：一氧化氮与传统的神经递质不同，它不是在突触前膜释放后通过突触间隙传递信号，而是可以直接穿透细胞膜，影响邻近的细胞。这种特性使得NO可以快速地在神经元之间传递信号，参与短期和长期的神经调节过程。

记忆和学习：一氧化氮在大脑的学习和记忆形成过程中发挥关键作用。研究表明，NO参与调节长时程增强(LTP)的过程，这是一种与学习和记忆形成密切相关的神经突触强化机制。

血管扩张：虽然这不是直接作为神经递质的功能，但一氧化氮在调节血管舒张中的作用也影响到大脑的功能。NO可以促进血管扩张，从而增加血流量，改善大脑的血液供应。这对于维持大脑健康和功能至关重要。

神经保护作用：一氧化氮在一定条件下可以发挥神经保护作用，帮助减轻神经损伤和促进神经修复。然而，NO的过量产生也可能导致神经毒性，因此其在神经保护中的作用是把双刃剑。

疼痛调节：一氧化氮在调节疼痛感知中也起着作用。它参与了疼痛信号的传递过程，可能通过调节疼痛相关神经递质的释放来影响疼痛感知。

提高运动表现：一氧化氮通过增强流向肌肉的血液、增加氧气和营养物质的输送以及减少运动过程中代谢废物的积累来提高运动表现。这可以提高耐力、力量和恢复时间。

▸ 一氧化氮含量过高的危害

一氧化氮(NO)作为一种神经递质，在适量情况下对人体具有重要的调节作用。然而，一氧化氮含量过高可能会对人体产生一些不良影响。

神经毒性：过高的一氧化氮含量可能对神经系统产生毒性作用，损害神经元的结构和功能，导致神经元凋亡和神经退行性疾病的发生。

过高的一氧化氮含量还可能干扰神经元之间的正常传导，影响神经信号的传递和神经网络的功能，导致神经系统失调和功能障碍。

氧化应激：过高的一氧化氮含量可能导致氧化应激反应的增加，引发细胞损伤和炎症反应，加速细胞老化和疾病的发展。

血管扩张过度：一氧化氮是一种强效的血管舒张因子，过高的一氧化氮含量可能导致血管扩张过度，造成血压下降和循环血容量不足，甚至引发休克。

免疫抑制：过高的一氧化氮含量可能抑制免疫系统的正常功能，降低机体对抗病原体的能力，增加感染和疾病的风险。

▸ 降低一氧化氮水平的方法

一氧化氮测定值过高，需要根据引起的原因进行处理，多考虑是慢性支气管炎引起的，但也不排除是支气管哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等疾病导致的。

慢性支气管炎：多考虑是细菌感染引起的，但也不排除是长期吸烟或吸入有害的物质导致的，进而会导致气管、支气管黏膜等组织出现慢性非特异性炎症的情况，在临床通常会出现气促等症状。建议患者在医生的指导下服用盐酸溴己新片、硫酸沙丁胺醇片等药物治疗。

支气管哮喘：多考虑是遗传因素引起的，但也不排除是环境因素导致的，进而会出现气道慢性炎症的情况，在临床通常会出现呼吸急促等症状。建议患者在医生的指导下使用硫酸特布他林气雾剂、布地奈德气雾剂等药物治疗，必要时通过支气管热成形手术等方式缓解。

改善生活方式：降低体内一氧化氮水平的措施和药物包括改变饮食习惯、减少摄入高脂肪食物、增加运动量、避免暴饮暴食等。药物方面可以使用一氧化氮合成酶抑制剂或其他降低一氧化氮水平的药物。

▸ 一氧化氮含量过低的危害

神经传导障碍：一氧化氮作为神经递质在神经元之间传递信号，调节神经传导。一氧化氮含量过低可能导致神经传导障碍，影响神经网络的功能和神经元的正常活动。

情绪和认知问题：一氧化氮参与调节情绪和认知功能，影响大脑的神经传导。一氧化氮含量过低可能导致情绪波动、注意力不集中和认知功能下降。

勃起功能障碍: 有研究表明，NO是阴茎神经元（自主神经支配海绵体并穿透腺海绵体组织）和阴茎血管外膜层神经网络中勃起功能的生理促进剂。而一氧化氮含量过低可能会引起男性性功能障碍,使阴茎无法勃起。

炎症反应增加：一氧化氮在炎症过程中发挥重要作用，可以调节炎症反应和免疫反应。一氧化氮含量过低可能导致炎症反应增加，影响炎症的调节和细胞修复过程。

▸ 提高一氧化氮水平的方法

补充L-精氨酸或者L-胍氨酸：补充NO的途径第一种办法，最直接的方法是增加NO合酶原料L-精氨酸或者L-胍氨酸。大部分蛋白质都含有这两种氨基酸，比如，鱼类、瘦肉、牛羊肉、鸡鸭、蛋类、鱼虾、豆制品、坚果类、巧克力、芝麻、核桃、乳制品等。

适当运动:运动可以调节机体血管内一氧化氮合成酶，使其合成酶含量增加，可以较多地产生一氧化氮，并且运动时由于血液循环加速，也可使其辅助产生一氧化氮，达到较好的补充作用。

补充硝酸盐和亚硝酸盐：亚硝酸盐还原酶在生理条件下发挥功能，催化硝酸盐和亚硝酸盐生成NO增加。补充硝酸盐和亚硝酸盐最容易的是食用水果和蔬菜，其中含有大量硝酸盐和亚硝酸盐，在体内就可以转化为NO。而且我们平常吃的新鲜蔬菜和水果都含有大量天然抗氧化剂，可以防止补充硝酸盐和亚硝酸盐产生亚硝胺。例如茶叶和巧克力中的多酚类，葡萄里的白藜芦醇和原花青素，胡萝卜里的胡萝卜素，番茄里的番茄红素，核桃油和胡麻油中Ω3等。

03
肠道菌群代谢物

除了神经递质，肠道菌群代谢物在人体健康中也扮演着重要角色。肠道菌群代谢物是由肠道微生物产生的化合物，可以影响人体的免疫系统、新陈代谢和神经系统等。

研究表明，肠道菌群代谢物与多种疾病的发展密切相关，包括肥胖、糖尿病和炎症性肠病。因此，了解和维护良好的肠道菌群代谢物平衡对于维持人体健康至关重要。

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短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFAs)是一类由1~6个碳原子组成的有机脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，结肠是其主要产生部位，多由未消化吸收的碳水化合物经结肠内厌氧菌酵解产生。

在结肠中存在的总短链脂肪酸中，健康人体内的90%-95%是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。

短链脂肪酸主要由双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)、经黏液真杆菌属(Blautia)、粪球菌属(Coprococcus)、罗氏菌属(Roseburia)和粪杆菌属(Faecalibacterium)在结肠中产生，并为结肠上皮细胞提供能量。

这些短链脂肪酸粘附于游离脂肪酸受体(FFAR)，例如位于肠上皮细胞表面的GPR43(FFAR2)和GPR41(FFAR3)。

• 降低肠道pH,减少有害菌生长

短链脂肪酸的存在会使回肠(小肠末端)到盲肠(大肠起点)的肠道pH值降低，从而防止有害细菌(如肠杆菌科和梭状芽胞杆菌)过度生长。

• 防止肠漏，保护肠道健康

短链脂肪酸有助于修复“肠漏”，通过增加粘蛋白2(MUC-2)的分泌来加强肠壁，丁酸盐通过上调紧密连接蛋白claudin-1来保护肠道屏障功能从而防止脂多糖穿过屏障。

患有炎症性肠病的个体粪便短链脂肪酸水平较低，伴随着厚壁菌门和拟杆菌门的减少。

• 为结肠细胞提供能量

丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。与身体中使用糖(葡萄糖)作为主要能量来源的大多数其他细胞不同，肠道内壁细胞(结肠细胞)主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐，这些细胞就无法正确执行其功能。

• 抗炎、抗癌特性

丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂),通过诱导细胞凋亡(细胞自然死亡)来帮助预防结肠癌及癌症并发症，并在上皮细胞的氧消耗中发挥重要作用，氧气的平衡状态可以防止生态失调。

丁酸盐的抗炎特性，部分原因是其抑制核转录因子(NF-κB)的激活，通过下调NF-κB信号通路，丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。

• 影响宿主食欲，调节体重

乙酸盐通过刺激生长素释放肽的分泌来降低食欲。与此相一致的是，丙酸盐喂养会诱导脑干、下丘脑和脊髓的背侧迷走神经复合体中FOS（fos原癌基因，AP-1 转录因子亚基）的表达，这引发了一个问题，即短链脂肪酸诱导的外周感觉神经元活动的刺激是否可以介导对宿主饮食行为的影响。

• 短链脂肪酸的其他生理功能

短链脂肪酸调节体内的其他几种生理功能，例如中枢神经系统中小胶质细胞的成熟和功能，血清素、GABA和多巴胺产生的信号向神经元的传输，以及结肠中阴离子的分泌。后者是由于刺激结肠中的烟碱类Ach受体，导致Ach产生增加，并刺激杯状细胞分泌更多粘液。

在免疫细胞中，短链脂肪酸调节T细胞的分化。在肠内分泌细胞中，短链脂肪酸刺激肠道激素的释放。胆汁盐与短链脂肪酸结合，在肠肝循环中发挥着不可或缺的作用，在神经元通路和中枢神经系统信号传导的调节中同样重要。

肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过血管转运至大脑，调节神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，并影响血脑屏障。

微生物产生的短链脂肪酸在微生物群-肠-脑轴通讯、保护肠道屏障和炎症反应中发挥着关键作用。特别需要注意的是，过量的短链脂肪酸和缺乏短链脂肪酸对人体健康都是不利的。例如丁酸并不总是越多越好，低浓度丁酸促进细胞增殖和生长，高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长，增加肠道的通透性。

▸ 调整短链脂肪酸水平的方法

补充直接含有短链脂肪酸的食物：主要来源是乳制品，黄油等，其中含有丁酸盐。例如，黄油大约含有3%至4%的丁酸。这听起来可能不多，但它比大多数其他食物都多。

通过菌群调节增加短链脂肪酸的食物：吃大量富含纤维和抗性淀粉类的食物，例如水果、蔬菜和豆类，与短链脂肪酸的增加有关。

以下类型的食物最适合在结肠中产生短链脂肪酸：菊粉、低聚果糖、抗性淀粉、果胶、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖。

扩展阅读：

你吃的膳食纤维对你有帮助吗？

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脂多糖

脂多糖是革兰氏阴性细菌细胞壁外壁的组成成分，是由脂质和多糖构成的物质（糖脂质）。

脂多糖是一种内毒素(Endotoxin)，当其作用于人类或动物等其他生物细胞时，就会表现出多种的生物活性。脂多糖的生理作用主要是通过存在于宿主细胞的细胞膜表面的Toll样受体(TLR4)而体现的。

▸ 脂多糖含量过高的危害

然而，高浓度的脂多糖在人体内可能会引发一系列潜在危害和不良影响。

引发炎症：在血液中，脂多糖与单核细胞、树突细胞、巨噬细胞和B细胞（这些都是白细胞）结合，并引导它们产生转录因子NF-κB和AP-1。然后，这些转录因子，刺激炎症细胞因子TNF-a、IL-1b、IL-6的产生。

脂多糖还可以增加一氧化氮，超氧化物(一种自由基)和类二十烷酸(增加炎症的脂肪分解产物，如PGE2)的产生。

内毒素作用：脂多糖中的脂蛋白部分即内毒素，具有毒性作用，如果血液中的脂多糖水平过高，还会引发脓毒血症，这是一种致命的毒素反应，可造成发热、组织功能损伤、器官衰竭甚至死亡。

因此，要注意控制脂多糖含量，避免过高的脂多糖摄入，保持身体的免疫平衡和健康状态，有助于预防上述危害的发生。及时监测和调节脂多糖水平，是维护身体健康的重要措施。

▸ 降低脂多糖水平的方法

首先，低密度脂蛋白胆固醇LDL可以和他结合，通过新的表位来降低脂多糖。

其次，研究显示，在小鼠中，益生菌双歧杆菌，可以通过改善肠道屏障功能，来降低LPS水平。即补充益生元和益生菌，有助于矫正肠道菌群失衡。最常用的益生菌，乳酸杆菌属和双歧杆菌属，是革兰氏阳性菌，因此不含LPS。

最后，许多植物营养素，如槲皮素和小檗碱，都通过作用于肠壁的紧密连接，来抑制肠道对内毒素的吸收。乙酰胆碱刺激迷走神经，可降低巨噬细胞中炎症细胞因子（TNF-a、IL-6等）的释放。

除此之外，Omega-3脂肪酸和乳铁蛋白，也有助于降低LPS的产生，适当的运动也是有益的。

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次级胆汁酸

在肠道中，结合的初级胆汁酸受微生物群作用并转化为次级胆汁酸，从而进一步增加胆汁酸库的多样性和整体疏水性。

主要通过胆汁酸水解酶进行的微生物去结合是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的关键一步。

胆汁酸水解酶编码基因已在各种肠道微生物中检测到并表征，包括双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、肠球菌(Enterococcus)、梭菌(Clostridium)、拟杆菌(Bacteroides)等。

▸ 次级胆汁酸的作用

影响脂肪、胆固醇的消化吸收：次级胆汁酸在肠道中有助于脂肪的消化和吸收。它们可以促进脂肪乳化和吸收，帮助机体获取必要的营养。

次级胆汁酸还在胆固醇代谢中起着重要作用。它们参与胆固醇的代谢和排泄，有助于维持胆固醇的平衡。

影响肠道菌群的结构、多样性：胆汁酸是微生物群丰度、多样性和代谢活性的重要决定因素。在人体中，牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展至关重要。

研究发现小鼠肠道微生物群落过度增殖和细菌易位，通过使用口服胆汁酸，以诱导法尼醇X受体激活，从而抑制细菌过度生长。

肠道微生物群和胆汁酸之间存在双向相互作用。肠道微生物群可以调节胆汁酸的合成和代谢，相反，胆汁酸可以改变肠道菌群的组成。

调节肝胆功能：次级胆汁酸可以影响胆囊的收缩和胆汁的排放，调节胆囊功能，维持胆汁的正常分泌和排泄。

次级胆汁酸还有助于肝脏代谢废物及药物，还可以刺激肝细胞的再生，有利于肝脏功能的恢复。

影响肠道屏障功能、调节免疫：微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响肠道屏障功能的维持，调节先天免疫和适应性免疫，并调节定植抵抗力。

胆汁酸也限制炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来抑制炎症小体的组装，而TGR5环磷酸腺苷（cAMP）途径的激活通过诱导其泛素化来阻断NLRP3炎性小体的激活，这最终限制了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。

▸ 次级胆汁酸含量过高的危害

胆汁反流：次级胆汁酸过高可能导致胆汁反流，即胆汁逆流到胃或食管中，引起胃灼热、食管炎等消化道问题。

胆囊结石、肝脏损伤：过高的次级胆汁酸水平可能导致胆囊内胆固醇结晶形成，增加胆囊结石的风险，引起胆囊疾病和疼痛。

过量的次级胆汁酸可能对肝脏产生负担，导致肝脏功能异常，容易形成肝硬化，还可能会导致肝炎的出现。

消化问题：高水平的次级胆汁酸可能干扰消化系统的正常功能，导致消化不良、腹泻等问题。

免疫系统异常：异常的次级胆汁酸水平可能影响免疫系统的平衡，导致免疫功能异常，增加感染和疾病的风险。

▸ 降低次级胆汁酸水平的方法

饮食调整：胆汁酸高的患者在饮食上应注意清淡，减少摄入高胆固醇、高脂肪食物和辛辣的食物，以减少胆汁酸的产生。增加膳食纤维摄入，有助于降低次级胆汁酸的含量。

药物治疗：医生可能会考虑使用胆汁酸螯合剂来帮助降低体内次级胆汁酸的含量。这些药物可以帮助排出多余的胆汁酸，从而减少其在体内的积累。

控制体重：肥胖会增加肝脏负担，导致脂肪肝等肝病，进而影响胆汁酸的代谢。通过合理饮食和适度运动，保持健康的体重，一定程度上可以达到降低总胆汁酸的效果。

治疗原发病：某些肝脏疾病，如肝炎、肝硬化等，可能会导致总胆汁酸升高。建议在医生指导下积极治疗原发病，如服用复方甘草酸苷片、消炎利胆片等药物，可以降低总胆汁酸。

▸ 次级胆汁酸含量过低的危害

消化问题、营养不良：次级胆汁酸的不足可能导致脂肪的消化和吸收受阻，影响脂肪和脂溶性维生素的吸收，可能导致营养不良。

增加脂肪肝风险：次级胆汁酸不足可能影响胆固醇的代谢和排泄，导致胆固醇积聚在体内，增加动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。

次级胆汁酸不足还会增加脂肪肝的风险，影响肝脏功能和健康。

胆汁淤积：次级胆汁酸含量过少时，可能影响胆汁的流动性和排泄功能，导致胆汁在胆道中积聚和凝结，从而增加胆汁淤积的风险。

此外，次级胆汁酸的不足也可能影响胆汁的化学成分和性质，使其更容易形成胆固醇结晶或胆结石，进一步加剧胆汁淤积的情况。

▸ 提高次级胆汁酸水平的方法

饮食调整:增加摄入富含胆汁酸的食物，如动物肝脏、蛋黄、牛奶和奶制品等。此外，适量摄入脂肪和胆固醇也有助于促进胆汁酸的合成。

药物治疗：医生可能会考虑使用胆汁酸补充剂来增加体内次级胆汁酸的含量。包括亮菌甲素(胆汁分泌促进剂)、去氢胆酸、抑氨酚、利胆醇(苯丙醇)、鹅去氧胆酸、胆宁等等。这些补充剂可以帮助增加胆汁酸的合成和释放，从而提高其含量。

营养补充：一些营养素如维生素B12和叶酸被认为对胆汁酸的合成有益，可以通过补充来帮助提高次级胆汁酸的含量。

适当运动：适量的体育锻炼有助于促进胆汁分泌。有氧运动，如快走、跑步、跳舞，能够提高胆囊收缩力和肠蠕动，促进胆汁分泌与排泄。

扩展阅读：

肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究成果

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对甲酚(p-Cresol)

对甲酚(p-Cresol)是人体肠道菌群的代谢产物之一，可由肠道中的一些厌氧菌代谢食物中的特定化合物如酪氨酸产生。因分子量极小极易通过肠道屏障和血脑屏障。

目前人类肠道菌群中至少有55种细菌可以产生“对甲酚”，包括双歧杆菌科、肠杆菌科、Coriobacteriae、拟杆菌科、梭杆菌科、乳杆菌科和梭状芽孢杆菌科等。

▸ 对甲酚含量过高的危害

虽然对甲酚是人体肠道菌群的代谢产物，但过多的对甲酚在肠道内积聚可能对人体健康产生不利影响。

可能导致孤独症：目前已在孤独症患者的血、尿、粪便样本中发现对甲酚和对乙酚水平明显异常升高，并发现孤独症患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚升高密切相关。

器官损伤：对甲酚在一定浓度下可能对肠道黏膜有刺激作用，影响肠道的正常功能。此外，高浓度的对甲酚也可能对肾脏和其他器官产生毒性影响。

神经损伤：对甲酚极易穿过血脑屏障，过量的对甲酚可能对中枢神经系统产生影响，引起头晕、头痛、恶心、呕吐等神经系统症状。长期暴露还可能导致神经系统损伤和功能障碍。

其他问题：过量的甲酚还会导致便秘，以及可能对呼吸系统、循环系统、免疫系统等产生影响，引起呼吸困难、心血管问题、免疫功能异常等。

一些研究表明，高浓度的甲酚还可能对人体具有致癌作用，增加患结直肠癌的风险。

▸ 降低对甲酚水平的方法

增加膳食纤维摄入有助于促进肠道蠕动，减少有害代谢产物的积累，摄入益生菌和益生元可以减少有害菌的生长，降低对甲酚的产生。适量摄入蛋白质，避免过度摄入。此外过度加热食物可能会破坏其中营养成分增加有害代谢物产生。

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吲哚

内源性吲哚及其衍生物是来源于肠道菌群的色氨酸代谢物，具有一系列生物活性。

吲哚衍生物可以影响胃肠道的蠕动，会影响便秘或腹泻等状况；吲哚及其衍生物已被证明可以加强肠道屏障功能，有助于防止病原体和有害物质进入血液。

最近的研究表明，吲哚主要通过激活AhR和PXR受体来发挥抗炎活性，从而影响免疫系统的功能，显著改善肠道健康(炎症性肠病、出血性结肠炎、癌症结直肠癌)，并进一步促进人类健康(糖尿病、中枢系统炎症和血管调节)。

吲哚在人体内可以作为一种信号分子，参与调节细胞生长、分化和凋亡等生物学过程。吲哚还可能对神经系统产生影响，包括调节神经传导、神经元活性和神经递质释放等。吲哚在神经系统中的作用与情绪调节、认知功能等有关。

吲哚还具有一定的抗氧化性质，可以帮助清除自由基和减轻氧化应激对细胞的损伤。吲哚可能在一定程度上保护细胞免受氧化损伤的影响。

▸ 吲哚含量过高的危害

尽管吲哚对于改善肠道甚至全身疾病至关重要，但过高的吲哚含量可能对健康造成一些危害，包括但不限于以下几个方面：

影响情绪：越来越多的证据表明吲哚和吲哚化合物对大脑代谢、生理和宿主行为有影响。在拥有产生吲哚的大肠杆菌的大鼠中，吲哚的慢性过量产生已被证明会增强焦虑样行为和抑郁。

导致肠道损伤：硫酸吲哚酚(IS)是吲哚的衍生物之一，而过量的硫酸吲哚酚会诱导肠上皮细胞(IEC)损伤。在IEC-6细胞中，硫酸吲哚酚处理可显著增加TNF-α的释放、环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的产生以及硝基酪氨酸的合成，表明肠上皮细胞是硫酸吲哚酚诱导的肠道炎症的靶点。

与硫酸吲哚酚一起培养的结肠显示出收缩性降低，这表明该毒素可能对结肠平滑肌细胞产生有害影响并导致肠道蠕动受损。

影响神经系统：其次，硫酸吲哚酚可损伤神经元和神经干细胞，损害神经营养因子和神经递质，诱发氧化应激和神经炎症。例如，通过作用于中枢神经系统胶质细胞，硫酸吲哚酚促进神经炎症并表现出促炎作用。

与肾病相关：并且强有力的证据表明，硫酸吲哚酚在肾功能不全的情况下积累时是有害的。硫酸吲哚酚会损害近端肾小管细胞并诱导炎症和纤维化发展。肾脏通过肾小管分泌实现硫酸吲哚酚的高清除率，而硫酸吲哚酚与血浆蛋白结合超过90%，受到蛋白结合的限制，并且血液透析患者的血浆水平相对较高，这也表明与肾脏疾病密切相关。

免疫抑制：吲哚含量可能影响免疫细胞的活性和功能。高浓度的吲哚可能抑制免疫细胞的功能，如抑制T细胞的活性、影响免疫细胞的增殖和分化等，从而降低机体对病原体的抵抗能力。

▸ 降低吲哚水平的方法

放松身心：高度紧张和某些精神疾病会导致体内吲哚水平过高，多洗热水澡，调节好神经和心理，改善睡眠有助于降低吲哚水平。

食用发酵食品：通过对14名健康男性进行随机交叉研究设计，探讨了发酵乳制品对人类血清代谢组的影响。与牛奶组相比，酸奶摄入组餐后血中吲哚-3-丙酸和吲哚乙酸浓度较低。

同样，C反应蛋白水平轻度升高的健康超重男性在接受抗炎膳食混合物后，饮用500mL餐后奶昔(由300mL蛋奶冻、150mL奶油干酪和50mL鲜奶油组成)。受试者在后期表现出吲哚-3-丙酸血浆浓度降低。

使用药物：一些药物可能影响吲哚类物质的生成。例如，一些抗生素和非甾体抗炎药物被发现可以改变肠道微生物群的组成和功能，从而影响吲哚类物质的生成。

此外，一些药物可能直接干扰色氨酸代谢途径，从而影响吲哚类物质的生成。

减少高蛋白饮食：吲哚是蛋白质的代谢产物，减少高蛋白饮食，尤其是富含色氨酸的食物，有助于降低体内的吲哚含量。

▸ 吲哚含量过低的危害

免疫失调：吲哚在一定浓度下可以调节免疫系统的功能，过低的吲哚含量可能导致免疫系统功能下降，增加感染、致病菌定植、炎症的风险。

神经系统问题：吲哚在神经系统中具有调节作用，过低的吲哚含量可能影响神经传导、神经递质释放等，导致神经系统功能异常，如情绪不稳定、认知功能下降等问题。

代谢紊乱、抗氧化能力下降：吲哚在人体内参与多种代谢过程，过低的吲哚含量可能导致代谢紊乱，影响体内物质的合成和代谢平衡。

吲哚具有一定的抗氧化性质，过低的吲哚含量可能导致机体抗氧化能力下降，增加氧化应激对细胞的损伤风险。

▸提高吲哚水平的方法

补充益生菌、益生元：临床试验表明，益生菌可以抵消肠道微生物失衡造成的负面影响，并可导致吲哚产生属及其衍生物的富集，如乳杆菌(Lactobacillus)。

益生元(包括菊粉和低聚半乳糖)已被证明可以显著提高产生吲哚的益生菌(例如双歧杆菌和乳酸杆菌)的丰度。在对肠道微生物失衡进行一定纠正后，吲哚作为具有调节作用的配体，对炎症反应具有抑制作用。

调节饮食：肠道微生物通过色氨酸调节吲哚水平。色氨酸是人体必需氨基酸之一，需要完全依赖饮食摄入。

以下是一些富含色氨酸的常见食物：肉类（牛肉、猪肉、鸡肉、火鸡）、鱼类（鳕鱼、鲑鱼、金枪鱼）、贝类（蛤蜊、扇贝）、蛋（鸡蛋、鸭蛋）、豆类（大豆、黑豆、红豆）、奶制品（牛奶、乳制品）。菠菜、花椰菜、蘑菇、芝麻、松子、香蕉、菠萝、樱桃、草莓、蓝莓。燕麦、大麦、小麦、黑米、糙米。核桃、杏仁、腰果、葵花子、南瓜子、亚麻籽。

粪菌移植：通过粪菌移植(FMT)将产生吲哚的益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌等)移植到患者的肠道中，可以改善肠道微生物群。据观察，肠道中产生吲哚的微生物群的丰度增加，吲哚及其衍生物的水平受到间接影响。

扩展阅读：

吲哚及其衍生物：连接肠道炎症与神经健康的隐秘调节剂

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苯酚

苯酚(Phenol)是一种常见的有机化合物，也是人体肠道微生物的代谢产物之一。在人体的肠道中，肠道微生物通过代谢食物中的复杂碳水化合物和蛋白质等产生苯酚。苯酚的生成通常是通过肠道微生物对酪氨酸(一种氨基酸)的代谢产生的。

苯酚在人体内具有一定的生理作用，苯酚在肠道内可以被吸收到血液循环中，进而影响全身的代谢和生理功能。

抗氧化作用：苯酚具有一定的抗氧化性质，可以帮助清除体内的自由基，减少氧化应激对细胞的损伤，有助于维护细胞健康。

免疫调节：苯酚可能对免疫系统产生一定调节作用，有助于平衡免疫反应，调节免疫细胞的活性，提高机体的抵抗力。

维护肠道健康：适量的苯酚可以促进肠道微生物的平衡，维持肠道健康，有利于消化吸收和排泄功能的正常进行。

▸ 苯酚含量过高的危害

但过高的苯酚含量可能对健康产生不利影响。过高的苯酚含量可能导致肠道菌群失衡、肠道炎症、毒素积累等问题，从而影响整体健康。

肠道健康问题：过高的苯酚含量可能导致肠道微生物失衡，影响肠道菌群的稳定性，进而引发肠道炎症、肠道细菌感染等肠道健康问题。

毒性作用：苯酚具有一定的毒性，过高的苯酚含量可能对肠道黏膜和组织造成损害，导致肠道溃疡、出血等严重问题。

神经系统问题：苯酚可能穿过血脑屏障影响神经系统功能，过高的苯酚含量可能导致神经系统问题，如头晕、头痛、神经炎症等。

代谢紊乱、肝脏负担增加：过高的苯酚含量会影响人体的代谢平衡，导致代谢紊乱，影响体内物质的合成和代谢过程。

苯酚在体内主要通过肝脏代谢，过高的苯酚含量会增加肝脏的负担，可能导致肝脏损伤和功能异常。

免疫系统问题：过高的苯酚含量可能影响免疫系统的功能，导致免疫调节失衡，增加感染和炎症的风险。

▸ 降低苯酚水平的方法

增加膳食纤维摄入，促进肠道健康减少苯酚产生。多摄入新鲜水果和蔬菜等富含维生素和矿物质，适量控制蛋白质摄入，避免添加剂和防腐剂的加工食品。增加饮食多样化。

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腐胺

肠道微生物可从鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨酸和组氨酸等氨基酸前体产生腐胺、胍胺、尸胺、酪胺和组胺等多胺。

腐胺具有一定的生理作用，如调节肠道运动，但是高浓度的腐胺可能与肠炎、癌症和神经退行性疾病的发展有关。

▸ 腐胺含量过高的危害

臭味问题：腐胺是一种具有刺鼻臭味的化合物，其在胃肠道中含量过高可能导致口臭等问题，影响个人的生活质量。

导致胃肠道疾病：高浓度的腐胺会对人体产生毒性作用，影响肠道黏膜的健康，导致肠道炎症，肠道通透性增加。从而易患结肠炎、炎症性肠病、结直肠癌。

致癌风险：一些研究表明，腐胺被认为是潜在的致癌物质，过高的腐胺含量可能通过诱发DNA损伤、促进细胞增殖、影响基因表达等途径参与致癌过程。

影响认知功能：过高的含量可能导致神经系统问题，如情绪不稳定、认知功能下降等。

▸ 调整腐胺水平的方法

腐胺主要来自于肠道菌群代谢转化，发酵食品，如豆腐、豆酱、酸奶奶酪，以及高蛋白特别是动物蛋白，加工肉类以及硝酸盐含量高的食物会促进腐胺转化。

想要降低体内腐胺水平，需要减少高蛋白摄入，适量控制动物蛋白摄入量，减少发酵食品以及高硝酸盐食物如加工肉类、腌制食品等，增加膳食纤维摄入，新鲜水果和蔬菜富维生素和矿物质有助于维持肠道菌群平衡减少腐胺转化。

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硫化氢

硫化氢(H2S)是蛋氨酸、半胱氨酸等含硫氨基酸通过一些肠道微生物(如沙门氏菌、埃希氏菌、梭杆菌等)发酵产生的一种微生物代谢物。H2S也来源于无机硫酸盐和亚硫酸盐添加剂的还原，以及肠道磺胺类物质的分解代谢。

越来越多的研究发现它在哺乳动物体内广泛存在，微生物产生的H2S可能反过来塑造肠道微生物群落本身的组成。这对宿主的健康有很多影响，包括帮助训练和调节免疫系统，而且具有重要的细胞保护作用。它已经称为继一氧化氮和一氧化碳之后，被发现的第3种气体信号分子，具有舒张血管、调节血压等多种生理功能。其代谢异常与心脏病和高血压等多种心血管疾病有关。

▸ 硫化氢浓度过高的危害

虽然硫化氢在一定程度上也具有抗菌作用，但过量的硫化氢对人体健康可能造成负面影响。

中枢神经系统损害：硫化氢在高浓度下可能对神经元产生毒性作用，导致神经元损伤和神经元死亡，还会影响血脑屏障的功能，使得有害物质更容易进入大脑，从而引发神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病）。

胃肠道疾病：高浓度的硫化氢会引发肠道阻塞、炎症反应，以及可以使覆盖在肠道上的保护性黏液层变性，出现黏膜损伤等问题。此外，一些研究还发现高水平的肠道内硫化氢与某些疾病如慢性炎症性肠病、结直肠癌等相关联。

胃胀气：硫化氢作为一种气体，如果在肠道中积累过多，可能会引起胃肠道胀气。

影响消化功能：硫化氢可抑制胃酸分泌，影响消化酶活性，导致消化不良、腹胀和腹泻。硫化氢还可能影响肝脏功能，导致转氨酶升高、出现黄疽等症状。

▸ 降低硫化氢水平的方法

减少高硫蛋白食物的摄入，比如蛋类、肉类、鱼类以及大豆制品等。多摄入富含维生素B6的食物，如香蕉等，此外高纤维食物也可减少硫化氢的转化产生。

扩展阅读：

肠道气体带来什么影响，饮食如何对其产生作用？

结语

谷禾肠道菌群检测基于大规模匹配血清代谢组和肠道菌群检测，构建了基于肠道菌群的神经递质和菌群代谢物评估。通过上文对各项指标的解读，我们可以了解其具体意义，以及对健康的影响机制。借助肠道菌群这一重要工具，让我们可以探知自身的情绪、神经系统以及免疫和重要代谢毒素的变化与异常。

此外通过调整肠道微生物群落的结构，可以影响神经递质的水平，调节免疫系统的功能，改善肠道黏膜屏障的完整性，从而减少炎症反应，改善疾病症状。因此，我们可以借此进行更加个性化和有效的干预。

主要参考文献

Dicks LMT. Gut Bacteria and Neurotransmitters. Microorganisms. 2022 Sep 14;10(9):1838.

Braga JD, Thongngam M, Kumrungsee T. Gamma-aminobutyric acid as a potential postbiotic mediator in the gut-brain axis. NPJ Sci Food. 2024 Apr 2;8(1):16.

Guzel T, Mirowska-Guzel D. The Role of Serotonin Neurotransmission in Gastrointestinal Tract and Pharmacotherapy. Molecules. 2022 Mar 3;27(5):1680.

Dicks L.M.T., Hurn D., Hermanus D. Gut Bacteria and Neuropsychiatric Disorders. Microorganisms. 2021;9:2583.

Yang X., Lou J., Shan W., Ding J., Jin Z., Hu Y., Du Q., Liao Q., Xie R., Xu J. Pathophysiologic Role of Neurotransmitters in Digestive Diseases. Front. Physiol. 2021;12:567650.

Strandwitz P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018;1693:128–133.

Van De Wouw M., Boehme M., Lyte J.M., Wiley N., Strain C., O’Sullivan O., Clarke G., Stanton C., Dinan T.G., Cryan J.F. Short-chain fatty acids: Microbial metabolites that alleviate stress-induced brain-gut axis alterations. J. Physiol. 2018;596:4923–4944

肠道菌群、性激素与疾病：探索它们的交互作用

谷禾健康

我们的身体中有很多不同的器官，组织，腺体等会产生许多信号分子来精确控制和影响身体的反应和活动，这些信号分子包括激素、神经递质、生长因子、细胞因子等。它们可以促进或抑制细胞的生长和分化，调节细胞间的相互作用和通讯，影响身体的代谢和能量平衡，参与免疫系统的细胞和分子相互作用，调节身体的内环境和外环境的适应性等。

其中，激素是一类重要的生物活性物质，也可以说是信号分子，一般由特定的内分泌细胞，腺体或器官所产生，包括性激素、脂质激素、蛋白质激素、胰岛素、甲状腺激素、肾上腺素和去甲肾上腺素等。

这其中性激素是一类重要的激素，主要由生殖腺（如卵巢、睾丸）和肾上腺产生，包括雌激素、孕激素和雄激素等。它们在生殖系统中发挥重要作用，对女性月经周期、妊娠、分娩、哺乳等过程起调节作用，对男性性发育、精液生成、性欲等方面也具有重要影响。此外，性激素还与骨密度、心血管健康、认知能力等方面有关。

临床上性激素六项是生殖内分泌门诊常用的检查。性激素六项检查主要用于评估男女生殖内分泌功能，对月经失调、性功能障碍、不孕不育、生殖系统肿瘤、性染色体病等的鉴别和诊断及内分泌治疗的效果检测都具有重要的临床意义和参考价值。

近年来，越来越多的科学证据表明，肠道菌群与性激素（宿主的内源激素或外源补充激素）存在直接或间接的相互作用。性激素对于塑造肠道微生物群组成具有一定影响，与此同时，肠道微生物群本身也会影响性激素水平。

目前的研究主要基于横断面研究，基于纵向的检测肠道菌群发育以及激素水平变化的研究队列还较少，目前无法区分是性激素变化在前还是菌群变化在前，但是肠道菌群的失调和性激素的异常水平都与多种疾病的发生和发展有关，如肥胖症、炎症性肠病、乳腺增生、甲状腺疾病，妇科疾病、自身免疫疾病等。因此，保持肠道菌群和激素水平的平衡，对于维持人体的健康十分重要。

本文旨在阐述激素与肠道微生物群的相互作用，主要着重讲述性激素影响下的人体一些疾病和菌群的差异。

这些发现可能会在未来用于开发治疗激素紊乱相关疾病或与性别和激素活动相关的自身免疫性疾病、甲状腺疾病、代谢疾病甚至是压力等情绪状态的新疗法。

目录/contents

Part1：肠道微生物与激素的关联

Part2：肠道微生物通过激素对宿主的影响

Part3：性别差异下的肠道微生物群

Part4：肠道菌群与性激素的相互作用

Part5：性激素影响下的相关疾病

Part6：结语

01
肠道微生物与激素的关联

肠道微生物群以多种方式影响动物和人类的行为，甚至可能影响人类的情绪状态和疾病状态。最近揭示了菌群的一个关键作用：调节激素分泌。

微生物和激素之间的相互作用会影响宿主的新陈代谢、免疫力和行为。这种相互作用是双向的，因为微生物群已被证明既受宿主激素影响又影响宿主激素。

肠道微生物群通过激素影响宿主情绪、免疫及代谢等

微生物群对宿主激素水平的影响可能是直接的，即微生物群产生激素，也可能是间接的，即微生物可能调节肾上腺皮质（控制焦虑和压力反应）的功能，或调节炎症和免疫反应。

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

激素水平调节微生物群的生长、毒性

多种宿主因素（如饮食、运动、情绪、健康状况、压力和性别）会导致激素水平发生变化，进而对微生物群产生多种影响（包括生长、毒力和抵抗力）。

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

文献中已记载激素和微生物群之间的相互作用

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

02
肠道微生物通过激素对宿主的影响

▸ 菌群通过影响神经激素前体调节肠道运动、情绪、食欲等

神经内分泌细胞响应神经元输入而分泌神经激素。尽管它们被分泌到血液中以发挥全身作用，但它们也可以充当神经递质。微生物群对行为的调节（例如小鼠的焦虑）被认为是通过神经激素前体（例如血清素、多巴胺）发生的。

最近，肠道细菌被证明可以产生和响应神经激素，例如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。

这些机制对于研究病原体的研究人员来说很有趣，因为它们可能会影响病原体对宿主防御反应的敏感性。例如，为了响应宿主肾上腺素，沙门氏菌会下调其对宿主抗菌肽的抵抗力并诱导关键的金属转运系统，从而影响细胞中的氧化应激平衡。

// 血清素

血清素，也称为 5-羟色胺 (5-HT)，是大脑中的主要神经递质之一。然而，超过90%的哺乳动物宿主血清素都存在于肠道中。

肠道血清素的分泌受饮食影响，调节肠道运动、情绪、食欲、睡眠和认知功能。这种双重作用表明血清素可能将肠道（包括其微生物群）与宿主行为联系起来。

血清素与肠易激综合征和克罗恩病有关

大脑血清素可以通过血清素转运蛋白穿过血脑屏障进入血液，这表明肠-脑轴中存在另一个联系。血清素与肠易激综合征和克罗恩病等胃肠道疾病有关，这些疾病也与微生物群的差异有关。

// 多巴胺

多巴胺由芽孢杆菌（Bacillus）和沙雷氏菌（Serratia）等细菌产生。

无菌小鼠中的游离管腔多巴胺水平显著低于常规小鼠，并且在接种表达β-葡萄糖醛酸酶的细菌后再次升高。

多巴胺不足与帕金森病有关

这些结果表明，在以多巴胺形成不足为特征的帕金森病等疾病中，肠道细菌与多巴胺水平之间可能存在相关性。

//γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸 (GABA) 是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，它也由微生物群产生，并可能影响宿主行为。这很有趣，因为中枢γ-氨基丁酸受体表达的改变与焦虑和抑郁的发病机制有关。

γ-氨基丁酸影响焦虑和抑郁

已经研究了由乳杆菌产生的γ-氨基丁酸，以试图大规模发酵安全的γ-氨基丁酸。因此，向小鼠施用鼠李糖乳杆菌会改变不同中枢神经系统区域中γ-氨基丁酸受体的表达，从而减少与焦虑和抑郁相关的行为。

▸ 菌群通过调节应激激素降低宿主焦虑行为

微生物群可以通过改变应激激素水平来帮助我们保持冷静和平衡。无菌小鼠具有升高的应激激素皮质酮和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 血浆水平以响应轻度压力，增加与焦虑和压力相关的行为。

促肾上腺皮质激素通过进一步产生皮质类固醇在下丘脑-垂体-肾上腺轴中发挥重要作用。因此，两种特定物种，瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和长双歧杆菌，降低了大鼠和健康人类的应激激素皮质醇水平和焦虑样行为。

此外，与对照组相比，长期接受益生菌鼠李糖乳杆菌治疗的小鼠在强迫游泳测试中皮质酮水平较低，抑郁行为也较少。

▸ 肠道菌群影响甲状腺激素的转化影响代谢

肠道菌群产生的代谢物对甲状腺和内分泌功能也是必不可少的。它影响硒、铁、锌和碘的吸收，这些都是甲状腺激素产生所需的重要矿物质。它制造短链脂肪酸（SCFAs）与甲状腺激素协同工作，以改善肠道屏障功能和加强细胞间紧密连接。

肠道菌群失衡是影响甲状腺激素转化的主要障碍。事实上，20%的T4(甲状腺素)在肠道中转化为活性的T3(三碘甲状腺原氨酸)形式，肠道菌群不健康，肠道内存在过多的病原体，肠道中甲状腺激素的转化也会减少。

此外当肠道屏障功能减弱时，毒素和未完全消化的食物残渣等颗粒会逃逸，导致肠胃不适和全身炎症。炎症会在组织水平损害甲状腺激素的转化。受体受损，身体也不能将T4激素转化为活性的T3形式。

▸ 细菌通过信息素影响宿主行为

信息素是在性识别、吸引力和交配行为以及攻击行为和支配行为中发挥重要作用的激素。

信息素也称为外激素，一种分泌到一个人体外并影响他人行为的化学物质。

共生细菌和信息素之间的这种联系也发生在哺乳动物身上。两种鬣狗的气味腺中有不同的细菌群落，这与气味分泌物中不同的挥发性脂肪酸特征有关。作者推测，共生细菌产生的代谢产物提供了物种特有的气味。

这进一步支持了细菌可以产生影响宿主行为的气味特征的观点。细菌也可以在配偶选择中发挥作用：雌性小鼠不会被感染沙门氏菌的雄性小鼠的尿液所吸引。

化学信号和嗅觉刺激也在人类行为中发挥作用，未来的研究将帮助我们了解细菌产生的气味是否会影响我们自身的相互作用，甚至可能影响进化。

▸ 肠道菌群代谢性激素影响健康

肠道菌群也影响雌激素，它们通过特定的酶对雌激素进行循环利用并产生雌激素代谢物。当肠道菌群失衡或不健康时，这些过程就会被破坏，从而导致健康问题。

例如，Prevotella intermedius吸收雌二醇和黄体酮，从而促进其生长。雌激素受体ER-β表达的变化也会影响肠道微生物群的组成。

雌二醇在卵巢中合成，是雌激素中含量最高的，活性最强的激素，经肝脏代谢后，通过胆道排泄到胃肠道，部分雌二醇被胃肠道重新吸收进入血液。肠道菌群可以通过改变雌二醇的活性和非活性状态，影响血清中类固醇激素的水平。

武汉大学人民医院转化医学研究所的李艳教授团队在cell metabolism上发表研究论文，发现绝经期前抑郁症患者肠道细菌Klebsiella aerogenes（产气克雷伯氏菌）的3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）通过降解雌二醇诱导绝经期前女性出现抑郁症。

03
性别差异下的肠道微生物群

肠道微生物群作为人体最大的菌群库，动物和人类研究发现，肠道微生物群存在性别相关差异。

影响微生物群的重要因素（例如环境或激素）取决于不同的生命周期，并且在男性和女性中会有所不同。

Kim YS,et al.World J Mens Health.2020

需要注意的是，性激素对肠道微生物具有显著的影响，青春期、怀孕、更年期、多囊卵巢综合征和性腺切除术等各种因素会导致性激素水平（睾酮和雌二醇）发生变化，进而导致肠道菌群组成发生变化。

肠道微生物群与性激素之间的相互作用

Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023

▷婴儿时期肠道菌群组成与性别相关的差异

婴儿期的特点是参与人乳低聚糖代谢的细菌种类占主导地位（据估计，婴儿细菌微生物群的25-30%来自母乳）并且肠道微生物群多样性的差异减少。

特别是，这个年龄段的特点是被属于双歧杆菌（Bifidobacterium）和链球菌（Streptococcus）的几种物种定殖，例如长双歧杆菌和嗜热链球菌。

6个月至2岁之间的年龄段的特点是将固体食物引入婴儿的饮食中，并伴随着肠道微生物群结构和功能多样性的快速增加。这是婴儿生长的关键时期，肠道微生物群开始接近成人特征。

最近对人类婴儿进行的几项研究发现了他们出生后第一年不同时间点肠道微生物群落的潜在性别依赖差异。

男婴α多样性较低

例如，对出生后前30天新生儿粪便样本的分析显示，与女性相比，男婴的α多样性较低，梭状芽孢杆菌的丰度也较高，而肠杆菌的丰度较低。

男婴双歧杆菌更丰富

在新生儿肠道中最早和最丰富的细菌定植者中，已知双歧杆菌可为宿主肠道提供健康益处。改变在从出生后一天到六个月大，在男性和女性阴道分娩的婴儿中观察到双歧杆菌丰度。发现与女孩相比，男孩的双歧杆菌水平更高。

▷儿童时期肠道菌群组成与性别相关的差异

在出生后的前12个月，婴儿的肠道因饮食中引入固体食物而发生变化，随之而来的是微生物群落的变化。

特别是，在引入固体食物后，婴儿大肠中厌氧菌种群的初始定植在数量和组成上开始与成人相似。几项研究表明，在没有饮食变化或抗生素治疗等外部压力因素的情况下，与儿童相比，成年期的肠道微生物群更加稳定和有弹性。

这表明尽管出现了部分趋同，但仍存在差异，因此分析这一生命阶段与性别差异的关系很有价值。

男孩双歧杆菌与乳酸杆菌之间的正相关性比女孩更强

对来自哥伦比亚两个不同地点的277名1至5岁儿童（154名女孩和123名男孩）的评估（研究临床腹泻的存在）表明，粪便微生物群受到多种宿主因素的影响，包括年龄、健康状况、地点和性别。

有趣的是，与女孩相比，健康男孩的双歧杆菌和乳酸杆菌之间存在显著更强的正相关性，而在受腹泻影响的儿童中未观察到显着相关性。

▷青春期与性别相关的肠道菌群差异最明显！

青春期是发展的关键时期，性激素，如雌激素和睾酮，在这个年龄段人群的肠道微生物群中发挥重要作用。

在性激素的影响下异性间微生物群差距变大

一项针对青春期肠道微生物群组成的人类研究表明，与同性双胞胎相比，青少年（13-17岁）异性双胞胎的粪便微生物群差异更大。

最近的一项研究得出结论，与青春期受试者（5-15岁）相比，非青春期的α和β多样性没有差异。随着青春期的开始，梭状芽孢杆菌（Clostridium）的水平降低，而变形杆菌（Proteus）的丰度增加。

在青春期受试者中，发现Adlercreutzia、Ruminococcus、Dorea、Clostridium和Parabacteroides与睾酮水平有关。

考虑到人类这一生命阶段的可用数据有限——必须使用啮齿动物模型的研究作为替代。在小鼠身上进行的实验表明，肠道微生物群的性别差异出现在与性激素水平相关的青春期开始时。

动物实验中青春期的菌群性别差异

特别是，仅在10至13周龄的非肥胖糖尿病青春期后小鼠中检测到α多样性的差异，与雄性相比，雌性的水平显著更高。

此外，雄性小鼠表现出更高丰度的卟啉单胞菌科（porphyromonas）、韦荣球菌科、消化球菌科、乳杆菌科和肠杆菌科与女性相比。而当雄性小鼠被阉割后，这些差异就消失了。

▷成年后肠道菌群组成与性别相关的差异

肠道微生物组在生命的最初几年大部分时间都不稳定，但在成年期变得更加稳定，之后细菌丰富度和组成可能伴随着特定疾病会发生变化。

在整个生命周期中，随着免疫和神经系统的成熟，肠道微生物群的伴随发育是性别二态性的，导致成年男性和女性的不同微生物群落以及免疫和神经炎症通路。

注：年龄、环境（饮食和身体活动）和地理位置在内的多种因素似乎在这些性别依赖性肠道菌群差异中发挥了作用。

分析来自结肠癌研究对照组的82名受试者得出结论，性别与肠道微生物组的整体组成显著相关。然而，这项研究包括的参与者数量相对较少，年龄范围相当广泛（30-83 岁），这可能混淆了研究的结果。

年轻女性肠道微生物α多样性比同年龄男性更高

在包括美国、英国在内的四个地理区域以及来自哥伦比亚和中国的两个队列中评估了年龄在20至69岁之间的三个大型队列中年龄、性别和肠道微生物群α多样性之间的关系。

有趣的是，与同年龄段的男性相比，年轻的成年女性（20-45 岁）表现出更高的α多样性。此外，性别和α多样性之间的关联在年轻人中比在中年人中更为明显，而当参与者的平均年龄为60岁时，男女之间的α多样性没有差异。这可以解释为更年期女性的雌激素水平下降。而更年期之后男性与女性的激素水平差异变小，肠道微生物群的相似程度更接近。

总之，对来自不同国家的男性和女性进行的人口研究发现人体肠道微生物群组成存在性别相关差异。

这意味着，性激素的动态变化会影响肠道共生，而青春期时激素的变化最大，此时男性与女性的肠道微生物群之间的差异非常明显。

注：由于该研究所覆盖的样本量还较小，年龄之间的跨度比较大，仅作为研究参考，还不能用于诊断标准。

整个生命周期中男性和女性肠道微生物群组成的差异

Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021

04
肠道菌群与性激素的相互作用

不仅肠道微生物群受性激素的影响，而且肠道微生物群本身也会影响激素水平。

▷ 微生物代谢雌激素进而影响多个器官

生殖内分泌功能涉及由复杂反馈机制控制的多种激素。卵巢、肾上腺和脂肪组织会产生雌激素。体内产生的或作为食物摄入的雌激素可以被肠道微生物代谢。

产生的代谢物再次影响宿主。性激素通过类固醇受体（包括雌激素受体β）直接调节细菌的新陈代谢。

具有雌激素代谢能力的肠道微生物群基因库

Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021

同时，具有β-葡萄糖醛酸酶活性的肠道微生物群解离胆汁中排出的结合循环雌激素。去结合使雌激素对系统的重吸收过程成为可能。去结合的雌激素通过雌激素受体循环并影响多个器官，不仅影响生殖器官，还影响骨骼系统、心血管系统和中枢神经系统。

雌激素循环途径

Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021

雌激素在几个组织中局部产生（主要是卵巢，但也有肾上腺和脂肪组织）。它们在血液中循环，到达多个靶器官，如肝脏和肾脏。一旦到达肝脏，它们就会通过葡萄糖醛酸化或磺化反应进行结合。

此外，结合雌激素被转化为水溶性分子，随后可以通过胆汁、尿液和粪便排出体外。某些部分的结合雌激素可以在肠道中被肠道微生物分解，并通过门静脉被重新吸收到肝脏中。

雌激素对发病机制具有影响

通常，雌激素与核受体结合，引起构象变化。通过肠道屏障通透性和免疫系统调节，中枢和外周改变与肠易激综合征 (IBS) 相关联。流行病学研究表明女性在肠易激综合征中比例更大，暗示性激素对其发病机制的影响。

雌激素受体作用的分子途径

Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021

▷ 微生物群影响雄激素的代谢

据报道，在雄激素代谢中，肠道微生物群是一个重要的调节因子。在小鼠的小肠内容物中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮含量很高。远端肠道具有高水平的游离双氢睾酮。

在年轻成年男性的粪便中观察到明显高水平的未结合双氢睾酮。在无菌小鼠中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮较高；然而，在远端肠道中发现游离水平非常低。这意味着肠道微生物群会影响双氢睾酮和睾酮的肠道代谢。

▷ 性激素高的人拥有更多样化的肠道微生物

血清睾酮升高的男性和雌二醇水平升高的女性分别拥有更多样化的肠道微生物群，许多细菌属与睾酮（Acinetobacter, Dorea, Ruminococcus和Megamonas）和雌二醇（Slackia和Butyricimonas）水平相关。

高雄激素的女性微生物群明显改变

在这方面，患有多囊卵巢综合征（高雄激素）的女性在妊娠早期到晚期的变化中，表现出明显的微生物群改变，变形菌（Proteobacteria）和放线菌（Actinobacteria）总体增加，丰富度降低。

肠道微生物群组成的性别差异在青春期增加，随着青春期的进展，女孩的肠道微生物群变得与成年人更相似。这些结果可能还表明肠道微生物群可能会影响青春期的时间，可能是通过调节宿主性激素水平。

雌激素水平与肠道微生物多样性密切相关

在男性和绝经后女性中，尿液中的雌激素水平与肠道微生物群丰富度和α多样性密切相关，而绝经前女性雌激素水平在月经周期中收集时变化很大，并未显示出这种关联。

▷ 微生物群可以预测粪菌移植后睾酮水平

最近报道，绝经后妇女的肠道菌群与男性比绝经前妇女更相似，绝经后妇女与同龄男性之间实际上没有显著差异。

这项研究还表明，性腺类固醇与微生物群差异之间存在关联，绝经前妇女的类固醇生物合成和降解途径丰富，并且与血浆睾酮水平显著相关。

此外，微生物群可以预测人类粪便转移后人类和（经抗生素处理的）雄性小鼠的循环睾酮水平。

综上所述，这些结果表明，肠道微生物群组成的差异与性别以及不同激素状态有关。

既然知道了肠道微生物群与性激素之间存在相互作用，那么它们具体是通过什么机制影响的呢？

性激素和肠道微生物组之间相互作用机制

He S,et al.Front Microbiol.2021

微生物群通过改变胆汁酸影响性激素水平

最近有人提出，肠道微生物群的部分性别差异可能取决于胆汁酸，因为男性的胆汁酸库比女性大。在肝脏中由胆固醇合成后，它们被肠道微生物群代谢为次级胆汁酸，从而改变微生物群的结构并导致各种病理。

因此，肠道微生物群通过依赖于法尼醇X受体（FXR）的机制调节回肠中成纤维细胞生长因子15（FGF15）和肝脏中胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，从而调节胆汁酸的二次代谢，并抑制胆汁酸在肝脏中的合成。

FGF15抑制肝脏中CYP7A1的表达，CYP7A1是一种催化和调节胆汁酸合成第一步的酶。

胆汁酸同时也能影响微生物群的结构和丰度

已经观察到胆汁酸的减少导致细菌增殖，并且法尼醇X受体抑制细菌过度生长。

几项研究证实了胆汁酸、性激素和肠道菌群组成之间的关系。通过这种方式，给大鼠服用胆汁酸引起的微生物群变化类似于高脂肪饮食引起的变化，以牺牲拟杆菌属为代价增加厚壁菌门的水平。

此外，粪便微生物群（来自瘦供体）的移植产生了与瘦供体相似的肠道微生物群和胆汁酸库的变化，而小鼠的性腺切除术也改变了胆汁酸模式。

由于睾酮是由胆汁酸衍生的，并且如上所述，胆汁酸水平会被微生物群改变，因此微生物群可能间接影响睾酮水平的说法是成立的。

微生物群通过酶促激活性激素

共生微生物群落可以通过其酶的活性影响性激素水平。通过这种方式，术语“strobolome”被创造出来，定义为肠道微生物群中能够从其无活性葡萄糖醛酸苷中激活雌激素的一组基因，这主要归功于β-葡萄糖醛酸苷酶，它将雌激素解离为活性形式。这些活性雌激素进入血液并作用于雌激素受体α(ERα) 和雌激素受体β(ERβ)。

同样，最近的一项研究得出结论，肠道微生物群参与双氢睾酮 (DHT) 和睾酮的代谢和肠道去葡萄糖化，从而导致最高水平的雄激素。

肠道微生物群在性别差异中的另一种可能作用机制可以在羟基类固醇脱氢酶 (HSD) 中找到，这些酶参与类固醇激素的代谢并控制类固醇与其核受体的结合，使它们充当激活剂或抑制剂。

✦ 肠道微生物还通过植物雌激素影响代谢

除了三种主要形式的雌激素（胆固醇衍生的类固醇激素）、雌二醇（E2，在绝经前的非孕妇中占主导地位）、雌酮（E1，在绝经后占主导地位）和雌三醇（E3，在怀孕期间占主导地位），还有一种称为植物雌激素的植物化合物，其结构和功能与雌激素相似。

植物雌激素是天然存在于植物中的化合物，植物雌激素包括异黄酮，如染料木黄酮和黄豆苷原，它们主要存在于大豆中，并在被肠道微生物群代谢后被激活。从这个意义上说，肠道微生物群允许从黄豆苷元中获得O-Desmethylangolensin (ODMA) 和雌马酚，这两种物质都具有雌激素活性。

与雌激素类似，植物雌激素通过影响细胞信号传导引起生理效应，因为它们可以通过激活或抑制雌激素受体α或雌激素受体β来诱导或抑制雌激素作用，并且还可能引发表观遗传效应和细胞内信号级联反应。

植物雌激素可以调节内分泌系统改善病症

与此相关的是，几项人类研究表明，植物雌激素可以通过调节内分泌系统来改善各种病症，包括更年期症状，并且可以逆转代谢性内毒素血症的症状。

在这方面，植物雌激素代谢物雌马酚通过促进雌激素的尿液排泄和改变女性的血液水平，与降低女性激素相关疾病的风险有关，而不产生O-Desmethylangolensin与肥胖有关。

植物雌激素在饮食中被消耗，因为它们出现在水果、蔬菜、豆类和一些谷物中。事实上，饮食成分对肠道微生物群生态系统具有急性影响。通过促进更多样化和更稳定的微生物系统的发展，以植物为基础的饮食似乎对人类健康更有益。

药物和益生菌治疗的性别差异

已有一些关于药物治疗和微生物群性别差异的报道。

▷男女服用同一种抗炎药后微生物变化有差异

一项人体研究调查了23名健康男性和女性在非甾体抗炎药诱导的肠道屏障功能和微生物组方面的差异。使用 16S 核糖体 RNA 测序确定了十二指肠和粪便微生物群组成。健康女性的肠道通透性较低，十二指肠和粪便微生物多样性高于健康男性。

两性服用吲哚美辛后肠道通透性增加。然而，只有雌性在摄入吲哚美辛后粪便微生物多样性下降，包括普氏菌丰度增加。十二指肠微生物群组成没有表现出性别特异性变化。

▷益生菌给药存在性别差异

如今，益生菌因多种原因而流行，并且有人认为其效果可能因性别而异。

一项研究报告说，将5种乳杆菌菌株的益生菌混合物给予易患狼疮的小鼠可改善肾功能，并在雌性和阉割的雄性小鼠中显示出抗炎作用，但在性腺完整的雄性小鼠中则没有，这表明益生菌给药存在性别差异。

另一项研究报告了金枪鱼油和海藻油混合物对肠道微生物群的抗衰老作用存在性别差异。雄性小鼠在特定混合油比例下表现出比雌性小鼠更好的抗衰老效果。

05
性激素影响下的相关疾病

肠道菌群失调引发的疾病在两性之间表现不同。研究最多的疾病主要是代谢性疾病。研究发现，性激素等多种因素影响这些疾病，它们密切相关，相互作用。

▼

肥胖

▸ 全球肥胖发病率越来越高

肥胖症的体重指数（BMI）为30kg/m2或更高，在全球各国成人和儿童中的流行率都在增加。这种病理学是复杂的遗传、社会经济和文化相互作用的结果，会导致严重的健康、经济和社会问题。

科学研究表明，一些代谢紊乱的发生与身体脂肪的分布有关，而且这种分布表现出性别二态性。脂肪倾向于堆积在男性的躯干和腹部周围，而女性的脂肪一般在臀部和大腿周围。

•腹部肥胖

腹部肥胖，尤其是内脏肥胖，会导致血糖和甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和低密度脂蛋白 (LDL) 颗粒的增加，以及炎症标志物的增加 。

•臀部肥胖

相反，臀部脂肪与保护性脂质和葡萄糖水平以及降低代谢风险有关，似乎通过长期脂肪酸储存和有益的脂肪因子水平（与瘦素和脂联素水平呈正相关，与炎性细胞因子水平负相关）发挥其保护作用。

肥胖中的微生物多样性和性激素

Brettle H,et al.Front Immunol.2022

在肥胖症中，拟杆菌门决定了疾病的严重程度。肥胖男性的物种丰富度较低，并且发现睾酮与厚壁菌门增加有关，因此会释放更多的抗炎丁酸盐。

另一方面，肥胖女性尽管微生物多样性更高，但雌二醇和拟杆菌增加，导致脂多糖释放更多，从而引发更强的免疫反应。

脂肪组织分布、性激素和肥胖的代谢紊乱

Brettle H,et al.Front Immunol.2022

与绝经前女性相比，男性和绝经后女性心血管风险增加，腹部/内脏肥胖和胰岛素皮下脂肪分布减少。男性和绝经后女性体内的脂肪组织比绝经前女性的脂肪组织更具促炎性。

√性激素调节身体脂肪分布

大量证据支持性类固醇调节身体脂肪分布的观点。在这方面，青春期激素的变化与不同性别之间的体重增加有关，这是由于男孩的瘦体重增加和女孩的脂肪量增加，以及男性和女性的脂肪分布。

此外，几项研究表明，一些基因参与了在体脂分布中观察到的性别二态性，以及性类固醇激素在这些基因调节中的潜在作用。

睾酮影响不同部位的脂肪堆积

在男性中，睾酮抑制腹内区域甘油三酯的摄取，并似乎促进它们在皮下区域的积累，同时导致儿茶酚胺刺激的皮下脂肪分解减少，而不是内脏脂肪分解。

这些过程似乎受到雄激素受体 (AR) 基因的影响，因为在雄激素受体敲除小鼠模型中，雄激素受体的缺失通过减少脂肪分解导致肥胖增加，尤其是晚期肥胖。

此外，caveolin-1蛋白(CAV1)似乎在脂肪堆积中起着重要作用，并且它受雌激素(雌二醇)和雄激素(双氢睾酮)的不同调节。

√性激素影响脂肪细胞功能

在细胞水平上，已经观察到性激素（雄激素和雌激素）对白色脂肪组织中脂肪细胞功能影响的差异，涉及脂肪细胞分化、脂肪分解、脂肪生成、胰岛素敏感性和脂肪因子产生/分泌等关键方面。

在这种情况下，睾酮和双氢睾酮调节小鼠间充质干细胞的分化，以雄激素依赖性方式分别促进和抑制它们向肌细胞和脂肪细胞的分化。

双氢睾酮增加脂肪分解

同样，在对人体细胞进行的体外研究中，双氢睾酮以雄激素受体依赖性方式抑制人间充质干细胞和人前脂肪细胞的脂肪形成分化，增加脂肪分解并减少脂质积累。

睾酮阻止脂肪细胞肥大和脂肪细胞生成

在阉割小鼠（雄性性腺功能减退症模型）中，脂肪量通过脂肪细胞肥大和脂肪生成增加，而当这些小鼠接受激素替代疗法时，睾酮阻止内脏和皮下脂肪量的扩张。

此外，致肥胖脂肪生成也通过抑制雄激素受体活性而升高。这项研究还显示了脂肪分布的不同调节，睾酮衍生的雌二醇和双氢睾酮分别阻止了内脏和皮下脂肪的增加。

√睾酮浓度较高利于减少内脏脂肪

睾酮浓度与向心性肥胖呈负相关，并且已发现睾酮治疗可减少具有雄激素缺乏症状和低血清睾酮水平的男性的内脏脂肪。

睾酮含量下降后脂肪更多的积累

此外，随着年龄的增长，睾丸激素的下降伴随着肥胖的增加，腹部脂肪的优先积累和内脏脂肪组织的更多积累。

还有报道称，内脏脂肪组织与生物可利用和游离睾酮呈负相关，皮下脂肪组织与性激素结合球蛋白 (SHBG) 呈负相关。

√雌二醇水平较低的女性易患向心性肥胖

在女性中，向心性肥胖与睾酮水平升高和雌二醇降低相关。更年期的荷尔蒙变化导致脂肪重新分布，与总脂肪和年龄无关，然而，一些研究表明，绝经后上半身脂肪的分布可能是由于衰老而不是绝经本身。

向心性肥胖——指患者体内脂肪沉积是以心脏、腹部为中心发展的一种肥胖类型。

最近发现，绝经前妇女的身体或躯干脂肪量与较低的总雌二醇和较高的游离雌二醇浓度有关，绝经前和绝经后妇女的总睾酮和计算游离睾酮浓度较高，性激素结合球蛋白和胰岛素样生长因子-I（IGF-I）浓度较低。

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代谢综合征

代谢综合征是一种以腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高血脂为特征的病理状况，已遍布全球并导致2型糖尿病、冠心病和中风等疾病患病率上升。

性激素对肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的影响

Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023

√代谢综合征患者中男女的菌群差异

在代谢综合征患者中也观察到特定菌属的丰度差异。男性中韦荣氏球菌属(Veillonella)、Methanobrevibacter、Acidaminococcus、梭状芽孢杆菌（Clostridium）、罗氏菌属(Roseburia)和Faecalibacterium的丰度较高，而女性中嗜胆菌属(Bilophila)、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和拟杆菌属（Bacteroides）的丰度更高。

√睾酮水平会影响代谢综合征

在睾酮对代谢综合征的影响中观察到的性别二态性似乎是雄激素受体依赖性的，并且已经提出了几种机制来解释睾酮水平与代谢综合征之间的关联。

男性中睾酮水平高不易患代谢综合征

在男性中，有证据表明睾酮与内脏肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合症的发展呈负相关。沿着这些思路，在男性和啮齿动物中都报道了睾酮的雄激素受体介导的抗肥胖作用。

过量的睾酮可能导致女性胰岛素分泌受损

在女性中，据报道睾酮水平升高与胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良相关，因为它会降低全身葡萄糖的摄取。

关于睾酮对胰腺的作用，一项小鼠研究表明，雄激素受体调节男性胰岛β细胞生理，因此该受体的缺乏会降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌并导致葡萄糖耐受不良。相反，有人提出，过量的睾酮可能通过雄激素受体依赖性机制导致女性胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损。

√雌激素缺乏的女性代谢综合征患病率较高

雌激素水平似乎也影响代谢综合症的患病率。因此，大鼠卵巢切除术引起的雌激素耗竭导致大多数代谢综合征成分（脂质、葡萄糖、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）恶化，而在50岁以下的女性中，即经历更年期，其患病率增加。

卵巢切除的女性血糖和血压升高

此外，据报道，在接受过子宫切除术（通常伴随双侧卵巢切除术以预防后续卵巢癌）的女性中，血糖水平和高血压升高。

绝经导致性激素结合球蛋白水平下降，至少部分是由于雌激素减少，而睾酮水平在绝经期间没有改变。从这个意义上说，绝经可以被认为是代谢综合征及其独立于年龄的所有独立组成部分的预测因素（风险因素）。

此外，已经描述了性激素结合球蛋白和代谢综合征之间的负相关，尤其是在绝经后妇女中。

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2型糖尿病

糖尿病包括一组疾病，根据其发展机制进行区分，这些疾病会降低调节血流中葡萄糖水平的能力，并导致长期高血糖症。

由于自身免疫和代谢过程，糖尿病有两种主要形式，即胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病，T1D）和非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病，T2D）。

2型糖尿病的特征是胰岛B细胞产生的胰岛素不足和肝脏葡萄糖代谢受损，以及胰岛素抵抗，导致组织对胰岛素的反应性降低。

√糖尿病前期的症状表现出性别差异

空腹血糖受损 (IFG) 和葡萄糖耐量受损 (IGT) 作为2型糖尿病的前期阶段发生，表现出性别二态性，葡萄糖耐量受损在女性中更常见，而空腹血糖受损在男性中更常见。

有人提出，性激素可能是造成这种二态性的原因。事实上，更年期的雌激素治疗会降低空腹血糖并恶化葡萄糖耐量。

√男性的2型糖尿病发病率高于女性

此外，已证实男性的2型糖尿病发病率高于女性，这进一步支持了性激素参与这种病理学的发展。更年期2型糖尿病的风险增加，而更年期的激素治疗可能会延迟2型糖尿病的发作。

√睾酮水平影响男性2型糖尿病患病率

患有2型糖尿病的男性总睾酮和游离睾酮水平较低。与此相关的是，低水平的睾酮和性激素结合球蛋白与男性胰岛素抵抗和随后的2型糖尿病的发展有关。

低睾酮水平男性死亡率增加

此外，高水平性激素结合球蛋白和低水平睾酮的结合与2型糖尿病男性死亡率增加有关。其他研究表明，在患有2型糖尿病的男性中，低睾酮水平本身与死亡率增加相关，而睾酮替代疗法可能会提高这些男性的生存率。

同样，据报道，经过2年的睾酮治疗后，患有2型糖尿病的男性比例有所降低。此外，已发现前列腺癌的雄激素剥夺疗法会增加患糖尿病的风险。

患有2型糖尿病的男性睾酮水平往往较低

与上述一致，患有2型糖尿病的男性往往睾酮水平较低，而且他们中的大多数患有性腺功能减退症。事实上，许多研究已经证实，患有性腺功能减退症和低睾酮水平的肥胖2型糖尿病患者在接受睾酮替代疗法 (TRT) 后表现出改善的胰岛素抵抗和血糖控制。

√雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加

关于女性荷尔蒙，雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加，这种高雌二醇浓度与低性激素结合球蛋白浓度一起对男性患2型糖尿病的风险产生不利影响。

√女性睾酮水平较高可能易患2型糖尿病

与男性相反，女性的高睾酮水平与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。然而一项研究表明，中国女性性激素结合球蛋白值升高与患2型糖尿病的可能性降低相关，但雌二醇和睾酮水平与该族群中的2型糖尿病无关。

注：这些关于睾酮与2型糖尿病发病率之间关系的相互矛盾的结果可能是由于睾酮的测量，一些作者使用总睾酮而其他人使用游离睾酮，并且根据最近的一项研究，不同研究的分析方法可能不同。

此外，当性激素结合球蛋白浓度低于30nmol/L时，游离雄激素指数(FAI)不是游离睾酮的可靠指标，这将导致性激素结合球蛋白水平较低的女性可能出现研究错误。

因此，在女性中，总睾酮与2型糖尿病之间没有关联，尽管游离睾酮水平较高与2型糖尿病风险增加有关。

√雌二醇水平异常会增加2型糖尿病发病率

关于雌二醇，据报道患有2型糖尿病的绝经后女性的雌二醇水平高于健康女性。然而，基于早期初潮或绝经以及子宫切除术和卵巢切除术实践的大量证据表明，非生理性雌二醇水平（高于或低于正常值）可能是导致2型糖尿病发病率增加的原因。

月经初潮提前会增加2型糖尿病的风险

在这方面，月经初潮提前似乎会增加患2型糖尿病的风险。然而，一些研究表明，初潮早导致的2型糖尿病风险的部分原因可能是肥胖增加，因为早期月经初潮已被证明也与成年期体重指数的增加有关。

提前绝经和卵巢功能不全导致2型糖尿病风险增加

另一方面，提前绝经或卵巢功能不全会导致患2型糖尿病的风险增加。在接受双侧卵巢切除术的绝经后妇女中也观察到了类似的结果。

切除卵巢的女性2型糖尿病风险增加

最后，伴有双侧输卵管卵巢切除术(BSO)的子宫切除术显示2型糖尿病的风险高于子宫切除术本身。然而，其他研究表明子宫切除术与2型糖尿病风险增加有关，而双侧输卵管卵巢切除术本身或与子宫切除术一起并没有增加2型糖尿病的风险。

研究表明表明接受子宫切除术或卵巢切除术的女性患2型糖尿病的风险增加，但并未区分这两种情况是单独发生还是同时发生。

另一项研究表明，相对于完整女性，双侧卵巢切除的子宫切除女性的总睾酮和生物可利用睾酮水平较低，而保留卵巢的子宫切除女性的睾酮水平居中。

与此相关，绝经后妇女（子宫完整和子宫切除）的雌激素和孕激素激素疗法降低了糖尿病的发病率。

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肠易激综合征

肠易激综合征是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯或大便性状改变为临床表现，胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。

√女性患肠易激综合征的比例更高

肠易激综合征 (IBS) 是一种具有性别差异的代表性疾病，通常在女性中的发生频率是男性的两倍。特别是，到三级中心就诊的患有严重症状的肠易激综合征患者的女性比例更高。

感染性结肠炎后肠易激综合征的风险增加，约10%的肠易激综合征患者在感染性结肠炎后开始出现症状。有趣的是，感染后肠易激综合征的发病率在女性中较高，这表明性别间肠道微生物群的差异可能在肠易激综合征的发病机制中发挥重要作用。

√肠易激综合征的症状存在性别差异

女性更有可能出现腹痛和便秘

肠易激综合征症状存在性别差异：具体而言，IBS-C在女性中占主导地位，而IBS-D在男性中占主导地位。

便秘型肠易激综合征(IBS-C)是肠易激综合征的一种亚型：至少25%的排便为硬粪或干球粪，且松散（糊状）粪或水样粪＜25%。

腹泻型肠易激综合征(IBS-D)：至少25%的排便为松散（糊状）粪或水样粪，且硬粪或干球粪＜25%。

在对22项关于肠易激综合征症状性别差异的研究进行的系统回顾和荟萃分析中，发现女性比男性更可能出现腹痛和便秘相关症状。便秘型肠易激综合征在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为40%，而在患有肠易激综合征的男性中为21%。

男性出现腹泻症状更多

相比之下，患有肠易激综合征的男性比女性更有可能报告腹泻相关症状。腹泻型肠易激综合征(IBS-D)在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为 31%，而在男性中为50%。

√女性月经期间肠易激综合征症状加重

女性在月经期间报告更频繁和更严重的肠易激综合征症状，例如稀便、腹胀和腹痛加重，这些症状的增加可能与月经周期的变化有关。

在冰岛进行的一项基于人群的邮政研究表明，患有痛经的女性比没有痛经的女性更容易出现肠易激综合征症状。此外，更年期似乎与肠易激综合征症状的恶化有关。也就是说，女性在绝经后报告的腹痛比绝经前更严重。

此外，纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性盆腔痛和偏头痛等经常与肠易激综合征重叠的慢性疼痛疾病的患病率在肠易激综合征女性中更高，这表明她们的症状与激素之间存在关联。

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甲状腺疾病

甲状腺是重要的内分泌腺。甲状腺的主要功能是分泌含碘的甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）以及肽类激素降钙素，通过影响新陈代谢和组织发育来影响心血管和生殖疾病。

肠道微生物群在甲状腺疾病中起着至关重要的作用，包括桥本氏甲状腺炎 (HT) 和格雷夫斯氏病 (GD)。桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯氏病分别是甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的主要原因。

√女性甲状腺疾病发病率高于男性

甲状腺疾病性别差异特别的显著，它的高发人群多为中年的女性，男性的患病率相对来说比较低，而之所以会这样是因为女性的内分泌活跃程度很高，没有一定的稳定性。

在平时压力大和情绪发生变化的情况下，会导致自身的免疫调节出现异常，致使甲状腺激素分泌过多，从而就会容易造成甲状腺疾病的发生。

√胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能

胆汁酸是肠道微生物群的重要代谢产物，在甲状腺疾病中起着至关重要的作用。甲亢和甲减患者的血清胆汁酸谱不同，胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能。甲状腺功能减退患者中最主要的胆汁酸是次级胆汁酸脱氧胆酸，而鹅去氧胆酸是甲状腺功能亢进患者中最主要的胆汁酸。

胆汁酸的组成和水平参与甲状腺激素的分泌，促甲状腺激素水平与亚临床甲减患者血清总胆汁酸呈负相关。

√短链脂肪酸与甲状腺激素相互作用影响女性情绪健康

短链脂肪酸是肠道菌群代谢的主要产物之一，短链脂肪酸与甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸相互作用，并通过调节肠细胞基因转录来影响激素的分泌。例如，粪便短链脂肪酸酯可通过影响高脂血症和甲状腺疾病来影响女性的情绪健康。

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卵巢癌

卵巢癌症的病因尚不清楚，可能与环境、生殖、行为和遗传因素有关。在这些因素中，雌激素水平的失调和雌激素的活性被认为是重要因素。

肠道微生物群可能通过影响雌激素水平参与卵巢的发育。发现17β-雌二醇治疗会改变卵巢癌小鼠模型的病理生理学，导致肿瘤提前发作、缩短总生存时间，并具有典型的乳头组织学特征。

√雌激素促进细胞粘附和迁移从而影响卵巢癌的病症

利用不同的卵巢癌症细胞系进行了一项体外研究，以确认雌激素受体在卵巢癌症病因中的需求。

他们的结果表明，雌激素治疗后，雌激素受体阳性细胞系的粘附和迁移能力增强，而雌激素受体阴性细胞系的粘附和移动能力没有显著变化。

这些结果表明，雌激素的作用与雌激素受体的表达直接相关，雌激素促进细胞粘附和迁移，从而影响卵巢癌症的转移和定植。

√微生物通过影响活性雌激素含量影响卵巢癌

如上所述，具有 β-葡萄糖醛酸酶活性的细菌可以介导雌激素的去结合，从而影响循环中活性雌激素的数量。结合雌激素水平和活性在卵巢癌病因学中所起的作用，我们可以推断肠道微生物组可能通过影响活性雌激素的量来促进雌激素驱动的疾病（如卵巢癌）的发展。

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绝经后骨质疏松症

绝经后骨质疏松症 (PMOP) 是一种由雌激素缺乏引起的骨质疏松症，会导致绝经后妇女骨折频率增加。

√雌激素缺乏易引起骨质疏松

目前的研究表明，肠道微生物群与骨重塑以及骨代谢疾病之间存在潜在的密切关系。

研究人员发现，在无菌小鼠中，性类固醇缺乏不能诱导破骨细胞因子表达增加、骨吸收激活，这表明肠道微生物组在性类固醇缺乏导致的骨质疏松中至关重要。

他们进一步证明，用益生菌鼠李糖乳杆菌或市售益生菌补充剂每周两次治疗性类固醇缺乏小鼠可以避免骨质疏松。这种情况的发生可能是由于肠道通透性的降低、肠道和骨髓炎症的抑制。

相比之下，补充非益生菌大肠杆菌菌株或突变鼠李糖乳杆菌并没有显示出对骨丢失的保护作用。

上述结果表明，肠道微生物群失调可能导致肠道通透性增加，并触发重要炎症通路的激活，从而导致性类固醇缺乏小鼠的骨质流失。

这些结果将雌激素缺乏引起的骨质疏松症与肠道微生物多样性、肠道通透性和炎症联系起来。

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多囊卵巢综合征

√高雄激素可能导致多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是育龄妇女常见的内分泌疾病，其病因可能与高雄激素血症、胰岛素抵抗和神经内分泌功能障碍有关。

一些研究关注多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组，这些研究发现肠道微生物组与多囊卵巢综合征之间存在某种关联。然而，与多囊卵巢综合征相关的微生物的确切机制尚未确定。

√多囊卵巢综合征患者肠道微生物多样性较低

一些研究人员发现，患有多囊卵巢综合征的患者肠道微生物组的多样性明显低于健康对照组。在多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组中，普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)显著升高，脱氧胆酸和熊去氧胆酸水平降低。

通过比较多囊卵巢综合征女性的粪便微生物组、肠上皮通透性和炎症状态，一些研究提出了一个假设，即肠上皮高通透性导致的毒血症与炎症、胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。不过还需要更深入的研究来阐明内毒素血症的具体机制。

√调节肠道微生物有助于改善多囊卵巢综合征

菊粉和二甲双胍对多囊卵巢综合征的缓解作用与抗炎和肠道微生物群的调节有关，这可能有助于多囊卵巢综合症的潜在临床治疗。

环丙孕酮Diane-35（雌激素和孕激素）和益生菌可以帮助重建肠道微生物群的多样性，减少肠道菌群紊乱可以改善多囊卵巢综合征样大鼠的生殖功能。

还需要进一步的研究来确定改善肠道微生物组是否可以作为多囊卵巢综合征的有效治疗方法。

小结

根据性激素和肠道微生物组之间的相互作用，性激素相关疾病的可能治疗策略的显示在下图：

He S,et al.Front Microbiol.2021

在对性激素相关疾病治疗的过程中发现了肠道微生物群的变化，未来通过对肠道微生物的检测或许有助于判断性激素相关疾病的治疗效果。

06
结语

性激素，特别是雌激素和睾酮，与肠道微生物群的结构和组成有关，性激素与肠道微生物群的相互作用对疾病的发展和性别差异具有重要影响。

肠道微生物群的特定变化可能有助于缓解激素紊乱相关的疾病，因此肠道微生物群被认为是一个重要治疗靶点。

在制定治疗策略时，确定导致疾病发病率中性别二态性的机制具有特殊的重要性，因为肠道微生物群的组成取决于与性激素的相互作用以及其他因素。治疗与这些疾病相关的肠道微生物群失调的疗法可能具有性别特异性效应。

总之，肠道微生物群与激素相互作用在疾病中的影响已经成为了一个备受关注的研究领域。肠道微生物群在激素变化及其带来的健康风险的重要作用及其检测的意义也被越来越多的人所认识。未来，随着相关研究的不断深入，肠道微生物群与激素相互作用的机制和应用价值也将会进一步得到探索和发展。

主要参考文献

Santos-Marcos JA, Mora-Ortiz M, Tena-Sempere M, Lopez-Miranda J, Camargo A. Interaction between gut microbiota and sex hormones and their relation to sexual dimorphism in metabolic diseases. Biol Sex Differ. 2023 Feb 7;14(1):4.

Li D, Sun T, Tong Y, Le J, Yao Q, Tao J, Liu H, Jiao W, Mei Y, Chen J, Liu Z, Wang G, Li Y. Gut-microbiome-expressed 3β-hydroxysteroid dehydrogenase degrades estradiol and is linked to depression in premenopausal females. Cell Metab. 2023 Apr 4;35(4):685-694.e5.

Brettle H, Tran V, Drummond GR, Franks AE, Petrovski S, Vinh A, Jelinic M. Sex hormones, intestinal inflammation, and the gut microbiome: Major influencers of the sexual dimorphisms in obesity. Front Immunol. 2022 Sep 27;13:971048.

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Saklayen MG. The global epidemic of the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep. 2018;20(2):12.

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Valeri F, Endres K. How biological sex of the host shapes its gut microbiota. Front Neuroendocrinol. 2021 Apr;61:100912.

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Yoon K, Kim N. Roles of Sex Hormones and Gender in the Gut Microbiota. J Neurogastroenterol Motil. 2021 Jul 30;27(3):314-325.

He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, Chen H, Lü M. The Gut Microbiome and Sex Hormone-Related Diseases. Front Microbiol. 2021 Sep 28;12:711137.

Tag Archive 多巴胺

肠道微生物群与大脑衰老：从机制到干预

01微生物群-肠-脑轴的核心通讯通路

02加速认知衰退的关键风险菌种

03维持认知健康的有益菌种

04免疫、代谢、神经通路干预策略

05饮食干预策略：科学证据与实践指南

06生活方式干预：运动、睡眠与压力管理

07精准微生态医学：个性化干预的未来

多巴胺：从肠道到大脑，掌控你奖赏、成瘾与健康的“超级信使”

01关于多巴胺

02多巴胺行为

03多巴胺与肠道菌群的关系

04多巴胺与疾病

05多巴胺信号传导作为神经系统疾病的诊断和/或治疗途径

06影响多巴胺水平的因素

肠道菌群检测报告解读——肠道菌群代谢产物包括激素，神经递质等

01肠道微生物与人体健康的多维关联

▼肠道菌群代谢与人体健康紧密相关

▼胃肠道与神经系统的联系

▼胃肠道通过激素、神经递质影响大脑感受

▼肠道微生物与激素之间存在紧密联系

02重要的神经递质

▼血清素

▼γ-氨基丁酸(GABA)

▼谷氨酸

▼多巴胺

▼组胺

▼一氧化氮(NO)

03肠道菌群代谢物

▼短链脂肪酸

▼脂多糖

▼次级胆汁酸

▼对甲酚(p-Cresol)

▼吲哚

▼苯酚

▼腐胺

▼硫化氢

结 语

肠道菌群、性激素与疾病：探索它们的交互作用

01肠道微生物与激素的关联

02肠道微生物通过激素对宿主的影响

03性别差异下的肠道微生物群

04肠道菌群与性激素的相互作用

05性激素影响下的相关疾病

▼

肥胖

代谢综合征

2型糖尿病

肠易激综合征

甲状腺疾病

卵巢癌

绝经后骨质疏松症

多囊卵巢综合征

06结语

分类目录

标签

01
微生物群-肠-脑轴的核心通讯通路

02
加速认知衰退的关键风险菌种

03
维持认知健康的有益菌种

04
免疫、代谢、神经通路干预策略

05
饮食干预策略：科学证据与实践指南

06
生活方式干预：运动、睡眠与压力管理

07
精准微生态医学：个性化干预的未来

01
关于多巴胺

02
多巴胺行为

03
多巴胺与肠道菌群的关系

04
多巴胺与疾病

05
多巴胺信号传导作为神经系统疾病的诊断和/或治疗途径

06
影响多巴胺水平的因素

01
肠道微生物与人体健康的多维关联

▼
肠道菌群代谢与人体健康紧密相关

▼
胃肠道与神经系统的联系

▼
胃肠道通过激素、神经递质影响大脑感受

▼
肠道微生物与激素之间存在紧密联系

02
重要的神经递质

▼
血清素

▼
γ-氨基丁酸(GABA)

▼
谷氨酸

▼
多巴胺

▼
组胺

▼
一氧化氮(NO)

03
肠道菌群代谢物

▼
短链脂肪酸

▼
脂多糖

▼
次级胆汁酸

▼
对甲酚(p-Cresol)

▼
吲哚

▼
苯酚

▼
腐胺

▼
硫化氢

结语

01
肠道微生物与激素的关联

02
肠道微生物通过激素对宿主的影响

03
性别差异下的肠道微生物群

04
肠道菌群与性激素的相互作用

05
性激素影响下的相关疾病

06
结语