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国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室
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谷禾健康
色氨酸是连接“吃什么”“肠道菌群状态”与“大脑和情绪”的关键枢纽。它不仅是蛋白质合成必需氨基酸，也是血清素与褪黑素的重要前体，并可通过犬尿氨酸通路参与NAD+的从头合成。
近年来，大量研究发现：色氨酸在不同代谢通路之间的“分流”，很大程度上受肠道微生物群及饮食结构（如多酚、膳食纤维、碳水化合物和脂肪比例）共同调控。这种调控一旦失衡，不仅会改变肠道屏障和免疫状态，还可通过肠–脑轴深刻影响情绪、认知以及多种神经精神和代谢性疾病的发生发展。
在这一背景下，围绕“肠道微生物–色氨酸代谢–肠脑轴”的研究迅速升温：一方面，人们逐步解析拟杆菌、梭菌、乳杆菌、双歧杆菌等代表菌属如何通过多样的色氨酸代谢途径生成吲哚类、犬尿氨酸类及血清素等关键代谢物；另一方面，肠易激综合征、自闭症谱系障碍、抑郁症、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病以及代谢综合征等疾病中，色氨酸代谢及其微生物调控异常的证据也不断被报道。
基于此情况，饮食干预、益生菌、粪菌移植乃至纳米技术等多种策略，正被尝试用于重塑肠道微生态、调整色氨酸代谢稳态，以期为肠脑轴相关疾病提供新的防治思路。
本文将系统梳理色氨酸的膳食来源和主要代谢通路，重点介绍肠道微生物中特定菌属参与色氨酸代谢的机制，阐述其在肠脑轴中的作用及与多类神经、免疫和代谢性疾病的关联，并总结目前通过饮食、益生菌、抗生素及新兴技术调控色氨酸稳态的研究进展和潜在应用价值。
▸ 色氨酸的重要性
编辑
色氨酸（Trp）是一种人体无法合成、需从饮食获取的必需氨基酸，也是血清素、褪黑素和NAD+等多种人体重要化合物的前体。
血清素：一种神经递质，在情绪调节和肠道蠕动中发挥作用；
褪黑素：一种调节睡眠-觉醒周期的激素；
NAD+：是500多种酶促反应所必需的，并且在几乎所有主要生物过程的调节中起着关键作用。
总得来说，可以概括为五个关键词：
•情绪与睡眠：是血清素和褪黑素的唯一氨基酸前体，直接影响情绪稳定、抗压能力、睡眠节律和食欲控制。
•免疫与神经保护：通过犬尿氨酸通路调节免疫反应与神经系统状态，在炎症和精神疾病中扮演关键角色。
•能量与修复：可转化为烟酸，支持 NAD⁺ 合成，保障细胞能量代谢、抗氧化、防老化和 DNA 修复。
•生长与组织结构：参与全身蛋白质合成，对儿童生长发育、肌肉维持和器官功能至关重要。
•肠道与肠—脑轴：影响肠道屏障功能和菌群代谢，通过肠—脑轴联系情绪、免疫和代谢健康。
▸ 色氨酸的主要膳食来源
①肉类
禽肉：鸡肉、鸭肉、火鸡肉（尤其是去皮鸡胸肉）；
猪肉、牛肉、羊肉：瘦肉部分色氨酸含量相对更高。
②鱼类和其他水产
深海鱼：三文鱼（金枪鱼、鲭鱼等）、鳕鱼；
其他常见鱼类：草鱼、鲤鱼、罗非鱼等；
甲壳类：虾、蟹；
软体类：鱿鱼、贝类等。
③蛋类和乳制品
鸡蛋：尤其是蛋白和蛋黄整体算上；
奶及奶制品：牛奶、酸奶、奶酪（尤其是硬质奶酪，蛋白浓缩后单位重量色氨酸含量更高）。
④豆类及豆制品
豆类：黄豆、黑豆、毛豆、扁豆、豌豆、鹰嘴豆、红豆、芸豆等；
豆制品：豆腐、豆干、豆皮、素鸡、豆浆（色氨酸有一定稀释，但作为日常饮品仍有贡献）。
⑤坚果与种子
南瓜籽、葵花籽；
芝麻（黑白芝麻）；
花生；
腰果、杏仁、核桃、开心果等坚果。
⑥谷物与伪谷物
全谷物：燕麦、糙米、荞麦、全麦面包/面条；
其他：藜麦（伪谷物，氨基酸组成较优）、玉米、小米等。
⑦水果（含量较低）
香蕉、牛油果（鳄梨）、榴莲；
一些干果：葡萄干、枣干等（因为脱水后营养被“浓缩”）；
大多数鲜果（苹果、梨、橙子、葡萄、西瓜、草莓等）蛋白含量本身就低，色氨酸自然也少，更多作用是提供维生素、矿物质和膳食纤维。
注：咖啡豆中也含有较高含量的色氨酸。
▸ 色氨酸推荐摄入量
世界卫生组织建议最佳摄入量为4毫克/千克/天，主要用于成年人维持日常需求。
★ 不同年龄和阶段的人需求有所不同
婴儿需要更高的色氨酸摄入量，推荐剂量为13毫克/千克/天；
儿童推荐摄入量为6毫克/千克/天；
孕妇为7毫克/千克/天。
为保证获得足够氨基酸及其健康效应，研究还评估了色氨酸的可耐受最高摄入量（UL），结果为4.5g/天。不过迄今尚无因膳食色氨酸过量而致不良反应的报道。
注：高碳饮食会影响脑干和下丘脑的5-羟色胺（5-HT，也称为血清素）。膳食纤维通过调节肠道菌群也改变色氨酸代谢。微量营养素亦调控色氨酸/犬尿氨酸（KYN）通路，如维生素B6缺乏损害犬尿氨酸酶并可能降低某些脑区5‑HT合成。
食物中约90%的色氨酸由小肠吸收，吸收后，主要经犬尿氨酸（KYN）途径和血清素途径代谢。
体内约95%的色氨酸（Trp）在Trp 2,3‑二加氧酶（TDO）、吲哚胺 2,3‑二加氧酶1（IDO1）和吲哚胺 2,3-双加氧酶2（IDO2）作用下分解为喹啉酸（QA）、烟酸等产物；仅约 1%–2% 的色氨酸在色氨酸羟化酶（TpH）和芳香族氨基酸脱羧酶催化下转化为5‑羟色胺（5‑HT）。
通过5-HT、KYN和吲哚途径进行的色氨酸代谢
doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.
★ 肠道菌群参与重要的色氨酸代谢
若进入结肠，肠道微生物群也可以通过各种代谢途径产生多种色氨酸代谢产物。
注：早在1897年，即发现大肠杆菌和霍乱弧菌可将色氨酸转化为吲哚，提示色氨酸代谢在微生物过程及其对宿主环境影响中的重要性。
微生物群可以通过在宿主体内产生代谢物直接调节色氨酸代谢，或通过参与犬尿氨酸和血清素的产生间接影响这种代谢，而色氨酸代谢的变化会影响微生物的增殖和微生物群落的多样性。目前已鉴定出许多微生物色氨酸代谢途径，包括拟杆菌属、梭菌属、双歧杆菌、链球菌属和大肠杆菌的代谢途径。
虽然某些细菌色氨酸代谢产物的转化可以在分子层面上易于定义，但识别产生的具体代谢物类型却十分复杂。这种复杂性源于不同微生物催化酶的差异。在某些情况下，两个或多个细菌之间的协作可能是色氨酸代谢物生成的必要条件。
拟杆菌属（Bacteroides）
吲哚是通过色氨酸酶（Trpase）的酶促活性产生的，这种酶广泛存在于多种肠道细菌中，包括拟杆菌属、梭菌属和大肠杆菌。
√卵型拟杆菌、多形拟杆菌等可代谢产生吲哚乙酸
拟杆菌是人体和动物肠道中的一种主要菌群，一些拟杆菌属物种，如脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）和多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），可以产生吲哚乳酸（ILA）和吲哚乙酸（IAA）。
√不同拟杆菌代谢色氨酸的产物影响不同（有的减轻肠道炎症、有的影响精神状态）
研究发现，肠道中不同拟杆菌的相关代谢物的影响不同。例如B.thetaiotaomicron可提高芳烃受体（AHR）配体吲哚乙酸（IAA）和吲哚丙酸（IPA）水平，增强 AHR 激活及相关T细胞转录因子表达。在结肠炎模型中，该菌通过激活AHR并调控CD4⁺T 细胞分化，减轻炎症性肠病。
微生物色氨酸分解物对宿主生理的作用
编辑
doi: 10.1038/s41467-018-05470-4.
通过分析无菌和单菌定植小鼠盲肠及粪便样本证实，B.ovatus可提高体内IAA浓度，重塑免疫细胞群，减轻炎症，并在三硝基苯磺酸诱导性结肠炎模型中上调结肠 IL‑22 表达；吲哚代谢物本身也能刺激免疫细胞分泌 IL‑22。研究人员认为，B.ovatus 产生的 IAA 通过促进 IL‑22 生成而对结肠炎具有保护作用。
还有研究表明，B.thetaiotaomicron和B.fragilis可诱发小鼠压力相关的抑郁样行为（如焦虑和绝望），而B.ovatus无此效应。
√同属不同菌种产生的代谢物可能差异显著
亲缘关系密切的属的不同菌株之间也存在显著的代谢差异，这很可能是由于微生物的遗传代谢和化学环境存在差异。使用四种不同的拟杆菌属菌株重建的小鼠回肠中色氨酸/犬尿喹啉酸(KYNA)途径的多种变化，支持了代谢调控的这种变异性。拟杆菌属还可能诱导中枢5-羟色胺代谢紊乱，使小鼠对应激诱导的行为障碍敏感。
√膳食缺乏色氨酸还会降低拟杆菌丰度
膳食中摄入的色氨酸也会显著影响拟杆菌属的生长状态和数量变化。研究表明，当饮食中实施严格的 色氨酸限制时，不仅会明显降低粪便中拟杆菌的丰度，还会同步重塑和改变整个肠道微生物群的组成与结构。
梭菌属（Clostridium）
梭菌属中的某些物种在吲哚衍生物的合成中发挥着重要作用。Clostridium drakei是一种能够产生乙酸的细菌，与C.scatologenes类似，可通过色氨酸的分解代谢转化3-甲基吲哚。3-甲基吲哚是一种常见的肠道代谢产物，又称粪臭素，被认为会导致猪肉产生异味。它可由脆弱拟杆菌（B.fragilis）和梭菌属（Clostridium）产生。
√丁酸梭菌抗肥胖作用还源于色氨酸代谢调节信号通路
丁酸梭菌（Clostridium butyricum）可以在肠道中产生丁酸盐，具有缓解多种疾病的潜力，包括炎症性肠病和肥胖症。
几种丁酸梭菌菌株具有抗肥胖作用，但这些作用并非完全通过提高肠道中丁酸盐的浓度来实现，还主要通过改变肠道微生物群和色氨酸（Trp）代谢来实现。丁酸梭菌可能通过产生吲哚和吲哚衍生物来激活芳香烃受体（AHR）信号通路，并调节宿主的代谢和免疫系统，从而改善肥胖。
√梭菌可能富含多种色氨酸代谢途径
最近的体外实验发现，B.thetaiotaomicron通过向大肠杆菌提供单糖，抑制其产生吲哚的能力，从而增加了对生孢梭菌（Clostridium sporogenes）的色氨酸供应，进而促进了吲哚乳酸和吲哚丙酸的产生。通过在小鼠饮食中补充富含色氨酸的食物，并增加梭菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属的数量，重塑了小鼠肠道微生物的结构和组成，从而改善了类似抑郁的行为。
据报道，梭菌属（Clostridium）可通过色氨酸（Trp）的代谢产生吲哚、吲哚衍生物和色胺。研究发现，该属的菌株具有产生喹啉酸（QA）的潜力，且预测Clostridium hathewayi具有QA途径。然而，该菌株中缺失了负责合成QA途径前体犬尿氨酸（KYN）的基因，这表明QA途径具有代谢共享性，且包括梭菌属在内的部分生物以KYN为底物，而KYN是由包括芽孢杆菌属（Bacillus）、伯克霍尔德氏菌属（Burkholderia）和假单胞菌属（Pseudomonas）在内的另一组细菌产生的。
肠道微生物群通过肠脑轴影响色氨酸代谢
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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.
总体来看，梭状芽孢杆菌富含多种色氨酸代谢途径，相关分析表明其在肠道中具有更强的色氨酸代谢潜力。
乳杆菌属（Lactobacillus）
乳杆菌是正常肠道微生物群的重要成员，主要包括植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、清酒乳杆菌（Lactobacillus sakei）和弯曲乳杆菌（Lactobacillus curvatus）。
√乳杆菌通过上调吲哚乙酸水平可以缓解结肠炎
乳杆菌可通过芳香族氨基酸氨基转移酶和吲哚乳酸脱氢酶（ILDH）将色氨酸转化为吲哚-3-醛（IAld）和吲哚乳酸（ILA）。研究人员筛选出色氨酸代谢活性最高的 L. plantarum，并联合 Trp 观察其在 DSS 诱导溃疡性结肠炎中的作用。
结果显示，该菌上调了吲哚乙酸（IAA）水平及 AHR mRNA 表达，进而激活 IL-22/STAT3 信号通路。通过比较不同 L. plantarum 菌株的基因组和代谢组，认为 IAA 可能是导致菌株间结肠炎缓解效果差异的关键代谢物。
√鼠李糖乳杆菌通过代谢色氨酸增强肠道屏障
筛选出可在肠道定植并在体外代谢色氨酸生成吲哚衍生物的L. rhamnosus MN-431。该菌同时上调孕烷 X 受体（PXR）和芳烃受体（AHR）的表达：大量 ILA 和 IAld 作为 AHR 配体，而共享配体 IA 主要结合 PXR，通过上调 PXR、AHR 并下调核因子 κB（NF-κB），增强肠道屏障功能。
尽管其具体吲哚代谢产物及体内代谢情况尚未完全明确，但多项证据提示L.rhamnosus对肠道益生健康具有潜在益处。
√罗伊氏乳杆菌产生的吲哚-3-醛有助于抑制结直肠癌
研究表明，吲哚-3-醛（I3A）是罗伊氏乳杆菌来源的膳食色氨酸（Trp）分解代谢产物，可诱导芳香烃受体依赖的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）活性，从而增强 Tc1 细胞（分泌干扰素-γ（IFN-γ）的 CD8⁺ T 细胞）的效应功能，并提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。
当 I3A 自小肠转移至肿瘤微环境后，罗伊氏乳杆菌可激活肿瘤中的 I3A–AHR–CD8⁺ T 细胞轴，促进分泌 IFN-γ 的细胞毒性 CD8⁺ T 细胞活化。有研究发现，他汀类药物也可降低结直肠癌（CRC）风险，且该作用依赖肠道微生物群。分析显示，给药后肠上皮细胞 IDO1 基因表达受抑制，肠道色氨酸水平升高，罗伊氏乳杆菌丰度显著增加，更多 Trp 被其代谢为吲哚-3-乳酸（ILA），且二者呈正相关。ILA 通过调节 TH17 反应和维持屏障完整性抑制 结直肠癌，其中视黄酸受体相关孤儿核受体 γt 和 AHR 共同参与。
双歧杆菌属（Bifidobacterium）
双歧杆菌是经顺产和母乳喂养婴儿肠道微生物群的关键成员。母乳中色氨酸（Trp）含量高于大多数婴儿配方奶粉，且富含益生元，有助于双歧杆菌等有益菌在婴儿肠道定殖。
双歧杆菌是新生儿最早定殖的微生物之一，在其生理发育中发挥重要作用。一项研究显示，约90%新生儿在出生后肠道中检出双歧杆菌，该属在成人肠道菌群中仍占约 3%–5%。常见种类包括长双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌和假长双歧杆菌等。
√双歧杆菌产生吲哚乳酸有助于抑制条件致病菌
检测从人类和动物胃肠道分离的双歧杆菌，发现吲哚乳酸（ILA）是其培养上清液中的色氨酸代谢物。来自婴儿粪便的长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的 ILA 多于其他来源分离的菌株，因此婴儿肠道中双歧杆菌定殖所形成的 ILA 可能为其在结肠菌群中提供竞争优势。ILA 具有抗菌活性，可抑制大肠杆菌在肠道中的定植。
其他肠道微生物群
√大肠杆菌、霍乱弧菌
研究发现，大肠杆菌和霍乱弧菌（V. cholerae）可将色氨酸转化为吲哚。大肠杆菌具有活跃的色氨酸和吲哚转运蛋白，色氨酸酶可将色氨酸转化为吲哚，在大肠杆菌和乳酸菌中均有表达。然而，负责吲哚后续代谢的具体微生物酶途径，以及吲哚在其他共生菌中的分布和活性仍不明确。
√肠球菌、假单胞菌
多项研究表明，部分细菌可产生色胺(tryptamine)等神经活性分子，或通过影响肠嗜铬细胞/炎症状态间接调控宿主5-HT合成。
肠道微生物将 Trp 作为吲哚、血清素和褪黑素合成前体加以代谢，从而减少宿主可利用的 Trp。假单胞菌可利用现有色氨酸合成血清素，并通过其毒性及细胞间信号传导，使肠道菌群诱导循环 Trp 水平下降，进而影响 5-羟色胺能神经传递，以及中枢神经系统和肠神经系统（ENS）的功能。
√消化链球菌
消化链球菌（Peptostreptococcus）能够代谢色氨酸（Trp），从而产生吲哚-3-丙烯酸(IA,indole-3-acrylicacid)等吲哚类代谢物。IA对肠上皮屏障的功能有积极作用，并有助于减少免疫细胞中的炎症反应。Peptostreptococcus russellii具有苯丙氨酸脱水酶基因簇（fldAIBC），该基因簇与生孢梭菌（C. sporogenes）中的fldAIBC基因簇同源，且对苯丙氨酸的代谢至关重要。
同样，厌氧消化链球菌编码完整的fldAIBC基因簇，并产生色氨酸代谢产物吲哚丙酸（IPA）和异亮氨酸（IA），而口腔消化链球菌则缺乏初始因子fldI，导致色氨酸代谢产物水平较低。
小结
围绕特定肠道菌属或菌种的色氨酸代谢开展研究，有望为微生物群靶向调控色氨酸代谢提供新思路，例如通过基因序列同源性筛选具色氨酸代谢能力的菌株。
此类研究有助于构建基于肠道微生物群的精准干预策略，以改善 Trp 代谢失衡相关疾病。聚焦特定菌种或菌株与色氨酸的相互作用，科学家可开发更精细的调控手段，优化这一关键代谢通路，从而促进整体健康并应对多种代谢性疾病。
肠道微生物群通过产生激素、免疫因子和代谢物，在大脑行为和认知发育中发挥重要作用。出生后，肠道细菌的早期定殖可促进中枢神经系统发育。肠道微生物群影响中枢神经系统的结构和功能，并可调节情绪。
★ 肠道微生物群通过产生激素、信号分子等影响神经系统功能
动物研究表明，微生物群失衡常导致焦虑样行为；相反，特定益生菌干预或重建微生物群则有助于改善焦虑相关行为：缺乏正常肠道微生物群会严重干扰中枢神经传递，而肠道微生物群恢复后，小鼠的焦虑行为可恢复正常。
肠道微生物群可通过产生神经信号分子或调节内分泌细胞激素影响中枢神经系统功能。研究证实，口服婴儿双歧杆菌后，大鼠脑内 5-HTP、5-HIAA 和苯乙酸水平显著高于对照组。肠道微生物群还能通过影响内分泌细胞皮质酮水平调节 HPA 轴反应强度，在应激反应中发挥关键作用，并调控促肾上腺皮质激素释放因子和脑肠肽等激素的分泌。
注：脑肠肽是一类同时存在于大脑和肠道的活性肽类物质，通过脑-肠轴双向调节消化、代谢、情绪等生理功能，是神经、内分泌、免疫系统的重要信号分子。
编辑
★ 色氨酸代谢是肠脑轴中的重要组成部分
肠脑轴（GBA）描述了大脑与肠道之间的双向交叉。GBA拥有复杂的沟通系统，包括中枢神经系统（CNS）、肠神经系统（ENS）和胃肠道（GI）之间的双向相互作用。
脑肠相互作用主要有三个机制：神经通路、内分泌通路和免疫通路，微生物积极参与GBA内的代谢途径，影响微生物-肠-脑轴(MGBA)相关代谢产物。这些包括微生物产生的神经递质、短链脂肪酸，以及色氨酸等的直接或间接代谢。这些过程调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和细胞因子的产生，以调节免疫力。
色氨酸代谢及其相关代谢物对肠脑轴至关重要。微生物肠脑轴直接影响情绪和心理状态，还与免疫系统密切相关，并且与胃肠道慢性疾病相关。
▸ 血清素通路与肠脑轴
色氨酸（Trp）及其代谢物的三条关键代谢途径在大脑与肠道间的沟通中发挥重要作用。约 90% 的体内血清素由肠嗜铬细胞（EC）合成：Trp 先经色氨酸羟化酶1(TPH1)转化为5-羟色氨酸（5-HTP），随后进一步生成血清素（5-HT）。血清素作为核心胃肠信号分子，在肠道内外神经元之间传递信息，调节肠道蠕动与运动、上皮分泌、血管扩张及营养吸收，从而影响整体消化功能。
√色氨酸代谢调节血清素水平进而影响多种组织
在中枢神经系统与胃肠道的双向通讯中，血清素在中枢和外周均作为神经递质发挥作用。外周血清素不能通过血脑屏障，而色氨酸可跨越血脑屏障并在中枢合成血清素。因此，色氨酸代谢的改变会影响外周色氨酸的利用和中枢色氨酸水平，从而调节中枢血清素代谢。
经肠脑轴介导的胃肠神经调控可通过改变血清素信号传递，影响中枢神经系统的神经传递。早期神经元具有类似内分泌器官的功能，可从大脑释放多种生物活性物质（如血清素），既参与脑发育调控，又调节内脏靶器官（如胃肠道）及全身多种组织的发育。
例如，血清素（5-HT）通过其受体参与心血管调节，这些受体在调控心血管反射以及交感、副交感神经活动中具有重要生理作用。血清素受体分布于多种心血管组织及参与心血管调节的中枢区域，其激活可对心血管功能产生多方面影响。中枢血清素缺乏会导致 5-HT 能通路异常、血清素能支配减弱，并因血清素下降而诱导海马脑源性神经营养因子表达升高，引起过度神经支配。血清素水平改变也被认为与自闭症、精神分裂症等神经精神疾病的发生密切相关。
√血清素是肠神经系统的关键信号分子
肠神经系统（ENS）由胃肠道壁内的神经成分构成，是一个独立而复杂的神经网络，可在相对独立于中枢神经系统的情况下调节肠功能。
但 ENS 又通过交感和副交感神经与中枢神经纤维相连，对肠蠕动和局部血流等基本胃肠功能至关重要。5-HT 能神经元是 ENS 中最早出现的神经元之一，而 5-HT 是 ENS 的关键信号分子。
5-HT 受体的激活与成人期神经发生和神经保护相关；成人 ENS 的正常发育依赖5-HT受体4特异性信号，神经元来源的 5-HT 与黏膜来源的 5-HT 通过互补作用共同促进肠神经系统成熟。
▸ 犬尿氨酸路径与肠脑轴
将色氨酸代谢为犬尿氨酸（KYN）的关键酶包括色氨酸 2,3‑二加氧酶（TDO）、吲哚胺 2,3‑二加氧酶1（IDO1）和吲哚胺 2,3-双加氧酶2（IDO2）。其中，TDO以肝脏表达为主；肠道黏膜及免疫相关组织中IDO1更为关键。
√犬尿氨酸代谢影响中枢神经系统，并与神经疾病相关
约95%的色氨酸经犬尿氨酸通路（KP）代谢为烟酰胺和NAD+。TDO 负责启动 KP，是该通路的主要限速酶；肝外 KP 分支则由两种 IDO 酶调控，IDO 主要在黏膜组织（如免疫系统和肠道）中活跃。KYN 通常先被羟基化为 3-HK，再转化为 3-HAA；HAA 通过非酶促中间反应迅速生成喹啉酸（QA），并进一步转化为 NAD+，为 KP 的主要终产物。另一支 KP 则在 KAT 作用下生成犬尿氨酸（KYN），参与神经调节。
KYN 及其代谢物可影响中枢神经系统，并与多种神经系统疾病相关。约 60% 的外周 KYN 可通过血脑屏障进入中枢，在星形胶质细胞中转化为犬尿喹啉酸(KYNA)，其水平与神经保护相关；而喹啉酸（QA）由小胶质细胞产生，其升高与神经元兴奋性毒性有关。KYNA 与 QA 之间的失衡被认为与抑郁症、精神分裂症和多发性硬化等神经系统疾病的发生密切相关。
注：在肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS） 中，犬尿喹啉酸(KYNA)作为 N-甲基-D-天冬氨酸受体和 α7 烟碱型受体的拮抗剂，同时又是G蛋白偶联受体 GPR35 的激动剂。
▸ 色氨酸代谢物与肠脑轴
肠道微生物群可直接利用色氨酸（Trp），将约 4%–6% 转化为吲哚、色胺及吲哚酸衍生物。
肠道菌群将色氨酸转化为色胺和吲哚-3-丙酮酸（IPYA），后者进一步生成吲哚、吲哚-3-乙醛（IAAld）和吲哚乳酸（ILA）。IAAld 可转化为吲哚乙酸（IAA）和色氨酸，IAA 还可继续代谢为粪臭素；ILA 则可转化为 IA，随后生成 IPA。
√色氨酸经肠道微生物代谢产生的吲哚和色胺影响神经系统
吲哚是调节肠道的重要信号分子。吲哚及其衍生物（如 IAA）可作为 AHR 配体，通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞介导中枢神经系统炎症。AHR 配体可能通过干扰素α受体1相关通路，发挥抗炎和神经保护作用，从而调控中枢神经系统炎症。
吲哚作为 AHR 配体，还能通过影响电压门控钾通道和线粒体 NADH 脱氢酶，调节小鼠结肠 L 细胞中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌。研究证实，肠源性吲哚代谢物可能作用于扩展奖赏网络，尤其是杏仁核–伏隔核以及杏仁核–前岛叶皮层通路。
微生物代谢产物扩散穿过肠道屏障后，可经迷走神经将信号由胃肠道传递至中枢神经系统。在大鼠中鞘内常规注射吲哚会升高脑内吲哚和色胺水平，激活迷走神经，降低运动活动，并诱导 c-Fos 过度表达。c-Fos 是迷走神经激活的重要标志，提示吲哚可激活肠黏膜中的迷走神经传入纤维。
色氨酸（Trp）作为必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的基本原料，也是连接肠道微生物群与中枢神经系统的重要代谢枢纽。色氨酸代谢一旦在通路比例或关键代谢物水平上发生失衡，既可影响情绪与认知等神经精神功能，又与抑郁症、精神分裂症、多发性硬化等中枢神经系统疾病，以及多种慢性胃肠道疾病的发生和进展密切相关，因此成为近年来肠脑轴相关疾病研究与干预的核心焦点之一。
肠脑轴相关疾病及治疗策略
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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.
▸ 肠易激综合征（IBS）
肠易激综合征（IBS）是一种常见的肠道功能紊乱性疾病，可表现为腹痛、腹泻以及伴发的焦虑和抑郁。
√肠脑轴失衡是IBS的重要特征
肠脑轴（GBA）失衡是 IBS 发病机制的突出特征之一，而肠道微生物群及其代谢产物在其中起关键调控作用。多项针对 IBS 患者粪便样本的研究发现，在门水平上，Bacillota和Bacteroidota比例升高，而双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）比例降低；链球菌（Streptococcus）和瘤胃球菌（Ruminococcus）数量亦有所增加。
肠道微生物群结构和组成的改变与多种胃肠道疾病相关，包括 IBS。据估计，约10%的IBS发生于胃肠炎之后，此类患者的微生物特征与腹泻型 IBS（IBS-D）及单纯腹泻患者高度相似。胃肠蠕动异常是 IBS 的重要表现之一，而肠道微生物群及其代谢物可通过影响肠道神经元、胶质细胞和肠壁肌层巨噬细胞等多种途径调节胃肠动力。
√肠易激综合征患者存在血清素合成及功能受损
目前关于 IBS 机制的研究部分聚焦于色氨酸向血清素（5-HT）的转化通路，该通路同时调节胃肠功能和情绪。据报道，IBS 患者结肠和直肠中色氨酸羟化酶1(TPH1)表达降低，导致 5-HT 合成及其功能受损。
还观察到 IBS 患者的犬尿氨酸（KYN）水平升高，IDO 活性显著增强，并且与症状严重程度呈正相关；与此同时，KYN 代谢产物犬尿喹啉酸(KYNA)水平下降，KYNA/KYN 比值降低，提示 KYNA 与 IBS 发病呈负相关。KYNA 对中枢神经系统和肠道具有抗炎、镇痛及情绪保护作用，因此其代谢失衡可能构成 GBA 功能紊乱的重要基础。
▸ 自闭症谱系障碍（ASD）
自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，主要影响沟通、社交能力和行为。许多儿童和成人 ASD 患者伴有明显的胃肠道症状，如便秘和腹泻，且这些症状与 ASD 的严重程度相关。
√自闭症患者肠道多样性降低
研究表明，这些胃肠道表现与肠道微生物群及其代谢物失衡有关，可影响胃肠功能和神经生物学状态。ASD 及其他神经发育障碍患者的粪便微生物群α多样性降低，且与健康对照组相比，自闭症谱系障碍患者的Bacillota与Bacteroidota比值升高。
√某些微生物可能通过影响色氨酸可用性参与自闭症的发病机制
几项评估自闭症患者肠道微生物丰度差异的研究将自闭症症状与Prevotella、Coprococcus、Veillonellaceae丰度较低联系起来。
脆弱拟杆菌（一种胰蛋白酶合成细菌），可能会降低自闭症患者的色氨酸可用性。非色氨酸衍生的微生物代谢产物也可能起到因果作用，一项观察自闭症小鼠母体免疫激活（MIA）模型中肠道微生物代谢产物的研究显示，微生物代谢产物4-乙基苯基硫酸盐增加了46倍，如果小鼠被脆弱拟杆菌定殖，则其正常化。
√自闭症患者存在色氨酸代谢异常
多项研究提示ASD患者存在色氨酸（Trp）代谢异常：血浆Trp水平降低，KYN/Trp比值升高，说明 Trp 代谢由血清素合成通路偏向犬尿氨酸通路（KP）。
研究还发现，ASD 患者细胞利用 Trp 作为能量底物的能力低于对照组，提示 Trp 代谢减弱可能通过影响大脑早期发育、线粒体稳态及脑内免疫代谢通路而发挥作用。进一步证明，ASD 儿童与对照儿童在尿代谢物上的主要差异集中于色氨酸和嘌呤代谢通路，ASD 儿童更倾向于将 Trp 代谢为黄尿酸和犬尿喹啉酸，同时减少 KYNA 生成。对这些代谢异常的深入认识有望促进 ASD 的早期和更可靠的诊断。
▸ 抑郁症
抑郁症是一种常见的精神障碍，也是当代社会致残的主要原因之一。患者常表现为情绪低落、绝望、快感缺失、疲乏及睡眠障碍。
√肠道微生物群可能通过多条通路影响抑郁
有研究发现，抑郁症患者的肠道微生物群组成和结构与健康人明显不同，提示“肠–脑”调控具有双向性。肠道微生物群可能通过影响多条在抑郁中被扰乱的通路（包括色氨酸代谢和免疫系统）参与其发病。血清素可用性下降是抑郁症的重要特征，而其他色氨酸代谢产物（如犬尿氨酸）同样与抑郁密切相关，这些代谢改变很可能由肠道微生物群驱动。
√色氨酸及血清素水平紊乱影响抑郁症状
作为关键神经递质，血清素（5-HT）参与调控中枢神经系统的应激与适应反应，其紊乱与抑郁发作密切相关。突触间隙 5-HT 含量下降可诱发抑郁，且抑郁患者突触后膜中 5-HT 受体密度与敏感性均降低。降低吲哚胺 2,3‑二加氧酶（IDO）表达、提高脑内5-HT水平被认为是潜在治疗靶点。
血浆色氨酸降低及犬尿喹啉酸(KYNA)/色氨酸（Trp）比值升高与抑郁相关；同时，抑郁患者血浆 KYNA/喹啉酸（QA）比值下降：KYNA 通过激活 GPR35 调节 cAMP 生成，并抑制交感神经元和星形胶质细胞的Ca2+通道，降低炎症转录因子 NF-κB 表达，抑制炎症相关通路，具有神经保护和抗炎作用；相反，喹啉酸（QA）具神经毒性，参与抑郁发生。肠上皮 GPR35 还能通过微生物群调控 IAld 与 ILA 等代谢产物的平衡；GPR35 缺失可诱导类抑郁行为，而在此背景下补充吲哚-3-醛（IAld）具有潜在抗抑郁效应。
√肠道微生物群通过调节色氨酸代谢影响抑郁
色氨酸代谢的紊乱是抑郁症病理的重要因素，肠道微生物群在影响这一代谢过程中起着关键作用。研究发现褪黑素以微生物群依赖性的方式改善色氨酸代谢，缓解卵巢切除小鼠的抑郁样行为。
细菌通过多种机制在抑郁症中发挥作用，益生菌与其他细菌的结合可以通过多种机制缓解抑郁症。探索多种益生菌疗法、益生元和共生菌对于进一步了解它们恢复色氨酸代谢和缓解抑郁行为的潜力至关重要。
▸ 多发性硬化症
多发性硬化症（MS）是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，也是青年人致残的主要原因之一。研究发现，MS 患者的色氨酸（Trp）水平显著低于健康对照，且 Trp 代谢关键产物犬尿喹啉酸(KYNA)与喹啉酸（QA）的平衡变化会通过调节犬尿氨酸通路（KP）影响疾病进程，从而有望缓解 MS 症状。
√丁酸梭菌调节色氨代谢减轻多发性硬化症
实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是研究 MS 的经典动物模型。研究显示，该模型中肠道微生物群可产生犬尿喹啉酸(KYNA)，进而招募并激活 GPR35 阳性巨噬细胞，促进 EAE 发展。特别值得注意的是，在无菌小鼠中，只有能够产生 KYNA 的大肠杆菌菌株才能恢复 EAE 表型，而野生型大肠杆菌不足以诱导相同效应，突出了 KYNA 在该过程中的特异作用。
鉴于肠道微生物群在其中发挥关键调控作用，通过益生菌（如丁酸梭菌）调节色氨酸代谢通路，有望减轻神经退行性疾病。肠源性色氨酸代谢物还能作为 AHR 配体调控星形胶质细胞，从而影响中枢神经系统炎症。
▸ 神经退行性疾病
神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等，其中 PD 的特征为多巴胺能神经元逐渐丧失。研究表明，与对照相比，PD 患者血浆和血清色氨酸浓度明显降低，血清色氨酸的下降可能与其常见的心理症状相关。AD 患者外周血中色氨酸降解增加，同样导致血清色氨酸水平下降。
√调节色氨酸代谢影响中枢神经从而减轻帕金森病
在帕金森病（PD）中，3-羟基犬尿氨酸（3‑HK）水平升高，可能通过诱导氧化应激损伤神经元；而 KYNA 水平降低，外源性 KYNA 注射可减轻 PD 症状。
进一步研究发现，通过调节 TDO 活性和色氨酸代谢，可影响中枢神经系统内外多种KYN通路神经活性代谢物的水平；抑制 TDO 既能增强神经保护、减少蛋白毒性、预防记忆减退，又有助于缓解胃肠功能障碍，有望成为帕金森病治疗的新靶点。
√色氨酸代谢产物调控阿尔茨海默病的Aβ沉积
阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征为神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。小胶质细胞和星形胶质细胞在 AD 的进展中起关键作用，色氨酸及其代谢物可调控这两类细胞的活化，从而改善认知功能并抑制 Aβ 沉积。
阿尔茨海默病患者体内3-羟基犬尿氨酸（3‑HK）和喹啉酸（QA）水平均升高，其中 QA 在多种神经系统疾病中已被证实具有神经毒性。相比之下，犬尿喹啉酸(KYNA)具有神经保护作用；部分研究发现，KYNA 和5-羟基哚烯乙酸（5-HIAA）能诱导蛋白酶 Neprilysin 的表达，进一步支持色氨酸代谢产物在脑内调控 Aβ 水平的作用。
注：Neprilysin（脑啡肽酶，NEP）是一种锌依赖性金属蛋白酶，在人体内具有多种重要的生理功能，主要涉及肽类物质的降解。
▸ 代谢综合征
代谢综合征（MetS）包括腹型肥胖、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗等心血管危险因素。
√代谢综合征患者的色氨酸代谢紊乱
在肥胖和 MetS 人群中，犬尿氨酸（KYN）、犬尿喹啉酸(KYNA)和喹啉酸（QA）水平升高，犬尿氨酸/色氨酸比值上升，且尿酸、甘油三酯与色氨酸（Trp）向 KYN 的转化率呈正相关。受炎症状态调节的吲哚胺2,3-二氧化酶1（IDO1）将色氨酸代谢为犬尿氨酸。犬尿氨酸途径的抑制剂可能用于治疗代谢综合征。
外周血清素（5‑HT）水平升高及色氨酸羟化酶1(TPH1)多态性与肥胖相关。研究表明，缺失 TPH1 的小鼠在高脂饮食下可避免肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝，提示外周 5‑HT 抑制能量消耗，而肥胖可反过来提高外周 5‑HT 水平。不过，也有研究发现 5‑HT 与肥胖呈负相关，说明其调控机制复杂且尚未完全阐明。此外，降低 5‑HT 活性的 TPH2 变异会增加抑郁症患者发生MetS的风险。
√色氨酸转化产物吲哚衍生物调控代谢
微生物群通过色氨酸转化产生的几种吲哚衍生物可能在代谢综合征的发病机制中起作用。
吲哚本身已被证明可以刺激肠内分泌 L 细胞产生胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，这是一种刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素的肠降血糖素。这种机制涉及快速抑制刺激 GLP-1 分泌的电压门控 K+ 通道，但受 ATP 合成抑制的长期影响控制，减少GLP-1分泌。
除神经系统异常外，肠脑轴（GBA）相关疾病患者还常伴有便秘、腹泻等胃肠道症状，其中肠道微生物群失调及其代谢物改变是重要原因。
因此，越来越多研究尝试通过靶向肠道微生物群治疗此类疾病。愈来愈多证据将胃肠功能障碍与肠脑轴相关疾病联系起来，肠道极可能成为这类患者的潜在治疗靶点。
饮食
饮食被认为是影响微生物色氨酸代谢的重要因素。
√多酚、膳食纤维调节肠道菌群及色氨酸代谢
最新研究发现，小米中的多酚化合物奎宁酸通过改善肠道微生物群的组成并增加微生物代谢物吲哚乙酸和犬尿氨酸发挥抗炎作用，为预防阿尔茨海默病（AD）提供了潜在靶点。
膳食纤维可以减少吲哚的产生，同时促进其他有益健康的色氨酸代谢产物的生成。
√富含麦麸的饮食调节色氨酸代谢物的合成和转化
富含麦麸的饮食有效地抑制了色氨酸向犬尿氨酸途径代谢物的转化，同时增加了褪黑激素和微生物分解代谢物，即吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和 5-羟基-吲哚-3-乙酸。
麦麸增加了促进健康的细菌（例如，Akkermansia和Lactobacillus)，它们与色氨酸衍生的吲哚类代谢物显著相关。
富含麦麸的饮食还可有效调节与免疫功能相关的微生物转化和色氨酸合成（即增加 AhR 和 IL-22 的结肠表达），同时改善葡萄糖和脂质稳态，以及增加肠道健康促进菌的丰度。
√碳水化合物：影响色氨酸代谢速率
微生物色氨酸代谢速率可能受肠腔内营养物质（如碳水化合物）可利用性变化的影响。
体外研究显示，从仔猪粪便中分离的一株利用色氨酸的细菌，在可消化碳水化合物（葡萄糖）存在时，主要将色氨酸用于细菌蛋白质合成；而在不可消化碳水化合物（低聚果糖）存在时，则以其为底物产生吲哚。
进一步研究表明，通过添加低聚果糖、抗性淀粉等不可消化碳水化合物，可提高碳水化合物可利用性，促进其代谢并增加短链脂肪酸生成，同时减少色氨酸降解及吲哚类化合物的产生。
这些结果说明，提高碳水化合物可利用性可抑制肠道微生物对色氨酸的降解，进而影响循环色氨酸库。相反，碳水化合物供应增加还能促进肠道血清素（5‑HT）合成，并与胃肠道运动增强相关——这一点已在口服多糖的小鼠实验中得到证实。微生物产生的短链脂肪酸增加也可能参与其中。
√高脂肪饮食：抑制色氨酸向吲哚代谢物的转化
研究表明，高脂饮食会耗尽小鼠盲肠中的微生物代谢产物吲哚乙酸和色胺，提示在高脂状态下微生物色氨酸降解途径减弱。
同时，高脂饮食显著提高小鼠肠道 IDO 活性，促进色氨酸向犬尿氨酸的分解代谢。肠道微环境在高脂暴露下发生改变，抑制了微生物将色氨酸转化为吲哚类代谢物，尤其是吲哚‑3‑丙酸、吲哚‑3‑乳酸和吲哚乙酸盐。这些代谢物是 AhR 激动剂，在免疫调节中具有关键作用。
益生菌
益生菌，如属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌，对色氨酸代谢产生有益影响。
√益生菌促进血清素合成
一方面，益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌中的物种，可以直接将色氨酸转化为血清素。
另一方面，一些益生菌乳杆菌菌株，如干酪乳杆菌，可以通过增加TPH1表达间接促进结肠血清素合成。
√益生菌与犬尿氨酸途径的调节密切相关
与血清素水平升高相一致，大鼠口服约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）无细胞上清液后，血清犬尿氨酸水平及肠道 IDO 活性均下降。连续口服约氏乳杆菌 8 周的人体试验亦观察到血清犬尿氨酸降低，且色氨酸含量呈上升趋势。
此前研究还发现，大鼠补充益生菌婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）可升高色氨酸水平，并降低血循环中犬尿氨酸/色氨酸比值。
上述结果提示，部分乳杆菌和双歧杆菌益生菌可能通过抑制犬尿氨酸途径来调节宿主色氨酸代谢。
慎用抗生素
√抗生素会调节肠道微生物群对色氨酸的代谢
已有研究报道，抗生素所致的微生物变化会影响犬尿氨酸通路：微生物群耗竭可提高小鼠和猪体循环中色氨酸的可用性，并减弱其沿犬尿氨酸通路的代谢。同时，一些研究也发现，抗生素诱导的菌群改变影响猪体内微生物色氨酸降解途径的激活。随着循环色氨酸升高，口服抗生素减少了空肠中色氨酸的可用性，并降低猪大肠中微生物色氨酸脱羧活性，却增加了大肠中吲哚及其衍生物含量。
有趣的是，最新研究发现，将主要作用于大肠菌群的广谱抗生素输注至回肠末端，反而使血循环中色氨酸水平下降，并增强微生物对色氨酸的降解，从而提高大肠吲哚水平。与既往结果相对，这提示肠道微生物群在应对不同抗生素干预时，对色氨酸代谢具有复杂而独特的调节作用。
其他方法
√粪菌移植通过影响肠道菌群调节色氨酸代谢
粪便微生物群移植（FMT）也被证明对受体结肠内菌群的色氨酸代谢具有调节作用，通过设计合成菌群，可以改善肠道微生物群的功能障碍，包括色氨酸代谢。
√纳米技术、增加多糖利用位点
一些能够代谢色氨酸的稀有细菌，如B.thetaiotaomicron，可以通过多个多糖利用位点来增加其丰度。纳米技术是一种在微观层面操纵肠道微生物群相互作用的新方法。该技术在诊断和治疗肠脑轴（GBA）相关疾病方面不断取得进展
还有研究人员设计了一种口服活生物治疗剂，利用乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），该治疗剂能增强小肠靶向性并促进外源性乳酸乳球菌的产生，从而实现大脑功能的精确调控。
下表总结了相关疾病患者中益生菌、抗生素及饮食干预等的临床试验，显示这些干预可更有效缓解神经系统疾病相关的胃肠症状。
编辑
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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.
注：然而，目前尚无确切证据证明这些干预能缓解神经系统问题，难以直接肯定或否定其疗效，因为它们可能对由不同因素导致的神经系统疾病产生不同影响。
肠道微生物群、肠脑轴与色氨酸代谢共同构成了贯穿局部肠道环境与全身神经功能的核心网络。不同菌群通过竞争性利用色氨酸、分泌多种吲哚及其衍生物、调节血清素及犬尿氨酸等关键代谢通路，不仅重塑肠黏膜屏障和局部免疫微环境，也通过迷走神经、循环代谢物和炎症信号将“肠道事件”转译为情绪、认知及行为的改变。可以说，肠道微生物群对色氨酸代谢“走向”的精细调控，是肠脑轴发挥双向调节功能的重要生物学基础。
在此背景下，许多神经精神及肠道相关疾病可被重新理解为“微生物群–色氨酸代谢–肠脑轴”失衡的不同表现：一端是菌群多样性下降、关键代谢菌减少或致病菌增殖，另一端则是色氨酸流向偏移、保护性代谢物不足或神经毒性代谢物累积。
饮食模式变化、抗生素使用、感染、压力等多种因素，都可能通过扰动肠道微生态和色氨酸代谢，推动疾病的发生与进展。这一视角为从源头干预肠道微生物群、重构肠脑轴稳态提供了理论支撑。
未来，围绕这三者间的关系仍有大量问题有待解答。需要进一步解析不同菌群在色氨酸代谢网络中的分工与协同，明确哪些代谢通路、哪些受体信号是真正决定肠脑轴“方向”的关键节点；需要通过严谨设计的临床试验评估饮食干预、益生菌制剂、粪菌移植及新型靶向技术在神经精神结局上的真实获益与适用人群；更需要在此基础上构建以肠道菌群特征和色氨酸代谢谱为核心的分层管理与预测体系，推动从“经验调节微生态”走向“精准重塑肠脑轴”。
随着基础研究与转化医学的不断推进，以肠道微生物群‑肠脑轴‑色氨酸代谢为靶点，有望成为未来干预多类神经及代谢相关疾病的关键突破口。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
通常认为人类体内微生物群存在于与外部环境接触的体腔和器官中，例如胃肠道、皮肤、口腔、上呼吸道(尤其是鼻咽)和泌尿生殖道。然而在过去十年中，越来越多的研究确定了肿瘤内存在着低生物量而独特的微生物群落(瘤内微生物群)。
在肿瘤内，细菌、真菌、病毒和古菌等微生物形成了肿瘤微生物群，主要存在于肿瘤细胞、免疫细胞和细胞间基质中。这些微生物群落构成了肿瘤微环境(TME)的一部分，影响免疫调节、炎症和代谢控制等过程，这些过程与肿瘤的发生和进展密切相关。迄今为止报道的证据表明，肿瘤微生物组存在于33种主要癌症类型中。
大量证据表明，多达20%的癌症与微生物感染有着错综复杂的联系。最初在伯基特淋巴瘤中发现了EB 病毒(EBV)。从那时起，病毒感染就被认为是导致人类癌症的重要因素，包括确定人乳头瘤病毒(HPV)是导致宫颈癌的原因，乙型肝炎病毒(HBV)是导致肝癌的原因，以及人T细胞嗜淋巴细胞病毒是导致白血病和淋巴瘤的主要原因。
伯基特淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)是儿童恶性淋巴瘤中最常见的类型，起病急，进展快，侵袭强和恶性度高。1964年首先从非洲儿童Burkitt淋巴组织中分离出EB病毒。
1982年，就在胃中发现幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)证实了其作为消化性溃疡和胃癌病原体的作用。2020年，对来自七种常见实体瘤(包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑肿瘤)的超过1526个样本进行了分析，发现大多数实体瘤含有细菌，其中许多是存活在癌细胞内的细胞内细菌。随后，在各种人类癌症标本中也发现了真菌，包括胰腺癌、肺腺癌和结直肠癌。
本文介绍了肿瘤微生物组的相关概念、来源和特征及检测方法。然后，我们描述了常见肿瘤中肿瘤微生物组的组成及其在塑造肿瘤微环境中的作用。肿瘤微生物组和免疫系统之间的相互作用可以调节宿主的抗肿瘤免疫，影响肿瘤治疗的疗效。理解肿瘤微生物组与肿瘤之间的相互关系，有助于为肿瘤的早期诊断和治疗带来新的突破。
▸ 肿瘤微生物的定义
“肿瘤微生物”，其定义为在肿瘤组织中发现的可影响癌症易感性和治疗反应的微生物。国际癌症登记协会(IARC)将11种微生物归类为人类致癌物。
其中包括7种病毒，即乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒、人类嗜T细胞病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、EB病毒、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)和默克尔细胞多瘤病毒(MCV)；三种寄生虫，即华支睾吸虫、埃及血吸虫和Clonorchis mukusicus；和一种细菌，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。
术语“瘤内微生物群 ”和 “瘤内微生物组 ”经常被人们混用。在本文中，我们将前者定义为肿瘤组织内所有微生物(包括细菌、病毒、真菌、原生动物和古细菌)的集合，而后者包括肿瘤组织内所有微生物的基因组和产物，包括所有分泌毒素(如来自脆弱拟杆菌和具核梭杆菌的毒素)、代谢物(如短链脂肪酸)和氧化还原活性小分子(活性氧、活性氮)。
并且在本文的术语中，“肿瘤”主要是指癌症(恶性肿瘤)。尽管良性肿瘤(如子宫肌瘤)也含有微生物群，但关于良性肿瘤的微生物群和微生物组的研究较少。此外，良性肿瘤不具有转移特性，限制了对微生物组在转移中作用的探索。
▸ 肿瘤微生物的来源
肿瘤微生物群的来源可分为两类。第一类是“常驻”生物，它们栖息在人类生态位中，在正常情况下通常不会引起疾病。然而，在微生物组的整体扰动导致生态失衡(生态失调)之后，共生微生物群的比例被破坏，导致共生微生物易位，从而诱导肿瘤形成。
第二类由“外来入侵者”组成，例如致癌微生物和其他病原微生物。入侵的肿瘤微生物群可以根据入侵途径进一步分为三种类型。
（一）微生物通过粘膜屏障侵入
微生物群落栖息在人体的各种粘膜表面，形成不同的微生物组生态位。在健康状态下，微生物群保持动态平衡，调节免疫系统以抵抗外部病原体的定植，并抑制内源性微生物的致病潜力。
然而，微生物组成的破坏或这些群落的位移会导致生态位间微生物串扰，从而可能影响癌症进展。在肿瘤发生过程中，粘膜屏障的损伤(无论是由细菌还是其他因素引起)可能使粘膜微生物有机会侵入肿瘤组织，从而导致结直肠癌、胰腺癌、肺癌和宫颈癌等癌症的发展。
（二）源自邻近健康组织的微生物
一些研究发现，肿瘤组织的微生物群组成与邻近正常组织的组成非常相似。胰腺癌患者肿瘤组织和十二指肠组织之间的细菌DNA谱相似性表明胰腺组织中的细菌可能起源于十二指肠。
起源于口腔的具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)可进入肠道并在结直肠癌内增殖，从而在肿瘤微环境(TME)内诱导免疫细胞激活。小鼠模型显示，具核梭杆菌通过将其粘附素Fap2与结直肠癌细胞上表达的糖分子Gal-GalNAc结合来定植结直肠癌组织，而Fap2缺陷细菌在这些小鼠中的定植受损。
同样，发现口服荧光标记的粪肠球菌(Enterococcus faecalis)从肠道转移到肿瘤外围，改变了肿瘤微生物组的基因组特征并调节免疫功能。
此外，与正常组织相比，肿瘤微环境(TME)的特点是免疫抑制和缺氧，这些条件更有利于微生物定植，因此假设肿瘤微生物群可能起源于正常组织。
（三）微生物通过血液迁移到肿瘤
血液是肿瘤微生物组的另一个潜在来源。由于肿瘤组织的丰富血管化，它们为微生物的生存和传播提供了合适的环境。红细胞在细菌易位中起着至关重要的作用，有助于免疫逃避。使用 16S rDNA 定量聚合酶链反应测定和 MiSeq 测序(16S 靶向宏基因组测序)证实了健康人血液中存在细菌，并且在红细胞中检测到的细菌 DNA 浓度高于血浆。
活细菌，如肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，已被证明存在于红细胞中。
源自口腔、肠道、呼吸道和其他区域的微生物可以通过血流运输到肿瘤部位，通过受损的血管浸润肿瘤。坏死肿瘤细胞碎片的趋化梯度可能引导从身体不同部位进入血液的微生物迁移到肿瘤。
例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 的肺部感染已被证明会影响乳腺癌转移。结肠中的大肠杆菌(Escherichia coli)在结直肠癌期间破坏肠道血管屏障，进入血液，随后定植于肝脏，诱导转移前生态位的形成并促进肝转移。
★ 不同类型的癌症微生物群组成不同
许多研究已经确定了肿瘤组织内微生物组的存在，并强调了癌症微生物群的异质性。癌症微生物群是多种多样的，癌症微生物群的组成在不同类型的癌症之间，甚至在同一癌症的不同病理亚型之间也不同。
例如厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)是结直肠癌中最丰富的物种，而变形菌门(Proteobacteria)在胰腺癌的微生物群中占主导地位。肝细胞癌富含变形菌门、拟杆菌门和Patescibacteria。
不同的癌症类型承载着不同的微环境，具有不同的氧分压、血管生成能力和周围组织的微生物群，这会影响肿瘤微生物群的组成并产生肿瘤类型的异质性。
不同肿瘤类型中微生物群的组成
Ma Y,et al.Microb Pathog.2024
★ 癌症不同阶段的微生物群也存在变化
除了类型异质性外，癌症微生物群还表现出位点异质性和分期异质性。前者是指肿瘤组织和非肿瘤组织之间微生物群组成的差异，主要包括特定个体微生物的存在或生态失调。肿瘤组织中的微生物群多样性通常低于非肿瘤组织，这可能与肿瘤微环境中特定微生物的选择性扩增有关。
后者是指癌症发展不同阶段肿瘤微生物群的变化。在口腔鳞状细胞癌的进化过程中，癌前阶段(癌前病变)显示链球菌(Streptococcus)和罗氏菌(Rothia)的高富集。而在晚期癌症中，Capnocytophaga在肿瘤组织中富集。
★ 癌症微生物组与宿主之间存在双向作用
肿瘤微生物组和宿主之间的相互作用是双向的。
这种影响主要体现在两个方面：
首先，细胞内和细胞外肿瘤环境之间的生化和生物差异与细胞内和细胞外肿瘤微生物组之间的功能变化有关。例如，某些细菌可以在癌细胞侵袭过程中调节RhoA-GTP酶-Rock-肌动蛋白细胞骨架重塑途径，从而促进携带细菌的癌细胞远处转移——这是细胞内肿瘤微生物组特有的作用。
其次，肿瘤微环境对肿瘤微生物组产生选择性影响。不同微环境中血管生成、氧水平、微生物来源、内吞作用和胞饮作用活性的变化导致肿瘤内的微生物组成不同。
让我们一起来看下不同癌症中的肿瘤微生物组与宿主之间可能存在的相互作用。
结直肠癌(CRC)是全球最常见的肿瘤之一，也是与肿瘤微生物组密切相关的肿瘤之一。
菌群失调可能是结直肠癌的诱因之一
动态平衡的微生物群对人类健康有益，但菌群失调可能导致结直肠炎症、炎症性肠病，甚至结直肠癌。
一项对423名I-IV期结直肠癌患者的肿瘤组织和正常粘膜进行 16S rRNA 测序的研究发现，与正常肠粘膜相比，结直肠癌组织的α多样性降低，β多样性增加。
变形菌门、梭菌门、弯曲杆菌门在肿瘤组织中的含量增加，而拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、放线菌门和古细菌减少。
有益菌和有害菌在结直肠癌环境中的作用
Torres-Maravilla,et al.Microorganisms.2021
产生毒素的特定细菌诱导肿瘤的进展
结直肠癌患者富含特定菌群，包括产生肠毒素的脆弱拟杆菌(B.fragilis)、肝螺杆菌(Helicobacter hepaticus)、败血梭菌(Clostridium septicum)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、具核梭杆菌(F.nucleatum)、大肠杆菌、无乳链球菌和幽门螺杆菌。
这些细菌可通过释放破坏宿主细胞基因组的毒素，激活STAT3、NF-κB、Wnt和SREBP-2途径、诱导COX-2表达、与TRL2和TRL4相互作用、刺激促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α和IFN-γ)产生、调节NLRP3炎症体活性，通过氧化应激活性氧(ROS)和活性氮(RNS)DNA损伤来促进肿瘤中炎性微环境的形成并导致免疫逃逸来影响肿瘤的发展。
由于肿瘤粘膜微生态中的病原体网络与肿瘤突变和代谢特征相关，我们预计肿瘤微生物群组成的分析可以预测接受切除的结直肠癌患者的预后。
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肺癌的发生与下呼吸道以及口腔、鼻腔、胃肠道的微生物群密切相关。
肺癌患者中Gemmiger、Blautia等菌增加
普雷沃氏菌属(Prevotella)、链球菌属(Streptococcus)和韦荣氏球菌属(Veillonella)常见于口腔中，在肺癌中的含量增加。
并且与良性肺病患者相比，肺癌患者发现的菌群之间存在高度差异，Capnocytophaga、Sediminibacterium、吉米菌(Gemmiger)、Blautia和颤螺菌属(Oscillospira)这几个细菌相对丰富。
与肺癌可能相关的微生物
从全球角度来看，假单胞菌、链球菌、葡萄球菌、韦荣球菌属和莫拉克斯氏菌属经常被报道为与肺癌最相关的微生物群。
Liu NN,et al.NPJ Precis Oncol.2020
通过qPCR确定，二氧化碳嗜纤维菌(capnocytophaga)和韦荣氏球菌在肺癌患者的唾液样本中含量更高，而奈瑟菌属的丰度相对较低，它们有可能用作肺癌早期检测的生物标志物和微生物组治疗的靶标。
对30项相关研究的荟萃分析发现，肺部感染结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌和其他病原体会增加患肺癌的风险。
胰腺癌是一种主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一，被称为“癌中之王”。
胰腺中存在细菌，胰腺癌患者细菌更多
胰腺以前被认为是一个完全无菌的器官。然而，在2017年，在人胰腺癌组织中发现了γ-变形杆菌。随后，其他研究通过 16S rRNA 测序、NGS 和免疫荧光鉴定了胰腺癌中的肠杆菌科、假单胞菌属和变形杆菌科等细菌。
用16S rRNA基因特异性PCR对胰腺囊肿标本进行分析，发现优势菌：氨基酸球菌属(Acidaminococcus)，埃希氏菌属(Escherichia)，拟杆菌属(Bacteroides)，志贺氏菌(Shigella)。
最近，对胰腺癌样本进行的16S rRNA荧光探针和qPCR实验都证实，与正常人相比，胰腺癌患者中存在的细菌约为正常人的1000倍。
肿瘤微生物可引发炎症，促进胰腺癌变
此外，胰腺组织中的真菌组相比正常组织富集度增加了3000倍，主要成分为马拉色菌(Malassezia)。研究表明，马拉色菌属激活并结合甘露糖结合凝集素(MBL)蛋白，触发诱导胰腺癌的补体级联反应。
此外，肿瘤微生物组中的代谢物可以引发炎症和免疫抑制反应，并产生有利于肿瘤进展的免疫抑制微环境，促进胰腺癌变。
微生物组与胰腺癌发生的关系
Thomas R M, et al.Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology.2019
乳腺癌是常见的癌症之一，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。
乳腺癌组织中的微生物稳态受到破坏
与正常乳腺组织相比，乳腺癌组织中的细菌 DNA 总水平较低，并且这些水平随着癌症的进展而持续下降，这表明癌症可能会破坏微生物组稳态。此外，已经确定肠道微生物群中预先存在的干扰增加了乳腺癌细胞转移，但还需要更多的研究来确定这些发现在临床环境中的相关性。
进一步表征乳腺组织中的正常微生物群和乳腺癌组织中的群落结构变化，可能会确定乳腺癌预防和诊断的新靶点。
阴道微生物组影响卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌的发生和进展。研究表明，阴道细菌多样性的增加和乳杆菌丰度的降低可能导致持续的HPV感染。
阴道微生物组与HPV感染、宫颈上皮内瘤变相关
评估了250名女性的阴道菌群，证明了阴道微生物组、HPV感染与宫颈上皮内瘤变之间存在联系。阴道微生物群以阴道加德纳菌为主，其次是 Lactobacillus iners、Lactobacillus crispatus、Lactobacillus taiwanensis。
与健康女性相比，子宫肌瘤(UF)患者的宫颈和阴道微生物群相互作用和相对微生物丰度发生了改变。Erysipelatoclostridium、Mucispirillum、Finegoldia相对丰富，而Finegoldia的丰度降低，这表明子宫肌瘤患者可能存在宫颈和阴道微生物群的生态失调。
促炎微生物群与前列腺癌有关
前列腺癌是男性人群中常见的癌症，前列腺癌和非前列腺癌患者的尿液测序显示，促炎微生物群与泌尿生殖系统感染和前列腺癌有关。
研究报告了前列腺癌中促炎拟杆菌和链球菌丰度的显著差异，叶酸和精氨酸途径显著改变。对前列腺肿瘤微环境的分析显示，与非肿瘤组织相比，肿瘤/肿瘤周围组织中的葡萄球菌(Staphylococcus)明显更多，而丙酸菌属(Propionibacterium)在所有测试的肿瘤/肿瘤周围和非肿瘤组织中最为丰富。
病例对照研究还发现，良性对照受试者和前列腺癌男性的肠道微生物组的组成有很大不同，这可能适应前列腺癌的发病机制和对其危险因素的进一步研究。特别是，与对照组相比，前列腺癌病例中Bacteroides massiliensis的相对丰度较高，而对照组中普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)和直肠真杆菌(Eubacterium rectalie)的相对丰度较高。
超过700种不同的微生物定植于人类口腔，健康人的口腔微生物群保持相对稳定。而口腔癌患者的口腔微生物群发生了变化。
口腔癌患者丰度和多样性比正常人群更高
对121例患者的分析显示，与健康个体相比，口腔癌患者的戴阿利斯特杆菌属(Dialister)含量显著增加，放线菌属、乳酸菌属和链球菌属丰度显著降低。牙龈卟啉单胞菌和核镰刀菌等主要牙周病原菌的慢性感染可增强IL-6-STAT3 轴信号传导并诱导口腔鳞状细胞癌。
使用16S rDNA测序来表征口腔鳞状细胞癌(OSCC)组织的微生物群，肿瘤部位细菌的丰度和多样性显著高于来自同一患者的正常组织样本。在OSCC样本中检测到梭杆菌属、卟啉单胞菌属、消化链球菌科、Flavobacteriaceae、Prevotellaceae和Campylobacteraceae，可能是诊断标志物和治疗靶点。
肿瘤微生物组与肿瘤发生、发展和转移密切相关，研究人员认为可以将多态性微生物组列为肿瘤的标志。接下来，我们将讲述肿瘤微生物组与肿瘤之间关系的代表性机制。
肿瘤微生物组与肿瘤密切相关
Ma Y,et al.Microb Pathog.2024
▸ 与肿瘤发生之间的关系
已被证明有助于肿瘤发生的肿瘤微生物组成分包括毒素、代谢物、酶和触发氧化应激的反应性小分子。这些物质可通过诱导基因组不稳定、表观遗传修饰和刺激宿主细胞的持续增殖而导致癌症。
细菌产生的毒素破坏基因稳定性并导致氧化应激
例如，由聚酮合酶阳性(pks+)大肠杆菌产生的大肠杆菌素和空肠弯曲菌分泌的细胞致死性膨胀毒素(Cdt)具有DNA酶活性，可以直接降解双链DNA，也可以导致DNA烷基化，从而在表观遗传水平上破坏基因组的稳定。
毒素介导的对DNA结构的间接损伤也可能是由反应性小分子的失衡引起的，例如脆弱拟杆菌毒素(BFT)，它通过增加活性氧(ROS)的水平来诱导宿主细胞中的氧化应激。
此外，许多研究证实了肿瘤发生与癌微生物群产生的代谢物之间的联系。黄曲霉毒素B1(AFB1)是黄曲霉的代谢产物，可与DNA中的鸟嘌呤残基形成DNA加合物并诱导DNA损伤，最终致癌。在肝脏中，细胞色素P450酶参与AFB的代谢，它经历环氧化并转化为具有遗传毒性的8,9-环氧化物。8,9-环氧化物随后形成DNA加合物并促进突变，导致肝细胞癌的发展。
丁酸表达异常可能导致上皮细胞过度增殖
丁酸盐是一种短链脂肪酸，由结肠中的细菌发酵可溶性纤维衍生而来，是首选的宿主能量底物，可抑制结肠癌的发展。
丁酸抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)和 DNA 修复蛋白的表达，在表观遗传水平上调节细胞增殖和凋亡，并减轻淋巴瘤。然而，在错配修复缺陷(dMMR)小鼠模型中，丁酸与结肠上皮细胞的过度增殖有关。
除了遗传起源外，表观遗传，包括由DNA甲基化、组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化驱动的表观遗传，可以驱动宿主细胞恶性转化为癌细胞。
致癌微生物会驱动肿瘤的发生
EB病毒(EBV)，也称为人类疱疹病毒4型(HHV-4)，是一种致癌病毒，可诱导表观遗传变化以驱动肿瘤发生。溶原性EBV可诱导基因组不稳定并改变免疫逃逸，而潜伏的EBV有助于肿瘤细胞获得干性。
注：肿瘤干性被认为是肿瘤发展的关键组成部分
具核梭杆菌(F.nucleatum)通过钙黏附蛋白(E-cadherin)和粘附A蛋白(FadA)与癌细胞或免疫细胞结合，并激活β-catenin和Wnt信号通路以促进癌细胞增殖。
微生物组产生的炎症反应会增加对肿瘤的易感性
肿瘤微生物组产生炎症反应，以增加宿主对肿瘤的易感性。肿瘤微生物群的抗原表位被肿瘤微环境(TME)中的模式识别受体(如Toll样受体)识别，并导致活性氧、细胞因子和趋化因子等炎症介质的诱导，触发促进血管生成、癌细胞增殖以及肿瘤生长和进展的信号级联反应。
口腔牙龈卟啉单胞菌在癌症和胰腺导管腺癌中定植，促进CXCR2介导的中性粒细胞浸润，增强中性粒细胞弹性蛋白酶分泌，重塑肿瘤的炎症微环境，从而导致癌症进展。结直肠癌中，牙龈卟啉单胞菌激活造血NLRP3炎症小体，招募髓细胞，创造促炎微环境，与结直肠癌的发展和不良预后相关。
Ma Y,et al.Microb Pathog.2024
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代谢物可能促癌也可能抑制癌症
重要的是要注意，代谢物的活性取决于肿瘤类型。色氨酸是变形杆菌和放线菌的能量来源，其代谢衍生物吲哚-3-醛激活肿瘤相关巨噬细胞中的芳烃受体(AHR)，改变炎症基因的表达，随后可能诱发结直肠癌。
相反，在黑色素瘤中，罗伊氏乳杆菌代谢产生的吲哚-3-醛通过IFN-γ激活CD8+T 细胞中的AHR并增强免疫检查点抑制剂的疗效，从而促进肿瘤治疗。
▸ 与肿瘤发展之间的关系
肿瘤微生物群及其结构成分调节宿主代谢和免疫力，从而影响肿瘤的发展。
抑制自然杀伤细胞并促进肿瘤发展
除了激活长链非编码RNA ENO1-IT1的转录并影响组蛋白修饰外，具核梭杆菌(F.nucleatum)还调节结直肠癌细胞中的糖酵解途径，抑制自然杀伤细胞的活性并促进肿瘤发展。
肿瘤微生物的作用在不同肿瘤中可能有所不同，而不同生物体也可能在肿瘤中产生相同的生理效应。
例如，食管癌中的具核梭杆菌(F.nucleatum)以趋化因子(CCL20)依赖性方式促进Treg淋巴细胞浸润到肿瘤中，从而增强了肿瘤的侵袭性。在结直肠癌中，具核梭杆菌通过CCL20诱导巨噬细胞M2型极化参与肿瘤转移。
口腔鳞状细胞癌(OSCC)是一种起源于口腔粘膜复杂鳞状上皮的恶性肿瘤。具核梭杆菌激活自噬途径可促进体内癌细胞的迁移和侵袭。
同样，产气荚膜梭菌肠毒素诱导紧密连接蛋白Claudin 4(CLDN4)的核转位，增强OSCC细胞的增殖、迁移和侵袭，抑制YAP1磷酸化，促进YAP1表达以驱动肿瘤进展。
▸ 与肿瘤转移之间的关系
癌症转移是指肿瘤从原发部位迁移到远端器官的复杂过程，形成继发性肿瘤，是恶性肿瘤的一个重要标志。在发现癌微生物组作为肿瘤成分后，多项研究表征了癌微生物组在肿瘤转移中的作用。
调节上皮-间充质转化的激活
上皮-间充质转化(EMT)是将上皮细胞转化为间充质细胞的过程，其特征是细胞间极性和粘附丧失，运动和迁移增加。EMT的激活是肿瘤适应恶劣环境以促进侵袭和转移的关键策略，也可以由肿瘤微生物组调节。
在口腔癌小鼠模型中，具核梭杆菌(F.nucleatum)分泌的外膜囊泡调节EMT相关蛋白的表达，上调波形蛋白和神经钙网蛋白(N-cadherin)的表达，下调E-钙网蛋白(E-cadherin)的表达，从而促进口腔癌转移。
白色念珠菌是口腔癌菌群的主要组成部分，分泌蛋白酶诱导上皮细胞整合素的变化，增加E-钙粘蛋白表达，增强口腔癌的EMT表型，并促进侵袭和转移。
定植于乳腺导管腺癌的产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)分泌的毒素可影响 Slug 和 Twist(EMT 标志物)的表达，并激活 β-catenin 和 Notch1 信号通路，促进肿瘤转移。
驱动细胞因子产生刺激癌细胞增殖和迁移
在胰腺癌中，具核梭杆菌(F.nucleatum)通过Fap-2依赖性途径靶向胰腺癌细胞紧密连接。这种相互作用驱动细胞因子的产生，这些细胞因子刺激癌细胞增殖并促进通过自分泌和旁分泌途径的迁移，最终驱动恶性肿瘤进展。
此外，紧密连接的破坏会激活YAP信号转导，从而抑制FOXD3的表达，从而降低m6A甲基转移酶甲基转移酶样3(METTL3)的表达。这随后降低了m6A甲基化，并促进了靶驱动蛋白家族成员26B的表达，从而驱动结直肠癌转移。
分泌细胞外囊泡，促进胰腺癌转移
最后，胰腺肿瘤微生物群可以分泌小的细胞外囊泡(sEVs)，这些囊泡重塑细胞外基质，促进血管生成，并形成转移前生态位，促进胰腺癌转移。
与转移相关的肿瘤微生物群的研究
doi.org/10.1016/j.tcb.2022.11.007
对肿瘤微生物组及其异质性的研究发现了其在肿瘤诊断、预防和治疗方面的重要作用。
★ 有助于作为早期癌症的诊断标志物
迄今为止的研究表明，肿瘤微生物组可用作早期癌症诊断的标志物。幽门螺杆菌、梭杆菌、肠球菌属、沙门氏菌属、假单胞菌属和双歧杆菌属在特定的肿瘤部位富集，它们的检出可能用于诊断。
例如在原发性人类结肠癌和远处转移中检测到梭杆菌门(Fusobacteria)，而使用甲硝唑抗生素治疗可以消除梭杆菌，并减缓肿瘤生长速度。
肝脏中Stenotrophomonas maltophilia丰度的增加诱导了肝星状细胞的细胞衰老相关的分泌表型(SASP)，从而促进了肝癌发生。
微生物组对肿瘤细胞和免疫细胞的特异性机制
Ma Y,et al.Microb Pathog.2024
测序技术的广泛使用大大提高了我们研究肿瘤微生物组的能力。这些测序技术包括16S rRNA测序、DNA测序、下一代测序技术(NGS)、表观遗传学测序(例如染色质免疫沉淀测序和DNA/RNA甲基化测序)和三维(3D)基因组技术。
肿瘤内微生物的生物量相对较低，这导致了多路复用16S rRNA 测序方案的开发，以最大限度地减少污染并准确表征癌微生物组。
例如，利用qPCR和16S测序技术从肿瘤组织获取测序数据，并构建了一个表征肿瘤微生物组的数据库，实现了检测灵敏度103-104每克组织对应的细菌数。
宏基因组是一种针对样本中所有DNA的非靶向测序方法，包括微生物群落的全基因组序列，广泛应用于复杂微生物组的分析。宏基因组的分辨率更高，可以达到物种甚至菌株水平。此外，宏基因组学可以提供功能信息。最近的研究表明，宏基因组数据涵盖了更多类型的癌症，这可能促进肿瘤内微生物群领域的新进展。
代谢组学，特别是质谱法，可以检测和表征人类微生物群产生的小分子，并了解这些微生物代谢物的功能作用。这提高了我们研究肿瘤微生物群的能力，并可能开发出非侵入性的诊断性肿瘤生物标志物。
微生物产生的多种细胞毒性代谢物在肿瘤发生和发展中起着至关重要的作用。单一的实验技术可能不足以完全解释肿瘤和微生物之间的复杂相互作用，需要基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的组合来了解各种代谢物在调节肿瘤发生和发展中的作用。
肿瘤微生物组检测技术
Ma Y,et al.Microb Pathog.2024
▸ 微生物组在癌症治疗中的作用
现有的癌症疗法很多，化疗、放疗等方式虽然有效，但副作用较多；免疫疗法有其局限性，有效率低且针对癌症类型有限。
靶向肿瘤微生物组的治疗方法可能通过增强宿主抗肿瘤免疫、诱导肿瘤细胞焦亡、促进CD8+ T 细胞活性以及避免干扰健康组织及其相关微生物群来改善肿瘤的治疗。
肿瘤微生物组在肿瘤治疗中的应用
Ma Y,et al.Microb Pathog.2024
例如：(A)将基因工程减毒细菌菌株VNP20009直接递送到肿瘤发生部位，以及caspase-3凋亡酶活性的增加和促凋亡蛋白 Bax 的表达，显著诱导小鼠胰腺肿瘤细胞坏死，可作为杀死胰腺肿瘤的有效药物。
(B)甲硝唑-氟尿嘧啶利用增强的渗透性和保留作用，靶向肿瘤中的微生物群和肿瘤细胞，可以有效地从结直肠癌癌症组织中去除具核梭杆菌(F.nucleatum)，具有低毒性和副作用。
(C)ONCOTECH(溶瘤病毒T细胞嵌合体)递送技术不仅增强了溶酶体病毒的靶向递送，而且改善了肿瘤微环境，能够在肿瘤中诱导长期免疫记忆。
(D)M13噬菌体特异性结合具核梭杆菌，在其表面外壳蛋白上静电组装银纳米粒子(AgNP)(M13@Ag)，从肿瘤中去除具核梭杆菌，导致肿瘤部位髓系衍生抑制细胞(MDSC)减少。
除此之外，许多研究和谷禾的检测数据发现肠道微生物群可以调节癌症治疗，针对性地提高治疗效果并预防不良反应。
减轻化疗副作用，提高治疗效果
一些证据清楚地表明，调节肠道菌群可以减轻化疗药物的副作用，提高治疗效果。
减轻放疗毒性
在进行异基因造血干细胞移植预处理过程中，观察到患有白血病的患者的粪便样本中存在着毛螺菌科(Lachnospiraceae)和肠球菌科(Enterococcaceae)。这些患者在接受全身放疗治疗时出现的肠道毒性较轻。
几项研究表明，产生短链脂肪酸的益生菌，如乳酸杆菌和双歧杆菌，可以预防全身放疗治疗毒性。可能对癌症免疫和治疗毒性产生复杂影响，包括粘膜保护作用，部分由ANGPTL4、IL-18和IL-22的诱导介导，以及通过Treg细胞诱导和抑制树突状细胞功能介导的对立的免疫调节效应。
影响免疫疗法的效果
当前的癌症免疫疗法集中于利用特异性抗体来自我调节癌症免疫周期，这确保了应答的传播而没有生物中断。
微生态的改变会中断和削弱化学信号，导致致病状态，包括与炎症相关的疾病和癌症。
肠道微生物群对抗癌免疫反应的调节活性也与通过微生物群影响PD-L1和CTLA-4抑制剂的疗效有关。当与双歧杆菌的口服给药相结合时，PD-L1特异性抗体疗法的给药可以显著调节肿瘤的发展，在小鼠模型中肿瘤的生长几乎被消除。
我们预计肿瘤微生物组的研究将继续引起关注。然而，肿瘤微生物组在肿瘤预防和诊断中的应用，还存在着一些挑战。包括以下几点：
（一）人类微生物组在健康人群中的差异
同一个体在不同年龄的微生物组组成是可变的，更不用说不同个体中的微生物组成差异。部分原因是微生物组受饮食习惯、生活环境、药物暴露、生活方式和其他因素的影响。
因此，一个重大的挑战是根据微生物组的变化来确定个体的健康状况和癌症风险。未来，研究应探索肿瘤微生物组与环境、饮食和个人因素之间的相互作用。
（二）肿瘤微生物组的内容非常多样化
迄今为止已发表的大多数研究主要集中在细菌组上，而分析真菌组或病毒组的研究较少。此外，缺乏关于微生物组在非粘膜器官来源的肿瘤发展中的作用的数据。对肿瘤微生物组中微生物之间的关系也了解有限。例如，目前尚不清楚肿瘤微生物组中不同种类的细菌和真菌以及不同的病毒家族是相互独立的、协同的还是拮抗的。
（三）缺乏微生物代谢物等机制细节
尽管一些研究已经阐明了微生物改变肿瘤发生和发展的机制，但大多数仅具有相关性，缺乏与肿瘤发生因果关系的直接证据。特别是，其中许多研究无法确定微生物在肿瘤中定植的时间点。并且缺乏机制细节，主要集中在微生物种类的检测上，而忽略了分泌的毒素、代谢物和其他产物的功能。
未来的临床进展需要更精确地鉴定细菌分类单元对癌症早期诊断和治疗的因果关系，并了解其作用机制，因此需要进行更广泛的试验。改进的细菌可能作为抗癌药物，甚至可被改造成“微型机器人”用于药物传递。
总体而言，这一领域的发展为癌症患者提供了新的治疗选择和希望，但也需谨慎评估和监测以确保安全性和有效性。
微生物群在开发癌症诊断和抗癌策略中的重要性和潜力值得强调，将微生物调节疗法纳入癌症管理的整体方法很有必要。未来，我们有望实现更精准和个性化的菌群调节策略，为癌症治疗带来更大突破。
主要参考文献
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