饮食对肠道真菌的影响及其与炎症性肠病的潜在联系

谷禾健康

有这样一些病人：经常性的腹痛、拉肚子、甚至便血、人也日渐消瘦，这很有可能是患有炎症性肠病。

炎症性肠病是一种慢性、非特异性的肠道炎症性疾病，因其顽固无法治愈且需要终身治疗的特点，又称为“绿色癌症”。目前全世界有超过1000万人患炎症性肠病。

在我国炎症性肠病的发病率也呈上升趋势，已经成为常见的肠道疾病，预计2025年患病人数将达到150万，且发病人群偏年轻化。如何预防和治疗炎症性肠病，成为了许多病友和大众关注的重点。

肠道微生物群是一个复杂而独特的实体，在宿主免疫、获取营养物质和强化肠道上皮方面发挥着重要的生理作用。与常见胃肠道疾病的预防、发病机制和进展有关。

虽然肠道微生物群主要由细菌主导，但先进的测序技术已经确定了共生真菌群落，统称为真菌群。大量研究和谷禾的检测数据发现，肠道炎症与微生物组成改变有关，称为肠道菌群失调。微生物群落改变与各种病理疾病有关，例如炎症性肠病(IBD)，但它们作为炎症的原因或后果的作用仍是正在进行的研究主题。

而饮食在预防和管理各种疾病方面起着至关重要的作用，被认为是全身炎症的重要调节剂。近年来，随着饮食与肠道微生物关系的深入研究，我们逐渐认识到饮食不仅塑造了肠道细菌的组成，同样也在悄然影响着肠道真菌群落的结构和功能，包括真菌发酵中涉及的代谢途径和酶。

本文将探讨饮食如何调节肠道真菌群，并分析这一过程与炎症性肠病(IBD)之间的潜在联系，为未来饮食疗法在IBD治疗中的应用提供新的视角和研究方向。

01
炎症性肠病的患病情况和当前疗法

☆ 什么是炎症性肠病？

炎症性肠病(IBD)是一种慢性、非特异性的肠道炎症性疾病。包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。克罗恩病涉及所有粘膜层，可在胃肠道的任何区域发现，并被细分为穿透性或狭窄性表型。溃疡性结肠炎累及直肠并向近端延伸，涉及粘膜和粘膜下层。

克罗恩病

-主要表现：腹泻、腹痛、大便带血、消瘦、乏力。

-可能还会出现：发烧 、关节痛、关节僵硬、眼睛红肿及疼痛、儿童生长或性发育延迟、皮肤红肿及发痛、口腔溃疡。

–并发症包括：瘘管、狭窄、脓肿、肠穿孔。

溃疡性结肠炎

主要表现：腹泻，多见黏液血便，常常伴发下腹部疼痛尤其以左下腹部疼痛多见。

可能还会出现：腹痛、腹胀、食欲不振、恶心、呕吐、发热、营养不良、关节炎、口腔溃疡。

并发症包括：下消化道大出血，肠穿孔、中毒性巨结肠及癌变。

☆ 炎症性肠病患病率有多高？

近几十年来，炎症性肠病(IBD)发病率逐年上升，目前已成为全球性疾病，具有显著的患者发病率和卫生保健负担。

在全球范围内，IBD的患病人数从1990年的332万例增加到2010年的490万例，增加了47%。据相关数据推测，预计到2025年，全球超过1000万人受到炎症性肠病的影响，我国炎症性肠病患者将达到150万，且以青壮年居多，发病高峰年龄为15至40岁。

注：在欧洲和北美，IBD已经逐步发展为常见疾病。比如在患病率最高的国家，UC和CD的患病率都已高达823/10万。在美国，目前大约有160万UC或CD患者，每年约7万人确诊为IBD。目前中国地区IBD发病率为1.96/10万-3.14/10万左右。

☆ 为什么会得炎症性肠病？

目前暂未明确炎症性肠病的发病机制，可能与多种因素有关：包括遗传因素、感染因素、过度反应的T细胞介导的免疫因素、环境触发因素、生活饮食因素和肠内微生物群因素。

炎症性肠病的日益流行引发了基础科学和临床研究的广泛关注，促使研究者们致力于开发有效的短期和长期治疗方案。这些研究的统一目标是显著减少患者的住院率，并同时提高患者的生活质量，以应对这一日益严重的健康问题。通过不断探索和创新，找到了一些有效的治疗方法，以改善患者的整体健康状况和生活体验。

▸ 药物治疗

抗炎药物短期效果好

炎症性肠病(IBD)的药物治疗是双管齐下的，旨在诱导或维持缓解。包括皮质类固醇和5-氨基水杨酸在内的抗炎药物可以通过多种方式给药，并且在及时诱导活动期病情缓解方面最为有效。

生物制剂可改善长期预后并提高疗效

相比之下，免疫调节剂和生物制剂起效较慢，但可以通过实现长期缓解维持来改变疾病轨迹。生物制剂是基于蛋白质的分子，可以阻断促炎细胞因子。

近年来，生物制剂已成为IBD治疗的基石，有证据表明，在IBD病程早期应用生物制剂可改善长期预后并提高疗效。此外，鉴于生物源化合物耗尽其开放性，生物疗法变得更具成本效益。

注：目前批准了四种不同类别的生物制剂:抗TNF制剂、抗整合素制剂、抗白介素12/23 IgG 1κ制剂和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)抑制剂。

生物疗法的出现减少了炎症性肠病(IBD)相关的住院和腹部手术，然而，与IBD相关的总体发病率仍然很高。

▸ 饮食疗法

炎症性肠病(IBD)患者经常询问饮食策略来控制他们的胃肠道症状。饮食调节作为一种非药物疗法，具有显著的益处，其可以调节炎症和促进粘膜愈合并且基本没有副作用。

肠内营养

纯肠内营养(EEN)是一种通过消化道提供全面营养的方法，包括营养全面的流质饮食。在儿科克罗恩病患者中使用纯肠内营养(EEN)显示出与类固醇相似的功效，促进黏膜生长而无相关副作用。

部分肠内营养(PEN)，允许一些食物摄入，比EEN耐受性更好，以克罗恩病排除饮食(CDED)为例。避免或减少动物/乳制品脂肪/蛋白质、小麦和食品添加剂的饮食相结合，允许逐渐重新引入水果、蔬菜和豆类以提高食物的灵活性。

特定碳水化合物饮食

一些针对成年IBD患者的饮食，如特定碳水化合物饮食(SCD)，已经显示出减轻胃肠道症状的前景。SCD限制IBD患者难以吸收的复合碳水化合物，避免食用谷物、淀粉类蔬菜、乳制品、糖和甜味剂以及某些食品添加剂。

地中海饮食

地中海式饮食最近受到了关注，因为它限制较少，但却和SCD一样有效。这种饮食强调水果、蔬菜、坚果、鱼、全谷物、油性鱼和橄榄油，可以减少炎症，同时限制具有促炎症特性的动物脂肪/蛋白质和食品添加剂。

高膳食纤维并不总是有益

虽然膳食纤维通常被认为对健康有益，但一些炎症性肠病患者，尤其是在疾病活动期，对高纤维食物的耐受性降低。

在活动期疾病患者中证明，某些纤维，特别是低聚果糖(FOS)，触发了促炎细胞因子IL-1β。而用来自非IBD或轻度感染患者的微生物群发酵FOS减少了IL-1β的分泌。但这种减少在大多数患有中度或重度IBD患者的微生物群中并不存在，这表明共生微生物群对FOS的发酵不足可能导致异常的免疫反应。

尽管饮食在炎症性肠病(IBD)发病机制中的作用已被认可，但我们对其对IBD进展的影响仍不够深入。目前尚未定义一种能够促进活动性疾病成年患者病情缓解的“IBD饮食”。需要加强对饮食对人类肠道影响的理解，特别是饮食与肠道微生物之间的关系及其在炎症中的作用。

最近的研究表明，肠道微生物群对不同纤维的反应存在相当大的个体间差异。菊粉和欧车前纤维的微生物群组成和功能差异很大，一些个体具有纤维抗性微生物群，而另一些个体具有纤维敏感性微生物群。这强调了个性化饮食建议的必要性，特别是在管理肠道健康和炎症方面。

02
肠道中的真菌及其与细菌的关系

人类肠道内居住着超过100万亿个微生物，包括细菌、古菌、病毒和真菌。这些微生物统称为肠道微生物群。肠道微生物群是一个复杂而独特的实体，与常见胃肠道疾病的预防、发病机制和进展有重要联系。

☆ 真菌虽然只占肠道微生物群的一小部分，但与多种疾病相关

然而，肠道中超过99%的微生物基因属于细菌，真菌只构成了常驻微生物群的一小部分，在不同的身体部位，包括皮肤、泌尿生殖系统、呼吸道和胃肠道，已经鉴定出390多种真菌。

尽管与细菌相比，真菌的多样性和丰度较低，但真菌的组成和功能与多种疾病有关，包括炎症性肠病、结直肠癌和代谢综合征。

☆ 肠道核心真菌群

然而，微生物组的研究主要集中在细菌上，而对真菌等其他重要的微生物组关注不够。真菌是单细胞或多细胞的异养真核生物，具有惊人的分解和获取营养物质的能力。

早期的研究集中在真菌对肠道健康的潜在危害上，随着人类微生物组项目的出现，真菌物种作为具有共生和互利关系的微生物组的必要组成部分获得了证明。

人体肠道内真菌的多样性和丰度较低，但个体之间存在相当大的可变性，然而，一些真菌物种在个体之间是共享的，这表明可能存在肠道核心真菌群落。

为了描述哪些真菌物种是本地的并有助于肠道健康，真菌群落被分为常驻和非常驻物种。常驻物种具有在缺氧的肠道环境中生长的内在能力，包括子囊菌门、担子菌门和接合菌门中的属，例如假丝酵母菌属(Candida)、马拉色菌属(Malassezia)和枝孢菌属(Cladosporium)。

相比之下，非常驻物种是通过非培养技术在肠道中分离出来的，常见的非常驻物种包括酵母属(Saccharomyces)，曲霉属(Aspergillus)，以及青霉菌属(Penicillium)等。非常驻物种通常是外部影响的产物，如短期饮食暴露或环境触发因素。这个亚群占分离真菌种类的三分之二。

念珠菌

常驻真菌中最常报道的是假丝酵母菌(Candida)，假丝酵母菌又称念珠菌。包括白色念珠菌(C.albicans)、热带念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)，以及光滑念珠菌(C.glabrata)。

具有共生和致病双重特性

白色念珠菌是一种具有共生和致病双重特性，最广为人知的是作为肠道、口腔粘膜、阴道和血液的条件致病菌。它是每年数百万阴道和口腔感染病例的原因，当感染免疫低下的宿主时，导致显著的死亡率。

经历肠道诱导的转变更适合营养吸收

白色念珠菌当暴露于哺乳动物肠道时，会经历“胃肠诱导的转变”,这被认为部分是由于WOR1转录因子，导致更适合短链脂肪酸(SCFA)和N-乙酰氨基葡萄糖营养吸收的表型变化。

白色念珠菌的形态转变机制尚未完全了解，初步研究认为宿主上皮细胞在其中起调节作用。

马拉色菌

马拉色菌属主要以皮肤的定植者和病原体而闻名，也是肠道内第二普遍的真菌种类。其中，M.globosa、M.restricta、M.sympodalis和M.pachydermatis是肠道中最普遍的物种。

马拉色菌经常定植于富含皮脂的区域

几乎所有种类的马拉色菌属不合成脂肪酸，而是依赖外部来源的脂质，这解释了它们在人类皮肤富含皮脂的区域增殖。

在肠道内，脂质可从胆汁盐中获得，胆汁盐由胆汁酸通过肝细胞合成。人们对马拉色菌如何在人类肠道中定植仍然知之甚少，相互竞争的假设包括从人体皮肤间接暴露或由于婴儿期摄入母乳。

在炎症性肠病患者中更多，并可能导致黏膜炎

无论机制如何，马拉色菌都是真菌定植的主要参与者，最近的研究表明它与肠道共生有关。然而，在某些情况下，马拉色菌具有致病潜力，会诱发有害的、异常的免疫反应。

在皮肤上，它与脂溢性皮炎和花斑癣的发病机理有关。与肠道相比，马拉色菌在胰腺导管腺癌组织中的相对丰度更高，通过刺激模式识别受体甘露糖结合凝集素(MBL)与肿瘤发生有关。与健康对照者相比，在炎症性肠病患者中发现的马拉色菌相对比例更高，并且被认为会导致粘膜炎。

酵母菌

酵母菌被认为是人类肠道的非常驻真菌，通常是短暂的定植者和饮食习惯的结果。其中最主要的物种是酿酒酵母。它有助于面包发酵、啤酒酿造，可用作食品添加剂。它在肠道微生物组稳态中的作用经常被忽视。

有助于减轻胃肠道疾病引起的腹泻

最近的研究表明，酵母菌确实可以在肠道中茁壮成长，代谢被称为粘蛋白的高度糖基化蛋白质。布拉氏酵母菌(S.cerevisiae var. boulardii)，为酿酒酵母变种，是一种众所周知的益生菌酵母物种，已知有助于解决各种胃肠道疾病，包括旅行者腹泻和抗生素相关性腹泻。研究表明克罗恩病(CD)患者的结肠通透性降低之后，使用布拉氏酵母菌有助于治疗CD。

➤ 菌群之间的关系

胃肠道承载着一系列微生物，它们共同形成复杂而动态的生态系统。最近，人们开始关注细菌-真菌的相互作用，因为它们与疾病有关。

细菌-真菌存在互惠共生和竞争

细菌-真菌相互作用可能是互利的，然而，建立特定生态位或营养的竞争可能导致细菌和真菌的失衡。有各种各样的机制参与细菌-真菌的相互作用和拮抗作用。

一项研究表明，纤维发酵过程中细菌产生的短链脂肪酸本身具有抗真菌的特性。另一项研究发现细菌细胞壁合成过程中分泌的肽聚糖片段直接结合并灭活白色念珠菌，阻止其从出芽酵母转变为细长的菌丝。

稳定的肠道细菌群有助于抵抗病原真菌

一个稳定多样的肠道细菌群落调节其真菌对应物。在肠道炎症或长期使用抗生素期间，肠道中的细菌数量减少，使其容易受到侵袭性真菌物种的影响。这在一项涉及用万古霉素治疗的小鼠研究中得到强调，该研究显示在没有细菌种类的情况下存在播散性白色念珠菌感染。因此，病原真菌不仅受宿主免疫的调节，还受各种共生细菌的调节。

真菌和细菌相互作用以优化它们的微环境。肠道微生物产生一种称为生物膜的细胞外基质，以防止抗菌因子。体外研究表明，热带念珠菌(C.tropicalis)、大肠杆菌(E.coli)和粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)共生作用，形成比它们单独产生的能力要厚得多的生物膜。

扫描电子显微镜揭示了这三种生物体之间的密切相互作用，粘质沙雷氏菌使用菌毛将大肠杆菌和热带念珠菌连接在一起。

03
IBD患者的肠道真菌群及其对免疫反应的影响

众所周知，炎症性肠病(IBD)患者体内的微生物群发生了改变，以往的研究主要集中在细菌的相对失衡上。IBD患者的细菌生物多样性降低，来自厚壁菌门的细菌相对减少，来自变形杆菌门的细菌相对增加。

炎症性肠病患者的真菌群落主要由子囊菌门和担子菌门的真菌组成，最常见的属包括酵母属、德巴利酵母(Debaryomyces)、青霉属、曲霉属，以及念珠菌属。

☆ 不同IBD表型真菌群落存在差异

炎症性肠病涉及疾病表型的异质性集合。疾病的表型和炎症的程度与独特的菌群特征有关。在克罗恩病(CD)中，与仅发生在结肠的疾病相比，霉菌种群因累及回肠的疾病而异。特别是，保留回肠的CD显示出较高的念珠菌和德巴利酵母菌，而曲霉菌属(Aspergillus)和毕赤酵母菌(Pichia)在回肠受累的CD中的丰度较高。

在疾病发作期间，与对照组相比，担子菌门与子囊菌门的比率增加。在物种水平上，处于活动发作期的克罗恩病患者显示出念珠菌属、Gibberella moniliformis、Alternaria brassicicola和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)的相对丰度更高。

当根据疾病程度分类时，菌群组成的变化在溃疡性结肠炎(UC)中最为突出。直肠炎患者的青霉菌相对丰度最高，随着疾病程度向近端进展呈负相关。与直肠炎患者相比，毕赤酵母菌(Pichia)在左侧结肠炎患者中的比例过高。

☆ 白色念珠菌增加，导致促炎细胞因子释放

随着与炎症性肠病发作相关的独特微生物组特征得到进一步验证，真菌致病因子在促炎状态中的作用逐渐被认可。

与健康对照相比，炎症性肠病(IBD)患者肠道中白色念珠菌的丰度增加。在菌丝形式中，白色念珠菌上调内皮转化酶1(ECE1)基因，导致ECE1蛋白的丰度更高。这种蛋白质经过蛋白水解加工以释放其活性形式，称为念珠菌溶血素。

念珠菌溶血素是一种31个氨基酸的溶细胞肽，以破坏上皮细胞质膜和刺激编码促炎细胞因子的转录因子而闻名。念珠菌溶血素还损害巨噬细胞的功能，对其抗真菌能力产生负面影响。与健康对照相比，一组克罗恩病患者表现出对念珠菌溶血素特异性的IgA介导的反应水平较低。这表明炎症性肠病患者的高免疫原性真菌病原体没有得到充分控制，并可能导致其促炎状态。

☆ 可作为炎症的替代标志物

作为炎症性肠病中真菌分析的副产品，某些物种已被确定为炎症的替代标志物。与同一克罗恩病(CD)患者体内的发炎组织相比，发现酿酒酵母在非发炎组织中的相对丰度更高。活跃发作的克罗恩病患者表现出更高水平的抗酿酒酵母抗体(ASCA)。

抗酿酒酵母抗体(ASCA)也被用于疾病预测，与对照组相比，在后来诊断为CD的患者中发现的ASCA 水平更高。此外，ASCA已被推断为疾病严重程度的预测指标，与ASCA IgG阴性的CD患者相比，ASCA IgG阳性患者的手术干预率更高。

对患有克罗恩病患者进行定期筛查抗酿酒酵母抗体(ASCA)尚未渗透到临床医学的常规实践中，但它作为一种辅助的、无创的疾病活动和严重程度的衡量方法继续显示出前景。

➤ 肠道真菌群对免疫反应有什么影响？

肠道真菌通过先天和适应性免疫系统影响宿主免疫，这是由真菌细胞壁成分和肠道免疫细胞的模式识别受体(PRR)之间的相互作用引发的。

真菌激活先天免疫和适应性免疫

真菌的吞噬作用导致各种免疫反应的激活，以努力控制真菌的定居。当这些调节机制功能障碍或缺失时，真菌定植不受抑制，导致肠道微生物结构紊乱和肠道炎症。

通过几个检查点，先天和适应性免疫系统可以区分共生真菌或致病真菌。鉴于白色念珠菌可作为共生因子或致病因子，通常用于免疫学分析，以帮助区分这些不同的免疫反应。蛋白质相关分子模式(PAMPs)白色念珠菌和其他真菌与肠道单核吞噬细胞(MNPs)上的toll样受体(TLRs)、C型凝集素受体(CLRs)和NOD样受体(NLRs)相互作用。

例如，巨噬细胞甘露糖受体1(MMR)、树突细胞特异性ICAM3抓取非整合素(DC-SIGN)和巨噬细胞诱导型C-型凝集素(MINCLE)识别某些真菌细胞壁上富含甘露糖的结构。常见的MNPs C型凝集素受体包括dectin-1和dectin-2。dectin-1与真菌β-葡聚糖结合后刺激构象变化，暴露其尾部的免疫受体基于酪氨酸的激活基序(ITAM)，随后被SRC家族激酶磷酸化。这一过程使得磷酸化的ITAMs能够与脾酪氨酸激酶(Syk)的SH2结构域结合，激活含有胱天蛋白酶募集结构域的CARD9，并引导Th-17细胞的诱导，动员中性粒细胞进入肠道。

共生和致病形态分别通过不同的免疫途径影响肠道炎症

dectin-1与白色念珠菌或曲霉菌上的β-葡聚糖结合，促进生物活性IL-1β从非活性形式pro-IL-1β通过非经典caspase-8炎性小体激活。重要的是，caspase-8炎性小体的激活不依赖于真菌物质的内化。因此，dectin-1能够在识别外部真菌细胞壁成分后，通过激活IL-1β产生快速有效的反应。IL-1β是IL-1家族的一员，以诱导全身炎症而闻名，同时也能防御外来抗原。作为对真菌识别的反应，IL-1β刺激辅助性T细胞，动员中性粒细胞，并增强吞噬作用，以改善肠道中真菌病原体的清除。

当白色念珠菌处于共生酵母形态时，其负责炎症小体和IL-17通路的PAMPs被隐藏。当它转变为致病菌丝形式时，炎症小体通路和IL-17信号通路被激活。特别是，TLR会分泌细胞因子，如IL-1β、IL-23和IL-6，促进CD4+ T细胞激活进入Th17谱系。Th17细胞则分泌IL-17，招募巨噬细胞、中性粒细胞和抗菌肽，产生有效的抗真菌反应。因此，致病真菌上的PAMPs与宿主树突状细胞上的PRR之间的独特相互作用决定了炎症反应。

共生真菌通过训练免疫系统增加对病原体的抵抗

真菌群在宿主免疫中发挥重要作用。参与真菌识别的巨噬细胞和单核细胞在接触共生真菌(如酿酒酵母)后会获得训练，进一步接触细菌或真菌时，TNF-α和IL-6的产生会增加。

真菌共生菌直接参与稳定肠道稳态，白色念珠菌能够在宿主应激时脱落其致病菌株，保护宿主免受细菌和真菌病原体的侵害。

此外，真菌共生对结肠炎相关的致癌作用也有保护作用。与野生型小鼠相比，真菌耗尽的小鼠在施用氧化偶氮甲烷-葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)后结肠肿瘤发生率更高，而补充外源性IL-18则显著降低肿瘤发生率。因此，真菌共生通过炎症小体途径在预防结肠炎及其相关癌症中发挥重要作用。

04
饮食调节→肠道真菌群

鉴于肠道微生物组的广泛多样性及其对人类健康的独特、多模式影响，优化肠道微生物组以改善健康的机制已成为许多新兴研究的焦点。饮食不仅是胃肠道内许多微生物成分的载体，也是其主要营养来源。因此，饮食调节可以通过微生物群组成和功能的变化间接传播起到促炎或抗炎作用。

例如，以植物为基础的饮食与肠道细菌向更具抗炎性的转变有关，其特征是更高的普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)，直肠真杆菌(E.rectale)和两形真杆菌(Eubacterium biforme)，均为丁酸盐生产者。

注：丁酸盐对人体健康的重要性已经在谷禾之前的多篇文章中有过具体讲述。

相反，以肉类为基础的饮食与更易引发炎症的特征相关，这些特征包括活泼瘤胃球菌属(Ruminococcus gnavus)和柯林斯氏菌物种(Collinsella species)的增加。

然而迄今为止，大多数饮食微生物组研究关注点主要集中在细菌种群的组成和功能变化上。鉴于真菌群落在肠道健康中的重要性，有必要进一步研究饮食调节对这一重要群落的影响。这一更广阔的视角会增强我们对饮食如何针对微生物群的所有关键成员的理解，为它们对肠道健康和疾病的影响提供更全面的见解。

▸ 富含碳水化合物的饮食

可消化的碳水化合物，如单糖、二糖和淀粉多糖，在被身体消化分解为能量并吸收。相比之下，大多数不易消化的碳水化合物或纤维与胃肠道微生物群相互作用，主要在结肠中进行发酵。这个发酵过程产生气体、短链脂肪酸和其他代谢物。

• 念珠菌与近期摄入的碳水化合物呈正相关

研究表明念珠菌与最近的碳水化合物摄入呈正相关。此外，发现高果糖、葡萄糖、麦芽糖和蔗糖的摄入增加了内皮细胞的粘附假丝酵母物种(白色念珠菌，热带念珠菌，以及克柔念珠菌)到上皮细胞。此外，减少饮食中的单糖和淀粉已被证明可以减少肠道中念珠菌的慢性过度生长。

• 高碳水化合物饮食的真菌变化

观察到，与健康的日本人相比，健康的印度成年人的粪便微生物群中含有更高比例的念珠菌和普雷沃氏菌，这可能是由于印度成年人对膳食植物多糖的摄入量较高。

高碳水化合物饮食增加了五个真菌属:

Pleurotus ↑↑↑

Kazachstania ↑↑↑

Auricularia ↑↑↑

Paraphaeosphaeria ↑↑↑

Ustilaginaceae ↑↑↑

并降低了布氏白粉菌属(Blumeria)。

相反，低碳水化合物饮食导致了肠道真菌群落的显著变化，减少了:

Blumeria ↓↓↓

Agaricomycetes ↓↓↓

Malassezia ↓↓↓

Rhizopus ↓↓↓

Penicillium ↓↓↓

增加了Ustilaginaceae。

一些真菌群也可以产生短链脂肪酸，并呈正相关

多项研究表明念珠菌有助于将复杂的碳水化合物发酵成单糖，单糖是其他微生物的能量来源。对猪的研究发现，饮食中碳水化合物含量的差异与不同的真菌种群和短链脂肪酸(SCFA)产量有关。具体来说，低碳水化合物饮食的猪具有较低水平的乙酸盐、丁酸盐和总短链脂肪酸，一些真菌属与这些短链脂肪酸正相关，包括Tomentella，Metschnikowia和Loreleia。

人类研究中膳食碳水化合物调节对肠道真菌的影响

Buttar J,et al.Gut Microbes.2024

因此，膳食碳水化合物的摄入可能会影响肠道真菌种群及其代谢活动，未来的研究应侧重于阐明不同碳水化合物影响真菌群落的确切机制。

▸ 富含蛋白质的饮食

肠道微生物群高度参与蛋白水解发酵，产生短链脂肪酸、支链脂肪酸(BCFA)、气体和有害的腐败代谢物，如氨、胺和硫化氢。

• 真菌对氨基酸的高利用率提高其在肠道中的存活率

一项体外研究发现，氨基酸利用率与真菌生长呈正相关。氨基酸可以作为白色念珠菌的碳源，因为这种真菌物种产生蛋白酶并具有寡肽转运蛋白，使白色念珠菌能够通过代谢途径调节适应不同的环境。

在另一项研究中，发现酿酒酵母(S.cerevisiae)和无冠构巢曲霉(Aspergillus nidulans)使用转运蛋白，如氨基酸-多胺-有机阳离子(APC)超家族和主要促进剂超家族(MFS)来利用氨基酸，这可以提高真菌在肠道中的存活率。

• 高蛋白饮食与念珠菌丰度呈负相关，与酵母菌呈正相关

很少有研究评估富含蛋白质的饮食对人类的影响。研究了影响肠道真菌群落稳态的因素，发现乳制品消费是一种高蛋白食物来源，与念珠菌呈负相关，与酵母菌呈正相关。

▸ 富含脂肪的饮食

膳食脂肪主要在小肠中被消化和吸收，并在小肠中代谢，为身体提供能量和各种脂肪酸。一项人类研究表明，脂肪会影响肠道真菌群落。具体来说，证明了念珠菌与总饱和脂肪消耗量呈负相关。

• 脂肪酸可能抑制真菌的生长

体外研究表明，不同真菌物种将脂肪酸和脂肪醇代谢为碳源和能源的效率差异很大。脂肪酸可以抑制真菌的生长。在专注于食品防腐的研究中，发现饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸和氧化脂质具有抗真菌特性。

由于缺乏研究调查脂肪对人类肠道真菌群落的影响，这些饮食成分对肠道真菌群落的影响仍然不清楚。然而，在一项小鼠研究中，与喂食标准食物的小鼠相比，喂食高脂肪饮食的小鼠几种真菌类群有所增加，包括Alternaria, Saccharomyces, Septoriella和Tilletiopsis。

动物模型中饮食调节对肠道菌群的影响

Buttar J,et al.Gut Microbes.2024

虽然膳食脂肪对能量代谢至关重要，但它们对肠道真菌群落的影响还不太清楚。未来的研究还需要深入研究膳食脂肪在塑造肠道真菌群落中的作用。

▸ 饮食习惯和模式的影响

已经发现某些饮食习惯和模式显著影响肠道真菌群落的组成。城市化和饮食习惯的变化会导致中国不同地区人群真菌组成的差异。

这项研究确定了食用酪乳和蓝莓茶与Tetrapissipora blattae、Sugiyamaella lignohabitans、Kazachstania naganishii等的存在之间的相关性。

此外，红茶和猪肉的消费与镰刀真菌属(Fusarium spp.)的四个物种的组成有关。

在另一项研究中，发现杏仁和开心果的摄入与念珠菌和青霉菌属呈负相关。此外，对动物性饮食和植物性饮食进行了比较分析，结果显示动物性饮食组中Neosartorya fischeri（一种源自青霉属的真菌）的丰度更高。

• 素食者体内易出现食源性真菌

研究表明，超过60%的素食者粪便样本中存在食源性真菌，如青霉菌和曲霉菌，以及潜在的致病真菌，如镰刀菌和马拉色菌，但这些真菌类群在食用西方饮食的个体中很少发现。小鼠研究进一步支持饮食调节对真菌群落特征的影响。与标准食物相比，喂食加工饮食的小鼠的总体真菌多样性降低。

• 酵母菌可能随饮食来源进入体内

另一个值得注意的方面是我们的食品中普遍存在常见的肠道真菌，例如酿酒酵母(S.cerevisiae)和汉斯德巴氏酵母菌(Debaryomyces Hansenii)。这些真菌常见于乳制品、面包、果皮(包括葡萄)、普洱茶和奶酪中，因此很难确定这些真菌物种是真的存在于肠道中，还是在自然界中更短暂。

研究发现，食用不含酿酒酵母的饮食导致酿酒酵母水平从基线时的86%大幅降低到无酿酒酵母饮食2天后ITS读数的 0.1%。这表明酿酒酵母的丰度高度依赖于这种真菌物种的饮食来源。

因此，探索特定真菌物种对疾病潜在影响的研究应考虑食物来源的真菌分类群的潜在短暂性。这种考虑很重要，因为它可能会影响这些物种在健康和疾病中的重要性。

• 利于真菌群落稳态和健康的饮食

最近的营养学研究利用Mycobiome 饮食来选择性地改变肠道中真菌的组成。Mycobiome 饮食的特点是消耗瘦肉或植物蛋白、单不饱和脂肪或多不饱和脂肪、富含纤维和抗性淀粉的食物，同时避免加工的高糖食物。

遵循Mycobiome饮食28天导致念珠菌的丰度下降了72.4%，尤其是白色念珠菌和热带念珠菌。此外，Mycobiome饮食增加了一些有益真菌物种的浓度，包括Pichia kluyveri和Galactomyces geotrichum。

这种饮食除了对肠道菌群的有益影响外，还使小肠细菌过度生长患者的细菌过度生长减少，并改善了所有参与者的疲劳、睡眠、腹胀、便秘和腹泻。

▸ 膳食成分的真菌发酵

尽管研究表明，真菌群落随着饮食而变化，但我们对饮食对这些微生物功能潜在影响的了解仍然有限。据了解，细菌和真菌群落都产生代谢物，这些代谢物不仅形成它们自己的群体，而且对其他群落成员和各种宿主细胞群体施加影响。

作为对高纤维饮食的响应，肠道细菌上调功能途径和酶，使纤维发酵产生短链脂肪酸，特别是丁酸。

真菌作为真核生物，表现出与细菌等原核生物不同的代谢特征。真菌具有发酵植物细胞壁的代谢途径和酶，一些真菌种类在食品工业中用于乙醇生产，并通过发酵果胶、纤维素和木质素等纤维产生乳酸和气体。

真菌在降解纤维素纤维方面优于细菌。真菌产生更多的甲烷、乙酸盐和甲酸盐，而细菌产生更多的丁酸盐和丙酸盐。

重要的是要考虑代谢物在调节肠道细菌和真菌之间的作用。代谢物，如胆汁酸，可以影响微生物的相互作用，因为真菌有能力通过胆汁酸的转化对细菌的生存力产生不利影响。

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小贴士

饮食对改变真菌群落组成的影响可能不直接归因于饮食成分对肠道真菌的影响。相反，这些影响可能是间接的，源于肠道细菌的调节，进而影响真菌的组成。

由于阐明饮食如何调节肠道真菌群落背后的机制的证据有限，有必要进行进一步的研究来辨别饮食对肠道真菌群落的直接和间接影响。

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结语

肠道微生物组是一个复杂而独特的实体，能对环境、饮食和疾病的变化做出反应。它充满了来自各个种群的微生物，通过复杂而动态的关系相互作用。虽然细菌是微生物组稳态中最重要的部分，但真菌在其中也起着不容忽视的作用，参与机会性病原体的调节和原本无法获得的营养物质的发酵。

菌群结构的改变与菌群失调有关，菌群失调是一种与包括炎症性肠病(IBD)在内的各种慢性疾病有关的发炎免疫状态。菌群概况因IBD表型和严重程度而异，菌群标志物有望作为疾病进展的指标。

还需研究饮食对非细菌微生物群的调节作用，以及参与真菌发酵和膳食成分利用的代谢途径和酶的机制。深入了解饮食如何影响肠道菌群的组成和功能至关重要。这些知识将帮助确定饮食疗法是否应该专门针对肠道真菌，从而可能减轻炎症并改善炎症性肠病患者的预后。

主要参考文献

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为什么蛋白质摄入足够，还会缺氨基酸？

谷禾健康

你可知道，为什么明明摄入了很多的蛋白质，仍然可能出现氨基酸缺乏的情况吗？谷禾今天就带你深入了解这一现象背后的各种奥秘和原因，帮助你更好地理解蛋白质的摄入与氨基酸利用关系。

造成这种情况的原因可以主要分为几个方面，我们将逐一详细讲述：

一、内源性氨基酸的产生不足。这些氨基酸是在体内合成的，主要通过蛋白质的分解与转化而来。然而，内源性氨基酸的生成受到多种因素的影响，比如身体的整体代谢状态、营养状况、肝脏的功能等。如果这些影响因素出现问题，就会导致体内内源性氨基酸的产生不足，从而影响整体的氨基酸平衡。特别值得注意的是，肠道菌群在这个过程中扮演着关键角色，它们不仅参与氨基酸的合成，还能影响宿主的代谢状态。如果肠道菌群失衡，可能会影响内源性氨基酸的产生效率。

二、外源性蛋白质的消化和吸收率不高。外源性蛋白质来自我们摄入的食物，经过消化过程转化为氨基酸。但这个过程的效率不总是很高，因素如食物的种类、加工方式、个人的消化功能等都会影响外源性蛋白质的消化和氨基酸的吸收。健康的肠道菌群能够提高蛋白质的消化效率，产生有益的代谢物，并维持肠道屏障功能，从而促进氨基酸的吸收，如果肠道菌群失衡，消化吸收不良，即使摄入了足够的蛋白质，身体也无法有效利用其中的氨基酸。

三、氨基酸的消耗过大，导致消耗量超过了摄入量。这就像一个游泳池，放水速度比注水速度快，那么即使持续地注入水，也很难增加池内的水量。而肠道菌群的代谢活动也会影响氨基酸的消耗速率，某些菌群可能会竞争利用宿主的氨基酸资源。

每个人对氨基酸的需求和消耗情况是不同的，这和个体的活动水平、身体状况以及生理需求都有很大关系，同时，每个人的肠道菌群组成都是独特的，这种个体差异会影响到氨基酸的代谢和利用效率。有些人可能会在日常生活中消耗掉大量氨基酸，导致最终的总量不足。因此，在摄入氨基酸时，需要综合考虑个体需求的差异，关注肠道健康状况，以确保氨基酸的充分吸收和利用，满足身体所需。

本文我们一起来了解一下，蛋白质在胃肠道内的消化过程，详细讨论影响氨基酸消化和吸收的关键因素，肠道菌群如何影响氨基酸的吸收，探讨根据不同人群的特点（如素食者、运动人群、孕妇等）来优化蛋白质的摄入策略，以及如何通过调节肠道菌群来提高氨基酸的利用效率，从而更好地把握蛋白质摄入与氨基酸利用的关系，制定有效的营养策略。

什么是氨基酸？与蛋白质之间的关系

▸ 氨基酸的定义

氨基酸(amino acid)是含有氨基和羧基的一类有机化合物，是促进人体生长，维持身体正常代谢，影响生命活动的重要物质，也是合成机体所需抗体、激素、酶类的原料。

如果氨基酸代谢异常，可能导致生长发育、全身稳态受损，甚至死亡。总的来说，氨基酸作为生命体的最基本组成单位，在人体扮演着重要角色。

▸ 氨基酸与蛋白质的关系

蛋白质我们都知道，人体必需的营养素之一。它是有机大分子，是构成细胞的基本有机物，是生命活动的主要承担者。可以这么说，没有蛋白质就没有生命。

而氨基酸是蛋白质的基本组成单位。蛋白质和氨基酸之间的关系是：氨基酸通过脱水缩合形成肽键，进而连接形成肽链，肽链折叠盘旋形成具有空间结构的蛋白质。

图源：National Human Genome Research Institute

氨基酸的种类、数目、排列方式、多肽链的盘曲、折叠方式及其空间结构的不同导致了蛋白质结构的多样性，其结构的多样性导致了功能的多样性。

通俗地讲：氨基酸是构成蛋白质的小分子“积木”。想象一下，蛋白质就像一串珠子项链，而每颗珠子就是一个氨基酸。它们通过不同的组合和排列形成各种蛋白质。

人体的内源性氨基酸

通常，我们体内的氨基酸以游离氨基酸总量计算，包括两部分，一是内源氨基酸，即体内组织蛋白降解产生或自身合成的非必需氨基酸；二是外源氨基酸，即食物蛋白质经消化吸收而来。两者共同分布于身体各处，参与代谢，总称为氨基酸代谢库。

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内源性氨基酸的合成

◆ 大多数非必需氨基酸可通过转氨基作用合成

转氨基作用指的是一种α-氨基酸的α-氨基转移到一种α-酮酸上的过程，可以看成是氨基酸的氨基与α-酮酸的酮基进行了交换。生成相应的α-氨基酸；而原来的α-氨基酸则转变为相应的α-酮酸。

例如，天冬氨酸是三羧酸循环中间产物草酰乙酸经转氨作用得到，谷氨酸是三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸经转氨作用得到，丙氨酸是糖酵解生成的丙酮酸经转氨作用得到。

一般有以下几类:

1) 谷氨酸族:以a-酮戊二酸为起始物，可合成Glu，GIn，Pro，Arg(称为谷氨酸族)；

2) 天冬氨酸族:以草酰乙酸为起始物，可合成Asp，Asn，Met，Thr，Lys，le(称为天冬氨酸族)；

3)丙氨酸族:以丙酮酸为起始物，可合成Ala，Val，Leu(称为丙氨酸族)；

4)丝氨酸族:以甘油酸-3-磷酸为起始物，可合成Ser，Gly，Cys(丝氨酸族)；

5)芳香族氨基酸:以赤藓糖-4-磷酸、磷酸烯醇式丙酮酸为起始物，可合成芳香族氨基酸(Phe，Tyr，Trp)；

6)组氨酸(His)：由核糖-5-磷酸衍生，核糖-5-磷酸通过磷酸戊糖途径产生。

◆ 通过必需氨基酸转化

从上述合成的过程可以发现，氨基酸的种类发生了改变，数量并没有发生改变。那么，有没有不是通过转氨基途径合成氨基酸呢？答案肯定是有的，如下所示是半胱氨酸的合成示意图：

半胱氨酸在体内可以由甲硫氨酸转化而成，而这一过程必须有维生素B₆参与。

必需氨基酸还可以通过苯丙氨酸羟化酶催化合成非必需氨基酸酪氨酸，如果缺少这种酶，转化过程很难进行，苯丙氨酸就会转化为苯丙酮酸，这就是苯丙酮尿症的原因。

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影响内源性氨基酸合成的因素

▸ 营养因素

•必需氨基酸的充足供应

虽然非必需氨基酸可以在体内合成，但合成过程中往往需要以必需氨基酸为前体或底物。如果必需氨基酸缺乏，可能会影响非必需氨基酸的合成途径，导致非必需氨基酸合成减少。

例如，当饮食中缺乏蛋氨酸时，可能会影响半胱氨酸的合成，因为半胱氨酸可以由蛋氨酸转化而来。

•能量供应

非必需氨基酸的合成需要消耗能量，因此充足的能量供应对于非必需氨基酸的合成至关重要。如果能量摄入不足，身体会优先利用能量来维持生命活动的基本需求，从而可能减少非必需氨基酸的合成。

在饥饿或能量摄入不足的情况下，身体会分解蛋白质来提供能量，这会导致非必需氨基酸的合成减少。

•维生素和矿物质的供应

某些维生素和矿物质是参与非必需氨基酸合成的酶的辅助因子或激活剂。例如，维生素B₆是参与氨基酸代谢的多种酶的辅酶，缺乏维生素B₆可能会导致谷氨酸合成谷氨酰胺的过程受阻。锌、镁等矿物质也可能参与某些氨基酸合成酶的活性调节。

▸ 生理因素

•年龄和生长发育阶段

不同年龄和生长发育阶段的人对非必需氨基酸的合成能力可能不同。婴幼儿和青少年时期，身体生长发育迅速，对蛋白质和氨基酸的需求较大，非必需氨基酸的合成能力也相对较强。

随着年龄的增长，身体的代谢功能逐渐下降，非必需氨基酸的合成能力可能会减弱。因此老年人可能需要更多的优质蛋白质补充来满足身体对氨基酸的需求。

•健康状况和疾病状态

某些疾病可能会影响非必需氨基酸的合成。例如，肝脏疾病可能会影响氨基酸的代谢和转化，导致非必需氨基酸的合成减少。肾脏疾病可能会影响氨基酸的排泄和重吸收，从而影响体内氨基酸的平衡。

此外，一些慢性疾病如糖尿病、癌症等也可能影响非必需氨基酸的合成，因为这些疾病会导致身体的代谢紊乱和营养消耗增加。

•激素水平

激素可以调节身体的代谢过程，包括氨基酸的合成和分解。例如，生长激素可以促进蛋白质的合成和细胞的生长，从而可能增加非必需氨基酸的合成。胰岛素可以促进葡萄糖的摄取和利用，同时也可以促进氨基酸的摄取和蛋白质的合成，可能对非必需氨基酸的合成有一定的促进作用。

相反，一些应激激素如皮质醇可能会促进蛋白质的分解，从而可能减少非必需氨基酸的合成。

▸ 环境因素

•饮食结构和饮食习惯

长期的不良饮食结构和饮食习惯可能会影响非必需氨基酸的合成。例如，高糖、高脂肪、低蛋白的饮食可能会导致蛋白质摄入不足，从而影响非必需氨基酸的合成。过度饮酒、吸烟等不良习惯也可能对身体的代谢功能产生不良影响，从而影响非必需氨基酸的合成。

此外，一些特殊的饮食限制，如素食主义、低蛋白饮食等，需要更加关注非必需氨基酸的合成问题，以确保身体的正常代谢需求。

•运动和体力活动

适度的运动和体力活动可以促进身体的代谢功能，运动可以增加肌肉的蛋白质合成，从而可能增加对非必需氨基酸的需求和合成。

然而，过度的运动和体力活动可能会导致蛋白质分解增加，从而影响非必需氨基酸的合成。此外，运动过程中如果没有及时补充足够的营养物质，也会影响非必需氨基酸的合成。

•环境压力和应激

长期处于高压力、高应激的环境中，会影响身体的代谢功能，从而影响非必需氨基酸的合成。在应对环境压力和应激时，身体会优先利用能量和营养物质来维持生命活动的基本需求，从而可能减少非必需氨基酸的合成。

当这些因素受到影响时，会导致内源性氨基酸的产生不足。这种不足会进一步影响人体内氨基酸的整体水平，使得总氨基酸的水平较低。

外源性膳食氨基酸

还有一些氨基酸人体不能合成或合成速度远不能适应人体需要，必须通过食物中的蛋白质补充，也称为必需氨基酸。

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蛋白质和多肽在肠道内的消化

以前，蛋白质消化和氨基酸吸收被认为是截然不同的独立过程；现在人们认识到，蛋白质分解成更小的单位，随后被肠细胞吸收，并将氨基酸释放到门静脉血液中，这是一个高度组织和紧密结合的过程。

消化涉及食物基质、自身物理过程和哺乳动物及细菌酶的化学过程之间的多种相互作用，所有这些都发生在胃肠道的复杂环境中。

•大分子蛋白质先被胃蛋白酶水解成多肽

摄入的食物在口腔中经过咀嚼发生物理分解，食物与唾液等液体混合，产生可被吞咽进入胃部的食物丸。胃蛋白酶在不同的裂解点水解蛋白质，形成更小的多肽，胃酸使蛋白质变性并部分展开，帮助胃蛋白酶更好地进入它们的键。

随后，剩余的蛋白胨和多肽被转移到小肠中，在小肠中胰腺产生和分泌多种蛋白酶和肽酶，如肠黏膜的胰蛋白酶、羧肽酶。上皮细胞的刷状缘膜结合酶包括许多氨基肽酶和一种羧肽酶，并作用于胰腺消化后留下的任何寡肽。

•多肽再被切割成各个氨基酸

胰腺蛋白酶将多肽切割成寡肽和氨基酸。胃蛋白酶、胰蛋白酶、凝乳胰蛋白酶和弹性酶都属于内肽酶，它们攻击某些内部键，产生大的多肽。

注：胃蛋白酶在芳香氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸旁切割消化键，而胰蛋白酶在碱性氨基酸精氨酸和赖氨酸旁切割键。

在这些内肽酶作用后剩余的寡肽受到外肽酶的攻击，如羧基肽酶A和B，它们每次从多肽或蛋白质的羧基或氨基端切割一个氨基酸。

羧基肽酶从肽链的羧基端切除氨基酸，羧基肽酶A优先释放缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和丙氨酸，羧基肽酶B优先释放碱性氨基酸如精氨酸和赖氨酸。

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氨基酸的吸收

蛋白质消化的产物，主要是游离氨基酸、二肽和三肽，通过几种运输机制从小肠腔吸收。

肽和氨基酸通过不同的转运体被小肠肠细胞吸收。空肠近端是肽和氨基酸吸收的主要部位，但小肠的其他部位也具有显著的运输能力。

短肽(二肽和三肽)通过肠细胞顶膜中的H⁺依赖性肽转运体(如PepT1)转运进入肠细胞，并在上皮细胞中进一步水解为氨基酸。

•不同的氨基酸有特定的转运系统

游离氨基酸(FAAs)被碱性、阳离子、中性氨基酸以及亮氨酸和甘氨酸转运体以梯度依赖的方式通过肠上皮细胞的刷状边界膜吸收。有许多刷状边缘(顶端膜)和基底侧膜转运系统，特定于特定的氨基酸或氨基酸群。

例如，浓缩氨基酸转运蛋白在顶膜上表达，用于吸收中性氨基酸(B0AT1，广义中性氨基酸转运蛋白 1，SLC6A19)、阳离子氨基酸(囊胚中性和阳离子氨基酸转运蛋白，SLC7A9)、甘氨酸和脯氨酸 (PAT1，质子氨基酸转运蛋白1，SLC36A1;SIT，系统亚氨基转运蛋白，SLC6A20) ，阴离子氨基酸(兴奋性氨基酸转运蛋白3（EAAT3），SLC1A1)和β-氨基酸(PAT1，SLC36A1，TauT，牛磺酸转运蛋白，SLC6A6)。

doi: 10.1093/jn/nxab342.

•小肠可以适应性地上调氨基酸吸收能力

人体从膳食蛋白质中获得氨基酸的净正流量是至关重要的，因此小肠具有适应性地上调其氨基酸吸收的能力。个体的膳食蛋白质摄入量和生理状态(影响氨基酸需求)都可能随着时间的推移而改变，氨基酸吸收机制可以在组织和细胞水平上进行相应的调整。例如转运蛋白上调和粘膜增生的共同作用可导致氨基酸吸收能力比禁食状态增加数倍。

继基底外侧膜转运到间质液后，氨基酸通过绒毛毛细血管进入门静脉。门静脉直接供应肝脏，在那里氨基酸可以进一步代谢或运输到其他器官和组织。

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影响膳食氨基酸消化和吸收的因素

虽然膳食蛋白质通常在胃肠道内被消化，但它们并不一定被完全消化和吸收。此外，不同的氨基酸从蛋白质中释放出来，并在不同程度上被肠道吸收。因此，有必要了解膳食蛋白质和氨基酸的消化和吸收率。影响膳食氨基酸消化和吸收的因素主要有以下几个方面：

▸ 食物因素

•蛋白质的来源和性质

不同来源的蛋白质其氨基酸组成和结构不同，消化和吸收的难易程度也有所差异。例如，动物蛋白(如肉类、蛋类、奶类)通常含有较高比例的优质蛋白质，其氨基酸组成与人体需求较为接近，且消化率较高。

蛋白质的消化是一个有效的过程，从鸡蛋中粗蛋白的97%消化率到谷物中的≥70%不等。

蛋白质的结构也会影响消化。例如，胶原蛋白等结构紧密的蛋白质较难被消化酶分解，而球状蛋白等结构较为松散的蛋白质则相对容易消化。研究表明，与酪蛋白相比，乳清蛋白的消化和吸收速度更快。

•食物的加工和烹饪方式

适当的加工和烹饪可以提高蛋白质的消化率。例如，加热可以使蛋白质变性，使其结构变得松散，更容易被消化酶作用。此外，研磨、破碎等加工方式可以增加蛋白质与消化酶的接触面积，促进消化。

然而，过度加工和烹饪可能会破坏蛋白质的结构和营养成分，降低其消化率。例如，高温油炸、长时间炖煮等可能会导致蛋白质发生美拉德反应，产生难以消化的化合物，同时也会破坏一些必需氨基酸。当被吸收时，通常不被利用，而是被分解并随尿液排出。

•抗营养因子

抗营养因子是一类能够干扰人体对营养素的吸收和利用的物质。食品中的胰蛋白酶抑制剂、单宁和植酸盐等化合物会显著降低蛋白质和氨基酸的消化率。此外，还可能会与蛋白质结合，形成难以消化的复合物，影响蛋白质的消化和吸收。

▸ 消化系统因素

•消化酶的分泌和活性

胃液中的胃蛋白酶、胰液中的胰蛋白酶、糜蛋白酶等消化酶在蛋白质的消化过程中起着关键作用。消化酶的分泌量和活性受到多种因素的影响，如年龄、健康状况、饮食等。老年人的消化酶分泌量可能会减少，导致蛋白质消化能力下降。某些疾病(如胰腺疾病、胃肠道疾病)也会影响消化酶的分泌和活性。

此外，消化酶的活性还受到pH值、温度等环境因素的影响。例如，胃蛋白酶在酸性环境下活性较高，而胰蛋白酶等则在碱性环境下活性较高。

•胃肠道的生理状态

胃肠道的蠕动、分泌、吸收等生理功能对氨基酸的消化和吸收至关重要。胃肠道蠕动过慢会导致食物在胃肠道内停留时间过长，影响消化和吸收；而蠕动过快则可能使食物来不及充分消化就被排出体外。

胃肠道的分泌功能也会影响消化。例如，胃液、胰液、胆汁等消化液的分泌不足会影响蛋白质的消化。此外，胃肠道的吸收面积和功能也会影响氨基酸的吸收。例如，小肠黏膜的损伤会导致吸收面积减少或吸收功能障碍。

▸ 个体因素

•年龄

婴幼儿的消化系统尚未发育完全，消化酶的分泌和活性较低，胃肠道的吸收能力也较弱。随着年龄的增长，消化系统的功能逐渐成熟，但老年人的消化和吸收功能又会逐渐下降。

不同年龄段的人对蛋白质的需求和消化吸收能力不同，因此在饮食中应根据年龄特点选择合适的蛋白质来源和摄入量。

•健康状况

一些疾病会影响蛋白质的消化和吸收。例如，胃肠道疾病(如胃炎、胃溃疡、肠炎等)、肝脏疾病、肾脏疾病等都可能会影响消化酶的分泌、胃肠道的蠕动和吸收功能。此外，一些慢性疾病(如糖尿病、心血管疾病等)也可能通过影响代谢和营养状态间接影响蛋白质的消化和吸收。

营养不良、消瘦、肥胖等也可能影响蛋白质的消化和吸收。营养不良可能导致消化酶的合成减少、胃肠道黏膜萎缩等，从而影响消化和吸收功能；而肥胖可能会引起胃肠道激素分泌异常、肠道菌群失调，也会影响蛋白质的消化和吸收。

•遗传因素

个体的遗传差异可能会影响蛋白质的消化和吸收。例如，某些人可能存在特定的基因突变，导致消化酶的活性或结构异常，从而影响蛋白质的消化。此外，遗传因素还可能影响胃肠道的生理功能、肠道菌群的组成等，进而影响蛋白质的消化和吸收。

▸ 其他因素

•饮食中的其他成分

饮食中过多的膳食纤维、脂肪等成分可能会影响蛋白质的消化和吸收。膳食纤维可以促进肠道蠕动，但过多的膳食纤维可能会吸附蛋白质和消化酶，影响蛋白质的消化。脂肪可以延缓胃排空，使蛋白质在胃中停留时间延长，有利于胃蛋白酶的作用，但过多的脂肪可能会引起消化不良。

•药物和补充剂

某些药物会影响蛋白质的消化和吸收。例如，抗生素可能会破坏肠道菌群，影响消化酶的合成和活性；抗酸药会改变胃肠道的pH值，影响消化酶的活性。一些补充剂，如蛋白粉、氨基酸补充剂等，如果使用不当也可能会影响蛋白质的消化和吸收。

在使用药物和补充剂时，应注意其对蛋白质消化和吸收的影响，并在医生或营养师的指导下合理使用。

•肠道菌群

肠道微生物群在氨基酸的调节、消化和吸收过程中发挥着至关重要的作用，它们通过多种方式来影响氨基酸的利用效率。在下一章节中，我们将详细探讨肠道微生物群如何在氨基酸的消化、吸收及利用中发挥作用，并分析其对整体健康的影响。

肠道菌群对氨基酸的各种影响

氨基酸对各种生物活性化合物的合成至关重要，这些化合物在信号通路和代谢中发挥关键的调节作用。肠道微生物群在促进氨基酸调节以及氨基酸消化和吸收过程中起着不可缺少的作用。

doi: 10.2174/1389203719666180514145437.

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参与氨基酸代谢和吸收

过去对肠道微生物群和氨基酸相互作用的研究表明，许多肠道细菌参与了胃肠道中蛋白质的消化和氨基酸的吸收。

•一些肠道细菌能够产生肽酶，用于降解蛋白质

蛋白质的转换主要发生在肠道中，结肠细菌降解内源性或外源性蛋白质的效率较高。拟杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)在蛋白质水解过程中发挥着重要作用。

其中一些细菌可以直接代谢氨基酸，并具有分泌各种蛋白酶和肽酶的能力。发酵过程中，复杂蛋白质首先被各种细菌肽酶、蛋白酶和内肽酶切割，释放出游离氨基酸和短肽。然后对氨基酸和短肽进行发酵。产生支链脂肪酸(2-甲基丁酸酯、异丁酸酯、异戊酸酯)、有机酸、气体(H₂和CO₂)以及微量酚、胺、吲哚和氨。

肠道内的梭菌属细菌(赖氨酸或脯氨酸利用的基础细菌)是氨基酸发酵的关键驱动因素，而消化链球菌属细菌是谷氨酸或色氨酸利用的关键驱动因素。

Yadav M,et al.Arch Microbiol.2018

其他例如瘤胃细菌，Selenomonas ruminantium, Megasphaera elsdenii, Prevotella ruminicola, Misuokella multiacidas, Butyrivibrio fibrisolvens, Streptococcus bovis等含有极为活跃的二肽基肽酶和二肽酶。

•代谢氨基酸的基因广泛分布于人类肠道细菌

研究了来自不同系统发育群体的肠道细菌中相关代谢酶及其同源物的分布情况。对代表10个门的380种肠道细菌的基因组做了blast比对。

结果表明，大多数这些酶广泛分布在肠道细菌中，但有些酶表现出不同的分布模式。例如，L-天冬酰胺酶在拟杆菌门(Bacteroidetes)和假单胞菌门(Proteobacteria)中普遍存在，而芳香族氨基酸转氨酶和精氨酸脱亚胺酶主要存在于厚壁菌门(Firmicutes)和放线菌门(Actinomycetota)中。

支链氨基酸转氨酶仅在拟杆菌门和厚壁菌门中观察到，而前消旋酶主要在厚壁菌门中普遍存在。此外，大多数拟杆菌表现出快速消耗天冬酰胺(Asn)的能力，而L-脯氨酸降解菌仅在属于厚壁菌门的毛螺菌科和梭菌科中发现。

这些结果表明，氨基酸代谢基因广泛分布在人类肠道微生物中，并编码消化代谢蛋白质氨基酸的关键酶。

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从头合成氨基酸

肠道菌群除了参与蛋白质的降解外，还可以合成氨基酸，包括从头合成。

体外研究表明，瘤胃中的细菌种类可以在不同的肽浓度下合成氨基酸。包括Streptococcus bovis，Selenomonas ruminantium， Prevotella bryantii。

doi: 10.2174/1389203721666200212095503.

此外，体内研究还表明，微生物衍生的赖氨酸(一种必需氨基酸)被吸收并并入宿主蛋白质。在无菌和常规化大鼠体内，将15NH4CL中的15N并入赖氨酸的比较表明，检测到的所有15N赖氨酸均来自微生物来源。在后续研究中，这些研究人员确定约75%的微生物15N标记的赖氨酸被小肠吸收。

对18岁以上的人样本进行了检查，这些人被提供了氮充足的饮食，并发现微生物衍生的赖氨酸和苏氨酸对游离血浆赖氨酸和苏氨酸库有显著贡献。此外，有报告说，大肠中微生物群的富集是通过与必需氨基酸(EAA)生物合成相关的基因进行的，该生物合成基于人血浆池产生的前体。

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对氨基酸吸收的影响

肠道微生物群还可以通过以下几种方式影响氨基酸的吸收。

▸ 调节肠道环境影响氨基酸吸收

•改变肠道pH值

肠道菌群的代谢活动可以改变肠道的pH值。不同的氨基酸在不同的pH值下具有不同的离子化状态，从而影响其吸收。例如，在酸性环境下，一些氨基酸更容易以阳离子形式存在，而在碱性环境下则更容易以阴离子形式存在。

某些肠道菌群如乳酸菌可以产生乳酸，降低肠道pH值，使一些氨基酸更容易被吸收。而另一些细菌如大肠杆菌等则可以产生碱性物质，升高肠道pH值，可能会影响某些氨基酸的吸收。

•影响肠道通透性

肠道菌群可以通过调节肠道上皮细胞之间的紧密连接来影响肠道通透性。正常情况下，肠道上皮细胞之间的紧密连接可以阻止大分子物质和有害物质进入体内，但也会限制一些氨基酸的吸收。

一些有益的肠道菌群如双歧杆菌可以增强肠道上皮细胞之间的紧密连接，维持肠道屏障功能，防止有害物质进入体内，同时也可以促进一些氨基酸的选择性吸收。而一些有害的致病菌则可能破坏肠道上皮细胞之间的紧密连接，增加肠道通透性，导致氨基酸吸收紊乱和肠道炎症。

▸ 与宿主相互作用影响氨基酸吸收

•竞争吸收位点

肠道菌群和宿主细胞可能会竞争氨基酸的吸收位点。一些肠道细菌可以表达与宿主细胞相似的氨基酸转运蛋白，从而与宿主竞争氨基酸的吸收。

例如，某些大肠杆菌可以表达与人体小肠上皮细胞相似的赖氨酸转运蛋白，从而竞争赖氨酸的吸收。这种竞争会导致宿主明明摄入了较多的蛋白质，但实际对氨基酸的吸收量却不多。

•调节宿主基因表达

肠道菌群可以通过产生代谢产物、分泌信号分子等方式调节宿主基因的表达，从而影响氨基酸的吸收。

例如，一些短链脂肪酸如丁酸可以作为信号分子，调节肠道上皮细胞中氨基酸转运蛋白的表达。此外，肠道菌群还可以通过调节肠道免疫系统、内分泌系统等间接影响氨基酸的吸收。

4
补充益生菌增加了植物蛋白的吸收

该实验研究了益生菌补充剂对植物蛋白(如豌豆蛋白)中氨基酸吸收的影响。

研究发现，副干酪乳杆菌LP-DG®(每天50亿 CFU)给药显著增加了摄入豌豆蛋白后蛋氨酸(+20.0%)、组氨酸(+40.4%)、缬氨酸(+21.5%)、亮氨酸(+23.3%)、异亮氨酸(+26.0%)、酪氨酸(+16.0%)、总支链氨基酸(+22.8%)和总必需氨基酸(+16.0%)的含量。

而副干酪乳杆菌 LPC-S01(每天50亿 CFU)给药显著增加了蛋氨酸(+16.3%)、组氨酸(+49.2%)、缬氨酸(+24.7%)、亮氨酸(+25.2%)、异亮氨酸(+26.1%)、酪氨酸(+11.6%)、总支链氨基酸(+26.8%)和总必需氨基酸(+15.6%)最大浓度。

这项研究表明，通过补充益生菌可能是一种重要的营养策略，可以改善餐后血液氨基酸的变化，并克服植物蛋白的组成缺陷。益生菌可以通过优化肠道菌群结构，提高植物蛋白的消化吸收率。

人体氨基酸的消耗

氨基酸在人体营养和生理活动中至关重要，人们对蛋白质的需求实际上是对氨基酸的需求。我们每天从食物中摄取蛋白质，正是为了满足这些生理活动所必需的氨基酸。那么氨基酸被人体吸收后主要有哪些去处呢？让我们继续来看。

1
氨基酸吸收后的利用

人体的游离氨基酸主要有三条去路：

一是合成人体所需的多肽和蛋白质，多肽和蛋白质是机体生命活动的执行者。蛋白质合成过程较复杂，需根据特定基因上携带的遗传信息，经复制、转录、翻译等一系列过程，以各种氨基酸为原料装配成人体蛋白质。

二是经脱氨、脱羧等分解代谢途经生成氨、α-酮酸和胺类、CO₂。其中，生成的α-酮酸可进一步代谢，经氨基化作用生成非必需氨基酸供机体利用。或氧化供能(当非蛋白质能量来源不足时，氨基酸可能被用于能量代谢，以满足能量需求)。氨基酸脱氨作用产生的游离氨，在正常情况下，主要在肝脏中合成尿素，随尿排出体外，少部分氨在肾脏中以铵盐形式由尿排出。

三是转变成其它含氮化合物，比如经一系列酶催化转变成嘌呤、嘧啶、肌酸等(赖氨酸合成肉碱，精氨酸合成肌酐，蛋氨酸作为甲基供体)。

!

注意

一些氨基酸代谢产生出具有特殊重要生理功能的小分子化合物，比如：谷氨酸脱氨分解生成γ-氨基丁酸(GABA)，GABA是抑制性神经递质，可抑制中枢神经；组氨酸脱羧分解产生组胺，组胺是一种强烈的血管扩张剂，引起平滑肌收缩，并增加毛细血管通透性；色氨酸脱羧分解产生5-羟色胺(又叫血清素)，也是一种抑制性神经递质，直接影响神经传导。

•不是所有氨基酸都能被吸收利用

人体内的氨基酸除了被利用外，也会有部分无意流失。每天摄入大量的蛋白质进入胃肠道；虽然其中一些物质被消化和吸收，但相当数量的氨基酸在胃肠道中分解代谢或被纳入微生物蛋白质，这些蛋白质与一些未消化的蛋白质一起在粪便中从体内流失。

2
氨基酸的重吸收

生物体氨基酸稳态的一个重要因素是发生在肾皮层的肾小球滤过/肾小管重吸收机制。

每天都会不可避免地流失一些氨基酸，如尿素、肌酐和氨。当蛋白质成分增加超过必需替代或氨基酸用于糖异生时，尿素的量会增加。

•肾小管重吸收受损会导致氨基酸的流失增加

肾小管重吸收是氨基酸循环的一部分。它由于肠道中发现的几乎相同的一组转运蛋白介导，当肾小管重吸收受损时，可能导致氨基酸流失增加，即使摄入了较多的蛋白质，氨基酸的总含量仍缺乏。

3
不同人群氨基酸需求不同

多年来，人们进行了大量的工作来确定人类对膳食氨基酸的需求。粮农组织、世卫组织和联合国建议，每公斤体重0.83克优质蛋白质是每日膳食蛋白质的“安全”摄入量，即体重70公斤的参考男性每天摄入58克蛋白质，体重57公斤的参考女性每天摄入47克蛋白质。

但越来越多的研究和谷禾数据表明，由于个体消化吸收差异以及不同食物和饮食习惯的代谢影响，每个人对蛋白质的需求量各不相同。

•不同人群对氨基酸的需求和利用都不同

每个人的不同状态对蛋白质的需求量也都不同：在成长中的儿童中，需要氨基酸来维持体内蛋白质和生成新的组织，而在成人中，需要氨基酸来补充体内丢失的氨基酸。对于孕妇和哺乳期妇女来说，还需要额外的氨基酸来促进胎儿的生长和产奶量。健身人群则需要大量的蛋白质来合成肌肉。

因此，成人所需的膳食氨基酸不是固定值，每日最佳摄入量取决于你的身高体重、健康状况、目标、身体活动水平。

•消化率较低的人群需要摄入更多的蛋白质

素食主义者对蛋白质的需求较高，因为植物蛋白在生物利用度上通常不如动物蛋白。植物蛋白消化率为60-80%，而动物蛋白消化率超过90%。

此外一些植物含有抑制蛋白质消化和吸收的抗营养因子，如胰蛋白酶抑制剂、凝集素、植酸盐和单宁、硫苷，会导致素食主义者的蛋白质消化和吸收率偏低。而消化率较低的人群需要摄入更多的蛋白质，以确保满足身体的营养需求。

•注意摄入蛋白的氨基酸构成

另外，一些蛋白质也含有限制性氨基酸，限制性氨基酸是指食物所含必需氨基酸的量与人体所需的蛋白质必需氨基酸的量相比，比值偏低的氨基酸。

一种食物里特别缺少某一种氨基酸，即使其它的氨基酸含量很高，因为这个氨基酸导致它的各个氨基酸比例不平衡。人体对这种食物的吸收依然不理想。多样性饮食结合不同的膳食蛋白可以帮助弥补它们各自的不足。

比如说，赖氨酸是最常见的限制性氨基酸，特别是在谷类中，如小麦和水稻。坚果往往也含有赖氨酸作为限制性氨基酸。另一方面，豆类含有足够的赖氨酸，可以弥补，但缺乏硫氨基酸，如蛋氨酸和半胱氨酸。

结语

通过整合微生物组学、宏基因组学、代谢组学和蛋白质组学数据，我们可以构建更完整的个体营养代谢图谱，有望建立更精确的营养-微生物-代谢互作网络模型，为精准营养干预提供依据。

益生菌在提高氨基酸吸收率方面的应用潜力。新型益生菌的筛选和开发将更加注重其对氨基酸代谢的调节作用，有望开发出更有针对性地提高氨基酸的生物利用度的微生态制剂。

随着精准医疗的发展，个性化的氨基酸需求评估和补充策略将成为研究热点，这需要我们更深入地了解个体差异对氨基酸代谢的影响。基于机器学习的预测模型将帮助我们更准确地评估个体的氨基酸需求，这需要综合考虑肠道菌群特征、代谢指标和临床表型等多维度数据。通过这些数据的综合分析，我们可以构建出更加个性化的营养干预方案，优化个体健康和疾病预防。

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你是哪种疲劳？慢性疲劳的原因及干预措施

谷禾健康

在这个快节奏的现代社会中，”疲劳”似乎已经成为了我们生活中挥之不去的常客，尤其是在后疫情时代，它更是频繁地困扰着我们的日常生活。

你是否有过这样的经历：

• 明明什么都没干却觉得很累
• 周末补觉很多，周一依然昏昏欲睡
• 注意力不容易集中
• 肌肉莫名其妙地酸痛
• 做事情总是提不起劲，拖延
• 运动几分钟就想放弃
• …

疲劳是一种正常的生理反应，就像手机电量不足需要充电一样。一般疲劳的发生，主要有两方面:

身体方面：就比如说跑步后肌肉酸痛，主要是因为能量消耗过多，乳酸等代谢物累积，以及肌肉微损伤等原因造成的。

大脑方面：就像电脑运行太多程序会变卡一样，主要是因为大脑神经递质失衡，比如5-羟色胺增多，多巴胺减少等。

但是，当疲劳持续很长时间，并且休息后也无法缓解时，这可能预示着更深层次的健康问题。

慢性疲劳综合征很复杂，就像一台精密仪器出了故障，涉及多个系统：免疫系统失调、神经系统异常、能量代谢紊乱、内分泌系统紊乱、肠道微生物失衡等。疲劳也是癌症、甲状腺功能减退等疾病的常见症状，此外，疲劳还会导致焦虑和抑郁，神经系统疾病的发作。

最新研究发现，肠道微生物群在疲劳和慢性疲劳综合征中扮演着重要角色，肠道微生物群可以帮助产生重要的神经递质，维持肠道屏障完整性，防止炎症物质进入血液。在慢性疲劳综合征患者中，研究发现产丁酸盐菌明显减少，这可能与症状严重程度相关。

本文我们主要探讨各种常见疾病相关疲劳的症状、发病机制及干预措施，包括营养干预、心理支持、饮食及生活方式调整等。长新冠和慢性疲劳综合征的疲劳症状管理是一个复杂的过程，需要多方面的干预策略。虽然目前尚无特效治疗，但综合管理策略可以显著改善患者的症状和生活质量。对症下药的同时，重视整体健康的提升，才能在这复杂的症状中找到一丝突破。

目录

01 关于疲劳

• 什么是疲劳？
• 不同类型的疲劳
• 如何区分正常疲劳与病理性疲劳？
• 疲劳的症状及原因

02 慢性疲劳的发病机制

• 能量代谢失衡
• 神经内分泌改变
• 免疫系统影响
• 氧化应激反应
• 肠道菌群失调

03 各种不同的疲劳

• 慢性疲劳综合征
• 长新冠疲劳
• 癌症相关疲劳
• 肾上腺疲劳/甲状腺疲劳
• 骨质疏松疲劳
• 酮症疲劳
• 更年期疲劳
• 术后疲劳
• 周一疲劳综合征

04 针对疲劳的菌群干预措施

01
关 于 疲 劳

▼
什么是疲劳？

疲劳是一种压倒性的疲倦感和精力耗尽感，在各种生理、病理和心理失衡的情况下出现。这种感觉通常无法通过休息或睡眠得到充分缓解，会严重影响个人的日常活动和生活质量。

意大利生理学家安杰洛·莫索(Angelo Mosso) 在一个多世纪前表示，“疲劳”一词至少指的是两种现象，“首先是肌肉力量的减少。第二个是疲劳作为一种感觉”。换句话说，有一个是可以测量的物理事实，而一个是心理事实。

注：肌肉力量的减少通常可以通过一系列客观测试来量化，例如运动后肌肉的力量测试和乳酸水平的检测。

“感觉衰减假说”认为疲劳发生在个体感知到完成任务所需的努力超过预期时。这种感觉输入主要来自收缩肌肉的本体感觉信号，正常情况下这些信号会被减弱，使得日常活动感觉轻松。然而，在疲劳状态下，这种减弱失效，导致日常活动感觉费力。这种假说解释了为什么疲劳患者在进行相同强度的活动时，会感到比正常人更费力。

在现代生理学中，疲劳的定义已经趋于复杂化，涵盖了生理、心理及情绪多个层面。

▼
不同类型的疲劳

简单可以分以下几大类：

生理性疲劳 (如运动疲劳)

生理性疲劳是由正常的生理活动引起的，如运动后的肌肉疲劳。这种疲劳通常是可预期的，并且可以通过适当的休息和恢复来缓解。例如，运动疲劳是一种典型的生理性疲劳，表现为运动后肌肉力量或功率输出的暂时性下降。

病理性疲劳 (如癌症相关疲劳、慢性疲劳综合征)

病理性疲劳与各种疾病或病理状态有关，如癌症相关疲劳、慢性疲劳综合征(ME/CFS)等。这种疲劳通常更为严重和持久，可能需要医疗干预。

心理性疲劳

心理性疲劳主要与心理因素有关，如长期压力、焦虑或抑郁等。这种疲劳可能表现为情绪低落、注意力不集中等症状，需要通过心理干预来缓解。

▼
疲劳的症状

疲劳的症状表现可以涉及身体、认知和情绪等多个方面:

身体症状：

• 肌肉无力、乏力：最常见的身体症状之一，患者可能全身无力，难以完成日常活动。
• 肌肉酸痛：特别是在运动后或长时间保持某种姿势后更为明显。
• 头痛：可能是轻微的钝痛或严重的偏头痛。
• 胃肠道不适：如恶心、腹痛或消化问题。
• 免疫功能下降：容易感冒或其他感染。

认知症状：

• 注意力下降：难以集中注意力或保持专注。
• 记忆力减退：短期记忆力下降，容易遗忘事情。
• 思维迟缓：反应速度变慢，处理信息能力下降。
• 决策困难：难以做出决定或解决问题。

情绪症状：

• 烦躁易怒：容易感到焦虑或情绪波动。
• 抑郁：长期疲劳可能导致抑郁情绪。
• 缺乏动力：对日常活动失去兴趣。
• 社交退缩：减少社交活动，倾向于独处。

睡眠障碍：

睡眠障碍是疲劳的一个重要症状，同时也可能是疲劳的原因之一。主要表现包括：

• 入睡困难：难以入睡或保持睡眠。
• 睡眠质量差：即使睡眠时间充足，醒来后仍感疲劳。
• 日间嗜睡：白天感到困倦，难以保持清醒。
• 睡眠节律紊乱：昼夜节律紊乱，难以建立正常的睡眠-觉醒周期。

虽然疲劳是一种常见的症状，但当疲劳变得持续且严重，并伴随着其他症状时，可能就不仅仅是简单的疲劳了，可能是一种复杂的长期疾病，与正常疲劳在定义、持续时间、症状和机制上有显著差异。

▼
如何区分正常疲劳与病理性疲劳？

正常疲劳：

• 有明确的诱因（如体力活动、精神紧张等）
• 休息后可以恢复
• 不影响日常生活功能
• 持续时间相对较短

病理性疲劳：

• 持续时间长（通常超过6个月）
• 休息后症状改善不明显
• 显著影响生活质量
• 可能伴有其他症状

在讨论了正常疲劳和病理性疲劳的区别之后，我们需要特别关注一种具代表性的病理性疲劳类型——慢性疲劳综合征（ME/CFS）。这种疾病不仅完整体现了病理性疲劳的各项特征，更因其独特的临床表现和严重的致残性，成为近年来医学界研究的重点。

慢性疲劳综合症

慢性疲劳综合征，也叫肌痛性脑脊髓炎，是一种严重的、多系统失能性疾病。它会导致至少持续六个月的极度疲劳。症状在身体或精神活动时加重，但休息后不会完全改善。

注：慢性疲劳综合征（CFS）和肌痛性脑脊髓炎（ME）是同种疾病，慢性疲劳综合征（CFS）强调了最主要的症状特征；肌痛性脑脊髓炎（ME）则更多地体现了疾病的神经系统病理特征，医学界现在倾向于使用合并的说法（ME/CFS），这样可以更全面地描述这种疾病的特点。

慢性疲劳综合征发病前，大多数患者都是能正常工作和成功的。许多患者初发为类似病毒感染性疾病，伴淋巴结肿大、极度疲劳、发热和上呼吸道症状。最初的综合征会消退，但似乎会引发长期的严重疲劳，这会干扰日常活动。

症状因人而异，症状的严重程度每天都会波动。除了疲劳，症状可能包括：

• 体力或脑力锻炼后极度疲惫
• 记忆或思维能力问题
• 从躺下或坐着到站立时头晕加重
• 肌肉或关节疼痛
• 睡眠质量差
• 一些患者会出现头痛、喉咙痛和颈部或腋窝淋巴结压痛
• 也可能对光线、声音、气味、食物和药物变得特别敏感

体格检查是正常的，没有肌无力、关节炎、神经系统受累或者脏器肿大等表现。但是一些患者存在低度发热、非渗出性咽炎和/或可触及而柔软的（非肿大）淋巴结。

慢性疲劳综合征并发症

慢性疲劳综合征的复杂和非特异性症状可能导致许多误诊，并伴有其他严重疾病，包括纤维肌痛、原发性睡眠障碍（睡眠呼吸暂停）、营养障碍（缺铁、肥胖）、肌肉骨骼疾病、焦虑/抑郁和胃肠道疾病（乳糜泻、肠易激综合征、炎症性肠病）。

在新冠开始后不久的研究表明，慢性疲劳综合征的症状与约87%的急性SARS-CoV-2感染恢复患者报告的症状相似，具体来说，长新冠患者出现了慢性疲劳综合征已知的29种症状中的25种。

其中最主要的症状包括：

• 日常活动能力下降
• 稍活动就感到特别累（”劳累后不适”）
• 严重到影响正常生活的疲劳感

doi.org/10.3390/nu16111545

慢性疲劳综合征发病率

美国疾病预防控制中心(CDC)的流行病学数据估计，美国有 0.84-250 万慢性疲劳综合征患者，其中约 25% 无法出门或卧床不起。慢性疲劳综合征的全球患病率在 0.4%~2.5% 之间。

慢性疲劳综合征的发病通常在20~40岁之间的成年人中。

女性患者比男性更为常见，比例大约为 3:1。有些研究显示比例可高达 6:1。

大多数慢性疲劳综合征病例被归类为长期病程，表现超过 3 年。

▼
疲劳的常见原因

■  生理因素

内分泌系统问题

• 甲状腺功能异常、肾上腺疲劳、荷尔蒙失调

营养代谢问题

• 营养素缺乏：如B族维生素、铁、锌等
• 能量代谢异常：ATP(能量)产生不足
• 代谢产物堆积：如乳酸等

免疫系统问题

• 慢性炎症、自身免疫疾病、过敏、感染后遗症

■  生活方式因素

睡眠问题

• 睡眠时间不足、睡眠质量差、生物钟紊乱

运动相关

• 运动不足导致体能下降、过度运动引起疲劳

饮食习惯

• 高糖高脂饮食
• 食物过敏或不耐受
• 进食不规律、水分摄入不足

■  心理因素

压力相关

• 工作、社交、生活压力；长期焦虑

情绪问题

• 抑郁、焦虑、情绪波动大

■ 环境因素

工作环境

• 高强度工作、不规律作息、长期加班

生活环境

• 空气质量差、噪音污染、温湿度不适

■ 病理因素

常见疾病

• 慢性疲劳综合征、癌症、心脏病、甲状腺疾病

感染

• 流感、肺结核或疟疾、新冠

其他疾病

• 贫血、糖尿病、多发性硬化、自身免疫疾病

疲劳往往是多种因素共同作用的结果，这些因素往往相互关联、相互影响，无论是生理、心理还是环境因素，都可能通过不同的途径和机制影响我们的身体，最终导致疲劳的产生。

要深入理解慢性、持久的疲劳这个复杂的生理现象，我们需要进一步探讨疲劳产生的具体机制，了解它是如何在分子、细胞和器官系统层面上发展的。

02
慢 性 疲 劳 的 发 病 机 制

以上我们已经知道疲劳有很多不同种类型，如运动性疲劳、慢性疲劳综合征、癌症相关性疲劳、肾上腺疲劳、长新冠疲劳、更年期疲劳、骨质疏松疲劳、周一疲劳综合征等，虽然各个类型有特异性表现，它们往往共享一些基础的发病机制。

疲劳是一种复杂的生理病理现象，涉及多个系统的功能紊乱，以下我们从能量代谢、神经内分泌系统、免疫系统、氧化应激反应、炎症因子变化、肠道菌群失调等角度来探讨疲劳的机制，为防治疲劳提供新的思路和方法。

▼
能量代谢失衡

能量代谢失衡是疲劳发生的重要基础。

ATP产生和利用的功能障碍

研究表明，疲劳状态下存在ATP产生和利用的功能障碍。在剧烈运动过程中，ATP-酶泵功能受损会导致能量产生效率下降，能量产生效率降低进一步加重疲劳感。

当ATP水平降低时，疲劳程度会增加，例如，枸杞多糖 (LBP) 和 滑子菇多糖 (PNP) 可以通过增加ATP水平来缓解疲劳。

山药多糖可通过调节炎症途径和氧化应激来对抗疲劳，从而降低 IL-lβ、MDA、BUN 和 LDH 的水平，并增加 ATP 和 SOD 的活性。

代谢产物的积累效应

在强度运动期间产生的过量代谢物，会在骨骼肌和血液中积累，打破体内稳态，影响血乳酸(BLA)、丙二醛(MDA)、乳酸脱氢酶(LDH)等指标水平。这种能量代谢紊乱不仅影响肌肉收缩能力，还会引发一系列级联反应，导致疲劳症状加重，形成恶性循环。

富含多糖的芦苇根茎(PEP)提取物可显著延长小鼠的游泳耐力，提高血糖水平，降低 LDH 和 CK 活性。

玉米丝、翘鳞肉齿菌、党参和山药还通过调节相关代谢物的积累而具有抗疲劳作用。

线粒体功能的影响

线粒体是细胞能量产生的主要场所，慢性疲劳综合征患者存在外周线粒体功能异常，正常化静息代谢率(nRMR)发生改变，这些改变会影响细胞能量的正常供应，加重疲劳症状。

印加萝卜水提取物可以通过防止线粒体介导的肌肉损伤和氧化应激来发挥抗疲劳功能。

红参提取物可以通过挽救骨骼肌线粒体的密度和形态以及增加线粒体生物发生来改善线粒体功能障碍，从而发挥抗疲劳作用。

▼
神经内分泌改变

神经内分泌系统的改变在疲劳发生中起着核心作用。

神经递质系统改变

5-羟色胺(5-HT)水平升高：高浓度5-HT会影响运动神经元和肌肉收缩，通过影响运动神经元输出导致疲劳。

螺旋藻多糖可以抑制运动诱导的 5-HT 和色氨酸羟化酶-2（TPH2）的增加，并上调 5-羟色胺能 1B 型（5-HT1B）的表达以增强运动能力。

多巴胺(DA)系统功能异常：多巴胺合成和转化率下降会加重疲劳，多巴胺参与大脑网络的连接和结构整合，影响疲劳的发展和体温调节。

牛樟芝多糖干预可以抑制6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的ROS-NLRP3的表达，保护多巴胺能神经元，提高小鼠的运动能力。

去甲肾上腺素(NA)系统改变：NA系统加速中枢疲劳的发生，影响认知和情绪调节。

淫羊藿多糖通过增加去甲肾上腺素和肌酸激酶水平来治疗疲劳，从而对代谢紊乱产生改善作用。

γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰胆碱的代谢改变：参与中枢/精神疲劳的调节，影响认知和情绪功能。

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能紊乱

研究发现，疲劳患者普遍存在下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能紊乱，尤其是肾上腺疲劳患者，HPA轴过度激活，影响皮质醇和应激激素的分泌，这种紊乱会通过多种信号通路放大疲劳和应激反应。例如：

• 卵巢癌患者的血清促肾上腺皮质激素释放激素降低，疲劳感越明显。
• 更年期疲劳激素波动会触发皮质醇释放，影响正常昼夜节律睡眠周期，导致疲劳加重。
• 儿茶酚胺在脑中的水平改变与耐力运动期间的疲劳发作密切相关
• 瘦素、脂联素、胃饥饿素等信号分子的释放异常，影响下丘脑对能量平衡的调节
• 内源性胆固醇和睾酮合成受到影响，导致运动能力下降

芦根多糖提取物通过抑制 HPA 轴的过度激活以及降低 TC 和皮质醇的含量来发挥抗应激和抗疲劳作用。

▼
免疫系统影响

在慢性疲劳综合征、癌症相关疲劳、长新冠疲劳中都会存在免疫系统异常的情况。

免疫系统改变是疲劳发生的重要机制之一。研究表明，疲劳初期是机体的一种适应性免疫介导反应，目的是提高抗炎细胞因子的产生，增强抗病能力。然而，持续的疲劳状态会导致免疫功能受损，表现为：

• T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖能力下降
• 促炎细胞因子过度产生，如IL-6、IL-1β、TNF-α等
• 免疫细胞功能紊乱

铁皮石斛多糖提取物，可以调节其潜在的免疫功能改善疲劳，大大增加 T 和 B 淋巴细胞的细胞变异性，并缓解由负重游泳引起的疲劳综合征。

人参多糖可以提高运动耐力，延长疲惫的游泳时间；它还可以通过改善受训练小鼠的生化指标和增强脾细胞增殖（T 或 B 淋巴细胞）来延缓运动引起的疲劳和运动相关损伤。

壳寡糖（COS）与跑步相结合，促进脾肺发育、淋巴细胞水平、T 细胞/CD8+ T 细胞比例，并通过 TNF、IL-2、IL-10等细胞因子改善大鼠免疫状态，从而减轻疲劳。

黄精多糖不仅显著降低了 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 的上调，而且还通过调节 miR-340-3p/IRAK3 和 GLUT-4 改善了 L6 肌管中的炎症和葡萄糖摄取。

黄芪多糖通过激活 AMPK 通路、限制 ROS 的产生以及降低 IL-1β、TNF-α 和 NF-κB 的水平，对SD大鼠过度运动诱导的心肌损伤具有保护作用。

▼
氧化应激反应

氧化应激在疲劳发生中扮演着重要角色。虽然低水平的活性氧(ROS)对于产生正常的肌肉力量是必要的，但高浓度的ROS会导致肌肉收缩能力受损。

研究表明，持续的耐力运动会产生大量ROS，影响肌肉的运动能力，慢性疲劳综合征ROS水平也是异常，过量的ROS会导致机体氧化还原系统失衡，ROS可能触发线粒体膜的脂质过氧化，破坏线粒体功能，影响能量供应。

高水平的氧化应激可能导致炎症标志物恶化，过量的ROS与癌症相关疲劳的发生发展密切相关。

远志多糖可以降低疲惫运动小鼠的 BLA 和 BUN 浓度，并增加 LG 、肌糖原（MG）、LDH 的水平；它在体外对羟基自由基和 DPPH 自由基表现出高清除率，并表现出良好的抗氧化特性。

人参多糖可以减少BLA、LDH、BUN、MDA的积累，增加 SOD、CAT 和 CK 的活性，从而延长小鼠的疲劳耐受性。

枸杞多糖能够通过提高抗氧化酶水平和调节代谢机制来缓解疲劳。

冬虫夏草酸性多糖可以通过刺激海马中磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)、蛋白激酶 B(AKT)、Nrf2 和 HO-1 蛋白的表达水平来缓解小鼠的运动疲劳并改善小鼠的学习和记忆。

▼
肠道菌群失调

近年来的研究发现，肠道菌群失调与疲劳的发生密切相关。在慢性疲劳综合征(ME/CFS)患者中观察到：

• 粪杆菌属(Faecalibacterium)和直肠真杆菌(Eubacterium rectale)等产丁酸菌显著减少；
• 肠道微生物多样性降低；
• 肠道屏障功能受损，导致肠道通透性增加。

具体的每种疲劳相关的肠道菌群变化在下一章节详细阐述。

以上这些机制之间并非独立存在，而是相互影响、相互作用。例如，肠道菌群失调可通过肠-脑轴影响神经内分泌功能，同时也会引起免疫失调和炎症反应；氧化应激则可能加重炎症反应，影响能量代谢。因此，在研究和治疗疲劳时，需要采取整体观念，综合考虑这些机制的相互作用。

理解这些基础机制对于解释不同类型疲劳的发生发展具有重要意义。例如，慢性疲劳综合征可能同时存在能量代谢紊乱、神经内分泌功能失调和免疫系统异常；而癌症相关性疲劳则可能主要通过炎症反应和氧化应激来影响机体功能。

接下来，我们将具体分析几种常见类型疲劳的特点及其与这些基础机制的关系。

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各 种 不 同 的 疲 劳

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慢性疲劳综合征（ME/CFS）

慢性疲劳综合征（简称ME/CFS）是一种无法解释的衰弱性慢性疾病，核心症状在于：

• 持续6个月以上的不明原因疲劳
• 运动后疲劳加重(PEM)
• 睡眠质量差，休息后无法恢复
• 认知功能障碍(注意力、思维和记忆力问题)

慢性疲劳综合征患者可能看起来没有生病，但无法进行正常活动，前面我们也已经知道了慢性疲劳综合征最常见于中年人群，但也影响儿童、青少年和老年人。在成人中，女性比男性更容易受到影响。在儿童中，青少年比年幼的孩子更容易受到影响。

慢性疲劳综合征的病因尚不清楚，可能涉及多种因素的组合，包括：

• 遗传。慢性疲劳综合可能在某些家庭中遗传，有些人天生患这种疾病的可能性更高。
• 感染。许多（但不是全部）慢性疲劳综合征患者报告称，在病毒或细菌感染后好转后出现慢性疲劳综合征症状。
• 身体或情感创伤。有些人报告说，他们在症状开始前不久经历了受伤、手术或严重的情绪压力。
• 能量使用问题。一些慢性疲劳综合征患者在将身体的燃料（主要是脂肪和糖）转化为能量方面存在问题。

除了上述原因及上一章节提到的发病机制之外，慢性疲劳综合征还与肠道菌群的变化密切相关。

慢性疲劳综合征的肠道菌群组成

长期COVID 和慢性疲劳综合征患者肠道菌群组成的改变，以及报告的恶心、腹泻和腹痛等胃肠道症状可能表明肠道菌群失调在这两种疾病的发展中可能起作用。

多项研究表明，疲劳患者的肠道菌群组成与健康人群存在显著差异。主要特点包括:

多样性减少

慢性疲劳综合征患者肠道细菌的多样性明显下降，比健康人少了大约34%(P < 0.00001)。

ME/CFS 患者肠道微生物组 α 和 β 多样性的变化

A、从 11 项选定研究中概述的肠道微生物组 α 和 β 多样性变化，用罗马数字 I 至 XI 表示。

B、使用随机效应荟萃分析模型总结肠道微生物组的 α 多样性的森林图。

C、ME/CFS 患者与健康对照组肠道微生物组的肠道微生物组 β 多样性列表。

促炎菌增多

与健康对照组相比，慢性疲劳综合征患者体内促炎性革兰氏阴性细菌（如 Alistipes、拟杆菌、肠杆菌科）的水平更高，这可能会加重病程，导致疲劳、疼痛和精神错乱的严重程度增加。

产丁酸菌减少

慢性疲劳综合征与厚壁菌门某些菌群的减少有关，包括粪杆菌属、罗斯氏菌属、梭菌属，其中产丁酸菌粪杆菌的减少被认为是对慢性疲劳综合征有诊断价值的潜在生物标志物。

注：在 IBD、癌症和自身免疫患者（如多发性硬化和1型糖尿病）中发现粪杆菌丰度减少与疲劳感增加之间存在关联，从而表明全身性炎症和肠道菌群失调可能会影响与其他重要器官的双向联系，并导致神经精神和胃肠道症状的发展。

doi：10.1016/j.chom.2023.01.004

条件致病菌增加

4 项研究表明，慢性疲劳综合征患者中一些机会性致病细菌物种显著增加，包括Erysipelatoclostridium ramosum、Enterocloster citroniae、Hungatella hathewayi、Eggerthella lenta等。

慢性疲劳综合征患者的一些乳酸菌和其他有益物种明显减少，如Faecalibacterium prausnitzii、Bifidobacterium angulatum、Lactobacillus ruminis、Roseburia intestinalis等。

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doi: 10.1186/s40001-024-01747-1

肠道菌群如何通过代谢产物影响疲劳？

短链脂肪酸

有 5 项研究报告了慢性疲劳综合征患者和健康对照者之间代谢物的潜在差异，特别是，慢性疲劳综合征患者的粪便、血液或尿液中的短链脂肪酸 （SCFA，如丁酸盐、乙酸盐） 和支链SCFA（如异丁酸盐）均显著减少。

doi: 10.1186/s40001-024-01747-1

在慢性疲劳综合征患者中也有其他细菌产生的代谢物（如乙酸盐和异戊酸盐）的显著减少，这些代谢物作为能量来源，并表现出抗菌特性（如乳酸盐和苯甲酸盐）。这些变化与 Clostridium 呈正相关，与 Bacteroides 呈负相关。

维生素E

维生素E（α-生育酚）作为一种重要的抗氧化维生素，在维持认知功能和心理健康方面发挥着关键作用。然而，在慢性疲劳综合征患者中观察到一个显著现象：

与健康对照组相比，慢性疲劳综合征患者血清 α-生育酚 （维生素 E）大幅降低(P<0.05)。这种降低可能与肠道菌群的改变密切相关。具体来说：

• 某些特定的肠道微生物，尤其是拟杆菌门和梭状芽胞杆菌，具有代谢维生素E的能力。
• 当这些菌群失衡时，会影响维生素E的正常代谢。

因此，慢性疲劳综合征患者出现的认知障碍很可能是由这种肠道微生物组的特定改变引起的维生素E水平显著降低所致。

鞘脂

肠道微生物组衍生的鞘脂可以改变宿主脂质代谢。具体来说，具有丝氨酸棕榈酰转移酶 （SPT）基因的拟杆菌属具有产生鞘脂的能力。因此，这可以部分阐明长期慢性疲劳综合征患者血清脂质水平升高和高拟杆菌素同时出现。

色氨酸

色氨酸是一种必需氨基酸，也是神经递质5-羟色胺(血清素)的关键前体物质。在正常生理状态下，色氨酸的代谢主要有两条重要通路：

血清素合成通路：

色氨酸 → 5-羟色胺(5-HT，血清素) → 褪黑素

这条通路对维持情绪、睡眠-觉醒周期和能量代谢至关重要。

犬尿氨酸通路：

色氨酸 → 犬尿氨酸 → 其他代谢物

这条通路与免疫调节和神经炎症有关。

在这个过程中，如果某些肠道细菌通过各种途径将色氨酸分解，那么用于制造血清素的“原料”就减少了。血清素不足会引起一系列问题：如睡眠质量下降、情绪容易低落、疲劳感增加、精力不足等，这些睡眠、情绪问题都会带来更加疲惫的恶性循环。

肠道菌群如何通过“肠漏”影响疲劳？

前面我们知道，在慢性疲劳综合征中，肠道菌群中产丁酸菌明显减少，丁酸盐是肠道上皮细胞的主要能量来源，丁酸盐产生菌减少导致丁酸盐不足，影响肠道屏障完整性维持。

促炎细菌增加导致炎症因子升高，炎症也同时损害肠道屏障功能，肠道通透性增加，细菌及其代谢物进入血液，激活系统性免疫反应，通过迷走神经影响大脑功能，导致神经炎症和认知功能障碍，血清素和GABA等神经递质产生受影响，影响情绪和睡眠调节，加重疲劳感知。

疲劳导致活动减少，活动减少进一步降低丁酸盐产生，丁酸盐减少加重肠漏，肠漏加重全身炎症和疲劳，循环往复，症状持续…

具体针对菌群的对慢性疲劳综合征的干预措施我们将在下一章节详细展开。

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长新冠疲劳

长新冠的首个大规模研究，调查来自56个国家的近3800人，该研究显示，最常见的症状为疲劳、劳累后不适。近86%的受访者表示劳累会引起症状复发 ；87%的受访者表示疲劳是主要症状。

不同人群的发病率差异：

• 女性比男性更容易出现疲劳(女性46% vs 男性30%)
• 成人比儿童更常见(成人32% vs 儿童7%)
• 住院和非住院患者发病率相近(住院36% vs 非住院44%)
• 6个月内和6个月后的发病率相近(＜6个月33% vs ≥6个月31%)

COVID 引起的疲劳通常会感觉如下：

• 持续疲倦
• 缺乏能量
• 脑雾
• 身体疼痛和酸痛
• 虚弱感
• 无法集中注意力
• 颤抖

克利夫兰诊所的一项新研究可能有助于解释原因。它发现 67% 的长期 COVID 参与者经历了中度至重度睡眠障碍。

COVID可以杀死大脑中的神经细胞，影响睡眠

COVID进入大脑的一种方式是通过鼻子中的神经纤维进入下丘脑和额叶皮层，这可能是COVID攻击的两个“初始站点”，然后传播到大脑的其他部分。下丘脑负责调节呼吸、我们如何应对压力、体温、新陈代谢、心血管功能，也包括睡眠。

科罗拉多大学丹佛-安舒茨医学校区神经外科教授Granholm-Bentley在2023 年 7 月的《临床医学杂志》上对 SARS-CoV-2 对大脑影响的研究进行了进一步的评论，引用了检查重症COVID患者大脑的研究，这些研究显示 COVID 病毒颗粒在大脑中徘徊。她说，这很重要，因为“下丘脑中有含有食欲素的神经细胞，这些神经肽特别参与睡眠/觉醒周期。这些神经细胞在下丘脑对感染很敏感，因此它们在像 COVID 这样的病毒攻击中很容易死亡，永远不会再生。

当这种情况发生时，你可能会发现自己在夜间经常醒来，难以定期入睡，或两者兼而有之，所有这些都会让人长期疲惫不堪，甚至可能在未来患上其他神经退行性疾病。

斯坦福大学发作性睡病中心发表的一篇论文，有朝一日可能会通过增加大脑中的食欲素水平来治疗慢性睡眠障碍，该中心正在研究下丘脑周围睡眠障碍的潜在疗法。

病毒攻击“细胞的发电厂”——线粒体

长新冠持续攻击线粒体，线粒体是我们体内每个细胞的能量来源，你也可以理解为细胞的发电厂。病毒实际上能够改变线粒体功能，因此它能够复制，同时还可以减少进入细胞的能量，通常，线粒体只会关闭能量产生几天或几周，直到病毒颗粒消失。但对于某些感染，线粒体很难自行恢复。线粒体功能障碍造成的能量下降也是触发下丘脑睡眠中心离线的原因。

来自长期 COVID 患者的组织样本还显示严重的肌肉损伤、免疫反应紊乱和微凝块积聚。

微凝块积聚

对肌肉组织的深入研究还发现了长新冠病理学中另一个越来越熟悉的特征——微凝块。

南非的研究人员已经将注意力集中在这些携带“被困炎症分子”的微凝块上，这些微凝块表明患者的脉管系统受损。这意味着微凝块实际上可能已经通过受损的脉管系统进入肌肉，这也可能发生在其他组织中。

在这种情况下，微凝块可能反映了血管内壁的损伤程度，这也会损害氧气向肌肉组织的输送。有研究人员在肌肉组织中发现了来自 SARS-CoV-2 的病毒蛋白的证据。但这也可能是病毒残留物，是否直接导致劳累后不适仍存在争议。

免疫系统异常

• 持续低度炎症状态，免疫细胞因子谱异常，如IL-1、IL-1β、IL-6、TNF-α、INF-γ、IL-17A等促炎因子升高，IL-17F降低；
• 自身抗体水平升高，特别是针对神经和自主神经系统的抗体，如毒蕈碱M1乙酰胆碱受体、β1和β2肾上腺素能受体；
• 免疫细胞功能改变：表现为自然杀伤细胞功能减退、T细胞耗竭、肥大细胞过度激活

与肠道微生物有关

一些研究表明，长期 COVID 患者可能会获得新的食物过敏和敏感性（尤其是对小麦和麸质），胃肠道症状的发生率为 3% ~ 79% 。同样，高达 92% 的合并诊断为肠易激综合征（IBS）的慢性疲劳综合征患者也认为胃肠道症状是常见的合并症。

而胃肠道不适，包括腹痛和腹胀，以及疲劳、头痛和认知障碍等肠外症状，可能是由于慢性肠道炎症和肠道上皮屏障受损而出现的，其次是粘膜相关不变T（MAIT）细胞的比例显著增加，这与 MHC I 类相关分子中微生物抗原的识别和微生物感染期间对细胞因子诱导刺激的反应有关。

持续感染或无活力的病原体残留会刺激慢性炎症，因为肠道病毒和细菌感染都会影响微生物组。

肠道菌群具体如何影响长新冠疲劳？

目前越来越多的研究报告了从急性感染中恢复的长新冠患者的肠道成分和多样性的变化。这些个体的肠道组成已发生显著变化，其特征是共生菌种类减少长达 30 天，包括直肠真杆菌、普拉梭菌、双歧杆菌属，而即使在恢复期 6 个月后，微生物群落的丰富度似乎也没有恢复。

抗炎微生物群Alistipes onderdonkii 、Faecalibacterium prausnitzii的减少，表现为促炎细胞因子（包括 IL-2、IL-7、IL-10 和 TNF-α）水平升高，这与疾病严重程度和症状严重程度增加密切相关，包括呼吸、神经精神、胃肠道和疲劳问题。

对初次诊断后 6 个月出现长期 COVID 症状的患者（占 106 名患者初始样本的 76%）进行的一项观察性研究显示，瘤胃球菌和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)水平明显较高，而普拉梭菌水平较低，这与持续的呼吸道症状和神经精神疾病和疲劳相关，包括Clostridium innocuum、Actinomyces naeslundii.

有趣的是，产丁酸菌，包括假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)和普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)，在 6 个月时与长期 COVID 症状呈最大的负相关 。

一项针对新冠肺炎康复的有症状患者的前瞻性随访研究报告称，出院一年后，存在某些肠道微生物群失调，包括细菌多样性显著降低和产短链脂肪酸菌的相对丰度较低，如Eubacterium hallii, Subdoligranulum、Ruminococcus、Dorea、Coprococcus、Eubacterium ventriosum。

有趣的是，在肠道微生物群改变的个体中，持续12个月出现身体功能受损、精神疾病（主要是焦虑或抑郁）、肺功能下降和影像学异常等长期症状的个体与恢复阶段的临床指标显著相关，从而表明肠道微生物群可能在长新冠中发挥重要作用。

总的来说，肠道菌群失调与通过微生物群-肠道-免疫-大脑轴调节慢性疲劳综合征和长新冠的大脑活动和认知功能有关。然而，迄今为止尚不清楚肠道微生物组和神经胶质细胞如何相互作用，以及这些相互作用如何触发慢性疲劳综合征和长新冠的神经认知症状（也称为“脑雾”）和劳累后疲劳的发作。研究人员认为可能的触发因素之一可能是神经递质及其特异性受体的产生、运输和功能失调（初级M1运动皮层内GABA能和谷氨酸能活性的兴奋性降低）。

目前尚无治愈或批准的慢性疲劳综合征及长新冠疲劳的治疗方法，但有些措施及注意事项可以缓解。

营养补充

补充B族维生素、C、D、E，微量元素如锌、硒等。

改变生活方式以提高能量水平

日常生活习惯、饮食和锻炼习惯的简单改变会显着影响整体活力。避免过量饮酒。避免久坐不动。

采取健康的适合自己的饮食方式

在日常饮食中，尽量选择新鲜、天然的食材。水果、蔬菜、全谷物和优质蛋白质应成为饮食的主角。每个人的身体都是独特的，饮食方式的选择应当结合个人的生活方式和文化习惯。合理规划饮食时间与频率也是必要的，必要时可以采取间歇性禁食，它的战略性进食暂停旨在让你的身体有时间专注于修复而不是消化。

探索重金属排毒

有些人认为重金属积累可能会导致持续疲劳，探索重金属排毒成为一种潜在的缓解途径。需在医疗专业人员指导下进行重金属排毒，确保针对慢性疲劳综合症患者的独特需求量身定制安全和个性化的策略。

调整生活节奏

由于慢性疲劳综合征可能会波动，你可能会一次感到几天甚至几周的疲惫，然后有一天醒来感觉好多了。发生这种情况时，不要做太多事情来弥补其他日子，换句话说，你感觉更好的日子里不要把自己逼得太紧，结果让自己再次变得更糟。享受这一天，不要强迫完成所有堆积如山的事情，慢慢来，调整自己的节奏。

认知行为疗法（CBT）

在慢性疲劳综合征的治疗中具有一定的应用和效果。一项长期跟踪研究显示，接受CBT的患者中有68%在5年后自我评价为“显著改善”或“非常显著改善”，接受CBT的患者在治疗结束后仍能维持较高的工作时间。CBT不仅改善了患者的疲劳症状，还对积极心理维度如希望和乐观产生了积极影响。

分级运动疗法（GET）

对慢性疲劳综合征患者的长期影响有多个研究支持，2021年的研究调查了分级运动疗法在常规专科诊所中的有效性，结果显示疲劳评分在第4次会话时显著降低，并在随访时保持显著改善。

注：分级运动疗法与认知行为疗法（CBT）一样，是慢性疲劳综合征的有效治疗方法。两者在总体效应大小上相当，但在初级保健设置中和接触时间较少的治疗中，CBT的效果较小。

具体针对菌群的对长新冠疲劳的干预措施我们将在下一章节详细展开。

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癌症疲劳

癌症相关疲劳是癌症常见症状，也是癌症治疗最常见的副作用。

癌症相关疲劳（CRF）被定义为“与癌症或癌症治疗相关的令人痛苦的、持续的、主观的身体、情感和/或认知疲倦或疲惫感，与最近的活动不成比例，并干扰正常功能。与健康个体所经历的疲劳相比，癌症相关疲劳更严重、更痛苦，并且不太可能通过休息来缓解”。

它主要表现为持续疲劳和情绪和认知功能下降，无法通过休息和睡眠缓解，导致身体功能和生活质量下降。

一项荟萃分析指出，近一半的癌症患者都会感到疲劳。也有研究发现，在接受治疗后5-10年内，大约有20~30%的癌症患者报告持续的疲劳。

横断面和纵向研究证明，功能状态下降和合并症水平较高的年轻女性肿瘤患者报告的癌症疲劳水平较高。癌症疲劳程度较高的肿瘤患者报告更高水平的整体、疾病特异性和累积生活压力，以及睡眠障碍、抑郁、认知功能障碍和疼痛的并发情况。

研究表明，炎症生物标志物，如C反应蛋白和促炎细胞因子与各种癌症人群中的疲劳有关；下丘脑-垂体-肾上腺轴的失调也与疲劳有关。但人们对疲劳原因了解的不够深入，科学现状仍存在局限性。

在理解肠道-大脑轴及其与疲劳关系的研究进展，促使许多研究者关注肠道微生物变化对癌症患者疲劳潜在影响。

一些研究发现了特定肠道微生物属的相对丰度与癌症患者的疲劳水平有关，具体而言，高疲劳水平与促炎菌群相关，而低疲劳水平与抗炎菌群或产短链脂肪酸菌相关。例如，瘤胃球菌的相对丰度与低疲劳水平相关，而大肠埃希氏菌Escherichia和肠杆菌科Enterobacteriaceae的相对丰度与高疲劳水平相关。

瘤胃球菌科属于产丁酸菌，由于丁酸盐是一种具有抗炎特性的短链脂肪酸，因此疲劳与产生丁酸盐的瘤胃球菌科之间的关系是合乎逻辑的。在慢性疲劳综合征里面也有类似研究结果。

Enterobacteriaceae是变形菌门下的一个革兰氏阴性菌，这些微生物表面的分子成分，称为微生物相关分子模式，通过与免疫细胞受体的相互作用直接增加炎症。由于炎症水平升高与疲劳增加有关，因此与高相对丰度Enterobacteriaceae相关的更高疲劳是合理的。

晚期癌症

一项横断面观察研究，识别晚期癌症患者中微生物组组成与疲劳之间的关联。具体来说，

患者选择：患者来自MD安德森癌症中心的调查癌症治疗部门，共88名晚期、转移性、不可切除的癌症患者。最常见的诊断包括结肠癌、卵巢癌、宫颈癌和非小细胞肺癌。

注：纳入标准为至少18岁，能够说英语，病理诊断为晚期、转移性、不可切除的癌症，且在入组前至少30天未使用抗生素。

疲劳测量：使用MD安德森症状清单（MDASI）免疫疗法模块（MDASI-Immunotherapy）评估疲劳。

注：该模块已验证用于评估20种症状，包括7种免疫疗法特定项目和6种干扰项目。

疲劳评分：

88名患者中，58名（66%）归为低疲劳，30名（34%）归为高疲劳。

肠道菌群：

Eubacterium hallii与疲劳严重程度评分呈负相关（r=-0.31, p=0.0026），而Cosenzaea与疲劳严重程度评分呈正相关（r=0.26, p=0.014）。

doi.org/10.1038/s41598-021-84783-9

作为营养相互作用中的关键物种，Eubacterium hallii可以高度影响代谢平衡，最终影响肠道微生物群落、宿主稳态以及宿主健康。此外，Eubacterium hallii已被用于治疗与胰岛素抵抗相关的疾病，包括血脂异常、1型糖尿病和库欣综合征以及其他内分泌疾病。综合这些数据表明，Eubacterium hallii在肠道代谢和免疫稳态中扮演着可能影响肠道-脑轴和疲劳的角色。

Cosenzaea（以前称为Proteus myxofaciens），有利条件下，生活在环境中的细菌，存在于人类的肠道中，可引起尿路感染、伤口感染和脑膜炎（新生儿和婴儿）。高疲劳癌症患者中Cosenzaea的丰度增加表明细菌在诱导炎症中的潜在作用。

癌症治疗

局部晚期直肠癌(RC)的治疗通常采用放化疗(CRT)，尽管CRT提高了局部控制和生存率，但它常常导致如疲劳等严重的副作用，影响患者的生活质量。癌症治疗引起的肠道微生物组扰动/失调可能与炎症有关，进而导致系统性炎症反应和行为症状如疲劳。

在接受放化疗的直肠癌患者中，约67%会出现严重疲劳，85%的患者在放化疗后仍会持续出现疲劳症状，疲劳程度与肿瘤分期呈正相关。

一个概念验证研究，用于解决CRT引起的肠道微生物群扰动与疲劳之间的关系问题。在CRT开始前、中期（12-16次治疗后）和末期（24-28次治疗后）收集粪便样本和疲劳评分。

疲劳程度的变化

CRT结束时，疲劳评分显著高于CRT前（中位数从17.0提高到23.0，p≤0.05）。

doi: 10.1155/2020/6375876

肠道微生物群多样性变化

在整个CRT过程中，Shannon多样性指数、观察到的操作分类单元（OTUs）数量和Pielou均匀度指数均显著降低。

多样性变化与肠道微生物群失衡有关，可能影响营养物质的吸收和利用，导致患者营养不良，进一步加重疲劳症状。同时也可能引发免疫系统的异常反应，导致炎症反应加剧。

疲劳与非疲劳患者的差异

在CRT中期，疲劳患者的OTUs数量显著低于非疲劳患者（149.30±53.1 vs. 189.15±44.18，t(23)=2.08，p≤0.05）。

主要菌群的相对丰度

在CRT中期，疲劳患者的拟杆菌门相对丰度显著低于非疲劳患者（U=124，p≤0.04）。

在CRT末期，疲劳患者的拟杆菌门相对丰度显著高于非疲劳患者（U=16，p≤0.01）。

在门水平上，据报道，肠易激综合征和非酒精性脂肪肝等肠道炎症疾病中拟杆菌门增加。有趣的是，拟杆菌属可能包括一种潜在的病原体，例如脆弱拟杆菌B. fragilis。

最近的一篇文献表明，脆弱拟杆菌的产肠毒素菌株不仅与结直肠癌有关，还与菌血症、结肠炎、腹泻、脓毒症、全身感染、全身炎症和神经系统疾病（如阿尔茨海默病）有关。后一篇综述还强调，脆弱拟杆菌与全身炎症和神经退行性变相关的机制之一可能与脆弱拟杆菌分泌促炎脂多糖 BF-LPS 等神经毒素的能力有关。

主要菌属的差异

在CRT中期，疲劳患者的Escherichia属显著增加（p≤0.05）。

在CRT末期，疲劳患者的Bacteroides、Faecalibacterium、Oscillospira属显著增加（p≤0.05）。

一些大肠埃希菌菌株，特别是在免疫功能低下的癌症患者中，与可能严重和危及生命的感染有关，如UTI、急性和慢性腹泻（如肠致病性和肠出血性大肠埃希菌腹泻，或血流感染）。此外，一些大肠杆菌菌株与结直肠癌肿瘤大小呈正相关。这也支持疲劳组促炎环境的假设，与 CRT 结束时非疲劳参与者相比，拟杆菌门和拟杆菌属的相对丰度显著更高证明了这一点。

鉴于肿瘤分期与疲劳的高关联，临床医生需要意识到那些表现出更高肿瘤分期的患者疲劳可能恶化的风险。因此，建议在癌症治疗过程中定期评估患者的疲劳状况，特别是对晚期患者进行更频繁的随访和监测。同时，应当重视肠道微生物组在癌症相关疲劳中的潜在作用，考虑将微生物组分析纳入疲劳评估体系。

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肾上腺疲劳 / 甲状腺疲劳

• 有时候你感到筋疲力尽，但无法入睡
• 你的体重正在攀升，但你没有精力锻炼或做饭
• 你烦躁和焦虑，你发现浴室地板上头发更多了

这可能是肾上腺疲劳或甲状腺功能低下或……两者都有。这两种情况都主要影响女性，女性患甲状腺功能减退的可能性是男性的 5~8 倍。

肾上腺疲劳与甲状腺功能低下如何区分？

它们在某些关键方面有所不同。简单说，肾上腺疲劳主要是压力大，而甲状腺功能低下主要是因为自身免疫的问题。

肾上腺疲劳是当产生皮质醇等压力荷尔蒙的肾上腺收到停止产生尽可能多的皮质醇的信号或身体产生蛋白质来结合皮质醇时发生的一种情况（稍后会详细介绍）。

而甲状腺功能低下是指甲状腺不产生甲状腺激素，和肾上腺疲劳原因不同。

下面我们分别看一下肾上腺疲劳和甲状腺疲劳的发病机制。

肾上腺疲劳又名 HPA 轴失调

肾上腺疲劳不是一个实际的诊断，但它是人们通常对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）失调出现的一系列症状的命名。

注：HPA 轴是下丘脑、垂体、肾上腺和肾上腺激素之间的复杂通讯系统。它控制我们体内的压力反应。

当我们感到压力时，下丘脑会向垂体发出信号，以释放促肾上腺皮质激素(ACTH)。然后 ACTH 向肾上腺发出信号以释放皮质醇。皮质醇有时被称为“压力荷尔蒙”，因为它可以帮助我们应对身体、情绪或精神压力。皮质醇通过调节血糖和新陈代谢在体内发挥作用，它激活中枢神经系统，维持血压，并具有抗炎作用。

在身体或情绪压力期间，皮质醇水平会上升。它加速了新陈代谢，因此我们能够度过那段紧张的时期。

皮质醇在短期内是有帮助的，但当我们经历慢性压力时，肾上腺分泌压力荷尔蒙的时间会比它们的设计时间更长。HPA 失调时，大脑和肾上腺通讯就会被甩开，这可能导致感觉“疲惫不堪”或精疲力尽。

起初，皮质醇升高的人会感到颤抖，心跳加速，并且可能有失眠问题。最终，肾上腺将无法产生足够的皮质醇来满足需求，并且水平会下降并保持在较低水平。这称为肾上腺疲劳。

即使是皮质醇水平的微小变化也会导致明显的症状，尤其是疲劳和脑雾。

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此外，为了保护身体免受皮质醇的促衰老作用，身体会产生一种称为皮质醇结合球蛋白（CBG） 的结合蛋白。CBG 抓住皮质醇，使其无法刺激体内细胞。

肾上腺疲劳主要还是因为压力大，因此，压力管理对于正常的肾上腺功能至关重要。

这可以包括瑜伽、冥想、定期锻炼以及为爱好腾出时间。

按摩能增加人体内催产素水平，减少让人紧张、亢奋的肾上腺皮质激素。还能降低肌肉组织内炎症因子水平，促进肌纤维再生，修复肌肉损伤。按摩还能调动副交感神经，使大脑平静放松，改善睡眠。

避免咖啡因等兴奋剂甚至 ADHD 药物也很重要。咖啡因通过对肾上腺施加压力以产生更多的皮质醇并增加肾上腺素的产生来帮助产生能量。当肾上腺系统已经虚弱时，这不是一件好事。因此，如果有咖啡因依赖，请尝试戒掉咖啡因依赖。

甲状腺功能低下又名甲状腺功能减退

甲状腺功能低下或甲状腺功能减退也表现为疲劳，但这是因为甲状腺功能没有发挥最佳功能。你的甲状腺就像身体的代谢恒温器，它控制着新陈代谢、体重、体温和心率。它还在生育能力和月经周期中起着重要作用。

甲状腺疲劳什么感觉？

会一直感到疲劳、即使在睡了一夜好觉之后也是如此。它还可能包括脑雾、注意力不集中、一直感到寒冷、月经不调、体重增加等。

甲状腺疲劳是怎么发生的？

患有甲状腺功能减退症时，要么无法产生足够的甲状腺激素来满足身体的需要（原发性甲状腺功能减退症），要么无法将可用的甲状腺激素转化为活性形式。

甲状腺功能减退症也可能让人更容易患上肾上腺疲劳，因为根本原因是自身免疫。

自身免疫引起的炎症

大多数女性甲状腺功能减退症的主要原因是桥本氏症。高达 90% 的甲状腺功能减退症是由桥本氏甲状腺炎引起的。人群中多达 10% 患有桥本氏病。

桥本氏病是一种自身免疫性疾病。这意味着某些事情导致免疫系统失控并攻击自己的一部分，攻击导致身体该部位的炎症细胞增加。炎症会让人感到“疲惫不堪”，类似于感染病毒时的感觉。

吃有机、天然的食物并避免加工食品和糖也很重要。关于桥本甲状腺炎及相关干预措施我们也有写过相关文章，详见：

慢性自身免疫性疾病——桥本甲状腺炎，改变认知和抓住关键

除了桥本氏病之外，甲状腺功能减退的原因包括：甲状腺切除术、放射暴露治疗甲状腺功能亢进、暴露于环境中的辐射、某些药物、环境毒素、感染、碘过多或过少、先天性疾病等。

食物敏感

甲状腺疾病通常与食物敏感性有关。其中最常见的是麸质。麸质是一种存在于谷物产品中的蛋白质，尤其是小麦。据估计，多达 1/3 的人对麸质有一定程度的敏感性。这些食物敏感性会导致消化道发炎，从而损害其吸收营养的能力。当缺乏营养时，疲劳通常是一个主要症状。

关于麸质不耐受可以详见我们之前的文章：

食物不耐受的症状，原因，诊断及基于菌群的干预

低铁蛋白/铁

铁蛋白是铁的储存形式。体内有适量的铁水平对于正常的能量产生至关重要。它也是正常甲状腺激素产生所必需的。缺铁会导致疲劳和其他症状，例如脱发、运动耐力下降、频繁感染以及胃肠道问题，例如胀气和腹胀。甲状腺功能减退症也会影响正常吸收铁的能力。这会产生一个恶性循环，导致严重的疲劳。

即使没有贫血的证据（低血红蛋白），补充铁也被证明可以提高能量和减轻疲劳。

维生素B12 缺乏

甲状腺疾病通常与胃酸水平低有关。如果没有足够的胃酸，就无法完全消化食物并从中提取营养。自身免疫（如桥本甲状腺炎）引起的炎症只会使营养物质的吸收变得更糟。甲状腺激素缺乏会导致某些维生素（如 B12）的营养缺乏。事实上，高达 40% 的甲状腺功能减退患者的维生素 B12 水平不佳。由于 B12 对细胞中线粒体的影响，它直接参与能量产生。缺乏 B12 会降低线粒体能量产生的效率，从而导致疲劳。如果缺乏严重，还会导致恶性贫血。

MTHFR（甲基四氢叶酸诱导酶）是一种向某些营养物质中添加甲基的酶，使我们的身体能够代谢它们。当这种酶缺乏时，我们就无法有效地代谢营养物质，从而导致该营养物质的缺乏。B12 和叶酸等 B 族维生素以这种方式代谢。在 MTHFR 突变的患者中，它们的水平可能不理想。它还可能导致同型半胱氨酸水平升高，从而增加患心血管疾病的风险。

因此可以考虑补充维生素 B12。注射剂优于口服剂型，因为它们直接进入组织并绕过胃肠道吸收。许多甲状腺患者存在便秘、SIBO 和其他胃肠道相关问题，这些问题会损害营养物质的吸收。绕过胃肠道有助于确保 B12 被尽可能多地吸收。

血糖失衡

糖和简单碳水化合物可以快速提升能量，因为它们被迅速吸收和代谢，但从长远来看它们是有害的。当你吃糖或简单的碳水化合物时，血糖水平会飙升。这会触发胰腺释放胰岛素，胰岛素将葡萄糖输送到细胞中。然后胰岛素会降低糖分。有时身体会过度纠正，血糖水平就会下降得太低。从而导致疲劳、颤抖、脑雾以及想吃更多甜食或碳水化合物等症状。

这个循环又重新开始。

较高水平的胰岛素也会导致长期体重增加和/或难以减肥。如果你发现自己在上午晚些时候和下午中午感到疲倦，那么血糖可能在过山车上。

尽可能从饮食中减少糖和简单的碳水化合物。需要 “训练”身体优先使用脂肪而不是糖。最初几天不适应可能会感到有点昏昏沉沉和疲倦，但这些症状会逐渐消失。然后你会注意到精力增加和食欲下降。一些饮食模式例如：原始人饮食法，生酮饮食可参考。

睡眠不良，睡不醒

低（或高）甲状腺激素可能会直接降低睡眠质量。已经表明，甲状腺激素参与 REM 和非 REM 睡眠。如果睡眠质量差，无论睡多久多会觉得累。

如果是因为甲状腺功能减退症导致睡眠质量下降，那么需要甲状腺激素替代疗法来解决这个问题。

另一个重要因素是考虑何时入睡。人们在晚上睡觉时往往有更好的昼夜节律功能，而不是白天。

床是用来睡觉的。避免在床上看电视、阅读、工作电脑或玩智能手机。

尽量每晚在同一时间上床睡觉，每天早上在同一时间起床。身体会对一致的例程做出更好的反应。

晚上避免服用任何兴奋剂，睡前避免剧烈运动，这些会影响睡眠模式。

更多关于睡眠的内容详见我们之前的文章：

肠道菌群与睡眠：双向调节

疲劳是甲状腺疾病非常常见的症状，可能表明存在更深层次的问题，从荷尔蒙失衡到营养缺乏。仅仅替代甲状腺激素可能不足以让身体完全充满活力并减轻疲劳。重要的是要采取全面的方法来解决问题并调查所有潜在的促成因素。

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骨质疏松疲劳

如果你患有疲劳和骨质疏松症，疲劳可能与药物的副作用、潜在的健康状况或缺乏维生素D有关，而不是骨骼疾病本身。

睡眠不足

目前尚不清楚为什么骨质疏松症患者经常感到疲劳，但根据最近的研究，睡眠不足可能会增加骨折的风险，反之亦然。

2019 年发表在《骨与矿物质研究杂志》上的一项研究得出结论，睡眠不足与绝经后女性的骨密度（BMD）较低和骨质疏松症风险较高有关。

2018 年对女性健康倡议中 157,000 名女性的分析进一步表明，每晚睡眠少于 5 小时的人复发跌倒的几率增加了 27%。

药物副作用

当身体失去过多的骨量，或没有足够快地构建新骨时，就会发生骨质疏松症，从而增加骨折的风险。一些为促进骨骼健康和骨密度而开具的药物可能会引起副作用，这些副作用可能会干扰睡眠并促进疲劳。

其他慢病

类风湿性关节炎、多发性硬化症、糖尿病、多发性骨髓瘤和白血病是导致骨密度低和疲劳的继发性疾病。2018 年的一项研究发现，长期承受精神、情绪或身体压力会给肾上腺带来负担，对骨量有直接的不利影响。

营养失衡

例如维生素 B12 缺乏症，会进一步导致与骨质疏松症作斗争的人感到疲惫。维生素 D 缺乏症在骨质疏松症患者中普遍存在，可导致疲劳、肌肉无力和骨痛。

因此，解决骨骼健康问题、确保摄入维生素 D 等必需营养素以及监测药物副作用是管理与骨质疏松症相关的疲劳的关键步骤。

保证充足的睡眠时间，避免过度劳累。学会压力管理，保持积极心态。

避免久坐不动，选择低冲击性运动，循序渐进避免过度。根据身体状况调整活动强度。

遵医嘱用药，定期进行骨密度检查。

更多关于骨质疏松的改善详见我们之前的文章：

多酚等膳食成分与肠道菌群协同作用可以更好地改善骨质疏松症

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酮症疲劳

酮症疲劳是过渡到生酮饮食的常见症状，通常在进行生酮饮食后的最初几周内会减轻。在开始低碳水化合物、高脂肪饮食后出现酮症疲劳是对新陈代谢强大变化的正常反应。

在酮症的早期阶段，你的身体会转向燃烧脂肪而不是糖来获取能量。大脑、肌肉和器官必须适应利用脂肪，而疲劳、缺乏精力和疲倦是这种转变的标志。其他症状可能包括头晕、恶心、心律不齐等。

生酮饮食可能会导致矿物质和电解质的损失，如钠、钾和镁，这些电解质对于肌肉功能和能量代谢至关重要。它还会增加对 B 族维生素的需求，这些都可能会导致肌肉疲劳和无力。

由于生酮饮食中碳水化合物的减少，身体可能会失去水分，导致脱水，这也可能是导致疲劳的一个因素。

确保摄入足够的钠、钾和镁，可以帮助缓解由于电解质失衡引起的疲劳。

即使不感到口渴，也要确保充足的水分摄入，以防止脱水。

适量的体育活动可以帮助身体适应酮症状态，并可能提高能量水平。

如果疲劳持续存在，可能需要调整生酮饮食的比例，或者咨询医生或营养师的建议。

每个人对生酮饮食的反应都是不同的，有些人会经历酮症疲劳，而有些人可能就没有这个问题。通常，随着时间的推移，身体会逐渐适应这种新的代谢状态，疲劳感也会减轻。一旦你的身体适应了，酮症疲劳通常会在一两周后消失。

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更年期疲劳

更年期生殖激素水平的变化与身体和精神疲劳有关。它们会对其他激素产生连锁反应，并可能导致睡眠质量变差、血糖控制下降以及维生素或矿物质缺乏，所有这些都会让人感到疲倦。女性的更年期疲劳经历差异很大，从一般的精力不足到突然的“崩溃疲劳”或脑雾。崩溃性疲劳是指突然的剧烈疲惫，可能包括肌肉无力。

一项研究发现，虽然近 20% 的绝经前妇女报告了身心疲惫，但在围绝经期上升到 46%以上，绝经后上升到 85%以上。

荷尔蒙失衡

在围绝经期和更年期，身体的天然激素平衡，尤其是雌激素、黄体酮和睾丸激素开始减弱。由此产生的不平衡会引发不舒服的症状，如潮热、极度疲劳、情绪波动、体重增加、低下、脑雾等。

压力增加

更年期荷尔蒙失衡通常与其他中年压力源达到顶峰同时出现——工作压力、照顾孩子和年迈的父母以及睡眠不足。当我们经历慢性压力时，每个腺体和器官都会专门用于泵出称为肾上腺素和皮质醇的压力荷尔蒙。在“皮质醇窃取”中，这种对皮质醇的需求为其他激素提供了基础。这意味着身体剩下最少的资源来滋养甲状腺和性激素，尤其是雌激素、黄体酮和 DHEA。长期升高的压力和高皮质醇会对荷尔蒙平衡和能量水平产生毁灭性影响。

血糖控制不佳

雌激素还可以帮助身体对胰岛素做出反应，胰岛素是保持血糖水平稳定的激素。随着雌激素水平下降，血糖控制会恶化，从而增加吃某些类型食物后“崩溃”的风险。

失眠

在潮热、盗汗、思绪奔腾和体重增加之间，更年期症状会使安宁的睡眠几乎是不可能的。荷尔蒙波动还会触发皮质醇的释放，从而进一步破坏正常昼夜节律睡眠周期。

低雌激素和黄体酮水平的变化与失眠风险增加有关。其他更年期症状，如盗汗、焦虑和肌肉疼痛或关节痛，也会打断您的睡眠。

脑雾

如果你的疲劳感觉更多的是精神上的而不是身体上的，那么雌激素也可能与这里有关。它对健康的大脑功能和认知能力很重要，这就是为什么许多女性经历更年期“脑雾”的原因，在思考、记忆和注意力方面苦苦挣扎。

如果在围绝经期感到疲劳，当荷尔蒙波动时，症状可能会随着接近更年期并且情况开始稳定而改善。围绝经期通常持续约 4~8 年。

如果雌激素水平降低是主要问题，那疲劳可能会持续到更年期，此时荷尔蒙会永久处于低位。

激素替代疗法（HRT）

可替代更年期过渡期间流失的生殖激素，如雌激素和黄体酮，可以帮助缓解一系列围绝经期和更年期症状。可以以药丸和片剂的形式服用，也可以通过凝胶和贴剂通过皮肤服用。

改变饮食改善

精制碳水化合物或糖含量高的食物会迅速将葡萄糖释放到血液中。这可能导致血糖飙升，随后能量消耗崩溃。雌激素水平低降低了对胰岛素的敏感性，使控制这些波动变得更加困难。

早餐：将加工过的早餐麦片或白吐司换成蛋白质、健康脂肪和纤维含量更高的选择，如鸡蛋和牛油果，或带有坚果和浆果的酸奶。

午餐和晚餐：将面包、米饭或意大利面换成高纤维全麦、蔬菜和豆类，以及一些健康蛋白质，如豆腐、鱼或鸡肉。

小吃和饮料：吃水果、坚果，而不是蛋糕和饼干。尽量避免含糖饮料和果汁。

维生素B12

随着年龄的增长，维生素 B12 缺乏症更为常见，可导致贫血、精力下降、疲劳和呼吸急促，使身体活动更加困难。研究表明，服用 B12 补充剂可以显著改善这些症状。也可以吃一些鱼类，肉类，鸡蛋等食物。

南非醉茄

南非醉茄根是一种传统的草药，最近许多科学研究都以此为基础，包括一些研究表明它可以提高围绝经期的雌激素水平。

镁

矿物质镁对广泛的生理过程至关重要，包括调节生物钟。摄入更多镁的人往往睡得更久、更好，这可能有助于减轻白天的疲劳。

铁

如果在围绝经期月经过多，可能会导致缺铁，从而导致疲倦、精力不足和呼吸急促。一项涉及缺铁绝经前妇女的研究回顾发现，服用铁补充剂使她们的疲劳感减少了 60% 以上。

铁的食物来源包括：红肉和内脏、鱼、家禽、豆类、坚果和种子、深绿色蔬菜，如菠菜、羽衣甘蓝、西兰花等。

多喝水

雌激素有助于调节液体水平，保持细胞水分。随着更年期雌激素的下降，身体会发现更难保持液体，可能会脱水。这会导致疲劳，头晕，潮热或盗汗导致的出汗过多会使情况变得更糟。

随着年龄的增长，对身体的口渴信号变得不那么敏感，因此有意识地努力摄入足够的液体很重要。

定期锻炼

一项大型观察性研究发现，只进行少量体育活动的女性明显更容易出现一系列更年期症状，包括疲劳。

定期锻炼有助于提高能量水平和情绪，并改善睡眠。

如果目前不怎么运动，可以慢慢开始并逐渐增加。目标是每周至少进行 150 分钟的适度身体活动或 75 分钟的剧烈运动，分几天进行。

尝试进行一系列不同的运动，包括有氧运动（如快走、游泳或有氧运动）、力量训练（重量训练、自重锻炼或使用阻力带）以及涉及伸展和平衡的活动，如瑜伽和普拉提。

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术后疲劳

许多患者认为，因为他们已经在麻醉下睡着了，相当于休息了，所以在手术结束后应该有更多的精力。然而，手术后的疲劳感是大多数患者的常见情况。有以下一些原因：

· 抑郁或焦虑

手术前的焦虑导致睡眠不足，加重疲劳感，需要术后弥补

· 贫血

手术过程中的失血可能导致贫血，引起疲劳、虚弱和头晕

· 禁食

手术前的禁食会导致电解质和矿物质流失，影响身体机能

· 恢复

年龄增长和整体健康状况会影响术后恢复能力和疲劳程度；手术创伤使身体进入修复模式，需要更多能量进行愈合。

· 药物

麻醉药物和术后用药可能加重疲劳感。

美托洛尔或利尿剂（例如氢氯噻嗪）等降压药来降低血压，这些药物的副作用包括疲劳；

手术后，苯二氮卓类药物（例如劳拉西泮）等药物可用于镇静和/或肌肉痉挛。苯二氮卓类药物也用于治疗失眠，并可能导致嗜睡；

抗生素是在手术期间或手术后立即开始的。一些抗生素，如头孢氨苄、甲氧苄啶和磺胺甲噁唑，会引起疲劳。

1、保证充足的睡眠时间，避免过多访客打扰，循序渐进地恢复活动。

2、监测血红蛋白水平，补充铁剂等营养素。

3、维持电解质平衡，补充必要的矿物质，注意营养均衡。

4、缓解手术相关焦虑，保持积极心态，必要时寻求心理支持。

5、合理用药，遵医嘱服用药物，注意药物相互作用，尽可能避免使用导致疲劳的药物，必要时调整用药方案。

更多关于术后康复内容详见：

肠道微生物可改善围手术期和术后康复效果

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周一疲劳综合征

“周末赛神仙，周一丧整天”。

对很多人来说，周一早上可能真的很艰难，周一早上醒来时出现疲劳、焦虑、头晕、胸闷、注意力不集中、感觉压力大、沮丧、烦躁、喜怒无常、渴望撤退、食欲不振等症状。

周一具有挑战性，这通常涉及调整睡眠时间表、从休闲活动切换到工作任务以及为一周的责任做好心理准备。

为什么有人会出现这样的症状？

• 从周末到工作日的作息过渡不合理
• 工作场所不满或职业倦怠
• 对等待你的任务或项目缺乏热情
• 周末睡眠时间不足或玩到筋疲力尽
• 预期面临不愉快的任务或会议

好消息是这通常是暂时的，可以通过特定的策略来解决，让周一更愉快。星期一也可以代表一个新的开始，这一天带来了设定新目标和做出积极改变的机会。与其将星期一视为周末的结束，不如尝试将它们视为一个新的开始。每个星期一都是重新开始、应对新挑战并为成功和令人满意的一周定下基调的机会。

如何调整？

1、“圆桌派”有这样一个观点：焦虑的反面是“具体”。可以妥善安排工作或项目并制定工作时间表。严格执行，不要将周五的工作留到下周一。

2、锻炼是一种很好的方式，你会专注于身体和感觉，这可以让你在周一工作时暂时把所有的烦恼放在一边。冥想可以帮助您平静心情，减轻压力。快走、瑜伽课并将其作为你周一早上仪式的一部分。

3、自我反思，重新评估您的工作目标和满意度。经常与朋友和同事沟通，以提高工作效率，改善工作态度。

4、星期天的时候可以出去散步，尤其是大自然，在清新安静的环境中度过周末。接触自然环境可以帮助我们减轻心理压力，观察大自然的过程能唤起我们内心的敬畏感，我们会感知到更小的自我，自我的需求和欲望不那么重要，进而产生深深的被治愈的感觉。

5、和宠物互动可以增强人们的心理健康和幸福感，甚至与植物交谈也有改善情绪、减轻压力的作用。动物和植物都是优秀的倾听者，它们允许一个人充分表达自己的感受和情绪，不会打断和评判。

6、周日晚上好好洗个热水澡，睡觉时听一些轻柔的音乐，轻松阅读，让身体真正放松。尽可能地在周日晚上11点之前睡觉。

7、周一早上建立积极的星期一仪式，例如特别的早餐、最喜欢的播客等，周一早上早点到公司，提前安排一周的工作。尽量保持周一的议程轻松且易于管理。

8、列出一些会让自己期待的一周中的好事情或者计划。比如，下班后晚上和朋友吃饭、喝咖啡、约会、看电影、健身或者其他你喜欢的活动。

9、选择热量较少的食物，有助于减轻身体新陈代谢的负担。不要试图通过喝大量的咖啡和牛磺酸饮料来抵抗星期一综合症。

10、完美的妆容和清新的衣服可以帮你在五分钟内振作起来。

以上只是建议，或许可以帮到你，当然你也可以有适合自己的调整方式。

04
针 对 疲 劳 的 菌 群 干 预 措 施

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益生菌、益生元

在慢性疲劳综合征和长新冠患者中，益生菌可能通过以下机制发挥作用：

• 调节免疫功能，减少炎症反应
• 改善肠道屏障功能，减少肠道通透性
• 产生短链脂肪酸(SCFAs)，特别是丁酸盐，改善能量代谢
• 调节神经递质，影响脑-肠轴功能

慢性疲劳综合征

对慢性疲劳综合征患者进行的干预主要集中在使用双歧杆菌和乳酸菌菌株上，这些菌株在减少炎症和氧化应激方面始终表现出良好的效果，并且伴随着疲劳感的降低。例如，在8周内使用干酪乳杆菌菌株Shirota的益生菌治疗可显著降低慢性疲劳综合征(ME/CFS)患者的炎症标志物。

使用多菌株益生菌制剂，这些制剂可以对抗抗生素耐药性病原体，增强粘膜屏障并调节免疫反应，包括制剂鼠李糖乳杆菌联合干酪乳杆菌(Ramnoselle) 和干酪乳杆菌联合乳酸双歧杆菌(Cytogenex) 在 8 周后有效改善疲劳(Chadler 评分)，这归因于炎症减少，与基线相比，CRP 水平降低了近 30%，免疫力增强，其特征是 IgM 显着增加（是基线值的三倍）和 CD4/CD8 比率降低。

注：CRP一般是指C-反应蛋白的缩写，是血检中常见的炎症指标，当发生细菌感染或组织损伤时，其浓度显著升高。

IgM(免疫球蛋白M)是一种重要抗体，IgM在急性感染早期出现，是感染初期的重要标志物，在人体免疫系统中发挥重要作用。

长新冠

用嗜热链球菌 BT01、短链球菌 BB02、动物芽孢杆菌乳酸亚种 BL03、动物芽孢杆菌亚种 BI04、嗜酸乳杆菌 BA05、植物乳杆菌 BP06、副干酪乳杆菌 BP07 和瑞士乳杆菌 BD08 的八种活菌株和冻干菌株组成的益生菌联盟进行处理 （VSL#3®），与安慰剂相比，4 周后长期COVID患者的Chalder疲劳量表 （CFS）疲劳评分显著降低，安慰剂在干预后维持 4 周。

使用合生元将植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、保加利亚乳杆菌、乳球菌和副干酪乳杆菌的益生菌菌株与益生元菊粉纤维相结合，以及柑橘果实、洋甘菊、姜黄、石榴以及从虎杖根中提取的白藜芦醇，与安慰剂相比，4 周后，平均疲劳评分降低了近 2 倍，主观幸福感评分的整体幸福感评分提高了一倍。

这些植物作为天然衍生的益生元纤维、抗氧化剂和微量营养素的来源，可能提供促进肠道健康和微生物活性的协同效益，与微生物代谢物的产生有关，其系统作用可以改善整体健康状况并促进疲劳恢复。

多组分制剂的对疲劳的改善

一项初步研究调查了多组分制剂“OMNi-BiOTiC®STRESS Repair 9”的有效性，该制剂由益生菌，例如干酪乳杆菌 W56、嗜酸乳杆菌 W22、副干酪乳杆菌 W20、乳双歧杆菌 W51、唾液乳杆菌 W24、乳酸乳球菌 W19、乳双歧杆菌 W52、 植物乳杆菌 W62 和双歧双歧杆菌 W23；益生元低聚果糖（FOS），如菊粉、酶（淀粉酶）和选定的微量营养素，包括氯化钾、维生素 B2（核黄素 5′-磷酸钠）、维生素 B6（盐酸吡哆醇）、硫酸锰和维生素 B12（氰钴胺素）组成，已被证明可有效改善益生菌和安慰剂组的疲劳、情绪和生活质量，但益生菌组在治疗 6 个月后有更大的改善。

由发酵乳杆菌LF16、鼠李糖乳杆菌LR06、植物乳杆菌LP01和长双歧杆菌BL04；嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和双歧杆菌；瑞士乳杆菌R0052、长双歧杆菌R0175和植物乳杆菌299组成的精神生物制剂已被证明可以通过减少抑郁和愤怒情绪来显著改善情绪，并减少对HPA轴压力的反应，唾液皮质醇水平降低，所有这些都能改善睡眠。特别是，与基线相比，12周后在疲劳的参与者中补充副干酪乳杆菌HII01已被证明可以显著降低唾液皮质醇水平，这表明对病毒感染后综合征患者的疲劳减轻也有潜在益处。

doi.org/10.3390/nu16111545

总之，迄今为止的研究表明，益生菌，尤其是乳酸菌，可能有助于减轻慢性疲劳综合征和长期 COVID 患者的胃肠道症状。益生菌的免疫调节特性可能有助于恢复肠道微生物群的受干扰组成和菌群失调，从而减轻症状的严重程度（与丁酸菌丰度减少有关）。

因此，通过提高短链脂肪酸（如丁酸盐）水平（由于其强大的免疫调节和抗炎特性），使用活的F.prausnitzii和B.pullicaecorum菌株作为强效的丁酸盐生产者，可能必须在过度炎症后恢复肠道稳态，并且通过加强肠道屏障，可以预防与IBS样症状相关的肠漏综合征。此外，某些精神益生菌菌株和抗炎特性可能有助于减轻由压力诱导的肠道生态失调和HPA轴激活引起的心理困扰引起的胃肠道症状。

补充丁酸盐可能比较有利，因为它具有经过验证的免疫调节作用，例如，通过诱导干扰素-γ 和颗粒酶 B 的表达来增加粘蛋白和防御素的分泌并促进抗病毒防御，并减少全身炎症，从而可能减轻精神和疲劳症状。

后生元作为不可存活或无活性的益生菌及其代谢副产物，可能提供提供所有益处的显著优势，从而为患有慢性炎症和/或免疫力低下的个体提供一种可能更安全、更合适的方法。

此外，探索益生菌/合生元与其他具有免疫调节和抗氧化特性的生物活性物质（如辅酶 Q10 和硒或辅酶 Q10 和类脂酸）联合使用的潜在协同作用，值得进一步研究。

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针 灸

一项研究验证了针灸在乳腺癌化疗相关疲劳中的抗疲劳效果，其机制可能通过调节肠道菌群-肠-脑轴来实现。

根据针灸理论，选择足三里（ST36）、三阴角（SP6）、关元（CV4）、气海（CV6）、百会 （GV20）的穴位进行针灸治疗。

针灸治疗可有效缓解CRF小鼠的疲劳样行为，包括减少强迫游泳不动时间和增加总活动距离。针灸治疗可以显著提高肠道菌群的多样性和丰度，增加有益菌如乳杆菌，Candidatus arthromitus、Clostridia_UCG-014_unclassified，减少有害菌如大肠杆菌-志贺氏菌、链球菌的含量。

针灸治疗可以显著提高肠道紧密连接蛋白（ZO-1、occludin、claudin-5）的表达水平，减少肠道和海马体中的炎症因子（IL-1b、IL-6和TNF-a）的表达水平。

针灸治疗可以显著提高血清中CRH和CORT的水平，降低ACTH的水平，改善HPA轴功能。

针灸治疗可以调节血清中的代谢物，如N-甲基烟酰胺、β-甘油磷酸、香叶基乙酰乙酸、血清素和色氨酸等，影响相关的代谢途径。

总的来说，针灸能够改善肠道屏障功能、减少肠道和神经炎症反应、改善HPA轴功能，并调节血清代谢物，从而缓解疲劳症状。

疲劳可能发生在我们任何人身上，但通常不是一个长期的问题。如果它变成长期的，则表明可能存在更严重的健康问题，需要引起重视。

近年来的研究表明，肠道菌群方面的研究为慢性疲劳的诊断和治疗提供了新的视角。通过检测肠道菌群的组成变化，如产丁酸菌的减少、促炎菌的增加以及菌群多样性的降低，评估肠道屏障完整性等，可以帮助我们更好地理解个人疲劳情况是否与其肠道菌群有关，如果相关，则可以根据菌群失调的具体情况制定治疗方案。

例如，针对检测发现的具体菌群失调，可以采用相应的益生菌、后生元补充，或调整饮食结构来改善肠道微生态环境。同时，通过定期检测还能监测治疗效果，及时调整干预策略。

免责声明：本文所含信息仅供参考，不应视为医疗建议。如有任何健康问题，以及在进行任何医疗或生活方式改变之前，请咨询您的医生。

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人体微生物组：不同身体构造下微生物选择和构成

谷禾健康

人们逐渐发现数以万亿计的共生微生物不仅占据人体各处，而且往往是人体健康生理不可或缺的参与者。这是自 19 世纪细菌理论首次彻底改变生物医学领域以来，生物医学领域最重大的进步之一。事实上，早在人类出现之前，我们可能就一直在与微生物一起进化和共同进化，我们必须将人类（以及大多数多细胞生命）重新设想为“全生物”，即超有机体，其进化轨迹只能根据宿主和微生物基因组赋予的复合表型来考虑。

人体是多种多样且功能重要的共生微生物群落的家园，这些微生物群落在不同的空间尺度上变化可预测，无论是在身体部位内还是跨身体部位。这些空间上不同的微生物群落的组成可能受到各种随机性和确定性因素的影响，包括来自不同来源群落的扩散，以及区域特定宿主过程对生理重要类群富集的选择。

尤其在过去十年中，科学家已经积累了大量证据，健康身体功能的许多方面都与我们携带的特定微生物组合及其各自的基因组或我们的“微生物组”密切相关。因此，了解哪些微生物出现在身体的哪个部位以及它们在做什么具有极其重要的临床意义。这一直是微生物组领域许多基础探索性工作的重点，特别是随着不依赖培养的细菌定量方法的出现，我们极大地扩展了我们对各种身体部位的微生物组组成、功能、稳定性和健康和疾病恢复力的认识。

本文我们将初步了解和认识有关健康人类胃肠道、皮肤、阴道和呼吸道微生物组的组成和功能的当前知识状态，特别是胃肠道内微生物的区域特异性，以及可能有助于每个栖息地群落聚集的生态过程。

01
理解微生物聚集的原则

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基本原则

微生物组研究已经从单纯的相关性调查发展到探讨微生物群落组装的机制，以期能够操纵这些过程，实现治疗目的。

微生物群落组装受宿主基因型、微生物间相互作用和环境因素(如饮食)的复杂动态影响。这些过程可以概括为四个基本过程：传播、选择、多样化和漂移。了解这些基本过程有助于更好地理解和操纵微生物群落的组装。(下图）

影响群落聚集的生态过程总结

★ 扩散

扩散是指微生物从一个局部栖息地迁入和移出到另一个局部栖息地（上图1A）。

想象一下，我们每个人的身体就像一个小岛。这个小岛上住着很多微生物。这些微生物可能来自周围的环境，比如其他人或者我们周围的空气、物品等。

我们体内能有哪些微生物，取决于两点：

• 一是周围环境里有哪些微生物；
• 二是这些微生物能不能成功”搬家”到我们身上来。

举个例子，刚出生的婴儿体内最初的微生物，主要是从母亲身上或医院环境中”搬家”过来的。如果是顺产，婴儿会接触到母亲阴道里的微生物；如果是剖腹产，婴儿接触到的可能更多是手术室里的微生物。这就决定了婴儿一开始能获得哪些微生物。

★ 选择

适者生存，不适者淘汰

选择是一种确定性的进化力量，那些更适应环境的生物，能够很好地利用这里的资源(比如食物)的微生物，能活得更好，生更多的后代。而那些不太适应环境的生物，可能就会慢慢消失（上图1B）。

这些选择压力通常以“栖息地过滤器”或环境条件的形式出现（例如代谢资源的可用性、pH 值或粘附位点），限制哪些分类群能够在特定地点生存和生长。比如说，在一个特别酸的地方，只有能耐酸的微生物才能活下来。

有时候，微生物还要和其他微生物、我们身体的细胞，甚至是一些病毒竞争。

在微生物群落中，选择压力也可以通过与群落中的其他微生物、宿主细胞和噬菌体的相互作用来施加，从而改变可用的生态位空间。

即使一种细菌菌株理论上可以利用给定环境中的可用资源生存，但为了在该群落中生存，它必须能够胜过同样争夺这些有限资源的其他微生物。宿主细胞和噬菌体也可以对特定微生物的存在作出反应，并直接或通过改变环境来抑制或促进某些群体的发展。

★ 漂移

生态系统像一个随机彩票抽奖，持有彩票少的生物(丰度低的物种) 更容易在这个抽奖中“输光”

生态漂变是指由于出生率和死亡率的随机变化而导致物种丰富度的随机波动（上图1C）。从实际角度来说，这意味着低丰度物种更有可能从群落中灭绝，尤其是在受到干扰之后，即使它们可能比其他丰度较高的类群更适应该群落。在受到强烈干扰（如抗生素疗程）后，漂变在群落重组中可以发挥特别突出的作用。

★ 多样化

多样化是微生物不断地改写自己的

“生存说明书”，以适应不断变化的环境。

多样化描述了特定种群中新遗传变异的产生（上图 1D）可能通过突变、重组或细菌中常见的水平基因转移发生。

如果想象成一本书的话，“多样化” 就是不断地给这本书添加或修改内容：

• 突变：书中拼写错误
• 重组：两本书的内容混在一起
• 水平基因转移：从其他书直接复制一段内容

值得注意的是，与较大规模的生物体相比，微生物的多样化发生的速度要快得多，因为微生物种群规模庞大、繁殖率高、突变率高。

最近的数据显示，常见的与人类相关的细菌，例如，脆弱拟杆菌，它能在一个人的一生中不断”改写”自己，更好地适应这个人的身体环境。

药物失效？可能和水平基因转移有关

当我们使用抗生素时，一些细菌可能会很快”学会”如何抵抗这种抗生素，这就是通过”复制”其他细菌的”抗生素抵抗“内容实现的。这就是为什么有时候药物会失效，因为细菌已经”学会”了如何对抗它们。

因此，多样化为群落中已经存在的细菌提供了一种适应不断变化的选择压力的方法。

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对人类微生物组的应用

在人体中，许多这些力量可能都在发挥作用。毕竟，不同的身体部位构成了截然不同的生态位。例如：

• 肺是高度需氧的；
• 胃肠道主要是厌氧的；
• 阴道相对酸性；
• 皮肤暴露在湿度、盐度、温度等一系列可变条件。

在每个部位，微生物还面临着来自宿主免疫系统的不同压力、暴露于外来微生物的程度以及资源可用性模式。

我的肠道微生物群与你的肠道的相似性，

比我的肠道与我的肘部的相似性更高

鉴于不同身体部位的环境差异，栖息地过滤和确定性选择过程在群落形成中发挥重要作用是合乎情理的，而且这在很大程度上得到了数据的支持。

人类微生物组计划的证据表明，人类微生物群在个体之间的相似性比在身体部位之间的相似性更高。也就是说，我的肠道微生物群与你的肠道的相似性比我的肠道与我的肘部的相似性更高，这表明肠道（或肘部）独有的选择过程以可预测的方式塑造了这些群落。

驱动因素是什么， 确定性力量 or 随机？

尤其是从生物医学和转化的角度来看，人们很容易认为选择等确定性力量是微生物组组成的主要驱动因素。

然而，微生物生态学家越来越多地致力于量化和解释更随机的过程（如扩散和漂移）在群落组装中的作用程度。

例如，寻求了解群落构成的微生物组研究人员必须考虑优先效应和历史偶然性，在这种情况下，群落可以通过在生命早期偶然接触有限的微生物子集而转向另一种稳定状态，然后占据和/或修改可用的生态位空间，影响后来到达的微生物的定殖能力。类似于“先到先得”，先到的微生物可能会占据最好的位置。

这凸显了这样一种可能性，即随机过程和确定性过程之间的反馈可能会放大群落构成的差异，从而使处于类似选择压力下的群落经历不同的组成轨迹。

这可能解释了健康个体体内微生物组成的一些显著差异。即使是健康的双胞胎，他们体内的微生物组成也可能很不一样。

就像是在玩桌游，游戏规则是固定的(环境的选择压力)，但骰子的点数是随机的(微生物随机到达)。两个人玩相同的游戏，但因为骰子点数不同，最终结果可能大不相同。理解这一点对于研究人体微生物以及它们如何影响我们的健康非常重要。

02
胃肠道微生物的分布和聚集

胃肠道 (GIT) 非常与众不同，因为它要面对来自外界的大量挑战，还要在消化食物的同时做好防御。

每次我们吃东西，它都得识别并处理潜在的危险物质，同时把食物变成营养，便于吸收，还得向身体其他部位传递信息。

胃肠道不仅是消化的大本营，还有感觉、神经、内分泌和免疫系统，是丰富微生物群的家园。

整个胃肠道的生态相关空间梯度

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沿着这个轴线，有几个关键的梯度：

微生物负荷和多样性从喙端到尾端增加，氧气水平降低，粘液厚度发生变化，pH 值在胃中下降，并从那里向远端增加(上图）。

胃肠道的每个部分（我们将其分为口腔、食道、胃、小肠和结肠），都有自己的消化、代谢、免疫和内分泌功能，导致营养吸收和微生物环境有区域性差异。

这些区别以显著且通常可预测的方式影响局部微生物组成，而这些局部不同的微生物群落所执行的功能随后可以反馈到局部宿主过程中，形成互惠互利的共生关系，或者在疾病状态下，“菌群失调”的微生物群可能导致宿主功能受损。

尽管人们付出了大量努力来描述健康个体的微生物组，但对“健康”肠道微生物组的具体定义却一直难以确定。部分原因是，即使是在健康个体的同一身体部位，也存在相当大的微生物多样性，特别是在更高的分类分辨率下（即属、种或菌株水平）。

其中一些变化可能归因于起作用的随机和确定性构成力的特殊组合。在这里，我们描述了“健康”区域胃肠道微生物群的一些组成和功能特征。

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口 腔

口腔：防御与消化的前线

口腔是胃肠道和呼吸道的入口，承担着多种功能性作用，是重要的呼吸管道，也是许多消化过程的起始点。这些作用包括咀嚼、润湿、酶分解的初始阶段，以及味觉和其他感官接收，这些作用在防御有毒或致病因子方面发挥着重要作用。

作为入侵病原体与胃肠道首次接触的机会，口腔还发挥着关键的免疫学作用。口腔反映了这种功能作用的多样性，拥有一系列解剖和功能适应性，这些适应性创造了丰富多样的空间独特栖息地，这些栖息地的相对可达性为高分辨率的口腔微生物群空间采样铺平了道路。

口腔微生物群

最近的研究估计，大约有 200-500 种独特的细菌栖息在口腔中，数量达到约 2000 万个单细胞。

从解剖学角度来看，口腔包含各种不同的栖息地和拓扑特征，包括嘴唇、牙齿、牙龈、舌头、脸颊、硬腭和软腭以及扁桃体。这些特征之间的第一个关键区别是它们是否有脱落或不脱落的表面：口腔中唯一不脱落的表面是牙釉质，而口腔黏膜的其余部分则被定期更新和脱落的复层鳞状上皮细胞覆盖。

不脱落的牙釉质是口腔中更持久的结构，可导致牙菌斑或细菌生物膜的积聚。这些多种类结构是微生物合作和连续群落组装的迷人例子：丝状的棒状杆菌（Corynebacterium）触须提供了一个支架，组织良好的分类群（如链球菌、嗜血杆菌/聚集杆菌、卟啉单胞菌、口腔拟杆菌和梭状芽胞杆菌）根据微米级生化梯度附着在“刺猬”结构上。牙龈上方和下方的菌斑——即分别称为龈上菌斑和龈下菌斑——也包含不同的微生物群落，部分原因是营养物质和免疫分子在牙龈和牙齿之间的缝隙中被捕获和积累。

牙龈线上方和下方的牙菌斑（即龈上牙菌斑和龈下牙菌斑）也含有不同的微生物群，部分原因是牙龈和牙齿之间的缝隙中捕获和积累了营养物质和免疫分子。

尽管龈上菌斑的主要成员在整个口腔中仍然很丰富，但这些群落中较少丰富的成员因牙齿类别（门牙与臼齿）和牙齿方面（颊侧或舌侧）而异。

唾液流动是口腔中的主要选择力量

当唾液从各种主要和次要唾液腺从口腔后部流向前部时，它会产生水分和 pH 值的生物物理梯度，同时也起到物理运送细菌、释放或清除部分消化食物中的代谢物并刺激粘蛋白分泌的作用。

这些梯度选择富集臼齿上的韦荣球菌等分类单元，以及门牙上的链球菌和放线菌。牙周炎和龋齿等微生物介导的疾病通常与唾液分泌不足有关，这表明在缺乏唾液流动和口腔内相关微环境梯度的情况下，菌群失调群落可能会聚集在一起。

与不脱落的牙釉质相比，口腔黏膜的软组织具有脱落的上皮细胞，这些细胞大约每两到三周更新一次。据推测，角化（硬腭、舌背、角化牙龈）和非角化（颊唇黏膜、舌腹、软腭）组织上的微生物群落会根据粘附机制和与唾液腺的接近程度的差异而变化。

口腔微生物与免疫系统相互作用

作为摄入食物的初始部位，口腔也会接触到许多病原体，而这个群落聚集的主要选择力量是免疫系统的持续基础激活。因此，鉴于可分散到口腔中的微生物种类繁多，定期监测和基础免疫活动（例如通过 IL-17 途径）负责过滤掉潜在的致病因子。

口腔微生物群的共生菌，如链球菌（Streptococcus）、韦荣球菌（Veillonella）、Granulicatella，已被证明有助于这些防御过程，刺激免疫效应物（如抗菌肽 (AMP) 和促炎细胞因子）的产生增加，并增加上皮屏障功能和粘膜厚度。

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食 道

与口腔相比，食管的解剖结构和功能相对统一。食管两侧为上、下食管括约肌，主要负责将食物从口腔运送到胃中。食管表面覆盖着非角化的复层鳞状上皮细胞，表面覆盖着粘膜下腺分泌的粘液。

尽管大量微生物会随摄入的食物经过食管进入胃部，但这些微生物被认为大多是短暂的。食管中更稳定的常驻菌群附着在粘膜表面，只能通过侵入性上消化道内镜检查（刷检或活检）进行取样，这严重限制了对该身体部位的特征描述。尽管如此，少数研究发现，食管粘膜主要被从口腔摄入的微生物定植，表现出高度的组成重叠，且均来自相同的主要类群，包括链球菌、普氏菌和韦荣球菌。

与口腔不同，食管中明显缺乏螺旋体。这些模式与分散受限的群落装配相一致，其中定植在食管的微生物是口腔中存在的元群落的一个子集。

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胃

胃在胃肠道中发挥着重要的消化、防御和内分泌作用。到达胃中的摄入物质通过蠕动搅拌进行机械分解，通过盐酸进行化学降解，并通过胃蛋白酶原等酶原蛋白酶进行酶促分解，胃蛋白酶原在酸性胃环境中被激活。胃还通过各种机制感知和调节食物摄入、运动和食欲，包括拉伸机械感受器和产生胃泌素和生长素释放肽等激素。这些功能既影响胃微生物群，又受其影响。

胃微生物：极端环境中的生存挑战

这些条件对微生物来说非常恶劣。胃部的低 pH 值（~1.5 – 2.5）构成了一个相当极端的栖息地过滤器，除了作为抵御摄入病原体的防御机制外，还显著限制了能够在那里生存的共生微生物的多样性。

从历史上看，这让科学家认为胃是完全无菌的，直到发现幽门螺杆菌在患病个体的胃粘膜中旺盛生长，这种传染性嗜酸细菌会导致消化性溃疡。然而，最近，不依赖培养的技术表明，虽然胃中的总体细菌负荷相对较低（~10 ¹ – 10 ³ CFU/ml），但有多种门类的代表，包括链球菌、普氏菌、韦荣球菌和罗氏菌。

胃微生物群落：口腔与肠道的交汇点

在胃中发现的菌群中，超过 65% 属于口腔菌群，不过其中许多是在胃液中发现的，被认为主要是暂时性的。

胃中的群落聚集可以理解为口腔和十二指肠的扩散与主要受 pH 值（主要栖息地过滤器）驱动的选择之间的平衡。有证据表明，胃中 pH 值较高与可能来自口腔和肠道来源群落的分类单元的过度生长相对应。

幽门螺杆菌：敌人 or 朋友

酸度水平会受到质子泵抑制剂等药物或甚至常驻微生物的影响：幽门螺杆菌，据记录在美国无症状成人中的患病率约为 50%，它可以降低胃酸度。通过将尿素分解为氨（一种中和胃酸的基本物质），幽门螺杆菌可以潜入胃粘膜，在那里刺激免疫反应，导致胃壁细胞萎缩，进一步减少酸的分泌。

随着胃酸减少，它变得更适合从口腔或十二指肠扩散的微生物，最终导致“菌群失调”疾病状态。

尽管幽门螺杆菌在现代社会中被普遍视为一种地方性病原体，但有人推测，在工业化之前，这种普遍存在的微生物所引发的促炎性 IL-17 反应对其他传染性病原体具有保护作用。此后，细菌理论诞生，卫生习惯不断发展，抗生素也得到了开发，导致此类传染性病原体的流行率下降，并使幽门螺杆菌的促炎作用与我们“干净”的环境格格不入。因此，幽门螺杆菌现在最常与消化性溃疡病和胃癌有关。

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小 肠

小肠是胃肠道中营养吸收的主要部位

它具有单层吸收性柱状肠上皮细胞 (IEC)，其间散布着各种特殊细胞，包括杯状细胞、潘氏细胞、微皱襞细胞和肠内分泌细胞，有助于消化、防御和分泌。这些 IEC 的顶端表面最大化了吸收表面积，具有隐窝、绒毛和微绒毛，并被一层松散附着的粘液包裹，其中基本没有微生物。

与大肠相比，小肠的需氧量更高、酸性更强、分泌的抗菌分子水平更高，并且运输时间更短。

小肠微生物：快速生长，抵抗抗生素

在这些区域定殖的微生物不仅必须通过这些栖息地过滤器，还必须与其他细菌和宿主细胞竞争营养。

因此，一般来说，小肠中含有大量快速生长的兼性厌氧细菌，这些细菌可以利用碳水化合物作为能量来源，具有强大的 AMP 耐受机制，并且尽管胃肠道运动迅速，但仍可以粘附在粘液、饮食底物或上皮组织上。

小肠的防御系统

为了促进营养物质进入肠内消化道，小肠的黏液层比胃肠道其他区域的黏液层薄得多。因此，小肠面临着在厚的次级黏液层可以提供的防御屏障功能与有效消化和吸收肠腔中营养物质的能力之间的权衡。为了对抗这种情况，小肠具有特殊的免疫适应性，例如隐窝底部的潘氏细胞，它们会将大量的 AMP（如溶菌酶和 α-防御素）分泌到黏液层中，以及丰富的浆细胞，它们会将分泌性 IgA 释放到黏液中，从而抑制微生物定植。

小肠上皮覆盖在黏膜和黏膜下层中特殊的肠道相关淋巴组织 (GALT) 和派尔集合淋巴结上，这些组织在抗原呈递和适应性免疫系统的激活中发挥作用。由于这种广泛的免疫活动，一些肠道共生微生物已被证明拥有独特的抗原修饰，以逃避先天免疫机制。

小肠微生物的重要性

小肠微生物群在健康宿主生理学中的独特功能作用的研究是医学微生物组研究中一个经常被忽视但新兴的子领域。虽然这主要是因为与粪便取样相比，小肠部位相对难以接近，但最近在动物模型中的研究已开始确定小肠微生物群在宿主代谢和营养吸收中的重要作用。例如，与已充分表征的结肠微生物群一样，小鼠的小肠微生物群受到西式高脂肪 (HF) 饮食的显著影响，事实上在甘油三酯的消化和吸收中起着不可或缺的作用。

这项研究表明，小肠微生物对于胰腺脂肪酶在饮食脂质反应中的释放是必不可少的，从而间接帮助宿主脂质消化。此外，作者还表明，在西式高脂肪条件下大量繁殖的梭菌科等菌类释放的代谢物会与十二指肠和空肠的吸收性肠细胞相互作用，从而增强游离脂肪酸的吸收。

因此，随着宿主消耗更多的脂肪，微生物群会发生变化，使宿主能够吸收这些脂肪。这是宿主和微生物之间双向串扰的一个显著例子，这对于维持健康的宿主生理至关重要，尤其是在饮食变化等快速变化的条件下。

从胃部向外，小肠可分为三段，每段都具有不同的功能作用、解剖特征和微生物栖息环境：十二指肠、空肠和回肠。

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十 二 指 肠

十二指肠——食物加工的第一站

十二指肠是小肠的前 10-15 英寸，就像是一个工厂的第一个车间。它是分泌和消化活动的重要部位，杯状细胞的粘液保护肠上皮免受酸性胃食糜的侵蚀，胰腺的碳酸氢盐将 pH 值恢复到中性区，胆汁和胰酶流入以帮助分解和吸收碳水化合物、脂肪和蛋白质。

十二指肠的特殊设计

从解剖学上讲，十二指肠上皮具有隐窝和长绒毛，微绒毛“刷状缘”充满了用于分泌的消化酶和用于吸收的营养转运蛋白。从免疫学上讲，十二指肠具有粘膜下 GALT，尽管派尔集合淋巴结比空肠和回肠少。

十二指肠的“工作环境”：氧气足，食物通过快

这些特征以特定的方式影响十二指肠微生物群。

• 首先，吞咽的氧气水平相当高，以及通过十二指肠组织扩散的氧气水平相当高，阻止了更严格的厌氧微生物的建立。
• 其次，十二指肠的快速运动可能会阻止许多从胃肠道上段分散的微生物有时间附着或建立。

因此，细菌负荷相当低，在 10¹ -10³ CFU/ml 范围内，并且往往以厚壁菌门、放线菌门和变形菌门的细菌为主，这些细菌含有许多兼性厌氧菌。

胆汁酸：分解脂肪，耐受性强的细菌才能生存

初级胆汁酸 (BA) 由肝脏中的胆固醇合成，通过胆管直接沉积到十二指肠中。这些两亲性分子充当清洁剂，通过乳化脂肪球帮助脂质吸收。然而，初级胆汁酸已被证明具有很强的杀菌活性，因此可作为整个小肠中胆汁耐受性更强的微生物的选择压力。

胆汁盐水解酶 (BSH) 是一种分解初级 BA 的酶，它们广泛存在于肠道微生物中。有人推测这些 BSH 酶可增强对初级 BA 的耐受性，这可能在初级 BA 最丰富的近端小肠中尤为重要。

细菌版的”无线充电”

关于细胞外电子转移 (EET) 的令人兴奋的新研究还表明，十二指肠和空肠中特别丰富的铁可能是肠道细菌的重要代谢资源，肠道细菌可以利用 EET 产生能量。与哺乳动物细胞内的氧化磷酸化类似，这些细菌可以利用铁等细胞外矿物质作为电子受体，产生电能和 ATP，并支持细菌在不可发酵碳源上的生长。最近，在多种致病和共生厚壁菌种的基因组中发现了 EET 通路直系同源物，这表明 EET 可能是近端小肠资源有限环境中的重要竞争性适应。

总的来说，十二指肠就像一个高效、复杂的工厂车间，它不仅要处理食物，还要平衡各种化学物质，同时为特殊的微生物提供生存环境。这个”车间”的独特设计和工作方式，使它成为消化系统中非常重要的一部分。

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空 肠

空肠：吸收营养，高效的分拣中心

空肠具有与十二指肠相同的许多功能和解剖学特征，但含氧量较低、pH 值为中性、绒毛较长、派尔集合淋巴结数量增加、运输时间较慢，营养成分也发生了改变，这取决于十二指肠中已经消化或吸收的物质。与十二指肠相比，空肠的消化功能较少，更擅长吸收，是碳水化合物、小肽、维生素和矿物质（如叶酸、钙、镁和其他微量元素）的主要吸收部位。

微生物数量比十二指肠多

由于人类空肠只能通过内窥镜检查，因此研究健康个体空肠微生物组成的研究很少。早期与小肠细菌过度生长综合征相关的研究表明，健康个体空肠的典型细菌负荷约为 10 ³ – 10 ⁵ CFU/ml。

随后的独立培养分析证实了这一估计，并表明空肠在组成上主要由多种兼性厌氧菌属组成，包括链球菌、普氏菌、韦荣球菌、罗氏菌和梭杆菌，以及大肠杆菌和克雷伯菌。

虽然尚未从同一个体同时采集粘膜和腔内空肠样本进行直接比较，但对粘膜和腔内空肠微生物群的独立研究已确定了相似的分类群和丰度。

总的来说，空肠就像一个专门负责吸收的高效车间。它的环境比十二指肠更适合微生物生存，但仍然保持着良好的秩序。同时也为特定类型的微生物提供了生存环境。

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回 肠

回肠：最后的营养吸收，食物通过慢，粘液保护层加强防护

回肠继续沿着同样更广阔的环境梯度：氧气水平较低、运输时间较慢、绒毛较短、较宽且消化酶较少。到达回肠的食糜已基本耗尽宿主可利用的营养物质，其主要吸收作用是吸收维生素 B12和再吸收胆汁酸。

虽然回肠中的派尔集合淋巴结稀疏，但其隐窝中有大量分泌 AMP 的潘氏细胞，以及数量相对较高的分泌粘液的杯状细胞，这些细胞会形成厚度不一的斑块状粘液层。

在这里，向远端移动，肠道环境开始接近结肠中微生物生长的最佳条件：由于宿主已经吸收了其能够利用的大部分营养物质，因此栖息在远端回肠中的微生物不再与宿主细胞竞争剩余的资源。此外，吸收能力和防御之间的权衡已大大缓解，因为营养吸收在回肠中不那么重要，因此被认为可以降低近端小肠微生物密度的免疫机制也放松了。

回肠微生物：数量大幅增加，厌氧菌

与空肠相比，微生物负荷增加了几个数量级，估计范围为 10³ – 10 ⁸ CFU/ml。

由于如果不进行侵入性操作就很难对回肠进行取样，因此对其组成的了解大多来自接受回肠造口术或根治性膀胱切除术的患者群体。需要注意的是，这类患者群体通常具有潜在的健康状况，可能会或可能不会影响回肠微生物群的组成，这些研究表明，回肠是兼性和专性厌氧菌的家园，包括链球菌属、颗粒菌属、放线菌属、索洛杆菌属、罗氏菌属、孪生菌属和TM7(G-1)属的分类单元。

这与结肠微生物群有显著不同，严格厌氧菌科如梭菌科、消化链球菌科或真细菌科的丰度较低，而兼性厌氧菌科如链球菌科和乳酸杆菌科的丰度较高，尽管这可能部分归因于回肠造口患者的氧张力差异。

尽管免疫释放被认为是回肠中细菌负荷高于小肠其他部分的原因之一，但粘膜免疫在塑造回肠微生物组成方面仍然发挥着关键作用，反之亦然。

回肠微生物的重要性：帮助刺激免疫系统

潘氏细胞大量产生抗菌肽，如抗菌肽、C 型凝集素和防御素，在上皮细胞和微生物栖息者之间形成防御边界。然而，这些免疫效应分子的产生和分泌依赖于共生微生物的刺激：无菌小鼠的抗菌肽水平降低，如革兰氏阳性靶向 REGIII-γ，在与特定病原体无小鼠的盲肠内容物常规化后恢复。

共生微生物的免疫刺激也可以在抵抗某些病原生物的定植中发挥重要作用。例如，缺乏节段丝状细菌（一种回肠末端特有的微生物）的小鼠无法发育出Th17 细胞，因此极易受到柠檬酸杆菌和鼠伤寒沙门氏菌等病原体的感染。

回肠与生物钟：自动化系统，影响睡眠、进食和新陈代谢

回肠和结肠微生物在维持宿主昼夜节律方面也发挥着重要作用。昼夜节律是指全身组织基因表达的周期性 24 小时振荡，其作用是协调稳态功能，包括睡眠-觉醒周期、摄食行为以及葡萄糖和脂质代谢。

通过对各种分解代谢和合成代谢过程进行时间划分，昼夜节律能够减少身体资源利用效率低下，而这些节律的失调与糖尿病和肥胖症等慢性代谢疾病有关。

虽然中央昼夜节律时钟位于大脑的视交叉上核，主要受光刺激的影响，但肠道等外周组织中的振荡动力学也可以受摄食行为和微生物刺激的影响。

研究表明，在小肠中，Nfil3的节律性、昼夜节律性表达受肠道微生物群的调节，而抗生素引起的Nfil3节律性丧失与体重增加和脂肪储存有关。

总的来说，回肠就像一个复杂的、多功能的收尾车间。它不仅负责最后的营养吸收，还为大肠做准备，同时还是大量微生物的家园。这些微生物不仅帮助消化，还参与调节免疫系统和身体的生物钟。

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结 肠

结肠：巨大的发酵罐，数以万亿计的微生物

结肠是人体中微生物种类最丰富的场所，其微生物数量比身体其他部位加起来要多几个数量级，细菌密度为 10¹⁰ – 10¹² CFU/ml。这是由该区域独有的解剖和功能特点所促成的。

厚厚的粘液层，高度厌氧，分解无法消化的纤维

与小肠一样，结肠具有单层极化的柱状肠上皮细胞，具有类似凹陷的隐窝，但与小肠不同的是，结肠上皮缺乏绒毛和微绒毛。结肠上皮中的杯状细胞分泌出厚厚的双层粘液层，内层致密且基本无菌，外层疏松且含有大量特殊微生物。

结肠是高度厌氧的，通过的消化物主要由宿主过程无法消化的复杂多糖和纤维以及微量营养素和回肠中未吸收的任何剩余胆汁酸组成。结肠中的运动要慢得多，通常运输时间长达 30 小时。

为什么微生物能在结肠大量繁衍？

首先，发酵代谢在细菌中广泛存在，大肠中的厌氧环境和丰富的纤维基质为这一过程创造了最佳条件。

其次，通过结肠的缓慢运输时间使微生物有足够的时间在物理空间中粘附、消耗、繁殖和扩张。因此，由于它们没有定期通过系统，结肠中的微生物可以积累到更高的水平。

第三，结肠提供了许多空间上不同的生态位，可以支持不同的微生物群落，从结肠隐窝到外粘液层，再到管腔和中央管腔的褶皱间区域。这种空间异质性允许对有限资源进行生态位划分，从而增加了可以支持的总体多样性水平。

最后，作为长期共同进化的共生体，结肠中的微生物已经发展出独特的免疫逃避和调节适应机制，以避免被宿主防御机制主动从肠道中清除。

微生物代谢产物——短链脂肪酸

微生物通过复杂多糖的发酵代谢合成短链脂肪酸 (SCFA) 是肠道微生物群的典型互利功能：这也许是第一个被发现完全依赖于肠道微生物“器官”的主要生理功能。在这个分解代谢过程中，纤维素、果胶、菊粉、高直链淀粉等纤维底物或宿主衍生的粘膜聚糖，被厚壁菌门和拟杆菌门的微生物共生菌厌氧发酵，释放出乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等 SCFA。

这些 SCFA 被宿主组织回收，估计占人类总热量需求的 5-15%。虽然所有这些 SCFA 都可以进入各种宿主和微生物代谢途径。

丁酸盐尤其是结肠细胞的首选能量来源

这些细胞将丁酸氧化成二氧化碳，从而消耗结肠中的氧气供应，并促进厌氧状态，这对于抗病原体、免疫稳态，当然还有产生丁酸的厌氧微生物种群的生长都很重要，这是一个典型的正反馈回路。

饮食对微生物的影响

宿主所摄入的饮食成分会显著影响结肠中的微生物组成，进而影响发酵和代谢。一项早期研究调查了在指定时间内从动物饮食转换为植物饮食的人类受试者，结果表明，微生物组成会随着饮食成分的变化而迅速且可逆地发生变化。

其他研究广泛记录了高脂和低脂饮食对粪便微生物群落的深远影响，高脂饮食使群落向厚壁菌门与拟杆菌门的比例转变。在稍高的营养分辨率下，最近的研究表明，施用特定的复合多糖可以促进特定拟杆菌种群的生长。

虽然结肠腔内的资源可用性因饮食摄入量而异，但许多结肠微生物都寄居在粘膜中并以宿主衍生的成分为食，而这些成分在不同的饮食行为模式下可能保持得更稳定。

结肠不同的”社区”：腔内生态位

构成结肠粘液大部分的糖蛋白粘蛋白 2 (MUC2) 被各种各样的 O-连接聚糖、寡糖所包裹，这些寡糖可以从 MUC2 上裂解并代谢以支持各种特殊微生物类群（如 Akkermansia muciniphila）的生长。

不同微生物在穿透和粘附粘液层的能力上有所不同，以及它们对从下层上皮细胞通过粘液向外扩散的 AMP 和氧气的耐受性方面也有所不同。

结肠不同的”社区”：粘膜生态位

与结肠中的腔内生态位相比，粘膜生态位经历了独特的选择压力，它支持来自放线菌门和变形菌门的耐氧、不进行糖分解的蛋白质代谢物种的富集。

在粘膜内，研究人员也记录了进一步的空间生态位划分。例如，不动杆菌属（Acinetobacter）物种特别擅长穿过粘液层及其相关的生化梯度，直接与结肠隐窝的 IEC 结合。

结肠不同的”社区”：褶间区域

与粘膜一样，管腔本身也具有显著的空间异质性，在大多数结肠微生物组研究中，由于使用粪便取样，因此忽略了这一点。小鼠的证据表明，结肠壁的特征性粘膜褶皱在肠腔内形成了不同的“褶间”区域，这些区域富含毛螺菌科和瘤胃球菌科的分类群。这些分类群被认为既受益于上皮粘液的局部积累，也受益于相对不受其他管腔内容物流动影响的环境。

结肠不同的”社区”：中央管腔

相比之下，中央管腔的消化物主要由来自拟杆菌科、肠球菌科(Enterococcaceae)、普氏菌科(Prevotellaceae) 、文肯菌科(Rikenellaceae)

从近端到远端，结肠中的微生物表现出局部特化功能，似乎广泛反映了资源的可用性。由于进入结肠的食糜具有较高浓度的复合多糖和胆汁酸，因此发酵和胆汁酸代谢主要位于盲肠和近端结肠。

胆汁酸代谢广泛影响结肠中的微生物组成

未被回肠吸收的初级胆汁酸进入盲肠和结肠，在那里，它们可以通过共生微生物中广泛存在的 BSH 酶进行去结合，和/或通过具有 7-α-脱羟酶的梭菌类（Clostridia）中的特定细菌物种转化为次级胆汁酸。

胆汁酸杀菌

胆汁酸对许多分类群具有杀菌作用，因此去结合和转化过程可以作为微生物群落成员的防御措施。次级胆汁酸通常对合成它们的细菌无害，但仍会对其他微生物分类群产生毒性作用。

一些细菌能把胆汁酸转化为对自己有利的形式

因此，在初级胆汁酸浓度较高的条件下，如在近端结肠中，我们预计将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的能力将带来物种特异性的生长优势。这一预测得到了文献的支持。一项针对大鼠的研究表明，胆汁酸库的大小可以对结肠微生物群落施加极强的选择压力：接受膳食胆汁酸补充剂的啮齿动物表现出微生物组成显著的门级变化，尤其有利于能够将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的梭菌种。

由于高脂饮食会诱导产生更多的胆汁盐以促进脂质吸收，这些胆汁盐反过来又会影响结肠微生物群。

胆汁酸与微生物的双向作用

胆汁酸池的组成和大小既影响整个结肠的微生物代谢，又受其影响，同样对宿主的健康和代谢有重大影响。例如，微生物 BSH 酶作用产生的去结合胆汁酸会破坏胶束形成，抑制胆固醇和其他脂质通过肠膜的吸收，这对心血管疾病有影响。

共生微生物产生的次级胆汁酸可以激活核受体，如法呢醇 X 受体 (FXR) 和 G 蛋白偶联受体，如 TGR5，在宿主组织之间进行通讯，调节初级胆汁酸的合成和降解、葡萄糖和脂质代谢以及能量稳态。最后，微生物合成的胆汁酸作为炎症疾病介质的作用正受到越来越多的研究。

炎症与微生物

宿主的炎症状态本身在结肠微生物群的组成和功能中起着重要作用，反映了免疫系统和胃肠道这个密集区域中的微生物群之间微妙的稳态平衡。在健康肠道中定植的微生物已经进化出多种机制来避免引发免疫反应。例如，许多共生菌株，特别是拟杆菌属的菌株，已经进化出一种对其外膜脂多糖 (LPS) 的修饰，使其对宿主衍生的 AMP 不可见。

其他共生类群已经进化出更明确的免疫调节策略。例如，脆弱拟杆菌多糖荚膜的一种成分可刺激调节性T细胞产生免疫抑制性白细胞介素10，从而使脆弱拟杆菌能够定植于粘膜微环境。虽然尚不清楚菌群失调是否会引发病理性免疫反应或反之亦然，但许多研究已证实，在炎症条件下，微生物组组成截然不同，其主要特征是厚壁菌门和拟杆菌门的含量减少，放线菌门和变形菌门的丰度增加。

03
皮肤微生物聚集和分布

皮肤是一个完全外在的巨大器官，其相关微生物群可能会暴露于任何身体部位最易变的条件。微生物可以从宿主遇到的任何源群落到达皮肤，扩散限制非常低，尽管皮肤在区域和局部尺度上表现出不同的生物地理学，但这些部位的条件往往因环境条件和宿主行为而异。

一般来说，皮肤是干燥、凉爽、有氧和酸性的

尽管在区域结构和褶皱中，这些物理化学参数以及微尺度拓扑结构的密度存在差异。某些区域，例如腋窝，往往更温暖、更潮湿，汗腺和毛囊密集。然而，即使是这个口袋也会受到时间和行为变化的影响——在炎热天气锻炼的人的腋窝环境与在寒冷天气坐着的人不同。

虽然毛囊或汗腺等微尺度拓扑特征往往可以充当更一致的栖息地过滤器，但即使是这些地点也会由于宿主不同的美容和卫生行为而频繁受到干扰。

因此，皮肤成为具有以下特征的场所：

• 1）扩散限制极低，广泛的元群落物种库；
• 2）众多区域和本地栖息地过滤器用于生态位分化；
• 3）高扰动率。

这些标准是生态学文献中被最广泛引用的维持多样性的机制。这些特征为扩散和漂移等随机过程与皮肤的不同选择压力相互作用铺平了道路，从而在个体之间产生了各种可能的群落结果。

事实上，人类微生物组计划的数据表明，尽管胃肠道表现出可比的 alpha 多样性或站点内多样性，但皮肤在所有身体部位中具有最高的 beta 多样性，这意味着它在人与人之间变化最大。

此外，对皮肤微生物组的纵向跟踪表明，它也是时间上最不稳定的身体部位，随着时间的推移，个体内差异很大。

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皮肤解剖学、生理学和微生物组组成

从结构上看，皮肤由脱落的层状角质化鳞状上皮细胞组成，其间散布着毛囊、毛孔和皮脂腺等结构。估计有 10¹¹ 个微生物细胞覆盖表皮表面，深入毛孔、腺体和毛囊。

这些结构不仅是物理空间异质性的重要来源，而且它们的生理功能会导致皮肤局部水分、酸度和盐度不均匀，从而形成独特的、通常具有选择性的生态位（下图) 。

例如，顶泌汗腺会吸引棒状杆菌属（Corynebacteria）。在肾上腺素的作用下，这些腺体释放无味的类固醇、酸和其他挥发性分泌物，这些物质被棒状杆菌消耗并代谢成汗液特有的恶臭化合物。

皮脂腺与毛囊相连，会分泌一种富含脂质的物质——皮脂，以保护和润滑皮肤，皮脂腺对特定细菌也具有高度选择性。

皮脂腺密集区：吸引喜欢油脂的微生物

面部、胸部和背部等皮脂腺密集的皮肤区域与其他皮肤部位相比，其 β 多样性最低，并且不同个体的细菌类群始终相同。

这些腺体会招募亲脂性物种，如痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes），它会消耗和降解构成皮脂的脂质。这会释放出游离脂肪酸作为副产品，促进皮肤基线酸化，而皮肤是抵御病原体的主要屏障。皮脂腺部位也是真菌共生菌的家园，例如另一种亲脂性微生物马拉色菌(Malassezia)。

皮肤折叠区域：吸引大量喜湿细菌

此类拓扑结构的密度以及不同皮肤区域的更广泛解剖结构会影响这些位置的生理和环境。例如，温度和湿度在不同的解剖结构中存在巨大差异。较少暴露的皮肤折叠区域（如腋窝、腹股沟皱褶、臀皱或脐）往往比其他暴露的皮肤区域更温暖、更潮湿，因此会招募大量喜湿细菌，如棒状杆菌(Corynebacteria)和葡萄球菌。

较干燥、较暴露的部位（如四肢）会比身体其他部位经历更大的温度波动和更频繁的扰动，这可能是导致这些区域的细菌生物量相对较低的原因。尽管如此，这些暴露区域是人体中最具多样性的部位之一，代表了放线菌门、变形菌门、厚壁菌门和拟杆菌门。

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皮肤微生物群的功能作用

从功能上看，皮肤微生物群对健康生理的完整性似乎不如其他身体部位的微生物群。大多数皮肤共生菌被认为是共生的，只有相对较少的专性互利共生的例子，即宿主依赖其微生物来实现特定功能。这在像皮肤这样多变的环境中可能并不奇怪——选择压力不一致，因此选择不能以定向的方式起作用。

尽管如此，有新证据表明皮肤微生物群在刺激和教育宿主免疫系统方面发挥着作用：分泌 AMP，如抗菌肽和 β-防御素，以及产生补体，都是由共生菌刺激宿主先天免疫受体引起的。

此外，在小鼠中，最近的证据表明皮肤共生菌可以通过改变 IL-1 产生的能力来调整和调节适应性免疫反应。最后，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)等共生微生物已证实能够直接抑制金黄色葡萄球菌和 A 组链球菌（A Streptococcus）等致病菌的生长。

04
阴道微生物的聚集与分布

阴道微生物群是人体中多样性最低的部位之一，并且与宿主呈现出最紧密、最一致的互利共生关系。虽然阴道微生物物种会消耗宿主脱落的细胞和分泌物中的物质，但宿主被认为受益于阴道微生物可能发挥的保护作用，防止各种病原体的定植，包括那些可能导致酵母菌感染、性传播感染和尿路感染的病原体。

宿主与特定微生物类群之间的紧密联系以及机制上易于理解的互利共生表明，阴道微生物群可能是宿主-微生物共同进化的一个特殊例子。

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阴道解剖学、生理学和微生物组成

阴道上皮由分层的、充满糖原的、非角化的鳞状细胞组成，这些细胞会迅速脱落，最上层大约每四小时更新一次。

厌氧、酸性、乳杆菌为主

它在育龄女性中主要是厌氧的，而且酸性相当强（pH 值 3.5 – 4.5）。虽然阴道上皮细胞可以产生乳酸，但大量证据表明，互利共生细菌（主要是乳酸杆菌）是这种酸性的主要来源，它们通过厌氧发酵过程将脱落上皮细胞中的糖原储存转化为乳酸。

在大多数健康育龄妇女中，该生态系统以乳酸杆菌为主导。从历史上看，大量乳酸杆菌和随之而来的酸性 pH 值被认为是“健康”阴道微生物群的标志，而 pH 值较高且更加多样化的微生物群与早产、细菌性阴道病 (BV) 等“菌群失调”情况以及加德纳菌或滴虫等阴道病原体的存在有关。

然而，在不同人口群体中进行的更广泛的不依赖培养的抽样显示，大约 20%-30% 的健康女性拥有更加多样化、非乳酸杆菌主导的微生物群，这再次混淆了我们对该生态系统中“健康”的确切定义的理解。

健康女性的五种阴道菌群状态类型（CST）

这项研究在健康女性中发现了五种不同的“群落状态类型”（CST），其中四种类型分别由不同种类的乳酸杆菌（L.crispatus、L.gasseri、L.jensenii、L.iners）主导，第五种（CST – IV）由多种兼性和严格厌氧菌群主导，包括来自Atopobium、棒状杆菌、厌氧球菌、Peptoniphilus、普氏菌和加德纳菌属的微生物。

从人口统计学上看，黑人和西班牙裔女性更有可能患上 CST-IV 群落，而白人和亚洲女性更有可能患上其他任何类型的群落。

阴道菌群五种分类详见我们之前的文章：

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阴道微生物群的功能作用

人们认为，阴道天然微生物群通过多种机制对阴道抵抗病原体具有重大贡献。

乳酸产生，降低pH值，增强保护

首先，常驻乳酸杆菌会产生大量乳酸，而宿主细胞和其他微生物栖息者会产生较少的乳酸，这种乳酸对许多入侵病原体来说是不适宜的，或者直接具有抑制作用，包括性传播病原体，如沙眼衣原体、淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和 HIV。

不同乳酸杆菌种会产生不同数量和异构体的乳酸，从而不同程度地降低阴道 PH 值，从而降低其保护能力。

免疫调节

其次，乳酸已被证明具有保护性的免疫调节特性。尽管促炎环境与 BV 和 STI 的获得有关，但 Hearps等人的研究发现。

已经证明乳酸可以诱导抗炎细胞因子 IL-1RA 的产生，并抑制促炎细胞因子 IL-6 和 IL-8 的产生。

抗菌物质

第三，阴道乳酸杆菌可以产生抗菌细菌素，专门针对克雷伯氏菌、加德纳氏菌、大肠杆菌和粪肠球菌等病原体。

竞争排斥

最后，有人假设天然阴道微生物有助于通过竞争性排斥部分防止病原体定植：天然阴道微生物群更适应阴道环境，可以更有效地提取那里的有限资源，防止潜在入侵者生长和建立。

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阴道内的群落聚集

为什么某些健康女性的阴道菌群以乳酸杆菌为主导，而其他女性却没有，以及在有乳酸杆菌的女性中，为什么不同的乳酸杆菌种类会占主导地位，这是一个悬而未决的问题。

在胃肠道中，我们很容易推测选择压力和栖息地过滤器会影响群落的形成，但在阴道中尚未发现明确的栖息地过滤器。

许多人假设乳酸杆菌是因为它们具有代谢糖原衍生资源的能力而被选择，但这仍然无法解释为什么其他糖原代谢细菌在这些群落中并不更突出，或者为什么在已知的 130 多种乳酸杆菌中，只有 4 种在 70-80% 健康女性的阴道菌群中占主导地位。

旨在识别这四种乳酸杆菌特有的栖息地相关性状的功能基因组学研究未能成功。

关于单菌株优势的一种推测性解释可能是，优先效应使得单一、早期到达的乳酸杆菌种群得以建立，从而赋予其空间和数量的生长优势，限制了后来到达的种群的竞争能力，但这种可能性需要实验研究。

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阴道微生物群的稳定性和弹性

慢性干扰

鉴于生殖生理的周期性，阴道的生理学与其他身体部位相比具有独特的时间依赖性：激素水平随规律的月经周期而波动，怀孕会导致一系列剧烈的解剖和功能变化，这些变化随着时间的推移有序地展开。

急性干扰

除了这些对阴道微生物群的长期慢性干扰外，阴道还经常因性行为、使用避孕药、润滑剂和月经产品以及其他行为习惯而受到更剧烈的干扰。鉴于该群落慢性和急性干扰的规律性，阴道微生物群是否稳定或有多稳定一直是一个至关重要的问题。

集“稳定”与“弹性”于一身

有趣的是，健康的阴道既非常稳定，又具有很强的弹性。阴道群落的急性行为干扰以及每月规律的月经周期似乎只会引起微生物群落成员的轻微变化，大多数群落最终会恢复到其基线组成状态。

类似地，对整个妊娠期阴道微生物群的纵向研究表明，尽管 CST-IV 在孕妇中的代表性降低，表明妊娠导致乳酸杆菌占主导地位，但在整个妊娠过程中，阴道微生物群落与非孕妇相比保持异常稳定。

05
呼吸道微生物聚集的原则

根据 Dickson等人提出的模型，上呼吸道 (URT)，尤其是口腔，构成微生物源群落，微生物从该群落扩散到下呼吸道 (LRT)。因此，LRT 每个局部栖息地中存在的微生物是 URT 源群落中存在的微生物的一个子集。LRT 内较深的地点面临的扩散限制更大，因为它们在物理上距离源群落较远，因此多样性随着与 URT 距离的增加而减少。

适应健康肺微生物组组装的岛屿理论

疾病状态的肺部

有趣的是，随着患者从健康转变为疾病，中性和选择性过程的相对重要性似乎发生了变化：患有晚期肺病（如囊性纤维化或慢性阻塞性肺病）的患者的肺部表现出微生物群落结构明显的空间异质性，而健康人则没有这种现象。

这可能是由于在局部加剧的疾病条件下茁壮成长的本地或入侵微生物的增殖，或者由于现有微生物对这种局部条件的敏感性增加，并因此而灭绝。

为什么某些微生物在疾病状态下会突然增多？

通常，呼吸道损伤和炎症会导致温度升高和粘液产生增加，进而形成厌氧袋，可支持特定群落成员或病原体的生长。

局部严重的疾病可能会在不同地区造成这样的条件，从而使这些新的栖息地过滤器塑造那里的群落组成。

从历史上看，尽管众所周知上呼吸道(URT)藏有大量细菌，但人们认为下呼吸道(LRT)是无菌的，除非处于活动性疾病状态。

随着不依赖培养的测序技术的出现，这种误解已被纠正，我们现在知道实际上存在一个生物量低但相当健康的 LRT 微生物组。呼吸道微生物组的特征及其随时间和疾病状态的动态是一个新兴领域，这可能带来未来肺部疾病治疗方法的重大变革，比如开发针对特定微生物群落的靶向治疗，或者使用益生菌来恢复健康的微生物平衡。

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上呼吸道解剖学、生理学和微生物组成

上鼻腔由鼻孔、鼻腔和口腔、咽部和上喉部组成。有关口腔微生物群的描述，请参阅上文的胃肠道部分。

虽然咽喉的微生物群通常反映了口腔的微生物群，但鼻孔和鼻腔却拥有一组独特的微生物。

鼻孔（鼻前庭）：类似皮肤、较凉爽、干燥、

棒状杆菌、葡萄球菌、丙酸杆菌

从解剖学上讲，鼻孔比鼻粘膜的其他部分具有更多类似皮肤的特征，包括角化、分层鳞状上皮细胞、汗腺和皮脂腺，以及毛囊，粗糙的特殊毛发（称为触须）从毛囊中长出。虽然空气在通过鼻腔时会变湿变暖，但进入鼻前庭的空气处于环境温度，因此这个栖息地比鼻腔的其他部分更凉爽、更干燥。栖息在鼻前庭的微生物群落高度反映了皮肤群落，以丰富的棒状杆菌(Corynebacteria)、葡萄球菌(Staphylococcus)和丙酸杆菌(Propionibacteria) 为特征。

鼻粘膜：鼻腔深处、更温暖湿润、清除颗粒物

放线菌、变形菌比例较高（与鼻孔的主要区别）

鼻粘膜位于鼻腔深处，具有几个重要的解剖学和生理学特征，使其与鼻前庭和口腔区分开来。与鼻前庭相比，鼻粘膜更温暖、更湿润。上皮从角化的复层鳞状细胞转变为假复层纤毛柱状细胞，并被一层流动的粘液覆盖。纤毛与粘液一起在整个呼吸道中进行上下向外的清扫运动，以清除颗粒物。这个区域主要由放线菌组成，包括棒状杆菌和丙酸杆菌，就像在前鼻孔中一样，但变形菌种类的代表性更高。这表明，鼻腔可能由从鼻前庭分散出来的微生物播种，但具有独特的栖息地过滤器，可以选择这些微生物的独特子集。

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下呼吸道解剖学、生理学和微生物组成

下呼吸道的结构与功能

下呼吸道 (LRT) 由气管、支气管、细支气管、肺泡组成。这些环境通常营养不良且需氧，尽管从近端到远端会发生许多重要的解剖和生理转变。

从鼻腔到细支气管，这些组织中的大多数构成呼吸道的“传导”部分，负责将空气带入肺部并清除所有其他颗粒物，而肺泡构成“呼吸”部分，负责气体交换。这些区域的上皮在很大程度上反映了这些不同的生理作用。

气管和支气管与鼻腔一样，具有纤毛假复层柱状上皮。在细支气管处，这种上皮转变为单层柱状细胞，然后扁平化为立方形上皮，最终发展为肺泡中薄薄的鳞状细胞内层。各种分泌细胞散布在整个下呼吸道中，释放粘液，粘液覆盖上皮表面并捕获分泌的抗菌肽和免疫调节分子。

气道粘液在下呼吸道的近端区域最厚，向远端细支气管变薄，最终被肺泡中的表面活性剂取代。从近端到远端，下呼吸道还具有氧气张力、pH、温度和吸入颗粒密度的梯度。

采样技术与局限性

虽然这种空间异质性很可能导致整个下呼吸道中微生物组成的局部差异，但在人类中，目前的采样技术不具备研究这种可能性的空间分辨率。

下呼吸道微生物组的样本通常通过称为支气管肺泡灌洗(BAL)的过程收集，在此过程中，将支气管镜插入细支气管，并引入无菌盐水，然后重新收集被冲洗到其中的任何微生物群落成员。

上皮粘液不同层中的微生物，或可能出现在肺泡而不是细支气管中的微生物，都混合成单一的均质溶液，阻碍了跨微生境检测不同群落。

不同肺叶微生物群落有相似性，个体差异大于位置差异

然而，在更广阔的空间尺度上，从不同肺叶收集的 BAL 数据似乎表明，尽管在同一区域范围内观察到环境梯度，但微生物群落几乎难以区分。

对来自舌叶、右中叶、左上叶和右上叶以及气管上腔的样本进行测序分析，发现均存在大量耐氧普雷沃氏菌、韦荣球菌、链球菌。

每个个体的下呼吸道位置的样本与同一个体的 URT 源群落的相似性高于其他个体的同一下呼吸道位置的样本，这可能反映了下呼吸道群落组装的独特、基于个体的元群落。这些结果表明，栖息地过滤器在肺群落组装中发挥的作用可能不如中性的、基于分散的过程那么重要。

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健康和患病肺中的群落选择过程

鉴于这些发现，有人提出了一种肺内微生物群落获得模型，该模型改编自岛屿生物地理学理论，这是一种经典的生态模型（上图）。

在这个模型中，肺的多样性是来自元群落物种库 (URT) 的随机移民与灭绝事件之间的平衡。一个地点离源群落越近，移民率就越高，该地点维持的多样性就越高。

微生物从元群落到达肺部的迁移过程

在这个模型下，当来自 URT 的微生物物理迁移到口咽部、被吸入气溶胶颗粒物或在睡眠期间被微吸入时，就会发生向 LRT 的移民。

灭绝事件如何影响肺部微生物的多样性

灭绝事件是由于咳嗽、粘液纤毛清扫和免疫清除等各种力量而发生的。由于不同地点的群落来自同一个元群落池，因此地点之间会存在显著的重叠——每个本地群落理论上都应该是同一源群落的一个子集——但预计物种丰富度会随着与源群落的距离而降低。

注：灭绝可能因为资源不足、环境变化，或者被岛上的”本地居民”（免疫系统）驱逐。

虽然 LRT 微生物组的高分辨率空间数据对于测试和改进这一假设非常有价值，但物种丰富度会随着与源群落的距离而降低。发现物种丰富度确实随着每个采样点与 URT 之间的距离而降低，支持了这一预期。

06
结 语

人体拥有如此多的特殊功能，因此在不同的解剖和功能部位拥有多样化、特殊的微生物群落是再合适不过的了。人类相关的微生物群落可以通过多种不同的过程形成，如扩散、选择和漂移，这些过程可以以不同的程度影响不同身体部位的组装和组成。

近年来，微生物组研究领域取得了显著进展。在菌群检测方面，无创采样技术的进步大大降低了研究的难度和患者的不适。高通量测序技术的不断进步，结合人工智能辅助的数据分析方法，使我们能够更快速、更准确地分析复杂的微生物组数据。

希望有一天，对这些更深入理解将使我们能够更有策略地操纵这些群落，以实现健康。

随着我们对微生物组的定义、框架和机制理解的不断发展和完善，我们在促进健康方面工程化这一复杂生态网络的能力也将不断扩大。不远的未来，个性化的微生物组干预策略可能成为常规医疗实践的一部分，为慢性疾病、自身免疫疾病，甚至是某些精神疾病提供新的治疗方案。

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