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谷禾健康
维生素K是一种对身体功能至关重要的脂溶性维生素。它们被认为是人类产生多种参与凝血和钙稳态蛋白质的重要辅因子，所以又叫凝血维生素。
天然存在的维生素K主要分为两类：维生素K1（叶绿醌）和维生素K2（甲萘醌）。尽管同属维生素K，但它们之间有不少差异。
维生素K1主要存在于绿色蔬果中，K2存在于发酵食品或由肠道细菌产生。微生物K2通常半衰期更长，更容易在血清中积累，且其在肝外的血液分布范围更广，生物利用度更高。
并且维生素K2除了常规的凝血作用外，研究发现其可能还有益于心血管健康、改善骨质疏松、对肾病有帮助、或预防关节炎、改善血糖控制，并可调节免疫与神经认知，甚至具一定抗癌潜力。
维生素K2（主要为MK-7和MK-4）通过γ-羧基化（γ-carboxylation）机制激活两类关键蛋白：骨钙蛋白（Osteocalcin, OCN）和基质Gla蛋白（Matrix Gla-protein, MGP）。前者驱动钙沉积于骨基质，提高钙离子的结合力，使活化的OCN能够有效捕获血液中的钙离子并将其整合到骨矿物质中；后者则阻止钙在血管和软组织中的病理性沉积，减少血管异常钙沉积、降低心脑血管健康风险。
值得注意的是，维生素K2的内源性合成与肠道菌群状态密切相关，肠道益生菌（如乳酸菌、双歧杆菌，芽孢杆菌属等）是K2的主要内源合成者，其健康状态直接影响K2的体内浓度、肠道对外源K2的吸收利用效率，以及钙、维生素D等其他营养物质的生物利用度。抗生素使用、高脂高糖饮食、肠道炎症等因素导致的菌群失调会显著降低益生菌数量，进而导致K2合成下降，使得即使补充充足的钙和维生素D，其骨矿化效率仍然有限。
本文旨在从分子生物学、营养代谢和菌群微生态的多维度，系统阐述维生素K2的生理机制、吸收利用和代谢过程，阐明肠道菌群与K2的协同作用机制，并进一步介绍了从补给一饮食一菌群生态位层面的综合改善干预预防措施。
什么是维生素K？
维生素K（Vitamin K）又叫“凝血维生素”，因为它传统上最常与凝血相关：维生素K参与凝血相关蛋白的成熟激活（羧化），缺乏时会影响凝血功能。维生素K是一类脂溶性的小分子营养素，其最早于1929年由丹麦化学家达姆从动物肝和麻子油中发现并提取。
↘ K1、K2天然存在且为脂溶性
维生素K包括K1（叶绿醌）、K2（甲基萘醌）、K3（甲萘醌）、K4（甲萘氢醌）等几种形式，其中K1、K2是天然存在的，属于脂溶性维生素；而K3、K4是通过人工合成的。
这四种维生素K的化学性质都较稳定，能耐酸、耐热，正常烹调中只有很少损失，但对光敏感，也易被碱和紫外线分解。
虽然维生素K1和维生素K2同属于维生素K家族，并且都属于天然存在的营养成分，但它们在很多方面仍然直接存在着差异；这些不同并不只是来源层面的区别，而是会进一步体现在它们在体内的分布、可利用性以及由此带来的生理功能表现上。
注：本文这里主要介绍维生素K1和K2。
▸ 来源差异
↘ K1主要存在于绿色蔬果中
维生素K1主要存在于绿叶蔬菜、植物油和部分水果中（菠菜、卷心菜、羽衣甘蓝、牛油果），是饮食中维生素K的主要来源。
↘ K2存在于发酵食品或由肠道细菌产生
维生素K2存在于动物性和发酵食品（纳豆、奶酪、酸菜）中，或由人体肠道细菌产生。
维生素K1和K2的膳食来源
doi: 10.3390/ijms20040896.
▸ 结构差异
维生素K1含有一个由4个异戊二烯基单元构成的植酸侧链。
而维生素K2含有一个不饱和脂肪族侧链，并带有可变数量的异戊二烯基单元；丙烯基单元的数量对应不同的甲萘醌类型，包括短链的甲萘醌-4（MK-4）以及长链的MK-7、MK-8和MK-9。
其中，“n”越大代表侧链越长，从而显著影响其理化性质并进一步影响体内行为（如吸收、分布与停留时间）。
维生素K家族的化学结构
Zhang T,et al.Foods.2024
▸ 生物利用是关键差异
↘ K1主要分布在肝脏、K2分布更广泛
维生素K1和K2均为脂溶性，可与膳食脂肪和胆汁吸收。但它们在组织中的分布有所不同。肝脏、心脏和胰腺中维生素K1水平较高，但大脑、肾脏和肺部的浓度较低。
相较之下，维生素K2可存在于所有组织，但在肝脏、心脏和肺部的浓度较低。其长链衍生物可重新分布至循环系统，并用于肝外组织，如骨骼和血管。MK-4在大脑、肾脏和胰腺中的水平较高或接近K1，且其总体水平高于K1。
↘ 维生素K2半衰期更长，生物利用度更高
微生物K2（尤其是长链MK-7/MK-9）通常半衰期更长。一项比较维生素K1与MK-7的研究显示，MK-7半衰期可达68小时，而K1仅为1–2小时。
因此，维生素K2更容易在血清中积累，且其在肝外的血液分布范围更广，能更好地到达骨骼和血管等组织。相比之下，维生素K1从循环中清除更快，更易在肝脏中积累，并通过尿液和胆汁排出。
维生素K的生物利用度和生物分布
doi: 10.3390/ijms20040896.
研究发现，MK-7吸收效率和生物利用度最高。无论是摄入蔬菜来源的维生素K1，还是摄入富含K2的食物来源MK-7，二者在摄入后2小时内均可迅速吸收；但餐后血清中MK-7浓度约为K1的10倍。
同时，K1的空腹血浆浓度在个体间差异显著，且其吸收低于MK-4以及更长链的K2（如MK-8、MK-9）。长链维生素K2（尤其MK-7与MK-9）在循环中的半衰期更长，因此在循环中可被肝外组织更长时间利用。
不过，并非所有维生素K2都同样高效：MK-4的生物利用度并不一定对应给药后血清浓度升高；而MK-7给药可使血清MK-7水平在数天内持续升高，从而更好地反映并促进体内维生素K水平。
▸ 功能意义
两者均是维生素K依赖蛋白（凝血因子、骨钙素、基质Gla蛋白）γ羧化的辅因子。
K1：以肝脏凝血作用为主；
K2（尤其MK-7）：更有效地激活肝外蛋白。现有证据提示其对骨骼健康和血管钙化可能有益，并被用于研究其在心血管、代谢及炎症相关疾病中的作用。
维生素K2如此重要，是因为它在人体内发挥多种关键作用，其中最为人熟知的是它作为维生素K依赖性凝血因子的激活辅因子。
近几十年的研究显示，维生素K2可能通过参与组织矿化、炎症、氧化以及年龄相关疾病过程发挥保护作用，从而为其在未来临床实践中的应用提供新的方向。
目前，维生素K2在心血管疾病、骨骼发育与骨折、慢性肾病以及某些癌症中的作用已较为明确；同时，越来越多的证据提示其在肝病、免疫功能、神经系统疾病和肥胖等方面也可能具有更广泛的作用。
对于凝血功能至关重要
维生素K是四种凝血蛋白（凝血酶原、转变加速因子、抗血友病因子和司徒因子）在肝脏内合成必不可少的物质，对γ-羧基谷氨酸的合成具有辅助作用。如果缺乏维生素K，则肝脏合成的上述四种凝血因子均为异常蛋白质分子，催化凝血作用的能力将大大下降。
维生素K促凝血和抗凝因子
Mladěnka P,et al.Nutr Rev.2022
维生素K2对心血管疾病有益
血管钙化是一个主动过程，推动心血管疾病发生，是全球主要死因之一。维生素K2依赖的蛋白质能够激活保护机制，抑制血管钙化发展。
↘ 维生素K2可以降低血管钙化风险
以MK-7形式存在的维生素K2，在健康与患病人群队列多项试验中表现出对钙化形成的长期保护作用；多项研究亦提示心血管疾病总体发生风险降低。甚至在健康人群补充后，也观察到动脉硬化的倒退与血管弹性的改善。
维生素K2的作用机制
编辑
doi: 10.1136/openhrt-2021-001715.
这些蛋白通过维生素依赖性羧化被激活。动脉粥样硬化斑块中识别的激活基质GLa蛋白可能抑制钙沉淀与软组织钙化。在一项前瞻性人群研究（LOE-A）中，纳入4807名基线无心肌梗死受试者并随访7年：维生素K2摄入量最高组相较最低组，冠心病风险显著降低。
编辑
影响因子：4.281
有趣的是，在对维生素K1和K2异构体进行全面评估的研究中，只有K2与心血管获益相关，K1则无。此外，维生素K2在心血管疾病中的作用范围较广。
目前全球仍有多项针对心血管患者补充维生素K2的大型临床研究在进行，结果将进一步完善其在该领域的证据体系。
维生素K2能改善骨质疏松症
维生素K2具有促进骨形成的作用，临床与实验研究均证实其对抗骨质疏松具有明确效果。在骨髓间充质干细胞中，维生素K2可促进骨生成的分化。
↘ 维生素K2支持骨分化，有助于抗骨质疏松
一项系统性综述（证据水平I[LOE = A]）显示，维生素K2在日本患者中对预防椎骨骨折的比例为60%，对髋部骨折为77%，对非椎骨骨折为81%。其效果与传统双膦酸盐疗法相当。
另一项研究（LOE-B）纳入241名接受维生素K2（每天45 μ克）联合钙治疗的骨质疏松患者，结果表明其骨密度保持稳定；而接受钙与安慰剂治疗者的腰椎骨密度下降了2.5%，且治疗组骨折减少了65%。
与骨骼代谢相关的维生素K2作用通路
编辑
doi: 10.3390/foods10123136.
维生素K2可通过与OC无关的机制调节骨代谢。MK-7可促使成骨细胞前体细胞上调ALP、Runx2和Osterix，并促进其分化为矿化型成骨细胞；相反，在破骨细胞中维生素K2会降低其分化并抑制骨吸收。其机制与抑制细胞因子诱导的NF-κB激活有关：MK-7及较轻的MK-4可抑制NF-κB，而维生素K1未表现出类似活性。
↘ 维持骨密度，减少因骨质疏松引起的骨折
临床研究还表明，维生素K2可维持腰椎骨密度，减少年龄相关的骨质疏松性骨折；也能减少糖皮质激素诱发的骨质疏松性椎骨骨折，并在肝功能障碍相关骨质疏松中维持腰椎骨髓性低估表现；在瘫痪患者中，维生素K2则可增加脑血管疾病患者上肢的掌骨密度。
为期三年的随机对照试验（RCT，LOE = A）提示，每天补充维生素K2 180 μ克可减少腰椎和股骨颈骨密度的正常年龄相关下降，但不影响全髋关节；同时，维生素K2（MK-7）还能防止下胸椎椎高的下降。
维生素K2对肾病有益
去磷酸化-非羧化MGP（dp-ucMGP）是维生素K缺乏的公认研究标志物，最早在慢性肾病患者中被报道。dp-ucMGP水平与慢性肾病进展相关：晚期患者循环中的dp-ucMGP更高。
↘ 慢性肾病人群常缺乏维生素K
维生素K缺乏见于多种慢性肾病人群，包括尿路结石、肾结石与尿毒症。随着慢性肾病阶段加重并进入维持性血液透析，维生素K状态往往更明显受影响；动物模型与人体研究均提示，肾功能恶化时MGP可能发生过度表达，从而反映肾功能的进一步下降。
↘ 补充维生素K2有助于改善肾小球滤过等功能
已有研究表明，补充维生素K2可改善肾动脉功能，并抑制肾动脉钙化继续发展；同时也可能改善患者队列中的肾小球滤过。
因此，维生素K2在慢性肾病领域具有广阔前景，相关大规模研究正积极评估其作为治疗策略的效果。
维生素K2可能预防关节炎
↘ 缺乏K2可能导致骨关节炎
新出现的证据提示，维生素K可能在预防致残性骨关节炎方面发挥重要作用。维生素K摄入不足时，软骨与骨骼可能出现异常矿化。
动物与人体研究发现，维生素K状态与骨关节炎风险相关。以一项纳入719名日本参与者的基于人群横断面研究为例，膝关节骨关节炎风险升高与较低的VK摄入有关。在校正年龄、性别、BMI、总能量摄入、血浆维生素D以及股骨颈骨密度后，结果仍支持维生素K状态与手、膝骨关节炎呈负相关。
↘ 维生素K2有助于降低类风湿性关节炎
有证据表明，维生素K2补充剂通过降低CRP水平来减少类风湿关节炎中的炎症。维生素K2可能诱导类风湿关节炎滑膜细胞的凋亡。
在一项横断面研究中，给予100 μ克MK-7的组在3个月后病变活跃度评分显著下降，同时生化标志物（ESR、CRP和基质金属蛋白酶）有所改善。
维生素K2改善血糖控制
长期补充维生素K2可降低糖尿病发生风险。最大的一项研究纳入约38000名20至70岁男女，结果显示每日仅10 μg K2即可将糖尿病风险降低7%。
其潜在机制也逐渐被阐明：维生素K2可激活骨钙素；体外研究表明它能促进胰腺β细胞增殖，并提高胰岛素产生及CyclinD1表达。
↘ 补充维生素K2提升胰岛素敏感性并改善血糖控制
在人类研究中，饮食/补充维生素K2摄入与胰岛素浓度和敏感性显著变化相关。研究证明，高MK-4摄入量（30 mg/天）对健康年轻男性（n = 18岁，25.5–31.5岁）的胰岛素敏感性指数显著提升，相比安慰剂组（n = 15,24–31岁）在4周内显著增加。
同样，一项长期大型研究也显示，维生素K摄入量（平均摄入量：VK1 200±98微克/天，VK2 3±1/7微克）与2型糖尿病风险降低之间呈线性反相关。
维生素K补充剂可能作为一种新型辅助疗法，以改善血糖控制和生活质量。
维生素K2可能具有抗癌效果
目前已有大量研究探讨维生素K家族的潜在抗癌作用。
↘ 维生素K2有助于抑制肝细胞癌、肺癌细胞等
维生素K2可能通过多种途径发挥作用，包括蛋白激酶A、蛋白激酶C、核因子κB以及类固醇和外来受体。抑制人类肝细胞癌的生长与侵袭，并对肿瘤复发产生中度抑制。
体外研究还显示，其对肺癌细胞生长的抑制呈剂量依赖性，胰腺癌细胞亦观察到类似效应。一项纳入超过11000名患者的队列研究表明，较高的维生素K2与晚期前列腺癌显著减少相关；而维生素K1摄入增加与前列腺癌减少无关。
维生素K2调节神经认知
维生素K2可能通过多种机制支持神经功能。维生素K2的肝外活性已通过不同组织中K2循环酶的活性变化在体内得到阐明。
↘ 维生素K2对神经元有保护作用
值得注意的是，维生素K2酶在大脑中表达高度。已有文献记录K2对神经元的保护作用。MK-4提高了能量产生，并挽救了帕金森病中发现的PINK1突变。
此外，多种维生素K2类似物已被发现在神经元分化中起决定性作用。首个关于K2与神经元活动相关的流行病学研究涉及45名多发性硬化症（MS）患者和29名健康志愿者。与性别和年龄依赖的对照组相比，MS患者的K2水平显著降低。此外，K2水平与神经痉挛和视神经损伤相关。这些新兴研究表明，维生素K2在神经发育和疾病中可能扮演重要角色。
↘ 补充维生素K有助于改善认知及阿尔兹海默症
维生素K可能在阿尔茨海默病的发病机制中起作用，因为它在大脑中调节胰岛转移酶活性和生长因子/酪氨酸激酶受体活性。
有证据表明，阿尔茨海默病老年人的维生素K摄入量显著低于社区对照组。摄入维生素K可能改善健康老年人的认知功能。一项研究显示，维生素K与更好的言语情节记忆表现相关，尤其是在回忆任务中。维生素K拮抗剂的使用与认知障碍更频繁相关。
维生素K2影响免疫
近年来，体外研究提示维生素K2具有此前未知的免疫调节作用。
↘ 维生素K2可调节TNF-α、IL-1的表达
首先，MK-7可调节TNF-α、IL-1α和IL-1β的表达。研究还发现，维生素K2可抑制健康个体T细胞的增殖，而K1则无类似效果。
该结论在更多患有特应性皮炎的儿童及健康对照者的T细胞中得到验证，并得到透析患者独立研究的支持。两项研究均表明，维生素K2可减少活化T细胞数量并抑制其增殖。
综上，现有证据支持维生素K2可能作为新型免疫抑制剂发挥作用；其具体生理机制仍需进一步阐明。
维生素K2还可能影响肝脏健康与代谢
↘ 维生素K2对肝脏健康具有积极作用
维生素K在肝脏中的作用已明确：参与凝血因子生成及VKDP激活。既往研究多关注K1，但K2生物活性更高，可能与肝组织中的作用类似。近期研究还提示，维生素K2可能促进卵形细胞再生，并促进干细胞培养中肝细胞的成熟。
此外，多项试验发现MK-4对由酒精性与非酒精性肝硬化引发的肝癌具有有效的抑制作用；维生素K2补充在肝硬化治疗中也呈积极趋势。然而仍需进一步研究，以确定其效果是否具有统计学意义，并阐明维生素K2在肝病中的作用机制。
↘ 较高维生素K2与代谢综合征发生率较低相关
也有研究探讨了维生素K2与代谢综合征（MetS）之间的关联。
在一项10年随访研究中，纳入女性（n=402；49–70岁）和男性（n=400；40–80岁），结果显示高VK2摄入量（210.3 ± 127.0 μg/d）与MetS发生率降低相关（反映为三酰甘油水平下降及腰围减小）；而VK1治疗组（31.1 ± 12.5 μg/d）未见类似相关性。
但一项包含5800名成年人（20–45岁）的横断面研究并随访6年发现，较高的VK1摄入量（84.8 ± 3.2 μg/天）可能有利于降低MetS患病率（以高血压下降和HDL胆固醇升高为指标）。
前面已梳理出维生素K2在多方面具有关键的生理作用，那么当机体处于维生素K2缺乏状态时，相关的代谢与调控过程可能就会失衡，从而带来一系列潜在危害。
维生素K缺乏的症状
维生素K是多种凝血相关蛋白的γ-羧化所必需的辅因子；当维生素K不足时，凝血级联中部分蛋白活性下降，可能导致凝血功能下降，增加出血倾向，表现出以下症状：
此外，维生素K缺乏还可能引发多个与维生素K相关的生理过程受到干扰：
1
骨代谢异常
维生素K2参与骨相关蛋白（如与矿化相关的蛋白）的激活，影响骨形成与骨矿化平衡。
缺乏时可能出现：
•骨密度下降；
•骨质量变差（矿化不足）；
•骨折风险增加（尤其是中老年人群）。
2
血管钙化风险升高
维生素K2能促进某些“抗钙化”相关蛋白的活化；当K2不足，这些保护性作用减弱。
结果可能表现为：
•更容易发生动脉壁钙化；
•血管弹性下降；
•长期来看可能增加心血管事件风险。
3
慢性低度炎症与慢病风险
维生素K2除具有多种潜在作用外，还可能参与炎症相关的生物学反应；同时CRC相关材料提示，VK2同系物可影响炎症因子，例如在实验体系中抑制IL-8、IL-6、TNFα等促炎因子。
维生素K2缺乏的潜在危害：
•如果K2相关的抗炎/免疫调节效应不足，可能更容易出现或维持低度炎症状态；
•从而间接提高与炎症相关的慢病风险（具体到哪一种疾病，取决于人群、剂量、同系物构成、遗传与合并用药等）。
4
肠道菌群失衡
维生素K2很大一部分由肠道细菌合成，并与菌群之间存在互作关系；K2还能调节菌群动态，且与炎症及代谢相关状态密切相关。
因此维生素K2缺乏的危害可能还有：
•维生素K2缺乏可能反映或加重菌群失衡；
•菌群与K2的耦合变化可能影响代谢与炎症微环境；
•但“丰度变化→血清K2→临床终点”的因果链目前并不总是直观成立。
注：本文将在其中一个章节详细阐述肠道菌群与维生素K2之间的相互作用。
5
脂肪/代谢相关功能可能受损
维生素K2与代谢过程存在关联研究线索（例如与代谢综合征发生率、代谢指标的相关性）。
缺乏可能在部分人群中表现为代谢调控不佳，从而间接提高糖代谢异常、血脂异常与血压异常的风险（具体因果强度仍需进一步研究证实）。
6
神经系统与肌肉功能可能受影响
已有研究表明，维生素K2在神经系统相关通路中存在表达并发挥保护作用。
维生素K2缺乏可能在易感人群中与以下风险相关（多为“潜在/可能”）：
•神经保护能力下降；
•神经功能维持不足；
•进一步影响认知与运动相关能力。
编者小结
维生素K2缺乏最可能的危害清单：
1.凝血风险升高：维生素K依赖凝血蛋白羧化不足。
2.骨健康下降：与骨代谢相关的维生素K依赖蛋白成熟不足，可能增加骨质疏松/骨重建失衡风险。
3.血管异常钙化倾向：影响连接组织钙化调控相关维生素K依赖蛋白。
4.炎症/慢病相关风险可能上升：维生素K2的抗炎/细胞保护方向减弱。
5.菌群生态可能进一步失衡：维生素K2—菌群互作可能形成双向反馈。
维生素K2不只参与凝血相关过程，还与骨代谢与矿化平衡、血管/组织钙化调控，以及炎症与慢性低度炎症、代谢稳态等生理活动存在联系。因此，当机体进入维生素K2缺乏状态时，相关代谢与调控环节可能失衡，进而带来潜在危害。
其风险表现包括：凝血功能受影响导致易淤青、瘀点、鼻/牙龈出血、伤口止血变慢、月经过多或异常出血等；以及骨代谢异常（骨密度下降、矿化不足、骨折风险增加）和血管钙化倾向（动脉壁钙化、血管弹性下降）等长期后果。
同时，维生素K2与炎症调节及肠道菌群互作的关联提示其缺乏可能影响炎症微环境与炎症相关慢病风险；但从“血清维生素K2变化”到“临床终点”的因果链并非在所有情境下都能直接成立。
总体来看，维生素K2缺乏的潜在影响具有多维度特征，后续可进一步结合肠道菌群与维生素K2的相互作用展开说明。
拓展：维生素K过高是否会有危害？
目前几乎没有动物或人类发生自然维生素K系统性毒性的报道。
尽管有人担心过多维生素K可能导致过度凝血，但尚未观察到这一现象，可能与γ羧化位点有限有关。相反，极高剂量维生素K可能引发低凝血酶原血症，人类病例中已有罕见记录。
★ 通常情况下不会造成危害
已有的人类数据表明，每日服用10 mg维生素K、连续1个月未见不良反应，与动物实验结果一致：在同等时间范围内，即使剂量达到2 g/kg也被认为是安全的。
一般来说，维生素K的副作用仅限于局部，例如过量服用维生素K2后出现轻微的胃肠道不适和皮疹，在停止服用后消失。
导致维生素K2缺乏，往往不是单一原因“突然缺了”，而更像是多条环节逐渐失去配合——从你吃进身体的食物，到它能不能被吸收、被运输、被利用，再到肠道菌群是否还在“按时供货”。当这些环节出现偏差，维生素K状态（尤其是与K2相关的功能供给）就可能跟不上身体需求。
此外，维生素K2并不是“一个数值搞定”。不同K2同系物在结构、生物利用度、体内分布与持续作用上存在差异；同样的摄入量，在不同人群中也可能转化为不同的功能性供给结果。再叠加个体差异（例如慢性炎症/代谢状态、可能影响维生素K相关通路的因素），就更容易出现“表面摄入并不极低，但功能层面仍接近不足”的情况。
1
摄入不足
↘ 饮食中维生素K2少、长期摄入不规律
人体自身不能在体内合成维生素K：脊椎动物依赖饮食供给；如果缺少规律摄入，体内储备会迅速被耗尽，这会构成维生素K缺乏的根本前提。
VK2主要来自特定食物谱：VK2主要来自发酵食品、部分奶酪及动物性来源；若饮食结构长期偏向“低发酵食品/低动物性、摄入以不含或少含VK2的食物为主”，更容易出现VK2摄入不足。
↘ 仅补“VK1”但不补“VK2”
部分研究/综述强调维生素K1与维生素K2在来源、吸收、靶向活性上存在差异；因此当饮食或补充只提供维生素K1而缺乏维生素K2等同系物时，不能自动等量“覆盖维生素K2的生物学需求”。
2
吸收障碍
维生素K属于脂溶性营养素，其被吸收与利用通常与消化吸收条件高度相关；若脂肪消化吸收受限，会削弱脂溶性维生素K（包含K2异构体）的吸收效率。
↘ 胆汁/脂肪吸收相关问题会降低K吸收与利用
维生素K2属于脂溶性维生素，其获得与利用往往高度依赖机体对脂溶性营养素的吸收条件；与此同时，不同形式的VK在吸收表现与体内运输机制上存在差异，而这些机制又要求机体能够完成有效吸收。因而，当这一有效吸收的过程出现不足或受损时，就会在总体层面上导致吸收环节出现障碍。
↘ 肠道转运与吸收相关蛋白/过程受影响
有文献中讨论维生素K在肠道吸收与代谢中的机制研究（如肠道受体/转运相关通路作为维生素K吸收调控因素），提示任何影响肠道吸收效率的因素，都可能把机体推向“维生素K状态下降”，从而造成VK2功能性缺乏。
3
肠道菌群失衡
↘ 肠道菌群失衡，内源性维生素K2供给下降
维生素K2可由肠道细菌生成，因此，当肠道菌群组成或功能受损时，内源性VK2供给可能下降。并且当炎症或代谢失衡导致菌群进一步失稳，也可能形成维生素K2生成/利用的不利循环。
↘ 化学用品和抗生素的过量使用
随着农业生产现代化推进，农药、化肥残留在农产品中的比例上升，且食品加工中防腐剂与人工添加剂的使用增加，可能导致肠道菌群失调，从而不利于VK2的微生物合成。
此外，抗生素可通过抑制或破坏产VK2细菌而降低VK2生成，头孢菌素类（如头孢糖素类）的影响尤为明显。质子泵抑制剂也可能影响VK2水平，其作用机制可能与对肠道菌群的影响相关。
4
药物使用
维生素K可与部分药物发生相互作用，从而影响体内维生素K2的浓度及其生物学效应。
↘ 华法林是一种维生素K拮抗剂
华法林属于香豆素类抗凝剂与维生素K拮抗剂，通过阻断肝脏及外周循环中的维生素K利用，导致继发性维生素K缺乏，进而可能对血管、骨骼、肾脏、大脑及其他系统（如炎症、免疫功能与肿瘤相关过程）产生不利影响。
VK2也可能与其他香豆素类抗凝剂（如酚丙香豆素、乙酰藻黄醇和硫氯马罗尔）发生严重相互作用。
↘ 降胆固醇和降脂药也会影响维生素K吸收
在胆固醇降药物方面，如考来替泊可通过阻断胆酸再吸收来降低胆固醇，但也会同时减少胆固醇及其他脂溶性维生素的吸收。奥利司他可降低肠道对膳食脂肪的吸收，因此可能削弱VK的吸收。
他汀类是常用的降脂药物，主要通过降低胆固醇以减少动脉粥样硬化风险，此外，他汀类药物还可能抑制VK2的合成。VK2是基质Gla蛋白（MGP）激活所需的辅因子，而MGP可帮助保护动脉免受钙化。有观点推测，由于他汀类在临床使用广泛，可能在心力衰竭与动脉粥样硬化的高发率上产生看似相互矛盾的加剧效应。
↘ 降磷药物治疗会影响维生素K的利用
在慢性肾病患者中，高磷血症较常见，因此需要使用降磷药物。研究发现，磷酸结合剂可能降低VK2的生物利用度。
体外研究显示，醋酸钙/碳酸镁、碳酸镧、碳酸钙及塞维拉麦碳酸盐均可能与VK2结合，影响其吸收，并可能削弱VK2抑制血管钙化的效果。
在一项纳入多位使用磷酸结合剂的慢性肾病患者研究中，使用塞夫拉默者的去磷化-非羧化MGP水平更高，提示维生素K水平可能降低。不过，这些相互作用的临床意义仍存在争议。
5
生理与遗传因素
↘ 体内转运与生物利用度差异
维生素K异构体的“运输路径、半衰期、组织分布、生物利用度”不同，这意味着即使总维生素K摄入看似存在，但维生素K2在体内到达靶组织并完成相关羧化修饰的效率也可能较低。
并且维生素K2包含不同链长同系物（如MK-4、MK-7等），其作用持续时间与体内行为不同。若某个群体摄入的维生素K2同系物谱不足（例如以某类同系物为主而另一类缺乏），可能出现对特定通路的激活不足，表现为功能性维生素K不足状态（即“缺乏的不是总量，而是对靶点的供能不足”）。
↘ 年龄、疾病会影响人体对维生素K的吸收
某些疾病状态会让机体更容易出现维生素K状态下降，如肝胆疾病患者以及代谢疾病老年患者的吸收能力下降可能导致维生素K2缺乏。
人体胃肠道的吸收能力随着年龄增长逐渐下降，这可能导致中老年人出现维生素K2缺乏症，因此有必要补充膳食。此外，新生儿也存在维生素K缺乏的风险，因为自身维生素K储备不足，母乳中的维生素K水平较低，未成熟的胃肠道微生物群很可能不是维生素的来源。
注：有研究发现纯母乳喂养的婴儿比配方奶喂养的婴儿更容易患维生素K维生素低水平。
总结：维生素K2缺乏的“病因框架”
1.摄入不足：人体不合成 + 储存被耗尽；维生素K2主要来自发酵/特定动物性食物。
2.吸收障碍：维生素K2为脂溶性，消化吸收条件改变会降低吸收与利用。
3.肠道菌群失衡：菌群生成维生素K2与互作关系，菌群功能下降→供给不足。
4.药物使用：部分药物是维生素K2的拮抗剂，影响其吸收利用。
5.体内利用/转运差异：维生素K1与维生素K2生物利用度、运输与靶向激活不同，可能出现“功能性缺乏”。
6.疾病/代谢需求改变：衰老与慢性疾病背景使维持足够状态更困难。
肠道微生物并不单是人体肠道的“居住者”，它们更像一个持续运转的代谢工厂：一方面，菌群能够合成并补给宿主所需的维生素家族（主要为大多数水溶性B族维生素及维生素K2）；另一方面，这些微生物衍生分子又会进一步塑造肠道局部环境，影响免疫稳态与炎症生态位。
维生素K2正是这作用网络中的关键一环——它由特定肠道菌群产生，当宿主免疫状态、生命阶段与饮食结构改变时，这个供给又会被重塑。
本章将系统阐释维生素K2与肠道微生物群之间有哪些具体相互作用，以及这些作用如何为理解肠道稳态与疾病风险提供新的机制视角。
▸ 肠道菌群对维生素K2的“供给功能”
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为了更好地理解肠道里维生素K2是怎么被细菌“造出来的”？我们先把生物合成这条“生产线”讲清楚。维生素K2的合成并不只依赖一种原料，许多碳源都可以进入细菌的代谢系统并最终被用来制造维生素K2。
↘ 维生素K2的生物合成过程
从结构上看，维生素K2的分子主要由两部分组成：
细菌生成VK2的过程可以概括为：先把甘油/糖类等底物加工出异戊二烯前体（用于做侧链）和DHNA骨架（用于做环），再通过特定的通路把侧链拼到骨架上，最后甲基化完成甲萘醌形成。
维生素K2的生物合成代谢途径
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doi: 10.1016/j.biotechadv.2019.
↘ 能够合成维生素K2的肠道细菌
宏基因组和大规模人群研究表明，肠道菌群在结肠等部位对维生素稳态具有功能性供给作用。多数产维生素的微生物群通常只能合成单一类B或K2维生素，能够产生五种或更多维生素的细菌仅占2.7%。研究通过菌株筛查来评估内源性VK2的合成能力，并提出明确的候选菌有以下几种：
•Lactobacillus（乳杆菌属）
•Bifidobacterium（双歧杆菌属）
•Bacillus（芽孢杆菌属）
并且不同菌群可能负责不同MK形式（MK-4、MK-7、MK-9等），下面这些细菌也被发现能够产生维生素K2：
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维生素合成途径的关键微生物贡献者
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doi: 10.1128/msystems.00929-24.
▸ 菌群组成与菌源VK2水平的相关性
↘ 粪便中菌源维生素K2与肠道菌群组成相关
有研究测量粪便与血清中的维生素K2：发现粪便中菌源维生素K2呈现个体差异，且其水平与肠道微生态组成（如与特定菌群相关）有关；但在该研究中维生素K2未在血清中检出。
↘ 一些菌属可能与维生素K2水平共同波动
在健康成人研究中，识别了与维生素K2水平相关的菌群，提示Bacteroides、Prevotella等与维生素K2水平存在共同波动的现象，即当这些菌群相关指标发生变化时，维生素K2水平也会表现出相应的变化，从而反映出维生素K2与特定肠道菌群组成之间可能存在紧密耦合关系。
▸ 维生素K2在肠道的功能效应
↘ 可进入并作用于肠道相关细胞
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结直肠癌研究显示，维生素K2（特别是长链同系物）能够进入肠上皮细胞（如Caco-2）并表现非毒性效果，提示其并非只能停留在肠腔中作为“旁观代谢物”，而可能在局部细胞界面发生作用。
↘ 长链同系物更可能与抑制促炎因子相关
研究强调：维生素K2-MK7与维生素K2-MK9可降低促炎细胞因子（如IL-8、IL-6、TNFα），从机制层面提示“菌群产出的哪类同系物”会影响“局部炎症生态位”。这把“菌群—代谢产物—炎症表型”连接起来。
维生素K2同源物对肠上皮细胞促炎IL-8浓度的影响
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doi: 10.1186/s12935-023-03114-2.
炎症因子下降意味着肿瘤微环境的“驱动因子”被削弱：IL-8、IL-6与TNFα等促炎因子通常与肿瘤炎症微环境、免疫抑制/募集、上皮细胞应激等相关。维生素K2同系物能降低这些因子分泌，提示其可能改变CRC的炎症生态位，使得肿瘤发生发展的条件不那么“有利”。
▸ 在免疫稳态中的双向调控
↘ 微生物来源维生素可作为免疫稳态的协同因子
人类主要从饮食获得维生素，但肠道微生物是重要补给来源；并且肠道菌群与免疫系统互作会改变维生素生物合成，进而影响免疫反应与肿瘤免疫治疗效果。
↘ 供给不足在免疫层面可能放大风险
维生素在多种细胞过程中的重要性使得即便是轻微缺乏也可能造成健康问题。如果菌群失衡导致维生素K2供给减少或同系物谱改变，则可能通过免疫炎症通路影响肠道稳态与肿瘤微环境。
▸ 影响菌群产生维生素K2的因素
↘ 超过80岁老人与婴儿产生维生素K2能力较弱
对维生素相关基因丰度的分析显示，与宿主年龄密切相关的差异清晰可辨。具体而言，成人与80岁及以上健康老年人之间，在微生物维生素生物合成途径上存在最显著的差别。
80岁以下老年人的肠道微生物群维生素合成能力仍与年轻成人相对相近。相较之下，当年龄超过80岁时，九种维生素中有七种的生物合成能力显著下降，提示持续且渐进的功能衰退。
不同生命周期微生物群来源的维生素合成基因
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doi: 10.1128/msystems.00929-24.
与健康成人相比，婴儿在九条微生物维生素生物合成途径中有六条的相关指标减少21%至49%。这一结果提示，出生后前三年微生物群的功能尚未完全成熟。
↘ 不同地域人群合成维生素K2能力不同，可能与饮食差异有关
此外，地理来源显著影响维生素生物合成通路的多样性/丰度，其中包括K相关合成潜力，从而意味着维生素K2“可由微生物提供”的程度会在不同人群中变化。
主要维生素生产细菌丰度因地理来源而异
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doi: 10.1128/msystems.00929-24.
这可能与饮食差异有关，如全谷物与精制谷物饮食使粪便维生素K2水平出现差异，这提示饮食通过重塑底物/发酵环境，从而改写菌群组成，并最终影响维生素K2的输出。
不同地理区域的维生素生物合成潜力
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doi: 10.1128/msystems.00929-24.
编者小结
肠道菌群和维生素K2之间的关系，像是一条在肠道里持续运转的协作链：菌群会提供维生素K2所需的合成能力与底物环境，而维生素K2不同的同系物（如长链形式）又可能反过来影响肠道局部细胞的状态与炎症水平。
在“供给”层面，能合成维生素K2的细菌并不只依赖单一原料；它们通过各自的代谢通路把底物加工成维生素K2的关键结构，再一步步完成拼接与修饰。研究提示，粪便中的菌源维生素K2水平会因人而异，并且可能与某些菌群的变化同步，说明菌群组成与维生素K2输出之间存在紧密关联。
在“效应”层面，维生素K2可以进入肠上皮相关细胞，并显示出调节作用。尤其是一些长链同系物更倾向于与促炎因子下降相关，这意味着它可能帮助“调低”肠道炎症生态位，从而为肠道稳态和结直肠癌等相关疾病微环境带来更好发展的方向。
从整体人群看，这套供给能力还会随年龄与生活方式而变化：例如80岁以上人群与婴儿的合成能力往往更弱；而不同饮食结构也会影响粪便维生素K2水平。总的来说，维生素K2像是菌群与肠道健康之间的一座“桥梁”，它的产量与类型会随菌群和环境而改变，进而影响炎症、免疫稳态以及相关疾病风险。
如何测量自身维生素K（K2）？
准确评估维生素K缺乏并不容易；即使借助最先进的检测手段，在人体生物样本中也很难准确确定其含量。维生素K可在血浆中测量，但由于其存在多种形式，且异常的脂质成分可能干扰结果，因此检测精度仍受限制。目前主要采用以下几种方法：
注：除非摄入量高，否则维生素K2在血液中通常非常低或难以检测，因此血液中的缺失并不总是意味着严重缺乏。
⑴ 直接测量—主要是色谱、质谱
色谱方法已成为直接测量维生素K的主流路线：先用液相色谱把不同K同系物分离，再用特定检测器（如荧光或质谱）定量。
在多种维生素K检测中，MS（质谱）成为首选的原因是它能更专一地区分多种同系物/同分异构体。不过局限仍存在：复杂样本前处理会影响回收率与结果一致性。
⑵ 不直接测K本身—功能性生物标志物
如果维生素K缺乏，会导致维生素K依赖的γ-羧化反应不足，于是相关蛋白以未羧化形式释放或检测到。
①未羧化的维生素K依赖蛋白
机制：维生素K缺乏 → Gla蛋白无法正常羧化 → 以未羧化形式释放。因此未羧化蛋白可作为替代定量靶点。
局限性：
-并非所有未羧化蛋白都会被分泌；
-表达升高可能压倒羧化系统；
-并非只有凝血相关Gla蛋白在健康人群都能100%羧化；
-时间因素/半衰期差异：不同凝血因子的半衰期不同，导致某些指标对轻度缺乏的敏感性与“出现时间窗口”不同。
②去羧前凝血酶—早期标志物，但敏感性较低
去羧前凝血酶（PIVKA II）是较早被用于维生素K状态评估的标志物，但敏感性较低。
③未羧化骨钙素—骨维生素K状态标志物
另一种评估骨相关维生素K状态的标志物是未羧化骨钙素。
局限性：
-总骨钙素含量不同个体差异大，所以“未羧化比例”可能更合适；
而且雌激素水平可能影响相关解读。
④未羧化-未磷酸化MGP—与血管/软组织钙化风险相关
MGP（矩阵Gla蛋白）与组织钙化调控相关，因此它更偏向“组织层面K效应”，但仍需结合检验方法与生理背景。
⑤尿液Gla残基（Gla残留浓度）— 维生素K膳食耗竭的敏感标志之一
对维生素K1膳食耗竭，尿液中Gla残留浓度是较敏感的标志物。对维生素K2缺乏的数据不足，尚未确定可靠的“界限值”。
通常需要24小时尿液采集（对依从性影响大）。
根据谷禾检测报告判断你的维生素K
谷禾肠道菌群检测通过分析你的肠道菌群组成与相关特征，可以在一定程度上提供关于你维生素K2状况的线索。
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⑴ 维生素K2相关功能的线索
谷禾报告通常会给出菌群组成/优势菌属，有时也会做功能预测（或与健康维度的关联解释）。你要做的是：
找到报告里与“维生素相关合成/代谢”、或与维生素K（K2）、或与脂溶性维生素代谢/发酵相关的描述。
⑵ 可能影响维生素K2吸收的环境
维生素K2是脂溶性，吸收强依赖脂质运输与胆汁环境。所以你的菌群报告里如果能看到：
•胆汁酸相关、脂质代谢相关的风险信号（如某些与胆汁代谢不良有关的表现）；
•导致吸收不佳的肠道状态（如消化吸收弱、炎症信号提示等）。
这部分能帮助解释：即便菌群“潜在供给”不错，你血/组织维生素K2也可能并不高。
⑶ 炎症/生态失衡解释“利用率”与长期效果
前面读到的维生素K2描述强调其可能涉及炎症相关过程。若谷禾报告提示菌群失衡或炎症倾向：
需要把策略从“只补维生素K2”转向“稳菌群生态 + 配合K2供给”，更符合系统性调节思路。
如何有效提高维生素K2水平？
由于维生素K2水平通常不会过高，所以我们这里只介绍在水平偏低时如何提升。具体可以从三个方向来入手，也就是围绕“补给 + 饮食 + 菌群生态位”这三方面展开：
首先在补给层面考虑提供与维生素K2相关的直接补充剂；其次在饮食层面，通过饮食结构与可发酵成分等因素提供合适的食物和发酵基础；最后在菌群生态位层面，结合菌群状态去理解并调整肠道内更利于相关功能发挥的生态环境。
维生素K的每日推荐摄入量因年龄、性别和生理状态而异。一般而言，成年男性每日需约120微克（0.12毫克），女性为90微克（0.09毫克），孕妇或哺乳期女性需75-90微克。婴幼儿及青少年需求量随年龄递增，从2微克到75微克不等。而饮食中的维生素K2摄入量平均约占维生素K总摄入量的25%。
⑴ 直接补充维生素K补充剂
常见策略是选：
•MK-7（长链，常用，半衰期通常更长）；
•或在特定场景选MK-4。
具体选哪种同系物，最好与你的目标（骨/血管/炎症倾向）和复测结果对齐。
用法策略（安全与可评估）：
先小幅、持续：连续用8–12周是比较常见的“观察窗口”；
复测同样指标：看浓度/同系物谱是否上升，以及你关心的功能读出是否改善。
药物干扰（非常关键）：
若你在用华法林或其他维生素K拮抗药：
不要自行开始/加量补K2；
必须由医生调整剂量，并加强INR监测；
这点直接关系安全性。
⑵ 饮食补充外源性维生素K2
饮食层面要抓两个点：
1.维生素K2的直接来源；
2.脂肪同食与吸收环境（因为K2脂溶性）。
不同食物中维生素K1和维生素K2的含量
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Zhang T,et al.Foods.2024
富含维生素K2的食物主要有以下几类：
①发酵食品（主要来源）：
纳豆（由芽孢杆菌发酵大豆制成）：含最高K2含量，尤其富含 MK-7（K1：321 ng/g；K2：10985 ng/g）。
酸菜：维生素K2的重要来源之一。
②发酵乳制品
奶酪：尤其陈年/发酵更久的类型。
酸奶：不同品牌/工艺差异很大，但可作为常规摄入。
③部分肉类和动物内脏
肉类中维生素K2在以下样本有较高含量（以微克/100克计）：
鸡肉：10.1
牛肝：11.2
肉末：7.6
牛肉：1.9
猪肝：1.8
④部分鱼类
鳗鱼：63.1 微克/100克（最高）；
比目鱼：5.3 微克/100克；
鲭鱼：0.6 微克/100克；
鲑鱼：0.6 微克/100克。
⑶ 调整饮食—改变菌群代谢环境和底物
饮食结构会通过改变肠道菌群在代谢过程中可获得的底物类型与供给方式，进而影响菌群代谢这些底物的效率与方向；在这样的变化之下，菌群产生维生素K2的过程也会随之受到影响。
建议的可执行食物结构：
主食优先全谷物：燕麦、糙米/胚芽米、全麦面包、藜麦等；
每天加入可发酵纤维：豆类（鹰嘴豆、扁豆、红豆等）、多种蔬菜（尤其叶菜之外），并适量藻类/菇类（按耐受选择）。
时间与频率：
建议至少持续8–12周再评估指标：菌群结构与代谢输出的改变通常不会在“几天内”立刻显现。
⑷ 菌群策略：补充益生菌
益生元（纤维）更像是“喂环境”，通常更稳妥。
也可以考虑直接补充枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、乳酸菌（Lactococcus lactis，Leuconostoc lactis，Leuconostoc mesenteroides）等能够代谢产生维生素K2的细菌。不过益生菌是否能提升K2同系物输出，取决于你的菌群背景与生态位是否匹配。
因此最好的做法仍然是：干预后复测K2或菌群结构，而不是只凭感觉。
维生素K2不仅参与传统的凝血过程，还与骨健康、心血管代谢、免疫炎症以及血糖控制等多方面息息相关。更关键的是，维生素K2在体内的“作用落点”，并非孤立存在——它离不开肠道菌群的持续参与与共同调控：一方面，肠道菌群能够合成并在一定程度上为宿主提供维生素K2相关物质；另一方面，菌群及其代谢产物会进一步塑造肠道局部环境，影响炎症水平与免疫稳态，从而左右炎症生态位与整体健康水平。
因此，在关注维生素K2时，更应该把视线延伸到肠道微生态与菌群结构。与其只纠结“要不要补维生素K2”，不如思考“为什么同样的补充效果在不同人身上可能不一样”。当菌群生态失衡、肠道环境不利时，维生素K2的摄入与利用可能难以充分发挥；而当饮食与生活方式为菌群提供合适的生存条件时，相关功能更可能在体内被更有效地启动。
维生素K2很重要，但菌群生态的健康状态同样决定了它在体内能否被更好地“用起来”。因此，除了饮食习惯以外，还要从更系统的生活方式入手——例如规律作息、适度运动、压力管理、减少过量饮酒和不必要的抗生素使用、保证充足睡眠等，帮助维持更有利的肠道环境与免疫稳态。或许正是这些协同作用，更能帮助降低疾病风险，提升整体健康水平。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
维生素
B族维生素和维生素K是微生物和人类生理学中多种细胞过程所必需的微量营养素。传统上，这些维生素被认为主要来自饮食，但近年来的研究显示，人类肠道微生物群具备合成这些维生素的能力，提供了重要的内源性来源，这一贡献过去常被低估。
值得注意的是，微生物对宿主维生素储备的贡献正逐渐被视为维生素稳态的重要功能。在结肠中，微生物合成的维生素能够通过特定的运输机制被吸收，以发挥其生物学作用。
什么是维生素？
维生素是一类化学结构各异的有机化合物，人体只需要很少的量，但它们对维持细胞和全身的生理功能至关重要。
与提供结构或能量的宏量营养素（如碳水化合物、蛋白质和脂肪）不同，维生素主要通过作为辅因子或辅酶前体的形式发挥作用，帮助酶完成各种反应，这些反应涉及能量代谢、物质合成、氧化还原调节和细胞信号传导。
即使是轻微的维生素缺乏，也可能损害代谢的完整性，并增加患贫血、神经退行性疾病和免疫缺陷等多种疾病的风险。
分类
根据溶解性和生理特性，维生素通常分为水溶性和脂溶性两类。
• 水溶性维生素
水溶性维生素包括B族维生素（维生素B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9和B12）和维生素C。它们通常作为辅基或辅酶参与酶促反应，尤其是在能量代谢、核苷酸合成和一碳单位转移反应中。由于其亲水性，水溶性维生素不易在体内储存。
• 脂溶性维生素
脂溶性维生素（维生素A、D、E和K）通过脂类介导的途径被吸收，并储存在脂肪组织和肝脏中，形成一个相对稳定的储备。
脂溶性维生素的功能更偏向于调节而非催化，但对于维持正常的视力、免疫调节、抗氧化防御以及钙磷平衡至关重要。比如，维生素K是凝血因子中谷氨酸残基γ-羧化反应的辅因子。
来源
• 大部分维生素依赖饮食获取或微生物产生
值得注意的是，由于人体无法合成大多数维生素，因此它们是必需的营养素。只有少数例外，如维生素D，它可以在紫外线照射下由皮肤中的7-脱氢胆固醇合成。对于其他所有维生素，人体主要依赖饮食和微生物的产生来获取。
• 肠道菌群合成维生素的能力对人体代谢非常重要
与高等真核生物不同，许多细菌物种具备从头合成必需辅因子的遗传机制，包括维生素B1、B2、B3、B5、B6、B7、叶酸（B9）、B12和甲萘醌（K2）。
其中，6种B族维生素（B1、B2、B3、B5、B6和B9）是关键的辅酶前体，这些辅酶在细菌和哺乳动物中发挥作用，如硫胺素焦磷酸（TPP）、黄素单核苷酸/黄素腺嘌呤二核苷酸（FMN/FAD）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD/NADP）、辅酶A（CoA）、磷酸吡哆醛（PLP）和四氢叶酸（THF）。
生物素则是一种重要的羧化/脱羧辅因子，在脂肪生成、碳水化合物和氨基酸代谢中发挥重要作用。钴胺素是B12辅酶家族（包括氰钴胺素、甲基钴胺素和腺苷钴胺素）的前体，对所有动物和许多（但并非所有）细菌物种都是必需的。
因此，人们越来越关注人体肠道菌群的合成能力，将其视为B族维生素和维生素K的潜在内源性来源，并逐渐认识到它对宿主维生素稳态的功能性贡献。
这种观念的转变得益于肠道菌群检测方法学的改进和多样化，使得谷禾能够以更高更大规模的分辨率检测和功能性地解释微生物维生素的生物合成。
本文主要关注和讨论目前对人体肠道相关细菌合成B族维生素和维生素K的理解。重点关注用于研究肠道菌群产生维生素潜力的各种方法，包括基因组学、宏基因组学等，以更好地了解微生物与宿主之间的维生素相互作用，从而改善人类健康。
人类肠道菌群是一个庞大且代谢活跃的微生物生态系统，包含丰富的基因功能库。随着新物种和功能的不断发现，我们对它的认识也在不断加深。
哪些证据说明肠道菌群合成维生素
（1）无菌大鼠 vs. 普通大鼠的对比实验
为了证明细菌生产的维生素，我们以一个关于维生素K的经典例子：
实验对象A（无菌大鼠）： 肠道里没有任何细菌。
给它们吃不含维生素K的食物，它们就会生病（凝血酶原水平降低，容易出血），因为它们既没从食物中吃到维生素K，肠道里也没有细菌帮忙制造。
实验对象B（普通大鼠）： 肠道里有正常的细菌。
结果： 即使吃完全一样的不含维生素K的食物，它们却很健康，凝血功能正常。
结论： 这说明普通大鼠肠道里的细菌“生产”了足够的维生素K，弥补了食物的缺失。进一步推测细菌的产量足甚至以满足生理需求。
因此以上实验表明细菌不仅仅是“产生”了维生素，而且产生的量很大，可能足够达到维持宿主健康（如正常凝血）的生理标准。
（2）人体研究
同样，在人类研究中，即使低维生素K饮食持续3-4周，也不会导致明显的维生素缺乏，除非同时使用广谱抗生素抑制肠道菌群。在这种情况下，会观察到血浆凝血酶原的明显下降，这清楚地表明了肠道菌群在维持维生素K稳态方面的重要作用。
（3）体外研究
一些计算机模拟研究也探讨了肠道菌群对宿主相关微量营养素摄入的潜在贡献，特别是关于B族维生素的膳食参考摄入量（DRI）。这些计算方法发现了能够产生多种B族维生素的微生物生物合成途径，表明肠道菌群可能对宿主的微量营养素摄入产生影响。
具体来说，尽管这仍然是推测性的，但有目前研究普遍认为肠道微生物合成的维生素B3、B6、B9和B12可能占人类相应DRI的约27%-86%。
（4）结肠转运系统
此外，在人类结肠中检测到B族维生素转运系统，进一步加强了微生物和膳食维生素可能协同作用，维持全身维生素稳态的观点。然而，由于微生物产生的维生素在结肠环境中的实际生物利用度仍未得到充分表征，需要进一步明确的研究。
!
注意局部和全身
与小肠中吸收效率明确的膳食维生素不同，微生物合成的维生素吸收取决于其化学形式和宿主转运蛋白的能力。例如，结肠中存在大量微生物合成的类咕啉素（包括维生素B12的变体），其结构常与具有生物活性的钴胺素不同，导致人类宿主的生物利用度降低。
此外，微生物合成的B族维生素主要满足自身的代谢需求，因此，与膳食来源相比，剩余部分（无论是主动分泌还是通过细菌细胞自发裂解释放）所占比例可能较小。
同时，微生物产生的维生素在塑造局部肠道环境（特别是在肠腔内和黏膜界面）中具有重要的生物学意义。已知这些维生素可以支持结肠上皮细胞的代谢需求，影响屏障完整性，调节局部免疫反应，并发挥抗氧化和保护作用。
谷禾数据库整理了大样本人群微生物基因组参考集合的基因组学研究，初步细致地刻画了肠道微生物群中各个成员合成维生素的潜力。
▸ 谁能自己造维生素？
把这些信息汇总到“门”(phylum)这一分类层级时，拟杆菌门（Bacteroidota）和假单胞菌门（Pseudomonadota）中“维生素原养型”（prototrophic，能从头合成某种化合物）的物种比例更高。
这两个门里包含能够合成几乎所有B族维生素的物种，但维生素B12（钴胺素）是个例外：大约只有30%的拟杆菌门基因组和约42%的变形菌门基因组显示出合成B12的潜力。
• 拟杆菌属和大肠杆菌是重要的B族维生素生产者
Bacteroides（拟杆菌属）： 一些拟杆菌属的成员可以合成全部八种B族维生素。
E.coli（大肠杆菌）, Phocaeicola dorei, Bifidobacterium（双歧杆菌属）, Segatella copri（以前叫Prevotella copri）： 这些也是肠道中B族维生素的重要生产者。
• 放线菌和芽孢杆菌中能产生维生素的较少
相对地，放线菌门（Actinomycetota）和芽孢杆菌门（Bacillota）中维生素“营养缺陷型/需外源型”（依赖外部来源满足维生素需求）的成员比例更高。
注：研究数量有限，仅供参考
▸ 肠型可能影响维生素的合成能力
• 不同肠型擅长合成的维生素不同（仅供参考）
肠道菌群的组成（肠型）会影响维生素的合成能力。
肠型1（以Bacteroides为主）： 更擅长合成生物素、核黄素和泛酸。
肠型2（以Prevotella copri为主）： 更擅长合成硫胺素和叶酸。
• 谁是维生素“消费者”？
Faecalibacterium prausnitzii（普拉梭菌）： 它会消耗多种B族维生素，尤其是核黄素，核黄素能帮助它在肠道内抵抗氧化。
尽管基因组研究已阐明单个菌株或基因组的生物合成能力，现有方法仍较少将这一视角扩展至整个微生物群落，因此尚难在人群层面绘制维生素生物合成潜力图谱。
现有研究和谷禾的研发表明，特定微生物类群通过其生物合成能力模式和维生素利用策略，在塑造肠道维生素“生态”中起着关键作用。深入理解不同类群对维生素代谢的特异性贡献对于阐明微生物群与宿主营养状态的功能性相互作用至关重要，这些认识还可能指导基于微生物组的干预策略设计，以优化维生素可获得性并解决营养缺乏问题。
在此背景下，比如用能分泌叶酸的乳酸菌做发酵剂，生产叶酸强化乳制品；也在筛选肠道来源的产叶酸菌作为潜在益生菌，用于改善维生素供应。这些例子说明：关于微生物维生素代谢的知识可以转化为食品和治疗策略，最终为利用肠道微生物群有益代谢潜力的营养学方法铺平道路。
尽管人们越来越认识到人类肠道菌群具备合成维生素的能力，但最近的研究强调，肠道菌群中维生素的可用性并非仅仅由生物合成能力决定，还受到微生物群落内部以及宿主处复杂的代谢相互作用的影响。
这些动态过程包括微生物之间的交叉代谢、维生素摄取的竞争以及宿主介导的吸收，所有这些因素共同塑造了最终的营养产出。
▸ 微生物—微生物互作
在微生物层面，维生素的交叉喂养代谢源于不同分类群之间生物合成能力的不均匀分布，且这种差异不仅存在于亲缘关系较远的类群间，也体现在同一属内的不同物种之间。
最近的研究中，研究人员利用 SEED 平台分析了一个包含2000多个经过人工校对的人类肠道细菌基因组的参考数据集。该平台整合了所有已知和推断的生物合成及补救途径组件，包括酶和转运蛋白。这一方法通过预测不同分类等级中原养型（可自身合成）和营养缺陷型（需外部获取）菌株的比例，实现了对维生素生物合成潜力变异性的定量评估。这些跨越不同维生素和分类级别的保守性与变异性模式，为微生物群落中的潜在代谢相互作用奠定了基础。
• 原养型微生物的产物可能支持缺陷型的生长
当原养型和营养缺陷型微生物共存于同一生态位时，这种差异可能导致代谢相互依赖，即原养型微生物释放的代谢产物或中间体能够支持营养缺陷型微生物的生长和代谢功能。
一个明显的例子是维生素B12，这一结构复杂且代谢成本高昂的辅助因子。由于完整生物合成途径需高昂的代谢成本和遗传负担，只有少数厌氧肠道细菌（主要属于厚壁菌门和放线菌门）能够自主生产维生素B12。
然而，这种辅助因子对许多群落成员至关重要，众多成员已进化出高亲和力的转运系统以从环境中获取。例如，Anaerobutyricum hallii（以前称E.hallii）是一种特征明确的丁酸产生菌，能够合成维生素B12，而嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia）则通过共生利用该维生素进行丙酸的合成。
同样，在肠道微生物群落模型中，缺乏叶酸合成能力的Roseburia intestinalis M50/1生长受到经体外验证的叶酸原养型菌株双歧杆菌Bifidobacterium bifidum CNCM I-3650的益处。这些发现表明，原养型细菌可以通过主动交换代谢物和微量营养素，或通过被动机制（如细胞裂解并释放胞内维生素），来缓解共存菌株的营养缺陷。
这些以维生素为媒介的相互作用不仅是合作性的，竞争也在塑造人类肠道维生素可用性方面起着关键作用。
维生素的可用性受微生物间相互作用等的影响
• 肠道微生物群会竞争有限的维生素资源
微生物通过产生维生素结合蛋白和利用特定转运蛋白，与其他群落成员竞争有限的维生素资源。因此，肠道环境可视为一个严格调控的微量营养素市场，其可用性由生物合成能力和摄取效率共同决定。
例如，多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）表达三种功能性、同源的维生素B12转运系统以获取钴胺素。这些转运蛋白对不同类咕啉类似物表现出独特的特异性，这可能为其在竞争激烈的人类肠道环境中提供选择性优势，同时也体现了肠道微生物为确保获得必需辅助因子所采用的复杂策略和巨大努力。
▸ 微生物—人体互作
宿主与微生物之间的相互作用使这一网络愈加复杂。实际上，宿主通过免疫调节、结肠吸收、粘液分泌和饮食等方式，间接影响维生素的动态变化，从而影响微生物的组成和功能。
• 不同年龄的肠道菌群组成影响维生素合成能力
最近的研究显示，年龄和地理起源等宿主因素显著影响人类肠道菌群的维生素生物合成潜力。具体而言，肠道菌群的测序分析表明，婴儿期维生素B9（叶酸）和K2的生物合成途径非常普遍，这与能合成叶酸的双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）的主导地位以及能够产生维生素K2的大肠杆菌（E.coli）的存在相一致，这些都是早期肠道微生物组的特征。
另一项研究将人群按年龄分组（从几个月大到80岁以上），并将微生物特征与年龄进行关联分析。结果显示，新生儿组（0-4岁）的微生物与参与硫胺素（维生素B1）和烟酸（维生素B3）生物合成的酶呈正相关，表明这些维生素路径与生命早期相关，这与老年组形成对比。
成人的肠道菌群则富含Bacteroides和Prevotella copri，展现出更广泛的代谢能力，因为这些类群通常是维生素B的原养型生物，具备多种B族维生素的完整生物合成途径。
• 不同地区的饮食和生活方式导致维生素合成能力差异
此外，新兴证据表明，地理起源导致全球不同人群肠道菌群在B族维生素生物合成能力上的差异，可能与饮食和生活方式相关因素影响肠道菌群的组成和功能有关。
在这个复杂的生态和代谢网络中，结合本地大数据库明确哪些微生物类群在结肠中参与维生素生物合成、这些维生素是否被宿主吸收以及哪些因素影响其产生，对于理解微生物群对宿主的营养贡献至关重要。这也有助于设计针对微生物群的策略（如益生元、益生菌或工程菌群），以改善维生素状况。
1
维生素B1（硫胺素）
▸ 生物学功能与重要性
硫胺素（维生素B1）是一种水溶性维生素，作为辅酶参与多个核心代谢过程。在活性磷酸化形式TPP（焦磷酸硫胺素）下，维生素B1是碳水化合物代谢中多种酶的关键辅因子，包括丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶和转酮醇酶，这些酶是三羧酸循环（TCA）和磷酸戊糖途径的关键参与者。
通过这些途径，硫胺素有助于能量生成、氧化还原平衡、核苷酸和脂质的生物合成，并间接参与神经递质的代谢。
▸ 微生物合成与已知微生物贡献者
细菌中的硫胺素生物合成遵循模块化途径，涉及两个部分的分别合成：4-氨基-5-羟甲基-2-甲基嘧啶磷酸(HMP-P)和4-甲基-5-(β-羟乙基)噻唑磷酸 (THZ-P)。随后，这些部分由 ThiE 酶偶联生成磷酸硫胺素，最后转化为活性的 TPP 形式。基因组调查显示，相当大比例的肠道相关细菌基因组，包括拟杆菌属(Bacteroides)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、肠球菌属(Enterococcus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)等主要菌属的代表，都拥有从头合成磷酸硫胺素所需的完整基因库。
然而，许多肠道共生菌对硫胺素是营养缺陷型的，依赖于外源性硫胺素或诸如 HMP-P 之类的中间体，这些物质可以从环境中回收或在微生物之间交换。在这些维生素B1营养缺陷型细菌中，已鉴定出不同的补救策略：有些菌株可以回收两种硫胺素中间体，而另一些则缺乏其中一条生物合成支路，依赖外部来源提供相应的缺失化合物，还有一部分完全依赖于摄取预先形成的硫胺素。
值得注意的是，所有营养缺陷型变体都保留了一定的补救能力，反映了对不完整生物合成潜力的多样化进化适应。
有趣的是，普拉梭菌(F. prausnitzii)在将丙酮酸转化为乙酰辅酶A的代谢过程中需要这种维生素，这是丁酸生物合成途径的一部分，突显了维生素B1在肠道菌群成员生产短链脂肪酸(SCFA)中的关键作用。
// 小结
总结来说，维生素B1（硫胺素）不仅是你身体的“能量充电宝”，也是将食物（碳水化合物）转化为能量所必需的“点火器”。没有它，我们的细胞无法有效产生能量，也无法制造DNA和脂肪，甚至会影响神经系统的信号传递。
肠道里住着很多细菌，其中一些是“生产者”。比如拟杆菌和双歧杆菌等常见菌，可以自己从头制造维生素B1，不仅满足自己，可能还能分给别人。还有很多细菌是“消费者”（营养缺陷型），它们自己造不出维生素B1，或者只能造出一半。
有的细菌完全依赖别人，必须从环境里捡现成的维生素 B1 吃。有的细菌只能造一半零件，需要从邻居那里借另一半零件来组装。说明为了生存，细菌逐步进化出复杂的“借用”和“互助”关系。
2
维生素B2（核黄素）
▸ 生物学功能与重要性
核黄素（维生素B2）是两种主要黄素辅酶——黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的前体。这两种辅酶在核心代谢中广泛参与氧化还原反应，包括电子传递链、脂肪酸氧化、氨基酸分解代谢，以及维生素B6和B9的激活反应。
此外，核黄素通过支持谷胱甘肽还原酶的活性和调节氧化应激，有助于维持抗氧化防御系统。
▸ 微生物合成与已知贡献者
细菌中的核黄素生物合成涉及一组保守基因（ribA、ribB、ribC、ribD和ribE），这些基因将三磷酸鸟苷（GTP）和5-磷酸核酮糖转化为核黄素，随后核黄素被磷酸化为FMN，再腺苷酸化为FAD。
最近的基因组重构研究显示，完整的操纵子在肠道共生细菌中广泛存在，包括拟杆菌属（Bacteroides）、肠球菌属（Enterococcus）和多种乳杆菌。尤为重要的是，乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）、植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）和罗伊氏乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri）已被提议作为天然生物强化剂，用于提高酸奶、奶酪和发酵乳制品中的核黄素浓度。
然而，基因组分析显示，芽孢杆菌门（Bacillota）和放线菌门（Actinomycetota）中的一些成员缺乏完整的核黄素生物合成操纵子。有趣的是，许多这些核黄素缺乏型细菌编码高亲和力的核黄素转运系统，如RibU（ECF家族）和RibXY（ABC超家族），显示出它们对核黄素衍生辅助因子（如FMN和FAD）的强烈需求。
除了营养作用外，微生物生成的核黄素还参与调节宿主粘膜表面的免疫反应，其关键机制涉及粘膜相关恒定T（MAIT）细胞，这些细胞在识别由非多态性MHC I类相关分子MR1呈递的核黄素生物合成中间体后被激活。该途径建立了微生物维生素B2代谢与粘膜免疫监视之间的直接联系，强调了微生物核黄素生成在宿主-微生物相互作用中的更广泛生理相关性。
// 小结
维生素B2（核黄素）不仅是身体必需的营养素，也是肠道细菌与免疫系统之间的沟通桥梁。进入体内后，维生素B2转化为两种“超级助手”（FMN和FAD），参与无数化学反应，尤其是在将脂肪和蛋白质转化为能量，以及协助产生其他维生素（如B6和叶酸）。它还能帮助抵抗“氧化压力”，保护身体免受损伤。
肠道细菌也能合成B2，许多细菌（如某些拟杆菌和乳酸菌）具备特定基因，能够自己生产维生素B2。然而，并非所有细菌都能合成B2；一些细菌缺乏这种能力，但进化出强大的“抢夺”能力（高亲和力转运系统），能够从环境中获取B2以维持生存，显示出B2对细菌生存的重要性。
意外发现是，细菌制造B2的过程中还会产生一些中间产物，这些产物能够激活免疫系统中的特殊巡逻兵“MAIT细胞”。当MAIT细胞探测到细菌生成B2时，这些细胞会被激活，像是细菌发送的信号，通知免疫系统“我在这里”。这不仅帮助身体识别细菌，还启动免疫监视，保护肠道粘膜的健康。
3
维生素B3（烟酸）
▸ 生物学功能与重要性
维生素B3，即烟酸，包含两种生物活性形式：烟酸（NA）和烟酰胺（NAM）。这两者都是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）的前体。这两种二核苷酸是参与氧化还原反应、能量代谢、DNA 修复和细胞信号传导的重要辅助因子。
NAD+是糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化中的关键辅酶，而NADP+对合成代谢途径和抗氧化防御至关重要。
▸ 微生物生物合成与已知贡献者
与大多数其他B族维生素不同，烟酸可以在体内（主要在肝脏）内源性合成，通过犬尿氨酸途径将色氨酸转化为喹啉酸，后者是NAD+生物合成的关键中间体。然而，这一途径通常不足以满足日常需求，因此饮食摄入或微生物的贡献显得尤为重要。
在肠道中，许多共生细菌拥有一条替代的烟酸从头合成途径，从天冬氨酸开始生成喹啉酸，再转化为烟酸单核苷酸，最终合成NAD+。这一生物合成途径广泛分布于假单胞菌门（Pseudomonadota）和拟杆菌门（Bacteroidota）中，尽管在属和种的水平上存在显著差异。大肠杆菌（E. coli）、脆弱拟杆菌（B.fragilis）和多种双歧杆菌（Bifidobacterium）被确认是肠道环境中的烟酸生成者。
然而，并非所有菌种都编码完整的生物合成基因，许多细菌依赖烟酸补救途径，利用宿主或微生物衍生的前体。最新证据强调了宿主与其肠道菌群之间维生素B3前体的双向交换，支持共享的NAD+代谢。
尽管饮食中的烟酸前体大多在上消化道/小肠中被吸收，但结肠中的微生物可以利用可发酵纤维（如菊粉）或宿主细胞代谢释放的NAM来合成NAD+。微生物来源的NAD+随后转化为NAM和NA，这些物质能够被宿主肠道组织吸收，并在宿主细胞内用于再生NAD+。这突显了一个动态循环，即微生物活动与宿主来源底物共同维持循环中NA水平，即使在缺乏直接饮食摄入的情况下。
// 小结
维生素B3是身体细胞正常运转不可或缺的成分。你可以把它想象成制造“电池”的原料。它主要有两种形式（烟酸和烟酰胺），在体内会变成两种超级重要的物质（NAD+和NADP+）。这两种物质负责帮我们把食物变成能量、修复受损的 DNA，以及保护细胞不“生锈”（抗氧化）。我们的肝脏可以利用蛋白质中的某种成分（色氨酸）自己合成一点维生素 B3，但这通常不够用，大部分需要通过食物摄入。如果你吃不够，你肚子里的细菌能帮大忙。
在你肠道里的许多细菌（比如大肠杆菌和双歧杆菌）拥有特殊的“生产线”，可以用完全不同的原料（天冬氨酸）制造出维生素 B3。
细菌还可以利用我们吃下去的膳食纤维（比如菊粉）或者我们身体代谢剩下的废料，制造出 NAD+。然后它们把这些成品分解成我们可以吸收的形式（烟酸或烟酰胺），这就相当于细菌在结肠里给我们“供货”。我们身体产生的某些前体物质也能被细菌利用。
4
维生素B5（泛酸）
▸ 生物学功能与重要性
维生素B5（泛酸）是辅酶A（CoA）的生化前体，辅酶A作为核心代谢辅助因子，参与广泛的生物过程，包括三羧酸循环（TCA）、脂肪酸合成与β-氧化以及氨基酸代谢，主要在能量生成和合成代谢中充当酰基载体。此外，胆固醇、类固醇激素、血红素和乙酰胆碱的生物合成也需要辅酶A。
维生素B5对于维持细胞能量平衡和代谢功能至关重要。
▸ 微生物生物合成与已知贡献者
细菌可以通过一条从头合成途径来制造泛酸，该途径将泛解酸与β-丙氨酸结合在一起。这条途径由一组高度保守的基因簇（panB、panC、panD、panE）编码，合成出的维生素随后会被转化为辅酶 A。
在人类肠道菌群中，基因组分析显示，几乎所有的假单胞菌门（Pseudomonadota）和拟杆菌门（Bacteroidota）都具备合成泛酸的遗传能力，而受评估的厚壁菌门（Bacillota）和放线菌门（Actinomycetota）成员中，只有不到一半编码了完整的泛酸合成途径。不过，许多无法自身合成泛酸的菌株（营养缺陷型）仍然保留了将外源性泛酸转化为辅酶A的酶机制，这使它们即使无法从头合成，也能完成基本的代谢功能。
正因为假单胞菌门和拟杆菌门普遍具备这种合成能力，所以在成年人的肠道菌群中，尤其是典型的以拟杆菌为主的肠型中，维生素B5的生物合成途径是最常见的代谢途径之一。
// 小结
维生素 B5 之所以重要，是因为它是我们体内一种叫“辅酶 A”的关键物质的原材料。你可以把辅酶 A 想象成细胞工厂里的“搬运工”和“点火器”。 它是身体燃烧脂肪、分解蛋白质和碳水化合物产生能量的过程中不可或缺的一环。身体制造胆固醇、性激素、血红蛋白（血液中携带氧气的成分）以及神经传导物质时，都离不开它。
5
维生素B6（吡哆醇）
▸ 生物学功能与重要性
维生素B6是由六种可相互转化的形式组成，包括吡哆醇（PN）、吡哆醛（PL）、吡哆胺（PM）及其磷酸化形式，其中5′-磷酸吡哆醛（PLP）是最活跃的形式。PLP作为辅酶参与了约140种酶促反应，使维生素B6成为功能多样且复杂的微量营养素之一。除了糖原磷酸化酶外，几乎所有依赖PLP的酶都涉及氨基化合物的生化过程，尤其是氨基酸代谢。
▸ 微生物生物合成与已知贡献者
在人类肠道中，PLP通过两条截然不同的途径合成：较长的依赖脱氧木酮糖5-磷酸（DXP）的途径，这在拟杆菌门（Bacteroidota）和假单胞菌门（Pseudomonadota）中普遍存在；以及较短的不依赖DXP的途径，这在放线菌门（Actinomycetota）中更为常见。
基因组分析表明，PLP的产生在肠道细菌中分布不均。尽管预测双歧杆菌属（Bifidobacterium）、拟杆菌属（Bacteroides）和普雷沃氏菌属（Prevotella）能合成PLP，但许多著名的肠道共生菌，如韦荣氏球菌（Veillonella spp.）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）、普拉梭菌（F.prausnitzii）和Roseburia inulinivorans则被认为是营养缺陷型（无法自行合成）。这些生物体通常携带补救途径的遗传特征，使它们能够将环境中的B6维生素形式转化为可用的PLP。
6
维生素B7（生物素）
▸ 生物学功能与重要性
生物素，也被称为维生素B7，是一种含硫的水溶性维生素。它作为羧化酶的辅酶，参与关键的代谢途径，包括脂肪酸代谢、氨基酸代谢、碳水化合物代谢、聚酮化合物生物合成以及尿素利用。生物素通过赖氨酸残基与靶酶共价结合，促进二氧化碳转移反应，这对维持能量稳态和脂质代谢至关重要。
▸ 微生物生物合成与已知贡献者
细菌中的生物素合成通过两条截然不同的途径进行。在大肠杆菌（Escherichia coli）中，生物素是通过一种改良的脂肪酸合成途径合成的，该途径依赖于bioC和bioH基因，这是一条规范的且在生物素合成的肠道细菌中广泛存在的路径。相比之下，枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）则利用以bioW基因为中心的独立途径，这条依赖bioW的路线在Bacillota成员中更为常见。
根据最近的基因组调查，所有分析的放线菌门（Actinomycetota）基因组均缺乏从头合成生物素所需的必需基因，这种特征在厚壁菌门也很少见。与其营养缺陷特征相符，大多数放线菌门细菌编码高亲和力的生物素摄取系统，强调了它们对环境生物素来源的依赖，并表明存在选择性机制以确保高效清除这种必需辅因子。
7
维生素B9（叶酸）
▸ 生物学功能与重要性
维生素B9包括一类与四氢叶酸（THF）结构相关的水溶性化合物，THF在“一碳代谢”中作为辅酶发挥作用。THF及其衍生物对于许多反应中转移一碳单位至关重要，这些反应涉及嘌呤、胸苷酸和多种氨基酸的合成，以及核苷酸的合成、DNA的复制、修复和甲基化。
因此，叶酸在核苷酸合成、表观遗传调控和细胞分裂中发挥关键作用，尤其在妊娠和婴儿期等快速生长阶段更为重要。
▸ 微生物生物合成与已知贡献者
细菌从头合成叶酸需要先生成并缩合两种关键中间体：二氢蝶呤三磷酸（DHPPP）和对氨基苯甲酸（pABA）。这些前体通过不同的代谢途径生成，最终汇合形成二氢叶酸（DHF），随后被还原为具有生物活性的四氢叶酸（THF）。
在肠道微生物中，适应婴儿肠道的物种（如B.bifidum、B.longum和B.breve）被认为是重要的叶酸生产者。这些菌株已能在培养基中积累叶酸，表明它们可能为婴儿肠道的叶酸库作出贡献。然而，双歧杆菌通常需要外源补充pABA才能合成叶酸，表明它们在该前体上存在一定程度的“营养缺陷”。
乳杆菌也是能产叶酸的细菌。例如，德氏乳杆菌（Lactobacillus delbrueckii）、瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）、罗伊氏乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri）、清酒乳杆菌（Latilactobacillus sakei）和植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）的菌株在pABA存在的生长环境中能合成叶酸。
值得注意的是，植物乳杆菌表现出无需补充pABA就能稳定产生叶酸的能力。许多研究评估了肠道微生物对动物宿主叶酸摄入的贡献，已证实肠道细菌合成的叶酸可以在结肠被吸收并被宿主利用。基于这一发现，研究人员探讨了来自各种发酵食品的乳杆菌作为发酵剂生产叶酸强化乳制品，同时也探索将人体肠道来源的乳杆菌作为产叶酸益生菌。
8
维生素B12（钴胺素）
▸ 生物学功能与重要性
维生素B12（钴胺素）是一种含钴的辅因子，也是自然界中体积最大、结构最复杂的非聚合生物分子之一。在人体内，它作为辅酶参与两项关键的线粒体反应：
1）甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl‑CoA mutase）：参与丙酸代谢与能量产生；
2）蛋氨酸合成酶（methionine synthase）：在叶酸循环中把同型半胱氨酸再生为蛋氨酸，起关键作用。
在B12的多种形式中，氰钴胺（cyanocobalamin）化学性质最稳定；它被吸收后会经过酶促加工，转化为具有活性的辅因子形式：甲基钴胺（Me‑Cbl）和腺苷钴胺（Ado‑Cbl）。
▸ 微生物生物合成与已知贡献者
钴胺素的生物合成过程非常复杂且耗能，涉及30多个基因，可走需氧或厌氧两条途径，最终都汇合到咕啉环（corrin ring）形成以及钴离子螯合的步骤。
该合成能力主要局限于某些细菌类群，许多肠道微生物并不具备。大规模基因组分析显示，约60%–80%的人类肠道共生菌缺乏合成B12所需的完整基因组合，例如双歧杆菌属（Bifidobacterium）、普雷沃菌属（Prevotella）以及Bacteroides thetaiotaomicron等。
相反，Propionibacterium freudenreichii、梭菌属（Clostridium）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）以及部分Bacillota和放线菌门（Actinomycetota）细菌，编码了完整或近乎完整的B12合成操纵子。
但由于合成B12非常耗能，很多细菌进化出了替代策略来获得这种辅因子及其类似物（咕啉类/钴胺素类似物，corrinoids）：例如回收前体或直接从环境/其他菌那里摄取完整分子，从而在肠道微生物群中形成合作与资源共享。
不过在人类体内，结肠产生的B12吸收效率很低，因此微生物来源B12对全身B12水平的直接贡献仍不明确。
// 小结
B12对人体很关键：它参与能量代谢的一条关键反应，以及“叶酸循环/同型半胱氨酸→蛋氨酸”的关键步骤。补剂里常见的氰钴胺只是稳定形态：进入人体后会被转换成真正起作用的两种活性形式（甲基钴胺、腺苷钴胺）。
肠道菌并非都能制造B12：多数常见肠道共生菌缺乏完整“生产线”，只有部分细菌具备较完整的合成基因。很多细菌选择“省钱模式”：不自己合成，而是从环境或其他细菌那里“捡现成/回收零件”。未来还需要继续加强研究。
9
维生素K2（甲萘醌，Menaquinones）
▸ 生物学功能与重要性
维生素K主要有两种形式：一种是叶绿醌（K1），存在于绿色叶菜中；另一种是甲萘醌（K2），它是一类多样的异戊二烯衍生物，主要由细菌产生。甲萘醌（MK-n）的差异在于其异戊二烯侧链长度不同，这会影响其生物利用度和在组织中的分布。
在细菌细胞中，MK-n在细胞质膜的电子传递中起核心作用，支持形成芽孢的过程，并与致病菌的毒力有关。在人类中，维生素K2不足与骨质疏松、心血管疾病以及胰岛素敏感性下降有关。
▸ 微生物生物合成与已知贡献者
细菌中的甲萘醌合成途径涉及两个关键部分的汇合：萘醌环结构与异戊二烯侧链。这两部分首先通过不同代谢途径分别生成，随后再结合形成醌的核心结构。之后，异戊二烯侧链通过逐步添加异戊二烯单位而延长，产生侧链长度不同的甲萘醌变体。这种结构多样性带来功能上的分工，也可能有助于不同细菌适应环境。
目前，若干能产生甲萘醌的细菌菌株已作为工业食品发酵的发酵剂使用，并显示出可提高培养基中维生素K含量的能力。例如，将乳酸乳球菌（Lactococcus cremoris、L.lactis）和乳明串珠菌（Leuconostoc lactis）在复原奶粉或豆奶中培养时，可产生长链MK，并且水平几乎接近成人每日适宜摄入量。这些发现支持：发酵食品可以成为维生素K2的重要膳食来源。
// 小结
总结来说，维生素K有两大类：K1主要来自绿叶菜；K2主要由细菌合成。K2不是单一物质，而是一系列“MK-n”家族成员，侧链长短不同，会影响人体吸收与在体内去向。
对细菌来说，K2是能量代谢（电子传递链）的关键分子，还与芽孢形成和致病性相关。对人来说，K2不足可能与骨质疏松、心血管问题以及胰岛素敏感性变差有关。有些用于发酵的乳酸菌在牛奶或豆奶里能产出一定量的K2，说明发酵食品可能是补充K2的一个重要来源。
▸ 分子测序方法
近一二十年来，高通量测序、多组学与计算建模的重大进展，极大提升了我们对人类肠道微生物组的理解，包括其参与维生素生物合成的作用。
通过测序的基因组与生物信息学绘制“群落层面”的维生素合成潜力。
分享一些有趣关联：高纤维饮食人群的肠道微生物组更富集叶酸与核黄素“潜在生产者”，而西式饮食与更高的“维生素合成缺失”（更依赖外源获取）相关。不同年龄也有差异：成人整体合成潜力更强；婴儿相对更富集维生素K2相关的甲萘醌与叶酸合成潜力。
在临床队列中，2型糖尿病患者的维生素K2及多种B族维生素合成基因丰度下降，提示微生物维生素代谢可能与健康状态相关。
有研究发现炎症性肠病（IBD）患者的钴胺素（维生素B12）与硫胺素（维生素B1）合成相关基因表达显著降低，说明疾病本身会影响微生物维生素代谢的“实际运行”。
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不足之处
但需要强调的是：无论是16S rRNA 测序还是宏基因组测序，目前主要评估的是菌群的潜在功能能力”——其推断结果高度依赖检测机构所采用的整合菌群基因与代谢通路数据库。现有数据库仍可能存在注释不全或偏倚：替代通路、新发现酶及非模式菌的功能注释缺口更为常见，从而带来功能推断的不确定性。
现阶段，基因组学层面的“检出”并不能直接证明相关基因已在体内表达、对应酶活性确实发生并产生了可观的生理效应；这类问题往往需要结合转录组、蛋白组（必要时包括代谢组）等证据链来支撑。
因而，更理想的路径是将菌群组学结果与人群膳食摄入、临床指标与其他组学数据联合分析，才能更清晰地反映人体维生素“合成—转化—吸收—利用”的真实状态；这也与谷禾健康正在持续研发与构建的综合模型思路一致。
基于上述限制，在谨慎选择菌群检测机构的同时，也应对菌群评估报告中的营养相关指标保持审慎解读：建议结合受试者的症状体征、既往史与用药/补充剂使用、饮食结构及实验室检查结果，进行综合判断与个体化干预，避免将“功能预测”直接等同于“临床结论”。
总体而言，基因组与生物信息学为绘制肠道微生物合成、改造或获取维生素的遗传潜力提供了强有力的入口。它们无法单独给出真实产量与功能输出，但能指导饮食和了解评估肠道菌群代谢维生素的合成和利用潜力，并在群落尺度上建模预测代谢。
▸ 培养方法
测序等基于序列的方法极大拓展了我们对微生物代谢的认识，但要在实验上“坐实”某个微生物是否真的能合成维生素，培养（culture-based）方法仍然不可或缺。通过培养，我们可以直接测试代谢能力、分离出能产维生素的菌或需要外源维生素才能生长的菌（营养缺陷/依赖型），并在营养成分严格可控的条件下设计实验来研究微生物之间的相互作用。
在实验室条件下评估微生物维生素生物合成潜力的一种经典且至今仍广泛使用的方法，是利用“营养缺陷指示菌株”（auxotrophic indicator strains）。这类菌的生长依赖某一种特定B族维生素的外源供给，因此可以通过其生长反应来定量推断样品中该维生素的可用量。这种测定已大量用于研究乳酸菌和双歧杆菌产生叶酸、硫胺素（维生素B1）和钴胺素（维生素B12）的能力。
研究者也会用体外体系直接观察微生物之间的“维生素互喂/交叉供养”（cross-feeding）：把一种需要维生素的菌和一种能合成维生素的菌配对共培养。比如在缺乏叶酸的培养基中，R. intestinalis 与 B. bifidum 共培养时能够生长，因为后者会被动向环境释放叶酸合成的中间产物。类似地，在没有外源硫胺素的情况下，Roseburia faecis 能维持对硫胺素依赖的F.prausnitzii 的生长，说明物种间确实发生了有效的营养共享。
为了更接近肠道微生物生态系统的复杂性并延长观察时间，更复杂的体外培养平台（如基于生物反应器的发酵系统）也被用于相关研究。这类封闭、动态系统可以精确调控环境参数（如pH、滞留时间、底物输入），并能长期维持稳定、可重复的“合成”微生物群落。尽管它们已被广泛用于模拟结肠条件下的微生物生态与代谢产物研究，但直接用于研究肠道菌B族维生素的合成与交换目前仍相对有限。不过，这些系统为未来在更接近生理条件的环境中捕捉微生物营养互作提供了很有前景的框架。
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局限性
但培养方法也有先天局限：相当一部分肠道微生物在标准实验室条件下仍难以培养，限制了我们对一些关键群落成员维生素代谢能力的评估。尽管如此，培养仍是功能微生物学的基石，因为它能对维生素的合成、转运以及物种间交换进行直接的实验验证。
▸ 分析化学方法与代谢组学
代谢组学在阐明微生物代谢方面居于补充重要地位：它通过检测和定量代谢产物，直接提供“微生物实际产生了什么”的证据，因此适合用来研究宿主—微生物以及微生物—微生物之间的代谢互作，包括微量营养素（如维生素）的动态变化。
代谢组学方法大体分为靶向和非靶向两类。靶向代谢组学使用已知标准品，对特定代谢物进行精确定量，例如B族维生素及其衍生物/不同活性形式（vitamers）。
非靶向代谢组学则试图给出更全面的代谢物“全景图”，用于发现意料之外或新的代谢变化。
目前，对代谢物的检测、鉴定与定量能力依赖于分析化学平台的快速发展，包括：
-气相色谱（GC）
-液相色谱（LC）
-高/超高效液相色谱（HPLC、UPLC）。
其中，LC尤其是与质谱联用（LC‑MS）已成为最通用、应用最广的代谢组学工具之一。LC‑MS通常配合电喷雾电离（ESI），可以在食品、牛奶、药物制剂、婴儿配方奶粉、血液和人类粪便等复杂样品中，同时分析多种B族维生素和甲萘醌（维生素K2的一类化合物）。
LC‑MS的一种更高级形式是液相色谱‑串联质谱（LC‑MS/MS）。它通过两级连续的质量分析显著提高灵敏度和特异性，不仅能检测痕量化合物，还能区分结构非常相近的分子，比如同一种维生素的不同同分异构体/不同活性形式。例子是：近期已有研究用LC‑MS/MS实现了维生素B12三种活性形式的同时精准定量，体现了该技术在解析微量营养素“精细多样性”方面的价值。
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注意
尽管这些方法已成功用于从复杂食物和生物样品中区分并定量多种B族维生素的活性形式，但它们用于研究人体肠道中“微生物自身合成维生素”的工作仍相对有限。不过，由于其高特异性和高灵敏度，这类技术很有潜力成为未来研究的重要工具。
▸ 临床前模型
要真正理解肠道菌群的维生素代谢是否真的有功能意义、能否影响维生素稳态，并为调控菌群来改善健康提供依据。因此，需要把“微生物活动”和“宿主反应”放在同一个整体里研究的宿主相关模型。
▸ 为什么常用鼠类模型？
研究肠道菌群与宿主互作最常用的是动物模型，尤其是小鼠和大鼠。它们的优势是环境和变量可控，能系统地观察“菌群—维生素—宿主”的因果关系。
例如：在叶酸缺乏的大鼠中，给予能大量产叶酸的双歧杆菌（如 Bifidobacterium adolescentis、B.pseudocatenulatum）可以帮助恢复叶酸水平。这类实验说明：微生物合成的维生素有可能在体内发挥营养补充作用。
此外，由于B族维生素与多种人类疾病相关，鼠类也常用来模拟疾病状态，以研究菌群维生素代谢对病理过程的影响。
▸ 维生素合成益生菌：对炎症性疾病的潜力
能合成B族维生素的益生菌在治疗炎症性疾病（尤其是肠道炎症）方面显示出潜力：产核黄素（维生素B2）的 Lactiplantibacillus plantarum CRL2130：在小鼠溃疡性结肠炎和肠黏膜炎模型中，可降低炎症细胞因子、改善症状。
产叶酸的 Streptococcus thermophilus（CRL808、CRL415）：在化学诱导的小鼠模型中，可减轻肠黏膜炎症。
若联合使用“产叶酸 + 产核黄素”菌株：在乳腺癌化疗动物模型中，既能提高化疗效果，又能降低如黏膜炎等副作用。
▸ 对神经系统也可能有帮助（动物证据）
一些产B族维生素的菌株在神经保护方面也有动物实验支持：
在帕金森病小鼠模型中，口服产核黄素的L.plantarum CRL2130 或产硫胺素（维生素B1）的 L. plantarum CRL1905，可改善运动协调能力，并减少多巴胺能神经元损失。
这些效果与直接补充商业维生素相当，提示“微生物在体内合成的维生素”确实影响人体维生素的浓度和利用，并能在功能上支持宿主的营养与生理过程。
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局限性
鼠类模型很有价值，但也要谨慎外推到人：小鼠/大鼠在人类的解剖结构、免疫系统、代谢方式上都有差异，所以动物结果未必等同于人体效果。即便如此，它们仍然是连接体外机制研究与人体真实生理的重要桥梁，用于在“整体生物体”层面验证假设。
人类肠道中微生物维生素生物合成形成的复杂网络，正在成为理解“微生物组—宿主”相互作用的核心内容之一。肠道微生物合成、共享并调节维生素可获得性的能力，并不只是简单的代谢功能，而是一条涉及生态协作、支持宿主以及进化适应的关键轴线。
在过去十年里，高通量测序、功能基因组学以及整合组学的发展显示：许多肠道细菌并不具备合成必需维生素的完整生物合成途径。相反，它们通过代谢交叉喂养形成合作网络，在群落成员之间交换代谢中间体或完整维生素。这些网络有力地说明：肠道微生物群并非一群彼此独立的个体，而更像一个协同运作的“代谢共同体”，并且与宿主健康紧密相关。
要在生态系统层面全面理解这种代谢，需要多学科的方法组合，用于绘制维生素合成的潜力，培养与实验验证能够提供因果证据与机制洞见；动物模型则用于在生理环境中验证微生物贡献。
只有整合这些方法，我们才能把握微生物维生素代谢的全部深度与细微差别。
首先，需要提升组学数据的分辨率与功能解读能力，尤其是针对非模式微生物类群以及非典型维生素变体。这要求建立更完整、更高质量的数据库，并使用更高分辨率，更大人群的组学技术来完善预测，揭示维生素代谢的调控与生态动态。
同样重要的是，将基础发现转化为可行干预手段的需求正在增长。通过使用具有明确维生素产能谱的益生菌、调整饮食以促进微生物合成，或开发个性化的微生物组营养治疗，用于营养支持、疾病预防与个体化健康管理。
谷禾健康
消化是人体获取能量和营养的过程。膳食脂质因其在水中的不溶特性，从而导致其难以被小肠中的消化酶有效地识别和分解，而胆汁酸在脂质消化吸收中发挥关键作用，缺少胆汁酸会导致脂肪吸收不良和脂溶性维生素缺乏。
在过去，胆汁酸主要被认为是帮助消化和吸收脂肪及脂溶性维生素的消化剂。它们在消化过程中起到分解脂肪，使之能够在小肠中被水溶化和吸收的作用。
然而，随着科学研究的深入，人们对胆汁酸的理解发生了变化。胆汁酸被发现不仅仅是消化助手，它们还是强大的营养信号激素。胆汁酸通过真核生物、细菌和古细菌酶的作用进行结构调整，通过与特定的受体相互作用，如法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5)，参与调节多种生理过程，包括脂质和葡萄糖代谢、能量平衡、炎症反应以及细胞增殖和死亡等。
Wahlström A,et al.Cell Metab.2016
这些发现极大地扩展了我们对胆汁酸功能的认识，将其从单一的消化辅助因子转变为重要的内分泌调节因子，影响着包括胃肠道疾病和人体健康的多个方面。
在肠肝循环中，肠道微生物将来自宿主的初级胆汁酸转化为众多代谢物，即次级胆汁酸。胆汁酸的这种转化被认为是微生物与宿主之间交流的主要方式之一，同时也是宿主感知、反应并影响其共生微生物组成的关键双向互动模式。
值得注意的是，微生物代谢生成的疏水性次级胆汁酸，如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)，成为众多宿主受体的首选配体，优于它们的原始初级胆汁酸。在过去几十年里，由于相对缺乏运动，以及偏好低纤维、高加工碳水化合物和饱和脂肪的饮食，导致胃肠道中胆汁量和胆汁酸库的疏水性增加，进而提高了人类患肝胆疾病和胃肠癌的风险。
微生物通过它们的代谢产物以独特的方式与我们沟通。在本文中，我们重点介绍了肠道微生物对一些次级胆汁酸的代谢影响。这些反应可能改变胆汁酸池以及它们的结构和功能，我们还总结了关于次级胆汁酸衍生物如何影响宿主免疫功能的最新发现。并希望通过采取相应的措施来调节受微生物代谢的胆汁酸所影响的多种人类疾病。
胆汁酸是生理清洁剂，可促进肠道吸收和运输脂质、维生素等营养物质。胆汁酸也是激活核受体和细胞通路的信号分子和炎症因子。
胆汁酸作为肝脏合成的一种重要物质，是人体胆汁的主要成分，具有多种重要作用，主要包括以下几点。
胆汁酸的结构与功能
Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024
1
促进脂质消化吸收、调节代谢
胆汁酸促进脂肪与脂溶性维生素(如维生素A、D、E、K)的消化吸收，通过乳化作用将大块脂肪球分解为细小颗粒，增加其与消化酶的接触面积，提升脂肪消化效率。
胆汁酸还激活多种核受体(例如FXR、TGR5)，参与调控脂质和糖的代谢以及能量平衡，对保持代谢健康发挥着关键作用。
2
调节胆汁分泌、保护肝脏
胆汁酸参与调节胆囊的收缩，通过负反馈机制影响胆汁的储存和释放，维持体内胆汁酸水平平衡。当食物进入小肠时，胆汁酸的浓度变化会促使胆囊收缩，将胆汁排入小肠中，参与消化过程。
胆汁酸还能通过激活肝细胞核受体(FXR受体)促进肝细胞再生和修复，抑制多种促炎和促氧化应激的信号通路，减少肝脏中的炎症反应和氧化损伤，从而起到保护肝脏的作用。
3
排泄毒素、参与药物代谢
胆汁酸是肝脏排泄胆红素(血红蛋白代谢产物)和其他代谢废物的重要途径。通过与这些物质结合，胆汁酸有助于将它们从体内排出，维持体内环境的稳定。
胆汁酸还通过影响肝脏的药物代谢酶，参与药物的代谢过程，影响药物的清除速率和生物利用度。
4
调节胆固醇水平、预防胆结石
胆汁酸的合成是消耗胆固醇的主要途径之一。通过将胆固醇转化为胆汁酸，肝脏可以调节体内胆固醇的水平，有助于降低血清胆固醇，从而维持血脂平衡。
胆固醇结石形成的基础为胆固醇、胆汁酸以及卵磷脂等成分的比例失调，进而发生结晶、析出、结聚成石。而胆汁酸有助于减少胆固醇，进而预防胆固醇结石的形成。
5
免疫调节、抑制肠道中细菌的过度生长
胆汁酸通过影响肠道免疫系统，参与调节机体的免疫反应，有助于维持免疫系统的平衡。
胆汁酸具有一定的抗菌作用，能够抑制小肠中过度的细菌生长，保持肠道微生态的平衡。
胆汁酸在一些疾病中也发挥着重要作用，详细内容可见谷禾之前的文章。
胆汁酸在人体中的这些作用说明了它对于维持正常的生理功能和健康状态的重要性。然而，胆汁酸的异常代谢或积累也可能导致或加剧某些疾病，如胆石症、肝病和胆汁淤积性皮肤病等。
因此，维持胆汁酸的正常代谢与平衡对于健康极为重要。接下来，我们将重点介绍最新研究所总结的肠道微生物群对胆汁酸代谢影响的内容。
在人体复杂的生理系统中，肠道微生物群扮演着不可或缺的角色，尤其是在胆汁酸的代谢过程中。胆汁酸作为重要的消化液成分，不仅参与脂肪的消化和吸收，还与体内多种代谢途径紧密相关。
在这个过程中，肠道微生物群通过其多样化的酶系统，对胆汁酸进行一系列复杂的生物转化作用，影响着胆汁酸的结构和功能。
初级胆汁酸由胆固醇在肝细胞中合成，并通过转运蛋白BSEP分泌到胆汁中。吃饭时，胆囊会收缩，把胆汁释放至十二指肠，在那里与磷脂、脂肪酸、胆固醇及脂溶性维生素形成混合胶束，这些胶束由两亲性的共轭胆汁酸包裹。使其在通过肠细胞顶侧和底外侧的高亲和力转运蛋白通过门静脉循环转运回肝脏之前能够被吸收。
胆盐输出泵(BSEP)位于肝细胞胆小管面的细胞膜上，是胆汁酸外排最重要的转运蛋白，负责将胆盐从肝细胞输送到胆小管。
每天，数百毫克结合的胆汁酸脱离肠肝循环进入大肠，在大肠中被细菌胆盐水解酶(BSH)迅速解除结合，释放出牛磺酸或甘氨酸和游离胆汁酸。
注：胃肠道中存在几种利用牛磺酸的途径；然而，厌氧菌对牛磺酸的微生物呼吸导致硫化氢的形成，在人体研究和动物模型中硫化氢的过量形成与结直肠癌有关。
胆汁酸的反应与细菌胆盐水解酶相关
Rimal B,et al.Nature.2024
当结合胆汁酸到达回肠末端时，它们通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(IBAT)转运到肠细胞中，与重组人脂肪酸结合蛋白6(FABP6)结合并通过肠细胞基底外侧表达的OSTα和OSTβ转运到门静脉循环中。
• 负反馈调节使胆汁酸水平保持稳定
作为胆汁酸合成负反馈功能的一部分，细胞内胆汁酸激活肠上皮细胞中的核法尼醇X受体(FXR)，导致FGF15/19蛋白合成和分泌到门静脉循环中的上调。FGF15/19以依赖成纤维细胞生长因子受体FGFR4/β-Klortho受体的方式结合，导致肝脏胆汁酸生物合成的限速酶(CYP7A1)受到抑制。
返回肝脏的胆汁酸由牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)运输。肝细胞中FXR的激活抑制依赖于小异二聚体伴侣(SHP)和肝脏相关同源物1(lr h1)的CYP7A1表达。这个过程使胆汁酸水平保持在稳定状态。
• 肠道微生物改变胆汁酸的结构和功能
肠干细胞中TGR5的激活促进肠细胞的再生。大约5%的胆汁酸(每天400-800毫克)从回肠运输中逃逸并进入大肠，大肠是胆固醇排出体外的主要途径。在大肠中，胆汁酸的结构和功能因肠道微生物群而变化。这种多样化的一部分是增加大肠中胆汁酸的疏水性，允许结肠细胞被动吸收并进入门静脉循环，其中次级胆汁酸(主要是脱氧胆酸)积累到健康人体胆汁酸库的大约四分之一。
Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024
宿主的初级胆汁酸通过肠道微生物代谢的首个证据是混合粪便细菌和微生物分离物对结合胆汁酸的解偶联。
• 众多肠道细菌中都存在胆汁酸代谢酶
胆盐水解酶(BSH)是研究最广泛的微生物胆汁酸代谢酶之一，在肠道微生物组内广泛存在，涵盖多个门类的各种物种。包括乳杆菌、双歧杆菌属和肠球菌在内的革兰氏阳性共生细菌，以及在拟杆菌属等革兰氏阴性菌，均表现出BSH活性。
哺乳动物胃肠道中常见的古细菌也表达BSH。系统发育分析表明BSH基因从芽孢杆菌(Bacillota)向肠道产甲烷菌的水平基因转移。BSH是病原体胃肠道定植所必需的，包括流产布鲁氏菌(Brucella abortis)和单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)。
• 胆汁酸的检测可为胃肠道定植提供信号
结合胆汁酸的检测为胃肠道定植提供了重要的环境信号。BSH基因可能是一种定居因子，提供碳、氮、硫和能量来源的氨基酸组合；防止结合胆汁酸的去污剂特性，促进胃肠定植和持续存在；并增强细菌膜的抗张强度、流动性和电荷，保护细菌免受宿主免疫攻击。
应注意，BSH在不同分类群中发挥不同作用，且在可能的情况下，对BSH基因的同源性应通过产生突变体来确定其在细菌生理和宿主生理中的具体功能。
• BSH酶活性影响胆汁酸水平进而影响宿主代谢健康
相比之下，小肠中的BSH活性产生的非结合胆汁酸极性较低，并且通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(SLC10A2)的转运效率较低，导致粪便中胆汁酸排泄增加。这种增加的胆汁酸排泄促使胆固醇更多地转化为胆汁酸或通过胆固醇反向转运回肝脏，从而降低血清胆固醇。BSH活性通过减少胶束脂质和胆固醇的重吸收以及增加粪便中胆汁酸的损失，并刺激胆固醇转化为胆汁酸，促使血清胆固醇降低。
一项针对2-7岁儿童的研究支持BSH与大环内酯类抗生素治疗引起的体重增加之间的负相关关系。最新的组学应用表明，BSH活性对宿主的生理影响可能主要通过肠道和肝脏中的细胞信号传导介导，而不仅仅是通过其洗涤剂作用和脂质吸收。
BSH活性影响宿主胃肠成熟并改变与昼夜节律、肝脏葡萄糖和脂质稳态以及免疫功能相关的肝脏和肠道基因表达。由于BSH酶在氨基酸缀合物(如甘氨酸和牛磺酸)和甾醇核底物特异性方面的差异，靶向BSH酶的子集可能是实现特定临床结果所需的。大规模宏基因组调查揭示了BSH基因与人类慢性病之间的联系，提示需要进一步的功能表征。
针对BSH酶的特异性抑制剂已被开发，对这些酶的不同亚群的药理学抑制的进一步改进可能对人类疾病和动物生产都有治疗作用。
肠道微生物产物能调节胆汁酸在肝脏的结合，展现出潜在的治疗优势。”三级胆汁酸”一词用以指代由二级胆汁酸在肝脏代谢后形成的特殊胆汁酸。
• 一些“三级胆汁酸”具有抗糖尿病效果
二级胆汁酸石胆酸(LCA)的II期代谢可产生三级胆汁酸3-磺基石胆酸。此外，石胆酸的微生物转化及其在回肠的吸收也促进了肝脏中其他胆汁酸的硫酸化。2021年的研究显示，接受部分袖状胃切除手术的人和小鼠粪便中，石胆酸诱导了7-硫酸胆酸的增加，这种胆酸是肠道特异性TGR5激活剂，能刺激胰高血糖素样肽1的释放，具有抗糖尿病的效果。
肠道微生物通过表达芳基硫酸酯酶，能从三级胆汁酸移除硫酸盐，这一过程与Peptococcus, Clostridium, Pseudomonas和Fusobacterium有关。但是，参与的微生物硫酸酯酶的具体身份还未确定。
肠道微生物群也可能在肠道内进行胆汁酸的硫酸化，这一机制过去被认为完全依赖宿主酶。如果这一假设得到验证，细菌对胆汁酸的硫酸化作用将淡化二级胆汁酸与三级胆汁酸之间的区别。
“异二级胆汁酸”（是一类特殊的胆汁酸，它们在化学结构上与常见的二级胆汁酸有所不同。在正常情况下，胆汁酸主要由肝脏合成，并以初级胆汁酸的形式分泌到小肠中。当初级胆汁酸进入肠道后，部分会被肠道微生物通过各种酶作用转化为二级胆汁酸。这一过程称为胆汁酸的微生物代谢。
“异二级胆汁酸”是在这一微生物代谢过程中，通过非典型或不常见的代谢途径生成的二级胆汁酸。这意味着它们的化学结构或代谢途径与通常所见的二级胆汁酸有所区别。
研究已经发现了生成异二级胆汁酸的两种途径。
• 直接途径通过酶催化转变
我们将第一种途径称为“直接途径”，其中初级胆汁酸通过hylemon–bjӧrkhem途径转化为alloDCA或alloLCA。
在限速的7α-脱水步骤(由BaiE催化)后，形成3-oxo-4-DCA或3-oxo-4-LCA中间体。在Hylemon–Björkhem途径中，3-氧代-4-DCA通过BaiCD(胆汁酸5β-还原酶)和BaiA(3α-羟基类固醇脱氢酶)的催化还原转化为脱氧胆酸。或者，3-氧代-4-DCA可经由BaiP或BaiJ(胆汁酸5α-还原酶)和BaiA的催化还原转化为alloDCA。
• 间接途径还需要细菌参与反应
第二种途径，我们称之为“间接途径”，首先依赖于能产生DCA或LCA的胆汁酸7-脱羟基细菌，如C.scindens。在此情境下，表达3α-HSDH、胆汁酸5β-还原酶和胆汁酸5α-还原酶的肠道微生物通过代谢调节DCA和alloDCA间的平衡，通过3-氧代-4-DCA中间体的环立体化学重置，产生异二级胆汁酸。
直接与间接途径对异二级胆汁酸形成的贡献程度目前尚不明确，这可能在不同个体之间存在差异。
石胆酸(LCA)是由鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)经C7脱羟基反应后的微生物产物，属于单羟基化胆汁酸，是脊椎动物中最主要的胆汁酸之一。
• 石胆酸是一种潜在的致癌物
作为潜在的致癌物，石胆酸能产生活性氧和DNA加合物，通过抑制DNA修复酶，发挥肿瘤启动作用，促进体外抗凋亡细胞增殖。研究CDCA或UDCA治疗胆结石期间的人类石胆酸代谢揭示，LCA经过广泛硫酸化，形成3-磺基LCA(3-sulfoLCA)。
DNA加合物是DNA片段与致癌化学物质结合形成的复合物，在科学实验中通常作为暴露的生物标注物。
• 微生物代谢可产生不属于胆汁酸的新型物质
已知LCA是VDR的强配体，能诱导磺基转移酶SULT2A1表达。LCA的硫酸化在II期代谢中形成亲水性衍生物，促进其排泄，不易被肠道吸收。肠道细菌通过表达芳基硫酸酯酶，使3-磺基LCA解偶联，释放LCA，形成宿主II期代谢与微生物解偶联的“来回”过程。有证据显示，存在一种微生物代谢路径能跳出此循环，产生不再定义为胆汁酸的产物。
• C3脱羟基是胆汁酸代谢的一种重要方式
虽然胆汁酸脱羟基研究主要聚焦于Hylemon–Björkhem途径，但也报道了包括C3脱羟基在内的其他胆汁酸脱羟反应。C3脱羟基将胆汁酸转变为5β-胆烷酸衍生物，对胆汁酸代谢谱构成特殊挑战。
研究显示，人类粪便悬浮液能将3-磺基LCA转化为异LCA、Δ3-cholenic acid和5β-cholanic acid，肠道微生物在其中可能起到了重要作用。加入万古霉素抑制了3-sulfoLCA的代谢，而选择性培养3-sulfoLCA 代谢的革兰氏阳性孢子形成细菌(如经加热和酒精处理的粪便)则不受影响。梭菌纯培养物能从3-磺基LCA产生异LCA、Δ3-胆酸和5β-胆酸。
研究报告鹅去氧胆酸在人类粪便悬浮液中转化为7α-羟基-5β-胆甾烷-24酸，显示Hylemon–Björkhem途径产生LCA不需C3脱羟基先行。需要进一步研究以确定C3脱羟基及其机制，及其胆汁酸底物范围。
★ 胆汁酸C3脱羟基可能是预防胃肠道癌症的策略
5β-胆烷酸的生理影响尚不明确，但胆汁酸C3脱羟基可能是降低胃肠道胆汁酸浓度，预防胃肠道癌症的策略之一，类似于通过肠道细菌增强胆固醇转化为粪甾醇以降低血清胆固醇的方法。
一系列5β-胆烷酸衍生物被证明有效激活FXR，比羟基化胆汁酸更为有效。肝胃肠疾病背景下，肝细胞癌原位小鼠模型使用显示，FXR激动剂与TGR5拮抗剂结合使用，显著抑制肿瘤生长。因此，确认宿主或微生物衍生的5β-胆烷酸衍生物的生理相关性应非常重要。
拓展：胆汁酸7α-脱羟基的几个关键方面
在该领域的研究中，胆汁酸7α-脱羟基化的几个关键方面已经显现出来。首先，胆汁酸C24酰胺(结合胆汁酸)不是底物。因此，胆汁酸水解是胆汁酸7α-脱羟基的先决条件。值得注意的是，BSH抑制剂确实被观察到能使宿主富含初级胆汁酸。
第二，胆汁酸7α-脱羟基作用似乎只存在于相对较少的杆菌属物种中（Ruminococcaceae, Peptostreptococcaceae, Lachnospiraceae and Oscillospiraceae)。
第三，根据胆酸转化为脱氧胆酸的相对速率，将这些物种种群分为两组（低活性与高活性），其差异相差很大，约为100倍。
第四，尽管种群数量很小，但已确定的微生物群落的复杂性从少数到100个成员不等，这表明具有bai操纵子的生物体是脱氧胆酸和石胆酸形成所必需的。
第五，微生物中的bai途径酶已经演化出对其宿主产生的内源性胆汁酸的识别能力。因此，虽然肠道微生物可以将βMCA转化为脱氧胆酸，但在无菌小鼠中定植的人类肠道微生物群却无法将胆汁酸转化为脱氧胆酸或鹅去氧胆酸转化为石胆酸，熊去氧胆酸(UDCA)是个例外，它可以通过7β-脱羟基转化为石胆酸(LCA)。
最后，bai途径是一个涉及净双电子还原的氧化还原过程，即胆汁酸充当电子受体，这一点对其演化至关重要。在结肠这样一个高度还原、厌氧的环境中，微生物需要处理还原当量，而通过还原不饱和胆汁酸的脱羟基过程，微生物在一定程度上完成了这一任务。然而，还可能有同等或更重要的潜在动机，包括但不限于通过增加有毒胆汁酸的产生和增强与宿主之间的结构性信号交流来消除对关键营养素的微生物竞争，从而提高胆汁酸生产者在肠道环境中的适应性。
• 肠道菌群通过生物转化形成微生物结合胆汁酸
下一代测序技术的兴起和计算能力的增强共同推动了肠道微生物学的快速发展。非靶向代谢组学的显著进步为化学信息学家揭示新的微生物代谢产物铺平了道路。
这种化学信息学方法已成功鉴定了微生物结合胆汁酸(MCBA)，微生物结合胆汁酸(MCBA)是一类由肠道微生物群通过生物转化作用产生的化合物。在这一过程中，肠道细菌(例如Enterocloster boltaea)通过特定的酶作用，将非传统的氨基酸或其他分子与胆汁酸发生结合(酰胺化反应)，从而形成MCBA。
两项新研究表明，BSH酶能够产生具有特定氨基酸序列和结合特异性的MCBA。MCBA主要在小肠产生，且BSH酶活性最高。研究表明MCBA能够通过PXR和FXR发出信号，从而影响人体代谢。
• 肠道菌群通过短链脂肪酸等酯化胆汁酸可能降低毒性
胃肠道细菌能够通过醇类、短链脂肪酸和长链脂肪酸酯化胆汁酸。据报道，乳酸杆菌、真杆菌和拟杆菌相关的胆汁酸酯化过程依赖于乙醇的添加。细菌还能产生胆汁酸脂肪酸酯，其中长链脂肪酸(如C16和C18脂肪酸)以及短链脂肪酸(如乙酸盐)与异脱氧胆酸和异石胆酸的C3位点相连。
有研究描述了DCA(脱氧胆酸)分子的C24羧基与另一个DCA分子的3α-羟基通过低聚反应形成聚酯链。这些反应被认为是一种降低排泄物中疏水性次级胆汁酸以及有毒脂肪酸和醇浓度的解毒策略。
需要注意的是，粪便样本中的胆汁酸酯测量相对较少。健康人粪便样本的比较分析显示，总胆汁酸(主要是异DCA和异LCA)的10%至30%形成了酯化物。
因此，在设计粪便胆汁酸提取方案以解决特定临床和研究问题时，考虑细菌胆汁酸结合物的多样性和数量是至关重要的。目前，方法学的进步使得我们能够鉴定新的胆汁酸代谢产物，发现新的胆汁酸代谢酶，并通过靶向微生物菌株和生化途径来改变胆汁酸代谢。
历史上，初级胆汁酸被定义为含有7α-羟基的胆汁酸，而去除7α-羟基的过程产生的胆汁酸则被定义为次级胆汁酸。如今，次级胆汁酸被认为是宿主初级胆汁酸经过微生物反应产生的产物，这包括通过微生物氧化、差向异构化和脱羟基等过程的产物。胆汁酸结构的多样性反映了胃肠道中分布广泛的细菌和古菌门中存在多种酶途径。
• 过高疏水性次级胆汁酸与胃肠道癌症和结石相关
研究表明，过高的疏水性次级胆汁酸水平与胃肠道癌症和胆固醇结石的形成有关。因此，识别出负责产生脱氧胆酸和石胆酸的肠道细菌，了解这些转化过程中产生的胆汁酸中间体，以及鉴定催化这些生物转化的酶基因和每种反应的催化机制对于解释微生物组数据和设计预防或治疗疾病的胆汁酸代谢组干预措施至关重要。
据报道，bai操纵子在体内和体外都能催化胆酸转化为脱氧胆酸。人类粪便样本中bai基因的测量现在正成为炎症性肠病和抗生素治疗中胆汁酸失调或胃肠道癌症中胆汁酸过量的标记。
• 胆汁酸的水平可以反映出一些疾病
与胃肠道癌症密切相关的疏水性次级胆汁酸(如脱氧胆酸和石胆酸）在宿主免疫功能、血清素产生、细胞信号传递、预防艰难梭菌定植、营养吸收以及抵抗肠道病毒感染方面发挥着重要生理作用。
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
通过采用低动物蛋白和脂肪、高复合碳水化合物和纤维的饮食，可以降低肠道胆汁酸水平，保持疏水性胆汁酸的益处，同时减少因粪便中胆汁酸水平升高和脱氧胆酸富集而带来的风险。
与同龄健康人相比，肝硬化患者的胆汁酸库显著减少，7α-脱羟基胆汁酸生成细菌的丰度降低，粪便中脱氧胆酸和石胆酸含量减少，伴随有以毒性革兰氏阴性菌为特征的微生态失调。而肝硬化患者接受肝移植后，观察到胆汁酸分泌增加、粪便中次级胆汁酸含量上升、肠道微生物多样性提高和全身炎症减轻。
• 通过调节肠道菌群改善次级胆汁酸水平
粪便微生物群移植能恢复认知功能，改善炎症状况，与此同时，粪便中脱氧胆酸和石胆酸含量增加，伴随着与次级胆汁酸形成相关的革兰氏阳性菌数量增加。
此外观察到预后不佳的患者血清和粪便中次级胆汁酸水平显著降低，与次级胆汁酸生成相关的细菌基因数量减少，这些发现突显了维持疏水性次级胆汁酸和肝肠轴平衡的重要性。
人体肠道中胆汁酸的生物转化
Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024
人类结肠中参与胆汁酸代谢的细菌类群
Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024
重点：靶向微生物群-胆汁酸相互作用
作为胃肠和代谢疾病的潜在治疗方法
编辑
a.研究表明，选择细菌菌株依赖性噬菌体来去除在炎症性肠病等疾病中起因果作用的微生物菌株具有潜在的实用性。
b.合成生物学提供了合理设计共生菌或益生菌以调节活体胆汁酸代谢的潜力。
c.针对微生物组的特异性抑制剂的开发有望提供治疗潜力。胆汁盐水解酶(BSH)酶抑制剂的开发使人们能够探究改变胆汁酸代谢的影响。
d.使用化学胆汁酸探针的化学蛋白质组分析允许发现参与胆汁酸代谢的新型细菌酶。在胆汁酸探针与胆汁酸结合酶(BAZyme)共价结合后，蛋白质组学质谱法可以鉴定候选基因序列。
e.化学信息学将代谢组学与计算相结合，以获得代谢网络，其中一些节点代表揭示先前未知细菌代谢的新代谢产物。
胆汁酸羟基的氧化和差向异构化显著增加了胆汁酸代谢产物的多样性。早期研究发现，E.lenta、Blautia producta、Clostridium absonum、产气荚膜梭菌、副腐败梭菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌和瘤胃球菌等物种能够氧化和还原胆汁酸，这对于鉴定和表征编码这些酶的HSD基因至关重要。
这些过程涉及羟基在三个稳定位置(例如3α-OH、3-3-oxo氧代和3β-OH)之间的转换，由特异性和立体特异性的吡啶核苷酸依赖性HSDH酶催化。
•胆汁酸的异构化对代谢和免疫至关重要
含氧胆汁酸和胆汁酸差向异构体对生理具有重要影响。例如，7-OxoCDCA能够竞争性抑制肝脏11β-HSD2，影响糖皮质激素代谢。
研究还发现，破坏11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)亚型的活性可增加饮食中普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和西方饮食中拟杆菌(Bacteroidaceae)的相对丰度。
次级含氧胆汁酸如3-oxoLCA能够抑制胃肠道中辅助T细胞17的发育。胆汁酸和其衍生物的差向异构化，如鹅去氧胆酸和胆酸的可逆氧化及差向异构化，产生了熊去氧胆酸。熊去氧胆酸因其在治疗胆道和胃肠道疾病中的应用而具有悠久历史，是治疗原发性硬化胆管炎的一种疗法。
长期以来，次级胆汁酸与慢性炎症相关的胃肠疾病有关，包括炎症性肠病和结肠直肠癌，大量文献提供了与多种作用机制一致的数据，包括直接细胞毒性、直接DNA损伤、与NF-κB活化相关的炎症、活性氧诱导导致的细胞氧化还原平衡扰动以及通过激活各种细胞周期和炎症信号通路增强的细胞增殖。
一般认为，这些作用在不同程度上反映了次级胆汁酸的疏水性，导致宿主细胞的膜损伤，以及它们通过与细胞表面和核受体的相互作用激活许多细胞信号级联。还有大量报道称次级胆汁酸在离体和体外系统中发挥抗炎和免疫抑制反应。
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通过微生物和宿主细胞控制次级胆汁酸的代谢可能是防止局部炎症的一种方式
如前所述，现在很清楚的是，通过多种酶促途径，肠道微生物群能够产生高度多样化的次级胆汁酸代谢组，由于分析技术不完善和缺乏次级胆汁酸含量较低的化学标准，很少对其衍生物进行测量。
正是这种多样的次级胆汁酸代谢组整体上可能有助于设定结肠中的炎症张力和肿瘤细胞生长的调节。需要更多的工作和新的组织和细胞工程方法来更完整和准确地了解次级胆汁酸代谢组如何促进局部炎症和生长控制。有了这些新知识，就有可能确定一系列无害的方法，通过微生物和宿主细胞来控制次级胆汁酸的共代谢，以防止局部炎症或恢复正常生长控制。
尽管如此，通过使用一种无菌小鼠，微生物工程和各种基于组学的方法，一些以前被忽视的胆汁酸衍生物的贡献正在出现新的见解，这些衍生物似乎可以调节致病性TH17炎症和具有抗炎特性的Treg细胞之间的平衡；简要总结如下。
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石胆酸的衍生物对T细胞具有关键调节作用
研究通过在TH17细胞或Treg细胞分化条件下的体外试验中筛选30种初级和次级胆汁酸代谢产物的文库，发现了两种LCA衍生物——3-oxoLCA和isoalloLCA——对小鼠原始CD4+T细胞分化具有关键调节作用。
具体来说，3-oxoLCA能够抑制TH17细胞的分化，表现为IL-17a表达的减少，而异alloLCA则增强了Treg细胞的诱导，表现为FOXP3表达的增加。
FOXP3是一种调节性T细胞特异性转录因子,主要在调节性T细胞中表达,被认为是调节性T细胞的主要标志物之一。
进一步的研究表明，3-oxoLCA通过直接与关键转录因子视黄酸受体相关孤儿受体γt(RORγt)结合来抑制TH17细胞的分化，而异alloLCA则通过增强线粒体活性氧的产生来促进Treg细胞的分化，进而增加FOXP3的表达。
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其他次级胆汁酸对TH17细胞和Treg细胞的调节作用
之前的研究已经表明，多种氧化甾醇能够与RORγt转录因子相互作用，这为3-oxoLCA通过直接与RORγt结合来抑制TH17细胞分化提供了先例。与此同时发布的其他研究进一步强调了次级胆汁酸在调节TH17细胞和Treg细胞分化中的重要作用。
研究发现石胆酸(LCA)和3-oxoLCA通过与核受体VDR相互作用调节表达RORγ+的FOXP3+Treg细胞的证据。通过筛选在小鼠和人类中发现的主要去偶联胆汁酸在体外提高Foxp3诱导能力的研究中，还发现异DCA(脱氧胆酸)通过降低树突状细胞的免疫刺激特性，从而增加Foxp3的诱导。
异DCA增强Treg细胞的生成依赖于树突状细胞中FXR的表达，这为异DCA与FXR在髓系细胞中相互作用的参与提供了证据，并可能有助于在小鼠肠道中诱导外周的Treg细胞。
次级胆汁酸异等位LCA通过与核激素受体NR4A1相互作用增强Treg细胞的分化，激活了Foxp3基因的转录，并在肠道拟杆菌门中鉴定了一个生物合成基因簇，该基因簇将3-oxoLCA转化为异等位。
通过分析HMP2 IBDMDB队列中132名参与者(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎患者及对照组)的粪便样本的代谢组学和宏基因组图谱，发现炎症性肠病患者中异alloLCA及其生物合成基因显著减少。
值得注意的是，在HMP2队列的代谢组学数据中，与对照组相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中异alloLCA的倍数变化是所有已鉴定胆汁酸中最大的。
次级胆汁酸衍生物对炎症和免疫细胞分化及功能的调节
Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024
小结
数据揭示了特定次级胆汁酸衍生物对巨噬细胞前体的分化、树突状细胞的抗原呈递能力以及CD4+T细胞早期分化过程有着不同的作用，这对胃肠道炎症的调节产生影响。
简而言之，异石胆酸(isoLCA)和3-oxoLCA影响巨噬细胞的极化状态，异脱氧胆酸(isoDCA)通过诱导树突细胞中FOXP3的表达来减弱其免疫激活特性，平面型异石胆酸通过与核激素受体NR4A1相互作用促进调节性T细胞(Treg)的分化，激活FOXP3基因的转录，而3-oxoLCA则抑制辅助性T细胞17的分化。
因此，多项研究证明了次级胆汁酸衍生物通过调节TH17细胞和Treg细胞之间的平衡，有效地影响肠道的炎症状态。
本文讲述了有关肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究进展，包括胆汁酸的水解、氧化、差向异构化以及C3脱羟基作用等。还介绍了异二级胆汁酸和三级胆汁酸等特殊胆汁酸的产生方式和作用。
特别强调了这些微生物修饰的胆汁素代谢产物与人类健康及疾病之间的联系，尤其是在免疫功能方面。考虑到胆汁酸在调节葡萄糖、脂质和能量代谢中的作用，它们可能成为肠道微生物群与代谢疾病之间联系的基础，包括肥胖、糖尿病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。
了解肠道微生物对胆汁酸的多重作用，所获得的知识将推动基于微生物组的新干预措施的发展，通过调控胆汁酸库，以预防和治疗胃肠道疾病甚至是更多人类疾病。
主要参考文献
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