维生素D怎么补更有效？结合肠道的吸收、利用、搭配的科学指南

谷禾健康

说到维生素D，人们通常先想到补钙、长个子和预防骨质疏松。实际上，它在人体中的作用并不局限于骨骼。在肠道、免疫细胞和神经系统等多种组织中，都能发现维生素D受体。维生素D转化为活性形式后，可能参与肠道屏障维护、免疫反应调节、神经发育以及身体稳态的维持。

不过，这些作用有一个前提：维生素D必须先被身体顺利吸收、运输和转化。

以口服补充剂为例，它需要先经过肠道吸收，再进入血液循环，并在肝脏、肾脏及部分局部组织中完成后续转化。这个过程中的任何一个环节出现问题，都可能影响最终的检测结果和利用效率。

例如，小肠黏膜状态、脂肪消化能力、胆汁酸分泌、慢性炎症以及肠道菌群，都可能影响维生素D的吸收。消化吸收不良、饮食长期受限，或身体处于某些特殊生理状态时，维生素D水平也可能更容易出现波动。

与此同时，维生素D与肠道之间并不是单向关系。肠道状态会影响维生素D的吸收和利用；维生素D也可能通过维生素D受体，参与维持肠道上皮连接、调节黏膜免疫，并影响局部微生物的生存环境。

当维生素D水平长期偏低时，答案未必只是再多补一点。需要判断的是：问题出在摄入不足、肠道吸收、体内转化，还是持续存在的炎症和代谢消耗。

01
重新认识维生素D，补进去的只是起点

佝偻病、鱼肝油、阳光：维生素D是怎样被发现的？

20世纪初，工业化城市里出现了一种令人困惑的现象。

不少儿童双腿弯曲、骨骼变软，生长也受到影响。医生知道这是一种佝偻病，却说不清它为什么在拥挤、烟雾笼罩的城市中格外常见。

医生逐渐发现两件看起来似乎没有联系的事：

服用鱼肝油能够改善佝偻病；
把孩子带到户外接受日照，也能产生相似效果。

1919年前后，德国医生库尔特·胡尔兹钦斯基（Kurt Huldschinsky）通过紫外线照射改善了佝偻病儿童的骨骼状况。

几年后，Elmer McCollum等人在鱼肝油中确认了一种不同于维生素A的“抗佝偻病因子”。

这种物质被命名为维生素D（即第四种维生素）。

从阳光和食物中获得的维生素D，其实还不能直接“上岗”

我们习惯把维生素D当作一个单独的名称，但它在人体中并不是始终保持同一种形态。

常见的初始形式主要有两种：

维生素D₂ 和 维生素D₃

维生素D₂，也叫麦角钙化醇。主要来自部分真菌、强化食品和补充剂。
维生素D₃，也叫胆钙化醇。皮肤接受紫外线B照射后可以合成，也存在于部分动物性食物和补充剂中。

维生素D3的生物效价通常被认为高于维生素D2。研究表明，在同等剂量下，维生素D3提升血清25-羟基维生素D（25(OH)D）水平的效果优于维生素D2，且维持时间更长。因此，临床上多数维生素D补充剂采用D3形式。

但无论是D₂还是D₃，刚进入人体时都只是原始形式，还要继续转化。

它们首先在肝脏中转化，变成25-羟维生素D［25(OH)D］。

这是血液中较主要、相对稳定的循环形式，也是目前评价维生素D状态最常使用的指标。

随后再主要由肾脏以及部分局部组织进一步活化，进一步转化为具有更强生物活性的1,25-二羟维生素D［1,25(OH)₂D］。

它与维生素D受体VDR结合后，才能参与调节相应的细胞活动。

这也是为什么，“吃进去了多少”与“身体最终利用了多少”，并不总是同一件事。

Q：为什么通常测的是25(OH)D，而不是活性更强的1,25(OH)₂D？

A：25(OH)D在血液中的含量更高、相对稳定，更适合反映总体维生素D状态。

而1,25(OH)₂D受到甲状旁腺激素、钙磷水平和肾功能等因素的严格调节，即便维生素D储备不足，其数值也可能暂时维持，因此通常不用于常规判断维生素D是否缺乏。

晒太阳就可以补充，为什么维生素D不足仍然常见？

维生素D不足，到底有多常见？

我们先来看一组数据。

2023年发表的一项全球汇总分析，纳入了2000—2022年间的308项人群研究，覆盖81个国家，共计7,947,359名参与者。研究发现：

血清25(OH)D低于30 nmol/L的人群比例约为 15.7%；
血清25(OH)D低于50 nmol/L的人群比例约为 47.9%。

换句话说，即使采用相对严格的低值界限，维生素D明显偏低也不是少数人的情况；若采用50nmol/L这一更宽的界限，涉及的人群范围会进一步扩大。

不同指南对“缺乏”“不足”和“充足”的界定存在差异。

那么问题来了，

既然人体能够通过皮肤合成维生素D，

阳光也从未消失…

为什么维生素D低水平仍然广泛存在？

现代人的生活轨迹：

白天在办公室，通勤在车内，晚上运动在健身房，基本娱乐活动都可以发生在室内。人并不是完全没有接触阳光，而是真正用于皮肤合成维生素D的机会，可能比想象中少。

该研究中提到，皮肤最终能够合成多少维生素D，会受到季节、纬度、户外时间、肤色、年龄、衣着和空气环境等多重因素影响。

食物中的天然维生素D来源又相对有限；

对于存在脂肪吸收障碍、胃肠道疾病或肝肾功能异常的人，吸收和转化过程还可能受到进一步影响。

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Cui et al., Frontiers in Nutrition (2023)

从骨骼出发，但没有停在骨骼

维生素D对骨骼和钙磷代谢的作用，仍然是目前最明确、最基础的科学认识。

改变人们认识的，是维生素D受体在全身多种组织中的发现。

VDR不仅存在于与骨代谢相关的组织，也分布在小肠和大肠上皮细胞，以及单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞等多类免疫细胞中。

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维生素D与VDR结合后，可以参与调节肠道屏障、黏膜防御和免疫反应。

因此，维生素D是维持身体稳态的众多参与者之一。疾病可能影响维生素D状态，维生素D不足也可能让某些调节过程更难保持稳定；两者之间往往是复杂的双向关系。

也正因为如此，我们看待维生素D时，不能只停留在“有没有吃进去”。还要继续看：

它能否被顺利吸收和转化？

细胞能否接收到它传递的信号？

肠道屏障、免疫系统和菌群，又在其中扮演了什么角色？

下一章，我们就从维生素D进入肠道之后开始。

02
维生素D能不能发挥作用，为什么也要看肠道？

维生素D进入人体，主要有两条路径。

一条来自阳光，皮肤在UVB照射下合成维生素D₃；
另一条来自食物或口服补充剂，需要先在小肠完成吸收。

此后，它们都会进入循环，并经过后续转化，才能发挥相应作用。

前一章已经提到，活性维生素D需要通过VDR向细胞传递信号。

肠上皮细胞和多种免疫细胞都具有这套信号系统，这意味着：无论维生素D最初来自阳光、食物还是补充剂，它进入体内后，都可能参与肠道屏障、黏膜免疫和微生态的调节。
反过来，肠道的消化吸收环境、屏障状态、免疫反应、菌群代谢，也可能影响维生素D被吸收和发挥作用的条件。

维生素D与肠道之间，并不是一条单向通路，而是一组彼此连接的过程。

对口服维生素D来说，肠道是一道吸收关

维生素D是一种脂溶性维生素。

从食物或补充剂中摄入后，它需要在消化过程中与脂类一起被处理，并在胆汁酸等因素的帮助下，形成便于肠道吸收的结构。

研究显示，膳食和补充剂来源的维生素D主要在近端小肠被吸收。

如果小肠黏膜受到明显损伤，脂肪消化吸收受到影响，或者胆汁分泌和流动存在障碍，维生素D的吸收也可能随之受限。

胆汁酸不仅参与脂肪乳化，也帮助脂溶性维生素在肠道中被吸收；而肠道菌群又会参与胆汁酸的后续转化。

也就是说，小肠、胆汁酸和微生物共同构成了口服维生素D所面对的消化环境。

不过，吸收只是维生素D与肠道关系的第一层。

维生素D如何帮助守住肠道屏障？

肠道每天接触大量食物成分、微生物和外来分子。

它既要让水分和营养物质顺利进入身体；
又要限制细菌、毒素以及未经充分处理的抗原进入更深层组织。

这项工作依靠的不是一堵静止的墙，而是一套持续更新的屏障系统。

这道边界由黏液层、肠上皮细胞、细胞间连接结构、抗菌分子和局部免疫细胞共同维护。

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第一层，是上皮细胞之间的连接

肠上皮细胞排列成连续的物理边界，细胞之间由紧密连接和黏附连接控制物质通行。

维生素D相关信号与ZO-1、Occludin、Claudin、E-cadherin等连接蛋白的表达和组织有关。

动物和细胞研究发现，VDR信号受损时，部分连接结构会出现紊乱，肠道通透性和炎症易感性也可能增加。

第二层，是上皮的更新与修复

肠上皮是人体更新较快的组织之一。

老化或受损的细胞不断脱落，新的细胞从肠隐窝产生并向上迁移。如果损伤速度超过修复能力，即使连接蛋白仍然存在，屏障也可能出现缺口。

现有机制研究提示，维生素D-VDR信号与上皮细胞存活、损伤后的修复以及自噬过程有关。

VDR缺失的动物模型中，可观察到上皮细胞凋亡增加、隐窝修复能力下降以及炎症加重。

注：这里所说的自噬，可以简单理解为细胞清理受损结构、维持内部秩序的一套机制。它也是上皮细胞和潘氏细胞应对微生物刺激的重要方式。

第三层，是让微生物与肠壁保持合适距离

稳定的肠道屏障，不只是没有裂缝。

覆盖在上皮表面的黏液层、潘氏细胞产生的防御分子，以及Cathelicidin、Defensin、溶菌酶等抗菌物质，共同帮助微生物与肠壁保持适当距离。

维生素D相关信号参与这些抗菌肽的表达，也与潘氏细胞功能及自噬有关。其作用并不是把菌群全部清除，而是帮助宿主维持空间秩序：允许共生菌存在，同时限制潜在致病微生物过度靠近或侵入上皮。

《Gastroenterology》的一项研究构建了潘氏细胞特异性VDR敲除小鼠。VDR缺失后，潘氏细胞中的自噬相关蛋白 ATG16L1 和溶菌酶减少，分离出的潘氏细胞抑制病原菌生长的能力也随之减弱。

在沙门氏菌感染模型中，这类小鼠出现了更明显的肠道炎症，提示VDR可能通过维持潘氏细胞的自噬与抗菌分泌功能，帮助限制肠道病原菌入侵。

注：这项证据来自动物模型，说明的是VDR信号与宿主抗菌防御之间的机制联系，不能直接理解为口服维生素D能够在人群中清除沙门氏菌或某一种特定细菌。

维生素D调节免疫，不是简单地增强免疫力

肠道不仅负责吸收营养，也是免疫细胞高度集中的场所。

这里每天都要判断：

哪些微生物可能带来威胁？
哪些是可以共存的正常菌群？
哪些食物成分不需要发动攻击？
…

因此，肠道免疫并不是反应越强越好。

反应不足，可能难以控制入侵者；反应过度，则可能持续释放炎症信号，损伤上皮和周围组织。

维生素D参与的，更接近免疫反应方向和强度的调节。

一方面，它帮助先天免疫完成早期防御

当微生物越过黏液层和上皮屏障后，巨噬细胞会识别并吞噬外来微生物，同时释放炎症信号，招募更多免疫细胞参与清除。

活性维生素D可以通过巨噬细胞上的VDR参与这一过程，包括促进部分抗菌肽表达，并调节细胞因子的释放。病原刺激得到控制后，维生素D相关信号还可能帮助巨噬细胞由偏炎症的状态逐渐转向组织修复，增加IL-10、TGF-β等调节和修复相关信号，同时限制TNF-α、NF-κB等炎症通路持续活跃。

★ 免疫细胞也能在局部“激活”维生素D

2026年国际循证共识指出，肠道巨噬细胞和树突状细胞可表达维生素D活化酶CYP27B1，将进入局部环境的25(OH)D转化为活性形式。

这提示维生素D的一部分免疫调节作用可通过免疫细胞的局部活化实现；在微生物刺激下，这种局部转化可能增强，从而支持局部抗菌和免疫调节功能。

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另一方面，它帮助适应性免疫避免过度反应

树突状细胞承担着呈递信息的工作：它们识别外来成分，再把相关信息传递给T细胞，决定是否启动更有针对性的免疫反应。

机制研究显示，活性维生素D可能抑制树突状细胞过度成熟，使其更倾向于维持耐受性状态；同时减少促炎因子IL-12的产生，增加IL-10等调节性信号。这样可以降低树突状细胞持续推动炎症性T细胞反应的可能。

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在T细胞层面，维生素D相关信号可抑制Th1和Th17细胞的过度活化，减少IL-2、IFN-γ、IL-17和TNF-α等炎症介质，同时促进调节性T细胞，也就是Treg细胞的分化和功能。

Treg细胞可以理解为免疫系统中的“制动机制”。它们帮助身体对正常菌群、食物成分和自身组织保持耐受，减少不必要的持续攻击。

B细胞也可能受到影响。细胞和动物研究提示，维生素D可能抑制部分B细胞增殖、浆细胞分化和免疫球蛋白产生。

但这类作用具有明显的疾病和免疫环境差异，不能简单概括成“维生素D抑制B细胞”。

免疫、屏障和菌群会彼此影响

肠道免疫不是独立工作的。

当屏障受损时，更多细菌成分和抗原可能进入黏膜深层，促使巨噬细胞、树突状细胞和T细胞持续活化；炎症因子增加后，又可能破坏上皮连接、影响黏液层和细胞修复。

与此同时，免疫环境还会改变不同微生物的竞争条件。一些更适应炎症环境的微生物可能获得优势，而部分依赖稳定、低炎症环境的共生菌则可能受到限制。

所以，维生素D的免疫作用更适合被理解为：

在需要时支持抗菌防御，在刺激减弱后帮助炎症逐渐回落，并维持身体对食物、共生菌和自身组织的适度耐受。

维生素D会改变菌群吗？

2025年发表在《Nutrition Review》的一项系统综述，对14项随机对照试验（RCTs）进行了全面分析，共纳入1,458名不同健康状况和补充方案的参与者。

受试者包括健康人，也包括肥胖、结直肠癌、囊性纤维化、HIV感染、艰难梭菌感染、COVID-19和脂肪性肝病患者。

总体上，12项研究报告维生素D补充后肠道菌群发生显著变化，2项未发现明显变化。

主要变化包括：

部分研究发现菌群多样性提高

一些试验显示α多样性或β多样性增加，提示菌群丰富度、均匀度或整体结构发生改变。

注：也有研究未发现多样性变化，因此结果不完全一致。

有益菌可能增加
补充维生素D后，部分研究观察到以下菌群丰度上升：

双歧杆菌及双歧杆菌科；
乳杆菌、乳球菌；
Akkermansia；
Christensenellaceae；
Lachnospira；
部分产丁酸菌。

这些菌通常与抗炎、维护肠黏膜屏障或代谢健康相关。

同时Bacteroidetes/Firmicutes比值也出现升高。该比值被认为是肠道健康的重要生物标志物。

部分潜在不利菌减少
某些试验发现，Proteobacteria、Streptococcus、Dialister 等菌群减少。

但这一结果并未在所有研究中重复出现。

补充维生素D对肠道菌群的影响

doi.org/10.1093/nutrit/nuaf120

BMI 体重指数；IL 白细胞介素；MAFLD 代谢功能障碍相关脂肪性肝病；NAFLD 非酒精性脂肪性肝病；NR 未注册；RCT 随机对照试验；TMAO 三甲胺 N-氧化物。

符号：↔ 无变化；↑ 增加；↓ 减少

菌群也可能反过来影响维生素D

维生素D可能改变菌群生活的环境，菌群也会不断产生代谢物，反过来影响肠上皮、免疫系统以及维生素D相关信号。

目前研究较多的连接点，主要包括短链脂肪酸和胆汁酸。

短链脂肪酸可能影响VDR所处的信号环境

肠道细菌能够发酵人体难以直接消化的膳食成分，产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸。

丁酸可以为结肠上皮细胞提供能量，同时参与黏液产生、紧密连接、免疫耐受和炎症调节。部分实验研究还发现，丁酸可能增加肠上皮中的VDR及自噬相关蛋白ATG16L1表达，从而影响上皮细胞应对微生物刺激的能力。

这意味着，维生素D信号并不只取决于血液里有多少维生素D，也可能受到局部代谢环境影响。

菌群代谢物如何影响VDR？

在实验性结肠炎模型中，引入菌群发酵产物丁酸后，研究者观察到肠上皮VDR和ATG16L1表达上升，并伴随炎症减轻。

另有细胞和动物研究发现，使用 Lactobacillus rhamnosus GG 或 Lactobacillus plantarum 后，人结肠上皮细胞及单菌定植猪模型中的VDR表达有所增加。

这些结果提示，特定菌株及其代谢产物可能影响VDR相关功能，但证据主要来自细胞和动物研究。

例：肠球菌失调介导维生素D缺乏相关的记忆障碍

还有研究提出一种更上游的可能。

2025年的一项队列研究发现，血清维生素D水平较低的人群，短期和延迟记忆表现相对较差，同时肠道中肠球菌属（Enterococcus）丰度升高。

研究者进一步观察到，肠球菌失衡与部分产短链脂肪酸菌减少及相关代谢功能变化有关，因此推测肠球菌可能是连接维生素D缺乏与记忆障碍的中间因素。

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doi.org/10.1016/j.heliyon.2025.e41969

也就是说，维生素D不足所伴随的健康影响，可能不完全由血液中的维生素D浓度直接造成，也可能经过“菌群失衡—短链脂肪酸代谢改变—肠屏障和免疫炎症异常—脑功能受影响”这一路径传递。

菌群通过胆汁酸，把消化吸收与信号调节连接起来

胆汁酸首先帮助脂肪和脂溶性维生素在小肠中被消化吸收，但它的作用并不止于乳化脂肪。

肝脏合成的初级胆汁酸进入肠道后，会被部分肠道细菌进一步改造。具有胆盐水解酶，也就是BSH活性的微生物，可以对结合型胆汁酸进行脱结合；另一部分细菌再通过7α-脱羟基等反应，参与生成脱氧胆酸、石胆酸等次级胆汁酸。

这些胆汁酸既会影响微生物生存，也能作为信号分子，与FXR、TGR5和VDR等受体通路发生联系。

哪些细菌参与胆汁酸转化？

BSH活性分布在多个菌群中，相关文献提到的菌属包括乳杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属、Clostridium、Enterococcus、Listeria；

参与7α-脱羟基反应的能力则主要见于部分 Clostridium 及其他厚壁菌门成员。它们可以参与初级胆汁酸向脱氧胆酸和石胆酸等次级胆汁酸转化。

石胆酸及其部分衍生物可以与VDR发生相互作用，这为菌群与维生素D信号之间提供了一条可能的分子连接。

某些菌株可能与血清维生素D变化有关

部分研究还观察到，特定益生菌干预后，血清25(OH)D发生变化。

一项人群干预研究报告，补充具有BSH活性的 Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 后，参与者循环25(OH)D水平升高。

动物研究还提供了另一条较早期的线索：菌群可能通过FGF23影响活性维生素D代谢。

无菌小鼠中曾观察到，FGF23升高和1,25(OH)₂D降低；重新引入共生菌后，这一变化可以部分逆转。由于FGF23会参与调节CYP27B1和CYP24A1等维生素D代谢环节，这提示菌群可能通过宿主内分泌通路间接影响活性维生素D水平。

注：这仍是动物层面的机制线索，距离根据人类菌群结果预测维生素D转化能力还有距离。

理解了这套双向联系，接下来要看的，在哪些身体状态下，这种联系更容易变得重要？

03
哪些身体状态，需要更多关注维生素D与肠道？

炎症性肠病

克罗恩病和溃疡性结肠炎统称为炎症性肠病，也就是IBD。

IBD和普通肠道发炎不一样。普通感染控制以后，炎症通常会逐渐退去；而IBD中的免疫系统可能长期处于过度活跃状态，反复攻击肠道组织。

有的人长期腹泻、食欲下降，能吃的食物越来越少；有的人因为担心症状反复，主动减少乳制品、鱼类或含脂肪的食物，吃得越来越安全，营养来源却也越来越单一。再加上户外活动减少，皮肤合成维生素D的机会也会下降。

这些情况叠加在一起，都可能让维生素D的来源和吸收受到影响。

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而问题的另一面是：维生素D参与维持肠道屏障和免疫稳定。它与受体VDR结合后，可以影响肠上皮细胞连接、组织修复和免疫反应。

简单来说，维生素D不能直接关闭炎症，却可能帮助肠道把屏障守得更稳，让免疫反应不过度持续。

2026年一项前瞻性临床干预研究，纳入48名维生素D水平较低的IBD患者。

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经过12周维生素D干预，每周50,000 IU，参与者的血清25(OH)D平均升高约20 ng/mL，粪便钙卫蛋白平均下降722 μg/g，提示肠道局部炎症减轻，疾病活动评分和生活质量也有所改善。

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这项研究的重要发现，是维生素D可能帮助肠道免疫系统从“过度警戒”转向更具耐受性的状态。补充后，被IgA抗体结合的肠道菌群增加，而被IgG抗体结合的菌群减少。

可以简单理解为：IgA更多参与肠黏膜表面对共生菌的日常管理，帮助免疫系统与菌群保持相对稳定的关系；而较多的IgG结合，有时意味着这些细菌引起了更强的全身性免疫识别。

进一步的多组学分析还发现，维生素D干预后，部分调节性B细胞和调节性T细胞增加，并出现了与免疫耐受。

对于已经确诊IBD的人，如果同时存在长期腹泻、体重下降、饮食限制、小肠受累、肠段切除，或者规律补充后25(OH)D仍然偏低，可以结合肠道菌群检测，进一步观察菌群结构、短链脂肪酸代谢和肠道屏障状态，为后续的营养干预和肠道管理提供参考。

肠易激综合征

IBS并非单一“肠道问题”

与IBD不同，肠易激综合征，也就是IBS，通常不能用明确的结构性损伤来解释全部症状。

腹痛、腹胀、腹泻或便秘的背后，可能涉及肠道运动、内脏敏感性、屏障通透性、低度免疫激活、菌群代谢以及肠-脑轴等多个环节。不同患者的主要驱动因素并不相同。

维生素D结合益生菌干预改善

2025年一项双盲随机安慰剂对照试验纳入31名进入意向性分析的非便秘型IBS患者。干预组连续12周使用包含8个菌株的复合益生菌，并联合每日2000 IU维生素D₃。

干预后，血清zonulin逐步下降，排便频率和粪便性状有所改善；菌群中 Bifidobacterium animalis subsp. lactis 和 Streptococcus thermophilus 增加，Lachnospira减少，同时观察到放线菌门增加、变形菌门减少，以及粪便乳酸和乙酸升高。

但两组的IBS总体症状严重度评分并无显著差异，而且干预同时包含多菌株益生菌和维生素D，无法判断哪些变化由维生素D单独造成。

维生素D可通过VDR参与肠道屏障和免疫调节，也可能影响5-羟色胺相关通路，从而与肠道运动、疼痛敏感和情绪状态发生联系。

部分研究发现，补充维生素D后，腹痛、腹胀、排便异常或生活质量有所改善，但结果并不一致，患者原有的维生素D水平可能影响疗效。

也有病例对照研究没有发现IBS女性与健康女性的25(OH)D存在显著差异，25(OH)D与菌群多样性等指标也没有明显相关性。

哪些情况下，需要结合维生素D和菌群一起看？

因此，对症状反复、饮食限制明显或补充效果不理想的人，可以将血清25(OH)D与菌群报告中的肠道屏障、炎症、产气、短链脂肪酸和肠-脑轴相关指标结合评估。

例如，以腹泻、腹胀为主，同时提示肠道屏障受损、炎症或LPS水平升高、肠道产气升高、变形菌门增加，说明屏障和免疫调节可能是更需要关注的环节，单纯补充维生素D可能并不充分，还需要同时调整饮食和菌群环境。

免疫系统疾病

前一章提到，维生素D参与树突状细胞、Th17细胞和调节性T细胞等免疫通路；肠道菌群及其代谢物短链脂肪酸，也会持续参与免疫系统的训练。

★ 甲状腺：关注抗体、屏障和菌群功能

自身免疫性甲状腺疾病患者中，较低的25(OH)D较为常见。维生素D与VDR结合后，可限制Th17等促炎反应，并支持Treg和免疫耐受。

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一项汇总26项新诊断自身免疫性甲状腺病病例对照研究的分析发现，桥本甲状腺炎人群的Th17水平整体较高，而Treg、FoxP3表达整体较低，支持Th17/Treg失衡可能参与疾病中的免疫异常。

一些研究还报告，较低的 Prevotella 与Th17/Treg稳态异常有关；其他维生素D干预研究则观察到 Akkermansia 和 Bifidobacterium 等菌群变化。但这些结果来自不同人群和不同研究，尚未形成稳定、可重复的“桥本菌群图谱”。部分临床研究发现补充维生素D后甲状腺抗体下降。

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DOI：10.3389/fendo.2026.1785878

对25(OH)D偏低的患者，纠正不足有助于维护骨骼、肌肉和正常免疫功能。

但如果维生素D水平已经改善，而抗体、甲状腺功能或症状仍未达到预期，不宜只继续增加剂量，还应结合碘、铁、硒、药物使用和疾病阶段进行判断。

硒是脱碘酶（T4转T3）的核心成分，铁是甲状腺过氧化物酶（TPO）的必需辅酶。缺铁或缺硒，即使D水平再高，甲状腺素也无法顺利转化和利用。

若维生素D水平难以上升，或同时存在消化道症状如腹胀、腹泻、便秘等，左甲状腺素吸收不稳定，进一步考虑肠道屏障、消化吸收和菌群环境。

★ 类风湿关节炎：肠道变化可能与全身炎症相连

一项荟萃分析报告称，维生素D摄入量与类风湿关节炎发病率呈负相关。

几项研究表明，较低的血清维生素D水平与较高的类风湿关节炎活动相关。

两项荟萃分析报告称，类风湿关节炎患者的维生素D浓度低于健康对照组，血清25(OH)D与疾病活动呈负相关，特别是DAS28，其中一项分析还包括CRP。

一些针对RA和维生素D缺乏患者的补充研究报告称，治疗12周或3个月后DAS28有所改善，而一项针对早期RA的安慰剂对照试验发现，整体健康状况有所改善，但对DAS28、疼痛或CRP没有显著影响。

类风湿关节炎患者常见菌群多样性下降。早期或未经治疗的患者中，普雷沃氏菌，尤其是Prevotella copri，Collinsella增多较受关注；粪杆菌属等产丁酸菌则可能减少。前两者与肠道通透性、Th17反应和炎症负担有关，产丁酸菌减少则可能削弱屏障和免疫调节。

注：Prevotella 包含40多种不同种，作用不同，例如 P. histicola 在小鼠中反而显示出降低肠通透性、减轻关节炎的潜力。

编辑

doi.org/10.3390/nu18091325

总的来说，目前的证据表明维生素D状态与类风湿关节炎活动之间可能存在负相关。

然而，因果关系仍不确定。不能排除反向因果关系，因为疾病活动度更高的患者可能行动能力降低，阳光照射减少，从而内源性维生素D合成减少。尽管干预研究相对较少且规模通常较小，但维生素D补充似乎对类风湿关节炎有益。

类风湿关节炎患者而言，尤其在伴有腹胀、排便异常、饮食限制或维生素D补充效果不理想时，可结合DAS28、CRP、ESR，关注菌群多样性、Prevotella、Collinsella和产丁酸菌。这种联合评估更容易发现营养、屏障和免疫环境中可能同时存在的问题。

★ 过敏性鼻炎：维生素D可能影响过敏性炎症

过敏性鼻炎常表现为反复打喷嚏、鼻痒、流涕、鼻塞，部分患者还会伴随睡眠质量下降、注意力不集中、头痛等。其本质不仅是鼻黏膜接触过敏原后的局部反应，也涉及免疫系统对外界物质的耐受和炎症调节。

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维生素D与VDR结合后，可影响树突状细胞和T细胞的反应方式，促进Treg分化，抑制IL-6、TNF-α和IL-17等促炎信号，同时增加IL-10等抗炎因子。因此，当维生素D水平不足时，免疫系统可能更容易维持在过度敏感和持续炎症的状态。

对于鼻炎长期反复、常规治疗效果不稳定、户外活动较少，或者同时存在其他过敏性疾病的人，可以配合检测维生素D水平，判断是否存在不足。若偏低，将维生素D作为整体治疗中的辅助环节，可能有助于改善免疫调节环境。

补充效果会受到年龄、性别、基础用药和干预时间等因素影响。研究中的剂量方案不一定适合自行照搬。

糖尿病、慢性肾病、脂肪肝等代谢异常

糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等看似发生在不同器官，却常共享一组基础问题：内脏脂肪增加、胰岛素敏感性下降、低度炎症以及肠道代谢环境改变。

维生素D可通过VDR参与胰岛β细胞功能、胰岛素分泌和炎症调节；肠道屏障受损后，LPS等细菌成分进入循环，也可能进一步影响血糖和脂质代谢。有研究认为，维生素D不足可能与胰岛素分泌下降、敏感性降低及菌群功能异常同时存在。

较低的维生素D水平，经常与高血压、冠心病、心力衰竭和心律失常等风险同时出现，可能涉及内皮功能、炎症和心肌代谢。维生素D更适合作为整体代谢状态中的一个评估指标。

★ 糖尿病：血糖、胰岛素抵抗与β细胞功能

维生素D受体存在于胰岛β细胞和多种免疫细胞中，可能通过影响胰岛素分泌、胰岛素敏感性、炎症反应及免疫调节参与糖尿病的发生与进展。

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糖尿病前期人群：

现有随机对照研究提示，补充维生素D可能在一定程度上，延缓向2型糖尿病进展。

一项整合3项随机临床试验的个体参与者数据分析发现，与安慰剂相比，维生素D使新发糖尿病的相对风险下降约15%，3年绝对风险下降3.3%；同时，恢复至正常血糖调节状态的可能性提高约30%。

研究还发现，随访期间平均25(OH)D达到较高水平的人群，糖尿病风险下降更明显。

已经确诊2型糖尿病的人群：

一项纳入39项随机对照试验、共2982名受试者的Meta分析显示，维生素D补充后空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素及HOMA-IR均有小幅改善，其中糖化血红蛋白平均下降约0.30个百分点。改善在原本存在维生素D缺乏、超重、基线HbA1c较高的人群中相对更明显。

维生素D更适合作为糖尿病综合管理中的缺乏纠正和辅助因素，而不是替代降糖药、胰岛素、饮食控制和运动。

对于糖尿病前期、肥胖、胰岛素抵抗、血糖控制不佳，或长期缺少日晒的人，可以结合血清25(OH)D、空腹血糖、HbA1c、空腹胰岛素及HOMA-IR进行评估，判断是否存在维生素D不足与糖代谢异常叠加的情况。

1型糖尿病患者还需要关注骨量下降和骨质疏松风险，即使维生素D不确定能改善血糖或阻止β细胞功能衰退，也应维持适宜的维生素D储备。

★ 慢性肾病：活化能力下降，关注VD-PTH-钙磷代谢轴

肾脏是维生素D活化的核心器官。经肝脏生成的25(OH)D需要进入肾近端小管，在1α-羟化酶作用下转化为具有生物活性的1,25(OH)₂D，也就是骨化三醇，从而调节钙磷吸收、骨代谢和甲状旁腺激素分泌。

随着慢性肾病进展，肾单位和近端小管功能减少，1α-羟化酶活性下降；同时FGF23升高、磷潴留以及肾小管对25(OH)D摄取减少，都会进一步限制骨化三醇生成。因此，慢性肾病患者不仅容易出现血液中25(OH)D不足，也可能存在有原料但活化不足的情况。

有研究指出，超过80%的慢性肾病患者存在维生素D缺乏，并且缺乏程度通常随肾功能下降而加重。

活性维生素D下降后，肠道对钙的吸收减少，机体会通过升高甲状旁腺激素来维持血钙，长期可能形成继发性甲状旁腺功能亢进，导致骨转换异常、骨痛、骨质疏松和骨折风险增加。

这一系列钙、磷、PTH、FGF23及骨代谢异常，被统称为慢性肾病矿物质和骨异常，即CKD-MBD。

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维生素D还可能通过维生素D受体参与肾脏炎症和纤维化调节。维生素D不足时，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制减弱，可能增加血压、炎症和纤维化信号；同时NF-κB等炎症通路更容易活化。

因此，低维生素D既可能是肾功能减退、蛋白尿、饮食限制和户外活动减少的结果，也可能与肾脏及心血管风险相互叠加。

研究显示，营养性维生素D对慢性肾病早中期患者的PTH控制有一定帮助，但在透析或慢性肾病 5期患者中的效果并不一致。

2025年欧洲共识建议，对慢性肾病、透析及肾移植后人群监测并纠正维生素D缺乏，可将25(OH)D维持在75 nmol/L以上，即30 ng/mL以上；同时应避免单次或间断使用≥100,000 IU的超大剂量，也应避免25(OH)D长期超过150～200 nmol/L，即60～80 ng/mL，以降低高钙血症等毒性风险。

骨化三醇等活性维生素D制剂通常不等同于普通维生素D补充剂，更适合保留给晚期慢性肾病并伴严重、持续进展的继发性甲状旁腺功能亢进者，由医生结合钙磷和PTH水平决定。

★ 维生素D缺乏、慢性肾病、牙周炎

牙周炎不只是牙齿没刷干净，而是口腔菌群失衡与免疫炎症共同作用的结果，常表现为牙龈出血、口臭、牙周袋加深和牙齿松动。

现有观察性研究总体发现，血清25(OH)D水平与牙周炎症程度呈负相关，也就是维生素D较低的人更容易出现牙龈炎症或较严重的牙周指标。美国NHANES III调查也观察到了低维生素D与牙周炎症之间的关联。

慢性肾病患者常存在维生素D活化不足、钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进以及慢性炎症，这些变化可能削弱口腔免疫防御，并影响牙槽骨代谢，使牙周炎更容易发生或加重。

反过来，牙周炎带来的持续炎症和细菌成分入血，也可能增加全身炎症负担，对肾功能产生不利影响。两者共同涉及维生素D不足、氧化应激和免疫反应异常，因此适合放在一起讨论。

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一项系统综述与Meta分析发现，慢性肾病人群的牙周炎患病率约为非慢性肾病人群的2倍，牙周袋深度和牙周附着丧失也更明显。

大型队列研究表明，牙周病与肾功能之间存在双向因果关系，牙周浸润表面积（PISA）增加10%与eGFR降低3.0%相关，eGFR（估计肾小球滤过率）降低10%导致PISA增加25.0%。

目前证据主要来自观察性研究，只能说明慢性肾病、维生素D不足与牙周炎相互关联，还不能证明补充维生素D可以直接治疗牙周炎或延缓肾功能下降。

★ 脂肪肝与肝脏代谢

肝脏是维生素D代谢的重要场所，摄入或皮肤合成的维生素D需要先在肝脏转化为血液中主要检测的25(OH)D。

长期饮酒、脂肪肝和肝功能异常又常伴随饮食问题、消化吸收下降及户外活动减少，因此低维生素D既可能是肝脏疾病的伴随结果，也可能进一步影响炎症和肠-肝轴稳定。

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2024年一项结合临床与动物实验的研究发现，酒精性脂肪肝患者的25(OH)D水平较低，统计分析提示较高的25(OH)D与较低的患病风险相关。

在慢性酒精性肝损伤小鼠中，维生素D缺乏进一步改变肠道菌群，降低肠上皮连接蛋白Occludin和E-cadherin，使屏障稳定性下降；同时增加肝脏和结肠中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8及CCL2等炎症信号，并增强NF-κB通路活化，从而加重酒精相关肝损伤。

饮酒和维生素D不足共同削弱肠道屏障，使LPS等微生物成分更容易经门静脉到达肝脏，继而放大肝脏炎症。

因此，对于长期饮酒、脂肪肝或肝酶反复升高的人，可以结合维生素D水平、肝功能、血糖血脂以及肠道屏障、LPS和胆汁酸代谢状态进行评估，判断是否存在维生素D不足与肠-肝轴异常叠加的情况。

脂溢性皮炎：反复出油脱屑，关注VD状态

脂溢性皮炎常发生在头皮、眉间、鼻唇沟和耳周等皮脂分泌较旺盛的部位，表现为红斑、油腻性鳞屑和瘙痒。它并不只是“头皮太油”或“清洁不到位”，目前认为其发生与皮脂环境、皮肤屏障、免疫反应以及以马拉色菌为代表的皮肤微生态共同有关。

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维生素D可能通过免疫调节、表皮细胞分化和屏障维持参与这一过程。

一项纳入53名脂溢性皮炎患者和60名健康对照者的研究发现，患者中严重维生素D缺乏的比例为52.8%，高于对照组的25.8%。

另一项纳入71名患者和71名健康对照者的研究得出了更复杂的结果：两组总体维生素D水平差异没有达到统计学显著性，但在脂溢性皮炎患者内部，病情较重者的维生素D水平相对更低。该研究同时发现患者的血清锌水平较低。

神经精神与神经发育问题

★ 成人抑郁：低维生素D可能与多条情绪调节通路相交

抑郁症的发生涉及遗传、压力、生活事件、睡眠、饮食、神经递质和炎症等多重因素。

维生素D受体及相关代谢酶存在于脑组织中，维生素D可能参与血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质调节，同时影响脑源性神经营养因子、神经可塑性、应激轴和神经炎症。

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维生素D与日照不足、抑郁和季节性情感障碍存在关联。

一项观察性研究中，维生素D缺乏者出现临床显著抑郁的可能性约为维生素D充足者的3.5倍。

低维生素D与更高的季节性情绪障碍发生可能性有关；部分研究也观察到冬季维生素D水平和季节性症状之间的关系。

低维生素D与抑郁同时出现，不代表低维生素D一定导致抑郁。反向因果同样可能存在。例如，抑郁的人可能更少出门、更少运动、饮食质量下降，进而导致维生素D水平降低。

研究没有发现冬季补充后症状显著改善，也有小型研究报告高剂量注射后症状改善。

有研究认为，光照疗法的证据更直接。光照可以影响褪黑素节律和生物钟，一些研究显示，晨间强光治疗能减轻疲劳、情绪低落、嗜睡、食欲增加和碳水化合物渴求等季节性症状。

维生素D更适合被看作抑郁评估中的一个可能因素和辅助干预点，对于同时存在长期情绪低落（尤其是秋冬明显加重）、日照不足、疲劳、睡眠问题、肥胖、食欲或排便改变、饮食限制的人，可以结合血清25(OH)D、营养状况及肠道表现进行整体评估。若维生素D偏低，纠正不足可能有助于改善整体健康环境。

★ADHD：低维生素 D 可能与部分症状相关

注意缺陷多动障碍，也就是 ADHD，主要表现为注意力难以维持、活动过多和冲动控制困难。它的发生涉及遗传、脑发育和多种环境因素。

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研究提示，维生素 D 可能参与神经细胞分化、神经营养因子合成、多巴胺系统发育、突触可塑性和神经炎症调节。这些过程与注意力、执行功能和冲动控制有关，因此维生素 D 与 ADHD 之间具有一定的生物学联系。

有临床对照研究发现，ADHD 儿童和青少年的维生素 D 水平低于匹配的健康儿童。

动物研究中，孕期和出生后维生素 D 缺乏的动物也出现了多动、空间学习能力下降和注意调节异常等类似 ADHD 的表现。

★自闭症：维生素 D与早期脑发育和症状特征有关

自闭症的发生涉及遗传和多种环境因素。

一些研究报告，ASD 儿童和青少年的维生素 D 水平相对较低，维生素 D 缺乏可能与更明显的 ASD 症状同时出现。

但这类研究主要属于观察性研究。ASD 儿童可能存在偏食、饮食种类有限、户外活动较少或生活方式差异，这些因素本身也可能导致维生素 D 水平降低。

母体孕期维生素 D 与孩子 ASD 特征有关吗？

Generation R 前瞻性出生队列3937名儿童研究发现，母亲孕期血清维生素 D 水平较高，儿童后来表现的 ASD 特征相对较少（β＝−0.07；p＜0.008）。

另一项关于孕期维生素 D 缺乏的研究发现，母体孕期维生素 D 水平较低，与儿童 5 岁时更多的 ASD 相关特征、行为问题和较弱的社会能力有关。

对 ASD 儿童而言，发现维生素 D 缺乏时可以进行规范纠正，主要是满足儿童生长发育健康需要。

注：由于研究方法不统一，部分结果存在矛盾，目前不能确认维生素 D 对 ADHD或ASD 具有预防或治疗作用。

年龄增长与特殊生理阶段

★ 衰老，免疫衰老与肠道失衡容易叠加的阶段

有一类人不一定患有明确疾病，但身体环境正在发生较大的生理变化。

一方面，胸腺萎缩，初始T细胞和B细胞减少，身体识别新病原体、应对感染和接种疫苗后的反应能力下降；另一方面，衰老细胞、氧化应激和代谢异常不断积累，使身体长期处于轻度炎症状态。这两种变化分别被称为“免疫衰老”和“炎症性衰老”，与感染、心血管疾病、代谢异常、虚弱及多种年龄相关疾病有关。

维生素D参与先天免疫和适应性免疫调节，能够影响T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞的反应，也参与抗菌肽生成和黏膜屏障维持。

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肠道也会随年龄发生改变。部分研究观察到，双歧杆菌、梭菌目及其他产短链脂肪酸菌减少，而变形菌门和肠杆菌科等机会性菌增多；黏液层、肠道蠕动和屏障修复能力也可能下降。短链脂肪酸减少和屏障通透性升高，会使肠道对免疫系统的调节能力减弱，并可能推动全身低度炎症。维生素D又能通过VDR影响屏障和菌群环境，而部分菌群代谢物也可能反过来支持VDR信号，形成双向联系。

老年人更值得关注维生素D和肠道，并不是因为年龄本身等于缺乏，而是多种风险更容易同时叠加：户外活动日照可能减少、食欲下降、饮食单一、肝肾转化下降、慢性疾病、药物使用以及消化吸收问题。此时，维生素D偏低可能与免疫反应减弱和慢性炎症相互叠加。

★ 更年期，是多种风险容易叠加的阶段

雌激素下降后，腹型肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、心血管和骨量下降风险更容易同时增加。维生素D不足可能进一步放大这些问题，因此更年期女性除了关注骨骼，也应结合腰围、血糖、血脂和维生素D评估整体代谢状态。

若存在腹型肥胖、血糖或血脂升高、脂肪肝、长期饮酒，有些伴有腹胀、排便异常，维生素D补充效果不理想，可以结合菌群报告中的肠道屏障、LPS、短链脂肪酸和胆汁酸代谢进行观察，从而判断干预重点应放在维生素D补充还是改善其他指标，辅助找到优先级最重要的进行干预。

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★ 妊娠也是一种身体环境迅速变化的阶段

妊娠期的免疫耐受、营养需求和母体菌群都会调整，维生素D状态与母婴健康之间的关系也受到关注。

2025年一项日本先导研究将62名孕妇分为每日200、400和1000 IU维生素D₃组，从孕早期开始干预8周。血清25(OH)D随剂量增加，1000 IU组的 Fusicatenibacter 相对丰度在干预后上升。

这是一项样本较小的先导研究，不能据此认定Fusicatenibacter是孕期维生素D疗效标志，也不能把研究剂量直接转化为孕妇的个人补充建议。

总的来说，维生素D之所以反复被提及，并不是因为它能够单独解释这些问题，而是因为它同时参与免疫调节、黏膜屏障、代谢和炎症反应。对血清25(OH)D不足的人，合理纠正低水平具有基础健康价值。

有些疾病直接影响维生素D的消化吸收，有些与肠道屏障和免疫耐受有关，还有一些更多涉及菌群代谢、肠-肝轴或肠-脑轴。接下来，我们将进一步说明具体怎么评估，如何看指标，怎样找到更适合自己的评估重点。

04
怎样评估自己的维生素D与肠道状态？

维生素D评估除了看“缺不缺”，还要区分两个层面：一个是身体当前实际处于什么水平，另一个是日常饮食和肠道环境能否提供稳定支持。

血清维生素D，了解体内维生素D的总体水平

血清25-羟维生素D，也就是25(OH)D，是目前评估体内维生素D状态最常用的指标。

但25(OH)D是告诉我们结果，不能单独解释这个结果是怎样形成的。同样是水平偏低，有的人是日照和摄入不足，有的人可能存在吸收障碍、肥胖、肝肾功能异常或药物影响。

如果25(OH)D明显偏低，或规律补充后变化仍不理想，还可以结合血钙、血磷、甲状旁腺激素以及肝肾功能，进一步了解维生素D的吸收、转化和钙磷代谢情况。

身体线索，有没有消化吸收相关问题

检测结果需要与身体表现和既往病史放在一起理解。

日照少、很少摄入鱼类、蛋黄或强化食品，通常更偏向来源不足；
如果同时存在长期腹泻、脂肪便、体重下降，或有炎症性肠病、乳糜泻、肝胆疾病、胰腺功能异常、胃肠道手术史，则需要考虑消化吸收和转化环节。

因此，两个血清25(OH)D水平相同的人，背后的原因可能不同。只看数值而不看形成原因，容易出现反复补充却难以长期维持的情况。

菌群维生素D营养分值：看饮食和肠道端的支持能力

肠道菌群检测报告中的维生素D评估，往往是根据近期膳食摄入和菌群相关代谢能力计算得到的相对值。

它更多回答的是：

日常饮食能否提供相对稳定的营养来源？
当前菌群和肠道环境是否有利于相关营养的代谢与利用？

菌群检测报告中除了菌群平衡、多样性、核心菌属、有益菌和潜在有害菌，还可以观察肠道屏障、炎症和产气状态，以及丁酸、丙酸、乙酸等短链脂肪酸、次级胆汁酸、维生素与微量营养素代谢、膳食营养结构和相关健康风险。

这些可以帮助理解维生素D所处的饮食和微生态背景。

如何结合血液与肠道菌群检测结果？

血清25(OH)D反映体内当前的维生素D状态；菌群报告中的维生素D营养分值，则是根据近期膳食摄入和菌群相关代谢能力计算得到的相对值。两者观察的是同一营养过程的不同侧面，既有联系，也不能相互替代。

补充剂、日照、体脂、消化吸收、遗传差异、肝肾功能和药物等因素，都可能使两项结果出现不一致，不一致是提示维生素D从摄入、吸收到转化和利用的过程中，可能受到不同因素影响。

如果血清25(OH)D和菌群营养分值都偏低，说明体内维生素D不足，同时日常饮食或肠道端的营养支持也可能不够理想，在合理补充的同时，还应关注饮食结构和肠道环境。若两项结果不一致，则需要结合日照、补充剂使用、身体表现，以及肠道屏障、胆汁酸、短链脂肪酸和菌群结构等信息进一步分析。

这些信息可以帮助判断，当前更需要纠正维生素D不足，还是还应同步改善饮食和肠道环境。至于是否需要益生元、益生菌或其他干预，则应结合完整的菌群报告和个体情况决定。

05
维生素D怎么补，从补足摄入到改善肠道环境

维生素D干预至少包含两个层面：

一是增加维生素D的来源，纠正或预防不足；
二是改善它进入身体后所面对的消化吸收和肠道微生态环境。

对于日照和饮食来源不足、肠道状态相对稳定的人，干预重点可以放在维生素D本身。

如果本身存在排便异常、肠道屏障、胆汁酸、短链脂肪酸或菌群结构方面的问题，则需要在补充维生素D的同时，为它改善进入身体后的肠道环境。

在了解怎么补充之前，我们先看一下维生素D的参考摄入量。

参考摄入量

按照《中国居民膳食营养素参考摄入量（2023版）》：

18-64岁成人每日维生素D推荐摄入量为10微克，即400 IU；
65岁及以上人群为15微克，即600 IU。

需要注意，参考摄入量通常指食物与补充剂共同提供的维生素D，并不是在日常饮食之外必须额外服用的剂量。

关于400～600 IU能否满足不同人群的需要，目前仍有讨论。

有随机对照试验提示，对一般成年人而言，每日补充2000 IU维生素D3通常足以使大多数人达到较充分的25(OH)D水平，并具有较好的长期安全性。

作者认为，传统指南这些400-800IU的剂量可能只能满足较低的维持目标，且未充分考虑肤色、地区、肥胖和个体反应差异。

为什么作者主张2000 IU/日？

作者汇总随机对照试验后认为，每日补充2000 IU维生素D3，可以让：

超过99%的普通成年人达到25(OH)D高于20 ng/mL；

超过90%的普通成年人达到25(OH)D高于30 ng/mL。

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doi.org/10.3390/nu16030391

2000 IU/日总体安全吗？

在VITAL研究中，约2.6万名中老年人每日补充2000 IU维生素D，平均持续5.3年，未发现明确的维生素D中毒信号。

2000 IU/日可以自行补充吗？

从现有大型试验看，每日2000 IU对多数成年人具有较好的耐受性。

但同时，文章也提出几个风险提示：

剂量越高，发生高钙血症等不良反应的风险越值得关注；
3200–4000 IU/日长期使用，在部分荟萃分析中与高钙血症、跌倒和住院风险升高有关；
老年人、慢性病患者和维生素D代谢异常者需要更加谨慎；
长期间歇性大剂量冲击，可能不如每日稳定补充；
极少数存在CYP24A1基因异常的人，补充维生素D后更容易出现高钙血症。

总的来说，低至中等剂量、每日稳定补充，优于不定期使用很大的冲击剂量。2000 IU/日最可靠的价值，是提高并维持维生素D水平、预防缺乏，而不是治疗某一种特定慢性疾病。

推荐摄入量不等于纠正缺乏的剂量

推荐摄入量主要用于维持健康状态，而不是治疗已经发生的维生素D缺乏。如果血清25(OH)D已经明显偏低，仅按照日常参考摄入量补充，未必能够在短期内将水平恢复到合适范围。

此时需要根据血清25(OH)D、年龄、体重、基础疾病和用药情况决定补充剂量，并在一段时间后复查。临床上用于纠正缺乏的阶段性剂量，可能高于日常推荐摄入量，但这并不意味着可以长期自行使用大剂量。

饮食干预：既补充维生素D，也要支持菌群

脂肪鱼类，如三文鱼、鳟鱼、鲭鱼和沙丁鱼，是较重要的天然来源；蛋黄、动物肝脏和部分奶酪中也含有少量维生素D。菌菇主要提供维生素D₂，此外，还可以关注明确标注添加维生素D的牛奶、谷物或其他强化食品。

其他肠道友好型食物

全谷物、燕麦、豆类、蔬菜、水果、坚果和种子虽然通常不是维生素D的直接来源，却能够为肠道菌群提供膳食纤维、抗性淀粉和植物多酚。换句话说，一部分食物负责增加维生素D来源，另一部分食物则负责改善它所处的肠道环境。

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比较实用的饮食思路

一方面增加鱼类、蛋类、菌菇和强化食品，

另一方面保持植物性食物的种类与可发酵纤维。

地中海饮食

地中海式饮食正体现了这种组合思路：鱼类和适量乳制品提供维生素D及优质脂肪，全谷物、豆类、蔬菜、水果、坚果和橄榄油则提供膳食纤维、不饱和脂肪酸与植物多酚。与长期依赖某一种补充剂相比，这类饮食模式更接近对营养摄入、代谢状态和菌群生态的整体管理。

特殊人群

对于饮食限制较多、长期低脂饮食、素食或不摄入强化乳制品的人，还需要特别检查维生素D来源是否长期不足。

天然食物中的维生素D有限，因此当血清25(OH)D已经明显偏低时，仅靠调整食谱往往需要更长时间，必要时仍需配合补充剂。

日晒干预：重要，但人群日照标准不统一

皮肤在UVB照射下可以合成维生素D₃，因此日晒是维生素D的重要来源之一。

但实际合成效率受到季节、纬度、天气、日照时间、肤色、年龄、皮肤暴露面积和生活方式等多种因素影响。隔着普通玻璃晒太阳，也不能获得同样的UVB作用。

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基于UV和维生素D关系的模型研究显示，在夏季、暴露较大皮肤面积的情况下，较短时间的户外暴露可能足以帮助维持维生素D；

但在冬季、中高纬度地区，当暴露皮肤面积只有约10%时，中午可能需要超过45分钟，而且地区间差异较大。

在避免晒伤的前提下增加规律户外活动，并将日晒理解为维生素D来源的一部分，而不是唯一方式。

对于长期居家、夜间工作、衣物遮盖面积较大，或者因疾病和药物需要严格防晒的人群，饮食和补充剂的重要性会相应提高。

补充剂干预：剂量之外，还要选对形式

常见营养补充剂包括维生素D₂和维生素D₃。两者均可提高25(OH)D，但D₃通常提升效率更高、维持时间更长，因此应用更广。

维生素D属于脂溶性维生素，随含有一定脂肪的正餐服用，有利于它形成混合胶束并在小肠吸收。比起偶尔补一次大剂量，规律服用通常更容易获得稳定的血清水平。

还要检查复合维生素、钙片、鱼肝油和单独维生素D制剂是否存在重复摄入。

对于肠道状态相对稳定的人，重点仍是保证来源充足并规律补充，不必额外叠加复杂的菌群干预。

若同时菌群检测提示屏障、短链脂肪酸、胆汁酸和菌群结构异常，则可以在纠正维生素D不足的基础上，进一步考虑膳食纤维、益生元、益生菌或合生元等协同方式。

维生素D + 益生菌

一项随机对照试验系统综述评估了益生菌与维生素 D 联合补充的健康获益，结果表明，与安慰剂、单独补充维生素 D 或单独补充益生菌相比，联合补充可带来更大的健康收益。联合补充可降低疾病严重程度，改善心理健康和代谢指标，包括胰岛素敏感性、血脂异常、低度炎症和氧化能力，并减少医疗服务的使用。

维生素D + 益生菌胶囊 → IBS改善

一项前瞻性、多中心、非干预性真实世界研究评估了三种益生菌联合维生素D对腹泻型或混合型肠易激综合征（IBS-D/IBS-M）的作用。

三种益生菌为：

Lactobacillus plantarum CETC 7484
Lactobacillus plantarum CETC 7485
Pediococcus acidilactici CECT 7483

246名成人连续42天每日服用含3×10⁹CFU益生菌及10 μg维生素D的制剂，具有可评价数据的89名患者中，62.9%于第42天达到症状应答标准，IBS严重程度显著下降。症状改善同时与生活质量提升、焦虑和抑郁减轻及肠道相关焦虑降低密切相关。

维生素D + 益生菌胶囊 → 偏头痛改善

一项随机、安慰剂对照研究显示，成年受试者联合补充益生菌胶囊（每天 4.5×10¹¹CFU）和维生素 D（每两周 50,000 IU）共 12 周后，血清维生素 D 水平显著升高，偏头痛相关指标也得到改善。

该益生菌胶囊包含植物乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）、保加利亚乳杆菌（L. bulgaricus）、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）。

维生素D + 益生菌胶囊 → 多样性改变

另一项研究发现，联合补充益生菌与胆钙化醇（维生素 D3）4 周后，肠道菌群的 α 多样性和 β 多样性，菌群组成发生改变，涉及乳杆菌科、拟杆菌属、产菊粉罗斯拜瑞菌（Roseburia inulinivorans）、普雷沃氏菌属等。

所用益生菌包括嗜酸乳杆菌 W22、乳酸乳球菌 W58、短乳杆菌 W63、两歧双歧杆菌 W23 和乳双歧杆菌 W51。

维生素D + 益生菌胶囊 → 精神分裂症改善认知

Mohammadi 等人发现，精神分裂症患者联合补充益生菌和维生素 D 共 12 周后，认知功能显著改善，总胆固醇和 C 反应蛋白水平下降。所用益生菌包括嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、长双歧杆菌和凝结芽孢杆菌，每种剂量为 2×10⁹ CFU；维生素 D 剂量为每日 400 IU。

维生素D + 益生元

益生元促进维生素D3前体合成

补充益生元，低聚果糖（FOS）和菊粉，可调节肠道菌群，包括多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii），从而促进维生素 D3 前体的生物合成。

维生素D + 菊粉、低聚果糖 → 乳糜泻维生素D改善

一项随机、双盲、安慰剂对照的初步营养干预研究（n=34），每日剂量为800或1000 IU；益生元组额外每日摄入10 g Synergy 1，连续3个月。注：Synergy 1由短链低聚果糖和长链菊粉按1:1比例组成，安慰剂组摄入等量麦芽糊精。

干预3个月后，益生元组血浆25-羟维生素D水平由20.36 ng/mL升至28.57 ng/mL，中位数提高约42%(p < 0.05)；维生素D达到最佳水平的儿童比例由17%升至46%。安慰剂组的维生素D水平未出现显著变化。

研究者推测，菊粉和低聚果糖可能通过调节肠道菌群、促进短链脂肪酸生成及改善肠上皮功能，进而提高维生素D的肠道吸收。

维生素D + 槲皮素 → 抗炎、TNF-α 下调

槲皮素是洋葱、葡萄皮和籽中的主要黄酮类物质，也是目前已知抗炎活性最强的天然黄酮之一。维生素 D 与槲皮素都具有抗炎作用，两者可能通过不同的作用环节，共同影响慢性炎症相关通路。

槲皮素主要作用于炎症信号的上游。细菌脂多糖LPS和游离脂肪酸可激活巨噬细胞膜上的TLR4受体，促进TNF-α等炎症因子的产生；槲皮素可能通过抑制TLR4活化和细胞膜脂筏形成，减弱这一炎症信号。
活性维生素D则与维生素D受体VDR结合，进入细胞核后参与基因调控，可能减少TNF-α相关基因的表达。两者的作用路径不同，但最终都指向TNF-α下降。

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这种协同配方在缓解肺部疾病（如肺纤维化、严重呼吸道感染等）及全身性慢性炎症中展现出极高的干预潜力。

除了协同抗炎，槲皮素还对维生素D本身具有保护作用。

2021年一项体外研究发现，维生素D对氧气和高温敏感，而槲皮素能够抑制维生素D的分解，减轻高温和pH值升高对维生素D降解的影响。这意味着，从制剂配伍的角度，两者可能存在相互稳定的作用。

日常摄入洋葱、葡萄（带皮）或荞麦等槲皮素来源，同时保持鱼类和蛋类的摄入以补充维生素D。

除了槲皮素外，研究人员还提出维生素 D与黄酮类、多酚类及其他植物化学物质在抗炎、免疫和肠道菌群方面可能具有整体协同或互补作用。橙皮苷、柚皮苷、白藜芦醇、水飞蓟素、姜黄素、儿茶素、可可多酚等都被纳入。

维生素D ＋姜黄素 → 脑健康、抗衰老

有研究人员认为，姜黄素可以作为配体与维生素D受体VDR结合，并提到维生素D₃与姜黄素联合，通过VDR及抗炎通路形成作用互补，并具有潜在的脑健康和抗衰老价值。

维生素D ＋齐墩果酸 → 支持骨代谢

齐墩果酸是葡萄表面蜡质层等植物来源中的一种三萜类化合物。

齐墩果酸可能通过影响维生素D代谢酶，提高活性维生素D信号，从而与维生素D共同支持骨代谢。

维生素D + 白藜芦醇 → 增强维生素D受体信号

细胞实验显示，白藜芦醇可增强维生素D受体（VDR）介导的转录活性，并与活性维生素D3产生协同作用，促进VDR与视黄酸X受体（RXR）形成异源二聚体，从而加强维生素D相关基因信号。

其可能机制包括提高活性维生素D与VDR的结合、调节RXR活性，以及通过激活SIRT1影响核受体功能。但目前主要属于细胞和分子机制证据，尚不能直接等同于人体临床获益。

维生素D + 其他微量营养素

维生素D + 维生素E → 原发性痛经改善

一项双盲、随机对照试验纳入106名、血清25(OH)D ≤30 ng/mL的15–35岁原发性痛经女性。

前8周给予维生素D 50,000 IU/周联合维生素E 400 IU/日
之后维生素D以50,000 IU/月维持2个月
补充时间为月经前2天至月经第5天；总随访4个月

编辑

与安慰剂组相比，联合补充后原发性痛经疼痛和经前综合征（PMS）均显著改善：

疼痛评分（NPRS）从7.85降至3.75，平均变化-4.10 分；
经前症状PMS总评分从32.42降至9.02，平均变化-23.40分；
情绪波动、睡眠、食欲、疲劳、乳房胀痛、头痛、肌肉关节痛、腹胀和日常功能等也有所改善；
未出现严重不良事件，依从性约92%

注：研究未设置“仅维生素D”或“仅维生素E”组，因此只能说明该联合方案有效，不能确定维生素D和维生素E各自的独立作用，或证明二者存在协同效应。

结果也主要适用于维生素D不足的原发性痛经女性，不能直接外推到维生素D水平正常的人群。

维生素D + 维生素B → 睡眠、肠道改善

神经系统疾病患者补充维生素D和维生素B复合物 3 个月后，睡眠得到改善、疼痛感降低、肠道症状缓解。

维生素D ＋维生素K → 支持骨代谢

维生素D₃和维生素K的摄入对钙吸收和骨代谢通路很重要。两者在骨骼健康中承担不同任务：

维生素D促进钙吸收；
维生素K参与部分骨相关蛋白的正常功能。

维生素D ＋叶酸 → 轻度阿尔茨海默中探索

维生素D₃与叶酸可能分别从神经炎症调节和同型半胱氨酸代谢两个方向支持脑健康，已有研究探索其在轻度阿尔茨海默病中的联合应用。

维生素D + 其他 → 慢性扁桃体炎改善

腺样体–扁桃体肥大是导致原本健康儿童上气道阻力增加和OSA的最常见异常之一。在88名4-12岁、有SDB症状史且预测OSA风险问卷评分较高的儿童中，腺样体和／或扁桃体肥大者维生素D 缺乏的频率，高于无咽部淋巴组织肥大者。

另一项前瞻性试验中，慢性扁桃体炎儿童接受了一种口服补充剂治疗，该补充剂含有黑接骨木、锌、热灭活嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、阿拉伯半乳聚糖、维生素D、维生素E、维生素C。

A组每日接受10 mL补充剂，持续90天；
B组每日接受15 mL补充剂，持续45天；
C组采用常规处理方法。

与“观察等待”策略相比，口服该复合补充剂治疗与扁桃体炎和发热发作次数减少、扁桃体体积缩小相关。

维生素D + 镁 → ADHD改善

一项双盲试验纳入 66 名儿童，连续 56 天同时补充维生素 D 和镁。干预后，儿童血清维生素 D 和镁水平升高，部分情绪、焦虑应对和社会行为指标有所改善。

注: 这些研究主要观察生物标志物，目前不能把维生素 D 作为 ADHD 的独立治疗方法，也不应替代规范的行为干预和药物治疗。

维生素D + 药物

维生素D + 常规治疗 → 过敏性鼻炎改善

一项系统综述与荟萃分析纳入5项随机对照试验、共370名过敏性鼻炎患者，评估维生素D作为辅助治疗与常规治疗联用的效果。

常规治疗包括：

尘螨皮下特异性免疫治疗（SCIT）
五种草花粉舌下免疫治疗（SLIT）
抗组胺药西替利嗪
鼻用糖皮质激素：糠酸莫米松、氟替卡松

维生素D的补充方案为：

每日800–1,000 IU 或每周50,000–60,000 IU
疗程4周至5个月

亚组分析显示，维生素D联用非糖皮质激素治疗（免疫治疗或抗组胺药）可显著减轻过敏性鼻炎症状（SMD=−0.56，95% CI −0.90−0.90 至 −0.23−0.23），研究间异质性较低（I2=0%I2=0%）。

维生素D联用鼻用糖皮质激素也有症状改善趋势，但合并结果未达统计学显著性，且异质性很高。因此，现有证据提示维生素D可能更适合作为免疫治疗或抗组胺药的辅助方案。

维生素D＋免疫检查点抑制剂→ 可能增强肿瘤免疫治疗效果

维生素D可能通过VDR信号调节PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点分子，并影响CD8⁺ T细胞、Treg细胞和Th17细胞的平衡。因此，维生素D可能作为辅助因素，增强针对靶点的免疫检查点阻断治疗。

维生素D＋雌激素 → 协同

维生素D可能促进雌激素产生，而雌激素又可能参与维生素D受体在中枢神经系统中的功能。与此同时，维生素D/VDR和雌激素/雌激素受体都能影响Th17细胞、IL-17以及PD-1/PD-L1相关免疫反应。

大豆异黄酮染料木黄酮（genistein）是一种植物雌激素，可以作为雌激素受体的激动剂。染料木黄酮可能通过雌激素受体通路，与维生素D/VDR调节网络发生间接联系，但直接协同作用尚未得到验证。

维生素D＋PI3K/AKT/mTOR通路调节剂

维生素D可能通过VDR、PPAR、ESR以及PI3K/AKT/mTOR等通路调节免疫检查点分子。

文中提到的其他潜在联合措施包括：

mTOR抑制剂，如雷帕霉素；
PI3K/AKT/mTOR双重抑制剂；
低分子量褐藻糖胶；
能影响AMPK、PI3K或AKT信号的小分子。

这些成分可能降低PD-L1表达，或改变Treg/Th17分化，因此可能与免疫检查点抑制剂形成联合方案。

06
结语

本文我们了解到，维生素D不仅仅是一种帮助钙吸收、维护骨骼健康的营养素，更是参与人体多系统调节的重要因素。

特别是当规律补充后指标依然偏低，需要跳出不断加量的思路，去看肠道微生态、消化吸收能力以及整体的代谢状态。打通了吸收与转化的内部通道，补进去的营养才能更好地转化为身体的防线。

随着“肠-脑轴”、“肠-肝轴”等前沿多组学研究的不断深入，研究人员正在逐渐厘清维生素 D 与肠道微生态之间更深层的调控网络。

未来对维生素 D 的评估将逐步结合个人的饮食结构、肠道菌群及其代谢物、遗传差异、炎症状态和疾病阶段，判断谁更容易缺乏、谁可能存在吸收或转化障碍，以及哪些人更可能从补充中获益。

在这一过程中，肠道菌群检测也可能从简单描述“有哪些菌”，进一步发展为帮助识别营养吸收和代谢环境、预测个体对不同干预措施的反应，并辅助制定更加精准的个体化健康方案。

维生素 D和益生菌、饮食模式及其他干预的协同组合是否稳定有效，仍需要更多长期队列研究和随机对照试验验证，但这代表了精准营养和个体化健康管理的重要方向。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

本文维生素D 辅助干预作为参考，不宜替代相关疾病规范的行为干预和药物治疗。

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肠道炎症的原因，影响和改善措施

谷禾健康

清晨被肠绞痛惊醒，聚餐后腹胀如鼓，皮肤莫名冒出红疹…这些现代人熟悉的困扰，根源可能都指向同一个问题——肠道炎症。外卖高油盐饮食、熬夜加班压力、抗生素滥用，正让我们的肠道炎症悄悄出现。

肠道炎症不仅是消化系统问题，更是影响全身健康。肠道是人体最大的免疫器官（70%免疫细胞位于肠道），肠道炎症的严重性远不止于表面症状，当它持续存在时可能导致炎症性肠病、糖尿病、关节炎、抑郁焦虑等神经系统疾病、免疫相关疾病（如过敏）等非常多慢性疾病。研究表明，慢性肠道炎症患者的结直肠癌风险提高，自身免疫疾病患者的肠道通透性标志物连蛋白(Zonulin)水平显著高于健康人群。

正因为它如此重要，肠道炎症已经成为现代医学关注的重要问题。现代医学通过多维度指标评估肠道炎症水平，例如，直接生化标志物，肠道屏障功能等。在谷禾肠道菌群检测报告中，也有“肠道炎症”这项指标。

<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>

本文深入解析肠道炎症的成因链条——从麸质敏感、工业种子油到慢性压力的触发机制；揭示其如何通过”肠-脑轴“、”肠-皮肤轴“等方式引发全身性疾病；并提供相关干预方案，涵盖屏障修复、菌群重建及创新生物制剂应用等。

01
什么是“肠道炎症”？

▸ 炎症：是什么？如何作用？

炎症是机体对有害刺激（如病原体、有毒化合物或受损细胞）的反应。它通过清除有害因子并启动修复过程发挥保护作用。

▸ 炎症的四个阶段

炎症过程包含四个不同阶段：

1.静息期，受损细胞释放介质启动炎症反应；

2.血管期，出现血管扩张和血浆外渗；

3.细胞期，中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞浸润，随后激活适应性免疫；

4.消退期，修复组织并清除碎片和炎症细胞。

因此，炎症本质上是一个具有明确起始、发展和结束阶段的生理过程。

慢性肠道炎症的各个阶段

Deraison C,et al.Annu Rev Pharmacol Toxicol.2025

急性炎症可能会发展成慢性炎症

然而，部分患者短期的炎症可能会发展为慢性炎症性疾病，炎症症状持续数月至数年。慢性炎症通常由于未能消除急性炎症的致病因子所致。这可能发生在病原体（如细菌、真菌、寄生虫）感染中，这些病原体能够抵抗宿主防御机制，或当刺激物持续存在且无法被内源性机制（如酶、炎症细胞吞噬作用）降解时。

自身免疫性疾病中也会出现慢性炎症，此时免疫系统错误地将自身蛋白质识别为外来抗原并引起组织破坏，如乳糜泻。正常情况下标志炎症过程结束的消退机制失调同样可导致慢性炎症。在肠道等黏膜表面，负责”处理”外来抗原和调节黏膜组织对微生物暴露反应的机制发生故障也可引起慢性炎症性疾病。这些故障机制包括屏障功能的各个层面——物理屏障（黏液）、细胞屏障（上皮细胞）和免疫屏障（常驻炎症细胞）。

▸ 与肠道炎症相关的疾病

急性回肠炎或结肠炎的发作通常与感染（病毒、细菌、真菌或寄生虫）相关。然而，在某些情况下，急性回肠炎或结肠炎可能是慢性炎症性疾病的最初表现，这些肠道慢性炎症性疾病包括炎症性肠病（IBD）、乳糜泻和肠易激综合征（IBS）。

▸ 炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两个主要亚型，通常表现为腹痛、腹泻和血便。

IBD的病程特点是急性炎症发作（活动期）与缓解期和复发期交替出现。在病因方面，普遍认为IBD是遗传易感性和环境因素共同作用的结果，两者协同导致肠道微生物群落改变和免疫反应失控。

▸ 乳糜泻

乳糜泻是一种遗传性免疫疾病。遗传易感个体摄入含麸质食物后，会发生小肠黏膜炎症和绒毛萎缩。小麦面筋蛋白和麦胶蛋白富含谷氨酰胺和脯氨酸，使其对蛋白酶降解具有抗性，在小肠内形成免疫原性大肽。然而，这些肽的存在并不足以引发疾病；患者还必须携带位于DQ位点的特定HLA II类基因。这种遗传易感性使肠道组织更易受到食物诱发的炎症因子影响。

▸ 肠易激综合征

肠易激综合征是一种伴有排便习惯改变的慢性腹痛综合征，尚未发现明确的结构异常或炎症细胞浸润。多项研究探讨了炎症征象与该综合征的关联性。部分研究显示抗炎治疗（如美沙拉嗪）未能缓解肠易激综合征症状，提示炎症可能并非症状成因。

然而，大多数肠易激综合征患者存在免疫细胞激活增强的证据。这些免疫细胞包括在患者结肠组织中发生脱颗粒的肥大细胞，以及在结肠活检中上调的多种促炎介质（组胺、多不饱和脂肪酸代谢物、蛋白酶）。因此，充分证据表明肠易激综合征可视为一种低度慢性肠道炎症性疾病，虽然炎症细胞浸润并非显著特征，但可能存在组织功能紊乱和黏膜稳态改变。

▸ 肠道炎症涉及的分子机制

肠道黏膜炎症状态的共同特征包括微生物群生物膜失调、上皮功能障碍、先天免疫细胞浸润和适应性免疫激活。

肠道炎症患者存在微生物群失调

虽然IBD、乳糜泻或IBS中的微生物群失调可能呈现不同的分类特征，难以识别共同的微生物分子机制，但所有炎症状态均表现出微生物物种多样性和丰富性的减少。

紧密连接分子降解和黏液产生减少

屏障功能改变是另一共同特征。肠道上皮细胞紧密连接分子（如Zonulin和occludin）的降解以及杯状细胞黏液产生减少均与肠道炎症相关。潘氏细胞和肠上皮细胞表达分泌的抗菌肽是肠道屏障功能的重要组成部分，在炎症时功能下降。

α-和β-防御素、溶菌酶以及elafin和分泌型白细胞蛋白酶抑制剂等抗菌肽蛋白酶抑制剂在炎症组织中表达下调。因此，促进紧密连接分子、黏液蛋白和抗菌肽的表达和功能有助于增强肠道屏障功能，被视为治疗炎症的有效方法。

微生物群失调和屏障功能改变共同促进肠道慢性炎症

微生物群失调与屏障功能改变导致微生物对组织的异常暴露增加，引起先天免疫细胞深度激活。活化的巨噬细胞吞噬微生物成分，通过Toll样受体9、磷酸二酯酶4和Janus激酶（JAK）等信号机制释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-12和IL-23，这些炎症介质和信号通路均被视为治疗慢性炎症的重要分子靶标。

组织损伤或侵袭激活后，肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞共同释放储存在颗粒中的分子，包括炎症脂质介质（如前列腺素和白三烯）、活性氧（ROS）和蛋白酶，这些均构成炎症治疗的分子靶标。肠上皮细胞同样促进炎症性肠黏膜释放这些介质。

与慢性肠道炎症相关的机制

Deraison C,et al.Annu Rev Pharmacol Toxicol.2025

02
可能导致肠道炎症的12种饮食和生活方式

麸质——乳糜泻或麸质敏感人群的炎症

麸质蛋白是小麦、大麦、黑麦和燕麦的主要储能蛋白，位于谷物胚乳中，由麦谷蛋白和醇溶谷蛋白以1:1比例构成。

麸质会引起乳糜泻和麸质敏感患者炎症

麸质会导致乳糜泻和非乳糜泻麸质敏感性（NCGS）患者的炎症。乳糜泻是一种麸质自身免疫反应，表现为肠组织结构破坏、胃肠道不适及肠外症状（如皮疹和贫血）。

人群筛查显示乳糜泻为最常见的慢性胃肠道疾病之一，但因临床表现多样且模糊，绝大多数患者仍未被识别。虽然吸收不良和胃肠道症状较为人知，但多数患者实际表现为肠外症状，可累及神经系统、肝脏、皮肤、生殖和肌肉骨骼系统等全身器官，且可在不同年龄出现，更难确定诊断。

麸质会激活肠道肥大细胞并释放促炎分子

麸质与肠道CXCR3受体结合促进zonulin释放，引发易感个体肠道炎症。Zonulin分解上皮细胞间紧密连接蛋白，增加肠通透性和炎症。麸质还激活肠道肥大细胞释放组胺和类胰蛋白酶等促炎分子，使炎症持续存在。

需要注意的是，麸质并非对所有人都引起炎症。无乳糜泻或无非乳糜泻麸质敏感性（NCGS）的人通常能耐受饮食中的麸质。

注：多数晚期肠外表现可通过乳糜泻早期诊断预防。提高诊断率的方法是筛查高危人群，但无麸质饮食维持困难、社会限制且昂贵，可能降低生活质量，特别是症状轻微的患者。然而，证据表明即使无症状成年人也可能已有晚期组织学病变并从饮食治疗中获益，且诊断延迟会增加临床反应不良风险。

工业种子油

从大豆、玉米、油菜籽、棉籽和红花籽提取的高度加工工业籽油在标准饮食中占主要份额。这些油不到两个世纪前才引入人类饮食，与一些人体进化不匹配，会促进肠道炎症。

工业种子油烹饪会产生促炎产物

工业种子油富含ω-6脂肪酸，易受光和热损害。用其加工烹饪产生氧化炎症副产品，食用后引起肠道炎症。研究发现，富含工业种子油的饮食不仅会引起肠道炎症，还促进肠道病原体生长。

脂质饮食对肠道微生物群多样性的影响

doi: 10.3390/nu11020418.

脂质是哺乳动物正常发育和生存必需品，其化学性质细微差别影响生理和炎症反应。

不同的膳食脂质会影响肠道微生物群，可能促炎

研究显示饮食脂质对肠道微生物的影响：乳脂和玉米油饮食增加微生物多样性，橄榄油效果与低脂饮食相似；饮食脂质解释80.8%的微生物变异，形成三个不同聚类群；不同脂质类型特异性塑造肠道微生物群落。

总的来说，单不饱和脂肪酸消费与健康益处相关，包括降低消化系统癌症、2型糖尿病和炎症性肠病（IBD）发病率，橄榄油饮食可有效预防小鼠结肠炎。相比之下，虽然北美膳食指南推荐植物籽油中的ω-6多不饱和脂肪酸，但过量摄入是人类IBD风险因素，研究证实其加剧鼠结肠炎。

对于存在于乳制品和椰子油中的饱和脂肪酸，虽然数十年来被批评对健康不利，但欧洲前瞻性队列研究发现牛奶消费与IBD风险降低相关。然而，饲喂饱和脂肪酸通过与胆汁酸结合促进沃氏嗜胆菌（Bilophila wadsworthii）生长，增加IL-10-/-小鼠自发性结肠炎。但动物脂肪成分如丁酸具有抑制炎症、防止DSS-结肠炎和刺激结肠修复的作用。

非细胞碳水化合物

非细胞碳水化合物是指缺乏细胞壁的高碳水化合物密度食物，如面粉和糖，在饮食中大量存在并促进炎症性肠道微生物群。相比之下，细胞碳水化合物是含完整细胞的碳水化合物食物，如红薯和整个水果，通过促进抗炎肠道细菌生长来促进肠道健康。

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现代食品中的无细胞致密碳水化合物从口腔开始产生炎症微生物群，最初引起牙周病。小肠暴露于口腔微生物群的脂多糖和其他病原体相关分子模式，并通过无细胞碳水化合物调节自身小细菌群的促炎性。膳食脂肪增强全身吸收后，炎症细菌化合物诱导瘦素抵抗和过度进食。

食品添加剂

超加工食品日益增多且含有大量食品添加剂。大多数添加剂缺乏长期安全性研究，而越来越多证据表明其对肠道炎症有害。

食品添加剂促进促炎细菌生长并增加肠道通透性

人造甜味剂三氯蔗糖刺激炎症肠道细菌的生长。海藻多糖角叉菜胶因其增稠和乳化特性被使用，但会加剧炎症性肠病。常见食品乳化剂羧甲基纤维素和聚山梨酯-80增加肠道通透性。增白剂二氧化钛在肠道引起炎症细胞因子反应。为防止肠道炎症，避免或减少这些普遍存在的食品添加剂应是首要任务。

剖腹产和配方奶喂养

剖腹产和奶粉喂养婴儿更易患肠道炎症

剖腹产深刻改变发育中婴儿肠道，用环境微生物而非母亲阴道有益微生物接种微生物组。剖腹产婴儿还通过胎盘循环暴露于预防术后感染的抗生素。这种早期抗生素暴露进一步扭曲婴儿肠道微生物群发育，使孩子易患肠道炎症和哮喘、肥胖等慢性炎症性疾病。

配方奶粉喂养对脆弱婴儿肠道同样可能有害。配方奶喂养的婴儿具有较高水平的促炎细菌类γ-变形菌门，增加肠道通透性和总细菌负荷。相反，母乳喂养增加婴儿肠道抗炎乳酸杆菌和双歧杆菌定植，降低肠道炎症和慢性炎症性疾病风险。

肠道感染

细菌、病毒、真菌和寄生虫等各类病原体引起的肠道感染会显著改变肠道微生物群的正常组成结构，从而创造出一个促进炎症反应的肠道内环境。

细菌和病原体感染会变相增加一些促炎细菌丰度

例如，甲型流感病毒感染过程中会通过多种机制减少具有保护作用的肠道有益细菌数量，这种保护性细菌的减少会瞬时性地增加机体对沙门氏菌属等致病菌的易感性，使患者更容易发生继发性细菌感染。

与此同时，幽门螺杆菌这种常见的胃部致病菌在感染过程中不仅会直接损害胃黏膜，还会通过复杂的相互作用机制增强普雷沃氏菌这种典型促炎细菌在肠道中的生长和繁殖能力。

食物中毒也会促进肠道炎症反应

此外，急性食物中毒事件除了造成胃肠道症状外，还可能通过刺激肠道免疫系统产生针对自身组织的炎症性自身抗体，这些异常的免疫反应不仅会引发持续性的肠道炎症状态，还可能进一步发展为肠易激综合征等功能性肠道疾病。

压力

人类的肠道对慢性压力非常敏感。糖皮质激素水平的长期升高驱动肠神经胶质细胞的炎症亚群的产生，通过集落刺激因子-1(CSF-1)促进单核细胞和TNF介导的炎症。此外，糖皮质激素通过TGF-β2引起肠神经元的转录不成熟、乙酰胆碱缺乏和运动障碍。

压力促使脂多糖进入血液导致炎症

慢性心理压力还会增加肠道通透性，并允许脂多糖（LPS），一种炎症细菌的副产物，进入血液循环;这会导致局部和全身炎症反应。应激还消耗保护性肠道粘膜层，并增加细菌粘附和渗透到肠上皮细胞中，引起肠道炎症。

不同居住条件下心理压力对肠道炎症的加剧作用

DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.001

糖皮质激素治疗结肠炎的效果与心理压力相关

压力会导致炎症性疾病，而心理压力的典型全身介质——儿茶酚胺和糖皮质激素通常被认为具有抗炎作用。由于糖皮质激素受体激动剂泼尼松用于治疗IBD患者结肠炎，糖皮质激素信号传导诱导炎性肠神经胶质细胞和结肠炎恶化尤其令人困惑。

例如，长期压力或地塞米松治疗可能因负反馈抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴而导致肾上腺皮质酮生产不足。然而，急性糖皮质激素受体抑制的有益作用与”肾上腺抑制”不符。或者，糖皮质激素抗炎和促炎作用间的平衡可能是暂时现象。

虽然急性糖皮质激素治疗改善DSS诱导的结肠炎，研究团队还发现持续升高的皮质酮水平有助于eGAPS的出现和产生TNF的单核细胞的积累。同样，临床观察已经证明，只有短期类固醇治疗才能在IBD中产生有益的结果。所以还是要强调了在炎症性疾病的临床管理中考虑患者心理健康的重要性，治疗效果可能因受影响个体的心理状态而异。

因此，心理状态的评估，结合减少压力，焦虑和抑郁的策略，可能是一个强大的和未充分利用的工具，以提高治疗的成功。

久坐不动的生活方式和过度训练

适量运动有助于促进抗炎细菌的生长

适度的运动可以促进有益的肠道细菌，包括产生抗炎性短链脂肪酸（SCFA）的细菌，如梭状芽孢杆菌属、罗氏菌属、毛螺菌属等，从而抑制肠道炎症。相反，久坐不动的生活方式与炎症分子向肠道的渗透增加有关。

然而，运动也并非越多越好。过度的体力活动会增加肠道通透性，对肠道微生物群产生负面影响。如果您患有慢性炎症性疾病或承受严重心理压力，应避免剧烈运动，专注于散步、瑜伽或游泳等温和活动。

昼夜节律紊乱和睡眠不足

昼夜节律是以约24小时为周期的内部生化过程，调节包括肠道健康和炎症在内的多项生理功能。当夜间蓝光照射和不规律睡眠等因素干扰昼夜节律时，会促进炎性肠道细菌生长，减少有益微生物，并增加肠道通透性和脂多糖向体循环的转运。

睡眠不足与昼夜节律紊乱促进炎性细菌增长

睡眠不足与昼夜节律紊乱密切相关，对肠道健康同样有害。仅两个晚上的部分睡眠剥夺就能改变肠道微生物群，增加促炎细菌种类，并加剧IBD的肠道炎症。因此，维持正常昼夜节律和充足睡眠对减少肠道炎症至关重要。

滥用抗生素

临床医生频繁开处抗生素会给患者带来虚假安全感，轻易就开抗生素已成为社会常态，但其对肠道健康的影响往往被低估。大量研究表明，抗生素可能对肠道微生物群产生长期有害影响，并诱导肠道炎症。

抗生素减少肠道菌群的多样性并导致肠道功能紊乱

抗生素会减少肠道共生细菌的多样性和丰度，使埃希氏菌和念珠菌等条件性致病菌过度生长，抗生素还增加了拟杆菌门/厚壁菌门的比率。抗生素对厌氧菌具有特异性，厌氧菌在人体肠道微生物群中占主导地位并发挥重要作用。克林霉素就是一个例子，这是一种相对广谱的抗生素，主要针对厌氧菌。克林霉素对肠道微生物群有很大的负面影响，表现为对病原体定植的抵抗力降低，导致艰难梭菌过度生长导致伪膜性结肠炎的高风险。克林霉素对肠道菌群的其他影响是胃炎和腹泻。正常肠道功能紊乱可导致腹胀和肠痛等症状。

抗生素可能导致长期的生态失调和肠道免疫下降

抗生素处理的微生物组释放岩藻糖和唾液酸等粘膜碳水化合物。这些物质水平的增加有利于机会性病原体鼠伤寒沙门氏菌和艰难梭菌在肠道内的扩张。肠出血性大肠埃希菌也被证明可以获取肠道微生物群从粘蛋白中释放的岩藻糖或唾液酸。

兵器抗生素导致的微生物的变化可以在停止使用抗生素后持续数月或数年。它们的不良影响在婴儿和幼儿中最为明显，他们正在经历肠道微生物群发育的关键时间窗口。

更令人担忧的是，耐药细菌在接触抗生素后会变得更具炎症性。抗生素还会增加肠道通透性，降低肠道天然免疫防御，从而间接促进肠道炎症。

非抗生素药物

除了抗生素会影响肠道微生态外，越来越多的证据表明普通常见药物也会对人体肠道健康产生影响。

胃肠道药物和抗抑郁药物对肠道微生态的影响尤为显著

质子泵抑制剂（PPI）用于治疗胃食管反流病和胃酸反流，通过减少胃酸产生来发挥作用。正常情况下，充足的胃酸能限制环境细菌进入肠道。PPI抑制胃酸产生后，更多细菌得以进入消化道并在小肠中增殖，导致细菌过度生长和肠道炎症，同时竞争资源减少产生抗炎短链脂肪酸的有益细菌生长。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）除了引起便秘和食欲变化外，也会干扰正常的肠道微生物群结构。临床前研究表明氟西汀（百忧解）会抑制乳酸杆菌生长，同时显著增加Alistipes、各种Lachnospiraceae OTU、Lachnoclostridium和Anaerotruncus等菌属的丰度，从而加剧肠道菌群失调。

口服避孕药也会引发肠道炎症。事实上，它们的使用与克罗恩病（IBD的一种亚型）的风险增加有关。

环境毒素

工业界每年开发数千种新化学品，但现有环境化学品已造成的一系列健康危害。

环境毒素也会导致有害细菌增加并引发肠道炎症

肠道炎症是环境毒素暴露的最常见后果之一。双酚A（BPA）广泛存在于塑料水瓶、食品容器、儿童玩具和收银机收据中，通过增加有害肠道细菌和肠道通透性来促进肠道炎症。不含BPA产品中的替代增塑剂同样有害，甚至危害更大。

三氯生是洗手液和个人护理产品中使用的合成抗菌剂，也会加重肠道炎症。草甘膦作为农达除草剂的主要成分，能减少乳酸杆菌并促进耐除草剂大肠杆菌生长，表明其在肠道微生物组中发挥抗生素作用。

03
肠道炎症的后果——慢性疾病

发炎的肠道会显著增加患多种慢性疾病的风险，包括炎症性肠病（IBD）和结肠癌等消化系统疾病，以及自闭症和阿尔茨海默病等神经系统疾病。肠道炎症作为一个关键的病理过程，与这些严重健康问题的发生和发展密切相关。

因此，积极阻止肠道炎症的发生和进展，对于有效预防这些慢性疾病的出现以及成功管理已有慢性疾病的症状和进程都具有至关重要的意义。通过控制肠道炎症，我们能够从根本上降低患病风险，改善整体健康状况。

过敏

促炎细胞因子会刺激诱导过敏性炎症

肠道炎症可能导致季节性过敏。有益和有害肠道微生物失衡会增加肠道促炎细胞因子的释放，这些细胞因子刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞活性，诱导过敏性炎症。生态失调相关的肠道炎症还与特应性皮炎和食物过敏密切相关。

相反，健康的肠道通过释放抗炎短链脂肪酸和调节性T细胞来抑制过敏性致敏，维持免疫平衡。

肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用

doi: 10.3389/fimmu.2018.01584.

自身免疫性疾病

肠道屏障受损在免疫性疾病中发挥重要作用

肠道炎症是自身免疫性疾病发展的先导因素。1型糖尿病患者的循环脂多糖水平更高。Zonulin是肠道屏障受损时释放的蛋白质，自身免疫性疾病患者的Zonulin水平明显高于健康对照组，表明肠漏在自身免疫性疾病中发挥重要作用。

麸质敏感性和慢性应激是肠道炎症的两个主要触发因素，通常在自身免疫疾病发生之前出现。

关节炎

口腔和肠道微生物群发生炎症性改变时，会对关节炎的发生和进展产生重要影响。这些微生物群的改变主要表现为致龋细菌牙龈卟啉单胞菌的异常过度生长，同时伴随着有益细菌数量的显著减少，这种微生物失衡状态与关节炎病情的恶化和进展密切相关。

生态失调引起促炎细胞因子释放，导致关节和肌肉病理性改变

当肠道出现生态失调和肠道屏障功能受损导致肠道渗漏时，会在体内诱导广泛的全身性炎症反应。这种炎症反应会触发多种促炎细胞因子的大量释放，这些细胞因子进入循环系统后会直接作用于肌肉骨骼系统，最终导致关节、肌肉和骨骼组织的退化性改变。

有益的抗炎细菌和短链脂肪酸有助于减轻关节炎

然而，与此形成鲜明对比的是，当肠道中存在充足的抗炎细菌和短链脂肪酸时，这些有益成分已被科学研究证实能够有效减轻关节炎症状的严重程度，并且具有预防和阻止骨质流失的保护作用。

胃肠道疾病

炎症性肠病（IBD）

肠道炎症是炎症性肠病（IBD）的一个关键特征，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。一系列有害的肠道变化，包括生态失调和肠道通透性增加，会促进IBD的进展。

肠易激综合征（IBS）

科学研究已经深入阐明了肥大细胞在肠易激综合征（IBS）发病机制中发挥的关键作用。肥大细胞作为一类重要的免疫细胞，能够释放多种刺激性化合物，其中组胺是最主要的介质之一。这些刺激性化合物的释放会引起肠道组织的炎症反应，而持续存在的低度炎症状态在IBS的病理过程中扮演着至关重要的角色，直接影响着疾病的发生和发展进程。

在临床表现为腹泻为主的IBS或者混合型IBS的患者群体中，自身免疫机制同样可能在肠道炎症的产生和维持过程中发挥重要作用。特别是在这些特定类型的IBS病例中，患者既往经历的食物中毒事件可能会成为一个重要的触发因素。这些食物中毒事件会刺激机体的免疫系统产生异常的免疫反应，最终导致机体产生能够直接损害和攻击胃肠道组织的自身抗体，从而加重肠道的炎症状态和功能紊乱。

长期的肠道炎症会增加结直肠癌风险

结直肠癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率都相当高。大量的科学研究证据清楚地表明，预先存在的胃肠道炎症状态往往在结直肠癌的发生和发展过程中起到先导作用，也就是说肠道炎症通常会在结直肠癌实际形成之前就已经出现。

通过深入的研究分析，科学家们已经成功确定了多种能够引发结直肠癌发生的炎症触发因素。包括各种有害的肠道病原体感染，肠道内负责产生丁酸盐的有益细菌数量处于异常低下的水平，以及长期摄入高度加工和精制的典型西方饮食模式，这些因素都会通过不同的机制促进肠道炎症的发生，进而增加结直肠癌的患病风险。

肠道炎症还会引发憩室炎

憩室炎是一种肠壁刺激，由肠道炎症引发。其特征在于结肠中的生态失调和粪便钙卫蛋白升高，这是当胃肠道中存在活动性炎症时由白细胞释放的蛋白质。

心血管疾病

心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因，药物和手术是传统医疗的基石。然而，越来越多的证据表明肠道和心脏健康之间存在重要联系，肠道靶向治疗可能是未来CVD的治疗方法。

生态失调会促进斑块形成和高血压

肠道内多种炎症过程影响心血管疾病的病程。生态失调通过释放脂多糖和肽聚糖等革兰氏阴性和阳性细菌的炎性细胞壁成分，促进动脉粥样硬化斑块形成和高血压，从而导致心血管疾病。菌群失调还会影响胆汁酸代谢，损害胆固醇和甘油三酯等血脂的排泄。

抑郁和焦虑

最新的科学研究表明，免疫系统在抑郁症和焦虑症的发生和发展过程中起着至关重要的作用。考虑到人类肠道系统拥有约70%的免疫细胞和免疫组织，集中了机体免疫系统的绝大部分功能，因此肠道内发生的炎症反应会对心理健康状态产生显著而深远的影响也就完全不足为奇了。

肠道炎症通过肠-脑轴诱导大脑产生神经炎症反应

肠-脑轴是连接肠道肠神经系统和中枢神经系统之间的一个复杂的双向信号传递网络系统，这个重要的生理网络在介导和调节肠道炎症状态与心理健康水平之间的密切关系方面发挥着关键作用。

当肠道内出现各种炎症刺激时，这些炎症信号会通过肠-脑轴这一重要通道向大脑传送相关信息，从而在大脑组织内诱导产生神经炎症反应，并且显著改变和影响各种神经递质的正常合成和分泌过程。这些深层次生化变化所带来的直接后果就是大脑神经活动模式发生异常改变，最终表现为抑郁症和焦虑症等精神心理疾病的临床症状。

抑郁症和焦虑症患者对抗肠道炎症的能力减弱

这种具有炎症特征的肠-脑轴信号传导异常主要是由肠道微生物群的生态失调状态和肠道屏障功能的严重障碍所触发和维持的，而这两种病理状态在患有抑郁症和焦虑症的患者群体中表现得极为常见和普遍。同时，患有抑郁症和焦虑症的人群还表现出对抗肠道炎症能力的明显降低和减弱，这种抗炎能力的下降主要是由于肠道内具有抗炎作用的短链脂肪酸水平显著降低所导致的。

神经系统疾病

肠道炎症可能是神经退行性疾病的“驱动器”

肠-脑轴在神经退行性疾病中发挥关键作用。肠道炎症被认为是帕金森病的”沉默驱动器”，可在症状出现前持续长达二十年。研究还发现，肠源性炎症反应促进淀粉样蛋白-β斑块沉积，导致阿尔茨海默病中的神经元变性和认知功能障碍。

自闭症、多动症患者菌群多样性减少，存在肠道炎症

神经发育障碍在全球患病率急剧上升；自闭症患病率已达到每59名儿童中有1名，截至2016年，11%的儿童和青少年被诊断为注意力缺陷/多动障碍（ADHD）。小儿急性发作性神经精神综合征（PANS）和链球菌感染相关的小儿自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）是以抽搐和强迫症突然发作为特征的新兴神经发育障碍。

研究表明，生态失调和肠道炎症是这些疾病的共同致病因素。ADHD儿童表现出肠道微生物α多样性降低，即肠道细菌种类减少；而较高的多样性通常与更好的健康结果相关。自闭症谱系儿童和PANS/PANDAS儿童同样表现出生态失调。这些炎症变化改变了肠-脑信号传导，最终导致神经行为缺陷。

骨质疏松

肠道炎症会影响维生素D、钙的吸收

几条证据表明肠道炎症通过破坏骨生成和骨吸收细胞之间的平衡，导致骨量净损失，从而促进骨质疏松症。肠道炎症也会减少对关键的骨骼构建营养素的吸收，包括维生素D，钙和镁。

皮肤健康

肠道及其微生物通过肠-皮肤轴影响皮肤健康

我们已经写了许多关于肠道和皮肤健康之间联系的文章，由肠道-皮肤轴介导。就像肠-脑轴一样，肠-皮肤轴是一个连接肠道及其微生物与皮肤的信号分子网络。

肠道的炎症变化，包括生态失调和肠道通透性增加，与一系列皮肤病有关，包括痤疮、牛皮癣、红斑痤疮和湿疹。

代谢性疾病

肠道炎症和代谢失调之间存在双向加剧作用

代谢综合征、2型糖尿病（T2D）、肥胖症和肠道炎症之间形成了一个复杂而有害的恶性循环机制：血糖调节失调状态和体内过量脂肪组织的积累会显著促进肠道内炎症反应的发生和发展，而肠道炎症状态反过来又会进一步加剧和恶化机体的代谢功能障碍，从而形成一个持续恶化的病理生理过程。

肠道微生态失调会促进胰岛素抵抗和瘦素抵抗

肠道微生物生态系统的失调状态以及循环系统中脂多糖水平的升高共同诱导和促进胰岛素抵抗和瘦素抵抗的发生，而这两种激素抵抗现象正是代谢综合征、2型糖尿病和肥胖症发病机制中的关键病理特征和核心环节。

日常饮食中摄入的非纤维性碳水化合物以及环境中存在的各种致肥胖环境毒素暴露（包括双酚A和多种邻苯二甲酸盐化合物）都会对肠道微生物群落的组成和结构产生显著的改变和影响。这些肠道微生物群落的变化和改变会直接引起肠道组织内炎症反应的激活和维持，并且对代谢功能障碍疾病的发生、发展和进展过程产生重要的推动和影响作用。

肠道菌群受损时会驱动非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种特定的肝脏疾病状态，主要是指在很少饮酒或完全不饮酒的个体中，肝脏组织内出现多余脂肪物质的异常积聚和沉积现象，这种疾病状态与代谢综合征、2型糖尿病（T2D）以及肥胖症等代谢性疾病之间存在着非常密切和重要的关联性。

当肠道微生物群落结构和功能受到损害和破坏时，这种受损的肠道微生物生态系统似乎会成为驱动和促进NAFLD相关炎症反应发生和发展的重要因素和机制。与此相对应的是，各种有益的、针对肠道环境的靶向治疗方法和干预措施，例如通过补充益生菌等方式来调节和改善肠道微生物群落，能够有效地缓解和减轻肝脏组织内的炎症反应以及由此导致的肝脏功能障碍和损害。

04
针对肠道炎症的治疗方法

肠道炎症作为多种慢性疾病的核心病理机制，其有效治疗需要采用多元化、个体化的综合干预策略。当前的治疗方法主要围绕恢复肠道微生物平衡、修复肠道屏障功能、调节免疫反应以及减少促炎因子等核心目标展开。

这些治疗手段包括但不限于营养干预、益生菌和益生元补充、抗炎药物应用、生活方式调整以及新兴的微生物移植疗法等。通过系统性地结合这些不同的治疗模式，能够从多个层面同时作用于肠道炎症的发病机制，从而实现更加全面和持久的治疗效果，最终改善患者的整体健康状况和生活质量。

药物治疗

目前用于治疗慢性肠道炎症的大多数药物要么针对在炎症反应早期阶段（即静息期和血管期）释放的炎症介质，要么针对炎症细胞的招募。

①氨基水杨酸类药物

氨基水杨酸类药物（包括柳氮磺吡啶和5-氨基水杨酸）通过作用于花生四烯酸代谢，抑制前列腺素和白三烯等脂质炎症介质的释放。然而，该类药物还具有其他作用机制，包括清除活性氧、抑制白细胞产生细胞因子、通过芳香烃受体依赖途径诱导调节性T细胞招募，以及与过氧化物酶体增殖物激活受体γ结合。

5-氨基水杨酸用于治疗溃疡性结肠炎，有助于维持病情缓解，但在克罗恩病患者中的应用仍存争议。一项研究显示，5-氨基水杨酸能有效减少乳糜泻患者组织器官型培养中的氧化爆发和炎症，但尚无减少组织炎症的报道。在肠易激综合征患者的研究中，5-氨基水杨酸治疗未能改善症状。

②皮质类固醇

20世纪50年代，皮质类固醇成为治疗IBD的首个药理方法，至今仍能使许多患者获得有效缓解，但其维持缓解的效果尚未得到证实。因此，皮质类固醇用于终止炎症发作和诱导缓解，但不推荐长期使用。

皮质类固醇对所有炎症相关途径的多效性作用解释了其疗效。然而，尽管努力开发更安全、耐受性更好的皮质类固醇，但其使用可能产生显著副作用，包括机会性感染、糖尿病、高血压、静脉血栓栓塞和骨质疏松症。此外，部分患者对皮质类固醇治疗存在抵抗性，必须考虑其他免疫调节方法。

③免疫调节剂

用于治疗肠道炎症的免疫调节剂包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、钙调磷酸酶抑制剂和Janus激酶抑制剂，所有这些药物都旨在降低T淋巴细胞的活化或增殖，并且在减少炎症发作方面非常有效。然而，它们也引起许多不良反应，包括肝损伤、骨髓抑制和传染病。

④生物制剂

许多治疗肠道炎症（特别是IBD）的生物制剂针对细胞因子或整合素。由于TNF-α、IL-12和IL-23在IBD发病机制中的重要作用，抗TNF-α和抗IL-12/23抗体是治疗IBD的主要生物制剂。

抗TNF-α抗体可抑制炎症反应和组织损伤，用于治疗对皮质类固醇无反应的中重度UC或CD患者。通过剂量递增可实现抗TNF-α抗体的长期缓解。然而，高达40%的患者对TNF-α抑制剂无反应，且在开始治疗后仅1年就有20%-45%的患者出现继发性疗效丧失。因此，抗IL-12和抗IL-23在生物制剂初治和既往治疗患者中均有效，常作为二线治疗使用。

整合素通过与组织特异性细胞黏附分子结合介导白细胞归巢，在炎症细胞向炎症组织招募和滞留中起关键作用。抗整合素治疗通过阻断整合素与白细胞内皮细胞黏附分子或上皮细胞表达的E-钙黏蛋白结合发挥作用。抗整合素生物制剂针对黏附分子的α4或β7整合素亚单位。

所有生物制剂对应答者的缓解诱导效果均很好。然而，尽管具有选择性高、特异性强等优点，仍有相当一部分IBD患者出现原发性无应答、继发性应答丧失和治疗不耐受，因此需要其他治疗选择。

微生物群靶向治疗

微生物群失调既是炎症相关肠道病变的常见特征，也是导致长期炎症的早期事件。因此，针对微生物群的治疗是治疗肠道炎症的有前景选择。

微生物干预能够有效改善肠道炎症

基于微生物组的疗法包括饮食干预、益生元补充、单一或多菌株益生菌制剂、噬菌体疗法、粪便微生物群移植（FMT）和微生物组模拟物。多项证据表明针对微生物组的疗法对炎症性肠病、肠易激综合征以及一定程度上的乳糜泻有益。微生物组治疗的作用模式可能是多模态的，涉及直接影响生物膜组成和代谢、控制屏障功能以及影响黏膜免疫。

①微生物群相关修复

多项研究显示益生菌、益生元和后益生元在IBD和IBS患者中的潜在作用。它们安全且耐受性良好，尽管效果有时相当有限。在CD患者中，大多数研究表明益生菌无显著效果，而在UC患者或IBS患者中，对临床症状和缓解有益。

粪菌移植治疗IBD的潜力正被积极研究。在UC患者中，FMT在实现临床缓解方面优于安慰剂，一项关于FMT在IBD患者中疗效的荟萃分析显示，无论CD还是UC，临床缓解率均显著。

②干细胞移植

干细胞作为所有细胞类型的起源，包括上皮细胞，因此用于修复受损肠道组织并恢复功能具有理论依据。在重度难治性克罗恩病患者中，自体造血干细胞移植或同种异体骨髓间充质干细胞治疗均显示出积极效果，约半数患者实现临床缓解。

尽管大多数接受自体造血干细胞移植的患者在术后5年内复发，但80%复发者在再次移植后可重新达到缓解。因此，干细胞移植对CD患者的黏膜修复具有潜力，但其临床应用尚未获批。此外，干细胞移植还可利用自体肠道干细胞，经体外培养和检测后移植，该方法已在动物模型中成功应用，但在人类中的临床条件尚未确定。

③加强屏障功能

屏障功能障碍与肠道炎症密切相关，这种障碍在炎症性肠病、乳糜泻和肠易激综合征患者中均有发现。研究表明，即使炎症消退，屏障功能在之后数周内仍可能受损。清除急性炎症后，屏障功能的恢复是组织修复的关键，涉及黏膜微生物生物膜、黏液层、上皮单层、黏膜免疫系统和神经支配。因此，屏障功能可通过多种方式恢复。一些IBD治疗手段部分通过改善上皮屏障起效，如抗TNF-α治疗对克罗恩病有效。

肠道粘膜表面的解决和修复参与者及介质

Deraison C,et al.Annu Rev Pharmacol Toxicol.2025

临床上，恢复肠道屏障功能主要依赖饮食干预，包括免疫调节营养物、益生菌和微生物代谢产物。局部应用丁酸可改善难治性溃疡性结肠炎患者的屏障功能。新的理论认为，具有细胞功能失常遗传背景者更易发生自身免疫反应，此类细胞对炎症触发因素更为敏感。肠腔内容物常为炎症的主要触发因素，难以完全避免。因此，针对遗传性功能障碍的干预为新型治疗途径。

生活方式改善

①吃营养丰富的未经加工的饮食

营养丰富、未经加工的饮食提供了底物（即，可发酵纤维，多酚和其他营养素），你的肠道细菌需要茁壮成长，创造一个抗炎的肠道生态系统。特别关注益生元食物可以提高你的抗炎SCFA产生细菌的水平。避免非细胞碳水化合物，包括精制面粉产品和工业种子油。

对于患有严重肠道炎症的人，如IBD，自身免疫方案饮食可以提供显著的缓解。

②管理压力

慢性压力确实会损害肠道健康，因此压力管理对于减轻肠道炎症至关重要。冥想有助于调节压力反应，维持肠道屏障功能和炎症平衡。规律锻炼和良好睡眠同样有助于管理压力并支持肠道健康。

③控制合理使用药物

为减少肠道炎症，应谨慎使用抗生素和其他药物。目前对非抗生素药物对肠道健康影响的了解有限，但已有初步担忧。相比之下，抗生素对肠道的负面影响证据充分。如果您正在使用PPI，请谨慎使用，并了解如何通过饮食和生活方式调整来减少或停用抑酸药物。

④尽量限制接触毒素

环境毒素无处不在，但通过以下简单措施可以降低暴露并预防肠道炎症：

-购物时避免使用收据，减少接触。

-选择不锈钢或玻璃水瓶和食物容器，避免塑料制品。

–避免在家中和院子里使用杀虫剂。

这些措施有助于减少环境毒素的累积暴露，促进肠道和整体健康。

05
结语

肠道掌控着全身的健康。从消化吸收到免疫防线，从情绪调节到慢性病预防，你的身体几乎所有系统，都绕不开它的“号令”。一旦肠道炎症悄然来袭，打破屏障和菌群的平衡，导致各种慢性疾病，比如炎症性肠病、结肠癌、糖尿病、哮喘，甚至影响大脑、皮肤和骨骼健康。

不健康饮食（精制碳水、工业油、食品添加剂），还有滥用抗生素、环境毒素、过度压力、久坐、睡眠紊乱、剖腹产及配方喂养、反复肠道感染、甚至是某些常见药物等都会影响肠道炎症。

总之，肠道健康是你和慢病拉开距离的“第一道防线”。面对日常的饮食、作息和环境时，不妨从肠道微生物组学的角度审视：这些是否有利于维持肠道菌群的多样性与稳态？

从丰富多样、天然未加工的饮食入手，善用益生菌和益生元，科学运动，重视深度睡眠，减少压力，限用药物，远离环境毒素，肠道就会回馈你健康的身体和愉悦的心情。而现代医学的营养干预、生物制剂、微生态移植和干细胞等创新治疗，也在不断拓宽肠道炎症的管理边界。

肠道炎症，正走向现代医学的中心，未来，肠道炎症指标将如同血压、血糖一样成为常规监测项目，在疾病症状出现前数年就能识别风险并及时干预。谷禾肠道菌群检测为这一转变提供了强有力的技术支撑，通过分析肠道微生物组成和功能，基于大样本量数据库及最新的算法模型，评估肠道炎症水平。健康管理也正从症状出现后治疗向风险早期识别的根本转变。通过持续的肠道健康监测和精准干预，我们能够预防很多慢性疾病。

面对肠道炎症的复杂病理机制，未来的医疗模式将迎来跨学科融合，整合营养学、微生物学和免疫学等多学科知识，基于个体化检测结果制定多维度干预策略，为患者提供系统化解决方案。

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关于长寿因子(NAD+)你了解多少？——健康益处及如何提高补充效果

谷禾健康

在追求健康与长寿的道路上，NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）近年来成为了科学研究和健康领域的热门话题。补充NAD⁺延缓衰老——仿佛补充了NAD⁺，就健康100岁更进一步。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)，中文简称是氧化性辅酶Ⅰ，是人体内最重要且有趣的分子之一。它参与500多种酶促反应，并在几乎所有主要生物过程中发挥关键调节作用。

NAD⁺在我们体内的能量代谢、信号传递、DNA修复、免疫调节等多个重要生理过程中发挥着关键作用。除此之外，它还在胰岛素敏感性的提高、肌肉体能的提升、血流状态的促进、神经功能的调节及持肠道稳态等方面可能有益处。但最重要的是，它会影响细胞凋亡及人体衰老。

科学研究证实，一种名为「Sirtuins」的蛋白家族，或许能让人体寿命延长。Sirtuins的主要功能是去乙酰化蛋白质，这是一种重要的蛋白质修饰过程。通过去乙酰化，Sirtuins可以维持蛋白质的功能和稳定性，在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用。而NAD⁺是Sirtuins发挥作用的唯一底物——就像只有特定形状的钥匙能打开保险箱，人体内没有任何其他物质可以替代NAD⁺激活 Sirtuins。NAD⁺水平降低与几种衰老相关疾病有关。

因此，越来越多的人开始选择通过摄入NAD⁺的前体物质，如酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺核苷(NR)等，希望借此来补充体内的NAD⁺水平，以实现延缓衰老、提升健康的目标。然而，你有没有想过：你吃进去的NMN，真的被身体用上了吗？

就在前不久，权威期刊《Science Advances》发布了一项颠覆性研究：哈佛医学院团队发现，口服NMN和NR并不能直接转化为NAD⁺，它们必须经过肠道菌群的“加工”，先转化为烟酸类代谢物，再通过肠肝循环，最终在肝脏中生成NAD⁺。

因此，我们需要重新审视NAD⁺补充剂，如何确保补充效果，不再单纯关注前体物质的含量，而是采用综合方法，同时搭配科学的生活方式和精准的营养平衡，实现真正有效的健康老龄化。本文将带你详细认识烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)是什么、对身体的多重影响，以及究竟该如何正确地补充NAD⁺以延缓衰老并改善健康。

01
什么是NAD⁺及其生理作用和健康益处？

NAD⁺(Nicotinamide adenine dinucleotide)中文全称“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸”，简称辅酶I。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）是体内最关键的分子之一，它是500多种酶促反应所必需的，并且在几乎所有主要生物过程的调节中起着关键作用。例如在糖酵解、糖异生、三羧酸循环及呼吸链中发挥着不可替代的作用。

▸ NAD⁺的历史

NAD于1906年首次被描述为增强酒精发酵的细胞成分。然后，在1936年，证明了氧化还原反应需要 NAD。并巩固了命名法：“NAD”是指与电荷无关的化学主链，“NAD⁺”和“NADH”分别是指氧化和还原形式。

1963 年，发现NAD⁺是聚ADP-核糖添加到蛋白质上的共底物，这一突破揭示了 PARP（多聚 ADP-核糖聚合酶）家族的功能。PARP涉及DNA修复和基因表达等多种细胞过程。

1990年，酵母研究发现 sirtuins 可延长寿命。SIR2 基因的上调能延长酵母的复制寿命，减少DNA损伤。Sir2 能调控基因沉默，随着细胞老化重新定位，防止 DNA 损伤积累。后来证实 Sir2 具有 NAD 依赖性的组蛋白去乙酰酶活性，哺乳动物的 sirtuins（SIRT1-7）也在衰老、长寿和应激反应中发挥重要作用。

注：Sirtuins被称为“长寿蛋白”，Sirtuins可以维持蛋白质的功能和稳定性，并参与多种细胞过程，如DNA修复、基因沉默、细胞周期调控和代谢调节等。

1999年发现哺乳动物 sirtuins 代谢 NAD⁺，并有研究证实，NAD⁺是Sirtuins发挥功能的唯一底物。2013年哈佛医学院大卫·辛克莱尔团队揭示了NAD⁺ 与衰老之间存在密切关联。

▸ NAD⁺的生理功能

NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是细胞代谢的核心分子，具备以下主要功能：

NAD⁺的生理功能

Rajman L,et al.Cell Metab.2018

①能量代谢中的核心因子

NAD⁺在细胞能量生成中至关重要。它是细胞内最基本的氢受体与供体之一，在糖酵解、三羧酸循环和脂肪酸氧化等代谢通路中担任电子载体，催化底物的氧化还原反应，将能量储存在ATP分子中。

调节NAD⁺/NADH比率，这对维持线粒体功能和能量代谢至关重要。

②信号分子功能

NAD⁺不仅是代谢底物，更是许多关键酶类的必需共底物，主导细胞重要信号和修复通路：

去乙酰化酶（Sirtuins, SIRTs）：NAD⁺依赖性去乙酰化酶，调控基因表达、代谢、细胞生长和寿命，参与衰老及抗逆境反应。

聚ADP核糖聚合酶（PARPs）：NAD⁺为PARPs介导的DNA修复提供必需底物，维护基因组稳定。PARPs过度激活会消耗NAD⁺，诱发细胞凋亡。

CD38/CD157与钙信号：调节胞内钙信号，影响免疫细胞功能、代谢和衰老。

③细胞功能调节

NAD⁺具有广泛的细胞调节能力，包括:

-酶调节

-基因表达控制

-DNA修复

-细胞周期调节

-钙信号传导

-表观遗传重塑

NAD⁺代谢控制着广泛的生物过程

Navarro MN, et al.Br J Pharmacol.2022

④免疫系统调节

NAD⁺还能够调节免疫细胞功能

-控制T细胞存活、激活和分化

-调节巨噬细胞激活状态

-影响炎症反应的强度和持续时间

-参与免疫细胞的代谢重编程

具体机制

-通过ART2和P2X7受体调节T细胞凋亡

-通过SIRT1调节Treg/Th17平衡

-调节炎症因子产生（如TNF-α、IL-1β）

-影响免疫细胞的钙离子动员

⑤抗炎和抗衰老

NAD⁺通过调控PARPs、sirtuins和CD38等影响炎症因子的产生，对慢性炎症及炎症性衰老具有调节作用。

抗炎作用

-抑制NF-κB信号通路

-调节炎症小体组装

-减少促炎细胞因子分泌

抗衰老功能

-维持线粒体功能

-促进DNA修复

-调节细胞衰老过程

-对抗氧化应激

⑥影响细胞凋亡及人体衰老

NAD⁺作为DNA修复反应（如单链断裂修复和碱基切除修复）的必需辅因子，保障基因组稳定；NAD⁺枯竭则易导致基因损伤积累、细胞衰老乃至不同类型的细胞死亡（包括凋亡和坏死）。

并且随着年龄增长，NAD⁺水平普遍下降，被认为是组织功能衰退、代谢紊乱和多种年龄相关慢病（阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、心血管病）发生的重要基础。

补充NAD+前体如NR和NMN可显著延缓衰老相关病理，改善线粒体功能、胰岛素敏感性和神经保护。并通过提升ATP生成、减少炎症及促进肌纤维类型转变来逆转与年龄相关的肌肉损害。

⑦调节代谢稳态和疾病防治

糖脂代谢：NAD⁺维持肝脏、脂肪组织和胰岛功能，对糖尿病和脂肪肝等代谢病防治至关重要。

心脑血管保护：NAD⁺通过抗炎、抗纤维化和抗氧化，减少内皮功能障碍、降低动脉僵硬度、保护心脏免受缺血性损伤。

Kane AE,et al.Circ Res.2018

神经保护：保护神经元免受退行性变化、改善认知功能、减轻神经退行性疾病症状、保护视网膜功能。

肿瘤治疗：NAD⁺代谢重编程调控癌细胞增殖和凋亡，是肿瘤治疗的重要潜在靶点。降低肿瘤组织的NAD⁺水平可削弱其DNA修复能力，提高对化疗药物的敏感性，目前已有多种PARP1和NAMPT抑制剂用于此目的并在临床测试。另一方面，提升NAD⁺水平可增强线粒体功能、下调糖酵解和抑制肿瘤生长。

⑧维护肠道稳态

NAD⁺代谢，特别是sirtuins和PARP-1等NAD⁺依赖性酶，以及与NAD⁺合成相关的酶如NAMPT，在维持肠道稳态、调控炎症反应和肠道上皮修复中发挥关键作用。

补充NAD⁺前体或激活sirtuins可改善肠道屏障功能，减轻结肠炎和相关炎症，但NAD⁺代谢的失衡，如NAMPT过度激活，也可能推动肠道炎症和肿瘤发生。因此，精准调控NAD⁺通路有望成为IBD及相关疾病的潜在治疗策略。

▸ 缺乏NAD的危害

NAD具有多种重要生理功能，那么其含量过低是否会有什么影响呢？糙皮病由缺乏烟酸导致NAD⁺和NADP⁺水平降低所致，表现为皮炎、腹泻和痴呆。近年来的研究还表明，低NAD⁺水平不仅与代谢和神经退行性疾病相关，还与啮齿动物和人类的衰老密切相关。

NAD⁺过低可能导致以下危害：

①加速衰老与寿命缩短

NAD⁺水平与生理健康、组织再生、干细胞功能密切相关。其稳步下降是衰老及相关功能障碍、寿命缩短的一个主因。

动物实验及部分临床证据显示，提升NAD⁺水平有望逆转部分衰老表型、延缓功能衰退。

②导致能量与代谢障碍

NAD⁺作为能量代谢（氧化磷酸化和糖酵解）核心辅因子，缺乏会导致ATP生成受损、细胞生长活性下降。坏死与细胞凋亡易发，组织损伤修复能力减弱。这可能是影响衰老的重要因素之一。

③基因组稳定性与DNA修复障碍

NAD⁺是PARP依赖性DNA修复所需底物，含量降低会削弱DNA修复能力，增加基因突变、癌变风险。

某些神经退行性疾病、衰老相关病变、肿瘤发生与此机制密切相关。

④炎症反应与免疫失调

NAD⁺不足可导致SIRT家族（NAD⁺依赖去乙酰酶）活性下降，削弱炎症抑制、细胞自噬、抗氧化等调控能力，促进慢性低度炎症和免疫失衡。

⑤肠道及其他器官功能障碍

NAD⁺对肠道上皮和干细胞修复、免疫屏障维持至关重要，缺乏时屏障功能显著下降，易导致肠道炎症（如IBD）、癌症风险上升。

NAD⁺缺乏影响神经元代谢和生存，促进神经退行性变化，如阿尔茨海默病、帕金森病和脑缺血等病理过程。

其他器官如肝脏、肾脏、心脏等NAD⁺相关信号异常，也会带来代谢紊乱、器官衰竭等问题。

NAD⁺含量降低，既是衰老及多种慢性疾病的重要机制，也是细胞功能紊乱、机体易感多种病理状态的根本驱动力。其危害涵盖能量代谢、基因组稳定、免疫炎症、神经健康及器官功能等多个层面。

▸ NAD⁺含量降低的原因

①衰老相关下降

随着年龄增长，所有物种（从酵母到人类）的NAD⁺水平都会自然稳步下降。原因包括：

-NAD⁺生物合成酶（如NAMPT、QPRT）的表达下调，NAD⁺新生途径能力减弱。

-消耗NAD⁺的酶如PARP-1、CD38等的活性升高，尤其是在DNA损伤积累和慢性炎症环境下。

②环境与代谢应激

-长期热量摄入过多、缺乏运动、代谢紊乱（如糖尿病、脂肪肝）等均可抑制NAD⁺合成或加速其分解。

-毒素、病原体、自由基等导致DNA损伤，促使PARP类酶大量消耗NAD⁺于DNA修复过程中。

–线粒体功能与能量代谢紊乱，导致NAD⁺循环效率下降，并诱发假缺氧状态；

–慢性炎症、免疫激活等病理状态也促进NAD⁺持续消耗。

③疾病和遗传因素

一些遗传代谢缺陷（如烟酸缺乏导致糙皮病）或酶功能异常影响NAD⁺合成/再生。

慢性免疫激活和自身免疫性疾病中，相关信号分子的上调可增加NAD⁺消耗。

02
NAD⁺的合成代谢及常用的补充方式

随着人们对健康与长寿的关注不断提升，NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）逐渐成为科学研究和健康领域中的焦点，越来越多的研究人员和健康专家开始关注其在维持生命活力和促进健康方面的重要作用。

因此，深入了解NAD⁺的合成与代谢过程，对于我们科学把握其补充方式、提升健康水平以及实现延缓衰老的目标都极为重要。

▸ NAD⁺的合成

NAD⁺在哺乳动物中以四种主要方式合成：1.从头合成途径、2.挽救途径、3.烟酰胺核糖(NR)激酶途径和4.Preiss-Handler 途径。

▸ 从头合成途径

NAD⁺的从头合成以色氨酸为起点，主要在肝脏进行，过程受多种酶调控。喹啉酸磷酸核糖转移酶和吲哚胺2,3-双加氧酶或色氨酸2,3-双加氧酶催化关键反应。

吲哚胺 2,3-双加氧酶可被促炎介质（如干扰素、肿瘤坏死因子和脂多糖）激活，而色氨酸 2,3-双加氧酶可被压力荷尔蒙诱导，包括皮质醇、雌激素和催乳素。喹啉酸磷酸核糖转移酶催化喹啉酸从色氨酸转化为烟酸单核苷酸，随后转化为NAD⁺。

▸ 挽救途径

大多数组织通过挽救途径利用烟酰胺（NAM）合成NAD⁺。NAM 首先在关键限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的催化下转化为烟酰胺单核苷酸(NMN)，然后NMN通过烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶(NMNAT)转化为NAD⁺。

NAMPT存在于细胞内和细胞外亚型中，分别称为 iNAMPT和eNAMPT 。NMNAT有三种亚型：NMNAT1位于细胞核中，NMNAT2 位于高尔基体和神经元轴突中，NMNAT3位于线粒体中。

▸ 烟酰胺核糖(NR)途径

NAD⁺也可以通过烟酰胺核糖(NR)激酶途径从NR产生，以NMN为中间体。在细胞中，NR也可以通过嘌呤核苷磷酸化酶转化为烟酰胺，然后可以通过挽救途径转化为NAD⁺。

▸ Preiss-Handler途径

此外，烟酸(NA)（也称维生素B3）可通过Preiss-Handler途径生成NAD⁺，其中烟酸单核苷酸是关键中间体。相比之下，合成等量NAD⁺所需的色氨酸远多于NA，说明色氨酸合成NAD⁺效率较低。

▸ NAD⁺的代谢

▸ NAD⁺代谢可生成Ca²⁺动员信号分子

NAD⁺是多种代谢途径和细胞过程的关键代谢物和辅酶。CD38和CD157(BST1)是裂解NAD⁺生成NAM和腺苷二磷酸糖（ADPR）的糖水解酶，CD38还能将环状ADPR（cADPR）水解成ADPR。此外，这两种酶也作为ADP-核糖基环化酶，催化NAD⁺水解生成NAM和cADPR，而cADPR是许多细胞中活跃的Ca²⁺动员信号分子。

两种反应都会产生NAM，NAM可通过补救途径快速再生为NAD⁺。CD38广泛表达，CD157则主要分布于淋巴组织和肠道。这些酶与能量代谢、细胞粘附和免疫反应密切相关，并与帕金森病、卵巢癌和白血病等疾病有关。

▸ CD38是哺乳动物中NAD⁺的主要消耗酶

研究显示，缺乏CD38或用CD38抑制剂芹菜素处理的小鼠体内NAD⁺水平提高约50%，而衰老过程中多种组织的CD38蛋白水平升高，NAD⁺则下降。

32月龄野生型小鼠的NAD⁺仅为年轻小鼠的一半，而CD38敲除小鼠能维持NAD⁺水平，并抵抗高脂饮食引发的肝脂肪变性和葡萄糖耐受不良。相反，CD38过表达小鼠NAD⁺水平降低，线粒体功能受损，耗氧量下降，乳酸产生增加。

三大类NAD⁺消耗酶

doi: 10.1038/s41580-020-00313-x.

▸ NAD⁺在糖酵解和线粒体中发挥重要作用

在糖酵解中，NAD⁺被利用生成NADH，后者通过苹果酸/天冬氨酸和甘油醛3-磷酸穿梭转移到线粒体。线粒体内，苹果酸/天冬氨酸穿梭带来的NADH在电子传递链复合物I被氧化，甘油醛3-磷酸穿梭产生的FADH2则在复合物II被氧化。

线粒体中的NAD⁺被SIRT3-SIRT5消耗生成NAM。目前尚不明确NAM能否转化为NMN或在线粒体内再生为NAD+，或其他前体是否可跨膜促进NAD⁺合成。核内NAD+池可能通过核孔与胞质池平衡。

NAD⁺的生物合成及代谢

doi: 10.1038/s41580-020-00313-x.

a.烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)生物合成途径；b.不同亚细胞区室中的NAD⁺代谢。

▸ NAD⁺减少与神经元损伤相关

SARM1是一种新发现的NAD⁺切割酶，主要存在于神经元等细胞，是首个依赖TIR结构域活性的NAD⁺消耗酶。TIR结构域此前仅被认为是蛋白互作结构域，如今被证实具有酶活性。神经元损伤时，SARM1通过TIR结构域将胞质NAD⁺分解为ADPR、cADPR和NAM，启动细胞破坏，耗尽NAD⁺并引发轴突变性。

过表达NAMPT或NMNAT、补充NR可阻断这一过程。敲除SARM1能挽救NMNAT2缺陷小鼠的神经元异常和胚胎致死，说明SARM1在胚胎发育期也消耗NAD⁺。因此，SARM1是治疗急性神经损伤及神经退行性疾病的潜在靶点。

▸ 生活中常用的NAD⁺补充剂

NAD⁺水平会随着年龄的增长而逐步降低，或者在代谢失调和某些疾病的影响下出现明显下降。NAD⁺作为细胞内重要的辅酶，其含量减少会影响多项生理功能，甚至加速衰老进程。

这时就需要通过外部干预手段进行补充，当前，最常用和有效的方法是直接补充NAD⁺的前体物质。

▸ 常见NAD⁺前体有：

•烟酰胺单核苷酸（NMN）：作为NAD⁺的直接前体，服用后可迅速在组织中提升NAD⁺水平（多项动物和人体初步实验得到支持）。

烟酰胺核糖（NR）：作为新兴的NAD⁺前体，其生物利用度高，能显著提升多种组织中的NAD⁺浓度。

烟酸（NA）：可通过饮食或口服补剂补充，也参与NAD⁺的合成，适合因烟酸缺乏导致的NAD⁺不足。

烟酰胺（NAM）：是烟酸的酰胺化合物，通过补充可有效提高NAD⁺水平。

口服NAD⁺前体提高NAD⁺水平

Niño-Narvión J,et al.Nutrients.2023

然而，补充NAD⁺前体虽然是一种常见且有效的提升NAD⁺水平的方法，但在实际应用过程中依然面临许多问题。例如，不同的给药方式会对前体的吸收效率产生显著影响。此外，消化系统的状态以及肠道微生物群的组成，也会影响这些前体在体内的转运与利用。

因此，在考虑NAD⁺补充时，需要同时关注服用方法和个体肠道环境的差异。关于这些因素具体如何影响NAD⁺前体的吸收和代谢，我们将在下一章中进行更为详细的阐述与讨论。

03
肠道微生物群对NAD⁺补充剂吸收的影响

人们通常通过口服给药补充NAD⁺前体，上文已经提到，烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖（NR）是最常用的补充剂。但需要注意的是，口服后，只有少量NMN和NR能直接被小肠吸收！

▸ 补充NAD⁺前体后的吸收过程

为了揭示口服NMN和NR的代谢途径，研究人员在单次口服NMN和NR后进行了时间过程NAD代谢组分析。

▸ 一部分NMN和NR可被小肠吸收，但数量有限

NMN管饲法在15分钟时显著增加小肠中的NMN水平。此外，口服NR灌胃NMN的升高远低于口服 NMN 的NMN增加（约 25 倍）。这些结果表明，在口服过程中，一定量的NMN被小肠直接吸收。此外，与 NR 给药相比，NMN 给药对 NR 水平的增加略有延迟。

口服灌胃NMN后小肠NR水平升高表明NMN迅速去磷酸化成为NR。还测量了脱酰胺的NAD代谢组，包括烟酸腺嘌呤二核苷酸(NAAD)和NAMN。我们发现 NAAD 和 NAMN 在较小的时间点 (180和360分钟)显著增加。小肠中的NAD水平分别在施用NMN和NR后15至30分钟达到峰值。这些结果表明，小肠中NAD的合成主要来自通过补救途径直接吸收的NMN和NR。

▸ 口服NMN和NR无法直接提升骨骼肌NAD水平

口服NAD前体经肝脏后分布到外周器官，其中骨骼肌是重要靶点，但其NAD合成主要依赖挽救途径。研究发现，NR和NMN给药后骨骼肌NAD提升有限，远低于肝脏，且大部分口服NR和NMN在到达肝脏前已转化为NAM和NA。

进一步的代谢组分析显示，NR和NMN给药后骨骼肌中NAD水平仅小幅上升，前体NMN和NR在60分钟内恢复基线，而NAM及相关脱酰胺代谢物则缓慢积累。骨骼肌中脱酰胺前体（如NAAD、NAMN和NA）水平较低，表明并非主要NAD来源。

（A）用 NMN 和 NR 管饲的小鼠肌肉 NAD⁺ 代谢组的时间过程分析；（B）口服 [m + 6] NR 后 3 小时的小鼠肌肉 NAD⁺代谢组；（C）口服 [m + 8] NMN 后 3 小时小鼠的肌肉 NAD⁺ 代谢组。

▸ 肠道微生物群参与NAD⁺的合成代谢

补充NAD⁺前体物质时，这些物质首先需要经过肠道，而肠道中分布着种类繁多、数量庞大的微生物群。当烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖（NR）等NAD⁺前体进入体内，经过肠道时，必然会与这些丰富的微生物群发生接触与相互作用。在这一过程中，肠道微生物对NMN和NR等前体的吸收、分解及转化产生潜在影响。

▸ 肠道微生物群能积极转化和利用NAD⁺前体

大量研究表明，肠道微生物群不仅仅是被动的环境成分，而是在NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的合成及代谢过程中发挥着积极的调控作用。正因为如此，对于NAD⁺前体物质的补充效果及其生物利用率，肠道微生物群的作用不可忽视。

注：微生物与哺乳动物在NAD⁺代谢上存在显著差异。例如，流感嗜血杆菌缺乏新生途径基因，而Cytophaga hutchinsonii则具备由色氨酸驱动的从头合成基因；部分真菌如光滑念珠菌也可能缺乏该途径。大肠杆菌和酿酒酵母则含有烟酰胺酶，可将NAM转化为NA参与Preiss-Handler途径。同时，一些细菌还能通过L-天冬氨酸合成NAD⁺。

肠道微生物群拥有独特的NAD代谢途径，有助于提升宿主补充NAD前体后的代谢能力。与肝脏不同，肠道菌群通过NaMNAT和NADS等关键酶，利用特定从头合成途径将NAD前体转化为NAD。梭杆菌属、厚壁菌门和变形杆菌均可通过此途径合成NAD，其中部分厚壁菌门还具备替代合成路径，能将喹啉酸转化为NaMN，并进一步生成NAD。

哺乳动物细胞和肠道微生物中的NAD⁺代谢途径

doi: 10.1016/j.aninu.2022.06.009.

此外，微生物对NAM、NA和NR等NAD前体的利用在NAD合成中也十分重要。只有放线菌门、厚壁菌门和变形杆菌能摄取NAM和NA，而NR的利用则限于厚壁菌门和变形菌门。

▸ 肠道微生物群合成了肝脏的大部分NAD⁺

研究表明，肠道微生物群广泛参与宿主NAD⁺代谢。大多数细菌具有将NAM转化为NA的NAM脱酰胺酶，而哺乳动物并无同源酶。肠道菌群将NAM转化为NA，对于口服NAD⁺前体转化为NAD⁺至关重要。

例如大肠杆菌和酿酒酵母中存在同源烟酰胺酶。烟酰胺脱酰胺酶(PncA)能将NAM转化为NA，从而激活Preiss-Handler通路。不同微生物和真核生物的NAM再生途径存在差异。

肠道微生物群利用PncA合成的NAD脱酰胺代谢物为肝脏NAD供应提供了主要来源。研究发现，肠道菌群与宿主的NA合成途径可以绕过肠道挽救途径，显示宿主与肠道菌群在NAD前体共享中的双向互动。

NAD的代谢及与肠道菌群和宿主的相互作用

Lu X,et al.iScience. 2024

肠道微生物还能提升宿主对NAMPT抑制剂的抵抗力，脱酰胺NAD前体可逆转NAMPT抑制导致的NAD和能量下降，突出Preiss-Handler途径在肝脏NAD合成中的重要性。此外，大肠杆菌中pncA基因的过表达会影响肝脏NAD代谢，优化后在哺乳动物体内表达可使NAD水平显著提升，甚至比正常饮食高约5倍。而常用的NAD前体NR和NMN由于肝细胞吸收有限，仅能使肝脏NAD水平增加1.5到2倍。

▸肠道菌群紊乱或多样性降低时，补充NAD前体效果有限

肠道菌群紊乱或多样性降低时，单独通过NR补充并不能显著提升肝脏NAD水平，这反映了肠道菌群在NR吸收和肝脏NAD提升中的重要作用。尤其是高烟酰胺脱酰胺酶（PncA）基因表达的肠道菌群能显著增加肝脏NAD水平。

▸ 连接NAD⁺和肠道微生物群的机制

• 代谢相互依赖

肠道微生物群通过利用宿主来源的烟酰胺合成NAD⁺，在这个过程中还会生成烟酸，烟酸随后又被宿主吸收并用于自身NAD⁺的生物合成。这样一来，宿主提供烟酰胺，微生物将其代谢为NAD⁺和烟酸，烟酸又返回到宿主体内被再次利用，形成了一个在宿主和微生物之间循环的NAD⁺前体交换系统。

这种循环不仅促进了双方的代谢活动，还体现了宿主与微生物之间密切的共生关系，是NAD⁺前体在二者间持续流动与利用的重要机制。

• 微生物酶

细菌酶如烟酰胺酶（PncA）能够将烟酰胺转化为烟酸，这一过程在微生物中起着关键作用。通过这一转化，微生物为宿主提供了烟酸，使宿主能够通过另一种替代的NAD⁺合成途径来补充NAD⁺。这种微生物介导的烟酰胺向烟酸的变化，为宿主拓宽了NAD⁺的代谢来源，还对宿主整体的代谢健康产生影响。

• 肠道微生物群的代谢物是NAD⁺的调节因子

研究发现，肠道微生物产生的二氢蝶酸、苯丙酮酸、吲哚-3-丙酸、苯乳酸、全反式维甲酸，以及多种脱氧、甲基和环核苷酸，是调节NAD⁺代谢的重要因子。进一步分析发现，共生埃希菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属和乳酸杆菌属与NAD⁺产生等抗衰老代谢物相关。

• 微生物直接分泌

某些肠道细菌在宿主NAD⁺代谢中发挥着重要作用。例如，青春双歧杆菌能够产生代谢产物烟酸，这种烟酸在进入宿主机体后有助于恢复和提升肌肉中的NAD⁺水平。此外，还有一种名为ASTB Qing110的肠道细菌，可以直接分泌NAD⁺这一关键分子，为宿主补充NAD⁺。

04
NAD⁺对肠道微生物群及肠道健康的影响

NAD⁺与肠道菌群之间存在着密切的双向作用关系。一方面，肠道微生物群可以通过多种机制调节体内NAD⁺的生物利用度，对NAD⁺的代谢和供应起着调控作用。当肠道微生物群的结构或功能发生变化时，这种变化会进一步影响NAD⁺的生成与利用，可能导致体内NAD⁺的合成和使用减少，进而影响机体的代谢平衡。

另一方面，NAD⁺本身的含量和状态同样会反馈性地影响肠道微生物群的多样性和组成，甚至对整个肠道的健康状况产生一定的作用。这种相互影响表明，维持NAD⁺和肠道菌群之间的平衡对于机体健康和肠道环境的稳定具有重要意义。

NAD⁺主要通过以下方式影响肠道微生物：

▸ NAD⁺影响肠道微生物的代谢活动

▸ NAD⁺影响微生物的能量生成

NAD⁺作为微生物代谢所必需的酶辅因子、底物或氧化还原因子，可以直接影响肠道微生物的代谢，是微生物能量代谢的重要组成部分。NAD⁺作为如磷酸甘油醛脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、3-羟酰基辅酶A脱氢酶、苹果酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶和乳酸脱氢酶等能量代谢关键酶的辅因子，是细胞ATP产生的重要保障，因此提高NAD⁺有助于增强微生物能量生成。

▸ 影响长双歧杆菌等肠道微生物的繁殖

此外，以NAD⁺为底物的酶分子对于微生物的生存和繁殖至关重要。一些细菌具有NAD⁺依赖性DNA连接酶，它们在 DNA 复制、修复和重组中起关键作用。

在肠道中，长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌可以通过使用 SIRT2（一种NAD⁺依赖性酶）催化蛋白质/组蛋白脱乙酰化，从而响应氧化应激。据报道，SIRT2 是酵母寿命的关键组成部分。此外，酿酒酵母中的多个硫胺素基因通过NAD⁺依赖性组蛋白脱乙酰酶Hst1和SIRT2受细胞内NAD⁺浓度的调节。

▸ NAD⁺影响肠道微生物群的组成

在高脂饮食诱导的大鼠中补充烟酰胺核糖(NAD前体)不仅改善了多项结果，还重塑了盲肠和结肠的微生物群结构。NR处理组在第4、8和12周均表现出α多样性提升，并通过促进丹毒菌科和瘤胃球菌科的持续增殖调节粪便菌群，同时Prevotellaceae在下消化道中的相对丰度也显著上升。

此外，NAD依赖性组蛋白脱乙酰酶SIRT1是调控肠道微生物群、上皮生物学和炎症的核心酶。肠道特异性SIRT1缺失小鼠表现出潘氏细胞和杯状细胞数量增加，并伴有肠道菌群重塑，这可能是NAD与肠道微生物群关联的关键环节。

▸ NAD⁺影响对病原菌的抵抗力

此外，提升NAD⁺水平可通过调节宿主免疫和代谢间接影响肠道菌群。

NAD⁺可以激活 SIRT1，SIRT1 介导对结核分枝杆菌感染的抵抗力。研究表明CD38缺陷小鼠更容易受到细菌感染。此外，补充NAM（NAD⁺的前体），已被证明可以增加宿主对金黄色葡萄球菌的抵抗，从而限制金黄色葡萄球菌的感染。因此，推测增强NAD⁺可以防止病原菌在肠道中的定植。

▸ 抑制有害菌增长

β-NAD是结肠的重要抑制性神经递质，能调节结肠运动，对肠道微生物发酵具有关键作用。此外，NAD⁺通过影响宿主胆汁酸的合成间接调节肠道微生物群。内质网合成胆固醇需NADH和NADPH作为电子供体，肝脏将胆固醇转化为胆汁酸，有助于脂肪和脂溶性营养素的吸收和代谢。

此外，分泌到肠道中的胆汁酸在破坏细菌细胞膜时也可以具有抗菌作用，从而抑制病原菌的增殖。相反，胆汁流动受阻会导致有害细菌在肠道中增殖。

▸ NAD⁺缺陷状态下的肠道炎症和菌群失调

NAD⁺缺乏状态可能导致包括肠道炎症和胃肠道功能受损（即IBD）的体征，并且出现有益共生菌与机会性病原体之间的不平衡。

▸ NAD缺乏对肠道屏障和炎症的影响

损害肠道屏障功能

NAD⁺在维持肠上皮细胞（IEC）能量代谢和屏障完整性中至关重要。NAD⁺缺乏导致上皮能量供应不足，使肠上皮通透性增加，易造成细菌和毒素穿透肠壁，引发局部和系统性炎症。

促发和加重肠道炎症
NAD⁺水平低下时，促炎信号（如NF-κB、IL-6、TNF-α等）激活，抗炎反应受阻，促使炎症细胞大量浸润肠道组织，加剧肠黏膜损伤和慢性炎症（如炎症性肠病）。

影响SIRT1等NAD⁺依赖酶活性
NAD⁺是SIRT1等一系列去乙酰化酶和PARP等修复酶的必需因子。NAD+缺乏导致这些关键酶活力下降，进一步削弱DNA修复、抗氧化和抗炎机制，使肠道对损伤和感染的易感性升高。

NAD⁺对宿主及肠道菌群的调节作用

doi: 10.1016/j.aninu.2022.06.009.

▸ NAD缺乏与肠道菌群失调

微生物群多样性下降

NAD⁺水平降低时，肠道内群落多样性和益生菌丰度减少，病原菌和条件致病菌增多。例如，乳酸杆菌等有益菌减少，肠杆菌科等致病菌升高，加剧肠道稳态失衡。

代谢产物的变化
肠道短链脂肪酸（SCFAs）、多酚代谢等微生物代谢产物减少，次级胆汁酸、氨等增加，削弱肠道抗炎能力，促进炎症环境。

加剧菌群紊乱-炎症正反馈
NAD⁺缺乏促进炎症，炎症又会进一步恶化菌群结构（如促进益生菌流失、促炎菌扩增），形成炎症-菌群失调的恶性循环，加重疾病进展。

▸ 实验与临床证据

动物实验

文献总结多项小鼠和大鼠模型的实验证据——饮食缺乏NAD⁺前体组出现更明显的肠道炎症、肠屏障破坏及致病菌增殖，补充NAD⁺前体可逆转上述现象。

人群研究
临床观察发现，炎症性肠病、慢性结肠炎等患者NAD⁺水平通常较低，且菌群多样性、功能均受损。

▸ 通过补充NAD⁺改善肠道健康

NAD⁺缺乏可能由营养不足、代谢异常、年龄相关疾病和免疫调节失衡引起，并与包括肠道在内的多系统不良结局有关。补充NAD⁺前体可提升组织NAD⁺水平，改善其缺乏引发的病理生理问题。

▸ 补充NAD⁺有助于缓解肠道炎症

鉴于NAD⁺增加方法在不同系统中具有良好的免疫调节和抗炎特性，通过增加NAD⁺前体的摄入量来提高NAD⁺的可用性可以被视为对抗肠道疾病的治疗策略。大多数研究表明，增加NAD⁺的疗法对肠道炎症有有益影响。

补充NAD⁺前体可直接或间接抑制肠道炎症的发展。其直接作用包括利用NA激活GPR109a或通过SIRT1抑制NFκB，均已被验证。同时，部分NAD⁺前体还能通过调节肠道菌群，间接发挥抗炎保护作用。

摄入的NAD⁺前体被细菌利用以合成NAD⁺，这是许多菌种（尤其是厚壁菌门和放线菌门）生长和代谢的关键。此外，NAD⁺前体可调节肠道菌群，影响次级胆汁酸和短链脂肪酸（SCFA）的合成，对宿主健康有积极作用。因此，提升NAD⁺水平有助于促进有益菌生长，并通过多种机制抵抗有害菌。

小结

不同NAD⁺前体可调节肠道生理并具有治疗肠道炎症的潜力。NAD⁺能够通过多种机制改善肠道炎症，增加NAD⁺成为潜在的治疗策略。数据显示，NAD⁺前体有助于通过调节肠道菌群部分恢复肠道功能。肠道菌群可将宿主的NAM转化为NA以合成NAD⁺，口服NR和NMN同样可经菌群转化为NA支持NAD⁺生成。然而，不同NAD⁺提升方法在各种免疫和代谢状态下的效果仍需进一步研究。

05
其他提升人体NAD⁺水平的方法

NAD⁺在能量代谢、细胞和免疫功能、抗炎抗衰老以及心血管和神经健康等方面都具有重要作用。但其水平会随着年龄的增长而逐渐下降，范围从10%到 65%，具体取决于不同的器官；或者在代谢失调和某些疾病的影响下出现明显下降。

因此，通过合理的方法使NAD⁺水平保持合理的范围，或是在其浓度过低时有效补充至关重要。上文中我们讲到NAD前体是最常用和有效补充NAD⁺^的方法。除此之外，还有许多其他的方法，让我们一起来了解下。

▸ 调节NAD⁺生物合成

提升NAD⁺水平的另一途径是直接激活NAD⁺生物合成酶，尤其是调控从头合成和补救途径限速步骤的酶。

▸ 增强NAMPT和NMNATs活性促进NAD⁺合成

NAMPT激活剂和NMNATs被认为可有效促进NAD⁺的合成。神经保护剂P7C3能增强NAMPT活性并提高NAD⁺水平，显示出对衰老和神经退行性疾病的治疗潜力。

小分子SBI-797812被提出为高效的NAMPT激活剂，能提升体外和细胞中的NAD⁺水平，虽然在体内对肝脏的提升效果有限，仍具药理学发展前景。

此外，TES-991和TES-102524通过抑制ACMSD促进NAD⁺从头合成和SIRT1活性，从而提升肝脏、肾脏和大脑的线粒体功能。还有报道显示，绿茶成分EGCG可分别显著激活NMNAT2和NMNAT3，但相关数据尚需进一步验证。

▸ 调节NAD⁺/NADH平衡

除了调节NAD⁺含量外，还可通过外源性醌如β-lapachone调节NAD⁺/NADH平衡。作为NQO1的共底物，β-lapachone促进NADH转化为NAD⁺，有助于改善衰老小鼠的线粒体功能及运动、认知能力。注：然而，因NQO1在多种实体瘤中过度表达，β-lapachone可能引发氧化应激失衡，用药需谨慎。

▸ 抑制NAD⁺消耗

提升NAD⁺水平还可通过抑制其降解途径，如PARP或NADases（糖水解酶）。

▸ 槲皮素和芹菜素等类黄酮物质可抑制NAD降解

哺乳动物的主要NADase——CD38，可被低微摩尔浓度的类黄酮（如芹菜素、木犀草素、槲皮素等）抑制，这些分子在体内同样靶向CD38。芹菜素可提高多组织NAD⁺水平，降低蛋白质乙酰化，改善肥胖小鼠的葡萄糖和脂质稳态，作用机制可能与上调SIRT1、SIRT3有关。木犀草胺则有助于防止NAD⁺丢失，保护缺血后心脏功能。

SARM1是另一种NADase，参与神经损伤后NAD⁺的快速分解。XAV939是推定的SARM1抑制剂，同时也抑制PARP5a和PARP5b，不仅药代动力学良好，已进入神经疾病和轴突损伤的临床开发阶段。其在体内具体作用靶点仍待进一步明确。

总体而言，越来越多的证据表明，靶向相关的 NAD⁺消耗酶（如PARP）具有作为NAD⁺增强靶点的巨大潜力，以延长人类健康寿命。

除了补充NAD⁺前体；调节NAD⁺生物合成，以及抑制NAD⁺降解，NAD⁺水平可以通过生活方式和营养方法进行调节。

补充NAD⁺水平及其生理效应

Rajman L,et al.Cell Metab.2018

▸ 饮食会影响NAD⁺水平

均衡摄入宏量和微量营养素是健康的基础。热量限制（CR）被认为是有效、并有证据支持的延寿方式，在多种生物中，减少25-60%热量摄入可显著延长寿命。

▸ 热量限制有助于提高NAD⁺水平

热量限制与NAD⁺水平有何关系？研究发现，热量限制（CR）通过激活NAMPT，增强NAD⁺挽救途径，提高NAD⁺、降低NADH水平，从而激活sirtuins。NADH是Sir2等NAD⁺消耗酶的抑制剂，因此提升NAD⁺/NADH比值，尤其是降低NADH，对于提升NAD⁺水平至关重要。

▸ 饮食的时间种类也会影响NAD⁺的生物利用度

NAD⁺/sirtuin通路受饮食习惯等营养因素影响。我们在什么时间、吃什么食物和吃多少通过改变线粒体中的电子传递来影响细胞内的NAD⁺生物利用度。

高脂肪/高糖饮食会导致能量过剩，降低NAD⁺/NADH比率及NAD⁺水平，并因AMP/ATP比率下降、血糖和胰岛素升高，增加ROS生成和餐后氧化应激。高脂肪饮食和肥胖都会导致组织NAD⁺水平下降，肥胖人群的sirtuin和NAMPT表达降低，PARP活性上升；减重后这些指标均有所改善。而补充带有NAD⁺前体的物质可激活sirtuin和氧化代谢，改善高脂饮食诱导的肥胖和代谢紊乱。

烟酸等存在于多种动植物中，NMN和NR也见于黄瓜、卷心菜、生牛肉等。西兰花（每0.25克含1.88-100毫克NMN）、鳄梨和番茄（每100克含0.26-1.60毫克），生牛肉和虾、乳制品中NMN含量则较低。

▸ 运动有助于提高NAD⁺水平

运动如何影响NAD⁺水平？

▸ 运动可以促进NAD⁺挽救途径

研究发现有氧运动训练或任何类型的运动/体育活动都会增加NAD⁺的量，因为运动通过诱导骨骼肌中NAMPT的表达，促进NAD⁺挽救途径，从而提升NAD⁺水平，逆转NAD⁺随年龄下降的趋势。这一过程主要通过AMPK通路实现，有氧与阻力训练均能增加年轻人和老年人的NAMPT水平。在老年大鼠中，运动还提高了NAD⁺和SIRT1活性，加速L-色氨酸从头合成NAD⁺。

▸ 运动提高NAD⁺可利用水平

NAD⁺在细胞能量产生、线粒体生物发生和氧化还原反应中至关重要。运动增强ATP消耗，提高NAD⁺/NADH比值，激活去乙酰化酶、PARP和CD38等NAD+消耗酶，从而带来多方面健康益处。

高强度体育活动会增加对NADH的需求，促进NAD⁺再生，进一步提升NAD⁺/NADH比值。运动过程中能量需求增加激活AMPK，调节NAD⁺生物利用度。运动和热量限制均通过AMPK诱导NAMPT表达，提高sirtuins和PARP可利用的NAD⁺水平。

▸ 睡眠影响NAD⁺水平

睡眠障碍会增加肥胖、抑郁、糖尿病和多种代谢疾病的风险，这些病症与较高的死亡率和发病率密切相关。相反，规律的睡眠和清醒模式有助于健康和长寿。

▸ NAD⁺水平与昼夜节律之间存在双向作用

NAD⁺水平和sirtuin活性参与调节健康的睡眠和昼夜节律，且NAD⁺本身也受昼夜节律控制并参与其调节。NAD⁺水平呈24小时节律波动，受进食和睡眠时间影响。昼夜节律由下丘脑视交叉上核的生物钟协调，通过CLOCK和BMAL1激活因子及CRY与PER抑制因子的负反馈调节。CLOCK:BMAL1异二聚体调节NAMPT的昼夜表达，NAMPT影响NAD⁺合成，其活性受光照限制、黑暗增强。

注：CLOCK是一种组蛋白乙酰转移酶，其活性被NAD⁺依赖的去乙酰酶SIRT1拮抗。

随着年龄增长，NAMPT活性下降，NAD⁺利用度减少，导致昼夜节律变差。昼夜节律紊乱常见于多种疾病如心血管疾病、糖尿病、癌症及加速衰老。维持昼夜节律的正常同步有助于改善健康。

NAD⁺是否存在不利影响？

关于补充NAD⁺的效果与安全性，现有研究揭示了其复杂甚至矛盾的一面。

首先，补充NAD⁺前体对运动表现的影响因年龄而异，它虽能改善老年人的身体机能，却可能损害年轻个体的运动能力。同时，过量补充存在风险，不仅可能导致不良反应，高剂量的烟酰胺（NAM）和烟酰胺核苷（NR）还分别与肝毒性及代谢功能障碍有关。

此外，NAD⁺在疾病中的角色也具有两面性。在癌症中，它既能在早期发挥保护作用，也可能在后期助长肿瘤的生长和耐药性。同样，在败血症和某些炎症性疾病中，NAD⁺的作用也随疾病阶段而变，甚至可能加剧炎症反应。

综上所述，盲目补充NAD⁺并非总是有益，其应用需更加谨慎和精准。

06
结语

NAD⁺作为细胞内重要的辅酶分子，在延缓衰老、人体的能量代谢、DNA修复等生理过程中发挥着至关重要的作用。但随着年龄增长，NAD⁺水平的下降被认为是衰老和多种慢性疾病发生的重要因素，这促使人们寻求通过补充NMN、NR等前体物质来提升NAD⁺水平。

但最近权威研究表明，口服的NMN和NR大部分不能直接转化为NAD⁺，而是需要经过肠道菌群的”预处理”，转化为烟酸类代谢物，再通过肠肝循环最终在肝脏中合成NAD⁺。这一发现颠覆了传统认知，表明肠道微生物群是影响NAD⁺补充效果的关键因素。

肠道微生物群与NAD⁺的相互作用表现在多个方面：肠道微生物拥有独特的NAD代谢途径，能够通过烟酰胺脱酰胺酶将NAM转化为NA，为宿主提供NAD⁺合成的原料；同时，肠道菌群的多样性和健康状况直接影响NAD⁺前体的转化效率。当肠道菌群紊乱或多样性降低时，单纯补充NAD⁺前体的效果将大大降低。

未来通过肠道微生物群有助于更好地补充NAD⁺，一个健康的肠道菌群，是确保补充效果的基石。这要求我们转变策略，不再单纯关注前体物质的含量，而是采用综合方法：将NAD⁺补充与肠道菌群维护相结合，同时搭配科学的生活方式和精准的营养补充，实现真正有效的健康老龄化。

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营养调控微生物及代谢产物：对免疫和炎症的影响

谷禾健康

菌群.营养.炎症.免疫

营养在整个生命周期中对免疫和炎症以及最终的健康有深远影响。最新研究表明，饮食对肠道微生物组成和代谢产物具有显著影响，从而对宿主免疫和炎症产生重要影响。

研究发现，我们日常饮食中的特定食物成分和代谢产物在感染、慢性炎症和癌症过程中可能表现为促炎或抗炎，这突显了饮食与微生物代谢产物对免炎调节的重要影响。这将对精准营养和治疗干预方法产生重要影响。

小鼠研究表明，饮食-微生物轴对免疫介导性疾病（包括炎症性肠病和过敏）产生影响，同时在感染、疫苗接种和癌症免疫治疗等情况下优化免疫功能。例如，人类中，膳食纤维摄入量增加与黑色素瘤免疫检查点阻断治疗反应改善相关，而长期服用抗生素可能会损害微生物群，从而降低流感疫苗的效果。

这重新激发了科学界和公众的兴趣，健康饮食意味着什么，它到底如何通过微生物群影响健康免疫系统？

本文我们就来了解一下，饮食与微生物相互作用对免疫应答调节的影响，以及对感染、慢性炎症、代谢健康和抗肿瘤免疫背景下微生物代谢产物的机制作用的新见解。

膳食成分既有直接作用，又有依赖于微生物的影响，本文侧重于后者。这也为我们提供了一个“精准营养”的新视角，根据遗传、饮食习惯、社会经济地位、微生物群等多种因素为个体或人群提供营养建议，可作为传染性、炎症性、代谢性疾病和癌症整体治疗方法的一部分。

01
膳食与肠道微生物的互动

哺乳动物与驻留在屏障部位（包括肠道）的微生物群共同演化。宿主与微生物之间的相互作用塑造了多种生理过程，包括哺乳动物的免疫应答。屏障组织及其相关微生物群暴露于各种外部因素，包括膳食摄入、药物、感染和环境污染物，统称为“暴露组”。

人类饮食的历史变化

膳食是塑造我们进化、社会和文化的最具影响力的外部因素之一。值得注意的是，在过去一个世纪，人类饮食与历史上逐渐变化的膳食相比发生了急剧而显著的变化。

这些主要变化包括：

1）植物、蔬菜和复杂碳水化合物（包括未加工的全谷物）的减少；

2）精制碳水化合物、植物脂肪、简单糖、盐和加工食品摄入量的增加；

3）广泛使用人工甜味剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂、稳定剂以及色素和防腐剂等化学物质。

这些变化在工业化国家更为明显，并且在与全球化增长相关的较不工业化国家中迅速发展。

饮食与肠道菌群、炎症的关联

一系列比较了世界各地人群的饮食和微生物群的人口研究表明，我们的饮食模式深刻影响肠道微生物群。例如，西方饮食改变了细菌组成并降低了微生物群的多样性或丰富度。相反，微生物群也可以改变饮食对宿主生理的影响。

人类研究表明，膳食纤维干预可以降低血液中炎症标志物；然而，在微生物多样性降低的个体中，它却会增加炎症。值得注意的是，过去100年中，炎症性疾病，包括炎症性肠病、过敏和糖尿病也一直在增加，研究揭示了与饮食和炎症相关的多样免疫调节途径。

动物来源的食物是许多营养素的高效（有时是唯一的）来源，包括铁、钙、锌、牛磺酸、肌酸、肉碱、维生素A、维生素B12、维生素D3和包括 EPA 和 DHA 在内的omega-3 脂肪酸，农业的工业化提高了这些食物的全球可获得性。

不同饮食结构影响肠道微生物组成

然而，基于动物的西方饮食会促进一种与植物为基础的饮食所促进的微生物组成不同的肠道微生物群。在小鼠和人类中，拟杆菌门（Bacteroidota）和厚壁菌门（Firmicutes）是两大微生物门，往往覆盖总微生物组的90%以上。

在猎人-采集者（如坦桑尼亚的Hazda族群、中非雨林地区的Baka族人、西非布基纳法索农民等人）的肠道微生物群中，以降解纤维为主的拟杆菌门占主导地位。
在布基纳法索首都生活的城市儿童或是与猎人-采集者Baka族人为邻但生活方式更类似西方的班图人中，厚壁菌门占主导地位。
在拟杆菌门中，普雷沃氏菌属(Prevotella属)在全球的猎人-采集者和农业人口中占主导地位，而拟杆菌属在工业化西方人口中占主导地位。

传统植物为基础饮食：普雷沃氏菌属主导

西方动物为基础的高脂饮食：拟杆菌属主导

通过饮食干预或由于迁徙至西方风格国家而从植物为基础的饮食转变为动物为基础的饮食，会导致拟杆菌属取代普雷沃氏菌属成为主导。因此，普雷沃氏菌属和拟杆菌属被认为是传统植物为基础饮食高纤维和西方动物为基础饮食高脂肪的生物标志物。高脂肪、高糖饮食及与之相关的肥胖在小鼠和人类中已被证明会降低拟杆菌属的总体相对丰度并增加Bacillota的丰度。

肠道菌群及其代谢产物如何影响宿主免疫反应和生理过程

饮食中的组分可以直接调节小鼠的免疫系统，然而最近的研究表明，饮食引起的微生物群变化也深刻影响宿主的免疫反应。在屏障表面的免疫系统可以检测微生物群及其结构成分，这种直接的相互作用建立了一种免疫反应的耐受状态。

然而，肠道微生物群产生成千上万种代谢产物，这些产物被吸收到我们的体内，并通过血液循环。许多这些代谢产物是由微生物群特异性产生的，而不是宿主产生的。它们属于不同的化学类别，包括短链脂肪酸（SCFAs）、非结合和结合的胆酸、酚类化合物、吲哚、胺类、黄酮类和气态化合物。

迄今为止已经确定的许多代谢产物是通过微生物群对饮食组分的直接转化而生成的，这些微生物群表达了能够消化特定膳食物质的专门酶。例如，短链脂肪酸是由膳食纤维的微生物发酵产生的。因此，微生物群从我们的饮食中提取和产生必需营养素，包括宿主无法产生的维生素。微生物群产生的代谢产物也是通过微生物将宿主代谢产物转化而生成的。

例如，初级结合胆酸被微生物群转化为初级非结合胆酸，进一步转化为次级胆酸或额外的结合胆酸。这些代谢产物可以在宿主的整个身体中循环，作为细胞表面或胞核受体的配体，并调节多种生物过程，包括新陈代谢、认知、组织稳态和免疫反应。

饮食可以迅速改变微生物群的组成

已经证明，饮食变化，例如从植物为基础的饮食转向动物为基础的饮食，可以在暴露于新饮食后的第一天就改变人类微生物群的组成。小鼠研究表明，饮食变化也会影响微生物群的代谢活动，因此可能会改变微生物群产生的代谢产物的浓度。

虽然某些饮食成分，包括特定类型的膳食纤维，可以促进有益菌的扩张，但其他成分可能导致菌群失调，即微生物群组成异常或微生物群产生的代谢产物失调的状态。

对于饮食对一些微生物群依赖的免疫调节效应，微生物群物种、微生物组分和宿主受体尚未完全表征。未来，揭示这些元素对于开发基于饮食和微生物群的精准营养和个性化医学将至关重要。

02
饮食和微生物群在炎症性疾病中的抗炎作用

小鼠研究表明，在稳态条件下，黏膜免疫系统建立了对肠道微生物的耐受状态。参与这种耐受性反应的免疫细胞包括调节性T细胞（Treg细胞）和第3组固有淋巴细胞（ILC3s）等。然而，微生物群失调或异常免疫激活可能会破坏耐受性并引发慢性炎症病症。在这里以炎症性肠病为例来讨论。

饮食和微生物群在膳食纤维和炎症性疾病的背景下的作用是最受关注的。

▼
膳食纤维 & 短链脂肪酸

膳食纤维是一种复杂的碳水化合物，哺乳动物无法消化，而是被肠道微生物群发酵。微生物群利用膳食纤维作为营养源，并将其转化为包括乙酸、丙酸和丁酸在内的短链脂肪酸（SCFAs）。

短链脂肪酸激活几种G蛋白偶联受体，包括GPR41和GPR43，并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。最近的研究表明，在各种炎症性疾病背景下，这些受体配体相互作用通过不同机制有助于抑制炎症。

短链脂肪酸对免疫细胞的影响

2009年一项开创性研究表明，乙酸能够通过GPR43依赖的方式促进小鼠肠道损伤和炎症模型中炎症的缓解。调节性T细胞在抑制炎症中起着关键作用，并且在维持免疫稳态和自身耐受性方面至关重要。Treg细胞对于控制自身免疫疾病和包括炎症性肠病在内的慢性炎症病症至关重要。

饮食对慢性炎症性疾病的影响

Arifuzzaman M et al., Immunity. 2024 57(1):14-27.

2013年，微生物群研究取得了重要里程碑，发现短链脂肪酸通过激活GPR43和抑制HDACs促进小鼠Treg细胞的分化和扩张。此外，无菌小鼠或饲养低纤维饮食的特定无特定病原体（SPF）小鼠显示短链脂肪酸和结肠Treg细胞减少。

最后，研究表明短链脂肪酸对小鼠T细胞转移结肠炎模型具有保护作用。这些研究是早期揭示微生物代谢产物直接调节免疫细胞的一些报告之一。从那时起，已经证明短链脂肪酸在小鼠各种炎症性疾病模型中具有抗炎作用，包括哮喘、关节炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。

值得注意的是，短链脂肪酸介导的抑制HDACs的作用不仅限于促进Treg细胞，因为乙酸和丙酸也可以在适当细胞因子的预处理下促进Th1或Th17细胞的产生。

短链脂肪酸调节肠道微生物群

罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)是一种与人体共生的细菌物种，在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型中，可以通过促进外周树突状细胞的聚集和在肠道和脾脏中提高Ⅰ型干扰素基因表达，来加重疾病结果。

通过饮食中的抗性淀粉，可以逆转罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)加重SLE的效应。从机制上讲，抗性淀粉诱导的短链脂肪酸通过直接抑制罗伊氏乳杆菌的生长来改善疾病。

注：抗性淀粉，一种被认为是膳食纤维的淀粉形式，因为它逃避了消化并被微生物群发酵。

膳食纤维还发挥着独立于短链脂肪酸的重要抗炎作用

膳食纤维可以保护肠壁的粘液层。如果小鼠缺乏膳食纤维，肠道微生物群就会利用宿主上皮细胞分泌的粘液糖蛋白，导致粘液层降解。这种保护性结肠粘液屏障的侵蚀，会导致肠道病原体Citrobacter rodentium（啮齿类柠檬酸杆菌）进入上皮的机会增加，从而促进结肠炎。

总的来说，这些研究突出了膳食纤维和短链脂肪酸通过多样化的免疫调节途径发挥抗炎作用。

值得注意的是，除了膳食纤维外，发酵食品（包括泡菜、酸菜、乳酪、开菲尔等）也改变了肠道微生物组成和代谢产物，这与人体中炎症标志物的降低相关。这些食物可以作为益生菌，通过提供特定的微生物种群（例如乳杆菌属）以及作为益生元，促进其他微生物种群（例如梭菌和拟杆菌属），从而改善微生物多样性。然而，发酵食品和涉及的微生物种群和代谢产物的抗炎作用机制尚未完全理解，需要进一步研究。

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膳食蛋白质 & 色氨酸代谢产物

膳食蛋白质，特别是富含色氨酸的食物，如鸡肉、牛奶，也可以影响具有抗炎特性的微生物代谢产物。色氨酸是一种必需氨基酸，存在于富含蛋白质的食物中，人体利用它来产生神经递质5-羟色胺，稳定情绪，褪黑素，调节睡眠的激素，以及维生素B3，作为辅酶。

然而，微生物群也将色氨酸代谢为色胺和吲哚衍生物，包括吲哚-3-醛、吲哚乙酸、吲哚-3-丙酸和吲哚磺酸酯。这些代谢产物可以作为芳香烃受体（AhR）的激动剂，AhR是一个转录因子，在许多哺乳动物细胞类型中调节关键基因表达。

微生物来源的色氨酸代谢产物吲哚、吲哚-3-磺酸盐、吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛在小胶质细胞中的AhR信号传导改变了星形胶质细胞的免疫信号，并减轻了实验性自身免疫性脑脊髓炎的疾病严重程度。

值得注意的是，AhR还可以被各种植物来源、外源化合物和内源配体激活。通过芥蓝科蔬菜（例如西兰花和抱子甘蓝的代谢物）产生的一种代谢产物吲哚-3-甲醇（indole-3-carbinol）激活AhR已被证明促进ILC3s的扩增及其产生组织保护性IL-22，有助于增强多种结肠炎实验模型中的组织保护作用。

通过外源配体2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）激活AhR可以促进T调节细胞的扩增并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎。相反，内源配体6-甲醛吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）抑制T调节细胞的发育并促进T辅助17细胞的分化，导致实验性自身免疫性脑脊髓炎加重。这些研究表明，AhR在免疫细胞中的功能通常是配体特异的。

关于芳香烃受体（AhR）和色氨酸的详细代谢可以关注下谷禾以前发表的文章：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

03
饮食和肠道微生物的促炎效应

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膳食脂肪

西方饮食逐渐缺乏膳食纤维，脂肪含量增加，添加盐和糖的浓度也增加，包括蔗糖和高果糖玉米糖浆。尽管西方饮食常常与动物脂肪摄入增加有关，但增加的脂肪含量主要来自全球范围内变得更加普遍的植物油和脂肪。

高脂饮食导致微生物群失调与炎症关联

与高脂饮食或肥胖相关的微生物群组成变化已与小鼠和人类的炎症联系在一起论。高脂饮食会导致小鼠和人类肠道微生物群失调，降低微生物多样性或“丰富度”。在小鼠中，这种微生物群失调已与肠道通透性增加相关联。这导致小鼠在四周内出现低级别肠道炎症。这种初始的炎症反应最终发展成涉及脂肪组织和肝脏炎症的全身性炎症状态，导致胰岛素抵抗。

Ccl2介导的炎症反应在代谢紊乱中的作用

肠道中增加上皮趋化因子Ccl2的表达引发了炎症反应，导致结肠粘膜下层的促炎性巨噬细胞的招募。随后CCL2的全身性升高导致促炎性巨噬细胞渗入脂肪组织，随后是其他炎症免疫细胞类型的积累，包括Th1细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和中性粒细胞。

敲除Ccl2或其受体（Ccr2）可以改善脂肪组织炎症、肝脂肪变性和葡萄糖耐量。在人类肥胖的情况下，胰岛素抵抗主要是由肌肉内炎症驱动的，其特征是肌肉和肌周脂肪组织内免疫细胞的大量浸润。在肥胖的人类中，炎症和胰岛素抵抗与微生物群丰富度降低有关。

此外，减重会降低各种炎症标志物的浓度，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6和C-反应蛋白。综上所述，这些数据突出了微生物群在促进炎症和相关代谢紊乱方面在高脂饮食和肥胖背景下的影响。

膳食脂肪促进硫还原致病菌增殖，导致慢性肠道炎症

除了微生物群失调和相关的低级别肠道炎症外，已经显示膳食脂肪可以促进特定微生物物种的积累，这些微生物可以直接导致慢性肠道炎症。例如，高脂饮食会促进牛磺胆酸（TCA）的产生，TCA被释放到肠道中溶解脂肪。研究表明，TCA的高浓度增加了肠道中有机硫的可用性，导致硫还原致病菌（Bilophila wadsworthia）的大量增殖，从而促进Il10−/−小鼠的结肠炎。这些研究需要进一步调查，以更好地表征膳食脂肪相关微生物群与炎症性肠病之间的关联。

扩展阅读：

肠道重要菌属——嗜胆菌属（Bilophila）喜欢脂肪、耐胆汁的促炎菌

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添加的糖和盐

除了膳食脂肪外，添加的糖和盐也以微生物群依赖的方式促进肠道和其他器官的炎症。

高浓度简单糖改变肠道菌群，加重炎症

高浓度的简单糖（如葡萄糖、蔗糖和果糖）改变小鼠的微生物群组成，并与粘蛋白降解致病菌的增加、粘液层侵蚀和肠道通透性增加相关。这导致结肠中IL-1β、IL-6和TNF-α的表达增加，中性粒细胞浸润，并在多种实验性结肠炎模型中以微生物群依赖的方式加重疾病严重程度。

高量的食用食盐（氯化钠）也以微生物群依赖的方式加重化学诱导的结肠炎

高量的食用食盐还通过改变微生物群促进致病性Th17细胞的产生，并加重EAE中的炎症和疾病结果。此外，高量的食用食盐会减少人类和小鼠中的几种乳酸菌菌株。值得注意的是，补充乳酸菌菌株可以预防食盐诱导的EAE加重，表明乳酸菌在神经炎症中具有保护作用。

膳食成分对感染免疫力的影响

Arifuzzaman M et al., Immunity. 2024 57(1):14-27.

膳食纤维在结肠炎中的作用存在争议

尽管膳食纤维来源的短链脂肪酸（SCFAs）在多种结肠炎小鼠模型中减少肠道炎症，如前文所述，但使用各种高纤维饮食进行的类似研究报道了矛盾的结果。

例如，基于阿拉伯木聚糖的车前子、基于半乳糖的果胶和瓜尔胶具有抗炎或组织保护作用，而基于果糖的菊粉则加重炎症。已进行了多项临床试验来调节IBD患者的膳食纤维，尽管效果不一。此外，通常建议IBD患者避免富含纤维的饮食，因为膳食纤维可能加重疾病。然而，膳食纤维介导疾病恶化的机制尚不清楚。因此，在IBD背景下膳食纤维的作用仍存在争议。值得注意的是，最近的一项研究发现，低聚果糖，即菊粉纤维的结构单位，可以激活人类巨噬细胞产生与结肠炎相关的促炎细胞因子，包括IL-1β和IL-23。

此外，一项随机对照试验表明，给溃疡性结肠炎（UC）患者服用菊粉会增加结肠中的炎症细胞因子，包括IL-1β、IL-23和IL-5，并导致部分患者症状复发。在小鼠中，基于菊粉的高纤维饮食上调微生物群来源的胆酸代谢产物，促进IL-33的产生。这导致自然淋巴细胞群2（ILC2s）的激活和IL-5的产生，导致结肠中的嗜酸性粒细胞炎症。

菊粉纤维饮食还会触发肺部嗜酸性粒细胞增多，并加重小鼠过敏性气道炎症模型的疾病结果，而果胶纤维具有保护作用。

这些研究强调了假设膳食纤维的作用与SCFAs相同是误导性的。

首先，不同类型的膳食纤维可能提供不同数量和比例的SCFAs。
此外，不同类型的纤维可能产生不同类别的代谢产物，这些代谢产物可能具有多样的生物效应和慢性炎症性疾病的临床结果，这些我们刚刚开始了解。

但是以上数据表明饮食-微生物群轴对免疫细胞稳态和炎症性疾病具有深远影响。

04
饮食、微生物群和免疫对抗感染

除了影响各种炎症性疾病外，饮食和微生物群也被证明能够塑造对抗各种感染的免疫反应。尽管膳食纤维大多能够保护免受感染，但膳食脂肪和糖分却可能促成病原体发病过程。

正如前面所讨论的，膳食纤维通过维持肠道屏障完整性来保护免受肠道感染的影响，因为膳食纤维不足会促使以粘蛋白为食的微生物群破坏小鼠肠道的保护性黏液层。

丁酸对肠道病原体的多种抗菌机制

来源于纤维的丁酸盐有助于体外维持结肠上皮细胞的紧密连接完整性。丁酸也可以通过HDAC3抑制促进单核细胞向巨噬细胞的分化。因此，丁酸增强了小鼠巨噬细胞对一系列肠道病原体（包括沙门氏菌伤寒沙门氏菌和粘附侵袭性肠毒素产生大肠埃希菌）的抗菌活性，这与增强的抗菌肽产生和吞噬能力有关。丁酸还降低了上皮细胞的氧化程度，从而限制了沙门氏菌的需氧生长。

丙酸，另一种SCFA，可以通过破坏细胞内pH稳态直接抑制伤寒沙门氏菌的生长。最后，对口服感染的小鼠进行丁酸补充可以促进细菌清除，并防止这些病原体的全身传播。

微生物群对抗病毒免疫的重要性

微生物群在天然和适应性抗病毒免疫中也发挥着至关重要的作用。涉及微生物群消耗或改变的小鼠研究表明，微生物群对包括诺如病毒、黄病毒和流感病毒在内的病毒感染的保护性免疫反应至关重要。

已经证明微生物群对于最佳激活不同抗病毒机制是必不可少的，包括干扰素反应、CD4+和CD8+ T细胞反应以及抗体产生。虽然膳食纤维和SCFA通过增强效应细胞CD8+ T细胞功能在抗病毒免疫中发挥着关键作用，但饮食和微生物群来源的代谢产物在许多微生物群调节的抗病毒免疫机制中的作用仍需要进一步研究。

膳食纤维在蠕虫感染免疫中的保护作用

膳食纤维还通过其他代谢产物在小鼠中提供对蠕虫感染的保护性免疫。富含菊粉的高纤维饮食促进了细菌去共轭胆酸，提高了体内各种未共轭胆酸的浓度，包括胆酸。这些微生物群来源的胆酸增加了肺上皮细胞和肠间质基质细胞产生IL-33，导致ILC2s的激活。

当小鼠感染蠕虫寄生虫巴西圆线虫（Nippostrongylus brasiliensis），这种寄生虫会感染肺部，然后迁移到肠道，与对照组饮食喂养的小鼠相比，富含菊粉的饮食会增加肺部的杯状细胞和肠系膜淋巴结中的嗜酸性粒细胞。

这些由菊粉纤维诱导的2型免疫反应导致了肠道中蠕虫的加速排出，表明了膳食纤维在抵御寄生性蠕虫方面的益处。这些研究可能有助于增加全球对食物和补品的了解，特别是在那些细菌性肠道感染和蠕虫感染仍然地方性流行的地区。

肠道微生物群对传染性疾病疫苗效果的调节

肠道微生物群及其相关代谢产物在小鼠对传染性疾病疫苗的有效性中也发挥着重要作用。例如，小鼠巨噬细胞通过检测肠道微生物群菌株产生的鞭毛蛋白，促进巨噬细胞内固有产生浆细胞生长因子，直接促进浆细胞产生抗体。

此外，B淋巴细胞可以利用来源于膳食纤维衍生的SCFA产生的乙酰辅酶A作为细胞代谢的燃料，从而支持抗体的产生。

在人类中，许多研究将微生物群与对各种传染性疾病的疫苗反应联系起来。例如，已经证明抗生素介导的微生物群失调会损害那些预先抗体滴度较低的受试者对季节性流感的抗体反应，并且与抗生素治疗导致次生胆酸系统浓度降低有关。然而，各种饮食在微生物调节疫苗反应中的作用仍未得到充分探讨。

高脂饮食快速影响微生物群组成和免疫反应

正如前面讨论的那样，高脂饮食会增加小鼠肠道微生物群中Bacillota的数量，并以微生物群依赖的方式促进肠道通透性和炎症。尽管高脂饮食诱导的小鼠肥胖需要数月的膳食干预，但微生物群组成的转变和相关的免疫反应变化是迅速的，可以在几天内检测到。相关研究表明，进行为期两周的高脂饮食干预足以加重小鼠对病原细菌感染的情况。例如，口服李斯特菌单胞菌感染的小鼠，高脂饮食组的盲肠、肠系膜淋巴结和脾脏中细菌负荷增加，比饲喂常规饮食组高。

在人类中，饮食引起的微生物群变化也会在饮食发生重大改变后立即开始。一个典型的饮食变化例子是从以植物为基础的饮食转变为以动物为基础的饮食，这在社交活动期间的宴会中经常发生，比如参加宴会。这些宴会饮食通常富含脂肪和糖分，而纤维含量较低。

饮食改变对抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的影响

Arifuzzaman M et al., Immunity. 2024 57(1):14-27.

短期宴会饮食通过影响微生物群和Th17细胞抑制小鼠肠道免疫

一项研究使用了一种高脂肪、富含糖分（双糖和寡糖）、富含胆固醇、低纤维的饮食，因此模拟了“宴会饮食”。

研究发现，短暂接触这种宴会饮食会改变小鼠的微生物群组成，并抑制对细菌感染的黏膜免疫。在小鼠的回肠内容物中观察到了微生物群的快速和可逆性变化，宴会饮食3天后微生物群多样性减少，但在停止宴会饮食3天后迅速恢复到基线组成。

值得注意的是，这种为期3天的宴会饮食足以降低小肠Peyer氏板中Th17细胞的数量，降低回肠中Il17a、Il17f和Il22等3型细胞因子的表达，这些细胞因子在维持肠道上皮屏障和抵御细菌病原体方面起着关键作用。

因此，这种饮食转变可能导致对沙门氏菌和李斯特菌感染的更高敏感性。与接受常规饮食小鼠回肠内容物的无菌小鼠相比，接受宴会饮食小鼠回肠内容物的无菌小鼠Il17a和Il17f的表达也减少，表明这种饮食介导的免疫抑制依赖于并可通过肠道微生物群传播。

高脂饮食（其中≥90%的热量来自脂肪）也会降低小鼠肠道中的Th17细胞，这与酮体介导的双歧杆菌耗竭有关。

值得注意的是，在不添加任何脂肪的低纤维、高糖饮食中，小鼠Th17细胞和细胞因子的减少情况也相似，这表明免疫表型的变化不取决于膳食脂肪，而是取决于饮食的能量密度和缺乏纤维。

宴会饮食降低SCFA，蔗糖促进Faecalibaculum rodentium 扩增，影响Th17细胞水平

宴会饮食会降低盲肠内容物中的乙酸和丁酸浓度，给予这两种短链脂肪酸（SCFA）的补充可以恢复Th17细胞数量并增强对沙门氏菌的保护。此外，另一项研究表明，向以普通饲料为基础的小鼠提供蔗糖饮水足以减少Th17细胞数量，这意味着小肠Th17细胞的减少也可能是由于高量的膳食糖引起的。

蔗糖会促使Faecalibaculum rodentium（该菌属于芽孢杆菌门下的Erysipelotrichaceae家族）的扩张。Faecalibaculum rodentium的扩增导致分段丝状细菌的替代，而后者已知能诱导和维持Th17细胞。

综合这些数据表明，虽然膳食纤维通过微生物群来源的短链脂肪酸和胆酸代谢产物对抗感染具有益处，但缺乏膳食纤维同时高量的脂肪和糖可能会削弱对各种肠道细菌病原体的肠道免疫力。

05
饮食和微生物群对抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的影响

过去的十年里，许多临床前和临床研究报告指出，微生物群的组成在免疫系统对肿瘤的控制中起着重要作用，并可以促进对治疗的反应。

无菌小鼠或接受抗生素治疗的小鼠对化疗和免疫疗法表现出增强的抗药性。相比之下，口服具有益生菌Bacteroides fragilis有助于提高SPF小鼠对黑色素瘤的抗CTLA-4或抗PD-L1反应。

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膳食纤维 & 菌群 & 抗肿瘤疗效

另外，缺乏膳食纤维的小鼠对黑色素瘤的抗PD1免疫检查点疗法没有反应，这与Ruminococcaceae的减少有关。这些小鼠中膳食纤维的抗肿瘤效果与CD4+T细胞增加有关。

在黑色素瘤和上皮癌患者中，对抗PD-1疗法的反应者和非反应者之间微生物组成存在显著差异。治疗反应与肿瘤中CD4+和CD8+T细胞的浸润增加有关，这与肠道微生物多样性高的几种菌，包括Akkermansia muciniphila、粪杆菌属(Faecalibacterium)、毛螺菌科(Lachnospiraceae) 等有关。这些菌谷禾专门科普过，详见：

AKK菌——下一代有益菌

肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

肠道核心菌属——毛螺菌属（Lachnospira）

膳食纤维增强抗肿瘤效果，瘤胃球菌、粪杆菌属等与癌症免疫治疗反应有关

抗生素治疗可能降低上皮癌患者抗PD-1疗法的临床益处。黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法的反应不佳与膳食纤维摄入不足（<20克/天）有关。

与无反应者相比，反应者的微生物群显示出瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和粪杆菌属（Faecalibacterium）的富集。值得注意的是，发挥抗肿瘤作用的有益微生物群是可传播的。

与无反应患者的粪便微生物群移植 (FMT) 相比，来自有反应患者的无菌或抗生素治疗小鼠，对抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗黑色素瘤和肉瘤的反应更好。

此外，来自应答患者的 FMT 可以促进免疫细胞（包括 CD8 + T 细胞）的数量和激活状态，并提高黑色素瘤患者抗 PD-1 治疗的临床获益。

这些发现表明，膳食纤维通过维持微生物群分类群（包括瘤胃球菌科和粪杆菌属）来促进癌症免疫治疗，从而改善治疗结果。然而，需要进一步的研究来确定微生物菌株和相关代谢物在这些疗法的有效性中的具体作用。

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菌群代谢产物 & 抗肿瘤疗效 & 饮食

吲哚-3-乙酸增强胰腺癌化疗效果

微生物群来源的代谢产物已被证明可以调节多种癌症小鼠模型的临床结果。从膳食色氨酸的微生物代谢中产生的吲哚-3-乙酸可以以中性粒细胞依赖的方式增强小鼠对胰腺癌的化疗效果。从理论上讲，中性粒细胞来源的髓过氧化物酶氧化吲哚-3-乙酸，氧化产物可以阻止癌细胞的增殖。

除了上述关于饮食和微生物群在抗肿瘤疗法中的作用的研究外，还有几项研究强调了饮食和微生物群在肿瘤发生中的作用。

高脂饮食降低短链脂肪酸，促癌

高脂饮食会降低小鼠粪便中的短链脂肪酸浓度，并以微生物群依赖的方式促进易感基因小鼠肠道肿瘤的发展。通过丁酸的给药可以减轻高脂饮食介导的肿瘤进展，丁酸可以促进树突状细胞的招募。

菊粉纤维可能促癌

尽管膳食纤维通常被认为对抗肿瘤疗法有益，但特定类型的纤维可能会以依赖环境的方式发挥促肿瘤作用。例如，菊粉纤维通过改变与升高的胆酸代谢物和肝内中性粒细胞炎症相关的微生物群，促进小鼠肝细胞癌的发展。

综合这些研究表明，通过膳食调节微生物群来源的代谢产物影响肿瘤发生和治疗结果，这可以用于精准营养学以预防和治疗癌症。

06
展望

肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用形成了两者的组成和功能，从而在外周组织中维持稳态平衡。

关键是，饮食可以维持或扰乱这种平衡，导致有益或有害的影响。饮食可以调节微生物组成和菌群失调，取决于微生物群的状态和膳食暴露的类型。

挑战

剖析特定菌株与识别微生物来源代谢产物

虽然膳食纤维的抗炎作用以及膳食糖和脂肪的促炎后果已被充分确立，但我们对其他膳食成分如何影响免疫系统的了解仍然有限。此外，剖析调节这些过程的特定微生物菌株和代谢产物是具有挑战性的。基于代谢组学的最新进展已经允许在各种宿主组织部位检测和定量低丰度代谢产物。

最近可用的公共数据库和生物信息学工具有助于在质谱数据中识别微生物来源的代谢产物。此外，基于CRISPR的细菌遗传学正在使得难以培养或操作的微生物菌株的操纵成为可能。

新兴工具和技术

研究免疫介导性疾病中微生物群和代谢产物

通常，一个蛋白质的合成由一个基因介导，而一种代谢产物的合成涉及多个代谢酶（因此，多个基因），这增加了微生物群介导的宿主代谢产物生产的复杂性。据统计，在非靶向代谢组学分析中，只有不到2%的光谱被注释；即98%的光谱与现有数据库中的化合物不匹配。据推测，这些“暗物质”的相当一部分具有微生物起源。

额外的计算工具，如CSI:FingerID，将有助于通过质谱观察到的这些光谱的注释。

在微生物群的基因操纵中，可以确认微生物菌株及其代谢途径在微生物驱动的表型中的作用。然而，以往，由于许多非模式菌株的遗传可操作性存在限制，这种策略是难以实现的。

基于CRISPR-Cas9的技术的最新发展已经允许针对非模式微生物进行遗传研究。这些遗传工具还可以有助于因果关系或干预研究以及未来基于代谢产物的治疗。外部提供的代谢产物的剂量和数量可能无法准确模拟微生物来源的剂量和数量。因此，一种精确地探究微生物群衍生分子在其产生环境中的方法是通过删除负责基因，从而“切断”各种共生微生物来源的代谢产物的产生。这些额外的遗传和生物信息学工具将有助于推动机制研究，并确定特定微生物菌株和微生物来源的代谢产物在调节各种免疫途径中的不可替代作用。

潜力

微生物群与个性化治疗性饮食

我们目前对营养调节炎症的了解仅限于个别营养素或食物类别。饮食模式和摄食行为也可以影响肠道微生物群和人体健康。我们通过神经元和化学感受味觉受体感知饮食方式，可以影响与饮食相关疾病的病理生理学。

然而，对微生物群在这些过程中的作用的理解仍然不完整。通过个性化治疗性饮食和营养干预的精准营养的当前愿景需要更深入的机制理解饮食-微生物群相互作用和摄食行为，并将其与年龄、性别和疾病相关参数相结合。

对饮食-微生物群-代谢物三者之间关系的更好理解为在三个层面开发有针对性的治疗提供了潜力：

1）益生元，促进特定微生物群的饮食

2）益生菌，特定野生型或基因工程微生物群

3）后生元，特定微生物群衍生代谢产物或具有更好疗效的合成类似物。

结合我们对微生物代谢产物在基因、细胞、分子和化学生物学水平的了解，可以更好地理解它们在调节宿主炎症和免疫中的作用，并通过操纵饮食-微生物群轴促进健康。

主要参考文献：

Arifuzzaman M, Collins N, Guo CJ, Artis D. Nutritional regulation of microbiota-derived metabolites: Implications for immunity and inflammation. Immunity. 2024 Jan 9;57(1):14-27.

Akagbosu B, Tayyebi Z, Shibu G, et al. Novel antigen-presenting cell imparts Treg-dependent tolerance to gut microbiota[J]. Nature, 2022, 610(7933): 752-760.

Montrose D C, Nishiguchi R, Basu S, et al. Dietary fructose alters the composition, localization, and metabolism of gut microbiota in association with worsening colitis[J]. Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 2021, 11(2): 525-550.

Bisanz J E, Upadhyay V, Turnbaugh J A, et al. Meta-analysis reveals reproducible gut microbiome alterations in response to a high-fat diet[J]. Cell host & microbe, 2019, 26(2): 265-272. e4.

Alexander M, Turnbaugh P J. Deconstructing mechanisms of diet-microbiome-immune interactions[J]. Immunity, 2020, 53(2): 264-276.

炎症回路和肠道微生物

谷禾健康

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炎症：就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应。炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。

炎症在在各种症状中起重要作用，如脑雾、焦虑和抑郁、腹胀、各种身体疼痛和低血糖水平。为了更好地理解这是如何工作的，需要了解身体的炎症回路。

谷禾在本文中介绍了炎症的一些症状与原因，炎症回路如何影响人体的健康，并有研究发现肠道微生物在炎症回路中起重要作用，这有助于人们更好地认识炎症以及在炎症时做出正确的应对。

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01 炎症

从本质上讲，炎症是身体对任何类型的压力做出反应的结果。这意味着这可能是由于身体或心理性质的压力。

举例来说，身体压力的一个例子可能是你跌倒摔断了腿，或者你患上了流感。另一方面，心理压力是你情绪的结果，如你在上班路上与路人发生激烈的争吵。

★ 炎症的症状

炎症是身体一系列变化的结果。这些是在分子和细胞水平上产生的信号，可以改变你的正常生理反应。炎症一般有四个症状：

Dolor – pain （疼痛、悲伤）

引起炎症局部疼痛的因素与多种因素有关。局部炎症病灶内钾离子、氢离子的积聚，尤其是炎症介质诸如前列腺素、5-羟色胺、缓激肽等的刺激是引起疼痛的主要原因。

炎症病灶内渗出物造成组织肿胀，张力增高，压迫神经末梢可引起疼痛，故疏松组织发炎时疼痛相对较轻，而牙髓和骨膜的炎症往往引起剧痛；此外，发炎的器官肿大，使富含感觉神经末梢的被膜张力增加，神经末梢受牵拉而引起疼痛。

Rubor – redness （发红）

由于炎症病灶内充血所致，炎症初期由于动脉性充血，局部氧合血红蛋白增多，故呈鲜红色。随着炎症的发展，血流缓慢、淤血和停滞，局部组织含还原血红蛋白增多，故呈暗红色。

Calor – heat （灼热、发热）

热是由于动脉性充血及代谢增强所致，白细胞产生的白细胞介素Ⅰ（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）及前列腺素E（PGE）等均可引起发热。

Tumor （肿胀、肿瘤）

主要是由于渗出物，特别是炎性水肿所致。慢性炎症时，组织和细胞的增生也可引起局部肿胀。

发炎的具体过程

•身体对抗病原体产生炎症

当涉及到身体自我修复时，炎症是极其重要的，因为炎症过程允许身体对抗和摆脱任何造成伤害的东西。我们感觉到的症状——发红、肿胀、疼痛和发热——是这个过程的副作用。

当我们的身体开始保护自己免受侵入我们身体的毒素和病原体或身体开始愈合时，炎症就开始了。

•炎症影响内分泌

在这个过程中，毛细血管扩张，而血管壁变得更加多孔。这允许白细胞穿过血管壁，从而到达因感染而造成损害的区域。

这些区域的肿胀和相关疼痛是由于液体积聚，进而对这些区域的神经施加压力，从而导致我们感到疼痛和不适。

分子介质（即抗炎分子）也会引发疼痛，增加您的不适感。在炎症过程中感受到的热量是由于流向身体特定区域的血流量增加所致。

// 小结

一般来说，炎症回路会对您体内的任何情况做出反应，以保持自身健康并以最佳状态工作。这是一种自然的生物反应。然而，当炎症不受控制时，就会出现问题。如果您身体的自然炎症反应没有得到抑制和控制，可能是慢性炎症。

•炎症具有防御作用

在炎症过程中，以血管系统为中心的一系列局部反应限制并消除损伤因子，同时也促进受损组织的愈合。液体的渗出可稀释毒素，吞噬搬运坏死组织以利于再生和修复，使致病因子局限在炎症部位而不蔓延全身。

因此，炎症是以防御为主的天然的局部反应，一般而论，是对机体有利的。可以设想，如果没有炎症反应，细菌感染就无法控制，损伤永远也不能愈合，对机体可以造成严重的危害。

•一些情况下炎症是有害的

但是在有些情况下，炎症又是潜在有害的。炎症反应是一些疾病的发病基础，如严重的超敏反应炎症过于剧烈时可以威胁病人的生命。

此外，特殊部位或器官所发生的炎症可造成严重后果，如脑或脑的炎症可压迫生命中枢，声带炎症阻塞喉部导致窒息，严重的心肌炎可以影响心脏功能，此时，应使用抗炎症药物抑制炎症反应。

02 炎症的类型与原因

如上所述，炎症是身体或心理压力的结果。然而，由心理压力引起的炎症通常比由身体（生理）压力引发的炎症影响要小。炎症是对身体所经历的任何威胁的自动反应。

急性炎症与慢性炎症

炎症通常可依病程经过分为两大类：急性炎症和慢性炎症。急性炎症起病急骤，持续时间短，仅几天到一个月，以渗出病变为其特征，炎症细胞浸润以粒细胞为主。

慢性炎症持续时间较长，常数月到数年，常以增生病变为主，其炎症细胞浸润则以巨噬细胞和淋巴细胞为主。　　

✦急性炎症较容易控制

健康人的急性炎症很容易控制。健康身体在感知到威胁时被激活，然后它与感染作斗争并开始修复任何损坏。然而，一旦威胁过去，身体也会恢复正常，让身体再次正常运作。肾上腺分泌的皮质醇激素控制炎症“关闭”过程。

注：皮质醇也是身体的减压激素。

✦慢性炎症易反复发作，治疗较困难

虽然炎症的典型迹象很容易识别（发热、发红、疼痛和肿胀），但慢性炎症的迹象并不那么容易看到。其中包括：腹胀、食物敏感、焦虑、抑郁、肠漏（肠易激）、头晕等等。

多数可以由急性炎症治疗不及时、不彻底，或治疗效果不佳，造成疾病逐渐发展导致，一般持续时间比较长，多数在6周以上，甚至长达数月或数年。并且慢性炎症的治疗比较困难，而且容易反复发作。

✦持续炎症具有负面影响

通常身体对急性炎症的反应相关的短期疼痛是具有长期益处的。然而，当涉及到低度、持续的炎症时，情况并非如此，这种炎症通常是对心理压力和慢性感染的反应，就像莱姆病或EB病毒一样。

这种情况，身体会经历持续的压力状态，导致炎症回路超时工作，结果是一种不平衡的状态，使你的身体更容易感染不同的疾病，并对与衰老过程相关的影响产生负面影响。

莱姆病是一种以蜱为媒介的螺旋体感染性疾病，是由伯氏疏螺旋体所致的自然疫源性疾病。

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员，基因组为DNA。EB病毒具有在体内外专一性地感染人类及某些灵长类B细胞的生物学特性。人是EB病毒感染的宿主，主要通过唾液传播。无症状感染多发生在幼儿，3～5岁幼儿90%以上曾感染EB病毒，90%以上的成人都有病毒抗体。

这种炎症虽然不明显，但在实际表现出来之前已经存在多年。这种炎症状态存在的时间长度不仅直接影响诊断疾病的严重程度，还直接影响预后。在许多情况下，你身体的炎症回路对某些疾病的反应是某些慢性疾病的原因。

注意

尽管炎症不舒服，但也是必要的，身体的设计方式既可以让我们既可以忍受它又可以控制它。研究表明，即使没有身体迹象，慢性低水平压力也会在体内停留一段时间，并对生理和心理健康产生负面影响。

局部炎症

✦许多疾病都伴有炎症

与特定慢性病相关的炎症是局部的。例如：心脏病患者的动脉有局部炎症，糖尿病患者的胰腺有炎症，阿尔茨海默氏症患者的大脑有炎症。

炎症也可能是环境或我们吃的食物中存在或身体代谢出来某些毒素的结果。在这种情况下，这些毒素会影响身体的不同部位，包括局部和全身。

★ 与炎症相关的疾病

有许多疾病和健康问题都包括炎症的一个方面。其中包括：纤维肌痛、狼疮、哮喘、中风、乳糜泻、自闭症、酸回流、对某些感染（病毒、细菌、真菌）的易感性、癌症、关节炎、皮肤问题，以及糖尿病、慢性疼痛、支气管炎、骨质疏松症等

炎症的原因

任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因，即致炎因子。可归纳为以下几类：

生物性因子

细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因。由生物病原体引起的炎症又称感染。

物理性因子

高温、低温、放射性物质及紫外线等和机械损伤。

化学性因子

外源性化学物质如强酸、强碱及松节油、芥子气等。内源性毒性物质如坏死组织的分解产物及在某些病理条件下堆积于体内的代谢产物如尿素等。

坏死组织

缺血缺氧等原因引起的组织坏死是潜在的致炎因子。

免疫反应

免疫反应所造成的组织损伤最常见于各种类型的超敏反应：I型变态反应如过敏性鼻炎、荨麻疹，II型变态反应如抗基底膜性肾小球肾炎，III型变态反应如免疫复合物沉着所致的肾小球肾炎，IV型变态反应如结核、伤寒等；另外，还有许多自身免疫性疾病如淋巴细胞性甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。

✦慢性炎症的原因

慢性炎症的原因相较于急性炎症有所不同，主要是炎症回路变得不平衡。其中包括：

•肠道菌群失调

•环境毒素

•生活方式和饮食不健康

•某些药物，例如导致肠道菌群失调的抗生素

✦慢性压力对炎症有重要影响

慢性压力，无论是心理上的还是生理上的，都会导致肾上腺皮质醇的过量产生，从而导致炎症

注：肾上腺疲劳通常被忽视为炎症回路不平衡的原因。

炎症调节

✦炎症回路会及时对压力做出反应

当身体受到任何类型的“压力”时，炎症回路是关键的反应器之一。当对压力做出反应时，炎症反应与其他身体系统和器官协同工作。最直接影响炎症回路的身体系统包括：免疫系统、肠道（胃肠道）以及微生物组。

Medzhitov R.Science.2021

所有炎症反应都包括四个部分。这些信号包括触发反应的炎性刺激、检测它们的传感器、传感器产生的炎症信号以及炎症信号的各种目标。

•负反馈回路直接消除病原体

炎症信号有两种类型的靶点：第一种是效应靶点，它们直接参与了炎症病原体的消除。炎症信号诱导效应细胞的激活、招募和分化。炎症回路的这一部分以负反馈的方式运作。

•正反馈回路调节信号

第二种靶点是不直接参与病原体消除的组织和器官。根据问题是什么(调节、功能或结构的缺失)，炎症信号会以与稳态信号相同的“方向”改变这些功能，或者对抗稳态信号。

✦面对病原体激活炎性小体

先天性免疫系统是防止病原微生物和宿主源性细胞窘迫信号的第一道防线。这些“危险”信号诱发炎症的一种方式是通过激活炎性体，炎性体是在暴露在病原体相关分子模式 (PAMP) 或危险相关分子模式 (DAMP) 下之后在胞质中组装的多蛋白复合体，并且会激活caspase-1以及后续裂解活化促炎性细胞因子白细胞介素1β和白细胞介素18。

炎性复合体

炎性复合体通常含有胞质模式识别受体（PRR；一种核苷酸结合结构域和亮氨酸富集重复序列 [NLR] 或 AIM2 样受体 [ALR] 家族成员）、接头蛋白 (ASC) 和 pro-caspase-1。

现已检测到许多不同的炎性体复合体，每个复合体有独特的PRR和激活触发物。特征最明显的是NLRP3复合体，它含有 NLRP3、ASC、pro-caspase-1和丝氨酸-苏氨酸激酶NEK7。NLRP3炎性体在2个步骤的过程中被激活。

激活过程

首先，PAMP或DAMP介导的TLR4或TNFR 激活会诱导 NF-kB 信号转导，导致NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18表达升高（引导步骤，信号1）。

接下来，大量信号（全病原体、PAMP/DAMP、钾外流、溶酶体损坏的环境因子 [尿酸、硅和明矾]、内源性因子 [淀粉样蛋白 β、胆固醇结晶] 和线粒体损害）会间接激活NLRP3，导致复合体组装和 caspase-1激活（信号2）。

蛋白组分之间的结构域相互作用会形成复合体炎性体结构。其他炎性体通过更直接的方式被激活：双链DNA激活AIM2复合体，炭疽霉素激活NLRP1，细菌flagelllin激活NLRC4。激活的caspase-1会诱导促炎性细胞因子IL-1β和-18的分泌，而且调控代谢酶表达、吞噬体成熟、血管舒张和细胞焦亡（一种炎性程序性细胞死亡）。

炎性体信号转导会导致许多疾病的发作，包括动脉粥样硬化、II型糖尿病、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病。

✦抗炎信号调节炎症器官

Medzhitov R.Science.2021

消除病原体本身并不足以控制炎症，在没有负调节因子的情况下，炎症反应总是极端过渡到病理状态。

控制炎症程度的抗炎信号（Anti-inflammatory signals）包括IL-10、TGF-β和糖皮质激素等。如何抑制由炎症反应引起的附带损伤也很重要，一种机制有可能是通过靶组织对炎症信号的反应性不同，使最容易受到炎症损伤的重要组织和器官对炎症信号的反应性较低。

另一种可能机制是通过“反炎信号（counter-inflammatory signals）”将组织的炎症状态恢复到原来的“稳态”状态。控制靶组织的反应程度，将炎症反应成本降到最低。

这些稳态信号很可能纠正机体偏离正常时的炎症状态，例如肾上腺素对支气管平滑肌的影响：组胺和白三烯在炎症反应中诱导支气管收缩，而肾上腺素通过诱导支气管松弛恢复到稳态来抵消这种作用。

目前发现的“反炎信号”（counter-inflammatory signals）有调节性T细胞(Tregs，不仅控制炎症的大小，而且还控制组织稳态)和参与分解的信号分子(脂质素和分解素)。

需要注意的是，抗炎和反炎作用可能由相同的信号来实现。例如，腺苷和TGF-β可能同时具有抗炎(即作用于传感器细胞和效应细胞)和反炎(即作用于所有其他靶组织)来调节炎症的模式。

不足之处

虽然现有的抗炎药物提供了一定的治疗效果，但它们增加了对感染的易感性。激活抗炎途径应该在不损害防御功能的同时，有助于恢复组织和器官的稳态。

抗炎途径的研究未来将是新型治疗方法开发的重要方向，更多抗炎信号的研究可能有助产生炎症领域的有效新药。

03 肠道和炎症

✦大部分炎症性疾病始于胃肠道

大多数不同的炎症性疾病始于身体的肠道（或胃肠道）。从那里扩散到身体的不同部位。肠道内壁是可渗透的，这意味着它允许某些物质通过并进入血液。

•炎性物质可能会扩散到其他器官

然而，当这种渗透性增加时，不需要的物质也会通过，从而触发身体的免疫系统来对抗它。这可能不仅会导致炎症，还会导致过敏和疾病。在某些情况下，这些毒素会进入您的大脑，不仅会导致抑郁症，还会导致某些神经系统问题。

一旦问题成为系统性问题，换句话说，可能会影响整个系统，身体将不再能够正常消化，这使得你的身体很难获得身体所需的不同营养素、维生素和矿物质以有效地工作，无论饮食多么健康。

✦炎症小体与肠道稳态相关

Rathinam VAK,et al.Trends Mol Med.2018

宿主和微生物来源的各种信号被不同的炎性体受体感知，导致ASC-CASPASE-1复合物的组装和 CASPASE-1的成熟。在酶促作用下，活性 CASPASE-1通过蛋白水解加工激活pro-IL-1β、pro-IL-18和gasdermin D (GSDMD)。GSDMD通过质膜穿孔执行裂解性细胞死亡，还促进IL-1β、IL-18和警报素释放。

•炎性体影响肠道上皮细胞

炎性体激活的所有这些结果都会在不同程度上影响肠上皮细胞和固有层免疫细胞的功能，从而以依赖于环境的方式协调肠道稳态。

此外，细胞凋亡半胱天冬酶CASPASE-3可以裂解GSDME以响应化疗，从而引发癌细胞焦亡。然而，尚不清楚GSDME诱导的细胞焦亡是否参与肠道稳态。

发炎与胃肠道症状

下面让我们来看看可能由发炎的胃肠系统引起的一些症状。

食物敏感性和炎症回路

目前面临比较突出的问题越来越多的人正在增加对某些食物的敏感性，尤其是麸质。食物敏感性经常长时间未被诊断的原因是因为这些症状与其他肠道疾病和病症的症状非常相似。他们通常被误认为是另一种疾病。

为什么对麸质敏感的人数增加了这么多？

小麦经过各种加工使其变得更易溶于水，以便与其他成分混合。这意味着我们实际上消耗的小麦数量比我们的祖先曾经做过的要多得多。

食用后，由于酶的作用，麸质会分解成麦醇溶蛋白和麦谷蛋白。一旦它们到达您的肠道相关淋巴组织 (GALT)，系统就会对其进行评估，以确定它们是否对您的身体有害。

•酶的攻击使肠道受损

如果您碰巧对麸质敏感，GALT会通过抗体攻击蛋白质。在患有乳糜泻的人中，分解麸质的蛋白质和酶都会受到GALT产生的抗体的攻击。

这种酶的另一个功能是帮助吸收营养。这是通过将肠道的微绒毛保持在一起来实现的。微绒毛是在肠壁中发现的毛发状结构。对这种酶的任何攻击都会导致微绒毛受损——进而对肠壁产生负面影响，使其更容易被毒素渗透，并导致称为漏肠的状况。抗体还可能攻击你自身的器官和组织，例如皮肤和大脑，结果就是发生自身免疫性疾病。

然而，引起炎症的不仅仅是麸质。其他来源是乳制品、含有亚油酸的油，例如花生油、向日葵油、红花油和玉米油，以及海鲜和特定调味品。

可以通过识别和消除敏感的食物来治愈肠道并平息您的炎症回路。慢性炎症与肾上腺疲劳综合征 (AFS) 和神经内代谢 (NEM) 应激反应密切相关。通过调整饮食，您可以帮助自己从肾上腺疲劳中恢复过来，同时降低患胃肠道疾病的风险。

便秘与炎症回路

什么是便秘？

便秘是一种排便不规律的情况，导致排便困难，过程伴随痛苦的。偶尔便秘被认为是正常的，经常便秘可能会导致肠道疾病，从而影响炎症回路。

你可能会问“正常到什么程度才正常？” 它因人而异，但在大多数情况下，每天排便一次或两次在被认为是正常的范围内。超过三天没有排便会导致便秘，因为随着时间的推移大便会变干，使排便变得更加困难和痛苦。

✦便秘会引起其他问题

便秘时上厕所不仅不舒服，而且用力也会引起一系列问题，例如痔疮或憩室病。

✦便秘的原因

便秘的原因有很多。其中包括：纤维含量低的饮食、喝水过少、乳制品含量高的饮食、结肠癌、肠易激综合征、长时间不活动、结肠肌肉或神经问题引起的问题、压力、某些类型的药物、甲状腺功能减退和怀孕。

便秘通常是肾上腺疲劳后期出现的并发症，因为您的身体能量水平降低，难以排便以保存能量。你的消化速度减慢，导致废物留在结肠中。这会增加毒性并导致炎症。

✦便秘的危害

如果不理会，随着肾上腺疲劳的加剧，随着时间的推移，情况可能会变得更糟。体内积聚的毒素压倒了炎症回路，可能导致炎症，进而导致肌肉骨骼系统的崩溃。这还包括内部器官的胶原蛋白结构。随着时间的推移，胃肠道会受到损害，从而导致便秘和消化问题恶化的循环效应。

•便秘容易加重一系列疾病

由于胃不能产生足够的酸来分解食物以吸收营养，这会耗尽细胞，结果是一个循环导致整个系统减速以节省能量。然而，它可能导致以体重大幅减轻为特征的分解代谢状态。

在大多数情况下，甲状腺也会受到损害，会减慢速度以降低新陈代谢率以节省能量。这进一步加剧了疲劳并增加了便秘问题。由于废物堆积，毒素开始影响肝脏和肾脏功能。

•改善肠道菌群有助于调节便秘

如果便秘严重或持续存在，则可能需要干预。这其中包括改善肠道菌群组成，帮助调节肠道运动，有助于改善便秘及相关症状。

腹泻和炎症回路

腹泻会导致脱水并失去电解质。如果持续存在，可能表明存在更严重的问题。

注：如果发现大便中有血或粘液，并且发烧、疼痛或体重减轻，您可能需要尽快咨询医生或就医，因为这些是潜在的、更深层次的问题的迹象。

✦腹泻的病因

腹泻有多种常见原因。这些包括细菌，吃你过敏或敏感的食物，或病毒。其他原因可能包括克罗恩氏病、肠易激综合征 (IBS)、糖尿病、某些癌症、甲状腺机能亢进和吸收不良等。

然而，在大多数情况下，腹泻与这些疾病中的任何一种都无关，而且问题通常可以通过药店买治疗腹泻的药就可以缓解。在大多数情况下，清淡的食物、充足的休息和保持水分会很有帮助。

注意

患有肾上腺疲劳综合症 (AFS) 的人通常更容易患便秘而不是腹泻。另一方面，肾上腺衰竭晚期的人往往会出现非常严重的腹泻。

肠易激综合征和炎症回路

肠道最重要的目的之一是防止毒素、微生物、未消化的食物和外来物质进入血液。健康时，肠道黏膜细胞的连接很紧密，只允许身体所需的营养物质通过。当你的肠道渗漏时，这些连接处就不那么紧密了，毒素和其他颗粒会被允许通过。这些被免疫系统视为外来入侵者。然后你的炎症回路会攻击它们，导致炎症。

✦症状

肠易激综合征 (IBS) 的症状包括：恶心、背疼、尿频、焦虑、疲劳、腹胀、肚子痛、便秘/腹泻、口臭、关节痛、头痛。

当实验室测试排除具有类似症状的其他情况时，通常通过排除过程来诊断肠易激综合征。它本质上是对胃肠道的刺激。

✦病因

许多因素会导致肠易激综合征，例如使用某些药物，抗生素，焦虑，抑郁，荷尔蒙失衡和各种其他因素。压力起着重要作用。

患有肠易激综合征的后期阶段新陈代谢减慢以节省能量。在这个过程中，肠道运动也会减慢。因此，食物以慢得多的速度穿过身体。结果通常是便秘，尽管有时也会出现腹泻。当然，这会增加肠道刺激并恶化与肠易激综合征相关的症状。

建议

某些补充剂，如omega-3脂肪酸、谷氨酰胺、植物甾醇、槲皮素和益生菌益生元，改善饮食等都可能有助于预防肠易激综合征的发生。某些类型的纤维甚至有助于帮助微生物组和加强炎症回路。

04 微生物组和炎症回路

微生物组（microbiome ）可以描述为体内特定环境中所有不同微生物的所有遗传物质。这是炎症回路的第二部分。

注：不应将术语微生物群与仅指特定环境中的微生物（microbiota），即仅指胃肠道中的微生物这一术语混淆。

据估计，人体中大约90%的细胞都不是人类的。在大多数情况下，它们本质上是原核生物。原核生物是单细胞的，没有线粒体，细胞核没有膜。这些原核细胞是来自1,800多个不同属的 4 万多种不同菌株的结果。而肠道中拥有最丰富的微生物群。

微生物群与免疫系统和炎症回路

当我们年轻的时候，肠道的微生物组在我们免疫系统的形成中起着极其重要的作用。在免疫系统仍在发育的儿童早期尤其如此。

✦免疫系统影响炎症的产生

小时候，我们的身体免疫系统接触并习惯于抗原，并对它们产生耐受性。一旦达到稳态（平衡）状态，外来微生物和抗原将无法在体内引起炎症反应。

只有当我们的免疫系统较弱或发育不全时，接触外来过敏原才会触发炎症回路中的反应，导致自身免疫性疾病、过敏以及对化学品和某些食物的敏感性问题。

一个很好的例子是老鼠一生都被关在无菌环境中。虽然他们很健康，但他们的免疫系统还没有完全发育。一旦接触到外来微生物，它们往往会发展为自身免疫性疾病和其他健康问题。

✦微生物群对健康有重要影响

研究表明，婴儿的第一个肠道微生物组对他们的健康有着深远的影响。

身体某些部位的不同微生物具有相同的功能。一个例子是，两个人的舌头上有不同的微生物，但在分解糖分时，他们的工作完全相同。就我们所吃的食物而言，微生物需要一个稳定的栖息地。反过来，当它们分解某些被肠道消化的成分时，我们会从释放的热能中受益。

这意味着我们的身体和我们的微生物宿主之间存在明确的、有益的相互作用，并且身体中的某些功能依赖于这些微生物才能保持健康。当由于某种原因，我们的微生物群落失衡时，我们就处于生态失调状态。

•肠道菌群影响炎症回路

Zhou B,et al.Front Immunol.2020

肠道菌群和代谢物与肠道中的区域免疫系统相互作用。PRRs如NOD1、表达于肠粘膜上皮细胞的Toll样受体，识别肠道菌群的PAMPs和短链脂肪酸，从而激活炎症通路和炎症细胞因子的产生。

这会诱导骨髓细胞的分化、巨噬细胞和中性粒细胞的募集等，引发炎症反应，并激活局部免疫系统。这种相互作用还促进炎症因子的表达。

生态失调和炎症回路

炎症通常是生态失调的结果。它在许多健康问题中发挥作用，包括糖尿病、肥胖症、哮喘、自闭症和心脏问题等。它还与某些与肠道有关的问题有关，例如克罗恩病。它也可能在大脑中发挥作用，被认为是肠易激综合征 (IBS) 的触发因素之一。这些情况都与肠道生态失调有关。

生态失调的一个常见原因是抗生素。它们会破坏保持系统平衡所需的“好”细菌。当“好”微生物组受到负面影响时，免疫系统也会受到负面影响。

✦肠道菌群失调引起炎症

肠道菌群失调可能引起炎症，进而导致粘膜损伤。当不同黏膜细胞之间的连接受损时，免疫系统会做出相应的反应。

蛋白质、细菌和毒素很容易通过受损的肠壁进入血液，导致所谓的肠漏。与这种情况相关的症状包括：脑雾、抑郁、失眠和疲劳，以及许多其他症状。

健康的肠道细菌与多样化的微生物组相结合，可以形成健康的肠道来支持炎症回路。肠道健康的人通常更健康，感染或复发性疾病的可能性更低，因为他们的身体防御系统更强。

微生物组和神经系统疾病

肠道菌群失调与许多神经系统疾病有关。其中包括自闭症谱系、多发性硬化症 (MS) 和帕金森氏症。帕金森病患者的最初症状通常是便秘，随后是嗅觉和味觉丧失。其他症状，如震颤和摇晃，仅在胃肠道紊乱出现后很久才会出现。

有许多环境因素会影响神经系统状况和炎症回路。其中之一是大脑中没有正确使用蛋白质，导致许多神经退行性疾病。这可能是肠道炎症触发大脑中某些炎症反应的结果，导致蛋白质使用不足和大脑神经细胞退化。

炎症和肠道失衡也可能与某些自身免疫性疾病有关。西方国家的人群有相似的饮食和相应的更高的多发性硬化症发病率。随后的饮食可能会导致炎症，从而破坏肠道中存在的微生物的正常功能。

•压力与饮食通过肠道进而影响炎症回路

帕金森氏症和多发性硬化症患者的肠壁通透性增加，导致针对多种抗原的抗体增加。有证据表明，持续的压力以及其他各种原因是炎症回路失调的原因。

阿尔茨海默氏症和认知功能下降的特点是氧化应激、免疫问题和大脑本身的变化。实验表明，这些都是由于饮食及其对肠道生物群落的影响。神经营养因子是一种保护和促进健康神经元的蛋白质，它依赖于健康的肠道生物群落。阿尔茨海默病患者在这方面表现出明显下降。

微生物组对精神疾病的影响

有证据表明肠道和大脑健康之间存在很强的相关性。这意味着某些心理问题，例如抑郁症，可能是炎症的结果，肠道是最初的煽动者。对动物的研究表明，当某些微生物从抑郁的小鼠身上移植时，健康小鼠的心理会显著下降。

•肠道微生物有助于神经与身体恢复

与肾上腺疲劳综合症相关的两个最常见的症状是焦虑和抑郁。因此，有证据表明，有问题的人必须确保健康的肠道微生物组。它不仅有助于恢复他们的神经处理，还有助于身体恢复。

▸ 小肠细菌过度生长造成危害

当小肠中细菌的生长超出健康限度时，这种情况被称为小肠细菌过度生长 (SIBO)。这些细菌通常存在于结肠中。患有小肠细菌过度生长的人与患有肠易激综合征的人有非常相似的症状，许多人同时患有这两种情况。与该病症相关的症状包括腹痛、便秘、腹胀、胀气和腹泻。

•原因

这种情况发展的原因有很多。最常见的原因包括：

•高糖饮食、富含精制碳水化合物的饮食、酒精过多；

•克罗恩病导致的疤痕会聚集细菌；

•憩室病，其中小肠壁形成袋并收集细菌；

•某些药物，例如对肠道菌群具有破坏性影响的抗生素；

•由于念珠菌、莱姆病和人类疱疹病毒等感染导致炎症回路减弱

•危害

如果小肠细菌过度生长未经治疗，它会对健康产生不利影响，导致慢性腹泻，导致身体所需营养物质吸收不足，最终导致营养不良。

05 免疫系统与炎症回路

免疫系统和炎症回路

•抵抗外界病原体会触发炎症

炎症是免疫系统的重要组成部分。慢性炎症通常是感染、对自身身体物质的自身免疫反应或来自环境的抗原等的结果。

在慢性炎症的情况下，介质是单核细胞和巨噬细胞，它们是免疫系统的组成部分。也称为白细胞，白细胞在遇到问题时会释放化学试剂，靶向导致炎症回路反应的化学试剂。

•修复自身组织也会触发炎症

然而，问题是这些细胞不仅针对入侵者，还针对您自己的组织，从而造成损害。这些受损组织需要不断修复。慢性感染也是导致您的身体不断发展新血管的原因。

完成的修复工作通常会引起刺激，从而导致炎症过程被重新触发。如果由于某种原因，这变成了一个循环，你的身体就会一直处于炎症状态，从长远来看，它会产生衰弱的影响。

注：现代医学并没有为问题提供长期的解决方案。有时，会开具某些抑制免疫力的类固醇。然而，这些药物通常只能提供短期的症状缓解，并不能解决问题的根本原因。

免疫系统强弱影响疾病

当处于压力之下时，免疫系统会发现并保护我们免受病原体的侵害，从而引发炎症反应来解决问题。免疫系统因此攻击并清除任何潜在的危险病原体。一个按预期发挥作用的免疫系统可以迅速摆脱某些慢性病原体和感染带来的危险。

✦免疫系统过强和减弱都会导致疾病

尽管免疫系统减弱通常是导致反复感染，甚至是那些难以摆脱的感染的原因，但这不一定是疾病的原因——免疫系统过度活跃也可能是原因。

在“正常”条件下，免疫系统会识别并瞄准敌人的病原体，而将那些被认为是有益的病原体留在一边。然而，有时情况并非如此，炎症回路变得过激，甚至对正常细胞和条件产生免疫反应。

由于强大的免疫系统，炎症回路不一定能正常工作，免疫系统会在过度活跃时导致自身免疫问题。

当这种情况发生时，某些抗体会混淆它们所看到的正常细胞和被认为是病原体的细胞。然后它不分青红皂白地攻击。结果，当这种情况发生时，炎症回路随后会出现与某些自身免疫状况一致的突然发作。

✦导致免疫过度的原因

考虑以下情况，身体可能会将自己的细胞识别为外来细胞并产生自身免疫类型的反应：

•食物敏感性

吃我们敏感的食物会引起炎症，并导致我们的免疫细胞将我们的组织视为异物。免疫反应被激活以摆脱这些不受欢迎的客人。

•微生物组失衡

我们的肠道本身就是一个完整的生态系统。当这个系统失去平衡时，如患有小肠细菌过度生长、胃反流、幽门螺杆菌、肠易激、炎症性肠病、分解代谢状态或肾上腺疲劳晚期胃部减慢的人，可能意味着好的有益细菌被外来的非有益细菌所取代。

外来机会性细菌和隐形病毒从休眠状态转变为活跃状态。这会导致免疫系统超速运转，从而导致慢性炎症。

在这个过程中，免疫系统，特别是在过度活跃的状态下，很容易混淆谁是真正的敌人。外来机会性细菌及其自身同时受到攻击，导致各种自身免疫性疾病。

•HPA轴不平衡

HPA轴又叫下丘脑-垂体-肾上腺轴，是身体的主要压力调节激素轴。皮质醇是主要的抗应激激素。在肾上腺疲劳的晚期阶段，产生的皮质醇不足会导致猖獗的全身炎症，进而导致或引发自身免疫症状。

•肠漏或肠道通透性增加

当食物颗粒穿过胃肠黏膜时，就会引发炎症。未消化的食物应该在胃肠道内。当它进入肝循环和身体其他部位时，免疫系统将其识别为异物，并尽一切努力尝试攻击和中和这些异物。

免疫系统的持续激活会导致免疫细胞与正常细胞发生交叉反应，从而引发自身免疫性疾病

•重金属毒性和化学敏感性

环境毒素无处不在。如果一个人生活在城市世界中，就不可能逃脱。我们体内积累的过多毒素会触发我们的免疫系统在过度活跃的状态下工作，以清除我们身体中这些不需要的物质。那些不能自然而适当地发挥这种功能的人可能会出现自身免疫性疾病的症状。

•慢性和隐形感染

生活中，让我们接触到不断涌现的病毒、真菌、细菌和原生动物等。一些病原体往往会长期伴随我们，处于休眠状态。当我们的免疫系统较弱时，它们会被激活并爆发。这些生物包括伯氏疏螺旋体、小巴贝虫、白色念珠菌、孢疹病毒等。这些病原体引起的疾病会导致免疫系统过度活跃。

与体内正常组织的交叉反应并不少见。这些传染病中的许多都具有自身免疫性疾病的症状，例如肿胀、关节痛、牛皮癣、疲劳和食物过敏。自身免疫实验室标志物可能在血液测试中会升高。

•身体或情绪压力过大

情绪压力持续可能会降低病原体入侵的障碍，触发我们的免疫系统进入超速状态。换句话说，压力会使任何先前存在的临床或亚临床自身免疫性疾病恶化。

注意

由于现有的微生物群失衡、胃肠道刺激或反应性代谢物超负荷而导致身体发炎，很难完全确定是否存在真正的自身免疫性疾病（如原发性桥本氏甲状腺炎或狼疮），或者只是出现类似于自身免疫性疾病的症状。

抗体等测试也可能会混淆。但是注意在这些情况下，它们可能是正常的或临界高，而不是像真正的原发性自身免疫状态那样高。

不幸的是，目前临床医生较少对这种依赖于详细病史进行正确评估的区分保持警惕。当正常或临界高实验室检查伴有疲劳、关节痛、牛皮癣、胃部不适、体重增加、血管炎和肌肉酸痛时，医生的下意识反应是跳到自身免疫性疾病的临床诊断。没有对身体进行全面的整体观察，很难对过度活跃的免疫状态找寻到其根本原因。

因为临床表现相似，所以很少努力将症状追溯到根本原因——无论是主要由病原体驱动、过度活跃的免疫状态驱动，还是两者兼而有之。患者经常服用类固醇和自身免疫药物。短期益处很常见，因为过度活跃的免疫状态会因皮质类固醇的抗炎特性而平静下来。

然而长期服用类固醇可能是有问题的，因为它会降低我们的整体免疫反应，并掩盖在过度活跃的免疫状态是真正原因的情况下代谢产物过多的潜在问题。随着时间的推移，炎症回路会随着时间的推移而缓慢但逐渐恶化，因为它变得功能失调。一个典型的例子是桥本甲状腺炎。

自身免疫性甲状腺炎

✦炎症回路过度运转导致甲状腺出现问题

当身体的炎症回路超速运转时，甲状腺系统通常是最容易因过度活跃的免疫状态而导致功能障碍的器官之一。

甲状腺控制着整体的新陈代谢率，并负责我们的体温调节。甲状腺功能的轻微变化会导致疲劳、体重增加和甲状腺功能减退侧感觉寒冷以及焦虑和心悸。

在过度活跃的免疫状态下，靶向一种或多种甲状腺成分的抗甲状腺自身抗体（也称为抗甲状腺抗体）可能会被激活。最重要的一种是抗TPO抗体。它存在于大约90%的桥本甲状腺炎、10%至20%的结节性甲状腺肿或甲状腺癌以及75%的格雷夫斯病中。

注：TPO抗体是人体针对甲状腺的自身抗体,如果甲状腺相关抗体增高,容易导致甲状腺素分泌增高,引起甲亢或甲状腺炎等疾病。tpo抗体全称是甲状腺过氧化物酶抗体，它是甲状腺自身免疫抗体之一，正常人一般为阴性，如果该抗体升高一般提示可能存在桥本氏甲状腺炎。

甲状腺炎的诊断

临床医生通常根据在疲劳和低能量的临床环境中显示抗TPO抗体的实验室测试来诊断桥本氏甲状腺炎。

此外，应该注意的是，10%到15%的正常个体可以具有更高水平的抗TPO抗体滴度。他们没有像上面提到的那些原发性自身免疫性疾病。当我们的炎症回路处于超速状态时，高滴度可能继发于过度活跃的免疫系统。这些患者可能被错误地诊断为患有临床或亚临床原发性桥本甲状腺炎。通常开始甲状腺替代治疗。很少考虑其他原因，例如炎症回路过载。

根据实验室测试和症状，甲状腺减慢症状被视为自身免疫问题，而实际上，有些时候它代表了处于炎症回路问题的身体。在这种情况下，甲状腺替代疗法只是掩盖了症状。应采用整体方法，以充分理解根本原因并影响全面的长期恢复计划。

结语

炎症回路是人体为克服压力而部署的神经内代谢应激反应的一部分。过度和失调的炎症反应会破坏人类的身体，导致一系列疾病和不良症状。

传统医学解决这个问题的方法是抑制症状。随着时间的推移，这可能会使情况恶化。自身免疫性疾病和过度活跃的免疫状态是常见的后果。由于当身体过度发炎时系统范围内的统一，因此需要从整体的角度了解身体以更好控制炎症。肠道菌群在其中扮演着重要作用，有更多值得被研究和发现的价值。

主要参考资料：

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Inflammation Circuit Dysfunction.Drlamcoaching.

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全面解析各类营养物质在炎症中的作用

谷禾健康

日常感觉疲劳，精力不好，稍微不注意就容易腹泻便秘，一不小心就感冒，更可怕的是，无论使尽各种方法依然减不下去的体重……

有以上状况的小伙伴注意，可能是慢性炎症在体内作怪。炎症是我们免疫系统的自然反应，也就是说身体和病原体斗争，试图自愈的过程。

根据时间和病理特征，炎症可以是急性和慢性的。

急性炎症中的主要免疫反应

急性炎症来势汹汹，通常持续时间很短(几分钟到几天)，包括淋巴细胞/嗜中性粒细胞和巨噬细胞迁移到炎症部位，刺激促炎细胞因子的释放【如：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)、高运动性蛋白B1(HMGB-1)】，以及细胞聚集，酶分解等。

NOD样受体(NLRs)（如NLRP3、NLRP1和NLRC4）的激活导致高度调节的蛋白复合物（称为炎症小体）的募集，其激活启动下游炎症细胞因子的产生，主要是白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素18 (IL-18)对细胞应激的反应。

其他中介包括趋化因子、脂质介质、急性期蛋白如C-反应蛋白(CRP)、转录因子包括核因子κB(NF-κB)和主要免疫细胞类型。

然而，急性炎症如果不受控制，则可能发展为永久性疾病，导致组织损伤、血流动力学改变和器官衰竭。

慢性炎症与疾病的关联

慢性炎症就像温水煮青蛙，带来的损害缓慢，但是持久。事实上，慢性炎症与肥胖等非传染性疾病和相关的共病的发生有关。在这方面，肥胖导致脂肪细胞中的异常脂肪积累、免疫细胞浸润和促炎环境，从而破坏胰岛素信号级联诱导胰岛素抵抗。

炎症和氧化应激相互作用对于理解肥胖症的生理病理学至关重要，包括内质网功能受损、脂肪组织缺氧、线粒体改变和活性氧过度产生。

肠道微生物群与肥胖相关的低度炎症的发展有关，包括脂多糖易位和toll样受体4（TLR-4）结合，从而引发血液内毒素血症。

由此产生的未解决的免疫激活不仅影响局部组织，还影响全身生理学，即所谓的代谢性炎症。

本文讨论了不同营养因素对炎症的影响和最终调节，包括特定营养素（碳水化合物类型、蛋白质来源、结构脂肪酸、矿物质、微量元素）和生物活性化合物（多酚）；饮食模式（即西方、地中海和北欧饮食）；治疗性饮食（DASH饮食）；常见烹饪原料（调味品和草药）等。

与人类炎症结果相关的营养因素

了解日常饮食中的营养物质对炎症的影响和调节，可以帮助我们在日常饮食中有意识地进行相应调整，从而更好地改善健康状况。

01
微量营养素

维生素

纵向和观察性研究表明，膳食维生素摄入量与炎症特征之间存在一些关联。

例如，维生素C和E或胡萝卜素的摄入与血清CRP浓度的概率成反比 > 美国成年人服用3 mg/L。

在横断面KORA研究中，剂量-反应分析显示，经常摄入超过78毫克维生素E/天的参与者的血清CRP水平比未接触任何额外维生素E来源的受试者低22%。

摄入含有维生素E和C以及B族复合维生素（B1、B2、B3、B5、B6、B9和B12）的膳食补充剂与女性血CRP水平降低相关。

饮食维生素K1（叶喹酮）摄入量变化的上三分位受试者（随访1年后）的IL-6和TNF-α血浆浓度比最低三分位组的受试者下降更大。

健康韩国成年人的膳食维生素B5摄入量与血清CRP浓度呈负相关。

消费 > 健康成人每天摄入310毫克的膳食胆碱（通常归入复合维生素B组），血液中CRP、IL-6和TNF-α浓度较低。

系统总结了探索维生素对炎症状态影响的临床试验结果（下表）。一些研究发现，补充维生素后有助于降低炎症。

表临床试验：维生素和生物活性化合物抗炎作用

doi: 10.1007/s13679-022-00490-0

矿物质和微量元素

矿物质和微量元素对人体的结构、免疫和代谢功能至关重要。

高镁摄入与绝经后妇女体内潜在炎症标志物（CRP、sTNF-R2和IL-6）的血浆浓度降低有关。

在护士健康研究队列中，发现饮食来源的镁摄入量与血浆IL-6呈负相关。

一项嵌套病例对照研究报告，绝经后妇女的饮食锰与血清促炎细胞因子循环水平存在相反的关联。

据报道，淋巴细胞增殖和IL-2R表达的变化是健康男性轻度缺锌的早期标志。

膳食铜摄入量与成人血液CRP浓度直接相关。

反过来，肥胖相关炎症对肠道铁吸收的影响可能会加剧铁缺乏。

还显示了补充某些矿物质对人体抗炎作用的主要结果（下表）。

表分析某些矿物质抗炎作用的临床试验

doi: 10.1007/s13679-022-00490-0

02
大量营养素

总碳水化合物

膳食碳水化合物对健康的影响取决于数量和质量特征。有趣的是，低碳水化合物饮食（总能量的20%）显著改善了糖尿病患者的亚临床炎症状态（血清IL-1Ra和IL-6水平较低）。

值得注意的是，坚持低碳水化合物饮食（占总能量的35%）可以降低肥胖女性的炎症标记物水平。

此外，低碳水化合物饮食的总体效果良好(≤ 30克/天）。此外，如其他地方报道的那样，与低脂饮食（总能量的24%）相比，极低碳水化合物饮食（占总能量的12%）可减少炎症反应。

血糖生成指数

血糖指数（GI）旨在根据对餐后血糖浓度的影响，从生理学上评估不同食物的碳水化合物质量。

有趣的是，高GI饮食（基于煮熟的意大利面，GI = 35）显著增加了瘦健康受试者单核细胞中NF-κB的激活率。

事实上，在糖尿病患者中，高GI饮食(GI > 70)诱导的负面代谢和炎症反应被低GI饮食(GI < 55)抵消。

此外，DIOGenes试验的结果表明，超重或肥胖受试者在减肥后，低GI碳水化合物（高GI碳水化合物的差异为15分）可以减少通过减肥饮食维持的低度炎症。

纤维

膳食纤维可能对健康有益，涉及一些免疫机制。因此，在糖尿病患者中，纤维摄入量等于或大于15 g/1000 kcal与血液CRP水平降低相关。

一项随机干预试验表明，从天然富含纤维的饮食或从补充剂中摄取纤维（30 g/天）可以显著降低瘦削正常血压参与者的循环CRP水平。

此外，中年成人膳食纤维摄入量（平均16.8克/天）和CRP血清浓度之间存在显著的负线性关系。

扩展阅读：肠道菌群与蛋白质代谢

总脂肪

膳食脂肪在生物体内引发许多基本功能；然而，过度消耗脂肪可能导致肥胖和相关的低度炎症过程。

事实上，临床证据表明，高脂饮食（即接近总能量的75%）会导致循环游离脂肪酸的过度生产和全身炎症。

一直以来，低脂饮食（占能量需求的25%）与糖尿病患者血浆IL-6水平降低相关。

饱和脂肪酸

越来越多的证据表明，膳食饱和脂肪酸（SFA）在肥胖和炎症之间起着重要的联系。

有趣的是，与摄入正常饱和脂肪的受试者相比，摄入超过10%能量作为饱和膳食脂肪的受试验者血清CRP水平升高(< 7%的热量摄入）。

同样，摄入膳食饱和脂肪酸（100毫升饱和脂肪含量为70%的乳脂）导致女性血浆CRP的脂质诱导升高，与肥胖状况无关。

单不饱和脂肪酸

单不饱和脂肪酸（MUFAs）被认为是一种健康的脂肪，油酸（OA）是日常营养中最常见的MUFA。

在这种情况下，一项针对日本人群的横断面流行病学研究报告，油酸摄入量（平均占总能量的6.94%）与血清CRP浓度之间存在显著的负相关。

对于不同剂量的MUFA治疗炎症特征的进一步对照试验是有保证的。

多不饱和脂肪酸

在过去的几年里，大量证据支持多不饱和脂肪酸（PUFAs）在预防心血管疾病和其他炎症性慢性疾病方面的有益作用。

在这种情况下，健康人n-3 PUFA二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的摄入量与血浆中可溶性TNF受体1和2的水平呈负相关。

此外，总膳食n-3 PUFA与女性CRP和IL-6的血水平呈负相关。

此外，一些临床试验评估了高PUFA饮食处方或通过补充PUFA对炎症结果的影响。例如，鱼油补充（38.2克/天EPA + 90天内的DHA）降低了高血压患者血液中促炎症标记物的水平。

健康的年轻人服用n-3 PUFA（2.5 g/天，2085 mg EPA和348 mg DHA）12周后，血清IL-6水平下降了14%。

在超重成人中，低(1.25 g/天)或高(2.5 g/天)剂量的n-3 PUFA补充4个月可以减少炎症反应(特别是血清IL-6和TNF-α浓度)。

反式脂肪酸

反式脂肪酸（TFA）主要由植物油氢化或反刍动物衍生食品（包括乳制品和肉类）在工业上形成。

反式脂肪酸摄入量与女性血浆炎症生物标志物（包括CRP、VCAM-1、E-selectin）呈正相关。

在同一人群中，反式脂肪酸的摄入与可溶性TNF受体1和2的血浆水平呈正相关，主要是在体重指数较高的女性中。

男性服用TFA（占总脂肪的8%）后血清CRP浓度升高。

膳食胆固醇

胆固醇过高可能会对健康产生有害影响，包括一些影响炎症状态的过程。

例如，在伊朗成年人中，血清CRP浓度的最高四分位数（5.9 mg/L）与饮食胆固醇的摄入量较高（189 mg/天）有关。

在大量具有代表性的中东人群中，发现饮食胆固醇和血浆CRP水平之间存在正相关。

蛋白质数量和质量

膳食蛋白质的数量和质量是营养价值和身体/内分泌稳态的主要决定因素。

在Framingham心脏研究后代队列的参与者中，膳食蛋白质摄入量（尤其是植物来源的蛋白质）与血清炎症标记物（如IL-6和CRP）呈负相关。

此外，摄入高（总能量的30%）或低（总能量10%）蛋白质饮食会导致病态肥胖个体的血液CRP浓度降低。

关于蛋白质来源，以较高动物蛋白质摄入量（高脂肪和加工肉类水平）为特征的饮食与某些血液促炎标记物（如CRP、IL-6、TNF-a、IL-8、血清淀粉样蛋白a和糖蛋白乙酰化）呈正相关。

此外，RESMENA膳食研究的结果（30%的能量来自蛋白质）表明，动物和肉类蛋白质摄入量与炎症之间存在正相关，而蔬菜或鱼类来源的蛋白质对炎症状态没有显著影响。

扩展阅读：肠道菌群与蛋白质代谢

03
生物活性化合物

多酚

多酚是一大类生物活性分子，广泛存在于植物性食品中，具有强大的抗氧化和抗炎特性。在这种情况下，据报道，美国成年人的总黄酮摄入量与血清CRP浓度呈负相关。

在多种族队列中，黄烷酮消耗量与血液IL-6浓度呈负相关。同样，异黄酮摄入量较高（最高四分位数 = 1.61–78.8 mg/天）与健康绝经前妇女血浆CRP降低有关。

此外，在黄酮、黄烷酮和总黄酮摄入量较高的女性中，发现血清IL-8水平较低（五分位数最高 = 分别为264 ng/L、273 ng/L和276 ng/L）。

此外，台湾人群总黄酮摄入量和茶叶摄入量的增加与CRP水平呈负相关。

值得注意的是，许多随机临床试验已经测试了几种多酚的抗炎潜力，其结果总结如下：

表分析某些多酚抗炎作用的临床试验

doi: 10.1007/s13679-022-00490-0

扩展阅读：

肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

04
特定食品

牛羊肉

关于对炎症的影响，总摄入（中位数54 g/天）、未加工（中位数47 g/天）。

在多民族队列研究中，红肉和加工肉消费与血清CRP水平呈正相关。

在英国成年人中，食用加工肉与血清CRP水平增加有关（每天摄入50克以上，差异为38%）。

在调整后的模型中，在大量美国样本中，红肉消耗量与血液CRP显著相关。

乳制品

在一项针对巴西人的横断面研究中，增加酸奶摄入量（中位数为10克/天）似乎会产生抗炎作用，而奶酪摄入量的增加（中位数10.7克/日）可能会加剧促炎状态。

在体重正常的青少年中，总乳制品和牛奶摄入量与血清IL-6浓度呈负相关。

ATTICA研究的结果显示，每周食用11-14份乳制品的人的CRP、IL-6和TNF-α血水平低于每周食用8份以下的人。

鱼

ATTICA研究结果显示，习惯性鱼类消费之间存在独立关联（> 每周食用300克鱼），并降低健康成年人的炎症标记物水平，包括CRP、IL-6、TNF-a、血清淀粉样蛋白a和白细胞计数降低。

在6年的随访中，食用鱼（约100克/周）可降低健康成人的内皮功能障碍和轻度炎症。

在表面上健康的日本人群中，高频率摄入鱼类与较低的外周血白细胞计数（慢性炎症标志物）相关。

事实上，随着每周摄入鱼的频率（0天、1-2天、3-4天或5-7天）的增加，全身炎症的标志显著降低（全身炎症的标志：中性粒细胞/淋巴细胞比率）。

食用昆虫

近年来，食用昆虫被公认为具有抗炎和抗氧化特性的高价值食品。

例如，在健康成年人中，蟋蟀摄入量（25克/天）与通过微生物群调节减少全身炎症相关。

然而，需要对人类进行更多的研究来证实这些发现，以便推荐习惯性食用食用昆虫作为消炎疗法。

水果蔬菜

伊朗女性的水果和蔬菜摄入量与血清CRP水平呈负相关。

中国女性食用大量十字花科蔬菜（最高五分之一 > 140.6 g/天）显示循环中TNF-α、IL-1β和IL-6水平降低。

在一项随机交叉试验中，14天内食用十字花科蔬菜（14 g/kg体重）持续降低健康年轻人的循环IL-6.

详见：常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响

油籽和特级初榨橄榄油

在动脉粥样硬化的多种族研究中，经常食用坚果和种子（尤其是每周五次或五次以上）与较低水平的炎症标记物相关，包括IL-6和CRP。

在两个大的美国人队列中，与从未或几乎从未的频率类别的个体相比，每周坚果摄入五次或更多次的受试者的CRP和IL-6血浓度显著降低。

对随机对照试验的系统回顾和荟萃分析显示，摄入亚麻籽和相关营养衍生物系统地降低了肥胖受试者的循环CRP水平。使用同样的方法，急性高油酸花生摄入系统性地导致超重/肥胖男性餐后TNF-α浓度的下调。

研究表明，在健康饮食中添加杏仁（4周内每天56克）可以改善中国糖尿病患者的炎症和氧化应激。

一项随机试验还发现，在健康成年人中，食用杏仁（用杏仁替代对照饮食10–20%等量摄入4周）可以降低血清CRP水平。

事实上，在青少年和青年人中，杏仁喂养（每天56克，持续90天）后，血浆TNF-α和IL-6水平下降。

据报道，每天服用50毫升特级初榨橄榄油（EVOO），为期两周，可降低稳定型冠心病患者的血浆IL-6和CRP水平。

EVOO（50 mL）对正常血压的健康受试者具有急性餐后抗炎和抗氧化作用。

谷物和全谷物

有趣的是，在糖尿病妇女中，谷类纤维的摄入与较低的CRP和TNF-R2血液水平呈负相关。

超重和肥胖受试者食用全麦小麦（8周内每天70克）后，血清TNF-α水平下降，血浆IL-10水平升高。

GRANDIOOS研究的结果表明，食用全麦小麦（每天98克，持续12周）可能会促进超重/肥胖和轻度高胆固醇血症患者的肝脏和炎症恢复力。

豆类

在中国中年女性中，食用大豆食品与炎症标志物（如IL-6、TNFα和可溶性TNF受体1和2）的循环水平呈负相关。

与习惯性饮食相比，一项为期6周的富含豆类的饮食营养试验（在所有干预阶段共摄入24包65克）显著降低了糖尿病患者的CRP浓度。

基于豆类的低热量饮食（每天160–235克，持续8周）持续降低超重/肥胖受试者的促炎状态并改善代谢特征。

绿茶和咖啡

在肥胖女性中，8周内补充绿茶提取物（450 mg/天）改善了氧化应激生物标记物，降低了IL-6循环水平。

3个月内饮用绿茶（379 mg/天）可降低肥胖、高血压患者的血清CRP和TNF-α浓度。

高咖啡消耗量（每天8杯）对习惯性咖啡饮用者的亚临床炎症产生了有益影响。

一直以来，在健康和糖尿病女性中，饮用咖啡与炎症标记物和内皮功能障碍呈负相关。

在年龄较大的非西班牙裔白人中，大量饮用咖啡（等于或超过2.5杯/天）的人全身炎症较低。

另一方面，来自ATTICA研究的分析报告称，中度至重度咖啡摄入后，炎症标记物（包括IL-6、TNF-α和CRP）增加（> 200毫升咖啡/天），强调剂量对结果的重要性。

蜂胶

补充蜂胶和限制热量饮食8周可以显著改善非酒精性脂肪性肝病患者的血糖稳态、肝纤维化评分和肝功能。

一项双盲安慰剂对照随机临床试验，44名非酒精性脂肪性肝病患者，用蜂胶和热量限制饮食(500千卡/天)干预，发现炎症因子降低，包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、toll样受体-4 (TLR-4)和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)的血清水平以及肝酶和脂肪肝的严重程度显著降低。

黑巧克力

现有证据表明，定期食用黑巧克力可能会减少炎症，尤其是对于每3天食用一份（20克）黑巧克力的消费者而言。

在一项随机平行临床试验中，与仅遵循一般生活方式指南的受试者相比，服用黑巧克力（8周内服用30克84%的黑巧克力）并保持健康生活方式的糖尿病患者的炎症标记物（CRP、TNF-α和IL-6）水平较低。

事实上，急性黑巧克力摄入（50克）通过增加IL-10的表达和减弱细胞内促炎性应激反应而引发抗炎症结果。

健康女性在摄入黑巧克力（一周内每天100克）后，CRP的血液水平较低，这在男性中没有发现。

香料和烹饪材料

在过去几十年里，几项调查已经确定了香料和草药在预防和治疗各种慢性病方面的有效作用。这些烹饪成分的多种健康特性归因于具有潜在抗炎特性的生物活性成分，如含硫分子、单宁、生物碱和酚类二萜。下表总结了探索香料对炎症状态影响的临床试验结果。

表分析某些香料和烹饪成分抗炎作用的临床试验

doi: 10.1007/s13679-022-00490-0

05
益生菌、益生元、合生元和后生元

益生菌、益生元和合生元是有益的微生物、底物（多糖和寡糖）或最终也可能缓解炎症症状的组合。

对于糖尿病患者，建议补充益生菌和合生元，通过持续降低循环中CRP和TNF-α的水平来减少炎症表现。

关于肠道疾病，最近有报道称，使用益生菌（基于乳酸杆菌和双歧杆菌）和合生元可以促进抗炎反应并平衡肠道内稳态。

短链脂肪酸（称为后生元的非活性细菌产物）的抗炎作用是通过抑制肠上皮细胞中的NF-κB通路、Treg细胞分化和促炎细胞因子阻断来介导的。例如，干酪乳杆菌DG和衍生后生物抑制肠易激综合征患者结肠粘膜中IL-8、IL-1α、IL-6和TLR-4的表达水平。

关于益生菌，益生元在此就不详述了，在前面的文章已有介绍，详见：

如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

06
饮食模式

传统健康饮食

总的来说，植物性饮食已经证明可以改善肥胖相关的炎症状态。

值得注意的是，在北美，素食对血液CRP和IL-6水平的有益影响是由BMI介导的。此外，一项系统回顾和荟萃分析显示，素食饮食模式也降低了免疫生物标志物，如纤维蛋白原和白细胞总浓度。

对观察性和干预性试验的系统审查表明，北欧饮食（以北欧国家的主食为基础）对低度炎症缓解有积极影响。潜在机制包括代谢综合征患者的促炎症基因下调，尤其是TNFRSF1A和RELA。

南欧大西洋饮食（SEAD）是葡萄牙北部和西班牙加利西亚的传统饮食，其特点是摄入更多的鱼、牛奶、土豆、水果、蔬菜和橄榄油以及红酒。总体而言，SEAD依从性与炎症标记物（主要是CRP）的血浆浓度降低和心脏代谢风险降低相关。

就亚洲地区而言，健康的日本饮食模式（富含蘑菇、海藻、大豆制品和土豆、蔬菜、鱼类/贝类和水果）似乎可以发挥抗炎作用，改善当地消费者的心理健康。

一些中药已经显示出抑制促炎途径和控制炎症相关疾病。

墨西哥传统饮食（TMexD）已证明可以降低墨西哥裔女性的全身炎症和胰岛素抵抗风险。TMexD的特定食物包括玉米、豆类、辣椒、南瓜、番茄、仙人掌和洋葱，它们富含纤维、维生素、矿物质和辣椒素，具有潜在的抗炎和抗氧化特性。

在一项综合横断面研究中，旧石器时代饮食（基于蔬菜和水果、瘦肉、鱼类、坚果和钙来源的多样性消费）与人类较低水平的全身炎症和氧化应激相关。

在6周内，DASH饮食模式（以水果和蔬菜、低脂乳制品和复合碳水化合物的大量摄入为特征）降低了代谢综合征青少年的CRP循环水平。在女性成年人中，DASH饮食与伊朗人血清CRP水平较低有关，但与IL-17A浓度无关。定量评估显示，随访4周后，DASH饮食使CRP降低了13%。

PREDIMED试验的结果表明，地中海饮食（富含蔬菜和水果、纤维和维生素C和E）具有抗炎作用，因为它下调了动脉粥样硬化形成过程中涉及的细胞和循环炎症生物标记物。

在这个队列中，地中海饮食降低了血清CRP和IL-6水平，以及内皮和单核细胞粘附分子和促炎性趋化因子。此外，在随访1年后，Med饮食（包括EVOO和蔬菜）降低了心血管高危患者的血浆TNFR60浓度。长期（3年），PREDIMED试验通过与对照低脂饮食相比降低IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平，证实了Med饮食的抗炎作用。

西化饮食和超加工/随意食品

总的来说，西式饮食（WTD）含有大量不健康的脂肪、精制谷物、糖和盐，会引发慢性代谢性炎症。在这方面，在护士健康研究I队列中，西式饮食与炎症和内皮功能障碍标志物呈正相关。此外，伊朗女性的西式饮食评分与CRP和IL-6促炎标记物呈正相关。

有趣的是，巴西妇女食用含有大量游离糖、总脂肪、膳食饱和脂肪酸、反式脂肪酸和钠的超加工食品（UPF）与血清CRP水平之间存在正相关。同样，超加工食品中上三分之一的巴西青少年(≥ 总能量的30%）与第1三分位青少年相比，循环IL-8浓度增加(≤ 15.9%的总能量）。

此外，瑞典类风湿关节炎患者的不良饮食质量（考虑到习惯性随意饮食，如糖果、蛋糕、软饮料和油炸土豆）与炎症增加有关，如血浆CRP和红细胞沉降率。

时间营养模式

生物节律和营养分析（称为“时间营养”）的最新进展表明，一天中进食的时间可能会影响代谢稳态和免疫功能。

在这种情况下，在饮食质量较差的成年人中，不吃早餐与血清CRP浓度升高之间存在显著关联。在一项随机对照交叉试验中，不吃早餐会导致人类外周血单核细胞和单核细胞中NLRP3炎性体的更高活化。

间歇性禁食（IF），即个体连续或隔天禁食，改善了肥胖男性的全身炎症。然而，在超重或肥胖的女性中发现了间歇性禁食后，脂肪组织中巨噬细胞浸润(CD40+)和骨骼肌(CD163 +)的生物标志物短暂升高。

现有证据表明，限时饮食（TRE）是一种基于一天活动期总热量摄入巩固的替代时间营养方法，可能会调节多种代谢疾病风险因素，包括炎症。事实上，已经假设TRE作为定期营养计划的一部分，可能有助于减少炎症，并对免疫系统的某些组成部分产生保护作用。

有趣的是，代谢综合征患者在隔日禁食（ADF）后，血液CRP水平显著下降，ADF包括“禁食日”，热量摄入有限，而“喂食日”则是随意进食。此外，隔日禁食降低了健康非肥胖受试者血浆中sICAM-1（年龄相关炎症标记物）的水平。

此外，据报道，晚吃是指推迟用餐时间（通常是一天的主食或晚餐），可能会增加患心脏代谢疾病的风险。事实上，晚吃与腹部肥胖、炎症生物标志物（如IL-6和CRP）以及儿童的昼夜节律紊乱有关。

07
个性化抗炎营养策略

对精确变量（年龄、性别、身体表型、习惯性饮食摄入、体力活动水平和生活方式）以及个性化问题（遗传背景、表观遗传特征、微生物群组成、基因表达谱和代谢指纹）的综合分析可能有助于制定更个性化的治疗方案，以改善炎症的营养和药物管理。

例如，有证据表明，遗传变异可能通过与环境因素（如饮食）的相互作用，调节个体对与炎症相关的慢性和急性疾病的易感性，从而易诱发炎症状态。

表观遗传标记（包括DNA甲基化、miRNA表达和组蛋白修饰）在炎症基因转录中起着基础作用。

值得注意的是，基于微生物群的回归模型已经能够预测人类肥胖相关炎症状态，这可能是精确管理炎症性的有用工具。

具有促炎和抗炎作用的基因表达最终决定炎症的结果。

代谢组学是一种综合方法，可用于剖析炎症的局部和全身代谢后果，为炎症疾病的调节提供新的见解。

这些应用有助于阐明独特和特异的炎症代谢类型，扩大了我们对人类代谢复杂性和多样性的理解。

总的来说，这些新颖的科学见解正带来精确药物/营养战略，以预防和控制具有炎症背景的流行性慢性病。

08
结语

营养物质对生命和健康至关重要，不仅有助于疾病预防、健康维护和疾病管理，而且可以抵御内源性和外源性有害因素，包括炎症/氧化应激或免疫系统功能障碍。

促炎

促炎营养因素包括大量食用富含简单碳水化合物、膳食饱和脂肪酸、TFA、胆固醇和动物蛋白的食物，以及习惯性不吃早餐和晚吃暴食。

抗炎

潜在的抗炎化合物包括MUFA、PUFA、抗氧化维生素和矿物质、生物活性分子（多酚）、特定食品（乳制品、全谷物、鱼类、油籽、水果和蔬菜、食用昆虫、豆类、绿茶和咖啡），烹饪香料（肉桂、姜、小茴香、大蒜和姜黄）和一些饮食习惯，包括间歇性禁食和限时进食。

由于研究之间存在不一致和差异，考虑到异质性的关键方面，包括人群类型（祖先）、最低和最高水平以及不利影响、烹饪方法、生理病理状态和干预时间，仍需在该领域进行进一步研究。

目前的证据有助于理解营养与代谢性炎症之间的关系，为慢病的控制和管理提供了新的见解和潜在目标。

主要参考文献：

Ramos-Lopez O, Martinez-Urbistondo D, Vargas-Nuñez JA, Martinez JA. The Role of Nutrition on Meta-inflammation: Insights and Potential Targets in Communicable and Chronic Disease Management. Curr Obes Rep. 2022 Oct 18. doi: 10.1007/s13679-022-00490-0. Epub ahead of print. PMID: 36258149.

Li C, Xu MM, Wang K, Adler AJ, Vella AT, Zhou B. Macrophage polarization and meta-inflammation. Transl Res. 2018 Jan;191:29-44. doi: 10.1016/j.trsl.2017.10.004. Epub 2017 Nov 3. PMID: 29154757; PMCID: PMC5776711.

Nikbaf-Shandiz M, Tutunchi H, Khoshbaten M, Nazari Bonab H, Ebrahimi-Mameghani M. Propolis supplementation in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease: effects on glucose homeostasis, lipid profile, liver function, anthropometric indices and meta-inflammation. Food Funct. 2022 Oct 20. doi: 10.1039/d2fo01280d. Epub ahead of print. PMID: 36263703.

Rossi JF, Lu ZY, Massart C, Levon K. Dynamic Immune/Inflammation Precision Medicine: The Good and the Bad Inflammation in Infection and Cancer. Front Immunol. 2021 Feb 23;12:595722. doi: 10.3389/fimmu.2021.595722. PMID: 33708198; PMCID: PMC7940508.

Tag Archive 慢性炎症

维生素D怎么补更有效？结合肠道的吸收、利用、搭配的科学指南

01重新认识维生素D，补进去的只是起点

02维生素D能不能发挥作用，为什么也要看肠道？

03哪些身体状态，需要更多关注维生素D与肠道？

04怎样评估自己的维生素D与肠道状态？

05维生素D怎么补，从补足摄入到改善肠道环境

06结 语

肠道炎症的原因，影响和改善措施

01什么是“肠道炎症”？

02可能导致肠道炎症的12种饮食和生活方式

03肠道炎症的后果——慢性疾病

04针对肠道炎症的治疗方法

05结语

关于长寿因子(NAD+)你了解多少？——健康益处及如何提高补充效果

01什么是NAD+及其生理作用和健康益处？

02NAD+的合成代谢及常用的补充方式

03肠道微生物群对NAD+补充剂吸收的影响

04NAD+对肠道微生物群及肠道健康的影响

05其他提升人体NAD+水平的方法

06结语

营养调控微生物及代谢产物：对免疫和炎症的影响

01膳食与肠道微生物的互动

02饮食和微生物群在炎症性疾病中的抗炎作用

▼膳食纤维 & 短链脂肪酸

▼膳食蛋白质 & 色氨酸代谢产物

03饮食和肠道微生物的促炎效应

▼膳食脂肪

▼添加的糖和盐

04饮食、微生物群和免疫对抗感染

05饮食和微生物群对抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的影响

▼膳食纤维 & 菌群 & 抗肿瘤疗效

▼菌群代谢产物 & 抗肿瘤疗效 & 饮食

06展 望

炎症回路和肠道微生物

01 炎症

发炎的具体过程

02 炎症的类型与原因

急性炎症与慢性炎症

局部炎症

炎症的原因

炎症调节

激活过程

03 肠道和炎症

发炎与胃肠道症状

04 微生物组和炎症回路

微生物群与免疫系统和炎症回路

生态失调和炎症回路

05 免疫系统与炎症回路

免疫系统和炎症回路

免疫系统强弱影响疾病

结语

全面解析各类营养物质在炎症中的作用

急性炎症中的主要免疫反应

慢性炎症与疾病的关联

01微量营养素

维生素

矿物质和微量元素

02大量营养素

总碳水化合物

血糖生成指数

纤维

总脂肪

饱和脂肪酸

单不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸

反式脂肪酸

膳食胆固醇

蛋白质数量和质量

03生物活性化合物

多 酚

04特定食品

牛羊肉

乳制品

鱼

食用昆虫

水果蔬菜

油籽和特级初榨橄榄油

谷物和全谷物

豆类

01
重新认识维生素D，补进去的只是起点

02
维生素D能不能发挥作用，为什么也要看肠道？

03
哪些身体状态，需要更多关注维生素D与肠道？

04
怎样评估自己的维生素D与肠道状态？

05
维生素D怎么补，从补足摄入到改善肠道环境

06
结语

01
什么是“肠道炎症”？

02
可能导致肠道炎症的12种饮食和生活方式

03
肠道炎症的后果——慢性疾病

04
针对肠道炎症的治疗方法

05
结语

01
什么是NAD⁺及其生理作用和健康益处？

02
NAD⁺的合成代谢及常用的补充方式

03
肠道微生物群对NAD⁺补充剂吸收的影响

04
NAD⁺对肠道微生物群及肠道健康的影响

05
其他提升人体NAD⁺水平的方法

06
结语

01
膳食与肠道微生物的互动

02
饮食和微生物群在炎症性疾病中的抗炎作用

▼
膳食纤维 & 短链脂肪酸

▼
膳食蛋白质 & 色氨酸代谢产物

03
饮食和肠道微生物的促炎效应

▼
膳食脂肪

▼
添加的糖和盐

04
饮食、微生物群和免疫对抗感染

05
饮食和微生物群对抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的影响

▼
膳食纤维 & 菌群 & 抗肿瘤疗效

▼
菌群代谢产物 & 抗肿瘤疗效 & 饮食

06
展望

01
微量营养素

02
大量营养素

03
生物活性化合物

多酚

04
特定食品

05
益生菌、益生元、合生元和后生元

06
饮食模式

07
个性化抗炎营养策略

08
结语