Tag Archive 抑郁症

抑郁症与肠道微生物群有何关联

谷禾健康

抑郁症·肠道菌群

当一个人面临抑郁症时,一切看似平常的事都会变得很有挑战性。上班、与朋友社交,甚至只是起床都感觉很困难。

抑郁症是如今已是世界上最普遍的精神障碍之一,一直是心理学和医学领域的研究热点。抑郁症是一种需要预防和治疗的疾病——它并不是软弱或失败的表现。

抑郁症影响着数百万计的人们,造成抑郁症的因素有很多,包括创伤、生活压力事件、遗传基因、环境因素、药物滥用和其他心理健康问题。

虽然我们目前仍然不完全了解导致抑郁症的原因,一个新的研究领域涉及微生物群-肠-脑轴,证明可以控制认知功能。微生物组通过内分泌、免疫和神经活性途径影响肠脑通讯。后者包括微生物源性神经递质(例如,γ-氨基丁酸、血清素)和代谢物(短链脂肪酸和胆汁酸),以及脑源性神经营养因子。

本文我们主要来了解一下关于抑郁症肠道菌群之间的关系,它们之间的相互作用机制可能涉及肠脑轴、免疫调节、代谢途径、肠漏、神经炎症、HPA轴等多种途径,同时也列举了较多关于抑郁症的干预措施,希望为抑郁症的治疗和预防提供新的视角和方法

-正文-

01
什么是抑郁症?

抑郁症是一种复杂的疾病,有许多影响因素,包括多种生活方式、饮食、遗传和环境因素。

你是否知道自己正在经历抑郁症

据估计,全世界有超过3亿人至少经历过一次重度抑郁症。18-25 岁人群中重度抑郁发作的患病率最高

一开始,抑郁发作的症状可能只是感觉忧郁疲劳或“陷入困境”。因此,学习如何辨别平常的低落一天或只是感到忧郁和抑郁对于知道何时寻求帮助非常重要。

要符合抑郁发作的症状,个人必须在两周内几乎每天、全天经历抑郁情绪或兴趣丧失,以及同时经历其他四到五种症状。

常见的抑郁症状包括

  • 缺乏动力、疲惫和疲劳
  • 过多地认为自己毫无价值或内疚
  • 自杀意念或反复出现死亡念头
  • 自尊心降低
  • 自我封闭
  • 对一般事情都兴趣不大
  • 一些小事就会感到烦躁、烦恼
  • 无法有效决策
  • 难以专注于手头的任务
  • 烦躁、不安和焦虑
  • 认知处理迟缓、缓慢
  • 失眠或过度睡眠等睡眠问题
  • 饮食不足或暴饮暴食导致食欲改变

某些类型的抑郁症还可能出现以下症状

  • 像灌了铅一样的瘫痪感,身体沉重、疲劳
  • 被拒绝的敏感性
  • 无法解释的身体或精神疼痛,例如头痛、痉挛、紧张
  • 精神病(妄想、幻觉、思维混乱)

抑郁症的诊断标准

抑郁症的主要诊断标准包括:

  • 情绪低落或烦躁
  • 对愉快活动的兴趣下降,无法体验快乐
  • 体重显著增加或减少(一个月内变化 >5%)
  • 失眠或嗜睡
  • 精神运动性激越或迟缓
  • 疲劳或失去能量
  • 无价值感或过度内疚感
  • 思考或集中注意力的能力下降
  • 反复出现死亡或自杀的念头

然而,请注意,并非所有症状都必须出现才能被诊断为抑郁症:大多数患者仅具有完整“核心”症状的一部分。

抑郁症的类型

  • 重度抑郁症

包括情绪低落或失去兴趣的症状,大多数情况持续至少两周,影响日常活动。

  • 持续性抑郁症

也称为心境恶劣或心境恶劣障碍,是指持续时间较长(通常至少 2 年)的不太严重的抑郁症状。

  • 围产期抑郁症

指怀孕期间或怀孕后发生的抑郁症。在怀孕期间开始的抑郁症是产前抑郁症,在婴儿出生后开始的抑郁症是产后抑郁症。

  • 季节性情感障碍

是一种随季节变化而出现和消失的抑郁症,症状通常在秋末冬初开始,在春季和夏季消失。

  • 伴有精神病症状的抑郁症

是抑郁症的一种严重形式,患者会出现精神病症状,例如妄想(令人不安的、错误的固定信念)或幻觉(听到或看到别人没有听到或看到的东西)。

其他还有:

  • 双相情感障碍

以前称为躁狂抑郁症或躁狂抑郁症患者,也会经历抑郁发作,在此期间他们感到悲伤、冷漠或绝望,并且活动水平非常低。但双相情感障碍患者也会经历躁狂(或不太严重的轻躁狂)发作,或情绪异常升高,他们可能会感到非常高兴、烦躁或“兴奋”,活动水平显着增加。

已知的抑郁症危险因素

一些可能增加一个人患抑郁症风险的已知因素包括

  • 风险最高的年龄组是25-30岁之间的人
  • 女性患抑郁症的可能性大约是男性的两倍
  • 与已婚或从未结婚的人相比,离婚、分居或丧偶的人患抑郁症的风险相对较高。
  • 收入低的人可能面临更高的风险,并且随着收入的增加,总体抑郁症发病率往往会降低(但仅限于一定程度)
  • 有亲戚患有早发性重度抑郁症
  • 早期创伤或压力性生活事件
  • 虐待。对于那些可能在生物学上易患抑郁症的人来说,过去的身体、性或情感虐待与晚年的抑郁症有关。
  • 突发事件。因失去亲近的人而感到悲伤痛苦,会增加那些在生物学上容易患抑郁症的人患抑郁症的风险。搬家、失去工作、退休也是如此
  • LGBTQIA+ 群体成员的抑郁症发病率较高,患抑郁症的风险也较高。
  • 其他“共病”,例如心血管疾病、艾滋病、呼吸系统疾病、长期疼痛、癌症、帕金森病,也会增加一个人患抑郁症的总体风险。
  • 某些药物。例如,一些用于治疗高血压或肝病的药物可能会增加患抑郁症的风险。近 30% 有药物滥用问题的人还患有严重或临床抑郁症。

02
是什么引起的抑郁症?

抑郁症真的是由低血清素引起的吗?

神经递质是神经元用来将信号从一个细胞传递到另一个细胞的化学物质。神经递质有 100 多种不同类型,其中最著名的包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。

大多数最常见或广泛使用的抗抑郁药物(例如西酞普兰和许多其他药物)通常通过增加大脑中可用的神经递质血清素和去甲肾上腺素的量来发挥作用(即选择性血清素再摄取抑制剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,或分别为“SSRI”和“SNRI”)。

注:西酞普兰是一种抗抑郁药,属于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物。是一种流行且用途广泛的处方药,用于治疗许多精神健康状况,包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍 (PTSD)。它于 2002 年获得 FDA 批准用于治疗抑郁症(成人和青少年)和广泛性焦虑症(成人)。

然而,其他一些抗抑郁——例如安非他酮(Wellbutrin)——主要作用于多巴胺和去甲肾上腺素(即去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂,或“NDRIs”)。

尽管如此,低水平的血清素或去甲肾上腺素是否直接导致抑郁症仍然是一个悬而未决的问题。许多科学尝试证实抑郁症患者实际上具有异常低水平的这些神经递质,但有时未能完全验证其中的联系。

我们理解的抑郁症的另一个主要方法学局限性是,尽管抗抑郁药已经建立了生化机制(例如抑制单胺氧化酶(MAO),或抑制特定神经递质的再摄取),但抑郁症的诊断和治疗很大程度上基于主观报告症状,而不是特定生化标志物或其他“客观”生物指标的任何离散测量。

换句话说,这并不是通过测量一个人这些化合物的水平,然后得出他们是否“患有”抑郁症那么简单。此外,虽然大多数 SSRI 会立即增加大脑中的血清素水平和活动,但许多患者在服用药物数周或数月后才报告情绪有显著改善。

诸如此类的发现表明血清素水平可能只是与抑郁症共同相关的更为复杂的机制和生物变化链中的一个部分。

虽然抑郁症的“血清素缺乏”假说仍然存在争议,并且并非 100% 被所有研究人员普遍接受,但目前根据迄今为止可获得的总体证据和数据,它通常被认为是最佳的工作假说。也就是说与调节情绪、思维和行为的大脑回路故障有关,大脑化学物质对于健康的神经细胞连接非常重要。

抑郁症的遗传学

正如识别抑郁症特定生化“标记”的尝试都失败了一样,许多识别导致抑郁症特定基因或基因突变的尝试也只取得了有限的成功——可能是因为不同的抑郁症病例可能是由许多不同基因的突变以及独特的环境因素综合的。

几项综合研究(包括全基因组关联研究以及家族和双胞胎研究)报告的证据表明,对于某些情况或类型的抑郁症来说,大量个体基因之间的相互作用,以及这些基因与某些环境因素的复杂相互作用,可能只是部分原因。

例如,一项系统性全基因组关联研究(GWAS)报告称,许多与免疫系统功能和炎症相关的基因可能是影响一个人患抑郁症风险的可能遗传因素之一。

据报道,另一项全面的 GWAS 研究确定了许多与血清素功能、昼夜节律和其他神经递质相关的基因可能是抑郁症的遗传风险因素,如下表:

doi.org/10.1016/j.neuron.2014.01.027

对复发性/单相型重度抑郁症(“MDD-RU”)的家庭研究报告称,抑郁症诊断患者的一级亲属可能面临特别高的风险

血清素转运蛋白基因( SLC6A4 ) 也与重度抑郁症相关。SLC6A4和其他参与大脑血清素能系统的基因现在被认为是抑郁症易感性的“候选基因”,这也符合许多最常见的抗抑郁药物被认为主要作用于该系统的事实。

其他五个与抑郁症风险相关的“候选基因”包括:

  • APOE(载脂蛋白E)
  • DRD4(多巴胺受体D4)
  • GNB3(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基β3)
  • MTHFR(甲基四氢叶酸还原酶)
  • SLC6A3(钠依赖性多巴胺转运蛋白)

肠道菌群与抑郁症

肠道菌群与抑郁症之间存在一定的关联。肠道菌群是指人体消化道中的微生物群落,包括细菌、真菌、病毒等。它们与人体的健康和免疫系统密切相关。

微生物群-肠-脑轴

肠道和大脑之间存在着肠脑轴,通过神经、免疫和内分泌系统的相互作用进行沟通。肠道菌群可以通过产生代谢产物、神经递质和炎症因子等影响大脑功能和情绪调节。

炎症反应

肠道菌群失衡可能导致肠道黏膜的炎症反应,释放炎症因子进入血液循环,进而影响大脑功能。慢性炎症反应与抑郁症的发生和发展有关。

神经递质

肠道菌群可以影响神经递质的合成和代谢,如血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸等,这些神经递质与情绪调节密切相关。

营养吸收

肠道菌群参与食物的消化和营养的吸收,它们可以合成维生素和其他有益物质,这些物质对大脑和情绪调节有影响。

而肠道菌群又受到多种因素的影响,比如:饮食、抗生素使用、生活方式、环境因素等。接下来章节,我们就肠道菌群与抑郁症展开了解它们之间密不可分的关联。

03
为什么说肠道菌群与抑郁症有关

抑郁症患者肠道微生物群存在特定生物标志物

一些研究发现,中度和重度抑郁症患者的肠道菌群特征是拟杆菌门富集,而重度患者中瘤胃球菌和真杆菌则减少

抑郁症个体与健康对照组相比,微生物群变化的总结如下:

Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023

清除肠道细菌会加重抑郁/焦虑

根据一项早期的动物研究,在没有肠道细菌的情况下生长的啮齿动物(无菌大鼠和小鼠)缺乏成熟的肠内分泌系统(胃肠道的激素产生系统)。

与具有更典型肠道细菌水平的对应物相比,它们的几种不同主要神经递质的水平和活性也有所不同

一项初步的动物研究称,没有肠道细菌的小鼠可能会表现出自发运动的增加,该研究的作者将其解释为表明更加焦虑。他们进一步假设,这些行为差异可能是由于某些神经递质,包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素(去甲肾上腺素),在整个大脑中合成和代谢方式的差异造成的。

另一项研究着眼于肠道微生物与早期生活压力之间的潜在关系。在这项研究中,由于早年与母亲分离而经历压力和抑郁样症状的新生大鼠,当在其饮食中添加特定种类的细菌(双歧杆菌)时,其中一些症状会减轻。尽管抑郁相关行为的减少程度小于传统抗抑郁药物西酞普兰造成的减少,但这一初步发现仍然表明,理论上可以通过改变肠道微生物群的组成来“治疗”抑郁症。

其他一些来自动物研究的早期但有趣的证据表明,即使是复杂的行为也可以通过“粪菌移植”从一组小鼠“复制”到另一组小鼠。

一项动物研究报告称,抗生素(通过杀死肠道微生物组中的一些细菌种类来改变肠道微生物组)可能会影响小鼠表现出的“探索行为”的数量,甚至可能会改变大脑中某些重要化合物的水平,如脑源性神经营养因子(BDNF)。

引入特定的益生菌改善/减轻抑郁症状

您以前可能听说过“益生菌”——这是指将特定菌株(菌种)引入胃肠道的食品或膳食补充剂。

一些初步证据表明,使用益生菌“修改”人类肠道微生物组可能会产生一些心理影响。例如,据报道,某些益生菌补充剂可以降低健康非老年个体以及诊断为重度抑郁症(MDD)的非老年患者的抑郁症状严重程度评分。

同样,另一项早期研究报告称,定期服用含有瑞士乳杆菌和长双歧杆菌菌株的益生菌可能有助于减少健康志愿者的抑郁症。

最后,另一项初步研究报告称,嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和两歧双歧杆菌的组合可能有助于部分减轻抑郁症状。

虽然这些作用背后的潜在机制尚不清楚或不明白,但一些研究人员指出,这些“益生菌治疗”可能会导致胰岛素水平降低、胰岛素抵抗和 hs- CRP水平降低,以及谷胱甘肽(一种主要天然物质)水平升高。抗氧化化合物用于重度抑郁症患者。

总的来说,虽然这项早期研究充满希望且令人兴奋,但还需要更多的研究来充分证实这些效应,并找出哪些机制可能导致这些有趣的效应。

04
肠道菌群影响抑郁症的机制途径

肠-脑轴

“肠-脑轴”是指肠道微生物群与大脑之间假设的“双向”连接。

肠-脑轴可能包括许多不同的潜在机制,包括在许多不同的器官系统和所涉及的单个细菌物种之间产生的各种神经、化学、体液和免疫信号。

虽然许多不同的疾病和健康状况可能受到肠-脑轴的影响,但一些研究人员特别关注肠-脑相互作用在抑郁症发展中可能发挥的作用。

微生物群-肠-脑异常导致抑郁症

DOI: 10.1007/978-981-19-7376-5_10

免 疫 途 径

微生物群-肠道-免疫-神经胶质轴

微生物群对小胶质细胞稳态的重大贡献,无菌小鼠表现出小胶质细胞的整体缺陷,细胞比例改变和不成熟的表型,导致先天免疫特性受损

值得注意的是,复杂微生物群的重新定殖,部分恢复了小胶质细胞的特征,而微生物群衍生的短链脂肪酸调节了小胶质细胞的稳态。

神经胶质细胞,包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞,与神经元相互作用,影响大脑健康和疾病(如抑郁症)。

神经胶质功能可能由肠道微生物群通过神经和化学信号途径驱动。肠道微生物群对小胶质细胞从促炎到抗炎的激活状态具有重要意义,小胶质细胞功能障碍可以触发抑郁症中神经炎症的信号级联反应。

脑功能、脑小胶质细胞(Iba1)和外周炎症细胞因子的改变(如TNF-α、IL− 1β 、IFN-γ,IL-12)。通过肠-脑轴调节小胶质细胞激活状态(M1、M2)可能是治疗抑郁症的一种有前途的治疗方法。

脑神经炎症中脑-肠-微生物轴(Th17/Treg)

许多临床前和临床研究表明,Th17 和 Treg 细胞对抑郁症有显著影响。

注:

TH17细胞是一种产生促炎细胞因子的T细胞亚群,TH17细胞的异常活化和功能异常与多种炎症性和自身免疫疾病的发生和发展有关,Treg细胞主要通过产生抑制性细胞因子和细胞接触来抑制免疫反应

TH17细胞和Treg细胞之间的平衡是免疫系统正常功能的重要组成部分。当TH17细胞过度活化或Treg细胞功能受损时,可能导致免疫系统失衡,从而引发炎症性和自身免疫疾病。

肠道 Th17 和 Treg 细胞受到肠道微生物群的调节,而大脑相关的 Th17 和 Treg 细胞则维持免疫稳态,以控制怀孕期间的神经炎症、小胶质细胞激活、星形胶质细胞激活和大脑发育。

值得注意的是,Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡,或 Th17/Treg 细胞的比例异常,在抑郁症中发挥着关键作用。

Th17/Treg 细胞是脑神经炎症中脑-肠-微生物轴调节所特别需要的。受肠道微生物群调节的 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡可能会赋予机体抵抗力和对压力的敏感性。

特定的肠道微生物群,如分节丝状菌、梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌,及其代谢产物如短链脂肪酸和ATP,也参与 Th17/Treg 活性,从而形成 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡。

除了脑神经炎症之外,炎症还可以发生在身体其他部位和系统,比如周围炎症,胃肠道炎症等。

炎 症 因 子

抑郁症和炎症的相互作用就像一个互相助长的恶性循环。炎症是抑郁症发展的主导力量之一。长期的神经炎症会影响大脑功能,这可能会决定个人的情绪和行为。

抑郁症的细胞因子假说来自于观察,即抑郁症的几种症状类似于“疾病行为”,例如嗜睡、发烧、食欲下降、对探索行为或性活动的兴趣下降等。

一些研究人员提出,从进化的角度来看,疾病行为可能是有意义的,因为其中许多行为可能有助于治愈或减少疾病的传播。例如,隔离病人可能会降低他们传播感染的几率。

抑郁症相关炎症因子变化

周围炎症与抑郁症密切相关。抑郁症患者的炎症标志物包括:

血清 IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高

肠道炎症性疾病患者抑郁行为的并发率很高

根据一些报告,患有胃肠道炎症等健康问题的人抑郁和焦虑症状的发生率在统计上有所增加。一些研究人员估计,高达 50-90% 的 IBS患者还同时患有某种精神疾病。

根据最近的《自然》杂志评论,尽管存在明显的异质性,但 IBD 抑郁症状(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的总体患病率超过 20%。随着时间的推移,抑郁症状加剧与活动性IBD的几率增加有关。

前扣带皮层(ACC)可能是大脑中的一个交叉点,它会感知肠道炎症和不适当的反应,从而增加患抑郁症的风险。

用促炎细胞因子引发炎症的同时诱发抑郁

对人类或动物施用促炎细胞因子进行治疗会诱发抑郁症状。虽然 SSRIs(选择性血清素再摄取抑制剂)通常不会直接减轻“疾病行为”,但据报道,它们可以减少促炎细胞因子,并增加抗炎细胞因子,这一机制也与抑郁症的细胞因子假说一致

给予脂多糖 LPS 会增加细胞因子的血浆浓度,同时诱发抑郁症状。

然而,抑郁症的正式诊断标准(由 DSM 定义)和“疾病行为”本身之间存在一些细微差别,并且关于炎症是否真的导致抑郁症的证据是相互矛盾的。

并非所有炎症患者都患有抑郁症,也并非所有抑郁症患者都具有高炎症标志物,炎症(可能与血清素缺乏相似)可能只是抑郁症的一个诱因,而不是唯一的直接原因。换句话说,炎症细胞因子的异常调节可能只是一个更加复杂的谜题的一部分,并且需要更多的研究来充分探索这些潜在联系所涉及的机制。

肠漏——炎症——抑郁症

肠粘膜屏障粘膜免疫系统是帮助防止肠腔内的肠道微生物直接与肠道免疫系统相互作用的两个主要机制。如果这些屏障受到损害,细菌可能会易位,激活免疫系统,从而引发炎症。

注:这些屏障受到损害的情况有时非正式地被称为“肠漏”。

一项动物研究报告称,肠道屏障受损的小鼠表现出与焦虑相关的行为增加,并且一旦肠道屏障恢复或引入益生菌后,这些行为就会消退

根据一项针对人类的初步研究的作者,IgA 和IgM等血清抗体通常会被激活以对抗有害的肠道细菌。因此,这些抗体的存在是肠道屏障受损的一种潜在生物指标,一项研究甚至报告称,这些抗体水平升高可用于识别抑郁症患者,准确率高达 90%

尽管这种现象背后的机,但一些研究人员认为“坏”肠道细菌可能通过 TLR4 受体引发炎症

诱发炎症

LPS 与 TLR4 结合激活免疫细胞,激活NF-κB(一种细胞内信号分子),进而促进促炎细胞因子的产生,包括 TNF-α  IL-1 以及环加氧酶-2

加剧炎症

相同的过程还诱导氧化和亚硝化应激途径,通过进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶来增加诱导型一氧化氮的表达和活性氧 (ROS) 的产生。ROS 超载不仅会激活 NF-κB,还会导致 DNA 损伤和细胞死亡,这两个过程都会加剧炎症状态

促炎循环——抑郁症

包括干扰素-α、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 在内的细胞因子以及氧化和亚硝化应激途径可能会导致紧密连接屏障松动,从而在肠道通透性过高和宿主免疫反应之间形成促炎循环。

这个循环至少部分解释了抑郁症患者慢性低度但持续的炎症状态。

总的来说,这些机制及其影响复杂,值得更多的研究来验证这些初步发现。

激 素

影响我们身体功能的许多方面,包括新陈代谢、生长、性健康和生殖系统功能。我们的心理健康受到激素的强烈影响,因为激素在情绪的调节中发挥着重要作用。这里我们来了解几种常见的和抑郁症相关的激素。

皮质醇

皮质醇是一种压力激素,由肾上腺分泌。这种激素负责通过选择使用哪种底物以及应消耗多少底物来调节能量。如果皮质醇水平过高或过低,可能会开始出现抑郁症。皮质醇水平低与过度疲劳、难以处理压力情况、不可预测和不稳定的情绪以及性欲下降有关。

雌激素

雌激素在大脑中扮演着重要的角色,它们参与调节神经递质的活动,如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。这些神经递质与情绪调节密切相关,因此,雌激素的变化可能会对情绪产生影响。

女性患抑郁症的风险要高于男性,这与雌激素和孕激素变化有关。在月经周期、孕期和更年期等生理状态的激素波动可能影响情绪和抑郁症发病风险。

使用雌激素治疗抑郁症的疗效和安全性仍存在争议,因此,使用雌激素治疗抑郁症需要谨慎。

黄体酮

黄体酮有助于平衡体内雌激素水平。它还有助于改善睡眠模式,使人感到更平静。如果黄体酮水平不平衡,可能会变得烦躁或晚上无法入睡,这可能影响抑郁症。

代 谢 产 物

// 短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸在肠腔中具有多种功能,如氧化还原平衡、维持肠屏障完整性、肠道激素产生和表观遗传调节。然而研究表明,短链脂肪酸与抑郁症等精神疾病有关。

短链脂肪酸由肠道微生物群合成,主要由AKK菌、双歧杆菌、粪杆菌、毛螺菌科、乳酸杆菌和瘤胃球菌等物种合成。

短链脂肪酸与抑郁症的关联

已知短链脂肪酸调节神经反应的不同途径,如:

  • 刺激小胶质细胞成熟和稳态或抑制组蛋白脱乙酰酶活性,从而改变基因表达。
  • 乙酸盐可以穿过血脑屏障并降低食欲
  • 丁酸盐通过诱导调节性T细胞分泌IL-10 作为抗炎分子,这对免疫稳态很重要,其耗竭与抑郁样症状增加有关。

短链脂肪酸诱导肠道神经肽的释放,例如YY肽(YYP)和胰高血糖素样肽2(GLP-2)肽,以及参与维持肠道屏障、细胞代谢和饱腹感的激素。

戊酸与抑郁症有关,主要由Oscillibacter产生。缬草酸的结构与GABA,并可与其受体结合,这可能在严重抑郁障碍中发挥重要作用

在抑郁症患者的粪便中发现了更高量的异戊酸,这表明微生物群和异戊酸与抑郁症有关。

在一项针对有抑郁症状患者的研究中,粪便中的乙酸盐水平与这些患者呈正相关,而丁酸盐和丙酸盐水平则呈负相关

在一项针对患有抑郁症的波兰妇女的类似研究中,与非抑郁症患者相比,抑郁症患者粪便中的乙酸盐和丙酸盐水平降低,而异己酸含量增加。这些发现表明,为了保持心理健康,特定的短链脂肪酸水平和微生物群之间必须保持平衡。

// 胆 汁 酸

胆汁中的一种重要成分——胆汁酸,是由肝脏中的胆固醇产生的,它们与肠道菌群协同调节胆固醇代谢,帮助脂质消化和吸收。胆固醇通过肝细胞代谢为原代胆汁酸;之后被输送到胆囊,最终在十二指肠中被释放。到达肠道后,肠道细菌从初级胆汁酸中产生次级胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸)。只有一些细菌,主要是梭菌和真细菌,负责次级胆汁酸的合成。

胆汁酸改变了神经递质受体的功能,如M2和M3毒蕈碱乙酰胆碱、GABA和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。在对培养的下丘脑神经元的体外研究中,鹅去氧胆酸抑制GABA和NMDA受体。

胆汁酸与抑郁症的关联

中国的一项研究表明,与健康对照组相比,重度抑郁症患者的2,3-脱氧胆酸水平较高,而牛磺酸(TLCA)、甘胆酸(GLCA)和3-硫酸胆酸水平较低,这与汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分呈负相关

同样在这项研究中,这些菌Turicibacteraceae、TuricibacterialesTuricibacter与TLCA和GLCA水平呈正相关

在美国的另一项研究中,与不太严重的抑郁症患者相比,严重抑郁症患者的原发胆汁酸鹅去氧胆酸水平降低。因此,肠道菌群可以通过胆汁酸改变诱导中枢神经系统疾病,如重度抑郁症。

次级胆汁酸合成的减少会导致微生态失调,并改变肠道屏障的通透性,诱导促炎性基调,从而导致抑郁症的发病机制。

神 经 递 质

肠道细菌是血液中化学物质(代谢物)的主要调节剂。其中一些是在大脑中制造神经递质的“成分”或“构件”(代谢前体)

换句话说,这意味着肠道细菌可能能够对某些神经递质的水平和活动产生一些影响,这反过来又可能使它们能够影响大脑活动和行为(尽管是间接的)。

肠道细菌可以通过多种方式调节神经递质的产生

首先,肠道细菌可以合成和分解多种神经递质,如γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺、血清素等。这些神经递质可以通过门脉循环影响迷走神经的传入通路,它们在大脑中起到调节情绪、认知和行为的重要作用。

GABA是大脑中的主要抑制性神经递质。

  • 如青春双歧杆菌PRL2019 和青春双歧杆菌HD17T2H 是青春双歧杆菌菌株中独特的 GABA 生产者。青春双歧杆菌的抗焦虑和抗抑郁作用与其减少炎症和炎症的能力有关。
  • 其他还有拟杆菌、真杆菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌等也合成GABA。

谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质,负责在神经细胞之间发送信号,其在大脑中的合成取决于神经元和星形胶质细胞之间的合作,肠道中的肠内分泌细胞亚群能够合成谷氨酸,并利用它通过迷走神经将快速信号传输到大脑。关于谷氨酸详见我们之前的文章:

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

去甲肾上腺素在中枢神经系统内发挥作用,同时充当应激激素。它有助于“战斗或逃跑”反应,并与唤醒、注意力和聚焦机制相关。

多巴胺参与奖励处理和动机以及运动控制。

  • 多种菌群参与多巴胺的释放、合成和生物利用度:如普氏菌属、拟杆菌属、乳酸菌属、双歧杆菌属、梭菌属、肠球菌属、瘤胃球菌属等。

肠道微生物群对多巴胺代谢副产物的影响

doi: 10.3390/biomedicines10020436

1) 粪球菌属Coprococcus comesCoprococcus catus与多巴胺合成潜力密切相关

2) 破伤风梭菌对多巴胺具有降解作用,通过多巴胺中间体促进降解为高香草酸

3) 鼠李糖乳杆菌下调MAO

4) 植物乳杆菌DR7下调多巴胺β-羟化酶

5) 梭状芽孢杆菌显示下调多巴胺β-羟化酶

6) 植物乳杆菌PS128给药改善多巴胺代谢并增加去甲肾上腺素水平

血清素,也称为 5-羟色胺 (5-HT),参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能。

  • 一些特定的菌属如念珠菌、链球菌和埃希氏菌可以直接产生5-HT,影响外周和大脑的5-HT水平。
  • 脆弱拟杆菌、均匀拟杆菌的定植会损害海马神经发生并消耗大脑中的血清素水平,从而加剧抑郁状态。

其次,肠道细菌可以影响神经递质的合成和代谢途径。例如,某些细菌可以产生短链脂肪酸,如丙酸、丁酸和乙酸,这些短链脂肪酸可以促进神经递质的合成和释放

肠道细菌还可以通过与肠道上皮细胞和免疫系统的相互作用间接影响神经递质的产生。肠道细菌可以调节免疫系统的活性,影响免疫细胞的分泌和反应,从而影响神经递质的合成和释放。

肠道细菌、炎症和血清素

氨基酸色氨酸是大脑用来产生神经递质血清素的主要“构件”(代谢前体)之一。虽然色氨酸消耗并不总是导致抑郁症,但一些研究人员认为,血清色氨酸偏低有时可能会导致易感人群抑郁症。根据前面,我们可以看出血清脯氨酸和血清色氨酸与抑郁症的发展有一定关系。

一些研究表明,某些促炎细胞因子(例如 IFN-α、IFN-γ和TNF-α)水平的增加可能会刺激吲哚胺-2,3-双加氧酶( IDO )的活性,从而在转刺激色氨酸转化为神经毒性化合物,包括犬尿氨酸和喹啉酸。

基于此,一些研究人员认为,可能是这些神经毒性物质,而不是色氨酸消耗本身,可能致抑郁症的发生。

肠道细菌和炎症可能会影响血清素代谢:

色氨酸代谢途径的犬尿氨酸

DOI: 10.1038/sj.mp.4001600

扩展阅读:

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

应 激 反 应

重度抑郁症患者表现出应激反应系统(例如HPA 轴)过度活跃。它主要表现为腺体反应性增加、激素分泌破坏和负反馈失调。这些疾病可能进一步导致肠道炎症、神经元损伤和皮质醇过度产生,所有这些都与抑郁症相关。

此外,HPA 轴功能障碍的解决与抑郁症的缓解(“治愈”)密切相关,表明它们之间存在某种相互联系。

早期生活压力—肠道菌群—应激反应形成

一项针对大鼠的动物研究报告称,将新生儿从母亲身边带走所产生的压力(母亲分离压力)可能会导致后代肠道微生物组发生巨大的长期变化。母亲分离是早期生活压力的一种模式,它通过改变 HPA 轴、免疫系统和氨基酸代谢以及影响微生物群组成来诱发焦虑和抑郁。

早期生活压力可能使人以后对压力更加敏感。

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

  • 在健康状况下,正常的迷走神经张力可以保护肠道屏障并抑制巨噬细胞释放前细胞因子 TNF-α。
  • 在应对压力源时,迷走神经张力会降低,从而促进肠道屏障受损并释放TNF-α。
  • 肠道屏障受损会促进细菌移位,从而激活免疫系统并诱导免疫介质。
  • 通过循环系统,肠道和系统炎症最终导致神经炎症。

迷 走 神 经

  • 迷走神经被认为在控制食物通过肠道的运动(蠕动)方面发挥着重要作用,并刺激用于在肠道细胞和肠道天然微生物之间沟通的各种化合物的分泌。
  • 迷走神经也可能在肠嗜铬细胞分泌血清素中发挥作用。
  • 该神经连接(“神经支配”)大脑的许多区域,包括中缝核,这是参与大脑其他部分产生和分泌血清素的主要区域之一。
  • 尽管情况并非总是如此,但切断迷走神经通常会减弱益生菌对小鼠抑郁和焦虑的影响,例如在这两项研究中:
  • 引入鼠李糖乳杆菌改变小鼠大脑中的γ-氨基丁酸(GABA) 受体功能,导致小鼠焦虑程度更高,抑郁程度减轻。
  • 患有传染性结肠炎的小鼠也表现出类似焦虑的表型,据报道,通过在饮食中引入细菌菌株长双歧杆菌(NCC 3301)可以使这种表型正常化。长双歧杆菌可以减少类似焦虑的行为,尽管没有报道称它对潜在的结肠炎本身有任何直接影响。
  • 美国FDA于2001 年认可迷走神经刺激(VNS) 作为治疗难治性抑郁症的潜在治疗方法。根据一项针对难治性抑郁症患者的小型临床试验,该治疗的长期缓解率约为 44%,治疗一年后缓解率约为29%。
  • 在这项初步临床试验中观察到的迷走神经刺激的成功治疗结果表明,迷走神经可能充当肠道和大脑之间沟通的关键调节器,尽管迷走神经控制的其他器官途径也可能对此做出贡献。
  • 另一项追踪抑郁症患者 HPA 轴功能障碍的研究报告称,迷走神经刺激也可以解决 HPA功能障碍以及抑郁症状。

虽然迷走神经无法到达管腔内容物,但它可以通过与肠内分泌细胞的通信间接感知肠道信息。

迷走神经传入将信号从肠道菌群传递到中枢神经系统

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

肠道细菌、肠嗜铬细胞、迷走神经

肠道微生物组可能用来与中枢神经系统沟通的其他机制之一是通过肠嗜铬细胞(ECC)和迷走神经。

例如,一些研究人员目前认为肠嗜铬细胞迷走神经可能参与肠道细菌和大脑之间的通讯,尽管我们仍然不完全了解如何进行。

肠嗜铬细胞感知肠道细菌并分泌血清素

肠嗜铬细胞(ECC) 遍布整个消化道

  • 它们可能在检测肠道中各种类型的细菌和食物中发挥作用(通过“ Toll 样受体”)
  • 反过来,这些细胞可能会分泌血清素和其他信号肽以响应各种刺激(例如某些食物、微生物因素或细菌毒素)
  • 肠嗜铬细胞分泌的血清素刺激胃肠运动;因此,致病菌往往会增加肠道中的血清素信号,从而引发“潮红”运动,从而可能引起腹泻或呕吐。
  • 肠嗜铬细胞还含有促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体,以及各种主要神经递质,如GABA、乙酰胆碱和肾上腺素(肾上腺素)

HPA轴

HPA轴是指下丘脑-垂体-肾上腺轴。HPA轴的功能紊乱可能导致患者出现情绪失调和应激反应的异常。

肠道菌群如何影响 HPA 轴?

肠道菌群失调与炎症之间存在密切关系。这些细胞因子也是 HPA 轴非常有效的激活剂。促炎细胞因子可以干扰皮质醇循环的负反馈,刺激HPA轴的活性。

肠道菌群还可以通过其他能够穿过血脑屏障的介质(例如微生物抗原和前列腺素)刺激 HPA 轴

除了依赖这些介质之外,细菌还可以直接参与干预过程。例如,LPS和肽聚糖可以通过激活先天免疫系统来激活HPA轴,最终诱发抑郁症)。

还有证据表明,肠道菌群可以直接调节肠道和肾上腺中的类固醇生成,从而增强 HPA 轴反应。

肠道菌群衍生的代谢物也通过体液途径参与调节 HPA 轴。例如,慢性吲哚(拟杆菌属、乳杆菌属和梭菌属)可诱导肾上腺髓质 Pnmt 基因过度表达。它可以与去甲肾上腺素一起增加肾上腺素能系统中儿茶酚胺的生物合成途径。这样,吲哚可以增加小鼠在慢性轻度应激下的脆弱性,最终导致抑郁行为

除此之外,肠道菌群还可以通过调节 HPA 轴在抑郁症中发挥积极作用。例如,其下游代谢物短链脂肪酸可以降低HPA轴中一些编码蛋白的基因表达,从而减弱HPA轴的应激反应。

最后,肠道菌群还可以影响膈下迷走神经的信号输入。孤束核通过去甲肾上腺素能神经元激活 HPA 轴。

据报道,单胺再摄取抑制剂(MAO-Is) 可以降低糖皮质激素受体抵抗,从而减少 HPA 轴功能障碍。这使得一些研究人员提出,针对大脑 HPA 轴的药物可能是治疗重度抑郁症的潜在有效方法。

05
如何降低抑郁症形成和发展

1. 尽早判别

如果发现抑郁症的迹象,请及时进行身体检查,帮助确定症状是否可能与抑郁有关,并寻求专业医疗帮助进行抑郁症的诊断和治疗干预。

诊断抑郁症是一个多步骤的过程,通常当有人注意到己感觉不太像自己时就开始了。在某些情况下,一个人的朋友和家人可能会首先注意到抑郁症的微妙迹象。相关判别方式有:

// 量表

医疗和心理健康专业人员使用既定的、研究支持的指南、筛查工具、检查表和其他标准来帮助他们诊断抑郁症。

DSM-5

心理健康专家可能使用美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5) 中列出的抑郁症诊断标准。

注:《精神疾病诊断和统计手册》(DSM)是一本为诊断精神疾病的临床医生提供指南的手册。对每种情况进行分类,并给出一套明确的标准,必须满足这些标准才能做出诊断。

DSM-5 包含了评估自杀风险的新量表:一种针对成人,另一种针对青少年。

要诊断为重度抑郁症,一个人的症状必须符合 DSM-5 中概述的标准。悲伤、情绪低落和对日常活动失去兴趣的感觉必定标志着一个人以前的状态发生了变化,并且持续了至少两周

这些感觉还必须伴有至少五种其他常见的抑郁症状,包括:

  • 食欲改变、体重减轻或增加
  • 睡太多或睡不好(失眠)
  • 大部分时间感到疲劳和精力不足
  • 感到毫无价值、内疚和绝望
  • 无法集中注意力,可能会干扰家庭、工作或学校的日常任务
  • 动作异常缓慢或激动(这种变化通常会被其他人注意到)
  • 思考死亡和临终;自杀意念或自杀企图

这些症状必定会导致个体出现临床上显著的痛苦或社交、职业或其他重要功能领域的损害

这些症状不能归因于药物或物质滥用,也不能是由其他身体疾病引起的。

除了DSM-5,还有一些常用的抑郁症量表,用于评估抑郁症的严重程度和症状表现。常见的抑郁症量表包括:

  • Beck抑郁量表(BDI):

用于评估抑郁症状的程度。

  • Hamilton抑郁量表(HAM-D):

临床评估工具,用于评估抑郁症状的严重程度。

  • 心境障碍问卷(MDQ):

用于评估双相情感障碍,包括抑郁症和躁狂症。

这些量表可以帮助医生更全面地评估抑郁症的症状和严重程度,以指导治疗计划的制定。

抑郁症的诊断主要是基于临床评估和心理评估,其他也包括一些实验室测试来辅助判别

// 实验室测试

用于识别生物标志物并应用于诊断重度抑郁症的基因组、蛋白质组和代谢分析仍处于起步阶段。

炎症标志物

严重抑郁症与细胞因子或其可溶性受体升高有关,包括:白细胞介素IL-2、可溶性 IL-2 受体 (sIL-2R)、IL-1b、IL-1 受体拮抗剂 (IL-1Ra)、IL -6、可溶性 IL-6 受体 (sIL-6R) 和 γ-干扰素

一项病例对照研究发现,血清抵抗素(一种细胞因子和代谢标志物)水平与非典型抑郁症症状相关,抑郁症受试者的脂联素水平低于对照组。

BDNF(脑源性神经营养因子)

与对照组相比,抑郁症受试者的血清水平通常较低,并且血清BDNF水平在抗抑郁治疗后升高。血清BDNF可以作为区分单极性和双极性抑郁症的生物标志物。

皮质醇

HPA轴功能障碍已在抑郁症的病因中得到观察。抑郁症患者的高皮质醇血症表现为24小时平均血清皮质醇浓度升高和24小时尿液皮质醇排泄增加。

新型血液测试

一种新的血液测试被描述用于重度抑郁症的诊断。该测试由9种生物标志物组成,包括α-1抗胰蛋白酶、载脂蛋白CIII、BDNF、皮质醇、表皮生长因子、髓过氧化物酶、催乳素、抵抗素、可溶性肿瘤坏死因子αII型,均通过标准免疫测定进行测量。

促甲状腺激素

促甲状腺激素(TSH)被纳入并单独报道,用于评估抑郁症的总体评估中的甲状腺功能减退甲状腺功能亢进。内源性抑郁症患者的基础血清TSH水平通常较低,从基线到峰值的TSH变化也较低。抑郁症可能与亚临床甲状腺功能减退或轻度甲状腺功能衰竭有关。

肠道菌群健康检测

某些菌群的异常与抑郁症之间可能存在相关性。肠道菌群检测可以在抑郁症的早期进行风险提示,当临床症状不明显存在疑难病例时,结合肠道菌群检测结果,可以提供更加全面的信息,辅助医生进行准确的诊断。

2. 生活方式

有时候,我们口头说的“抑郁症”很多情况是短暂的抑郁情绪,还不是重度抑郁症,可以趁抑郁症在早期阶段,通过改变生活方式对其进行干预和管理。

// 饮 食

饮食选择显著影响其他身体系统,例如内分泌、免疫和胃肠道系统。

避免不健康饮食

限制摄入食品添加剂、糖、饱和脂肪酸和精制碳水化合物等。

近年来,研究表明,西方饮食中富含加工或油炸食品、糖、精制谷物和酒精,与抑郁和焦虑症状呈正相关。2020 年的一项研究发现,食用加工食品会引发体内炎症,并对免疫系统产生连锁反应,可能会增加出现抑郁症状的风险。

富含脂肪的饮食可能促进焦虑和抑郁的发展或持续。高脂肪摄入不仅会导致肥胖,还会引起身体系统广泛的炎症。肠道微生物组可能会改变高脂肪饮食的有害影响,改善情绪和行为。

通过避免受污染的食物,改善饮食质量,增强身体的免疫力,并有助于抑郁症的治疗和康复。环境重金属污染的食物可能会含有铅、汞、镉等有害物质,海鲜也是需要格外关注的食物类型,因为海产品往往容易受到汞等重金属的污染。抑郁症患者需要特别留意,避免摄入这些污染物。

高脯氨酸食物与抑郁症相关

来自西班牙巴塞罗那赫罗纳生物医学研究所 (IDIBGI) 和庞培法布拉大学 (UPF) 的研究人员发现,较高的脯氨酸摄入量与抑郁症的发展有关。这项研究的结果发表在《细胞代谢》杂志上。

为了更多地了解饮食是否会导致抑郁症的发生,IDIBGI 研究人员将大约 100 名受试者分为三类非抑郁症、轻度抑郁症和重度抑郁症。从那里,他们分析了抑郁症诊断与肠道微生物组组成之间是否存在关系。

通过对氨基酸的代谢物分析,研究人员能够将体内脯氨酸与抑郁症评分最紧密地联系起来。

为了了解这种脯氨酸从何而来,研究人员依靠包含参与者饮食信息的调查问卷。脯氨酸再次成为对抑郁症影响最大的饮食因素。

在健康的受试者中,脯氨酸的摄入量是与抑郁评分最相关的项目。在进一步确定小鼠体内脯氨酸/抑郁症的联系后,研究人员试图通过将人类受试者的肠道细菌移植到小鼠体内来证实他们的发现。接受脯氨酸含量最高的细菌的小鼠表现出更多的抑郁症状。

什么是脯氨酸?

我们体内的蛋白质由 20 种特定氨基酸的各种组合组成,其中 9 种被认为是“必需的”。身体无法自行制造这九种氨基酸,我们需要通过饮食摄入它们。

脯氨酸是一种非必需氨基酸,这意味着我们的身体在生命的大多数阶段都可以产生足够的量。然而,在压力、康复或成长时期,这种氨基酸变得至关重要,因为我们的需求量超过了我们身体的制造量。

富含脯氨酸的食物

脯氨酸主要存在于许多动物源食品中。“脯氨酸最重要的来源是明胶和动物皮,这些食物富含胶原蛋白,是这种氨基酸的天然来源。

事实上,脯氨酸约占胶原蛋白总氨基酸的 10%。因此,含有胶原蛋白的食物,如骨头汤、鸡翅(带皮)、猪皮和明胶,是这种氨基酸的丰富来源

大多数肉类、鱼类和乳制品也含有脯氨酸。

需要避免脯氨酸来降低抑郁风险吗?

根据这些结果,看起来有必要从饮食中去除任何含有脯氨酸的食物,以降低患抑郁症的风险。

根据研究作者和我们经验还是不要那么绝对。毕竟许多富含脯氨酸的食物,包括肉类、鱼类和奶制品,都富含对正常生长、发育和免疫支持至关重要的营养素。

在建议减少饮食中这部分食物之前,我们认为需要进行更多的研究。

当然,关于抑郁症的饮食干预不只是避免某些食物的摄入,而是要建立一个全面健康的饮食习惯

健康饮食

2019 年的一项研究发现,富含水果、蔬菜、鱼类和瘦肉的健康饮食有助于降低抑郁症的临床水平。

有研究发现西班牙护理学生坚持地中海饮食与心理健康问题之间存在很强的相关性。坚持地中海饮食的参与者比没有坚持的人的焦虑和抑郁分数要低得多

地中海饮食(主要是纤维、鱼和全谷物),已被证明可以通过增加产短链脂肪酸菌丰度来调节肠道菌群组成,从而减少抑郁症的发作

也有研究发现强有力的证据表明,适度限制热量的健康饮食有助于改善抑郁症状。

多酚还被证明可以通过抑制参与氧化应激和炎症的丝裂原激活蛋白激酶途径来改善抑郁症状。多酚还作为益生元为微生物提供营养,两者相辅相成。

一项干预性随机临床试验表明,富含类黄酮的橙汁可以通过增加BDNF和毛癣菌科Trichophyton来缓解抑郁症。

总的来说,富含 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的食物,大量摄入蔬菜、水果、鱼、橄榄油、大豆、全谷物的健康饮食模式可能与降低抑郁风险相关。

相关阅读:

饮食与抑郁症密不可分,一文涵盖多种生物学机制

深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

// 动起来

缺乏身体活动是抑郁和焦虑的常见危险因素。在治疗重度抑郁症方面有大量研究表明,体育锻炼已被证明有助于预防、缓解和治疗症状。

定期锻炼对身体有好处,有助于增强力量和健康,而且对大脑和神经系统也有帮助。在剧烈运动期间,身体会释放内啡肽和多巴胺等神经递质,这有助于增加愉悦感和幸福感。

// 注重睡眠质量

睡眠质量是幸福感的重要指标。80% 的抑郁症患者自我报告存在睡眠障碍。晚上适当的休息(不要太多或太少)是控制抑郁症和保持精力充沛的好方法。为了达到最佳健康状态,建议七到八小时

除了适当的休息之外,充足的睡眠还有助于注意力、认知、记忆形成和情绪调节。

如果有睡眠问题,请持续保持良好的睡眠习惯。比如收起电子产品,睡前写日记,并制定一个轻松的睡前习惯来放松身心。

如果睡眠无法改善,请寻求医生的帮助。

// 冥想正念

当您处于抑郁状态时,很容易陷入消极的想法和情绪中。正念、冥想和呼吸练习可以成为抵御压力和焦虑、让你的大脑专注于当下的一种方法。还可以将正念应用于创造性追求,其中可能涉及日记、绘画、唱歌、玩耍、跳舞等活动。

从生物学角度来看,冥想对某些生理功能具有积极、显著的影响。练习冥想可以影响大脑结构、大脑网络,保持自主神经系统的稳态,甚至影响我们基因的运作方式。

练习正念也可以导致知觉转变。你的想法和情绪不再被视为压倒性的事件,而是一个有助于洞察和平静的时刻

// 走出去,感受新鲜空气

抑郁症的症状之一是很难起床,完成基本任务可能需要付出巨大的努力。如果忽视户外活动而更多地待在室内,可能会扰乱睡眠和昼夜节律,并导致维生素D 不足。

维生素D 水平下降与抑郁症之间可能存在关联。尽管研究仍然很少,但越来越多的研究表明维生素D 可以在缓解抑郁症方面发挥治疗作用。然而,它在促进免疫功能健康、细胞生长和维持骨骼健康方面的益处是众所周知的。

为了摆脱抑郁症,充足的自然阳光照射有助于满足每日维生素D。拥抱自然疗法,感受皮肤上的阳光,并在街区周围散步以改变环境。

// 依靠爱的人

当你感到沮丧时,你很容易孤立并拒绝与人交往的尝试。或者你可能在人群中却仍然感到孤独。然而,人类天生就是社会性动物。如果你的社会支持质量下降,它可能会加剧抑郁症状,并产生更多的孤独、内疚、羞耻和疏远感。

建议适当社交,是提高自尊、适应力、爱的途径——所有这些都有助于产生积极的心理健康结果。数十年的研究证明,与社区的较高社会关系质量与降低压力水平和抑郁症状有关。

哈佛大学成人发展研究对幸福进行了一项长期研究,发现人际关系可以产生精神和情感刺激(情绪助推器),并有助于抵消孤立感。哈佛大学的研究人员指出,人际关系是幸福和生活满意度的有力预测因素

// 尽可能寻找感激之情和欢笑

有可靠的科学证据表明,感恩可以改善认知和情感健康。研究的一项感恩干预措施是使用感恩情,在其中列出几周内每天让你感激的三到五件事感恩练习有助于增加积极情绪、主观幸福感、生活满意度,并减少抑郁症状。

研究发现幽默可以成为对抗抑郁症状和焦虑的重要应对机制。当你沮丧时,很难从任何事情中找到乐趣。即便如此,寻找令人愉快的活动仍然是件好事,比如观看搞笑的单口喜剧、拥抱宠物、沉迷于一部让人感觉良好的电影听音乐、犒赏自己一个热水澡,或者点你最喜欢的饭菜。做任何你喜欢做的事都可以带来快乐。

// 尝试摆脱情绪低落的小技巧

-简化生活,管理时间

列出日常任务清单,使用提醒便签,或者使用计划表有助于保持生活有条不紊。尽可能减少责任,为自己设定合理的目标。当感觉情绪低落时,允许自己少做一些事情。当感到沮丧时避免做出重大决定。

-写日记

作为治疗的一部分,可以通过表达痛苦、愤怒、恐惧或其他情绪来改善心情。

-阅读

阅读知名的自助书籍和网站。医生或治疗师会推荐书籍或网站以供阅读。

-战胜拖延

抑郁症的症状,例如疲劳和注意力不集中,很容易拖延。拖延事情会加剧抑郁。它会导致增加内疚、担忧和压力。制定短期目标并努力首先完成最重要的事情。成功完成的每一项任务都会帮你打破拖延的习惯。

-尝试社交或找到有用的团体

尝试参加社交活动,定期与家人或朋友聚会。许多组织支持联盟,提供教育、互助组、咨询和其他资源来帮助治疗抑郁症。参加各种心理小组也可以为心理健康问题提供帮助。抑郁症患者互助组可以与其他面临类似问题的患者建立联系并分享经验。

-避免酗酒

酒精似乎可以减轻抑郁症状,但从长远来看,它们通常会加重症状,使抑郁更难治疗。

3. 基于肠道菌群的干预

可以通过肠道菌群检测,了解整体菌群结构和异常指标,进行个性化干预。

如果发现核心菌属丰度低,有害菌丰度高菌群结构紊乱,那么可以配合使用抗生素或益生元等抑制过多有害菌,加以改善。

或者通过粪菌移植的方式适当改变菌群结构,从而有效改善。

发现异常菌群,可以针对缺乏菌群,通过补充益生菌,功能性补充剂等方式加以改善。

// 益生菌 & 益生元

益生菌

最近的荟萃分析和系统综述证实了益生菌在临床研究中的抗抑郁功效。相关动物研究也表明,这种作用与肠道菌群结构的调节有关。

研究人员使用罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri )干预CUMS小鼠,发现只有恢复乳杆菌水平才足以改善与应激相关的代谢变化和行为异常。

在另一项研究中,热灭菌的短双歧杆菌可以调节肠道菌群成分,从而预防慢性社交失败压力引起的抑郁症状。这种具有功能性食物成分的菌株可以用作新的疗法。

编辑​

doi: 10.7759/cureus.40293

益生元

每天 5 克的低聚半乳糖和 1 克或以下的二十碳五烯酸可以有效缓解抑郁症状。虽然 EGCG 具有潜在的抗抑郁特性,但可能需要 3 克/天的较高剂量才能产生显着效果。

doi.org/10.3389/fnut.2023.1206468

益生菌和益生元联合给药

研究表明,益生菌和益生元的联合给药可以达到更大的抗抑郁效果。益生元的显著营养作用可能会提高益生菌的存活率,从而增强益生菌的抗抑郁能力

没有相关研究报告益生菌引起的戒断反应和副作用等问题,这似乎是一种很有前途的抑郁症干预措施。益生菌菌株、剂量和方法的最佳组合尚不精确。为了解决这些问题,还需要更多的随机、双盲、安慰剂对照试验来解开这个谜题。

//  粪菌移植

一种直接干扰肠道菌群的方法是粪便微生物群移植(FMT)。它在抑郁症和微生物结构紊乱方面的优异表现使我们看到了新的治疗方向。

在一项动物研究中,NLRP3 KO菌群移植显著改善了受体小鼠的抑郁样行为。在他们的研究中,FMT机制主要依赖于抑制抑郁小鼠中circHIPK2的表达

在人类受试者中,FMT也显示出类似的效果。在一份FMT作为抑郁症辅助治疗的病例报告中,入选的患者表现出抑郁症状的改善肠道菌群多样性的增加以及胃肠道症状的缓解

然而,这种影响并不持久,他们推测FMT的疗效与供体和受体的微生物相似性有关。FMT面临的主要挑战是提高成功率、最佳交付途径、捐赠者选择和其他需要探索的问题。

4. 治疗

// 药物

N-乙酰半胱氨酸(NAC)

NAC 通过其抗氧化、抗炎和谷氨酸调节活性,可能在多种精神疾病的治疗中发挥作用。

身体使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)来制造自身的抗氧化剂。医学上,NAC用于治疗对乙酰氨基酚中毒;只要在服药过量后的前 8 小时内服用,几乎 100% 有效。

根据对多项单独研究数据(包括 574 名抑郁症患者和健康参与者的数据)的一项审查,据报道,NAC 在使用 3-6 个月内有可能改善抑郁症状和整体日常功能。此外,据报道,抑郁症患者的情绪在 3-4 个月后得到改善。

NAC 还可以通过减少大脑的氧化应激来平衡情绪。例如,一项针对 76 名抑郁症患者的研究报告称,服用 NAC 的患者大脑抗氧化水平较高。

以上益处仅得到有限的小规模临床研的支持。在 NAC 推荐临床之前需要进行更长时间、更有力度的研究。

选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)

医生通常会先开一种 SSRI 药物。通常认为这些药物更安全,所产生的不适副作用一般少于其他类型的抗抑郁药。SSRI 药物包括西酞普兰(Celexa)、艾司西酞普兰(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil、Pexeva)、舍曲林(Zoloft)、维拉佐酮(Viibryd)

血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)

SNRI 药物包括度洛西汀(Cymbalta)、文拉法辛(Effexor XR)、地文拉法辛(Pristiq、Khedezla)和左米那普仑(Fetzima)

非典型抗抑郁药

这些药物不太适合归入其他任何抗抑郁药类别。这些药物包括安非他酮(Wellbutrin XL、Wellbutrin SR、Aplenzin、Forfivo XL)、米氮平(Remeron)、奈法唑酮、曲唑酮和伏硫西汀(Trintellix)。

三环类抗抑郁药

例如丙米嗪(Tofranil)、去甲替林(Pamelor)、阿米替林、多塞平、曲米帕明(Surmontil)、地昔帕明(Norpramin)和普罗替林(Vivactil)等这些药物可能都很有效,但是副作用往往比新型的抗抑郁药更严重。因此通常不会开三环类药物,除非您已经用过 SSRI,却没有起色。

单胺氧化酶抑制剂(MAOI)

反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)和异卡波肼(Marplan)等 MAOI 药物会产生严重的副作用,因此,一般在其他药物没有疗效的情况下才会开这些药物。使用 MAOI 时需要严格控制饮食,因为这类药物会和某些奶酪、泡菜、葡萄酒等食物以及某些药物和草本补充剂发生相互作用,危险甚至致命。司来吉兰(Emsam)是一种新型 MAOI,可以作为垫片贴在皮肤上,副作用少于其他 MAOI 药物。这类药物不能和 SSRI 药物联合使用。

鼻内艾氯胺酮

新药物,例如鼻内艾氯胺酮,可以快速发挥抗抑郁作用,特别是对于难治性抑郁症患者。以鼻喷雾剂的形式提供,通常在几个小时内迅速起效,缓解抑郁症状。使用艾氯胺酮的人通常会继续服用口服抗抑郁药以维持症状的改善。

多种药物

有时候可能需要尝试几种药物或联合用药,然后才能找到有效的药物。这需要耐心,因为对有些药物而言,完全起效及其副作用随着身体调整而缓解,需要数周或更长时间。

突然停药的风险

抗抑郁药需要一段时间(通常需要 4-8 周)才能发挥作用,睡眠、食欲和注意力问题通常会在情绪好转之前得到改善。

咨询医生前,请不要停止服用抗抑郁药。抗抑郁药一般不会上瘾,但有时会产生身体依赖性(这与上瘾不同)。突然停止治疗或多次漏服药物可能导致类似戒断的症状,突然放弃治疗可能导致抑郁症恶化。配合医生,逐渐安全减小剂量

// 中药类

早在中国汉代,张仲景就记载了治疗抑郁症的经典方剂,但其具体药理机制尚不清楚。在最近的研究中,一些中药的抗抑郁作用已被证明与肠道菌群相关。

例如,舒肝颗粒可以显著改善慢性约束应激小鼠的异常行为和海马炎症。后续的机制研究表明,其给药丰富了小鼠肠道中的丁酸单胞菌和节疣念珠菌,降低了拟杆菌的丰度,并与PI3K/Akt/mTOR途径密切相关。

五味子可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来减轻抑郁小鼠的肠道微生态失调。

除了调节炎症,中药还在调节神经递质水平方面发挥作用。

莲心碱治疗可以缩短抑郁小鼠的不动时间海马中的DA、5-HT和NE等神经递质。同时,小鼠结肠中乳酸杆菌的相对丰度也有所增加

在另一项研究中,特异性抗抑郁药中药的靶点可以集中在嘌呤代谢的调节上。与中药相关的动物研究,如肉苁蓉藏红花酸,表明它们的抗抑郁作用与肠道菌群的调节密切相关。

除了动物研究,临床研究也提供了相应的证据。对患有抑郁症的癌症患者使用中药复方小柴胡汤进行干预。给药后,受试者的抑郁症状减轻,肠道微生态失调得到部分逆转(特别是减少副拟杆菌、Blautia和瘤胃球菌科细菌的丰度)。有趣的是,这种抗抑郁的草药也表现出一些抗肿瘤作用,其潜在机制涉及TLR4/MyD88/NF-κB信号传导。

值得注意的是,这些途径在涉及微生物群的抑郁症发病机制中也发挥着重要作用。最近的系统综述和荟萃分析也表明,与抗抑郁药相比,中药可以减少不良事件。鉴于目前的研究数量有限,准确总结中药治疗抑郁症的益处和风险还为时过早。

// 专业治疗

一旦注意到抑郁症的迹象或症状,与心理健康专家交谈将是至关重要的一步。值得信赖的治疗师可以识别模式,帮助情绪调节。

心理治疗

几种类型的心理治疗(也称为谈话疗法或咨询),可以通过教抑郁症患者新的思维和行为方式以及如何改变导致抑郁的习惯来帮助他们。

治疗抑郁症的循证方法包括:

  • 认知行为疗法(CBT)

一种谈话疗法,旨在帮助改变任何可能导致或恶化抑郁症的消极思想或行为模式。这种疗法通常也是短期的,重点是解决当前的问题并学习新的应对技巧。

  • 人际关系疗法(IPT)

治疗师通过帮助个体识别和处理与人际关系有关的困难,以及改善与他人的交流方式,来促进情绪上的积极变化。 解决几个常见的人际问题,包括失去、冲突、角色变化和人际孤立感。个体可以增强情感的稳定性和归属感,提高应对人际问题的能力。

心理健康服务远程医疗的发展提供了面对面治疗的替代方案,在某些情况下使人们更容易、更方便地获得帮助。对于过去可能对寻求心理健康护理犹豫不决的人来说,远程心理健康服务可能是比传统心理健康服务更容易的第一步

脑刺激疗法

如果药物或心理治疗不能减轻抑郁症状,脑刺激疗法可能是一种值得探索的选择。

拥有最多证据的脑刺激疗法包括:

  • 电休克治疗 (ECT)
  • 重复经颅磁刺激 (rTMS)
  • 迷走神经刺激 (VNS)
  • 磁癫痫治疗(MST)
  • 深部脑刺激(DBS)

ECT 和 rTMS 是使用最广泛的脑刺激疗法,其中 ECT 的使用历史最长。

替代疗法

每日晨光疗法是季节性情感障碍患者的常见治疗选择。光疗设备比普通室内照明明亮得多,被认为是安全的,但患有某些眼病或服用增加对阳光敏感性的药物的人不建议。

06
结 语

抑郁症不仅仅是一种精神疾病,还具有生理和解剖学改变,本文我们了解了抑郁症相关的基本知识,以及肠道菌群在抑郁症发展和症状表现中的重要性。深入了解抑郁症和肠道菌群之间的相互影响将有助于未来开发更有效的治疗策略,并提高患者的生活质量。

我们应该全面认识抑郁症,意识到其不仅仅是一种心理问题,而是一个涉及多个身体系统的综合性障碍。除了对心理状态的影响外,抑郁症还可以引起神经系统、免疫系统、心血管系统以及睡眠障碍等多方面的变化。

目前对于微生物组在口腔-肠道-脑轴中的作用已经有了一定的认识,这是一个重要的研究方向,从病理生理学到调节肠道微生物组对精神疾病产生影响。关于口腔微生物群与精神疾病的关联详见本次推文第二篇:

口-肠-脑轴与精神健康的关系

这些身体系统的紊乱可能进一步加剧抑郁症的症状,并对患者的整体健康状况产生负面影响。

在临床实践中,针对抑郁症的治疗需要不同科室的医生共同合作。未来更多需要整合心理治疗、药物治疗、营养治疗和包括菌群检测在内的综合性健康管理等多个领域的专业知识与技术,实施多学科联合治疗,为抑郁症的治疗提供全新的视角,并为未来研究和改进抑郁症治疗策略提供宝贵的经验。

吾日三省吾身:

每天给予自己足够的关怀和爱吗?

对自己的身心健康变化是否警觉并感兴趣?

是否意识到自己的情绪,并且能够充分处理和接纳它们?

希望大家都能健康快乐,远离抑郁。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

相关阅读:

中医药治疗抑郁症——来自肠道菌群的解释

环境污染物通过肠脑轴影响心理健康,精神益生菌或将发挥重要作用

饮食与抑郁症密不可分,一文涵盖多种生物学机制

抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

柳叶刀:肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

行为和神经退行性疾病中的肠道微生物分子

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

自闭症,抑郁症等与维生素缺乏有关

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

肠道微生物与帕金森以及相关影响因素

肠道微生物群在多发性硬化中的作用

主要参考文献:

Basiji K, Sendani AA, Ghavami SB, Farmani M, Kazemifard N, Sadeghi A, Lotfali E, Aghdaei HA. The critical role of gut-brain axis microbiome in mental disorders. Metab Brain Dis. 2023 Jul 12. doi: 10.1007/s11011-023-01248-w. Epub ahead of print. PMID: 37436588.

Chang L, Wei Y, Hashimoto K. Brain-gut-microbiota axis in depression: A historical overview and future directions. Brain Res Bull. 2022 May;182:44-56. doi: 10.1016/j.brainresbull.2022.02.004. Epub 2022 Feb 11. PMID: 35151796.

Bradlow RCJ, Berk M, Kalivas PW, Back SE, Kanaan RA. The Potential of N-Acetyl-L-Cysteine (NAC) in the Treatment of Psychiatric Disorders. CNS Drugs. 2022 May;36(5):451-482.

Chen Y, Xu J, Chen Y. Regulation of Neurotransmitters by the Gut Microbiota and Effects on Cognition in Neurological Disorders. Nutrients. 2021 Jun 19;13(6):2099. doi: 10.3390/nu13062099. PMID: 34205336; PMCID: PMC8234057.

Smith KM, Renshaw PF, Bilello J. The diagnosis of depression: current and emerging methods. Compr Psychiatry. 2013 Jan;54(1):1-6. doi: 10.1016/j.comppsych.2012.06.006. Epub 2012 Aug 15. PMID: 22901834; PMCID: PMC5502713.

Joe Cohen, BS. How Depression May Be Linked To Gut Microbes. 2022.12.selfhacked.

Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium; Ripke S, Wray NR, Lewis CM, Hamilton SP, Weissman MM, et al., A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2013 Apr;18(4):497-511.

Zeng Y, Navarro P, Xia C, Amador C, Fernandez-Pujals AM, Thomson PA, Campbell A, Nagy R, Clarke TK, Hafferty JD, Smith BH, Hocking LJ, Padmanabhan S, Hayward C, MacIntyre DJ, Porteous DJ, Haley CS, McIntosh AM. Shared Genetics and Couple-Associated Environment Are Major Contributors to the Risk of Both Clinical and Self-Declared Depression. EBioMedicine. 2016 Dec;14:161-167.

Sharma A. Systems Genomics Support for Immune and Inflammation Hypothesis of Depression. Curr Neuropharmacol. 2016;14(7):749-58.

Flint J, Kendler KS. The genetics of major depression. Neuron. 2014 Feb 5;81(3):484-503. doi: 10.1016/j.neuron.2014.01.027. Erratum in: Neuron. 2014 Mar 5;81(5):1214.

Brundin L, Sellgren CM, Lim CK, Grit J, Pålsson E, Landén M, Samuelsson M, Lundgren K, Brundin P, Fuchs D, Postolache TT, Traskman-Bendz L, Guillemin GJ, Erhardt S. An enzyme in the kynurenine pathway that governs vulnerability to suicidal behavior by regulating excitotoxicity and neuroinflammation. Transl Psychiatry. 2016 Aug 2;6(8):e865.

Lohoff FW. Overview of the genetics of major depressive disorder. Curr Psychiatry Rep. 2010 Dec;12(6):539-46.

González-Arancibia C, Urrutia-Piñones J, Illanes-González J, Martinez-Pinto J, Sotomayor-Zárate R, Julio-Pieper M, Bravo JA. Do your gut microbes affect your brain dopamine? Psychopharmacology (Berl). 2019 May;236(5):1611-1622. doi: 10.1007/s00213-019-05265-5. Epub 2019 May 17. PMID: 31098656.

Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, Nielsen T, Pons N, Levenez F, Yamada T, Mende DR, Li J, Xu J, Li S, Li D, Cao J, Wang B, Liang H, Zheng H, Xie Y, Tap J, Lepage P, Bertalan M, Batto JM, Hansen T, Le Paslier D, Linneberg A, Nielsen HB, Pelletier E, Renault P, Sicheritz-Ponten T, Turner K, Zhu H, Yu C, Li S, Jian M, Zhou Y, Li Y, Zhang X, Li S, Qin N, Yang H, Wang J, Brunak S, Doré J, Guarner F, Kristiansen K, Pedersen O, Parkhill J, Weissenbach J; MetaHIT Consortium; Bork P, Ehrlich SD, Wang J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010 Mar 4;464(7285):59-65.

Bercik P, Collins SM, Verdu EF. Microbes and the gut-brain axis. Neurogastroenterol Motil. 2012 May;24(5):405-13.

Mayneris-Perxachs J, Castells-Nobau A, Arnoriaga-Rodríguez M, Martin M, de la Vega-Correa L, Zapata C, Burokas A, Blasco G, Coll C, Escrichs A, Biarnés C, Moreno-Navarrete JM, Puig J, Garre-Olmo J, Ramos R, Pedraza S, Brugada R, Vilanova JC, Serena J, Gich J, Ramió-Torrentà L, Pérez-Brocal V, Moya A, Pamplona R, Sol J, Jové M, Ricart W, Portero-Otin M, Deco G, Maldonado R, Fernández-Real JM. Microbiota alterations in proline metabolism impact depression. Cell Metab. 2022 May 3;34(5):681-701.e10.

David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE, Ling AV, Devlin AS, Varma Y, Fischbach MA, Biddinger SB, Dutton RJ, Turnbaugh PJ. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014 Jan 23;505(7484):559-63.

Bailey MT, Dowd SE, Galley JD, Hufnagle AR, Allen RG, Lyte M. Exposure to a social stressor alters the structure of the intestinal microbiota: implications for stressor-induced immunomodulation. Brain Behav Immun. 2011 Mar;25(3):397-407.

Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Hibberd ML, Forssberg H, Pettersson S. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 15;108(7):3047-52.

Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Kiely B, Cryan JF, Dinan TG. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience 170: 1179-1188

Bercik P, Denou E, Collins J, Jackson W, Lu J, Jury J, Deng Y, Blennerhassett P, Macri J, McCoy KD, Verdu EF, Collins SM. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):599-609, 609.e1-3.

Huang R, Wang K, Hu J. Effect of Probiotics on Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2016 Aug 6;8(8):483.

Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, Memarzadeh MR, Asemi Z, Esmaillzadeh A. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016 Mar;32(3):315-20.

Macpherson AJ, Harris NL.. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat Rev Immunol 4: 478-485

Bailey MT. Influence of stressor-induced nervous system activation on the intestinal microbiota and the importance for immunomodulation. Adv Exp Med Biol. 2014;817:255-76.

García Bueno B, Caso JR, Madrigal JL, Leza JC. Innate immune receptor Toll-like receptor 4 signalling in neuropsychiatric diseases. Neurosci Biobehav Rev. 2016 May;64:134-47.

Nugent NR, Tyrka AR, Carpenter LL, Price LH. Gene-environment interactions: early life stress and risk for depressive and anxiety disorders. Psychopharmacology (Berl). 2011 Mar;214(1):175-96.

Ait-Belgnaoui A, Durand H, Cartier C, Chaumaz G, Eutamene H, Ferrier L, Houdeau E, Fioramonti J, Bueno L, Theodorou V. Prevention of gut leakiness by a probiotic treatment leads to attenuated HPA response to an acute psychological stress in rats. Psychoneuroendocrinology. 2012 Nov;37(11):1885-95.

Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012 Oct;13(10):701-12.

Bercik P, Verdu EF, Foster JA, Macri J, Potter M, Huang X, Malinowski P, Jackson W, Blennerhassett P, Neufeld KA, Lu J, Khan WI, Corthesy-Theulaz I, Cherbut C, Bergonzelli GE, Collins SM. Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice. Gastroenterology. 2010 Dec;139(6):2102-2112.e1.

Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, Bienenstock J, Cryan JF. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Sep 20;108(38):16050-5. doi: 10.1073/pnas.1102999108.

Bercik P, Denou E, Collins J, Jackson W, Lu J, Jury J, Deng Y, Blennerhassett P, Macri J, McCoy KD, Verdu EF, Collins SM. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):599-609, 609.e1-3.

Mayneris-Perxachs J, Castells-Nobau A, Arnoriaga-Rodríguez M, Martin M, de la Vega-Correa L, Zapata C, Burokas A, Blasco G, Coll C, Escrichs A, Biarnés C, Moreno-Navarrete JM, Puig J, Garre-Olmo J, Ramos R, Pedraza S, Brugada R, Vilanova JC, Serena J, Gich J, Ramió-Torrentà L, Pérez-Brocal V, Moya A, Pamplona R, Sol J, Jové M, Ricart W, Portero-Otin M, Deco G, Maldonado R, Fernández-Real JM. Microbiota alterations in proline metabolism impact depression. Cell Metab. 2022 May 3;34(5):681-701.e10.

Lopez MJ, Mohiuddin SS. Biochemistry, Essential Amino Acids. 2023 Mar 13. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–.

Mokhtari V, Afsharian P, Shahhoseini M, Kalantar SM, Moini A. A Review on Various Uses of N-Acetyl Cysteine. Cell J. 2017 Apr-Jun;19(1):11-17.

Ershad M, Naji A, Vearrier D. N-Acetylcysteine. [Updated 2023 Feb 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-.

Fernandes BS, Dean OM, Dodd S, Malhi GS, Berk M. N-Acetylcysteine in depressive symptoms and functionality: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2016 Apr;77(4):e457-66.

Berk M, Dean OM, Cotton SM, Jeavons S, Tanious M, Kohlmann K, Hewitt K, Moss K, Allwang C, Schapkaitz I, Robbins J, Cobb H, Ng F, Dodd S, Bush AI, Malhi GS. The efficacy of adjunctive N-acetylcysteine in major depressive disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2014 Jun;75(6):628-36.

Fernandes BS, Dean OM, Dodd S, Malhi GS, Berk M. N-Acetylcysteine in depressive symptoms and functionality: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2016 Apr;77(4):e457-66.

Hasebe K, Gray L, Bortolasci C, Panizzutti B, Mohebbi M, Kidnapillai S, Spolding B, Walder K, Berk M, Malhi G, Dodd S, Dean OM. Adjunctive N-acetylcysteine in depression: exploration of interleukin-6, C-reactive protein and brain-derived neurotrophic factor. Acta Neuropsychiatr. 2017 Dec;29(6):337-346.

Das P, Tanious M, Fritz K, Dodd S, Dean OM, Berk M, Malhi GS. Metabolite profiles in the anterior cingulate cortex of depressed patients differentiate those taking N-acetyl-cysteine versus placebo. Aust N Z J Psychiatry. 2013 Apr;47(4):347-54.

Fekadu A, Demissie M, Birhane R, Medhin G, Bitew T, Hailemariam M, Minaye A, Habtamu K, Milkias B, Petersen I, Patel V, Cleare AJ, Mayston R, Thornicroft G, Alem A, Hanlon C, Prince M. Under detection of depression in primary care settings in low and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2022 Feb 5;11(1):21.

Wickham SR, Amarasekara NA, Bartonicek A, Conner TS. The Big Three Health Behaviors and Mental Health and Well-Being Among Young Adults: A Cross-Sectional Investigation of Sleep, Exercise, and Diet. Front Psychol. 2020 Dec 10;11:579205.

Yates BE, DeLetter MC, Parrish EM. Prescribed exercise for the treatment of depression in a college population: An interprofessional approach. Perspect Psychiatr Care. 2020 Oct;56(4):894-899.

Belvederi Murri M, Ekkekakis P, Magagnoli M, Zampogna D, Cattedra S, Capobianco L, Serafini G, Calcagno P, Zanetidou S, Amore M. Physical Exercise in Major Depression: Reducing the Mortality Gap While Improving Clinical Outcomes. Front Psychiatry. 2019 Jan 10;9:762.

Peirce JM, Alviña K. The role of inflammation and the gut microbiome in depression and anxiety. J Neurosci Res. 2019 Oct;97(10):1223-1241. doi: 10.1002/jnr.24476. Epub 2019 May 29. PMID: 31144383.

Basso JC, Suzuki WA. The Effects of Acute Exercise on Mood, Cognition, Neurophysiology, and Neurochemical Pathways: A Review. Brain Plast. 2017 Mar 28;2(2):127-152.

Worley SL. The Extraordinary Importance of Sleep: The Detrimental Effects of Inadequate Sleep on Health and Public Safety Drive an Explosion of Sleep Research. P T. 2018 Dec;43(12):758-763.

Shen H, Chen M, Cui D. Biological mechanism study of meditation and its application in mental disorders. Gen Psychiatr. 2020 Jul 13;33(4):e100214.

Hölzel BK, Carmody J, Vangel M, Congleton C, Yerramsetti SM, Gard T, Lazar SW. Mindfulness practice leads to increases in regional brain gray matter density. Psychiatry Res. 2011 Jan 30;191(1):36-43.

Ljungberg T, Bondza E, Lethin C. Evidence of the Importance of Dietary Habits Regarding Depressive Symptoms and Depression. Int J Environ Res Public Health. 2020 Mar 2;17(5):1616.

Francis HM, Stevenson RJ, Chambers JR, Gupta D, Newey B, Lim CK. A brief diet intervention can reduce symptoms of depression in young adults – A randomised controlled trial. PLoS One. 2019 Oct 9;14(10):e0222768.

Wong SK, Chin KY, Ima-Nirwana S. Vitamin D and Depression: The Evidence from an Indirect Clue to Treatment Strategy. Curr Drug Targets. 2018;19(8):888-897.

Kaveladze B, Diamond Altman A, Niederhausen M, Loftis JM, Teo AR. Social relationship quality, depression and inflammation: A cross-cultural longitudinal study in the United States and Tokyo, Japan. Int J Soc Psychiatry. 2022 Mar;68(2):253-263.

Matthew Solan.The secret to happiness? Here’s some advice from the longest-running study on happiness.Harvard Health.

Cunha LF, Pellanda LC, Reppold CT. Positive Psychology and Gratitude Interventions: A Randomized Clinical Trial. Front Psychol. 2019 Mar 21;10:584.

Menéndez-Aller Á, Postigo Á, Montes-Álvarez P, González-Primo FJ, García-Cueto E. Humor as a protective factor against anxiety and depression. Int J Clin Health Psychol. 2020 Jan-Apr;20(1):38-45.

Reyes-Martínez S, Segura-Real L, Gómez-García AP, Tesoro-Cruz E, Constantino-Jonapa LA, Amedei A, Aguirre-García MM. Neuroinflammation, Microbiota-Gut-Brain Axis, and Depression: The Vicious Circle. J Integr Neurosci. 2023 May 8;22(3):65. doi: 10.31083/j.jin2203065. PMID: 37258450.

中医药治疗抑郁症——来自肠道菌群的解释

谷禾健康

抑郁症和抑郁情绪是不一样的,如果说抑郁情绪一阵悲伤或沮丧,那么抑郁症可以具有巨大的深度和持久力。抑郁症不只是沮丧发作,也不是性格弱点,无法以“快刀斩乱麻”的方式轻松摆脱。

世界卫生组织统计,全球约10亿人正在遭受精神障碍困扰,新冠疫情后,全球精神障碍疾病负担更加沉重,抑郁症患者激增 5300万,增幅高达 27.6%。受抑郁症影响的女性多于男性。

抑郁症患者通常会出现持续的压抑,兴趣减退,动力不足;除了在情绪上的悲观冷漠之外,很多抑郁症患者还常伴有食欲不振、便秘等胃肠道症状

抑郁症是一种多因素,多重机制参与的复杂的疾病,病情绵长。它与神经递质表达异常、炎性因子分泌、神经细胞通路改变、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续紊乱、肠道菌群改变及线粒体结构异常等诸多因素有关。

抑郁症在中医中属于“郁证”的范畴,几千年前的书籍中就已有所记载。《黄帝内经》中所述 “心主血脉、心主神志” , 这里“神志之心”与现代医学的生理功能基本对应,中医学“心与小肠相表里”理论与现代医学提出的“脑-肠轴”理论相通,其部分内涵可以理解为中枢神经系统肠道菌群的密切关系。

近年来,越来越多的中药、中药复方被证实可以发挥抗抑郁作用,人们开始认识到中医药通过调节肠道菌群而影响抑郁症发生发展,这为抑郁症的治疗提供新思路。

本文主要介绍肠道菌群和抑郁症之间的关联,窥探中医与肠道菌群之间的微妙关联,以及基于肠道菌群来探讨中医药改善抑郁症的相关机制。

本文主要内容如下:

01
抑 郁 症

抑郁症是一种常见的医学疾病,会对感受、思维方式和行为方式产生负面影响。它是一种复杂的疾病,有多种成因,包括各种生活方式、饮食、环境和遗传因素。

▼ 常见的抑郁症症状有哪些?

抑郁的人通常会出现以下几种症状:

  • 悲伤、绝望或悲观的感觉,流泪;
  • 自尊心降低,自我贬低,内疚,对过去的失败耿耿于怀或自责
  • 在日常活动中获得乐趣的能力下降或丧失;
  • 减少能量和活力;
  • 思想,说话或行动迟缓;
  • 焦虑、激动或躁动(即使小事也会引起暴怒、烦躁或沮丧);
  • 难以思考、集中精力、做出决定和记住事情
  • 经常或反复考虑死亡、出现自杀想法
  • 食欲不佳和体重减轻,或者饮食冲动增加且体重增加
  • 睡眠障碍,包括失眠或嗜睡

▼ 抑郁症有哪些类型?

不同类型抑郁症的例子包括:

双相情感障碍、重度抑郁症(临床抑郁症)、持续性抑郁症和季节性情感障碍。

双相情感障碍的人会经历抑郁和躁狂(情绪异常升高)或轻躁狂(明显但不一定异常的情绪升高)交替状态。

重度抑郁症的特征是严重的症状会扰乱个人的日常生活,通常会影响食欲、睡眠、工作或享受生活的能力。

持续性抑郁症涉及持续两年或更长时间的症状,有时以严重抑郁症发作为特征。

其他类型的抑郁症包括产后抑郁症、精神病性抑郁症和季节性情感障碍,每一种都在特定情况下发生。

产后抑郁症发生在女性分娩后的时期。症状包括焦虑、对照顾婴儿缺乏兴趣,以及悲伤、绝望或无能为力的感觉。

精神病性抑郁症是在精神病的背景下出现的,精神病可能涉及妄想、幻觉或偏执的症状。

季节性情感障碍的特点是抑郁症状在秋季和冬季发作,随着春季和夏季暴露于自然光的增加而缓解。

▼ 哪些人群患抑郁症的风险相对较高?

  • 风险最高的年龄组是25-30岁之间的人
  • 女性患抑郁症的可能性大约是男性的两倍
  • 与已婚或从未结过婚的人相比,离婚、分居或丧偶的人患抑郁症的风险相对较高
  • 有早发性重度抑郁症的亲属,父母、祖父母患有抑郁症会使患抑郁症的风险增加一倍。
  • 早期创伤或压力性生活事件
  • 其他合并症,如心血管疾病、艾滋病、呼吸系统疾病、癌症和帕金森病等,也会增加一个人患抑郁症的总体风险
  • 营养不良人群,例如多种维生素和矿物质缺乏,高糖饮食,omega-3 脂肪酸含量低等情况可能与抑郁症状相关。
  • 住在寒冷气候、白天短的地方的人群可能面临抑郁症风险较高
  • 吸毒和酗酒与抑郁症风险较高有关
  • 一些药物的使用也与抑郁症风险较高有关,如抗惊厥药、他汀类药物、兴奋剂、苯二氮卓类药物、皮质类固醇、β受体阻滞剂等。

▼ 有什么方法可以治抑郁症?

目前用的较多的是药物和心理疗法。

目前常用的药物包括:

  • 选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)
  • 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)
  • 非典型抗抑郁药
  • 三环类抗抑郁药
  • 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
  • 其他抗抑郁药(包括中药,在后面章节详细介绍)

抗抑郁药可能会在使用的第一周或两周内产生一些改善,但可能需要两到三个月才能看到效果。

心理疗法帮助一个人识别扭曲/消极的想法,以更积极的方式应对生活中的挑战。

例如与他人建立积极的互动关系,识别消极的信念和行为并改善,学习设定切实可行的人生目标等。

心理疗法或“谈话疗法”有时单独用于治疗轻度抑郁症;对于中度至重度抑郁症,心理治疗通常与抗抑郁药物一起使用。

其他疗法包括:

电惊厥疗法、经颅磁刺激、按摩疗法、音乐或艺术疗法、瑜珈(或太极或冥想)、时间疗法、针灸疗法、写作疗法、光疗、有氧运动、基于肠道菌群调节的补充剂非药物疗法(包括益生菌、益生元等)等。

▼ 什么原因可能导致抑郁症?

与抑郁症发生相关的因素可能有很多:

  • 性格:

自尊心低、容易被压力压垮,对自己和世界产生消极想法,这样的人群似乎更容易患抑郁症。

  • 环境:

持续暴露于暴力、忽视、虐待或贫困等不良环境,或不利的生活事件,会增加一个人患抑郁症的可能性或引发抑郁发作。

  • 遗传:

抑郁症可以在家族中遗传。例如,如果同卵双胞胎中的一个患有抑郁症,则另一个有 70% 的机会在一生中的某个时候患上抑郁症。

  • 生化:

抑郁症的发病机制复杂且仍然难以摸透,目前已经提出了几种假说/理论来从不同的角度解释临床表现。

抑郁症的病理学

doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726

单胺假说:

  • 认为抑郁症是由单胺类神经递质的异常传递引起的。

谷氨酸能假说和 GABA 能缺陷假说:

  • 在生理条件下,兴奋性谷氨酸和抑制性 GABA 在大脑中形成平衡。
  • 突触之间谷氨酸的升高是精神和情绪障碍的原因。血浆谷氨酸水平与严重程度呈正相关。
  • GABA 是一种抑制性神经递质。抑郁症患者和动物模型的 GABA 和 GABA-A 受体表达水平下降。

激素失调:

  • 下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴主要调节应激反应。在负面情绪或压力下,HPA 轴保持活跃。皮质醇分泌过多会导致海马体神经元损伤和结构紊乱,从而导致抑郁症状。
  • 女性通常在雌激素水平低的时期变得情绪脆弱。雌激素不仅调节大脑中的认知和情绪,而且还具有神经保护作用。
  • 患有双相 II 型抑郁症和焦虑症的患者表现出较低的 TSH 水平和对促甲状腺激素释放激素 (TRH) 的较少反应,而情绪也会影响甲状腺激素。甲状腺功能亢进会导致焦虑和易怒,而甲状腺功能减退会导致抑郁。

神经发生和神经可塑性假说:

  • 抑郁症是一种情绪疾病,可能在细胞和器官层面表现出症状。
  • 神经解剖学研究表明,抑郁症患者大脑中的海马体积减少
  • 这种变化可能是由神经营养因子的下降引起的,如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)等。

肠道菌群理论:

  • 肠道菌群及其代谢产物的改变,通过微生物群-肠-脑轴在抑郁症病理生理学中发挥关键作用,包括神经和免疫系统

关于肠道菌群如何通过微生物群-肠-脑轴影响抑郁症,我们在下一章节详细阐述。

02
肠道菌群和抑郁症

肠道菌群与人体是共生互利密不可分的统一体, 又被称为人的 “ 第二大脑 ” ,它的作用不仅局限于胃肠道,还可以通过 “脑-肠轴” , 参与调控脑发育、应激反应、焦虑抑郁、认知功能等中枢神经系统的活动,从而对脑的功能和行为产生重大影响。肠道菌群、肠道、脑三者间密切的信息交流,共同影响人的喜怒哀乐。

抑郁患者常伴有胃肠功能障碍, 表现在食欲不振、代谢紊乱、胃肠功能紊乱及肠道菌群异常等方面的问题。即便不是抑郁症患者,我们回想一下,有时候对某些事件感到压抑,恐惧等情绪,或者一些状况感到焦虑的时候:是不是也会经历某种肠道不适,比如恶心、反胃、腹泻等。

胃肠道和大脑之间似乎有着某种联系,如果说大脑可以影响肠道,那么反过来肠道是不是也能影响大脑?这种联系究竟是怎么发生的?

本章节我们详细了解其中的故事。

与抑郁症相关的肠道菌群

近期发表在《自然通讯》杂志上的两项研究发现,肠道中的几种细菌与抑郁症状之间存在联系。

一 “抑郁症状的肠道微生物组关联研究” :

该研究调查了来自鹿特丹研究队列的 1,054 名参与者的粪便微生物组多样性和组成与抑郁症状的关系,并在 1,539 名受试者的阿姆斯特丹 HELIUS 队列中验证了这些发现。

研究人员确定了 13 个与抑郁相关菌群,包括:

  • Eggerthella
  • Subdoligranulum
  • Coprococcus
  • Sellimonas
  • Lachnoclostridium
  • Hungatella
  • Ruminococcaceae UCG002
  • Ruminococcaceae UCG003
  • Ruminococcaceae UCG005
  • LachnospiraceaeUCG001
  • Eubacterium ventriosum
  • Ruminococcusgauvreauiigroup
  • Ruminococcaceae

红点表示与抑郁症状负相关的属,蓝色点表示与抑郁症状正相关的属。最外层描述了门级,然后是纲、目、科和属级。

已知这些细菌参与谷氨酸、丁酸、血清素和γ-氨基丁酸 (GABA) 的合成,这些是抑郁症的关键神经递质。该研究表明,肠道微生物组成可能在抑郁症中发挥关键作用。

二 “跨种族的肠道菌群和抑郁症状”的研究:

不同种族群体的微生物组和抑郁症状水平差异很大。因此,任何针对微生物组的抑郁症干预都需要了解不同种族的微生物组抑郁症相关性。

通过分析HELIUS队列的数据,研究人员描述了生活在同一城市地区的6个种族群体(荷兰、南亚苏里南、非洲苏里南、加纳、土耳其、摩洛哥;N=3211)的肠道微生物群及其与抑郁症状的关联。

考虑到人口统计学、行为学和医学差异,肠道菌群在个体内部(α多样性)和个体之间(β多样性)可预测抑郁症状水平。

β多样性解释了29%-18%的抑郁症状的种族差异。与抑郁症状相关的细菌属属于多个科,主要包括:

  • Christensenellaceae
  • Lachnospiraceae
  • Ruminococcaceae

该研究结果表明,肠道微生物群与抑郁症状水平相关,这种关联在不同种族群体中普遍存在。肠道微生物群的种族差异可能部分解释了抑郁症的平行差异。

以上我们了解到肠道菌群和抑郁症之间的关联。那么肠道菌群是如何影响抑郁症的?这就涉及到一个概念:

“ 微生物群-肠-脑轴 ”

1980 年,由于对神经元和脑细胞中胃肠内分泌系统的激素信号传导的研究发现,肠-脑轴的概念意外诞生。在接下来的几十年里,这一概念得到进一步加强和扩展,包括微生物群对肠-脑轴的贡献。

目前,微生物群-肠-脑轴更像一个复杂的循环而不是单向关系,它代表了宿主体内中枢神经系统、内分泌化学信号系统、免疫调节、微生物群和代谢效应,以及大脑和肠道的屏障功能之间的相互作用。

以上这些因素的协调对维持个体的健康状态起着重要作用。如果微生物群-肠-脑轴失衡,则会引起包括抑郁症等精神障碍。

微生物群-肠-脑轴如何影响抑郁症?

我们前面的文章已经讨论过,肠道菌群可以通过许多潜在途径影响抑郁症,从大脑神经元到肠道小分子。

详见:肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

这里我们结合最新研究再了解一下,通常肠道菌群可以通过以下三种主要途径参与抑郁症,包括:

  • 化学信号
  • 神经系统
  • 免疫系统

肠道微生物群和大脑之间的沟通途径

编辑​

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

肠道菌群和大脑的沟通方式包括:

迷走神经、脊髓通路、短链脂肪酸(SCFA)、吲哚、色氨酸(Trp)、γ-氨基丁酸(GABA)、脑源性神经营养因子(BDNF)、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺(5-HT)、细胞因子等。

接下来,我们就以上这些,逐一了解每个途径具体的运作方式。

Part 1 化学信号

▼ 

神 经 递 质 ——“信号兵”

神经递质是指脑内的化学物质,它们可以在经元间的信息传递中起着重要作用,也就是充当“信号兵”的作用。根据其化学成分,神经递质分为:

  • 胆碱(乙酰胆碱)
  • 单胺(去甲肾上腺素、多巴胺和血清素)
  • 氨基酸(兴奋性递质,如谷氨酸和天冬氨酸)
  • 神经肽

神经递质——单胺

抑郁症的发病单胺系统密切相关,多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能神经元参与学习、记忆、行为、情绪和认知

肠道微生物群影响单胺,包括多巴胺、去甲肾上腺素。例如,蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus)和蕈状芽孢杆Bacillus mycoides)可以产生多巴胺

神经递质——胆碱

胆碱是肠道、皮肤、神经系统和细胞中的必需营养素。胆碱水平会影响肠道菌群。如:胆碱缺乏可导致革兰氏阴性菌增加,并增强抑郁症患者的抑郁样行为。

肠道微生物群可以影响胆碱的生物利用度(如大肠杆菌可以抑制人体吸收胆碱的能力),从而导致胆碱缺乏神经系统疾病的发生。

抑郁症患者胆碱水平显著高于健康人。同时,抑郁症患者表现出肠道微生物群失衡。这表明影响胆碱代谢的肠道菌群可能参与中枢神经系统调节。

神经递质——谷氨酸

谷氨酸是大脑中的一种兴奋性神经递质,记忆、学习、行为、认知和发育与谷氨酸神经递质有关。突触传递通过谷氨酸受体实现,谷氨酸受体与神经递质释放和突触可塑性发育密切相关。

抑郁症患者的内侧前额叶皮质中谷氨酸水平降低。肠道细菌可影响谷氨酸代谢,如:

• 空肠弯曲杆菌 (Campylobacter jejuni)

• 谷氨酸棒状杆菌 (Corynebacterium glutamate)

• 乳酸发酵短杆菌 (Brevibacterium lactofermentum)

肠道微生物群将蛋白质分解为氨基酸,其中大部分肠内肠细胞顶膜上的转运蛋白(如兴奋性氨基酸C1)吸收。因此,谷氨酸被肠道吸收并进入血液。谷氨酸转化为γ-氨基丁酸(GABA)。

部分肠道微生物群可以直接产生GABA。例如,双歧杆菌可以分泌大量GABA

注:GABA作为大脑中的神经递质,促进神经系统的稳定。这些神经递质由肠道产生,通过肠脑轴进入中枢神经系统,发挥各种功能。

胆 汁 酸

胆汁酸是胆汁的重要组成部分,在脂肪代谢中起着重要作用。胆汁酸在肝脏中产生,由肠道菌群产生的酶代谢,促进脂质的消化和吸收

肠道微生物群介导的胆汁酸通过酶水解转化为次级胆汁酸,这会影响肠肝循环并导致中枢炎症。因此,胆汁酸代谢亢进与抑郁症的发展相关。

例如,Turicibacter 的相对丰度与抑郁症患者血液中的几种胆汁酸呈正相关,表明Turicibacter可能参与肠内胆汁酸的合成。

胆汁酸受体可以影响葡萄糖代谢,从而导致抑郁症的发生。肠道微生物群通过调节胆汁酸的变化,影响BA-TGR5-GLP-1途径,进而导致抑郁症的发作。

短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸主要由乙酸、丙酸、丁酸和戊酸组成。可以通过肠道吸收并穿过血脑屏障,影响大脑功能。

  • 乙酸可以影响抑郁症患者5-HT的表达水平;
  • 丙酸增加调节性T细胞的数量,它促进细胞因子的产生,进而影响中枢神经系统。

短链脂肪酸可以改变血脑屏障的通透性,肠道菌群如如长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的短链脂肪酸促进5-HT的合成和循环,从而实现抗抑郁作用。临床上没有针对短链脂肪酸的药物。外源性短链脂肪酸的补充还可能加重疾病。通过肠道微生物群调节短链脂肪酸可以改善抑郁症。

三 甲 胺

三甲胺(TMA)是胃肠道化学递质的主要调节因子之一。肠道微生物群代谢肉类、高脂肪乳制品和其他食品中富含的胆碱和TMA。肠道微生物群产生的TMA由肝脏中的黄素单加氧酶3催化,生成三甲胺N-氧化物(TMAO),这会导致衰老、认知障碍、社会行为改变和脑部疾病

TMA的产生可以通过调节肠道微生物群来抑制。

血清TMAO水平与心血管疾病和抑郁样行为相关。3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)是人体中的一种重要神经递质,被证实可抑制肠道微生物群产生TMA,并降低高胆碱小鼠的TMAO水平。研究发现,DMB可以增加肠道中AKK菌的丰度。

TMA被肠道吸收,并穿过血脑屏障进入大脑,导致神经元兴奋性毒性、氧化应激和炎症。

TMA的结构与谷氨酸类似,谷氨酸是一种兴奋性神经递质。抑郁症患者表现出明显低于健康人的谷氨酸水平,TMA激活受体,导致分子损伤和氧化应激。因此,TMA影响抑郁症的发病机制。

通过抑制与TMA和TMAO相关的肠道微生物群,可以实现抗抑郁效果,并且可以减少药物直接作用引起的副作用。

脑源性神经营养因子(BDNF)

BDNF是神经营养因子家族的一员,对海马和额叶皮层神经元的生长和存活至关重要。BDNF广泛分布于大脑中,与学习、记忆和神经发生密切相关。

BDNF——大脑和肠道细菌之间的重要纽带

肠道微生物群影响BDNF。例如,一些益生菌增加了血清BDNF水平,而补充真杆菌和梭状芽孢杆菌降低BDNF的水平。肠道微生物群与BDNF密切相关,从而影响大脑功能。

肠道微生物群可以通过BDNF/TrkB信号通路实现双向肠道脑调节,这表明抑郁症的发病机制也与BDNF有关。

BDNF与抑郁症的发生和发展密切相关

肠道菌群失衡导致小鼠BDNF表达减少,导致认知功能和焦虑发生变化。同时,抑郁症患者大脑中BDNF和成熟BDNF的表达水平均降低。BDNF mRNA在海马和杏仁核(与抑郁症相关的区域)的表达显著降低

在抑郁症模型中,发现将BDNF注射到中脑和海马的齿状回区域会产生类似抗抑郁的效果,通过注射TRK抑制剂可以逆转这种效果。

色 氨 酸 代 谢

色氨酸是一种必需的氨基酸,可以影响人类的生长和健康。肠道微生物的变化可以通过调节色氨酸代谢来引起,而色氨酸代谢产物,如血清素、犬尿氨酸和吲哚,可以影响肠道微生物群和抑郁症之间的关系。

注:5-HT,5-羟色胺,又名血清素。

通过调节血清素的产生影响抑郁症

中枢神经系统中,色氨酸在酶的催化下生成血清素。血清素是参与控制睡眠、疼痛和情绪的关键神经递质

肠道微生物群,例如乳球菌、乳杆菌、链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌,通过表达色氨酸合酶来调节 5-HT 的产生, 脑肠轴进一步影响大脑中色氨酸的代谢。

通过肠道菌群代谢产物犬尿氨酸影响抑郁症

犬尿氨酸是色氨酸的代谢产物。犬尿氨酸具有抗氧化功能,可防止大脑皮层中的脂质氧化。肠道微生物群通过犬尿氨酸途径影响犬尿氨酸代谢。

抑郁症患者的血清 犬尿氨酸/喹啉酸 比率显着降低。犬尿氨酸和喹啉酸代谢之间的平衡大脑结构和功能有关,尤其是在海马体中。

通过肠道菌群代谢产物吲哚影响抑郁症

吲哚是肠道菌群代谢的重要组成部分,与色氨酸代谢密切相关。

  • 吲哚衍生物作为有益代谢物对肠道也有显着影响。例如,吲哚衍生的乙醇对金黄色葡萄球菌和乳酸杆菌具有抗菌活性,既能抑制细菌又能抑制病毒。
  • 吲哚在肠道屏障中起着保护作用
  • 吲哚与神经系统有关
  • 吲哚及其衍生物也可作为信号分子

Part 2 神 经 通 路

迷 走 神 经

迷走神经:脑-肠之间的一条高速公路,可以双向传递信息。

迷走神经是连接胃肠道和神经系统的最长神经之一,在肠道和大脑之间的主要沟通途径中起着重要作用。

一方面,肠道微生物群通过激活迷走神经来改变下游神经活动,如BDNF、GABA和催产素信号。肠道包含肠感觉上皮细胞,这些细胞与迷走神经神经元形成回路,使大脑能够直接感知肠道的变化。

另一方面,迷走神经可以通过刺激传出神经释放乙酰胆碱,从而影响巨噬细胞和α-7烟碱胆碱能神经受体,同时抑制炎症因子以实现抗抑郁作用。

补充乳酸杆菌JB-1菌株降低了前额叶皮层GABAα2受体的mRNA表达,从而降低了应激诱导的皮质酮水平和减轻抑郁。

脊 髓

脊髓是自主神经系统的重要组成部分。脊髓连接大脑和肠道,肠道是中枢神经系统最重要的部分。脊髓损伤导致肠交感神经和自主神经张力失衡,导致胃肠道疾病

肠道微生物群会影响脊髓

脊髓损伤会损害肠道神经系统,导致肠道运输功能障碍。脊髓损伤后的并发症,包括肠道功能障碍、焦虑和抑郁,可能是由于微生物群-肠-脑轴相互作用所致。

脊髓影响抑郁症的发病机制

脊髓中抑制性神经元的功能障碍导致脊髓层面传入感觉信息的放大,这是抑郁症患者疼痛的原因之一。疼痛和抑郁是密切相关的。事实上,前额叶和杏仁核与抑郁症密切相关。

Part 3 免 疫 系 统

免疫系统是肠脑轴的一部分,是从微生物到大脑的重要信号级联。肠道细菌失调导致肠道和血液之间的屏障变得可渗透,从而让“坏”细菌进入血液,可能引起炎症

炎症可能是一个重要的免疫节点

免疫炎症反应机制:胃肠道系统是最大的免疫器官,抑郁症中存在一种慢性、低水平的炎症状态,肠道菌群可作用于免疫系统,降低外周血中促炎因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-3等释放,并升高抗炎急性期蛋白、趋化因子、黏附分子、前列腺素等的表达,从而影响中枢神经系统,最终导致脑功能的改变。

临床上,抑郁症患者表现出细胞因子水平升高、神经发生减少和氧化应激水平升高。肠道菌群对免疫系统的调节是影响抑郁症的重要因素之一。

以上化学信号、神经通路、免疫系统三大途径,详细描述了微生物群-肠-脑轴之间的关联,以及肠道菌群是如何通过该轴影响抑郁症的发生发展。显而易见,肠道菌群其中扮演重要角色。

目前关于抑郁症的治疗,药物治疗是常见手段之一,化学合成药物因其疗效快、剂量低等优点被广泛使用,但容易引起耐药性,抑制质子泵,可能危害肠道健康。

药物对肠道菌群和肠道屏障的影响是药物安全性和有效性的重要评价指标。近年来,随着大众对肠道健康的日益重视,肠道已成为中药领域的研究热点。中药具有抗菌活性温和、修复作用以及人类不易对其产生耐药性等优点。

那么中药与肠道菌群有什么关联,与肠道菌群的相互作用及其肠道屏障的修复机制如何?下一章节我们来详细了解一下。

03
中医(中药)与肠道菌群的关联

▼ 中医观念与肠道菌群辨证统一

强调“整体性”

中医认为人与自然、社会环境具有整体性。自然界孕育人类的繁衍,人类活动顺应四时变化方能“精神乃治”,两者交互协作、对立统一,即通过“天人相应”实现“天人合一”。

作为人体内的微生态,肠道菌群与机体各项结构机能与内在环境共生共存,互根互用,构成一个有机整体

“多因素”相关

中医提出体质是人体形态结构、功能活动的个体特征,与生命过程、遗传、后天环境等因素有关。

肠道菌群也受到饮食、生活方式、药物、社会环境、遗传、地理位置等多因素影响。

“个体化”防治

辨证论治作为中医基本原则之一,其核心目的是通过因人因时因地制宜辨证来更好地阐述个体疾病的易患因素和疾病发展的倾向性。

虽然人体肠道肠道菌群的核心菌群相似,但在不同宿主个体间,不同菌群的相对丰度和菌种存在很大差异。肠道菌群是健康的动态组成部分。个体化治疗计划的制定和实施与肠道菌群检测分析密切相关。

▼ 肠道菌群与情志调控

《黄帝内经》云:“胃足阳明之脉……是动则病洒洒振寒……心欲动,独闭户塞牖而处。甚则欲上高而歌,弃衣而走,贲响腹胀,是为骭厥。”

提示古人认为精神状态异常不仅与心失神明相关,亦与阳明胃病变关系密切。

中医学提出人体由“形”和“神” 构成,“形为神之宅”“神乃形之主”,即心理特征影响人的生理机能和形态结构,又同时受到机体生理病理情况反馈的影响。

现代医学提出心理压力或其他抑郁因素引起的饮食偏好、应激激素调节、炎症反应及自主神经反应可重塑肠道菌群,肠道菌群的代谢产物、毒素、神经激素等又能反过来调节宿主的饮食偏好或心情。

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

▼ 具有抗抑郁作用的中药

抑郁症可由“”(生命能量)、血液循环障碍、“”(炎症)、湿气和痰引起。

解气是抑郁症的常见治疗方法,从而促进血液循环、减少炎症和缓解疼痛。传统上,一些中药配方被用于治疗抑郁症,如逍遥散和小柴胡、甘麦大枣(GMDZD)和半夏厚朴汤。一些治疗胃肠道疾病的中药也具有抗抑郁类型的作用。

下面列一些常见的治疗抑郁症的复方中药配方:

  • 调和剂

逍遥散、解郁丸、四逆散、薯蓣散、小柴胡汤、柴胡温胆汤、柴胡桂枝汤

  • 镇静剂

甘麦大枣汤、开心散、柴胡加龙骨牡蛎汤、酸枣仁汤

  • 理气剂

柴胡疏肝方、半夏厚朴汤、

  • 理血剂

补阳还五汤、血府逐瘀汤

  • 补剂

百合地黄汤、小补心汤、归脾汤、桃红四物汤

  • 退热剂

栀子豉汤、栀子厚朴汤

▼ 中药的主要生物活性成分

大多数治疗抑郁症的中药都具有疏肝、益气、养血、活血、化痰的作用。

  • 补气中药包括黄芪、白术、山药和人参;
  • 补血中药含有何首乌和人参;
  • 滋阴中药中含有玉竹和百合;
  • 补阳中药包括肉苁蓉和锁阳;
  • 用于激活血液循环的草药含有白芷和姜黄;
  • 化痰中药含有甘草。

下表列出各种中药的主要生物活性成分:

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

以上是中药与肠道菌群的整体关联,以及常见的一些具有抗抑郁作用的中药及其生物活性成分,这些中药是如何通过调节肠道菌群,从而达到抗抑郁的效果?下一章节我们继续。

04
从肠道菌群的角度谈中医治疗抑郁症

虽然目前对于中医药抗抑郁作用的潜在机制相对模糊,但可能涉及多种机制,其中之一可能包括肠道微生物群的调节。本章节讨论了由调节肠道微生物群的化学递质和细胞介质诱导的中药抗抑郁作用。

传统中药配方,包括复方中药、中药和主要生物活性成分,它们影响肠道菌群改善抑郁症如下:

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023


神 经 递 质

迄今为止,大多数抗抑郁药物都是神经递质再摄取抑制剂,通过抑制神经递质的再摄取增加突触间隙的神经递质供应来改善神经传递。

中医药在中枢神经系统疾病的治疗方面有着丰富的历史。

开心散

开心散(KXS)、栀子豉汤(ZZCD)和甘麦大枣汤是用于治疗抑郁症的不同类型的中药。研究发现,这些物质参与调节肠道微生物群,最终缓解抑郁症状

注:栀子豉汤(ZZCD)首载于《伤寒论》,在中国被广泛用于治疗抑郁症、发热性疾病和失眠症已有1000多年的历史。

开心散调节肠道和大脑功能的重要组成部分。开心散治疗改变了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道微生物群的相对丰度,并通过增加AllobaculumTuricibacter、双歧杆菌,改善了抑郁症症状。

栀子厚朴汤

相关的中药处方,如栀子厚朴汤逆转了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道神经递质(如5-HT、多巴胺和色氨酸)的抑制。

研究报告,栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应由肠道微生物群介导,肠道微生物群影响神经递质的代谢。与未治疗组相比,栀子厚朴汤治疗组显著增加BarnesiellaLachnospiraceae的成分,但降低了链球菌

总之,这些结果表明,栀子厚朴汤通过肠脑轴调节肠道微生物群以改善抑郁症,这影响了大脑中的相关神经递质。此外,在用栀子厚朴汤治疗后,CUMS诱导的齿状回中未成熟和新生神经元丰度降低显著改善,抑郁样行为得到缓解。

潜在抗抑郁机制

doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726

甘麦大枣

甘麦大枣增加了大鼠肠道中的神经递质水平,缓解了抑郁症,这可能是由于活性成分甘草酸苷的作用。

其他

一些草药以 5-HT 受体为主要抗抑郁机制。

如来自葛根的葛根素不仅作为 5-HT2C 和 5-HT2A 受体的拮抗剂,而且作为 5-HT1A 受体的激动剂。

大量中药配方以及主要生物活性成分通过调节肠道微生物群中的神经递质发挥抗抑郁作用。如下表所示:

表 中药对抑郁症患者化学神经递质的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

►⋙

总之,中药含有多种活性成分,这些成分旨在整合和调节人体内的多个环节、水平和靶点,通过调节肠道菌群神经递质来实现抗抑郁效果。在临床实践中,除了用作抗抑郁药的补充外,它还为与神经递质紊乱相关的其他疾病提供治疗。


短 链 脂 肪 酸

研究发现,短链脂肪酸作为肠脑轴的递质,会影响抑郁症。例如,患者体内可产生短链脂肪酸的Alloprevotella的相对丰度增加。一些中药配方及其活性成分可以通过改变肠道中的短链脂肪酸含量来诱导抑郁症样症状。

DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0844

五味子素可以缓解抑郁小鼠肠道微生物群失衡,这与粪便短链脂肪酸水平的变化有关。

黄芩苷(BAI)是甘草的一种生物活性成分,通过促进肠道中产短链脂肪酸的细菌,影响抑郁症的发展。

栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应通过调节肠道微生物群来促进丁酸分泌而发生。

肉苁蓉(CTE)治疗CUMS模型大鼠显示,肠道微生物群的破坏与短链脂肪酸的产生之间存在强烈的相关性

杏仁可以增加肠道微生物群的含量,如瘤胃球菌和真细菌人参及其提取物通过改变肠道微生物群的代谢产物,从而影响血清短链脂肪酸水平和大脑中的神经递质,从而达到抗抑郁作用。

黄连素和淡豆豉通过调节短链脂肪酸达到抗抑郁作用。

总之,如下表所示,研究结果支持各种中药制剂可以通过介导肠道微生物群的短链脂肪酸来治疗抑郁症。

中药对抑郁症患者短链脂肪酸的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

►⋙

目前,中医对短链脂肪酸的调节更广泛地用于治疗代谢性疾病,如肥胖症、糖尿病和高血脂,但通过中医调节肠道微生物组治疗抑郁症的研究相对较少。因此,将中医药作为深入研究抑郁症的切入点将有助于开发新药。


BDNF

BDNF与抑郁症密切相关,是许多抑郁症中医治疗的目标,包括槲皮素、肉苁蓉、人参和柴胡。

槲皮素

槲皮素来源于多种植物多酚,据报道可以预防焦虑,缓解抑郁,提高记忆力

值得注意的是,槲皮素已被证明可以改变肠道微生物群。例如,槲皮素处理增加了肠道微生物多样性以及下列菌群的相对丰度:

  • Glutamicibacter
  • Facklamia
  • Aerocorrus

槲皮素的抗抑郁作用是通过调节BDNF相关蛋白CPNE6和TREM1之间的平衡实现的。

在一项研究中,槲皮素能够改善大鼠的抑郁样行为,同时降低肠道微生物群的含量,如Verrucomichobiae和脱硫弧菌。

此外,槲皮素改善了受损的结肠组织,增强了海马中BDNF的表达。

肉苁蓉

肉苁蓉可以改善抑郁大鼠肠道微生物群的含量,如拟杆菌的增加瘤胃球菌的减少。此外,肉苁蓉增加了抑郁症患者的BDNF水平。这些发现支持BDNF可能影响抑郁症的治疗。

其他

据报道,其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分也通过调节BDNF实现抗抑郁作用,如下表所示:

表 中药对抑郁症患者BDNF的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

►⋙

临床上,没有药物直接调节大脑中的BDNF,大脑中每天的BDNF含量只能通过添加一些蔬菜来维持。如果中医能调节肠道微生物群中的BDNF,它不仅能改善抑郁症,还能治疗BDNF相关疾病


犬 尿 氨 酸

一些中药配方通过影响色氨酸-犬尿氨酸代谢平衡来改善抑郁症样症状。

人参皂苷

人参和相关的中药配方富含人参皂苷,已表明人参皂苷可改善大肠杆菌K1诱导的小鼠抑郁和肠道失调。此外,据报道,人参皂苷改善了肠色氨酸-犬尿氨酸代谢紊乱和血清犬尿氨酸水平,导致海马犬尿氨酸含量显著变化

此外,人参皂苷治疗抑制小胶质细胞过度激活,以改善抑郁样行为。

天丝饮

天丝饮是一种中药,可以提高肠道微生物群(乳杆菌和毛螺菌)的含量,然后调节色氨酸-犬尿氨酸途径的代谢产物,以改善抑郁症状。因此,色氨酸-犬尿氨酸代谢可能影响肠道微生物群。

其他

据报道,其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节犬尿氨酸水平实现抗抑郁作用,如下表所示。

中药治疗抑郁症对犬尿氨酸的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

►⋙

临床上,已发现氯胺酮和右旋西帕明等抗抑郁药与犬尿氨酸密切相关,但尚未应用直接作用于犬尿氨酸的药物。因此,发现新的抗抑郁药或辅助药物作用于犬尿氨酸已成为一个悬而未决的问题。

中医药可以通过肠道微生物组调节犬尿氨酸来改善抑郁症状,具有安全性高、稳定性好的潜在优势。

与色氨酸-犬尿氨酸代谢相关的酶的调节,如QPRT(喹啉磷酸核糖转移酶)和IDO(吲哚胺2,3-二加氧酶),也是抑郁症治疗的理想靶点。因此,中药肠道微生物群对犬尿氨酸的调节将成为抗抑郁药物的新靶点。


细 胞 因 子

越来越多的研究表明,改变肠道微生物群可以通过细胞因子调节影响抑郁症。

一些中药制剂通过影响血液和肠道中的细胞因子水平(如细胞因子IL-6和IL-1β)发挥抗抑郁作用,从而通过血脑屏障改变中枢神经系统的细胞因子,并影响脑小胶质细胞。作为中枢神经系统中最重要的免疫细胞之一,小胶质细胞与一系列神经退行性疾病有关,并与神经炎症密切相关。

秋葵

秋葵处理增加Barnesiella、拟杆菌和乳杆菌的相对丰度。此外,秋葵抑制toll样受体4的表达、NF-κB的核易位、高水平的促炎细胞因子和增强的丝裂原活化蛋白激酶信号传导。最终,秋葵达到了抗抑郁类型的效果。

柴胡疏肝散

柴胡疏肝散的主要成分皂苷A和D,在CUMS模型大鼠中发挥抗抑郁作用,恢复HPA轴的平衡,并通过提高肠道和海马促炎因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)的水平,减少神经炎症

这些研究进一步证明,肠道微生物群可以通过调节细胞因子来影响大脑的神经系统。

其他

据报道,其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节细胞因子发挥抗抑郁作用,如下表所示。

中药对抑郁症患者细胞因子的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

►⋙

在临床实践中,抑郁症患者菌群的相对丰度与免疫力密切相关,这表明特定菌株有可能影响免疫力。因此,在未来,中医不仅可以治疗抑郁症,还可以通过肠道微生物群调节免疫系统,这可能对其他神经疾病具有良好的治疗效果。


神 经 通 路

临床上,有几种方法可以通过刺激神经通路来治疗抑郁症,如脑深部刺激(DBS)和迷走神经刺激(VNS)。然而,这些技术存在一些并发症,例如需要手术和术后恢复。

肠道微生物群通过迷走神经调节脑-肠轴信号。例如,长双歧杆菌NC3001通过迷走神经缓解焦虑样行为。柠檬酸杆菌(Citrobacter)通过调节迷走神经的活动产生焦虑-抑郁样行为。

▸中药通过调节迷走神经缓解抑郁症

因此,影响肠道的某些类型的中药,如四逆散(SNS)、柴胡温胆汤、柴胡桂枝方和桂皮方,通过调节迷走神经来影响抑郁样行为。

柴胡温胆汤通过调节迷走神经的活动来影响乙酰胆碱含量的变化,从而缓解抑郁症

看起来,就缓解抑郁症而言,在调节迷走神经活动方面,使用中医药调理肠道微生物群,比直接使用药物更有效;这是一个值得进一步研究的研究方向。

▸中药通过调节脊髓损伤缓解抑郁症

抑郁症常伴有慢性疼痛,疼痛信号主要存在于脊髓通路;因此,脊髓在与抑郁症相关的神经通路中起着重要作用。研究发现,脊髓损伤可导致肠道生态紊乱;肠道菌群的重塑可能会恢复肠道功能。

在脊髓损伤中,益生菌复苏可以改善脊髓损伤。用抗生素治疗的小鼠表现出更严重的脊髓损伤。因此,中医可以通过调节脊髓通道的活动来调节肠道微生物群以缓解抑郁症

中医作用于多种神经通路,并在多个层面治疗抑郁症。它们不仅在抑郁症的快速治疗中发挥作用,还可以缓解与抑郁症相关的并发症。因此,中医显示出巨大的潜力。然而,中医治疗的手段五花八门,以上主要是服用各种药剂,其他还有包括食疗、针灸、太极、按摩等。

● 针灸影响肠道菌群

研究表明,针灸可以通过对胃肠动力、分泌和免疫的调节影响肠道菌群。

研究人员通过针刺应激性胃溃疡模型大鼠的百会、中脘、足三里穴位,结果表明,针刺能够有效改善应激性胃溃疡引发的胃黏膜损伤,可能与增加的菌群多样性,促使紊乱的肠道菌群水平回调有关。

研究人员对实验组溃疡性结肠炎的患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗,对照组仅给予益阳愈溃汤,治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等优势菌种均高于对照组。

另外有研究人员认为早期针刺对中风患者的干预不仅可以促进神经功能的恢复,并可以有效降低中风后抑郁症的发病率,说明中医针灸治疗与肠道菌群也有某种联系,更有利于对肠道菌群的研究,从而拓宽抑郁症治疗的新方法和思路。

05
毒理学和副作用

很少有研究报道了中药制剂在抑郁症临床治疗中的毒性。

柴胡皂苷D是柴胡中的主要生物活性成分,具有抗抑郁、肝毒性、神经毒性、溶血性和心脏毒性作用。因此,应注意中药配方中柴胡的用量

黄芩苷在肠道中作为黄芩素代谢。黄芩苷在HepG2细胞中显示出比黄芩素更高的毒性,但肠道微生物群产生的黄芩苷代谢产物毒性低于黄芩苷本身。因此,黄芩苷生产工艺应进一步优化,以治疗抑郁症。

开心散导致白细胞和淋巴细胞以及血糖水平升高,尽管所有患者在治疗30天后均表现出正常水平。因此,口服开心散被认为是相对安全的。

甘麦大枣汤与治疗抑郁症的不良反应有关,如口干、便秘、失眠和易怒。

补骨脂及其主要生物活性成分具有抗抑郁作用,但临床前安全性研究揭示了未知化合物和机制对肝脏和生殖系统的毒性作用。

►⋙

一般来说,中药配方不会刺激肝脏或肾脏,也不会损害胃肠道。与西医使用的抗抑郁药物相比,中医药治疗抑郁症的副作用一般较少不会产生依赖或成瘾疗效稳定,从而防止治愈后复发。

06
结 语

人体大多数疾病都与肠道有关,肠道菌群调节越来越被认为是疾病的立足点和突破口。

从中医的角度来看,人的各个器官并不是独立存在的,而是相互联系的,共同影响着全身的生理机能。中医擅长于动态和整体上把握疾病的发生发展,这与肠道菌群反映人体健康动态的理念不谋而合。

通过监控肠道菌群的动态预测易感疾病,并运用其与人体自身的共生关系和个体化的生物学特征,使中医在疾病诊治中突出整体观和辨证论治的优势。

抑郁症的发病机制尚不确定,单胺、神经营养因子、神经递质和肠道菌群被认为参与了抑郁症的发展。抑郁症研究的重点已经从大脑转移到其他系统,微生物群-肠-脑轴可通过形成复杂的内分泌、神经、免疫炎症的生物学免疫机制,在影响抑郁症的发生发展中发挥重要作用。

中药通过非常复杂的机制调节肠道功能。虽然中药调节肠道菌群的机制没有完全摸透,但其显著疗效已经受到越来越多的关注。中医身心一体观的临床实践经验在防治抑郁症方面具有潜在优势。

中药与肠道菌群之间抗抑郁的关系不仅仅有中药对于肠道菌群的影响, 还有肠道菌群对中药成分代谢和促进吸收的作用等值得探索。

目前仍需进行大量的研究以探寻中药与肠道菌群之间的相互作用,这对于研究抑郁症的发病机制和抗抑郁新药研发有深远意义。结合中医药理论,以肠道菌群为靶点,开发中药新药研究,将为中医药防治抑郁症提供新的思路和治疗方案。

主要参考文献:

Radjabzadeh, D., Bosch, J.A., Uitterlinden, A.G. et al. Gut microbiome-wide association study of depressive symptoms. Nat Commun 13, 7128 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34502-3

Sun Y, Zhao J, Rong J. Dissecting the molecular mechanisms underlying the antidepressant activities of herbal medicines through the comprehensive review of the recent literatures. Front Psychiatry. 2022 Dec 22;13:1054726. doi: 10.3389/fpsyt.2022.1054726. PMID: 36620687; PMCID: PMC9813794.

Li B, Xu M, Wang Y, Feng L, Xing H, Zhang K. Gut microbiota: A new target for traditional Chinese medicine in the treatment of depression. J Ethnopharmacol. 2023 Mar 1;303:116038. doi: 10.1016/j.jep.2022.116038. Epub 2022 Dec 15. PMID: 36529248.

Asim M, Wang H, Waris A. Altered neurotransmission in stress-induced depressive disorders: The underlying role of the amygdala in depression. Neuropeptides. 2023 Jan 20;98:102322. doi: 10.1016/j.npep.2023.102322. Epub ahead of print. PMID: 36702033.

Wilkowska A, Szałach ŁP, Cubała WJ. Gut Microbiota in Depression: A Focus on Ketamine. Front Behav Neurosci. 2021 Jun 23;15:693362. doi: 10.3389/fnbeh.2021.693362. PMID: 34248517; PMCID: PMC8261217.

Park LT, Zarate CA Jr. Depression in the Primary Care Setting. N Engl J Med. 2019 Feb 7;380(6):559-568. doi: 10.1056/NEJMcp1712493. PMID: 30726688; PMCID: PMC6727965.

王凯新, 董晓梦, 苏毅鹏,等. 肠道菌群与抑郁症关系的研究进展[J]. 吉林大学学报:医学版, 2022(004):048.

Xu J, Chen HB, Li SL. Understanding the Molecular Mechanisms of the Interplay Between Herbal Medicines and Gut Microbiota. Med Res Rev. 2017 Sep;37(5):1140-1185. doi: 10.1002/med.21431. Epub 2017 Jan 4. PMID: 28052344.

Bosch, J.A., Nieuwdorp, M., Zwinderman, A.H. et al. The gut microbiota and depressive symptoms across ethnic groups. Nat Commun 13, 7129 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34504-1

Ashraf H, Salehi A, Sousani M, Sharifi MH. Use of Complementary Alternative Medicine and the Associated Factors among Patients with Depression. Evid Based Complement Alternat Med. 2021 Mar 26;2021:6626394. doi: 10.1155/2021/6626394. PMID: 33854557; PMCID: PMC8019377.

鲍婷婷, 杨凯麟, 龙治勇,等. 基于”心与小肠相表里”探讨肠道菌群与抑郁症[J]. 中国中西医结合杂志, 2021.

Barandouzi ZA, Starkweather AR, Henderson WA, Gyamfi A, Cong XS. Altered Composition of Gut Microbiota in Depression: A Systematic Review. Front Psychiatry. 2020 Jun 10;11:541. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00541. PMID: 32587537; PMCID: PMC7299157.

Zhao Y, Luan H, Gao H, Wu X, Zhang Y, Li R. Gegen Qinlian decoction maintains colonic mucosal homeostasis in acute/chronic ulcerative colitis via bidirectionally modulating dysregulated Notch signaling. Phytomedicine. 2020 Mar;68:153182. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153182. Epub 2020 Feb 7. PMID: 32065953.

袁霞红, 刘林. 肠道菌群调节抑郁症机制及中医药防治研究进展[J]. 中华中医药学刊, 2022, 40(9):4.

Aktar R, Parkar N, Stentz R, Baumard L, Parker A, Goldson A, Brion A, Carding S, Blackshaw A, Peiris M. Human resident gut microbe Bacteroides thetaiotaomicron regulates colonic neuronal innervation and neurogenic function. Gut Microbes. 2020 Nov 1;11(6):1745-1757. doi: 10.1080/19490976.2020.1766936. Epub 2020 Jun 9. PMID: 32515657; PMCID: PMC7524364.

Dinan TG, Cryan JF. Gut microbes and depression: Still waiting for Godot. Brain Behav Immun. 2019 Jul;79:1-2. doi: 10.1016/j.bbi.2019.02.007. Epub 2019 Feb 13. PMID: 30771453.

丁书凝, 贾心如, 阮善明,等. 中医思辨体系中肠道菌群的共性分析和诊疗应用[J]. 时珍国医国药, 2022(007):033.

肠道核心菌属-粪球菌属(Coprococcus)

谷禾健康

粪球菌属(Coprococcus

是厚壁菌门毛螺菌科重要成员是肠道重要的菌属,菌种大部分从粪便中分离出来,积极发酵碳水化合物,是和Faecalibacterium prausnitzii 一样,丁酸的重要生产者之一。粪球菌可用作评估人体胃肠道健康状况的微生物生物标志物,Coprococcus属的细菌可能有助于抑制免疫反应降低过敏反应的严重程度;Coprococcus的细菌有助于对 ACE 抑制剂产生耐药性,ACE 抑制剂是用于治疗高血压的主要药物类别之一。此外,该菌还与抑郁症,幼儿语言发育、便秘、睡眠以及慢性疲劳等相关。

认识粪球菌属

/形态和代谢特征

细胞球状,直径0.8~1.5μm,有时椭圆形,成对或短链,革兰氏阳性,不运动,严格厌氧。最适生长温度37℃,多数物种分离于人的肠道和粪便,很少从人类临床标本中分离出来表明该菌主要定植于健康人的肠道。

需要注意的是,该菌需要与非常耐药且容易引起感染的肠球菌属Enterococcus )区分开来,他们翻译的中文名虽然只差一个字,但是肠球菌能引发感染,以耐药性出名。

粪球菌(Coprococcus厌氧球菌属,虽然它们都是人类粪便菌群的一部分。但是粪球菌积极发酵碳水化合物,产生丁酸和乙酸以及甲酸或丙酸和/或乳酸等。

在人类粪便中发现的最多产丁酸盐的细菌是属于梭菌簇 IV 和 XIVa 的对氧高度敏感的厌氧菌。其中包括许多以前未描述的与真杆菌属、罗斯氏菌属、普拉梭菌以及本文的粪球菌属

该菌属主要至少包括以下物种:

Coprococcus catus (species)

Coprococcus comes (species)

Coprococcus eutactus (species)

Coprococcus sp. DJF_CR49 (species)

Coprococcus sp. L2-50

此属的模式种为(Coprococcus eutactus)

不同碳水化合物上的 Coprococcus 物种的生长不太一样,其中:

Coprococcus eutactus的丰度与肠道中更大的细菌基因丰富度有关,β-葡聚糖是与Coprococcus eutactus相关的人类肠道细菌的主要生长底物,其代谢产生丁酸盐和甲酸盐或乳酸。

此外,这两种菌可以利用广泛的碳水化合物底物:

Coprococcus. eutactus

Coprococcus sp. L2-50

但是,Coprococcus comes仅在葡萄糖上表现出良好的生长,而Coprococcus catus 仅在葡萄糖上表现出非常有限的生长,Coprococcus catus代谢产生丁酸盐和丙酸盐。

// 物种分类和与其他菌共生

细菌互相作用或共同在一个生态位生存对整个菌群结构和宿主健康有很重要的影响,例如共现关系(例如,赋予抗生素耐药性)、共生关系(例如,交叉喂养其他成员产生的化合物)和协同作用。

研究报告CoprococcusRoseburia之间的共现关系的支持,两者都属于Lachnospiraceae家族,表明系统发育密切相关的属也可能具有共现关系,而不是由于它们相似的栖息地偏好而总是相互竞争。然而,由于对人类肠道微生物群落的机理了解不足,因此应谨慎解释肠道细菌之间的生态联系。

此外还发现该菌属在生物化学上与瘤胃球菌密切相关。

值得注意的是,一项来自广东肠道微生物组计划的大规模队列数据,分析得出脱硫弧菌(DSV) 经常在人体肠道中发现,DSV的相对丰度与包括Oscillospira Coprococcus , Ruminococcus Akkermansia,Roseburia , Faecalibacterium 和 Bacteroides呈正比。

人类肠道微生物群的物种组成对于弯曲杆菌感染的定植抗性很重要。相比于感染弯曲杆菌的人群,健康人群中Coprococcus丰度更好,表明高水平的Coprococcus有利于抵抗弯曲杆菌。

与健康的关系

// 哪些疾病或症状使Coprococcus降低或耗尽

  • 抑郁

2019年比利时通过一项1070抑郁症病人的验证集小组发现,即使在控制了抗抑郁药的作用后,抑郁症患者的粪球菌属Coprococcus)和小杆菌属Dialister细菌都已耗尽

还发现Coprococcus具有与多巴胺相关的生物途径,多巴胺是一种会影响心理健康的神经递质。该研究的粪便宏基因组的肠脑模块分析确定,多巴胺代谢物 3,4-二羟基苯乙酸的微生物合成潜力与心理生活质量呈正相关,并表明微生物产生的γ-氨基丁酸在抑郁症中的潜在作用。

研究将重度抑郁症 (MDD) 患者的粪便微生物群移植 (FMT) 移植到大鼠体内,发现:相比较与移植健康粪便的大鼠, FMT-MDD大鼠瘤胃球菌科和毛螺菌属升高,而粪球菌属则被耗尽,从机理上表明粪球菌的缺乏会与抑郁症的关系。

另外一项对82 名抑郁的人随机分配接受多菌株益生菌加生物素治疗或生物素加安慰剂治疗 28 天。发现28天后,与接受安慰剂治疗的个体相比,精神症状的改善明显更高;同时粪便16s测试表明相比于安慰剂组,益生菌组的多样性高,Coprococcus 显著增加。

该研究的益生菌干预组为:包括九种菌株,双歧杆菌W23、乳酸双歧杆菌W51、乳酸双歧杆菌W52、嗜酸乳杆菌W22、干酪乳杆菌W56、副干酪乳杆菌W20、植物乳杆菌W62、唾液乳杆菌W24 和乳酸乳球菌W19。此外,益生菌产品中还添加了 125 毫克 D-生物素(维生素 B7)、30 毫克马尾草、30 毫克鱼胶原蛋白和 30 毫克角蛋白加基质。

  • 帕金森病 (PD)

帕金森病是一种神经退行性疾病,其特征是错误折叠的 α-突触核蛋白的细胞内聚集体沿脑轴聚集。一些研究报告了肠道菌群失调与帕金森病之间的关联,尽管因果关系仍有待确定。帕金森病组中最显著的变化突出了细菌类群的减少特别是在毛螺菌科家庭和关键成员,例如丁酸弧菌属、粪球菌属(CoprococcusBlautia

另外的研究发现帕金森病患者的结肠中有 α-突触核蛋白 (α-Syn) 聚集,并有结肠炎症的证据。PD患者的黏膜和粪便微生物群与对照组相比有显著差异,粪便样本比乙状结肠黏膜有更显著的差异。在属的分类水平上,来自 BlautiaCoprococcus和 Roseburia 属在对照组的粪便中明显多于 PD 患者。

此外,还有研究指出其他神经退行性疾病 (NDs)包括阿尔茨海默病 (AD)、多系统萎缩 (MSA)、多发性硬化症 (MS)、视神经脊髓炎(NMO) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS)中Faecalibacterium 、CoprococcusBlautia 、 Prevotella减少

  • 幼儿语言发育障碍,认知

一项针对136名3岁乌干达儿童粪便样本研究表明,产丁酸盐的肠道细菌Coprococcus eutactus可以作为乌干达农村三岁儿童语言发展的预测因子。

该研究模型指出3岁时语言发展高于平均水平的儿童,在其2岁时粪便中有相对较高水平的Coprococcus eutactus语言发育低的儿童中Coprococcus 属平均丰度低,而且该研究表明早期获得产丁酸盐Coprococcus eutactus对语言发展的重要性,而在在语言发育受损的儿童中,耐氧物种的优势增加。

  • 湿疹

湿疹的严重程度一般与微生物群多样性和产生丁酸盐的细菌的丰度呈负相关,尤其产生丁酸盐的Coprococcus eutactus相关细菌的降低。我们数据库数据和案例也显示过敏和哮喘的儿童Coprococcus丰度很低或显著低于健康儿童。

  • 自闭症

自闭症谱系障碍 (ASD) 是世界范围内普遍存在的神经生物学疾病,原因复杂。多项研究表明自闭症儿童CoprococcusPrevotellaBlautia 、LachnospiraceaeRuminococcaceae属的丰度较低

  • 睡眠

睡眠在儿童的身心发展中发挥着重要作用。一项针对学龄前儿童(4.37 ±0.48 岁,n=143)的睡眠与肠道微生物群之间的关系研究表明拟杆菌中双歧杆菌的相对丰度较高,在睡眠效率较高和入睡后醒来时间较低(LDA 评分 >2)的儿童中较高。相比之下,包括 Blautia 和 Coprococcus 在内的一些毛螺菌科成员分别与较短的夜间睡眠时间和较低的效率相关

  • 便秘

慢性便秘是全球最常见的胃肠道疾病之一。然而,其发病机制在很大程度上仍不清楚。在便秘患者的肠道微生物组中,产生丁酸盐的 RoseburiaCoprococcus和 Faecalibacterium 属的丰度很低。不存在便秘状态的特定微生物生物标志物,整个肠道微生物群在都可能发挥作用。

此外,功能性便秘(FC)个体的肠道微生物群被证明缺乏属于拟杆菌属、罗斯氏菌属和 Coprococcus 的成员。与对照相比,FC 相对应的微生物组显示出高丰度的参与制氢、产甲烷和甘油降解的基因。

  • 慢性肾病

新出现的证据表明,肠道菌群失调与慢性肾脏病 (CKD) 的发病机制有关,其潜在机制涉及粘膜和/或系统免疫或代谢紊乱。

一项纳入1436 名慢性肾病的meta分析显示终末期肾病 (ESRD)患者中普氏菌属、粪球菌属、巨单胞菌属和粪杆菌属的丰度较低

  • 虚弱

虚弱是一种常见的老年综合征,与不良健康后果的风险相关。从 176 名韩国老年人的粪便样本中获得的 16S rRNA 基因测序数据研究了虚弱测量与肠道微生物组的关联。发现在较虚弱的个体中,普氏菌和 Coprococcus eutactus的丰度减少

  • 先兆子痫

先兆子痫是一种以高血压和多个器官功能障碍为特征的妊娠特异性疾病,与母体和胎儿并发症有关。

对 213 名孕妇的粪便样本进行 16S rRNA 基因扩增子测序,调查了妊娠 28 周时发生迟发性(>34 孕周)先兆子痫 (DPE) 的女性的肠道微生物群组成发现产丁酸的丰富粪球菌属在 DPE 中显著减少。产生丁酸盐的细菌特别是Coprococcus spp. 丰度的减少可能会增加孕妇患先兆子痫的风险

此外,研究发现喹那普利在降低肠道菌群负荷较低的高血压大鼠的血压方面更有效。当他们分析肠道微生物群的组成时,Coprococcus 属成为一个重要的参与者。

  • 早期乳腺癌

早期乳腺癌 (BC) 患者和健康对照者的粪便微生物群分析对比表明早期 BC 的患者中微生物多样性的减少、OdoribacterButyricimonas和Coprococcus 的相对丰度降低的趋势。

  • 慢性广泛性肌肉骨骼疼痛

慢性广泛性肌肉骨骼疼痛 (CWP) 是纤维肌痛的特征性症状,已被证明与肠道微生物组的改变有关。在 CWP 病例中,Coprococcus的物种显著减少 。

维生素 D 会增加瘤胃球菌科、阿克曼氏菌、粪杆菌和粪球菌的增加。

// 哪些疾病或症状Coprococcus富集

  • 体重,胆固醇等

在整个人群中,Coprococcus 的变化与体重、总胆固醇和甘油三酯的变化呈正相关,与 HDL 胆固醇呈负相关

  • 银屑病

银屑病是一种常见的慢性复发性皮炎。瘤胃球菌科、 Coprococcus_1属和Blautia属的丰度随着银屑病的改善而降低( p< 0.05),这已被证明在银屑病中显著增加

但是也有研究指出观察到 Coprococcus属减少。这些研究队列都只有几十例,需要更大队列验证。

治疗反应

  • 小檗碱和二甲双胍

小檗碱和二甲双胍都是源自草药的成熟药剂,对包括糖尿病在内的多种疾病具有偶然的有益作用。使用二甲双胍或小檗碱干预 db/db 小鼠的肠道微生物群,增加产短链脂肪酸的细菌(例如,丁酸单胞菌属、粪球菌属、瘤胃球菌属)的数量。

  • 补充维生素D

补充维生素 D 对 26 种维生素 D 缺乏(25-羟基维生素 D (25(OH)D) ≤50 nmol/L)、超重或肥胖(BMI ≥25 kg/m 2) 其他健康的成年人。

一项研究是 2014 年至 2016 年间进行的基于社区的双盲随机临床试验的辅助研究。参与者在基线和 100,000 国际单位 (IU) 负荷剂量的胆钙化醇之后提供粪便样本,然后每天 4000 IU 或匹配安慰剂 16周。与25(OH)D <50 nmol/L的个体相比,25(OH)D >75 nmol/L 的个体的粪球菌属丰度增高。

  • TNFi 治疗

关节和肠道炎症之间的密切关系早已为人所知。20 名受肠病性关节炎影响的患者,他们从未接受过生物药物治疗,在基线时和治疗 6 个月后接受了 TNFi 治疗。所有患者都遵循地中海饮食。治疗后6个月毛螺菌科和粪球菌属显著增加。

  • 甘草甜素

甘草甜素 (GL) 是一种三萜糖苷,在各种生物活性中发挥重要作用,包括抗病毒和抗肿瘤免疫反应。菌群分析表明 GL 降低Akkermansia、Sutterella、 PrevotellaCoprococcus 。

  • 其他干预

紫薯中提取的抗性淀粉 (RS) 有利于增加Coprococcus的丰度。

胞外多糖 (EPS) 是合成并存在于双歧杆菌表面的碳水化合物聚合物。由于其在食品、生物技术、化妆品和医药等多个领域的潜在应用,双歧杆菌 EPS 促进了 Coprococcus 的生长。与淀粉组相比,EPS 还增加了丙酸的产生。

甘草甜素 (GL) 是一种三萜糖苷,在各种生物活性中发挥重要作用,包括抗病毒和抗肿瘤免疫反应。菌群分析表明 GL 降低AkkermansiaSutterella、 PrevotellaCoprococcus 。

主要参考文献:

Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y, Tigchelaar EF, Wang J, Tito RY, Schiweck C, Kurilshikov A, Joossens M, Wijmenga C, Claes S, Van Oudenhove L, Zhernakova A, Vieira-Silva S, Raes J. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat Microbiol. 2019 Apr;4(4):623-632. doi: 10.1038/s41564-018-0337-x. Epub 2019 Feb 4. PMID: 30718848.

Vascellari S, Palmas V, Melis M, Pisanu S, Cusano R, Uva P, Perra D, Madau V, Sarchioto M, Oppo V, Simola N, Morelli M, Santoru ML, Atzori L, Melis M, Cossu G, Manzin A. Gut Microbiota and Metabolome Alterations Associated with Parkinson’s Disease. mSystems. 2020 Sep 15;5(5):e00561-20. doi: 10.1128/mSystems.00561-20. PMID: 32934117; PMCID: PMC7498685.

Keshavarzian A, Green SJ, Engen PA, Voigt RM, Naqib A, Forsyth CB, Mutlu E, Shannon KM. Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015 Sep;30(10):1351-60. doi: 10.1002/mds.26307. Epub 2015 Jul 16. PMID: 26179554.

Naderpoor N, Mousa A, Fernanda Gomez Arango L, Barrett HL, Dekker Nitert M, de Courten B. Effect of Vitamin D Supplementation on Faecal Microbiota: A Randomised Clinical Trial. Nutrients. 2019 Nov 27;11(12):2888. doi: 10.3390/nu11122888. PMID: 31783602; PMCID: PMC6950585.

Arango L, Barrett HL, Dekker Nitert M, de Courten B. Effect of Vitamin D Supplementation on Faecal Microbiota: A Randomised Clinical Trial. Nutrients. 2019 Nov 27;11(12):2888. doi: 10.3390/nu11122888. PMID: 31783602; PMCID: PMC6950585.

Scher JU, Ubeda C, Artacho A, Attur M, Isaac S, Reddy SM, Marmon S, Neimann A, Brusca S, Patel T, Manasson J, Pamer EG, Littman DR, Abramson SB. Decreased bacterial diversity characterizes the altered gut microbiota in patients with psoriatic arthritis, resembling dysbiosis in inflammatory bowel disease. Arthritis Rheumatol. 2015 Jan;67(1):128-39. doi: 10.1002/art.38892. PMID: 25319745; PMCID: PMC4280348.

Sun C, Chen L, Yang H, Sun H, Xie Z, Zhao B, Jiang X, Qin B, Shen Z. Involvement of Gut Microbiota in the Development of Psoriasis Vulgaris. Front Nutr. 2021 Nov 22;8:761978. doi: 10.3389/fnut.2021.761978. PMID: 34881280; PMCID: PMC8646027.

Andreo-Martínez P, García-Martínez N, Sánchez-Samper EP, Martínez-González AE. An approach to gut microbiota profile in children with autism spectrum disorder. Environ Microbiol Rep. 2020 Apr;12(2):115-135. doi: 10.1111/1758-2229.12810. Epub 2019 Nov 27. PMID: 31713352.

Mancabelli L, Milani C, Lugli GA, Turroni F, Mangifesta M, Viappiani A, Ticinesi A, Nouvenne A, Meschi T, van Sinderen D, Ventura M. Unveiling the gut microbiota composition and functionality associated with constipation through metagenomic analyses. Sci Rep. 2017 Aug 29;7(1):9879. doi: 10.1038/s41598-017-10663-w. PMID: 28852182; PMCID: PMC5575163.

Yarullina DR, Shafigullin MU, Sakulin KA, Arzamastseva AA, Shaidullov IF, Markelova MI, Grigoryeva TV, Karpukhin OY, Sitdikova GF. Characterization of gut contractility and microbiota in patients with severe chronic constipation. PLoS One. 2020 Jul 17;15(7):e0235985. doi: 10.1371/journal.pone.0235985. PMID: 32678865; PMCID: PMC7367488.

Lim MY, Hong S, Kim JH, Nam YD. Association Between Gut Microbiome and Frailty in the Older Adult Population in Korea. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021 Jul 13;76(8):1362-1368. doi: 10.1093/gerona/glaa319. PMID: 33437992.

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

谷禾健康

你知道肠道和大脑之间的秘密吗?

大脑自闭了,为什么是肠道的锅?

肠道真的会影响大脑嘛,原理是啥?

……

已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系,关于这方面的前沿研究也在不断更新,人们开始逐渐深入了解相关机制。

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联,即大脑和肠道之间的串扰,与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统,无论是通过迷走神经直接输入大脑,还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章:

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上,结合最新研究进展,再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用,讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

01

肠道如何与大脑交流?

大家越来越有这样的认知:胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”:

  • 神经通路
  • 化学信使
  • 免疫系统

肠-脑轴相互作用的神经通路

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先,大脑和肠道直接通过迷走神经(VN)和脊髓中的自主神经系统(ANS)进行沟通。

其次,细菌通过迷走神经肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外,迷走神经激活表现出抗炎作用,迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明,肠道疾病的病理生理学和发病机制,包括炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS),以及神经系统疾病和精神疾病,包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病,与肠道微生物群失衡有关。

由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制,胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌代谢信号通路中枢神经系统进行通信。

化学信使——神经递质及细菌代谢产物

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息,包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素,激素(如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌)、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺,以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑,并影响神经回路。在这些代谢物中,短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物,在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸(GABA),这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺,而一些芽孢杆菌会产生多巴胺

Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.

微生物群代谢产物,包括维生素、神经活性代谢物(如短链脂肪酸)和神经递质,介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统,粘膜血清素的释放,从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素(5-羟色胺)由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周,5-羟色胺参与Gl分泌、运动(平滑肌收缩和放松)和疼痛感知的调节,而在大脑中,5-羟色胺参与情绪和认知的调节

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用,色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如,婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使,那么它们通过什么途径去发挥作用?

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为,例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能,肠内分泌细胞释放激素,通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响,或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液,微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞,促进与血脑屏障的相互作用,并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物,例如短链脂肪酸,可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性,控制信号分子从肠腔到固有层(包含免疫细胞和ENS神经元末端)或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏,如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性(肠漏综合征),这与低度炎症有关,在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下,循环中细菌内毒素(脂多糖,LPS)的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别:

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体,由机械元件(粘液、上皮层)、体液元件(防御素、IgA)、免疫元件(淋巴细胞、先天免疫细胞)、肌肉和神经元件组成

肠道通透性

指给定部位肠道屏障的功能特征,可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌(HPA轴)

在神经系统内,应激是如何激活HPA轴反应?

该反应涉及下丘脑神经元,该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素,如促肾上腺皮质激素受体激素(CRH),触发促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应,进而影响肠屏障的完整性

肠道渗漏导致促炎状态,循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴

随着时间的推移,它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制,然而,它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

有研究表明,这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路,从而改变肠道环境和微生物群组成。

微生物通过免疫系统传递大脑信号

目前,已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统,在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子,如Toll样受体(TLR)、细胞因子、以及适应性免疫相关分子,如抗体受体和主要组织相容性复合体(MHC),这些分子在脑发育中起着关键的调节作用

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官,但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系,从而影响自身免疫。

此外,淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知,对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞,占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性,允许所需分子进入大脑,并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用,并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现,并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能,如吞噬和抗原递呈,还参与一些大脑生理活动

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响,如神经退行性疾病。

通常,成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性海马的神经发生,而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明,肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外,如果肠道微生物群在生命早期恢复,这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑,并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应,这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。

菌群招募免疫细胞

肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞,直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道,与野生型小鼠相比,以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a(IgA)、抗菌肽(AMP)和未成熟肠道相关淋巴组织(GALT)的数量,强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。

病原识别和抗体反应

此外,肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此,肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能,形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如,据报道,无菌小鼠中辅助性T细胞1(Th1)和Th17细胞数量的减少,以及IL-22和IL-17的减少,导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育,因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外,这种类型的细胞也能够产生IgA,作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明,除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外,它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体(AhR)结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物,包括二胺、精胺、亚精胺和多胺,通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

02

肠道微生物群与神经衰退

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化,同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此,随着年龄的增长,肠神经系统开始衰弱,宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱

注:肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一,由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前,首先看一下菌群与神经发育的关系。

菌群与神经发育

大脑发育是一个复杂的过程,通常从妊娠第三周开始,一直持续到青春期晚期,生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

对无菌(GF)小鼠模型的研究表明,胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体(SPF)小鼠强烈得多。据报道,无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低,包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95,突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果,肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状,从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏,随后运动活动的减少,以及新生儿行为的改变。因此,临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关,包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系,但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化?

一些研究认为随着年龄的增长,肌间神经元的数量和功能都会减少,而其他研究则没有报道这种后果。因此,肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

肠神经系统随年龄变化的研究表明,肠神经节的形态发生了变化,变性神经纤维的识别,α-突触核蛋白(α-syn)和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性

肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多,但机制不明确。根据以上研究证据,有理由假设肠神经系统发生了退化性变化,与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致

考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征,不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧(ROS)产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究,钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称,在衰老过程中,肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变

对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的,可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解,也可能带来新机会,发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法,以及改善老年人的生活质量。

肠道微生物群与肠神经系统

考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物,肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。

几项研究表明,新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外,肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长,拟杆菌和变形杆菌(尤其是Gammaproteobacteria)数量增加厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似,成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变,包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少,可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。

因此,由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统,并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失,从而导致年龄相关疾病的发生

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成,维持和促进肠道健康。此外,肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

也有研究表明,肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关,表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用

尽管确切的机制仍需澄清,但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看,肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性,并强调了进一步研究的必要性。

胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

健康成人中,平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物,包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统,最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能

然而,在衰老宿主中,胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏,通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡,导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动,分泌性免疫球蛋白(sIgA)等。因此,在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

微生物群移植研究表明,老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性,这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。

最近的一项研究表明,来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍,产短链脂肪酸菌显著减少,包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少促进抑郁样行为和短期记忆障碍,表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症氧化应激增加

03

精神疾病中的肠道微生物群

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状,包括社交和交流障碍,以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究,该项目共包括 773 名自闭症受试者(16 个月至 19 岁)和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者(11 个月至 15 岁)。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续,目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化,并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

Lou M, et al., Gut. 2021

为了更好的应用于临床,我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型,并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

Lou M, et al., Gut. 2021

尤其是在早期,基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估,而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机,肠道菌群模型可以更加量化的评估,而不依赖问询或行为学,可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而,有大量的临床证据表明,遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域,这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素,如营养不良、病毒和婴儿期发育错误,特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体,也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍,包括肠功能改变和腹部痉挛(疼痛)、腹泻、反流和呕吐。

胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会加致病菌的数量,从而导致感染。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠道失调 -> 炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究,自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化,胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽(如脂多糖)的通透性增加炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用;因此,肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明,由于拟杆菌数量减少,拟杆菌/厚壁菌比例降低

在患有自闭症的儿童中,乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号 -> 控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外,梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号,并控制肠道通透性

代谢

据报道,肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高,但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍;自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后,血浆代谢物的水平,包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸,明显较低

然而,在微生物群转移疗法(MTT)后,这些代谢物发生了实质性变化,使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预(饮食、微生物等)

已经证明,影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外,母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会,而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。

《cell》发表的关于自闭症的文章显示,与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状,据报道微生物干预,如益生菌,可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

总的来说,自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而,考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果,很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致,这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症,这些炎症类型与胃肠道并发症相关。

在各种治疗自闭症的方法中,益生菌治疗的结果很有潜力,同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性,有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验,以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症

精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病,与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关,损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释,但最近的研究表明,环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究,特别强调了信号异常的重要性,包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA

此外,炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用,微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明,来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠,可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响,这可能与这些人类条件有关。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示,放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是,在一项体外研究中,补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度,这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤

在对一组青少年的电子健康记录进行检查后,服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关,这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

根据SCZ的严重性和复杂性,尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而,一些研究认为,服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。

精神分裂症的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在一项人类临床试验中,严重的胃肠道问题减少了,精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性,在服用特定益生菌补充剂(包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12)的男性患者中,精神症状有所改善,且白色念珠菌血清阴性。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施,包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究,通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症

抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病,其特征是情绪低落,经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症,被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响,并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病(下节内容)的相关共病,其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。

抑郁症主要是一种脑部疾病,但大脑并不是孤立存在的,它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成(90%),那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化

在人类和动物模型中研究发现,临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植微生物群缺陷大鼠模型中,诱发了抑郁症的行为和生理特征,包括快感丧失和焦虑样行为

慢性炎症可能在重度抑郁症(MDD)的发病机制中发挥重要作用,肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症,这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论,生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存,肠易激综合征的特征是肠道功能的改变,从动物研究中获得的数据表明,肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术(已知会诱发抑郁样行为)来研究其是否会导致微生物群组成的变化:球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变,同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状,研究人员从肥胖小鼠(表现出抑郁症样行为)移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组,观察发现在体重无显著差异的情况下,对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导,例如慢性社会挫败应激(CSDS)范式,在该范式中,小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为,并表现出微生物多样性的变化,其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加Allobaculum、Mucispirillum的数量减少

现有证据表明,肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用,并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

04

肠道微生物群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类复杂疾病,脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧,以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系:

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化

多发性硬化症(MS)是一种免疫介导慢性中枢神经系统疾病,涉及受损轴突脱髓鞘,影响全球约230万人,女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块,包括脊髓和大脑的灰质或白质,并触发神经炎症反应,导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘,并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成?

由于血脑屏障的异常通透性,免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统,导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞(CD81和CD41 T细胞)穿过这一屏障,导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型)的研究表明,CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是,CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素(IFN-d),在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外,IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生,分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12,从而诱导肿瘤坏死因子(TNF-a)和IFN-d的分泌,导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

Th17细胞介导的特定细胞因子(包括IL-22、IL-21和IL-17)的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原(如Th1和Th17)的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外,其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关,包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化,以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化(SPMS)。

遗传易感性环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明,肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病(如多发性硬化)有关,可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说,肠道微生物群负责免疫调节,改变血脑屏障的完整性和功能,刺激自身免疫脱髓鞘过程,并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同,横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果;这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性

此外,胃肠道中SFB的存在,可能在Th17细胞活化中起作用 ,显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义,临床前抗菌研究表明,在汇集来自无菌小鼠模型的数据后,胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明,作为多发性硬化的一个主要标志,微生物组血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明,在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌,可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外,饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明,肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而,补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明,肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施,以最大程度地阻止复发和缓解症状,问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中,补充一种特定的益生菌制剂(含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌)可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应,这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的(下表),尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

帕金森病

帕金森病(PD)是一种进行性多中心神经退行性疾病,由α-突触核蛋白(α-syn)沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集,称为Lewy小体。

然而,帕金森发病机制的确切机制仍不明确,它可能是一种多因素疾病,在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径,导致这些过程受损,并导致神经退行性变。可以想象,年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状,包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见,但随着年龄的增长发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性,每年每100000人中有5-35例新病例。

多巴胺能神经元逐渐退化,非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题(包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难)之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。

几项研究表明,帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森?

由于最初的胃肠道参与帕金森,并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大,因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常,尤其是便秘,影响多达80%的帕金森病患者,并且可能在出现运动症状前几年发生。

特发性便秘是帕金森的主要相关因素,与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现,可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比,Prevotellaceae的丰度显著降低(77.6%)。

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此,补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认,帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加

——肠杆菌科丰度增加

步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此,研究表明,由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加,LPS结合蛋白的全身浓度异常高

——乳酸杆菌科的丰度增加

Prevotellaceae一样,乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少

总的来说,研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性,澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症,因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群,肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用,如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之,LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液,导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB(NF-kB)和TLR4产生炎症细胞因子,导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子(包括TNF-a、IL-1b和IL-6)诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高,结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强

产短链脂肪酸的细菌减少

帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用,这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此,增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调,使闭塞素降解,导致肠道通透性增强

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加,导致促炎细胞因子升高

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌(如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌)数量显著减少

此外,据报道,帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是,幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长(SIBO),与运动功能障碍有关,尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号,这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出,据报道,牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡,黑质多巴胺能神经元减少,肠道通透性增加,以及富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强

益生菌缓解症状

益生菌,包括乳酸杆菌和双歧杆菌,已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

芽孢杆菌作为一种益生菌,能够将L-酪氨酸转化为L-多巴,L-多巴是多巴胺的重要前体分子,其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道,定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚,干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性,是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂(FRP)的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明,FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异,影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明,它对运动功能障碍有影响,从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明,在细菌发酵过程中,特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之,已经得出结论,个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

目前,关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系,因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用,甚至药物对微生物组成产生影响。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识,可能阐明帕金森的病因和进展因素,以提供新的治疗视野和手段。例如,FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段;这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息,但目前,我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病,脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍,严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡进行性突触衰竭,伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白(amyloid-β,简称Aβ)沉积,伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱,最终导致神经元凋亡。

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究,但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确,目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道,淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的小鼠中,可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶(CH25H)水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默 & 微生物群

此外,先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染(包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染)之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物(如磷酸化tau和tau/Aβ42)相关,表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。

一项研究报告,根据Aβ前体蛋白转基因小鼠(APP)粪便样本的细菌16S rRNA序列分析,与野生型小鼠模型对照组相比,肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明,具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明,在没有微生物的情况下,不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果,与健康对照组相比,阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中,可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低

菌群失调 & 全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系,这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究,需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出,在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关,但在这方面,强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中,使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中,牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关,在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外,神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关,后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此,观察到,与年龄匹配的对照组小鼠相比,年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。

与非转基因小鼠相比,com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外,已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此,NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此,肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。

将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型(包括症状前和症状中转基因)与野生型进行比较,研究人员观察到肠上皮屏障(IEB)中血管A β肽的沉积破坏了IEB,并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论,肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子(如IL-9、IP-10和VEGF)相关

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍,阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展,研究人员开发了一个新的框架,通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制,并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年(16个月)APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法,收集粪便颗粒进行进一步分析。

抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源,如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是,在微生物群植入后,Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制,而不是小胶质细胞。

在阿尔茨海默小鼠模型中,长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外,在转基因小鼠中,通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法,海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。

也有报道称,通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成,观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少变形菌和疣状菌数量增加,提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰

先前的一项研究也表明,小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解,Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外,Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放,如ROS、iNOS、NF-kB和COX2,从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症

阿尔茨海默的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

这些研究表明,某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路,参与阿尔茨海默的发病机制,并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫症

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病,影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展,但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道,癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物(AEDs)进行药物治疗,但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此,大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫,影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性

此外,一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。

最近的研究表明,慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明,肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此,操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作,同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此,控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现,与健康人群相比,采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明,在未控制的癫痫中,厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群(包括α-多样性)的进一步分析表明,结果存在显著差异。在另一项研究中,与拟杆菌相比,厚壁菌的数量增加

此外,与药物反应性患者相比,耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上,更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外,在属水平上,报告了显著差异。根据这些结果,可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

有趣的是,肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢,唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外,乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。

在临床前和临床研究中,关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作,也有争议的发现。值得注意的是,潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道,癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率,并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上,这些研究人员发现,SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高(长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae)。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

中风与脑损伤

在全球范围内,中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素(包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压),与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而,越来越多的证据表明,肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物(TMAO)升高

三甲胺n-氧化物(TMAO)作为微生物群衍生的代谢物,可以从膳食胆碱中合成,可在体液和组织中检测到。最近的研究表明,TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关,这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

横断面调查表明,与健康对照组相比,中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中,血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时,与无症状动脉粥样硬化患者相比,中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明,服用磷脂酰胆碱代谢物(如胆碱和TMAO)可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达,这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明,胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关,并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而,关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用,重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调促炎性IL-17gd T细胞迁移减少

因此,肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症

卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植,包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum,可缓解卒中后的认知障碍和炎症,还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度,促进老年模型卒中后恢复。也有报道称,将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠,以及从中风模型转移到无菌小鼠,会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。

中风和脑损伤的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

据报道,中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明,短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多,包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter,有益或共生菌属的数量较少,如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外,PrevotellaceaePeptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。

用一种特殊的细菌菌株,即丁酸梭菌进行治疗,可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能,并减少神经元损伤。

根据这些解释,肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果(表7),但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素,以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而,需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

05

针对神经系统疾病的干预

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

药物与微生物组

越来越多的证据表明,人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物(如精神药物)的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明,肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。

值得注意的是,作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据,如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂(PPI)。

多药疗法

同时使用多种药物治疗患者,也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示,服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。

非抗生素药物

同时,新证据表明,除了药物药代动力学的调节外,非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构,对情绪和行为产生潜在影响

另一方面,人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用,这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现,包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

此外,研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中,研究人员得出结论,抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关

已经进行了多项体外研究,以评估非抗生素药物的抗菌活性,所有这些药物都具有抗菌活性,可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性

在最近的一项研究中,作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外,在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中,作者发现与对照组相比,地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度

这些作者还发现,在补充了地昔帕明的小鼠模型中,Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少三环类抗抑郁药,包括阿米替林,也被证明对致病细菌菌株,如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性,而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在一项老年住院患者队列研究中,研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中,与PPI和抗抑郁药相比,抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高

在另一项对双相情感疾病受试者的调查中,非典型抗精神病药物(APP)治疗与女性的微生物多样性降低相关,但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中,服用APPs的患者,其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中,据报道,24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性,表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分,不应将其视为副作用。因此,迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实,即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境,导致下游阿片类药物相关的合并症,如阿片类药物耐受、依赖和戒断。

Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022

此外,来自肠神经元的神经元介质(例如,VIP、ACh、NO)的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少,从而导致阿片类药物诱导的便秘,进一步导致微生物群失调。总之,虽然 OUD 的药物治疗是可用的,但它们并非对所有患者都有效。

益生元

根据国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)的说法,“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品,益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定,包括不可消化低聚糖(NDO)、母乳低聚糖(HMO)和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)方面具有潜力,但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明,这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用,并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中,服用N-乙酰半胱氨酸8周后,自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外,补充商业益生元药物B GOS(Bimuno)和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为,这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

最近的一项研究还表明,益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此,这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而,考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系,需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。

益生菌

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到,饮食可以影响微生物组成,改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调,恢复肠道微生物群落平衡,改善神经系统疾病的临床结果,包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成,例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明,益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外,一些肠道细菌种类,如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌,可产生多种色氨酸分解代谢产物,包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明,微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明,这些代谢物可与AhR结合,从而激活免疫系统,改善肠道屏障功能,刺激胃运动活动(以及胃肠激素的分泌),发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用,并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道,由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活,抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外,AhR在树突状细胞中高度表达,控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化,抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用,发挥神经毒性作用,激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道,在EAE和多发性硬化动物模型中,星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持,证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。

使用小鼠模型进行的几项研究表明,益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病(如自闭症、癫痫和阿尔茨海默),从而改善认知结果。然而,关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性,临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现,使用名为Visbome的特殊配方,包括八种不同的益生菌菌株,主要是乳酸杆菌,是安全的,并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外,当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病(包括阿尔茨海默)时,已经发现了有希望的结果。首先,据报道,植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中,用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明,益生菌与鼠李糖乳杆菌GG(ATCC 53103)合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展,并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明,长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤,并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元

合生元是指益生元和益生菌的混合物,其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢,提高其生存能力和效益,通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当,以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明,使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明,由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状,并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而,合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。

后生元

后生元,也称为代谢、生物原或CFSs(无细胞上清液),由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成,如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞,而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分,若给予适量,可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现,如物理(热灭活益生菌、紫外线照射或超声波)或化学方法。生物活性化合物,如肠道肽,是细菌与宿主相互作用的结果,被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平

关于大脑健康,对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)治疗的研究显示了抗焦虑作用。

粪便微生物群移植

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力,粪便微生物群移植(FMT)似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染,与抗生素治疗一起使用。

通过FMT,健康微生物群通过繁殖自我替换,并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告,即使在高危患者中也被认为是安全的。

在最近一项关于自闭症小鼠的研究中,评估了体外培养的肠道微生物移植(GMT)的效果,该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中,对接受FMT自闭症患者进行了结肠镜检查,结果证明自闭症相关症状显著改善,他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而,需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究,但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明,认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关;因此,通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成,许多试验正在进行中。因此,很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

其他(食物及补充剂)

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物,包括:

Omega-3 脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中,已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维,可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高,并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生,所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中,它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明,食用这些会提高血清素的水平,血清素是一种让人感觉良好的化学物质,血清素降低,人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉,富含酪氨酸,酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他:

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要,它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要,突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障,并且不会引起消化不良。

维生素 D3 和 维生素 K2

血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反,低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加,这与抑郁症有关,并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累,例如滋养大脑的血管

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇(维生素 D3)形式的维生素 D,以及甲基萘醌(维生素 K2)形式的维生素 K,以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路,开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中,姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF(脑源性神经营养因子)的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍,并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

肠道微生物群不仅与消化吸收相关,还与大脑密切相关,从而影响各类神经系统疾病,如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后,通过肠脑轴的连接减少全身炎症,同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下,注意减压的同时更不能忽视肠道健康。

主要参考文献:

Li XJ, You XY, Wang CY, et al. Bidirectional Brain-gut-microbiota Axis in increased intestinal permeability induced by central nervous system injury. CNS Neurosci Ther. 2020;26(8):783-790. doi:10.1111/cns.13401

Deidda G, Biazzo M. Gut and Brain: Investigating Physiological and Pathological Interactions Between Microbiota and Brain to Gain New Therapeutic Avenues for Brain Diseases. Front Neurosci. 2021;15:753915. Published 2021 Oct 12. doi:10.3389/fnins.2021.753915

Gwak MG, Chang SY. Gut-Brain Connection: Microbiome, Gut Barrier, and Environmental Sensors. Immune Netw. 2021;21(3):e20. Published 2021 Jun 16. doi:10.4110/in.2021.21.e20

Sorboni SG, Moghaddam HS, Jafarzadeh-Esfehani R, Soleimanpour S. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 5;35(1):e0033820. doi: 10.1128/CMR.00338-20. Epub ahead of print. PMID: 34985325; PMCID: PMC8729913.

Suganya K, Koo BS. Gut-Brain Axis: Role of Gut Microbiota on Neurological Disorders and How Probiotics/Prebiotics Beneficially Modulate Microbial and Immune Pathways to Improve Brain Functions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7551. Published 2020 Oct 13. doi:10.3390/ijms21207551

Jalodia R, Abu YF, Oppenheimer MR, Herlihy B, Meng J, Chupikova I, Tao J, Ghosh N, Dutta RK, Kolli U, Yan Y, Valdes E, Sharma M, Sharma U, Moidunny S, Roy S. Opioid Use, Gut Dysbiosis, Inflammation, and the Nervous System. J Neuroimmune Pharmacol. 2022 Jan 7. doi: 10.1007/s11481-021-10046-z. Epub ahead of print. PMID: 34993905.

Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol. 2021 Apr;19(4):241-255. doi: 10.1038/s41579-020-00460-0. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33093662.

肠道菌群如何影响大脑(自闭症、抑郁症等)

自闭症,抑郁症等与维生素缺乏

谷禾健康

我们之前几篇文章都讲过关于抑郁,焦虑和肠道菌群的关系。

点此复习 抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

肠道微生物(菌群)与脑神经(中枢神经)到底如何联系?

最新研究速递 | 柳叶刀:肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

不仅如此,还和微量元素、维生素缺乏有关。

1.  微 量 元 素 篇  

锌      

锌是帮助调节许多生物过程(包括我们的情绪)的核心营养素之一。锌的饮食来源多种多样,尤其是在红肉,家禽和鱼类中。当人的锌水平低时,可能会出现焦虑,抑郁,失眠和情绪失调等状况。

Petrilli 等人研究发现抑郁症和精神病患者的锌含量低。在患有帕金森氏病,阿尔茨海默氏病,唐氏综合症和多动症的患者中也发现了锌缺乏。

对于缺锌的患者,补锌已被证明有助于改善抑郁症状,是 “自然的抗抑郁药”。

一项研究表明,与仅接受SSRI治疗的患者相比,补充锌和SSRI可以更有效地改善重度抑郁症。对实验动物进行锌的长期治疗具有与抗抑郁药相同的作用。

注:SSRI是一类新型的抗抑郁药

当然,在评估锌水平和补充需求时,还需要考虑许多其他因素(例如炎症,其他微量元素的吸收等)。

碘      

碘缺乏,特别是在早年间缺乏,会阻碍身体和大脑的发育。碘是甲状腺激素必不可少的组成部分,这对大脑的发育和维持至关重要。碘缺乏症困扰着非常多人,但实际上因碘缺乏引起的智力障碍是可预防的。

大多数植物性食品的碘含量都非常低。素食主义者通常相对容易缺碘。

铁      

大脑非常需要铁。铁是产生神经递质(血清素,多巴胺和去甲肾上腺素),脑能量生成,海马功能(记忆),细胞信号传导和婴儿大脑发育所必需的。

许多植物性食物中的铁含量低于动物性食物,且更难吸收。素食者血液中铁的含量与杂食者差不多,但是他们体内的总铁存储量(储备量)较低。

2. 维 生 素 篇  

 维 生 素 B   

维生素B在调节我们的心理健康方面也起着重要作用。

“B族维生素” 是指有助于人体细胞正常运作的八种必需营养素。B族维生素们既可以一起协同工作,又可以发挥各自的独特功能。

B维生素的八种类型包括:

B1,B2,B3,B5,B6,B7,B9,B12

某些与心理健康有关的疾病也可能与维生素B缺乏症并存。例如,早期研究表明,自闭症儿童的B6偏低,补充B6后,有些儿童表现出明显的改善,并且是第一次开始说话。

维生素B1,B3,B6 

已成功用于治疗许多患有焦虑症和其他心理疾病的患者。在小鼠研究中,实际上发现VB3与苯二氮卓类和巴比妥类具有共同的特性。

维生素B12

有抑郁症患者存在B12缺乏症,而B12缺乏症的人比非缺乏症的人更容易患严重抑郁症。B12缺乏的其他症状可包括疲劳,嗜睡,躁狂等。

素食主义者饮食中几乎不含维生素B12,长期严重缺乏B12会致命。素食主义者可以服用补品或食用强化酵母(未经强化的天然酵母不包含维生素B12)。

维生素B12缺乏很普遍。一些研究发现,多达86%的成年人(无论选择哪种饮食)都缺乏。研究人员报告说,其价值范围很广,总的来说,素食主义者的B12含量往往较低。

B类维生素包括B2,B6,B9,B12也已被证明有助于治疗精神分裂症的症状。

维 生 素 D   

维生素D——“阳光”维生素,对我们的心理健康也至关重要。大约50-90%的维生素D是由阳光照射产生的,其余的来自饮食。

维生素D缺乏症的人数众多,一些专家认为维生素D缺乏症是“全球健康问题”。

目前还不清楚维生素D与精神障碍之间的确切关系,但发现存在维生素D缺乏症风险的人群患抑郁症的风险增加,而维生素D含量较低可能会导致或加剧抑郁症状。

神经退行性疾病,肥胖,糖尿病,高血压,纤维肌痛,慢性疲劳综合症和骨质疏松症也与维生素D缺乏症有关。

关于神经退行性疾病与菌群详见文章  最新研究进展 | 行为和神经退行性疾病中的肠道微生物分子

维生素D3

维生素D3是我们身体需要的维生素D形式。在大脑的生长和发育中很重要,调节大脑中的钙水平,帮助保护脑细胞免受有害的氧化作用,并支持海马体(大脑记忆中心)的健康。

大多数研究发现,纯素食者的血液中维生素D3含量较低,并且在冬季,素食者更有可能出现维生素D3不足。

维 生 素 K   

维生素K1在许多植物性食品中都丰富,但是维生素K2同样重要,而且常常被忽略。

维生素K2有多种形式,但我们需要的基本形式称为MK-4。在大脑中,需要MK-4来构建鞘脂的关键细胞膜成分,以及维持脑细胞的整体健康和功能。

维生素K2的MK-4形式仅存在于动物性食品中。


那么,是不是这些微量营养素补充越多越好呢?

国际自闭症研究会议上,约翰·霍普金斯大学研究人员提出:怀孕期间叶酸和维生素B12含量过高的女性,孩子患自闭症风险较高。

我们看看研究人员是如何得出这样的结论:

 样本量及来源

研究人员分析了1391名母亲及其子女的数据。在孩子出生时招募志愿者,然后追踪长达15年。

 检测指标及相关调查

在分娩的头几天检查母亲的血液中叶酸和维生素B12的水平。所有母亲均在怀孕期间进行了有关产前维生素和其他补充剂使用情况的调查。

 发 现

在1391名儿童中有107名被诊断出患有自闭症谱系障碍,但这种自闭症的风险并不是在所有母婴中平均分布的。

· 每周服用三至五次产前复合维生素的母亲,孩子患自闭症的可能性较小。

·在头三个月服用这些补充剂的母亲生自闭症孩子的可能性要低67%

·在中晚期服用,其孩子自闭症可能性要低62%

·在妊娠中期服用,孩子患病的可能性要低57%

至此,服用产前维生素听起来很不错吧,问题来了:

在1391名母亲中,有95名母亲的VB12血液水平被世界卫生组织认为过高。在这些母亲中,有15个孩子被诊断出患有自闭症谱系障碍,这一风险是其他母亲的倍。

同样,140名母亲的血液中叶酸水平“过高”,其中16名儿童患有自闭症谱系障碍。

而这其中有21位母亲两种维生素都“过量”。

更夸张的是,这21位母亲,有10个孩子被诊断出患有自闭症。换句话说,维生素水平过高的人中有将近一半有自闭症儿童

当然,此研究也存在缺陷。

缺点之一是血样是在孩子出生后立即采集的,而不是在怀孕期间采集的。

此外也有猜测,是否因为她们知道正在接受研究而服用较大剂量的维生素?这些不得而知。

综上,如果您或者您家人现在正在孕育新的生命,需要考虑维生素服用的剂量以及评估相应风险。

换句话说,可以服用,但不宜过量。

相关阅读:

饮食与抑郁症密不可分,一文涵盖多种生物学机制

一文涵盖:大脑发育差异背后肠道菌群的故事

生命早期微生物接触和过敏风险:如何预防

最新研究进展 | 小儿功能性腹痛症

主要参考文献:

Naeem Z. (2010). Vitamin d deficiency- an ignored epidemic. International journal of health sciences, 4(1), V–VI.

Penckofer, S., Kouba, J., Byrn, M., & Estwing Ferrans, C. (2010). Vitamin D and depression: where is all the sunshine?. Issues in mental health nursing, 31(6), 385–393. doi:10.3109/01612840903437657

Ranjbar, E., Kasaei, M. S., Mohammad-Shirazi, et al., (2013). Effects of zinc supplementation in patients with major depression: a randomized clinical trial. Iranian journal of psychiatry, 8(2), 73–79.

Petrilli, M. A., Kranz, T. M., Kleinhaus, K., Joe, P., Getz, , et al., (2017). The Emerging Role for Zinc in Depression and Psychosis. Frontiers in pharmacology, 8, 414. doi:10.3389/fphar.2017.00414

Grabrucker A. M., Rowan M., Garner C. C. (2011). Brain-delivery of zinc-ions as potential treatment for neurological diseases: mini review. Drug Deliv. Lett. 1, 13–23. 

免责声明:本公众号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据,身体问题请及时就医。

图片来自网络,侵删

饮食与抑郁症密不可分

谷禾健康

焦虑,抑郁,双相情感障碍,这类词越来越多出现在我们的生活。

你也许不知道,饮食可以通过多种途径影响心理健康

即便知道了饮食干预可以改善抑郁,那么如何进行饮食干预呢?

饮食干预措施有好几大类,包括:营养干预措施(例如锌,omega-3脂肪酸);食品干预措施(例如绿茶,橄榄油);全饮食干预措施(例如地中海饮食)

什么样的饮食干预措施有效?

对哪些人有效?

在什么情况下有效?

……

要探索这些问题的答案

就需要了解支持这种关系的关键生物学机制。

将饮食与健康结果相关联的作用机制是复杂的,多方面的,相互作用的,并不局限于任何一种生物途径。

饮食可能影响心理和脑部健康的基本作用机制

Wolfgang Marx,et al, Mol Psychiatry, 2020

01

发 炎 反 应

有人说,抑郁和发炎有什么关系?

——大约25%的精神疾病患者(包括情绪障碍和精神分裂症)表现出较高的炎症水平。

炎症反应如何引起的?

免疫系统的这种过度激活是由多种因素引起的。生活中的困境,来自社会的压力,不良生活习惯(吸烟,缺少锻炼)等,都会引起炎症反应增加,从而促进抑郁症状。

典型的炎症反应包括三个主要成分:

炎症诱导剂(例如病原体或与受损相关的分子模式); 

检测诱导物的传感器(例如免疫细胞表达的受体);

传感器诱导的炎症介质,包括细胞因子,趋化因子和前列腺素。

一旦被激活,这些炎症分子就可以影响与情绪障碍相关的生理领域,包括神经递质代谢,神经内分泌功能和大脑活动功能等。

抗炎剂可能辅助治疗抑郁症

用于医疗目的的细胞因子给药(如干扰素α注射)可引起情绪和行为的改变,例如情绪低落,疲劳,焦虑,睡眠障碍,快感缺乏和认知功能障碍,所有这些都与抑郁症的症状非常相似。Meta分析得出结论:抗炎剂,如细胞因子抑制剂、非甾体抗炎药和抗生素,包括米诺环素,可能是抑郁症的有效辅助治疗法。

健康饮食的抗炎特性

健康的饮食习惯(和单独的饮食成分)已显示出可能与精神疾病有关的抗炎特性。在慢性代谢疾病人群中进行的纵向观察研究和临床试验均表明,采用健康的饮食方式(例如地中海饮食)可以减少全身性炎症

最近的研究还证实,患有严重精神疾病的个体比一般人群具有高得多的“饮食炎症”,即,促炎食物(如精制碳水化合物和反式脂肪)的摄入量较高,而抗炎食物的摄入量(主要来源于天然食品和植物)较低。

深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

对纵向研究的Meta分析表明,具有炎性饮食模式的个体随着时间的推移发展为抑郁症风险更大

因此,促炎饮食改变为地中海或其他抗炎饮食模式,可能提供一种对抗与精神障碍的发作和严重程度相关的炎症状态的新策略。

抗炎食物

健康的饮食习惯会帮助摄入许多营养成分,可以减轻炎症。其中,蓝莓,可可和姜黄素等存在的植物化学物质(例如多酚)具有很强的抗炎特性,可能有助于治疗多种精神疾病。

Omega-3脂肪酸二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,多不饱和脂肪酸在鲑鱼等海洋食品中含量很高,具有抗炎特性,可以改善并延缓细胞因子诱发的抑郁症的发作。

02

氧 化 应 激

氧化应激(氧化和抗氧化过程的不平衡)可能导致细胞对脂质,蛋白质和DNA的损伤。

持续的氧化应激是抑郁症和其他精神疾病的一种潜在的作用机制。

抑郁症氧化应激指标升高

对115项研究的Meta分析报告显示,与健康对照组相比,抑郁症患者的氧化应激指标(如丙二醛和8-F2-异前列腺素)升高,而抗氧化剂指标(如总抗氧化剂含量)较低。

此外,据报道抗抑郁药治疗后氧化应激标志物降低,证实了因果关系。一项验尸研究也显示,与健康对照相比,抑郁症、躁郁症和精神分裂症患者大脑中的氧化应激标志物升高。

除了氧化应激对细胞损伤的直接影响外,活性氧和氮的增加会导致线粒体功能障碍、炎症和色氨酸代谢改变,这些都与精神健康障碍有关。

西式饮食增加氧化应激的标志

饮食可以通过剥夺或增加具有抗氧化特性的饮食化合物的供应来加剧和改善氧化应激。动物研究表明,高脂肪西式饮食可以增加氧化应激的标志,如大脑和外周的蛋白质氧化和脂质过氧化反应。

提高膳食质量是可行的干预措施

营养丰富的饮食富含一系列具有直接和间接抗氧化特性的化合物与氧化应激标志物(如f2 -异前列腺素和血浆氧化低密度脂蛋白)的降低有关。

维生素,例如抗坏血酸(维生素C)和α-生育酚(维生素E)具有直接清除自由基的特性。

营养素(例如硒,锌和半胱氨酸)是抗氧化剂系统(例如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶)的辅助因子。初步证据表明,补充抗氧化剂如n-乙酰半胱氨酸可以改善抑郁症状。

临床前研究表明,多酚还可以通过上调抗氧化防御系统来降低氧化应激,包括诱导核因子红细胞相关因子(Nrf)-2和调节炎症途径核因子κB(NFkB)和有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)。

03

肠 道 微 生 物 群

肠道微生物群是饮食和大脑健康之间潜在的关键中介途径。

大量研究表明,肠道微生物群通过微生物群-肠-脑轴来调节生理过程,包括认知功能,神经精神疾病和行为。动物模型表明饮食、微生物群和与抑郁症相关的机制之间存在直接联系。

Wolfgang Marx,et al, Mol Psychiatry, 2020

高脂饮食导致焦虑样行为增加,记忆力下降

饮食引起的肠道微生物群的改变会导致行为改变,焦虑和抑郁。例如,在啮齿动物模型中,高脂肪西式饮食导致厚壁菌门/拟杆菌门比例增加,探索行为减少,焦虑样行为增加,记忆力下降。

其他临床前研究表明,高热量饮食会增加梭状芽孢杆菌 Clostridiales,疣微菌科 Ruminococcaceae 和拟杆菌目 Bacteroidales 的丰度,并导致认知灵活性,社会和物体识别能力受损

益生元逆转慢性应激引起的肠道菌群变化

益生元补充剂(低聚果糖和低聚半乳糖)通过防止有益微生物(如双歧杆菌或乳杆菌)的减少抑制正常的慢性应激诱导的促炎性细胞因子和小鼠的抑郁样行为的出现

已经提出:肠道微生物群的多种直接间接途径可以调节大脑功能和行为,包括微生物代谢产物(例如纤维细菌发酵产生的短链脂肪酸),神经元途径(例如迷走神经),神经活性途径(如5-羟色胺等神经递质和神经活性代谢物),下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴,免疫和内分泌途径以及微生物群的直接神经活性代谢潜能。

饮食模式影响肠道菌群,影响情绪改变行为

短期营养摄入和长期饮食模式都是影响肠道菌群多样性,组成和代谢功能的因素。

迄今为止,只有一项不受控制的饮食干预研究的人类数据表明,富含菊粉的蔬菜饮食增加了双歧杆菌,导致饱腹感个人能力水平的改善(但在情绪或感知压力方面没有差异)。

类似地,最近的一项研究表明,在老年参与者中,通过1年的地中海饮食干预,菌群变化与认知功能的改善和炎症标志物C反应蛋白和白细胞介素-17的减少有关。

营养素通过直接影响菌群调节大脑健康

例如,由肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸具有重要的免疫调节功能。这种关系也可能是双向的,肠道微生物群参与了这些化合物的生物利用度。

由此,我们可以想到,通过膳食补充剂(益生菌和益生元)和食物(例如发酵食品:泡菜,酸奶和酸菜等)来调节肠道菌群,以此作为调节菌群-肠-脑轴的一种手段。

益生菌和益生元

益生菌和益生元对精神健康影响的证据有限且变化很大。

研究表明,单独乳酸菌或与双歧杆菌联合使用——可能会改善抑郁和焦虑

但也有Meta分析表明,与对照组相比,补充益生元后的抑郁或焦虑症状没有显著差异。然而,这是在大部分非临床参与者的有限样本(n = 4-5个)中进行的,一般来说,生物干预可能在临床参与者中显示疗效,而不是在非临床参与者中。

发酵食品是另一种具有操纵肠-脑交流的食品

研究表明,食用发酵食品后,有望改善情绪。由于益生菌的生存能力和可变定居能力,这可能解释了物种/菌株及其组合之间的效力不一致;包括各种植物食物来源的饮食模式,可能更有利于促进各种益生元底物和益生菌菌株消耗。

菌群通过食物过敏来介导饮食与大脑健康的联系

自我报告食物过敏在抑郁症患者中更为常见:

抑郁症vs.健康对照(13% vs. 9%)

真正的食物过敏,则饮食中的过敏原会触发胃肠道粘膜中肥大细胞的IgE致敏,导致一系列炎症介质,从而削弱肠道通透性。肠道通透性的提高与革兰氏阴性肠杆菌的易位性增强和免疫激活有关,可能导致全身性炎症,包括神经炎症,这是抑郁症的特征。 

需要进一步对真正的食物过敏者进行大规模研究,以阐明其促进抑郁症的发展。对非IgE介导的食物超敏感(即食物不耐受)的研究(如麸质和酪蛋白),也可能揭示饮食诱导的肠道微环境变化如何影响情绪。

生命早期微生物接触和过敏风险:如何预防

04

下丘脑-垂体-肾上腺轴

HPA轴由大脑(下丘脑),垂体和肾上腺组成,调节糖皮质激素的产生,并与精神疾病的病理生理有关。

超过60%的抑郁症患者表现出过多的皮质醇产生或对HPA系统产生其他干扰,例如对地塞米松抑制试验的反应改变和促肾上腺皮质激素水平降低。在临床恢复后,观察到HPA轴活性改变的一些指标的正常化,表明其在疾病病理生理学中发挥作用。

此外,儿童早期创伤可能会导致HPA轴永久失调,从而导致整个生命周期内出现精神疾病的风险增加。例如,与母亲分离的动物改变了HPA轴,从而表现出对成年期压力和记忆力障碍的反应。

营养素(例如维生素C)的临床干预试验报告显示,皮质醇对急性反应性降低健康成年人的生理压力。

Omega-3脂肪酸干预研究还表明,健康成年人和抑郁症患者的皮质醇水平都有改善。

同样,使用富含多酚的食物(如石榴汁和黑巧克力)进行的干预研究也报告了健康个体皮质醇水平的降低。

这种影响可能是通过心理应激后对下丘脑激活的促炎反应的调节而介导的。由于肠脑轴在心理健康中的新角色,益生菌也已被研究为针对HPA轴的潜在干预措施。

在健康成年人中进行的初步临床干预研究证实了这些结果。例如,在一项双盲,随机,对照试验中,与安慰剂相比,在健康个体中,多菌株益生菌干预24小时无尿皮质醇和自我报告的应激改善的结果。但在一项针对60名抑郁症患者的类似益生菌临床试验中,两组之间的血液皮质醇水平无显著差异。

肠道微生物(菌群)与脑神经(中枢神经)到底如何联系?

05

成人海马神经发生和BNDF

成年海马体的神经发生水平与认知和情绪直接相关。

抑郁症患者的血清BDNF水平降低。

海马体是边缘系统的关键组成部分,在学习,记忆形成和情绪中起着核心作用。 

啮齿类动物功能研究表明,成年海马体的神经发生水平与认知和情绪直接相关。例如,在小鼠中,海马神经发生水平增加与学习和记忆能力的改善有关,而海马神经元的减少通常与抑郁症某些方面行为有关。  

BDNF(脑源性神经营养因子)是一种神经营养蛋白,在海马体中高度表达,并参与关键的细胞功能

确实,BDNF是典型的分子,可以解释饮食,运动和抗抑郁疗法对抑郁症和焦虑症行为的作用。重型抑郁症患者的血清BDNF水平降低,而BDNF对抑郁症发病机制的保护作用已获得了一些实验性支持。

证据表明,可以通过饮食调节BDNF和成人海马神经发生的调控。动物模型表明,高脂肪和高糖的西式饮食会损害神经发生降低海马体内的BDNF水平,并对认知能力产生不利影响

在动物模型中的大量研究表明,饮食成分(例如omega-3脂肪酸,益生菌和维生素)的有益作用。在精神病理,衰老和疾病的情况下,诸如白藜芦醇,蓝莓,绿茶,姜黄素和可可等多种多酚化合物,也已被证明可以逆转不良变化并保持成年海马神经发生的完整性。

此外,动物模型表明,其他饮食指标(包括卡路里摄入,进餐频率和进餐质地)可能会调节海马神经发生水平。

观察性研究提供了进一步的证据,表明健康的饮食习惯与较大的海马体积之间存在直接的联系,而不受多种解释因素(例如年龄,性别,教育程度)的影响。其他饮食范例,例如通过持续减少每日总食物摄入量或间歇性禁食(例如,每隔一天进食)来限制热量,也可能影响BDNF的表达。

最近的人类干预研究表明,西式饮食会损害海马依赖性学习和记忆能力。

当然,也可以通过本文中提到的其他途径,例如通过肠道菌群炎症途径来调节神经发生。

06

色氨酸——犬尿氨酸 代谢

色氨酸的主要生理途径是沿着犬尿氨酸途径,它会产生神经毒性的喹诺林酸和神经保护性的神经氨酸。

色氨酸是饮食中必须提供的一种必需氨基酸,是许多关键神经活性分子的重要组成部分。

在精神病学中,对色氨酸的可用性和代谢的关注主要集中在其转化为血清素,血清素是绝大多数抗抑郁药和一线抗焦虑药的治疗目标。

然而,色氨酸的主要生理途径是犬尿氨酸途径,它会产生神经毒性的喹诺林酸和神经保护性的神经氨酸。人们越来越多认识到导致犬尿氨酸产生增加的外周机制的重要性,并且认识到沿该途径产生的代谢物是一系列神经和精神疾病的重要神经生物学介质,包括但不限于抑郁症和精神分裂症。

此外,这种代谢级联反应的启动可能是由于压力或免疫系统和炎症途径的激活。这使得色氨酸在这一途径上的代谢可用性成为心理健康管理中的一个重要考虑因素

我们日常生活中很多食物都含有色氨酸,包括鸡肉,金枪鱼,燕麦,花生,香蕉,牛奶,奶酪和巧克力。

尽管大部分来自摄入蛋白质的色氨酸都在小肠中吸收,但也还有大量可能到达结肠,肠道菌群在其命运和活动中起着关键作用

在使用饮食干预措施进行心理健康预防和治疗的背景下,了解色氨酸的可用性和新陈代谢可能很重要。例如,增加的蛋白质摄入量可导致色氨酸的利用率增加,碳水化合物摄入量的变化会影响游离色氨酸的水平,非酯化脂肪酸可从生理上置换白蛋白中的色氨酸。 

与色氨酸竞争通过血脑屏障运输的其他氨基酸的可用性波动也会影响中枢神经系统的代谢库。已经尝试了直接补充色氨酸作为抑郁症患者的一种干预措施,以改善血清素能信号传导。

还有一个研究调查了饮食干预通过其他方式调节尿氨酸代谢的作用,包括调节吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)活性。体外和动物模型已经报道了个别的饮食成分,如姜黄素和绿茶,以及饮食方案,包括生酮饮食和禁食来调节尿氨酸途径的活性。

初步干预研究还表明,饮食方案,如热量限制和个人饮食成分,包括益生菌干预、白藜芦醇和红茶可能会调节尿氨酸代谢。例如,在最近一项针对60名抑郁症患者的试验中,与安慰剂相比,益生菌干预显著降低了尿氨酸水平,增加了3-羟基尿氨酸水平。

07

线粒体功能障碍

抑郁症的许多核心症状,如疲劳和认知障碍,都与中枢和外周线粒体功能障碍和生物发生减少相一致。

抑郁症和其他原发性精神疾病,包括双相情感障碍和精神分裂症一样,与线粒体功能障碍有关。

氧化磷酸化的破坏和线粒体ATP生成的受损可能导致神经可塑性失调神经发生的减少,这两者都是抑郁症神经生物学的核心要素

最近的一项研究显示,小鼠的线粒体移植恢复了海马体的ATP生成,逆转了脂多糖诱导的抑郁症模型,这一新证据支持了抑郁症的病理生理学因素。

大量临床前证据表明,不良饮食可能导致线粒体功能障碍。高脂饮食与线粒体生物发生异常有关,也与自由基生成增加、炎症和胰岛素抵抗有关。

高热量高碳水化合物饮食和高盐饮食有相似的作用,这些都是劣质西式饮食的核心成分。也有可能是由不良饮食引起的线粒体功能障碍的跨代遗传。在人类中,关于热量限制对线粒体功能的潜在有益影响,有不同的数据。

一些人类研究表明,限制热量的线粒体生物发生的标记物增加。

另一项研究显示,柠檬酸合成酶(一种线粒体含量的标志物)水平的提高和其他动物研究表明线粒体解偶联蛋白活性增强。到目前为止,还没有关于抑郁症患者热量限制的研究来测量线粒体功能障碍。

生酮饮食

有人提出了一种饮食模式来逆转线粒体功能障碍,特别是抑郁症患者从有氧到糖酵解能量的转变,就是生酮饮食。尽管在人类身上评估这一假设的临床试验仍在等待。生酮饮食增加线粒体解偶联蛋白的活性和水平。

注:生酮饮食(ketogenic-diet,简称KD)是一个超低碳,高脂肪饮食法。主要原理是用脂肪来替换碳水化合物,身体消耗完葡萄糖后,慢慢开始燃烧脂肪,给自己身体供能,身体慢慢进入生酮状态,最终,让身体进入一个高速燃脂的状态。

线粒体生物发生的改变在多大程度上介导了健康地中海饮食对抑郁症的有益影响尚不清楚。一些食物衍生物也有增加线粒体生物发生的假定作用,槲皮素,n -乙酰半胱氨酸和白藜芦醇都有一些支持的证据。

08

表观遗传学、早期生命和母亲/父亲饮食暴露

表观遗传过程可以影响DNA甲基化年龄,这与成年人的抑郁症有关以及许多其他神经发育结局和合并症,包括认知功能,酒精依赖,躁郁症和减少的海马体积,但不减少精神分裂症。 

表观遗传学描述了在不改变基础DNA序列的情况下控制基因活性并使发育发生的分子机制。 

极少有研究评估营养干预对甲基化年龄的影响,但已有研究发现其降低的证据。表观遗传状态受遗传序列,内部和外部环境以及发育过程中发生的随机过程的影响。产前发育,配子形成和青春期敏感时期的环境影响与患有与抑郁症有共同途径的慢性疾病风险有关,包括心脏代谢和神经发育障碍。这种现象被称为“健康与疾病的发展起源”(DOHaD)。

在DOHaD环境中,营养是对表观遗传学研究最多的环境影响因素。检验荷兰饥荒影响的研究表明,由于早期发育期间的营养不良,表观遗传失调与成人疾病风险有关

很少有观察性的人类研究评估过表观遗传变化在介导早期营养对神经发育结局的影响中的作用,并且大多数是横断面的。最近的一项综述得出的结论是,有证据表明,某些早期营养摄入(例如母乳喂养和母亲肥胖)会影响表观遗传状态,进而可能介导儿童和青少年的心理病理学,例如内在化和外在化行为。

另外一项研究发现由于蛋白质和能量不足而在婴儿期住院的成年人在神经精神病风险基因中表现出DNA甲基化变化。体外细胞培养实验和啮齿动物研究表明,大量营养素的限制或过量存在对许多不同基因的多种表观遗传机制具有可再现的作用,包括与代谢和行为有关的基因。代谢扰动已成为基因组和表观基因组改变的驱动力,通过饮食,饮食中的影响得以保存在基因中。

营养丰富的饮食成分,包括叶酸,生物素,B6和B12等维生素;多酚,如姜黄素,白藜芦醇和染料木黄酮;脂肪酸和ω-3脂肪酸已通过多种机制影响表观遗传状态。此外,丁酸通常被认为是膳食纤维发酵过程中产生的有益微生物代谢产物,也可以影响宿主细胞的表观遗传状态。

你吃的膳食纤维对你有帮助吗

09

肥胖是情绪障碍的因和果

饮食、情绪障碍和肥胖之间的多因素关系是双向和复杂的。Meta分析数据显示,肥胖症的男性和女性患抑郁症的风险增加55%,而抑郁症的个体患肥胖症的风险增加58%。 

最近的一篇综述报道了饮食,情绪障碍和肥胖之间关系的几种相互关联的途径。途径包括HPA轴,其异常调节,过度活化以及糖皮质激素的过度合成和分泌与情绪障碍和肥胖症有关。  

此外,研究表明接触高脂饮食(包括5-羟色胺和多巴胺)后,参与调节神经系统奖励回路,情绪和饮食摄入的各种神经递质水平降低。 

为了减轻与压力有关的焦虑(由于被称为情感饮食和舒适食物的现象),长期压力和HPA轴过度活化可能导致过多食用西式食物和随后的肥胖。

情绪障碍和肥胖症中都显示较高水平的炎症和相关细胞因子,提示其潜在病因之间存在另一个共同的联系。

在一项横断面研究中,肥胖在抑郁症与炎症标志物(即白介素6和C反应蛋白)之间的介导作用中,推测关系的因果关系是由抑郁症导致肥胖,炎症标志物升高。肥胖的这种发炎作用反过来推动体重增加和高复发率之间的关系。

不过这也说明了,限制热量和减肥饮食可能是减轻炎症状态和抑郁症状的可靠方法。同时,SMILES临床试验的结果表明,为期12周的地中海饮食干预对在没有体重变化的情况下降低临床抑郁症的症状。同样,前瞻性观察性研究反复报道了饮食质量与常见精神障碍之间的关联性证据,这些关联性与体重的测量无关。

体重增长:目前为止我们所知道的一切(更新你的减肥工具箱)

性别差异也不能忽视

最近的一项Meta分析表明,饮食干预可能男性比女性受益。进一步的Meta分析显示,肥胖降低了男性患抑郁症的风险,而女性则增加了风险。可能有许多生物行为机制负责这种潜在的性别特异性效应,需要进一步研究。

首先,女性可能具有更大的改变脂肪或葡萄糖代谢的能力,以应对饮食干预。

其次, 男性在食物选择上更加以快乐为导向(这可能是由于多巴胺受体的差异所致),使得坚持健康饮食变得更加困难。

第三,男人更倾向于与男性气质相关的食物(例如红肉),而不是被认为更“女性化”的水果和蔬菜。

10

总 结

越来越多的证据支持饮食干预作为精神障碍的辅助治疗方法的潜在用途。本文主要讨论了饮食,肥胖和抑郁之间的相互作用(9种途径),当然饮食也可能通过其他慢性疾病影响抑郁,这些疾病通常与抑郁并存,包括糖尿病,代谢综合征和心血管疾病。

营养精神病学领域还处于萌芽状态。现有文献主要是临床前动物研究。还需要进一步的研究来确定可能影响饮食干预措施和饮食习惯的个体因素(例如年龄,BMI,共病),行为(例如改变的动机)和生物学(例如氧化应激,炎症)因素,可能影响治疗反应的因素等。 

营养精神病学研究领域的扩展,使人们了解在什么情况下,哪类干预,适合什么人,为精神疾病患者制定新的针对性策略和临床指南,更加个性化地解决每个人的需求。

如果你深陷抑郁,请寻求专业治疗;

如果你朋友抑郁,那么请记得尊重。

相关阅读:

健康的人类微生物组

益生菌的简单入门指南

菌群结合临床干预治疗案例分析

最新研究速递 | 柳叶刀:肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

参考文献:

Lassale C, Batty GD, Baghdadli A, Jacka F, Sanchez-Villegas A,Kivimaki M, et al. Healthy dietary indices and risk of depressiveoutcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Mol Psychiatry. 2019;24:965–86.

Khalid S, Williams CM, Reynolds SA. Is there an associationbetween diet and depression in children and adolescents? Asystematic review. Br J Nutr. 2016;116:2097–108.

Borge TC, Aase H, Brantsæter AL, Biele G. The importance ofmaternal diet quality during pregnancy on cognitive and behavioural outcomes in children: a systematic review and metaanalysis. BMJ Open. 2017;7:e016777.

Hepgul N, Pariante CM, Baraldi S, Borsini A, Bufalino C,Russell A, et al. Depression and anxiety in patients receivinginterferon-alpha: the role of illness perceptions. J Health Psychol.2018;23:1405–14.

Köhler‐Forsberg O, Lydholm CN, Hjorthøj C, Nordentoft M,Mors O, Benros ME. Efficacy of anti‐inflammatory treatment onmajor depressive disorder or depressive symptoms: meta‐analysis of clinical trials. Acta Psychiatr Scand. 2019;139:404–19.

Rapaport MH, Nierenberg AA, Schettler PJ, Kinkead B, CardoosA, Walker R, et al. Inflammation as a predictive biomarker forresponse to omega-3 fatty acids in major depressive disorder: aproof of concept study. Mol Psychiatry. 2016;21:71–9.

Borsini A, Alboni S, Horowitz MA, Tojo LM, Cannazza G, SuKP, et al. Rescue of IL-1beta-induced reduction of human neurogenesis by omega-3 fatty acids and antidepressants. BrainBehav Immun. 2017;65:230–8.

Reichelt AC, Loughman A, Bernard A, Raipuria M, Abbott KN,Dachtler J, Van TT, Moore RJ. An intermittent hypercaloricdiet alters gut microbiota, prefrontal cortical gene expression andsocial behaviours in rats. Nutritional neuroscience.2020;23:613–27.

Long-Smith C, O’Riordan KJ, Clarke G, Stanton C, Dinan TG,Cryan JF. Microbiota-gut-brain axis: new therapeutic opportunities. Annual review of pharmacology and toxicology. 2020;60(Jan):477–502.

Marx Wolfgang,Lane Melissa,Hockey Meghan et al. Diet and depression: exploring the biological mechanisms of action.[J] .Mol Psychiatry, 2020

Liu RT, Walsh RF, Sheehan AE. Prebiotics and probiotics fordepression and anxiety: a systematic review and meta-analysis ofcontrolled clinical trials. Neuroscience & BiobehavioralReviews. 2019;102(Jul):13–23.71. Aslam H, Green J, Jacka FN, Collier F, Berk M, Pasco J,Dawson SL. Fermented foods, the gut and mental health: amechanistic overview with implications for depression andanxiety. Nutritional neuroscience. 2020;23(Sep):659–71.

Lerner BA, Green PH, Lebwohl B. Going against the grains:gluten-free diets in patients without celiac disease—worthwhileor not? Dig Dis Sci. 2019;64:1740–7.

1
客服