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国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室
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谷禾健康
传统治疗的局限
目前焦虑障碍的一线治疗方案主要包括药物治疗（如SSRIs、SNRIs）和认知行为治疗（CBT）。但它们的局限性也同时也存在：例如起效慢（通常需要2-4周）、有效率有限、存在副作用、停药后复发风险较高。
正是因为这些局限，才迫切地需要寻找新的治疗靶点和干预策略。而微生物-肠-脑轴的发现，为焦虑障碍的防治开辟了一个充满希望的新方向。
在深入讨论肠道菌群与焦虑的关系之前，我们先快速了解一下微生物-肠-脑轴：
微生物-肠-脑轴
这是一个连接肠道微生物、肠道和大脑的复杂通信网络，允许肠道微生物与中枢神经系统之间进行双向的信息交流。
简单来说：大脑的活动可以影响肠道菌群的组成，反过来，肠道菌群的变化也可以影响大脑的功能和行为。
这个通信网络主要通过四大通路实现：
了解了肠道和大脑之间存在密切的联系，接下来看看在真实的焦虑患者中，他们的肠道菌群真的发生了改变吗？如果有，具体是哪些细菌发生了变化？
在比较了焦虑障碍患者和健康对照者的粪便菌群组成，发现：
广泛性焦虑障碍 · 菌群特征
Chen等人在《Journal of Affective Disorders》上发表了一项针对36名广泛性焦虑障碍(GAD)患者的研究。研究结果表明，GAD患者的肠道菌群与健康对照者存在显著差异。
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α多样性↓↓
α多样性也就是菌群的丰富度和均匀度：GAD患者的菌群丰富度显著降低，OTU（可操作分类单元）数量明显少于健康对照。这意味着，焦虑患者的肠道菌群多样性更低，而菌群多样性通常被认为是肠道健康的重要标志。
厚壁菌门↓↓ 拟杆菌门和梭杆菌门↑↑ 产丁酸菌↓↓
Faecalibacterium、Eubacterium rectale、Sutterella、Lachnospira、Butyricicoccus等产丁酸的有益菌属在健康对照中富集，而在GAD患者中减少。
Ruminococcus gnavus、Fusobacterium等潜在的促炎菌属在GAD患者中显著增加。
doi.org/10.1016/j.jad.2019.08.014
社交焦虑障碍 · 菌群特征
社交焦虑障碍（SAD）是另一种常见的焦虑障碍，但关于SAD患者菌群特征的研究相对较少。直到2023年，爱尔兰科克大学的Butler团队在《Translational Psychiatry》上发表了一项重要研究，首次采用全基因组鸟枪法测序技术对31名SAD患者和18名性别、年龄匹配的健康对照者进行了研究。
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菌群特征：Anaeromassillibacillus↑↑
研究再次证实了焦虑患者存在独特的菌群特征：
在整体菌群组成（β多样性）上，SAD组与对照组存在显著差异；
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doi.org/10.1038/s41398-023-02325-5
菌群功能：天冬氨酸降解I ↑↑
除了菌群组成的差异，这项研究还首次发现了SAD患者菌群功能的改变。在功能水平上，SAD患者的肠道代谢模块”天冬氨酸降解I“显著升高。天冬氨酸是一种重要神经递质前体，其代谢通路的异常可能通过改变神经递质水平影响大脑功能。
肠道屏障受损
研究人员还有一个重要的发现，SAD患者的肠道屏障完整性受损。肠道屏障受损意味着肠道通透性增加，细菌成分和代谢产物更容易进入血液循环，引发免疫激活和炎症反应，进而影响中枢神经系统功能。
跨研究特征：不同精神疾病共有的菌群标记
越来越多的研究表明，很多精神疾病，包括抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、自闭症等，都存在不同程度的菌群失调。而且，不同疾病之间似乎存在一些共同的菌群特征。
例如，2023年一项纳入了1054名参与者的队列研究发现，产丁酸菌的减少是多种精神疾病共有的特征，包括抑郁症和焦虑症。产丁酸菌的减少与炎症水平升高、神经递质合成异常密切相关。
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doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.2573
这些跨研究的共同特征提示我们：菌群失调可能不是某一种精神疾病的特有表现，而是多种精神疾病共享的潜在病理机制。这也解释了为什么焦虑和抑郁常常共病——它们可能有着共同的生物学基础，而肠道菌群失调就是其中之一。
可能有人觉得，相关性不等于因果性，这是科学研究中最重要的原则之一。横断面研究虽然清晰地展示了焦虑障碍与肠道菌群失调之间的关联，但无法确定因果方向：
孟德尔随机化：遗传学的自然实验
孟德尔随机化被称为自然的随机对照试验，是目前在观察性研究中确立因果关系最有力的方法之一。
它的基本原理很简单：根据孟德尔遗传定律，我们的基因是在出生时随机分配的，不受后天环境因素的影响。如果某个基因变异与我们感兴趣的暴露因素（如某种细菌的丰度）相关，而这个基因变异又与结局（如焦虑障碍）相关，那么我们就可以推断暴露因素与结局之间存在因果关系。
突破性发现：9种与焦虑因果相关的细菌属
2024年，上海交通大学的Li等人在《BMC Psychiatry》杂志上发表了一项具有里程碑意义的孟德尔随机化研究，首次在人类中系统地评估了肠道菌群与焦虑障碍之间的因果关系。
这项研究整合了多个大型GWAS数据集，共纳入了18,340名参与者的全基因组数据，分析了数百种细菌属的丰度与焦虑障碍风险之间的关系。通过严格的敏感性分析和多方法验证，研究人员最终确定了9种与焦虑障碍存在因果关联的细菌属。
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这些发现通过了多种敏感性分析的验证，包括MR-Egger截距分析（检测水平多效性）、MR-PRESSO分析（检测异常值）和留一法分析（验证结果的稳定性），所有分析都得到了一致的结果。而且所有工具变量的F统计量均超过10。
这些发现意味着什么？
这项研究第一次在人类中通过遗传学方法确立了特定肠道菌群与焦虑障碍之间的因果关系。
仔细观察这些细菌的特点，会发现一些重要的规律：
4种保护菌属中有3种都是已知的产丁酸菌
Blautia、Butyricicoccus都是产短链脂肪酸菌（详细认识这些菌可以关注谷禾健康以往的文章），它们通过发酵膳食纤维产生丁酸。而丁酸是一种具有多重神经保护和抗焦虑作用的关键代谢产物。
其次，Parasutterella这个菌属在社交焦虑障碍的研究中也出现过——它在健康对照者中富集，而在SAD患者中减少。不同的研究方法（横断面研究和孟德尔随机化）得到了一致的结果，进一步增强了结论的可靠性。
如果多种风险菌同时增加、多种保护菌同时减少，累积的效应就会非常显著。而且，菌群是可以调节的——通过饮食、益生菌等方式增加保护菌的丰度，就有可能实实在在地降低焦虑风险。
现在我们已经知道，特定的肠道菌群确实可以因果性地影响焦虑风险。那么，这些肠道菌群，究竟是如何跨越肠-脑屏障，影响我们遥远的大脑的呢？
经过二十年的研究，科学家们已经基本阐明了菌群影响大脑的六大核心机制：HPA轴调节、免疫调节、色氨酸代谢、短链脂肪酸信号、内源性大麻素系统，以及海马神经发生。
HPA轴调节：应激反应的总开关
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是人体对应激反应的核心调控系统，也被称为应激反应的”总开关”。当我们面临压力时，下丘脑会分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH再作用于肾上腺皮质，促进糖皮质激素（在人类中是皮质醇）的合成和释放。
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大量的临床前研究表明，肠道菌群在HPA轴的早期发育和持续调节中发挥着关键作用。
无菌小鼠表现出过度的HPA轴反应——面对应激时，它们的皮质酮水平比正常小鼠高出两倍以上，表现出明显的焦虑样行为。而如果在生命早期给无菌小鼠定植正常的肠道菌群，就能逆转这种异常。
这说明，肠道菌群在生命早期为HPA轴的发育设定了基线。如果生命早期菌群失调，就可能导致HPA轴的调定点过高，使得个体在一生中都对应激更加敏感，更容易患上焦虑等应激相关疾病。
免疫调节：炎症是情绪的隐形推手
第二条重要的通路是免疫调节。肠道是人体最大的免疫器官，约70%的免疫细胞位于肠道相关淋巴组织中。肠道菌群是免疫系统最重要的训练者和调节者——它们帮助免疫系统区分”自己”和”异己”，维持免疫激活和免疫耐受之间的微妙平衡。
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当肠道菌群失调时，这种平衡就会被打破，主要表现为两个方面：
这两个因素共同作用，会导致低度慢性炎症。与急性炎症不同，低度慢性炎症没有红、肿、热、痛等明显症状，而是表现为血液循环中促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β等）水平的轻度升高。
这种低度慢性炎症正是连接肠道菌群与焦虑障碍的关键桥梁。
越来越多研究表明，焦虑障碍患者的外周血和脑脊液中，促炎细胞因子水平显著升高。
荟萃分析显示，焦虑患者的IL-6和TNF-α水平明显高于健康对照。而且，炎症水平与焦虑症状的严重程度呈正相关。
色氨酸代谢：5-羟色胺的前体争夺战
色氨酸是一种人体必需氨基酸，我们只能从食物中获取。色氨酸之所以重要，是因为它是5-羟色胺（血清素）的前体物质——而5-羟色胺是大脑中最重要的神经递质之一，与情绪调节、睡眠、食欲、冲动控制等多种功能密切相关。
肠道菌群能够影响大脑5-羟色胺水平的关键
人体中90%以上的5-羟色胺是在肠道中合成的，而不是在大脑中。虽然肠道中的5-羟色胺无法穿过血脑屏障进入大脑，但它可以通过多种途径间接影响大脑功能。更重要的是，大脑中5-羟色胺的合成还依赖于从血液中摄取的色氨酸。
进入人体的色氨酸有三条主要的代谢途径
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对于焦虑障碍来说，最重要的是犬尿氨酸途径。多项研究已经证实，焦虑障碍患者的色氨酸代谢存在异常，犬尿氨酸途径过度激活。而Butler等人2025年的研究更是直接证明了社交焦虑障碍患者的犬尿氨酸代谢产物存在改变。
短链脂肪酸：细菌的神奇代谢产物
短链脂肪酸（SCFAs）是肠道细菌发酵难以消化的碳水化合物（膳食纤维）产生的主要代谢产物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸三种。
短链脂肪酸可能是目前研究最充分的菌群-肠-脑轴信号分子，也是我们理解菌群如何影响大脑的关键钥匙。它们在肠脑交流中发挥着多重作用：
增强肠道屏障完整性
短链脂肪酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，提供约70%的能量。它们可以促进肠道上皮细胞的增殖和分化，增强紧密连接蛋白的表达，维持肠道屏障的完整性，减少肠漏和后续的炎症反应。
调节血脑屏障通透性
短链脂肪酸不仅能保护肠道屏障，还能调节血脑屏障的通透性。研究表明，无菌小鼠的血脑屏障通透性增加，而补充SCFAs可以恢复血脑屏障的完整性。这意味着SCFAs可以保护大脑免受循环中神经毒素的侵害。
免疫调节作用
短链脂肪酸具有强大的抗炎作用。它们可以通过激活G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43、GPR109A）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等途径，调节免疫细胞的分化和功能，抑制促炎细胞因子的产生。
调节HPA轴反应
SCFAs可以直接作用于肾上腺，调节糖皮质激素的合成，也可以通过迷走神经间接调节HPA轴的活性。研究表明，补充乙酸可以降低小鼠的应激反应，减少焦虑样行为。
直接的神经调节作用
SCFAs还可以直接作用于神经系统。它们可以刺激肠神经系统的感觉神经元，通过迷走神经向大脑传递信号；它们可以穿过血脑屏障，直接作用于大脑中的神经元和胶质细胞；它们还可以调节神经营养因子（如BDNF）的表达，促进神经发生和突触可塑性。
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在这三种主要的SCFAs中，丁酸的研究最为充分，也被认为是最重要的有益代谢产物之一。有意思的是，几乎所有的保护菌属都是丁酸的主要产生菌。这完美地解释了为什么这些细菌可以降低焦虑风险——它们通过产生丁酸，发挥多重神经保护和抗焦虑作用。
海马神经发生：大脑可塑性的菌群调控
很长一段时间里，科学界普遍认为成年人类的大脑不会产生新的神经元。但近年来的研究已经证实，在大脑的两个特定区域——海马的齿状回和侧脑室的室管膜下区——神经发生可以持续终生。
海马是大脑中与学习记忆、情绪调节、应激反应密切相关的关键脑区
成年海马神经发生在这些功能中发挥着重要作用。越来越多的证据表明，海马神经发生减少是抑郁症和焦虑障碍的重要病理机制之一，而抗抑郁药和抗焦虑药的疗效也与促进海马神经发生有关。
肠道菌群是成年海马神经发生的重要调控者
多项研究表明，无菌小鼠的海马神经发生显著减少，而菌群定植可以恢复神经发生水平。益生菌干预、粪菌移植和高膳食纤维饮食（通过增加SCFAs产生）都可以促进海马神经发生，增加BDNF（脑源性神经营养因子）的表达。
BDNF是大脑中最重要的神经营养因子之一
它可以促进神经元的存活、增殖、分化和突触可塑性。BDNF水平降低在焦虑和抑郁的发病机制中扮演着核心角色，而几乎所有有效的抗抑郁治疗都会增加BDNF的表达。
几大通路的协同作用网络
这里，我们要强调的是，这六大通路并不是独立工作的，而是相互交织、相互影响，形成一个复杂的调控网络。例如：
这是一个恶性循环：任何一个环节的异常都会波及其他环节，最终导致整个系统的失衡。
但反过来，这也意味着我们有多个干预靶点：改善任何一个环节，都可能打破恶性循环，推动整个系统向健康的方向发展。例如，增加膳食纤维摄入→SCFAs增加→肠道屏障改善→炎症减少→HPA轴恢复正常→焦虑症状缓解。
可能大家更关心的问题是：我们能否通过主动调节肠道菌群来改善焦虑症状？
目前，基于微生物组的焦虑干预策略已经成为精神医学领域最热门的研究且干预逐步显现成效的方向之一。
益生菌：从补充细菌到改善情绪
在过去的二十年里，益生菌在情绪调节方面的作用得到了大量研究的验证：
健康人群的研究表明，益生菌可以降低自我报告的焦虑和抑郁水平，改善情绪认知加工；
在临床诊断的焦虑障碍患者中，益生菌干预可以显著降低汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分，同时降低血清炎症标志物水平；
在社交焦虑障碍患者中，益生菌干预可以改善社交焦虑症状，同时调节大脑边缘系统的活动；
在抑郁症患者中，益生菌作为辅助治疗可以显著增强抗抑郁药的疗效，降低复发风险。
需要特别注意的是，益生菌的作用具有高度的菌株特异性——不是所有的益生菌都有抗焦虑效果，也不是一种益生菌对所有人都有效。乳酸杆菌和双歧杆菌是两类已被用于焦虑治疗研究的细菌。
目前证据最充分的抗焦虑益生菌菌株主要集中在以下几个属：
乳杆菌属
鼠李糖乳杆菌
一项近期研究报告称，在一项包含 70 人的双盲随机对照试验（DB-RCT）中，含有鼠李糖乳杆菌及其他菌株的益生菌胶囊减少了焦虑。
一项动物研究中，据报道，补充鼠李糖乳杆菌可减少焦虑和抑郁行为，甚至可能改变小鼠大脑中 GABA 相关基因的活性。
瑞士乳杆菌
一项近期动物研究中，据报道，补充瑞士乳杆菌可减少大鼠与焦虑相关的行为。
相关研究还报道称，补充瑞士乳杆菌可保护小鼠免受西式饮食对焦虑行为造成的负面影响。
植物乳杆菌
一项包含 84 名肠易激综合征（IBS）患者的双盲随机对照试验（DB-RCT）中，含有植物乳杆菌的益生菌补充剂降低了与肠道相关的焦虑。
一项动物研究中，据报道，长期摄入植物乳杆菌可提高小鼠体内多巴胺和血清素水平，并减少焦虑样行为。另有报道称，它还能降低促炎性细胞因子，并提高经历早期生活压力的小鼠体内抗炎性细胞因子水平。
双歧杆菌属
长双歧杆菌
长双歧杆菌可减轻感染性结肠炎小鼠的焦虑样行为，这些作用似乎是通过迷走神经通路介导的。
一项人体研究中，据报道，连续 30 天每日服用瑞士乳杆菌和长双歧杆菌，可降低 25 名受试者的焦虑、敌意以及与压力相关的激素皮质醇水平。
产丁酸菌属
国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）推荐的益生菌剂量范围是每天至少摄入109-1010 CFU。需要坚持服用至少4-8周，因为菌群的改变需要时间。
益生元：喂养好细菌
如果说益生菌是直接补充好细菌，那么益生元就是喂养好细菌的食物。
益生元是人体无法消化的碳水化合物，但可以被肠道中的有益菌选择性发酵利用，促进它们的生长和代谢活性。
最常见的益生元包括：低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、菊粉（Inulin）、抗性淀粉（Resistant Starch）、母乳低聚糖（HMOs）。
多项临床研究证实了益生元的抗焦虑作用。
例如，2015年的一项研究发现，健康志愿者连续3周服用低聚半乳糖（GOS）后，对消极情绪刺激的注意力偏向显著降低，这一效应与抗焦虑药的效果类似。
另一项研究发现，菊粉型果聚糖可以显著降低抑郁症患者的抑郁和焦虑评分，同时增加粪便中双歧杆菌的丰度。
值得注意的是，益生菌和益生元常常联合使用，这种组合被称为合生元。合生元可以同时发挥补充有益菌和喂养有益菌的双重作用，效果往往优于单独使用益生菌或益生元。
饮食调节
饮食是偏生活方式的菌群干预。饮食是塑造肠道菌群组成和功能的最重要的环境因素，其影响远远超过我们大多数人的想象。
研究表明，饮食的改变可以在短短几天内改变肠道菌群的组成。而且，饮食对菌群的影响是长期的——长期的饮食习惯会塑造出相对稳定的菌群特征。因此，通过调整饮食来改善菌群，进而改善情绪，是一种经济、安全、可持续的干预手段。
地中海饮食——情绪友好型饮食
地中海饮食泛指地中海沿岸国家的传统饮食模式，其核心特点包括：丰富的植物性食物（蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果）、橄榄油作为主要的脂肪来源、适量的鱼类和家禽、少量的红肉、适量的乳制品（主要是发酵乳制品，如酸奶、奶酪）、少量的红酒（随餐饮用）。
大量的流行病学研究表明，坚持地中海饮食与更低的抑郁和焦虑风险显著相关。
2017年著名的SMILES随机对照试验更是直接证明了饮食干预对抑郁症的治疗效果，饮食干预组有32%的患者达到了临床缓解标准，而对照组只有8%。
那么，地中海饮食为什么能改善情绪呢？
肠道菌群在其中发挥了关键的中介作用。
基于目前的科学证据，我们给出以下改善情绪的饮食建议：
应该多吃的食物
– 各种颜色的蔬菜（每天至少500克）
– 新鲜水果（每天200-350克）
– 全谷物（燕麦、糙米、藜麦、全麦面包等）
– 豆类（黄豆、黑豆、红豆、鹰嘴豆、扁豆等）
– 坚果和种子（核桃、杏仁、亚麻籽、奇亚籽等，每天一小把）
– 富含脂肪的鱼类（三文鱼、鲭鱼、沙丁鱼、凤尾鱼，每周2-3次）
– 发酵食品（无糖酸奶、开菲尔、泡菜、纳豆等）
– 橄榄油（作为主要的烹饪用油）
– 香料（姜黄、生姜、大蒜、肉桂等）
应该少吃的食物
– 加工食品（薯片、饼干、方便面、火腿肠等）
– 含糖饮料（可乐、果汁饮料、奶茶等）
– 精制碳水化合物（白米饭、白面包、面条、糕点等）
– 油炸食品和高脂肪食物
– 加工肉类（培根、香肠、火腿等）
– 过量的酒精和咖啡因
西式饮食模式与认知功能下降和情绪症状风险增加密切相关，长期高脂高糖低纤维的饮食会显著降低菌群多样性，减少产丁酸菌，促进有害菌生长，导致肠漏和慢性炎症。
植物提取物
一些植物提取物、氨基酸、脂肪酸和矿物质也被研究用于缓解焦虑。不过，这类干预的证据强度差异很大，可以作为辅助性的情绪调节工具。
有较多小型人体研究支持的
★ Kava（卡瓦）
卡瓦是一种生长在南太平洋岛屿的植物，通常作为茶或补充品食用。在几项人体研究中，卡瓦被报道可改善焦虑、紧张、不安、失眠、睡眠质量和情绪状态。
在动物中，卡瓦的抗焦虑效果被报道相当强大，甚至可能与苯二氮卓类药物（一类常用治疗焦虑症的药物）的效果相媲美。
一项对多种草本抗焦虑药进行比较的研究得出结论，卡瓦在减轻焦虑方面可能比大多数其他草本补充剂更有效。
机制上，Kava 可能增强 GABA-A 受体活性，并影响去甲肾上腺素摄取，也就是说“降低神经兴奋性、增强抑制性神经传递”。
注：需要特别注意的是，Kava 曾被报道与肝毒性相关，尤其可能与其他药物或肝脏负担叠加，因此有肝病、饮酒较多或正在服药的人不应自行使用。
★ 薰衣草
人体研究中，薰衣草被报道可改善焦虑和睡眠质量。它不一定是直接治疗焦虑障碍，而可能是通过改善紧张感和睡眠质量，间接降低焦虑体验。
在动物研究中，薰衣草精油中的几种成分（芳樟醇、龙脑）被报道能略微增加抑制性神经递质GABA的活性，这可能是其所谓减缓焦虑效果的基础。
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★ 银杏叶
银杏是一种药用植物，广泛应用于中医，用于抵消与年龄相关的认知衰退，以及其他传统用途。
一项针对107名人类的研究，每天补充240或480毫克银杏叶连续4周，被报告显著减轻焦虑症状（相比无效安慰剂治疗）。
银杏提取物也被报道能减轻老年患者的焦虑、抑郁和痴呆症状。
一些动物研究的早期证据表明银杏叶可能在大鼠中表现出某些抗焦虑特性。
注：需要注意的是，银杏可能影响凝血功能，正在使用抗凝药、抗血小板药、准备手术或有出血风险的人群，不应自行使用。
★ 洋甘菊
洋甘菊中含有黄酮类成分芹菜素。洋甘菊更接近温和的神经镇静和压力调节方向。
两项分别为57名和61名参与者的人体研究报告，洋甘菊提取物可降低轻度至中度的焦虑、抑郁和压力。
据报道，服用标准补充剂量的着皮生素能减轻焦虑，同时不引起类似镇静的副作用。
一些早期证据表明，芹菜素可能通过与GABA受体结合来增强GABA通讯（类似于苯二氮卓类药物的作用方式）。有报道称，它还可能抑制谷氨酸家族的NMDA受体。
注：需要区分的是，标准化洋甘菊提取物和日常饮用的洋甘菊茶并不等同，茶饮中的有效成分剂量通常更低，不能简单理解为“喝洋甘菊茶就能治疗焦虑”。
★ 柠檬香蜂草
柠檬香蜂草传统上常作为镇静类草本茶饮使用。
根据多项人体用户研究，300~1600毫克的柠檬香蜂草提取物补充剂在20名、18名、20名和20名参与者的人体研究中被报告能改善焦虑、压力、失眠、记忆、情绪和认知处理。
其主要活性成分之一是迷迭香酸，可能通过抑制 GABA 分解相关酶，间接提高 GABA 水平。由于 GABA 是大脑中最重要的抑制性神经递质之一，这一机制可以解释它为何可能带来放松和抗焦虑效果。
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★ 紫色西番莲
紫色西番莲是一种原产于美国东南部的开花藤本植物。
一项针对18名广泛性焦虑症患者的早期研究结果表明，紫西番莲可能有助于减轻焦虑，类似于苯二氮卓类药物（一种常用于治疗焦虑及其他精神疾病的药物）。
另一项研究报告称，手术前补充紫色西番莲能减轻30名手术患者的焦虑。
一项纳入 30 人的双盲随机对照试验（DB-RCT），单次服用 5,000 毫克紫花西番莲可降低公众演讲后的心率；而连续 6 天服用 500 毫克，则被报告可在公众演讲任务期间降低血压。
机制上，动物研究提示它可能影响海马区 GABA-A 和 GABA-C 通路。整体来看，可以理解为“降低应激反应和生理唤醒”的辅助工具，但现有人体样本量仍偏小。
有初步人体研究但证据仍不足的
► 南非醉茄 / 印度人参
南非醉茄可能不是直接作用于某一个焦虑症状，而是通过降低慢性压力负荷来改善焦虑状态。
据报道，51名更年期综合征女性的研究中，南非醉茄可以减少情绪波动和焦虑，一些研究人员甚至提出，南非醉茄提取物可能有助于在传统的精神病学实践中治疗焦虑症。
动物研究还提示，它的抗焦虑作用可能与劳拉西泮类似。
其他研究报告称，在治疗焦虑和社交隔离诱导行为时，其作用类似于情绪稳定剂。
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► 茶氨酸 / 绿茶
L-茶氨酸是一种存在于白茶、红茶和绿茶中的氨基酸，因其镇静效果广受推崇。
一些早期研究也支持这一点。例如，在两项分别包含 12 名和 14 名参与者的研究中，受试者在完成脑力任务后服用 L-茶氨酸。研究报告称，L-茶氨酸有助于缓解压力症状，同时还能降低心率和血压。
一项针对20名精神分裂症患者的研究（DB-RCT）报告每日补充L-茶氨酸能减轻焦虑，20名健康个体中也显示有促进放松的效果。
动物研究提示，L-茶氨酸可能提高 GABA、多巴胺和 5-羟色胺等神经递质水平。
► 积雪草
积雪草（Centella asiatica）是一种生长在南亚湿地的植物，传统上既被用作食用蔬菜，也被用作药用草本。
在一项安慰剂对照研究中，积雪草被报告可抑制 40 名健康成年人中的惊跳反应。
一些大鼠研究报告称，积雪草及其主要成分积雪草酸（asiatic acid）可减少与焦虑相关的行为。
一项大鼠研究的早期证据提示，积雪草可能通过激活谷氨酸脱羧酶发挥作用。该酶能够提高大脑中的 GABA 水平。
注：证据有限但机制上值得关注，人体焦虑研究仍较少。
► 黄芩类草本
它们含有具有生物活性的黄酮类化合物，这类成分被认为具有较强的抗氧化作用。
一项小规模人体研究显示，与安慰剂相比，美洲黄芩被报告可减轻 19 名成年人的焦虑。
一些动物研究证据提示，补充中国黄芩可能有助于减少压力诱发的焦虑样行为，并降低血液中的皮质酮水平。
虽然这类草本中含有许多值得研究的不同化合物，但汉黄芩素（wogonin）被认为是中国黄芩中的主要活性黄酮。有研究报告称，它可减少小鼠的焦虑样行为，并增强 GABA-A 受体活性。
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► 缬草
缬草（Valeriana officinalis）是一种开花植物，历史上曾用于香水制作，如今常以茶饮或根部提取物的形式作为补充剂使用。
根据一项初步人体研究，在 33 名健康个体中，每天两次补充 500 mg 缬草、持续 60 天，被报告可减轻焦虑、压力和抑郁。
一些动物研究也报告称，缬草可能有助于减少焦虑样行为。
机制上，缬草可能增强 GABA-A 信号，因此更接近“睡眠—镇静—焦虑缓解”路径。
注：由于它可能带来嗜睡，也可能与镇静催眠药、酒精或抗焦虑药叠加，不建议自行混用。
补充剂
► 5-羟色氨（5-HTP）
5-HTP 是一种天然存在的氨基酸。大脑会利用它来合成血清素，而血清素是一种神经递质，通常被认为与情绪调节密切相关。
一项针对 15 名年轻成年人的人体研究中，受试者因单恋而出现焦虑，连续 6 周补充 5-HTP 后，他们的焦虑有所减轻，这可能与血液中 BDNF 和血清素水平升高有关。
另一项人类研究报告称，仅一次200毫克的5-HTP剂量即可部分缓解24名惊恐障碍患者的惊恐发作。
注：需要强调的是，5-HTP 可能与 SSRIs、SNRIs、MAOIs 等抗抑郁药发生相互作用，如正在服用精神科药物请遵医嘱。
► 镁
镁与神经兴奋性、NMDA 受体、HPA 轴和肌肉紧张都有关。
一些病例研究报告称，开始补充镁后一周内，抑郁、焦虑和睡眠问题有所改善。
注：这些结果只基于少数个体使用者，仍需要在健康人群中开展更大规模的临床试验，才能确认这些效果。
一些研究人员认为，镁可能具有抗焦虑作用，这或许与它能够降低 HPA 轴的活性有关。HPA 轴是大脑中参与压力调节的重要系统之一。此外，镁还可能通过抑制 NMDA 受体发挥作用。
► 鱼油 / Omega-3 脂肪酸
Omega-3 脂肪酸主要包括 EPA 和 DHA，与炎症、神经可塑性和细胞膜功能密切相关。
在一项包含 49 人的研究中，Omega-3 脂肪酸水平较低与社交焦虑水平较高有关。
在一项针对 34 名健康人的研究中，每天补充 2.5 克 Omega-3 被报告可减轻焦虑症状，同时降低IL-6水平。IL-6 是一种重要的促炎性细胞因子。
另一项研究报告称，补充 3 克 Omega-3 可减轻 11 名物质滥用者的焦虑。
一项大鼠研究中，DHA（一种 Omega-3 脂肪酸）被报告可降低 TNF-α、IL-6 和一氧化氮合酶 的水平。这可能说明，DHA 的部分作用或许与减轻炎症有关。
其他动物研究报告称，EPA（另一种 Omega-3 脂肪酸）可能有助于增加海马体神经发生。
其他干预手段
除了上述主要方法，还有一些新兴的干预手段也在研究之中，包括粪菌移植（将健康捐赠者的粪便菌群移植到患者肠道中）、后生元（益生菌的代谢产物或灭活菌体成分）、噬菌体疗法（利用噬菌体精准清除有害菌）、菌群定向培养（从患者自身肠道中分离有益菌，体外扩增后回输）等。这些技术目前大多还处于研究阶段，但未来可能会成为重要的治疗手段。
基于的研究探索和临床实践，不同人群的菌群组成、肠脑轴功能以及对干预的反应存在较大的差异。因此，基于微生物组的焦虑干预需要个性化。
儿童与青少年：发育中的菌群-肠脑轴
儿童和青少年时期是大脑发育的关键时期，也是肠道菌群建立和稳定的关键时期。研究表明，生命早期的菌群失调（如剖腹产、配方奶喂养、抗生素使用等）与儿童和青少年时期的焦虑、抑郁、自闭症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）等精神疾病风险升高密切相关。
对于儿童和青少年的焦虑干预，菌群-肠脑轴具有特别重要的意义：预防优先、早期干预效果更好、安全性更高。当然，儿童和青少年的菌群干预也需要特别注意安全性和适宜性，剂量需要根据年龄调整，饮食干预需要考虑生长发育需求。
老年人：菌群衰退与情绪健康
随着年龄的增长，肠道菌群会发生一系列特征性的改变，被称为”菌群衰老”：菌群多样性显著降低、有益菌（如双歧杆菌属、产丁酸菌）丰度显著减少、潜在致病菌丰度增加、菌群的代谢功能下降，短链脂肪酸产生减少。
菌群衰老与老年人的多种健康问题密切相关，包括免疫功能下降、炎症水平升高、认知功能衰退、虚弱等。同时，也与老年人的焦虑和抑郁风险升高密切相关。65岁以上老年人中，焦虑障碍的患病率也在上升。
对于老年人的焦虑干预，重点包括：增加膳食纤维和发酵食品的摄入、适当补充益生菌、规律运动、社交活动、避免不必要的药物使用。
共病躯体疾病患者：特殊考虑
焦虑障碍常常与多种躯体疾病共病，尤其是胃肠道疾病、自身免疫病、代谢疾病等。
肠易激综合征（IBS）
一定比例IBS患者伴有焦虑或抑郁症状，而焦虑反过来又会加重IBS症状，形成恶性循环。菌群干预对IBS患者具有双重益处——既可以改善胃肠道症状，又可以改善焦虑情绪。
炎症性肠病（IBD）
IBD患者的焦虑和抑郁患病率高于健康人。这些患者存在严重的菌群失调，改善菌群不仅有助于控制肠道炎症，也有助于改善情绪症状。
肥胖和代谢综合征
肥胖和代谢综合征患者的焦虑和抑郁风险显著高于正常体重人群。同时，肥胖人群通常伴有显著的菌群失调。对于肥胖伴焦虑的患者，菌群干预同样具有双重益处。
性别差异：为什么女性更容易焦虑？
焦虑障碍存在显著的性别差异——女性的患病率是男性的2倍左右。这一差异的原因是多方面的，包括激素、社会心理因素、遗传等。近年来的研究发现，肠道菌群的性别差异可能也是其中一个重要的原因。
肠道菌群中含有大量的β-葡萄糖醛酸酶，可以将结合态的雌激素重新转化为活性态的游离雌激素，增加体内的雌激素水平。这一过程被称为“雌激素的肠肝循环”。菌群失调时，β-葡萄糖醛酸酶活性改变，会影响雌激素的正常代谢，导致雌激素水平异常。
编辑
雌激素可以通过多种途径影响大脑功能和情绪：它可以调节5-羟色胺、多巴胺等神经递质的合成和代谢，可以调节HPA轴的活性，可以影响神经可塑性和炎症反应。因此，菌群失调导致的雌激素代谢异常，可能是女性更容易患上焦虑和抑郁的重要原因之一。
这也解释了为什么女性在一些特殊的生理时期，如经前期、产后、更年期，更容易出现情绪问题。对于女性的焦虑干预，需要特别考虑激素与菌群的相互作用。
尽管微生物-肠脑轴的研究已经取得了很大的进步，但是这个领域仍然非常年轻，还有很多未知的问题和挑战等待我们去解决。目前大多数研究的样本量还不够大，方法异质性较高，因果推断仍然存在困难，动物到人的转化也存在鸿沟。
客观地说，基于菌群的焦虑干预距离真正成为常规临床治疗手段，可能还需要几年甚至更长的时间。不过，这并不意味着我们现在什么都做不了。恰恰相反，基于现有的证据已经足够支持我们在日常生活中做出一些改变，来改善我们的菌群和情绪。
最后，想给给读者一些实用建议
基于目前的科学证据，我们提出以下几点实用建议：
1
优先调整饮食
这是最重要、最有效、也最安全的干预手段。饮食调整不需要完美，只需要开始，哪怕只是每天多吃一份蔬菜，或者每周多吃一把坚果，都会对你的菌群和健康产生积极的影响。
2
谨慎选择益生菌
如果你想尝试益生菌，请注意以下几点：
– 选择有临床研究证据支持的菌株，而不是随便买。
-基于自己的肠道菌群构成和菌群状态选择合适的益生菌。
– 注意活菌数量，一般建议每天至少摄入10⁹-10¹⁰ CFU
– 选择靠谱的品牌，注意产品的保质期和储存条件
– 坚持服用4-8周，菌群的改变需要时间
– 如果服用后出现严重的胃肠道不适，应该停止使用并咨询医生
需要特别提醒的是：益生菌不是万能药，不能替代正规的心理治疗和药物治疗。如果你患有严重的焦虑障碍，一定要首先寻求专业精神科医生和心理医生的帮助。
3
改善生活方式
除了饮食，很多其他的生活方式因素也会影响肠道菌群和情绪：
– 规律运动：运动可以显著增加菌群多样性，促进有益菌生长，同时本身就是有效的抗焦虑手段；
– 充足睡眠：睡眠不足会严重破坏菌群平衡，增加炎症水平，加重焦虑症状；
– 压力管理：长期压力会导致菌群失调，而菌群失调又会加重压力反应，形成恶性循环。学习冥想、深呼吸、正念等压力管理技巧，打破这个恶性循环；
– 接触自然：多去户外，接触土壤和植物，可以增加环境微生物暴露，改善菌群多样性；
– 避免不必要的抗生素：抗生素会严重破坏肠道菌群，除非医生认为确实必要，否则不要随意使用。
4
关注自己的肠道感受
注意观察什么食物让你感觉舒服，什么食物让你感觉不舒服。每个人的菌群都是独特的，没有一种饮食适合所有人。学会倾听你身体的声音，找到最适合你自己的饮食和生活方式。
5
寻求专业帮助
如果有严重的胃肠道问题或者情绪问题，要寻求专业医生或专业的检查，包括消化、精神、营养等相关的检查和咨询等。菌群干预可以作为辅助治疗手段，但不能替代正规的医学治疗。
肠道菌群——心理健康的新边疆
一个多世纪前，Sigmund Freud 创立并发展精神分析学时，人们开始尝试从童年经验、潜意识冲突和内在心理世界中理解精神痛苦。
约七十年前，第一代抗抑郁药的出现，又让我们看到神经递质、神经环路和大脑生物学在情绪障碍中的重要作用。
今天，随着微生物—肠—脑轴研究的不断深入，我们对焦虑、抑郁等精神健康问题有了更加立体的认识：情绪并不只是“大脑内部”的事件，它也与免疫、代谢、内分泌、肠道屏障以及数以万亿计的肠道微生物密切相关。
这不是对过去理论的简单否定，而是一次重要的拓展。我们越来越清楚地看到，大脑并不是孤立运行的指挥中心，而是与全身各系统持续对话的复杂网络。精神健康也不应被简单归为心理问题或大脑问题，而应被理解为心理、神经、免疫、代谢、环境和生活方式共同作用的结果。肠道菌群正是这个复杂系统中一个重要而活跃的参与者。
编辑
微生物—肠—脑轴的研究，为焦虑、抑郁和压力相关问题的预防与干预提供了新的思路。合理饮食、充足睡眠、规律运动、压力管理，以及在专业指导下使用益生菌、益生元或其他微生态干预方式，未来都可能成为精神健康综合管理的一部分。但我们也需要保持科学的谨慎：肠道菌群不是解释一切的万能答案，菌群干预也不能替代规范的心理治疗、药物治疗和医学评估。
对行业而言，肠道菌群研究最大的价值，不在于制造新的概念热潮，而在于推动我们以更系统、更精准、更个体化的方式理解人体健康。未来真正有价值的微生态产品和干预方案，必须建立在高质量临床证据、精准的检测结果、清晰作用机制和真实人群获益之上。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
当一个孩子长期“吃了也不长”、身高曲线逐渐往下掉，大部分家长可能首先会想到是不是缺钙、缺锌，或者是不是肠胃吸收不好。事实上，儿童发育迟缓是一个比“矮一点”更复杂的问题。
儿童发育迟缓（stunting）诊断标准为年龄别身高(Height-for-age, HFA)低于同年龄、同性别儿童生长曲线中位数减去2个标准差(-2SD)。它不是简单的“个子小”，而是生命早期长期线性生长受限的表现。
传统营养支持仍是基础，但越来越多研究提示，营养不足、反复感染、环境性肠功能障碍（EED）、肠道菌群成熟延迟、肠屏障受损和宿主生长信号改变，可能共同参与儿童发育迟缓的形成与持续。
本文基于重点梳理儿童发育迟缓与肠道菌群的证据。探讨菌群如何通过菌群成熟、短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸、B族维生素、核苷酸、免疫和IGF-1/生长轴参与儿童生长，梳理列出发育迟缓儿童中观察到的菌群成熟延迟、发育轨迹异常。同时讨论母乳/辅食、微量营养素、铁剂、WASH、益生菌、HMO/GOS 等干预方向及其边界。
目录
儿童发育迟缓通常按世界卫生组织发布的《儿童发育标准》(Child Growth Standards)定义：年龄别身高低于同年龄、同性别儿童生长曲线中位数减去2个标准差(-2SD)。这里的关键是“年龄别”和“Z评分”。是把孩子的身长/身高放在同年龄、同性别标准曲线中判断。
发育迟缓与消瘦不同。消瘦更多反映近期体重相对于身长/身高不足，常与急性食物不足、急性疾病或快速体重下降有关。发育迟缓则更偏向长期线性生长受限，常反映生命早期较长时间的营养、感染和环境压力。
研究专家同时提醒不能把发育迟缓简单等同于遗传性矮小。父母身高、出生体重、孕周、青春发育、内分泌疾病和慢性疾病都需要综合考虑。因此，判断儿童发育迟缓需要连续生长曲线，而不是一次测量。
为什么前 1000 天特别重要？
从受孕到2岁左右的前 1000 天，是营养、免疫、肠道菌群和神经发育高度敏感的窗口。这个阶段，孩子从宫内营养转向母乳，再逐渐进入辅食和家庭饮食。每一步变化都在塑造肠道生态。
出生后0–3岁，肠道菌群通常从早期以 Bifidobacterium 等利用母乳低聚糖的细菌为主，逐渐走向更复杂、更成人样的厌氧发酵网络。这个过程受到分娩方式、母乳、辅食、感染、抗生素和家庭环境影响。
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如果孩子在这个窗口长期处于营养不足、反复感染或不良卫生环境中，菌群成熟、肠屏障修复和身体生长信号都可能受到影响。它们不是单一因果关系，而是相互牵连的网络。
为什么发育迟缓值得重视？
发育迟缓不仅意味着身高落后。大量研究将早期线性生长不良与感染风险、认知发展、学习能力、成年健康和社会经济结局联系起来。这种关系并不意味着每一个发育迟缓儿童都会出现相同结局，但提示早期生长轨迹需要认真评估。
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联合国儿童基金会、世界卫生组织和世界银行集团共同开展的儿童营养不良估计项目/报告指出：发育迟缓并非一句“孩子晚长”就能概括。它意味着儿童在关键生长窗口长期偏离正常线性生长轨迹，需综合评估营养、疾病、环境和发育状况。
儿童发育迟缓更像是长期叠加的“生长压力”：胎儿期营养不足、早产或低出生体重，出生后母乳或辅食质量不足，反复腹泻或无症状肠道感染，卫生环境差，家庭食物不安全，医疗可及性不足。这些因素叠加在一起，最终影响线性生长。
风险可能从出生前开始
胎儿生长受限、早产、低出生体重与后续线性生长相关。母亲营养不良、贫血、感染、都会改变胎儿和婴幼儿早期生长基础。
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饮食质量：不只是吃饱
儿童维持正常线性生长，不只需要热量，还需要足够优质蛋白、脂肪、必需脂肪酸、铁、锌、维生素A、维生素D、维生素B12、叶酸、碘等营养素。长期只吃稀粥、汤泡饭、甜饮或零食，即便“看起来吃了很多”，也可能能量密度和营养密度都不足。
WHO 2023 年 6–23 月龄婴幼儿辅食指南强调，辅食应及时添加，并逐渐提高频次、质地、食物多样性和动物源性食物摄入。这些基础建议仍是所有菌群导向干预的前提。
感染：会影响消化吸收
反复腹泻、肠道病原体、寄生虫或无症状感染，会让孩子出现食欲下降、吸收不良和炎症消耗。多国出生队列研究表明，儿童生命前2年的腹泻等疾病负担、肠道病原体感染/暴露以及膳食摄入状况，与线性生长、体重增长等生长指标之间存在复杂的相互关系。
这也是为什么有些孩子“补了营养”但仍然恢复有限。营养进入肠道后，还需要健康的肠屏障、足够消化吸收能力和较低炎症负担才能被身体用于生长。
如果把儿童生长看作一棵树，食物是土壤和水分，激素和骨骼是枝干，肠道则像根系所在的土层。肠道菌群不是“让孩子长高”的开关，但它可能参与营养代谢、屏障维护、免疫训练、感染抵抗和生长信号调节或复杂网络中的调节节点。
儿童肠道菌群不是静态的：需要“按年龄长大”
健康儿童的肠道菌群会随年龄、饮食和环境逐步成熟。在谷禾跨年龄和地理人群研究中发现，人类肠道菌群在生命早期变化最快，随后逐渐向成人样结构过渡。这说明儿童菌群不能简单拿成人标准判断。
• 婴幼儿时期肠道菌群变化很快
婴儿早期，母乳喂养儿童常见 Bifidobacterium 优势。Bifidobacterium longum subsp. infantis 等能够利用母乳低聚糖（HMO），产生乳酸和乙酸，并可能帮助抑制部分肠杆菌科扩张。
进入辅食期后，膳食底物从乳糖和 HMO 扩展到淀粉、植物多糖、蛋白质和脂肪。此时，Bacteroides、Prevotella、Ruminococcus、Faecalibacterium、Blautia、Ruminococcaceae 和 Lachnospiraceae 等复杂厌氧发酵网络逐渐建立。这一过程与食物多样性密切相关。
肠道微生物群发育受喂养方式、出生方式、地理位置和环境暴露等多因素影响。研究显示，母乳喂养与较高水平的 Bifidobacterium密切相关，停止母乳喂养则会加速菌群成熟；阴道分娩婴儿肠道中 Bacteroides 水平也较高。尽管存在这些共性，不同个体的菌群发育轨迹仍受生活方式和环境因素影响而各有差异。
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doi: 10.3233/NHA-170030
如何衡量菌群成熟度？
在 2014 年 Nature 研究中提出微生物群年龄 Z 评分（microbiota-for-age Z score, MAZ），用于评估儿童肠道菌群成熟度是否匹配实际年龄。研究团队基于健康马拉维儿童粪便菌群数据建立“菌群年龄”预测模型，并发现严重急性营养不良（SAM）儿童的菌群成熟度落后于同龄健康儿童，呈现发育不成熟或“低龄化”特征。
注：标准营养治疗可在短期内改善部分菌群特征，但治疗结束后，菌群成熟度可能再次下降，提示菌群成熟延迟可能参与营养不良的持续或复发。
谷禾健康基于 10 多年的肠道菌群检测实践，也构建了人体年龄预测方法及介质（GUHEAge 模型）。该模型通过可靠样本筛选降低噪声诱导关联的影响，并考虑不同生命阶段菌群发育速率的差异。尤其在婴幼儿期，肠道菌群经历快速定植、演替和成熟，短期内组成和功能潜力变化显著，因此模型在年龄尺度和样本分层上采用更精细的时间窗口，以捕捉早期菌群快速成熟的动态特征。
• 发育迟缓儿童的菌群年龄滞后现象
发育迟缓儿童的肠道菌群呈现出明显的“年龄滞后”特征，这种现象反映在菌群的多样性、组成结构和功能等多个方面。研究表明，这些儿童的肠道菌群发育水平往往落后于其实际年龄，这种滞后可能是导致发育迟缓的重要因素之一。
之前发表在《Gut》上的针对自闭症儿童菌群发育的研究显示，自闭症儿童的菌群发育要滞后于健康儿童。
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在菌群组成方面，发育迟缓儿童表现出显著的特征性改变。首先是有益菌群的明显减少，特别是双歧杆菌和乳杆菌的含量显著低于同龄健康儿童。这些菌群对维持肠道健康、促进营养物质吸收和调节免疫功能具有重要作用。同时，研究还发现这些儿童的肠道中普氏菌(Prevotella)和粪杆菌(F.prausnitzii)等核心菌菌含量也明显降低。
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doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325115
但是需要注意，不管是MAZ 研究工具还是谷禾肠道擦年龄评估模型，都不能看作是临床诊断项目，不能把粪便菌群检测中的“菌群年龄”直接等同于发育迟缓诊断。
更应该理解为菌群成熟度比“某个菌多一点或少一点”更适合解释儿童营养不良的长期性。
早期菌群发育滞后对身体多系统产生影响
肠道菌群发育滞后会对婴幼儿的多个系统产生深远影响。
•在神经系统方面：可能导致认知发育迟缓、语言发育延迟、注意力不集中，甚至增加自闭症谱系障碍（ASD）的风险；
•在免疫系统方面：常见表现包括反复呼吸道感染、特应性皮炎、食物过敏，以及哮喘等过敏性疾病的发生率升高；
•在代谢系统方面：可能引起生长发育迟缓、体重增长异常、微量元素吸收不良等问题；在消化系统方面，则可能出现腹泻、便秘、肠痉挛等功能性胃肠道疾病。
特别是在出生后最初1000天这个关键期内，肠道菌群的发育状况对婴幼儿的长期健康具有决定性影响。
因此，规范的肠道菌群检测可作为婴幼儿发育评估的重要参考，内容包括微生物多样性指数、关键菌群（如双歧杆菌、乳酸菌、粪杆菌等）丰度及潜在致病菌监测。
建议在以下关键时间点进行检测：出生后1-2个月、辅食添加期（4-6个月）、断奶期（12个月左右）以及2岁左右。对于高危人群，如早产儿、剖宫产婴儿、有过敏家族史或自身免疫性疾病家族史的婴幼儿，需要更频繁的监测。
这种检测不仅能够及早发现发育风险（如自闭症倾向、过敏风险、免疫功能异常等），还能为个性化干预方案的制定提供科学依据。特别是对于已经出现发育迟缓、免疫功能低下、消化吸收障碍等问题的婴幼儿，定期的肠道菌群检测对评估干预效果和及时调整治疗方案具有重要的临床指导意义。
菌群如何影响能量和营养代谢？
肠道菌群可以分解人体自身难以消化的复杂碳水化合物，产生短链脂肪酸（ SCFAs），包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。丁酸盐可为结肠上皮细胞供能，乙酸盐和丙酸盐可参与能量代谢和肝脏代谢调节。
• 产短链脂肪酸菌群会影响能量代谢
在发育迟缓或营养不良儿童中，Faecalibacterium、Blautia、Bifidobacterium、Roseburia、Megasphaera、部分 Ruminococcaceae 和 Lachnospiraceae 等与 SCFA 生成相关的菌群，在若干研究中呈减少趋势。这可能意味着膳食底物和微生物交叉喂养网络不足。
但是要注意一个误区：看到丁酸盐菌减少，并不等于“补丁酸盐菌就能长高”。SCFA 网络需要多样化食物底物、适龄辅食、低炎症环境和成熟菌群共同支持。单一菌株或单一代谢物补充不能替代基础营养。
B族维生素、核苷酸与氨基酸
多项微生物组研究提示，发育迟缓相关差异不只体现在菌的构成变化，还体现在功能通路。目前已经了解到到B 族维生素生物合成、核苷酸代谢、碳水化合物利用、氨基酸代谢等功能通路，可能与儿童生长指标相关。
B 族维生素参与能量代谢、核酸合成和神经发育。核苷酸与肠上皮更新、免疫细胞增殖和组织修复有关。氨基酸代谢则与蛋白质合成、免疫功能和生长轴支持相关。
但是菌群报告里功能通路来自微生物功能预测，不一定等同于血液或肠腔代谢物实测，更多反馈相关菌群功能潜力和膳食摄入情况。
肠屏障与黏膜免疫：为什么“低度炎症”会消耗生长资源？
肠道屏障是儿童将食物转化为生长材料的关键界面。健康屏障既促进营养吸收，又限制病原体和微生物产物入侵；一旦受损，脂多糖（LPS）等微生物产物可能激活Toll样受体4（TLR4）和 NF-κB 炎症通路。
在分子层面，LPS、鞭毛蛋白等病原相关分子模式可激活先天免疫信号；在细胞层面，巨噬细胞、树突状细胞和 T 细胞可能释放促炎因子；在组织层面，紧密连接、黏液层和绒毛结构可能受损；在系统层面，慢性炎症会增加能量消耗，并可能抑制生长支持信号。
短链脂肪酸（SCFA），尤其是丁酸盐，可能支持上皮细胞供能、紧密连接和调节性 T 细胞功能；色氨酸代谢物如吲哚类化合物，可能通过芳香烃受体（AhR）和 IL-22 相关通路促进黏膜修复。但这些机制在儿童发育迟缓中的直接证据仍有限，更适合作为机制假说，而非临床结论。
不能只看粪便菌群，还要结合小肠、胆汁酸和脂质吸收
粪便样本主要反映结肠生态，而很多营养吸收发生在小肠。发育迟缓相关研究提示，十二指肠可能出现“口腔样菌群”过度代表，如 Streptococcus、Veillonella、Haemophilus、Neisseria、Rothia、Actinomyces 等。这被称为消化道生态位“隔室化解除”。
• 小肠菌群异常可能影响胆汁酸代谢和脂质吸收
胆汁酸不仅帮助脂肪吸收，也通过 FXR 和 TGR5 等受体参与肠屏障、代谢和免疫调节。若小肠菌群、胆汁酸转化和局部炎症同时异常，儿童可能出现“吃了但利用不足”的状态。
不过，十二指肠取样具有侵入性，健康儿童对照难获得，样本量通常有限。因此这类证据很有机制价值，但不能用于家庭检测或普通商业菌群报告解释。
首先要强调的是发育迟缓儿童的菌群差异，不能用“好菌少、坏菌多”简单概括。更符合证据的说法是：若干研究观察到菌群成熟延迟、条件致病菌富集、丁酸盐产生菌减少、特定营养代谢异常和功能通路改变。但是这些的评估需要足够大的检测数据能涵盖不同地区、年龄、饮食和用药等差异。
菌群成熟延迟：发育迟缓儿童的肠道“年龄”可能偏小
如前面所述，严重急性营养不良（SAM）儿童存在菌群成熟延迟，营养治疗后可部分改善但恢复不完全。这一发现后来成为理解儿童营养不良菌群的核心框架。
成熟延迟并非指某种菌不应出现，而是整个菌群网络尚未达到同龄儿童常见的功能状态。例如，断奶后儿童通常需要发展更强的复杂碳水发酵、厌氧交叉喂养、短链脂肪酸生成及维生素/核苷酸代谢能力；若这些功能不足，可能影响辅食营养的充分利用。
基于这一思路，相关研究不再仅关注补充热量，而是通过设计食物底物，促进与健康成熟轨迹相关的菌群和血浆蛋白网络。
Bifidobacterium：早期重要，但不能简单理解为越多越好
双歧杆菌（Bifidobacterium）是婴儿早期备受关注的菌属。母乳喂养婴儿中，Bifidobacterium 可利用 HMO 产生乳酸和乙酸，并可能抑制肠杆菌科扩张。
在营养不良或发育迟缓相关研究中，Bifidobacterium 的解读需按年龄分层。婴儿早期不足，可能提示母乳利用、HMO 代谢或早期定植抵抗不足；但随着辅食添加和断奶，其相对丰度下降也可能属于正常成熟过程。
因此，不能简单认为 “Bifidobacterium 越多越好”。其意义取决于年龄、喂养方式、HMO 暴露、菌株功能及整体菌群成熟阶段。
条件致病菌富集：Escherichia/Shigella、Campylobacter 与炎症生态位
多项研究发现，发育迟缓或营养不良儿童中 Proteobacteria/Pseudomonadota、肠杆菌科、Escherichia/Shigella、Campylobacter等菌群富集。这些细菌常与病原负担、脂多糖、肠道炎症及定植抵抗不足有关。
Escherichia/Shigella 富集可能提示肠道炎症生态位，其脂多糖（LPS）和毒力因子可激活先天免疫，增加肠道炎症和通透性。Campylobacter 感染或定植在中低收入国家儿童中较常见，与腹泻及无症状感染负担相关。
但解读时需谨慎：粪便中某一菌属升高，并不能证明其单独导致发育迟缓。它可能是卫生暴露、饮食不足、抗生素使用、炎症或环境性肠功能障碍（EED）的结果，也可能参与维持炎症。
口腔样菌群和十二指肠隔室化解除
近年研究表明，小肠，尤其是十二指肠生态，可能比粪便样本更接近吸收障碍的发生现场。发育迟缓儿童的十二指肠中，常可见 Streptococcus、Veillonella、Haemophilus、Neisseria、Rothia、Actinomyces 等口腔相关菌过度富集。
这一现象可称为“隔室化解除”，即原本多见于口腔或上消化道的细菌在小肠异常增多，可能与胃酸、胆汁酸、肠蠕动、局部免疫及肠屏障异常有关。
这些口腔样菌群可能影响脂质吸收、胆汁酸信号和小肠局部炎症。若儿童本身饮食质量不足，再叠加小肠吸收效率下降，线性生长可能更易受影响。
注：但目前十二指肠取样不适合普通筛查，粪便商业菌群检测也不能替代小肠生态评估。
丁酸盐产生菌减少：Faecalibacterium、Blautia、Megasphaera等
若干发育迟缓研究观察到丁酸盐或 SCFA 相关菌减少，如 Faecalibacterium、Blautia、Megasphaera，以及 Ruminococcaceae、Lachnospiraceae 的部分成员。这些菌参与复杂碳水降解、乳酸利用、丁酸盐生成和微生物交叉喂养。
Faecalibacterium prausnitzii 常被视为重要丁酸盐产生菌，并与抗炎环境相关；Blautia 参与碳水发酵和 SCFA 生成；Megasphaera 可利用乳酸并参与交叉喂养网络。它们减少可能提示儿童肠道发酵网络发育不足。
丁酸盐产生菌减少可能源于饮食底物不足、感染、炎症、抗生素使用或菌群成熟延迟。改善这一网络应优先从适龄辅食、膳食多样性、感染控制和基础营养入手。
Prevotella、Ruminococcus 相关成熟轨迹
一些与健康成熟轨迹相关的菌群受到关注，如 Prevotella copri、Faecalibacterium prausnitzii、Bifidobacterium longum、Bacteroides thetaiotaomicron 等。不同研究显示，它们与食物底物利用、复杂多糖发酵或菌群成熟网络有关。
Prevotella 常与植物性多糖和高纤维饮食相关，但其健康意义取决于个体肠道环境，不能简单归为“好菌”或“坏菌”。在 MDCF 语境中，研究重点是特定食物组合如何促进与年龄适宜成熟相关的菌群网络，而非单纯提高某一菌属丰度。
Ruminococcus、Clostridium symbiosum 等曾在动物模型或定义菌群研究中被讨论为促生长候选菌，但仍属于转化研究线索，不能据此直接用于儿童补菌。
Desulfovibrio、噬菌体和病毒组：仍处于探索阶段
2024 年系统综述提出了一些探索性线索，包括 Desulfovibrio 等硫酸盐还原菌的潜在变化，以及噬菌体、病毒组与肠道菌群失衡和儿童生长发育异常的可能关联。但这些发现多来自少量研究或关联性观察，仍需更多纵向和机制研究验证。
Desulfovibrio 可产生硫化氢，理论上可能影响黏膜环境，但其在儿童发育迟缓中的因果证据仍不足。
噬菌体与细菌群落的共同变化，可能影响菌群稳定性和功能基因转移。目前这些方向更适合作为未来研究议题，不宜用于临床解释或家庭干预依据。
功能通路异常：从菌名走向“菌群能做什么”
从报告角度，功能通路比菌名清单更重要。发育迟缓相关研究反复提示，碳水化合物降解、B 族维生素、核苷酸、氨基酸、SCFA、胆汁酸和色氨酸代谢可能与儿童生长相关。
其中，B 族维生素和核苷酸通路与细胞增殖、肠道修复和能量代谢有关；SCFA 通路与屏障和免疫调节有关；胆汁酸和脂质吸收通路与小肠生态有关。
这些通路共同解释了为什么“吃进去”与“长出来”之间还隔着肠道功能这一层。
环境性肠功能障碍（Environmental Enteric Dysfunction, EED）是理解儿童发育迟缓的重要概念，常见于低资源、高病原暴露环境，表现为小肠慢性炎症、屏障受损、通透性升高、吸收不良及系统性炎症负担增加。
EED 的价值在于串联多个关键环节：卫生环境差使儿童反复接触病原体；病原暴露和菌群失衡诱发小肠炎症；屏障与绒毛结构受损降低营养吸收效率；慢性炎症进一步可能影响 IGF-1 和生长轴。
1
分子—细胞—组织—系统：EED 的机制层级
•在分子水平：LPS 等病原相关分子模式可能激活 TLR4/NF-κB 炎症通路。
•在细胞水平：巨噬细胞、树突状细胞和 T 细胞参与免疫激活，促炎因子释放增加。
•在组织水平：小肠绒毛结构、隐窝增生、紧密连接和黏膜修复可能受到影响。吸收面积下降时，即便食物进入肠道，也未必能高效转化为身体生长所需营养。
•在系统水平：儿童身体需要把更多能量用于免疫应答和组织修复。营养不足与炎症负担叠加时，线性生长支持可能下降。
2
EED 指标评估
研究中常用乳果糖/甘露醇试验、粪便 MPO、AAT、neopterin、calprotectin、宿主粪便 mRNA 等指标评估 EED 或肠道炎症。但 EED 缺乏统一常规临床金标准，这些指标多用于研究或专科评估。
因此，家庭不能靠商业菌群检测或单个粪便指标判断孩子是否存在 EED。家庭层面更应关注特征信号：持续腹泻、便血、贫血、反复感染、体重下降、身高增长速率下降等。
3
为什么单一干预常常不够？
研究提醒我们，改善水和卫生行为本身很重要，但在复杂低资源环境中，单独卫生未必足以显著改善线性生长。这可能因为病原暴露来源复杂，包括食物、动物粪便、土壤、家庭拥挤和社区环境。
更合理的策略是综合干预：基础营养、感染控制、安全饮水、食品卫生、疫苗接种、社会支持和儿童保健同时推进。
以下内容用于解释不同干预方向的证据边界，不是治疗方案。铁剂、锌剂、维生素A/D、益生菌、抗生素、特殊医学用途配方食品、RUTF/RUSF 或微生物群导向互补食品，都应根据儿童年龄、营养状态、感染风险和医生/营养师评估决定。
干预前先评估：孩子到底慢在哪里？
对于“生长轨迹偏慢”的儿童，第一步不是购买益生菌或微量元素套餐，而是先判断：是否确有低于同年龄、同性别儿童生长曲线中位数减去2个标准差(-2SD)，是否合并消瘦、低体重或水肿，是否存在慢性腹泻、贫血、反复感染、早产或低出生体重等情况。
临床检查应根据病史、生长曲线和体征选择，如 CBC、铁蛋白联合 CRP、维生素 D、甲状腺功能、大便病原、寄生虫或慢性腹泻相关评估，而非对所有儿童套用统一套餐。
母乳：早期菌群的第一生态底物
母乳不仅提供能量、蛋白质和免疫因子，也提供母乳低聚糖（HMO）。HMO 不能被婴儿直接完全消化，却能为 Bifidobacterium 等菌提供底物。唾液酸化乳低聚糖可能通过菌群依赖方式支持生长。
6月龄内支持母乳喂养，母乳不足时接受专业哺乳指导，必要时用合适配方补充。
辅食：喂孩子，也是在喂菌群
约 6 月龄后，辅食成为儿童生长和菌群成熟的重要驱动因素。WHO 2023 指南强调，6–23 月龄儿童应逐步获得足够频次、合适质地、多样化食物和动物源性食物。
高质量辅食不仅提供能量和蛋白质，也提供复杂碳水、膳食纤维、铁、锌、维生素和脂肪，共同支持 Bacteroides、Prevotella、Faecalibacterium、Blautia 等成熟菌群网络建立。
家庭层面应重视“营养密度”：主食不应只依赖稀粥，还应搭配蛋、奶、鱼肉、禽肉、瘦肉、豆制品、深色蔬果和适量油脂。
微量营养素：补对，而不是越多越好
铁、锌、维生素A、维生素D、维生素B12、叶酸、碘等均与儿童生长、免疫和神经发育相关。存在缺乏时，规范补充有助于恢复正常生长轨迹；但盲目、长期、大剂量叠加补剂并不一定更好。
锌适用于急性腹泻等明确场景；维生素A缺乏地区或高风险儿童应按公共卫生或临床规范补充。维生素D 关系骨骼发育，B12和叶酸关系造血与神经发育，碘则关系甲状腺功能和生长。
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关键在于“评估后补充”。挑食但无明确缺乏的孩子，与贫血、慢性腹泻且生长曲线下降的孩子，可能需要完全不同的管理路径。
铁剂：最需要谨慎解释的营养干预
铁缺乏性贫血会影响食欲、免疫、认知和生长，规范补铁是必要治疗。但在高感染负担环境中，铁可能被部分肠道病原菌利用，并与肠道炎症风险相关。
因此，不能简单表述为“铁会喂养坏菌，所以不要补铁”。更准确的说法是：缺铁性贫血需要规范补铁；对感染负担较高或慢性腹泻儿童，应由专业人员结合血红蛋白、铁蛋白、CRP、感染风险和膳食情况综合评估。
如需补铁，还应重视饮食配合。含铁辅食、动物源性食物和富含维生素 C 的食物有助于铁摄入；茶和咖啡不宜与儿童正餐同用。
与感染控制：卫生不是万能，但仍是基础
腹泻期间应继续喂养、及时补液，必要时按医嘱补锌。若出现长期反复腹泻、便血、发热、体重下降或慢性腹胀，应就医排查病原、寄生虫、吸收不良或慢性肠病。
卫生方面，安全饮水、洗手、食物充分加热、餐具清洁、妥善处理粪便，并减少儿童接触动物粪便和污染土壤，仍是降低感染暴露的基础。需强调的是，线性生长依赖营养、感染控制和社会环境的综合改善。
抗生素：用得准，而不是完全不用
抗生素可挽救细菌感染儿童，但不应作为“调菌”工具。病毒感冒、非细菌性腹泻或无明确适应证时，不应自行使用抗生素。
生命早期反复或不必要的抗生素暴露可能扰乱菌群成熟，减少双歧杆菌和厌氧共生菌，增加腹泻和耐药风险；但真正的细菌感染仍需及时、规范治疗。
益生菌：有证据的场景，不等于治疗发育迟缓
部分益生菌在急性感染性腹泻等场景中有证据支持，但这属于腹泻管理证据，并不等同于益生菌能改善发育迟缓。其效果高度依赖菌株、剂量、年龄、基础疾病、营养状态和原有菌群。
应尽量具体到菌株，而非笼统称“益生菌”。例如，Bifidobacterium infantis EVC001 常用于讨论早期 HMO 利用和双歧杆菌定植，但不能泛化为所有 Bifidobacterium 产品都能改善生长。
早产儿、SAM、免疫低下、重症或有中心静脉导管的儿童，使用活菌制剂需在医疗监督下进行。报告中不应建议家庭自行长期、高剂量使用益生菌。
益生元、HMO/GOS：儿童证据仍不足
益生元和 HMO/GOS 的核心思路是提供底物，支持特定菌群代谢。例如 GOS 可能支持 Bifidobacterium 和 SCFA 相关通路，并在部分铁补充研究中被讨论为缓解不良菌群变化的策略。
但儿童发育迟缓干预证据不足。HMO 是母乳重要成分，并不意味着补充 HMO 产品即可治疗发育迟缓。GOS 也不能替代均衡辅食和临床营养管理。
MDCF：最有前景的菌群导向营养策略之一
微生物群导向互补食品（Microbiota-Directed Complementary Food, MDCF）是该领域重要前沿。它并非简单增加食物种类，而是基于儿童菌群成熟轨迹，设计可促进健康菌群网络的食物组合。
2021 年 NEJM 研究纳入 123 名孟加拉国 12–18 月龄中度急性营养不良（MAM）儿童，比较 MDCF-2 与常规补充食品 RUSF。结果显示，MDCF-2 在体重相关指标（如 WLZ、WAZ）变化率、部分生长相关血浆蛋白和菌群特征方面更有利。2024 年 eBioMedicine 对同一人群的两年随访进一步提示，MDCF-2 组线性生长相关结局更好。这些研究为“通过食物底物支持菌群成熟，促进营养恢复”提供了重要临床线索。
但需明确，MDCF-2 是特定研究配方，适用于孟加拉国 12–18 月龄 MAM 儿童，并在研究团队监测和食品安全条件下使用，不能简化为“花生、香蕉、大豆随意混合”，也不能作为所有发育迟缓儿童的家庭处方。
因此，发育迟缓干预的第一步不是购买菌群产品，而是专业评估、基础营养、感染控制和卫生改善。益生菌和 HMO/GOS 是重要研究方向，但必须明确适用人群、配方、剂量和安全边界。
对家庭而言，最重要的不是寻找一种“神奇菌”，而是稳定做好生长监测、基础营养、感染预防和及时就医。对临床和公共卫生而言，重点是分层评估和多部门支持。
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家庭可做什么？
•0–6月龄：优先支持母乳喂养，关注尿量、体重增长、喂养姿势和奶量。不要用米汤、果汁或成人食物替代奶。若体重增长不足、喂养困难或尿量减少，应就医评估。
•6–23 月龄：约 6 月龄及时添加辅食，逐步提高质地和频次。每餐尽量包括主食、蛋/奶/鱼肉/豆类、蔬果和适量油脂。避免长期稀粥、汤水或零食替代正餐。
•2岁以上：维持规律三餐和多样化饮食，减少甜饮和高糖零食。关注身高增长速率，而不是只看单次身高。
2
哪些情况需要就医？
出现以下情况应及时就医：
1.HAZ/LAZ < -2 或生长曲线持续明显下滑；
2.体重下降、消瘦、MUAC 异常或水肿；
3.持续或反复腹泻、便血、长期呕吐或明显腹胀；
4.贫血、反复发热或感染、慢性咳嗽、食欲显著下降；
5.发育倒退、神经发育迟缓或青春发育异常。
早产、低出生体重、免疫缺陷、慢性肠病、肝肾病、内分泌疾病或遗传病史儿童，也应尽早接受专业评估。
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公共卫生需要做什么？
公共卫生策略应整合食物可及性、母乳和辅食教育、强化食品、免疫接种、感染控制和社会支持等。
儿童发育迟缓并不只是“吃得少”，也不能简单归因于“菌群不好”。它往往是营养质量不足、反复感染、卫生条件差、环境性肠功能障碍（EED）、肠道菌群发育不成熟、肠屏障受损、免疫炎症持续激活和生长轴调控异常等多因素长期共同作用的结果。
肠道菌群研究为理解“为什么吃进去了，孩子却不一定长起来”提供了新视角。前沿研究提示，未来营养干预可能不仅要“喂养孩子”，也要“喂养菌群”：通过支持放线杆菌、拟杆菌、链球菌、双歧杆菌、Prevotella 属及多种年龄相关关键菌群的发育，改善生长和整体健康结局。
不过，这一领域仍有许多问题待解：哪些微生物是真正关键的干预靶点？相关干预通过何种机制发挥作用？能否据此发展出更个体化的营养策略，用于应对营养不良和发育迟缓？这些仍需进一步研究。
从临床到公共卫生，这些发现都具有重要意义。医务人员可据此设计更有针对性的营养支持方案，促进脆弱儿童肠道微生物群健康发育；若将相关干预纳入国家营养项目和社区行动，也有望带来更持久的健康收益，帮助打破营养不良与贫困的恶性循环。
但目前最可靠、最基础的策略，仍是专业评估、合理营养、感染控制、卫生改善，以及持续的家庭和社会支持。
医学免责声明：本文为科普与综述性资料，不构成个体化医疗建议。
主要参考文献：
Subramanian S, Huq S, Yatsunenko T, Haque R, Mahfuz M, Alam MA, Benezra A, DeStefano J, Meier MF, Muegge BD, Barratt MJ, VanArendonk LG, Zhang Q, Province MA, Petri WA Jr, Ahmed T, Gordon JI. Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children. Nature. 2014 Jun 19;510(7505):417-21.
WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Child Growth Standards based on length/height, weight and age. Acta Paediatr Suppl. 2006 Apr;450:76-85.
WHO Guideline for complementary feeding of infants and young children 6–23 months of age [Internet]. Geneva: World Health Organization; 2023.
Guideline: Updates on the Management of Severe Acute Malnutrition in Infants and Children. Geneva: World Health Organization; 2013.
WHO guideline on the prevention and management of wasting and nutritional oedema (acute malnutrition) in infants and children under 5 years. Geneva: World Health Organization; 2023.
Bhutta ZA, Das JK, Rizvi A, Gaffey MF, Walker N, Horton S, Webb P, Lartey A, Black RE; Lancet Nutrition Interventions Review Group, the Maternal and Child Nutrition Study Group. Evidence-based interventions for improvement of maternal and child nutrition: what can be done and at what cost? Lancet. 2013 Aug 3;382(9890):452-477.
谷禾健康
科研绘图不仅要展示真实严谨的数据，更要讲究排版的美观与可读性。
今天小编来分享一个兼具美感和实用性的R包——vbracket，它打破常规，将组间差异的统计学显著性括号直接集成到了图例的垂直结构中，助你的文章插图提升到顶刊发表级的水准。
vbracket？vbracket 是专门为 ggplot2 开发的一个高度定制化的图例增强包。
它的核心设计理念是：既然图例已经垂直排列了各个分组的名称和颜色，为什么不直接在图例的分组之间拉起垂直括号，来展示它们的两两差异呢？
vbracket 做法编辑
(注：图例右侧的垂直括号展示了 WT/Dox vs CH3+5 等组间的显著性差异)
vbracket 高阶美化编辑
vbracket 官方示例效果展示
编辑
vbracket 官方示例效果展示
下面我们以代谢物数据差异分析为例，展示如何快速上手 vbracket。
目前该包托管在 GitHub，可以通过 devtools 快速安装：
# 如果未安装 devtools，请先执行 install.packages("devtools")devtools::install_github("h20gg702/vbracket")
研究问题：益生菌干预前后，短链脂肪酸（SCFAs）的变化是否不同于安慰剂组？
这里的重点不是简单比较 0d 或 56d 某一个时间点两组有没有差异，而是两组从干预前到干预后的“变化幅度”是否显著不同：
每个受试者先计算：Δ = 56d 相对丰度 - 0d 相对丰度然后比较：Probiotic 组 Δ vs Placebo 组 Δ
suppressPackageStartupMessages({ library(ggplot2) library(vbracket)})metab_file <- file.path(base_dir,"scfa_metabolomics_filtered_by_subject_id_freq_gt1_samples.csv")meta_file <- file.path(base_dir,"filtered_metainfo_subject_id_freq_gt1_rows.csv")metab <- read.csv(metab_file, check.names =FALSE, stringsAsFactors =FALSE)meta <- read.csv(meta_file, check.names =FALSE, stringsAsFactors =FALSE)meta$ghname <- trimws(as.character(meta$ghname))meta$subject_id <- trimws(as.character(meta$subject_id))meta$time_point <- trimws(as.character(meta$time_point))meta$day <- ifelse(meta$time_point =="0d",0, ifelse(meta$time_point =="56d",56,NA_real_))meta$Group <- ifelse(meta$`研究分组` =="安慰剂干预","Placebo", ifelse(meta$`研究分组` =="益生菌干预","Probiotic", as.character(meta$`研究分组`)))meta$Group <- factor(meta$Group, levels = c("Placebo","Probiotic"))sample_cols <- setdiff(colnames(metab),"Metabolite")sample_cols <- sample_cols[sample_cols %in% meta$ghname]long_list <- lapply(seq_len(nrow(metab)),function(i){ data.frame( Metabolite = metab$Metabolite[i], ghname = sample_cols, intensity = as.numeric(metab[i, sample_cols]), stringsAsFactors =FALSE, check.names =FALSE)})long <- do.call(rbind, long_list)plot_df <- merge( long, meta[, c("ghname","subject_id","研究分组","Group","time_point","day")], by ="ghname", all.x =TRUE)
到这里，我们就得到了适合 ggplot2 绘图和统计分析的长格式数据。
一部分人的做法是直接在 0d 和 56d 分别比较两组，这样回答的是：
某个时间点，两组是否不同？
但如果你的问题是“干预前后变化是否不同”，更合适的做法是先在每个受试者内部计算变化量：
Δ56d-0d = intensity_56d - intensity_0d
脚本中使用 reshape() 将同一个 subject_id 的 0d 和 56d 拉成一行，然后计算 Δ：
wide <- reshape( sub[, c("Metabolite","subject_id","Group","day","intensity")], idvar = c("Metabolite","subject_id","Group"), timevar ="day", direction ="wide")wide$delta_56d_minus_0d <- wide$intensity.56- wide$intensity.0wide <- wide[!is.na(wide$delta_56d_minus_0d),]
随后，对每个代谢物分别比较两组的变化量：
delta_placebo <- wide$delta_56d_minus_0d[wide$Group =="Placebo"]delta_probiotic <- wide$delta_56d_minus_0d[wide$Group =="Probiotic"]pval <- t.test(delta_placebo, delta_probiotic)$p.value
也就是说，这里的统计检验是：
Placebo 组的 Δ56d-0d vs Probiotic 组的 Δ56d-0d
将 p 值转换成常见的显著性标记：
p_to_star <-function(p){if(is.na(p)) return("NA")if(p <0.001) return("***")if(p <0.01) return("**")if(p <0.05) return("*")"ns"}
最终，每个短链脂肪酸都会得到一个变化量比较结果，例如：
Δ56d-0d: nsΔ56d-0d: *
这个标签不是某个时间点的横向差异，而是干预前后变化幅度的组间差异。
vbracket展示显著性结果绘图部分保持经典的论文风格：
首先定义颜色：
colors <- c("Placebo"="#00AA00","Probiotic"="#FF4400")groups <- c("Placebo","Probiotic")
然后把变化量检验得到的显著性结果写进 vbracket 的比较结构中：
vb_label <- paste0("Δ56d-0d: ", stat_m$significance)comparisons <- add_bracket_comparisons( groups1 ="Placebo", groups2 ="Probiotic", labels = vb_label)
最后绘图：
p <- ggplot(sum_m, aes(x = day, y = mean, color = Group, group = Group))+ geom_line(linewidth =1.2)+ geom_point(size =3)+ geom_errorbar(aes(ymin = mean - sem, ymax = mean + sem), width =4, linewidth =0.8)+ scale_color_manual(values = colors)+ scale_x_continuous( breaks = c(0,56), limits = c(-3,59), labels = c("0d","56d"))+ labs( title = met, x ="Time point", y ="Relative Abundance")+ theme_classic(base_size =14)+ theme( plot.title = element_text(hjust =0.5, size =16, face ="bold"), legend.position ="none")+ legend_bracket( labels = groups, colors = colors, comparisons = comparisons, position ="topleft", output_width =6, output_height =4, width =0.36, text_size =9, sig_size =8)ggsave(file_png, p, width =6, height =4, dpi =300)
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从图中可以直观看出，尽管起点不同，但益生菌干预显著促进了丙酸的产生
为了让大家在排版时少走弯路，在使用 vbracket 时有以下两点需要特别注意：
由于图例中文字宽度、括号间距的计算是基于物理绝对单位（如毫米或英寸）进行的，因此在 legend_bracket() 中设置的 output_width 和 output_height，必须与你最终用 ggsave() 保存时的宽高完全一致！否则，导出的 PDF 或 PNG 中括号和文字可能会发生错位。
在编写 legend_bracket(labels = ...) 时，填写的组名顺序要与你在 add_bracket_comparisons() 里使用的组名完全一致，且顺序应符合逻辑（通常是从上到下对应的实验组顺序）。
vbracket 包非常适合处理多时间点折线图+显著性标记。如果你也有类似的场景，一起用起来吧！
谷禾健康
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在人类肠道这个高度复杂的“微型生态系统”中，除了广为人知的细菌之外，还栖息着一类常被忽视却至关重要的微生物——古菌。
其中，Methanobrevibacter smithii（史氏甲烷短杆菌）作为人体肠道中最主要的产甲烷古菌，具有短杆/卵圆形、肽聚糖样细胞壁、丰富黏附蛋白等特征。它能通过消耗发酵细菌如Prevotella产生的氢气并生成甲烷，不仅维持了肠道微生态的代谢平衡，还在能量回收、菌群互作以及宿主健康中发挥着关键作用。
近年来，随着宏基因组学和代谢研究的推进，M.smithii 已从“沉默的共生者”转变为研究热点。该菌自生命早期定植并伴随终生，通过与细菌及宿主的多重互作调控能量代谢与疾病风险。在不同疾病中，其可能表现为“保护性减少”或“风险性增加”。目前，其在便秘型肠易激综合征、肥胖、炎症性疾病及结直肠癌中的潜在作用正逐步被揭示。
Methanobrevibacter smithii（史氏甲烷短杆菌）是人类肠道中最主要的产甲烷古菌，也是目前研究最深入的人体“古菌共生者”之一，其在能量代谢、肠道微生态和多种疾病中扮演重要角色。多项研究从形态学、基因组学、代谢特征和生态位等方面刻画了其“基本特性”。
1
分类学
史氏甲烷短杆菌（M. smithii）属于广古菌门、甲烷杆菌科 (Methanobacteriaceae)，是人类肠道最优势的古菌代表，约占肠道古菌的 >90%。
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细胞形态与结构
▸ 形态
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▸ 细胞壁结构（关键差异）
▸ 特殊结构
提示：这些特征使其在免疫识别、抗性、进化上都不同于细菌。
3
生长环境
▸ 基本生理条件
为典型中温、专性厌氧、氢营养型产甲烷菌。
4
代谢能力
▸ 核心特征
其核心代谢途径是：
CO2+4H2→CH4+2H2O
•即利用H₂（由发酵细菌如 Bacteroides, Clostridium产生）还原 CO₂ 生成甲烷。
• 不能利用糖类、蛋白质等常见有机碳源，完全依赖 氢营养型代谢。
M. smithii产甲烷途径
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doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e36742.
也可利用：
▸ 清除氢气
这点极其关键，因为：
▸ 对短链脂肪酸的间接调控
通过“氢转移”
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耐药性
▸ 对大部分抗生素耐药
古菌对多数抗细菌抗生素不敏感，如β-内酰胺类（如青霉素、头孢菌素，因缺乏细菌细胞壁合成靶点）、大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类。
▸ 有效药物
莫匹罗星（特异性抑制古菌异亮氨酰-tRNA合成酶）、部分硝基咪唑类（如甲硝唑，部分敏感，但易产生耐药）。利福昔明 + 新霉素（IMO常用）、甲烷抑制剂（研究中）。
!
提示
常规肠道菌群检测（细菌培养）可能会漏检，需特异性古菌PCR或宏基因组测序。
Methanobrevibacter smithii（史氏甲烷短杆菌）是人体内分布最广泛且最具代表性的产甲烷古菌，主要定植于胃肠道，尤其在结肠中丰度最高。
除肠道外，M. smithii 亦可在口腔、呼吸道及个别体液或组织样本中被检测到，提示其具有一定的跨部位分布潜力。
M.smithii在人类中的定植
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doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e36742.
▸ 胃肠道
目前关于M. smithii在肠道中的认识主要来源于粪便研究。
▸ 胃和小肠的环境不太利于M. smithii定植
实际上，胃、小肠和大肠在pH、氧分压、菌群组成及黏液厚度等方面存在显著差异，从而影响其定植。胃内强酸性环境（pH 2–3.5）、较高氧分压、低菌密度及薄黏液层均不利于M. smithii生长。
小肠中，随着从十二指肠到回肠pH升高（6至7.5）及氧分压下降，兼性厌氧菌（如肠杆菌科和链球菌科）逐渐占优势，而并非M. smithii的理想生态位。
▸ 结肠和直肠更适合M.smithii 定植
相比之下，结肠和直肠具备近中性pH（6.5–7）、强厌氧环境及较厚黏液层，更适合M. smithii定植，并支持其与拟杆菌科和瘤胃球菌科形成稳定的代谢网络。
▸ 口腔
M. smithii已在牙周病相关口腔样本中被分离鉴定。在对54份口腔样本进行气相色谱分析后，有20份检测到甲烷，其中3份通过间接免疫荧光和电子显微镜确认存在M. smithii。
▸ 吸烟者口腔中更容易存在M.smithii
对200份口腔样本（包括52名吸烟者和148名非吸烟者）的研究显示，32%样本检测到M. smithii 16S rRNA基因，其中吸烟者占73%。进一步通过针对mcrA基因的FISH检测，在阳性样本中有39.58%被确认，其中部分为M.smithii与M.oralis的共感染。对PCR阳性样本的培养共获得46例生长，其中包括一例同时分离出M. smithii的吸烟者口腔样本。
总体而言，这些结果表明吸烟与口腔中M. smithii的存在显著相关，提示其可能影响口腔甲烷古菌群落结构。
▸ 下呼吸道
M. smithii亦可在下呼吸道样本中检测到，包括痰液、支气管肺泡灌洗液和支气管抽吸液。通过PCR和RT-PCR扩增古菌及M. smithii的16S rRNA基因，在部分痰液和支气管肺泡灌洗样本中确认其存在。
进一步采用FISH结合共聚焦显微镜进行形态学分析，仅在一份支气管肺泡灌洗样本中观察到M.smithii，而痰液样本未检出阳性信号。
▸ 母乳
通过改进的DNA检测方法及抗氧化培养技术，研究在3份初乳和5份乳汁样本中成功分离出M. smithii。该菌分别通过培养和qPCR在38%（5/13）和29%（37/127）的母乳样本中被检测到，其存在与母体体重指数等代谢特征相关。
既往研究亦表明，母乳中含有多种源自母体肠道的微生物，且母亲与母乳喂养婴儿的肠道菌群具有显著重叠，提示包括M. smithii在内的肠道微生物可能经母乳传播。
总体而言，这些证据表明母乳喂养有助于关键共生菌的垂直传播，并在出生早期促进婴儿肠道微生物群的建立。
▸ M. smithii分布的时间和人群差异
根据文献数据显示，M.smithii在出生后1–2天即可在新生儿胃液和粪便中发现，可能通过母乳或母体来源实现早期定植；并且其在不同年龄、饮食结构及健康状态下，丰度呈动态变化。
▸ 不同地理环境和饮食会影响M. smithii丰度
中国 5 地区 792 名成人研究发现，地理位置是决定肠道古菌组成的主因，其次为城市化、饮食和民族；农村人群粪便中M. smithii 更丰富，饮用酥油奶茶与 M. smithii 升高相关。
而城市化会降低古菌多样性及古菌/细菌比值，M.smithii 减少伴随血清胆碱酯酶水平升高，与现代非传染性疾病上升趋势相呼应。
需要说明的是，M. smithii在有氧环境中的活动，如口腔、血液和母乳，取决于它找到无氧生态位或有利于其生存和潜在代谢活动的条件。例如，在口腔内，牙菌斑可以创造微环境，使M.smithii得以生存。在血液中，其存在通常表明异常状况，虽然可以检测到，但可能并非积极参与正常生理过程，而是参与病理状态。母乳中M.smithii的存在可能是短暂的，也可能是母体微生物群转移的一部分。
▸ 极高龄老人中M.smithii也比较丰富
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影响因子：2.989
在19–109岁人群中，极高龄老人的高甲烷表型与 M. smithii 丰度增加相关，百岁老人的甲烷菌组成更接近年轻人，尤其表现为Methanobrevibacter smithii的回升。研究还揭示两种关键古菌（M.smithii与Ca.M.intestini）在不同年龄阶段的网络作用发生转变，并与产丁酸菌形成复杂共生关系，可能通过代偿机制维持肠道代谢与健康，从而与健康老龄化及长寿相关。
不同人群M.smithii的差异
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▸ 与其它微生物的互作
M. smithii被揭示与细菌、真菌和病毒以及宿主均存在互作关系，构成了一个广泛的网络。
M. smithii及其微生物互作网络的图示
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doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e36742.
▸ 产氢气细菌能促进M. smithii的丰度
M. smithii与肠道细菌之间存在复杂的代谢互作。Bacteroides、Prevotella、Ruminococcus和Faecalibacterium等菌通过发酵产生氢气，为M.smithii进行产甲烷提供关键底物。
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Villa R,et al.Trends in Microbiology.2025
在体外研究中，B. thetaiotaomicron产生的氢气和发酵产物可支持M. smithii生长。矛盾的是，这些发酵副产物的积累会扰乱B. thetaiotaomicron的代谢分泌模式，阻碍M. smithii的生长。
相比之下，Christensenella minuta产生氢气的能力更强，对M. smithii的代谢支持更为显著。进一步的体外培养实验表明，M. smithii可抑制硫酸盐还原菌（如脱硫弧菌科）的生长；当其活性被抑制时，这类菌群则显著增加，提示二者在氢气利用上存在竞争关系。
▸ M. smithii可增强部分真菌代谢酶活性
目前尚无关于M. smithii与人类真菌相互作用的研究，但其与瘤胃真菌的关系已有较多报道。M.smithii与Neocallimastix frontalis和Piromonas communis共培养时，可降低真菌对离子载体抗生素（如monensin和lasalocid）的敏感性，但在香豆素或对香豆酸存在时未表现出保护作用。
此外，与N. frontalis、P. communis和Sphaeromonas communis共培养可增强真菌代谢酶活性，促进木聚糖和纤维素发酵，增加乙酸、木糖和己糖的释放；与N. frontalis、Piromyces和Caecomyces共培养则可改善黑麦草及木质化细胞壁的降解。
相反，稻草发酵提取物中的土曲霉可抑制M. smithii生长及其甲烷生成，其机制可能与真菌分泌的洛伐他汀抑制参与甲烷生成细胞膜合成的关键酶（HMG-CoA还原酶）有关。
▸ M.smithii可能会被噬菌体感染
人类病毒组由多种栖息于人体内的病毒组成，参与调控健康、疾病及微生物间相互作用。在消化道中，病毒以尾部双链DNA噬菌体（Caudoviricetes）为主。最新生物信息学研究在多个人源M. smithii基因组中发现了嵌入的Caudoviricetes相关序列，提示该古菌可能受到此类噬菌体感染。
▸ 与人体的相互作用
▸ 影响肠道动力
甲烷在肠道中可能通过多种机制减缓肠蠕动，其作用途径尚未完全明确。现有研究推测，这一过程可能涉及对肠道平滑肌活动的直接影响，同时通过调节肠神经系统的信号传导改变蠕动节律，此外还可能通过气体信号分子的调控发挥作用。这可能导致便秘的发生。
▸ 影响能量代谢
甲烷相关微生物可通过多种途径影响宿主代谢，包括提高能量的获取与利用效率，同时改变短链脂肪酸（SCFA）的组成谱，并进一步调节脂质代谢过程。
▸ M.smithii会影响免疫反应
在人类中，对暴露于M. stadtmanae、M. smithii和M. luminyens的外周血单核细胞（PBMC）及单核细胞来源树突细胞的研究显示，这些古菌可诱导TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子释放，并干扰moDC中抗菌肽基因的表达。然而，在Caco-2/BBe肠上皮细胞中未观察到类似反应，提示其识别主要发生于免疫细胞。
此外，小鼠吸入M. smithii可使骨髓来源树突细胞积累增加约10倍。由M. smithii脂质构建的“古菌体”在增强免疫应答方面优于传统脂质体。
Methanobrevibacter smithii是人类肠道中最常见的产甲烷古菌之一，在维持肠道微生态稳态与宿主代谢中发挥重要作用。然而，M. smithii的过度增殖或功能失衡也与多种疾病相关。
1
便秘为主的肠易激综合征中增加 ↑↑↑
▸ 最明确
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影响因子：3.141
▸ M.smithii可能通过抑制肠道蠕动导致便秘
研究显示，肠易激综合征（IBS）患者的M. smithii数量显著高于健康对照，且在便秘型（IBS-C）中最为显著；其丰度与排便频率呈负相关，提示其可能通过抑制肠道蠕动促进便秘。
▸ M.smithii产生的甲烷还可能导致腹胀
此外，M. smithii负荷与呼气甲烷水平及腹胀症状密切相关，支持其在IBS发病机制中的重要作用。
2
肥胖患者中丰度变化
▸ 存在争议
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影响因子：3.514
有研究发现，Methanobrevibacter smithii（史氏甲烷短杆菌） 在肥胖个体中呈现出丰度显著增加的趋势，并通过独特的“代谢协同”机制促进宿主能量吸收和体重增加。
其具体机制包括：
▸ 氢清除效应与能量增效
肠道发酵会产生大量氢气（H₂），积累的 H₂ 会抑制细菌的进一步发酵。而M.smithii利用H₂还原CO₂生成甲烷（CH₄），清除了肠道内的H₂。
H₂降低后，发酵细菌的代谢活性被“解锁”，能更高效地将复杂多糖分解为短链脂肪酸（SCFAs）。使得宿主可吸收的 SCFAs（能量来源）总量增加，导致“能量收获”过度。
▸ 部分新研究发现肥胖者中M.smithii减少
但也有一些新研究发现M.smithii在肥胖患者中丰度呈现下降趋势（基于meta分析结果的综合观察），并且与“瘦相关菌群”表现出共现关系，
因此，现在普遍共识认为M.smithii与肥胖之间的关系具有明显的情境依赖性特征。
3
在高注意力人群中更为丰富 ↑↑↑
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影响因子：7.74
▸ M.smithii丰度较高与更好的注意力及认知相关
一项研究探讨了肠道古菌（尤其是产甲烷菌Methanobrevibacter smithii）与认知功能之间的关系，发现其丰度越高与更好的注意力、执行功能和认知灵活性显著相关，并在两个独立人群队列（n=125；n=942）中得到验证。
高丰度M. smithii个体具有独特的肠道菌群结构及代谢特征，表现为丁酸盐、组氨酸、苯丙氨酸和胆汁酸代谢增强，同时伴随更低炎症及改善的代谢状态。
粪菌移植实验进一步证明，这种微生物生态可改善小鼠认知灵活性和体重，提示古菌通过“肠-肌-脑轴”调控代谢与认知，具有潜在治疗价值。
4
炎症性肠病患者中减少 ↓↓↓
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影响因子：2.914
▸ M.smithii对炎症性肠病具有一定的诊断价值
研究了肠道古菌Methanobrevibacter smithii在炎症性肠病（IBD）中的变化及其作为生物标志物的潜力。
研究发现，IBD患者粪便中M. smithii的丰度显著低于健康人群，提示其与疾病发生密切相关；此外，在疾病缓解期该菌数量高于活动期，说明其可能参与疾病状态调节；ROC分析进一步表明，M. smithii具有一定的诊断价值，可能作为区分健康肠道与IBD的重要微生物标志物。
5
结直肠癌患者中增加 ↑↑↑
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影响因子：12.121
▸ M.smithii可与具核梭杆菌形成互利代谢关系
一项研究通过整合19项临床宏基因组数据（共1882例样本）系统分析人类肠道古菌与疾病的关系，发现古菌与多种疾病存在关联，其中结直肠癌（CRC）患者中Methanobrevibacter smithii显著富集。
进一步通过代谢建模与体外共培养实验揭示，M.smithii可与CRC相关细菌（如具核梭杆菌）形成互利代谢关系，增强细菌生长并改变代谢产物；代谢组学分析表明古菌参与产生具有肿瘤调控作用的代谢物，首次从机制上证明肠道古菌通过“营养级控制”调节细菌群落并影响肿瘤微环境。
6
严重急性营养不良患者中耗竭 ↓↓↓
M. smithii被认为是在因饮食中断和营养不足导致严重急性营养不良（SAM）的非洲儿童肠道中缺失的关键微生物。对SAM儿童粪便的PCR检测显示，该菌显著且不可逆耗竭，仅在4.2%的病例中检出，而对照组为40.9%。
▸ M.smithii影响能量获取可能是导致营养不良的原因
其在营养不良中的作用可能与肠道微生物群的能量获取能力相关。相反，研究也发现其在肥胖人群中更为丰富，提示其可能促进能量提取并加重过度营养相关疾病。因此，其在营养不良中的影响还需结合与其他肠道微生物的相互作用及对营养吸收的调节来理解。
7
M.smithii与肠外感染
M.smithii还可能在一定情况下引发肠道以外部位的感染。
▸ 心内膜炎
在发热患者，尤其是感染性心内膜炎患者的血液中已检测并分离出M. smithii。在5594份厌氧血培养中，有27例（0.5%）细菌阳性且M. smithii PCR阳性。
进一步分析3例相关样本发现：在一次血培养中，通过自体荧光和电子显微镜检测到与金黄色葡萄球菌共存的M. smithii；同时，从两例患者血液中分离并测序获得与S. mutans和S. epidermidis相关的菌株。
▸ 尿路感染
在383份尿标本中，有9%检测到M. smithii。此外，感染尿液样本中53%、18%和3%的M. smithii分别与大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和肠杆菌属相关。
▸ 细菌性阴道炎
在细菌性阴道炎（BV）患者的厌氧阴道液中检测到产甲烷活性。通过富集、氯化物色谱及间接免疫荧光分析，鉴定出两个接近M. smithii PS和ALI株的分离株。进一步研究显示，在33例阴道样本中有32例经16S rRNA RT-PCR检测为M. smithii阳性，并在厌氧SAB培养基中分离出9株，同时FISH在2例样本中证实其存在。
▸ 鼻窦炎
在116份来自难治性鼻窦炎患者的手术标本中检测产甲烷菌，PCR共检出12个阳性样本，涉及9名患者（10.3%）。进一步通过FISH和扩增子测序分析发现，其中4名患者存在M. smithii。
▸ 肌肉脓肿
M.smithii从一名41岁患者的椎旁肌肉脓肿中分离获得。测序证实其古菌16S rRNA和mcrA基因，并在SAB培养基联合抗生素培养下表现出对阿莫西林-克拉维酸的体外耐药性及对甲硝唑的敏感性。
▸ 脑脓肿
有一项研究在脑脓肿样本中检测到M. smithii，在18例标本中仅1例经RT-PCR呈阳性。
▸ 牙脓肿
在牙龈下牙菌斑样本中检测并培养出M.smithii。另在37°C厌氧条件下培养4个月，从一例样本中成功分离出M. smithii。
Methanobrevibacter smithii作为人体肠道中最主要的产甲烷古菌之一，在肠道微生态系统中扮演着不可替代的关键角色。它以严格厌氧和氢营养型代谢为主要特征，通过利用氢气并产生甲烷，维持微生物代谢的平衡，从而促进膳食底物的进一步分解与短链脂肪酸的生成，最终影响宿主的能量获取效率。因此，M. smithii 并非传统意义上的“产能微生物”，而更应被视为调控肠道代谢网络运行的重要“生态调节者”。
在健康与疾病状态中，M. smithii的作用主要体现在其对微生物功能与代谢通路的调控，而非单纯的丰度变化。例如，在帕金森病中，其丰度并无显著改变，但却深度参与以谷氨酸为核心的代谢网络重编程；在多发性硬化中，其丰度对治疗具有响应性，可能反映肠道微生态的恢复状态。
此外，通过与其他微生物的共营养作用，M. smithii 还可间接影响致病菌的生长及多种疾病过程，并在肥胖、炎症性肠病及其他慢性疾病中表现出一定的相关性。这些证据共同表明，其对人体健康的影响具有“间接性、系统性和功能导向性”的特点。
M. smithii有望成为连接肠道微生态与宿主代谢、免疫及神经功能的重要桥梁。在未来研究中，其功能状态（如代谢活性和通路参与）可能适合作为疾病生物标志物。同时，围绕其氢代谢和共营养机制的调控，有望发展出新的微生态干预策略，用于代谢性疾病、神经系统疾病以及个体化营养管理。此外，其在肠-脑轴中的潜在作用也为探索微生物参与神经退行性疾病提供了新的方向。
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谷禾健康
你是否想过，一颗普通的红洋葱、一个清脆的苹果，或者一杯温热的绿茶中，究竟藏着怎样的健康密码？答案指向一种被科学家反复研究的天然活性成分——槲皮素。
作为黄酮类化合物家族中分布最广、含量最丰富的成员之一，槲皮素是植物用来抵御紫外线、病菌和氧化损伤的”保护伞”，而当人类将其摄入体内后，它同样展现出令人惊讶的生物学活性。
大量研究表明，槲皮素的核心能力在于抗氧化与抗炎，并由此延伸出多方面的健康益处：它能中和自由基、激活细胞自身的抗氧化系统，守护心血管的通畅与弹性；它能穿越血脑屏障，为神经元撑起保护伞，延缓大脑衰老；它还能调节免疫反应、缓解过敏与哮喘；并在抗肿瘤和改善代谢紊乱方面展现出令人期待的潜力。可以说，槲皮素是一位”多面手”，在心血管、神经、免疫、代谢等多个系统中发挥着保护作用。
然而，槲皮素并非”吃多少就能用多少”。它的口服生物利用度极低，水溶性差、首过代谢广泛，真正进入血液循环的原形槲皮素微乎其微。那么，是什么在决定槲皮素能否真正发挥作用？
答案藏在我们的肠道里。肠道菌群是槲皮素从”吃进去”到”用得上”的关键枢纽——它们分泌的糖苷水解酶将大分子、难吸收的槲皮素糖苷”拆解”为小分子、易吸收的活性苷元和酚酸代谢物，如二羟苯乙酸（DOPAC）等。没有这些微生物的”加工”，大量槲皮素只能作为无效成分随粪便排出。正因如此，个体间肠道菌群组成的差异，导致了槲皮素效果的”天壤之别”。
接下来，本文将带你全面了解槲皮素的健康益处、食物来源、肠道菌群的深层影响，以及如何才能更科学有效地补充槲皮素？让你摄入的每一口槲皮素都发挥出最大的价值。
槲皮素是什么？
槲皮素（Quercetin），又名栎精或槲皮黄素，是一种广泛存在于植物性食物中的天然化合物，属于黄酮类化合物大家族中的黄酮醇子类（这一类还包括山奈酚、杨梅素等），是人类膳食中重要的功能性植物成分之一。
注：槲皮素是植物界分布最广、最常见的黄酮醇类化合物。
槲皮素本身不提供能量，而是一种植物化学物质（植物次生代谢产物）。植物用它来对抗紫外线、病菌和氧化损伤。简单来说，它像是植物的“保护伞”，同时也赋予了果蔬鲜艳的颜色。
当人摄入后，它会在体内发挥多种生物学作用，因此被认为是一种具有潜在健康价值的天然活性成分。
✔ 槲皮素—分子结构
从化学结构上看，槲皮素具有典型的三环“黄酮骨架”（A、B两个芳香环与中间C环相连），并带有多个羟基（-OH），这些基团赋予其清除自由基的活性。
在自然界中，槲皮素多以与糖结合的糖苷形式存在（如槲皮素-3-O-葡萄糖苷），而去糖后的苷元才是纯槲皮素。糖苷形式水溶性更好、便于植物储存，苷元则更易穿透细胞膜但水溶性较差。
槲皮素的作用主要来自两大核心能力：抗氧化和调节炎症反应，并由此延伸至多个健康领域。下面我们整理了文献中较一致的结论，不过要注意：多数属于实验或临床前研究，具体效果强弱因人而异。
槲皮素的潜在应用
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doi: 10.3390/ph16071020.
1
抗氧化作用（最基础、最重要）
我们的身体每天都会产生“自由基”——它们是代谢的副产物，但过多时会破坏细胞里的DNA、蛋白质和脂肪，导致“氧化应激”（和衰老、慢性病密切相关）。
✔ 中和自由基，减少氧化损伤
槲皮素的羟基能直接“中和”自由基（比如超氧阴离子O₂⁻、一氧化氮NO），还能激活身体自身的“抗氧化系统”：通过Nrf2-ARE信号通路（相当于细胞的“抗氧化开关”），让细胞产生更多“内源性抗氧化剂”（比如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽），从根源减少氧化损伤。
槲皮素的抗氧化、抗炎作用
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doi.org/10.1002/fft2.50
此外，它还能“螯合”多余的铁离子——铁过量会引发自由基爆发，槲皮素能把铁“绑住”，避免细胞被“氧化灼伤”。
2
抗炎作用（几乎所有慢病的核心）
慢性炎症是很多疾病的根源之一，而槲皮素可以：
•抑制炎症通路：NF-κB、NLRP3炎症小体；
•降低炎症因子（如TNF-α、IL-6）；
•调节免疫反应。
通俗理解，槲皮素可以把身体里“长期低烧的炎症状态”降下来。
槲皮素的抗炎信号通路
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doi: 10.3390/ph16071020.
✔ 健康意义
槲皮素的这一特性对多种疾病可能具有潜在的辅助改善作用：
•例如慢性炎症性疾病等长期炎症相关问题；
•以及与代谢紊乱相关的代谢综合征；
•还包括涉及中枢或外周神经系统炎症反应的神经炎症等情况。
3
守护心血管，降低“血管硬化”风险
心血管疾病的关键诱因是血管内皮损伤（内皮是血管内壁的“保护膜”）和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇氧化（氧化的LDL会钻进血管壁形成斑块）。
槲皮素的作用包括：
✔ 促进血管舒张：通过增加“一氧化氮（NO）”的释放，让血管平滑肌放松，降低血压（尤其是高血压或前期高血压患者，每天500mg以上剂量效果更明显）。
✔ 调节血脂：激活肝脏里的“胆固醇7α-羟化酶”（把胆固醇转化为胆汁酸排出），还能促进“反向胆固醇转运”（把血管壁的胆固醇运回肝脏代谢）。
✔ 抗血栓：抑制血小板聚集，减少血管堵塞的风险。
通俗理解：可以把槲皮素看作帮助血管维持“通畅、柔软且更有弹性”，从而降低发生堵塞的风险，让血液在血管中流动更加顺畅稳定。
4
保护神经，延缓大脑衰老
阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的核心是神经元死亡（和氧化应激、淀粉样蛋白沉积有关）。槲皮素能穿过“血脑屏障”（很多药物进不去的大脑保护膜），通过：
✔ 抗氧化：减少多巴胺代谢产生的自由基（帕金森病患者脑内多巴胺能神经元易受损）。
✔ 抗淀粉样蛋白：阻止β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成“老年斑”（阿尔茨海默病的典型病理特征）。
✔ 调节神经信号：激活MAPK/PI3K-Akt通路，保护神经元的结构和功能，改善记忆障碍。
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doi: 10.3390/ijms24076328.
因此，槲皮素可能在一定程度上改善认知功能表现，并可能对延缓神经退行性疾病的发展过程产生帮助，如阿尔茨海默病、帕金森等相关疾病。
5
抗肿瘤潜力（研究较多）
癌症的本质是“细胞失控增殖”，而槲皮素能“精准打击”癌细胞，主要通过以下手段。
槲皮素对癌症主要信号通路的影响
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doi: 10.3390/molecules29051000.
✔ 诱导凋亡：激活“半胱天冬酶（Caspase-3/9）”，让癌细胞“主动自杀”。
✔ 阻断增殖信号：抑制PI3K/AKT通路（癌细胞的“生长油门”），阻止它们无限分裂。
✔ 抗转移：减少“基质金属蛋白酶（MMP）”的分泌，不让癌细胞突破“围墙”转移到其他器官。
✔ 表观遗传调控：通过影响基因表达（比如关闭致癌基因、开启抑癌基因），抑制肿瘤的发生发展。
文献提到，槲皮素对乳腺癌（MCF-7细胞）、前列腺癌（LNCaP细胞）、胃癌（AGS细胞）等多种癌细胞都有抑制作用，甚至能和化疗药物（如SN-38）联用，增强药效并减少副作用。
但必须强调：目前主要是实验和辅助研究，还不能替代癌症正规治疗。
6
缓解过敏与哮喘，减轻呼吸道炎症
哮喘和过敏的核心是免疫系统过度反应：肥大细胞会释放组胺、白三烯等“炎症介质”，导致气道肿胀、黏液增多、呼吸困难。
✔ 槲皮素抑制组胺释放，调节Th1/Th2平衡
槲皮素能“按住”肥大细胞的“兴奋度”——抑制它们释放组胺；还能调节Th1/Th2平衡（免疫系统的两种“作战模式”，过敏时Th2过强），减少炎症因子（比如TNF-α、IL-6）的产生。
动物实验显示，给哮喘模型大鼠喂槲皮素糖苷，能显著降低气道里的炎症细胞（如嗜酸性粒细胞）数量，减轻支气管的高反应性（比如遇到刺激就喘）。
7
调节代谢（肥胖、糖尿病）
肥胖是“能量过剩+慢性炎症”的结果——脂肪细胞会分泌炎症因子（如TNF-α），加重代谢紊乱。槲皮素能：
✔ 抑制“脂肪生成”：下调脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的基因表达，减少脂肪细胞的“变胖”。
✔ 促进“脂肪分解”：增加脂肪细胞里的“脂解作用”，把储存的脂肪变成能量消耗。
✔ 调节“脂肪因子”：减少炎症因子（如TNF-α），增加“脂联素”（帮助提高胰岛素敏感性的好因子）。
✔ 激活“产热通路”：通过AMPK/PPARγ通路上调“解偶联蛋白UCP1”，让白色脂肪（储能型）变成棕色脂肪（产热型），多燃烧热量。
2型糖尿病的核心是“胰岛素抵抗”（细胞对胰岛素不敏感）和“胰岛β细胞受损”。槲皮素能通过多种途径帮血糖“归位”：
✔ 激活AMPK通路（细胞的“能量传感器”）：促进肌肉细胞里的“葡萄糖转运蛋白GLUT4”跑到细胞膜上，把血液里的葡萄糖“搬”进细胞（类似二甲双胍的作用）。
✔ 保护胰岛β细胞：减少氧化应激对β细胞的损伤，促进细胞再生。
✔ 抑制“醛糖还原酶”：糖尿病患者体内葡萄糖会转化为“山梨醇”堆积在眼睛里引发白内障，槲皮素能阻断这个反应。
✔ 改善“晚期糖基化终产物（AGEs）”：减少它们对血管、神经的损伤（比如糖尿病神经病变的麻木疼痛）。
槲皮素的药理疗效
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doi: 10.3390/ph16111631.
小结：槲皮素的“天然优势”
槲皮素不是“神药”，但作为植物中的“天然防御物质”，通过多靶点、多通路的方式，帮身体应对氧化、炎症、代谢紊乱等问题，在多个系统（心血管、神经、代谢、免疫等）中发挥保护作用，因此被认为具有预防慢性疾病的潜力。
并且食物中的槲皮素（比如吃红洋葱、苹果）比补充剂更安全——因为食物里的糖苷形式吸收更高效，且和其他营养成分（如维生素C、膳食纤维）协同作用。
简单来说，槲皮素是“吃出来的健康帮手”——多吃富含它的果蔬，就是在给身体的“抗氧化盾牌”和“炎症刹车”助力。
槲皮素广泛存在于多种植物性食物中，主要来源可以按类别系统整理如下：
槲皮素的主要来源
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doi.org/10.1007/s43450-022-00347-6
1
蔬菜类（含量较高、最主要来源之一）
•洋葱（尤其是红洋葱、紫洋葱，含量最高之一）；
•西兰花；
•芦笋；
•菠菜；
•羽衣甘蓝；
•菊苣；
•生菜（深色叶菜更高）；
•辣椒（尤其是青椒）；
•西红柿（含量中等）。
2
水果类
•沙棘、山楂（含量较高）；
•苹果（尤其是果皮中含量较高）；
•浆果类：蓝莓、蔓越莓、黑莓；
•葡萄（特别是红葡萄）；
•樱桃；
•芒果、李子、葡萄柚；
•柑橘类水果（含量相对较低但普遍存在）。
3
饮品类
•茶（尤其是绿茶、红茶）；
•咖啡；
•葡萄汁、柠檬汁、番茄汁；
•红酒（来源于葡萄皮中的槲皮素）。
4
谷物与种子类
•荞麦（非常重要来源，含量较高）；
•全谷物（如燕麦等，含量相对较低但稳定）。
5
草本与其他植物来源
•其他洋葱属植物（如大葱、韭菜）；
•香菜；
•莳萝；
•其他食用植物叶片和外皮部分（通常富集更多）。
•另外，约有100多种药用植物（如槐米、侧柏叶、高良姜、款冬花、桑寄生、三七、银杏、接骨木等）中均含有此成分。
!
补充说明
总体来看，槲皮素主要来自日常的蔬菜、水果和饮品，是一种典型的“广泛存在但分布不均”的植物活性成分。
补充槲皮素并非简单地“吃进去多少，就能利用多少”，其最终能否被有效吸收并发挥作用，还会受到多种因素的共同影响和限制。
▸ 槲皮素在人体内的吸收与利用
槲皮素在自然界中主要以糖苷形式（如槲皮素-3-O-葡萄糖苷、芦丁等）存在，其吸收过程与葡萄糖苷键密切相关。
这一点非常关键，因为：
•不同糖基 → 决定吸收路径不同；
•生物利用度差异很大。
⑴ 释放与水解（胃肠道阶段）
膳食来源：富含槲皮素的食物如洋葱、苹果等，在胃酸环境下，部分糖苷可能开始解离。
在小肠中发生两条主要路径：
①路径A：刷状缘酶水解（最重要）
酶：乳糖苷酶/β-葡萄糖苷酶（LPH等）
过程：
槲皮素糖苷 → 去糖基 → 变为“游离槲皮素”，
随后通过被动扩散进入肠上皮细胞。
②路径B：转运体介导吸收
典型转运蛋白：
SGLT1（钠依赖葡萄糖转运蛋白）
OATP（有机阴离子转运体）
某些糖苷（如槲皮素-葡萄糖苷）可直接被转运进入细胞
重点：是否带“合适糖基”，直接影响吸收效率
结肠吸收（菌群依赖途径）：多糖苷（如芦丁）和未被小肠吸收的糖苷进入结肠，依赖肠道菌群分泌的糖苷水解酶将其转化为苷元（后文将重点分析肠道菌群对槲皮素的影响）。
槲皮素在肠道中的吸收、代谢和运输
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doi.org/10.1002/fft2.50
⑵ 肠上皮内“首过代谢”
刚被吸收后，槲皮素几乎不会以“原形”进入血液，而是迅速被转化：
主要代谢反应：
生成：
进入血液循环的主要是“结合型代谢物”，而非原型槲皮素。
⑶ 肝脏进一步代谢（系统性转化中心）
经门静脉进入肝脏后，再次经历强化的代谢，进一步提高：
随后两条路径：
① 进入体循环 → 分布组织；
② 经胆汁 → 回肠道（肠肝循环）。
意义：
槲皮素在肝脏中吸收、代谢和运输
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doi.org/10.1002/fft2.50
⑷ 分布与排泄
代谢产物进入血液循环，分布至器官：
•肝、肾（最高）
•心、肺；
•脑（可跨血脑屏障）。
槲皮素吸收、代谢和体内消除过程
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doi.org/10.1002/fft2.50
最终通过尿液（约5-10%）和胆汁（大部分）排泄。胆汁排泄的代谢物可能进入肠肝循环，再次被肠道菌群水解，延长作用时间。
▸ 槲皮素吸收利用中存在的主要问题
①极低的水溶性与化学不稳定性：槲皮素苷元脂溶性高但水溶性极差，且在生理pH下易氧化降解，这直接限制了其游离形式的生物利用度。
②广泛的首过代谢：如文献中所述，即使摄入高剂量（如50g洋葱或375mL茶），血浆中几乎检测不到原形槲皮素，全是代谢产物，这降低了其直接生物活性。
③吸收的饱和性：小肠的SGLT1转运体容量有限。当摄入高剂量时，吸收率可能反而下降。
④个体差异巨大：不同个体的肠道菌群组成、代谢酶活性（如COMT）差异导致对同一食物来源的槲皮素响应千差万别。
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▸ 肠道菌群如何影响槲皮素的吸收利用？
肠道菌群对槲皮素的吸收利用并非简单的“辅助”，而是决定其最终生物活性的“重要开关”。这个过程本质上是菌群将大分子、难吸收的槲皮素糖苷“拆解”成小分子、易吸收且具有新活性的代谢产物的过程。
槲皮素在食物中大多以糖苷形式（如芦丁、异槲皮苷）存在。这些糖苷分子量大、极性高，无法直接通过小肠上皮细胞被动扩散吸收。如果肠道菌群缺失，这些物质将作为“无效成分”随粪便排出。菌群的作用就是通过酶切和裂解，将其转化为苷元和酚酸，使其具备跨膜吸收能力。
①第一步：去糖基化（活化）
这是吸收的前提。菌群分泌的糖苷水解酶切掉槲皮素分子上的糖链（如葡萄糖、鼠李糖），释放出活性苷元。
关键菌群包括以下几类：
•拟杆菌属（Bacteroides）：如 B.uniformis, B.ovatus，擅长产生广谱糖苷酶。
•乳杆菌属（Lactobacillus）与双歧杆菌属（Bifidobacterium）：部分菌株可产生β-葡萄糖苷酶/鼠李糖苷酶。
•大肠杆菌（E.coli）与肠球菌（Enterococcus）：部分菌株也具备此功能。
具体作用：将芦丁→ 槲皮素-3-葡萄糖苷 → 槲皮素苷元。
如何影响吸收：苷元的脂溶性远高于糖苷，更易通过被动扩散或转运体进入肠上皮细胞。没有这一步，后续吸收无从谈起。
②第二步：C环裂解（降解）
苷元在结肠深处被特定菌群“拆解”骨架，这是生物利用度差异的最大来源。
关键菌群主要是专性厌氧菌：
•真杆菌属（Eubacterium）：尤其是 E. ramulus（细枝真杆菌），这是人类肠道中最主要的槲皮素降解菌之一。它能将槲皮素C环裂解，生成3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）。
•梭菌属（Clostridium）：如 C. orbiscindens, C.perfringens（产气荚膜梭菌）。它们能执行类似的裂解反应，生成DOPAC或3-(3,4-二羟基苯基)丙酸等。
•黄酮降解菌（Flavonifractor plautii）：专门负责黄酮类化合物的C环裂解。
具体作用：槲皮素苷元 → 查耳酮中间体 → 酚酸（如DOPAC）。
如何影响吸收：苷元虽然能被吸收，但极易被肝脏代谢（首过效应）。而DOPAC等酚酸分子量小、水溶性好，吸收效率极高，且能避开部分首过代谢，直接进入体循环发挥全身作用。
③第三步：次级修饰（再加工）
生成的初级酚酸会被其他菌群进一步修饰，改变其生物活性。
具体作用：
•脱羟基：DOPAC（3,4-二羟基）→ 3-羟基苯乙酸或4-羟基苯乙酸。
•甲基化：生成异香草酸等。
这些修饰改变了代谢物的极性和稳定性，影响了其在体内的半衰期和靶点亲和力。
✔ 菌群协作与代谢产物图谱
肠道菌群是一个生态系统，它们通过“交叉喂养”协作完成代谢。例如，Bacteroides thetaiotaomicron本身不代谢槲皮素，但它能降解淀粉为葡萄糖，为 E.ramulus提供能量，从而促进后者对槲皮素的降解。
槲皮素在肠道内的典型代谢路径与产物：
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✔ 菌群差异如何导致生物利用度“天差地别”
“降解型”菌群 vs “保守型”菌群：若个体肠道内富含 E. ramulus 和 梭菌，槲皮素会被迅速降解为二羟苯乙酸(DOPAC)，尿液中酚酸排泄量高，全身可利用的活性代谢物多。
若个体缺乏这些裂解菌，槲皮素可能仅被去糖基化，吸收量有限，且多以原形在肝脏被结合排出。
“菌群-底物”匹配度：摄入芦丁（芸香糖苷）等复杂糖苷，完全依赖菌群的α-鼠李糖苷酶和β-葡萄糖苷酶。缺乏相应酶的菌群（如某些人群），芦丁的生物利用度很低。
摄入洋葱（富含槲皮素-4′-葡萄糖苷），小肠可直接吸收一部分，对菌群依赖较小，故生物利用度相对稳定。
小结：菌群影响的“双刃剑”
正面（增效）：菌群将“无效”糖苷转化为高生物利用度的活性酚酸，这是槲皮素发挥抗炎（激活CD8+ T细胞）、神经保护等作用的关键步骤。
负面（失活）：过度降解会将槲皮素彻底分解为简单酚酸，丧失其原有的强抗氧化活性（因破坏了共轭结构）。
因此，肠道菌群不仅是槲皮素的“吸收助手”，更是其“活性转化工厂”。个体菌群结构的差异（如普雷沃菌与拟杆菌的比例）直接决定了你吃下去的洋葱或浆果，最终有多少能真正转化为进入血液的“有效槲皮素”。
▸ 槲皮素对肠道菌群的具体影响
槲皮素本质上表现为一种“类益生元调节因子”，其核心作用机制是：选择性促进有益菌生长、抑制致病菌繁殖，同时增强菌群代谢产物（如短链脂肪酸）的生成，从而改善肠屏障功能、降低炎症反应并影响全身代谢过程。
槲皮素对肠道菌群的调节作用主要体现在以下几个方面：
⑴ 促进有益菌的生长
•双歧杆菌（Bifidobacterium）↑：多项研究（包括综述和动物实验）一致发现槲皮素可显著增加双歧杆菌数量。这类菌能产生乙酸和乳酸，抑制致病菌生长，促进肠屏障功能，从而改善肠道稳态。
•乳杆菌（Lactobacillus）↑：作为多酚干预后常见的增加菌属，乳酸杆菌能降低肠道pH值，产生抗菌物质，调节免疫功能。
普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）↑：作为重要的抗炎菌和丁酸主要来源菌，普拉梭菌能抑制NF-κB炎症通路，维持上皮细胞完整性。
•罗斯氏菌（Roseburia）↑：这是一类与代谢健康密切相关的产丁酸菌，其数量增加有助于改善代谢指标。
•Akkermansia muciniphila ↑（部分研究）：作为一种黏液降解菌，Akkermansia muciniphila能促进黏液层更新，与肥胖改善和糖代谢改善密切相关。
⑵ 抑制有害菌/条件致病菌
•变形菌门（Proteobacteria）↓：作为肠道菌群失衡的关键标志菌门，变形菌门包含多种致炎菌。研究显示在小鼠中，槲皮素干预可显著降低变形菌门数量。
•大肠杆菌（Escherichia coli）↓：作为典型的内毒素（LPS）来源菌，大肠杆菌数量减少与炎症减轻和肠屏障功能改善相关。
•肠杆菌科（Enterobacteriaceae）↓：这类菌与代谢紊乱密切相关，其数量减少有助于改善代谢指标。
•梭杆菌科（Fusobacteriaceae）（部分下降）：与炎症反应和肿瘤发生相关，部分研究显示槲皮素可降低其数量。
⑶ 恢复菌群多样性
菌群多样性是肠道健康的重要指标。文献研究显示，抗生素破坏后肠道菌群多样性显著下降，而槲皮素干预可使α多样性显著恢复。这表明槲皮素的核心作用之一是“把失衡菌群拉回健康结构”。
⑷ 对菌群代谢产物的影响
短链脂肪酸（SCFAs）↑：槲皮素干预可显著增加短链脂肪酸的生成，尤其是丁酸盐↑（最关键）、丙酸盐↑、乙酸盐↑。
动物研究显示，槲皮素干预后粪便丁酸盐水平显著增加。丁酸盐作为肠上皮细胞的主要能量来源，具有多种重要生理功能：增加紧密连接蛋白表达、降低炎症反应、调节免疫Treg细胞等。这是“菌群→宿主”相互作用的关键桥梁。
内毒素（LPS）↓：槲皮素通过减少大肠杆菌和变形菌门等内毒素产生菌的数量，显著降低肠道内毒素（LPS）水平。其结果是：
•降低全身炎症反应
•改善胰岛素抵抗
代谢通路改变：代谢组学研究显示，在小鼠中，槲皮素干预可引起多条代谢通路的改变，这些变化与糖脂代谢改善密切相关。
⑸ 对肠道屏障功能的影响
槲皮素对肠道屏障功能的改善作用主要体现在：
•紧密连接蛋白 ↑：ZO-1、Occludin和Claudin等紧密连接蛋白表达增加；
•肠通透性 ↓：D-乳酸和二胺氧化酶等肠通透性指标显著下降；
•肠道形态改善：绒毛长度增加，黏膜厚度增加。
槲皮素调节肠道微生物组成及肠道屏障保护
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doi.org/10.1002/fft2.50
结果：有效防止”肠漏”发生，减少毒素进入血液循环。
总的来说，槲皮素可以通过促进有益菌、抑制致病菌、增强短链脂肪酸生成并修复肠屏障，将肠道从“炎症型生态”转向“稳态型生态”，进而对代谢、免疫乃至全身健康产生系统性益处。
随着对槲皮素研究的不断深入，人们逐渐发现其与多种药物之间存在较为复杂且多层面的相互作用，这些相互作用可能在一定程度上影响相关药物的疗效发挥，甚至增加不良反应发生的风险。
本章节将围绕槲皮素与不同类别药物之间的相互作用，从其潜在机制入手，结合相关研究结果，对其可能产生的影响及其在临床应用中的意义进行较为全面的介绍。
▸ 槲皮素与药物相互作用的基本机制
槲皮素与药物的相互作用主要通过以下三个途径实现：
⑴ 影响药物代谢酶系统（CYP450酶系）
槲皮素可抑制肝脏和肠道中的细胞色素P450（CYP450）酶系统，尤其是CYP3A4和CYP2C19。这些酶负责许多药物的代谢清除，当它们的活性被抑制时，药物在体内的代谢减慢，导致血药浓度升高，可能增强药效或增加毒性风险。
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⑵ 干扰药物转运蛋白功能
槲皮素可抑制多种药物转运蛋白，包括：
OATP（有机阴离子转运蛋白）：如OATP1B1、OATP1B3，主要负责药物从血液进入肝细胞的摄取过程。
P-gp（P-糖蛋白）：主要在肠道、肾脏和血脑屏障中表达，负责将药物从细胞内泵出。
BCRP（乳腺癌耐药蛋白）：参与多种抗癌药物的外排过程。
MRP2（多药耐药相关蛋白2）：参与药物及其代谢物的排泄。
这些转运蛋白被抑制后，会改变药物的吸收、分布和排泄过程，导致血药浓度异常变化。
⑶ 药效学协同或拮抗作用
槲皮素本身具有抗氧化、抗炎、降糖等生物活性，与具有相似或相反作用的药物联用时，可能产生协同或拮抗效应，增强或减弱药物疗效。
简单来说，槲皮素通过“抑制代谢+改变转运+协同药效”这三种方式，影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，从而改变药物的血药浓度（AUC）和最终疗效/毒性。
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槲皮素与抗癌药物的相互作用
槲皮素与抗癌药物的相互作用具有“双刃剑”特性，既可能增强疗效，也可能增加毒性风险。
✔ 作用机制总结：
槲皮素通过以下途径影响抗癌药物效果：
•抑制P-gp和BCRP表达，逆转肿瘤细胞的多药耐药性。
•增加caspase-3活性和Bax/Bcl-2比值，促进肿瘤细胞凋亡。
•减少ROS相关损伤，发挥抗氧化保护作用。
•抑制NF-κB通路，增强抗炎和抗肿瘤效果。
槲皮素与抗肿瘤药物用于治疗癌症
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doi.org/10.1007/s43450-022-00347-6
2
槲皮素与降糖药物的相互作用
槲皮素本身具有一定的降糖活性，与降糖药物联用时可能产生协同效应，增强降糖效果，但有时也会增加低血糖风险。
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✔ 临床意义：糖尿病患者在服用降糖药物期间，若同时使用槲皮素补充剂，应密切监测血糖变化，警惕低血糖发生，必要时调整药物剂量。
3
槲皮素与抗生素的相互作用
槲皮素与抗生素的相互作用较为复杂，可能增强或减弱药效，或影响药物代谢。
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特别提示：槲皮素还可通过改变肠道菌群组成影响口服抗生素的代谢和吸收，可能导致药效不稳定。
4
槲皮素与心血管药物的相互作用
槲皮素与多种心血管药物存在显著相互作用：
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！极高风险组合：地高辛与槲皮素的相互作用已在动物实验中证实可导致猝死，临床应避免合用。
5
槲皮素与降脂药物（他汀类）的相互作用
他汀类药物是CYP3A4和OATP的底物，易受槲皮素影响。
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✔ 临床建议：服用他汀类药物的患者，若同时使用槲皮素补充剂，应密切监测肌痛、乏力等症状，定期检查肌酸激酶（CK）水平，警惕肌病和横纹肌溶解症的发生。
6
槲皮素与精神药物的相互作用
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7
槲皮素与凝血药物的相互作用
槲皮素具有抑制血小板聚集和抗凝血作用，与抗凝药物联用时可能增加出血风险。
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！特别警告：华法林与槲皮素的相互作用具有高度风险，可能导致严重出血事件，临床上应避免将高剂量槲皮素与华法林联用。
▸ 槲皮素药物相互作用的特点与风险因素
⑴ 剂量依赖性
槲皮素和药物相互作用具有明显的剂量依赖性：
膳食摄入（低剂量）：日常饮食中摄入的槲皮素（如每天食用洋葱、苹果等）剂量较低（通常为数毫克至数十毫克），一般不会产生显著的药物相互作用。
补充剂（高剂量）：当槲皮素以补充剂形式高剂量摄入时（通常为500mg/天以上），药物相互作用风险显著增加，可能产生临床意义的影响。
⑵ 个体差异大
不同个体对槲皮素与药物相互作用的反应存在显著差异，主要影响因素包括：
肠道菌群组成：肠道菌群可代谢槲皮素，不同菌群结构可能导致槲皮素代谢产物和暴露量的差异。
基因多态性：CYP450酶系（如CYP3A4、CYP2C19）和转运蛋白的基因多态性可影响其活性，导致药物代谢和转运的个体差异。
基础疾病状态：肝肾功能不全可能影响槲皮素和药物的代谢排泄，增加相互作用风险。
⑶ “体外强，体内不一定强”
许多槲皮素的药物相互作用在体外实验中显示显著效果，但在人体研究中可能观察不到同等程度的影响。这是因为：
•槲皮素在体内会被快速代谢，生物利用度较低；
•体外实验中槲皮素浓度通常高于体内可达到的实际浓度；
•肠道首过效应和组织分布特性可能减弱其体内作用。
因此，不能单纯根据体外研究结果推断槲皮素在人体内的药物相互作用强度。
小编的话
槲皮素是一种具有多种生物活性的天然黄酮类化合物，通过抑制CYP450代谢酶、干扰转运蛋白功能和产生药效学协同/拮抗作用，可与多种药物发生相互作用。这些相互作用在高剂量补充剂使用时尤为显著，可能影响药物疗效或增加不良反应风险，尤其是与地高辛、华法林、降糖药和抗癌药等联用时需特别谨慎。
对于大多数健康人群，通过日常饮食适量摄入槲皮素是安全的，无需过度担忧。但对于需要长期服用药物的慢性病患者，特别是服用上述高风险药物的人群，应避免自行使用槲皮素补充剂，必要时在医生指导下使用，并进行密切监测，以确保用药安全有效。
槲皮素作为一种广泛存在于天然食物中的多酚类活性成分，其摄入方式与体内利用效率近年来逐渐受到关注。尽管槲皮素具有多种潜在健康益处，但其实际生物效应在很大程度上受到吸收效率、生物利用度及个体差异的限制。
基于此，有必要对槲皮素的合理摄入途径、补充剂使用时机以及提高其利用率的关键因素进行系统梳理，以更科学地指导其在营养与健康管理中的应用。
吃进去≠被身体用上
在讨论”怎么补”之前，我们必须面对一个重要的科学事实——槲皮素的口服生物利用度极低。
原因包括：
所以，补充槲皮素的核心逻辑从来不是”吃多少”，而是”吃对形式 + 吃得更容易被吸收 + 让肠道菌群帮你加工“。接下来的内容都围绕这个逻辑展开。
1
从天然食物获取：最安全、最推荐的基础方式
✔ 哪些食物富含槲皮素？
槲皮素广泛存在于植物性食物中，但含量差异巨大。以下数据来自数据库及文献汇总：
槲皮素的主要来源
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doi: 10.3390/ph16071020.
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几个值得记住的要点：
✔ 怎么吃才能留住更多槲皮素？
知道吃什么只是第一步，怎么吃同样关键——甚至更关键。
第一，少加工、少去皮： 槲皮素集中在植物表皮和外层组织中。苹果带皮吃、洋葱只去最外层干皮，是最简单的保量策略。煮沸会显著降低槲皮素含量，储存12天的洋葱会损失约33%。因此，优先选择生食，若需烹调，应以快炒或短时蒸煮为宜。
第二，搭配一点脂肪：槲皮素虽非典型脂溶性物质，但具有较强脂溶性，与膳食脂肪同服可使其生物利用度提高约2倍。实际应用中无需精确控制脂肪摄入，简单搭配如橄榄油拌洋葱、西兰花配坚果或苹果蘸花生酱即可。
第三，长期规律摄入远比一次猛吃重要： 口服槲皮素糖苷后，消除半衰期约为11–28小时，这意味着它不会在体内长期蓄积。一次性大量摄入后其水平会迅速回落，而每日少量、持续补充更有助于维持稳定血药浓度，从而发挥抗炎和抗氧化作用。
✔ 天然食物的隐性优势
为什么始终推荐以食物为基础？不只是因为”天然”这个标签，而是有实实在在的科学理由：
简而言之，日常保健和轻度抗炎需求，食物完全够用。
2
补充剂：什么时候才真正有意义？
✔ 谁需要考虑补充剂？
如果你的情况属于以下任何一种，单纯靠食物可能不够：
✔ 补充剂的最大痛点：吸收差
普通槲皮素苷元补充剂面临和食物一样的问题——甚至更严重，因为食物中的糖苷形式反而比苷元更容易吸收。
好在，科学的进步已经提供了一些解决方案：
①先进制剂
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②改变化学形式：槲皮素寡糖苷比苷元吸收率高约 20 倍，比芦丁高 10 倍，比单糖苷高 2 倍。这实际上更接近天然食物中槲皮素的存在形式。
③简单搭配策略：
✔ 安全上限
推荐每日最大剂量为1200mg。1000 mg/天持续 12 周的临床试验未观察到显著副作用，但超过12周的长期安全性数据目前仍然缺乏。
高剂量（>1 g/天）可能引起头痛、胃肠不适、四肢刺痛感，长期大剂量还可能增加肾结石风险（与草酸盐代谢物有关）。此外，槲皮素可抑制甲状腺过氧化物酶和 5′-脱碘酶 I 型，甲状腺功能异常者需格外谨慎。
3
被严重低估的关键变量：肠道菌群
未被小肠吸收的槲皮素进入结肠后，需要特定肠道细菌将其”拆解”为更小的活性分子。目前已鉴定出多个关键菌种：
这些细菌产生的代谢产物——二羟苯乙酸(DOPAC)、原儿茶酸、3-(3,4-二羟基苯基)丙酸等——是槲皮素在体内发挥许多生物学效应的重要”功臣”。
✔ 菌群代谢物增强抗肿瘤免疫
2025 年发表在 Cell Metabolism 上的研究揭示了一个令人振奋的机制：槲皮素被肠道菌群代谢产生的 二羟苯乙酸(DOPAC)，可通过激活 KEAP1-NRF2 通路增强 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤免疫功能，并与免疫检查点阻断疗法产生协同效应。
这意味着，槲皮素的抗癌潜力可能高度依赖于你的肠道菌群能否将它转化为 DOPAC。
✔ 个体差异较大
由于每个人的肠道菌群组成不同，对槲皮素的代谢能力存在巨大差异。抗生素破坏菌群后，槲皮素的生物活性显著降低。这解释了一个常见困惑：为什么有人吃了槲皮素觉得效果明显，有人却毫无感觉——不是槲皮素没用，而是你的菌群”加工厂”产能不同。
✔ 怎么优化？养好你的菌群
好消息是，槲皮素与肠道菌群的关系是双向的：槲皮素也能反过来调节菌群组成——降低厚壁菌门/拟杆菌门比值，增加 Akkermansia、双歧杆菌和乳杆菌等有益菌。但要启动这个正向循环，你需要同时做好两件事：
一句话总结：养菌群就是养槲皮素的效果。
✔ 黄金搭配：让槲皮素发挥更大效用
槲皮素 + 维生素C：这是最经典、证据最充分的组合。维生素C不仅能与槲皮素产生协同抗氧化效应，还能稳定槲皮素分子、减缓其氧化降解。
槲皮素 + 多酚：天然食物中，槲皮素从不孤军奋战。白藜芦醇、儿茶素（绿茶）、花青素（浆果）等多酚类与槲皮素存在协同抗炎效应。与其追求单一成分的高剂量，不如通过多样化的植物性饮食构建一个”多酚朋友圈”。
槲皮素 + 膳食脂肪：搭配脂肪可提升约2倍生物利用度。不需要大量油脂，一小勺橄榄油或几颗坚果即可。
一句话总结
槲皮素不是”吃得越多越好”的简单营养素，而是一个依赖吸收效率和肠道菌群加工的功能性成分。
最优策略是：以天然食物为根基，用科学搭配提升吸收，在特定需求下谨慎选择高生物利用度补充剂——同时，永远别忘了照顾好你肠道里那些默默帮你”加工”槲皮素的小小细菌。
来自蔬菜水果中的槲皮素作为一种天然多酚类活性成分，在抗氧化、抗炎、心血管保护、神经保护、抗肿瘤及代谢调节等领域展现出了广泛的潜在益处。
肠道菌群对槲皮素而言是一个精密的活性转化工厂。与此同时，槲皮素也能反过来调节菌群组成，促进有益菌增殖、抑制致病菌、增加短链脂肪酸生成并修复肠屏障，形成一个双向互促的循环。
个体菌群特征可以预判个体对槲皮素的代谢能力，例如关键降解菌（如E. ramulus、Flavonifractor plautii等）的丰度，从而实现”因人制宜”的个性化推荐。
未来槲皮素菌群代谢产物的药理活性值得更深入的研究，尤其是在抗肿瘤免疫、神经保护等方面的具体机制和临床转化潜力。此外，如何通过益生元、益生菌或菌群移植等手段定向优化肠道菌群，以提升槲皮素的生物利用度，值得持续关注和探索。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
在谷禾大量人群肠道菌群测序数据中，一个反复出现的现象逐渐引起关注：拟杆菌往往占据主导地位。更耐人寻味的是，即便在饮食剧烈改变、疾病发生，甚至经过益生菌等干预后，肠道生态发生明显波动，这一“核心类群”却依然保持稳定，难以被真正取代。这不禁让人思考：拟杆菌为何具有如此强的“稳态优势”，它在肠道生态中究竟扮演着怎样的角色？
肠道微生态是一个长期维持稳态的复杂生态系统，而拟杆菌作为其中的关键类群，具有较强的环境适应能力、代谢灵活性和长期定植能力，总是在群落中占据重要地位。
拟杆菌之所以常常占主导，不只是因为它多，还因为它同时掌握了“食物从哪来、怎么分给其他肠道菌群、还要怎么和身体打交道”这三件最关键的事。
1
极强的“吃饭能力”—碳源入口
拟杆菌最突出的能力是分解复杂多糖，如膳食纤维、植物细胞壁和黏液等。
• 具备丰富的多糖利用位点，可代谢多种碳水化合物
拟杆菌拥有大量多糖利用位点（PULs），每一个 PUL相当于一套“识别+运输+降解”复杂多糖的完整系统。可以针对不同来源碳水（植物、藻类、宿主黏液）进行定制化利用。
研究发现，拟杆菌是肠道中最重要的复杂碳水降解者之一，参与宿主能量获取，并影响代谢效率。
通俗来说，其他菌较为挑食，而拟杆菌几乎能利用各种复杂底物，兼具分解与供能功能，因此在典型的现代高碳水、结构复杂的饮食条件下更具优势。
2
是“代谢网络的重要起点”
拟杆菌在维持肠道微生态稳态中具有”结构性作用”，不仅自身代谢，还支撑其他菌生长。
• 拟杆菌能够支持肠道内其他菌生长
拟杆菌是”交叉喂养（cross-feeding）网络的起点”。它分解复杂多糖后释放出寡糖、单糖和代谢中间产物（如乙酸、丙酸），这些物质可以被其他菌（如厚壁菌门）进一步利用。
因此，拟杆菌不仅是一个物种，更像是一种”生态功能层”，通过“喂养”整个菌群的一大部分成员来维持其核心地位。
3
能利用两种资源：外源饮食+内源宿主
拟杆菌具有利用宿主来源底物的能力，是其长期定植的重要原因。大多数菌只能依赖外源饮食，而拟杆菌具有独特的“双资源通道”：
• 外源资源：膳食纤维、多糖等饮食成分。
• 内源资源：肠道黏液糖蛋白等宿主自身成分。
通俗地说：它不是依赖你吃的食物活，而是”部分依赖你身体本身”活。这意味着：你吃得好→它活得好；你不吃（节食/低碳）→它还能活。
4
深度参与”宿主调控系统”
拟杆菌不仅是肠道中的”乘客”，更像”调控者”，深度参与宿主多个生理系统的调节：
• 免疫系统训练：调节Treg细胞，影响炎症水平。
• 肠道屏障维护：促进黏液层动态平衡。
• 代谢信号调控：产生SCFAs（尤其丙酸），影响肝脏糖脂代谢。
拟杆菌被认为在免疫调节和代谢稳态中具有核心作用。
拟杆菌是成人肠道菌群的核心类群之一，经过长期筛选而稳定存在。其兼具对宿主有益（代谢与免疫）、可长期定植以及耐受环境波动（厌氧环境适应强、能耐受胆汁、能黏附肠黏膜）等特征，因此可视为被宿主选择保留的菌群。
5
对”现代饮食结构”具有额外优势
• 现代饮食结构更利于拟杆菌而不是普雷沃氏菌
拟杆菌在很大程度上可以被视为“现代饮食的受益者”。在以高蛋白、高脂以及精加工碳水为特征的现代饮食结构中，食物残渣不仅来源多样，而且分子结构复杂，这类底物更符合拟杆菌的代谢特点和生存需求，使其更容易占据优势地位。
相较之下，这种饮食环境则不利于一些代谢底物较为单一、依赖特定碳源的专一型菌群（如Prevotella）的生长与维持。
并且，拟杆菌与普雷沃氏菌之间还存在相互拮抗的关系，二者属于彼此对立、相互制约的菌属。
小编的话
拟杆菌之所以能够成为主导菌群，是因为它在肠道生态中同时占据并调控了多个关键层面。首先在上游，它掌握了复杂碳水进入代谢体系的“入口”；在中游，它参与并影响菌群整体的能量流动与分配；在下游，它进一步作用于宿主的代谢过程和免疫调控。
除此之外，拟杆菌还能够利用宿主来源的资源，并具备良好的环境适应能力，从而在波动条件下保持稳定。这些多层功能的协同作用，使其成为肠道菌群的重要主导类型。
在人体肠道微生态中，拟杆菌虽被视为关键类群，但其在不同人群中的丰度却呈现出显著差异，甚至可达“群体特征”的程度，这种差异可以从下面几个层面理解。
人类肠道微生物在门级和属级的全球分布与丰度
doi: 10.1038/nmicrobiol.2017.26.
1
饮食差异（最重要因素）
饮食是微生物组多样性的主要驱动力。最近的遗传学研究强调了宿主基因型在确定肠道微生物组中特定类群的相对丰度方面的重要性，但很少有拟杆菌受到宿主遗传学的影响（即是可遗传的）。这意味着，对于该门的大多数成员来说，环境因素（包括饮食）决定了它们在宿主中的相对丰度。
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• 西式饮食人群拟杆菌比例更高
饮食研究报告了粪便中拟杆菌的相对丰度与富含动物性食物（高脂肪、高蛋白）和低纤维饮食之间的关联。粪便高拟草菌丰度与富含蛋白质和动物脂肪的饮食呈正相关，与纤维摄入负相关。
•高蛋白/高脂饮食（西方饮食）→拟杆菌比例 ↑
•高纤维/高多样植物饮食→Prevotella比例 ↑
不过，从长期来看，较高纤维摄入也可能与拟杆菌的稳定优势相关，提示其对不同饮食结构具有一定适应性。因此，最明确的结论是：短期内，高脂肪、高蛋白、低纤维的动物性饮食最直接促进拟杆菌升高，而长期影响则更为复杂。
• 营养过剩可能会减少拟杆菌
拟杆菌被发现对过度营养较为敏感。研究中发现，将肥胖与瘦个体分别置于体重维持或过量饮食（2400与3400千卡/天）下，瘦者在过量喂食后粪便中拟杆菌减少约20%，同时能量吸收增加约150千卡；类似结果也见于芬兰单卵双胞胎，过量能量摄入与拟杆菌减少相关。
相反，胃旁路手术后拟杆菌增加，可能与能量负荷降低而非体重变化有关。这些结果表明，营养状态可调节拟杆菌丰度并影响能量获取效率，这也与早期在肥胖模型中观察到的低拟杆菌水平以及节食时其升高的现象一致。
注：有研究发现健康成年人中，较高的饮食质量评分与拟杆菌丰度呈负相关。
• 营养不良也可能影响拟杆菌丰度
研究显示营养不良对拟杆菌丰度的影响并不一致。在孟加拉儿童中，营养不良通常伴随拟杆菌减少，但不同成员变化不同，例如Prevotella在健康儿童中更丰富，而部分拟杆菌在营养不良者中反而增加。
另一研究也发现，营养不良儿童中B.fragilis、B.galacturonicus和P. copri等菌减少。拟杆菌的缺乏可能通过降低多糖发酵和短链脂肪酸生成能力而加重营养不良。
动物研究提供了更可控的证据：小鼠禁食1–3天时，拟杆菌门比例显著升高。但不同分类单元对进食模式反应不一，例如限制进食时间的大鼠中，Prevotella增加而拟杆菌门总体下降，反映出该类群内部存在复杂而差异化的动态变化。
• 拟杆菌丰度还可能随昼夜和季节变化
研究表明肠道微生物组会随饮食的昼夜节律呈现相应波动。小鼠禁食期间拟杆菌在白天达到峰值，而夜间进食时下降；但不同研究结果并不一致。在缺失宿主生物钟的小鼠中观察到，无论进食安排在昼或夜，菌群丰度均在12小时内达到峰值。
在人类中，副杆菌属的最低丰度通常出现在午夜。这些昼夜变化与进食模式之间的关系仍有待进一步阐明。
在饮食结构基本稳定、但夏季新鲜农产品增加的群体中，拟杆菌比例由冬季的11%升至夏季的30%，可能与更复杂的碳水化合物摄入有关。
门级分类单元的丰度因季节而异
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doi: 10.1371/journal.pone.0090731.
• 吸烟和饮酒会增加拟杆菌丰度
随着酒精摄入增加，拟杆菌的相对比例往往上升；与此同时，这种能量来源却与厚壁菌门的丰度呈负相关，即其水平可能随之下降。
吸烟人群的肠道微生物组成也表现出类似的变化趋势：拟杆菌的相对丰度增加，而厚壁菌门以及变形杆菌的水平则相应减少。
2
地理与气候因素
• 低纬度地区拟杆菌丰度较高
研究表明，地理纬度与拟杆菌的相对比例之间存在一定相关性。一项涵盖1020名健康个体、跨越23个不同人群的研究显示，拟杆菌的相对丰度随纬度升高而显著下降，与之相对的厚壁菌门则呈上升趋势，这种分布格局甚至被认为与能量获取策略的生态适应有关。
同时，各地人群的能量需求也可能不同，如高纬度地区更依赖脂肪供能，而低纬度地区则更多依赖碳水化合物，这些因素共同影响了拟杆菌的丰度分布。
与此同时，多组学研究表明，肠道菌群虽在个体间高度独特，但在家庭或生活方式相似的人群中具有一定相似性，并在不同地理与饮食背景下显著分化。
3
个体早期定植（”起跑线不同”）
肠道菌群有很强的”路径依赖”，早期生活事件会决定最初的”菌群底盘“：
• 出生方式（顺产vs剖腹产）：顺产婴儿在通过产道时会接触母体阴道和肠道菌群，更容易早期定植拟杆菌。
• 婴儿喂养（母乳vs配方奶）：母乳中的低聚糖等成分有助于促进特定肠道菌群的建立，包括拟杆菌。
• 抗生素暴露：抗生素暴露通常会显著扰动拟杆菌的丰度，但具体影响取决于抗生素类型、剂量和使用时间。
而拟杆菌一旦在早期建立优势，很容易长期维持这一优势地位。
4
宿主基因与免疫系统
个体间的基因差异导致：
• 黏液成分不同；
• 免疫识别差异；
• 胆汁酸代谢差异。
这些因素都会影响”哪类菌更容易被允许长期存在”，从而导致拟杆菌比例的个体差异。
5
生活方式（被严重低估的因素）
包括压力、睡眠、运动和药物使用（特别是抗生素、质子泵抑制剂）等生活方式因素都会影响拟杆菌比例。研究指出，很多菌群研究结果的差异来自”未控制生活方式变量“。
• 压力
慢性心理或生理压力可通过“肠-脑轴”调节肠道菌群：一方面，皮质醇等压力激素会改变肠道通透性与免疫反应并增加炎症；另一方面，还会影响肠道蠕动与分泌功能。这些变化不利于厌氧菌群稳定，可能导致拟杆菌丰度下降或波动加剧，并促进部分机会致病菌扩张。
• 睡眠
睡眠节律紊乱会干扰宿主的昼夜节律，进而影响肠道微生物的周期性变化。拟杆菌具有一定的昼夜波动特征，睡眠不足或昼夜颠倒可打乱其增殖节律，导致丰度下降或节律减弱。同时，睡眠不足还与炎症升高和代谢紊乱相关，从而间接影响其生态位。
• 运动
适度运动可提升肠道菌群多样性并改善代谢环境（如促进短链脂肪酸代谢），使拟杆菌丰度更稳定甚至增加；而过度训练可能引发应激反应和肠道通透性升高，反而不利于拟杆菌，呈现双向效应。
• 药物使用
抗生素是影响最直接且显著的因素之一。广谱抗生素会降低肠道菌群多样性，并明显抑制甚至短期清除拟杆菌；其恢复速度和程度因人而异，可能导致长期丰度变化或群落重塑。
质子泵抑制剂（PPI）通过抑制胃酸、提高胃内pH，削弱上游屏障，使更多口腔或外源细菌进入肠道，从而改变微生态结构，通常降低拟杆菌的相对优势，并增加其他菌群比例。
6
体质指数（BMI）
已经有不少研究分析了体质指数（BMI）与肠道微生物组成之间的关系，重点分析厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例（F/B比值）。
• 肥胖人群中的拟杆菌门可能比例减少
不同BMI类别中主要微生物的相对丰度
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doi: 10.1186/s12866-017-1027-1.
结果显示，随着BMI升高，厚壁菌门丰度增加、拟杆菌门减少，导致F/B比值显著升高，并且该比值与肥胖呈显著正相关，即使在控制年龄、性别、吸烟和体力活动等因素后仍成立。但不同人群中结果存在差异，可能与饮食和环境因素有关。
7
肠道疾病（溃疡性结肠炎）
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肠道疾病，尤其是溃疡性结肠炎，与拟杆菌的“降低和多样性丧失”密切相关。这种变化不仅反映疾病状态，还可能参与疾病发生发展。
• 溃疡性结肠炎患者中拟杆菌丰度降低
在溃疡性结肠炎（UC）患者中，拟杆菌整体多样性和丰度明显降低。研究显示，与健康对照相比，UC患者中至少6种拟杆菌显著减少，同时有12种拟杆菌与疾病活动度指标（如炎症水平、临床评分）显著相关。这说明拟杆菌的减少不仅是“伴随现象”，还与疾病严重程度直接相关。
12种关键拟杆菌与UC相关基因表达热图
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doi: 10.3390/jcm10081749.
从现有研究与人群数据来看，在成人肠道中较为常见的主导拟杆菌种主要包括：多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）、卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）、单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）以及粪便拟杆菌（Bacteroides stercoris）。
这些菌种在不同个体中可以形成“优势替代”关系，即在总体拟杆菌占比相似的情况下，具体主导菌种却截然不同。它们在功能上既有重叠又各具特色。
1
多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）
首先，多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）是多糖利用能力突出的代表，以强大的多糖降解能力和生态适应性著称。
其具有以下核心特点：
•强大的多糖利用能力：基因组编码超过226种糖苷水解酶和15种多糖裂解酶，可降解超过20种不同的植物多糖，包括木聚糖、果胶、葡甘露聚糖等。其163个SusC/SusD同源物（外膜多糖结合蛋白）构成了复杂的多糖识别系统。
•宿主多糖利用：当膳食多糖缺乏时，多形拟杆菌可转向利用宿主黏液聚糖，通过上调己糖胺酶、α-岩藻糖苷酶和唾液酸酶等基因，降解肠道黏液层中的糖蛋白。这种能力使其在营养匮乏时仍能维持生存。
•肠道发育调控：多形拟杆菌可刺激肠道血管生成（通过血管生成素-3）、促进上皮细胞成熟（上调SGLT-1等营养吸收相关基因），并增强肠道屏障功能（诱导紧密连接蛋白表达）。
•免疫调节：通过PPARγ依赖性通路抑制促炎基因（如NF-κB）的转录，减少肠道炎症反应。其外膜囊泡可递送免疫调节分子，促进调节性T细胞（Treg）分化。
注：但在炎症环境中，其代谢产物也可能被机会致病菌利用，体现出典型的“双刃剑”特征。
2
卵形拟杆菌（B. ovatus）
其次，卵形拟杆菌（B. ovatus）同样具备强大的多糖降解能力，特点在于广谱底物利用，并具有潜在的神经递质调节作用。
其具有以下核心特点：
•多糖代谢专家：可降解超过30种植物多糖，包括果胶、菊粉、阿拉伯木聚糖等，对多糖代谢具有优先级，优先利用均聚半乳糖醛酸（果胶主链），其次是β-葡聚糖。
•神经递质调节：卵形拟杆菌可以消耗色氨酸和谷氨酸，合成γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酰胺。动物实验显示，卵形拟杆菌定植可增加肠道GABA浓度，可能通过肠-脑轴影响情绪和认知功能。
•免疫激活：是最能诱导肠道IgA产生的物种之一，通过IL-10和TGF-β信号促进Treg细胞分化，增强肠上皮屏障功能。其产生的吲哚-3-乙酸可激活树突状细胞的芳香烃受体（AhR），促进IL-22分泌。
B.ovatus调节免疫和肠道炎症
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doi: 10.1016/j.ajpath.2021.01.009.
•代谢改善作用：改善胰岛素抵抗，降低血糖和血脂水平；通过调节胆汁酸代谢（增加猪去氧胆酸）减轻肾纤维化；在动脉粥样硬化模型中，通过抑制M1巨噬细胞极化减少炎症。
3
单形拟杆菌（B. uniformis）
单形拟杆菌（B. uniformis）则更多被认为是“代谢调节型拟杆菌”。
核心特点：
•代谢调节作用：与肥胖呈负相关，可降低血清胆固醇和甘油三酯水平，改善肝脂肪变性。研究显示，单形拟杆菌丰度与内脏脂肪面积（VFA）呈负相关，与胰岛素敏感性正相关。
•运动耐力提升：日本研究发现，长跑运动员肠道中单形拟杆菌丰度与3000米比赛成绩正相关。补充α-环糊精可增加单形拟杆菌丰度，提高耐力运动能力，其机制可能与促进肝脏糖异生有关。
•神经认知影响：儿童肠道中单形拟杆菌丰度与智商（FSIQ）评分正相关，尤其与语言能力相关。在长期封闭环境中，单形拟杆菌被鉴定为潜在的“精神抗生素”，通过产生短链脂肪酸和调节氨基酸代谢改善情绪。
•抗炎活性：可减轻DSS诱导的结肠炎，通过调节NF-κB和MAPK信号通路，减少促炎因子（TNF-α、IL-6）表达，增加抗炎因子IL-10水平。
4
脆弱拟杆菌（B. fragilis）
脆弱拟杆菌（B. fragilis）是功能高度分化的典型菌种，具有明显“双面性”：产肠毒素菌株（ETBF）与非产毒菌株（NTBF）作用迥异，既有通过多糖A发挥免疫调节的有益菌株，也有产生BFT毒素、与炎症性肠病及结直肠癌相关的致病菌株。
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Sun F,et al.Food Res Int.2019
•非产肠毒素型脆弱拟杆菌对人体有益
因此，其“主导”并不简单等同于健康或异常，而更依赖于具体菌株层面的差异。共生不产肠毒素脆弱拟杆菌(NTBF)菌株已被证明属于典型条件性共生有益菌，对人体具有以下有益作用：
抗炎、改善结肠炎：脆弱拟杆菌（B. fragilis，NCTC 9343）产生的多糖A（PSA）具有显著抗炎作用，可通过诱导IL-10产生、扩增CD4+CD45Blow T细胞并抑制IL-17来调节免疫反应，从而预防并治疗结肠炎。
免疫调节：弱拟杆菌产生的两性离子PSA已被确定为一种免疫调节分子，在免疫系统成熟中发挥作用。T 辅助细胞1(TH1)和TH2细胞是效应CD4+ T细胞群的亚型。在之前的一项研究中，脆弱拟杆菌NCTC 9343或多糖A(PSA)都可以纠正无菌小鼠中的TH1/TH2细胞失衡并增强调节性T细胞(Treg)功能。
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Sun F,et al.Food Res Int.2019
改善中枢神经系统疾病：脆弱拟杆菌对宿主具有间接影响，这归因于其独特的免疫调节功能。脆弱拟杆菌分泌的多糖A(PSA)是中枢神经系统脱髓鞘疾病的有效调节剂和抑制剂。
抑制气道炎症：研究表明，脆弱拟杆菌PSA可以通过诱导 CD4+ T 细胞的扩增和IL-10的产生来预防气道炎症和实验性哮喘。
促进抗癌：B.fragilis NCTC 9343 还有效促进抗癌免疫监视。口服脆弱拟杆菌或多糖可以逆转 CTLA-4 阻断抗癌疗法的无反应性。然而，许多患者不能很好地耐受多种副作用，特别是促炎作用。
•产肠毒素型脆弱拟杆菌则与多种人体疾病相关
产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)菌株与多种涉及肠道和肠外感染的病症有关，包括炎症性肠病、菌血症、全身炎症和神经系统疾病。
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Sun F,et al.Food Res Int.2019
我们将产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）的主要危害概括为以下几个核心方面：
诱发结肠炎：
-BFT毒素裂解E-钙粘蛋白，破坏肠上皮屏障；
–激活Wnt、NF-κB、STAT3等炎症与增殖通路；
-诱导Th17免疫反应和IL-8等趋化因子释放，加重炎症；
-可导致持续性甚至致命性结肠炎（在易感宿主中）。
促进结直肠癌发生：
–增强肠上皮通透性并促进异常细胞增殖（如c-Myc上调）；
-与慢性炎症协同推动肿瘤发生发展；
-与结直肠癌发生率呈显著相关
-可与pks⁺大肠杆菌协同，增加DNA损伤并加速癌变。
破坏肠道稳态：
-引发炎症级联反应，重塑肠道上皮至“疾病状态”；
-干扰正常菌群结构，导致生态失衡；
-在宿主易感条件下由共生转为致病。
诱导全身炎症及神经系统影响：
-产肠毒素脆弱拟杆菌脂多糖进入血液，引发系统性炎症；
-可能穿过血脑屏障，激活小胶质细胞炎症反应；
-与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关。
增强疾病易感性与进展风险：
-在FAP等高风险人群中显著富集；
–宿主易感性（免疫状态、菌群结构）决定其致病程度。
影响干预与治疗效果：
-具有较强生态位竞争能力，抑制有益菌（如NTBF）定植；
–降低益生菌干预效果，增加临床治疗复杂性。
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粪便拟杆菌（B. stercoris）
粪便拟杆菌是人群检出率最高的拟杆菌种之一（超过97%），但与其他菌种不同，其在多种疾病状态中呈现出“富集趋势”，例如非酒精性脂肪性肝病、糖尿病肾病及克罗恩病等。
核心特点：
•疾病生物标志物：在非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中丰度显著升高，与肝内甘油三酯、谷丙转氨酶（ALT）水平正相关。研究显示，抗性淀粉干预可降低粪便拟杆菌丰度，改善肝功能指标。
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doi: 10.1016/j.cmet.2023.08.002.
•肝细胞癌关联：早期肝细胞癌患者肠道中粪便拟杆菌丰度升高，晚期则显著降低，可能作为评估肝癌进展的无创生物标志物。
•潜在有益菌株：特定菌株（如B. stercoris KGMB02265）具有抗肥胖作用，可减少高脂饮食小鼠的脂肪沉积，改善葡萄糖耐量和血脂水平。
•抗病毒潜力：在低SARS-CoV-2传染性人群中丰度较高，可能通过产生短链脂肪酸增强免疫力，抑制病毒复制。
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主要拟杆菌种的功能差异比较：
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从整体来看，这些拟杆菌种之间的核心差异可以归纳为几个关键维度：
①代谢能力差异
拟杆菌种间最显著的差异体现在多糖利用谱上：
②代谢产物不同
不同拟杆菌产生的短链脂肪酸比例不同（如乙酸、丙酸为主），并且在胆汁酸代谢、氨基酸代谢等方面存在差异，这会进一步影响宿主代谢状态。
③免疫调节机制差异
不同拟杆菌种通过独特的机制调节宿主免疫：
④疾病关联差异
拟杆菌种与疾病的关联具有种特异性：
⑤环境适应性
主要体现在其应对外界干扰和维持自身稳定的能力上。这包括对抗生素作用的耐受程度、在炎症环境中持续生存与竞争的能力，以及与其他菌群之间的互作方式，如通过交叉喂养形成协同或竞争关系，从而共同影响其生态位的稳定性与扩张能力。
小编的话
因此，可以将不同人群中的拟杆菌主导模式理解为一种“功能等价但路径不同”的生态策略：它们都维持了肠道系统的基本功能（如多糖分解与能量供给），但具体由哪一个菌种承担这一角色，则取决于个体的长期饮食结构、代谢背景、免疫状态以及微生态历史。
这种差异也解释了一个重要现象：为什么在人群之间，即使都表现为“拟杆菌型肠型”，其健康状态却可能完全不同。关键不在于“有没有拟杆菌”，而在于“是哪一种拟杆菌在主导，以及它在执行什么功能”。
综上，不同人体中主导的拟杆菌种差异，本质上是肠道生态系统在长期演化与环境适应下形成的“个体化稳态”。理解这些差异，不仅有助于解释肠道菌群的稳定性与个体差异，也为精准营养与个体化微生态干预提供了重要基础。
肠道菌群是一个具有“稳态+恢复力”的复杂生态系统，而拟杆菌恰好位于这个系统的关键结构层。大多数干预只是”扰动”，而不是”重构”这个系统。
1
占据”重要生态位”
拟杆菌占据的不是普通位置，而是控制整个系统的“重要生态位”：
• 复杂多糖的初级降解（PUL系统）；
• 黏液层的持续利用（宿主来源碳源）；
• 与其他菌的交叉喂养起点。
拟杆菌对群落结构的这些”决定性作用”，使补充益生菌更像是在肠道生态中“引入新成员”，而拟杆菌则更接近于维持底层资源供给和代谢网络的“基础系统”（如复杂碳水的分解与利用）。外源菌株可以短期定植或产生作用，但通常难以替代拟杆菌在营养转化和生态稳定中的核心功能，因此其长期影响往往有限。
2
双重供能系统：不会被”断粮”
拟杆菌拥有两条能量获取途径，使其对饮食变化的“依赖度更低”：
外源供能：膳食纤维、多糖等饮食成分。
内源供能：肠道黏液等宿主自身成分。
这意味着，即使短期改变饮食或限制热量摄入，肠道中其他菌群可能出现较大波动，而拟杆菌通常仅发生相对丰度的调整，很少被完全替代或消失。这是因为拟杆菌既能利用外源饮食底物，也具备分解宿主来源物质（如黏液多糖）的能力，相当于同时依赖“外部供给”和“内源资源”，因此在生态中具有较强的稳定性与持续性。
3
菌群的”弹性恢复”
肠道菌群具有生态学中的”恢复力”特征，即受到扰动后能够恢复到原来状态的能力。
研究发现，饮食等因素可以引起肠道菌群的短期波动，但个体的整体菌群结构通常具有较强稳定性，并会在一段时间后恢复到原有状态。
这说明肠道菌群更像是一个具有“稳态恢复力”的动态系统，而非简单的线性变化过程。系统中存在一个相对稳定的“基线结构”，拟杆菌作为核心类群之一，往往处于这一稳态中。因此，补充益生菌可能带来暂时性改变，但一旦干预停止，菌群结构往往会在内在调控机制作用下回归原有状态。
4
多数干预没有触及”底层资源结构”
现在很多干预无效的原因是没有触及拟杆菌优势的根本基础：
益生菌：增加某些菌，但不改变食物结构；
短期饮食调整：改变输入，但不改变长期生态位；
抗生素：强干扰，但系统会重建原有结构。
拟杆菌的优势来自长期稳定的资源体系和与宿主的共生关系，它是结构性变量，而不是短期响应变量。
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菌群-宿主共同稳定
拟杆菌的稳定不仅是菌群内部稳定，而是“菌群-宿主共同稳定”系统：宿主免疫系统”允许它存在”，它反过来调节免疫和代谢。
这意味着想改变拟杆菌，不只是改菌，而是要改”宿主+菌群”这个整体系统，这使得改变非常困难。
小编总结
拟杆菌之所以容易成为主导菌群且难以被干预改变，主要源于其“代谢广谱 + 生态位稳固 + 系统稳态”三重优势：一方面它拥有丰富的多糖利用基因簇，既能分解多种膳食纤维和抗性淀粉，也能在外源营养不足时转而利用宿主分泌的黏蛋白作为能量来源，因此不易被“饿掉”；另一方面其对肠道环境具有很强适应性（耐胆汁、适应高脂高蛋白饮食），并能贴附肠黏膜占据底层生态位，使其他菌群难以替代；同时肠道菌群整体具有显著的稳态和回弹能力，导致短期饮食改变或单一益生菌补充往往难以撼动其主导地位。
因此，干预的关键不在“添加某种菌”，而在于系统性重塑生态结构：从长期看，应持续3–6个月以上提高膳食纤维的种类与来源多样性（蔬菜、豆类、全谷物、菌菇等），增加抗性淀粉摄入，降低高脂及动物蛋白比例，从而为丁酸菌、双歧杆菌等竞争菌创造优势生态位；从短期看，可结合益生元（如菊粉、FOS）、多酚类食物（茶、可可、浆果）以及阶段性高纤维低脂饮食作为“扰动手段”，帮助打破原有稳态，但必须与长期饮食结构配合才能维持效果。
总体而言，科学上更现实的目标并非清除拟杆菌，而是降低其过度主导、提升菌群多样性与功能稳定性；目前最可靠且可持续的策略仍是以长期饮食结构调整为核心，辅以针对性短期干预，逐步实现肠道生态的再平衡。
主要参考文献：
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谷禾健康
在当代社会的饮食结构和生活节奏下，腹胀、排气增多以及进食后不适，已经成为越来越高频的人群亚健康反馈。根据以往的经验很多人会把这些情况简单理解为饮食不当、消化不好或肠胃比较敏感，但这样的解释往往只停留在表面。
如今，随着大量的临床研究推动，这类现象其实与肠道内一个重要过程有关——肠道产气。我们吃进去入的食物并不会被完全被身体消化吸收，其中一部分会进入大肠，被肠道菌群进一步分解利用。在这个过程中，微生物会通过发酵产生多种气体，比如氢气、甲烷、二氧化碳等。
在正常情况下，这些气体的产生与排出是一个相对平衡的过程，不会引起明显不适。但当饮食结构、进食速度、压力、疾病状态或肠道菌群组成发生变化时，气体产生和排出平衡就会改变，从而引发腹胀、频繁排气甚至餐后不适等症状。
例如，很多被视为健康的食物，本身恰恰富含可发酵底物，包括豆类中的棉子糖家族低聚糖（RFOs），蔬果和谷物中的果聚糖，以及部分人群无法在小肠充分消化的乳糖。这意味着，这些底物进入不同个体的肠道后，会被不同的菌群结构和代谢通路处理。
因此，从肠道微生态的视角来看，这些日常不适并不只是消化差或吃饭问题，而是身体内部微生物代谢活动的一种外在表现。理解这一点，有助于我们更理性地看待症状，也为通过饮食调整和生活方式干预来改善肠道状态提供了更清晰的方向。
我们先来了解这些常见的核心气体，这也是后续做症状分层和干预判断的基础。
氢气：结肠发酵最典型的气体信号
在肠道主要气体中，氢气（H₂）几乎可以看作结肠发酵最具代表性的代谢信号之一。H₂ 是由结肠细菌对不可消化底物进行代谢后产生的主要气体，而且它仅来源于细菌发酵，并不是宿主自身代谢直接生成的产物。也正因为这一点，H₂ 在理解肠道发酵活跃度时具有很高的指示意义。
在一定条件下，肠道在 24 小时内可产生高达 1 L 的 H₂。到了这个水平，H₂ 已经不只是一个代谢背景值，还可能和腹胀、腹痛、排气增多等症状联系起来。也就是说，H₂ 一方面是正常结肠发酵的组成部分，另一方面也可能成为症状形成的重要推动因素。
哪些菌群参与氢气生成？
从菌群来源看，和 H₂ 生成关系最密切的，主要包括拟杆菌属(Bacteroides)、瘤胃球菌属(Ruminococcus) 、 Roseburia。
此外，Anaerostipes caccae、Clostridium、Eubacterium rectale、Enterococcus、Victivallis vadensis等菌群，也都参与了 H₂ 的生成过程。
人类肠道菌群中存在的主要产气菌
doi.org/10.1016/j.jff.2022.105367
这些菌群有一个共同点：它们能够利用进入结肠、但没有在上消化道被充分处理的底物，尤其是各类可发酵碳水，在厌氧环境中进行分解和发酵。这个过程中，除了生成短链脂肪酸等代谢产物，也会释放出 H₂ 和 CO₂。换句话说，H₂ 的出现，本身就说明结肠内的代谢系统正在运转。
氢气是怎么产生的？
最常见的路径是经典的糖酵解过程(Embden–Meyerhof–Parnas pathway)。肠道细菌将碳水化合物分解为丙酮酸后，会产生大量还原型辅因子，而这些还原力需要被释放和再平衡，这时微生物中的氢化酶（hydrogenases）就会参与进来，推动 H₂ 的形成。
H2还可通过以下机制生成：
1）丙酮酸裂解生成甲酸，随后经甲酸裂解酶代谢；
2）丙酮酸在丙酮酸:铁氧还蛋白氧化还原酶和氢化酶作用下生成H2
所以，H₂ 的生成本质上反映的是肠道厌氧发酵系统在处理底物和转移电子，它是代谢网络维持运行的重要一环。
细菌代谢产生H2、H2S、CH4和CO2的生化途径
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doi.org/10.1016/j.jff.2022.105367
为什么氢气不会一直在肠道里累积？
虽然 H₂ 是主要产气成分之一，但它不会在肠道内无限累积。原因在于，过高的 H₂ 分压会抑制进一步代谢，从热力学上影响细菌继续代谢底物。因此，肠道必须持续把过量 H₂ 移走，整个代谢系统才能维持运行。
肠道中约三分之一的H2被结肠中的其他微生物利用，其余则以肛门排气或呼气形式排出。而承担“耗氢”任务的主要有三类微生物：
这意味着，H₂ 在肠道里更像是一个代谢枢纽。它一头连接上游代谢，一头连接下游的甲烷通路、硫代谢通路和乙酸生成通路。
利用气体的肠道微生物
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doi.org/10.1016/j.jff.2022.105367
氢气升高，通常说明什么？
从功能上看，H₂ 最值得关注的地方，在于它对“代谢负荷”的提示作用。
H₂ 并不只是“会不会胀气”的问题，它更像是一个代谢系统是否处于高负荷状态的功能读数。
也正因为 H₂ 与细菌代谢过程关系非常直接，呼气氢已被广泛用作评估糖类吸收不良和小肠细菌过度生长（SIBO）的重要指标。原因在于，H₂ 直接反映了肠道细菌对未被吸收底物的代谢活动。
二氧化碳：始终处在代谢主通路中
二氧化碳也是结肠代谢的主要气体之一
在讨论肠道产气时，二氧化碳（CO₂）往往没有氢气和甲烷那么受关注，但从代谢过程看，它一直是结肠细菌在结肠中对膳食底物进行代谢代谢时产生的主要气体之一。
和 H₂ 一样，CO₂ 也是菌群处理未被上消化道充分吸收底物后的结果，因此它本身就处在肠道代谢主通路中。
哪些菌群参与了二氧化碳生成？
参与膳食碳水发酵并产生 CO₂ 的菌群，主要仍然集中在厚壁菌门和拟杆菌门两大类群中。
也就是说，CO₂ 的产生与结肠中最主要的发酵菌群密切相关，和 H₂ 的菌群背景有很大重叠。
二氧化碳是怎么产生的？
CO₂ 的产生与结肠发酵中最基础的碳流动和能量代谢过程直接相关。只要结肠内的发酵在持续，CO₂ 就会持续生成。
二氧化碳会如何被处理？
和其他肠道气体相比，CO₂ 的一个重要特点是：相当一部分会被肠黏膜吸收。研究指出，大多数 CO₂ 会经结肠黏膜被动吸收，进入循环后再通过呼吸排出体外。
除此之外，未被吸收的 CO₂ 也可以随排气排出，或者被肠道内其他微生物继续利用。
在后续代谢中，CO₂ 还会继续参与两类重要通路：
所以，CO₂ 在肠道里既是代谢产物，也是后续代谢网络中的重要底物。
二氧化碳升高，通常说明什么？
从肠道代谢角度看，CO₂ 的持续生成说明结肠代谢通路处于活跃状态，尤其与碳水底物的厌氧分解密切相关。它本身虽然不如 H₂ 和 CH₄ 那样常作为单独指标被强调，但在代谢网络中，CO₂ 一直是一个基础节点：
硫化氢：量不大，但值得关注
和 H₂、CO₂、CH₄ 相比，硫化氢（H₂S）在肠道总气体体积中的占比并不高，但它的生物学意义很强。原因在于，H₂S 不只是一个代谢产物，它同时还是一种具有信号作用和细胞效应的含硫小分子。我们来看看，H₂S 来自哪条通路、处在什么部位、达到什么浓度，以及宿主能否把它及时解毒和清除。
人类大肠和粪便中的 H₂S 浓度大约在 0.17–0.38 mmol/L。
哪些菌群参与了硫化氢生成？
肠道内负责生成 H₂S 的核心菌群是硫酸盐还原菌（sulfate-reducing bacteria, SRB）。
其中最常见、最典型的代表是Desulfovibrio piger。此外，Desulfovibrio fairfieldensis、Desulfovibrio desulfuricans、Desulfobulbus、Desulfomicrobium、Desulfomonas 等，也都属于与 H₂S 生成相关的菌群。
SRB 在结肠中的数量范围大约可达 10³–10¹¹ CFU/g 。其中 Desulfovibrio 属是人类结肠中最主要的一类 SRB。
不过，现有研究也提示，肠道 H₂S 的来源并不只有 SRB。Fusobacterium 这类菌同样能够参与 H₂S 生成。
此外，卡拉胶(carrageenan) 等硫酸化多糖也可以提供相关底物。研究还指出，粪便 H₂S 升高与红肉摄入增加存在相关性。
硫化氢是怎么产生的？
最经典的一条路径，是 SRB 在厌氧环境下利用 H₂ 作为电子供体、利用硫酸盐作为末端电子受体，通过异化硫酸盐还原作用，最终生成 H₂S。
换句话说，这条路径本质上是一个典型的耗氢分流过程：上游发酵菌持续产出 H₂，下游 SRB 再把这部分 H₂ 转入硫代谢通路。
另一条重要路径，与含硫氨基酸代谢有关。像 Fusobacterium nucleatum 这类菌通过半胱氨酸脱硫酶将L-半胱氨酸等含硫氨基酸转化为 H₂S、丙酮酸、氨。
也就说，H₂S 的生成至少同时连接了两条线索：
H₂S 的问题，关键在浓度和部位
H₂S 的作用具有明显的浓度依赖性。
研究还表明，正常情况下结肠本身具有相当强的 H₂S 解毒能力，可将 H₂S 氧化为毒性更低的代谢物，例如亚硫酸盐。这意味着，结肠并不是被动暴露于 H₂S，而是长期处在“产生—解毒—利用”之间的动态平衡里。
问题通常出现在两个场景：
一是菌群失衡导致 H₂S 暴露增加；
二是暴露位置前移。
小肠对 H₂S 的解毒能力约只有结肠的 1/20。这意味着，一旦菌群失衡或 SIBO 让 H₂S 暴露更多发生在小肠，同样的 H₂S 负荷，其后果可能就会完全不同。
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doi: 10.3390/ijms2607334
H₂S 为什么更值得放在黏膜环境里理解？
和 H₂、CO₂ 主要反映发酵是否活跃不同，H₂S 更值得放在黏液层—上皮屏障—局部炎症这个框架里理解。
现有研究提示，较高浓度的 H₂S 可抑制线粒体呼吸、影响 ATP 生成，并改变细胞内氧化还原状态；同时，它还会影响黏液层稳定性，增加上皮暴露风险。
——炎症性肠病
研究普遍发现，IBD 患者肠道内 H₂S 暴露增加，SRB 相关菌群也更活跃。IBD 患者结肠腔内 pH 往往高于健康对照，这会为 SRB 提供更有利的生长环境。
与此同时，研究表明，H₂S 还会进一步影响结肠能量代谢。H₂S 可干扰丁酸盐氧化，削弱结肠细胞对丁酸的利用。考虑到丁酸本来就是结肠上皮的重要能量来源，这种变化会让黏膜环境更脆弱，也更容易进入炎症状态。
——结直肠癌
现有研究已经提示，多种 H₂S产生菌 与肿瘤发生发展有关，尤其是 Fusobacterium nucleatum 这类既参与肿瘤微环境、又可参与 H₂S 生成的菌。
H₂S 在肿瘤发生中可能参与多个过程，包括细胞代谢调节、血管生成、细胞周期调控以及 DNA 损伤相关效应。
硫化氢升高，通常说明什么？
从肠道代谢角度看，H₂S 升高通常提示的不是单纯“产气增多”，而是以下几件事可能同时存在：
所以，H₂S 更适合放在“耗氢分流—硫代谢负荷—黏膜环境风险”这条线上看。
氨：常被忽略的蛋白发酵代谢产物
氨主要来自氨基酸脱氨作用
和前面几类气体相比，氨（NH₃）在肠道产气讨论里经常被忽略，但在肠道代谢层面，它同样是一个重要信号。
研究提到，NH₃ 主要由结肠细菌对氨基酸进行脱氨作用后产生。它和 H₂、CO₂、CH₄ 这类主要以气体形式存在的成分不同，NH₃ 在胃肠道内主要溶解于液相环境中。
研究表明，人类粪便中检测到的 NH₃ 浓度大约在 10 – 30 mM，而且随着蛋白质摄入增加，NH₃ 的排泄量也会增加。
氨和哪类底物关系更密切？
如果说 H₂ 和 CO₂ 更直接对应碳水代谢，那么 NH₃ 更直接对应的是蛋白质及氨基酸代谢。它的生成意味着，进入结肠的含氮底物正在被菌群进一步分解。
也就是说，NH₃ 更多反映的是肠道内蛋白发酵这一端的代谢活动。
它不是典型的“排气体积贡献者”，但在结肠代谢环境中，NH₃ 所代表的含氮代谢负荷值得注意。
氨升高后，会对肠道产生什么影响？
NH₃ 可通过改变肠道细胞形态和中间代谢，对细胞产生多方面毒性作用，包括抑制 DNA 生物合成以及缩短细胞寿命。
此外，一些研究还发现，较高水平的 NH₃ 可损伤结肠黏液层，并降低结肠细胞的寿命；在动物研究中，升高的 NH₃ 还与抑制结肠细胞对丁酸的氧化利用有关。
NH₃ 的问题在于它会直接影响结肠上皮细胞所处的代谢环境。
氨升高，通常说明什么？
从肠道代谢角度看，NH₃ 升高通常提示的是蛋白发酵负荷增加，以及结肠内含氮底物代谢活跃。它反映的重点在肠道局部代谢环境是否承受了更高的含氮代谢压力。NH₃ 更适合放在“蛋白发酵—黏膜环境—上皮代谢”这条线上看。
近年的研究还开始把 NH₃ 的意义从肠道局部环境延伸到更广的系统轴线。已有系统综述和 Meta-analysis 提出，肠道内源性 NH₃ 与 H₂S 可能还与男性生殖健康相关。
这项荟萃分析发现，体内氨（NH3）和/或硫化氢（H2S）与对男性生育有益的乳杆菌呈负相关，而氨和硫化氢与对男性生育有负面影响的拟杆菌属呈正相关。对乳杆菌属和拟杆菌属水平与氨进行比较的荟萃分析显示，结果具有统计学意义（p<0.001）。
不过，这部分内容目前可视为前沿方向，而不是已经定论的临床结论。
甲烷：更值得关注的是肠道动力变化
在肠道主要气体中，甲烷（CH₄）的来源和 H₂、CO₂ 不太一样。CH₄ 主要不是由普通细菌直接产生，而是由产甲烷古菌（methanogens）利用 H₂ 作为电子供体，将 CO₂ 还原后生成。
甲烷的出现同时说明肠道内前端已经存在 H₂ 和 CO₂ 的持续生成，并且下游存在活跃的甲烷生成通路。
哪些菌群参与了甲烷生成？
人类胃肠道内最主要的产甲烷微生物属于 Euryarchaeota。其中，最常见、最重要的代表是 Methanobrevibacter smithii。
此外，Methanosphaera stadtmanae 和 Methanobrevibacter oralis 也被认为参与了 CH₄ 的生成。
研究还提到，人体粪便中产甲烷古菌的丰度差异很大，可从几乎检测不到到 10⁹ CFU/g stool 不等；而只有当其数量达到大约 10⁷ 时，呼气中才更容易检测到 CH₄。
甲烷生成会带来什么代谢后果？
甲烷生成有一个很重要的特点：它能够明显减少总气体摩尔数。对应反应为：
CO₂ + 4H₂ → CH₄ + 2H₂O
也就是说，原本的 5 mol 气体，最终会变成 1 mol 气体。从这个角度看，甲烷生成实际上会降低总体气体体积。
甲烷相关问题的重点，往往在于它改变了气体代谢的去向，也改变了肠道内 H₂ 的分流格局。
从机制上看，这是一条非常典型的耗氢通路。
也就是说，上游发酵菌把未被小肠吸收的底物分解后，产生 H₂、CO₂ 和短链脂肪酸；下游产甲烷古菌再把 H₂ 和 CO₂ 进一步转入甲烷通路。
这一点很关键。因为 H₂ 在肠道里并不会无限累积。研究表明，较高的 H₂ 分压会抑制发酵菌继续代谢底物，并影响 NADH 再氧化以及后续发酵过程。换句话说，把 H₂ 持续移走，本身就是维持发酵系统继续运转的一部分。 甲烷生成正是这套移走 H₂的方式之一。
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甲烷和便秘经常一起出现
较高水平的 CH₄ 与肠道动力减慢相关，并且和便秘，尤其是 IBS-C（便秘型肠易激综合征） 的关系更为密切。
一些研究还显示，CH₄ 可增强肠道收缩活动，同时减慢肠内容物推进速度。
也就是说，甲烷相关问题的重点，并不主要体现在总气体体积上，而更多体现在动力学后果上。
甲烷可能不仅影响动力，也和能量提取效率有关
一项研究发现，高甲烷产生者并没有表现出更高的 SRB 或 产乙酸菌活性下降，也就是说，甲烷通路未必是在压制其他耗氢通路；但高甲烷产生者却表现出更高的血清丙酸水平，并且在高纤维、全食物模式饮食下，具有更高的宿主可代谢能量（metabolizable energy, ME）。
进一步的网络分析还发现，和 CH₄ 生成正相关的，不只是 Methanobrevibacter smithii，还包括一组更适合降解膳食纤维、发酵纤维降解产物并生成丙酸的菌群，例如 Bacteroides caccae、Bifidobacterium adolescentis、Coprococcus、Eubacterium、Lachnospira、Prevotella copri、Roseburia faecis 等。
与甲烷产生率呈正相关的微生物
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doi: 10.1093/ismejo/wraf103
这提示，甲烷有时更像是一个微生物协同网络的标志：它背后可能对应的，是一整套更擅长处理纤维底物、维持发酵链条、促进短链脂肪酸生成和吸收的菌群结构。
甲烷升高，通常说明什么？
从肠道代谢角度看，CH₄ 升高通常提示的是：
从实际理解上看，CH₄ 更适合放在“耗氢通路—肠道动力—微生物能量提取效率”这条线上看。提示气体代谢结构和肠道动力状态可能已经发生了变化。
上一章节我们了解到，H₂、CO₂、H₂S、NH₃、CH₄ 这些产物，来源不同、代谢路径不同，对宿主的影响也不同。也正因为如此，临床上看起来都叫“腹胀”“排气多”或“吃完不舒服”，背后的机制并不一定相同。
气体本身只是结果，真正决定症状和结局的，是气体类型、代谢去向以及宿主对这套代谢输出的承接能力。
肠道气体本身并不一定带来症状，关键在于能否被及时清除
肠道菌群发酵产生气体，本身并不等同于一定会出现不适。研究提到，发酵过程中产生的气体主要有三种去路：
一项研究显示，大约 77% 的微生物气体会通过前两种方式被清除，以排气形式离开的约占 23%。
这意味着，对多数健康人来说，产气和清除之间通常可以维持相对稳定的平衡。气体生成本身是结肠发酵的一部分，问题往往出在这套清除机制是否还能及时承接当前的发酵输出。
为什么有些人更容易腹胀、排气多？
主诉频繁腹胀和排气增多的人群，往往存在肠道气体清除受损。也就是说，他们的问题不一定只是产气更多，还可能是气体在肠道内停留得更久、清除得更慢。
另一要点是，功能性胃肠道症状患者对气体负荷的耐受阈值往往更低。
研究提到，这类人群相对正常人可以耐受的气体量，也更容易出现腹胀、胀满感和不适。也就是说，同样的气体负荷，在不同宿主背景下，主观症状的强弱并不一致。
这一点也和近期的干预研究相呼应。
一项随机、双盲、安慰剂对照试验纳入了 350 名自述存在腹胀/消化不良症状的健康成年人，连续 6 周给予多菌株合生元或安慰剂。结果显示，干预组不仅腹胀和胀气评分下降，腹部不适也显著改善，同时便秘相关不适和排便规律性也有所改善。
研究者指出，这类变化可能并不只是来自单纯产气减少，还与胃肠动力改善、内脏高敏感缓解以及肠道屏障功能支持有关。
这种差异在实际菌群报告中也很常见。看起来都属于产气相关问题，但进一步拆开后，背后的代谢结构并不一样。
比如在谷禾的一些样本中，除了主诉腹胀或排气增多之外，还可以直接看到肠道产气本身已处于超标水平；进一步拆开后，又伴随对甲酚过多、丁酸盐不足、Bacteroides fragilis 增殖，以及腹胀相关的 Bacteroides、Clostridium、Proteobacteria 等线索。
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<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>
这样的结果提示，问题往往不只是气体多了，而更像是发酵负荷升高、腐败代谢增强、保护性代谢物不足和菌群生态失衡同时存在。也正因为如此，同样表现为腹胀或排气增多，背后的处理逻辑并不一样。
气体的产生位置和产生速度，也会影响症状表现
除了总量和清除能力，气体在肠道内的产生位置和产生速度同样重要。研究指出，肠道内气体的数量或分布位置出现异常，都可能导致不良症状。
例如，当碳水化合物在小肠内被细菌过度发酵时，更容易引起明显的腹胀和腹痛，这也是小肠细菌过度生长相关症状的重要机制之一。
像RFOs（raffinose family oligosaccharides）这类发酵速度较快的底物，更容易因为短时间内迅速产气，而增加肠道清除负担，从而放大腹胀等症状。
注：RFOs是一类由多个单糖（通常是葡萄糖、果糖和半乳糖）通过糖苷键连接而成的低聚糖。在植物中广泛存在，尤其是在豆类、十字花科蔬菜（如卷心菜和花椰菜）、全谷物和某些根茎类蔬菜中。
有些“产气食物”在持续摄入后，症状反而会减轻
研究提出，肠道清除气体的能力并不是固定不变的，而是可以被饮食改变的。
例如，在刚开始摄入GOS这类短链、发酵较快的非消化性碳水时，总气体体积可增加 37%；但在连续摄入两周后，气体体积又会下降回基线水平。与此同时，在到达肛门前就被清除掉的气体比例，还呈现上升趋势。
这说明，持续摄入某些产气性食物后，肠道菌群的耗气能力和宿主对气体的处理能力可能会发生适应。一些所谓“容易产气”的食物，并不一定会长期维持同样强度的不适，症状程度可能随着时间而改变。
在炎症性肠病中，硫化氢相关信号更值得警惕
临床研究和实验研究都提示，菌群产生的 H₂S 与 IBD，尤其是溃疡性结肠炎（UC），存在关联。体外研究发现，UC 患者粪便样本中的硫酸盐还原菌数量高于健康对照，同时 H₂S 生成水平也更高。
还有研究发现，去除富含含硫氨基酸的食物，如 牛奶、鸡蛋和奶酪，在部分溃疡性结肠炎场景中曾显示出一定治疗意义。这提示，H₂S 所对应的也可能反映结肠局部代谢环境的改变。
甲烷菌和硫酸盐还原菌，与结直肠癌有关
多项研究还发现，甲烷菌和硫酸盐还原菌相关通路与结直肠癌（CRC）存在关联。
结直肠癌患者中，CH₄ 排出的发生率高于健康对照；与此同时，较高水平的 H₂S 也出现在结直肠癌高风险人群和溃疡性结肠炎患者中。
还有研究发现，在结直肠癌患者活检组织中，负责 H₂S 解毒的酶硫代硫酸盐硫转移酶丰度较低。这些结果提示，肠道气体及其相关代谢通路的意义，可能已经不只是功能症状层面，还涉及肠道局部病理环境的变化。不过，目前这类关联背后的分子机制仍有待进一步研究。
我们知道导致肠道气体的原因很多，但食物是影响产气症状的主要因素之一。食物之所以会影响肠道产气，关键是其中有哪些成分没有在上消化道被充分消化吸收，最终进入结肠，成为菌群发酵的底物。
与肠道气体关系最密切的食物类型，主要包括豆类、部分蔬菜和水果、全谷物、乳制品。这些食物虽然来源不同，但在机制上有一个共同点：都可能为结肠菌群提供可发酵底物，从而增加气体生成。
豆类——RFOs
豆类，包括干豆、扁豆、豌豆等，是很多人日常饮食中的重要组成部分。它们通常脂肪含量较低，同时富含蛋白质、维生素、矿物质和膳食纤维，因此在营养学上一直被视为具有较高价值的食物。
然而，尽管具有上述优点，许多消费者仍避免食用豆类，尤其是多种菜豆，原因是担心排气过多和胃部不适。
豆类引起的排气增加往往出现在摄入早期
有报道指出，部分人在饮食中加入豆类后，尤其是纤维摄入本就偏低的人，排气增加是预期结果。然而，有报道指出，随着更频繁地摄入豆类，排气会有所减少。
在一项随机对照试验中，50%的健康受试者报告在食用斑豆或烤豆的第一周内排气增加，但第二周后这一比例降至38%。
此后，报告胀气症状的受试者百分比在第6~12周持续下降至15%~23%。
在另一项随机对照试验中，评估了连续28天食用豆类（鹰嘴豆、扁豆和青豆）的影响。在干预早期，食用每种豆类都会引起胀气显著增加，但在后期胀气水平显著下降。
基于以上这些研究，排气的频率取决于个体食用豆类的频率，且个体之间的反应可能存在显著差异。
豆类中的关键底物是 RFOs
研究认为，豆类与肠道气体关系密切，主要与其中较高含量的膳食纤维和RFOs 有关。
研究指出，人类缺乏足够的 α-galactosidase 来降解这类寡糖，因此 RFOs 不能在小肠被充分消化吸收，而会进一步进入结肠，被菌群发酵，并在这一过程中产生气体。也正因为如此，豆类摄入后出现排气增加，在机制上是可以解释的。
不同豆类中的 RFOs 含量存在差异
扁豆、青豆、黄豆、豇豆、红芸豆等都属于 RFOs 含量相对较高的代表，不同种类之间在棉子糖、水苏糖、毛蕊花糖的含量上存在明显差异。
这说明，豆类引起的肠道产气并不是完全一致的，不同品种、不同底物组成，都会影响进入结肠后的发酵负荷。
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加工方式可能影响豆类的产气潜力
除了原料本身的差异，综述还提到，一些加工处理方法可能降低植物中的 RFOs 含量，例如挤压、浸泡、高压灭菌、酶处理、煮沸。这些方法在不同程度上都有助于减少 RFOs，因此也被认为可能降低后续发酵产气。
从应用角度看，这部分研究的意义比较明确：豆类相关问题并不一定只能通过回避摄入来处理，底物含量本身和加工方式同样会影响最终的耐受性表现。
蔬菜和水果：果聚糖和多元醇
食用富含果聚糖的蔬菜后，人体可能会出现肠胃胀气。在蔬菜和水果中，与肠道气体关系更密切的是其中所含的某些可发酵碳水化合物。主要包括两类成分：一类是果聚糖，另一类是多元醇。
蔬菜和水果中的果聚糖属于菊粉型，由一个至多个与蔗糖的果糖部分相连的2→1连接的β-果聚糖基单元组成。此类果聚糖中最简单的物质是1-蔗果三糖，即β-果聚糖基-(2→1)-β-果聚糖基-(2→1)-α-吡喃葡萄糖苷。菊粉型果聚糖的聚合度通常在3~约60之间。
菊粉和低聚果糖（FOS）在蔬菜中含量丰富，如洋蓟、芦笋、菊苣根、大蒜、洋葱、蒲公英叶、韭菜等。
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果聚糖在小肠中无法被消化，在结肠中发酵后产生过多肠道气体
果聚糖不能在小肠被消化吸收，因此会进入结肠，被菌群进一步发酵，从而增加气体生成。
最近的两项研究探讨了食用含菊粉食物对胃肠道症状的影响。排气增加是健康志愿者中最常见的胃肠道症状之一。
两项研究的结果均显示，健康志愿者在食用富含菊粉的饮食后，报告的最常见的胃肠道症状是肠胃气胀加重。
在另一项研究中，据报告，在连续5周食用富含低聚果糖的饮食期间，低聚果糖会导致肠道气体产生增加。
多元醇也是蔬菜和水果中重要的产气相关成分
多元醇天然存在于一些水果和蔬菜中，也被广泛作为无糖甜味剂用于口香糖和饮料中。
FDA批准的多元醇包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉。
一项研究评估了山梨醇吸收不良与胃肠道症状之间的关系，该研究让7名健康参与者摄入不同剂量的山梨醇。在大多数受试者（7人中的4人）中，仅摄入5克山梨醇就与气体显著增加相关，而大多数受试者在摄入20克山梨醇后出现了严重症状（气体、腹胀、痉挛和腹泻）。
同样，在另一项包含10名健康志愿者的研究中，与摄入低剂量甘露醇相比，摄入含有高剂量甘露醇的水溶液导致的副作用发生率最高，包括肠胃气胀、腹泻和腹痛。
多元醇所带来的不适程度不仅与成分本身有关，也与摄入剂量密切相关。
蔬菜和水果相关的不适，本质上仍然是底物问题
从现有研究看，蔬菜和水果与肠道气体的关系，主要还是通过其中的果聚糖和多元醇来体现。
全谷物——果聚糖
全谷物常被视为健康食物，但并不意味着所有人都有同样的耐受性
小麦、玉米、大麦、黑麦、燕麦等谷物是世界大多数人口主要依赖的主食。与此同时，营养学和公共健康建议通常鼓励更多摄入全谷物而不是精制谷物。
《2020–2025美国膳食指南》建议每天至少摄入 3 盎司（约85克）全谷物，这主要基于全谷物与代谢健康相关的益处。
不过，这并不意味着全谷物在所有人群中都具有同样的胃肠耐受性，研究指出，全谷物虽然含有部分可发酵膳食纤维和抗性淀粉，但其中更值得关注的一个成分，是果聚糖。
全谷物中的果聚糖——与产气关系更密切的底物
谷物中的果聚糖与蔬菜水果中的果聚糖并不完全相同。前者主要属于左聚糖型，其结构特点是 β-呋喃果糖基单元通过 (2→6) 键连接到蔗糖分子上。这类果聚糖在谷物中的聚合度可达到约 90（说明它们属于结构相对复杂、可进入结肠发酵系统的一类底物）。
大量研究已将全谷物摄入与排气增加联系起来。
在一项非对照研究中，55%的IBS患者报告麸皮加重了其胃肠道症状，包括产气相关主诉。
关于麦麸的对照试验也报道，与安慰剂相比，参与者出现更多排气和腹部不适。
此外，Vuholm等考察了全麦和全黑麦对胃肠道症状的影响，发现摄入这些全谷物与健康志愿者排气增加显著相关。
部分人群需要关注FODMAPs
尽管小麦及其他谷物中的果聚糖等可发酵低聚糖、二糖、单糖、多元醇（FODMAPs）普遍被认为会在IBS患者中引起严重胃肠道症状，但也有研究指出，许多非乳糜泻性麸质敏感者实际上可能对小麦中的FODMAPs而非麸质敏感。
加工方式可能影响全谷物的产气潜力
已有研究开始评估不同工艺对谷物中果聚糖的影响。据推测可减少肠道气体及其他胃肠道症状。
一项研究评估了不同酸面团酵母菌株在96小时发酵过程中降解小麦粉中果聚糖的能力。发酵后，与传统面包酵母S. cerevisiae分离株相比，从澳大利亚酸面团中分离得到的Saccharomyces cerevisiae和Torulaspora delbrueckii能显著降低小麦粉中的果聚糖含量。
另一项研究还考察了，植物乳杆菌与酿酒酵母延长发酵时间在黑麦面团发酵过程中降解黑麦面包果聚糖的潜力。发酵3小时后，作者注意到，与仅用面包酵母发酵的面包相比，采用植物乳杆菌和酵母发酵的黑麦面包中果聚糖含量显著下降。
也就是说，原料本身之外，发酵工艺和加工方式同样会影响最终进入结肠的发酵底物负荷。
全谷物相关问题，更适合放在底物耐受性框架中理解
这里还可以区分两个层面来看：
前者有时可以结合菌群功能线索辅助理解，后者则更多与宿主本身的肠道动力、气体清除和感觉敏感性有关。
从干预角度看，全谷物相关不适更适合先放在果聚糖耐受的框架里理解，再进一步结合加工方式、摄入剂量和摄入频率做调整；如果同类底物反复诱发症状，后续也可以结合饮食记录、症状出现的时间窗，包括菌群线索，进一步判断问题更偏向发酵太强，还是本身更不耐受。
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doi.org/10.1016/j.jff.2022.105367
乳制品——乳糖
乳制品相关不适，核心在于乳糖处理能力
牛奶和其他乳制品是加重胃肠道症状的食物之一，尤其是在全球相当一部分成年乳糖酶缺乏人群中。
乳糖是哺乳动物乳汁中特有的碳水化合物，人乳中含量约为7.2 g/100 ml，牛乳中约为4.7 g/100 ml。乳糖本身并不会直接引起气体问题，影响后续结局的是它能否在小肠被及时水解。
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乳糖能否被消化，取决于乳糖酶活性是否足够
乳糖酶是负责水解乳制品中乳糖的酶。乳糖需要依赖乳糖酶水解为葡萄糖和半乳糖后，才能在小肠被吸收。
在大多数哺乳动物中，乳糖酶活性在儿童期较高，但会随年龄增长迅速下降。在人群中，仅约 30% 的人群在成年后仍保持乳糖酶持续表达，但这种乳糖酶持续性在不同人群中的分布差异很大。
这意味着，对相当一部分成年人来说，乳糖并不能在小肠被充分处理，而更容易进入结肠。
未被消化的乳糖会进入结肠并被菌群发酵
研究指出，当乳糖没有在小肠被充分水解为单糖时，它会进入大肠，成为菌群可利用的发酵底物。随后，肠道菌群会对其进行代谢，并产生相关气体。乳糖酶缺乏患者因结肠内乳糖发酵而出现排气增加。
乳糖进入结肠后，菌群组成会影响后续的代谢走向。某些菌群，尤其是双歧杆菌属和乳杆菌属，具有β-半乳糖苷酶活性，能够利用乳糖并完成进一步分解；同时，这两类菌更倾向于产生短链脂肪酸，而不像其他部分异型发酵菌那样更容易形成较高的氢气和甲烷输出。也就是说，乳糖进入结肠之后，会不会形成更明显的产气表型，和菌群如何处理这部分底物也有关系。
益生菌可能缓解乳糖不耐受症状的机制
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doi: 10.1007/s10482-026-02278-x
部分人群对乳糖的耐受，可以随着菌群适应而变化
在乳糖不耐受人群中，长期、规律地接触乳糖后，肠道菌群可能发生适应性变化。
这种变化通常表现为具有β-半乳糖苷酶活性的乳糖发酵菌增加，例如双歧杆菌属和乳杆菌属丰度上升，同时结肠对乳糖的处理效率提高，呼气氢排出下降，症状减轻。
基于证据的、对乳糖不耐受有益的益生菌菌株
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doi: 10.1007/s10482-026-02278-x
如果把肠道产气仅仅理解为吃了某类食物之后会不会胀，那么临床和健康管理层面的处理往往容易停留在经验性忌口、临时回避和泛化建议上。但从现有研究看，肠道产气所连接的并不只是食物和症状，还包括底物进入上消化道后的处理效率、结肠阶段的菌群代谢方式、不同耗氢通路的分流方向，宿主本身的动力和耐受状态等。这意味着，产气相关问题更适合被理解为一个可分层、可追踪、可干预的功能表型。
未来关于产气相关问题的管理，会包括对具体底物、具体通路和具体耐受阈值的识别。进一步判断：究竟是哪一类底物在反复诱发症状，进入结肠后被怎样的菌群结构处理，又是在什么剂量和什么摄入方式下开始越过个体的耐受边界。
肠道产气相关问题也越来越值得放到多维评估框架里看。饮食记录能帮助识别底物来源，症状时间窗能帮助判断反应时序，呼气试验能帮助捕捉功能性输出，而菌群相关信息则更适合帮助理解：个体的肠道，当前更偏向哪一种发酵和耗氢模式，是否已经出现了保护性代谢物不足、腐败代谢增强，或者硫代谢相关通路偏移。也就是说，菌群检测帮助我们把原本笼统的症状，推进到更具体的代谢理解和功能识别。
总的来说，肠道产气更像是肠道持续暴露自身代谢状态的一种外显方式。把这些信号读得更清楚，就更接近下一阶段更精细的营养干预和功能管理。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
本文基于刚刚预印发表在《Nature Communications》的研究论文《The interplay of sleep characteristics with health factors and gut microbiome》的一篇大队列模研究结果进行详细解读。
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该研究由荷兰格罗宁根大学等机构的科学家完成，通过对6,941名荷兰参与者的数据分析，系统探讨了睡眠特征、生活方式因素与肠道微生物组之间的复杂关系，为理解睡眠-肠道微生物组-健康轴提供了重要见解。
睡眠是人类最基本的生理需求之一，对维持认知功能、激素平衡、免疫调节和代谢健康至关重要。但在快节奏的现代生活中，入睡困难、睡眠不足、睡眠节律紊乱等问题变得越来越普遍，睡眠正在从个人困扰逐渐演变为公共健康议题。
《2025年中国睡眠健康调查报告》显示，中国18岁及以上人群睡眠困扰率约为48.5％，超3亿人存在睡眠障碍，其中约1.5亿人需积极干预。
长期以来，我们习惯于从神经科学和心理学的角度理解睡眠，然而，近年来，肠道微生物群，正以其强大的影响力，重塑我们对睡眠调控的认知。这个由数万亿细菌、真菌和病毒组成的微观生态系统，其基因数量是人类自身基因的100多倍，正通过一条古老而复杂的通信高速公路——肠-脑轴，与我们的大脑进行着持续的对话。
新兴的研究证据清晰地表明，睡眠质量与肠道菌群的健康状态密切相关。
该研究用涉及6,941名荷兰参与者的大规模研究发现，较差的睡眠质量、偏晚的睡眠时型（夜猫子）以及更严重的社会时差（工作日与休息日睡眠时间的差异）均与较低的肠道菌群α-多样性（即菌群的丰富度和均匀度）显著相关。
这表明，一个多样化且平衡的肠道微生态，可能是维持健康睡眠节律的必要条件。反之，睡眠剥夺或碎片化等不良睡眠模式，已被证实会破坏肠道菌群的昼夜节律，导致有益菌（如产丁酸菌）减少，潜在致病菌增多，从而引发或加剧全身性低度炎症和代谢紊乱。
研究缺口与本研究的突破
-样本量和评估指标
以往不少研究样本量有限或睡眠指标单一，本研究纳入6,941名荷兰Lifelines队列参与者，在大队列中同时评估睡眠质量、日间嗜睡、社会时差与作息类型。
-技术
以往微生物组分析常停留在较粗的分类层级；本研究采用高分辨率宏基因组策略（使用MetaPhlAn 4进行物种水平的微生物组分析），更利于定位关键菌种与潜在功能。
-机制探索
睡眠与菌群都容易受饮食等生活方式因素影响；本研究进一步使用 mediation 分析探索饮食、睡眠与肠道微生物组之间可能的关联路径，为后续机制研究提供线索。
研究人群与数据收集
本研究的数据来自Lifelines荷兰微生物组项目（DMP），该项目是Lifelines队列研究的子队列。
Lifelines是一项大型、多学科、前瞻性的基于人群的队列研究，旨在调查荷兰北部167,729名居民的健康和健康相关行为。DMP子队列于2015-2016年收集了8,719份新鲜冷冻粪便和血液样本，本研究最终纳入了6,941名同时具有宏基因组测序数据和睡眠行为测量数据的参与者。
图1: 荷兰微生物组项目研究设计概览展示了研究人群、数据收集和分析流程
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
科普解析
睡眠行为评估
研究通过标准化问卷评估了参与者的睡眠特征：
研究人群的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）分布
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
浅蓝色表示良好睡眠质量，中蓝色表示较差睡眠质量，深蓝色表示非常差的睡眠质量。数据显示大多数参与者（74.9%）睡眠质量良好，约四分之一存在睡眠质量问题。
Epworth嗜睡量表（ESS）得分分布
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
颜色从浅蓝色到深蓝色表示日间嗜睡程度从低到高。结果显示90.8%的参与者日间嗜睡程度在正常范围内。
社会时差（Social jetlag）分布
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
社会时差定义为休息日与工作日睡眠中点的差异，反映了生物时钟与社会时钟的不匹配程度。数据显示社会时差主要集中在0-2小时之间。
肠道微生物组分析
研究采用宏基因组测序技术分析参与者的肠道微生物组：
统计分析方法
研究采用了多种统计方法分析睡眠特征与肠道微生物组的关联：
注：
正则化结构方程模型结构方程模型（SEM）是一种统计方法，用来同时分析多个变量之间的复杂关系，特别适合：
实际意思就是：
本研究构建了一个 SEM 网络，包括以下变量：
饮食变量、肠道微生物、睡眠指标。
由于变量众多（特别是微生物），本研究采用了正则化 SEM 方法，以自动筛选重要路径，识别关键微生物，并判断饮食、微生物与睡眠之间是否存在中介效应。
研究人群的睡眠特征分布
研究队列的平均年龄为51.02岁（标准差11.55），平均BMI为26.01 kg/m²（标准差4.09），男性占40.6%。睡眠特征分析显示：
值得注意的是，女性报告的睡眠质量显著差于男性，这与先前的研究结果一致，可能与激素差异、心理社会因素和健康状况等多种因素有关。
睡眠特征与广泛表型的关联
研究分析了睡眠特征与多种表型（包括饮食习惯、疾病存在、社会经济地位等）的关联，在校正年龄和性别后发现：
睡眠特征与多种表型的关联热图
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
橙色表示与较差睡眠模式相关的正关联，紫色表示负关联。
外环的红色阴影条表示在FDR < 0.05水平上与该表型显著相关的睡眠变量数量。
表型按类别分组：测量指标（红色）、饮食（橙色）、疾病（黄色）、健康（绿色）、药物（蓝色）、暴露（浅蓝色）和社会经济因素（深蓝色）。
在FDR < 0.05水平上，大量表型与至少一种睡眠特征相关：
关键生活方式因素与睡眠特征的关联
☆ 健康状况与睡眠
研究发现，健康状况良好的个体表现出更有利的睡眠特征。相反，睡眠质量差、日间嗜睡增加、社会时差大以及倾向于晚型作息的个体与一系列健康问题相关，特别是心理和胃肠道疾病。
例如，抑郁症、焦虑症等精神疾病与较差的睡眠质量和较晚的作息类型显著相关，这与”肠-脑轴”理论一致，提示肠道微生物组可能在其中发挥中介作用。
☆ 饮食习惯与睡眠
饮食因素与睡眠特征之间存在密切关联：
☆ 社会经济因素与睡眠
社会经济因素也与睡眠特征密切相关，包括：
睡眠特征与肠道微生物组多样性
研究发现，肠道微生物组的alpha多样性与多种睡眠特征显著相关：
睡眠特征与肠道细菌物种丰度
物种水平分析鉴定了137种与至少一种睡眠特征显著相关的细菌物种（FDR < 0.05）：
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
睡眠变量与肠道菌群丰度的关联热图（子图a）、睡眠变量的维恩图（子图b）和睡眠变量的复制状态条形图（子图c）。
在这些相关物种中，观察到一致的方向趋势：与积极睡眠特征（如良好睡眠质量）相关的物种也倾向于与其他有利睡眠特征（如减少的社会时差）呈正相关。
研究发现48种与积极睡眠特征相关的物种和89种与消极睡眠特征相关的物种。
值得注意的是，与有益睡眠模式相关的大多数物种（48种中的28种）在>50%的参与者中存在，而与有害睡眠模式相关的物种中，很大一部分（89种中的80种）不太常见，出现在<50%的参与者中。
关键菌科与睡眠特征的关联
在137种相关物种中，三个最主要的科是：
值得注意的是，同一科内的效应方向并不一致。
例如，在瘤胃球菌科中，GGB9602_SGB15031与良好睡眠质量呈强关联（P值=1.62×10⁻⁷），而Flavonifractor plautii则与较差睡眠质量（P值=2.94×10⁻⁵）和较晚的作息类型（P值=1.68×10⁻⁴）相关。这种科内差异强调了物种水平分析在揭示肠道微生物组与睡眠复杂关系中的重要性。
跨睡眠特征的共有物种关联
大多数睡眠-物种关联与特定睡眠方面唯一相关：
睡眠质量的关联数量较多，可能不仅表明更强的生物学联系，也可能部分源于睡眠质量数据相比其他睡眠指标具有更大的变异性。
值得注意的是，有5种菌群在所有三种睡眠特征中均表现出关联，表明它们可能在睡眠和昼夜节律调节中发挥更整体的作用。这些包括：
与消极睡眠模式相关的1种：
与积极睡眠模式相关的4种：
结果的稳健性和验证
为了评估结果的稳健性，研究进行了敏感性分析，在模型中加入额外的协变量，包括精神疾病状态、胃肠道疾病状态、代谢性疾病（高血压、高胆固醇血症、糖尿病）、身体活动、酒精摄入和睡眠药物使用。
即使在单独和联合调整这些协变量后，显著性分布和效应方向仍然一致，表明睡眠特征与微生物物种之间的关联是稳健的，不受这些潜在混杂因素的驱动。
研究还在独立队列Lifelines-DEEP中验证了发现。虽然主要分析中鉴定的物种中有17%（163种中的28种）在复制队列中未能找到，但在发现FDR < 0.05和复制P值 < 0.05的条件下，成功复制了35.6%（135种中的48种）的物种关联。所有复制的关联的效应方向一致，增强了结果的可信度。
中介分析框架
在确立了睡眠与细菌组成的联系后，研究进一步探讨了睡眠模式改变是否影响微生物物种丰度，或者相反。为此，研究将饮食模式纳入中介网络分析，假设饮食更可能是微生物特征的暴露因素而非结果。
分析测试了三种预设的潜在方向关系：
Clostridia 作为咖啡与社会时差的中介
在第一种情景中，研究发现大多数物种与睡眠或饮食直接相关。然而，2种菌群在饮食到睡眠的途径中充当假定的中介者：
表明咖啡消费对社会时差的影响可能通过这两种物种介导贡献了约 8.3% 的中介效应。这提示，咖啡引发的睡眠节律后移，有一部分是通过改变特定的肠道微生态来实现的。
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
通过汇总UC5_1_1E11和SGB14844的效应，发现这些物种的丰度介导了咖啡摄入对社会时差影响的8.3%。
相反，社会时差仅解释了咖啡摄入对这些物种影响的1.5%。值得注意的是，咖啡摄入介导了社会时差对这些物种影响的65%。
这些估计表明，与社会时差相关的这两种Clostridia物种丰度的变化可能在很大程度上反映了咖啡消费的差异。
其他饮食-睡眠-微生物组相互作用
除了咖啡-Clostridia-社会时差的关系外，研究还发现许多微生物特征与睡眠特征之间的联系可能由特定饮食因素介导：
除了上述两种Clostridia物种外，咖啡摄入还与Lachnospiraceae GGB3570_SGB4777和RuminococcaceaeGGB9623_SGB15076丰度增加，Intestinimonas butyriciproducens和RuminococcaceaeGGB9699_SGB15216丰度减少相关。
较晚的作息类型与酒精消费增加相关，进而导致Clostridium leptum和Coprococcus eutactus丰度减少。
较高的HEI与Flavonifractor plautii丰度减少相关，而该物种与较差的睡眠质量相关。
研究还发现某些物种与睡眠模式存在直接联系，独立于饮食中介。
例如，晚型作息类型的个体Lachnospiraceae GGB3570_SGB4777水平升高，Clostridium leptum水平降低；
睡眠质量较差的个体Ruminococcaceae unclassified GGB9694_SGB15203水平较高。
Clostridia的功能和进化基础探索
为了进一步探讨Clostridia bacterium UC5_1_1E11和Clostridia sp. SGB14844的功能和进化基础，研究对其代谢途径和系统发育关系进行了探索性分析。
尽管这两种菌在中介作用中具有潜在影响，但研究未发现与社会时差或咖啡摄入相关的显著（FDR < 0.05）代谢途径或系统发育保守性。虽然它们的功能作用尚不清楚，但这些物种属于Clostridia类，其中包括许多已知影响宿主代谢和神经活性化合物产生的物种，提示可能通过未测量的代谢物或间接机制影响昼夜节律。
科普解析：
这项基于6,941人群的超大规模宏基因组研究，不仅为“肠-脑轴”在人类睡眠调节中的作用提供了坚实的流行病学及统计学证据，揭示了睡眠特征、生活方式因素与肠道微生物组之间的复杂相互作用，同时告诉公众几个点：
什么时候该就医/求助
临床和公共卫生意义
主要参考文献
Wu, J., Andreu-Sánchez, S., Peng, H. et al. The interplay of sleep characteristics with health factors and gut microbiome. Nat Commun (2026).doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
谷禾健康
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是一种革兰氏阴性、绝对厌氧的杆状细菌，是生活在口腔内的700多种细菌中的一员，常定植于牙龈下菌斑，并且与牙周病理密切相关。
发表在《微生物学前沿》杂志上的一篇综述指出，数百种口腔细菌通常在相对平衡的环境中共存，但环境一旦改变，部分细菌可能占据优势，从而引发龋齿或牙龈疾病。
牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）之所以能在口腔微生态失衡中“占据上风”，与其独特的生存策略密切相关：一方面依赖铁/血红素获取形成代谢优势；另一方面通过多种毒力因子（如脂多糖、牙龈蛋白酶、菌毛黏附结构以及外膜囊泡等）实现黏附侵袭、营养掠夺与免疫调控。
致病过程中，P.gingivalis可破坏上皮屏障与结缔组织稳态，诱导并放大炎症反应，同时干扰补体与吞噬清除等先天免疫环节，进而促使炎症持续化，最终表现为牙周附着丧失与牙槽骨吸收等典型病理改变。
更值得关注的是，牙周局部的炎症与细菌相关分子并不局限于口腔。牙龈出血、牙周袋溃疡面等为细菌或其组分进入体内提供了“通道”，它们可通过血液循环（以及吞咽/吸入等途径）到达远处组织，触发系统性炎症反应或加重既有疾病风险。近年来的研究不断提示，牙周炎与多种全身疾病之间存在流行病学与机制层面的联系，而P. gingivalis作为“关键病原体”可能在其中扮演重要角色，例如与心血管系统疾病风险增加、以及多种慢性炎症相关疾病（糖尿病、阿尔兹海默病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎）的发生发展相互关联。
本文将围绕P.gingivalis的核心致病机制、其从口腔到全身的潜在健康影响及相关证据，并对干预策略进行概述与讨论。
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牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是一种革兰氏阴性、严格厌氧的杆状细菌，主要定植于龈下（牙龈线以下）牙菌斑，是慢性牙周炎的主要致病菌。它是牙周病的重要致病菌之一：即使丰度较低，也能影响口腔菌群与宿主反应，诱发菌群失调和炎症。
1
细胞形态与基本特征
•革兰氏染色：革兰氏阴性。
•形态：短杆状细菌（无鞭毛，不运动）。
•氧气需求：专性厌氧菌——生长需要无氧环境。
•菌落形态：菌落多为光滑、隆起，直径约1–3mm，因沉积血红素（卟啉铁）复合物而常由边缘向中心逐渐变黑（产黑色素）。
•其他特征：不形成孢子。但细胞表面具有丰富的荚膜、多种蛋白质和脂多糖（LPS），并表达粗细两类菌毛（FimA主要菌毛、Mfa1次要菌毛）等结构。
•分类：属于拟杆菌门（Bacteroidota）卟啉单胞菌属（Porphyromonas）。
2
生长环境与营养需求
•定植：主要定植在龈下牙菌斑和牙周袋；也可在舌背、扁桃体隐窝等厌氧微环境中检出。
•环境偏好：温和条件（约37 °C、pH≈7），与人体口腔环境相似。
•主要营养来源：对铁和血红素依赖性极强，通过 HmuY 等血红素获取系统摄取血红素。
宿主蛋白/肽：降解血清白蛋白、血红蛋白、转铁蛋白及其他蛋白质，以获得碳、氮和铁。
3
人群分布
作为常驻口腔微生物群的一员，牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）在健康个体与患病个体中均存在。
健康个体：P.gingivalis在健康者龈下菌斑中可检出，但丰度较低；检出率约为 10%–25%，随检测方法和人群而异。
牙周炎患者：约69%–79%的牙周炎患者可检出该菌；多项流行病学研究表明，其在慢性和侵袭性牙周炎中的检出率或菌量显著高于口腔健康者。
注：最新高分辨率测序表明，健康者与患者均可携带该菌；但高毒力株（如 W83/W50）在中重度牙周炎中显著富集，低毒或无毒力株（如 ATCC33277/381）则更普遍见于各类样本。
患病率因以下而异：
•国家和种族；
•年龄和口腔护理的可及性；
•诊断方法（培养、PCR、qPCR）。
4
代谢能力
典型的蛋白/肽发酵型厌氧菌：不能利用大多数糖类作为主要碳源；偏好利用多肽与氨基酸，尤其依赖宿主组织蛋白（胶原、纤维连接蛋白、血红蛋白等）及其他细菌代谢产物。
具有多种蛋白水解酶，可：
分解宿主组织与血浆蛋白获取营养；
释放铁、血红素等必需因子；
同时改变局部炎症和凝血环境。
例如Gingipains是由牙龈卟啉单胞菌产生的一类关键毒力因子，属于半胱氨酸蛋白酶（cysteine proteases），在牙周病及多种系统性疾病中发挥核心作用。
RgpA/RgpB——精氨酸特异性
Kgp——赖氨酸特异性
其能：
–降解宿主的结构蛋白和免疫蛋白（如白蛋白、补体组分、免疫球蛋白、细胞因子）；
–释放肽和氨基酸以获取营养；
-从血红蛋白和其他血蛋白中释放血红素以获取铁；
-对组织破坏和免疫调节有重大影响。
其他营养获取酶还有二肽基肽酶IV（DPPIV）：从宿主蛋白/肽中切割二肽，有助于肽的利用和毒力。
牙龈卟啉单胞菌具有专门的血红素/铁获取系统（如Hmu和Hus系统）用于捕捉和内化血红素：
首先将氧血红蛋白转化为更易受影响的高铁血红蛋白；
其次完全蛋白水解血蛋白以释放游离血红素；
最后通过特定的外膜受体和运输系统结合并引入血红素。
5
耐药性
P.gingivalis对甲硝唑、阿莫西林、四环素等常用抗菌药总体仍以敏感为主，但临床分离株中β-内酰胺类和大环内酯类耐药呈上升趋势。
注：生物膜状态可显著增强耐药表型与耐受性；“耐药并非单一基因决定，而是生态位与生理状态的产物”。
鉴于其关键性质和生物膜生活方式，机械清创加上局部/口腔卫生措施仍是基础，抗生素作为辅助而非单独治疗。
6
与其他菌群的互作
即使相对丰度较低，P.gingivalis也可通过调控宿主免疫并改变微环境，驱动群落菌群失衡。
P.gingivalis与Fusobacterium nucleatum、Prevotella intermedia、Treponema denticola等协同形成生物膜：其 gingipains 和几类外膜蛋白对于多种菌种生物膜形成至关重要。
与其他牙周病原体共聚并协同：
•齿垢密螺旋体(Treponema denticola)——形成具有增强毒力和稳定性的混合物种生物膜；
•与早期定殖者如格氏链球菌（Streptococcus gordonii）相互作用，利用特异性粘附蛋白-受体相互作用整合至现有斑块。
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）与Tannerella forsythia和Treponema denticola可形成一种“红色复合体”。
菌群失调与生态变化：
通过降解宿主蛋白和调节炎症，牙龈卟啉单胞菌丰富了以下环境中的栖息地：
•血红素和肽，支持蛋白水解性厌氧菌生长。
•炎症性渗出物，有利于更具致病性的群体。
这导致形成促炎、破坏组织的微生物群。
口腔外的相互作用：
•肠道微生物群相互作用：实验研究表明，P.gingivalis可以定殖或通过肠道，改变肠道微生物组成和短链脂肪酸代谢，可能促成全身炎症和代谢变化。
•系统微生物组-免疫轴：由P. gingivalis引起的口腔菌群失调，是炎症介质和微生物产物的慢性来源，影响全身免疫力，并与其他黏膜微生物组（如肠道、气道）相互作用。
相互作用表：
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增强：
Bacteroidales
Bacteroides
Odoribacter
Peptococcaceae
抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Porphyromonas
Prevotella
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Blautia
Coprococcus
Dorea
Lachnospiraceae
Ruminococcaceae
Ruminococcus
Dialister
Campylobacteraceae
Erysipelotrichaceae
被抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Bacteroidales
Bacteroides
Porphyromonadaceae
Odoribacter
Parabacteroides
Porphyromonas
Prevotella
Rikenellaceae
Alistipes
Turicibacter
Streptococcus
Clostridiales
Catabacteriaceae
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Peptoniphilus
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Lachnospiraceae
Blautia
Lachnospiraceae
Coprococcus
Dorea
Eubacterium
Lachnobacterium
Lachnospira
Roseburia
Lachnospiraceae
Peptococcaceae
Ruminococcaceae
Ruminiclostridium
Acetivibrio
Eubacterium
Faecalibacterium
Oscillospira
Ruminococcus
Acidaminococcus
Dialister
Phascolarctobacterium
Veillonella
Rubrivivax
Alcaligenaceae
Oxalobacter
Bilophila
Desulfovibrio
Campylobacteraceae
Enterobacteriaceae
Escherichia
Erysipelotrichaceae
Erysipelotrichaceae
Holdemania
Akkermansia
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研究发现，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是导致慢性牙周炎的主要病因。牙周炎是一种感染驱动的炎症性疾病，其特征是牙龈炎症和骨质流失。
注：全球有5.38亿人患有严重牙周病，其中2.76亿人失去了牙齿。随着人口增长和老龄化，这一数字预计还会上升。
牙龈卟啉单胞菌作为牙周关键病原体概述
Curtis MA,et al.J Periodontal Res.2025
◮ 牙周炎特征包括：
•牙龈发红、肿胀、流血；
•牙齿与牙龈之间的附着脱落；
•牙周韧带和牙槽骨的逐渐破坏；
•最终牙齿的活动性与脱落。
下面让我们一起进一步了解牙龈卟啉单胞菌的毒力因子、致病机制以及致病过程，重点梳理其主要毒力因子如何发挥作用，并从整体上把握其致病机制与致病过程的关键环节。
主要毒力因子
◮ 细胞表面与黏附相关因子
①菌毛（FimA主要菌毛+Mfa1次级菌毛+其他类型 ）
•介导对牙面、唾液蛋白、ECM（纤维连接蛋白、层粘连蛋白）及其他细菌（如Streptococcus gordonii）的黏附与共聚集。
•不同 fimA 型别（I–V、Ib）在侵犯性、炎症诱导和骨吸收潜能上显著不同；侵袭力强的菌株（如 W83）往往携带特定 fimA 型别，并与 rgpB 基因型存在关联。
•对上皮细胞和成骨细胞的初始侵袭非常重要，但对后续抑制成骨分化和矿化作用不是必需的。
②荚膜
•多糖荚膜可抗吞噬、抗补体杀伤，包被脂多糖和表面蛋白，减弱模式识别。
•有荚膜菌株在牙周炎、菌血症模型中毒力更高，与全身炎症、心血管损伤相关。
③脂多糖
•P.gingivalis的脂多糖结构高度可塑，在 TLR2/TLR4 之间切换，可诱导低反应型或偏向 Th2/Th17 的炎症，避免有效清除。
•LPS 还影响骨代谢（促进 RANKL 表达、抑制成骨），并可在远处组织（血管、脑）诱导炎症与内皮损伤。
④外膜蛋白与血红素捕获蛋白
•HmuY、HemR、HBP35、HbR、OMP26/83 等：血红素/血红蛋白受体，是铁利用的核心。
注：HmuY蛋白是P.gingivalis特有的铁调控血红素结合蛋白，主要位于菌体表面，并可作为可溶性脂蛋白或外膜囊泡释放至环境中。
•LptO：参与 LPS 去酰化及 A‑LPS 与 CTD 蛋白分泌协调，是表面蛋白正确展示和 OMVs 形成的关键。
牙龈卟啉单胞菌的主要致病因子
编辑
doi: 10.1016/j.jmb.2021.166836.
◮ 分泌系统与外排结构
①IX 型分泌系统（T9SS）
•负责分泌并锚定一大批 CTD 蛋白，包括 gingipains、部分黏附蛋白、血红素获取蛋白等。
②外膜囊泡
•富集 gingipains、LPS、PPAD、HBP35 等毒力因子；
•体积小、易扩散，可穿透黏液和组织，既在局部牙周组织中扩散毒力，也可进入血流，参与远处器官（血管、肝、脑）的炎症和损伤。
P.gingivalis OMVs中的毒力因子及相关效应
编辑
doi.org/10.3390/app15126847
◮ 蛋白水解酶与代谢相关因子
①Gingipains（三种半胱氨酸蛋白酶）
•RgpA、RgpB（精氨酸特异）和 Kgp（赖氨酸特异），是最核心毒力因子：
•营养获取：大规模降解胶原、纤维蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白等，释放多肽与氨基酸，同时从血红蛋白、血红素蛋白、铁蛋白中夺取 hemin/铁。
•免疫调控/免疫逃逸：切割 C3、C4、C5 生成或耗竭补体组分；剪切 CD4、CD8、CD14、TREM‑1 等免疫受体；激活或失活细胞因子（IL‑1β、IL‑6、TNF‑α、IL‑8）。
•组织破坏与骨吸收：降解基质金属蛋白酶抑制因子、激活前体 MMP；促进 RANKL 表达，诱导破骨细胞生成。
②二肽基肽酶 IV（DPPIV）及其他外肽酶
•分解宿主多肽、细菌信号肽，提供营养并调节细胞因子谱。
•DPPIV 活性与生物膜形成和牙周炎严重度正相关。
③氧化应激应答系统
•多种抗氧化酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶样因子等）与调控网络，使其在充满活性氧的炎症牙周袋内仍能存活。
•抗氧化能力本身也被视为毒力决定因素之一。
致病机制：从“关键病原体”视角理解
◮ 关键病原体与多菌种协同
P.gingivalis在菌斑中的绝对丰度一般不高，却能通过毒力因子重塑宿主免疫与微环境。
主要通过：
•破坏上皮屏障（菌毛、LPS、SerB 等效应蛋白）；
•调节补体–TLR 交叉通路（C5aR–TLR2 失衡、CR3 介导“伪吞噬”）；
•提供丰富蛋白底物与使整个群落从“相对共生”转向“蛋白分解‑致炎”的菌群失衡（dysbiosis）。
•与“红色复合体”伙伴 T. denticola、T. forsythia 以及 Fusobacterium nucleatum、Streptococcus gordonii 等协同，相互黏附、交叉供养（代谢产物共享）；共同构建耐药、耐清除的复杂生物膜。
◮ 免疫逃逸与免疫重编程
①先天免疫层面
•多种脂A异构体改变 TLR2/TLR4 信号，诱导偏低IL‑12产生和异常NF‑κB激活，削弱Th1清除反应。
•趋化因子瘫痪：通过降解 IL‑8 等趋化因子，削弱中性粒细胞募集。
②获得性免疫层面
•Protease 切割 CD4/CD8/TCR 及共刺激分子，抑制 T 细胞活化；
•PPAD 诱导瓜氨酸化新表位，驱动异常 B/T 细胞反应；
•在某些模型中，可减少调节性 T 细胞或诱导“致病性 Treg”亚群。
③细胞侵袭与细胞内生存
•通过菌毛、胶原黏附蛋白、SerB 等进入上皮细胞、内皮细胞、成骨细胞、巨噬细胞；
•高度利用宿主自噬途径作为“运输高速公路”，在自噬体/溶酶体中长期存活；
•改变宿主细胞骨架与紧密连接，破坏屏障并利于自身传播。
◮ 铁依赖与代谢优势
•严格依赖氯化血红素（Hemin）/铁生长，通过：
表面 hemin 受体（HmuR / HemR / HBP35 / IhtB 等）；
Gingipain 和 DPPIV 等蛋白酶自宿主血红蛋白、hemopexin、触珠蛋白、转铁蛋白中释放 hemin；
IX 型分泌系统分泌血素样蛋白（HmuY）和 OMVs 携带 hemin。
•在铁缺环境（健康牙周袋）下具有明显优势，可储存表面黑色素，兼具营养库与抗氧化“缓冲层”的功能。
◮ 组织破坏与骨代谢失衡
本质是由 失衡炎症 + 破骨/成骨比失衡 驱动：
•Gingipain、LPS 及 OMVs 激活 RANKL‑RANK 轴，上调 RANKL、下调 OPG；
•诱导多种炎症因子（TNF‑α、IL‑1β、IL‑6、IL‑17），促进破骨细胞分化；
•降解骨基质与 ECM，并抑制成骨细胞功能和矿化，导致牙槽骨吸收与附着丧失。
致病过程（以牙周炎为主线）
一般可将牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）相关牙周炎发展分为四个阶段：
阶段1：定植与生物膜初建
①环境准备
•牙面先由需氧/兼性革兰阳性球菌（链球菌等）形成早期生物膜；
•牙龈炎形成后，龈沟加深、氧压下降，蛋白质/铁丰富，为P.gingivalis和其它厌氧菌提供生态位。
②进入与黏附
•依靠 fimbriae、Mfa1、HagA/HagB 等凝集素结合唾液受体、ECM、早期定植菌表面蛋白（如 S. gordonii GAPDH）；
•借助脂多糖、外膜蛋白与宿主受体（整合素、TLR、CXCR4 等）相互作用加强黏附。
阶段2：微生态重塑与免疫失衡
①生物膜成熟与菌群失衡
•与T. denticola,T. forsythia, F. nucleatum 等协同，构成“红色复合体”和复杂多菌种生物膜；
•Gingipains/DPPIV 分解唾液蛋白与炎性渗出液，为整个群落提供氨基酸与肽类碳氮源。
②免疫重编程
•脂多糖结构变化、补体–TLR 信号交叉、趋化因子瘫痪 → 局部防御减弱而炎症持续；
•中性粒细胞、大量炎症细胞浸润但杀菌效率低，形成典型的 “低效炎症+高组织破坏” 状态。
阶段3：组织破坏与牙槽骨吸收
①软组织破坏
•Gingipains 和其他蛋白酶广泛降解胶原、纤维连接蛋白、基底膜成分；
•SerB 等效应蛋白通过胞内信号干扰上皮屏障、诱导凋亡或坏死。
②骨破坏与牙周袋形成
•炎症介质（PGE₂、IL‑1β、TNF‑α、IL‑6、IL‑17）+ RANKL/OPG 比值上升 → 破骨细胞活化；
•牙槽骨逐渐吸收，临床表现为出血、附着丧失、牙齿松动。
③持续慢性感染
P.gingivalis能侵入牙周组织细胞（上皮、成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞）及局部淋巴结，在细胞内长期存活，形成难以彻底清除的“储备库”。
阶段4：扩散与系统性影响
①外膜囊泡入血
•咀嚼、刷牙、牙周治疗等操作可造成P.gingivalis进入循环系统或其他组织。
•外膜囊泡（OMVs）更易进入血流并到达远处器官。
②系统炎症与靶器官损伤
•在动脉斑块、胰腺、肝脏、胎盘、脑组织中均可检出P.gingivalis DNA/抗原或 gingipains；
•通过上述机制参与心血管疾病、糖尿病、类风湿关节炎、神经退行性病变等的发生与进展。
牙龈卟啉单胞菌作为牙周炎发生与进展中的关键致病菌，即使在菌群中相对丰度不高，也能凭借多样的毒力因子与免疫调控能力，改变龈下微环境并推动菌群失衡，从而放大炎症反应并加速牙周组织破坏。
现有研究还提示其不同毒力株在病变人群中呈现差异性富集，且在生物膜状态下更易表现出更强的耐受与耐药表型，增加临床控制难度。因此，围绕牙龈卟啉单胞菌的精准检测、分型评估与靶向干预，对于牙周炎的早期预警、个体化治疗与长期维持具有重要意义。
案例分享
基本情况（主要诉求）：口臭，牙周病，胃食管反流。
检测结果要点，如下图：
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从图中可以看出，检测者口腔中的相关病原菌水平出现严重超标的情况，其中以牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）最为突出，其检出量相较参考范围高出约39倍，提示该菌丰度异常升高。
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•与牙周病（核心主线）
P.gingivalis是经典牙周致病菌之一。报告中牙周炎高风险与P.gingivalis显著超标一致，提示口腔内可能存在更活跃的炎症微生态环境与牙龈下菌斑问题。
•与口臭（症状表现）
口臭常与牙周袋、舌苔及厌氧菌代谢产生的口腔挥发性硫化物(VSC)增多相关。该报告在“口臭”模块中同时出现P.gingivalis明显超标及多种口臭相关菌升高，形成“菌群—代谢产物—异味”的同向线索：牙周炎越活跃、厌氧菌负荷越高，口臭越容易反复。
•与胃食管反流
从“过程”角度看：反流可改变口腔环境（酸暴露、口干、菌斑生态位变化），使牙周相关厌氧菌更容易在不利环境下获得优势；反过来，牙周感染灶与炎症负荷升高也可能让上消化道不适更难“稳定下来”。因此，报告提示的P.gingivalis高丰度更像是一个“口腔慢性炎症与微生态失衡”的信号，可能与胃食管反流形成双向叠加的困扰体验。
由此可进一步得知，口腔微生物状态是否健康不仅影响口腔本身，也与全身健康状况存在密切关联。
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越来越多证据表明，牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）与多种全身性疾病相关。牙周炎不仅是牙齿脱落的重要原因，还与心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病及类风湿性关节炎等疾病有关。
牙龈卟啉单胞菌传播的机制
口腔病原体牙龈卟啉单胞菌除致牙周炎外，还与多种全身疾病相关。其由口腔播散至其他器官主要有四种途径：
（1）分泌蛋白水解酶降解细胞—基质黏附分子，破坏黏膜屏障并促其侵入；
（2）经转胞作用进入细胞并跨层转移，逐步深入组织；
（3）被吞噬细胞摄取后随血流转运并在血中释放；（4）附着菌丝并随其穿透黏膜，进入更深结构。
牙龈卟啉单胞菌入侵全身的策略
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doi: 10.3390/pathogens9110944.
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心血管疾病
牙周炎患者发生冠心病的风险更高
研究显示，患有牙周炎的人患冠心病的风险显著高于无牙周炎者。2023年的一项荟萃分析证实，牙周病与心血管不良结局（如心肌梗死和中风）在不同人群和性别中存在一致关联。
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同样，研究报告称，刷牙、清创或刮治等操作可能促使口腔病原体及其毒力因子进入血流。另有证据显示，可在动脉粥样硬化斑块中检出牙龈卟啉单胞菌，且牙周细菌在血液或血管病变内的原位存在与动脉瘤风险升高相关。
最新研究还表明，牙周病与冠状动脉疾病、中风及心力衰竭风险显著增加相关，且在男女中均一致观察到。
牙龈卟啉单胞菌会促进动脉粥样硬化发展
文献指出牙周炎可能影响心血管疾病发展的两种主要机制：直接机制涉及细菌侵入血管，而间接机制则通过激活宿主过度的炎症反应，进而影响系统性疾病的发生。
P.gingivalis诱导的加速动脉粥样硬化刺激
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doi: 10.3390/pathogens9110944.
细菌抗原与宿主细胞的相互作用可以引发局部和全身免疫反应。牙龈卟啉单胞菌已被证明会侵入内皮细胞，诱导功能障碍，并触发促动脉粥样硬化反应，促进动脉粥样硬化病灶的发展和进展。
2
糖尿病
大量文献已证实糖尿病与牙周病存在生物学关联，且牙周炎可影响包括糖尿病在内的多种全身性疾病的发病机制。
牙周炎损害血糖控制、促进糖尿病
牙周炎与糖尿病呈双向交互关系：糖尿病促进牙周炎的发生和进展，而牙周炎则损害血糖控制，并促成糖尿病并发症的发展。糖尿病患者通常表现出比非糖尿病患者更严重的临床牙周炎症表现，牙周破坏的严重程度与全身性并发症的存在、血糖控制程度及糖尿病类型相关。
牙周感染的微生物活动是牙周炎与糖尿病双向关联的重要基础之一。牙周炎的高炎症状态可显著增加活性氧（ROS），并与高级糖基化终产物（AGEs）形成复杂互作；AGEs在高血糖与氧化条件下积累，进一步加剧氧化应激与炎症，损害牙周及全身健康。
牙周细菌诱发的感染产生脂多糖（LPS），促使炎症细胞因子升高并募集免疫细胞，从而加重糖尿病；而糖尿病的高血糖环境又利于致病菌生长，推动菌群失调。
炎症性细胞因子增多还会削弱血糖控制。牙周组织破坏始于牙龈龈沟液中升高的细菌激活炎症细胞因子，继而导致结缔组织与牙槽骨分解。
牙周炎与糖尿病之间的双向关系
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doi.org/10.3390/app15126847
最新研究表明，糖尿病控制不佳的人群患牙周炎的风险显著更高，强调了有效血糖管理在牙周健康中的重要性。相反，牙周炎与糖尿病患者代谢控制恶化有关，突显了需要综合管理策略以同时应对这两种疾病。
3
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是一种累及全球数百万人的神经退行性疾病，随着寿命延长与人口老龄化，其患病率快速上升。有研究人员发现，牙周病暴露与AD风险增加1.7倍相关。
注：AD以神经元进行性丧失为特征，导致记忆、语言与认知功能逐步衰退，晚期可致死亡（阿尔茨海默病协会，2016）。
牙周病原体通过血流可进入大脑并释放毒素
牙龈卟啉单胞菌通路至大脑
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Huang Z,et al.Front Immunol.2025
科学证据表明，阿尔茨海默病/痴呆患者常伴口腔健康受损，因而更易发生慢性口腔疾病。牙周病原体可侵入牙周袋上皮并进入血流，在循环中释放内毒素和外毒素，将感染扩散至包括大脑在内的多个部位；在AD患者脑组织中已检出大量脂多糖（LPS）。
牙周病（PD）与AD的相互作用可能通过多环节过程诱发神经元退变：口腔菌群失调促使病原体增殖并侵入牙周组织，继而入血；病原体及其毒性分子（如LPS）与小胶质细胞的Toll样受体2/4（TLR2/4）结合，诱导细胞因子和炎症介质释放。
炎症反应进一步促进神经元产生淀粉样前体蛋白（APP），并通过激活β、γ分泌酶增加淀粉样蛋白β（Aβ）分泌，尤其是Aβ42单体和sAPPβ，导致细胞外沉积及AICD生成；Aβ随后聚集为寡聚体、原纤维/纤维，最终形成淀粉样斑块。
AD患者在脑脊液和口腔中检测到牙龈卟啉单胞菌
编辑
doi: 10.1126/sciadv.aau3333.
牙龈卟啉单胞菌是Aβ斑块形成的重要风险因素
这些斑块可被小胶质细胞膜上的髓系细胞触发受体2（TREM2）识别，进而引发进一步的炎症反应并促进Aβ生成。与此同时，功能失调的神经元中tau蛋白磷酸化（p-tau）增加，形成神经纤维缠结。慢性牙周炎(CP)及牙龈卟啉单胞菌感染已被认为是Aβ斑块、痴呆和阿尔茨海默病发生的重要风险因素。
有研究人员提出，牙龈卟啉单胞菌通过分泌牙龈蛋白酶（gingipains）介导神经损伤，参与AD发病机制；其研究在AD大脑中检测到显著的牙龈蛋白酶免疫反应性（IR），并在生前确诊AD患者的大脑与脑脊液（CSF）中鉴定出P.gingivalis DNA，提示其DNA或可作为鉴别诊断标志。
研究指出，过度神经炎症可导致突触蛋白减少与记忆丧失，并对牙周炎中P.gingivalis-LPS介导的炎症通路提供机制性解释。近期研究进一步表明，牙周病原体可通过调控小胶质细胞激活加重神经炎症，可能加速AD的神经退行过程。
此外，纵向队列研究发现，有效牙周治疗与AD高风险人群认知衰退减缓相关，提示口腔健康干预或有助于AD管理。
4
其他神经退行性疾病
除阿尔茨海默病外，研究还发现牙龈卟啉单胞菌与帕金森病等其他神经退行性疾病相关。
牙龈卟啉单胞菌与神经退行性疾病
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Huang Z,et al.Front Immunol.2025
牙周炎与帕金森病（PD）风险相关
流行病学与机制线索提示P. gingivalis可能通过氧化应激与神经炎症影响帕金森病（PD）发生发展。
在PD患者血液中检测到 P.gingivalis 的主要毒力因子（如 gingipain R1、P.g-LPS）的报道，并有研究提示 gingipains 可能在黑质相关区域出现沉积。
相较 AD，P. gingivalis 通过“氧化应激直接驱动 PD”的直接证据仍不足，但其脂多糖诱导线粒体功能障碍与神经炎症的结果与 PD 病理环节相契合。
多发性硬化（MS）
直接发表证据有限；但动物模型中口腔感染P.gingivalis 可加重自身免疫性脑脊髓炎样病理，提示外周炎症/感染可放大神经炎症与脱髓鞘过程。
5
溃疡性结肠炎
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研究发现，溃疡性结肠炎（UC）患者较健康对照牙周炎发生率更高、牙周袋更深、缺牙更多。
口服P.gingivalis会加重溃疡性结肠炎（小鼠）
设计：C57BL/6 小鼠连续 40 天每周 2 次灌胃（生理盐水或活菌 P. gingivalis W83 等），后 10 天给予 DSS 诱导结肠炎。
结果：与单纯 DSS 相比，P. gingivalis 灌胃组出现更严重的结肠炎表型：
–DAI（疾病活动指数）更高；
–结肠更短
–组织学损伤更重（深溃疡、上皮/腺体脱落、基底膜破碎、炎性细胞浸润等）。
牙龈卟啉单胞菌会加重溃疡性结肠炎
编辑
doi: 10.1038/s41368-021-00136-2.
P.gingivalis可能加重已有炎症，并非诱导发病
研究讨论引用“口源菌到达肠道”的模型：口腔炎症（牙周炎）增加口源致病菌负荷；肠道已有炎症会破坏菌群稳态，使口源菌更易在肠道定植并取代常驻菌；两者协同使口源菌更可能通过胃酸屏障并在肠道扩增，从而加剧既有肠炎（更倾向于“加重已有炎症”，而非诱发健康肠道发病）。
P.gingivalis 部分通过诱导异常免疫反应、提高 Th17/Treg 比值，从而加重 UC 炎症。
6
类风湿性关节炎
类风湿性关节炎与牙周病共享多种病理机制，包括相似的炎症细胞参与、血清及局部细胞因子谱的平行变化，以及基质金属蛋白酶（MMPs）等组织降解介质的激活。两者亦均以破骨细胞介导的骨吸收为特征，造成显著骨损伤。
牙龈卟啉单胞菌能表达PAD，这在类风湿关节炎中起重要作用
类风湿关节炎（RA）发病机制的关键环节是瓜氨酸化，即由肽基精氨酸去亚胺酶（PAD）介导的翻译后修饰，将精氨酸转化为瓜氨酸。
注：PAD由多种免疫细胞（如T/B淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）表达。
过度瓜氨酸化可形成自身抗原，诱导自身抗体生成，尤其是抗环瓜氨酸肽（anti-CCP）抗体，这是RA发病的核心。瓜氨酸化蛋白的积累进一步放大自身免疫反应，加重炎症与组织破坏。
迄今牙龈卟啉单胞菌是唯一已知可表达肽基精氨酸脱亚胺酶（PPAD）的微生物，该细菌酶与人类PAD同源。RA患者口腔中P.gingivalis的存在与抗CCP抗体高度相关，提示其可能在RA发病中具有关键作用。
假设牙龈卟啉单胞菌促进了瓜氨酸化蛋白在口腔内的积累，通过异常免疫反应激活产生自身抗体。特别是，类风湿关节炎患者对瓜氨酸化蛋白的免疫耐受降低可能促进这些自身抗体的生成，进而加重疾病的系统性炎症负担。
此外，瓜氨酸化蛋白的产生升高与更严重的疾病表现有关，包括关节侵蚀的快速进展。因此，抗CCP抗体的存在已被证明与类风湿性关节炎患者肺泡骨吸收增加相关，进一步强调了牙周病与类风湿关节炎严重程度之间的相互关联。
近期研究通过识别口腔微生物组中可能与牙龈卟啉单胞菌协同作用，加重类风湿关节炎的瓜氨酸化和系统性自身免疫，进一步扩大了这一视野。
7
慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病（COPD）是一组以气道气流受限为特征的疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿。
牙周炎与慢性阻塞性肺病正相关
研究显示，牙周炎与COPD正相关，牙周治疗可改善肺功能并降低急性加重频率。基于16S rDNA的宏基因组分析在重症急性COPD患者气管抽吸物中检出P.gingivalis，提示其可能参与发病。
唾液中与该菌相关的蛋白酶等酶可改变黏膜表面黏附受体并破坏/降解唾液膜，从而促进呼吸道病原体在呼吸上皮定殖。因此，牙龈卟啉单胞菌可能通过促进呼吸道病原体定植推动COPD进展。
牙龈卟啉单胞菌在COPD发展过程中的影响
编辑
doi: 10.1038/s41368-025-00397-1.
8
不良妊娠结局
不良妊娠结局（APO）是指妊娠、分娩或产后发生的孕产妇、胎儿或新生儿并发症。流行病学证据一致表明牙周炎与APO正相关。
P.gingivalis的DNA可在胎盘、脐带中检出
牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）的DNA和抗原也可在胎盘、脐带及羊水中检出，其在胎盘或脐带中的存在与早产（PB）、子痫前期及妊娠期高血压等并发症相关，提示其可通过侵入并损伤子宫-胎盘组织参与APO。
多种啮齿动物模型进一步证实，P.gingivalis感染可诱发子宫-胎盘病变（如子宫内膜动脉炎、轻度绒毛膜羊膜炎及伴胎盘结构障碍的子宫胎盘出血），并导致胎儿生长受限（FGR）、低出生体重（LBW）和早产等不良结局。
P.gingivalis通过免疫失衡影响FGR与早产
在孕鼠模型中，感染P.gingivalis可触发胎儿特异性胎盘免疫反应，提高胎盘Th1/Th2细胞因子比值（IFN-γ、IL-2、IL-12升高，IL-4、IL-10降低），与胎儿生长受限（FGR）相关；同时可增强母体免疫反应并加重FGR，表现为母体血清TNF-α升高、IL-10降低。此外，P. gingivalis LPS可通过诱导胎盘半乳糖凝集素-3并上调TNF-α、IL-8和环氧合酶2等炎症因子，直接或间接诱发早产。
体外研究显示，该菌可侵入人绒毛外滋养层细胞，诱导G1期阻滞与凋亡，可能涉及ERK1/2及DNA损伤反应通路；p53/p38与JNK介导的HSP27/p21通路等复杂信号网络亦可能参与其中。此外还提出其可通过侵入与免疫逃逸在子宫-胎盘组织持续存活，促发多微生物失调并与共生菌协同增加母胎界面微生物负荷，上调CRP、戊曲素3等急性期蛋白，并伴随活性氧过量、胎儿肾上腺皮质激素增加及胎儿应激等改变。
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鉴于牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）与牙周炎及多种疾病之间存在密切联系，对该菌进行控制或干预，被视为一种切实可行的疾病管理策略，并为相关疾病的防治提供新的切入点。
▸ 经典临床策略：控制菌斑与靶向抗菌
•机械清创 + 抗生素/抗菌剂：龈下刮治联合阿莫西林、甲硝唑、阿奇霉素等可降低P.gingivalis负荷，但临床获益并非总与菌量下降成正比，提示疾病是多因素的。
•氯己定及光动力疗法：可减少P.gingivalis计数和炎症，被认为是有效辅助方法。
▸ 日常居家护理：减少牙菌斑
•刷牙：每天两次用含氟牙膏刷牙和牙缝清洁（牙线、牙间刷）会破坏牙龈卟啉单胞菌定殖所需的牙菌斑基质。
•使用漱口水：白藜芦醇漱口水在与牙龈卟啉单胞菌相关病例中，配合使用时显著改善了口臭和临床指标。
▸ 饮食：减少P.gingivalis定植
•多酚（绿茶、蔓越莓、其他植物来源）：绿茶、多酚和蔓越莓含有原花青素，可以抑制牙龈卟啉单胞菌的致病因子，如牙龈炎和生物膜形成。
•地中海风格、富含油酸的饮食：在老年小鼠中，富含油酸（典型橄榄油）的饮食相比富含棕榈酸的饮食，减少了牙龈卟啉单胞感染的全身性炎症后果，并减轻了骨质流失。支持采用地中海饮食（橄榄油、坚果、蔬菜、鱼类）来缓冲系统性影响。
•天然多酚/植物化学物：姜黄素、白藜芦醇、槲皮素等可抑制生长、黏附和生物膜，并显著下调黏附素和gingipain等毒力基因。
▸ 益生菌与疫苗
•Lactobacillus casei DS31：体外实验中，DS31细菌或游离上清液显著抑制了牙龈卟啉单胞菌生物膜的形成，并帮助消除了现有的生物膜；在牙周炎模型中，DS31缓解了炎症和组织损伤。
•其他乳杆菌和双歧杆菌菌株：系统综述显示，多种乳杆菌菌株可以减少P.gingivalis数量或干扰其粘连，尽管临床数据仍有限；双歧杆菌附着于龈下生物膜，并在体外减少牙龈卟啉单胞菌的生长。不过不同乳杆菌株在抑制P.gingivalis和炎症上具有菌株特异性。
•疫苗与免疫增强：以P.gingivalis纤维蛋白、外膜蛋白、热休克蛋白及gingipain为抗原的黏膜疫苗在动物实验中能阻断P.gingivalis介导的破坏性免疫反应，被视为长期预防的重要方向。
▸ 抑毒力与生物膜的创新策略
•纳米递药与植物外泌体：
抗体修饰脂质体包载人参皂苷Rh2可定向清除P.gingivalis，维持口腔菌群稳态。
姜来源外泌体样纳米颗粒被P. gingivalis特异摄取，可干扰多种毒力因子并在小鼠中减轻牙周炎。
•群体感应/酶学“抗毒力”药物：
AHL内酯酶Est816通过“干扰群体感应”显著破坏P.gingivalis生物膜、下调毒力基因并降低炎症，无明显细胞毒性。
针对P.gingivalis谷氨酰环化酶(PgQC)的小分子S‑0636可显著降低gingipain活性和上皮侵袭性，且不杀菌、不扰乱共生菌，也未见耐药产生。
直接gingipain抑制剂在阿尔茨海默病模型中可减少脑内P. gingivalis负荷、Aβ生成和神经炎症，提示有望降低其全身危害。
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基于上述认识，如何检测自身P.gingivalis的水平与变化，并据此进行针对性的调控或干预，以降低或减轻其带来的危害，已逐渐成为当前的重要研究方向与关注重点。现有策略主要分四类：
一、口腔卫生管理与牙周基础治疗以降低生物负荷；
二、必要时联合抗生素控制感染；
三、开发靶向关键毒力因子（尤其是gingipains）的小分子抑制剂以削弱致病力；
四、探索基于特定抗原结构的免疫预防与疫苗方案。
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谷禾健康
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一种复杂的、多因素驱动的慢性胃肠道炎症性疾病，研究显示其发病率在全球范围内持续上升。
研究表明，IBD的病因涉及遗传易感性、环境因素、肠道微生物动态变化以及宿主免疫调控的复杂相互作用。近年来，随着多组学技术和临床研究的深入，科学界对IBD在临床前阶段有了更深刻的认知框架。
前瞻性队列研究证实，基于高风险人群的纵向队列数据揭示，在临床确诊前5-10年，个体已呈现特征性的亚临床病理改变：肠道屏障功能渐进性损伤、微生物生态结构失衡、抗微生物抗体谱系异常，糖基化修饰的系统性改变等。比如，粪便钙卫蛋白等生物标志物的动态变化模式，为追踪疾病自然史提供了可量化的监测指标。
当这些亚临床病理改变突破代偿阈值，便表现为典型的IBD临床症状。
本文依据现有研究资料，系统性地阐述了IBD的定义、分类、流行病学特征、多重危险因素，重点剖析了临床前IBD的启动与发展阶段，涵盖肠道屏障功能、微生物生态、宿主免疫应答、蛋白质组学及糖基化修饰等多个层面的动态变化；在此基础上，我们还将探讨当前靶向菌群的干预策略与未来预防医学新范式，为IBD的早期识别与精准管理提供理论依据。
目 录
1. 炎症性肠病（IBD）概述
2. IBD的危险因素与决定因素
3. 临床前IBD：从启动到扩展
4. IBD综合发展模型方向
5. 治疗措施与预防机会
6. 结论与展望
IBD的定义与主要形式
炎症性肠病（IBD）是一组以胃肠道慢性、复发性炎症为特征的免疫介导的疾病。
其主要包括两种类型：
病变部位和病理特征
克罗恩病的炎症可累及从口腔到肛门的整个消化道，呈节段性、非对称性分布，炎症可穿透肠壁全层，导致狭窄、穿透（瘘管）等并发症。
溃疡性结肠炎的炎症通常局限于结肠黏膜和黏膜下层，自直肠开始呈连续性、弥漫性向近端蔓延。
尽管两者在病变部位和病理特征上有所区别，但它们共同的病理生理基础是宿主对肠道微生物群产生异常且持续的免疫反应，最终导致组织损伤。
肠道免疫系统在稳态和炎症状态下显著差异
在健康状态下（稳态），肠道上皮细胞形成完整的物理屏障，潘氏细胞（Paneth cell）分泌抗菌肽，杯状细胞（Goblet cell）分泌黏液，共同抵御微生物入侵。固有层中的免疫细胞，如调节性T细胞（Treg）和分泌IgA的浆细胞，共同维持对共生菌的免疫耐受（如下图 左边）。
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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5
在IBD炎症状态下，这种平衡被打破。肠道屏障受损，潘氏细胞和杯状细胞功能下降，导致抗菌物质和黏液减少。
病原菌如克雷伯菌属（Klebsiella）增殖，共生有益菌菌（如普拉梭菌 F. prausnitzii）减少。大量炎症细胞（如TH1/TH2/TH17细胞、炎症性巨噬细胞）浸润肠道组织，分泌促炎细胞因子，并产生IgG抗体，导致慢性炎症和组织破坏（如上图右边）。
流行病学趋势
历史上，IBD主要被认为是西方工业化国家的疾病。然而，进入21世纪，IBD的全球发病率和患病率呈现出显著的上升趋势，尤其是在亚洲、南美和东欧等新兴工业化国家和地区，IBD已成为一个全球性的健康挑战。这种流行病学转变清晰地表明，除了遗传背景外，与工业化和城市化相关的生活方式、饮食结构和环境暴露等因素在IBD的发病中扮演着至关重要的角色。
针对不同种族和移民群体的研究也发现，IBD的临床表现、遗传易感性和治疗反应存在差异，这进一步凸显了基因-环境相互作用在IBD发病中的复杂性。
IBD的病因是多因素的，涉及遗传、环境、免疫和微生物等多个层面。这些因素相互交织，共同决定了个体患病的风险和疾病的表型。
遗 传 易 感 性
IBD具有明显的家族聚集性，遗传因素在其发病中起着基础性作用。单卵双生子研究显示，克罗恩病的一致性高达50%。通过全基因组关联研究（GWAS），目前已发现超过300个与IBD相关的易感基因位点。这些基因大多与免疫功能相关，特别是那些调节宿主与微生物相互作用的通路。例如：
值得注意的是，大多数遗传位点仅赋予个体一定概率的疾病风险，这也表明IBD是一种多基因疾病，其发病需要遗传与环境因素的共同作用。此外，不同种族人群的遗传背景差异也导致了IBD易感基因频率和效应的不同。
环 境 因 素
环境因素被认为是近年来IBD发病率快速上升的主要驱动力。这些因素在生命早期和成年期均可发挥作用，深刻影响肠道微生态和免疫系统的发育与功能。
✦ 饮食
西式饮食，即高脂肪、高糖、高加工食品和低纤维的饮食模式，被认为是IBD的重要风险因素。食品乳化剂（如羧甲基纤维素）会破坏肠道黏液屏障，改变微生物群组成，促进炎症。相反，富含纤维的饮食则有助于产生具有抗炎作用的短链脂肪酸（SCFAs）。
✦ 抗生素使用
尤其是在生命早期，抗生素的广泛使用会严重扰乱肠道微生物群的正常定植和发育，降低菌群多样性，增加IBD的长期风险。
✦ 感染
特定的肠道感染，如沙门氏菌、弯曲杆菌、诺如病毒，被发现与IBD的发病风险增加有关。这些感染可能作为“触发事件”，在遗传易感个体中打破免疫耐受。
✦ 吸烟
吸烟是影响IBD的明确环境因素之一。有趣的是，吸烟会增加克罗恩病的风险并加重其病情，但对溃疡性结肠炎却显示出一定的保护作用，其机制尚不完全清楚。
✦ 卫生假说
生命早期过度清洁的环境可能导致免疫系统未能充分接触微生物，从而发育不全，更易在日后对无害抗原产生过度反应。
✦ 其他因素
还包括空气污染、非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用、社会经济地位以及心理压力等。
IBD的遗传和环境决定因素
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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5
人群的免疫反应强度呈钟形分布。IBD可发生于免疫反应过弱（如NOD2缺陷导致对微生物抵抗力差）或过强（如IL-10调节缺陷导致对微生物耐受性差）的两个极端。
左下角的曼哈顿图代表遗传易感性，右下角的图标代表饮食、吸烟和微生物等环境因素。这些因素的相互作用决定了个体是否会滑向疾病的两端。
炎症反应的遗传与环境决定因素
个体的免疫反应强度存在连续的变异谱，从免疫缺陷到免疫超敏。IBD可以在这个谱系的两个极端发生。
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◄ 免疫缺陷
一方面，某些遗传缺陷（如NOD2、ATG16L1功能丧失）会导致肠道先天免疫和屏障功能减弱，使宿主对微生物的抵抗力下降，易受机会性病原菌感染而引发炎症。
► 免疫超敏
另一方面，另一些遗传背景（如IL-10、IL-10R功能缺陷）则导致免疫调节功能受损，对正常的肠道共生菌产生过度的免疫反应，即免疫耐受丧失，从而引发炎症。
▲ 健康平衡
健康个体则处于两者之间的平衡状态，既能有效清除病原体，又能耐受共生菌。个体的遗传组成决定了其对特定环境暴露（如饮食、感染）的反应阈值和反应模式。
因此，IBD的发生是独特的遗传背景与特定环境因素相互作用（G×E）的结果，这也解释了为何暴露于相似环境中的人群只有少数遗传易感者会发病。
大量证据表明，IBD的临床诊断之前存在一个漫长的临床前阶段，在此期间，一系列病理生理变化已悄然发生。理解这一阶段是实现IBD早期预测和预防的关键。这一阶段可进一步细分为风险期、启动期和扩展期。
临床前IBD的分期模型
一个被广泛接受的模型将IBD的发展过程分为几个连续的阶段：
风险期
个体携带遗传易感基因，并可能在围产期、婴幼儿期及童年期暴露于某些环境风险因素（如抗生素、感染、母亲吸烟等）。这些因素共同启动了免疫系统的易感状态，但个体并无任何症状或病理改变。
临床前启动期
在某个未知的“触发事件”（如特定感染或饮食改变）后，疾病开始启动。这一阶段可持续多年（甚至在诊断前10年），其特征是出现亚临床的病理变化，如肠道通透性增加、微生物失调、以及针对微生物或自身抗原的低水平抗体应答。这些变化通常是无症状的。
临床前扩展期
在临床诊断前约2年，疾病进入扩展期。此时，病理变化加剧，全身性和肠道局部的炎症标志物（如CRP、粪便钙卫蛋白）显著升高，患者可能开始出现非特异性症状并开始出现要就诊的症状。这一阶段代表了从亚临床状态向临床显性疾病的过渡。
临床诊断期
当炎症累积到一定程度，导致明显的组织损伤和持续的临床症状（如腹痛、腹泻、便血）时，患者最终被诊断为IBD。
IBD临床前阶段的演变模型
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doi:10.1038/s41575-023-00854-4.
IBD风险因素、发病途径和累积风险的时间演变
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doi:10.1038/s41575-023-00854-4.
该图谱从生命阶段（怀孕至成年）的角度，展示了遗传风险和环境风险如何随时间累积。
在临床前阶段，微生物组扰动、屏障功能丧失、免疫功能障碍、代谢变化和糖基化改变等途径相互作用，共同推动IBD累积风险的增加，直至最终诊断。这也提示了不同生命阶段的预防干预窗口。
肠道屏障功能障碍与通透性改变
肠道屏障是维持肠道内环境稳态的第一道防线，其完整性在IBD发病中至关重要。
在临床前阶段，肠道屏障功能就已出现障碍。肠道屏障由物理屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障构成。
☾ 物理屏障
由单层肠上皮细胞（IECs）及其间的紧密连接蛋白（如Claudin, Occludin）构成。
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研究发现，在克罗恩病高风险亲属中，即使没有症状，其肠道通透性（以乳果糖/甘露醇比值LMR衡量）也显著增加，并且这种高通透性是未来发病的独立危险因素。
肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的异常激活被认为是导致紧密连接开放、通透性增加的关键机制之一。
☾ 化学屏障
主要指覆盖在上皮表面的黏液层和由潘氏细胞分泌的抗菌肽（AMPs）。
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黏液层由杯状细胞分泌的黏蛋白（主要是MUC2）构成，能有效隔离细菌与上皮细胞的直接接触。
在IBD中，黏液层变薄、不连续，其糖基化修饰也发生改变。同时，潘氏细胞功能受损，导致α-防御素等AMPs分泌减少，削弱了对微生物的控制能力。
☾ 生物屏障
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肠道菌群中有益菌通过竞争营养、产生抑菌物质等方式抑制致病菌生长。另外通过产生短链脂肪酸，维持肠道酸性环境等。
☾ 免疫屏障
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包括分泌型IgA（sIgA）和上皮内淋巴细胞（IELs）等。sIgA能中和并清除入侵的微生物，而在IBD中，针对特定病原菌的IgA反应可能不足或异常。
屏障功能的早期损害，使得肠腔内的微生物及其产物（如LPS）更容易易位至固有层，从而持续激活下方的免疫系统，启动炎症级联反应。
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doi.org/10.1038/s41575-022-00604-y
肠道微生物群失调
肠道微生物失调是IBD的核心特征，既是疾病的结果，也可能是其驱动因素。在临床前阶段，微生物群的改变就已经出现。
✎ 菌群结构改变
IBD患者的肠道微生物多样性显著降低。
产短链脂肪酸菌，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、罗氏菌属（Roseburia）等厚壁菌门细菌丰度减少。
而一些具有潜在致病性的需氧或兼性厌氧菌，如大肠杆菌（特别是黏附侵袭性大肠杆菌AIEC）、克雷伯菌属等变形杆菌门细菌，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等则异常增殖。
✎ 真菌与病毒的改变
除了细菌，肠道真菌和病毒的失调也参与IBD。例如，白色念珠菌（Candida albicans）、马拉色菌（Malassezia）等真菌在IBD患者肠道中增多，某些高毒力菌株可通过分泌念珠菌溶血素（Candidalysin）等毒素加剧炎症。同时，噬菌体和某些肠道病毒的组成和丰度也发生改变。
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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0
✎ 功能与代谢改变
微生物失调导致其功能和代谢产物的改变。丁酸等短链脂肪酸的产生减少，削弱了其对肠上皮细胞的营养支持和对免疫细胞的抗炎调节作用。相反，一些有害代谢物，如硫化氢、或诱导DNA损伤的吲哚胺类物质可能增多。胆汁酸的代谢也发生紊乱，影响了FXR、TGR5等核受体的信号，进而影响免疫调节。
这种失调的微生物群落，一方面无法提供维持肠道稳态所需的有益信号，另一方面其本身或其产物又成为持续刺激免疫系统的炎症来源。
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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0
基因-微生物相互作用
特定的遗传背景与特定的微生物失调相结合，是驱动IBD发病的核心机制。研究表明，IBD相关的易感基因突变，往往导致宿主对特定微生物的反应异常。
NOD2与微生物
携带NOD2功能缺陷变异的个体，其肠道中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）等特定共生菌的调节能力下降，无法有效诱导Treg细胞，导致免疫耐受受损。
近期研究进一步揭示，粪肠球菌（Enterococcus faecium）分泌的DL-内肽酶SagA能够产生激活NOD2的信号分子MDP。在健康个体中，这一通路通过髓系细胞的NOD2激活，诱导IL-1β分泌，进而促进ILC3和CD4+ T细胞产生保护性的IL-22，促进组织修复。
然而，在IBD患者中，由于炎症环境中REG3等抗菌蛋白的过度产生，导致对REG3敏感的Efm被清除，从而使这一保护性通路中断。更重要的是，携带常见NOD2风险变异（如R702W）的个体，即使存在Efm，也无法有效启动这一保护性信号，导致炎症持续。这一发现为理解基因（NOD2变异）与微生物（Efm缺失或功能障碍）之间可能存在的相互作用机制提供了重要线索，提示它们在疾病发生与发展过程中潜在协同机制。
✨粪肠球菌
粪肠球菌在健康与IBD中的双重作用机制
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doi.org/10.1016/j.chom.2023.08.002
健康状态下，粪肠球菌（E. faecium）通过其分泌的SagA激活髓系细胞的NOD2通路，最终诱导IL-22产生，促进组织再生和抑制炎症。
而在IBD中，一方面炎症环境产生的REG3蛋白会清除E. faecium；另一方面，NOD2的遗传变异会使该保护通路失效，导致炎症循环加剧。
ATG16L1与病毒
携带ATG16L1 T300A风险变异的小鼠，在感染鼠诺如病毒（MNV）后，其潘氏细胞会发生严重的细胞死亡和功能障碍，而野生型小鼠则不受影响。
这表明遗传易感性（ATG16L1变异）与环境触发（病毒感染）的结合，是导致特定细胞表型和病理变化的关键。
自身免疫与抗微生物体液应答
在IBD临床前阶段，体液免疫系统已经出现异常活化，表现为多种抗体水平的升高。这些抗体既可以靶向肠道微生物，也可以靶向宿主自身成分。
抗微生物抗体
在IBD诊断前数年，即可在患者血清中检测到针对肠道微生物成分的抗体。例如，抗酿酒酵母抗体（ASCA）是克罗恩病的经典标志物，其在诊断前5年甚至更早就已升高。
其他抗体还包括抗大肠杆菌外膜孔蛋白C（OmpC）抗体、抗鞭毛蛋白（CBir1, FlaX）抗体等。这些抗体的出现，反映了肠道屏障受损后，免疫系统与肠道微生物发生了异常的相互作用和免疫识别。
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自身抗体
除了抗微生物抗体，一些自身抗体也在临床前阶段出现。例如，抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗体在克罗恩病诊断前6年即可检出，并与更复杂的疾病表型相关。
部分研究提示，抗整合素αvβ6自身抗体在溃疡性结肠炎诊断前长达10年就已升高，并具有很高的预测价值。这些自身抗体的出现，标志着免疫系统打破了对自身组织的耐受，是疾病向自身免疫方向发展的重要证据。
蛋白质标志物的变化
利用高通量蛋白质组学技术，研究人员在IBD临床前患者的血清中鉴定出了一系列变化的蛋白质标志物。这些标志物反映了疾病早期潜在的病理过程。
◑ 炎症相关蛋白
在诊断前数年，全身性炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平已轻度升高，提示存在潜在的炎症反应。
其他与炎症、免疫应答相关的蛋白，如肿瘤坏死因子受体（TNFR）、补体成分、脂多糖结合蛋白（LBP）等也发生改变。
◑ 趋化因子和细胞因子
趋化因子如CXCL9、CXCL11、CCL11在临床前阶段升高，这些分子与免疫细胞的招募和迁移有关，提示在临床症状出现前，免疫细胞的动态平衡可能已被打破。
◑ 组织重塑相关蛋白
基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP10、MMP12等的水平变化，可能反映了疾病早期微小的组织损伤与修复过程。
这些蛋白质标志物的组合，有望构建预测模型，用于识别高风险人群，其预测准确性随着接近诊断时间点而提高。
糖基化修饰的改变
糖基化是蛋白质和脂质最常见和最复杂的翻译后修饰之一，形成的聚糖（Glycans）在细胞识别、信号转导、免疫调节中发挥关键作用。
在炎症性肠病（IBD）的发生和发展过程中，糖基化模式发生了显著变化。
N-聚糖和O-聚糖
聚糖主要分为N-连接聚糖（N-glycan）和O-连接聚糖（O-glycan）。
肠道不同部位的上皮细胞表达不同的O-聚糖核心结构，如结肠主要表达Core 3和Core 4。
常见的N-聚糖和O-聚糖结构
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doi.org/10.1038/s41385-021-00466-8
该图展示了N-聚糖的核心与扩展形式（高甘露糖型、复杂型、混合型），以及O-聚糖的四种核心结构（Core 1-4）及其扩展形式。这些复杂的糖链结构是细胞功能的重要调节者。
炎症诱导的糖基化改变
在IBD的炎症黏膜中，一个普遍特征是出现不成熟或截短的聚糖结构。
例如，肿瘤相关的Thomsen-Friedenreich（TF）抗原（Galβ1-3GalNAc，即Core 1结构）在正常结肠中被掩盖，但在UC患者的炎症上皮中异常暴露。这种改变不仅影响细胞粘附，还可能通过与外源性凝集素（如花生凝集素PNA）结合，促进上皮细胞过度增殖，增加癌变风险。
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关于凝集素可以详见我们之前的文章：
黏蛋白（Mucin）糖基化
MUC2是构成肠道黏液层的主要黏蛋白，其重度O-糖基化是维持黏液屏障功能的关键。
然而，在IBD中，MUC2的糖链变短，硫酸化水平降低，岩藻糖基化和唾液酸化模式也发生改变。这些改变削弱了黏液的保护功能，使其更容易被细菌降解，进而影响肠道的健康。
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免疫细胞糖基化
免疫细胞的糖基化状态也影响其功能。例如，血清IgG的糖基化模式在IBD中发生改变，如半乳糖基化水平下降（agalactosylated IgG），这会改变其与Fc受体的亲和力，从而影响其促炎或抗炎功能。T细胞表面的聚糖分支（如β1-6分支）减少，会降低其激活阈值，使其更易被激活。
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这些糖基化的改变，构成了IBD病理生理学中一个复杂但重要的层面，它们既是炎症的结果，也反过来驱动和维持炎症。
肠道稳态与炎症状态下的黏膜糖基化变化
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doi.org/10.1038/s41385-021-00466-8
左图为稳态，具有完整的黏液层、正常的微生物群和成熟的细胞表面聚糖。
右图为炎症状态，黏液层降解，微生物失调，上皮细胞、免疫细胞和黏蛋白（Muc-2）的糖基化模式均发生显著改变，出现不成熟或异常的聚糖结构。
亚临床炎症
在IBD的临床前扩展期，一个关键特征是亚临床肠道炎症的出现。这可以通过非侵入性生物标志物——粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin）的升高来检测。
钙卫蛋白是中性粒细胞释放的一种蛋白，其在粪便中的水平与肠道炎症程度密切相关。在克罗恩病高风险亲属中，基线粪便钙卫蛋白水平升高是未来发病的重要预测指标。
在这方面，谷禾肠道菌群检测报告（临床版）中基于肠道菌群特征预测了粪便钙卫蛋白这指标，若菌群检测提示有害菌过度增殖（如变形菌门）、有益菌减少（如双歧杆菌），且预测钙卫蛋白显著升高，常提示肠道可能存在活动性炎症（如 IBD、感染性肠炎）。
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此外，一些高风险个体在接受胶囊内镜检查时，即使无任何症状，也可能发现小肠黏膜存在炎症性病变。这些亚临床炎症的存在，表明免疫系统的失调已经从分子和细胞水平进展到了组织层面，是疾病即将进入临床期的警报。
综合上述证据，可以构建一个多重组合的IBD发病模型。该模型强调，IBD并非由单一因素引起，而是遗传易感性与一系列环境“刺激”协同作用、累积效应的结果。
第一次刺激（遗传与早期环境）
个体出生时携带IBD易感基因（如NOD2、ATG16L1变异），这构成了发病的遗传基础。在生命早期，暴露于抗生素、不良饮食或特定感染等环境因素，导致肠道微生物群的早期定植异常和免疫系统的“错误编程”，使个体处于高风险状态。
第二次刺激（触发事件）
在随后的生命历程中，一次或多次环境经历，如特定的肠道感染（如诺如病毒）、饮食改变、药物使用或严重的心理压力，成为点燃炎症的“导火索”。这个触发事件在遗传易感个体中打破了原有的免疫稳态。
炎症的启动与自我维持
触发事件导致肠道屏障受损，微生物及其产物易位，激活了固有层的免疫细胞。在具有遗传缺陷的背景下（如NOD2信号通路受损），免疫系统无法进行有效的耐受或清除，而是产生持续的、过度的炎症反应。
例如，促炎细胞因子（TNF, IL-23）大量产生，而抗炎信号（IL-10, SCFAs）减弱。这种炎症环境本身又会进一步加剧微生物失调（如耗氧菌增殖）和屏障破坏（如上皮细胞死亡），形成一个“炎症-失调-屏障破坏”的恶性循环。
疾病的扩展与慢性化
随着时间的推移，这种自我维持的炎症循环导致免疫记忆的形成（如产生针对共生菌的致病性T细胞和IgG抗体）、组织重塑（如成纤维细胞活化导致纤维化）和淋巴结构破坏。当累积的损伤超过机体的代偿能力时，临床症状出现，疾病进入慢性、复发-缓解的病程。
在这个模型中，不同的基因-环境组合可能导致不同的疾病表型。例如，NOD2突变与特定细菌的相互作用可能主要导致小肠炎症，而ATG16L1突变与病毒感染的组合可能以潘氏细胞功能障碍为突出表现。这种异质性也解释了IBD患者在临床过程和治疗反应上的巨大差异（如下图）。
IBD的多重刺激疾病模型
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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5
该图展示了从无疾病到临床前阶段再到晚期IBD的演变过程。遗传变异（如NOD2, ATG16L1）和环境因素（如感染、饮食）共同作用，在临床前阶段引发了微生物失调、免疫细胞活化（如IL-23/TNF产生）和早期上皮损伤。随着疾病进展，炎症加剧，大量免疫细胞浸润，肠道结构遭到严重破坏，形成晚期IBD。图中还标示了潜在的治疗干预靶点。
基于对IBD发病机制，特别是临床前阶段的深入理解，为开发新的治疗和预防策略可能提供了前所未有的机会。
当前治疗策略的挑战
目前的IBD治疗主要依赖于免疫抑制剂，包括糖皮质激素、免疫调节剂（如硫唑嘌呤）和生物制剂（如抗TNF、抗整合素、抗IL-12/23抗体）以及小分子药物（如JAK抑制剂）。这些药物通过抑制炎症反应来控制症状和促进黏膜愈合。但是这些治疗方法目前存在诸多局限：
–非特异性免疫抑制
大多数药物会全面抑制免疫系统，可能增加机会性感染和肿瘤的风险。
–原发性或继发性无应答
有相当一部分患者对初始治疗的疗效欠佳，或在治疗过程中疗效逐渐下降。
–症状缓解而非病因治疗
这些疗法主要通过控制炎症来改善临床症状，但对屏障功能缺陷、肠道菌群失调等根本病因的直接干预相对不足，停药后疾病容易复发。
–不良反应
长期用药可能引发多种药物相关的不良反应，需在临床实践中加强监测。
因此，开发更安全、更具针对性、能够实现无免疫抑制下长期缓解的疗法，是IBD领域的核心目标。
靶向肠道微生物的干预
鉴于微生物失调在IBD中的核心作用，靶向微生物的疗法成为研究热点。这些策略旨在恢复健康的肠道微生态，减少炎症刺激源。
靶向微生物组的干预策略
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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0
微生物组分析可用于IBD的诊断前风险评估、诊断和预后预测。基于此，多种靶向微生物的干预措施正在被探索，包括饮食干预、益生菌、粪菌移植、限定细菌联盟、噬菌体疗法、真菌群调节以及更前沿的工程菌和酵母等。
🌈 饮食干预
特定饮食模式，如全肠内营养（Exclusive Enteral Nutrition, EEN），在儿童克罗恩病中显示出与激素相当的诱导缓解率，其机制可能与改变微生物组成和代谢、减轻肠道抗原负荷有关。
注：EEN 是一种液体单食谱疗法，要求患者在疗程期间完全排除所有固体食物和普通饮料，仅摄入特殊配方奶粉（或者说液体营养补充剂）作为唯一的营养来源。注意，它的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质均已科学配比，能够满足人体全部营养需求。切勿将其误解为普通的“清肠”或“断食”饮食。
—全肠内营养（研究最多的饮食干预措施之一）
全肠内营养（EEN），即在约8周内仅摄入营养完整的液体。EEN在儿童克罗恩病（CD）患者中显示出疗效，约80%的患者在这种饮食后进入缓解期。
目前尚不清楚EEN如何改善IBD症状，但有证据表明它会引起微生物组的变化，多项研究显示EEN饮食下微生物组的多样性降低。尽管微生物组多样性的减少通常与炎症状态相关，但在接受EEN的患者中，这种多样性的减少通常归因于EEN饮食成分的有限性。
对接受EEN饮食的儿童CD患者的粪便微生物组和代谢组分析发现，响应治疗的患者的两者均发生了变化：观察到与IBD发病机制相关的代谢物（包括微生物代谢物尸胺和三甲胺）减少，以及先前升高的氨基酸（丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸）水平降低。
降低动物蛋白与动物脂肪摄入：研究表明，动物蛋白会促进肠道致病菌的生长，加重结肠炎。
个体化饮食：由于肠道菌群高度个体化，可通过肠道菌群检测制定更适合精准的饮食方案。
注意：虽然饮食干预是安全的辅助治疗手段，但对于活动期严重的 IBD 患者，饮食调整不建议替代药物治疗。应在专业医生或营养师的指导下进行，并定期监测体重、肠道菌群和营养状态。
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注：现行美国胃肠病学会(AGA)指南指出，除非存在禁忌情况，否则所有IBD患者都可能从地中海饮食中受益。
—关注高发酵食品
一项临床试验比较了高纤维植物性饮食与高发酵食品饮食在健康成年人中的效果：吃发酵食品的个体具有更高的微生物多样性，同时伴随几种炎症标志物（包括IL-6、IL-10和IL-12b）的减少；而高纤维饮食组的微生物多样性保持稳定，微生物组编码的糖苷酶活性酶增加，特定短链脂肪酸亚群减少。
这些发现表明，特定的饮食干预（特别是增加发酵食品的摄入）可以改变微生物组的组成并减少肠道炎症。
这些例子强调了前临床模型在研究膳食添加剂的效果时的重要性，特别是在不同情况下的影响，以及在进行人体干预时考虑特定疾病状态的必要性。因此，这些方法应该被纳入临床研究中。
结合IBD的疼痛机制的营养饮食计划
为炎症性肠病患者制定饮食计划需要综合考虑疼痛机制、营养需求和个体差异。
-核心饮食模式
地中海饮食作为基础，采用高纤维、低饱和脂肪的饮食结构，富含坚果、油性鱼、水果、蔬菜和全谷物。
减少含添加剂、高盐、高糖和高饱和脂肪的食品，研究显示西方饮食模式通过增加氧化应激和免疫激活，加剧疼痛感知。
-个体化饮食调整（根据疼痛类型调整）
伤害性疼痛：活动期避免高纤维食物、坚果、种子和豆类；采用软食或流质饮食减少肠道机械刺激。
神经病理性疼痛：重点补充维生素B12、铜、锌等微量营养素，特别是术后患者。
中枢敏化性疼痛：增加富含抗氧化剂的食物，减少促炎食物，考虑肠-脑轴调节。
-关键营养干预
——维生素B12管理
高风险人群，比如回肠切除患者即使血清水平正常也应考虑补充。
缺乏者每周1000μg注射4周后每月维持，或口服1000-2000μg/天，改善神经性疼痛、疲劳，预防多维生素缺乏。
——维生素D
常规筛查和补充，改善骨健康和免疫调节。
——锌和铜
短肠综合征或长期腹泻患者特别需要关注
锌：慢性腹泻患者每日25-50mg，长期补充需同时补铜1-2mg
铜：减肥手术或短肠患者每日2-4mg，监测神经功能
——肉碱与能量支持
适用：慢性疲劳、神经性疼痛患者。
L-肉碱500-1000mg每日2-3次，可与辅酶Q10(100-200mg/天)联用。
食物质地优化
蒸煮、切碎、浸泡软化高纤维食物。
狭窄风险者控制食物颗粒<5mm，术后早期采用泥状食物
软化而非完全排除纤维，保留营养价值。
实施要点
基线全面评估→风险分层→个体化处方→多学科协作→4-8周随访调整(菌群动态监测)。
通过菌群数据指导精准营养干预，使其成为IBD综合治疗的核心组成部分。
🌈 益生菌
在炎症性肠病（IBD）中，益生菌的临床试验结果不一，这部分可能是由于现有益生菌在改变微生物组的组成和功能方面效果有限。
一种包含多种菌株的混合益生菌（如Lactobacillus spp.、Bifidobacterium spp.、Streptococcus spp.，即VSL#3），在诱导轻度至中度溃疡性结肠炎的缓解方面比安慰剂更有效，并且在预防复发性袋状结肠炎方面也显示出疗效。
E. coli Nissle 1917在溃疡性结肠炎患者中也表现出临床疗效，但相关研究较为有限。
新型益生菌菌株
近期研究发现，源自人乳的新型益生菌菌株短双歧杆菌SHMB 8001在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中展现出显著治疗潜力。
该菌株通过多重机制发挥保护作用：增强肠道屏障功能（上调MUC2、occludin和claudin-1蛋白表达）、调节免疫炎症反应（上调IL-10并抑制IL-1β、IL-6和TNF-α）、提高粪便短链脂肪酸水平和结肠GPR43受体表达，以及重塑肠道微生物群（富集产短链脂肪酸菌属如双歧杆菌、乳酸杆菌）。
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🌈 益生元
在炎症性肠病中研究最多的益生元包括低聚果糖和菊粉，其益处不一致。新研究有望通过引入合理设计的菌株群落，使其能够以条件依赖的方式定植或递送益生元，需要更多研究。
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🌈 合生元
合生元通过益生菌与益生元的协同作用，在IBD治疗中展现出独特优势。临床前研究证实，多种合生元组合能有效减轻肠道炎症、调节免疫反应、增强屏障功能并改善菌群平衡。
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未来需要更多研究来阐明作用机制、确定最佳组合方案，并探索其与常规疗法的协同效应。
🌈 后生元
后生元是指灭活微生物及其组分或代谢产物，能为宿主带来健康益处。这些成分通过调节免疫反应、抑制NF-κB通路、激活自噬等机制发挥抗炎作用，同时能重塑肠道菌群平衡。
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相比活菌制剂，后生元具有稳定性高、安全性好、易于制剂开发等优势，为IBD治疗提供了新的微生物组靶向策略，但其临床应用仍需更多研究验证。
🌈 粪菌移植（FMT）
将健康捐赠者的粪便微生物群移植给患者，旨在重建健康的肠道生态。FMT在治疗复发性艰难梭菌感染中取得了巨大成功，但在IBD中的疗效尚不稳定，尤其是在克罗恩病中。其成功率受供体选择、移植方式以及受体宿主环境（如免疫状态）等多种因素影响。
在五项FMT的随机对照试验中，由于供体、给药方式和持续时间的不同，四项显示出统计学上的显著益处，缓解率在24%~53%之间。在FOCUS试验的长期随访中，35名在8周内通过每周FMT达到缓解的患者中，有34%在1年后仍保持缓解，这部分得益于自我启动的FMT（3名患者）或饮食改变（9名患者）。
间歇性低频FMT
在一项研究中，87%的患者能够通过每8周进行一次FMT维持临床缓解，持续达48周，尽管不到一半的患者实现了内镜缓解。
供体和受体特定因素
在一项针对UC的随机对照试验中，使用两个不同供体的反应率分别为10%和39%，这表明疗效存在差异。Roseburia inulinivorans和Eubacterium halli的富集，以及粪便短链脂肪酸的增加与缓解相关，而Escherichia spp.、Fusobacterium spp.和Candida spp.的增加则与缺乏反应相关。
FMT前Candida spp.丰度的增加与临床反应相关，而FMT后Candida spp.丰度的降低则表明疾病严重程度减轻。
在UC患者中，FMT前高丰度的白色念珠菌与FMT后细菌多样性增加和治疗成功率提高相关，表明真菌生态可能在细菌定植中发挥作用。
肠道菌群检测结合粪菌移植（FMT）可提高治疗炎症性肠病的疗效。通过持续干预和菌株动态管理，有助于用有益菌株替代疾病相关菌株，确保长期稳定性和定植。
🌈 限定细菌联盟与工程菌
基于对有益菌功能的理解，开发由特定功能的、明确的细菌菌株组成的活体生物药是更精准的策略。例如，包含产丁酸菌的菌群联盟或下一代益生菌。
关于下一代益生菌，详见谷禾文章：
更进一步，可以利用合成生物学技术，设计能够感知肠道炎症信号并原位分泌抗炎分子（如IL-10）或降解有害代谢物的“智能”工程菌。
🌈 噬菌体疗法
噬菌体（phages）是一种自我复制的病毒，能够感染细菌并利用其细胞机制进行复制。噬菌体针对多重耐药细菌的能力使其在炎症性肠病中的应用成为可能。
一种针对克雷伯氏肺炎菌的五种噬菌体组合在人体肠道IBD模型中有效抑制了肠道炎症，且健康志愿者食用后显示出良好的安全性和在下肠道的积累。
VE202是一种活性生物治疗产品，含有有益的梭状芽孢杆菌菌株，已在健康成年人中显示出安全性，为溃疡性结肠炎患者的潜在治疗试验铺平了道路（NCT05370885）。
一种包含10个菌株的18种厚壁菌门菌群（SER-301）在轻度至中度UC患者中测试，初步结果良好，但在2期试验中未能诱导临床缓解。
另一项涉及六种菌株的组合（MH002）的2a期随机对照试验显示，轻度至中度UC患者在使用该组合后，内镜Mayo评分改善了17%，并且粪便钙卫蛋白显著减少。
利用对细菌具有高度特异性的噬菌体，可以精准清除肠道中的特定病原菌（如AIEC、肺炎克雷伯菌），而不影响有益菌群，是一种极具潜力的微生物手术刀。
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doi.org/10.1016/j.bpg.2025.102060
促进黏膜愈合的非免疫抑制疗法
与抑制炎症不同，直接促进肠道上皮修复和再生是另一条有吸引力的治疗路径，有望在不依赖免疫抑制的情况下实现黏膜愈合。
增强屏障功能
开发靶向紧密连接的药物，如MLCK抑制剂（如Divertin），可以直接增强上皮屏障的完整性，减少微生物易位。
靶向干细胞微环境
肠道干细胞（ISCs）是上皮再生的源泉。利用促进ISC增殖和分化的生长因子，如IL-22、GLP-2类似物（如替度格鲁肽），或通过移植间充质干细胞（MSCs）来改善干细胞微环境，是促进组织修复的潜在策略。
2024年2月23日，武田中国宣布，GLP-2（胰高血糖素样肽-2）类似物替度格鲁肽，正式获得NMPA批准，适用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者。由此，替度格鲁肽由此成为中国首个治疗短肠综合征的GLP-2类似物。GLP-2的核心作用，则是调节胃肠道细胞的生长、增殖。
GLP-2当前唯一明确的适应症，是用于治疗短肠综合症，帮助患者吸收营养物质。短肠综合症主要病因是大规模小肠切除手术导致的肠道面积减少，从而引发营养吸收不良，造成其他综合症状。
目前，已有的治疗方式是通过肠外营养技术，为患者直接提高营养物质；或通过肠道修复增加对营养物质的吸收。
GLP-2药物恰好能够达成这一目标，其能够增加肠道上皮细胞，扩大接触面积，同时抑制肠胃蠕动，延长胃排空时间，从而增加肠道吸收。从临床数据来看，替度格鲁肽也的确给患者带来了新希望。
类器官移植
利用患者自身的干细胞在体外培养出“迷你肠道”（肠道类器官），再将其移植回受损的肠道黏膜，有望实现自体组织的再生和修复。这一技术虽然仍处于实验阶段，但展现了巨大的应用前景。
然而，促进再生也需警惕潜在风险，如过度增殖可能增加肿瘤形成的风险，以及再生与纤维化通路之间的重叠。因此，需要精准调控这些再生通路。
促进黏膜愈合的潜在治疗靶点
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doi.org/10.1038/s41575-022-00604-y
黏膜愈合涉及多个层面，包括微生物群、饮食、肠道屏障、免疫细胞和干细胞微环境。图中展示了针对这些不同层面的潜在疗法，如通过饮食干预调节微生物，通过MLCK抑制剂增强屏障，通过IL-22或干细胞移植促进干细胞微环境的再生。
临床前干预与预防的展望
IBD漫长的临床前阶段为疾病预防提供了宝贵的时间窗口。未来的策略将聚焦于在高风险人群中进行早期筛查和干预。
风险分层
通过整合遗传风险评分、家族史、环境暴露史以及临床前生物标志物（如血清抗体、粪便钙卫蛋白、微生物组特征），可以识别出IBD的高风险个体。
早期干预
对于高风险人群，可以在临床前阶段采取干预措施。
例如，对于低风险个体，可以推荐改善饮食和生活方式；对于中高风险个体，可以考虑使用益生菌、益生元或靶向微生物的疗法。
对于即将进入临床期的极高风险个体，甚至可以考虑使用低剂量的免疫调节剂或靶向药物进行“截断治疗”，以阻止疾病的最终发生，类似于在1型糖尿病和类风湿关节炎领域已取得成功的预防性治疗。
实现这一目标需要更精准的生物标志物来动态监测疾病进程，以及更安全有效的早期干预手段。同时，必须关注并解决不同人群在疾病风险和医疗可及性上的差异。
炎症性肠病是一种由遗传与环境因素复杂相互作用驱动的慢性免疫介导疾病。其发病并非一蹴而就，而是经历了一个漫长的、多阶段的临床前演变过程。在这一过程中，肠道屏障功能的逐步丧失、微生物生态的持续失调、以及宿主免疫应答的异常活化和耐受丧失，共同构成了驱动疾病发展的核心病理生理学基础。基因-微生物相互作用，如NOD2通路的功能障碍，以及糖基化等翻译后修饰的改变，在这一过程中扮演了关键的调控角色。
未来的研究应致力于开发更灵敏、更特异的生物标志物组合，以实现对高风险人群的精准识别和疾病进程的动态监测。其中，肠道菌群检测作为评估微生物生态状态的重要手段，结合宿主免疫标志物和遗传风险评分，有望为临床前IBD的早期识别提供多维度的评估依据。如文中所述，特定菌群特征的变化可能先于临床症状出现，这为疾病风险分层和早期干预提供了潜在的时间窗口。
治疗上，应从单一的免疫抑制转向更加多元化和个体化的策略，包括靶向微生物组的生态疗法、直接促进黏膜修复的再生医学方法，以及在疾病极早期进行干预的截断治疗。科学界越来越关注在疾病自然史的早期阶段实施精准干预的可能性，通过整合多组学数据和动态生物标志物监测，有望在正确的时间对合适的个体实施优化的干预策略，从而改变IBD的疾病轨迹，推动临床实践从疾病治疗向风险预防的范式转变。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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