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国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
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谷禾健康
婴儿早期机会之窗
生命早期，特别是从胎儿期到出生后的前几年，是人类免疫系统和肠道微生物组（菌群）协同发育的关键时期。这一时期被称为机会之窗，期间的微生物暴露、营养摄入和环境因素对个体长期的免疫健康具有深远且不可逆转的影响。
如果说菌群的组成和多样性是描述其状态的快照，那么菌群的成熟度则是一个动态的、纵向的衡量标准，它反映了菌群随时间演替的轨迹是否符合健康的模式。
一个健康的婴儿，其菌群年龄应与其生理年龄大致相符。如果菌群年龄显著低于生理年龄，则意味着其菌群的发育轨迹偏离了正常轨道，表现为“不成熟”或“延迟成熟”。
越来越多的证据表明，婴儿肠道菌群的成熟延迟，并非特定于某一种过敏疾病，而是临床表现各异的过敏性疾病一个普遍的、共同的上游风险生物标志。
近年来，随着工业化国家过敏性疾病发病率的持续攀升，卫生假说指出，现代社会生活方式导致的早期微生物暴露减少可能是关键诱因。
本文基于多项大规模前瞻性队列研究和多组学分析的最新文献，系统性地阐述了婴儿肠道菌群的初始定植过程、动态演替模式、关键微生物驱动因素及其功能代谢特征。深入探讨了早期肠道菌群图谱的构建（如ELi-CSTs）、菌群成熟度（如微生物组年龄）与儿童未来健康（特别是过敏性疾病）的预测关系。
此外，详细论述了菌群与宿主免疫系统之间的复杂互作机制，包括母体因素的跨代影响、菌群如何训练新生儿免疫系统建立耐受，以及菌群成熟延迟如何通过共享的功能代谢通路障碍和过敏性疾病的发生发展相关。旨在整合当前领域的关键证据，为理解和预防儿童过敏性疾病提供科学依据。
写在前面
得益于高通量测序、代谢组学等多组学技术的飞速发展，以及大规模、长周期的前瞻性出生队列研究（如加拿大的CHILD研究）的开展，我们现在能够以前所未有的深度和广度来描绘婴儿肠道菌群的动态发育图谱，并探究其与宿主免疫系统之间的分子对话。这些研究不仅验证了菌群组成和多样性的改变与过敏风险相关，更进一步揭示了菌群的成熟度或微生物组年龄可能是一个更为普适和关键的预测指标。
谷禾团队发表在《Gut》上的针对自闭症儿童菌群发育的研究显示，自闭症儿童的菌群发育要滞后于健康儿童。发育迟缓儿童的肠道菌群呈现出明显的年龄滞后特征，这种现象反映在菌群的多样性、组成结构和功能等多个方面。研究表明，这些儿童的肠道菌群发育水平往往落后于其实际年龄，这种滞后可能是导致发育迟缓的重要因素之一。
婴儿肠道微生物组的建立是一个高度动态且遵循特定生态学规律的过程。从无菌的子宫环境（尽管关于胎盘微生物组的存在仍有争议）到暴露于微生物丰富的外部世界，新生儿的肠道迅速被各种微生物定植，开启了一场深刻的生态演替。这一过程受到一系列内外因素的强烈影响，并为宿主与微生物的终身共生关系奠定基础。
初始定植：从出生开始的旅程
出生是微生物入住身体的开幕式时刻。分娩方式是决定新生儿初始菌群构成的首要和最强烈的因素。经阴道分娩的婴儿，在通过产道时会接触并获得大量来自母亲阴道和肠道的微生物，其早期肠道菌群主要以乳杆菌属、普雷沃氏菌、拟杆菌等为特征。
母婴间的微生物垂直传播
一项研究发现，阴道分娩婴儿的肠道菌群与母体粪便菌群的重叠率高达72%。这种母婴间的垂直传播被认为是自然选择的结果，为婴儿提供了适应性的初始微生物群落。
剖宫产对初始菌群的影响
相比之下，通过剖宫产出生的婴儿绕过了产道的微生物接种过程，其初始菌群更多地来源于母体皮肤、口腔以及医院环境中的微生物，如葡萄球菌（Staphylococcus）、棒状杆菌（Corynebacterium）和丙酸杆菌（Propionibacterium）。
剖宫产婴儿的菌群与母体菌群的共享率显著降低，特别是关键的共生菌如拟杆菌属和双歧杆菌属的传递受阻。这种初始定植模式的差异不仅是暂时的，其影响可以持续数月甚至更长时间，并与日后更高的过敏和代谢性疾病风险相关。
初生婴儿肠道菌群的特点
在出生后的最初24小时内，婴儿肠道菌群的特点是复杂性低、个体间差异大。由于肠道内尚存的氧气，首批成功定植的通常是兼性厌氧菌，特别是肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的成员，如大肠杆菌。
这些“先锋物种”通过消耗肠道内的氧气，为后续严格厌氧菌的生长创造了必要的无氧环境，从而启动了微生物群落的生态演替。
演替模式
随着先锋物种创造出厌氧环境，肠道菌群的演替进入第二阶段。
在出生后的几周内，严格厌氧菌开始占据主导地位，其中最引人注目的是双歧杆菌属的爆发式增长，尤其是在母乳喂养的婴儿中。
母乳低聚糖与双歧杆菌的优势
母乳中富含的母乳低聚糖（HMOs）是婴儿自身无法消化的复杂碳水化合物，但却是双歧杆菌，特别是长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. infantis）的优质益生元。
这些细菌拥有高效利用HMOs的特殊基因和酶系统，使其在母乳喂养婴儿的肠道中获得巨大的竞争优势，形成所谓的双歧杆菌峰值。这一时期的菌群特征是多样性相对较低，但结构稳定，由双歧杆菌主导（见下图）。
早期肠道菌群成熟过程及伴随的免疫表型
doi.org/10.1038/s41577-023-00874-w
出生后的前3-6个月被认为是机会之窗，在此期间肠道菌群训练着发育中的免疫系统。
此图展示了在此期间发生的主要肠道菌群建立模式。图中显示了健康、母乳喂养新生儿在婴儿期四个主要细菌门的相对丰度。
ILA：吲哚乳酸；SCFAs：短链脂肪酸；TH：辅助T细胞；Treg：调节性T细胞。
免疫系统的机会之窗
生命早期的前几个月，特别是3-6个月，被定义为免疫印记的“机会之窗”。在此期间，婴儿的免疫系统和肠道菌群都具有极高的可塑性，两者之间的相互作用对建立终身免疫耐受至关重要。例如，在小鼠模型中，乳汁中的表皮生长因子（EGF）在哺乳早期抑制了肠道上皮杯状细胞相关抗原通道（GAPs）的开放，限制了微生物抗原的跨上皮转运。
微生物抗原的刺激与免疫耐受
随着哺乳时间的推移，EGF水平下降，GAPs逐渐开放，允许微生物抗原进入并刺激T细胞反应，从而在新生儿免疫系统偏向调节性表型的背景下，诱导对共生菌的长期耐受。
辅食引入与菌群演替的新阶段
随着辅食的引入和断奶，婴儿的饮食结构发生根本性改变，从以母乳/配方奶为基础转变为更加复杂和多样的固体食物。这一转变标志着菌群演替进入一个新的阶段。以HMOs为食的双歧杆菌优势逐渐减弱，而能够降解复杂植物多糖的菌群，如厚壁菌门中的梭菌纲（Clostridia）和拟杆菌门的成员，开始增殖并占据生态位。
菌群多样性与免疫适应反应
这一时期，菌群的多样性迅速增加，并逐渐向成人化的菌群结构过渡。在小鼠中，断奶会引发一场断奶反应，表现为IFN-γ和TNF水平的短暂飙升，这被认为是免疫系统对营养和菌群组成突然变化的适应性反应。
这场由梭菌介导的反应对于建立对后期免疫病理的抵抗力至关重要，其核心机制在于诱导了由短链脂肪酸（SCFAs）和微生物抗原驱动的RORγt+调节性T细胞（Treg）。尽管断奶反应在人类中的确切机制尚待证实，但这一发现强调了在机会之窗内，特定时间点的特定微生物-宿主互作对于塑造长期免疫健康的关键性。
为了系统地理解婴儿肠道菌群的复杂性和动态性，研究人员通过整合全球范围内的大规模微生物测序数据，构建了早期人类肠道微生物组的参考图谱。
Tarracchini等人的一项综合性研究，分析了来自全球不同地区37个独立研究的5288份健康足月婴儿的粪便宏基因组样本数据为我们描绘了一幅前所未有的高清画卷。
早期生命群落状态类型 （ELi-CSTs）
通过对庞大的数据集进行聚类分析，该研究识别出六种反复出现的、具有代表性的微生物群落结构，并将其命名为早期生命群落状态类型（Early-Life Community State Types, ELi-CSTs）。
这些ELi-CSTs不仅捕捉了婴儿肠道菌群的组成特征和异质性，也记录了其在生命第一年内所经历的深刻转变。
编辑
doi.org/10.1038/s41522-025-00868-7
这六种ELi-CSTs的具体特征如下：
Ba
ELi-CST1
以拟杆菌科成员（如脆弱拟杆菌 Bacteroides fragilis、多形拟杆菌 Bacteroides uniformis）的高度富集为特征。该类型菌群结构较为复杂，多样性较高，类似于成人菌群，在断奶后婴儿中最为普遍。
Ec
ELi-CST2
表现为大肠杆菌（Escherichia coli）的单一物种绝对优势，其平均相对丰度可超过60%。这是一种典型的“先锋群落”，主要出现在新生儿期（0-1个月）。
mix
ELi-CST3
这是一个混合型群落，没有明显的优势菌种，由韦荣球菌（Veillonella）、克雷伯氏菌（Klebsiella）、链球菌（Streptococcus）和肠球菌（Enterococcus）等多种细菌组成，多样性中等。
Blo
ELi-CST4
以长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）为主导，同时常伴有双歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）。这是最常见的双歧杆菌主导类型之一，在断奶前期的婴儿中尤为普遍。
Bbr
ELi-CST5
以短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）为主导。这种类型与ELi-CST4清晰地分离开来，反映了双歧杆菌内部不同物种间的竞争和生态位分化，可能与HMOs中岩藻糖的利用等优先效应有关。
mix
ELi-CST6
这是另一种复杂的混合型群落，富含多种与成人肠道健康相关的产丁酸盐菌，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、直肠真杆菌（Agathobacter rectalis）和罗氏菌属（Roseburia）等。该类型代表了向成熟菌群过渡的后期阶段，在断奶后婴儿中占主导。
结合其他大型队列和多组学研究：
双歧杆菌主导、菌群成熟度良好的模式（与 ELi‑CST4/5 具有相似特征）在多项研究中与较低的儿童期过敏风险相关。
菌群成熟延迟、长期依赖早期先锋菌/混乱菌群结构（可类比持续处于 CST2 或不稳定混合型）在多研究中与5 岁时多种过敏疾病的风险升高相关。
但真正要比较不同ELi‑CST婴儿后续过敏/疾病差异，必须在新的前瞻性队列里做结合临床随访的验证，目前尚无直接证据。
ELi-CSTs动态演变：年龄与地理的影响
ELi-CSTs的动态分布
ELi-CSTs的分布并非一成不变，而是与婴儿的发育阶段密切相关。研究显示，ELi-CST2 (Ec) 显著富集于新生儿期，随着年龄增长急剧下降。取而代之的是以双歧杆菌为主的ELi-CST4(Blo) 和ELi-CST5 (Bbr)，它们在1-6个月的断奶前期占据主导。
辅食引入与菌群演化
随着辅食的引入，菌群结构进一步演化，ELi-CST1 (Ba) 和ELi-CST6(mix) 的比例显著上升，成为断奶后期的主要群落类型。这一清晰的年龄依赖性演替轨迹，反映了从依赖母乳到消化复杂固体食物的饮食转变，以及宿主免疫系统与肠道环境的共同成熟过程。
地理位置对ELi-CST分布的影响
除了年龄这一主要驱动力，地理位置也对ELi-CST的分布产生了显著影响。随机森林模型分析表明，虽然年龄是预测ELi-CST归属的最重要因素，但地理位置的预测能力也不容忽视。例如：
这种地理差异可能反映了不同地区的饮食文化、生活环境、母婴垂直传播的菌株特性以及遗传背景等因素的综合影响。
关键婴儿微生物调节剂 (KIMMs) 的识别
为了从物种层面精确解析驱动ELi-CST形成的关键成员，研究者结合了随机森林算法和指示物种分析两种机器学习方法，识别出了25个在塑造婴儿肠道菌群结构中起决定性作用的物种，并将其命名为关键婴儿微生物调节剂（Key Infant Microbial Modulators, KIMMs）。这些KIMMs是各自ELi-CST的标志性物种，具有高度的特异性和保真度。
婴儿肠道微生物群的关键调节因子和共变物种群（CSCs）
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doi.org/10.1038/s41522-025-00868-7
通过构建物种间的共现网络，研究进一步发现这些KIMMs并非孤立存在，而是形成了多个共变物种簇（CSCs）。这些CSCs内部物种间表现出强烈的正相关，而与簇外物种则多为负相关，表明它们是功能上紧密联系的生态单元。
例如包含B. longum、B. bifidum、B. breve的CSC5，与ELi-CST4和ELi-CST5高度关联，这与它们在利用HMOs过程中已知的协同代谢和交叉喂养行为相符，这种互利共生关系增强了双歧杆菌主导群落的稳定性。
编辑
相反，一些由成人型菌种（如 F. prausnitzii 和 A. rectalis）组成的CSCs则与断奶后期的ELi-CST6紧密相关。这些发现揭示了KIMMs作为生态系统的基石菌或关键菌，通过复杂的种间相互作用，驱动和稳定了婴儿肠道菌群在不同发育阶段的特定构型。
新生儿的免疫系统并非一个不成熟的成人缩小版，而是一个经过精心设计、具有独特功能和偏好的系统，其主要任务是在保护新生儿免受病原体侵害的同时，对大量无害的环境抗原（包括食物和共生微生物）建立耐受。
肠道菌群的定植是这一训练过程的核心环节，菌群及其代谢产物通过多种途径与宿主免疫细胞直接对话，深刻地塑造着免疫系统的发育轨迹。
母体因素与胎儿免疫的“预编程”
免疫系统的训练甚至在出生前就已经开始。尽管胎儿肠道被认为是低菌的，但母体的微生物信号还可以通过胎盘传递给胎儿，对其免疫系统进行“预编程”。
母体菌群的代谢物与免疫健康
研究表明，母体菌群产生的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、芳香烃受体（AhR）配体和类维生素A，能够穿过胎盘，影响胎儿免疫细胞的发育。例如，在小鼠中，母体肠道菌群产生的乙酸盐能够促进胎儿肺部调节性T细胞（Treg）的发育。
在人类研究中也发现，孕期携带普雷沃氏菌物种（Prevotella copri，一种产乙酸盐的细菌）的母亲，其后代发生食物过敏的风险较低。
抗共生菌IgG抗体
此外，母体的IgG抗体在妊娠晚期通过胎盘主动转运给胎儿，其中不仅包含针对病原体的保护性抗体，也包含了针对母体自身共生菌群的抗体。这些“抗共生菌”IgG抗体能够在婴儿出生后，抑制其对新生定植菌群的过度免疫反应，从而促进和平共处的建立。
免疫细胞的产生和扩散波
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doi.org/10.1038/s41577-023-00874-w
免疫细胞在产前生命中分三个阶段出现。卵黄囊、胎肝和骨髓都贡献了不同类型的细胞，它们在出生前的不同时间点开始出现。出生时及出生后的头几个月，依赖于微生物刺激，免疫系统不同部分会继续发展和成熟。
新生儿免疫系统的独特性与菌群的训练作用
新生儿免疫系统的独特特征
新生儿的免疫系统在细胞组成和功能上都表现出独特的偏好。其免疫反应通常是减弱的或偏向于调节性/抗炎性，以适应出生时接触到的大量新抗原。例如，新生儿的树突状细胞（DCs）在受到脂多糖（LPS）等微生物刺激时，倾向于产生免疫调节细胞因子IL-10，而不是促进TH1型炎症反应的关键细胞因子IL-12。
新生儿的CD4+ T细胞也天然地偏向于分化为TH2型细胞和Treg细胞，而非TH1型细胞。这种固有的TH2偏向，一方面使婴儿易受某些细胞内病原体的感染，另一方面也避免了对共生菌群和食物抗原产生剧烈的、破坏性的炎症反应。
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肠道菌群的定植与免疫平衡
肠道菌群的定植是打破这种TH2偏向、促进免疫系统向平衡状态成熟的关键驱动力。无菌小鼠（Germ-free, GF）的免疫系统存在严重缺陷，包括肠道相关淋巴组织（GALT）发育不良、TH1和TH17细胞缺失、Treg细胞数量减少，以及全身性的TH2型免疫反应过度和IgE水平升高，这些都使其极易发生过敏反应。
将正常菌群定植到GF小鼠体内可以逆转大部分免疫缺陷，但许多关键的免疫训练过程必须在生命早期的机会之窗内完成。例如，只有在新生期而非成年期定植菌群，才能有效抑制肺部和结肠中促炎的iNKT细胞的积累，并纠正血清中高水平的IgE。
菌群如何塑造免疫耐受与TH1/TH2平衡
肠道菌群与免疫耐受的建立
肠道菌群通过多种机制促进免疫耐受和平衡的建立。其中，诱导Treg细胞是核心环节之一。Treg细胞是维持免疫稳态、抑制过度免疫反应的刹车。
特定细菌与短链脂肪酸的作用
特定种类的肠道细菌，特别是梭菌纲的成员，被证明是诱导结肠RORγt+ Treg细胞扩增的强大诱导剂。这些细菌通过发酵膳食纤维产生大量的短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。
注：SCFAs不仅是肠道上皮细胞的能量来源，也是重要的免疫信号分子。丁酸盐可以直接作用于T细胞和DCs，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）等表观遗传学修饰，促进Foxp3（Treg细胞的关键转录因子）的表达，从而驱动Treg细胞的分化。丁酸盐的减少与过敏风险的增加密切相关。
菌群对TH1和TH17细胞的影响
除了诱导Treg，菌群还能促进TH1和TH17细胞的发育，从而平衡新生儿固有的TH2偏向。
TH1细胞对于抵抗细胞内病原体至关重要，而TH17细胞则在维持肠道屏障完整性和抵抗胞外菌和真菌感染中发挥作用。
例如，脆弱拟杆菌产生的多糖A（Polysaccharide A, PSA）能够通过TLR2信号通路，诱导产生IL-12，从而促进TH1细胞分化，纠正GF小鼠的TH2偏向。
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而分节丝状菌（Segmented Filamentous Bacteria, SFB）的定植则能强烈诱导小肠固有层中TH17细胞的产生。通过促进TH1和TH17反应，肠道菌群有效地“抑制”了TH2细胞的过度活化，从而降低了过敏反应的风险。这一机制是“卫生假说”的核心生物学基础之一。
如果说菌群的组成和多样性是描述其状态的“快照”，那么菌群的“成熟度”则是一个动态的、纵向的衡量标准，它反映了菌群随时间演替的轨迹是否符合健康的模式。越来越多的证据表明，婴儿肠道菌群的成熟延迟，是多种儿童过敏性疾病共同的、发生在临床诊断之前的核心生物学特征。
微生物组年龄：一个预测健康的新指标
婴儿肠道菌群的演替过程具有高度的可预测性，如果有足够样本仅凭菌群的物种组成，多项研究以及谷禾健康均可以通过机器学习模型相当准确地预测婴儿的实际生理年龄。这种基于菌群的预测年龄被称为“微生物组预测年龄”（microbiota-predicted age）或“菌群年龄”（microbiota age）。
一个健康的婴儿，其菌群年龄应与其生理年龄大致相符。如果菌群年龄显著低于生理年龄，则意味着其菌群的发育轨迹偏离了正常轨道，表现为“不成熟”或“延迟成熟”。
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<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
利用CHILD队列的数据，研究也建立了一个强大的菌群年龄预测模型。
该模型基于婴儿从出生到1岁的粪便菌群物种丰度数据，通过嵌套交叉验证的随机森林算法进行训练，其预测的菌群年龄与婴儿的实际生理年龄高度相关（Pearson R = 0.89, p < 2.2e-16）。这一模型的建立，为量化菌群成熟度并将其与远期健康结局相关联提供了有力的工具。
婴儿肠道的微生物多样性和微生物组衍生年龄
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doi: 10.1038/s41467-023-40336-4
(a, b) 分别展示了3个月和1岁样本中，健康对照组(HC)与一个或多个过敏诊断组(1+)，以及各独立临床诊断组的Shannon多样性指数。
(c) 微生物组衍生年龄与实际生理年龄的散点图。
(d, e) 分别比较了各诊断组在1岁时的微生物组预测年龄。星号(*)表示与HC组相比有显著差异(p < 0.05)。结果显示，在1岁时，所有过敏组的菌群多样性和预测年龄均显著低于健康对照组。
菌群成熟延迟是儿童过敏性疾病的共同标志
利用上述菌群年龄模型，Hoskinson等研究者得出了一个较一致的结论：无论是在5岁时被诊断为特应性皮炎（AD）、哮喘（As）、食物过敏（FA）还是过敏性鼻炎（AR），这些患儿在1岁时的肠道菌群年龄均显著低于同龄的健康儿童（AD p = 0.000014; As p = 0.0073; FA p = 0.00083; AR p = 0.0021）。健康儿童在1岁时的平均菌群年龄为11.53个月，而所有四种过敏疾病组的儿童其菌群年龄均显著偏小（见上图e）。这一发现具有极其重要的意义。
菌群成熟延迟的临床意义与预测价值
首先，它表明菌群成熟延迟并非特定于某一种过敏疾病，而是这四种临床表现各异的过敏性疾病一个普遍的、共同的上游风险标志。
其次，这种菌群成熟的延迟发生在过敏性疾病的临床诊断之前，具有预测价值。调整了性别、分娩方式、母乳喂养、抗生素使用等多种混杂因素后，1岁时菌群年龄的增加仍然是5岁时患过敏性疾病的保护性因素，也就是说菌群发育得越好，孩子在5岁时患过敏性疾病的风险就越低。
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菌群成熟延迟的微生物学特征
菌群成熟延迟的具体微生物学特征表现为：
促进健康免疫发育的好细菌丰度降低，而与不良健康结局相关的坏细菌丰度增加。
在过敏风险高的婴儿中，多种产短链脂肪酸的细菌（特别是丁酸盐），如 Anaerostipes hadrus、Fusicatenibacter saccharivorans、Eubacterium hallii、Blautia wexlerae 的丰度显著降低。
一些潜在的致病菌或促炎菌，如 Eggerthella lenta、Clostridium innocuum、Enterococcus faecalis、Escherichia coli、Tyzzerella nexilis的丰度则显著升高。这种此消彼长的模式，共同构成了不成熟菌群的物种画像。
共享通路功能障碍：菌群失调与过敏的连接
菌群的物种组成变化最终通过其功能和代谢产出来影响宿主。多组学分析进一步揭示了菌群成熟延迟背后的功能性后果，这些功能障碍构成了连接菌群失调与过敏性疾病发展的桥梁。研究发现，在1岁时菌群不成熟的婴儿肠道中，存在一系列共同的功能和代谢失衡特征。
肠道黏液屏障完整性受损
表现为与黏蛋白降解相关的通路上调，而与硫氧化（有助于维持屏障）相关的通路下调。这可能导致肠道屏障通透性增加，使更多过敏原和微生物产物进入体内，触发免疫反应。
氧化应激水平升高
表现为与氧化呼吸相关的通路（如NAD(P)/NADPH相互转换）上调。氧化应激环境会促进炎症，并产生氧化的单糖，这些单糖又可以作为某些病原菌的营养源，进一步加剧菌群失调。
次级发酵能力下降
表现为产丁酸盐等有益SCFAs的能力减弱，这直接削弱了对Treg细胞的诱导和对免疫系统的调节作用。代谢组学分析也证实，过敏风险高的婴儿粪便中丁酸盐水平有降低的趋势。
痕量胺水平升高
代谢组学分析发现，三种生物胺——苯乙胺（phenylethylamine）、色胺（tryptamine）、酪胺（tyramine）的水平在菌群不成熟的婴儿中显著升高。这些痕量胺能够与肠道和免疫细胞上的特定受体（TAARs）结合，诱导肠道细胞的氧化应激和免疫细胞的活化，并促进细菌黏附，可能形成一个促炎的恶性循环。
连接预测年龄和过敏性疾病的特定微生物和代谢组学特征
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doi: 10.1038/s41467-023-40336-4
结构方程模型图显示了预测年龄对特应性和过敏性疾病的直接和间接影响，这种影响由1岁时的微生物组和代谢组特征所介导。
为了整合这些多维度的发现，研究者构建了一个结构方程模型来检验“菌群成熟延迟通过功能和代谢失调导致过敏”这一核心假说。
结果证实，菌群年龄对5岁过敏风险的影响，绝大部分是通过这些功能和代谢失衡（作为一个潜在变量）介导的，而直接效应不显著。
这些证据暗示一条从“菌群成熟延迟”到“功能代谢失调”再到“过敏性疾病”的病理生理通路，为将菌群成熟度作为预测和干预过敏性疾病的焦点提供了的理论基础。
婴儿肠道菌群的成熟延迟是多种儿童过敏性疾病（包括特应性皮炎、哮喘、食物过敏和过敏性鼻炎）共同的、发生在临床诊断之前的重要风险标志。
这种不成熟状态不仅表现为物种组成的失调（有益菌减少，有害菌增多），更关键的是导致了一系列共享的功能代谢通路障碍，包括肠道屏障功能受损、氧化应激增加、有益代谢物（如丁酸盐）产生不足以及有害代谢物（如痕量胺）的积累。这些功能性后果共同构成了连接早期菌群失调与远期过敏性疾病的生物学桥梁。
这些发现为我们理解和应对日益流行的儿童过敏问题提供了深刻的启示和新的方向。
从“静态组成”到“动态成熟”的视角转变
未来的研究和临床评估不应仅关注特定好或坏细菌的存在与否，而应更多地采用如“微生物组年龄”等纵向、动态的指标来评估菌群的健康状态。这为开发新的过敏风险早期筛查工具提供了可能。
精准干预的潜力
既然菌群成熟延迟是共同的上游风险因素，那么针对性地促进菌群健康成熟可能成为一种广谱预防多种过敏性疾病的策略。这包括优化分娩和喂养方式（如推广阴道分娩和母乳喂养）、审慎使用抗生素，以及开发基于证据的新一代益生菌、益生元或合生元制剂。这些干预措施的目标应是恢复健康的菌群演替轨迹，补充缺失的关键功能菌群（如产丁酸盐菌），并纠正代谢失衡。
机制研究的深化
尽管宏观通路已经明确，但微观的分子机制仍有待深入探索。例如，不同双歧杆菌亚种间的竞争与合作如何影响菌群的整体稳定性，母体因素如何通过表观遗传等方式影响后代的菌群-免疫轴，解答这些问题将为开发更有效的干预靶点提供依据。
总之，肠道菌群在生命早期的健康发育，是构建强大而平衡免疫系统的基石。将菌群成熟度纳入考虑，可能意味着一个新的起点，未来有望通过调节这个微小的内在生态系统，来预防和管理影响儿童的过敏性疾病。未来的挑战在于如何将这些基础研究的深刻见解，转化为安全、有效、个性化的临床实践。
主要参考文献：
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谷禾健康
明明滴酒未沾，却突然出现醉酒症状：说话含糊、步态不稳、意识模糊，严重者甚至被交警查出酒驾。
这听起来像天方夜谭，但在医学上，这是一种真实存在的罕见疾病——自酿综合征（Auto-Brewery Syndrome, ABS），也称为肠道发酵综合征。
其核心特征是：在未摄入外源性酒精的情况下，肠道微生物异常发酵碳水化合物，产生并吸收过量乙醇，使血液/呼气酒精水平可达到甚至超过法定阈值，从而出现类似醉酒的一系列神经与胃肠道症状。由于临床表现与饮酒高度相似，自酿综合征在现实中常被误解为酒精依赖、精神问题或刻意隐瞒饮酒史，患者往往经历漫长的误诊与社会压力，甚至常面临法律纠纷。
研究显示，70%的自酿综合征患者报告曾被朋友或家人怀疑撒谎，40%因此失去工作。提高公众和医疗界对ABS的认知，是改善患者生活质量的关键。
近期发表在《Nature Microbiology》的一项研究，通过对22名ABS患者和21名健康家庭成员的系统分析，首次揭示了这种罕见病的微生物学机制，为我们打开了一扇理解肠道菌群与人体健康关系的新窗口。
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本文从自酿综合征的临床表现切入，结合最新《Nature Microbiology》上发表的研究队列从“菌群组成—功能通路—代谢物—体外发酵验证”四个层面系统呈现 ABS 的微生物学机制：发作期以变形菌门（肠杆菌科）异常富集为特征，血液酒精浓度与其相对丰度正相关；宏基因组功能注释显示混合酸发酵、异型乳酸发酵及乙醇胺利用等产醇相关通路显著增强，代谢组学提示乙酸显著升高并与醉酒程度关联。
在此基础上，本文进一步梳理易感人群与诱因、诊断思路与鉴别要点，并结合宏基因组与代谢证据说明产乙醇菌群的形成与维持机制；鉴于常规干预在部分患者中疗效有限且复发风险较高，本文还引入 FMT 个案，作为微生态“重置”策略的临床补充证据，为理解菌群干预与症状逆转之间的关联提供线索。
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从未喝酒，为何会醉酒？
自酿综合征（简称ABS）是一种由于肠道微生物异常发酵碳水化合物，产生过量乙醇（也就是酒精）而导致的罕见代谢紊乱疾病。
患者在没有摄入任何酒精的情况下，血液酒精浓度可达到甚至超过法定酒驾标准（80 mg/dL），出现典型的醉酒症状。这种疾病最早于1948年由Ladkin和Davies首次报道，当时一名5岁非洲男孩因肠道异常发酵导致严重腹胀和穿孔死亡。
在日本，这种疾病被称为”meitei-sho”（肠内酒精发酵综合征），并在20世纪70年代有过系列报道。而在现代医学中，自酿综合征仍然常常被误诊为酒精依赖或精神疾病，许多患者在确诊前往往经历数年的误诊和社会误解。
患者的真实困境：从酒鬼到患者
Malik等人在2019年报道了一个典型案例：一名46岁男性在接受头孢类抗生素治疗拇指外伤后，出现性格改变、抑郁和脑雾症状。一次清晨，他因疑似酒驾被捕，血液酒精浓度高达200 mg/dL，但他坚称未饮酒。经过多次辗转，最终通过粪便检测发现大量酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae），确诊为自酿综合征（ABS）。
“最令人心碎的是，连医生和警察都不相信我没有喝酒。我被贴上了酒鬼的标签，失去了工作和朋友的信任。直到确诊ABS，我才终于洗清了冤屈。”
—— ABS患者自述
这种疾病不仅带来身体上的痛苦，更带来严重的社会和法律问题。据统计，已有多起ABS患者因酒驾被起诉后，通过医学证据最终被判无罪的案例。
如果说自酿综合征（ABS）是一个没喝酒也会醉的怪病，那么它的本质，其实就是肠道微生态，被重塑成了一座高效的小型酿酒厂。这一章节，我们就沿着最新《Nature Microbiology》队列研究的证据，看看这座酿酒厂是如何一步步搭建起来的。
自酿综合征：从正常发酵到病理酿酒
正常情况下，肠道菌群处于动态平衡状态，少量乙醇的产生会被肝脏迅速代谢。但在ABS患者中，这种平衡被打破，特定微生物过度生长，将摄入的碳水化合物大量转化为乙醇。
而在 ABS 患者身上，发生了三件关键的事：
1
菌群结构改变
原本占主导的共生菌减少，某些能高效产乙醇的细菌占位。
2
代谢通路重编程
多条能把糖和乙醇胺酿成酒的通路被全面激活。
3
代谢产物堆积，并进入血液
乙醇与相关代谢物（尤其是乙酸）在肠道内大量生成、被吸收，超出肝脏清除能力，如果超过一定量，甚至会诱发系统性中毒。
下面我们分步骤拆解这三层变化。
菌群失衡：谁在主导酿酒？
变形菌门（Proteobacteria）显著富集
在这项纳入 22 名经严格口服葡萄糖激发试验证实的 ABS 患者、21 名家庭伴侣和一组健康对照的研究中，宏基因组测序有一个醒目的共同点：
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⭐️ 三个关键的酿酒菌（产乙醇）
多变量分析（校正家庭环境影响）指出了三种重要的菌群：
大肠杆菌（Escherichia coli）
肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）
Ruminococcus gnavus
⭐️ 有益菌下降
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总的来说，ABS患者整个微生态从多样而稳定，滑向“低多样性 + 病理性富集”的状态。
产乙醇代谢通路拉满
如果说上述菌群失衡回答了谁在干，那代谢通路分析则是回答了他们在干什么。
研究利用宏基因组功能注释，对代谢通路进行比对，发现：
其中，与乙醇生产直接相关、在发作期明显富集的关键通路包括：
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⭐️ 混合酸发酵通路（Mixed‑acid fermentation）
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⭐️ 异型乳酸发酵通路（Heterolactic fermentation）
⭐️ 乙醇胺利用通路（Ethanolamine utilization）
乙醇胺来自于肠道上皮细胞膜磷脂的分解，是一种内源性氮源和碳源。一些细菌可以通过专门的乙醇胺利用操纵子，把乙醇胺转化为乙醛、乙酰‑CoA，最终还原为乙醇。
在 ABS 发作期：
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⭐️ 基因水平与血液酒精浓度高度相关
研究者发现，所有与酒精脱氢酶活性相关基因总丰度，与患者的血液酒精浓度高度相关（Spearman R = 0.72，P=2.7×10⁻⁶）。
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这就把微生物基因层面与临床醉酒程度直接关联起来，不是只有菌在那儿摆着，而是在真正参与乙醇的大量生产。
体外实验证实：这些菌真的在酿酒
为了避免一切只是推测，研究团队还做了一个非常关键的实验——体外粪便厌氧培养测乙醇。
取 100 mg 粪便，在含葡萄糖的厌氧培养基中培养 24 小时，并在 0、6、24 小时测定培养液中的乙醇浓度（HPLC/酶法）。结果显示：
ABS 发作期样本：中位乙醇浓度约 14.47 mg/dL；
同一患者缓解期样本：约 8.76 mg/dL；
家庭伴侣样本：约 5.00 mg/dL。
ABS 发作期（flare）样本的体外产乙醇能力更强，并且与采样时的血液酒精浓度相关。
关键菌群：细菌而不是真菌
自 ABS 被提出以来，很多早期病例把矛头指向肠道酵母过度生长，临床上因此常常首选抗真菌药物治疗。但这项队列研究给出了更细致的答案。
在体外培养体系中加入不同药物：
广谱抗生素——氯霉素
广谱抗真菌药——两性霉素B
代谢产物：乙酸是ABS的生物标志物
除乙醇外，ABS患者的粪便代谢组学分析显示，ABS 发作期患者的粪便乙酸水平显著高于家庭伴侣（P=1.2×10⁻⁵），且与血液酒精浓度呈正相关（R=0.6, P=0.00018）。
乙酸是乙醇代谢的中间产物，同时也可作为底物被某些细菌用于乙醇合成，形成乙醇-乙酸循环，这可能是ABS患者乙醇持续产生的另一重要原因。
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在菌群–代谢物相关性分析中：
乙酸水平与 Escherichia、Blautia 等菌属呈正相关；与 Akkermansia 等典型有益菌负相关。
也就是说，比起频繁做口服葡萄糖激发试验，监测粪便乙酸或许在随访中更具可行性。
抗生素
多项研究表明，抗生素使用是ABS常见的诱因。抗生素会破坏肠道正常菌群平衡，导致产乙醇菌过度生长。
在Malik报道的案例中，患者在使用头孢氨苄（cephalexin）3周后出现ABS症状。
另一项研究发现，长期使用阿莫西林-克拉维酸、甲硝唑等广谱抗生素的患者，肠道变形菌门比例显著增加，ABS风险提。
基础疾病：肠道动力障碍与吸收不良
ABS常与以下基础疾病相关：
短肠综合征
肠道切除后，食物通过加快，碳水化合物未充分吸收即进入结肠，成为产乙醇菌的底物。
克罗恩病
肠道炎症和狭窄导致食物滞留，促进细菌过度生长。
糖尿病
高血糖环境促进酵母和某些细菌生长，研究显示糖尿病患者内源性乙醇水平显著高于健康人。
胃轻瘫
胃排空延迟导致食物在胃肠道停留时间延长，增加发酵机会。
饮食因素：吃太多碳水化合物
饮食中的碳水化合物是肠道菌群产乙醇的原料。研究发现，ABS患者在摄入高碳水化合物食物（如面包、 pasta、含糖饮料）后，症状明显加重，血液酒精浓度可在2-8小时内达到峰值。
一项病例报告显示，一名ABS患者在食用披萨和苏打水后，血液酒精浓度迅速升至400 mg/dL，出现严重醉酒症状。
遗传因素：酒精代谢酶的个体差异
酒精脱氢酶（ADH）和乙醛脱氢酶（ALDH）的基因多态性可能影响ABS的临床表现。
亚洲人群中常见的ALDH2*2突变（导致乙醛脱氢酶活性降低），可能使ABS患者更容易出现乙醛蓄积，加重醉酒症状。
警惕这些不寻常的醉酒症状
ABS的临床表现与普通醉酒相似，但具有以下特点：
关键诊断试验：碳水化合物激发试验
碳水化合物激发试验具体步骤如下：
1. 患者需禁酒48小时，空腹8小时
2. 基线血液酒精浓度和尿酒精代谢物（乙基葡萄糖醛酸苷、乙基硫酸酯）检测
3. 口服100-200克葡萄糖（或标准化碳水化合物餐）
4. 在0.5、1、2、4、8、12、24小时监测血液酒精浓度。
5. 若任何时间点血液酒精浓度≥0.01 g/dL（10 mg/dL），且排除外源性酒精摄入，则可诊断ABS。
注意：该试验需在严格医疗监督下进行，因为部分患者可能出现严重醉酒，甚至酒精中毒。
微生物检测
通过肠道菌群检测，可以从产乙醇相关菌群（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌）是否超标，以及相关代谢通路是否异常，来辅助判别是否存在自酿综合征的可能。
排除其他疾病
ABS需与以下疾病鉴别：
-酒精依赖
患者通常隐瞒饮酒史，尿酒精代谢物检测阳性
-肝性脑病
肝功能异常，血氨升高，无肠道产乙醇证据
-糖尿病酮症酸中毒
血糖显著升高，尿酮体阳性
-药物中毒
如苯二氮䓬类、阿片类药物过量
-罕见神经系统疾病
如发作性共济失调、卟啉病
饮食干预：减少酿酒原料
低碳水化合物饮食是ABS的基础治疗。具体建议包括：
一项病例系列研究显示，80%的ABS患者在严格低碳水饮食（每日碳水化合物<50克）6周后，症状显著改善，血液酒精浓度恢复正常。
抗生素治疗
根据微生物检测结果选择针对性药物，例如利福昔明、甲硝唑等。需注意，抗生素可能进一步破坏肠道菌群平衡，因此通常仅在严重病例中短期使用，可以考虑同时联合益生菌治疗。
益生菌调节
益生菌可通过竞争营养和黏附位点，抑制产乙醇菌生长。研究显示，Lactobacillus acidophilus、Bifidobacterium infantis等菌株可降低ABS患者肠道pH值，减少乙醇产生。
一项病例报告显示，一名ABS患者在使用多菌株益生菌（含12种细菌）1.5年后，症状缓解，可正常饮食。
长期管理：预防复发的关键
ABS治疗后复发率较高，长期管理需注意：
虽然前述多种常规治疗手段（包括抗生素、限制碳水、益生菌等）能在部分病例短期内缓解 ABS 症状，但对病情较重或反复发作的病例而言，疗效往往不够理想，难以在短时间内达到预期的控制目标。
对于难治性ABS，粪菌移植（FMT）可能是一种值得考虑的选择。该研究报道了一例ABS患者接受多轮FMT并长期随访的案例。这不仅丰富了我们对ABS发生机制的认识，也为探索菌群干预在临床治疗中的应用潜力提供了重要参考。
因此，我们将在下一章对 FMT 的这个案例进行专门介绍。
这个FMT案例是围绕单个患者的多轮 FMT、长期随访与宏基因组分型，系统性地提供了微生态干预下 ABS 逆转的因果证据。
粪菌移植干预过程和结果
患者背景
第一次 FMT：暂时好转
在 FDA 单例扩展使用批准下，接受：
结果：
第二次FMT
在首次FMT后9个月接受了第二次FMT。
采样时间线
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这次口服万古霉素、甲硝唑和复方新诺明预处理3天，随后进行肠道准备。
注：
文中对该方案的解释：第一次用利福昔明与新霉素主要为肠腔内抗生素，全身吸收很少；
而第二次加入的甲硝唑与复方新诺明为可全身吸收抗生素，旨在不仅作用于肠腔内微生物，也可覆盖肠腔外/黏膜相关部位，包括绒毛刷状缘与肠隐窝等微生物，可能以生物膜或低代谢状态持续存在的部位。
给药与维持：预处理后先给 3 次、每次 15 粒胶囊；随后在不再预处理的情况下，用同一供者来源胶囊进行每月维持 15 粒，持续 6 个月。
辅助措施（促进定植）：
同时嘱咐每日服用一大汤匙马铃薯淀粉，约 60% 抗性淀粉，溶于水；
复合益生菌每日 1 粒，含 Bifidobacterium infantis、Clostridium butyricum、Clostridium beijerinckii、Anaerobutyricum hallii、Akkermansia muciniphila，以促进移植菌群的持续存在/定植。
结果：
肠道菌群变化与临床关联
粪菌移植后菌群结构变化
第一次 FMT 后的缓解期样本，在主成分图上与供体的菌群组成聚在一起；
症状复发时，样本又跑回类似初始发作期的菌群结构。
第二次 FMT 后，菌群持续稳定且不同于术前/家庭成员菌群。
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主成分贡献最大的菌
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发作期 E. coli 丰度高；K. pneumoniae、R. gnavus 未显著增加。
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FMT后大肠杆菌丰度、血液酒精浓度和发酵通路基因显著降低。
代谢和临床指标相关性
菌群应答、血乙醇浓度、AST/ALT、产醇相关通路丰度紧密相关。
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同一时间轴上同时给出 BAC（血/呼气酒精）、AST/ALT、以及 fermentation pathway enrichment（混合酸发酵/异乳酸发酵/乙醇胺利用等的富集指标），并与菌群变化/发作缓解标注对应。
症状与供者菌株植入率正相关；与术前菌株保留（post-FMT 与 pre-FMT 共享比例）负相关。
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总的来说，对这位患者而言，ABS 的发生与一个特定高产乙醇耐乙醇的大肠杆菌菌株群落密切相关；通过 FMT + 系统性抗生素预处理，成功完成菌群置换，症状得以长期缓解。
自酿综合征（ABS）表面上是一种罕见而离奇的疾病，却在机制、诊断与干预的层层展开中，清晰指向同一个核心事实：肠道菌群具备强大的代谢能力，其结构与功能的失衡，足以在人体内酿出可被检测、可致症状的乙醇水平。
面向未来，ABS 的意义并不止于罕见病本身。研究提示，即便在非 ABS 人群中也可能存在低水平内源性乙醇产生，这一现象或与非酒精性脂肪肝、肥胖等代谢异常相关；例如，肺炎克雷伯菌产生的乙醇可诱导动物出现肝脏脂肪变性。由此，ABS 也可能成为理解“菌群—代谢疾病”连接机制的窗口，并为常见代谢病提供新的干预靶点。
治疗层面，ABS 有望走向更具针对性的精准医疗路径：
与此同时，提高诊断率同样关键——ABS 的真实患病率可能被低估（有研究估计每 10 万人中或有 1–2 例），推动临床认知、完善流程并探索更便捷的检测手段（如肠道菌群检测），将有助于患者更早被识别、更少陷入误解与法律困境。
当肠道菌群喝醉，我们需要做的不仅是控制血液酒精和缓解症状，更是把 ABS 放回宿主—微生物共生系统的框架中重新理解：这并非人体的例外，而是微生物代谢能力在特定条件下的极端呈现。
通过提高认知、规范诊断与发展靶向菌群治疗，我们或许不仅能更好地帮助 ABS 患者，也能借此进一步理解菌群在代谢健康中的位置与边界。
在这个由 100 万亿微生物组成的“超级器官”面前，我们对生命的理解或许才刚刚开始。
主要参考文献
Hsu CL, Shukla S, Freund L, Chou AC, Yang Y, Bruellman R, Raya Tonetti F, Cabré N, Mayo S, Lim HG, Magallan V, Cordell BJ, Lang S, Demir M, Stärkel P, Llorente C, Palsson BO, Mandyam C, Boland BS, Hohmann E, Schnabl B. Gut microbial ethanol metabolism contributes to auto-brewery syndrome in an observational cohort. Nat Microbiol. 2026 Jan 8.
Dinis-Oliveira RJ. The Auto-Brewery Syndrome: A Perfect Metabolic “Storm” with Clinical and Forensic Implications. J Clin Med. 2021 Oct 10;10(20):4637.
Malik F, Wickremesinghe P, Saverimuttu J. Case report and literature review of auto-brewery syndrome: probably an underdiagnosed medical condition. BMJ Open Gastroenterol. 2019 Aug 5;6(1):e000325.
Xue G, Feng J, Zhang R, Du B, Sun Y, Liu S, Yan C, Liu X, Du S, Feng Y, Cui J, Gan L, Zhao H, Fan Z, Cui X, Xu Z, Fu T, Li C, Huang L, Zhang T, Wang J, Yang R, Yuan J. Three Klebsiella species as potential pathobionts generating endogenous ethanol in a clinical cohort of patients with auto-brewery syndrome: a case control study. EBioMedicine. 2023 May;91:104560.
Tameez Ud Din A, Alam F, Tameez-Ud-Din A, Chaudhary FMD. Auto-Brewery Syndrome: A Clinical Dilemma. Cureus. 2020 Oct 16;12(10):e10983.
谷禾健康
Hungatella属隶属于厚壁菌门梭菌目梭菌科，是一种具运动性、严格厌氧、能形成内生孢子的杆菌，代表种包括 Hungatella hathewayi 和 Hungatella effluvii。是人类肠道中常见的细菌之一，谷禾菌群数据库显示，约90%的人群肠道中可检出该细菌。
这类细菌的不同菌株对革兰氏染色表现存在变异，例如Hungatella effluvii染色呈革兰氏阳性，而Hungatella hathewayi染色则为革兰氏阴性。提示同属细菌之间在细胞壁结构和染色特性上并不完全一致，菌株间差异较大。
它是人类肠道“重要”共生菌之一，具有较强的糖类和多糖（特别是糖胺聚糖，GAG）降解能力，能产生乙酸、丙酸等短链脂肪酸，同时在牛磺酸和氧化三甲胺（TMAO）等代谢通路中扮演重要角色。还有研究发现其与某些肿瘤化疗药物的敏感性相关，但证据仍属初步，需进一步验证因果性。
从目前的人群与动物研究来看，Hungatella在多种疾病中的丰度变化呈“双相”特点：一方面，在部分炎症性肠病（溃疡性结肠炎）和脑血管疾病（未破裂颅内动脉瘤）中表现出潜在保护作用；另一方面，在一些肿瘤、心血管及精神神经疾病中则与风险升高、预后不良或慢性炎症相关。
Hungatella是属于厚壁菌门、梭菌目、梭菌科下的一个属。Hungatella是人类肠道微生物群的成员之一，并具有重要的临床意义。
1
细胞形态
Hungatella属是一种能运动、严格厌氧、内生孢子（孢子形状为卵形至椭圆形，位于中央或近末端）的杆状细菌，长度为2-5μm，宽度为0.7-1.5μm。部分菌体还可产生粘稠胶囊。
固体琼脂培养基生长的Hungatella
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doi: 10.3201/eid1011.040006.
▸ 革兰氏染色可变，取决于具体菌株
这类细菌的革兰氏染色结果因菌株而异，例如Hungatella effluvii染色呈革兰氏阳性，而Hungatella hathewayi染色则为革兰氏阴性。
一般而言，Hungatella菌落呈圆形，颜色为奶油色至灰白色，边缘稍不规则，凸起。通常，它们看起来有光泽且不透明。
注：37∘C 培养3天后，H.hathewayi 在哥伦比亚羊血琼脂培养基上形成灰白色、不透明、凸圆形、有光泽、边缘稍不规则的菌落。然而，在RCA培养基上，30°C 孵育24小时后，H.effluvii 形成奶油色、圆形、凸面和光滑的菌落，且边缘完整。
H.hathewayi经48小时培养后的菌落形态
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doi: 10.3201/eid1011.040006.
2
营养和生长条件
▸ 生长环境与人体环境相近
菌株生长温度范围为10–45∘C（最佳温度为30–37∘C）、pH为5.0至8.5（最佳pH7.0）。生长可以发生在0–2.0%(w/v)NaCl 条件下，最佳条件是 0.5% NaCl，但在 3% (w/v) NaCl 条件下没有观察到生长。上述条件与人体内环境相近，说明 Hungatella可能适宜在人体肠道内定植与生长。厌氧培养的菌株通常需要24-72小时才能在RCA上形成菌落。
3
生态分布
Hungatella属分布广泛，构成正常人类微生物群的一部分，视为常见肠道成员之一。H.hathewayi（Clostridium hathewayi）最初从无胃肠道疾病的健康人粪便中分离并报道，随后也在术后血流感染患者中被检出。
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另一种H.effluvii 菌株 DSM 24995T 是从用于处理益生菌制造业废发酵培养基的厌氧消化器获得的废水样品中分离出来的。
4
主要代谢与功能
▸ 糖类和多糖代谢
Hungatella属成员为糖分解菌，可发酵多种碳水化合物，包括苦杏仁苷、阿拉伯糖、纤维二糖、半乳糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖、松三糖、蜜二糖、棉子糖、鼠李糖、核糖、水杨苷、山梨糖醇、淀粉、蔗糖和海藻糖，但不能将硝酸盐还原为亚硝酸盐。
葡萄糖发酵的主要终产物为乙酸盐和丙酸盐，并少量产生CO₂和H₂。
注：最新的功能组学研究表明，H.hathewayi在糖胺聚糖（GAG）代谢上具有非常突出的能力。
此外，Hungatella的过氧化氢酶、氧化酶和吲哚试验均为阴性，甲基红试验为阳性。其对七叶苷、淀粉和尿素的利用具有物种特异性，而所有已研究菌株均不水解明胶和酪蛋白。
▸ 与牛磺酸和氧化三甲胺含量相关
宏基因组关联研究及多个中国队列和相关动物模型的证据显示，Hungatella hathewayi 与血液中牛磺酸水平相关。但该关联尚不足以证明因果性，其在牛磺酸调控中的作用机制仍需进一步纵向研究和干预性试验加以证实。
而在另一项研究中，H.Hatheway产生氧化三甲胺（TMAO）的能力，与包括抑郁症在内的某些神经系统疾病有关。
▸ 可能会代谢5‑氟尿嘧啶
在结直肠癌队列中，H.hathewayi的肿瘤组织丰度与5-FU疗效下降及总体生存率下降呈相关关系。机制方面，研究提示可能通过CDX2/B-catenin通路的调控影响药物敏感性，但尚需因果性证据与纵向研究来证实。
5
耐药性
Hungatella属对青霉素、克林达霉素和莫西沙星的耐药性存在差异，但所有分离株均对美洛培南、β‑内酰胺/β‑内酰胺酶抑制剂及甲硝唑敏感。还发现利福昔明可抑制Hungatella hathewayi的生长。
▸ 抗生素体外敏感和实际临床药敏
•甲硝唑：迄今唯一在所有报道病例中均表现为敏感的药物。MIC 通常极低（如 0.032 μg/mL），无耐药报道，是治疗经验性厌氧覆盖首选。
•克林霉素：7/9例报道中Hungatella对其敏感。
•碳青霉烯类：约6例中表现为敏感，临床多作为重症败血症经验用药。
•β‑内酰胺/β‑内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林‑他唑巴坦在部分病例中敏感（4–5 例）。
•青霉素：多数早期H.hathewayi 菌株对其敏感，但不作为唯一经验药物。
•万古霉素：个别株报道为敏感，但Hungatella通常为厌氧 G+ 芽孢杆菌谱系，用万古霉素根除有限。
▸ 用药建议（基于有限病例）：
•经验治疗严重感染：甲硝唑±第三/四代头孢或哌拉西林‑他唑巴坦或碳青霉烯。
•一旦确定为Hungatella：保持/调整为含甲硝唑方案通常可靠，再根据E‑test/MIC可逐步去除不必要的广谱药。
6
Hungatella属的重要物种
▸ Hungatella effluvii
细胞具运动性，杆状，长约2.0–4.0μm、宽1.0–1.5μm，革兰氏阳性。在pH6.0–8.0范围内可生长，最适pH为 7.0；适生温度为10–45℃，以30℃ 为最适。
菌株 UB-B.2ᵀ 的过氧化氢酶、氧化酶和吲哚试验为阴性，甲基红和脲酶试验为阳性；七叶苷、酪蛋白、淀粉和明胶水解阴性，不能还原硝酸盐，柠檬酸盐利用及 H₂S 产生均为阴性。
其对 L-吡咯烷酰芳香酰胺酶、脲酶和 β-吡喃半乳糖苷酶呈阳性，而对亮氨酸芳香酰胺酶、苯丙氨酸芳香酰胺酶、L-脯氨酸芳香酰胺酶、酪氨酸芳香酰胺酶、α-阿拉伯糖苷酶、β-甘露糖苷酶、七叶苷水解、β-D-岩藻糖苷酶、α-L-岩藻糖苷酶和碱性磷酸酶均为阴性。可利用半乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖和甘露糖产酸。葡萄糖发酵的主要终产物为乙酸和丙酸。
DNA G+C 含量为 51.4 mol%。
遗传分析显示，Hungatella effluvii 与 Clostridium hathewayi（DSM 13479ᵀ）在 16S rRNA 基因水平的相似度为 97.84%，但全基因组亲缘性仅为 38.4%。在表型上，二者在七叶苷、淀粉和尿素水解等多项特征上存在显著差异。
▸ Hungatella hathewayi
细胞为严格厌氧、革兰氏阴性、具运动性的杆菌，宽0.7–1.0μm、长2.0–5.0μm，常成链排列，最长可达30个细胞。
生长pH范围为5.0–8.5，最适约7.0；温度范围15–45℃，最适约 37 ℃。菌株在含0–2.5%NaCl的培养基中生长最佳。
过氧化氢酶、氧化酶、吲哚、硝酸盐还原及 VP 试验均为阴性。葡萄糖发酵的主要终产物为乙酸、乙醇、H₂和CO₂。
能利用苦杏仁苷、阿拉伯糖、纤维二糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖、蜜二糖、松三糖、棉子糖、鼠李糖、核糖、水杨苷、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、海藻糖和木糖产酸；不能利用麦芽三糖、糖原、肌醇、菊粉或甘露醇产酸。七叶苷和淀粉水解阳性，而酪蛋白、尿素、纤维素、明胶不被水解。
DNA G+C 含量为 50.7–50.9 mol%。
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与人体及其他菌群的互作
▸ 与宿主的互作与潜在致病机制
（1）中性或有益方面
•作为肠道共生菌，可能通过产SCFA，维持结肠上皮能量与黏液层完整性；
•外泌GAG裂解酶，利用黏液层及 ECM 中的 GAG，为自身及共生菌提供碳源；在一定范围内维持黏膜更新与免疫稳态。
•牛磺酸产生：可能通过影响胆盐/抗氧化/血管平衡，对远端器官（如脑血管）产生系统性效应。
（2）有害或潜在有害方面
•当肠道屏障受损（阑尾炎、缺血、肿瘤、术后创面等），Hungatella 可由肠腔进入血流/腹腔，引起：菌血症、脓毒症、肝脓肿、胆囊炎、坏死性筋膜炎等；
•在合并其他菌（如 E. coli、Prevotella、Streptococcus constellatus）的多菌种感染中，则常与严重组织坏死、长期住院相关。
▸ 与其他肠道菌群的互作
•与Bacteroides的互补/竞争：
H.hathewayi拥有与B.thetaiotaomicron接近甚至更强的GAG降解能力，但使用的是完全不同的输运与调控网络（PTS/ABC vs SusC/D）。意味着在利用宿主黏液多糖这一生态位上，Hungatella可能与 Bacteroides形成功能冗余或在特定饮食/炎症条件下出现竞争/互补替代。
•向其他菌群“输出”寡糖与代谢中间体：
将大分子GAG裂解为寡糖/二糖，这些小分子自身能摄取利用，也可被缺乏初级外泌酶的共生菌进一步利用——这在微生态学上类似“初级降解者＋次级利用者”的食物网结构。
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影响炎症性肠病的风险
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研究发现，Hungatella、Acidaminococcaceae及另外15个菌群是多种克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)亚型的保护因素，而Terrisporobacter、Anaerostipes及其他23个菌群与不同CD和UC亚型的风险增加相关。
▸ Hungatella有助于降低溃疡性结肠炎风险
分析显示，有9个肠道菌群对溃疡性结肠炎各亚型及肠外表现具有保护作用。其中，Lachnospiraceae 科 ND3007 组可降低溃疡性直肠乙状结肠炎风险；Ruminococcaceae UCG011和Hungatella属可降低溃疡性全结肠炎风险；Lachnospiraceae 科 ND3007 组和 Hungatella 属共同降低左侧溃疡性结肠炎风险。Prevotellaceae 科、Eubacterium fissicatena 属和 Ruminococcus gnavus 组则降低合并原发性硬化性胆管炎（PSC）的溃疡性结肠炎患者的风险。
▸ 与其他益生菌组合使用作为结肠炎的保护因子
Hungatella属和Lactobacillus属还可降低克罗恩病(CD)相关关节病变风险，而Barnesiella属则增加其发生风险。
在对比溃疡性直肠乙状结肠炎与左侧结肠炎时，Lachnospiraceae 科 ND3007 组在两者中均为保护因子，而 Hungatella 仅与左侧结肠炎相关，据此推测 Hungatella 可能参与降结肠炎症的起始。实验研究显示，克罗恩病术后吻合口处 Hungatella 丰度升高，提示其可能参与常见术后并发症的发生。
若肠道菌群在术后感染的发病机制中发挥促成作用，则针对肠道微生物群的靶向治疗或预防干预有望降低克罗恩病患者术后并发症风险。
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丰度过高可能增加结直肠癌风险
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近几十年来，早发结直肠癌（yCRC）发病率不断升高，但其肠道微生物特征仍知之甚少。既往研究多聚焦于老年发病型CRC（oCRC），尚不清楚老年患者的微生物特征能否外推至年轻患者。为此，有研究整合了迄今规模最大的 yCRC 肠道宏基因组数据，涵盖两个独立队列，发现CRC相关微生物组。
▸ H.hathewayi在结直肠癌患者中富集
分析显示，如Clostridium symbiosum、Peptostreptococcus stomatis、Parvimonas micra和Hungatella hathewayi在老年和年轻患者中均显著富集。并且在老年发病结直肠癌（oCRC）和早发结直肠癌（yCRC）中，观察到具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和大肠杆菌（Escherichia coli）的菌株水平模式相似。
几乎所有与oCRC相关的宏基因组通路在年轻患者中均有方向一致的变化。值得注意的是，与对照组相比，oCRC和yCRC的相关毒力因子（fadA、bft）均为富集。此外，基于微生物组的分类模型在老年和年轻发病患者中对结肠癌状态的预测准确性相似，强调了不同年龄组微生物特征的一致性。
▸ H.hathewayi影响5‑氟尿嘧啶代谢进而干扰治疗效果
此外，刚才前文中也有讲到过的一项研究发现H.hathewayi在结直肠癌组织中的丰度显著增加，其高水平与整体生存率降低相关。
并且H.hathewayi处理明显减弱了5-氟尿嘧啶（5-FU）对结直肠癌（CRC）细胞系HCT116和HT29的增殖抑制和凋亡诱导作用，并增强了耐药细胞系 HCT116/5‑FU 和 HT29/5‑FU 对 5‑FU 的耐药性。机制上，H.hathewayi下调CDX2表达并促进 β‑catenin 在细胞核内的积累。CDX2 过表达可逆转H.hathewayi介导的细胞生长增强和对 HCT116/5‑FU、HT29/5‑FU 细胞凋亡的抑制，同时抑制 β‑catenin 的表达及其核内富集。
综上所述，结直肠癌组织中H.hathewayi高丰度不仅与较差生存预后相关，还可通过调控 CDX2/β‑catenin 信号通路影响结直肠癌细胞对5‑FU的耐药性。
3
未破裂动脉瘤患者中丰度较低
未破裂颅内动脉瘤（UIA）是一种危及生命的脑血管疾病。在两组中国UIA患者及接受人类供体粪便移植的对照个体和小鼠中进行了病例对照宏基因组全域关联研究。
注：非破裂颅内动脉瘤的全球患病率为3.2%，中国的社区调查表明中国成年人非破裂颅内动脉瘤患病率高达7%。颅内动脉瘤是一种极为凶险的脑血管疾病，一旦破裂其早期致死率为40-50%。
▸ 颅内动脉瘤患者中H.hathewayi减少，且与牛磺酸正相关
研究团队发现一群Clostridium属的物种包括C.bartlettii, C.nexile和C.bolteae在颅内动脉瘤组显著富集。然而，C.hathewayi（在2014年被更名为Hungatella hathewayi）却是唯一一个在颅内动脉瘤肠道中丰度降低的Clostridium属成员。
UIA患者的肠道微生物改变
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doi: 10.1038/s41467-020-16990-3.
具体而言，在未破裂颅内动脉瘤（UIA）患者中Hungatella hathewayi 的丰度显著下降，并与人及小鼠体内的牛磺酸水平呈正相关。灌胃补充H.hathewayi可使小鼠血清牛磺酸水平恢复正常，并保护其免于颅内动脉瘤的形成与破裂；补充牛磺酸同样可逆转颅内动脉瘤的进展。上述结果提示，H.hathewayi相关的牛磺酸耗竭可能是UIAs发病机制中的关键因素。
此外，与单纯移植动脉瘤患者粪便的小鼠相比，补充H.hathewayi可显著降低颅内动脉瘤的总体发生率。Kaplan–Meier分析进一步证实，H.hathewayi 补充降低了动脉瘤破裂风险。同时，H.hathewayi 还能抑制脑血管炎症反应、细胞外基质重塑、MMP‑9 活性以及脑血管平滑肌细胞凋亡。
综上，H.hathewayi参与牛磺酸合成并提高血浆牛磺酸水平，从而降低颅内动脉瘤的发生率和破裂率。
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在一些精神疾病中丰度较高
▸ 慢性精神分裂症患者中Hungatella丰度增加
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研究共纳入115例处于阳性和紊乱症状缓解期的精神分裂症患者及119名对照者，评估了32项外周血标志物。
研究发现：在慢性精神分裂症患者中，Hungatella 的丰度显著增加，相比健康对照组其相对丰度更高。患者的肠道菌群多样性整体下降，而 Hungatella 等部分优势菌属呈富集状态。
差异丰度属与免疫炎症标志物、肠毒素、脂质谱成分和胰岛素抵抗水平的变化相关。此外，还观察到差异丰度属与认知障碍、阴性症状严重程度增加以及社交功能恶化存在若干相关性。甲烷短杆菌属（Methanobrevibacter）丰度与阴性症状、认知和社会功能水平的相关性似乎受白细胞介素-6和RANTES水平介导。
而Hungatella与注意力表现的相关性则受肠毒素水平介导。研究结果表明，精神分裂症患者肠道微生物群组成的改变与临床表现、肠道通透性、亚临床炎症、脂质谱改变以及葡萄糖稳态受损相关。亚临床炎症和肠道通透性受损可能介导了肠道微生物群改变与精神病理症状和认知障碍之间的关联。
▸ 产后抑郁的女性中H.hathewayi的含量较高
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在另一项研究中，发现产后抑郁症状女性中 Hungatella hathewayi含量较高。在不同组学和横断面分析中观察到多种菌种丰度差异：中度且加重抑郁症状组中 Hungatella hathewayi丰度较高（FDR<0.25）；高度且减轻抑郁症状组中 Bacteroides clarus 丰度较高（FDR<0.25）。
在妊娠晚期，与“低且稳定”组相比，“爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）高且下降”组中 Bacteroides clarus、B. faecis 和 B. xylanisolvens 的相对丰度较高；而“EPDS 中且上升”组中 Hungatella hathewayi、Lachnospira SGB5076 和 Streptococcus thermophilus 的相对丰度较高。
既往研究也发现，H.hathewayi在非妊娠重度抑郁障碍人群中水平升高。其可能机制与产生三甲胺-N-氧化物（TMAO）的能力有关；TMAO 与包括抑郁在内的多种神经系统疾病有关，循环 TMAO 可激活促炎信号通路，从而诱发神经炎症。
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冠状动脉病变中丰度升高
▸ 川崎病急性期合并冠状动脉病变儿童中富集
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在川崎病急性期合并冠状动脉病变（AKDCAL）的儿童中，LEfSe 分析显示Hungatella显著富集，而在无冠状动脉病变的 AKDNCAL 组未见此现象。
注：川崎病（KD）是一种急性全身性免疫血管炎，主要影响中小动脉，常见于儿科患者。
虽然总体α多样性在川崎病急性期合并冠状动脉病变与无冠状动脉病变川崎病间无显著差异，但Hungatella、Burkholderia-Caballeronia-Paraburkholderia和Clostridium_innocuum富集，被鉴定为与冠状动脉病变（CALs）相关的特征菌属。
6
其他疾病中的丰度变化
⑴丰度增加可能与婴儿湿疹风险升高相关
在一项香港队列研究中，肠道Hungatella hathewayi丰度随时间增加与1岁前发生湿疹的风险升高显著相关。
⑵有时可能引起菌血症或严重感染
Hungatella 在多数情况下为肠道共栖菌，但在特定易感人群或肠道屏障受损的情况下，也可能导致菌血症或其他严重感染。
H.effluvii和H.hathewayi偶见引起败血症、坏死性筋膜炎或阑尾炎相关菌血症等重症感染。并且比较基因组学提示Hungatella属内部遗传差异大，不同“种/亚种”在毒力和耐药基因上差异明显。
⑶伴便秘的帕金森病患者中增多
与健康对照相比，伴有便秘的帕金森病（PD）患者粪便中Hungatella显著增多，同时伴随Collinsella升高、Lachnospira和Fusicatenibacter降低，提示整体向“促炎型菌群”转变。
反映便秘严重程度的 Wexner 评分与 Hungatella 丰度呈正相关，即Hungatella越高，便秘越重。
在机制层面，目前证据支持其作为参与PD相关肠道菌群失调和便秘，可能通过影响 SCFA 平衡、肠道炎症与肠‑脑轴功能发挥作用，是帕金森病合并便秘中值得关注的潜在干预靶点。
⑷乳腺癌患者中Hungatella丰度增加
乳腺癌（BCa）患者微生物多样性减少，但从BCa患者采集的粪便样本中，三种特定微生物属——Acidaminococus、Tyzzerella和Hungatella的丰度得到了富集。
⑸新冠后遗症/康复患者中增加
在新冠后遗症或康复期人群中，有研究发现，其肠道中Hungatella的总体丰度持续处于升高状态。进一步的分析显示，这种Hungatella丰度的增加与多种炎症因子水平呈显著正相关关系，尤其是与 IL‑8、IL‑1β 等经典促炎细胞因子相关联，因此提示 Hungatella 的升高可能反映或参与了机体长期存在的慢性炎症过程，与新冠感染后的持续性炎症状态具有一定联系。
综合目前多学科证据，Hungatella 在疾病中的作用大致通过以下几点体现：
1.黏膜与多糖代谢：强糖胺聚糖降解能力一方面为自身及其他菌群提供碳源，支持黏膜更新和生态食物网；另一方面，若失衡或过度活跃，可能削弱肠黏液屏障，增加内毒素和炎症因子易位，驱动全身慢性炎症。
2.小分子代谢（SCFA、牛磺酸、TMAO 等）：
-通过产乙酸/丙酸等 SCFA 参与能量代谢和局部抗炎；
-通过促进牛磺酸合成或维持其水平，对脑血管等远端器官产生保护作用（如预防颅内动脉瘤）；
-通过产生氧化三甲胺（TMAO），参与动脉粥样硬化和神经精神疾病相关的促炎与代谢异常。
3.免疫与炎症信号：与多种炎性细胞因子（IL‑6、IL‑8、IL‑1β 等）水平相关，可能通过诱导肠炎和系统性低度炎症，连接肠道微生态与代谢综合征、心血管疾病及精神神经障碍。
4.表观遗传与肿瘤信号通路：在结直肠癌中，通过调控 DNA 甲基转移酶活性，影响抑癌基因甲基化，以及通过 CDX2/β‑catenin 通路干预细胞增殖和 5‑FU 化疗敏感性，表现出典型的“促肿瘤菌”特征。
5.肠‑脑/肠‑血管轴：在帕金森病、抑郁、精神分裂症、川崎病和颅内动脉瘤等疾病中的一系列关联，提示 Hungatella不仅是肠腔共栖者，更可能通过代谢物与炎症通路参与中枢神经和血管系统的病理过程。
总体而言，Hungatella 是一个功能高度复杂且菌株异质性很大的肠道菌属：
•在某些场景中（如未破裂颅内动脉瘤、部分溃疡性结肠炎亚型），它可能具有保护性作用；
•在另一些场景中（如结直肠癌、乳腺癌、部分心血管和精神神经疾病、婴儿湿疹、新冠后遗症），其丰度升高则更多与风险增加、预后不良或慢性炎症相关；
•而在免疫低下或屏障破坏条件下，还可作为机会致病菌引发严重感染。
现有研究多为关联性和部分机制探索，因物种鉴定精度、株间差异及干预研究仍有限，Hungatella 在各类疾病中的真正“因果角色”和可干预潜力仍需更多纵向、功能和临床试验加以澄清。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
精神分裂症（SCZ）是一种严重的持续性精神障碍，表现为阳性症状（如妄想和幻觉）、负性症状（如动力丧失和社交退缩）以及认知症状（包括工作记忆和认知灵活性缺失）。此外，大多数精神分裂症患者伴有显著的睡眠障碍（SD），常出现入睡困难、睡眠维持问题、睡眠结构紊乱和昼夜节律失调。
睡眠障碍这种共病会加重精神症状，导致更频繁的偏执意念、幻觉和思维紊乱，以及更高程度的抑郁和焦虑。还显著影响治疗依从性和长期预后。
精神分裂症的发病机制涉及遗传、环境、免疫和神经发育等多种因素的相互作用。与此同时，现有研究表明，肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴调节大脑功能，影响神经递质的代谢和免疫炎症反应，因此可能在精神分裂症和睡眠障碍的发生和发展中发挥重要作用。
精神分裂症患者常表现出产丁酸细菌减少、产乳酸菌增加，以及与谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）代谢相关的细菌增加。特别是，在精神分裂症患者中，这种肠道微生物群破坏可能通过影响神经递质平衡、促进神经炎症和干扰昼夜节律等机制，促成精神症状和睡眠问题的发展。
本文整合了现有研究，首先介绍了精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）患者的肠道微生物群特征。探讨了SCZ和SD中关键微生物群及其代谢物的共同影响，以及肠道微生物群通过神经免疫、内分泌和神经递质通路的作用机制。最后，提出了针对肠道微生物群的干预策略在改善精神分裂症伴随SD中的潜在应用。
精神分裂症（SCZ）是一种严重的精神障碍，表现为阳性症状（超出正常范围的行为和思维）如妄想和幻觉；负性症状（缺乏正常的情感和行为）如动力丧失和社交退缩；以及认知症状，包括工作记忆和认知灵活性的缺失。
★ 许多精神分裂症患者伴有睡眠障碍
除了典型的精神症状外，睡眠障碍（SD）是精神分裂症最常见的共病之一，表现为失眠、睡眠片段化、慢波睡眠减少和昼夜节律紊乱。
研究显示，约80%的精神病患者至少患有一种类型的SD。睡眠质量的恶化会加重精神症状，导致更频繁的偏执意念、幻觉和思维紊乱，以及更高程度的抑郁和焦虑。研究发现，睡眠质量受损和昼夜节律紊乱的精神分裂症（SCZ）患者在负性症状评估上得分更高，认知功能障碍更为明显。
此外，SD不仅加重精神分裂症的精神病症状，精神分裂症的核心症状也会破坏睡眠生理。多导睡眠图研究表明，更严重的阳性症状与短的快速眼动（REM）潜伏期、长的入睡潜伏期和低睡眠效率相关，而明显的负性症状与非快速眼动（NREM）睡眠中的慢波振幅降低和REM起始潜伏期缩短有关。
这些发现表明精神分裂症与睡眠障碍之间存在双向病理循环，睡眠障碍不仅是精神分裂症的常见共病，也是影响其症状表达和疾病进展的关键因素。
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流行病学特征
研究表明，精神分裂症（SCZ）患者的睡眠障碍（SD）患病率显著高于普通人群，影响其生活质量和疾病预后。
精神分裂症患者快速眼动睡眠时间缩短
通过睡眠脑电图（EEG）观察精神分裂症患者与健康对照组的睡眠结构差异发现，精神分裂症患者的快速眼动（REM）潜伏期缩短，REM密度增加，并且REM睡眠比例与症状严重程度密切相关。在非快速眼动（NREM）睡眠期间，精神分裂症患者呈现慢波睡眠减少、纺锤体波密度和振幅下降，以及持续时间缩短。
不同精神分裂症患者睡眠障碍也表现出差异
同时，不同精神分裂症患者组间的睡眠障碍表现也存在显著差异，例如，住院患者在睡眠时间、活动水平和生物钟稳定性方面较门诊患者表现更加严重。这表明精神分裂症临床症状的严重程度不仅取决于病理机制，还受到患者生活环境和治疗状态等多种因素的影响。
2
睡眠障碍对精神分裂症的影响
夜间睡眠不足会进一步导致白天功能障碍和生活质量下降。大量临床研究证实，睡眠障碍与精神分裂症患者核心症状组之间存在显著且特异的关联模式。
睡眠障碍会加重精神分裂症症状并影响治疗效果
睡眠障碍不仅加重精神分裂症的阳性症状（如幻觉和妄想），还会加重负性症状（如情感冷漠和社交退缩），进而影响患者的认知功能。此外，患有睡眠障碍的精神分裂症患者表现出治疗依从性差、静坐不能和攻击性言语。
睡眠障碍的精神分裂症患者自杀行为风险增加
在一项为期八年的纵向研究中，结合Kaplan–Meier生存分析和对数秩检验，发现患有精神分裂症谱系障碍且频繁失眠的患者，其累计自杀行为风险显著增加，证实睡眠障碍会增加这些患者的自杀风险。这些结果显示睡眠问题对精神分裂症患者产生负面影响，强调了加强临床关注精神分裂症患者睡眠的必要性。
3
现有治疗的局限性
目前，治疗合并睡眠障碍（SD）的精神分裂症（SCZ）患者主要依赖传统抗精神病药物，特别是非典型抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕利立酮。
这些药物有助于提高精神分裂症患者的总睡眠时间和睡眠效率。然而，它们在改善SD方面的疗效有限，并伴有如体重增加和代谢综合征等副作用，部分患者在接受治疗后仍出现睡眠质量差和睡眠结构障碍。
药物疗法存在副作用，生物行为疗法逐渐兴起
尽管药物治疗是主要干预手段，但患者对药物依赖和副作用的担忧使得部分人不愿长期使用。此外，认知行为疗法（CBT）在改善持续妄想或幻觉患者的睡眠上已显示一定效果，但其临床应用仍需更多研究支持。这表明当前治疗精神分裂症合并睡眠障碍的方法面临显著局限，需探索新的治疗靶点和方法。
近年来，褪黑素的研究显示其在调节睡眠-觉醒节律、改善睡眠质量和缓解精神分裂症症状方面有效。同时，生物反馈疗法及其他非药物干预（如光疗和睡眠卫生教育）也被认为是有效的辅助治疗方式，可以改善患者睡眠质量。
总体而言，现有精神分裂症与睡眠障碍的联合治疗方法在疗效和耐受性上存在明显局限，迫切需要通过进一步研究和临床试验来探索新的治疗方案，以为患者提供更有效和安全的治疗选择。
近年来，研究发现肠道微生物群在调节精神健康和睡眠质量方面扮演着重要角色。数据显示，精神分裂症患者的肠道微生物群与健康个体存在显著差异，表现为多样性降低和特定微生物群落的失衡。与此同时，睡眠障碍的发生也与肠道微生物群的组成变化密切相关，这种相互作用可能通过微生物群-肠道-大脑轴影响患者的情绪、认知功能和睡眠模式。
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精神分裂症患者的肠道菌群失调
多项研究发现，肠道微生物群与精神分裂症（SCZ）的病理机制、症状和认知功能密切相关。
关于精神分裂症患者肠道微生物群变化的研究
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变形菌增加，拟杆菌减少，这会影响代谢健康
高通量测序结果表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者的肠道微生物群丰富度指数（Chao）和多样性指数（Shannon）均较低，且特定微生物群的组成和丰度存在显著差异。曼-惠特尼U检验显示，精神分裂症患者的拟杆菌门（Bacteroidetes）显著减少，而变形菌显著增加。
Faecalibacterium等产生丁酸盐的抗炎菌减少
在属层面，与抗炎和神经保护作用相关的丁酸产生菌Faecalibacterium、Coprococcus和Bacteroides的丰度下降，而Prevotella和Collinsella丰度增加。短链脂肪酸（SCFAs）产生菌减少和促炎细菌增加可能与精神分裂症（SCZ）患者的病情严重程度有关。
微生物群的差异可能有助于判断疾病不同阶段
在不同疾病阶段的研究中，急性精神分裂症患者的嗜血杆菌属（Haemophilus）和Faecalibacterium数量减少，而缓解期患者则表现出巨单胞菌属（Megamonas）和Megasphaera的增加。
注：在这里小编推测嗜血杆菌属(Haemophilus)在肠道里变少可能更像“口源菌/黏膜相关菌”的信号，急性期患者的黏膜生态位与免疫/炎症微环境发生了系统性改变，而不是单纯少了一种好菌或坏菌，也可能是研究存在饮食，治疗等的混杂因素。
此外，口腔常驻细菌如Veillonella atypica、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)和Bifidobacterium dentium在精神分裂症患者肠道微生物群中显著富集，这种病理状态可能削弱肠道屏障和免疫功能，为口腔细菌的肠道定殖提供有利条件。
一项涵盖细菌、真菌、古菌和病毒的综合多界微生物组分析发现，精神分裂症患者肠道中链球菌、脱硫弧菌（利用氨基酸或脂肪酸作为碳源）和Methanobrevibacter smithii等微生物数量增加，而丁酸盐产生菌的数量减少。
精神分裂症人群中吸烟率、牙周状况差异常见；如果口腔来源菌输入或口腔生态改变，使得口腔菌更容易通过吞咽等进入肠道并在那里存活、甚至黏附定殖肠道菌群组成更像“口腔来源的组合”，常见于炎症、屏障受损或环境改变的肠道。可以推测病源菌增加 + 产丁酸菌（如 Faecalibacterium）下降+ 屏障/炎症指标异常（如 LPS/DAO/zonulin、粪便钙卫蛋白、炎症因子），可能是未来辅助判别急性精神分裂症的重要标志组合。
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与睡眠障碍相关的微生物群变化
在具有睡眠障碍（SD）的人类和动物模型中也观察到了微生物群变化。
关于睡眠障碍患者肠道微生物群变化的研究
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微生物群的多样性与睡眠效率和睡眠时间正相关
对健康成年人睡眠的研究发现，微生物群的多样性与睡眠效率和总睡眠时间呈正相关，而与睡眠碎片化呈负相关。简而言之，肠道微生物群的多样性促进了更健康的睡眠。
此外，针对学龄前儿童的研究表明，夜间睡眠时间较长的孩子肠道微生物群结构与睡眠时间较短的孩子不同，且微生物群中的双歧杆菌和拟杆菌与睡眠时间延长、睡眠效率提高和夜间清醒时间缩短相关。
睡眠紊乱导致肠道菌群失调，普雷沃氏菌等增加
研究还表明，睡眠和昼夜节律紊乱会导致人类和动物模型中的肠道微生物群失调，表现为致病菌增加和有益菌减少。在人类中，睡眠不足和质量差常与普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)的增加及瘤胃球菌属（Ruminococcus）的减少有关。
在动物模型中，睡眠剥夺和破碎会导致毛螺菌科(Lachnospiraceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)增加，而乳杆菌科（Lactobacillaceae）和双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）减少。
人类和小鼠的平行实验显示，不同物种的肠道微生物群存在昼夜节律振荡。此外，将人类在经历时差反应前后的肠道微生物群移植到无菌小鼠中，会导致微生物群结构改变，并出现代谢异常，如体重增加、血糖升高和体脂肪堆积。
不同类型的睡眠障碍患者显示出微生物群的特征差异
不同类型的睡眠障碍（SD）患者似乎表现出不同的肠道微生物群特征。慢性失眠患者主要表现为放线菌门数量增加，抗炎菌属Faecalibacterium含量减少，这一变化可能与长期低度炎症状态相关。
相比之下，急性失眠患者的肠道微生物群中，厚壁菌门增加而拟杆菌门减少，这一模式与急性24小时睡眠剥夺实验的发现高度相似，表明这种短期微生物失衡可能是对睡眠模式突然变化的压力反应。
此外，厚壁菌门数量增加，而拟杆菌门减少，导致（F/B）比例升高。关于急性睡眠时间表延迟的研究进一步证实，睡眠与觉醒周期的改变会增加F/B比。研究还报告指出，急性昼夜节律紊乱促进疾病相关的嘌呤代谢和丁酸生成乙酰辅酶A发酵途径，这些通路与宿主能量代谢和炎症反应相关。
注：这些代谢变化在恢复期内往往会逆转。
3
精神分裂症与睡眠障碍的微生物共性
基于研究发现，精神分裂症（SCZ）患者和睡眠障碍（SD）患者的肠道微生物多样性均降低，且特定微生物群组成发生类似变化。这种多样性的缺乏可能削弱肠道微生态系统的稳定性，增加疾病风险。
能代谢膳食纤维的菌种减少，而促炎菌增加
在微生物群组成方面，抗炎菌减少、促炎菌增加，这与疾病易感性密切相关。此外，结肠中的微生物如拟核菌、双歧杆菌和Faecalibacterium能发酵不易消化的碳水化合物和寡糖，从而合成短链脂肪酸（SCFAs）。这些属的减少显著影响丁酸盐、丙酸酯和乙酸盐的生产。
微生物群通过肠脑轴影响精神分裂症和睡眠障碍
与睡眠密切相关的特定微生物群在精神分裂症患者中数量减少。例如，双歧杆菌的减少与睡眠效率降低和睡眠碎片化有关，而Prevotella的增加可能干扰睡眠结构。
在关于睡眠与肠道微生物组组成的研究中，曼-惠特尼U测试显示，Ellagibacter isourolithinifaciens和Senegalimassilia faecalis在睡眠质量良好的患者中显著富集。在属层面，Senegalimassilia与患者的较好睡眠质量呈正相关。
这些微生物改变的特征表明，精神分裂症和睡眠障碍通过微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）相互作用。这一过程涉及短链脂肪酸生成减少、全身炎症加剧和昼夜节律紊乱等机制，这些因素共同促进并加重两种疾病的共存和进展。
在肠道微生物群影响精神疾病的复杂病理网络中，宿主的遗传背景和环境因素共同构成了疾病易感性的基础。全基因组多效性分析揭示了胃肠疾病与精神疾病之间的广泛遗传相关性、共同的致病基因和通路，以及它们与肠道微生物群的遗传关联，证实了微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）在这两类疾病的共同遗传基础中的关键作用。
多种环境因素，如地理位置、饮食和生活方式，动态调节肠道微生物群的丰富性和多样性，同时影响MGBA的功能稳态。MGBA作为宿主与微生物相互作用的调控枢纽，通过神经、内分泌和免疫系统之间的多层次双向通信网络，整合肠道微生态系统与中枢神经系统的功能耦合。
具体而言，肠道微生物群通过迷走神经直接调节中枢神经系统的活动，影响血脑屏障的通透性、神经炎症及通过细胞因子介导的免疫调节通路促进神经递质的合成和代谢。MGBA功能障碍可能导致病理变化，如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常激活及小胶质细胞持续激活，这些与精神疾病如精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）的共病机制密切相关。
肠道微生物群及其代谢物通过肠-脑轴相互作用
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神经递质调控
肠道菌群通过神经递质影响精神状态和睡眠
在精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）研究中，神经递质的异常代谢被认为是影响症状的重要因素，而肠道微生物群及其代谢物在神经递质的产生和功能调控中发挥关键作用。如血清素（5-HT）、GABA和多巴胺（DA）的代谢异常可能妨碍SCZ的神经传导及SD的睡眠调节。
研究显示，肠道微生物群通过调控色氨酸代谢直接影响5-HT的生物合成。在松果体中，5-HT经历一系列酶转换，通过N-乙酰化转化为N-乙酰丝氨酸，并进一步O-甲基化合成褪黑素。该生物合成途径的完整性直接影响内源性褪黑素的生成，进而影响睡眠的开始和维持。
因此，肠道微生物群可以通过影响色氨酸的可用性来调控该代谢途径，从而通过特定微生物群增加色氨酸转化为5-HT而非犬尿氨酸途径，从而提高5-HT和褪黑素的水平。
乳杆菌和双歧杆菌通过GABA影响精神分裂症
研究表明，特定微生物群如乳杆菌和双歧杆菌不仅能促进色氨酸转化为血清素（5-HT），还可以直接合成GABA。作为中枢神经系统的主要抑制性神经递质，GABA与精神分裂症（SCZ）患者的焦虑和抑郁症状密切相关，其代谢异常对症状产生影响。通过与GABA受体结合，它有效降低神经兴奋性，延长慢波睡眠时间。
总之，神经递质的代谢在精神分裂症和睡眠障碍的病理机制中扮演重要角色。肠道微生物群通过影响神经递质的水平，不仅影响精神症状，还通过改变睡眠加重病情。因此，针对神经递质代谢的干预措施为治疗SCZ合并SD患者提供了新的思路与策略。
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免疫炎症通路
肠道微生物群组成的变化会促进神经炎症，而这种炎症被认为是多种精神疾病（包括精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD））的重要病理机制。
IL-6和TNF-α等促炎细胞因子增加易导致精神分裂症恶化
肠道微生物群及其代谢物是调控小胶质细胞的成熟、形态和功能的关键分子。微生物群的变化可激活胶质细胞，促使IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的释放，这影响神经元的存活与功能，破坏血-脑屏障的完整性，使外周炎症细胞因子和神经活性代谢物渗透中枢神经系统，最终诱发神经炎症反应。
针对SCZ患者的纵向研究显示，IL-6和TNF-α水平较高与脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降及认知障碍相关。这些炎症标志物水平较高的SCZ患者更可能出现症状恶化。免疫系统在特定症状中也发挥作用，炎症刺激能改变健康个体腹侧纹状体区域的神经活动，导致动机减弱和奖赏处理缺陷，表明炎症与负性和认知症状之间的病理生理关系。
急性炎症升高也影响睡眠时间和深度
此外，睡眠障碍（SD）与炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和IL-6的增加有关，急性炎症升高可改变睡眠的时间和深度。使用曼-惠特尼大学测试的统计分析发现，与对照组相比，接受72小时快速眼动（REM）睡眠剥夺的小鼠血浆内脂多糖浓度升高和TNF-α显著上调。
限制大鼠睡眠后，血-脑屏障的选择性过滤功能减弱，降低了阻断有害物质的能力，增加了神经炎症的风险。
通过调节肠道菌群的抗炎治疗有助于改善精神分裂症合并睡眠障碍
在临床干预中指出，使用认知行为疗法（CBT）治疗慢性和原发性失眠的老年患者后，炎症风险标志物减少，显示免疫炎症通路与睡眠障碍存在显著关联。
抗炎治疗可能是改善SCZ合并SD患者的重要策略。通过降低炎症通路则可减少小胶质细胞的激活和促炎细胞因子的产生，从而改善患者的整体症状和生活质量。
未来的研究应集中于探索特定的抗炎干预方法（如细胞因子拮抗剂或微生物组调控）对精神分裂症（SCZ）合并睡眠障碍（SD）患者的治疗效果及潜在神经保护机制。
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神经内分泌调节
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是神经内分泌系统的核心部分，在调节应激反应中发挥关键作用，其功能障碍已成为肠道微生物群介导睡眠障碍（SD）的重要机制之一。
压力下的高糖皮质激素导致认知障碍和焦虑增加
在压力条件下，下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）激活垂体前叶，释放促肾上腺皮质激素（ACTH），随后刺激肾上腺皮层合成糖皮质激素，如皮质醇。
长期过度暴露于糖皮质激素会影响大脑不同区域的神经元可塑性。这些结构重塑与认知功能障碍和动物实验中焦虑类行为增加密切相关，表明糖皮质激素介导的异常神经回路可能是慢性压力和精神障碍中认知缺陷和情感症状的重要病理基础。大量临床证据表明，HPA轴功能障碍在精神分裂症中普遍存在。
具体而言，精神分裂症患者的皮质醇觉醒反应（CAR）呈现明显异常模式，包括过度多动或钝化。这些患者的晨间基础皮质醇水平显著高于健康人群，而这种HPA轴功能障碍的模式具有疾病特异性，在高风险精神病人群中未观察到类似变化。
精神分裂症患者松果体受损影响褪黑素合成分泌
神经影像学研究显示精神分裂症（SCZ）患者的松果体体积减少、钙化加重，导致褪黑素合成和分泌功能受损。这种多层次内分泌障碍与SCZ临床症状的严重程度相关，并扰乱睡眠与觉醒周期，增加睡眠起始潜伏期和睡眠连续性受损情况。
可见，神经内分泌异常与睡眠障碍（SD）在SCZ中形成复杂的双向调控网络。睡眠不足激活下丘脑CRF神经元，导致HPA轴过度激活和皮质醇增加，而高皮质醇水平则抑制褪黑素合成，干扰睡眠调节，进一步加重SD。这一过程形成“内分泌障碍-睡眠问题-疾病恶化”的病理闭环，促进SCZ的进展和症状维持。
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代谢物介导的调控
肠道微生物群生成的代谢物，如短链脂肪酸（SCFA）、色氨酸衍生物和胆汁酸，直接或间接参与中枢神经系统的调控，影响神经递质的平衡、维持免疫稳态，并调节昼夜节律。
丁酸盐有助于改善精神分裂症状和睡眠质量
菌群失调可破坏肠道屏障的完整性，增加肠道通透性，损害血-脑屏障的功能。这些双重屏障的破坏使得细菌代谢产物和促炎细胞因子等有害物质更易进入中枢神经系统，引发神经炎症反应。
丁酸盐作为关键代谢物，不仅对维持肠道黏膜的完整性至关重要，还能穿越血-脑屏障，通过激活迷走神经调节睡眠和清醒周期。动物研究发现，静脉注射丁酸盐显著延长了大鼠的非快速眼动睡眠（NREMS）时间。
此外，血清丁酸盐水平的升高与精神分裂症（SCZ）患者阳性和阴性综合征量表（PANSS）的阳性症状分数下降相关，暗示其潜在的神经保护作用。
血清素和胆汁酸水平下降可能是影响精神分裂症和睡眠障碍的重要机制
精神分裂症（SCZ）患者还表现出显著的色氨酸代谢障碍，研究发现其血浆色氨酸水平通常较低，这可能由于色氨酸向犬尿氨酸的转化增强和5-羟色胺(5-HT)合成途径的减少。这种转变导致神经递质5-HT和褪黑素的合成减少，由于这些物质在睡眠调节中起关键作用，其缺乏会加重精神分裂症患者的睡眠障碍（SD）。
代谢物分析显示，精神分裂症患者胆酸通路中的代谢物如糖果酸、牛磺酸脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸的浓度显著降低，胆汁酸水平的下降通过影响抗炎信号通路，促进慢性低度炎症微环境的形成，从而增加神经退行性疾病和精神障碍的风险。研究还发现慢性失眠与特定胆酸结构和组成之间存在关联。
因此，代谢轴的异常不仅是精神分裂症的典型生物标志物，也是精神分裂症中睡眠障碍发病的关键机制之一。针对肠道微生物群及其代谢物的干预措施可为改善精神分裂症合并睡眠障碍患者提供新的治疗靶点。
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昼夜节律紊乱
肠道微生物群与昼夜节律密切相关，其组成会随宿主生物钟的变化而波动，反之肠道微生物群的紊乱也会影响生物钟、肠道免疫功能和营养代谢。
肠道微生物群影响人体生物钟在精神疾病中发挥重要作用
肠道微生物群的组成和代谢物对宿主时钟基因（如CLOCK和Bmal1）的表达具有独特的调控作用。研究发现，微生物代谢物可以调节中枢神经系统和肝脏的生物节律，比如，短链脂肪酸（SCFAs）直接调控肝细胞中的时钟基因表达，影响宿主生物节律的稳定性。
肠道微生物群失衡在精神分裂症（SCZ）患者中较常见，这种失衡可能通过肠道-大脑轴影响宿主时钟基因的表达。分析首次发作SCZ患者的单核血细胞发现，与健康对照相比，患者的CLOCK、PER2和CRY1基因表达显著降低。而在慢性SCZ患者的成纤维细胞中，时钟基因CRY1和PER2的节律表达丧失。这些研究揭示了肠道微生物群通过代谢物与时钟基因的相互作用，对SCZ患者昼夜节律的稳定性至关重要。
时钟基因表达的变化不仅影响肠道微生物群的结构，还进一步影响核心昼夜节律输出通路的效率。研究表明，昼夜节律紊乱与肠道-大脑轴（MGBA）之间存在显著相互作用，MGBA在精神疾病的整个过程中持续影响患者的健康状况和临床症状。
昼夜节律调节神经内分泌活动影响精神分裂患者临床症状
结合本文前面的内容，昼夜节律通过调节神经内分泌活动和自主神经系统活动，调节睡眠、新陈代谢和免疫等生理过程。该输出通路的失效可能导致睡眠结构紊乱、压力激素节律失调，以及代谢和免疫反应的周期性紊乱，这些共同构成了精神分裂症患者常见的临床症状基础。与此同时，时钟基因表达的变化反过来会影响肠道微生物群的组成，显示出丰富度和多样性的减少，形成复杂的相互作用网络。
例如，研究显示宿主昼夜节律的核心激活基因（Bmal1）和抑制基因（Per1， Per2）共同调节肠道微生物群组成的昼夜振荡。这些时钟成分的基因敲除消除了这些节律波动，改变了小鼠的微生物群落结构。
深入研究肠道微生物群与其代谢物及时钟基因之间的关系，不仅有助于理解精神分裂症的发病机制，还将为基于肠道微生物群干预的未来治疗策略提供新思路。例如，通过调整饮食或补充益生菌以改善肠道微生物群的组成，调控时钟基因的表达以优化昼夜节律信号的传递效率，改善精神分裂症患者的临床症状。
小编总结
这组证据总体在说明：睡眠/昼夜节律紊乱本身就是一个能“驱动”肠道微生态改变的上游因素，而这种改变不仅是“相关”，还可能通过菌群把代谢风险传递出去。菌群不是静态的，它会随进食时间、胆汁酸分泌、肠蠕动、激素（如皮质醇/褪黑素）等出现日内波动，群落结构不稳定和功能（例如短链脂肪酸、胆汁酸转化、内毒素负荷）也会随之波动。
如果精神分裂症患者同时存在常见的睡眠/昼夜节律紊乱，那么观察到的某些肠道菌群特征（如特定门、科/属的增减，口源菌富集，以及产丁酸菌减少等）可能并非完全由疾病本身导致，而是共同受到多条路径的影响，包括：疾病相关应激、药物与生活方式，以及睡眠—生物钟失调这一通路。
与此同时，膳食纤维代谢菌减少提示菌群功能发生改变：尤其是短链脂肪酸（SCFAs）生成能力下降，可能削弱其对肠道屏障维护与免疫调节的作用；而促炎菌增加、抗炎菌减少则意味着机体更偏向促炎状态与肠道高通透，进而可能通过“肠—免疫—脑”轴影响中枢免疫激活与神经炎症。
在监测精神分裂症菌群时，睡眠状态可能是重要的混杂因素，也可能是可干预的上游靶点（改善睡眠可能间接改善菌群与代谢/炎症表型）。
尽管睡眠障碍与多种精神疾病的发生和发展密切相关，但针对精神分裂症（SCZ）合并发病的干预研究仍然不足。目前大多数治疗策略集中于症状控制，如通过抗精神病药物改善核心精神症状，而较少关注肠道微生物群失调机制。
因此，以下讨论提出针对肠道微生物生态的新治疗策略，包括特定益生菌、益生元、饮食干预、粪便微生物移植（FMT）和靶向代谢物治疗，旨在调节肠道-脑轴功能，以改善精神分裂症患者的睡眠问题及相关精神症状。
针对精神分裂症患者的微生物群干预方法
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个性化补充益生菌
个体间肠道微生物群的差异会影响药物的疗效和毒性，因此个性化的肠道微生物群调控有助于改善药物反应。
通过检测精神分裂症（SCZ）患者的肠道微生物群，可以制定个性化益生菌方案，有效调节肠道微生物组成，从而改善症状。
长双歧杆菌等益生菌能改善精神状态
益生菌的疗效因菌株而异，不同菌株在调节炎症和压力方面表现出不同作用机制。例如，婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis 35624）已被证明能逆转HPA轴功能障碍，并与抗炎和促炎细胞因子比例的正常化相关，具有临床意义。
鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus，JB-1）能降低压力诱发的皮质酮水平，缓解焦虑和抑郁行为。长双歧杆菌（Bifidobacterium longum NCC3001）通过MGBA内的迷走神经通路传递信号，使低度肠道炎症小鼠的焦虑行为和海马BDNF水平恢复正常。该菌株在人类试验中也显示抗抑郁效果，与多个情绪处理脑区活动变化相关。
益生菌有助于改善炎症相关、情绪状态及睡眠
在一项针对失眠患者的双盲研究中，参与者接受了植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum PS128）或安慰剂。结果显示，PS128组在疲劳水平、脑电波活动和深度睡眠期间醒来次数方面有所改善，同时也缓解了焦虑和抑郁症状。这表明特定益生菌菌株可能通过微生物群-肠道-脑轴的机制（如GABA能系统调控）影响睡眠结构和情绪状态。
一项针对双相情感障碍和精神分裂症谱系障碍患者的双盲随机安慰剂对照试验表明，补充多株益生菌配方能改善与肠道通透性和炎症相关的生物标志物，并对认知功能产生积极影响。
这些研究结果揭示了益生菌补充剂在调节神经功能方面的潜在治疗价值，为进一步探索益生菌的干预机制提供了重要理论基础。
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膳食益生元补充
益生元是一类能够抵抗宿主消化酶的功能性膳食成分，能选择性促进有益肠道微生物群的代谢活动，从而发挥生理调节功能。
菊粉等益生元改善精神分裂症的精神和行为症状
多项研究发现，半乳糖、菊糖型果聚糖及其合成制剂能够降低促炎因子（如高敏感性CRP、IL-6和TNF-α）的水平，表明特定的益生元干预可以调控炎症相关生物标志物的表达。菊粉作为可溶性膳食纤维，已被证实改善精神分裂症（SCZ）模型小鼠的精神和行为症状，同时增加有益菌数量并改善肠道通透性。
服用低聚果糖和低聚半乳糖的复合制剂也改善了SCZ模型小鼠的肠道功能。这些变化可能通过重塑肠道微生物群、降低促炎细胞因子水平以及增强肠道通透性，从而减少病原体与肠道黏液层的接触，为改善多种精神疾病的核心症状提供重要的病理生理基础。
益生元调节神经递质平衡改善精神状态及睡眠
另一项研究表明，短链半乳糖与长链果糖的联合干预显著促进了短链脂肪酸中乙酸和丁酸的生成。这些益生元成分还有效调控下丘脑和海马体中核心时钟基因BMAL1和CLOCK的表达。
这表明益生元通过多重靶点的协同效应发挥神经调节功能。特别是，益生元对时钟基因的调节可能通过恢复昼夜节律改善睡眠问题，并通过调节神经递质平衡潜在改善精神分裂症核心症状。
为促进益生元疗法在精神疾病临床实践中的应用，后续研究应明确不同益生元的应用价值、个体化剂量策略以及治疗的安全性和有效性评估。
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饮食调整干预
特定饮食成分通过与肠道菌群互作影响睡眠质量
饮食调整是个性化治疗的重要部分，已有大量科学证据证明饮食与睡眠之间存在关系。健康饮食有助于改善睡眠质量，而加工食品和高糖食物则与睡眠质量较差相关。
特定饮食成分（如脂肪和蛋白质）及习惯（如牛肉、咖啡和干果摄入）通过与肠道微生物群相互作用影响睡眠。
生酮和高纤维饮食有助于改善睡眠质量和免疫
近年来，生酮饮食受到广泛关注，已被证明是改善伴有代谢异常的精神疾病患者心理和代谢健康的一种可行辅助治疗方法。根据匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估，接受生酮饮食干预后，双相情感障碍和精神分裂症（SCZ）患者的主观睡眠质量有所改善。这表明，生酮饮食可以纳入精神疾病患者的综合治疗策略，有望在控制精神症状、调节代谢和改善睡眠方面带来多重益处。
此外，从高纤维饮食的角度来看，短链脂肪酸（SCFAs）是通过肠道共生细菌发酵膳食纤维产生的。当膳食纤维摄入不足时，SCFAs的生成水平会降低，这将对宿主的各种生理功能产生不利影响。增加膳食纤维摄入以促进SCFA的产生，不仅能增强血液和脑屏障的保护功能，维持肠道黏膜的完整，还能调节肠道微生物群的组成，从而协同促进免疫稳态的建立。
基于这一机制，这种饮食干预策略为改善精神障碍患者的睡眠提供了新思路。通过缓解肠道炎症状态并调节神经递质水平，它可以改善患者的精神症状和睡眠质量。
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粪菌移植
粪菌移植（FMT）是一种以重建微生物群落为核心的生物治疗策略，通过将健康供体的粪便移植到患者的胃肠道，直接重组受体的肠道微生物群，促进微生物生态系统的平衡，从而实现临床治疗目标。
粪菌移植有助于调节情绪、行为和睡眠质量
作为一种突破性干预方法，粪菌移植（FMT）在动物模型和初步临床研究中展现出独特优势。研究发现，通过移植精神分裂症（SCZ）患者的肠道微生物群，被移植小鼠出现了类似SCZ的行为，包括多动、焦虑增加、社交互动受损和记忆缺陷。
注：这些小鼠还显示出周围和中枢神经系统中色氨酸代谢犬尿氨酸-犬尿酸通路的显著激活，前额叶皮层基底细胞的多巴胺能神经递质释放增强，以及海马体5-HT水平升高，同时谷氨酸能神经递质浓度下降，谷氨酰胺和GABA水平上调。
FMT在人体临床研究中展现出重要价值。比较接受健康供体FMT前后的粪便样本显示，α多样性显著增加，柯林斯氏菌属(Collinsella)和双歧杆菌的丰度也有所上升。FMT治疗还显著降低了患者的血液皮质醇水平，同时改善了睡眠和情绪相关评估指标。
作为潜在治疗干预，FMT通过调节肠道微生物群的组成和功能，促进神经递质及其前体物质的合成，从而发挥治疗作用。这些研究表明，FMT能够有效调节情绪和行为，促进多种精神疾病患者的症状缓解。
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注意事项
尽管粪菌移植（FMT）展现了广泛的治疗前景，但其临床应用面临标准化不足、疗效不一及长期安全性验证的挑战。高通量测序技术可帮助识别健康稳定的供体。口服FMT胶囊相比传统灌肠方法更方便，患者依从性更高。多样化的给药途径，如结肠镜输注、鼻肠管插管或口服胶囊，有助于平衡疗效与患者依从性。建立安全监测系统可预防和控制感染风险，加强安全监管。
此外，在进行FMT治疗时，必须密切关注精神障碍患者的知情同意能力，确保他们能够在充分了解潜在风险和益处的基础上做出自主决策，并通过伦理审查委员会的批准进行标准化申请。尽管仍需更多研究验证FMT在精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）治疗中的长期效果，但作为个性化治疗的一部分，FMT显示出广泛的应用前景。
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靶向代谢物药物治疗
在精准医疗领域，靶向代谢物药物治疗正成为新研究方向。尽管传统微生物群移植在临床应用中取得了一定成效，但个体肠道微生物群的差异严重限制了其治疗效果的稳定性和重复性。因此，直接补充微生物代谢物或前体物质为解决这一问题提供了新思路。
靶向代谢物能够避免个体菌群差异，更精准治疗
这种策略能够绕过微生物群移植中的个体差异，直接作用于人体代谢网络，实现更精确的调控。短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸代谢在生理和病理过程中起着关键作用。
以吲哚胺2,3-二氧加氧酶（IDO）抑制剂为例，IDO是色氨酸代谢中的限速酶，其过度活化可导致色氨酸耗竭和一系列神经毒性代谢物的产生，进而引发异常免疫反应和神经功能障碍。IDO抑制剂通过抑制其活性，可以有效调节免疫反应，减少神经毒性代谢物的产生，展现出治疗多种疾病的潜力。
SCFAs和色氨酸代谢物与精神分裂症（SCZ）发病机制及睡眠调节密切相关。未来研究应进一步探讨代谢物的具体作用机制，推动其临床应用的发展，为合并睡眠障碍的SCZ患者提供更安全、更有效的治疗选择。
治疗策略总结
并非所有精神分裂症（SCZ）患者都适合微生物组靶向干预。潜在候选者的识别应基于具体特征，例如明显的胃肠道症状、抗精神病药物反应不良或显著副作用、异常睡眠结构与疾病活动的强相关性，以及肠道微生物组分析结果显示与健康对照有显著偏差。
根据临床表型和微生物特征进行对应治疗选择
目标群体应根据临床表型和微生物特征的组合进行选择。在推进微生态干预时，应明确不同策略的优先级，优先考虑低风险、非侵入性的方法。例如，补充特定益生菌和益生元可作为基础干预，而饮食模式调整可作为长期管理策略。
相比之下，高风险且难以预测的治疗如粪便微生物移植（FMT）应仅考虑用于难治症状、对传统疗法反应不足及严重肠道菌群失调的患者，并在充分知情同意和严格伦理监督下使用。
此外，实施时需认真考虑个体差异和潜在风险。益生菌和益生元干预应考虑菌株特异性效应和个体耐受性，饮食干预需关注患者的依从性和营养平衡。对于FMT，严格的供体筛查至关重要，并需密切监测感染、免疫和代谢不良反应，以及长期精神病学结局，同时建立动态的疗效-安全性评估体系。
本文分析了精神分裂症（SCZ）及其相关睡眠障碍患者的典型肠道微生物群特征。研究发现，这两种状况均表现出肠道微生物群α多样性下降、短链脂肪酸产生细菌减少以及促炎微生物群比例增加。由此可以推测，SCZ患者的肠道菌群失调可能是导致睡眠质量下降的重要因素，而睡眠质量恶化又通过反馈机制加重精神症状，形成恶性循环。
肠道菌群失调、中枢神经系统功能障碍和睡眠稳态紊乱在宿主体内形成自我延续的动态循环，导致精神病理表现和生理节律紊乱的周期性恶化。这些发现为理解精神分裂症患者共病睡眠障碍的机制提供了重要的理论框架。针对肠道微生物群以打破这一恶性循环，为这类患者提供了有前景的新颖治疗视角。
现有研究表明，治疗应采取综合策略。虽然非典型抗精神病药物能改善精神病症状，但对睡眠结构的复杂影响仍需深入评估。认知行为疗法同样对失眠有效，但需根据精神病症状进行调整。因此，针对肠道微生物群的干预策略正在向多层次和精准化方向发展，具体包括补充特定益生菌和益生元，结合饮食调整，通过多途径共同改善精神症状和睡眠质量。尽管粪便微生物移植（FMT）作为高级干预措施展现出潜力，但其效果仍需通过标准化研究来验证。实施时应重点关注胃肠道症状、药物反应不足、精神症状严重程度与睡眠节律紊乱以及肠道微生物群特征显著偏离健康标准的患者。整合临床表型与微生物特征的模型将为精准应用干预策略提供基础，最终推动微生物群靶向治疗的系统化及个性化发展。
我们每个人都在不断追求身心健康的道路上前行，理解肠道微生物群在我们的心理与生理健康中所扮演的角色，不仅能增进我们对自身健康的认识，更能激励我们在日常生活中关注饮食、生活方式等易被忽视的细节。希望未来的研究能够持续启发我们，推动科学领域的进步，为那些受到精神障碍困扰的人们带来新的希望和解决方案。通过这样的努力，我们将共同迈向一个更加健康和明亮的未来。
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