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血清素,5-羟色氨(5-HT)不仅充当体内系统的神经递质和激素,而且还是胃肠系统中的旁分泌信使。
5-HT神经元系统起源于中脑中缝核,下面示意图强调了血清素(5-HT)神经元与释放不同神经递质的其他神经元以及神经胶质细胞之间的解剖相互作用。
中枢神经系统几乎所有区域的神经末梢都会释放5-HT。换句话说,可能很难找到不受5-HT调节的神经元/细胞通信的单一参与者。血清素是一种抑制性神经递质,会抑制其它神经递质的分泌,比如(多巴胺,肾上腺素等)。所以它有时也被人们称为:“幸福激素”或“幸福神经递质”。
目前(血清素)5-HT系统是开发治疗中枢神经系统疾病药物的重要靶点。但是血清素仅有5%左右来自中枢神经产生,体内大约95%的血清素是由肠嗜铬(EC)细胞(胃肠道中最常见的神经内分泌细胞类型)通过感测来自肠腔和循环系统的信号合成和分泌的。肠道菌群及其代谢物、营养物质和激素是调节EC细胞分泌5-HT的主要因素。要注意,由于5-HT不能穿过血脑屏障,中枢和外周5-HT系统在解剖学和功能上是分开的。
循环血小板可以从胃肠道中隔离5-HT,并将其存储或需要时释放以促进止血并将其分布到身体各个部位。因此,肠道来源的5-HT调节多种功能,包括肠运动和分泌反射、血小板聚集、葡萄糖稳态、免疫反应和骨骼发育和心脏功能。
此外,血清素的生理作用受到多种蛋白质的调节,这些蛋白质调节其合成、储存、释放、再摄取和降解。血清素信号传导由至少14种不同的受体介导。
研究发现血清素传输的改变发生在许多中枢神经系统(CNS)疾病中,血清素过低或血清素使用障碍与精神分裂症、焦虑症、抑郁症、成瘾、癫痫、肥胖、强迫症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病的有关。因此,各种精神活性药物和药物的作用通常通过直接或间接机制涉及5-HT系统。
血清素产生和随后分解的速度之间的相对平衡是决定一个人拥有多少可用的“活性”血清素的主要因素之一。研究表明,一些补充剂能够增加血清素水平,如色氨酸,抗抑郁药物,维生素D、omega-3脂肪酸和某些益生菌,具有较强证据支持。此外,阳光照射,适当锻炼、积极思考、社交互动等也是增加血清素的重要手段。
与此同时,由于药物、补充剂或草药的组合导致也会血清素升高至不安全水平而引起血清素综合征。它可能导致意识混乱、发烧、呕心、不自主的肌肉痉挛、癫痫发作甚至死亡。任何食用改变血清素水平的产品的人都应该注意到这些症状。
然而,迄今为止,缺乏在体内相关探测这种难以捉摸的神经递质所需的有效工具。最近的技术进步,例如血清素 FSCV(”阶段性”测量)和 FSCAV(”环境”测量),刚刚开始揭示血清素活性对行为相关时间尺度的复杂性和影响。此外,血液高效液相色谱法也被用来测定血清素水平。
但是,血清素的变化受多方面因素的影响,其中大部分血清素是在肠道产生的。血清素与肠道菌群之间存在密切关系。因此利用肠道菌群的大数据库可以帮助我们从新的角度评估血清素,尤其是肠源性血清素的变化尺度和动态,可以反映个体整体的生理状态和代谢特点。
本文将探讨血清素的发现进化及其与光的作用,产生代谢,影响的生理功能和疾病,以及增加血清素水平的潜在自然方法。此外还有血清素综合征的定义,危害以及注意事项。希望本文的能够为5-HT在营养、临床医学和健康领域的应用提供一些见解。
血清素存在于身体的大部分器官中,例如皮肤、肠道、肺、肾、肝脏和睾丸中,以及地球上几乎所有生物体中,包括真菌、植物和动物中。血清素在系统发育上很古老,并且在植物和神经元出现之前就已进化。
根据文献,血清素的进化始于近三十亿年前单细胞生物中的前体色氨酸。色氨酸合成血清素需要氧气和光。保守的血清素生物合成途径始于蓝藻、绿藻和真菌的单细胞系统,并不断进化到目前在人脑中的位置。
▸ 阳光对血清素的合成以及水平有重要影响
血清素进化分析中出现的一个重要概念是它与光的关系。从色氨酸吲哚环的光吸收特性开始,随着系统发育的进一步发展,阳光对人类的血清素水平以及情绪、睡眠和自杀意念都有影响。与色氨酸结合并减轻与季节性情感障碍(SAD) 相关的抑郁症的最有效的光类型是蓝光。
色氨酸的光捕获特性归因于其吲哚结构。叶绿体中的色氨酸合成特别高,叶绿体吸收蓝光波会激发色氨酸的吲哚结构,使其失去吲哚环结构中的一个电子,从而被氧化。叶绿体细胞器含有色氨酸合成所需的基因和酶,类似于蓝细菌中的基因和酶。水果、蔬菜和坚果中的色氨酸含量要高得多。
拓展:除此之外,色氨酸产生烟酸及其所有前体。 NAD+和NADP+辅因子几乎参与细胞代谢的所有方面。从色氨酸从头合成NADH是这些辅酶比利用膳食烟酰胺或烟酸更重要的来源。在细胞核中,烟酸对于DNA修复很重要,并且色氨酸捕获光似乎是导致DNA光损伤的原因,该损伤与突变和缺乏修复的细胞死亡相关。
尽管光合作用具有营养价值,但对细胞来说却是一个主要风险。破坏光收集率和光利用率之间的平衡会扰乱光合作用,导致活性氧(ROS)的产生。如果不加以控制,活性氧会损害蛋白质功能和膜完整性,并对光合生物构成严重威胁。色氨酸产生荧光光产物,抑制培养的受精海胆卵和小鼠成纤维细胞的生长和分化。
因此,从细菌到哺乳动物的多种细胞都会受到光氧化色氨酸的损害。阳光对人体皮肤造成的损害很大程度上归因于色氨酸通过吡咯酶、犬尿氨酸和烟酸途径代谢的作用。
大约于1937年从纯化浓缩的牛血清中鉴定出一种具有吲哚核的血管收缩物质,并将其命名为“5-羟色胺”(5-HT)。5-HT后来被称为“血清素”,该术语源自其衍生物“血清”及其调节血管内张力的能力。
1960年,人们发现肠道是5-HT生物合成的主要枢纽;对大鼠进行全胃肠切除术导致尿液中5-HT和主要代谢物5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)大幅减少。这一发现以及大脑中完整的5-HT水平表明,神经元5-HT生物合成独立于其肠道来源。
▸ 血清素(5-HT)合成
人体也是从色氨酸生物合成血清素。色氨酸被色氨酸羟化酶(TPH)分解,产生前体5-羟基色氨酸(5-HTP),然后被氨基酸脱羧酶(AADC)转化为5-HT。
TPH是5-HT合成中的特异性限速酶,它包含两种亚型,即TPH1和TPH2。TPH1负责外周5-HT的合成,主要在肠道肠嗜铬(EC)细胞中表达。TPH2主要表达于中枢神经系统(脑干裂齿核)和肠神经系统 。
色氨酸羟化酶(TPH)需要分子氧(O2)和四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,简写为BH4)作为共底物。该酶对亚铁(Fe2+)有绝对需求。
Guzel T and Mirowska-Guzel D.Molecules.2022
拓展:
四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)是一种天然存在的营养素,简写为BH4。是参与5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、褪黑素、一氧化氮生物合成的酶的重要辅助因子;
四氢生物蝶呤缺乏症是一种常染色体遗传性疾病,是迄今得以确认的5000~6000种人类的罕见病之一,四氢生物蝶呤缺乏症通过对新生儿进行疾病筛查,检出高苯丙氨酸血症(HPA)后可得到进一步确诊。BH4缺乏症主要会对人的神经系统造成损害,导致患儿出现智力低下、癫痫等症状。
♢色氨酸羟化酶活性影响血清素的水平
色氨酸羟化酶(TPH)是神经递质血清素 (5-HT) 生物合成中的限速酶。因此,TPH催化活性的增加或减少会导致神经元5-HT含量的相应变化。
TPH需要还原蝶啶辅助因子、分子氧和非血红素铁来羟基化其底物L-色氨酸。这四个因素中任何一个的组织含量的改变都可能改变TPH活性。TPH的翻译后修饰,包括磷酸化和半胱氨酸氧化,会导致其催化活性发生显著变化。
doi.org/10.1016/B978-0-444-64125-0.00001-3
上图显示了从色氨酸合成血清素的过程。色氨酸羟化酶和一般L-氨基酸脱羧酶的作用与必要的辅助因子一起显示。血清素代谢为5-OH-吲哚醛,与生长素(吲哚醛)类似,生成过氧化氢(H2O2 )。血清素也是脊椎动物合成褪黑激素的前体。
♢肠嗜铬细胞合成全身95%的血清素
除了在CNS(中枢神经系统)中合成外,胃肠粘膜内的肠嗜铬细胞(EC细胞)合成和分泌高达95%的全身血清素,也存在胰岛、乳腺和脂肪组织中。这些细胞对化学和机械刺激做出反应,但也收集来自肠道微生物群的信号以释放血清素。
肠嗜铬细胞(EC细胞)细胞激活将血清素释放到附近细胞的间隙中。 EC细胞感知胃肠道内的餐后变化,包括pH值、营养和毒素。
EC细胞产生高浓度的血清素,而调节系统从肠道间质空间去除高水平的血清素,该调节系统抑制血清素能传递并防止血清素中毒。血清素在肠细胞中循环或隔离以去除间质血清素。肠粘膜的肠细胞通过 SERT 吸收血清素,单胺氧化酶将其分解,然后粘膜下毛细血管将血清素转运到血液中。
▸ 血清素的吸收
我们现在知道,几乎血液中的所有5-HT都由血小板携带,血小板不会产生5-HT,而是在肠道循环时吸收它。因此,血清素在肠道中分泌并被血小板吸收后,就变成了“血清血清素”。
一旦5-HT被释放到固有层,它就会通过血清素再摄取转运蛋白(SERT)被上皮细胞吸收。接下来,5-HT 扩散到血流中,被血小板吸收并转运到外周靶组织。然而,血清素在体内可以通过多种方式被吸收和代谢,并且其吸收可以根据给药途径而变化。
一般来说,口服血清素不容易被吸收,因为它的活性形式很难穿过血脑屏障。中枢和外周血清素库在功能上彼此不同,因为它们分别控制大脑和外周区域的血清素依赖性行为。这就是为什么脑细胞必须从L-色氨酸或5-羟色氨酸(5-HTP)(L-色氨酸的副产品)产生自己的血清素。
注释:血清素再摄取过程,例如细胞X若是释放出了很多血清素,与其相靠近的细胞Y就会检测到周围血清素浓度的变化。信号发出后一段时间,细胞X会“回收”周围的血清素。这个过程叫神经递质的再摄取。再摄取不仅可以减少细胞X所需要生成的血清素,更能控制细胞之间信号的的传输。
▸ 血清素(5-HT)降解
过量的血清素以及大脑和肠道会通过几种不同的机制“失活”。例如,称为血清素转运蛋白的蛋白质可以有效地“清理”或“去除”(重新摄取)神经突触中的血清素,并将其带回神经元中以供重复使用,或者,释放到血液中的血清素要么被血小板吸收,要么在肝脏和肺部被单胺氧化酶(MAO-A)、乙醛和乙醇脱氢酶等酶分解(代谢)。
血清素主要被单胺氧化酶(MAO)分解代谢为5-羟基吲哚醛(5-HIA),然后被醛脱氢酶(ALDH)代谢为5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)。
单胺氧化酶有两种亚型:MAOA和MAOB。前者对5-HT的亲和力较高。5-HT也可以通过芳烷基胺N-乙酰基转移酶(AANAT)代谢为N-乙酰基血清素(NAS),随后通过羟基吲哚O-甲基转移酶(HIOMT)转化为褪黑激素。
此外,吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)对色氨酸、5-HTP、5-HT和褪黑激素等多种血清素通路成分的吲哚部分具有广泛的底物特异性。因此,5-HT也可以通过IDO进入犬尿氨酸途径。与抑郁症相关的血清素减少和犬尿氨酸增加与IDO活性有关。因此,除了Tph之外,犬尿氨酸途径对于调节血清素合成和可用性至关重要。
▸ 血清素周转和传递的复杂性
血清素(5-HT)在体内的周转速度非常快,尽管大脑中的5-HT含量只占体内总量的很小一部分(3%~5%),但在大脑中的循环速度却非常迅速。
♢血清素的周转速率非常快
研究表明,在健康的大鼠身上,5-HT的周转速率为15分钟到一个多小时。使用多室模型时,5-HT的合成、释放和降解可以被视为“后进先出”,这意味着这些过程发生得非常迅速,不到5分钟就会完成。
5-HTP是5-HT的前体,无需转运蛋白即可轻松穿过血脑屏障,并增加大脑5-HT水平,从而产生抗抑郁样作用。然而,5-HTP的快速药代动力学(在人体中的半衰期约为2小时)使其作为药物不切实际,神经药理学界将注意力转向更有效和安全的选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)。
SSRIs可以通过阻断血清素转运蛋白(SERT)来提高大脑中细胞外5-HT水平,从而具有抗抑郁功能。根据临床反馈,目前SSRIs的药理潜力有限,只有三分之一的患者在治疗后情绪得到改善。因此,单独使用SSRIs抑制SERT活性可能不足以提高细胞外5-HT水平以引发大脑的抗抑郁反应,而用第二种协同药物治疗抑郁症则可以提高细胞外5-HT水平,从而超出其效果(这个不在本文讨论范围,下次有机会再讨论SSRIs与其他药物的协同互作)。
▸ 血清素(5-HT)受体
哺乳动物的受体存在巨大的多样性。有数百个血清素受体克隆,人脑至少有20个独立的5-HT受体神经元转录本。血清素与人脑中至少14种特定受体蛋白特异性结合,调节神经元中的离子通道、c-AMP 水平和激酶活性。
5-HT受体存在于身体的每个细胞中。为什么这么多,为什么分布这么大?可以推测,是由于动物体内制造和获取色氨酸的困难导致血清素利用率低。受体的功能是警告细胞环境中存在化学物质,而不去除或改变化学物质。
♢人体拥有众多的血清素受体
因此,如果化学物质供应短缺,受体分子的出现允许其作用传递到整个生物体。为了使其发挥最大效果,需要一种有效的血清素分配机制。动物的血液中含有特定的色氨酸和血清素结合蛋白,有助于将这些分子转运到特定的目标区域,例如大脑。
血脑屏障交界处的神经胶质细胞具有特殊的转运蛋白,用于浓缩色氨酸并将其递送至血清素神经元。血清素能神经元发育出长的无髓鞘轴突,可以吸收色氨酸并利用整个大脑和肠道合成血清素所需的酶。总之,色氨酸的丧失促进了高度分支、无髓鞘的神经网络和大量特定受体的形成,以最大限度地发挥血清素的作用。
迄今为止,已鉴定出14种血清素能受体,可以精确、快速地传递血清素的神经化学信息。此外,多种机制影响血清素再摄取,包括除SERT之外的其他单胺转运蛋白(例如多巴胺转运蛋白[DAT]、去甲肾上腺素转运蛋白[NET]和有机阳离子转运蛋白[OCT])对血清素的混杂再摄取。进一步强调该系统的复杂性,对血清素再摄取的显著控制是通过与SERT偶联的G蛋白的血清素自身受体实现的。
doi.org/10.1016/B978-0-444-64125-0.00005-0
过去了近10年。 5-HT受体的数量保持不变:14种受体亚型分为7个家族。
新发现与表达5-HT受体的细胞表型的鉴定及其与其他相关神经递质和神经递质受体的共定位有关,其中一些在神经元中,另一些在神经胶质细胞或星形胶质细胞中。免疫组织化学的应用增加了有关这种共定位的新信息。许多研究都集中在与偏头痛相关的大脑区域中5-HT受体的表达。
具有相似化学结构的血清素代谢物在细胞外的浓度可能比血清素本身高出近500倍,进一步阻碍测量,表明代谢过程很复杂。快速再摄取机制与快速代谢相结合,不仅减少了血清素可检测的时间,而且一些代谢物已被证明会显著降低微电极检测探针的完整性。总之,这些情况使体内血清素的测量和理解以及最终血清素活性与行为的对应关系变得复杂。
▸ 血清素(5-HT)反馈
血清素神经元在形态、连接性、电生理参数和基因表达方面表现出相当大的多样性。血清素神经元具有多种共递质,包括GABA或谷氨酸,以及许多不同的神经肽。
这些神经元能通过相同的神经递质语言进行交流,感知并相互调节血清素的释放,形成反馈回路。
反馈机制包括直接和间接的多突触途径,调节血清素系统的功能。不同区域的血清素神经元对反馈抑制的敏感性存在差异,与行为环境有关。
♢血清素的反馈机制可能影响人体系统功能
反馈机制可能不是维持血清素神经元稳态的主要作用,而是控制系统功能的重要机制。反馈的改变可能与多种与血清素相关的疾病有关,血清素选择性再摄取抑制剂可能通过重新平衡不同亚群间的相互作用发挥作用。
总而言之,血清素系统内的大量反馈机制在调节网络动态和塑造血清素神经传递的时间和空间方面发挥着关键作用。
▸ 肠道微生物与血清素合成,传递
肠道微生物群可以通过多种机制影响大脑中的血清素水平和神经传递,包括肠道中血清素的产生、SERT的调节、免疫系统相互作用、迷走神经通讯以及短链脂肪酸等代谢物的产生。
使用无菌小鼠或抗生素相关微生物群扰动进行的干预研究提供了令人信服的证据,研究使用无菌(GF)和抗生素治疗的小鼠,这些小鼠的外周5-HT水平显著降低,这种现象在正常肠道微生物定植后会逆转,表明5-HT和肠道微生物群之间的新型相互作用对于维持肠道稳态至关重要。
♢肠道微生物群对合成血清素有重要影响
越来越多的证据表明,外周5-HT是宿主与微生物群相互作用的关键介质,这对于维持肠道健康至关重要。膳食色氨酸(Trp)的很大一部分要么进入犬尿酸途径,要么被肠道微生物分解代谢为吲哚;只有一小部分用于外周5-HT合成。话虽如此,肠道微生物却是宿主5-HT合成的重要介质,这一过程主要由微生物代谢物驱动,向EC细胞发出信号并促使宿主机通过TPH1生成5-HT。
此外,宿主血清素能系统受到TLR2的严格调节。TLR2激活会降低5—羟色胺转运蛋白(SERT)表达和活性,而高水平的5-HT对TLR2表达产生负反馈效应。与此同时,TLR2 缺陷的小鼠表现出结肠5-HT水平和Tph1表达降低,非造血细胞(很可能是肠上皮细胞)中TLR2的激活负责肠道中5-HT的产生。这些发现与之前的观察结果一致,即Akkermansia muciniphila的外膜蛋白(Amuc 1100)通过TLR2信号传导促进5-HT生物合成。
此外,多形拟杆菌和齿双歧杆菌已被证明可以通过短链脂肪酸(例如乙酸盐和丙酸盐)的作用恢复EC细胞网络,从而促进5-HT合成,并增加肠道5-HT水平。
相反,胃内施用假长双歧杆菌可通过减少EC细胞数量来降低结肠5-HT水平,而鼠李糖乳杆菌GG上清液则上调结肠中的SERT表达。
此外,一些细菌菌株,如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和植物乳杆菌,可以直接转化色氨酸以从头合成5-HT ,而一些葡萄球菌则表达葡萄球菌AADC(sadA)基因负责转化5-HTP至5-HT。尽管已有证据,但这些细菌中5-HT的生理功能以及这种细菌来源的5-HT是否与宿主具有任何生物学相关性仍然难以捉摸。
虽然肠道产生的血清素不能穿过血脑屏障,它会影响血脑屏障的通透性,从而导致大脑炎症。此外,肠道微生物群对迷走神经的刺激可以改变动物和人类大脑中血清素、GABA 和谷氨酸的浓度,无菌雄性小鼠实验表现出类似焦虑的行为,并改变大脑中血清素的丰度。
♢使用精神药物产生的个体副作用差异可能与肠道菌群有关
其实抗抑郁和治疗精神障碍的药物包括SSRIs引起的副作用存在个体差异的事实可以用肠道微生物失调来解释。肠道血清素能神经元参与肠道蠕动的调节,这一事实可以很好解释恶心、便秘或腹泻等不良反应。
最近来自一项专门针对大鼠的氟西汀的小型临床前研究,其中体重增加伴随着某些细菌菌株(例如乳酸菌)的破坏,已知乳酸菌与体重调节有关。从临床试验和临床经验来看,一些患者似乎特别反应大,并且可能因使用SSRIs而体重显著增加 。这是否是由于个体的肠道微生物组成造成的,这也可能未来治疗领域需要关注的领域。
然而,在许多不同的精神疾病中也检测到其水平的改变。一些胃肠道功能障碍的症状可能是由于神经内分泌免疫刺激导致中枢神经系统活动失调、外周水平(肠)失调或两者(脑肠轴)的组合所致。此外,多项研究证明了5-HT在肝脏中的促纤维化作用,表明它与血小板衍生生长因子协同作用,刺激肝星状细胞增殖。
♢血清素是宿主与微生物群互作的关键介质
最近的一项研究指出大约50%的肠道来源5-HT受到肠道微生物群的调节,特别是以梭状芽孢杆菌科(Clostridiaceae)和苏黎世杆菌属(Turicibacteraceae)为主的孢子形成细菌,对宿主肠道蠕动、止血和骨化产生下游影响。
虽然大部分肠道5-HT由肠嗜铬细胞从基底外侧分泌到周围肠道组织中,但一些肠嗜铬细胞含有的5-HT则从顶部分泌到肠腔中,这表明肠道微生物暴露于宿主-衍生的5-HT。事实上,微生物对宿主肠嗜铬细胞的影响不仅调节肠道组织和血液中的5-HT水平,而且还调节肠腔和粪便中的5-HT水平。
一项新的研究表明,产孢肠道细菌(Turicibacter sanguinis)中的一种新型血清素传感器可能对宿主脂质和类固醇代谢很重要。这些发现支持了一个新兴概念,即双向信号通路可以影响细菌群落结构并对宿主生理产生影响。
为了解决粘膜血清素和肠道微生物组之间的串扰本质上是否是双向的,并可能导致细菌功能反应改变的问题,研究人员通过口服补充血清素或进行基因改造来限制血清素再摄取,他们发现粪便血清素水平的增加与肠道微生物群落结构的改变有关,特别是孢子形成细菌相对丰度的增加。生物信息学方法显示, Turicibacter属的孢子形成细菌表达蛋白质 CUW_0748,该蛋白质与哺乳动物血清素转运蛋白 (SERT) 具有序列和预测同源性,SERT 是一种膜转运蛋白,负责包括肠道在内的许多器官中血清素的再摄取和失活。
培养实验表明,细菌种Turicibacter sanguinis能够摄取血清素,而且这种作用可被选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI) 氟西汀抑制。单独使用血清素或与氟西汀联合暴露时, T. sanguinis的转录组分析产生了基因表达的强烈变化,进一步支持了血清素介导的细菌反应作用。
总的来说,这些数据可能对抗抑郁药物的使用具有重要的临床意义。未来的研究将产生负责细菌对宿主血清素反应及其对宿主生理机能的后续影响的替代机制。
血清素有助于控制不同生物群体的新陈代谢。除了中枢神经系统和肠神经系统中发生的神经元交换之外,血清素还影响身体周围的组织。此外,血清素负责介导多种非神经元过程和功能,例如膀胱调节、止血、呼吸驱动、免疫反应、血管张力和肠道炎症。
血清素通过胃肠道中的5-HT受体在分泌、血管舒张、蠕动、疼痛感知和恶心中发挥关键作用。中枢血清素在调节情绪和行为以及通过降低食欲影响整体能量平衡方面发挥着至关重要的作用。
注:几种调节中枢血清素功能的药物(例如芬氟拉明、西布曲明和氯卡色林)最初被批准并用作抗肥胖治疗,但随后由于其不良心血管和致癌作用而被撤回。
在过去的十年中,人们利用特定血清素相关基因敲除的动物模型,对外周血清素在控制全身能量代谢中的作用进行了广泛的研究。以下是汇总的一些关键的相关的健康功能。
众所周知,脑干含有离散的含血清素(5-羟色胺,5-HT)神经元组,从尾髓质延伸到中脑头端。各种类型的血清素受体在整个大脑中分布不均匀,对目标部位的作用也不同。
血清素能神经元位于脑干中缝核,从那里它们投射到多个大脑区域并刺激多种血清素受体亚型。血清素能功能障碍与多种精神疾病有关,并且可能主要导致焦虑和抑郁等负面情绪。
血清素功能障碍会导致负面情绪和行为
突触内血清素的摄取受血清素转运蛋白(5-HTT)的功能和可用性的调节。血清素再摄取率的双重差异与5-HTT基因调节区域的功能多态性有关,并可能导致产生负面情绪状态的风险。
除了焦虑和抑郁等负面情绪状态外,血清素能功能障碍也可能有助于冲动行为、攻击性和过量饮酒的发病机制和维持。
脑干5-HTT可用性的增加与压力引起的血清素周转率下降相关。研究结果表明,产前和产后的压力暴露可以引起应激激素轴激活的长期改变,并可能影响血清素能神经传递。
血清素影响神经兴奋进而与一些精神疾病有关
5-HT在控制由神经网络振荡产生的节律性电活动方面至关重要,神经网络振荡是由反复兴奋和反馈以及前馈抑制的协调活动产生的兴奋和抑制平衡(E/I)之间的精确平衡决定的。血清素能功能的功能改变与多种疾病的缺陷有关,例如抑郁症、焦虑症、精神分裂症和明显的癫痫症。这些病理情况与5-HT的改变及其与不同神经递质系统的相互作用相关,例如GABA、多巴胺(DA)、大麻素(CB)等。导致E/I平衡改变并影响突触可塑性。
中枢神经系统中突触5-HT可用性的增加与情绪升高和焦虑减少相关,这构成了几类广泛使用的抗抑郁药的基础,这些抗抑郁药可通过以下方式防止5-HT从突触间隙中去除:阻断血清素转运蛋白(SERT)。
有一些证据表明血清素能系统在丛集性头痛(CH)病理生理学中的潜在作用。研究数据表明,丛集性头痛(CH)的特点是血浆血清素代谢升高,这表明中枢 5-羟色胺系统可能参与丛集性头痛的发生。
血清素的神经营养作用
在脊椎动物、线虫和果蝇等动物中,存在着一类称为星形胶质细胞的支持细胞,它们可能是最早出现的用于增强血清素营养作用的次级细胞。
1957年就有人提出血清素系统是一个”营养系统”。血清素可以通过受体介导的葡萄糖利用率和营养因子释放的变化。血清素纤维可以被认为是大脑的“滴灌系统”。只要轴突完好无损,血清素就能有效地释放到整个大脑中。而在老年和神经退行性疾病中,人脑中的血清素轴突会退化。
在哺乳动物中,血清素通过与神经胶质细胞的相互作用,形成了一种间接但重要的营养关系。高亲和力血清素受体已在星形胶质细胞、小胶质细胞、双极细胞和雪旺细胞等上发现。
血清素受体的激活可以促进神经胶质细胞的分化,诱导神经营养因子mRNA的表达,还可以刺激星形胶质细胞释放营养因子S100。
反过来,星形胶质细胞为血清素能神经元提供色氨酸,两者之间存在密切的营养相互作用,在海马体尤为明显。
季节性情感障碍和自杀
血清素的减少会对正常的大脑稳态(结构和功能)产生严重影响,并影响一个人继续生活的愿望。令人惊讶的是,阳光对人类大脑的血清素系统具有显著的作用。
几十年前就报道了情感障碍的季节性变化,并且从有记录的历史最早时期就已经注意到了。有些北半球文化制定了特殊的节日来纪念地球上的光的最低点,并举行庆祝活动来对抗冬季的阴暗(例如农神节和冬至)。
季节性情感障碍包括秋季/冬季复发性重度抑郁发作,春季/夏季缓解,可通过血清素药物和/或光疗法有效治疗。光疗法或抗抑郁药物治疗与心理社会功能和生活质量评估的显著改善相关。
光疗法对人体血清素参数有影响。研究表明,健康受试者和非季节性抑郁症患者在重复可见光照射后,血液血清素会增加。101 健康男性的颈静脉血样显示,冬季大脑中血清素的周转率最低,并且与明亮阳光的持续时间直接相关。
通过该程序测量的血清素的产生随着亮度的增加而迅速增加。无论一年中的什么时间,在明亮的日子里,血清素水平都较高,并且血清素的含量反映了特定一天暴露在阳光下的时间——前一天的条件没有影响。在一组有季节性情感障碍病史的患者中,测量到的血浆生物蝶呤和色氨酸水平显著降低,而光疗后则升高。
蓝光可有效增加叶绿体光合作用过程中色氨酸的吸收,并且这种光可有效治疗患有季节性情感障碍的患者。正如植物叶绿体系统所提到的,在人类研究中蓝光可能是最有效的。蓝光可以抑制褪黑激素水平并有助于昼夜节律相移。当使用窄带蓝光(468nm)时,光疗法可有效显著减少 HAMD21。
有人提议,应根据有关光的神经生物学效应的新知识重新评估家庭和工作场所的照明标准。这可能被认为是一个社会为实现有利于增强普通人群血清素功能的条件而采取的第一步,也是对血清素与阳光的特殊关系的承认,这种特殊关系在地球生命之初就开始出现。
外周血清素在调节肠道感觉、运动、肠腺分泌、维持肠道平衡等方面发挥着重要作用,健康状态下它不会穿过血脑屏障,影响中枢神经系统。
在人类肠道中,内皮细胞充当肠道内容物的传感器。在乙酰胆碱、腔内压力升高、低pH等一定刺激下, 肠嗜铬细胞(ECs)释放5-HT,激活肠壁内源性感觉神经元,引起肠内分泌反射和蠕动,而外源性神经元则也可被5-HT激活,引起疼痛、不适、恶心和呕吐。
血清素的分泌增加会导致肠道产生不适症状
当肠道受到刺激时,5-HT增加并与外源性初级传入神经末梢的5-HT 3受体结合,使肠神经系统(ENS)和内脏传入神经高度敏感,从而产生不适、腹痛、和腹泻。还有报道称,IBS-D 患者肠粘膜中的5-HT 和 5-HT 3受体显著高于健康对照者,表明 IBS 患者的 5-HT 系统受损。
在胃肠道中,血清素会引发恶心、肠道分泌和蠕动等反应,并且还与肠易激综合征等胃肠疾病有关。
例如,阿洛司琼(一种 5-HT 3拮抗剂)被证明可有效治疗伴有腹泻的IBS,而替加色罗(一种 5-HT 4激动剂)可有效治疗伴有便秘和慢性便秘的 IBS。5-HT 3拮抗剂阻断肠嗜铬细胞释放的 5-HT 对肌间神经丛固有初级传入神经元的影响,5-HT 4激动剂可引起蠕动反射。
这些作用机制可能涉及5-HT调节感觉神经传递和肠道反射运动。但这些药物的安全性存在问题,临床应用受限,需要进一步探索新的治疗靶标。此外,对肠嗜铬细胞5-HT作用的认识也需要重新审视。
5-羟色胺是一种肠神经系统生长因子
5-羟色胺(5-HT)不仅是肠神经系统(ENS)中的重要神经递质,也是ENS发育所需的关键生长因子。5-HT能够促进神经嵴源性前体细胞的分化和新神经元的生成,对ENS的出生后生长和维持至关重要。
缺乏神经元5-HT合成酶TPH2会导致ENS神经元数量显著降低,表明5-HT在ENS正常发育中的关键作用。此外,环境刺激可能通过改变5-HT能神经元的活动,从而对ENS的结构和功能产生持久影响,这为理解肠易激综合征等胃肠道功能障碍的发病机制提供了新线索。
血清素促进肠粘膜生长
肠神经元中的5-HT不仅影响肠粘膜的生长和维持,也影响ENS的生长和维持。缺乏5-HT再摄取转运蛋白SERT的小鼠,其肠粘膜生长和细胞增殖明显增强,因为SERT负责5-HT的失活。给予选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)也会产生类似效果。这种作用主要是通过神经元5-HT而非肠嗜铬细胞5-HT介导的,因为删除TPH2(神经元5-HT合成酶)会减弱SERTKO小鼠的效果,而删除TPH1(肠嗜铬细胞5-HT合成酶)则不会。
5-HT 2A受体阻滞剂和乙酰胆碱拮抗剂都可以抑制SERTKO或SSRI增强肠粘膜生长的效果,表明这种作用是通过5-HT 2A受体介导的,而该受体主要表达在粘膜下胆碱能神经元上。这些神经元为上皮细胞提供神经支配,可能是促进粘膜干细胞/增殖细胞增殖的关键机制。
肠嗜铬细胞衍生的5-羟色胺与肠道炎症
缺失5-HT再摄取转运蛋白(SERT)会延长和增强粘膜中5-HT的作用,加重TNBS诱导的结肠炎和IL-10缺失相关的结肠炎。这是因为肠细胞通常表达SERT,缺失SERT会放大肠嗜铬细胞释放的5-HT的作用。
增强5-HT的作用会增强炎症,表明5-HT具有促炎作用。实验证实,这种促炎作用依赖于肠嗜铬细胞分泌的5-HT,因为缺失TPH1(肠嗜铬细胞5-HT合成酶)可以保护肠道免受炎症。
肠嗜铬细胞分泌的5-HT可以刺激树突状细胞上的5-HT 7受体,启动先天免疫反应,最终导致适应性免疫反应和肠道炎症。免疫系统的许多效应细胞也表达5-HT受体并对5-HT有反应。
相反,缺失TPH2(神经元5-HT合成酶)会增加炎症的严重程度,表明神经元5-HT具有抗炎作用,可能通过保护ENS免受炎症的神经毒性作用。
因此,5-HT在肠道中可以同时发挥”剑”(促炎)和”盾”(抗炎)的作用,其平衡对肠道健康非常关键。肠嗜铬细胞分泌的5-HT在肠道炎症发生和发展中起关键作用。
血清素受体及其在胃肠道中的功能
Guzel T and Mirowska-Guzel D.Molecules.2022
重点:血清素与肠脑轴
胃肠道和中枢神经系统通过称为脑肠轴的通讯途径连接。该路径允许信息双向流动。在这个网络的起点和终点,血清素作为神经递质发挥着关键作用
一项研究评估了Akkermansia muciniphila及其细胞外载体(EVs)对小鼠结肠和海马血清素能系统相关基因的影响,对Akkermansia muciniphila进行干预4周,观察结肠、海马和血清中的血清素水平通过ELISA测量小鼠以及人结肠癌细胞(Caco-2)的细胞活性。结果显示,通过肠-脑轴的血清素信号传导/代谢可能被考虑用于改善血清素相关疾病的新治疗策略。
在最近的一项研究中,衍生的齿双歧杆菌(B.dentium)已被用来调节哺乳动物的血清素能水平和肠脑轴,结果显示与齿状双歧杆菌相关的小鼠粪便中乙酸盐增加,研究结果表明齿状双歧杆菌和细菌代谢物乙酸盐是能够调节多个宿主组织中血清素能系统的关键组成部分,并与成人行为的功能变化相关。
下表显示了对益生菌补充剂通过肠-脑轴改善血清素信号传导的系统评价:
doi.org/10.1002/fsn3.3826
血清素被认为是一种重要的循环激素因子,它通过直接作用于心脏细胞或通过刺激心脏的化学敏感神经而与正常心血管功能有关。
类癌肿瘤患者血清素水平升高
类癌肿瘤(一种罕见的缓慢生长的癌症)患者心血管系统中的血清素活性水平升高,这与心律失常等某些症状有关,从而导致血流阻塞和瓣膜纤维增生。
类癌瘤又称类癌,是一组发生于胃肠道和其他器官嗜铬细胞的新生物,其临床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异。此种肿瘤能分泌5-羟色胺(血清素)、激肽类、组织胺等生物学活性因子,引起血管运动障碍、胃肠症状、心脏和肺部病变等。
此外,据报道,暴露于显著升高的血清素水平(无论是由于高浓度的 5-HT 本身,还是用高水平的选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 处理)的小鼠胚胎在许多不同的部位都表现出异常生长。
血清素控制血管平滑肌的收缩
血清素被认为负责控制全身血管平滑肌细胞的收缩——这些肌肉细胞在整个循环系统中尤为突出,它们负责通过收缩或扩张血管来控制血流。据信,“S2”型血清素受体在这一功能中发挥着关键作用。
事实上,对血清素(5-HT)的一些最早的科学研究是由于它的血管收缩作用——通常直到后来它的其他生理和心理作用才变得明显。
例如,动物研究报告称,静脉注射血清素可以引起心血管系统的多种反应,导致血压升高或降低,具体取决于它在体内活跃的位置和时间。
血清素还可以通过其他“间接”机制来控制血压,例如通过放大其他血管活性物质(如NET、血管紧张素II和组胺)的反应。
血清素系统血清素(5-HT)是睡眠和清醒时大脑的关键调节剂/递质,中缝背侧(DR)和中缝(MR)是脑干的主要含5-HT核团,为前脑提供广泛的血清素能神经支配。这些中缝核涉及多种高阶功能,尤其是睡眠和意识。
血清素可用于调节睡眠和清醒
中缝背侧和中缝与脑干、下丘脑、视前区以及对清醒和睡眠至关重要的皮质结构具有相互联系。虽然血清素能DR/MR细胞的电生理学特性表明其在唤醒/觉醒中发挥作用,但血清素能传递的多样性(部分与5-HT受体的异质性相关)表明5-HT也可用于调节睡眠。
现在新出现的证据表明,5-HT DR 神经元是复杂神经回路的关键组成部分,其中(1)DR对前脑发挥兴奋作用,部分由来自外侧下丘脑的食欲素输入驱动;(2)DR在清醒时抑制腹外侧视前区(VLPO)的睡眠活跃神经元;(3)DR 与对睡眠压力做出反应的神经元相互作用,因此与腺苷一起,可以通过VLPO 神经元亚群的 5-HT 兴奋将生物体从清醒状态转变为NREM 状态;(4)DR/MR 在快速眼动(REM)睡眠中发挥着许可作用,因为它们在REM期间的虚拟沉默会抑制REM活跃神经元,从而触发REM睡眠状态。
血清素受体已在所有主要类型的骨细胞(成骨细胞、骨细胞和破骨细胞)中被发现。最近的数据表明,肠道来源的血清素可能介导低密度脂蛋白(LDL)受体相关蛋白的骨骼效应。
一些证据表明,使用SSRI(选择性血清素再摄取抑制剂)(可增加全身血清素水平)可能与骨量减少、骨质流失增加和骨折风险增加有关。
血清素过高会导致骨量减少、骨质流失增加
LRP5(LDL受体相关蛋白5)在成骨细胞和肠嗜铬细胞中表达,是Wnt信号的辅助受体。LRP5抑制肠嗜铬细胞中色氨酸羟化酶(TPH1)的表达,从而降低5-HT的分泌,导致血液和血小板中5-HT水平下降。
成骨细胞表达5-HT 1B受体,可直接响应循环中的5-HT,抑制成骨细胞增殖。因此,肠嗜铬细胞5-HT生物合成的降低,最终导致成骨细胞增殖增加,骨量增加。
而抑制肠道TPH1可增加骨量,说明使用不穿过血脑屏障的外周TPH抑制剂可能是一种治疗骨质疏松症的有效方法。
注:与外周5-HT的促骨作用不同,中枢5-HT通过抑制交感神经活动而抑制骨量增长。
总之,肠嗜铬细胞分泌的5-HT具有内分泌激素的作用,在调节骨代谢中发挥重要作用。这为开发新的治疗骨疾病的靶向药物提供了新思路。
除了对骨骼代谢的影响,肠嗜铬细胞分泌到血液中的5-HT还对肝脏再生产生作用。
在肝脏中,5-HT作为一种生长因子,可促进部分肝切除后的肝脏再生。肝脏再生的能力与血小板携带5-HT的数量直接相关。
血清素有助于推动肝脏再生
5-HT可激活肝细胞表面的5-HT2受体,从而促进肝细胞的增殖和DNA合成,推动肝脏再生。
缺乏色氨酸羟化酶1(TPH1)的小鼠,其肝脏再生能力受损,证实了肠嗜铬细胞来源的5-HT在这一过程中的关键作用。
总之,肠嗜铬细胞分泌的5-HT通过激活肝细胞上的受体,发挥了促进肝脏再生的内分泌功能。这为利用5-HT调节肝脏损伤后的再生提供了新的治疗思路。
禁食期间,内源性葡萄糖产生和脂肪分解增加,而葡萄糖摄取降低。这由激素(胰岛素、胰高血糖素等)和自主神经系统协调调节。
进食后,代谢转向合成代谢状态,胰岛素增加抑制内源性葡萄糖产生,促进肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取。
血清素可以提高胰岛素敏感性
下丘脑、脑干和皮质边缘区域参与葡萄糖感应,形成复杂的神经元网络,调节机体能量代谢。5-HT可通过中枢和外周机制影响葡萄糖代谢,包括调节胰岛素和胰高血糖素分泌。
5-HT1D和5-HT2A受体介导的作用可抑制胰高血糖素分泌,从而改善高血糖。5-HT可通过促进肌肉葡萄糖摄取和糖原合成来提高胰岛素敏感性。
此外,胰腺β细胞具有合成5-HT的机制,因为人类胰岛中存在编码关键酶色氨酸羟化酶(TPH)和芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)的基因。
血清素会减少胰高血糖素分泌
5-HT1D和5-HT2A受体亚型也存在于胰腺α细胞中,表明5-HT在胰高血糖素分泌中发挥着额外作用。事实上,在人类胰岛中,研究表明5-HT会减少胰高血糖素分泌。
在体内,5-HT1D受体激动剂舒马普坦降低了人体胰高血糖素水平。从机制上讲,葡萄糖诱导邻近β细胞分泌5-HT,通过5-HT1F 受体降低α细胞中的环 AMP水平,并抑制胰高血糖素分泌。
与此一致,5-HT1F 受体的药理学激活减少了糖尿病小鼠的胰高血糖素分泌和血浆葡萄糖。据推测,α细胞的血清素控制受损可导致高胰高血糖素血症,从而导致高血糖。因此,5-HT1F 受体激动剂可能是治疗糖尿病等高血糖疾病的一种有前途的治疗方法。
5-羟色氨酸(5-HTP)被认为与主要饮食失调(例如厌食症)相关的许多心理和行为症状有关。由于这些原因,一些研究人员建议补充色氨酸可能有潜力治疗厌食症。
色氨酸是血清素的前体,也是一种只能在饮食中获得的必需氨基酸,因此,过度的饮食限制可能会导致大脑5-HT储存减少。血清素作用于多个大脑部位来调节进食行为,包括脑干中的多个核团、下丘脑亚区域(例如弓状核和室旁核)以及中皮质边缘多巴胺系统。
血清素调节饱腹感从而影响食欲
血清素和含下丘脑肽的细胞之间以及与缩胆囊素和其他肽之间存在重要的相互作用。血清素在行为水平上具有多种影响,其范围从调节短期饱腹感和饱足感以响应胃扩张和肠道营养素的存在,到调节奖赏和由条件线索引起的行为反应。
对血清素系统在控制食欲和摄食中的作用的大部分了解是从20世纪70年代到90年代初使用血清素释放剂和再摄取抑制剂芬氟拉明进行的研究中发展起来的,最初使用外消旋dl-芬氟拉明,后来使用更有效的异构体d-芬氟拉明。事实上,直到1997年,芬氟拉明因与瓣膜性心脏病相关而被撤回作为抗肥胖治疗药物,它一直是研究支持食物摄入和饱腹感的血清素机制的典型化合物。
d-芬氟拉明通过增加这些受体的5-HT可用性来间接减少食物消耗,而不是直接刺激突触后受体。然而,在大鼠中证明,d-芬氟拉明在服用一定剂量后仍然能够减少食物摄入量,并阻断 d-芬氟拉明增加下丘脑内侧区域 5-HT 传输的能力。这些发现清楚地表明d-芬氟拉明对5-HT受体有直接作用。
细胞外血清素水平升高通常会导致食物摄入量
减少,反之亦然
大脑中血清素能神经元的活动增强通常会导致食物摄入量减少和体重减轻,但也有其他研究报告了一些例外情况。据推测,大脑中5-HT容量传输通常会减少食物摄入量,因为一方面,5-HT水平升高会引起吞咽不足,另一方面,5-HT水平降低会导致食物摄入量增加,即食欲亢进。
事实上,通过脑血管内注射5,7-二羟色胺(血清素能神经元的神经毒素)或对氯苯丙氨酸(通过抑制5-羟色氨酸羟化酶减少5-HT合成)诱导的5-HT 水平降低,可诱导喂食大鼠的食欲亢进。
一些研究人员指出,某些神经元群释放到大脑中的血清素量似乎很大程度上取决于食物摄入量。这导致了这样的假设:血清素系统可能在食欲和饮食行为的调节中发挥着至关重要的作用——尽管这种潜在功能的确切性质尚不完全清楚。
在大脑中,自主神经和随意神经系统中的血清素能系统会导致饮食不足和过量。
doi.org/10.1016/B978-0-444-64125-0.00028-1
药理学和遗传学之间的合作关系:特定血清素受体有助于减少和增加食物摄入量
大量药理学研究,无论是否结合使用 5-HTR KO 小鼠,收集的证据表明5-HT容量传输通常有助于减少食物摄入通过大脑特定区域的特定 5-HTR,破译了饮食行为的一些细胞内基础。
一些初步证据表明,碳水化合物的摄入尤其可能会影响血清素——可能是通过与胰岛素分泌相关的机制发挥作用。其他大量营养素,例如蛋白质,似乎没有这种作用,这表明这种作用可能特定于某些类型的营养素或食物。
血清素调节外周其他激素进而影响能量代谢
现在越来越多的证据表明外周血清素作为一种能够调节外周代谢的激素具有明显的作用。与经典的禁食激素胰高血糖素类似,由于肠道Tph1表达上调,循环 5-HT 因禁食而显著升高。禁食期间,5-HT 有效促进脂肪细胞的脂解作用,从而为肝糖异生提供底物,而5-HT也显著上调这一过程。
另一方面,肠道来源的5-HT还可以通过降低敏感性激素的激活,抑制白色脂肪组织的褐变和棕色脂肪组织的产热过程,从而有效地减少能量消耗。并减少负责产热的解偶联蛋白1的表达。因此,肠道来源的 5-HT 通过增加短期能量可用性和促进长期能量保存,在驱动对营养缺乏的多种生理适应方面发挥着关键作用。
矛盾的是,在肥胖条件下,循环5-HT水平也会升高。肥胖人类和啮齿动物高脂肪饮食后,循环和肠道来源的5-HT水平会升高。外周 5-HT 调节胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌,高脂饮食导致外周5-HT水平增加,通过肝脏中脂肪储存的增加导致肝脂肪变性。
肠道5-HT的药理学或遗传减少可预防饮食引起的肥胖、肝脂肪变性和葡萄糖不耐受,说明肠道来源的5-HT升高在驱动代谢功能障碍中的致病作用。在人类肥胖中,EC细胞的密度和TPH1的表达都会增加 ,但驱动这种变化的机制仍然未知。
先前的文献表明,5-HT及其受体升高可能作为一种有效的营养物质、促有丝分裂和抗凋亡因子,然而还可能促进致癌进展。文献进一步证明5-HT受体在许多癌症类型中表达,包括结直肠癌(CRC)、胰腺癌、肝细胞癌(HCC)、乳腺癌、肺癌和前列腺癌,它们促进肿瘤细胞的生长和存活。
多种肿瘤中血清素水平较高
较高的全身5-HT水平存在于多种肿瘤中,并且与肿瘤复发和不良生存密切相关 。肿瘤细胞和正常细胞对5-HT刺激有不同的反应。 5-HT促进CRC细胞增殖,但不增加正常结肠隐窝细胞的有丝分裂率。正常结肠隐窝的增殖受到自主神经和内分泌调节,而结肠癌细胞的分裂仅需要内分泌信号传导。
在人胆管癌组织中,TPH1表达增加和MAOA表达减少促进5-HT的分泌。通过抑制5-HT1A、2A、2B、4和6或TPH1可以特异性逆转分泌。
血清素水平会影响肿瘤血管生长
5-HT也是肿瘤血管生成中有效的血管生成因子。低浓度的5-HT在体外可诱导内皮细胞增殖、迁移和管形成,体内血管生成通过5-羟色胺受体依赖于TR3/Nur77,而与血管内皮生长因子A(VEGF-A)无关。人体内大部分5-HT储存在血小板中。在肿瘤微环境中,血小板聚集导致5-HT大量释放,促进肿瘤微血管的形成。
此外,5-HT阳性细胞的存在与较高的微血管密度和VEGF表达相关。在肿瘤发生过程中,肿瘤微环境中 VEGF(一种血管生成介质)的释放促进了血管生长的增加和异常血管重塑。
在TPH缺陷小鼠的结肠癌同种异体移植物中,与野生型小鼠相比,微血管密度降低。TPH 缺陷小鼠中 VEGF 和 VEGFR2 的表达相似,但基质金属蛋白酶12 (MMP-12) 和血管抑制素的表达较高。
MMP-12可以将纤溶酶原裂解成血管抑制素,血管抑制素是一种内源性血管生成抑制剂。小鼠的肺癌和黑色素瘤的同种异体移植物也比野生型小鼠小,这可能是由于eNOS浓度降低(导致血管舒张)以及肿瘤生长的血液补充不足所致。然而,有研究报道5-HT作为血管收缩剂,可以通过选择性地收缩肿瘤小动脉来抑制结肠癌的生长。
近年来,5-HT与肿瘤浸润免疫细胞之间的关系也被揭示。例如,5-HT通过激活5-HTR来抑制TNF-α和IL-1β的释放。在单核细胞/巨噬细胞中,5-HT调节细胞因子的分泌并介导中性粒细胞募集和T细胞激活。
与身体和大脑中的其他生物活性物质一样,血清素水平需要精心平衡,以维持整体健康的最佳状态。
但是人们常常错误地认为“更多”总是“更好”,而事实并非如此!举例来说,血清素水平升高可能导致血清素综合症,这是一种可能致命的严重疾病。
此外,血清素水平升高有时会使其他已有疾病(例如强迫症)的症状恶化。
血清素综合症是由于药物、补充剂或草药的组合导致血清素升高至不安全水平而引起的。它可能导致意识混乱、发烧、不自主的肌肉痉挛、癫痫发作甚至死亡。虽然有点罕见,但血清素综合症是一种严重的疾病,任何食用改变血清素水平的产品的人都应该意识到这一病症。
▸ 什么是血清素综合症?
当人的系统中血清素过多时,就会出现血清素综合症——无论是由于过量服用一种药物,还是由于组合使用多种药物来增加血清素水平。这可能非常危险,并会导致许多严重的并发症,从轻度(意识模糊、腹泻、颤抖)到严重(谵妄、癫痫发作、昏迷)。
尽管有些人可能更容易患血清素综合症,并且严重程度可能有所不同,但任何血清素水平升高的人都会出现症状。即使服用一剂改变血清素的药物也可能导致血清素综合征。
警告:血清素综合症是一种潜在的致命疾病,需要紧急治疗。如果您使用过精神活性药物/草药/补充剂并注意到下述任何症状,请尽快寻求医疗帮助。
▸ 症状
由于血清素会激活全身的许多受体,因此血液中过量的血清素会产生广泛的影响。这些症状从轻微到危及生命不等。
大脑中血清素过多会导致:
困惑
搅动
对刺激的敏感性增加(高度警惕)
焦躁不安
焦虑
发烧
对心脏和血管的影响包括:
心率过快
血压飙升
通过作用于肠道,过量的血清素会导致 :
腹泻
恶心
呕吐
它还可能导致:
出汗过多
肌肉痉挛或肌张力增加
瞳孔扩张
发抖
震颤(有节奏的颤抖)
危及生命的症状包括:
谵妄
代谢性酸中毒
横纹肌溶解症(肌肉组织分解,释放有毒蛋白质)
体温极高(超过41°C)
昏迷
血清素综合征最明显的症状可能是重复的、不自主的肌肉收缩。
♢症状会持续多久?
症状通常在服用改变体内血清素水平的药物后6至8小时出现,并且症状非常严重。如果治疗得当,轻微症状通常会在24-72小时内消失,但可持续长达3天。更严重的病例需要住院治疗,并且可能需要更长的时间才能康复。
♢长期影响
血清素综合征症状的持续时间完全取决于违规药物在您的系统中停留的时间。一旦治疗得当,一般不会产生长期影响。然而,如果不及时治疗,严重的血清素综合征可能会导致死亡。康复后,重新评估所有当前药物以防止血清素综合征再次发生非常重要。
▸ 血清素综合症的原因
影响血清素水平的多种药物和补充剂之间的相互作用是导致血清素综合征的最常见原因。
♢非处方药和处方药
1) 抗抑郁药和抗焦虑药
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和三环类抗抑郁药(TCA)是治疗抑郁和焦虑的常用药物。它们通过延长大脑中血清素的活性来发挥作用。
最常与血清素综合征相关的抗抑郁药和抗焦虑药包括:
西酞普兰(Celexa)
艾司西酞普兰(Lexapro)
氟西汀(百忧解)
帕罗西汀(Paxil、Pexeva)
舍曲林(左洛复)
维拉佐酮(Viibryd)
氟伏沙明(Luvox)
文拉法辛(Effexor)
氯米帕明(Anafranil)
丙咪嗪(托法尼)
沃替西汀(Trintellix,Brintellix)
2) 单胺氧化酶抑制剂
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)是用于帮助治疗各种情绪障碍和帕金森病的药物。它们通过阻断单胺氧化酶发挥作用,单胺氧化酶会分解大脑中发现的几种神经递质,包括血清素。这会产生更多的血清素来作用于大脑。
滥用 MAOIs 或与其他增加血清素的药物联合使用可能会导致血清素综合征。这些包括但不限于:
司来吉兰
联非美烷
吗氯贝胺
吡林多(吡拉齐多)
托洛沙酮(胡莫酰)
利奈唑胺(Zyvox)
3) 抗生素
利奈唑胺是一种抗生素,常用于治疗对其他抗生素(如链球菌、VRE 和 MRSA)耐药的细菌感染。利奈唑胺还可以稍微阻断血清素的分解(通过阻断 MAO)。
4) 偏头痛药物(曲普坦类药物)
曲坦类药物通常是医生为中度至重度偏头痛患者开出的第一种药物。曲普坦类药物还会激活大脑中的血清素受体,并存在发生血清素综合征的风险,特别是与阿片类药物或抗抑郁药联合使用时。
他们包括:
阿莫曲坦(Axert)
那拉曲坦(Amerge)
利扎曲普坦(Maxalt)
舒马曲坦(Imitrex)
佐米曲普坦(佐米格)
5)阿片类药物
目前用于缓解疼痛的阿片类药物处方和阿片类药物滥用呈上升趋势。一些阿片类药物可以延长血清素的作用(通过阻止再摄取),从而导致大脑中产生更多的血清素。阿片类药物可引起血清素综合征,尤其是与其他改变血清素的药物联合使用时。
阿片类药物包括但不限于:
曲马多
哌替啶
美沙酮
芬太尼
吗啡
他喷他多
6) 丁螺环酮 (Buspar)
丁螺环酮通常用于改善焦虑,并与其他抗抑郁药联合治疗情绪障碍。它激活血清素受体。过量单独使用或与其他抗抑郁药联合使用可能会导致血清素中毒。
7) 治恶心药物
甲氧氯普胺 (Reglan) 通常用于治疗胃部问题,如胃灼热、恶心、呕吐和消化不良。据报道,有两例患者因联合服用甲氧氯普胺和抗抑郁药而导致血清素综合征。
任何与血清素受体相互作用的恶心药物都会增加血清素综合征的风险。示例包括:
格拉司琼(Kytril,Sancuso)
昂丹司琼(Zofran)
8) 右美沙芬
右美沙芬是一种止咳药,存在于许多非处方药中,例如 Robitussin、Delsym、NyQuil 和 Dimetapp。右美沙芬可以延长大脑中血清素的作用(阻止再摄取)。
在一份病例报告中,一名 63 岁的抑郁女性在服用右美沙芬-异丙嗪止咳糖浆与抗抑郁药艾司西酞普兰 (Lexapro) 组合两周后出现了血清素综合征 。
9) 过敏药物
在一项案例研究中,一名患者服用曲马多治疗颈部疼痛并联合苯海拉明治疗季节性过敏后出现血清素综合征。
♢草药和补品
1) 圣约翰草
圣约翰草是一种草药,几个世纪以来一直被用来治疗抑郁症,其疗效已得到临床证明。然而,圣约翰草可以与许多药物(包括 SSRI)产生负面相互作用,这些组合可能会导致血清素综合征。
2) S-腺苷-L-蛋氨酸 (SAM-e)
在多项试验中, SAMe改善了抑郁症状,也改善了对传统SSRI药物无反应的患者的抑郁症状。SAM- e可以显著提高血清素的产生,因此理论上,如果大剂量服用或与其他药物联合使用,可能会带来患血清素综合征的风险。
3) 人参
临床试验表明,人参可以降低更年期女性的抑郁症。它会增加大脑中的血清素(尤其是海马体),但是当大量服用或与影响血清素水平的其他药物联合使用时,会带来患血清素综合征的风险。
4) L-色氨酸
L-色氨酸直接增加血清素的产生。如果服用剂量过高,或与另一种增加血清素水平的药物(例如单胺氧化酶抑制剂,MAOI)联合使用,则存在发生血清素综合征的潜在风险。
♢食品
由食物引起的血清素综合症的可能性极小,因为以标准量摄入时,这些食物中的活性化合物含量相对较低。然而,重要的是要了解哪些食物有可能增加血清素水平,尤其是与血清素药物结合使用。
1)姜黄(姜黄素)
姜黄含有高含量的姜黄素,在临床试验中已被用于改善人类患者的情绪。在小鼠中,姜黄素会增加血清素水平,在服用其他增加血清素的药物时应谨慎使用。
2) 藏红花
在多项临床试验中,与服用SSRIs类似,藏红花可以减轻患者的抑郁症。对大鼠的研究表明,藏红花与血清素系统相互作用,因此它可能会影响血清素综合症 。
3)富含色氨酸的食物
当有血清素综合症的风险时,应避免食用色氨酸含量高的食物,因为色氨酸会直接增加血清素的产生。这些包括火鸡、鸡肉、大豆、鸡蛋、南瓜子、花生和一些奶酪。
一些精神疾病——例如抑郁症,与大脑中异常的血清素活动有关。由于这些联系,研究人员非常关注研究针对血清素系统的不同方法(通常是为了提高血清素的水平或整体活性)。
最著名和最广泛使用的抑郁症治疗方法之一,选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)可显著增加整个大脑的血清素水平(具体来说,通过防止神经元突触“清除”血清素,从而使其对整体大脑活动产生更持久、更强的影响)。
然而,SSRIs仍然有几个相当大的缺点。其一,许多抑郁症患者对此没有成功的反应。其次,即使对这些药物治疗有反应的患者,SSRIs 也经常会引起许多明显的副作用,包括恶心、皮肤反应、体重增加、睡眠障碍和性功能障碍。此外,来自动物研究的一些初步证据表明,长期使用 SSRI 可能会加重潜在的血清素缺乏症。
由于这些原因,一些人不愿意依赖药物治疗,而更愿意尝试非化学治疗。
在下面的部分中,我们将讨论一些已提出的可能增加血清素水平或活动的各种生活方式、饮食和基于补充剂的方法。然而,请记住,这些背后的科学大多仍处于初步阶段,并且这些生活方式策略或补充剂均未获得正式批准用于治疗抑郁症或任何其他精神或医疗状况。
这些只是补充方法,这意味着虽然它们可能有助于支持和增强传统治疗的有效性,但仅靠它们可能还不够。与往常一样,在采取本文讨论的任何“补充”策略之前,请务必先与你的医生讨论任何重大的生活方式、饮食或其他变化!
▸ 生活方式和行为因素
已经确定了几种可能影响大脑中血清素系统的行为方法和其他生活方式因素。
1)锻炼
锻炼对生理和心理健康有多种显着益处,包括提高血清素水平和对整体情绪产生积极影响。
例如,一些人类研究报告称,从事有氧运动会导致大脑血清素水平增加,并且如果保持良好的运动习惯,这种增加可能会持久。
如果可能的话,户外锻炼可能会更有益。例如,阳光照射与血清素水平升高有关,这反过来又可能转化为整体情绪的改善。
2)积极情绪诱导
一些证据表明,像听积极的音乐这样简单的事情,或参与其他愉快的经历,如在大自然中散步,可能会对大脑的血清素水平产生影响。
一项针对20名健康受试者的研究报告称,听愉快的音乐可以短期提高他们的血清素水平,并改善他们的情绪。此外,参加自然散步、冥想和按摩等有趣的活动都可能对血清素水平和整体情绪产生潜在的有益影响。
然而,值得注意的是,这些“情绪诱导”效应也可能产生相反的效果:例如,据报道,听“消极”或“不愉快”的音乐和其他刺激会降低人的情绪。
3)社交互动
一些证据还表明,积极的社交互动也可能对血清素水平和情绪产生潜在的有益影响。
例如,据报道,一个人经历的积极的面对面社交互动的数量与血清素水平有很强的相关性。
4)健康的睡眠习惯
毫不奇怪,睡眠对于大脑和整体心理健康非常重要。据报道,拥有健康且均衡的睡眠时间表对于维持整个大脑的血清素平衡非常重要。据信,造成这种情况的至少部分原因是大脑在睡眠期间产生并释放大量的血清素。
相反,睡眠不足会使血清素受体“脱敏”。反过来,这可能会扰乱大脑血清素系统的整体活动——睡眠不足甚至与抑郁症可能性增加有关。
▸ 饮食因素和补充剂
除了上述一些与生活方式相关的和其他“基于行为”的技术之外,研究人员还确定了许多饮食因素和基于补充剂的方法,它们也可能对一个人的血清素总体水平产生影响。
然而,值得注意的是,这些补充剂的功效仍然“没有足够的证据”,并且需要在健康人群中进行更多的后续研究来证实它们的效果。与往常一样,请务必先与您的医生讨论任何饮食改变或新的补充剂,因为这是避免与其他生活方式或健康相关因素发生任何潜在负面相互作用的最佳方法。
考虑到所有这些要点,研究表明以下一些补充剂可能有助于增加血清素并支持情绪平衡。
1) L-色氨酸和5-HTP
在体内,血清素是由5-HTP制成的,而5-HTP是由L-色氨酸制成的。因此,从理论上讲,增加这些“组成部分”(代谢前体)中的任何一个的水平都可以导致血清素总体水平的增加。
有限的研究表明,服用 L-色氨酸可能会提高血浆血清素水平,并可能改善缺乏血清素的人的某些认知、运动或肠道问题。
2)益生菌
在消化道中,益生菌恢复肠道微生物组并影响肠脑轴。肠道细菌的重要性之一是因为它们产生大量的色氨酸,而色氨酸是用来制造血清素的。一些研究表明,帕金森病等神经系统疾病与肠道细菌多样性较低或较少有关。
根据一项研究,据报道,为期8周的益生菌疗法(2.0×10^9 CFU/g瑞士乳杆菌和2.0×10^9 CFU/g长双歧杆菌)可增加110名抑郁症患者的色氨酸水平。理论上,增加色氨酸可以增加血清素的产生。
同样,一项动物研究报告称,给予大鼠14天的益生菌(婴儿双歧杆菌)可提高血液色氨酸水平。
3)维生素D
维生素D有助于身体(包括大脑)制造、释放和使用血清素。然而,补充剂的益处尚不确定。
维生素D会激活一种酶,将色氨酸转化为血清素。因此,增加维生素D的摄入量可能会增加血清素水平,从而有可能支持心理健康。
4) Omega-3 脂肪酸
虽然维生素D有助于神经元产生血清素,但omega-3多不饱和脂肪酸 EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)和ALA(α-亚麻酸)可能有助于神经元释放血清素,并提高其整体活性(例如例如通过增加血清素受体的敏感性)。
在一项针对大鼠的动物研究中,低水平的omega-3脂肪酸——特别是α-亚麻酸(ALA)——与较低的血清素活性有关。相关地,DHA缺乏与仔猪大脑血清素水平降低有关。
在另一项动物研究中,几组怀孕的老鼠被喂食缺乏或富含α-亚麻酸的饮食。研究发现,与富含ALA饮食的大鼠相比,缺乏ALA饮食的大鼠前额叶皮层中的血清素水平降低了 65%,这进一步表明 omega-3 脂肪酸与血清素水平及整体健康之间存在潜在联系。
5) B族维生素
身体需要维生素B6来从其前体(例如5-HTP)产生血清素(具体而言,维生素B充当酶辅因子)。此外,维生素B12和叶酸(维生素B9)都是叶酸循环所必需的,叶酸循环有助于将色氨酸转化为血清素。
几种不同的B族维生素(包括B6、B9和B12)被认为对于血清素的产生和释放至关重要。在一些初步研究中,维生素缺乏症与认知结果不佳有关,尽管补充这些维生素是否对健康人类使用者具有直接的心理健康益处尚未完全确定。
6) 锌
根据一些早期研究,一些科学家认为锌可能靶向并激活血清素受体。根据对17项观察性研究数据的一项荟萃分析,据报道,与非抑郁个体相比,抑郁个体的血锌水平较低,这可能暗示了血清素相关机制。
另一项针对37名重度抑郁症患者的研究显示,连续12周每天补充25毫克锌可减轻抑郁症状。除了直接补充外,膳食锌还可以通过红肉、牡蛎、螃蟹、全谷物等几种常见食物获得。
7) 镁
研究人员推测,镁补充剂可能会通过增加大脑中血清素的可用性(减少再摄取)来提高血清素水平。
例如,根据一项初步研究,60名被诊断为轻度至中度抑郁症的患者每天补充500毫克镁(氯化镁)8周,可显著改善抑郁症状。据报道,这种镁治疗对焦虑症状也有显著的效果。
8) 肌醇
来自细胞和动物研究的一些早期证据表明,“类维生素”化合物肌醇可能会增加血清素受体的敏感性 。
由于其与大脑血清素系统的相互作用,一些研究人员提出,肌醇的作用可能类似于常见的血清素靶向抗抑郁药物(例如选择性血清素再摄取抑制剂 SSRI)。
根据一项针对30名患有经前综合症相关情绪障碍症状的女性的研究,据报道,在六个月经周期(约6个月)内使用肌醇治疗可减轻情绪症状并改善整体情绪。
虽然其中一些早期发现很有希望,但仍需要更多的研究来证实这些对人类的影响。
中枢血清素功能障碍与多种临床疾病的焦虑感、威胁感和不安全感增加有关。患有重度抑郁症和酒精依赖的患者中,焦虑与血清素转运蛋白可用性降低直接相关。由于威胁感和不安全感与特定性别的行为模式和荷尔蒙调节相互作用,冲动攻击可能是血清素能功能障碍的次要相关因素。在强迫症中,血清素周转率的增加而不是减少可能会干扰丘脑“噪声过滤器”和逆转学习期间的眶额功能,从而导致额-纹状体-丘脑神经回路过度激活和行为不灵活。
血清素功能障碍可能是由发育早期的社会压力因素引起的,并且似乎可以调节青少年和成年人以及非人类灵长类动物对压力和镇静药物。第一项表观遗传学研究表明,DNA 甲基化的改变可能导致五羟色胺转运蛋白基因(5-HTT) mRNA 转录减少,从而减少中枢血清素转运蛋白的表达。血清素系统的药物遗传学还需要考虑各种基因,尤其是 5-HTT、色氨酸羟化酶 2(TPH2)和A 型单胺氧化酶(MAO-A) 的基因,所有这些基因证明了功能上重要的多态性,并且发现或可能影响血清素的突触活性。这些超出了本章的范围,尽管读者需要记住它们与此处描述的血清素受体药物遗传学相互作用的潜力。
注意,血清素只是神经递质“单胺”家族的一员,该家族还包括其他主要神经递质,如去甲肾上腺素和多巴胺。研究人员目前认为所有这些神经递质共同作用来影响和调节情绪和神经疾病。
身体的所有细胞和器官,尤其是大脑,都受到血清素系统的影响。阳光的作用可能是帮助维持身心平衡。这与血清素参与人类体内平衡的观点是一致的并有助于心智的出现。
通过总结发现5-HT和其他系统建立的串扰对于每个系统都是特定的。这意味着药物作用机制的精确确定是极其复杂的,但它也代表了一个令人难以置信的来源,可以从中汲取灵感,为中枢神经系统疾病开发新的治疗策略。
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谷禾健康
肠道微生物群在食物消化、免疫激活和肠道内分泌信号通路的调节中扮演关键角色。同时,它们通过产生特定的代谢化合物与中枢神经系统(CNS)及身体其他部位进行密切交流。
这些代谢物包括次级胆汁酸、短链脂肪酸(SCFAs)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)、肾上腺素、吲哚、血清素(5-HT)和组胺等神经递质以及其他重要信号分子。
这些神经递质和主要菌群代谢物对肠道微生物及人体健康有着深远的影响。肠道细菌主要利用GABA、多巴胺、谷氨酸、血清素和组胺等神经递质,以及短链脂肪酸、色氨酸和次级胆汁酸等菌群代谢产物,与中枢神经系统进行双向通讯。这些信号分子通过传入迷走神经纤维传输到大脑,大脑则通过传出的迷走神经纤维将信号发送回肠壁中的肠神经细胞和粘膜免疫系统。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)也参与了这一复杂的信号调控网络。
这些神经递质和菌群代谢物的协调作用,对维持肠道生态平衡和免疫稳态至关重要。一旦出现失衡,就可能导致主要胃肠道疾病,甚至影响神经系统功能,引发神经退行性疾病。
相应的,通过对肠道菌群的分析和前期构建的研发数据队列,我们可以评估出血清中神经递质和菌群代谢产物的水平情况。因为肠道这些指标可以反映肠道微生物在神经递质代谢和信号传递中的作用,从而为评估个体的神经功能和代谢状态提供重要线索。
谷禾健康肠道菌群检测报告新增了这方面的相关指标,本文总结和解读这些神经递质及肠道菌群代谢物,并总结了含量过高和过低对人体健康的影响和一些饮食生活和药物干预措施。
编辑
细菌具有许多不同的代谢方式。一些细菌只需要二氧化碳作为它们的碳源,被称作自养生物。另外一些细菌依靠有机物形式的碳作为碳源,称为异养生物。而人体的肠道微生物群主要就是异养生物,他们通过消化膳食成分和其他人体内的物质来获取营养,从而维持它们的生存和繁殖。这些微生物对于人体健康至关重要。
肠道菌群是宿主消化的关键组成部分,分解复杂的碳水化合物,蛋白质,并且在较小程度上分解到达下胃肠道的脂肪。该过程产生大量微生物代谢物,其可以局部和全身起作用(在被吸收到血流中之后)。这些途径都可以产生潜在有益和潜在毒性的代谢物。
// 肠道菌群将膳食成分转化为各种代谢物
例如细菌可以将多糖、蛋白质、脂肪等大分子营养物质分解为单糖、小肽或氨基酸等,进而产生短链脂肪酸、次级胆汁酸、吲哚、苯酚、硫化氢、谷氨酸、组胺等物质。
细菌除了在分解和合成代谢中能产生多种代谢产物,还被证明可以产生或消耗多种神经递质,包括多巴胺、去甲肾上腺素、血清素或γ-氨基丁酸 (GABA)等。多项的研究证据表明,细菌对这些神经递质的操纵会对宿主的生理及健康产生影响。
注:初步的人体研究还表明,基于微生物群的干预也可以改变神经递质水平。
那么胃肠道与大脑、神经系统甚至全身其他器官是如何相互联系的呢?肠脑轴(Gut-Brain Axis)被称为肠-脑轴或肠道-大脑轴,指的是肠道和大脑之间存在着复杂的相互关系和通讯机制。
// 大部分信号通过双向迷走神经传递
大多数进出肠道的信号都通过双向迷走神经传输,该双向迷走神经在延髓处离开大脑,并在颈静脉孔处离开头骨。颈部迷走神经与控制吞咽和言语的咽喉肌肉通信,胸部迷走神经可降低心率。迷走神经通向胃肠道的分支放松和收缩平滑肌并控制腺体组织的分泌。迷走神经的的腹腔分支与十二指肠相连,其余部分与结肠的远端相连。
髓质迷走神经的节前神经元与固有层和外肌层的肌肉层和粘膜层通信。神经节中的感觉细胞向孤束核(NTS)发送信号,从孤束核向蓝斑(LC)、杏仁核、丘脑和延髓头端腹外侧发送信息。
胃肠道通过迷走神经与中枢神经系统连接
Dicks LMT.Microorganisms.2022
传入神经也与食道、肝脏和胰腺中的受体相连。尽管迷走神经与肠壁的所有层接触,但神经不穿过肠壁,因此不与肠道微生物群直接接触。信号一般通过肠壁粘膜下层和肌间神经丛的肠神经系统(ENS)中的1亿至5亿个神经元到达肠道微生物群。
Dicks LMT.Microorganisms.2022
// 肠神经系统功能下降会导致便秘、排便障碍
尽管与迷走神经相关,但小肠和大肠中的部分功能独立于迷走神经。这可能是由于独立的感觉和运动神经元,能够调节肌肉活动、肠壁运动、液体分泌、粘膜层血流和粘膜屏障功能。
与肠神经系统相关的功能下降通常表现为便秘、失禁和排便障碍。这通常发生在老年人身上,被称为先天性巨结肠或肠假性梗阻。最近的研究表明,肠神经系统是动态的,并且不断变化,由细胞凋亡和神经发生过程维持。
与胃肠道相连的神经元有许多受体,它们与肠内分泌细胞(EECs)释放的激素或其他激素相互作用,在维持肠道稳态方面发挥着重要作用。
到目前为止,已经对十多种不同类型的EEC进行了表征。它们作为感觉细胞,协调血清素(5-HT)、神经肽Y(NPY)、血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、γ-氨基丁酸(GABA)、生长抑素、胰高血糖素样肽(GLP)-1/2、胃饥饿素等的分泌变化。这些感觉细胞上的受体通常由肠道神经元表达,也由迷走传入神经、脑干和下丘脑表达。
// 胆囊收缩素、胰高糖素样肽-1等带来饱腹感
胆囊收缩素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)水平在餐后长达6小时内保持较高水平。富含蛋白质的饮食会刺激CCK的产生。CCK与胰腺中的特定受体(CCK-A受体)、大脑中的受体(CCK-B受体)以及中枢神经系统中的其他受体结合,这会带来饱腹感。
同时,胰腺释放脂肪分解酶、蛋白分解酶和碳代谢酶。当CCK与胰腺中的钙调神经磷酸酶相互作用时,转录因子NFAT 1-3被激活,刺激胰腺细胞肥大和增殖。
注:高CCK水平会增加焦虑,而生长抑素和胰腺肽可防止CCK的过度释放。
// 胃饥饿素、生长激素释放肽促进食欲
胃饥饿素(ghrelin)在禁食期间由胃释放,进入循环系统并穿过血脑屏障。胃饥饿素通过与位于迷走神经节上的Ghrelin受体(GHSR)的相互作用刺激食欲。
较高的ghrelin水平与升高的多巴胺(DA)水平相关,而多巴胺水平反过来又向中枢神经系统发送饱腹感信号。
一旦进入大脑,生长激素释放肽就会激活弓状核神经元上的受体,导致神经肽Y(NPY)和刺鼠关联蛋白(AgRP)的产生增加。
大脑和脊髓中高水平的NPY与其他神经递质(如GABA和谷氨酸)一起分泌。NPY刺激食欲,以脂肪的形式调节能量的储存,但也能减轻焦虑、压力和疼痛。NPY还调节睡眠模式并保持低血压。
富含低聚果糖和菊粉的饮食会抑制生长素释放肽的产生,并增加肠上皮内分泌L细胞GLP-1的产生。
// 胃饥饿素的产生受到一些肠道菌群的影响
一项研究总结了肠道微生物群对激素释放的影响。胃饥饿素的产生受到拟杆菌某些物种(Bacteroides)、Coriobacteriaceae、韦荣氏菌属(Veillonella)、普雷沃氏菌(Prevotella)、双歧杆菌某些种类(Bifidobacterium)、乳酸杆菌某些品种、粪球菌属(Coprococcus)和瘤胃球菌(Ruminococcus)的刺激,但受到双歧杆菌、链球菌、乳酸杆菌、粪杆菌、拟杆菌、埃希氏菌、志贺菌(Shigella)和链球菌(Streptococcus)的抑制。
这清楚地表明,激素水平的调节是物种特异性的,需要更多的研究来确定所涉及的特定因素。
// 拟杆菌等细菌还影响其他激素的作用
拟杆菌产生与胰岛素、神经肽Y和黑色细胞刺激素(α-MSH)同源的分子。这些分子诱导与循环系统中的免疫球蛋白发生交叉反应,直接对抗生长素释放肽、瘦素、胰岛素、肽YY和神经肽Y。
Rikenellaceae和梭菌科(Clostridiaceae)的一些菌株产生酪蛋白分解酶B(ClpB),可模拟α-MSH水平增加时产生的饱腹感。与ClpB相互作用产生的免疫球蛋白可对抗α-MSH并减少其厌食作用,导致饱腹感降低。
肠嗜铬细胞(EC)控制反射和胃酸分泌,但也产生血清素(5-HT)。D、G、I、K和L型细胞控制酶分泌,单核细胞启动肌电迁移,N细胞调节收缩,S细胞(位于小肠)调节酸度水平,A细胞分泌胃促生长素和内脂素-1,P细胞分泌瘦素。
胃肠道除了通过各种激素使大脑形成不同的感觉和反应外,神经递质也对胃肠道健康及其中的微生物群产生重要影响。谷禾最新的报告中已将神经递质作为健康的重要指标,让我们一起来了解一些重要神经递质对健康的影响。
神经递质一般可分为氨基酸(例如,谷氨酸、天冬氨酸、D-丝氨酸、GABA和甘氨酸)、单胺(多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、组胺和血清素)、微量胺(例如,苯乙胺、酪胺、章鱼胺、色胺)、肽(催产素、生长抑素、P物质、可卡因和阿片肽)、气体递质(一氧化氮、一氧化碳和硫化氢)、嘌呤(三磷酸腺苷和腺苷)等。
其中,血清素(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、多巴胺、组胺和一氧化氮被认为是关键的神经递质,将进行更深入的讨论。
血清素又名5-羟色胺(5-HT),主要存在于中枢神经系统和肠道,是一种抑制性神经递质。在中枢神经系统中,血清素充当神经递质,参与调节情绪、睡眠和食欲。它有助于幸福感,有助于调节对压力和焦虑的反应。此外,血清素负责介导多种非神经元过程和功能,例如膀胱调节、止血、呼吸驱动、免疫反应、血管张力和肠道炎症。
血清素作为神经递质发挥着关键作用,但是大脑仅含有大约5%的血清素,而胃肠道系统中的肠嗜铬细胞(ECC)负责产生约90%的人体总血清素。血清素主要由色氨酸合成,而色氨酸则是一种必需氨基酸,必须通过饮食摄入。肠道血清素水平受色氨酸羟化酶TPH1和TPH2调节。
▸ 血清素的合成受到肠道微生物群的调节
肠道微生物群可以影响血清素的产生。研究表明,肠道菌群可以影响血清素的前体物质如色氨酸的代谢,促进血清素的产生。肠嗜铬细胞受到肠道微生物群(特别是短链脂肪酸)的刺激,产生血清素。短链脂肪酸会增加肠嗜铬细胞中的TPH1表达和血清素合成,从而导致循环血清素浓度升高。
一项研究表明乙酸钠(10-50 mM)显著增加人体中TPH1 mRNA 的表达。然而,较高水平的丁酸盐(8.0和16.0mM)分别抑制TPH1表达13.5和15.7倍。
另一项单独的研究表明,无菌小鼠的神经元功能障碍可以通过肠道微生物群的重新定植来逆转。多项研究证实了这一点,并提供了明确的证据表明5-HT的合成受到肠道微生物群的调节。
过高或过低的血清素含量都不利于人体健康
▸ 血清素含量过高的危害
血压异常、心血管问题:5-羟色胺是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂。高血清素水平可能导致血管过度收缩,增加血压和心血管疾病风险。
神经功能异常:5-羟色胺过高时,由于其抑制植物神经功能,使得交感神经过于兴奋,此时可导致植物神经功能发生紊乱。引起神经功能异常的表现,比如手抖、乏力、出汗、头晕、失眠、胸闷、心悸等。
与炎症性肠病有关:在对患有结肠炎的小鼠进行的研究中,观察到5-HT产量增加。随着5-HT水平的增加,固有层树突状细胞(DC)上7型血清素(5-HT7)受体的表达被激活,并触发促炎免疫反应。而抑制5-HT7受体可减轻肠道炎症。
注:5-HT4受体的激活在成人神经系统的成熟中起着重要作用,因为它调节神经元的形成并保护细胞。
▸ 血清素含量过低的危害
情绪低落、抑郁:5-羟色胺在大脑皮层及神经突触中的含量较高,是一种能产生愉悦情绪的信使。如果该物质的含量偏低,容易影响大脑活动,可能对患者的情绪造成影响,使患者处于较为低落的状态中,常伴有悲观、失落、忧愁等负面情绪。可能导致抑郁、焦虑和情绪波动等心理健康问题。
睡眠障碍:5-羟色胺是一种抑制性神经递质,如果其含量比较低,可能导致中枢神经系统持续处于较为兴奋的状态中,可能导致患者出现睡眠障碍的情况,常有入睡困难、早醒、多梦等表现。
记忆力衰退:在一定程度上,5-羟色胺通常能保护神经元,使其免受兴奋性神经毒素的影响。如果5-羟色胺的含量比较低,可能导致神经元受损,进而影响患者的记忆力。
消化问题:血清素在肠道中也扮演重要角色,过低的血清素含量可能导致消化问题,如胃肠道不适、食欲不振和胃肠道功能紊乱。
最近的一份报告表明一些神经递质可能作为肠道细菌的生长底物。高水平的血清素(5-HT)可能会降低肠壁通透性,而低水平的5-HT会降低人紧密连接蛋白(Occludin)的表达并削弱肠壁,导致通透性增加和肠漏的形成。
▸ 提高血清素水平的方法
一些精神疾病,例如抑郁症与大脑中异常的血清素水平有关。那么血清素过低时可以通过哪些方法来提高呢?
饮食调理:要想补充血清素,要多吃一些富含蛋白质的食物,如鸡蛋、坚果、瘦肉、鱼、虾等,其色氨酸含量较高,进入体内能够促进血清素的合成,升高血清素。
药物补充:血清素低一般可以在医生指导下通过口服药物辅助补充,如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药等,可以抑制血清素再摄取,减缓血清素的分解,从而增加血清素的含量。
多晒太阳:阳光照射与血清素水平升高有关,色氨酸的光捕获对于血清素的合成有重要影响。吸收蓝光波会激发色氨酸的吲哚结构,使其失去吲哚环结构中的一个电子,从而被氧化。阳光对人类的血清素水平以及情绪、睡眠和自杀意念都有影响。
锻炼:锻炼对生理和心理健康有多种显著益处,包括提高血清素水平和对整体情绪产生积极影响。例如,一些人类研究报告称,从事有氧运动会导致大脑血清素水平增加,并且如果保持良好的运动习惯,这种增加可能会持久。
积极情绪诱导:正如低血清素水平可能会对我们的情绪产生负面影响一样,消极情绪也会导致血清素水平下降。一些证据表明,使用认知和行为策略积极诱导积极情绪可能有助于维持健康的血清素水平。血清素水平和情绪之间的这种“双向影响”可能会影响一系列身心健康问题。
使用补充剂:在体内,血清素是由5-HTP制成的,而5-HTP是由L-色氨酸制成的。因此,从理论上讲,增加这些“组成部分”(代谢前体)中的任何一个的水平都可以导致血清素总体水平的增加。
维生素D有助于身体(包括大脑)制造、释放和使用血清素。维生素D会激活一种酶,将色氨酸转化为血清素。如果维生素D水平较低,我们的大脑就会产生较少的血清素。因此,增加维生素D的摄入量可能会增加血清素水平,从而有可能支持心理健康。
▸ 血清素过高一般补充药物或补剂需注意
当人的系统中血清素过多时,就会出现血清素综合症。血清素综合征是由于药物、补充剂或草药的组合导致血清素升高至不安全水平而引起的。
最常与血清素综合征相关的抗抑郁药和抗焦虑药包括:
偏头痛药物(曲普坦类药物):曲坦类药物通常是医生为中度至重度偏头痛患者开出的第一种药物。曲普坦类药物还会激活大脑中的血清素受体,并存在发生血清素综合征的风险,特别是与阿片类药物或抗抑郁药联合使用时。
他们包括:
除此之外单胺氧化酶抑制剂、阿片类药物、丁螺环酮 (Buspar)、恶心药物、右美沙芬、迷幻剂,可卡因,以及一些草药和补品如圣约翰草、人参、姜黄、藏红花在使用时也需特别注意,可能会引起血清素综合症。
γ-氨基丁酸(GABA)是一种非蛋白氨基酸,于1950年首次在大脑中被发现,主要在中枢神经系统中发挥作用,是哺乳动物大脑中最主要的抑制性神经递质。GABA的作用是减缓神经系统的活动,帮助维持神经系统的平衡,防止过度兴奋导致的不良反应。
研究发现 , GABA具有激活脑内葡萄糖代谢、促进乙酰胆碱合成、降血氨、抗惊厥、降血压、改善脑机能、精神安定、促进生长激素分泌等多种生理功能。多项研究还证明GABA与一些神经系统疾病如
焦虑、抑郁、癫痫、自闭症谱系障碍(ASD)和注意力缺陷多动障碍存在关联。
▸ 人体肠道内的一些菌群也可以产生GABA
GABA可由多种生物体合成,包括人类、植物和细菌。在合成过程中,GABA由谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶(GAD)产生。在人类微生物群中,几种胃肠道细菌含有编码GAD的基因,该基因负责GABA的产生。
双歧杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌是最著名的GABA产生菌,尤其是脆弱拟杆菌(b.fragilis)。人们还描述了一种新的“吃GABA”物种,瘤胃球菌科中的Evtepia gabavorous。E.gabavorous对GABA的依赖性很明显,因为菌株只有在产生GABA的情况下才能生长。
▸ 一些微生物可以改变GABA受体的功能
已经描述了三类γ-氨基丁酸受体(GABAR),即GABAR A、GABAR B和GABAR C。GABAR B将从激素、神经递质和信息素接收到的信号转移到信号转移途径。
已知少数微生物可以改变GABAR的功能。鼠李糖乳杆菌JB-1改变大脑中GABAR的表达,从而减少焦虑和抑郁。因此,很可能某些乳酸杆菌在焦虑和抑郁的调节中起着关键作用。乳酸杆菌治疗可提高海马和前额叶皮层的GABA水平。结肠中微生物群产生的乙酸盐通过血脑屏障转移到下丘脑,并进入GABA神经胶质细胞循环途径。
▸ GABA含量过高的危害
神经系统抑制过度:GABA作为一种抑制性神经递质,过高的GABA水平可能导致神经系统抑制过度,影响神经传导和神经元活动,引发头晕、嗜睡和思维迟钝等症状。
肌无力、运动障碍:GABA可以影响肌肉的收缩和松弛,过高的GABA含量可能导致肌肉过度松弛,引起肌无力和运动障碍。
心律失常、血压下降:GABA的过高水平可能导致心血管系统的抑制,影响心脏的收缩力和心率,引起心律失常和血压下降。
情绪低落:神经系统受到GABA调节,过高的GABA含量可能导致情绪低落、注意力不集中和记忆力减退等情绪和认知问题。
呼吸困难:GABA过高可能影响呼吸中枢的功能,导致呼吸抑制,引起呼吸困难和缺氧症状。
▸GABA含量过低的危害
神经系统问题:GABA是一种重要的神经递质,含量过低可能导致神经传导异常,引发焦虑、抑郁和神经紊乱等问题。
睡眠障碍:GABA参与调节睡眠过程,GABA含量过低大脑容易兴奋,从而可能导致失眠、睡眠质量下降和睡眠障碍。
情绪不稳定:GABA也是一种帮助平静和放松的神经递质,是身体自产的一种有效的抗应激化学物质。GABA不足可能影响情绪调节功能,导致情绪波动大、易怒和情绪不稳定。
肌肉紧张:GABA参与肌肉松弛,含量过低可能导致肌肉紧张、痉挛和纤维肌痛。
▸ 调整GABA水平的方法
饮食:有些食物成分可以增加GABA水平,比如:燕麦、茶叶、核桃、香蕉、杏仁、菠菜和鱼类。还有矿物质镁,和维生素B6也可能增加GABA水平。
运动:瑜伽可以提高GABA水平,还有其他一些运动方式,也可以适当提高GABA水平。冥想的人会增加 GABA 水平,并降低皮质醇和去甲肾上腺素水平。
药物:调整体内GABA水平的药物和途径包括苯二氮䓬类药物(如苯巴比妥)和催眠药物(如扎来普隐)。此外,通过调整神经元GABA受体的活性和GABA转运体的功能也可以影响GABA水平。
草药类:
卡瓦对 GABA 的影响很复杂,因为该植物含有 6 种精神活性化合物。卡瓦主要的精神活性化合物之一是卡瓦因,在人类研究中,卡瓦改善了焦虑、失眠、抑郁、睡眠质量、认知、紧张和不安的症状
注:卡瓦与许多细胞色素酶有复杂的相互作用,这可能会影响肝脏。
厚朴在中药中被广泛应用,具有多种功效,可在动物和试管研究中,厚朴显示出抗氧化性能。还可保护大脑、心脏、肝脏,并具有抗癌和抗炎特性。
缬草中的活性成分主要存在于其根中,戊酸似乎是最有效的活性成分,戊酸通过多个 GABAA 受体亚基正向调节 GABA ,可以促进放松、减轻压力和改善睡眠。
黄芩,含有生物活性黄酮类化合物,可作为有效的抗氧化剂,不仅具有抗焦虑和抗惊厥作用,还可以改善认知、神经元再生。
柠檬香蜂草,具有复杂的药理学特征,含有许多精神活性有机化学物质,从多酚到萜烯。其中迷迭香酸是其最有效的精神活性化合物。迷迭香酸通过间接抑制将 GABA 转化为 L-谷氨酸的酶来增加 GABA 水平。
黑籽油,其提取物可改善炎症、血压和焦虑。
南非醉茄提取物与其他 GABA 正变构调节剂结合显示出协同效应,并且当 GABA 含量较低时似乎会增加 GABA 活性。
薰衣草,安全可靠地改善了焦虑和睡眠质量。
茶氨酸,可以减少心理和生理压力反应,同时改善情绪和放松,可以轻微增加大脑中的单胺水平,例如血清素、多巴胺、甘氨酸、GABA(增加约 20%)。
芹菜素,存在于许多传统使用的草药中,包括洋甘菊、小白菊、芹菜、金光菊、西番莲等。芹菜素通过其对苯二氮卓受体的活性增强 GABA 传输。它具有抗癌和抗氧化特性,甚至可以减少 tau 蛋白和β淀粉样蛋白的沉积和积累,这可能会降低患阿尔茨海默病和神经炎症的风险。它还会抑制谷氨酸家族的 NMDA 受体。
绿茶,EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯)是一种绿茶化合物,通过正向调节苯二氮卓受体来增加 GABA活性。
牛磺酸,一种与心脏和大脑健康有关的氨基酸,存在于许多饮食来源中,可以与 GABAA 和 GABAB 受体结合,每天摄入量少于 3 克其补充剂,不会产生副作用。
GABA 拮抗剂或“负调节剂”可阻断 GABA 的作用。
以下是可能阻断 GABA 的物质列表:
谷氨酸(Glu)是大脑中最丰富的游离氨基酸,也是大脑主要的兴奋性神经递质。在记忆存储中发挥着关键作用,它还可以帮助我们说话、处理信息、思考、运动、学习新事物和集中注意力学习等。
注:谷氨酸也是γ-氨基丁酸(GABA)的前体,这二者之间的平衡对于我们大脑健康非常重要。
谷氨酸被归类为非必需氨基酸,这意味着它可以在体内以足够的数量合成。对各种动物肠道进行仔细平衡研究的结果,结果表明膳食谷氨酸几乎在肠道内定量代谢,主要是通过肠细胞。
谷氨酸可以以两种不同的方式合成:首先,它可以通过谷氨酸脱氢酶或多种转氨酶从α-酮戊二酸合成。其次,谷氨酸可以由其他氨基酸合成;氨基酸的“谷氨酸家族”包括谷氨酰胺、精氨酸、脯氨酸和组氨酸。
▸ 谷氨酸的作用
化学信使:谷氨酸将信息从一个神经细胞传递到另一个神经细胞。作为主要的兴奋性神经递质,它向大脑和全身发送信号。它有助于认知功能、记忆、学习和其他大脑功能 。
脑细胞的能量来源:当细胞的主要能量来源葡萄糖储备低时,可以使用谷氨酸。
学习和记忆的调节:谷氨酸有助于随着时间的推移增强或减弱神经元之间的信号,以塑造学习和记忆。
疼痛传递器:较高水平的谷氨酸与增加的疼痛感有关。
影响免疫:谷氨酸受体存在于免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞)上,这表明谷氨酸在先天免疫系统和适应性免疫系统中均发挥作用。
保护肠道:谷氨酸是肠细胞的主要营养素之一。谷氨酸还可以通过帮助产生抗氧化剂谷胱甘肽来保护肠壁。一项动物研究发现,补充 L-谷氨酸有助于改善仔猪的肠道完整性,这有利于营养物质的消化和吸收。
注:谷氨酸还可以预防由于幽门螺杆菌和长期使用阿司匹林等非甾体抗炎药引起的胃肠道损伤。
睡眠和清醒的介质:大鼠模型研究表明,当我们清醒或快速眼动(REM)睡眠期间,谷氨酸水平最高。丘脑是个例外,在非快速眼动睡眠期间谷氨酸水平最高。
在过去的30年中,越来越多的研究进展还揭示了谷氨酸及其受体在神经退行性疾病疾病(阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫、帕金森等)以及肠道疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎的病因中起核心作用。
▸ 谷氨酸含量过高的危害
谷氨酸是大脑中必不可少的(也是主要的兴奋性)神经递质。然而,谷氨酸在某些情况下会变得有害——这一过程称为谷氨酸兴奋性毒性 (GE)
由于谷氨酸是神经元的兴奋剂,过多会导致神经元过度激活并死亡,从而破坏神经元。
神经系统疾病:谷氨酸作为兴奋性毒素的作用,与多种神经退行性疾病有关,例如多发性硬化症、 阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症。谷氨酸失调也被认为是纤维肌痛和慢性疲劳综合征的原因之一。
心理健康障碍:谷氨酸过多(或过少)也与抑郁症和精神分裂症等心理健康障碍有关。大量研究发现,在患有重度抑郁症的人中经常发现高水平的谷氨酸或过度活跃的谷氨酸受体。
偏头痛:高浓度的谷氨酸盐和偏头痛之间也有密切的联系。一项研究发现,偏头痛患者的血浆谷氨酸水平显著升高。另一项研究得出结论,GABA能药物(那些改变 GABA 作用的药物)可能有助于治疗偏头痛。
糖尿病:有一些证据表明,随着时间的推移,高水平的谷氨酸会导致1型和2型糖尿病的发生。一项研究发现,谷氨酸水平对两种类型的糖尿病中β细胞的损失都有直接和间接的影响。
▸ 谷氨酸含量过低的危害
注意力不集中:如果谷氨酸太少,我们无法对进入大脑的刺激做出快速反应,无法很好地记住事物,难以集中注意力,学习会更加困难。
情绪障碍:谷氨酸是大脑里需求量比较大的一种氨基酸,主要是参与脑内蛋白质或者是脂肪酸等的合成和代谢,过低可能影响人的精神状态,也可能诱发神经衰弱。研究人员发现,阻止大鼠吸收谷氨酸会导致类似抑郁的效果,这可能反映了快感缺失。
▸ 降低谷氨酸水平的方法
在饮食中降低:最好限制或避免使用富含谷氨酸的食物包括:酱油、硬奶酪、腌肉、谷物(尤其是含有麸质的)、骨汤,快餐、方便面、沙拉酱等。
PPAR -γ激活剂:PPAR -γ激活剂可能是对抗GE(谷氨酸兴奋性毒性)的最佳方法之一。许多食物和草药具有降低谷氨酸兴奋性毒性的能力。例如:黄芪、绿茶、紫锥菊、棕榈油、大豆、厚朴、奶蓟草、甘草、牛至、百里香油、高丽参、姜黄素、黑籽油、槲皮素 。
补充维生素:维生素B6有助于减少谷氨酸过量,因为参与将谷氨酸转化为GABA。维生素B6缺乏可能是谷氨酸过量积累并且不能正确转化为 GABA 的一个原因。辅酶Q10-也可以改善谷氨酸兴奋性毒性、线粒体功能和氧化应激 。
▸ 提高谷氨酸水平的方法
运动:锻炼的参与者的谷氨酸或GABA水平增加。即使在停止运动后效果仍然存在,这表明谷氨酸水平会随着运动而发生更持久的变化。
饮食:天然高谷氨酸食物包括:发酵、陈化、腌制、压力烹制的食品。其中包括:陈年奶酪、慢煮肉类和家禽、蛋、酱油、大豆蛋白、鱼露,某些蔬菜,如蘑菇、成熟的西红柿、西兰花和豌豆、核桃、大麦麦芽。
补充剂:身体将谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酰胺可以作为补充剂使用,也可以在肉类、鱼类、鸡蛋、奶制品、小麦和一些蔬菜中找到。
扩展阅读:
作为耳熟能详的一种神经递质,你真的了解多巴胺的全部作用以及利与弊吗?下面由谷禾带你一起了解下。
多巴胺(DA)主要在黑质、腹侧被盖区和下丘脑中产生,并释放到大脑的伏隔核和前额皮质中。它通常被称为奖励神经递质,在认知、奖励、饱腹感、运动、愉悦和动机等重要功能中发挥着重要的外周和中枢作用,影响睡眠、情绪、注意力、工作记忆和学习等。
▸ 肠道微生物群能够影响多巴胺的代谢
肠道微生物群是肠道和中枢神经系统中多巴胺生物利用度的主要贡献者。一些肠道微生物已被证明对多巴胺能神经元发挥神经保护作用,以减少多巴胺损失。另一方面,其他微生物可以通过内毒素刺激炎症反应,进一步降低多巴胺浓度,从而产生负面影响。
帕金森病肠道中的有益微生物群往往会减少,而诱发病理过程的微生物水平则会升高。
左旋多巴是多巴胺的天然前体,外周给药时可穿过血脑屏障,增加大脑中多巴胺的水平。然而,肠道微生物代谢的左旋多巴会降低其利用率,而外周产生的多巴胺会导致不良副作用。
将来,肠道微生物群的筛查或肠道微生物群的绘图可能对于选择用于精神治疗的药物变得重要。随着测序、克隆、基因操作、病毒(包括噬菌体)靶向、成像技术的最新进展,这将成为可能。
▸ 多巴胺的作用
调节情绪、影响认知:多巴胺参与调节情绪和情感反应,特别是与愉悦和奖赏感有关。多巴胺水平的变化可以影响人的情绪状态,使人感到快乐、满足或兴奋。
多巴胺还可以影响认知功能,包括记忆、学习、决策和注意力等。它促进神经元之间的连接和信息传递,有助于提高认知能力。
影响躯体运动:多巴胺是锥体系统中的重要递质,与躯体运动功能有密切关系。多巴胺在大脑基底神经元中起着关键作用,参与调节运动控制和协调。多巴胺的不足会导致运动障碍,如帕金森病。
调节体内激素水平:多巴胺也参与调节内分泌系统的功能,影响激素的分泌和调节身体的代谢。它与垂体前叶的调节密切相关,影响生长激素、泌乳素等激素的分泌。多巴胺还通过负反馈机制调节腺垂体激素的合成和释放,维持体内激素水平的稳定。
调节心血管活动:多巴胺的作用可以导致心率的增加,这是由于多巴胺通过激活β1-肾上腺素能受体增加心脏的兴奋性和传导速度,从而加快心率。然而,在高剂量下,多巴胺也可以通过抑制交感神经系统来降低心率。
多巴胺还通过激活β2-肾上腺素能受体来引起血管舒张,特别是在冠状动脉和周围血管中。这种血管扩张的作用有助于降低外周阻力,减少心脏的负担。
影响胃肠道功能:多巴胺在胃肠道系统中也扮演着重要的角色,调节胃酸、胃蛋白酶、胰腺碱性物和酶的分泌,影响十二指肠溃疡的病理演变。当中枢多巴胺功能缺损时易出现溃疡症,如帕金森病患者常患有溃疡症。而多巴胺功能亢进的精神分裂症患者很少有溃疡症。
多巴胺还可以影响胃肠道的消化和吸收功能。它可以调节肠道的血流和肠道蠕动,促进营养物质的吸收和利用。
与成瘾性相关:多巴胺与大脑中的奖赏系统密切相关。当个体接触到有奖赏性的刺激时,多巴胺会被释放,产生愉悦感和满足感。这种奖赏性体验会强化行为,促使个体不断追求这种奖赏。脑内奖赏效应可能是产生精神依赖性和强迫性觅药行为的主要原因。
▸ 多巴胺含量过高的危害
多巴胺过高可能会导致一系列健康问题和危害,包括但不限于:
情绪不稳定:多巴胺有兴奋的作用,含量过高会使得患者脾气暴躁,情绪波动过大,容易生气,对外界也过于敏感。可能导致焦虑、紧张和不安情绪,影响个体的心理健康。
血压、心律失常:多巴胺过多使得神经过度兴奋,出现血压增高,同时伴有头晕、头痛、阵发性颜面潮红以及恶心、呕吐等高血压的表现。还引起患者心率增快,心率增快可引起窦性心动过速,甚至引起心律失常的情况发生。
睡眠问题:多巴胺过高可能干扰睡眠,导致失眠或睡眠质量下降。使睡眠不深、易醒、睡眠中断等现象更为频繁,以及睡眠中的惊醒、噩梦等情况。
可能引起一些精神疾病:多巴胺过高与精神疾病之间存在密切的关系,特别是在以下几种精神疾病中:精神分裂症、躁郁症、药物成瘾、帕金森病。总的来说,多巴胺过高与多种精神疾病之间存在复杂的相互作用关系,多巴胺系统的异常可能是某些精神疾病发病机制的重要因素之一。
▸ 多巴胺含量过低的危害
抑郁和情绪低落:多巴胺是调节情绪的神经递质之一,多巴胺不足会影响大脑中与情绪调节相关的区域,导致情绪不稳定、抑郁和情绪低落等问题。
帕金森病:缺乏多巴胺会导致帕金森病,患者可出现静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓,以及尿频、便秘、体位性低血压、不安腿综合征等症状,多巴胺严重缺乏时患者可出现全身肌肉僵硬、生活不能自理等。
精神疾病风险增加:多巴胺与精神疾病如精神分裂症等有关,多巴胺含量过低可能增加患上精神疾病的风险。
▸ 提高多巴胺水平的方法
饮食:在饮食方面有一些食物可以促进多巴胺的分泌,应该多吃富含酪氨酸的食物来促进多巴胺的分泌,建议患者多吃香蕉、橘子,以及巧克力等等这样的食物来促进多巴胺分泌。
体育锻炼:想要促进多巴胺的分泌,也可以通过参加体育锻炼来达到这样的目的。因为人在体育锻炼的时候血压升高、心率增快,这种情况会促进多巴胺分泌。
保持心情愉悦:观看有趣的事物、听音乐会提高身体的快感和愉悦感,可以刺激多巴胺的释放。
增加多巴胺的药物:增加多巴胺的药主要左旋多巴、普拉克索,另外还要配合抗胆碱药物金刚烷胺等药治疗。
多晒太阳:当皮肤暴露于阳光下时,身体会产生维生素D,同时也会促进多巴胺的释放。
▸ 降低多巴胺水平的方法
服用药物:多巴胺是一种神经递质,当多巴胺分泌过多时,会导致精神兴奋。患者可以在医生的指导下服用抗精神病药物进行治疗,如利培酮片、奥氮平片等,可以有效改善症状。
调整饮食结构:食用含色氨酸的食物可增加多巴胺分泌,减少摄入可降低多巴胺分泌。
心理调整:如果精神过于紧张或兴奋,多巴胺分泌会增多,建议及时调整心态,通过心理治疗、暗示治疗等方式来缓解情绪,从而能使多巴胺迅速下降。
组胺是人体内的一种生物胺,最为熟知的作用是作为过敏反应的介质,但也是神经系统、肠道、皮肤和免疫系统中重要的信号分子。
组胺还是肠道稳态的重要调节剂。通过增强分泌和蠕动,组胺促进潜在有毒物质的快速清除。这种生物胺对于肠道细菌的生存也至关重要。与健康个体相比,组胺不耐受患者的肠道菌群失衡或失调。
组胺主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞等免疫细胞产生和释放。一些细胞如树突状细胞或T细胞可以表达组氨酸脱羧酶,这是一种在刺激后合成组胺的酶。
尽管如此,一些食物中的微生物群和部分人体肠道微生物群也可以分泌组胺。
产生组胺的细菌包括乳杆菌属、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、酒类酒球菌(Oenococcus oeni)、小片球菌、嗜热链球菌、摩根氏菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌和哈夫尼菌属(Hafnia alvei)。
▸ 组胺的作用
信号传导:在中枢神经系统中,组胺作为一种神经递质,参与睡眠调节和体温调节等生理过程。组胺对感觉神经末梢有强烈的刺激作用,尤其对调节痛和痒的神经,该效应由H1受体所调节。
除此之外,有研究发现组胺还会影响伤口愈合、食欲和情绪等方面。
介导过敏反应:当免疫系统对过敏原产生过度反应时,免疫细胞(如肥大细胞和嗜酸性粒细胞)会释放存储在细胞内的组胺。释放的组胺会结合到特定的受体上,引发一系列生理反应,例如瘙痒、肿胀、打喷嚏等。
扩张血管,影响血压:组胺对人心血管系统最突出的作用是扩张小血管。血管扩张使外周阻力降低,血压下降,并伴有潮红、头痛等症状。
组胺还增加毛细血管的通透性,使渗出增加,引起水肿,严重时甚至导致循环血量减少,可能引起休克。组胺对心脏的直接作用包括增强心肌收缩力、加快心率和减慢房室传导。
刺激胃酸分泌:首先,组胺可以刺激胃黏膜细胞中的H2受体,当组胺与H2受体结合时,会激活细胞内的信号转导通路,导致胃壁上的壁细胞释放胃酸。
其次,组胺还可以通过刺激嗜酸性细胞(胃窦细胞)来促进胃酸的分泌。嗜酸性细胞是胃黏膜中的一种细胞类型,它们包含大量的组胺。当胃黏膜受到刺激时,嗜酸性细胞会释放存储的组胺。释放的组胺通过与H2受体结合,刺激壁细胞分泌胃酸。
影响排便:一项研究中,发现细菌产生的组胺与小鼠结肠运动和粪便排出量增加有关,并且组胺受体拮抗剂治疗在很大程度上阻断了细菌组胺对结肠运动的影响。
收缩平滑肌:此外,组胺会诱导平滑肌细胞(包括支气管和肠道)收缩,哮喘患者对组胺比正常人敏感100~1000倍,组胺可引起支气管痉挛导致呼吸困难。组胺收缩胃肠平滑肌和子宫平滑肌还会引起痉挛性腹痛。
▸ 组胺含量过高的危害
组胺中毒:在健康人体内,会因摄入组胺含量高的食物(例如鲭鱼)导致血液中组胺浓度升高而出现严重症状——组胺中毒。
组胺中毒症状多种多样,可能包括口腔麻木、头痛、头晕、心悸、低血压、吞咽困难、脉搏微弱、荨麻疹、面部肿胀、潮红、呕吐、恶心和腹泻等。
组胺中毒的症状可能持续数小时或一天,但在极少数情况下,症状可能会持续数天。
过敏反应:组胺是一种重要的组织胺,过高的组胺浓度可能引发过敏反应,包括皮肤瘙痒、荨麻疹、呼吸困难等症状。
胃肠道反应:组胺过高可能引起胃肠道症状,如胃灼热、胃痛、腹泻和恶心和消化不良等问题。
肠道肥大细胞过度增生和过度活跃,使组胺浓度较高,还会导致粘膜炎症性疾病,产生腹泻和腹痛。
皮肤和呼吸道症状:组胺过高可能导致皮肤血管扩张和炎症反应,引发红肿、瘙痒和刺痛等皮肤问题。
除此之外,还会引起呼吸道症状,如喉咙发痒、喉咙肿胀、咳嗽和哮喘等呼吸系统问题。
▸ 降低谷氨酸水平的方法
低组胺饮食:组胺过高的基础是基于低组胺含量食物的消除饮食。一般来说,公认的饮食指南尚未制定;但是,建议避免食用富含组胺的食物如奶酪、油性鱼类和贝类,以及生发酵肉制品、腌菜、发酵豆制品、葡萄酒和啤酒、鸡蛋、巧克力和蘑菇。
此外,应避免食用会刺激内源性组胺释放的蔬菜和水果(如菠菜、西红柿、柑橘类水果、草莓、茄子、鳄梨、木瓜、香蕉、猕猴桃、菠萝和李子)。
施用抗组胺药物:纠正组胺不耐受的药物方案基于使用组胺受体阻滞剂、肥大细胞膜稳定剂和其他具有抗组胺活性的药物。在这方面,H1R拮抗剂是最有效的,特别是依巴斯汀。每天服用20毫克该药物,持续12周,46%的患者出现临床缓解。
补充生物活性物质:维生素C被用作纠正组胺不耐受的佐剂。每日剂量300-500毫克可增强组胺降解并抑制肥大细胞脱颗粒。
天然类黄酮(非瑟酮、山奈酚、槲皮素、芦丁和木犀草素)和活性生物碱小檗碱在体外抑制肥大细胞脱颗粒。这些都有助于减轻组胺不耐受。
▸ 组胺含量过低的危害
虽然组胺含量过低的情况相对较少见,但也可能会对身体产生一些影响,包括:
伤口愈合缓慢:组胺在人体中起着重要的调节作用,其能够帮助调节纤维细胞生长因子的生成,该成分可以加速局部肉芽的生长,帮助促进伤口的愈合。因此组胺含量较低时,伤口愈合能力也会减弱,速度会随之减慢。
消化不良:组胺可以通过刺激胃部,进而起到促进胃酸分泌的效果。若身体中没有组胺,则会导致胃酸减少,无法有效消化分解食物,进而引起消化不良的问题。
情绪问题:组胺还可以作为神经递质帮助调节中枢神经系统,而一旦没有组胺或缺少组胺,则会影响中枢神经系统稳定性,引起睡眠异常、激素水平紊乱等情况,进而导致情绪不良、抑郁和焦虑等心理问题。
血管扩张问题:组胺在血管平滑肌收缩和扩张中起到调节作用。组胺含量过低可能导致血管扩张不足,影响血液循环和血压调节。
免疫力下降:组胺对免疫细胞,如吞噬细胞、T细胞、B细胞等,起到增强活性的功效,因此组胺还具有增强免疫功能的作用。若人体缺少该物质,则人体免疫力会下降,无法有效抵抗细菌、真菌等有害物质的侵入。
扩展阅读:
一氧化氮(NO)是一种无色气体,是一种半衰期很短(平均5s后即失活)的神经递质。在人体内扮演着重要的生物学角色,一氧化氮具有以下作用:
▸ 一氧化氮的作用
神经信号传递:一氧化氮与传统的神经递质不同,它不是在突触前膜释放后通过突触间隙传递信号,而是可以直接穿透细胞膜,影响邻近的细胞。这种特性使得NO可以快速地在神经元之间传递信号,参与短期和长期的神经调节过程。
记忆和学习:一氧化氮在大脑的学习和记忆形成过程中发挥关键作用。研究表明,NO参与调节长时程增强(LTP)的过程,这是一种与学习和记忆形成密切相关的神经突触强化机制。
血管扩张:虽然这不是直接作为神经递质的功能,但一氧化氮在调节血管舒张中的作用也影响到大脑的功能。NO可以促进血管扩张,从而增加血流量,改善大脑的血液供应。这对于维持大脑健康和功能至关重要。
神经保护作用:一氧化氮在一定条件下可以发挥神经保护作用,帮助减轻神经损伤和促进神经修复。然而,NO的过量产生也可能导致神经毒性,因此其在神经保护中的作用是把双刃剑。
疼痛调节:一氧化氮在调节疼痛感知中也起着作用。它参与了疼痛信号的传递过程,可能通过调节疼痛相关神经递质的释放来影响疼痛感知。
提高运动表现:一氧化氮通过增强流向肌肉的血液、增加氧气和营养物质的输送以及减少运动过程中代谢废物的积累来提高运动表现。这可以提高耐力、力量和恢复时间。
▸ 一氧化氮含量过高的危害
一氧化氮(NO)作为一种神经递质,在适量情况下对人体具有重要的调节作用。然而,一氧化氮含量过高可能会对人体产生一些不良影响。
神经毒性:过高的一氧化氮含量可能对神经系统产生毒性作用,损害神经元的结构和功能,导致神经元凋亡和神经退行性疾病的发生。
过高的一氧化氮含量还可能干扰神经元之间的正常传导,影响神经信号的传递和神经网络的功能,导致神经系统失调和功能障碍。
氧化应激:过高的一氧化氮含量可能导致氧化应激反应的增加,引发细胞损伤和炎症反应,加速细胞老化和疾病的发展。
血管扩张过度:一氧化氮是一种强效的血管舒张因子,过高的一氧化氮含量可能导致血管扩张过度,造成血压下降和循环血容量不足,甚至引发休克。
免疫抑制:过高的一氧化氮含量可能抑制免疫系统的正常功能,降低机体对抗病原体的能力,增加感染和疾病的风险。
▸ 降低一氧化氮水平的方法
一氧化氮测定值过高,需要根据引起的原因进行处理,多考虑是慢性支气管炎引起的,但也不排除是支气管哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等疾病导致的。
慢性支气管炎:多考虑是细菌感染引起的,但也不排除是长期吸烟或吸入有害的物质导致的,进而会导致气管、支气管黏膜等组织出现慢性非特异性炎症的情况,在临床通常会出现气促等症状。建议患者在医生的指导下服用盐酸溴己新片、硫酸沙丁胺醇片等药物治疗。
支气管哮喘:多考虑是遗传因素引起的,但也不排除是环境因素导致的,进而会出现气道慢性炎症的情况,在临床通常会出现呼吸急促等症状。建议患者在医生的指导下使用硫酸特布他林气雾剂、布地奈德气雾剂等药物治疗,必要时通过支气管热成形手术等方式缓解。
改善生活方式:降低体内一氧化氮水平的措施和药物包括改变饮食习惯、减少摄入高脂肪食物、增加运动量、避免暴饮暴食等。药物方面可以使用一氧化氮合成酶抑制剂或其他降低一氧化氮水平的药物。
▸ 一氧化氮含量过低的危害
神经传导障碍:一氧化氮作为神经递质在神经元之间传递信号,调节神经传导。一氧化氮含量过低可能导致神经传导障碍,影响神经网络的功能和神经元的正常活动。
情绪和认知问题:一氧化氮参与调节情绪和认知功能,影响大脑的神经传导。一氧化氮含量过低可能导致情绪波动、注意力不集中和认知功能下降。
勃起功能障碍: 有研究表明,NO是阴茎神经元(自主神经支配海绵体并穿透腺海绵体组织)和阴茎血管外膜层神经网络中勃起功能的生理促进剂。而一氧化氮含量过低可能会引起男性性功能障碍,使阴茎无法勃起。
炎症反应增加:一氧化氮在炎症过程中发挥重要作用,可以调节炎症反应和免疫反应。一氧化氮含量过低可能导致炎症反应增加,影响炎症的调节和细胞修复过程。
▸ 提高一氧化氮水平的方法
补充L-精氨酸或者L-胍氨酸:补充NO的途径第一种办法,最直接的方法是增加NO合酶原料L-精氨酸或者L-胍氨酸。大部分蛋白质都含有这两种氨基酸,比如,鱼类、瘦肉、牛羊肉、鸡鸭、蛋类、鱼虾、豆制品、坚果类、巧克力、芝麻、核桃、乳制品等。
适当运动:运动可以调节机体血管内一氧化氮合成酶,使其合成酶含量增加,可以较多地产生一氧化氮,并且运动时由于血液循环加速,也可使其辅助产生一氧化氮,达到较好的补充作用。
补充硝酸盐和亚硝酸盐:亚硝酸盐还原酶在生理条件下发挥功能,催化硝酸盐和亚硝酸盐生成NO增加。补充硝酸盐和亚硝酸盐最容易的是食用水果和蔬菜,其中含有大量硝酸盐和亚硝酸盐,在体内就可以转化为NO。而且我们平常吃的新鲜蔬菜和水果都含有大量天然抗氧化剂,可以防止补充硝酸盐和亚硝酸盐产生亚硝胺。例如茶叶和巧克力中的多酚类,葡萄里的白藜芦醇和原花青素,胡萝卜里的胡萝卜素,番茄里的番茄红素,核桃油和胡麻油中Ω3等。
除了神经递质,肠道菌群代谢物在人体健康中也扮演着重要角色。肠道菌群代谢物是由肠道微生物产生的化合物,可以影响人体的免疫系统、新陈代谢和神经系统等。
研究表明,肠道菌群代谢物与多种疾病的发展密切相关,包括肥胖、糖尿病和炎症性肠病。因此,了解和维护良好的肠道菌群代谢物平衡对于维持人体健康至关重要。
短链脂肪酸(SCFAs)是一类由1~6个碳原子组成的有机脂肪酸,主要包括乙酸、丙酸和丁酸,结肠是其主要产生部位,多由未消化吸收的碳水化合物经结肠内厌氧菌酵解产生。
在结肠中存在的总短链脂肪酸中,健康人体内的90%-95%是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。
短链脂肪酸主要由双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)、经黏液真杆菌属(Blautia)、粪球菌属(Coprococcus)、罗氏菌属(Roseburia)和粪杆菌属(Faecalibacterium)在结肠中产生,并为结肠上皮细胞提供能量。
这些短链脂肪酸粘附于游离脂肪酸受体(FFAR),例如位于肠上皮细胞表面的GPR43(FFAR2)和GPR41(FFAR3)。
• 降低肠道pH,减少有害菌生长
短链脂肪酸的存在会使回肠(小肠末端)到盲肠(大肠起点)的肠道pH值降低,从而防止有害细菌(如肠杆菌科和梭状芽胞杆菌)过度生长。
• 防止肠漏,保护肠道健康
短链脂肪酸有助于修复“肠漏”,通过增加粘蛋白2(MUC-2)的分泌来加强肠壁,丁酸盐通过上调紧密连接蛋白claudin-1来保护肠道屏障功能从而防止脂多糖穿过屏障。
患有炎症性肠病的个体粪便短链脂肪酸水平较低,伴随着厚壁菌门和拟杆菌门的减少。
• 为结肠细胞提供能量
丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源,结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。与身体中使用糖(葡萄糖)作为主要能量来源的大多数其他细胞不同,肠道内壁细胞(结肠细胞)主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐,这些细胞就无法正确执行其功能。
• 抗炎、抗癌特性
丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂),通过诱导细胞凋亡(细胞自然死亡)来帮助预防结肠癌及癌症并发症,并在上皮细胞的氧消耗中发挥重要作用,氧气的平衡状态可以防止生态失调。
丁酸盐的抗炎特性,部分原因是其抑制核转录因子(NF-κB)的激活,通过下调NF-κB信号通路,丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。
• 影响宿主食欲,调节体重
乙酸盐通过刺激生长素释放肽的分泌来降低食欲。与此相一致的是,丙酸盐喂养会诱导脑干、下丘脑和脊髓的背侧迷走神经复合体中FOS(fos原癌基因,AP-1 转录因子亚基)的表达,这引发了一个问题,即短链脂肪酸诱导的外周感觉神经元活动的刺激是否可以介导对宿主饮食行为的影响。
• 短链脂肪酸的其他生理功能
短链脂肪酸调节体内的其他几种生理功能,例如中枢神经系统中小胶质细胞的成熟和功能,血清素、GABA和多巴胺产生的信号向神经元的传输,以及结肠中阴离子的分泌。后者是由于刺激结肠中的烟碱类Ach受体,导致Ach产生增加,并刺激杯状细胞分泌更多粘液。
在免疫细胞中,短链脂肪酸调节T细胞的分化。在肠内分泌细胞中,短链脂肪酸刺激肠道激素的释放。胆汁盐与短链脂肪酸结合,在肠肝循环中发挥着不可或缺的作用,在神经元通路和中枢神经系统信号传导的调节中同样重要。
肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过血管转运至大脑,调节神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞的功能,并影响血脑屏障。
微生物产生的短链脂肪酸在微生物群-肠-脑轴通讯、保护肠道屏障和炎症反应中发挥着关键作用。特别需要注意的是,过量的短链脂肪酸和缺乏短链脂肪酸对人体健康都是不利的。例如丁酸并不总是越多越好,低浓度丁酸促进细胞增殖和生长,高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长,增加肠道的通透性。
▸ 调整短链脂肪酸水平的方法
补充直接含有短链脂肪酸的食物:主要来源是乳制品,黄油等,其中含有丁酸盐。例如,黄油大约含有3%至4%的丁酸。这听起来可能不多,但它比大多数其他食物都多。
通过菌群调节增加短链脂肪酸的食物:吃大量富含纤维和抗性淀粉类的食物,例如水果、蔬菜和豆类,与短链脂肪酸的增加有关。
以下类型的食物最适合在结肠中产生短链脂肪酸:菊粉、低聚果糖、抗性淀粉、果胶、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖。
扩展阅读:
脂多糖是革兰氏阴性细菌细胞壁外壁的组成成分,是由脂质和多糖构成的物质(糖脂质)。
脂多糖是一种内毒素(Endotoxin),当其作用于人类或动物等其他生物细胞时,就会表现出多种的生物活性。脂多糖的生理作用主要是通过存在于宿主细胞的细胞膜表面的Toll样受体(TLR4)而体现的。
▸ 脂多糖含量过高的危害
然而,高浓度的脂多糖在人体内可能会引发一系列潜在危害和不良影响。
引发炎症:在血液中,脂多糖与单核细胞、树突细胞、巨噬细胞和B细胞(这些都是白细胞)结合,并引导它们产生转录因子NF-κB和AP-1。然后,这些转录因子,刺激炎症细胞因子TNF-a、IL-1b、IL-6的产生。
脂多糖还可以增加一氧化氮,超氧化物(一种自由基)和类二十烷酸(增加炎症的脂肪分解产物,如PGE2)的产生。
内毒素作用:脂多糖中的脂蛋白部分即内毒素,具有毒性作用,如果血液中的脂多糖水平过高,还会引发脓毒血症,这是一种致命的毒素反应,可造成发热、组织功能损伤、器官衰竭甚至死亡。
因此,要注意控制脂多糖含量,避免过高的脂多糖摄入,保持身体的免疫平衡和健康状态,有助于预防上述危害的发生。及时监测和调节脂多糖水平,是维护身体健康的重要措施。
▸ 降低脂多糖水平的方法
首先,低密度脂蛋白胆固醇LDL可以和他结合,通过新的表位来降低脂多糖。
其次,研究显示,在小鼠中,益生菌双歧杆菌,可以通过改善肠道屏障功能,来降低LPS水平。即补充益生元和益生菌,有助于矫正肠道菌群失衡。最常用的益生菌,乳酸杆菌属和双歧杆菌属,是革兰氏阳性菌,因此不含LPS。
最后,许多植物营养素,如槲皮素和小檗碱,都通过作用于肠壁的紧密连接,来抑制肠道对内毒素的吸收。乙酰胆碱刺激迷走神经,可降低巨噬细胞中炎症细胞因子(TNF-a、IL-6等)的释放。
除此之外,Omega-3脂肪酸和乳铁蛋白,也有助于降低LPS的产生,适当的运动也是有益的。
在肠道中,结合的初级胆汁酸受微生物群作用并转化为次级胆汁酸,从而进一步增加胆汁酸库的多样性和整体疏水性。
主要通过胆汁酸水解酶进行的微生物去结合是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的关键一步。
胆汁酸水解酶编码基因已在各种肠道微生物中检测到并表征,包括双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、肠球菌(Enterococcus)、梭菌(Clostridium)、拟杆菌(Bacteroides)等。
▸ 次级胆汁酸的作用
影响脂肪、胆固醇的消化吸收:次级胆汁酸在肠道中有助于脂肪的消化和吸收。它们可以促进脂肪乳化和吸收,帮助机体获取必要的营养。
次级胆汁酸还在胆固醇代谢中起着重要作用。它们参与胆固醇的代谢和排泄,有助于维持胆固醇的平衡。
影响肠道菌群的结构、多样性:胆汁酸是微生物群丰度、多样性和代谢活性的重要决定因素。在人体中,牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展至关重要。
研究发现小鼠肠道微生物群落过度增殖和细菌易位,通过使用口服胆汁酸,以诱导法尼醇X受体激活,从而抑制细菌过度生长。
肠道微生物群和胆汁酸之间存在双向相互作用。肠道微生物群可以调节胆汁酸的合成和代谢,相反,胆汁酸可以改变肠道菌群的组成。
调节肝胆功能:次级胆汁酸可以影响胆囊的收缩和胆汁的排放,调节胆囊功能,维持胆汁的正常分泌和排泄。
次级胆汁酸还有助于肝脏代谢废物及药物,还可以刺激肝细胞的再生,有利于肝脏功能的恢复。
影响肠道屏障功能、调节免疫:微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响肠道屏障功能的维持,调节先天免疫和适应性免疫,并调节定植抵抗力。
胆汁酸也限制炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来抑制炎症小体的组装,而TGR5环磷酸腺苷(cAMP)途径的激活通过诱导其泛素化来阻断NLRP3炎性小体的激活,这最终限制了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。
▸ 次级胆汁酸含量过高的危害
胆汁反流:次级胆汁酸过高可能导致胆汁反流,即胆汁逆流到胃或食管中,引起胃灼热、食管炎等消化道问题。
胆囊结石、肝脏损伤:过高的次级胆汁酸水平可能导致胆囊内胆固醇结晶形成,增加胆囊结石的风险,引起胆囊疾病和疼痛。
过量的次级胆汁酸可能对肝脏产生负担,导致肝脏功能异常,容易形成肝硬化,还可能会导致肝炎的出现。
消化问题:高水平的次级胆汁酸可能干扰消化系统的正常功能,导致消化不良、腹泻等问题。
免疫系统异常:异常的次级胆汁酸水平可能影响免疫系统的平衡,导致免疫功能异常,增加感染和疾病的风险。
▸ 降低次级胆汁酸水平的方法
饮食调整:胆汁酸高的患者在饮食上应注意清淡,减少摄入高胆固醇、高脂肪食物和辛辣的食物,以减少胆汁酸的产生。增加膳食纤维摄入,有助于降低次级胆汁酸的含量。
药物治疗:医生可能会考虑使用胆汁酸螯合剂来帮助降低体内次级胆汁酸的含量。这些药物可以帮助排出多余的胆汁酸,从而减少其在体内的积累。
控制体重:肥胖会增加肝脏负担,导致脂肪肝等肝病,进而影响胆汁酸的代谢。通过合理饮食和适度运动,保持健康的体重,一定程度上可以达到降低总胆汁酸的效果。
治疗原发病:某些肝脏疾病,如肝炎、肝硬化等,可能会导致总胆汁酸升高。建议在医生指导下积极治疗原发病,如服用复方甘草酸苷片、消炎利胆片等药物,可以降低总胆汁酸。
▸ 次级胆汁酸含量过低的危害
消化问题、营养不良:次级胆汁酸的不足可能导致脂肪的消化和吸收受阻,影响脂肪和脂溶性维生素的吸收,可能导致营养不良。
增加脂肪肝风险:次级胆汁酸不足可能影响胆固醇的代谢和排泄,导致胆固醇积聚在体内,增加动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。
次级胆汁酸不足还会增加脂肪肝的风险,影响肝脏功能和健康。
胆汁淤积:次级胆汁酸含量过少时,可能影响胆汁的流动性和排泄功能,导致胆汁在胆道中积聚和凝结,从而增加胆汁淤积的风险。
此外,次级胆汁酸的不足也可能影响胆汁的化学成分和性质,使其更容易形成胆固醇结晶或胆结石,进一步加剧胆汁淤积的情况。
▸ 提高次级胆汁酸水平的方法
饮食调整:增加摄入富含胆汁酸的食物,如动物肝脏、蛋黄、牛奶和奶制品等。此外,适量摄入脂肪和胆固醇也有助于促进胆汁酸的合成。
药物治疗:医生可能会考虑使用胆汁酸补充剂来增加体内次级胆汁酸的含量。包括亮菌甲素(胆汁分泌促进剂)、去氢胆酸、抑氨酚、利胆醇(苯丙醇)、鹅去氧胆酸、胆宁等等。这些补充剂可以帮助增加胆汁酸的合成和释放,从而提高其含量。
营养补充:一些营养素如维生素B12和叶酸被认为对胆汁酸的合成有益,可以通过补充来帮助提高次级胆汁酸的含量。
适当运动:适量的体育锻炼有助于促进胆汁分泌。有氧运动,如快走、跑步、跳舞,能够提高胆囊收缩力和肠蠕动,促进胆汁分泌与排泄。
扩展阅读:
对甲酚(p-Cresol)是人体肠道菌群的代谢产物之一,可由肠道中的一些厌氧菌代谢食物中的特定化合物如酪氨酸产生。因分子量极小极易通过肠道屏障和血脑屏障。
目前人类肠道菌群中至少有55种细菌可以产生“对甲酚”,包括双歧杆菌科、肠杆菌科、Coriobacteriae、拟杆菌科、梭杆菌科、乳杆菌科和梭状芽孢杆菌科等。
▸ 对甲酚含量过高的危害
虽然对甲酚是人体肠道菌群的代谢产物,但过多的对甲酚在肠道内积聚可能对人体健康产生不利影响。
可能导致孤独症:目前已在孤独症患者的血、尿、粪便样本中发现对甲酚和对乙酚水平明显异常升高,并发现孤独症患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚升高密切相关。
器官损伤:对甲酚在一定浓度下可能对肠道黏膜有刺激作用,影响肠道的正常功能。此外,高浓度的对甲酚也可能对肾脏和其他器官产生毒性影响。
神经损伤:对甲酚极易穿过血脑屏障,过量的对甲酚可能对中枢神经系统产生影响,引起头晕、头痛、恶心、呕吐等神经系统症状。长期暴露还可能导致神经系统损伤和功能障碍。
其他问题:过量的甲酚还会导致便秘,以及可能对呼吸系统、循环系统、免疫系统等产生影响,引起呼吸困难、心血管问题、免疫功能异常等。
一些研究表明,高浓度的甲酚还可能对人体具有致癌作用,增加患结直肠癌的风险。
▸ 降低对甲酚水平的方法
增加膳食纤维摄入有助于促进肠道蠕动,减少有害代谢产物的积累,摄入益生菌和益生元可以减少有害菌的生长,降低对甲酚的产生。适量摄入蛋白质,避免过度摄入。此外过度加热食物可能会破坏其中营养成分增加有害代谢物产生。
内源性吲哚及其衍生物是来源于肠道菌群的色氨酸代谢物,具有一系列生物活性。
吲哚衍生物可以影响胃肠道的蠕动,会影响便秘或腹泻等状况;吲哚及其衍生物已被证明可以加强肠道屏障功能,有助于防止病原体和有害物质进入血液。
最近的研究表明,吲哚主要通过激活AhR和PXR受体来发挥抗炎活性,从而影响免疫系统的功能,显著改善肠道健康(炎症性肠病、出血性结肠炎、癌症结直肠癌),并进一步促进人类健康(糖尿病、中枢系统炎症和血管调节)。
吲哚在人体内可以作为一种信号分子,参与调节细胞生长、分化和凋亡等生物学过程。吲哚还可能对神经系统产生影响,包括调节神经传导、神经元活性和神经递质释放等。吲哚在神经系统中的作用与情绪调节、认知功能等有关。
吲哚还具有一定的抗氧化性质,可以帮助清除自由基和减轻氧化应激对细胞的损伤。吲哚可能在一定程度上保护细胞免受氧化损伤的影响。
▸ 吲哚含量过高的危害
尽管吲哚对于改善肠道甚至全身疾病至关重要,但过高的吲哚含量可能对健康造成一些危害,包括但不限于以下几个方面:
影响情绪:越来越多的证据表明吲哚和吲哚化合物对大脑代谢、生理和宿主行为有影响。在拥有产生吲哚的大肠杆菌的大鼠中,吲哚的慢性过量产生已被证明会增强焦虑样行为和抑郁。
导致肠道损伤:硫酸吲哚酚(IS)是吲哚的衍生物之一,而过量的硫酸吲哚酚会诱导肠上皮细胞(IEC)损伤。在IEC-6细胞中,硫酸吲哚酚处理可显著增加TNF-α的释放、环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的产生以及硝基酪氨酸的合成,表明肠上皮细胞是硫酸吲哚酚诱导的肠道炎症的靶点。
与硫酸吲哚酚一起培养的结肠显示出收缩性降低,这表明该毒素可能对结肠平滑肌细胞产生有害影响并导致肠道蠕动受损。
影响神经系统:其次,硫酸吲哚酚可损伤神经元和神经干细胞,损害神经营养因子和神经递质,诱发氧化应激和神经炎症。例如,通过作用于中枢神经系统胶质细胞,硫酸吲哚酚促进神经炎症并表现出促炎作用。
与肾病相关:并且强有力的证据表明,硫酸吲哚酚在肾功能不全的情况下积累时是有害的。硫酸吲哚酚会损害近端肾小管细胞并诱导炎症和纤维化发展。肾脏通过肾小管分泌实现硫酸吲哚酚的高清除率,而硫酸吲哚酚与血浆蛋白结合超过90%,受到蛋白结合的限制,并且血液透析患者的血浆水平相对较高,这也表明与肾脏疾病密切相关。
免疫抑制:吲哚含量可能影响免疫细胞的活性和功能。高浓度的吲哚可能抑制免疫细胞的功能,如抑制T细胞的活性、影响免疫细胞的增殖和分化等,从而降低机体对病原体的抵抗能力。
▸ 降低吲哚水平的方法
放松身心:高度紧张和某些精神疾病会导致体内吲哚水平过高,多洗热水澡,调节好神经和心理,改善睡眠有助于降低吲哚水平。
食用发酵食品:通过对14名健康男性进行随机交叉研究设计,探讨了发酵乳制品对人类血清代谢组的影响。与牛奶组相比,酸奶摄入组餐后血中吲哚-3-丙酸和吲哚乙酸浓度较低。
同样,C反应蛋白水平轻度升高的健康超重男性在接受抗炎膳食混合物后,饮用500mL餐后奶昔(由300mL蛋奶冻、150mL奶油干酪和50mL鲜奶油组成)。受试者在后期表现出吲哚-3-丙酸血浆浓度降低。
使用药物:一些药物可能影响吲哚类物质的生成。例如,一些抗生素和非甾体抗炎药物被发现可以改变肠道微生物群的组成和功能,从而影响吲哚类物质的生成。
此外,一些药物可能直接干扰色氨酸代谢途径,从而影响吲哚类物质的生成。
减少高蛋白饮食:吲哚是蛋白质的代谢产物,减少高蛋白饮食,尤其是富含色氨酸的食物,有助于降低体内的吲哚含量。
▸ 吲哚含量过低的危害
免疫失调:吲哚在一定浓度下可以调节免疫系统的功能,过低的吲哚含量可能导致免疫系统功能下降,增加感染、致病菌定植、炎症的风险。
神经系统问题:吲哚在神经系统中具有调节作用,过低的吲哚含量可能影响神经传导、神经递质释放等,导致神经系统功能异常,如情绪不稳定、认知功能下降等问题。
代谢紊乱、抗氧化能力下降:吲哚在人体内参与多种代谢过程,过低的吲哚含量可能导致代谢紊乱,影响体内物质的合成和代谢平衡。
吲哚具有一定的抗氧化性质,过低的吲哚含量可能导致机体抗氧化能力下降,增加氧化应激对细胞的损伤风险。
▸提高吲哚水平的方法
补充益生菌、益生元:临床试验表明,益生菌可以抵消肠道微生物失衡造成的负面影响,并可导致吲哚产生属及其衍生物的富集,如乳杆菌(Lactobacillus)。
益生元(包括菊粉和低聚半乳糖)已被证明可以显著提高产生吲哚的益生菌(例如双歧杆菌和乳酸杆菌)的丰度。在对肠道微生物失衡进行一定纠正后,吲哚作为具有调节作用的配体,对炎症反应具有抑制作用。
调节饮食:肠道微生物通过色氨酸调节吲哚水平。色氨酸是人体必需氨基酸之一,需要完全依赖饮食摄入。
以下是一些富含色氨酸的常见食物:肉类(牛肉、猪肉、鸡肉、火鸡)、鱼类(鳕鱼、鲑鱼、金枪鱼)、贝类(蛤蜊、扇贝)、蛋(鸡蛋、鸭蛋)、豆类(大豆、黑豆、红豆)、奶制品(牛奶、乳制品)。菠菜、花椰菜、蘑菇、芝麻、松子、香蕉、菠萝、樱桃、草莓、蓝莓。燕麦、大麦、小麦、黑米、糙米。核桃、杏仁、腰果、葵花子、南瓜子、亚麻籽。
粪菌移植:通过粪菌移植(FMT)将产生吲哚的益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌等)移植到患者的肠道中,可以改善肠道微生物群。据观察,肠道中产生吲哚的微生物群的丰度增加,吲哚及其衍生物的水平受到间接影响。
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苯酚(Phenol)是一种常见的有机化合物,也是人体肠道微生物的代谢产物之一。在人体的肠道中,肠道微生物通过代谢食物中的复杂碳水化合物和蛋白质等产生苯酚。苯酚的生成通常是通过肠道微生物对酪氨酸(一种氨基酸)的代谢产生的。
苯酚在人体内具有一定的生理作用,苯酚在肠道内可以被吸收到血液循环中,进而影响全身的代谢和生理功能。
抗氧化作用:苯酚具有一定的抗氧化性质,可以帮助清除体内的自由基,减少氧化应激对细胞的损伤,有助于维护细胞健康。
免疫调节:苯酚可能对免疫系统产生一定调节作用,有助于平衡免疫反应,调节免疫细胞的活性,提高机体的抵抗力。
维护肠道健康:适量的苯酚可以促进肠道微生物的平衡,维持肠道健康,有利于消化吸收和排泄功能的正常进行。
▸ 苯酚含量过高的危害
但过高的苯酚含量可能对健康产生不利影响。过高的苯酚含量可能导致肠道菌群失衡、肠道炎症、毒素积累等问题,从而影响整体健康。
肠道健康问题:过高的苯酚含量可能导致肠道微生物失衡,影响肠道菌群的稳定性,进而引发肠道炎症、肠道细菌感染等肠道健康问题。
毒性作用:苯酚具有一定的毒性,过高的苯酚含量可能对肠道黏膜和组织造成损害,导致肠道溃疡、出血等严重问题。
神经系统问题:苯酚可能穿过血脑屏障影响神经系统功能,过高的苯酚含量可能导致神经系统问题,如头晕、头痛、神经炎症等。
代谢紊乱、肝脏负担增加:过高的苯酚含量会影响人体的代谢平衡,导致代谢紊乱,影响体内物质的合成和代谢过程。
苯酚在体内主要通过肝脏代谢,过高的苯酚含量会增加肝脏的负担,可能导致肝脏损伤和功能异常。
免疫系统问题:过高的苯酚含量可能影响免疫系统的功能,导致免疫调节失衡,增加感染和炎症的风险。
▸ 降低苯酚水平的方法
增加膳食纤维摄入,促进肠道健康减少苯酚产生。多摄入新鲜水果和蔬菜等富含维生素和矿物质,适量控制蛋白质摄入,避免添加剂和防腐剂的加工食品。增加饮食多样化。
肠道微生物可从鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨酸和组氨酸等氨基酸前体产生腐胺、胍胺、尸胺、酪胺和组胺等多胺。
腐胺具有一定的生理作用,如调节肠道运动,但是高浓度的腐胺可能与肠炎、癌症和神经退行性疾病的发展有关。
▸ 腐胺含量过高的危害
臭味问题:腐胺是一种具有刺鼻臭味的化合物,其在胃肠道中含量过高可能导致口臭等问题,影响个人的生活质量。
导致胃肠道疾病:高浓度的腐胺会对人体产生毒性作用,影响肠道黏膜的健康,导致肠道炎症,肠道通透性增加。从而易患结肠炎、炎症性肠病、结直肠癌。
致癌风险:一些研究表明,腐胺被认为是潜在的致癌物质,过高的腐胺含量可能通过诱发DNA损伤、促进细胞增殖、影响基因表达等途径参与致癌过程。
影响认知功能:过高的含量可能导致神经系统问题,如情绪不稳定、认知功能下降等。
▸ 调整腐胺水平的方法
腐胺主要来自于肠道菌群代谢转化,发酵食品,如豆腐、豆酱、酸奶奶酪,以及高蛋白特别是动物蛋白,加工肉类以及硝酸盐含量高的食物会促进腐胺转化。
想要降低体内腐胺水平,需要减少高蛋白摄入,适量控制动物蛋白摄入量,减少发酵食品以及高硝酸盐食物如加工肉类、腌制食品等,增加膳食纤维摄入,新鲜水果和蔬菜富维生素和矿物质有助于维持肠道菌群平衡减少腐胺转化。
硫化氢(H2S)是蛋氨酸、半胱氨酸等含硫氨基酸通过一些肠道微生物(如沙门氏菌、埃希氏菌、梭杆菌等)发酵产生的一种微生物代谢物。H2S也来源于无机硫酸盐和亚硫酸盐添加剂的还原,以及肠道磺胺类物质的分解代谢。
越来越多的研究发现它在哺乳动物体内广泛存在,微生物产生的H2S可能反过来塑造肠道微生物群落本身的组成。这对宿主的健康有很多影响,包括帮助训练和调节免疫系统,而且具有重要的细胞保护作用。它已经称为继一氧化氮和一氧化碳之后,被发现的第3种气体信号分子,具有舒张血管、调节血压等多种生理功能。其代谢异常与心脏病和高血压等多种心血管疾病有关。
▸ 硫化氢浓度过高的危害
虽然硫化氢在一定程度上也具有抗菌作用,但过量的硫化氢对人体健康可能造成负面影响。
中枢神经系统损害:硫化氢在高浓度下可能对神经元产生毒性作用,导致神经元损伤和神经元死亡,还会影响血脑屏障的功能,使得有害物质更容易进入大脑,从而引发神经系统疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病)。
胃肠道疾病:高浓度的硫化氢会引发肠道阻塞、炎症反应,以及可以使覆盖在肠道上的保护性黏液层变性,出现黏膜损伤等问题。此外,一些研究还发现高水平的肠道内硫化氢与某些疾病如慢性炎症性肠病、结直肠癌等相关联。
胃胀气:硫化氢作为一种气体,如果在肠道中积累过多,可能会引起胃肠道胀气。
影响消化功能:硫化氢可抑制胃酸分泌,影响消化酶活性,导致消化不良、腹胀和腹泻。硫化氢还可能影响肝脏功能,导致转氨酶升高、出现黄疽等症状。
▸ 降低硫化氢水平的方法
减少高硫蛋白食物的摄入,比如蛋类、肉类、鱼类以及大豆制品等。多摄入富含维生素B6的食物,如香蕉等,此外高纤维食物也可减少硫化氢的转化产生。
扩展阅读:
谷禾肠道菌群检测基于大规模匹配血清代谢组和肠道菌群检测,构建了基于肠道菌群的神经递质和菌群代谢物评估。通过上文对各项指标的解读,我们可以了解其具体意义,以及对健康的影响机制。借助肠道菌群这一重要工具,让我们可以探知自身的情绪、神经系统以及免疫和重要代谢毒素的变化与异常。
此外通过调整肠道微生物群落的结构,可以影响神经递质的水平,调节免疫系统的功能,改善肠道黏膜屏障的完整性,从而减少炎症反应,改善疾病症状。因此,我们可以借此进行更加个性化和有效的干预。
主要参考文献
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谷禾健康
抑郁症·肠道菌群
当一个人面临抑郁症时,一切看似平常的事都会变得很有挑战性。上班、与朋友社交,甚至只是起床都感觉很困难。
抑郁症是如今已是世界上最普遍的精神障碍之一,一直是心理学和医学领域的研究热点。抑郁症是一种需要预防和治疗的疾病——它并不是软弱或失败的表现。
抑郁症影响着数百万计的人们,造成抑郁症的因素有很多,包括创伤、生活压力事件、遗传基因、环境因素、药物滥用和其他心理健康问题。
虽然我们目前仍然不完全了解导致抑郁症的原因,一个新的研究领域涉及微生物群-肠-脑轴,证明可以控制认知功能。微生物组通过内分泌、免疫和神经活性途径影响肠脑通讯。后者包括微生物源性神经递质(例如,γ-氨基丁酸、血清素)和代谢物(短链脂肪酸和胆汁酸),以及脑源性神经营养因子。
本文我们主要来了解一下关于抑郁症与肠道菌群之间的关系,它们之间的相互作用机制可能涉及肠脑轴、免疫调节、代谢途径、肠漏、神经炎症、HPA轴等多种途径,同时也列举了较多关于抑郁症的干预措施,希望为抑郁症的治疗和预防提供新的视角和方法。
-正文-
抑郁症是一种复杂的疾病,有许多影响因素,包括多种生活方式、饮食、遗传和环境因素。
据估计,全世界有超过3亿人至少经历过一次重度抑郁症。18-25 岁人群中重度抑郁发作的患病率最高。
一开始,抑郁发作的症状可能只是感觉忧郁、疲劳或“陷入困境”。因此,学习如何辨别平常的低落一天或只是感到忧郁和抑郁对于知道何时寻求帮助非常重要。
要符合抑郁发作的症状,个人必须在两周内几乎每天、全天经历抑郁情绪或兴趣丧失,以及同时经历其他四到五种症状。
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某些类型的抑郁症还可能出现以下症状:
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抑郁症的主要诊断标准包括:
然而,请注意,并非所有症状都必须出现才能被诊断为抑郁症:大多数患者仅具有完整“核心”症状的一部分。
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包括情绪低落或失去兴趣的症状,大多数情况持续至少两周,影响日常活动。
也称为心境恶劣或心境恶劣障碍,是指持续时间较长(通常至少 2 年)的不太严重的抑郁症状。
指怀孕期间或怀孕后发生的抑郁症。在怀孕期间开始的抑郁症是产前抑郁症,在婴儿出生后开始的抑郁症是产后抑郁症。
是一种随季节变化而出现和消失的抑郁症,症状通常在秋末冬初开始,在春季和夏季消失。
是抑郁症的一种严重形式,患者会出现精神病症状,例如妄想(令人不安的、错误的固定信念)或幻觉(听到或看到别人没有听到或看到的东西)。
其他还有:
以前称为躁狂抑郁症或躁狂抑郁症患者,也会经历抑郁发作,在此期间他们感到悲伤、冷漠或绝望,并且活动水平非常低。但双相情感障碍患者也会经历躁狂(或不太严重的轻躁狂)发作,或情绪异常升高,他们可能会感到非常高兴、烦躁或“兴奋”,活动水平显着增加。
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一些可能增加一个人患抑郁症风险的已知因素包括:
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神经递质是神经元用来将信号从一个细胞传递到另一个细胞的化学物质。神经递质有 100 多种不同类型,其中最著名的包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。
大多数最常见或广泛使用的抗抑郁药物(例如西酞普兰和许多其他药物)通常通过增加大脑中可用的神经递质血清素和去甲肾上腺素的量来发挥作用(即选择性血清素再摄取抑制剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,或分别为“SSRI”和“SNRI”)。
注:西酞普兰是一种抗抑郁药,属于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物。是一种流行且用途广泛的处方药,用于治疗许多精神健康状况,包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍 (PTSD)。它于 2002 年获得 FDA 批准用于治疗抑郁症(成人和青少年)和广泛性焦虑症(成人)。
然而,其他一些抗抑郁药——例如安非他酮(Wellbutrin)——主要作用于多巴胺和去甲肾上腺素(即去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂,或“NDRIs”)。
尽管如此,低水平的血清素或去甲肾上腺素是否直接导致抑郁症仍然是一个悬而未决的问题。许多科学尝试证实抑郁症患者实际上具有异常低水平的这些神经递质,但有时未能完全验证其中的联系。
我们理解的抑郁症的另一个主要方法学局限性是,尽管抗抑郁药已经建立了生化机制(例如抑制单胺氧化酶(MAO),或抑制特定神经递质的再摄取),但抑郁症的诊断和治疗很大程度上基于主观报告症状,而不是特定生化标志物或其他“客观”生物指标的任何离散测量。
换句话说,这并不是通过测量一个人这些化合物的水平,然后得出他们是否“患有”抑郁症那么简单。此外,虽然大多数 SSRI 会立即增加大脑中的血清素水平和活动,但许多患者在服用药物数周或数月后才报告情绪有显著改善。
诸如此类的发现表明血清素水平可能只是与抑郁症共同相关的更为复杂的机制和生物变化链中的一个部分。
虽然抑郁症的“血清素缺乏”假说仍然存在争议,并且并非 100% 被所有研究人员普遍接受,但目前根据迄今为止可获得的总体证据和数据,它通常被认为是最佳的工作假说。也就是说与调节情绪、思维和行为的大脑回路故障有关,大脑化学物质对于健康的神经细胞连接非常重要。
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正如识别抑郁症特定生化“标记”的尝试都失败了一样,许多识别导致抑郁症的特定基因或基因突变的尝试也只取得了有限的成功——可能是因为不同的抑郁症病例可能是由许多不同基因的突变以及独特的环境因素综合的。
几项综合研究(包括全基因组关联研究以及家族和双胞胎研究)报告的证据表明,对于某些情况或类型的抑郁症来说,大量个体基因之间的相互作用,以及这些基因与某些环境因素的复杂相互作用,可能只是部分原因。
例如,一项系统性全基因组关联研究(GWAS)报告称,许多与免疫系统功能和炎症相关的基因可能是影响一个人患抑郁症风险的可能遗传因素之一。
据报道,另一项全面的 GWAS 研究确定了许多与血清素功能、昼夜节律和其他神经递质相关的基因可能是抑郁症的遗传风险因素,如下表:
doi.org/10.1016/j.neuron.2014.01.027
对复发性/单相型重度抑郁症(“MDD-RU”)的家庭研究报告称,抑郁症诊断患者的一级亲属可能面临特别高的风险。
血清素转运蛋白基因( SLC6A4 ) 也与重度抑郁症相关。SLC6A4和其他参与大脑血清素能系统的基因现在被认为是抑郁症易感性的“候选基因”,这也符合许多最常见的抗抑郁药物被认为主要作用于该系统的事实。
其他五个与抑郁症风险相关的“候选基因”包括:
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肠道菌群与抑郁症之间存在一定的关联。肠道菌群是指人体消化道中的微生物群落,包括细菌、真菌、病毒等。它们与人体的健康和免疫系统密切相关。
微生物群-肠-脑轴
肠道和大脑之间存在着肠脑轴,通过神经、免疫和内分泌系统的相互作用进行沟通。肠道菌群可以通过产生代谢产物、神经递质和炎症因子等影响大脑功能和情绪调节。
炎症反应
肠道菌群失衡可能导致肠道黏膜的炎症反应,释放炎症因子进入血液循环,进而影响大脑功能。慢性炎症反应与抑郁症的发生和发展有关。
神经递质
肠道菌群可以影响神经递质的合成和代谢,如血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸等,这些神经递质与情绪调节密切相关。
营养吸收
肠道菌群参与食物的消化和营养的吸收,它们可以合成维生素和其他有益物质,这些物质对大脑和情绪调节有影响。
而肠道菌群又受到多种因素的影响,比如:饮食、抗生素使用、生活方式、环境因素等。接下来章节,我们就肠道菌群与抑郁症展开了解它们之间密不可分的关联。
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一些研究发现,中度和重度抑郁症患者的肠道菌群特征是拟杆菌门富集,而重度患者中瘤胃球菌和真杆菌则减少。
抑郁症个体与健康对照组相比,微生物群变化的总结如下:
Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023
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根据一项早期的动物研究,在没有肠道细菌的情况下生长的啮齿动物(无菌大鼠和小鼠)缺乏成熟的肠内分泌系统(胃肠道的激素产生系统)。
与具有更典型肠道细菌水平的对应物相比,它们的几种不同主要神经递质的水平和活性也有所不同。
一项初步的动物研究称,没有肠道细菌的小鼠可能会表现出自发运动的增加,该研究的作者将其解释为表明更加焦虑。他们进一步假设,这些行为差异可能是由于某些神经递质,包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素(去甲肾上腺素),在整个大脑中合成和代谢方式的差异造成的。
另一项研究着眼于肠道微生物与早期生活压力之间的潜在关系。在这项研究中,由于早年与母亲分离而经历压力和抑郁样症状的新生大鼠,当在其饮食中添加特定种类的细菌(双歧杆菌)时,其中一些症状会减轻。尽管抑郁相关行为的减少程度小于传统抗抑郁药物西酞普兰造成的减少,但这一初步发现仍然表明,理论上可以通过改变肠道微生物群的组成来“治疗”抑郁症。
其他一些来自动物研究的早期但有趣的证据表明,即使是复杂的行为也可以通过“粪菌移植”从一组小鼠“复制”到另一组小鼠。
一项动物研究报告称,抗生素(通过杀死肠道微生物组中的一些细菌种类来改变肠道微生物组)可能会影响小鼠表现出的“探索行为”的数量,甚至可能会改变大脑中某些重要化合物的水平,如脑源性神经营养因子(BDNF)。
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您以前可能听说过“益生菌”——这是指将特定菌株(菌种)引入胃肠道的食品或膳食补充剂。
一些初步证据表明,使用益生菌“修改”人类肠道微生物组可能会产生一些心理影响。例如,据报道,某些益生菌补充剂可以降低健康非老年个体以及诊断为重度抑郁症(MDD)的非老年患者的抑郁症状严重程度评分。
同样,另一项早期研究报告称,定期服用含有瑞士乳杆菌和长双歧杆菌菌株的益生菌可能有助于减少健康志愿者的抑郁症。
最后,另一项初步研究报告称,嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和两歧双歧杆菌的组合可能有助于部分减轻抑郁症状。
虽然这些作用背后的潜在机制尚不清楚或不明白,但一些研究人员指出,这些“益生菌治疗”可能会导致胰岛素水平降低、胰岛素抵抗和 hs- CRP水平降低,以及谷胱甘肽(一种主要天然物质)水平升高。抗氧化化合物用于重度抑郁症患者。
总的来说,虽然这项早期研究充满希望且令人兴奋,但还需要更多的研究来充分证实这些效应,并找出哪些机制可能导致这些有趣的效应。
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“肠-脑轴”是指肠道微生物群与大脑之间假设的“双向”连接。
肠-脑轴可能包括许多不同的潜在机制,包括在许多不同的器官系统和所涉及的单个细菌物种之间产生的各种神经、化学、体液和免疫信号。
虽然许多不同的疾病和健康状况可能受到肠-脑轴的影响,但一些研究人员特别关注肠-脑相互作用在抑郁症发展中可能发挥的作用。
微生物群-肠-脑异常导致抑郁症
DOI: 10.1007/978-981-19-7376-5_10
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微生物群-肠道-免疫-神经胶质轴
微生物群对小胶质细胞稳态的重大贡献,无菌小鼠表现出小胶质细胞的整体缺陷,细胞比例改变和不成熟的表型,导致先天免疫特性受损。
值得注意的是,复杂微生物群的重新定殖,部分恢复了小胶质细胞的特征,而微生物群衍生的短链脂肪酸调节了小胶质细胞的稳态。
神经胶质细胞,包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞,与神经元相互作用,影响大脑健康和疾病(如抑郁症)。
神经胶质功能可能由肠道微生物群通过神经和化学信号途径驱动。肠道微生物群对小胶质细胞从促炎到抗炎的激活状态具有重要意义,小胶质细胞功能障碍可以触发抑郁症中神经炎症的信号级联反应。
脑功能、脑小胶质细胞(Iba1)和外周炎症细胞因子的改变(如TNF-α、IL− 1β 、IFN-γ,IL-12)。通过肠-脑轴调节小胶质细胞激活状态(M1、M2)可能是治疗抑郁症的一种有前途的治疗方法。
脑神经炎症中脑-肠-微生物轴(Th17/Treg)
许多临床前和临床研究表明,Th17 和 Treg 细胞对抑郁症有显著影响。
注:
TH17细胞是一种产生促炎细胞因子的T细胞亚群,TH17细胞的异常活化和功能异常与多种炎症性和自身免疫疾病的发生和发展有关,Treg细胞主要通过产生抑制性细胞因子和细胞接触来抑制免疫反应。
TH17细胞和Treg细胞之间的平衡是免疫系统正常功能的重要组成部分。当TH17细胞过度活化或Treg细胞功能受损时,可能导致免疫系统失衡,从而引发炎症性和自身免疫疾病。
肠道 Th17 和 Treg 细胞受到肠道微生物群的调节,而大脑相关的 Th17 和 Treg 细胞则维持免疫稳态,以控制怀孕期间的神经炎症、小胶质细胞激活、星形胶质细胞激活和大脑发育。
值得注意的是,Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡,或 Th17/Treg 细胞的比例异常,在抑郁症中发挥着关键作用。
Th17/Treg 细胞是脑神经炎症中脑-肠-微生物轴调节所特别需要的。受肠道微生物群调节的 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡可能会赋予机体抵抗力和对压力的敏感性。
特定的肠道微生物群,如分节丝状菌、梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌,及其代谢产物如短链脂肪酸和ATP,也参与 Th17/Treg 活性,从而形成 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡。
除了脑神经炎症之外,炎症还可以发生在身体其他部位和系统,比如周围炎症,胃肠道炎症等。
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抑郁症和炎症的相互作用就像一个互相助长的恶性循环。炎症是抑郁症发展的主导力量之一。长期的神经炎症会影响大脑功能,这可能会决定个人的情绪和行为。
抑郁症的细胞因子假说来自于观察,即抑郁症的几种症状类似于“疾病行为”,例如嗜睡、发烧、食欲下降、对探索行为或性活动的兴趣下降等。
一些研究人员提出,从进化的角度来看,疾病行为可能是有意义的,因为其中许多行为可能有助于治愈或减少疾病的传播。例如,隔离病人可能会降低他们传播感染的几率。
抑郁症相关炎症因子变化
周围炎症与抑郁症密切相关。抑郁症患者的炎症标志物包括:
血清 IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高。
肠道炎症性疾病患者抑郁行为的并发率很高
根据一些报告,患有胃肠道炎症等健康问题的人抑郁和焦虑症状的发生率在统计上有所增加。一些研究人员估计,高达 50-90% 的 IBS患者还同时患有某种精神疾病。
根据最近的《自然》杂志评论,尽管存在明显的异质性,但 IBD 抑郁症状(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的总体患病率超过 20%。随着时间的推移,抑郁症状加剧与活动性IBD的几率增加有关。
前扣带皮层(ACC)可能是大脑中的一个交叉点,它会感知肠道炎症和不适当的反应,从而增加患抑郁症的风险。
用促炎细胞因子引发炎症的同时诱发抑郁
对人类或动物施用促炎细胞因子进行治疗会诱发抑郁症状。虽然 SSRIs(选择性血清素再摄取抑制剂)通常不会直接减轻“疾病行为”,但据报道,它们可以减少促炎细胞因子,并增加抗炎细胞因子,这一机制也与抑郁症的细胞因子假说一致。
给予脂多糖 LPS 会增加细胞因子的血浆浓度,同时诱发抑郁症状。
然而,抑郁症的正式诊断标准(由 DSM 定义)和“疾病行为”本身之间存在一些细微差别,并且关于炎症是否真的导致抑郁症的证据是相互矛盾的。
并非所有炎症患者都患有抑郁症,也并非所有抑郁症患者都具有高炎症标志物,炎症(可能与血清素缺乏相似)可能只是抑郁症的一个诱因,而不是唯一的直接原因。换句话说,炎症细胞因子的异常调节可能只是一个更加复杂的谜题的一部分,并且需要更多的研究来充分探索这些潜在联系所涉及的机制。
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肠粘膜屏障和粘膜免疫系统是帮助防止肠腔内的肠道微生物直接与肠道免疫系统相互作用的两个主要机制。如果这些屏障受到损害,细菌可能会易位,激活免疫系统,从而引发炎症。
注:这些屏障受到损害的情况有时非正式地被称为“肠漏”。
一项动物研究报告称,肠道屏障受损的小鼠表现出与焦虑相关的行为增加,并且一旦肠道屏障恢复或引入益生菌后,这些行为就会消退。
根据一项针对人类的初步研究的作者,IgA 和IgM等血清抗体通常会被激活以对抗有害的肠道细菌。因此,这些抗体的存在是肠道屏障受损的一种潜在生物指标,一项研究甚至报告称,这些抗体水平升高可用于识别抑郁症患者,准确率高达 90%。
尽管这种现象背后的机,但一些研究人员认为“坏”肠道细菌可能通过 TLR4 受体引发炎症。
诱发炎症
LPS 与 TLR4 结合激活免疫细胞,激活NF-κB(一种细胞内信号分子),进而促进促炎细胞因子的产生,包括 TNF-α 和 IL-1 以及环加氧酶-2。
加剧炎症
相同的过程还诱导氧化和亚硝化应激途径,通过进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶来增加诱导型一氧化氮的表达和活性氧 (ROS) 的产生。ROS 超载不仅会激活 NF-κB,还会导致 DNA 损伤和细胞死亡,这两个过程都会加剧炎症状态。
促炎循环——抑郁症
包括干扰素-α、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 在内的细胞因子以及氧化和亚硝化应激途径可能会导致紧密连接屏障松动,从而在肠道通透性过高和宿主免疫反应之间形成促炎循环。
这个循环至少部分解释了抑郁症患者慢性低度但持续的炎症状态。
总的来说,这些机制及其影响复杂,值得更多的研究来验证这些初步发现。
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激素影响我们身体功能的许多方面,包括新陈代谢、生长、性健康和生殖系统功能。我们的心理健康受到激素的强烈影响,因为激素在情绪的调节中发挥着重要作用。这里我们来了解几种常见的和抑郁症相关的激素。
皮质醇
皮质醇是一种压力激素,由肾上腺分泌。这种激素负责通过选择使用哪种底物以及应消耗多少底物来调节能量。如果皮质醇水平过高或过低,可能会开始出现抑郁症。皮质醇水平低与过度疲劳、难以处理压力情况、不可预测和不稳定的情绪以及性欲下降有关。
雌激素
雌激素在大脑中扮演着重要的角色,它们参与调节神经递质的活动,如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。这些神经递质与情绪调节密切相关,因此,雌激素的变化可能会对情绪产生影响。
女性患抑郁症的风险要高于男性,这与雌激素和孕激素变化有关。在月经周期、孕期和更年期等生理状态的激素波动可能影响情绪和抑郁症发病风险。
使用雌激素治疗抑郁症的疗效和安全性仍存在争议,因此,使用雌激素治疗抑郁症需要谨慎。
黄体酮
黄体酮有助于平衡体内雌激素水平。它还有助于改善睡眠模式,使人感到更平静。如果黄体酮水平不平衡,可能会变得烦躁或晚上无法入睡,这可能影响抑郁症。
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// 短 链 脂 肪 酸
短链脂肪酸在肠腔中具有多种功能,如氧化还原平衡、维持肠屏障完整性、肠道激素产生和表观遗传调节。然而研究表明,短链脂肪酸与抑郁症等精神疾病有关。
短链脂肪酸由肠道微生物群合成,主要由AKK菌、双歧杆菌、粪杆菌、毛螺菌科、乳酸杆菌和瘤胃球菌等物种合成。
短链脂肪酸与抑郁症的关联
已知短链脂肪酸调节神经反应的不同途径,如:
短链脂肪酸诱导肠道神经肽的释放,例如YY肽(YYP)和胰高血糖素样肽2(GLP-2)肽,以及参与维持肠道屏障、细胞代谢和饱腹感的激素。
戊酸与抑郁症有关,主要由Oscillibacter产生。缬草酸的结构与GABA,并可与其受体结合,这可能在严重抑郁障碍中发挥重要作用。
在抑郁症患者的粪便中发现了更高量的异戊酸,这表明微生物群和异戊酸与抑郁症有关。
在一项针对有抑郁症状患者的研究中,粪便中的乙酸盐水平与这些患者呈正相关,而丁酸盐和丙酸盐水平则呈负相关。
在一项针对患有抑郁症的波兰妇女的类似研究中,与非抑郁症患者相比,抑郁症患者粪便中的乙酸盐和丙酸盐水平降低,而异己酸含量增加。这些发现表明,为了保持心理健康,特定的短链脂肪酸水平和微生物群之间必须保持平衡。
// 胆 汁 酸
胆汁中的一种重要成分——胆汁酸,是由肝脏中的胆固醇产生的,它们与肠道菌群协同调节胆固醇代谢,帮助脂质消化和吸收。胆固醇通过肝细胞代谢为原代胆汁酸;之后被输送到胆囊,最终在十二指肠中被释放。到达肠道后,肠道细菌从初级胆汁酸中产生次级胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸)。只有一些细菌,主要是梭菌和真细菌,负责次级胆汁酸的合成。
胆汁酸改变了神经递质受体的功能,如M2和M3毒蕈碱乙酰胆碱、GABA和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。在对培养的下丘脑神经元的体外研究中,鹅去氧胆酸抑制GABA和NMDA受体。
胆汁酸与抑郁症的关联
中国的一项研究表明,与健康对照组相比,重度抑郁症患者的2,3-脱氧胆酸水平较高,而牛磺酸(TLCA)、甘胆酸(GLCA)和3-硫酸胆酸水平较低,这与汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分呈负相关。
同样在这项研究中,这些菌Turicibacteraceae、Turicibacteriales和Turicibacter与TLCA和GLCA水平呈正相关。
在美国的另一项研究中,与不太严重的抑郁症患者相比,严重抑郁症患者的原发胆汁酸鹅去氧胆酸水平降低。因此,肠道菌群可以通过胆汁酸改变诱导中枢神经系统疾病,如重度抑郁症。
次级胆汁酸合成的减少会导致微生态失调,并改变肠道屏障的通透性,诱导促炎性基调,从而导致抑郁症的发病机制。
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肠道细菌是血液中化学物质(代谢物)的主要调节剂。其中一些是在大脑中制造神经递质的“成分”或“构件”(代谢前体)。
换句话说,这意味着肠道细菌可能能够对某些神经递质的水平和活动产生一些影响,这反过来又可能使它们能够影响大脑活动和行为(尽管是间接的)。
肠道细菌可以通过多种方式调节神经递质的产生
首先,肠道细菌可以合成和分解多种神经递质,如γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺、血清素等。这些神经递质可以通过门脉循环影响迷走神经的传入通路,它们在大脑中起到调节情绪、认知和行为的重要作用。
GABA是大脑中的主要抑制性神经递质。
谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质,负责在神经细胞之间发送信号,其在大脑中的合成取决于神经元和星形胶质细胞之间的合作,肠道中的肠内分泌细胞亚群能够合成谷氨酸,并利用它通过迷走神经将快速信号传输到大脑。关于谷氨酸详见我们之前的文章:
去甲肾上腺素在中枢神经系统内发挥作用,同时充当应激激素。它有助于“战斗或逃跑”反应,并与唤醒、注意力和聚焦机制相关。
多巴胺参与奖励处理和动机以及运动控制。
肠道微生物群对多巴胺代谢副产物的影响
doi: 10.3390/biomedicines10020436
1) 粪球菌属Coprococcus comes和Coprococcus catus与多巴胺合成潜力密切相关
2) 破伤风梭菌对多巴胺具有降解作用,通过多巴胺中间体促进降解为高香草酸
3) 鼠李糖乳杆菌下调MAO
4) 植物乳杆菌DR7下调多巴胺β-羟化酶
5) 梭状芽孢杆菌显示下调多巴胺β-羟化酶
6) 植物乳杆菌PS128给药改善多巴胺代谢并增加去甲肾上腺素水平
血清素,也称为 5-羟色胺 (5-HT),参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能。
其次,肠道细菌可以影响神经递质的合成和代谢途径。例如,某些细菌可以产生短链脂肪酸,如丙酸、丁酸和乙酸,这些短链脂肪酸可以促进神经递质的合成和释放。
肠道细菌还可以通过与肠道上皮细胞和免疫系统的相互作用,间接影响神经递质的产生。肠道细菌可以调节免疫系统的活性,影响免疫细胞的分泌和反应,从而影响神经递质的合成和释放。
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氨基酸色氨酸是大脑用来产生神经递质血清素的主要“构件”(代谢前体)之一。虽然色氨酸消耗并不总是导致抑郁症,但一些研究人员认为,血清色氨酸偏低有时可能会导致易感人群抑郁症。根据前面,我们可以看出高血清脯氨酸和低血清色氨酸与抑郁症的发展有一定关系。
一些研究表明,某些促炎细胞因子(例如 IFN-α、IFN-γ和TNF-α)水平的增加可能会刺激吲哚胺-2,3-双加氧酶( IDO )的活性,从而在转刺激色氨酸转化为神经毒性化合物,包括犬尿氨酸和喹啉酸。
基于此,一些研究人员认为,可能是这些神经毒性物质,而不是色氨酸消耗本身,可能导致抑郁症的发生。
肠道细菌和炎症可能会影响血清素代谢:
色氨酸代谢途径的犬尿氨酸
DOI: 10.1038/sj.mp.4001600
扩展阅读:
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重度抑郁症患者表现出应激反应系统(例如HPA 轴)过度活跃。它主要表现为腺体反应性增加、激素分泌破坏和负反馈失调。这些疾病可能进一步导致肠道炎症、神经元损伤和皮质醇过度产生,所有这些都与抑郁症相关。
此外,HPA 轴功能障碍的解决与抑郁症的缓解(“治愈”)密切相关,表明它们之间存在某种相互联系。
早期生活压力—肠道菌群—应激反应形成
一项针对大鼠的动物研究报告称,将新生儿从母亲身边带走所产生的压力(母亲分离压力)可能会导致后代肠道微生物组发生巨大的长期变化。母亲分离是早期生活压力的一种模式,它通过改变 HPA 轴、免疫系统和氨基酸代谢以及影响微生物群组成来诱发焦虑和抑郁。
早期生活压力可能使人以后对压力更加敏感。
doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175
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虽然迷走神经无法到达管腔内容物,但它可以通过与肠内分泌细胞的通信间接感知肠道信息。
迷走神经传入将信号从肠道菌群传递到中枢神经系统
doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175
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肠道微生物组可能用来与中枢神经系统沟通的其他机制之一是通过肠嗜铬细胞(ECC)和迷走神经。
例如,一些研究人员目前认为肠嗜铬细胞和迷走神经可能参与肠道细菌和大脑之间的通讯,尽管我们仍然不完全了解如何进行。
肠嗜铬细胞感知肠道细菌并分泌血清素
肠嗜铬细胞(ECC) 遍布整个消化道
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HPA轴是指下丘脑-垂体-肾上腺轴。HPA轴的功能紊乱可能导致患者出现情绪失调和应激反应的异常。
肠道菌群如何影响 HPA 轴?
肠道菌群失调与炎症之间存在密切关系。这些细胞因子也是 HPA 轴非常有效的激活剂。促炎细胞因子可以干扰皮质醇循环的负反馈,刺激HPA轴的活性。
肠道菌群还可以通过其他能够穿过血脑屏障的介质(例如微生物抗原和前列腺素)刺激 HPA 轴。
除了依赖这些介质之外,细菌还可以直接参与干预过程。例如,LPS和肽聚糖可以通过激活先天免疫系统来激活HPA轴,最终诱发抑郁症)。
还有证据表明,肠道菌群可以直接调节肠道和肾上腺中的类固醇生成,从而增强 HPA 轴反应。
肠道菌群衍生的代谢物也通过体液途径参与调节 HPA 轴。例如,慢性吲哚(拟杆菌属、乳杆菌属和梭菌属)可诱导肾上腺髓质 Pnmt 基因过度表达。它可以与去甲肾上腺素一起增加肾上腺素能系统中儿茶酚胺的生物合成途径。这样,吲哚可以增加小鼠在慢性轻度应激下的脆弱性,最终导致抑郁行为。
除此之外,肠道菌群还可以通过调节 HPA 轴在抑郁症中发挥积极作用。例如,其下游代谢物短链脂肪酸可以降低HPA轴中一些编码蛋白的基因表达,从而减弱HPA轴的应激反应。
最后,肠道菌群还可以影响膈下迷走神经的信号输入。孤束核通过去甲肾上腺素能神经元激活 HPA 轴。
据报道,单胺再摄取抑制剂(MAO-Is) 可以降低糖皮质激素受体抵抗,从而减少 HPA 轴功能障碍。这使得一些研究人员提出,针对大脑 HPA 轴的药物可能是治疗重度抑郁症的潜在有效方法。
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如果发现抑郁症的迹象,请及时进行身体检查,帮助确定症状是否可能与抑郁有关,并寻求专业医疗帮助进行抑郁症的诊断和治疗干预。
诊断抑郁症是一个多步骤的过程,通常当有人注意到自己感觉不太像自己时就开始了。在某些情况下,一个人的朋友和家人可能会首先注意到抑郁症的微妙迹象。相关判别方式有:
// 量表
医疗和心理健康专业人员使用既定的、研究支持的指南、筛查工具、检查表和其他标准来帮助他们诊断抑郁症。
DSM-5
心理健康专家可能使用美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5) 中列出的抑郁症诊断标准。
注:《精神疾病诊断和统计手册》(DSM)是一本为诊断精神疾病的临床医生提供指南的手册。对每种情况进行分类,并给出一套明确的标准,必须满足这些标准才能做出诊断。
DSM-5 包含了评估自杀风险的新量表:一种针对成人,另一种针对青少年。
要诊断为重度抑郁症,一个人的症状必须符合 DSM-5 中概述的标准。悲伤、情绪低落和对日常活动失去兴趣的感觉必定标志着一个人以前的状态发生了变化,并且持续了至少两周。
这些感觉还必须伴有至少五种其他常见的抑郁症状,包括:
这些症状必定会导致个体出现临床上显著的痛苦或社交、职业或其他重要功能领域的损害。
这些症状不能归因于药物或物质滥用,也不能是由其他身体疾病引起的。
除了DSM-5,还有一些常用的抑郁症量表,用于评估抑郁症的严重程度和症状表现。常见的抑郁症量表包括:
用于评估抑郁症状的程度。
临床评估工具,用于评估抑郁症状的严重程度。
用于评估双相情感障碍,包括抑郁症和躁狂症。
这些量表可以帮助医生更全面地评估抑郁症的症状和严重程度,以指导治疗计划的制定。
抑郁症的诊断主要是基于临床评估和心理评估,其他也包括一些实验室测试来辅助判别。
// 实验室测试
用于识别生物标志物并应用于诊断重度抑郁症的基因组、蛋白质组和代谢分析仍处于起步阶段。
炎症标志物
严重抑郁症与细胞因子或其可溶性受体升高有关,包括:白细胞介素IL-2、可溶性 IL-2 受体 (sIL-2R)、IL-1b、IL-1 受体拮抗剂 (IL-1Ra)、IL -6、可溶性 IL-6 受体 (sIL-6R) 和 γ-干扰素。
一项病例对照研究发现,血清抵抗素(一种细胞因子和代谢标志物)水平与非典型抑郁症症状相关,抑郁症受试者的脂联素水平低于对照组。
BDNF(脑源性神经营养因子)
与对照组相比,抑郁症受试者的血清水平通常较低,并且血清BDNF水平在抗抑郁治疗后升高。血清BDNF可以作为区分单极性和双极性抑郁症的生物标志物。
皮质醇
HPA轴功能障碍已在抑郁症的病因中得到观察。抑郁症患者的高皮质醇血症表现为24小时平均血清皮质醇浓度升高和24小时尿液皮质醇排泄增加。
新型血液测试
一种新的血液测试被描述用于重度抑郁症的诊断。该测试由9种生物标志物组成,包括α-1抗胰蛋白酶、载脂蛋白CIII、BDNF、皮质醇、表皮生长因子、髓过氧化物酶、催乳素、抵抗素、可溶性肿瘤坏死因子αII型,均通过标准免疫测定进行测量。
促甲状腺激素
促甲状腺激素(TSH)被纳入并单独报道,用于评估抑郁症的总体评估中的甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进。内源性抑郁症患者的基础血清TSH水平通常较低,从基线到峰值的TSH变化也较低。抑郁症可能与亚临床甲状腺功能减退或轻度甲状腺功能衰竭有关。
肠道菌群健康检测
某些菌群的异常与抑郁症之间可能存在相关性。肠道菌群检测可以在抑郁症的早期进行风险提示,当临床症状不明显或存在疑难病例时,结合肠道菌群检测结果,可以提供更加全面的信息,辅助医生进行准确的诊断。
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有时候,我们口头说的“抑郁症”很多情况是短暂的抑郁情绪,还不是重度抑郁症,可以趁抑郁症在早期阶段,通过改变生活方式对其进行干预和管理。
// 饮 食
饮食选择显著影响其他身体系统,例如内分泌、免疫和胃肠道系统。
避免不健康饮食
限制摄入食品添加剂、糖、饱和脂肪酸和精制碳水化合物等。
近年来,研究表明,西方饮食中富含加工或油炸食品、糖、精制谷物和酒精,与抑郁和焦虑症状呈正相关。2020 年的一项研究发现,食用加工食品会引发体内炎症,并对免疫系统产生连锁反应,可能会增加出现抑郁症状的风险。
富含脂肪的饮食可能促进焦虑和抑郁的发展或持续。高脂肪摄入不仅会导致肥胖,还会引起身体系统广泛的炎症。肠道微生物组可能会改变高脂肪饮食的有害影响,改善情绪和行为。
通过避免受污染的食物,改善饮食质量,增强身体的免疫力,并有助于抑郁症的治疗和康复。环境重金属污染的食物可能会含有铅、汞、镉等有害物质,海鲜也是需要格外关注的食物类型,因为海产品往往容易受到汞等重金属的污染。抑郁症患者需要特别留意,避免摄入这些污染物。
高脯氨酸食物与抑郁症相关
来自西班牙巴塞罗那赫罗纳生物医学研究所 (IDIBGI) 和庞培法布拉大学 (UPF) 的研究人员发现,较高的脯氨酸摄入量与抑郁症的发展有关。这项研究的结果发表在《细胞代谢》杂志上。
为了更多地了解饮食是否会导致抑郁症的发生,IDIBGI 研究人员将大约 100 名受试者分为三类:非抑郁症、轻度抑郁症和重度抑郁症。从那里,他们分析了抑郁症诊断与肠道微生物组组成之间是否存在关系。
通过对氨基酸的代谢物分析,研究人员能够将体内脯氨酸与抑郁症评分最紧密地联系起来。
为了了解这种脯氨酸从何而来,研究人员依靠包含参与者饮食信息的调查问卷。脯氨酸再次成为对抑郁症影响最大的饮食因素。
在健康的受试者中,脯氨酸的摄入量是与抑郁评分最相关的项目。在进一步确定小鼠体内脯氨酸/抑郁症的联系后,研究人员试图通过将人类受试者的肠道细菌移植到小鼠体内来证实他们的发现。接受脯氨酸含量最高的细菌的小鼠表现出更多的抑郁症状。
什么是脯氨酸?
我们体内的蛋白质由 20 种特定氨基酸的各种组合组成,其中 9 种被认为是“必需的”。身体无法自行制造这九种氨基酸,我们需要通过饮食摄入它们。
脯氨酸是一种非必需氨基酸,这意味着我们的身体在生命的大多数阶段都可以产生足够的量。然而,在压力、康复或成长时期,这种氨基酸变得至关重要,因为我们的需求量超过了我们身体的制造量。
富含脯氨酸的食物
脯氨酸主要存在于许多动物源食品中。“脯氨酸最重要的来源是明胶和动物皮,这些食物富含胶原蛋白,是这种氨基酸的天然来源。
事实上,脯氨酸约占胶原蛋白总氨基酸的 10%。因此,含有胶原蛋白的食物,如骨头汤、鸡翅(带皮)、猪皮和明胶,是这种氨基酸的丰富来源。
大多数肉类、鱼类和乳制品也含有脯氨酸。
需要避免脯氨酸来降低抑郁风险吗?
根据这些结果,看起来有必要从饮食中去除任何含有脯氨酸的食物,以降低患抑郁症的风险。
根据研究作者和我们经验还是不要那么绝对。毕竟许多富含脯氨酸的食物,包括肉类、鱼类和奶制品,都富含对正常生长、发育和免疫支持至关重要的营养素。
在建议减少饮食中这部分食物之前,我们认为需要进行更多的研究。
当然,关于抑郁症的饮食干预不只是避免某些食物的摄入,而是要建立一个全面健康的饮食习惯。
健康饮食
2019 年的一项研究发现,富含水果、蔬菜、鱼类和瘦肉的健康饮食有助于降低抑郁症的临床水平。
有研究发现西班牙护理学生坚持地中海饮食与心理健康问题之间存在很强的相关性。坚持地中海饮食的参与者比没有坚持的人的焦虑和抑郁分数要低得多。
地中海饮食(主要是纤维、鱼和全谷物),已被证明可以通过增加产短链脂肪酸菌丰度来调节肠道菌群组成,从而减少抑郁症的发作。
也有研究发现强有力的证据表明,适度限制热量的健康饮食有助于改善抑郁症状。
多酚还被证明可以通过抑制参与氧化应激和炎症的丝裂原激活蛋白激酶途径来改善抑郁症状。多酚还作为益生元为微生物提供营养,两者相辅相成。
一项干预性随机临床试验表明,富含类黄酮的橙汁可以通过增加BDNF和毛癣菌科Trichophyton来缓解抑郁症。
总的来说,富含 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的食物,大量摄入蔬菜、水果、鱼、橄榄油、大豆、全谷物的健康饮食模式可能与降低抑郁风险相关。
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// 动起来
缺乏身体活动是抑郁和焦虑的常见危险因素。在治疗重度抑郁症方面有大量研究表明,体育锻炼已被证明有助于预防、缓解和治疗症状。
定期锻炼对身体有好处,有助于增强力量和健康,而且对大脑和神经系统也有帮助。在剧烈运动期间,身体会释放内啡肽和多巴胺等神经递质,这有助于增加愉悦感和幸福感。
// 注重睡眠质量
睡眠质量是幸福感的重要指标。80% 的抑郁症患者自我报告存在睡眠障碍。晚上适当的休息(不要太多或太少)是控制抑郁症和保持精力充沛的好方法。为了达到最佳健康状态,建议七到八小时。
除了适当的休息之外,充足的睡眠还有助于注意力、认知、记忆形成和情绪调节。
如果有睡眠问题,请持续保持良好的睡眠习惯。比如收起电子产品,睡前写日记,并制定一个轻松的睡前习惯来放松身心。
如果睡眠无法改善,请寻求医生的帮助。
// 冥想正念
当您处于抑郁状态时,很容易陷入消极的想法和情绪中。正念、冥想和呼吸练习可以成为抵御压力和焦虑、让你的大脑专注于当下的一种方法。还可以将正念应用于创造性追求,其中可能涉及日记、绘画、唱歌、玩耍、跳舞等活动。
从生物学角度来看,冥想对某些生理功能具有积极、显著的影响。练习冥想可以影响大脑结构、大脑网络,保持自主神经系统的稳态,甚至影响我们基因的运作方式。
练习正念也可以导致知觉转变。你的想法和情绪不再被视为压倒性的事件,而是一个有助于洞察和平静的时刻。
// 走出去,感受新鲜空气
抑郁症的症状之一是很难起床,完成基本任务可能需要付出巨大的努力。如果忽视户外活动而更多地待在室内,可能会扰乱睡眠和昼夜节律,并导致维生素D 不足。
维生素D 水平下降与抑郁症之间可能存在关联。尽管研究仍然很少,但越来越多的研究表明维生素D 可以在缓解抑郁症方面发挥治疗作用。然而,它在促进免疫功能健康、细胞生长和维持骨骼健康方面的益处是众所周知的。
为了摆脱抑郁症,充足的自然阳光照射有助于满足每日维生素D。拥抱自然疗法,感受皮肤上的阳光,并在街区周围散步以改变环境。
// 依靠爱的人
当你感到沮丧时,你很容易孤立并拒绝与人交往的尝试。或者你可能在人群中却仍然感到孤独。然而,人类天生就是社会性动物。如果你的社会支持质量下降,它可能会加剧抑郁症状,并产生更多的孤独、内疚、羞耻和疏远感。
建议适当社交,是提高自尊、适应力、爱的途径——所有这些都有助于产生积极的心理健康结果。数十年的研究证明,与社区的较高社会关系质量与降低压力水平和抑郁症状有关。
哈佛大学成人发展研究对幸福进行了一项长期研究,发现人际关系可以产生精神和情感刺激(情绪助推器),并有助于抵消孤立感。哈佛大学的研究人员指出,人际关系是幸福和生活满意度的有力预测因素。
// 尽可能寻找感激之情和欢笑
有可靠的科学证据表明,感恩可以改善认知和情感健康。研究的一项感恩干预措施是使用感恩情,在其中列出几周内每天让你感激的三到五件事。感恩练习有助于增加积极情绪、主观幸福感、生活满意度,并减少抑郁症状。
研究发现幽默可以成为对抗抑郁症状和焦虑的重要应对机制。当你沮丧时,很难从任何事情中找到乐趣。即便如此,寻找令人愉快的活动仍然是件好事,比如观看搞笑的单口喜剧、拥抱宠物、沉迷于一部让人感觉良好的电影、听音乐、犒赏自己一个热水澡,或者点你最喜欢的饭菜。做任何你喜欢做的事都可以带来快乐。
// 尝试摆脱情绪低落的小技巧
-简化生活,管理时间
列出日常任务清单,使用提醒便签,或者使用计划表有助于保持生活有条不紊。尽可能减少责任,为自己设定合理的目标。当感觉情绪低落时,允许自己少做一些事情。当感到沮丧时避免做出重大决定。
-写日记
作为治疗的一部分,可以通过表达痛苦、愤怒、恐惧或其他情绪来改善心情。
-阅读
阅读知名的自助书籍和网站。医生或治疗师会推荐书籍或网站以供阅读。
-战胜拖延
抑郁症的症状,例如疲劳和注意力不集中,很容易拖延。拖延事情会加剧抑郁。它会导致增加内疚、担忧和压力。制定短期目标并努力首先完成最重要的事情。成功完成的每一项任务都会帮你打破拖延的习惯。
-尝试社交或找到有用的团体
尝试参加社交活动,定期与家人或朋友聚会。许多组织支持联盟,提供教育、互助组、咨询和其他资源来帮助治疗抑郁症。参加各种心理小组也可以为心理健康问题提供帮助。抑郁症患者互助组可以与其他面临类似问题的患者建立联系并分享经验。
-避免酗酒
酒精似乎可以减轻抑郁症状,但从长远来看,它们通常会加重症状,使抑郁更难治疗。
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可以通过肠道菌群检测,了解整体菌群结构和异常指标,进行个性化干预。
如果发现核心菌属丰度低,有害菌丰度高,菌群结构紊乱,那么可以配合使用抗生素或益生元等抑制过多有害菌,加以改善。
或者通过粪菌移植的方式适当改变菌群结构,从而有效改善。
发现异常菌群,可以针对缺乏菌群,通过补充益生菌,功能性补充剂等方式加以改善。
// 益生菌 & 益生元
益生菌
最近的荟萃分析和系统综述证实了益生菌在临床研究中的抗抑郁功效。相关动物研究也表明,这种作用与肠道菌群结构的调节有关。
研究人员使用罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri )干预CUMS小鼠,发现只有恢复乳杆菌水平才足以改善与应激相关的代谢变化和行为异常。
在另一项研究中,热灭菌的短双歧杆菌可以调节肠道菌群成分,从而预防慢性社交失败压力引起的抑郁症状。这种具有功能性食物成分的菌株可以用作新的疗法。
编辑
doi: 10.7759/cureus.40293
益生元
每天 5 克的低聚半乳糖和 1 克或以下的二十碳五烯酸可以有效缓解抑郁症状。虽然 EGCG 具有潜在的抗抑郁特性,但可能需要 3 克/天的较高剂量才能产生显着效果。
doi.org/10.3389/fnut.2023.1206468
益生菌和益生元联合给药
研究表明,益生菌和益生元的联合给药可以达到更大的抗抑郁效果。益生元的显著营养作用可能会提高益生菌的存活率,从而增强益生菌的抗抑郁能力。
没有相关研究报告益生菌引起的戒断反应和副作用等问题,这似乎是一种很有前途的抑郁症干预措施。益生菌菌株、剂量和方法的最佳组合尚不精确。为了解决这些问题,还需要更多的随机、双盲、安慰剂对照试验来解开这个谜题。
// 粪菌移植
一种直接干扰肠道菌群的方法是粪便微生物群移植(FMT)。它在抑郁症和微生物结构紊乱方面的优异表现使我们看到了新的治疗方向。
在一项动物研究中,NLRP3 KO菌群移植显著改善了受体小鼠的抑郁样行为。在他们的研究中,FMT机制主要依赖于抑制抑郁小鼠中circHIPK2的表达。
在人类受试者中,FMT也显示出类似的效果。在一份FMT作为抑郁症辅助治疗的病例报告中,入选的患者表现出抑郁症状的改善、肠道菌群多样性的增加以及胃肠道症状的缓解。
然而,这种影响并不持久,他们推测FMT的疗效与供体和受体的微生物相似性有关。FMT面临的主要挑战是提高成功率、最佳交付途径、捐赠者选择和其他需要探索的问题。
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// 药物
N-乙酰半胱氨酸(NAC)
NAC 通过其抗氧化、抗炎和谷氨酸调节活性,可能在多种精神疾病的治疗中发挥作用。
身体使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)来制造自身的抗氧化剂。医学上,NAC用于治疗对乙酰氨基酚中毒;只要在服药过量后的前 8 小时内服用,几乎 100% 有效。
根据对多项单独研究数据(包括 574 名抑郁症患者和健康参与者的数据)的一项审查,据报道,NAC 在使用 3-6 个月内有可能改善抑郁症状和整体日常功能。此外,据报道,抑郁症患者的情绪在 3-4 个月后得到改善。
NAC 还可以通过减少大脑的氧化应激来平衡情绪。例如,一项针对 76 名抑郁症患者的研究报告称,服用 NAC 的患者大脑抗氧化水平较高。
以上益处仅得到有限的小规模临床研究的支持。在 NAC 推荐临床之前需要进行更长时间、更有力度的研究。
选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)
医生通常会先开一种 SSRI 药物。通常认为这些药物更安全,所产生的不适副作用一般少于其他类型的抗抑郁药。SSRI 药物包括西酞普兰(Celexa)、艾司西酞普兰(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil、Pexeva)、舍曲林(Zoloft)、维拉佐酮(Viibryd)
血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)
SNRI 药物包括度洛西汀(Cymbalta)、文拉法辛(Effexor XR)、地文拉法辛(Pristiq、Khedezla)和左米那普仑(Fetzima)
非典型抗抑郁药
这些药物不太适合归入其他任何抗抑郁药类别。这些药物包括安非他酮(Wellbutrin XL、Wellbutrin SR、Aplenzin、Forfivo XL)、米氮平(Remeron)、奈法唑酮、曲唑酮和伏硫西汀(Trintellix)。
三环类抗抑郁药
例如丙米嗪(Tofranil)、去甲替林(Pamelor)、阿米替林、多塞平、曲米帕明(Surmontil)、地昔帕明(Norpramin)和普罗替林(Vivactil)等这些药物可能都很有效,但是副作用往往比新型的抗抑郁药更严重。因此通常不会开三环类药物,除非您已经用过 SSRI,却没有起色。
单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)和异卡波肼(Marplan)等 MAOI 药物会产生严重的副作用,因此,一般在其他药物没有疗效的情况下才会开这些药物。使用 MAOI 时需要严格控制饮食,因为这类药物会和某些奶酪、泡菜、葡萄酒等食物以及某些药物和草本补充剂发生相互作用,危险甚至致命。司来吉兰(Emsam)是一种新型 MAOI,可以作为垫片贴在皮肤上,副作用少于其他 MAOI 药物。这类药物不能和 SSRI 药物联合使用。
鼻内艾氯胺酮
新药物,例如鼻内艾氯胺酮,可以快速发挥抗抑郁作用,特别是对于难治性抑郁症患者。以鼻喷雾剂的形式提供,通常在几个小时内迅速起效,缓解抑郁症状。使用艾氯胺酮的人通常会继续服用口服抗抑郁药以维持症状的改善。
多种药物
有时候可能需要尝试几种药物或联合用药,然后才能找到有效的药物。这需要耐心,因为对有些药物而言,完全起效及其副作用随着身体调整而缓解,需要数周或更长时间。
突然停药的风险
抗抑郁药需要一段时间(通常需要 4-8 周)才能发挥作用,睡眠、食欲和注意力问题通常会在情绪好转之前得到改善。
咨询医生前,请不要停止服用抗抑郁药。抗抑郁药一般不会上瘾,但有时会产生身体依赖性(这与上瘾不同)。突然停止治疗或多次漏服药物可能导致类似戒断的症状,突然放弃治疗可能导致抑郁症恶化。配合医生,逐渐安全减小剂量。
// 中药类
早在中国汉代,张仲景就记载了治疗抑郁症的经典方剂,但其具体药理机制尚不清楚。在最近的研究中,一些中药的抗抑郁作用已被证明与肠道菌群相关。
例如,舒肝颗粒可以显著改善慢性约束应激小鼠的异常行为和海马炎症。后续的机制研究表明,其给药丰富了小鼠肠道中的丁酸单胞菌和节疣念珠菌,降低了拟杆菌的丰度,并与PI3K/Akt/mTOR途径密切相关。
五味子可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来减轻抑郁小鼠的肠道微生态失调。
除了调节炎症,中药还在调节神经递质水平方面发挥作用。
莲心碱治疗可以缩短抑郁小鼠的不动时间,增加海马中的DA、5-HT和NE等神经递质。同时,小鼠结肠中乳酸杆菌的相对丰度也有所增加。
在另一项研究中,特异性抗抑郁药中药的靶点可以集中在嘌呤代谢的调节上。与中药相关的动物研究,如肉苁蓉和藏红花酸,表明它们的抗抑郁作用与肠道菌群的调节密切相关。
除了动物研究,临床研究也提供了相应的证据。对患有抑郁症的癌症患者使用中药复方小柴胡汤进行干预。给药后,受试者的抑郁症状减轻,肠道微生态失调得到部分逆转(特别是减少了副拟杆菌、Blautia和瘤胃球菌科细菌的丰度)。有趣的是,这种抗抑郁的草药也表现出一些抗肿瘤作用,其潜在机制涉及TLR4/MyD88/NF-κB信号传导。
值得注意的是,这些途径在涉及微生物群的抑郁症发病机制中也发挥着重要作用。最近的系统综述和荟萃分析也表明,与抗抑郁药相比,中药可以减少不良事件。鉴于目前的研究数量有限,准确总结中药治疗抑郁症的益处和风险还为时过早。
// 专业治疗
一旦注意到抑郁症的迹象或症状,与心理健康专家交谈将是至关重要的一步。值得信赖的治疗师可以识别模式,帮助情绪调节。
心理治疗
几种类型的心理治疗(也称为谈话疗法或咨询),可以通过教抑郁症患者新的思维和行为方式以及如何改变导致抑郁的习惯来帮助他们。
治疗抑郁症的循证方法包括:
一种谈话疗法,旨在帮助改变任何可能导致或恶化抑郁症的消极思想或行为模式。这种疗法通常也是短期的,重点是解决当前的问题并学习新的应对技巧。
治疗师通过帮助个体识别和处理与人际关系有关的困难,以及改善与他人的交流方式,来促进情绪上的积极变化。 解决几个常见的人际问题,包括失去、冲突、角色变化和人际孤立感。个体可以增强情感的稳定性和归属感,提高应对人际问题的能力。
心理健康服务远程医疗的发展提供了面对面治疗的替代方案,在某些情况下使人们更容易、更方便地获得帮助。对于过去可能对寻求心理健康护理犹豫不决的人来说,远程心理健康服务可能是比传统心理健康服务更容易的第一步。
脑刺激疗法
如果药物或心理治疗不能减轻抑郁症状,脑刺激疗法可能是一种值得探索的选择。
拥有最多证据的脑刺激疗法包括:
ECT 和 rTMS 是使用最广泛的脑刺激疗法,其中 ECT 的使用历史最长。
替代疗法
每日晨光疗法是季节性情感障碍患者的常见治疗选择。光疗设备比普通室内照明明亮得多,被认为是安全的,但患有某些眼病或服用增加对阳光敏感性的药物的人不建议。
抑郁症不仅仅是一种精神疾病,还具有生理和解剖学改变,本文我们了解了抑郁症相关的基本知识,以及肠道菌群在抑郁症发展和症状表现中的重要性。深入了解抑郁症和肠道菌群之间的相互影响将有助于未来开发更有效的治疗策略,并提高患者的生活质量。
我们应该全面认识抑郁症,意识到其不仅仅是一种心理问题,而是一个涉及多个身体系统的综合性障碍。除了对心理状态的影响外,抑郁症还可以引起神经系统、免疫系统、心血管系统以及睡眠障碍等多方面的变化。
目前对于微生物组在口腔-肠道-脑轴中的作用已经有了一定的认识,这是一个重要的研究方向,从病理生理学到调节肠道微生物组对精神疾病产生影响。关于口腔微生物群与精神疾病的关联详见本次推文第二篇:
这些身体系统的紊乱可能进一步加剧抑郁症的症状,并对患者的整体健康状况产生负面影响。
在临床实践中,针对抑郁症的治疗需要不同科室的医生共同合作。未来更多需要整合心理治疗、药物治疗、营养治疗和包括菌群检测在内的综合性健康管理等多个领域的专业知识与技术,实施多学科联合治疗,为抑郁症的治疗提供全新的视角,并为未来研究和改进抑郁症治疗策略提供宝贵的经验。
吾日三省吾身:
每天给予自己足够的关怀和爱吗?
对自己的身心健康变化是否警觉并感兴趣?
是否意识到自己的情绪,并且能够充分处理和接纳它们?
…
希望大家都能健康快乐,远离抑郁。
注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。
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环境污染物通过肠脑轴影响心理健康,精神益生菌或将发挥重要作用
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谷禾健康
我们的身体中有很多不同的器官,组织,腺体等会产生许多信号分子来精确控制和影响身体的反应和活动,这些信号分子包括激素、神经递质、生长因子、细胞因子等。它们可以促进或抑制细胞的生长和分化,调节细胞间的相互作用和通讯,影响身体的代谢和能量平衡,参与免疫系统的细胞和分子相互作用,调节身体的内环境和外环境的适应性等。
其中,激素是一类重要的生物活性物质,也可以说是信号分子,一般由特定的内分泌细胞,腺体或器官所产生,包括性激素、脂质激素、蛋白质激素、胰岛素、甲状腺激素、肾上腺素和去甲肾上腺素等。
这其中性激素是一类重要的激素,主要由生殖腺(如卵巢、睾丸)和肾上腺产生,包括雌激素、孕激素和雄激素等。它们在生殖系统中发挥重要作用,对女性月经周期、妊娠、分娩、哺乳等过程起调节作用,对男性性发育、精液生成、性欲等方面也具有重要影响。此外,性激素还与骨密度、心血管健康、认知能力等方面有关。
临床上性激素六项是生殖内分泌门诊常用的检查。性激素六项检查主要用于评估男女生殖内分泌功能,对月经失调、性功能障碍、不孕不育、生殖系统肿瘤、性染色体病等的鉴别和诊断及内分泌治疗的效果检测都具有重要的临床意义和参考价值。
近年来,越来越多的科学证据表明,肠道菌群与性激素(宿主的内源激素或外源补充激素)存在直接或间接的相互作用。性激素对于塑造肠道微生物群组成具有一定影响,与此同时,肠道微生物群本身也会影响性激素水平。
目前的研究主要基于横断面研究,基于纵向的检测肠道菌群发育以及激素水平变化的研究队列还较少,目前无法区分是性激素变化在前还是菌群变化在前,但是肠道菌群的失调和性激素的异常水平都与多种疾病的发生和发展有关,如肥胖症、炎症性肠病、乳腺增生、甲状腺疾病,妇科疾病、自身免疫疾病等。因此,保持肠道菌群和激素水平的平衡,对于维持人体的健康十分重要。
本文旨在阐述激素与肠道微生物群的相互作用,主要着重讲述性激素影响下的人体一些疾病和菌群的差异。
这些发现可能会在未来用于开发治疗激素紊乱相关疾病或与性别和激素活动相关的自身免疫性疾病、甲状腺疾病、代谢疾病甚至是压力等情绪状态的新疗法。
目录/contents
Part1:肠道微生物与激素的关联
Part2:肠道微生物通过激素对宿主的影响
Part3:性别差异下的肠道微生物群
Part4:肠道菌群与性激素的相互作用
Part5:性激素影响下的相关疾病
Part6:结语
肠道微生物群以多种方式影响动物和人类的行为,甚至可能影响人类的情绪状态和疾病状态。最近揭示了菌群的一个关键作用:调节激素分泌。
微生物和激素之间的相互作用会影响宿主的新陈代谢、免疫力和行为。这种相互作用是双向的,因为微生物群已被证明既受宿主激素影响又影响宿主激素。
肠道微生物群通过激素影响宿主情绪、免疫及代谢等
微生物群对宿主激素水平的影响可能是直接的,即微生物群产生激素,也可能是间接的,即微生物可能调节肾上腺皮质(控制焦虑和压力反应)的功能,或调节炎症和免疫反应。
Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015
激素水平调节微生物群的生长、毒性
多种宿主因素(如饮食、运动、情绪、健康状况、压力和性别)会导致激素水平发生变化,进而对微生物群产生多种影响(包括生长、毒力和抵抗力)。
Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015
文献中已记载激素和微生物群之间的相互作用
Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015
▸ 菌群通过影响神经激素前体调节肠道运动、情绪、食欲等
神经内分泌细胞响应神经元输入而分泌神经激素。尽管它们被分泌到血液中以发挥全身作用,但它们也可以充当神经递质。微生物群对行为的调节(例如小鼠的焦虑)被认为是通过神经激素前体(例如血清素、多巴胺)发生的。
最近,肠道细菌被证明可以产生和响应神经激素,例如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。
这些机制对于研究病原体的研究人员来说很有趣,因为它们可能会影响病原体对宿主防御反应的敏感性。例如,为了响应宿主肾上腺素,沙门氏菌会下调其对宿主抗菌肽的抵抗力并诱导关键的金属转运系统,从而影响细胞中的氧化应激平衡。
// 血清素
血清素,也称为 5-羟色胺 (5-HT),是大脑中的主要神经递质之一。然而,超过90%的哺乳动物宿主血清素都存在于肠道中。
肠道血清素的分泌受饮食影响,调节肠道运动、情绪、食欲、睡眠和认知功能。这种双重作用表明血清素可能将肠道(包括其微生物群)与宿主行为联系起来。
血清素与肠易激综合征和克罗恩病有关
大脑血清素可以通过血清素转运蛋白穿过血脑屏障进入血液,这表明肠-脑轴中存在另一个联系。血清素与肠易激综合征和克罗恩病等胃肠道疾病有关,这些疾病也与微生物群的差异有关。
// 多巴胺
多巴胺由芽孢杆菌(Bacillus)和沙雷氏菌(Serratia)等细菌产生 。
无菌小鼠中的游离管腔多巴胺水平显著低于常规小鼠,并且在接种表达β-葡萄糖醛酸酶的细菌后再次升高。
多巴胺不足与帕金森病有关
这些结果表明,在以多巴胺形成不足为特征的帕金森病等疾病中,肠道细菌与多巴胺水平之间可能存在相关性。
//γ-氨基丁酸
γ-氨基丁酸 (GABA) 是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质,它也由微生物群产生,并可能影响宿主行为。这很有趣,因为中枢γ-氨基丁酸受体表达的改变与焦虑和抑郁的发病机制有关。
γ-氨基丁酸影响焦虑和抑郁
已经研究了由乳杆菌产生的γ-氨基丁酸,以试图大规模发酵安全的γ-氨基丁酸。因此,向小鼠施用鼠李糖乳杆菌会改变不同中枢神经系统区域中γ-氨基丁酸受体的表达,从而减少与焦虑和抑郁相关的行为。
▸ 菌群通过调节应激激素降低宿主焦虑行为
微生物群可以通过改变应激激素水平来帮助我们保持冷静和平衡。无菌小鼠具有升高的应激激素皮质酮和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 血浆水平以响应轻度压力,增加与焦虑和压力相关的行为。
促肾上腺皮质激素通过进一步产生皮质类固醇在下丘脑-垂体-肾上腺轴中发挥重要作用。因此,两种特定物种,瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)和长双歧杆菌,降低了大鼠和健康人类的应激激素皮质醇水平和焦虑样行为。
此外,与对照组相比,长期接受益生菌鼠李糖乳杆菌治疗的小鼠在强迫游泳测试中皮质酮水平较低,抑郁行为也较少。
▸ 肠道菌群影响甲状腺激素的转化影响代谢
肠道菌群产生的代谢物对甲状腺和内分泌功能也是必不可少的。它影响硒、铁、锌和碘的吸收,这些都是甲状腺激素产生所需的重要矿物质。它制造短链脂肪酸(SCFAs)与甲状腺激素协同工作,以改善肠道屏障功能和加强细胞间紧密连接。
肠道菌群失衡是影响甲状腺激素转化的主要障碍。事实上,20%的T4(甲状腺素)在肠道中转化为活性的T3(三碘甲状腺原氨酸)形式,肠道菌群不健康,肠道内存在过多的病原体,肠道中甲状腺激素的转化也会减少。
此外当肠道屏障功能减弱时,毒素和未完全消化的食物残渣等颗粒会逃逸,导致肠胃不适和全身炎症。炎症会在组织水平损害甲状腺激素的转化。受体受损,身体也不能将T4激素转化为活性的T3形式。
▸ 细菌通过信息素影响宿主行为
信息素是在性识别、吸引力和交配行为以及攻击行为和支配行为中发挥重要作用的激素。
信息素也称为外激素,一种分泌到一个人体外并影响他人行为的化学物质。
共生细菌和信息素之间的这种联系也发生在哺乳动物身上。两种鬣狗的气味腺中有不同的细菌群落,这与气味分泌物中不同的挥发性脂肪酸特征有关。作者推测,共生细菌产生的代谢产物提供了物种特有的气味。
这进一步支持了细菌可以产生影响宿主行为的气味特征的观点。细菌也可以在配偶选择中发挥作用:雌性小鼠不会被感染沙门氏菌的雄性小鼠的尿液所吸引。
化学信号和嗅觉刺激也在人类行为中发挥作用,未来的研究将帮助我们了解细菌产生的气味是否会影响我们自身的相互作用,甚至可能影响进化。
▸ 肠道菌群代谢性激素影响健康
肠道菌群也影响雌激素,它们通过特定的酶对雌激素进行循环利用并产生雌激素代谢物。当肠道菌群失衡或不健康时,这些过程就会被破坏,从而导致健康问题。
例如,Prevotella intermedius吸收雌二醇和黄体酮,从而促进其生长。雌激素受体ER-β表达的变化也会影响肠道微生物群的组成。
雌二醇在卵巢中合成,是雌激素中含量最高的,活性最强的激素,经肝脏代谢后,通过胆道排泄到胃肠道,部分雌二醇被胃肠道重新吸收进入血液。肠道菌群可以通过改变雌二醇的活性和非活性状态,影响血清中类固醇激素的水平。
武汉大学人民医院转化医学研究所的李艳教授团队在cell metabolism上发表研究论文,发现绝经期前抑郁症患者肠道细菌Klebsiella aerogenes(产气克雷伯氏菌)的3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)通过降解雌二醇诱导绝经期前女性出现抑郁症。
肠道微生物群作为人体最大的菌群库,动物和人类研究发现,肠道微生物群存在性别相关差异。
影响微生物群的重要因素(例如环境或激素)取决于不同的生命周期,并且在男性和女性中会有所不同。
Kim YS,et al.World J Mens Health.2020
需要注意的是,性激素对肠道微生物具有显著的影响,青春期、怀孕、更年期、多囊卵巢综合征和性腺切除术等各种因素会导致性激素水平(睾酮和雌二醇)发生变化,进而导致肠道菌群组成发生变化。
肠道微生物群与性激素之间的相互作用
Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023
▷婴儿时期肠道菌群组成与性别相关的差异
婴儿期的特点是参与人乳低聚糖代谢的细菌种类占主导地位(据估计,婴儿细菌微生物群的25-30%来自母乳)并且肠道微生物群多样性的差异减少。
特别是,这个年龄段的特点是被属于双歧杆菌(Bifidobacterium)和链球菌(Streptococcus)的几种物种定殖,例如长双歧杆菌和嗜热链球菌。
6个月至2岁之间的年龄段的特点是将固体食物引入婴儿的饮食中,并伴随着肠道微生物群结构和功能多样性的快速增加。这是婴儿生长的关键时期,肠道微生物群开始接近成人特征。
最近对人类婴儿进行的几项研究发现了他们出生后第一年不同时间点肠道微生物群落的潜在性别依赖差异。
男婴α多样性较低
例如,对出生后前30天新生儿粪便样本的分析显示,与女性相比,男婴的α多样性较低,梭状芽孢杆菌的丰度也较高,而肠杆菌的丰度较低。
男婴双歧杆菌更丰富
在新生儿肠道中最早和最丰富的细菌定植者中,已知双歧杆菌可为宿主肠道提供健康益处。改变在从出生后一天到六个月大,在男性和女性阴道分娩的婴儿中观察到双歧杆菌丰度。发现与女孩相比,男孩的双歧杆菌水平更高。
▷儿童时期肠道菌群组成与性别相关的差异
在出生后的前12个月,婴儿的肠道因饮食中引入固体食物而发生变化,随之而来的是微生物群落的变化。
特别是,在引入固体食物后,婴儿大肠中厌氧菌种群的初始定植在数量和组成上开始与成人相似。几项研究表明,在没有饮食变化或抗生素治疗等外部压力因素的情况下,与儿童相比,成年期的肠道微生物群更加稳定和有弹性。
这表明尽管出现了部分趋同,但仍存在差异,因此分析这一生命阶段与性别差异的关系很有价值。
男孩双歧杆菌与乳酸杆菌之间的正相关性比女孩更强
对来自哥伦比亚两个不同地点的277名1至5岁儿童(154名女孩和123名男孩)的评估(研究临床腹泻的存在)表明,粪便微生物群受到多种宿主因素的影响,包括年龄、健康状况、地点和性别。
有趣的是,与女孩相比,健康男孩的双歧杆菌和乳酸杆菌之间存在显著更强的正相关性,而在受腹泻影响的儿童中未观察到显着相关性。
▷青春期与性别相关的肠道菌群差异最明显!
青春期是发展的关键时期,性激素,如雌激素和睾酮,在这个年龄段人群的肠道微生物群中发挥重要作用。
在性激素的影响下异性间微生物群差距变大
一项针对青春期肠道微生物群组成的人类研究表明,与同性双胞胎相比,青少年(13-17岁)异性双胞胎的粪便微生物群差异更大。
最近的一项研究得出结论,与青春期受试者(5-15岁)相比,非青春期的α和β多样性没有差异。随着青春期的开始,梭状芽孢杆菌(Clostridium)的水平降低,而变形杆菌(Proteus)的丰度增加。
在青春期受试者中,发现Adlercreutzia、Ruminococcus、Dorea、Clostridium和Parabacteroides与睾酮水平有关。
考虑到人类这一生命阶段的可用数据有限——必须使用啮齿动物模型的研究作为替代。在小鼠身上进行的实验表明,肠道微生物群的性别差异出现在与性激素水平相关的青春期开始时。
动物实验中青春期的菌群性别差异
特别是,仅在10至13周龄的非肥胖糖尿病青春期后小鼠中检测到α多样性的差异,与雄性相比,雌性的水平显著更高。
此外,雄性小鼠表现出更高丰度的卟啉单胞菌科(porphyromonas)、韦荣球菌科、消化球菌科、乳杆菌科和肠杆菌科与女性相比。而当雄性小鼠被阉割后,这些差异就消失了。
▷成年后肠道菌群组成与性别相关的差异
肠道微生物组在生命的最初几年大部分时间都不稳定,但在成年期变得更加稳定,之后细菌丰富度和组成可能伴随着特定疾病会发生变化。
在整个生命周期中,随着免疫和神经系统的成熟,肠道微生物群的伴随发育是性别二态性的,导致成年男性和女性的不同微生物群落以及免疫和神经炎症通路。
注:年龄、环境(饮食和身体活动)和地理位置在内的多种因素似乎在这些性别依赖性肠道菌群差异中发挥了作用。
分析来自结肠癌研究对照组的82名受试者得出结论,性别与肠道微生物组的整体组成显著相关。然而,这项研究包括的参与者数量相对较少,年龄范围相当广泛(30-83 岁),这可能混淆了研究的结果。
年轻女性肠道微生物α多样性比同年龄男性更高
在包括美国、英国在内的四个地理区域以及来自哥伦比亚和中国的两个队列中评估了年龄在20至69岁之间的三个大型队列中年龄、性别和肠道微生物群α多样性之间的关系。
有趣的是,与同年龄段的男性相比,年轻的成年女性(20-45 岁)表现出更高的α多样性。此外,性别和α多样性之间的关联在年轻人中比在中年人中更为明显,而当参与者的平均年龄为60岁时,男女之间的α多样性没有差异。这可以解释为更年期女性的雌激素水平下降。而更年期之后男性与女性的激素水平差异变小,肠道微生物群的相似程度更接近。
总之,对来自不同国家的男性和女性进行的人口研究发现人体肠道微生物群组成存在性别相关差异。
这意味着,性激素的动态变化会影响肠道共生,而青春期时激素的变化最大,此时男性与女性的肠道微生物群之间的差异非常明显。
注:由于该研究所覆盖的样本量还较小,年龄之间的跨度比较大,仅作为研究参考,还不能用于诊断标准。
整个生命周期中男性和女性肠道微生物群组成的差异
Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021
不仅肠道微生物群受性激素的影响,而且肠道微生物群本身也会影响激素水平。
▷ 微生物代谢雌激素进而影响多个器官
生殖内分泌功能涉及由复杂反馈机制控制的多种激素。卵巢、肾上腺和脂肪组织会产生雌激素。体内产生的或作为食物摄入的雌激素可以被肠道微生物代谢。
产生的代谢物再次影响宿主。性激素通过类固醇受体(包括雌激素受体β)直接调节细菌的新陈代谢。
具有雌激素代谢能力的肠道微生物群基因库
Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021
同时,具有β-葡萄糖醛酸酶活性的肠道微生物群解离胆汁中排出的结合循环雌激素。去结合使雌激素对系统的重吸收过程成为可能。去结合的雌激素通过雌激素受体循环并影响多个器官,不仅影响生殖器官,还影响骨骼系统、心血管系统和中枢神经系统。
雌激素循环途径
Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021
雌激素在几个组织中局部产生(主要是卵巢,但也有肾上腺和脂肪组织)。它们在血液中循环,到达多个靶器官,如肝脏和肾脏。一旦到达肝脏,它们就会通过葡萄糖醛酸化或磺化反应进行结合。
此外,结合雌激素被转化为水溶性分子,随后可以通过胆汁、尿液和粪便排出体外。某些部分的结合雌激素可以在肠道中被肠道微生物分解,并通过门静脉被重新吸收到肝脏中。
雌激素对发病机制具有影响
通常,雌激素与核受体结合,引起构象变化。通过肠道屏障通透性和免疫系统调节,中枢和外周改变与肠易激综合征 (IBS) 相关联。流行病学研究表明女性在肠易激综合征中比例更大,暗示性激素对其发病机制的影响。
雌激素受体作用的分子途径
Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021
▷ 微生物群影响雄激素的代谢
据报道,在雄激素代谢中,肠道微生物群是一个重要的调节因子。在小鼠的小肠内容物中,葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮含量很高。远端肠道具有高水平的游离双氢睾酮。
在年轻成年男性的粪便中观察到明显高水平的未结合双氢睾酮。在无菌小鼠中,葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮较高;然而,在远端肠道中发现游离水平非常低。这意味着肠道微生物群会影响双氢睾酮和睾酮的肠道代谢。
▷ 性激素高的人拥有更多样化的肠道微生物
血清睾酮升高的男性和雌二醇水平升高的女性分别拥有更多样化的肠道微生物群,许多细菌属与睾酮(Acinetobacter, Dorea, Ruminococcus和Megamonas)和雌二醇(Slackia和Butyricimonas)水平相关。
高雄激素的女性微生物群明显改变
在这方面,患有多囊卵巢综合征(高雄激素)的女性在妊娠早期到晚期的变化中,表现出明显的微生物群改变,变形菌(Proteobacteria)和放线菌(Actinobacteria)总体增加,丰富度降低。
肠道微生物群组成的性别差异在青春期增加,随着青春期的进展,女孩的肠道微生物群变得与成年人更相似。这些结果可能还表明肠道微生物群可能会影响青春期的时间,可能是通过调节宿主性激素水平。
雌激素水平与肠道微生物多样性密切相关
在男性和绝经后女性中,尿液中的雌激素水平与肠道微生物群丰富度和α多样性密切相关,而绝经前女性雌激素水平在月经周期中收集时变化很大,并未显示出这种关联。
▷ 微生物群可以预测粪菌移植后睾酮水平
最近报道,绝经后妇女的肠道菌群与男性比绝经前妇女更相似,绝经后妇女与同龄男性之间实际上没有显著差异。
这项研究还表明,性腺类固醇与微生物群差异之间存在关联,绝经前妇女的类固醇生物合成和降解途径丰富,并且与血浆睾酮水平显著相关。
此外,微生物群可以预测人类粪便转移后人类和(经抗生素处理的)雄性小鼠的循环睾酮水平。
综上所述,这些结果表明,肠道微生物群组成的差异与性别以及不同激素状态有关。
既然知道了肠道微生物群与性激素之间存在相互作用,那么它们具体是通过什么机制影响的呢?
性激素和肠道微生物组之间相互作用机制
He S,et al.Front Microbiol.2021
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微生物群通过改变胆汁酸影响性激素水平
最近有人提出,肠道微生物群的部分性别差异可能取决于胆汁酸,因为男性的胆汁酸库比女性大。在肝脏中由胆固醇合成后,它们被肠道微生物群代谢为次级胆汁酸,从而改变微生物群的结构并导致各种病理。
因此,肠道微生物群通过依赖于法尼醇X受体(FXR)的机制调节回肠中成纤维细胞生长因子15(FGF15)和肝脏中胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的表达,从而调节胆汁酸的二次代谢,并抑制胆汁酸在肝脏中的合成。
FGF15抑制肝脏中CYP7A1的表达,CYP7A1是一种催化和调节胆汁酸合成第一步的酶。
胆汁酸同时也能影响微生物群的结构和丰度
已经观察到胆汁酸的减少导致细菌增殖,并且法尼醇X受体抑制细菌过度生长。
几项研究证实了胆汁酸、性激素和肠道菌群组成之间的关系。通过这种方式,给大鼠服用胆汁酸引起的微生物群变化类似于高脂肪饮食引起的变化,以牺牲拟杆菌属为代价增加厚壁菌门的水平。
此外,粪便微生物群(来自瘦供体)的移植产生了与瘦供体相似的肠道微生物群和胆汁酸库的变化,而小鼠的性腺切除术也改变了胆汁酸模式。
由于睾酮是由胆汁酸衍生的,并且如上所述,胆汁酸水平会被微生物群改变,因此微生物群可能间接影响睾酮水平的说法是成立的。
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微生物群通过酶促激活性激素
共生微生物群落可以通过其酶的活性影响性激素水平。通过这种方式,术语“strobolome”被创造出来,定义为肠道微生物群中能够从其无活性葡萄糖醛酸苷中激活雌激素的一组基因,这主要归功于β-葡萄糖醛酸苷酶,它将雌激素解离为活性形式。这些活性雌激素进入血液并作用于雌激素受体α(ERα) 和雌激素受体β(ERβ)。
同样,最近的一项研究得出结论,肠道微生物群参与双氢睾酮 (DHT) 和睾酮的代谢和肠道去葡萄糖化,从而导致最高水平的雄激素。
肠道微生物群在性别差异中的另一种可能作用机制可以在羟基类固醇脱氢酶 (HSD) 中找到,这些酶参与类固醇激素的代谢并控制类固醇与其核受体的结合,使它们充当激活剂或抑制剂。
✦ 肠道微生物还通过植物雌激素影响代谢
除了三种主要形式的雌激素(胆固醇衍生的类固醇激素)、雌二醇(E2,在绝经前的非孕妇中占主导地位)、雌酮(E1,在绝经后占主导地位)和雌三醇(E3,在怀孕期间占主导地位),还有一种称为植物雌激素的植物化合物,其结构和功能与雌激素相似。
植物雌激素是天然存在于植物中的化合物,植物雌激素包括异黄酮,如染料木黄酮和黄豆苷原,它们主要存在于大豆中,并在被肠道微生物群代谢后被激活。从这个意义上说,肠道微生物群允许从黄豆苷元中获得O-Desmethylangolensin (ODMA) 和雌马酚,这两种物质都具有雌激素活性。
与雌激素类似,植物雌激素通过影响细胞信号传导引起生理效应,因为它们可以通过激活或抑制雌激素受体α或雌激素受体β来诱导或抑制雌激素作用,并且还可能引发表观遗传效应和细胞内信号级联反应。
植物雌激素可以调节内分泌系统改善病症
与此相关的是,几项人类研究表明,植物雌激素可以通过调节内分泌系统来改善各种病症,包括更年期症状,并且可以逆转代谢性内毒素血症的症状。
在这方面,植物雌激素代谢物雌马酚通过促进雌激素的尿液排泄和改变女性的血液水平,与降低女性激素相关疾病的风险有关,而不产生O-Desmethylangolensin与肥胖有关。
植物雌激素在饮食中被消耗,因为它们出现在水果、蔬菜、豆类和一些谷物中。事实上,饮食成分对肠道微生物群生态系统具有急性影响。通过促进更多样化和更稳定的微生物系统的发展,以植物为基础的饮食似乎对人类健康更有益。
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药物和益生菌治疗的性别差异
已有一些关于药物治疗和微生物群性别差异的报道。
▷男女服用同一种抗炎药后微生物变化有差异
一项人体研究调查了23名健康男性和女性在非甾体抗炎药诱导的肠道屏障功能和微生物组方面的差异。使用 16S 核糖体 RNA 测序确定了十二指肠和粪便微生物群组成。健康女性的肠道通透性较低,十二指肠和粪便微生物多样性高于健康男性。
两性服用吲哚美辛后肠道通透性增加。然而,只有雌性在摄入吲哚美辛后粪便微生物多样性下降,包括普氏菌丰度增加。十二指肠微生物群组成没有表现出性别特异性变化。
▷益生菌给药存在性别差异
如今,益生菌因多种原因而流行,并且有人认为其效果可能因性别而异。
一项研究报告说,将5种乳杆菌菌株的益生菌混合物给予易患狼疮的小鼠可改善肾功能,并在雌性和阉割的雄性小鼠中显示出抗炎作用,但在性腺完整的雄性小鼠中则没有,这表明益生菌给药存在性别差异。
另一项研究报告了金枪鱼油和海藻油混合物对肠道微生物群的抗衰老作用存在性别差异。雄性小鼠在特定混合油比例下表现出比雌性小鼠更好的抗衰老效果。
肠道菌群失调引发的疾病在两性之间表现不同。研究最多的疾病主要是代谢性疾病。研究发现,性激素等多种因素影响这些疾病,它们密切相关,相互作用。
▸ 全球肥胖发病率越来越高
肥胖症的体重指数(BMI)为30kg/m2或更高,在全球各国成人和儿童中的流行率都在增加。这种病理学是复杂的遗传、社会经济和文化相互作用的结果,会导致严重的健康、经济和社会问题。
科学研究表明,一些代谢紊乱的发生与身体脂肪的分布有关,而且这种分布表现出性别二态性。脂肪倾向于堆积在男性的躯干和腹部周围,而女性的脂肪一般在臀部和大腿周围。
•腹部肥胖
腹部肥胖,尤其是内脏肥胖,会导致血糖和甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和低密度脂蛋白 (LDL) 颗粒的增加,以及炎症标志物的增加 。
•臀部肥胖
相反,臀部脂肪与保护性脂质和葡萄糖水平以及降低代谢风险有关,似乎通过长期脂肪酸储存和有益的脂肪因子水平(与瘦素和脂联素水平呈正相关,与炎性细胞因子水平负相关)发挥其保护作用。
肥胖中的微生物多样性和性激素
Brettle H,et al.Front Immunol.2022
在肥胖症中,拟杆菌门决定了疾病的严重程度。肥胖男性的物种丰富度较低,并且发现睾酮与厚壁菌门增加有关,因此会释放更多的抗炎丁酸盐。
另一方面,肥胖女性尽管微生物多样性更高,但雌二醇和拟杆菌增加,导致脂多糖释放更多,从而引发更强的免疫反应。
脂肪组织分布、性激素和肥胖的代谢紊乱
Brettle H,et al.Front Immunol.2022
与绝经前女性相比,男性和绝经后女性心血管风险增加,腹部/内脏肥胖和胰岛素皮下脂肪分布减少。男性和绝经后女性体内的脂肪组织比绝经前女性的脂肪组织更具促炎性。
√性激素调节身体脂肪分布
大量证据支持性类固醇调节身体脂肪分布的观点。在这方面,青春期激素的变化与不同性别之间的体重增加有关,这是由于男孩的瘦体重增加和女孩的脂肪量增加,以及男性和女性的脂肪分布。
此外,几项研究表明,一些基因参与了在体脂分布中观察到的性别二态性,以及性类固醇激素在这些基因调节中的潜在作用。
睾酮影响不同部位的脂肪堆积
在男性中,睾酮抑制腹内区域甘油三酯的摄取,并似乎促进它们在皮下区域的积累,同时导致儿茶酚胺刺激的皮下脂肪分解减少,而不是内脏脂肪分解。
这些过程似乎受到雄激素受体 (AR) 基因的影响,因为在雄激素受体敲除小鼠模型中,雄激素受体的缺失通过减少脂肪分解导致肥胖增加,尤其是晚期肥胖。
此外,caveolin-1蛋白(CAV1)似乎在脂肪堆积中起着重要作用,并且它受雌激素(雌二醇)和雄激素(双氢睾酮)的不同调节。
√性激素影响脂肪细胞功能
在细胞水平上,已经观察到性激素(雄激素和雌激素)对白色脂肪组织中脂肪细胞功能影响的差异,涉及脂肪细胞分化、脂肪分解、脂肪生成、胰岛素敏感性和脂肪因子产生/分泌等关键方面。
在这种情况下,睾酮和双氢睾酮调节小鼠间充质干细胞的分化,以雄激素依赖性方式分别促进和抑制它们向肌细胞和脂肪细胞的分化。
双氢睾酮增加脂肪分解
同样,在对人体细胞进行的体外研究中,双氢睾酮以雄激素受体依赖性方式抑制人间充质干细胞和人前脂肪细胞的脂肪形成分化,增加脂肪分解并减少脂质积累。
睾酮阻止脂肪细胞肥大和脂肪细胞生成
在阉割小鼠(雄性性腺功能减退症模型)中,脂肪量通过脂肪细胞肥大和脂肪生成增加,而当这些小鼠接受激素替代疗法时,睾酮阻止内脏和皮下脂肪量的扩张。
此外,致肥胖脂肪生成也通过抑制雄激素受体活性而升高。这项研究还显示了脂肪分布的不同调节,睾酮衍生的雌二醇和双氢睾酮分别阻止了内脏和皮下脂肪的增加。
√睾酮浓度较高利于减少内脏脂肪
睾酮浓度与向心性肥胖呈负相关,并且已发现睾酮治疗可减少具有雄激素缺乏症状和低血清睾酮水平的男性的内脏脂肪。
睾酮含量下降后脂肪更多的积累
此外,随着年龄的增长,睾丸激素的下降伴随着肥胖的增加,腹部脂肪的优先积累和内脏脂肪组织的更多积累。
还有报道称,内脏脂肪组织与生物可利用和游离睾酮呈负相关,皮下脂肪组织与性激素结合球蛋白 (SHBG) 呈负相关。
√雌二醇水平较低的女性易患向心性肥胖
在女性中,向心性肥胖与睾酮水平升高和雌二醇降低相关。更年期的荷尔蒙变化导致脂肪重新分布,与总脂肪和年龄无关,然而,一些研究表明,绝经后上半身脂肪的分布可能是由于衰老而不是绝经本身。
向心性肥胖——指患者体内脂肪沉积是以心脏、腹部为中心发展的一种肥胖类型。
最近发现,绝经前妇女的身体或躯干脂肪量与较低的总雌二醇和较高的游离雌二醇浓度有关,绝经前和绝经后妇女的总睾酮和计算游离睾酮浓度较高,性激素结合球蛋白和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)浓度较低。
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代谢综合征是一种以腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高血脂为特征的病理状况,已遍布全球并导致2型糖尿病、冠心病和中风等疾病患病率上升。
性激素对肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的影响
Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023
√代谢综合征患者中男女的菌群差异
在代谢综合征患者中也观察到特定菌属的丰度差异。男性中韦荣氏球菌属(Veillonella)、Methanobrevibacter、Acidaminococcus、梭状芽孢杆菌(Clostridium)、罗氏菌属(Roseburia)和Faecalibacterium的丰度较高,而女性中嗜胆菌属(Bilophila)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)和拟杆菌属(Bacteroides)的丰度更高。
√睾酮水平会影响代谢综合征
在睾酮对代谢综合征的影响中观察到的性别二态性似乎是雄激素受体依赖性的,并且已经提出了几种机制来解释睾酮水平与代谢综合征之间的关联。
男性中睾酮水平高不易患代谢综合征
在男性中,有证据表明睾酮与内脏肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合症的发展呈负相关。沿着这些思路,在男性和啮齿动物中都报道了睾酮的雄激素受体介导的抗肥胖作用。
过量的睾酮可能导致女性胰岛素分泌受损
在女性中,据报道睾酮水平升高与胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良相关,因为它会降低全身葡萄糖的摄取。
关于睾酮对胰腺的作用,一项小鼠研究表明,雄激素受体调节男性胰岛β细胞生理,因此该受体的缺乏会降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌并导致葡萄糖耐受不良。相反,有人提出,过量的睾酮可能通过雄激素受体依赖性机制导致女性胰岛β细胞功能障碍,胰岛素分泌受损。
√雌激素缺乏的女性代谢综合征患病率较高
雌激素水平似乎也影响代谢综合症的患病率。因此,大鼠卵巢切除术引起的雌激素耗竭导致大多数代谢综合征成分(脂质、葡萄糖、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白)恶化,而在50岁以下的女性中,即经历更年期,其患病率增加。
卵巢切除的女性血糖和血压升高
此外,据报道,在接受过子宫切除术(通常伴随双侧卵巢切除术以预防后续卵巢癌)的女性中,血糖水平和高血压升高。
绝经导致性激素结合球蛋白水平下降,至少部分是由于雌激素减少,而睾酮水平在绝经期间没有改变 。从这个意义上说,绝经可以被认为是代谢综合征及其独立于年龄的所有独立组成部分的预测因素(风险因素)。
此外,已经描述了性激素结合球蛋白和代谢综合征之间的负相关,尤其是在绝经后妇女中。
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糖尿病包括一组疾病,根据其发展机制进行区分,这些疾病会降低调节血流中葡萄糖水平的能力,并导致长期高血糖症。
由于自身免疫和代谢过程,糖尿病有两种主要形式,即胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病,T1D)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病,T2D)。
2型糖尿病的特征是胰岛B细胞产生的胰岛素不足和肝脏葡萄糖代谢受损,以及胰岛素抵抗,导致组织对胰岛素的反应性降低。
√糖尿病前期的症状表现出性别差异
空腹血糖受损 (IFG) 和葡萄糖耐量受损 (IGT) 作为2型糖尿病的前期阶段发生,表现出性别二态性,葡萄糖耐量受损在女性中更常见,而空腹血糖受损在男性中更常见。
有人提出,性激素可能是造成这种二态性的原因。事实上,更年期的雌激素治疗会降低空腹血糖并恶化葡萄糖耐量。
√男性的2型糖尿病发病率高于女性
此外,已证实男性的2型糖尿病发病率高于女性,这进一步支持了性激素参与这种病理学的发展。更年期2型糖尿病的风险增加,而更年期的激素治疗可能会延迟2型糖尿病的发作。
√睾酮水平影响男性2型糖尿病患病率
患有2型糖尿病的男性总睾酮和游离睾酮水平较低。与此相关的是,低水平的睾酮和性激素结合球蛋白与男性胰岛素抵抗和随后的2型糖尿病的发展有关。
低睾酮水平男性死亡率增加
此外,高水平性激素结合球蛋白和低水平睾酮的结合与2型糖尿病男性死亡率增加有关。其他研究表明,在患有2型糖尿病的男性中,低睾酮水平本身与死亡率增加相关,而睾酮替代疗法可能会提高这些男性的生存率。
同样,据报道,经过2年的睾酮治疗后,患有2型糖尿病的男性比例有所降低。此外,已发现前列腺癌的雄激素剥夺疗法会增加患糖尿病的风险。
患有2型糖尿病的男性睾酮水平往往较低
与上述一致,患有2型糖尿病的男性往往睾酮水平较低,而且他们中的大多数患有性腺功能减退症。事实上,许多研究已经证实,患有性腺功能减退症和低睾酮水平的肥胖2型糖尿病患者在接受睾酮替代疗法 (TRT) 后表现出改善的胰岛素抵抗和血糖控制。
√雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加
关于女性荷尔蒙,雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加,这种高雌二醇浓度与低性激素结合球蛋白浓度一起对男性患2型糖尿病的风险产生不利影响。
√女性睾酮水平较高可能易患2型糖尿病
与男性相反,女性的高睾酮水平与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。然而一项研究表明,中国女性性激素结合球蛋白值升高与患2型糖尿病的可能性降低相关,但雌二醇和睾酮水平与该族群中的2型糖尿病无关。
注:这些关于睾酮与2型糖尿病发病率之间关系的相互矛盾的结果可能是由于睾酮的测量,一些作者使用总睾酮而其他人使用游离睾酮,并且根据最近的一项研究,不同研究的分析方法可能不同。
此外,当性激素结合球蛋白浓度低于30nmol/L时,游离雄激素指数(FAI)不是游离睾酮的可靠指标,这将导致性激素结合球蛋白水平较低的女性可能出现研究错误。
因此,在女性中,总睾酮与2型糖尿病之间没有关联,尽管游离睾酮水平较高与2型糖尿病风险增加有关。
√雌二醇水平异常会增加2型糖尿病发病率
关于雌二醇,据报道患有2型糖尿病的绝经后女性的雌二醇水平高于健康女性。然而,基于早期初潮或绝经以及子宫切除术和卵巢切除术实践的大量证据表明,非生理性雌二醇水平(高于或低于正常值)可能是导致2型糖尿病发病率增加的原因。
月经初潮提前会增加2型糖尿病的风险
在这方面,月经初潮提前似乎会增加患2型糖尿病的风险。然而,一些研究表明,初潮早导致的2型糖尿病风险的部分原因可能是肥胖增加,因为早期月经初潮已被证明也与成年期体重指数的增加有关。
提前绝经和卵巢功能不全导致2型糖尿病风险增加
另一方面,提前绝经或卵巢功能不全会导致患2型糖尿病的风险增加。在接受双侧卵巢切除术的绝经后妇女中也观察到了类似的结果。
切除卵巢的女性2型糖尿病风险增加
最后,伴有双侧输卵管卵巢切除术(BSO)的子宫切除术显示2型糖尿病的风险高于子宫切除术本身。然而,其他研究表明子宫切除术与2型糖尿病风险增加有关,而双侧输卵管卵巢切除术本身或与子宫切除术一起并没有增加2型糖尿病的风险。
研究表明表明接受子宫切除术或卵巢切除术的女性患2型糖尿病的风险增加,但并未区分这两种情况是单独发生还是同时发生。
另一项研究表明,相对于完整女性,双侧卵巢切除的子宫切除女性的总睾酮和生物可利用睾酮水平较低,而保留卵巢的子宫切除女性的睾酮水平居中。
与此相关,绝经后妇女(子宫完整和子宫切除)的雌激素和孕激素激素疗法降低了糖尿病的发病率。
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肠易激综合征是一组持续或间歇发作,以腹痛、腹胀、排便习惯或大便性状改变为临床表现,胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。
√女性患肠易激综合征的比例更高
肠易激综合征 (IBS) 是一种具有性别差异的代表性疾病,通常在女性中的发生频率是男性的两倍。特别是,到三级中心就诊的患有严重症状的肠易激综合征患者的女性比例更高。
感染性结肠炎后肠易激综合征的风险增加,约10%的肠易激综合征患者在感染性结肠炎后开始出现症状。有趣的是,感染后肠易激综合征的发病率在女性中较高,这表明性别间肠道微生物群的差异可能在肠易激综合征的发病机制中发挥重要作用。
√肠易激综合征的症状存在性别差异
女性更有可能出现腹痛和便秘
肠易激综合征症状存在性别差异:具体而言,IBS-C在女性中占主导地位,而IBS-D在男性中占主导地位。
便秘型肠易激综合征(IBS-C)是肠易激综合征的一种亚型:至少25%的排便为硬粪或干球粪,且松散(糊状)粪或水样粪<25%。
腹泻型肠易激综合征(IBS-D):至少25%的排便为松散(糊状)粪或水样粪,且硬粪或干球粪<25%。
在对22项关于肠易激综合征症状性别差异的研究进行的系统回顾和荟萃分析中,发现女性比男性更可能出现腹痛和便秘相关症状。便秘型肠易激综合征在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为40%,而在患有肠易激综合征的男性中为21%。
男性出现腹泻症状更多
相比之下,患有肠易激综合征的男性比女性更有可能报告腹泻相关症状。腹泻型肠易激综合征(IBS-D)在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为 31%,而在男性中为50%。
√女性月经期间肠易激综合征症状加重
女性在月经期间报告更频繁和更严重的肠易激综合征症状,例如稀便、腹胀和腹痛加重,这些症状的增加可能与月经周期的变化有关。
在冰岛进行的一项基于人群的邮政研究表明,患有痛经的女性比没有痛经的女性更容易出现肠易激综合征症状。此外,更年期似乎与肠易激综合征症状的恶化有关。也就是说,女性在绝经后报告的腹痛比绝经前更严重。
此外,纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性盆腔痛和偏头痛等经常与肠易激综合征重叠的慢性疼痛疾病的患病率在肠易激综合征女性中更高,这表明她们的症状与激素之间存在关联。
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甲状腺是重要的内分泌腺。甲状腺的主要功能是分泌含碘的甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)以及肽类激素降钙素,通过影响新陈代谢和组织发育来影响心血管和生殖疾病。
肠道微生物群在甲状腺疾病中起着至关重要的作用,包括桥本氏甲状腺炎 (HT) 和格雷夫斯氏病 (GD)。桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯氏病分别是甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的主要原因。
√女性甲状腺疾病发病率高于男性
甲状腺疾病性别差异特别的显著,它的高发人群多为中年的女性,男性的患病率相对来说比较低,而之所以会这样是因为女性的内分泌活跃程度很高,没有一定的稳定性。
在平时压力大和情绪发生变化的情况下,会导致自身的免疫调节出现异常,致使甲状腺激素分泌过多,从而就会容易造成甲状腺疾病的发生。
√胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能
胆汁酸是肠道微生物群的重要代谢产物,在甲状腺疾病中起着至关重要的作用。甲亢和甲减患者的血清胆汁酸谱不同,胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能。甲状腺功能减退患者中最主要的胆汁酸是次级胆汁酸脱氧胆酸,而鹅去氧胆酸是甲状腺功能亢进患者中最主要的胆汁酸。
胆汁酸的组成和水平参与甲状腺激素的分泌,促甲状腺激素水平与亚临床甲减患者血清总胆汁酸呈负相关。
√短链脂肪酸与甲状腺激素相互作用影响女性情绪健康
短链脂肪酸是肠道菌群代谢的主要产物之一,短链脂肪酸与甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸相互作用,并通过调节肠细胞基因转录来影响激素的分泌。例如,粪便短链脂肪酸酯可通过影响高脂血症和甲状腺疾病来影响女性的情绪健康。
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卵巢癌症的病因尚不清楚,可能与环境、生殖、行为和遗传因素有关。在这些因素中,雌激素水平的失调和雌激素的活性被认为是重要因素。
肠道微生物群可能通过影响雌激素水平参与卵巢的发育。发现17β-雌二醇治疗会改变卵巢癌小鼠模型的病理生理学,导致肿瘤提前发作、缩短总生存时间,并具有典型的乳头组织学特征。
√雌激素促进细胞粘附和迁移从而影响卵巢癌的病症
利用不同的卵巢癌症细胞系进行了一项体外研究,以确认雌激素受体在卵巢癌症病因中的需求。
他们的结果表明,雌激素治疗后,雌激素受体阳性细胞系的粘附和迁移能力增强,而雌激素受体阴性细胞系的粘附和移动能力没有显著变化。
这些结果表明,雌激素的作用与雌激素受体的表达直接相关,雌激素促进细胞粘附和迁移,从而影响卵巢癌症的转移和定植。
√微生物通过影响活性雌激素含量影响卵巢癌
如上所述,具有 β-葡萄糖醛酸酶活性的细菌可以介导雌激素的去结合,从而影响循环中活性雌激素的数量。结合雌激素水平和活性在卵巢癌病因学中所起的作用,我们可以推断肠道微生物组可能通过影响活性雌激素的量来促进雌激素驱动的疾病(如卵巢癌)的发展。
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绝经后骨质疏松症 (PMOP) 是一种由雌激素缺乏引起的骨质疏松症,会导致绝经后妇女骨折频率增加。
√雌激素缺乏易引起骨质疏松
目前的研究表明,肠道微生物群与骨重塑以及骨代谢疾病之间存在潜在的密切关系。
研究人员发现,在无菌小鼠中,性类固醇缺乏不能诱导破骨细胞因子表达增加、骨吸收激活,这表明肠道微生物组在性类固醇缺乏导致的骨质疏松中至关重要。
他们进一步证明,用益生菌鼠李糖乳杆菌或市售益生菌补充剂每周两次治疗性类固醇缺乏小鼠可以避免骨质疏松。这种情况的发生可能是由于肠道通透性的降低、肠道和骨髓炎症的抑制。
相比之下,补充非益生菌大肠杆菌菌株或突变鼠李糖乳杆菌并没有显示出对骨丢失的保护作用。
上述结果表明,肠道微生物群失调可能导致肠道通透性增加,并触发重要炎症通路的激活,从而导致性类固醇缺乏小鼠的骨质流失。
这些结果将雌激素缺乏引起的骨质疏松症与肠道微生物多样性、肠道通透性和炎症联系起来。
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√高雄激素可能导致多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征是育龄妇女常见的内分泌疾病,其病因可能与高雄激素血症、胰岛素抵抗和神经内分泌功能障碍有关。
一些研究关注多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组,这些研究发现肠道微生物组与多囊卵巢综合征之间存在某种关联。然而,与多囊卵巢综合征相关的微生物的确切机制尚未确定。
√多囊卵巢综合征患者肠道微生物多样性较低
一些研究人员发现,患有多囊卵巢综合征的患者肠道微生物组的多样性明显低于健康对照组。在多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组中,普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)显著升高,脱氧胆酸和熊去氧胆酸水平降低。
通过比较多囊卵巢综合征女性的粪便微生物组、肠上皮通透性和炎症状态,一些研究提出了一个假设,即肠上皮高通透性导致的毒血症与炎症、胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。不过还需要更深入的研究来阐明内毒素血症的具体机制。
√调节肠道微生物有助于改善多囊卵巢综合征
菊粉和二甲双胍对多囊卵巢综合征的缓解作用与抗炎和肠道微生物群的调节有关,这可能有助于多囊卵巢综合症的潜在临床治疗。
环丙孕酮Diane-35(雌激素和孕激素)和益生菌可以帮助重建肠道微生物群的多样性,减少肠道菌群紊乱可以改善多囊卵巢综合征样大鼠的生殖功能。
还需要进一步的研究来确定改善肠道微生物组是否可以作为多囊卵巢综合征的有效治疗方法。
小结
根据性激素和肠道微生物组之间的相互作用,性激素相关疾病的可能治疗策略的显示在下图:
He S,et al.Front Microbiol.2021
在对性激素相关疾病治疗的过程中发现了肠道微生物群的变化,未来通过对肠道微生物的检测或许有助于判断性激素相关疾病的治疗效果。
性激素,特别是雌激素和睾酮,与肠道微生物群的结构和组成有关,性激素与肠道微生物群的相互作用对疾病的发展和性别差异具有重要影响。
肠道微生物群的特定变化可能有助于缓解激素紊乱相关的疾病,因此肠道微生物群被认为是一个重要治疗靶点。
在制定治疗策略时,确定导致疾病发病率中性别二态性的机制具有特殊的重要性,因为肠道微生物群的组成取决于与性激素的相互作用以及其他因素。治疗与这些疾病相关的肠道微生物群失调的疗法可能具有性别特异性效应。
总之,肠道微生物群与激素相互作用在疾病中的影响已经成为了一个备受关注的研究领域。肠道微生物群在激素变化及其带来的健康风险的重要作用及其检测的意义也被越来越多的人所认识。未来,随着相关研究的不断深入,肠道微生物群与激素相互作用的机制和应用价值也将会进一步得到探索和发展。
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He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, Chen H, Lü M. The Gut Microbiome and Sex Hormone-Related Diseases. Front Microbiol. 2021 Sep 28;12:711137.
谷禾健康
抑郁症和抑郁情绪是不一样的,如果说抑郁情绪是一阵悲伤或沮丧,那么抑郁症可以具有巨大的深度和持久力。抑郁症不只是沮丧发作,也不是性格弱点,无法以“快刀斩乱麻”的方式轻松摆脱。
世界卫生组织统计,全球约10亿人正在遭受精神障碍困扰,新冠疫情后,全球精神障碍疾病负担更加沉重,抑郁症患者激增 5300万,增幅高达 27.6%。受抑郁症影响的女性多于男性。
抑郁症患者通常会出现持续的压抑,兴趣减退,动力不足;除了在情绪上的悲观冷漠之外,很多抑郁症患者还常伴有食欲不振、便秘等胃肠道症状。
抑郁症是一种多因素,多重机制参与的复杂的疾病,病情绵长。它与神经递质表达异常、炎性因子分泌、神经细胞通路改变、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续紊乱、肠道菌群改变及线粒体结构异常等诸多因素有关。
抑郁症在中医中属于“郁证”的范畴,几千年前的书籍中就已有所记载。《黄帝内经》中所述 “心主血脉、心主神志” , 这里“神志之心”与现代医学脑的生理功能基本对应,中医学“心与小肠相表里”理论与现代医学提出的“脑-肠轴”理论相通,其部分内涵可以理解为中枢神经系统与肠道菌群的密切关系。
近年来,越来越多的中药、中药复方被证实可以发挥抗抑郁作用,人们开始认识到中医药通过调节肠道菌群而影响抑郁症发生发展,这为抑郁症的治疗提供新思路。
本文主要介绍肠道菌群和抑郁症之间的关联,窥探中医与肠道菌群之间的微妙关联,以及基于肠道菌群来探讨中医药改善抑郁症的相关机制。
本文主要内容如下:
抑郁症是一种常见的医学疾病,会对感受、思维方式和行为方式产生负面影响。它是一种复杂的疾病,有多种成因,包括各种生活方式、饮食、环境和遗传因素。
▼ 常见的抑郁症症状有哪些?
抑郁的人通常会出现以下几种症状:
▼ 抑郁症有哪些类型?
不同类型抑郁症的例子包括:
双相情感障碍、重度抑郁症(临床抑郁症)、持续性抑郁症和季节性情感障碍。
双相情感障碍的人会经历抑郁和躁狂(情绪异常升高)或轻躁狂(明显但不一定异常的情绪升高)交替状态。
重度抑郁症的特征是严重的症状会扰乱个人的日常生活,通常会影响食欲、睡眠、工作或享受生活的能力。
持续性抑郁症涉及持续两年或更长时间的症状,有时以严重抑郁症发作为特征。
其他类型的抑郁症包括产后抑郁症、精神病性抑郁症和季节性情感障碍,每一种都在特定情况下发生。
产后抑郁症发生在女性分娩后的时期。症状包括焦虑、对照顾婴儿缺乏兴趣,以及悲伤、绝望或无能为力的感觉。
精神病性抑郁症是在精神病的背景下出现的,精神病可能涉及妄想、幻觉或偏执的症状。
季节性情感障碍的特点是抑郁症状在秋季和冬季发作,随着春季和夏季暴露于自然光的增加而缓解。
▼ 哪些人群患抑郁症的风险相对较高?
▼ 有什么方法可以治抑郁症?
目前用的较多的是药物和心理疗法。
目前常用的药物包括:
抗抑郁药可能会在使用的第一周或两周内产生一些改善,但可能需要两到三个月才能看到效果。
心理疗法帮助一个人识别扭曲/消极的想法,以更积极的方式应对生活中的挑战。
例如与他人建立积极的互动关系,识别消极的信念和行为并改善,学习设定切实可行的人生目标等。
心理疗法或“谈话疗法”有时单独用于治疗轻度抑郁症;对于中度至重度抑郁症,心理治疗通常与抗抑郁药物一起使用。
其他疗法包括:
电惊厥疗法、经颅磁刺激、按摩疗法、音乐或艺术疗法、瑜珈(或太极或冥想)、时间疗法、针灸疗法、写作疗法、光疗、有氧运动、基于肠道菌群调节的补充剂非药物疗法(包括益生菌、益生元等)等。
▼ 什么原因可能导致抑郁症?
与抑郁症发生相关的因素可能有很多:
自尊心低、容易被压力压垮,对自己和世界产生消极想法,这样的人群似乎更容易患抑郁症。
持续暴露于暴力、忽视、虐待或贫困等不良环境,或不利的生活事件,会增加一个人患抑郁症的可能性或引发抑郁发作。
抑郁症可以在家族中遗传。例如,如果同卵双胞胎中的一个患有抑郁症,则另一个有 70% 的机会在一生中的某个时候患上抑郁症。
抑郁症的发病机制复杂且仍然难以摸透,目前已经提出了几种假说/理论来从不同的角度解释临床表现。
抑郁症的病理学
doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726
单胺假说:
谷氨酸能假说和 GABA 能缺陷假说:
激素失调:
神经发生和神经可塑性假说:
肠道菌群理论:
关于肠道菌群如何通过微生物群-肠-脑轴影响抑郁症,我们在下一章节详细阐述。
肠道菌群与人体是共生互利密不可分的统一体, 又被称为人的 “ 第二大脑 ” ,它的作用不仅局限于胃肠道,还可以通过 “脑-肠轴” , 参与调控脑发育、应激反应、焦虑抑郁、认知功能等中枢神经系统的活动,从而对脑的功能和行为产生重大影响。肠道菌群、肠道、脑三者间密切的信息交流,共同影响人的喜怒哀乐。
抑郁患者常伴有胃肠功能障碍, 表现在食欲不振、代谢紊乱、胃肠功能紊乱及肠道菌群异常等方面的问题。即便不是抑郁症患者,我们回想一下,有时候对某些事件感到压抑,恐惧等情绪,或者一些状况感到焦虑的时候:是不是也会经历某种肠道不适,比如恶心、反胃、腹泻等。
胃肠道和大脑之间似乎有着某种联系,如果说大脑可以影响肠道,那么反过来肠道是不是也能影响大脑?这种联系究竟是怎么发生的?
本章节我们详细了解其中的故事。
近期发表在《自然通讯》杂志上的两项研究发现,肠道中的几种细菌与抑郁症状之间存在联系。
一 “抑郁症状的肠道微生物组关联研究” :
该研究调查了来自鹿特丹研究队列的 1,054 名参与者的粪便微生物组多样性和组成与抑郁症状的关系,并在 1,539 名受试者的阿姆斯特丹 HELIUS 队列中验证了这些发现。
研究人员确定了 13 个与抑郁相关菌群,包括:
红点表示与抑郁症状负相关的属,蓝色点表示与抑郁症状正相关的属。最外层描述了门级,然后是纲、目、科和属级。
已知这些细菌参与谷氨酸、丁酸、血清素和γ-氨基丁酸 (GABA) 的合成,这些是抑郁症的关键神经递质。该研究表明,肠道微生物组成可能在抑郁症中发挥关键作用。
二 “跨种族的肠道菌群和抑郁症状”的研究:
不同种族群体的微生物组和抑郁症状水平差异很大。因此,任何针对微生物组的抑郁症干预都需要了解不同种族的微生物组抑郁症相关性。
通过分析HELIUS队列的数据,研究人员描述了生活在同一城市地区的6个种族群体(荷兰、南亚苏里南、非洲苏里南、加纳、土耳其、摩洛哥;N=3211)的肠道微生物群及其与抑郁症状的关联。
考虑到人口统计学、行为学和医学差异,肠道菌群在个体内部(α多样性)和个体之间(β多样性)可预测抑郁症状水平。
β多样性解释了29%-18%的抑郁症状的种族差异。与抑郁症状相关的细菌属属于多个科,主要包括:
该研究结果表明,肠道微生物群与抑郁症状水平相关,这种关联在不同种族群体中普遍存在。肠道微生物群的种族差异可能部分解释了抑郁症的平行差异。
以上我们了解到肠道菌群和抑郁症之间的关联。那么肠道菌群是如何影响抑郁症的?这就涉及到一个概念:
“ 微生物群-肠-脑轴 ”
1980 年,由于对神经元和脑细胞中胃肠内分泌系统的激素信号传导的研究发现,肠-脑轴的概念意外诞生。在接下来的几十年里,这一概念得到进一步加强和扩展,包括微生物群对肠-脑轴的贡献。
目前,微生物群-肠-脑轴更像一个复杂的循环而不是单向关系,它代表了宿主体内中枢神经系统、内分泌化学信号系统、免疫调节、微生物群和代谢效应,以及大脑和肠道的屏障功能之间的相互作用。
以上这些因素的协调对维持个体的健康状态起着重要作用。如果微生物群-肠-脑轴失衡,则会引起包括抑郁症等精神障碍。
我们前面的文章已经讨论过,肠道菌群可以通过许多潜在途径影响抑郁症,从大脑神经元到肠道小分子。
这里我们结合最新研究再了解一下,通常肠道菌群可以通过以下三种主要途径参与抑郁症,包括:
肠道微生物群和大脑之间的沟通途径
编辑
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
肠道菌群和大脑的沟通方式包括:
迷走神经、脊髓通路、短链脂肪酸(SCFA)、吲哚、色氨酸(Trp)、γ-氨基丁酸(GABA)、脑源性神经营养因子(BDNF)、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺(5-HT)、细胞因子等。
接下来,我们就以上这些,逐一了解每个途径具体的运作方式。
Part 1 化学信号
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神 经 递 质 ——“信号兵”
神经递质是指脑内的化学物质,它们可以在神经元间的信息传递中起着重要作用,也就是充当“信号兵”的作用。根据其化学成分,神经递质分为:
神经递质——单胺
抑郁症的发病与单胺系统密切相关,多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能神经元参与学习、记忆、行为、情绪和认知。
肠道微生物群影响单胺,包括多巴胺、去甲肾上腺素。例如,蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)和蕈状芽孢杆(Bacillus mycoides)可以产生多巴胺。
神经递质——胆碱
胆碱是肠道、皮肤、神经系统和细胞中的必需营养素。胆碱水平会影响肠道菌群。如:胆碱缺乏可导致革兰氏阴性菌增加,并增强抑郁症患者的抑郁样行为。
肠道微生物群可以影响胆碱的生物利用度(如大肠杆菌可以抑制人体吸收胆碱的能力),从而导致胆碱缺乏和神经系统疾病的发生。
抑郁症患者的胆碱水平显著高于健康人。同时,抑郁症患者表现出肠道微生物群失衡。这表明影响胆碱代谢的肠道菌群可能参与中枢神经系统调节。
神经递质——谷氨酸
谷氨酸是大脑中的一种兴奋性神经递质,记忆、学习、行为、认知和发育与谷氨酸神经递质有关。突触传递通过谷氨酸受体实现,谷氨酸受体与神经递质释放和突触可塑性发育密切相关。
抑郁症患者的内侧前额叶皮质中谷氨酸水平降低。肠道细菌可影响谷氨酸代谢,如:
• 空肠弯曲杆菌 (Campylobacter jejuni)
• 谷氨酸棒状杆菌 (Corynebacterium glutamate)
• 乳酸发酵短杆菌 (Brevibacterium lactofermentum)
肠道微生物群将蛋白质分解为氨基酸,其中大部分被肠内肠细胞顶膜上的转运蛋白(如兴奋性氨基酸C1)吸收。因此,谷氨酸被肠道吸收并进入血液。谷氨酸转化为γ-氨基丁酸(GABA)。
部分肠道微生物群可以直接产生GABA。例如,双歧杆菌可以分泌大量GABA。
注:GABA作为大脑中的神经递质,促进神经系统的稳定。这些神经递质由肠道产生,通过肠脑轴进入中枢神经系统,发挥各种功能。
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胆 汁 酸
胆汁酸是胆汁的重要组成部分,在脂肪代谢中起着重要作用。胆汁酸在肝脏中产生,由肠道菌群产生的酶代谢,促进脂质的消化和吸收。
肠道微生物群介导的胆汁酸通过酶水解转化为次级胆汁酸,这会影响肠肝循环并导致中枢炎症。因此,胆汁酸代谢亢进与抑郁症的发展相关。
例如,Turicibacter 的相对丰度与抑郁症患者血液中的几种胆汁酸呈正相关,表明Turicibacter可能参与肠内胆汁酸的合成。
胆汁酸受体可以影响葡萄糖代谢,从而导致抑郁症的发生。肠道微生物群通过调节胆汁酸的变化,影响BA-TGR5-GLP-1途径,进而导致抑郁症的发作。
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短 链 脂 肪 酸
短链脂肪酸主要由乙酸、丙酸、丁酸和戊酸组成。可以通过肠道吸收并穿过血脑屏障,影响大脑功能。
短链脂肪酸可以改变血脑屏障的通透性,肠道菌群如如长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的短链脂肪酸促进5-HT的合成和循环,从而实现抗抑郁作用。临床上没有针对短链脂肪酸的药物。外源性短链脂肪酸的补充还可能加重疾病。通过肠道微生物群调节短链脂肪酸可以改善抑郁症。
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三 甲 胺
三甲胺(TMA)是胃肠道化学递质的主要调节因子之一。肠道微生物群代谢肉类、高脂肪乳制品和其他食品中富含的胆碱和TMA。肠道微生物群产生的TMA由肝脏中的黄素单加氧酶3催化,生成三甲胺N-氧化物(TMAO),这会导致衰老、认知障碍、社会行为改变和脑部疾病。
TMA的产生可以通过调节肠道微生物群来抑制。
血清TMAO水平与心血管疾病和抑郁样行为相关。3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)是人体中的一种重要神经递质,被证实可抑制肠道微生物群产生TMA,并降低高胆碱小鼠的TMAO水平。研究发现,DMB可以增加肠道中AKK菌的丰度。
TMA被肠道吸收,并穿过血脑屏障进入大脑,导致神经元兴奋性毒性、氧化应激和炎症。
TMA的结构与谷氨酸类似,谷氨酸是一种兴奋性神经递质。抑郁症患者表现出明显低于健康人的谷氨酸水平,TMA激活受体,导致分子损伤和氧化应激。因此,TMA影响抑郁症的发病机制。
通过抑制与TMA和TMAO相关的肠道微生物群,可以实现抗抑郁效果,并且可以减少药物直接作用引起的副作用。
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脑源性神经营养因子(BDNF)
BDNF是神经营养因子家族的一员,对海马和额叶皮层神经元的生长和存活至关重要。BDNF广泛分布于大脑中,与学习、记忆和神经发生密切相关。
BDNF——大脑和肠道细菌之间的重要纽带
肠道微生物群影响BDNF。例如,一些益生菌增加了血清BDNF水平,而补充真杆菌和梭状芽孢杆菌可降低BDNF的水平。肠道微生物群与BDNF密切相关,从而影响大脑功能。
肠道微生物群可以通过BDNF/TrkB信号通路实现双向肠道脑调节,这表明抑郁症的发病机制也与BDNF有关。
BDNF与抑郁症的发生和发展密切相关
肠道菌群失衡导致小鼠BDNF表达减少,导致认知功能和焦虑发生变化。同时,抑郁症患者大脑中BDNF和成熟BDNF的表达水平均降低。BDNF mRNA在海马和杏仁核(与抑郁症相关的区域)的表达显著降低。
在抑郁症模型中,发现将BDNF注射到中脑和海马的齿状回区域会产生类似抗抑郁的效果,通过注射TRK抑制剂可以逆转这种效果。
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色 氨 酸 代 谢
色氨酸是一种必需的氨基酸,可以影响人类的生长和健康。肠道微生物的变化可以通过调节色氨酸代谢来引起,而色氨酸代谢产物,如血清素、犬尿氨酸和吲哚,可以影响肠道微生物群和抑郁症之间的关系。
注:5-HT,5-羟色胺,又名血清素。
通过调节血清素的产生影响抑郁症
中枢神经系统中,色氨酸在酶的催化下生成血清素。血清素是参与控制睡眠、疼痛和情绪的关键神经递质。
肠道微生物群,例如乳球菌、乳杆菌、链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌,通过表达色氨酸合酶来调节 5-HT 的产生, 脑肠轴进一步影响大脑中色氨酸的代谢。
通过肠道菌群代谢产物犬尿氨酸影响抑郁症
犬尿氨酸是色氨酸的代谢产物。犬尿氨酸具有抗氧化功能,可防止大脑皮层中的脂质氧化。肠道微生物群通过犬尿氨酸途径影响犬尿氨酸代谢。
抑郁症患者的血清 犬尿氨酸/喹啉酸 比率显着降低。犬尿氨酸和喹啉酸代谢之间的平衡与大脑结构和功能有关,尤其是在海马体中。
通过肠道菌群代谢产物吲哚影响抑郁症
吲哚是肠道菌群代谢的重要组成部分,与色氨酸代谢密切相关。
Part 2 神 经 通 路
▼
迷 走 神 经
迷走神经:脑-肠之间的一条高速公路,可以双向传递信息。
迷走神经是连接胃肠道和神经系统的最长神经之一,在肠道和大脑之间的主要沟通途径中起着重要作用。
一方面,肠道微生物群通过激活迷走神经来改变下游神经活动,如BDNF、GABA和催产素信号。肠道包含肠感觉上皮细胞,这些细胞与迷走神经神经元形成回路,使大脑能够直接感知肠道的变化。
另一方面,迷走神经可以通过刺激传出神经释放乙酰胆碱,从而影响巨噬细胞和α-7烟碱胆碱能神经受体,同时抑制炎症因子以实现抗抑郁作用。
补充乳酸杆菌JB-1菌株降低了前额叶皮层GABAα2受体的mRNA表达,从而降低了应激诱导的皮质酮水平和减轻抑郁。
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脊 髓
脊髓是自主神经系统的重要组成部分。脊髓连接大脑和肠道,肠道是中枢神经系统最重要的部分。脊髓损伤导致肠交感神经和自主神经张力失衡,导致胃肠道疾病。
肠道微生物群会影响脊髓
脊髓损伤会损害肠道神经系统,导致肠道运输功能障碍。脊髓损伤后的并发症,包括肠道功能障碍、焦虑和抑郁,可能是由于微生物群-肠-脑轴相互作用所致。
脊髓影响抑郁症的发病机制
脊髓中抑制性神经元的功能障碍导致脊髓层面传入感觉信息的放大,这是抑郁症患者疼痛的原因之一。疼痛和抑郁是密切相关的。事实上,前额叶和杏仁核与抑郁症密切相关。
Part 3 免 疫 系 统
免疫系统是肠脑轴的一部分,是从微生物到大脑的重要信号级联。肠道细菌失调导致肠道和血液之间的屏障变得可渗透,从而让“坏”细菌进入血液,可能引起炎症。
炎症可能是一个重要的免疫节点
免疫炎症反应机制:胃肠道系统是最大的免疫器官,抑郁症中存在一种慢性、低水平的炎症状态,肠道菌群可作用于免疫系统,降低外周血中促炎因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-3等释放,并升高抗炎急性期蛋白、趋化因子、黏附分子、前列腺素等的表达,从而影响中枢神经系统,最终导致脑功能的改变。
临床上,抑郁症患者表现出细胞因子水平升高、神经发生减少和氧化应激水平升高。肠道菌群对免疫系统的调节是影响抑郁症的重要因素之一。
以上化学信号、神经通路、免疫系统三大途径,详细描述了微生物群-肠-脑轴之间的关联,以及肠道菌群是如何通过该轴影响抑郁症的发生发展。显而易见,肠道菌群其中扮演重要角色。
目前关于抑郁症的治疗,药物治疗是常见手段之一,化学合成药物因其疗效快、剂量低等优点被广泛使用,但容易引起耐药性,抑制质子泵,可能危害肠道健康。
药物对肠道菌群和肠道屏障的影响是药物安全性和有效性的重要评价指标。近年来,随着大众对肠道健康的日益重视,肠道已成为中药领域的研究热点。中药具有抗菌活性温和、修复作用以及人类不易对其产生耐药性等优点。
那么中药与肠道菌群有什么关联,与肠道菌群的相互作用及其肠道屏障的修复机制如何?下一章节我们来详细了解一下。
强调“整体性”
中医认为人与自然、社会环境具有整体性。自然界孕育人类的繁衍,人类活动顺应四时变化方能“精神乃治”,两者交互协作、对立统一,即通过“天人相应”实现“天人合一”。
作为人体内的微生态,肠道菌群与机体各项结构机能与内在环境共生共存,互根互用,构成一个有机整体。
“多因素”相关
中医提出体质是人体形态结构、功能活动的个体特征,与生命过程、遗传、后天环境等因素有关。
肠道菌群也受到饮食、生活方式、药物、社会环境、遗传、地理位置等多因素影响。
“个体化”防治
辨证论治作为中医基本原则之一,其核心目的是通过因人因时因地制宜辨证来更好地阐述个体疾病的易患因素和疾病发展的倾向性。
虽然人体肠道肠道菌群的核心菌群相似,但在不同宿主个体间,不同菌群的相对丰度和菌种存在很大差异。肠道菌群是健康的动态组成部分。个体化治疗计划的制定和实施与肠道菌群检测分析密切相关。
《黄帝内经》云:“胃足阳明之脉……是动则病洒洒振寒……心欲动,独闭户塞牖而处。甚则欲上高而歌,弃衣而走,贲响腹胀,是为骭厥。”
提示古人认为精神状态异常不仅与心失神明相关,亦与阳明胃病变关系密切。
中医学提出人体由“形”和“神” 构成,“形为神之宅”“神乃形之主”,即心理特征影响人的生理机能和形态结构,又同时受到机体生理病理情况反馈的影响。
现代医学提出心理压力或其他抑郁因素引起的饮食偏好、应激激素调节、炎症反应及自主神经反应可重塑肠道菌群,肠道菌群的代谢产物、毒素、神经激素等又能反过来调节宿主的饮食偏好或心情。
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
抑郁症可由“气”(生命能量)、血液循环障碍、“热”(炎症)、湿气和痰引起。
解气是抑郁症的常见治疗方法,从而促进血液循环、减少炎症和缓解疼痛。传统上,一些中药配方被用于治疗抑郁症,如逍遥散和小柴胡、甘麦大枣(GMDZD)和半夏厚朴汤。一些治疗胃肠道疾病的中药也具有抗抑郁类型的作用。
下面列一些常见的治疗抑郁症的复方中药配方:
逍遥散、解郁丸、四逆散、薯蓣散、小柴胡汤、柴胡温胆汤、柴胡桂枝汤
甘麦大枣汤、开心散、柴胡加龙骨牡蛎汤、酸枣仁汤
柴胡疏肝方、半夏厚朴汤、
补阳还五汤、血府逐瘀汤
百合地黄汤、小补心汤、归脾汤、桃红四物汤
栀子豉汤、栀子厚朴汤
大多数治疗抑郁症的中药都具有疏肝、益气、养血、活血、化痰的作用。
下表列出各种中药的主要生物活性成分:
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
以上是中药与肠道菌群的整体关联,以及常见的一些具有抗抑郁作用的中药及其生物活性成分,这些中药是如何通过调节肠道菌群,从而达到抗抑郁的效果?下一章节我们继续。
虽然目前对于中医药抗抑郁作用的潜在机制相对模糊,但可能涉及多种机制,其中之一可能包括肠道微生物群的调节。本章节讨论了由调节肠道微生物群的化学递质和细胞介质诱导的中药抗抑郁作用。
传统中药配方,包括复方中药、中药和主要生物活性成分,它们影响肠道菌群改善抑郁症如下:
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
迄今为止,大多数抗抑郁药物都是神经递质再摄取抑制剂,通过抑制神经递质的再摄取和增加突触间隙的神经递质供应来改善神经传递。
中医药在中枢神经系统疾病的治疗方面有着丰富的历史。
开心散
开心散(KXS)、栀子豉汤(ZZCD)和甘麦大枣汤是用于治疗抑郁症的不同类型的中药。研究发现,这些物质参与调节肠道微生物群,最终缓解抑郁症状。
注:栀子豉汤(ZZCD)首载于《伤寒论》,在中国被广泛用于治疗抑郁症、发热性疾病和失眠症已有1000多年的历史。
开心散调节肠道和大脑功能的重要组成部分。开心散治疗改变了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道微生物群的相对丰度,并通过增加Allobaculum、Turicibacter、双歧杆菌,改善了抑郁症症状。
栀子厚朴汤
相关的中药处方,如栀子厚朴汤,逆转了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道神经递质(如5-HT、多巴胺和色氨酸)的抑制。
研究报告,栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应由肠道微生物群介导,肠道微生物群影响神经递质的代谢。与未治疗组相比,栀子厚朴汤治疗组显著增加了Barnesiella和Lachnospiraceae的成分,但降低了链球菌。
总之,这些结果表明,栀子厚朴汤通过肠脑轴调节肠道微生物群以改善抑郁症,这影响了大脑中的相关神经递质。此外,在用栀子厚朴汤治疗后,CUMS诱导的齿状回中未成熟和新生神经元的丰度降低显著改善,抑郁样行为得到缓解。
潜在抗抑郁机制
doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726
甘麦大枣
甘麦大枣增加了大鼠肠道中的神经递质水平,缓解了抑郁症,这可能是由于活性成分甘草酸苷的作用。
其他
一些草药以 5-HT 受体为主要抗抑郁机制。
如来自葛根的葛根素不仅作为 5-HT2C 和 5-HT2A 受体的拮抗剂,而且作为 5-HT1A 受体的激动剂。
大量中药配方以及主要生物活性成分通过调节肠道微生物群中的神经递质发挥抗抑郁作用。如下表所示:
表 中药对抑郁症患者化学神经递质的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
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总之,中药含有多种活性成分,这些成分旨在整合和调节人体内的多个环节、水平和靶点,通过调节肠道菌群和神经递质来实现抗抑郁效果。在临床实践中,除了用作抗抑郁药的补充外,它还为与神经递质紊乱相关的其他疾病提供治疗。
研究发现,短链脂肪酸作为肠脑轴的递质,会影响抑郁症。例如,患者体内可产生短链脂肪酸的Alloprevotella的相对丰度增加。一些中药配方及其活性成分可以通过改变肠道中的短链脂肪酸含量来诱导抑郁症样症状。
DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0844
五味子素可以缓解抑郁小鼠肠道微生物群失衡,这与粪便短链脂肪酸水平的变化有关。
黄芩苷(BAI)是甘草的一种生物活性成分,通过促进肠道中产短链脂肪酸的细菌,影响抑郁症的发展。
栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应通过调节肠道微生物群来促进丁酸分泌而发生。
用肉苁蓉(CTE)治疗CUMS模型大鼠显示,肠道微生物群的破坏与短链脂肪酸的产生之间存在强烈的相关性。
杏仁可以增加肠道微生物群的含量,如瘤胃球菌和真细菌。人参及其提取物通过改变肠道微生物群的代谢产物,从而影响血清短链脂肪酸水平和大脑中的神经递质,从而达到抗抑郁作用。
黄连素和淡豆豉通过调节短链脂肪酸达到抗抑郁作用。
总之,如下表所示,研究结果支持各种中药制剂可以通过介导肠道微生物群的短链脂肪酸来治疗抑郁症。
中药对抑郁症患者短链脂肪酸的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
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目前,中医对短链脂肪酸的调节更广泛地用于治疗代谢性疾病,如肥胖症、糖尿病和高血脂,但通过中医调节肠道微生物组治疗抑郁症的研究相对较少。因此,将中医药作为深入研究抑郁症的切入点将有助于开发新药。
BDNF与抑郁症密切相关,是许多抑郁症中医治疗的目标,包括槲皮素、肉苁蓉、人参和柴胡。
槲皮素
槲皮素来源于多种植物多酚,据报道可以预防焦虑,缓解抑郁,提高记忆力。
值得注意的是,槲皮素已被证明可以改变肠道微生物群。例如,槲皮素处理增加了肠道微生物多样性以及下列菌群的相对丰度:
槲皮素的抗抑郁作用是通过调节BDNF相关蛋白CPNE6和TREM1之间的平衡实现的。
在一项研究中,槲皮素能够改善大鼠的抑郁样行为,同时降低肠道微生物群的含量,如Verrucomichobiae和脱硫弧菌。
此外,槲皮素改善了受损的结肠组织,增强了海马中BDNF的表达。
肉苁蓉
肉苁蓉可以改善抑郁大鼠肠道微生物群的含量,如拟杆菌的增加和瘤胃球菌的减少。此外,肉苁蓉增加了抑郁症患者的BDNF水平。这些发现支持BDNF可能影响抑郁症的治疗。
其他
据报道,其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分也通过调节BDNF实现抗抑郁作用,如下表所示:
表 中药对抑郁症患者BDNF的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
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临床上,没有药物直接调节大脑中的BDNF,大脑中每天的BDNF含量只能通过添加一些蔬菜来维持。如果中医能调节肠道微生物群中的BDNF,它不仅能改善抑郁症,还能治疗BDNF相关疾病。
一些中药配方通过影响色氨酸-犬尿氨酸代谢平衡来改善抑郁症样症状。
人参皂苷
人参和相关的中药配方富含人参皂苷,已表明人参皂苷可改善大肠杆菌K1诱导的小鼠抑郁和肠道失调。此外,据报道,人参皂苷改善了肠色氨酸-犬尿氨酸代谢紊乱和血清犬尿氨酸水平,导致海马犬尿氨酸含量显著变化。
此外,人参皂苷治疗抑制小胶质细胞过度激活,以改善抑郁样行为。
天丝饮
天丝饮是一种中药,可以提高肠道微生物群(乳杆菌和毛螺菌科)的含量,然后调节色氨酸-犬尿氨酸途径的代谢产物,以改善抑郁症状。因此,色氨酸-犬尿氨酸代谢可能影响肠道微生物群。
其他
据报道,其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节犬尿氨酸水平实现抗抑郁作用,如下表所示。
中药治疗抑郁症对犬尿氨酸的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
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临床上,已发现氯胺酮和右旋西帕明等抗抑郁药与犬尿氨酸密切相关,但尚未应用直接作用于犬尿氨酸的药物。因此,发现新的抗抑郁药或辅助药物作用于犬尿氨酸已成为一个悬而未决的问题。
中医药可以通过肠道微生物组调节犬尿氨酸来改善抑郁症状,具有安全性高、稳定性好的潜在优势。
与色氨酸-犬尿氨酸代谢相关的酶的调节,如QPRT(喹啉磷酸核糖转移酶)和IDO(吲哚胺2,3-二加氧酶),也是抑郁症治疗的理想靶点。因此,中药肠道微生物群对犬尿氨酸的调节将成为抗抑郁药物的新靶点。
越来越多的研究表明,改变肠道微生物群可以通过细胞因子调节影响抑郁症。
一些中药制剂通过影响血液和肠道中的细胞因子水平(如细胞因子IL-6和IL-1β)发挥抗抑郁作用,从而通过血脑屏障改变中枢神经系统的细胞因子,并影响脑小胶质细胞。作为中枢神经系统中最重要的免疫细胞之一,小胶质细胞与一系列神经退行性疾病有关,并与神经炎症密切相关。
秋葵
秋葵处理增加了Barnesiella、拟杆菌和乳杆菌的相对丰度。此外,秋葵抑制toll样受体4的表达、NF-κB的核易位、高水平的促炎细胞因子和增强的丝裂原活化蛋白激酶信号传导。最终,秋葵达到了抗抑郁类型的效果。
柴胡疏肝散
柴胡疏肝散的主要成分皂苷A和D,在CUMS模型大鼠中发挥抗抑郁作用,恢复HPA轴的平衡,并通过提高肠道和海马促炎因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)的水平,减少神经炎症。
这些研究进一步证明,肠道微生物群可以通过调节细胞因子来影响大脑的神经系统。
其他
据报道,其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节细胞因子发挥抗抑郁作用,如下表所示。
中药对抑郁症患者细胞因子的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
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在临床实践中,抑郁症患者菌群的相对丰度与免疫力密切相关,这表明特定菌株有可能影响免疫力。因此,在未来,中医不仅可以治疗抑郁症,还可以通过肠道微生物群调节免疫系统,这可能对其他神经疾病具有良好的治疗效果。
临床上,有几种方法可以通过刺激神经通路来治疗抑郁症,如脑深部刺激(DBS)和迷走神经刺激(VNS)。然而,这些技术存在一些并发症,例如需要手术和术后恢复。
肠道微生物群通过迷走神经调节脑-肠轴信号。例如,长双歧杆菌NC3001通过迷走神经缓解焦虑样行为。柠檬酸杆菌(Citrobacter)通过调节迷走神经的活动产生焦虑-抑郁样行为。
▸中药通过调节迷走神经缓解抑郁症
因此,影响肠道的某些类型的中药,如四逆散(SNS)、柴胡温胆汤、柴胡桂枝方和桂皮方,通过调节迷走神经来影响抑郁样行为。
柴胡温胆汤通过调节迷走神经的活动来影响乙酰胆碱含量的变化,从而缓解抑郁症。
看起来,就缓解抑郁症而言,在调节迷走神经活动方面,使用中医药调理肠道微生物群,比直接使用药物更有效;这是一个值得进一步研究的研究方向。
▸中药通过调节脊髓损伤缓解抑郁症
抑郁症常伴有慢性疼痛,疼痛信号主要存在于脊髓通路;因此,脊髓在与抑郁症相关的神经通路中起着重要作用。研究发现,脊髓损伤可导致肠道生态紊乱;肠道菌群的重塑可能会恢复肠道功能。
在脊髓损伤中,益生菌复苏可以改善脊髓损伤。用抗生素治疗的小鼠表现出更严重的脊髓损伤。因此,中医可以通过调节脊髓通道的活动来调节肠道微生物群以缓解抑郁症。
中医作用于多种神经通路,并在多个层面治疗抑郁症。它们不仅在抑郁症的快速治疗中发挥作用,还可以缓解与抑郁症相关的并发症。因此,中医显示出巨大的潜力。然而,中医治疗的手段五花八门,以上主要是服用各种药剂,其他还有包括食疗、针灸、太极、按摩等。
● 针灸影响肠道菌群
研究表明,针灸可以通过对胃肠动力、分泌和免疫的调节影响肠道菌群。
研究人员通过针刺应激性胃溃疡模型大鼠的百会、中脘、足三里穴位,结果表明,针刺能够有效改善应激性胃溃疡引发的胃黏膜损伤,可能与增加的菌群多样性,促使紊乱的肠道菌群水平回调有关。
研究人员对实验组溃疡性结肠炎的患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗,对照组仅给予益阳愈溃汤,治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等优势菌种均高于对照组。
另外有研究人员认为早期针刺对中风患者的干预不仅可以促进神经功能的恢复,并可以有效降低中风后抑郁症的发病率,说明中医针灸治疗与肠道菌群也有某种联系,更有利于对肠道菌群的研究,从而拓宽抑郁症治疗的新方法和思路。
很少有研究报道了中药制剂在抑郁症临床治疗中的毒性。
柴胡皂苷D是柴胡中的主要生物活性成分,具有抗抑郁、肝毒性、神经毒性、溶血性和心脏毒性作用。因此,应注意中药配方中柴胡的用量。
黄芩苷在肠道中作为黄芩素代谢。黄芩苷在HepG2细胞中显示出比黄芩素更高的毒性,但肠道微生物群产生的黄芩苷代谢产物的毒性低于黄芩苷本身。因此,黄芩苷生产工艺应进一步优化,以治疗抑郁症。
开心散导致白细胞和淋巴细胞以及血糖水平升高,尽管所有患者在治疗30天后均表现出正常水平。因此,口服开心散被认为是相对安全的。
甘麦大枣汤与治疗抑郁症的不良反应有关,如口干、便秘、失眠和易怒。
补骨脂及其主要生物活性成分具有抗抑郁作用,但临床前安全性研究揭示了未知化合物和机制对肝脏和生殖系统的毒性作用。
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一般来说,中药配方不会刺激肝脏或肾脏,也不会损害胃肠道。与西医使用的抗抑郁药物相比,中医药治疗抑郁症的副作用一般较少,不会产生依赖或成瘾,疗效稳定,从而防止治愈后复发。
人体大多数疾病都与肠道有关,肠道菌群调节越来越被认为是疾病的立足点和突破口。
从中医的角度来看,人的各个器官并不是独立存在的,而是相互联系的,共同影响着全身的生理机能。中医擅长于动态和整体上把握疾病的发生发展,这与肠道菌群反映人体健康动态的理念不谋而合。
通过监控肠道菌群的动态预测易感疾病,并运用其与人体自身的共生关系和个体化的生物学特征,使中医在疾病诊治中突出整体观和辨证论治的优势。
抑郁症的发病机制尚不确定,单胺、神经营养因子、神经递质和肠道菌群被认为参与了抑郁症的发展。抑郁症研究的重点已经从大脑转移到其他系统,微生物群-肠-脑轴可通过形成复杂的内分泌、神经、免疫炎症的生物学免疫机制,在影响抑郁症的发生发展中发挥重要作用。
中药通过非常复杂的机制调节肠道功能。虽然中药调节肠道菌群的机制没有完全摸透,但其显著疗效已经受到越来越多的关注。中医身心一体观的临床实践经验在防治抑郁症方面具有潜在优势。
中药与肠道菌群之间抗抑郁的关系不仅仅有中药对于肠道菌群的影响, 还有肠道菌群对中药成分代谢和促进吸收的作用等值得探索。
目前仍需进行大量的研究以探寻中药与肠道菌群之间的相互作用,这对于研究抑郁症的发病机制和抗抑郁新药研发有深远意义。结合中医药理论,以肠道菌群为靶点,开发中药新药研究,将为中医药防治抑郁症提供新的思路和治疗方案。
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谷禾健康
色氨酸(Tryptophan,简称 Try)是人体必需氨基酸,也是唯一含有吲哚结构的氨基酸,由食物尤其膳食蛋白质提供,是正常细胞稳态所必需的,是维持细胞生长和协调机体对环境和饮食线索的反应(其中色氨酸代谢物充当神经递质和信号分子)。
不同组织内的色氨酸代谢与许多生理功能有关:
在哺乳动物中,色氨酸是代谢物的生化前体,显著影响哺乳动物的生理机能,包括胃肠道功能、免疫力、新陈代谢和神经系统。色氨酸及其代谢物水平的失衡与广泛的人类病理学相关,包括抑郁症、精神分裂症、自身免疫、神经退化和癌症。同时它也是自身免疫、癌症、神经退行性或肠道疾病的一个非常有吸引力的治疗靶点。
本文将总结和讨论色氨酸及色氨酸代谢的生理和病理学作用,肠道中色氨酸代谢物的产生和调控、肠道菌群衍生的色氨酸代谢物在全身健康稳态中的作用、以及基于色氨酸代谢药物开发的巨大机遇和挑战。
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色氨酸是一种必需氨基酸,是体内许多重要分子的前体。
如果您读过我们很多文章,可能读到比较多是短链脂肪酸。短链脂肪酸(SCFA),尤其是丁酸盐,通常会在肠道菌群失调和慢性疾病的状态下耗尽。
但短链脂肪酸只是肠道代谢物的一大类之一。其他两类——色氨酸代谢物和胆汁酸,在维持肠道健康方面发挥着同样重要的作用。所以我们也将逐步关注和分享它们。
● 什么是色氨酸?
色氨酸是一种氨基酸——我们体内蛋白质的众多组成部分之一。
色氨酸是一种必需的芳香族氨基酸,由连接到吲哚基团 3 位的 β 碳组成。在 20 种常见的经典氨基酸中,色氨酸的分子量最大。
虽然色氨酸是蛋白质和细胞中含量最少的氨基酸,但它是大量微生物的生物合成前体和宿主代谢物。
大多数游离色氨酸通过犬尿氨酸 (Kyn) 途径 (KP) 或血清素途径降解为具有生物活性的化合物。
色氨酸分解代谢途径
血清素途径产生血清素,可进一步转化为 N-乙酰血清素 (NAS) 和褪黑激素,后者对于昼夜节律调节和抗衰老至关重要。
肠道菌群对色氨酸的吸收很重要,限制和调节宿主细胞的使用。在此过程中生成吲哚衍生物,扩大了色氨酸分解代谢在不同组织器官中中的通讯作用。
色氨酸是体内许多其他化合物的重要前体,包括:
● 色氨酸 / 起源与生产
色氨酸是人体无法产生的必需氨基酸,必须通过饮食获取,主要来自动物或植物性蛋白质来源。
起源:酪蛋白分离
色氨酸是在 1900 年代初期从酪蛋白(一种在牛奶中发现的蛋白质)中分离出来后被发现的。几年后确定了它的分子结构。
释放:进入血液循环
小肠中膳食蛋白质的消化导致色氨酸的释放,色氨酸可以通过肠上皮细胞吸收并进入血液。色氨酸在血液中循环,主要与白蛋白结合,而在血液循环中只有 10-20% 的色氨酸是游离态。被吸收的色氨酸以其游离形式循环或与外周血流中的白蛋白结合。
据报道,健康献血者的总色氨酸平均血清水平为 73 ± 14.9 μmol/l 。
游离色氨酸的一个重要生理功能是对宿主蛋白质合成的贡献。
除了作为蛋白质合成的成分外,色氨酸还是生产多种重要生物活性物质的必需底物。例如,色氨酸是血清素合成(情绪相关)以及褪黑激素(睡眠相关)合成的底物。
全身和细胞色氨酸水平由食物摄入量、生物转化以及降解色氨酸的途径酶活性共同决定。
● 色氨酸的常见天然食物来源
乳制品、燕麦、香蕉、豆类、黑芝麻、李子干、金枪鱼、奶酪、面包、家禽、花生、黑巧克力、鱼肉、三文鱼、杏仁、南瓜和南瓜子等。
世界卫生组织将推荐的色氨酸摄入量设定为 4 毫克/千克/天,迄今为止,没有关于饮食中色氨酸过量的不良影响的报道。
注:含有色氨酸的食物对于制造激素血清素至关重要。但不应高估其影响。
一般来说,动物蛋白中的色氨酸含量往往高于植物蛋白。虽然色氨酸可以补充形式服用,但最好将其作为全食物中完整蛋白质的一部分。
● 为什么需要色氨酸?
色氨酸在体内的浓度是所有氨基酸中最低的,然而,色氨酸摄入量低与抑郁、焦虑、情绪低落、睡眠质量差、视觉认知能力下降以及学习和记忆受损有关。它还可能改变肠道微生物组并削弱肠道免疫力。
另一方面人们普遍认为色氨酸过量会导致困倦。比如在美国的感恩节食用大量火鸡,火鸡中的色氨酸含量很高,进食大餐会刺激胰岛素的产生,而胰岛素会清除血液中除色氨酸以外的所有氨基酸,会导致困倦。
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大量的数据表明色氨酸代谢的调节对环境条件很敏感,并且会影响生理和行为过程。
它因物种、细胞类型、诱导剂而异,并且可以通过组织之间的相互作用进行调节。
● 宿主色氨酸代谢
这里我们对色氨酸代谢先有个整体的认识:
色氨酸分解代谢主要两条通路:
▸犬尿氨酸通路占整体色氨酸降解的约95%
色氨酸 (TRP) 通过犬尿氨酸 (KYN) 通路 (KP) 的分解代谢,该通路占整体色氨酸降解的约 95%,形成主要最终产物 NAD+。
注:犬尿氨酸通路是炎症和免疫反应的重要参与者。
首先,色氨酸被转化为N-甲酰基-L-犬尿氨酸
该反应由三种限速酶之一催化:
注:这三种酶都是血红蛋白,并使用分子 O2作为共底物,这也使它们能够利用活性氧 (ROS) 并调节细胞内的氧化还原平衡。
IDO 和 TDO 酶在不同的组织中表达,暴露于不同的刺激物时被诱导,表明它们在健康和疾病中具有不同的功能。
TDO 在基础条件下催化色氨酸分解,而在免疫调节中具有关键作用的 IDO-1 受到多种刺激物的诱导和调节,例如炎症信号 。
进一步的,N-甲酰基-犬尿氨酸形式酰胺酶将 N-甲酰基-L-犬尿氨酸水解为 L-犬尿氨酸
成为三种具有不同氧化应激和器官毒性特性的替代代谢物:
最终在3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-双加氧酶(3-HAAO)的催化下,进一步分解为喹啉酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+).
肝外色氨酸犬尿氨酸通路不提供所有必需的酶;因此,其中间代谢物及其特性在这些病症的发病机制和调节中变得至关重要(下图)。
注:在生理条件下,肝外通路仅占整体色氨酸降解的 5-10%.
编辑
B 族维生素作为辅因子起着至关重要作用
KP 对B族维生素浓度的变化很敏感。维生素 B6(5′-磷酸吡哆醛,PLP)的活性形式影响犬尿氨酸酶 (KYNU) 和犬尿氨酸氨基转移酶 (KAT)。
维生素B6缺乏后,会影响色氨酸代谢。
▸ 大约不到5%的色氨酸会转化为5-羟色胺
通过色氨酸羟化酶(TPH)催化生成5-羟色胺(5-HT),也就是血清素。
doi.org/10.3389/fendo.2019.00158
以上是色氨酸代谢的两种主要途径。感染、压力和肠道菌群的变化都可以将色氨酸代谢从 5-HT的产生分流到犬尿氨酸途径,因此如抑郁症之类的病理变化,与人类的营养因素、压力和免疫功能有关。
简化的人类色氨酸的主要代谢途径
doi: 10.3390/metabo10050208.
● 色氨酸微生物代谢
肠道微生物将未吸收的 L-色氨酸 代谢成几个分子,如吲哚衍生物 [indole-3-aldehyde (IAld)、indole-3-acetic acid (IAA)、indole-3-propionic acid (IPA)、indole-3-acetaldehyde (IAAld)、吲哚-3-乳酸 (ILA) 和吲哚丙烯酸],还有色胺和粪臭素。
最近表明,其中一些分子不仅由微生物群合成,而且还通过 L-氨基酸氧化酶 (IL-4I1) 的作用由肿瘤细胞合成,代谢 L -色氨酸 转化为吲哚-3-丙酮酸,随后转化为 IAA、IAld 和 ILA,从而以 AhR 依赖性方式逃避免疫系统、存活和肿瘤运动。
AhR 信号是免疫反应屏障位点的重要组成部分。它通过作用于上皮更新、屏障完整性和许多免疫细胞类型(如上皮内淋巴细胞、T 辅助 (Th)17 细胞、先天性淋巴样细胞、巨噬细胞树突状细胞和中。
肠道环境的细菌色氨酸代谢
由于不同的微生物拥有不同的催化酶,需要两种以上的细菌相互合作才能从色氨酸中产生一种代谢物。与动物内源性色氨酸代谢相对简单的背景不同,人类肠道环境在细菌色氨酸代谢方面相对复杂。
肠道菌群通过各种代谢途径产生多种色氨酸代谢产物,例如:
肠道中微生物群相关的色氨酸代谢
不同菌种可能存在相同代谢能力
比如:消化链球菌属的相同代谢功能可能是基于这些菌种拥有苯乳酸脱水酶基因簇,在下列菌群中也发现与它们产生IPA能力一致的同源基因簇:
不同菌种之间也存在一定代谢能力差异
比如:几种拟杆菌属和梭菌(Clostridium bartlettii)可以产生ILA和吲哚乙酸(IAA),而双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.) 产生ILA 。
通过 5-HT、Kyn 和吲哚/AhR 途径的色氨酸代谢途径
doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.003
吲哚也是一种种间信号分子,能够控制细菌生理学的各个方面,例如抗生素抗性、孢子形成和生物膜形成。
在不产生吲哚的细菌中,吲哚及其衍生物显着抑制群体感应并调节毒力因子。然而,这些复杂现象在肠道生态系统中的重要性尚未得到具体解决。
微生物代谢的作用在肠道 AhR 活性中占主导地位。事实上,无菌或失调小鼠的肠道内容物缺乏 AhR 激动剂。只有少数共生物种能够产生 AhR 配体,例如Peptostreptococcus russellii罗氏消化链球菌和乳杆菌属已被表征,许多可能仍有待发现。
● 肠道色氨酸代谢平衡
虽然大部分色氨酸被小肠吸收,但其中一些会继续进入大肠,在那里它可以被微生物和宿主细胞作用。从上一小节的阐述,我们可以看到色氨酸在肠道内的三个主要归宿:
1) 吲哚/AhR 通路
肠道细菌直接将色氨酸转化为吲哚和相关分子。就像锁和钥匙一样,其中一些吲哚分子与整个肠道和其他器官细胞表面的芳烃受体 (AhR)结合。这会引发广泛的反应,促进肠道稳态。该途径的活性取决于饮食和微生物群的组成。
2) 犬尿氨酸(KP)通路
一些色氨酸被肠道上皮细胞和免疫细胞吸收,在那里它被 IDO1 酶转化为犬尿氨酸。犬尿氨酸可以进一步代谢为其他分子,例如具有神经毒性作用的喹啉酸。应激、炎症或感染会增加该通路的活性。
3) 血清素途径
色氨酸也被吸收到肠道肠内分泌细胞中,然后通过酶 TpH1转化为神经递质血清素。肠道中的血清素调节肠道运动、分泌和吸收,并在肠-脑信号传导中发挥作用。该通路的活性受禁食、饮食、肠道感染和某些微生物的影响。
当然,关键是平衡。在健康的肠道中,这三种途径是平衡的,从而产生最佳的肠道屏障功能、动力、免疫力和神经功能。
宿主生理学中肠道菌群控制下的综合色氨酸代谢
doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.003
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在慢性疾病中,上述三种途径的平衡似乎出现了偏差,导致肠道功能受损和系统性影响。
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色氨酸及其代谢物水平的失衡与广泛的人类病理学相关,包括肠道疾病、抑郁症、精神分裂症、自身免疫、神经退化、癌症、心血管疾病、过敏、代谢综合征、肥胖、衰老等。
本章节我们对这些疾病中的色氨酸代谢先做个大致了解,后面章节会对各类疾病一一展开阐述。
由于许多 KP 代谢物具有神经活性,因此通常由炎症损伤引起的 KP 酶功能障碍可引发或促进中枢神经系统 (CNS) 疾病。
对于中枢神经系统疾病,人们越来越关注通过靶向特定 KP 酶来纠正 KP 代谢物变阻器的变化以实现净神经保护作用,以及色氨酸及其代谢物在调节肠道微生物组和大脑之间的相互作用中的作用。
肠道微生物组对膳食色氨酸吸收和代谢的影响也越来越受到关注,并且与中枢神经系统疾病以及肠易激综合征、胰腺炎和糖尿病具有潜在相关性。
降低维生素 B2 浓度会导致依赖于黄素腺嘌呤二核苷酸的犬尿氨酸 3-单加氧酶 (KMO) 的活性降低。B 族维生素,包括核黄素 (RBF) 和吡哆醇 ,在预防中风和中风后恢复中发挥作用。据报道,异常 KP 与神经系统疾病、癌症、心血管疾病和中风有关。
色氨酸分解代谢——涉及的关键器官
doi.org/10.1038/s41573-019-0016-5
a | 摄入膳食蛋白质后,肠上皮细胞将L-色氨酸转运穿过顶膜进入间质和肠系膜循环。或者,肠道微生物群合成色氨酸并将其代谢为吲哚并将其释放到体循环中。
b | 然后色氨进入肝脏,其中大部分被氧化为乙酰乙酰辅酶 A 并用于合成 NAD+。沿着犬尿氨酸 (Kyn) 途径 (KP) 代谢色氨酸 的肝外器官,包括肾脏、脾脏和免疫细胞,对 Kyn 和 KP 代谢物的循环水平贡献最大。
c | 在促炎性刺激后由骨髓细胞释放的 KP 代谢物抑制 T 细胞反应。
d | 色氨酸、Kyn 和 3-羟基犬尿氨酸 (3HK) 被转运穿过血脑屏障并被星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元吸收。星形胶质细胞主要产生具有神经保护作用的犬尿酸 (KA),而小胶质细胞产生具有神经毒性的 KP 代谢物,例如喹啉酸 (QA)。
大约 5% 的色氨酸被代谢为血清素 (5-HT)、5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA)、褪黑激素 (MEL) 和色胺 (TA)。最近研究表明,5-HT除了在神经传递、血管收缩或血管舒张、止血控制和血小板功能中的作用外,还参与调节人体的能量平衡、食欲、肠道蠕动、免疫力、肝脏修复以及心血管和肺部生理学。
疾病中色氨酸代谢的扰动
doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.003
使用免疫组织化学监测 KP 代谢物的抗体的最新发展使得能够确定组织中 KP 代谢物的积累。
这些工具表明,犬尿氨酸通路在 IDO1 阳性癌症中积累,兴奋性毒性代谢物喹啉酸在脑肿瘤和神经退行性疾病的神经元中积累,而黄嘌呤酸 (XA) 是谷氨酸能突触传递的调节剂,定位于躯体和健康大脑中神经元的树突。
色氨酸代谢物与一系列疾病的联系导致人们在治疗上调节 KP 方面付出了巨大努力,特别是通过抑制所涉及的关键酶,包括 IDO1、TDO 和 KMO。
在癌症中,IDO1 和 TDO 的异常激活导致抗肿瘤免疫抑制。近年来 IDO1 抑制剂在癌症免疫治疗中得到了深入研究。
临床试验中有多种化合物,通常与免疫检查点抑制剂等其他药物联合使用。人们普遍预计领先的 IDO1 抑制剂将接近监管批准,但最近的 III 期试验终止引发了对该方法可行性的质疑,并强调需要更深入地了解 KP。
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● 神经退行性疾病中的色氨酸代谢
色氨酸代谢与多种神经退行性疾病有关,包括亨廷顿病 (HD)、阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化 (ALS) 和帕金森病 (PD)。
尽管病理生理触发因素各不相同,但所有这些疾病的共同点是容易聚集的蛋白质引起神经元退化,从而导致细胞应激和有害的先天免疫反应。
基于人群的研究表明,就这些病理学特征而言,衰老和神经退行性疾病之间存在相当大的重叠,个体间差异很大。
虽然遗传和环境对色氨酸代谢的影响尚不完全清楚,但据信色氨酸代谢会导致衰老和神经退行性变,并且所涉及的机制即使不完全相同。这一观察得到了小鼠研究的支持,其中 TDO 的缺失已被证明会导致海马体和脑室下区的神经发生增强,可能抵消神经变性。
尽管生物标志物研究表明色氨酸代谢在神经退行性疾病患者中的活性不同,目前尚不清楚这是原发性倾向的结果还是神经变性或附带的先天免疫激活的结果。流行病学研究表明,KP 的激活与痴呆症风险增加有关。
然而,很难与生理老化明确区分。KP 对感染性和炎症性损伤的敏感性明显损害了其作为神经变性标志物的稳健性。另一方面,炎症对 KP 的激活可能在多发性硬化症等疾病中的神经炎症和神经变性之间建立联系。
由色氨酸代谢介导的神经变性的潜在机制包括:
➤ 阿尔茨海默氏病
色氨酸代谢物、肠道微生物和相关的神经炎症变化对阿尔茨海默病的病理生理学有显着影响。
阿尔茨海默患者的肠道微生物分类有显着差异,厚壁菌门和放线菌门减少,拟杆菌门增加。CSF 生物标志物升高与某些属的丰度相关,尤其是拟杆菌属和Blautia。
一项研究中,发现阿尔茨海默患者的循环色氨酸显著减少,犬尿氨酸/色氨酸比率升高,这反过来又与认知能力较差和促炎细胞因子升高相关。
几项临床前研究表明,在阿尔茨海默动物模型中具有保护作用。色氨酸代谢产物以芳基烃受体依赖的方式调节小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。
此外,延缓阿尔茨海默进展的药物治疗的研究表明,肠道微生物和色氨酸代谢产物在阿尔茨海默的发展中可能发挥作用。
研究人员提供了犬尿氨酸代谢物在阿尔茨海默中的潜在毒性作用的间接证据,因为持续向小鼠腔内灌注犬尿氨酸会导致小鼠后代的学习和记忆缺陷。
吲哚途径代谢产物也可能介导阿尔茨海默病的发病。吲哚途径代谢物IPA在体外可抑制淀粉样蛋白-β诱导的神经毒性,并已被开发为治疗阿尔茨海默的神经保护剂。
➤ 帕金森病
帕金森病是一种进行性神经退行性疾病,其中α-突触核蛋白的聚集导致黑质神经毒性,导致多巴胺能神经传递不足。
大量数据表明肠道微生物组通过诱导炎性神经毒性参与帕金森发病机制。这些患者肠道拟杆菌属的丰度与运动症状严重程度和促炎性TNFα和IFNγ水平相关。尤其是疣微菌门(Verrucomicrobia)与循环中较高水平的IFNγ相关,说明了与IDO和色氨酸代谢产物的可能相互作用。
最近的研究还表明,帕金森病患者的色氨酸代谢紊乱,是潜在的治疗目标。帕金森患者血浆中3-HK显著升高,3-HANA降低。在这些患者中,犬尿酸显著降低,喹啉酸水平与疾病严重程度相关,表明色氨酸代谢产物在加重兴奋性毒性损伤中的潜在致病作用,尽管因果作用仍有待确定。
帕金森患者脑脊液和血浆中的犬尿氨酸/色氨酸比率升高,犬尿氨酸转氨酶活性降低。因此,犬尿酸合成类似物已成为治疗帕金森、亨廷顿病和阿尔茨海默病的神经保护药物。
➤ 其他神经退行性疾病
已知 NMDA 受体过度激活和随之而来的神经元兴奋性毒性在几种神经退行性疾病的发病机制中发挥作用。
——肌萎缩侧索硬化症
犬尿酸可能作为一种内源性神经保护剂发挥其拮抗 NMDA 受体过度激活的作用。临床数据表明了潜在的作用。晚期和延髓起病的肌萎缩侧索硬化症患者的 CSF 中 KA 水平显着升高。
——亨廷顿病
在亨廷顿病患者中,产生自由基的 3-HK 在早发性疾病中高度升高,同时纹状体和皮质喹啉酸也升高。然而,对于更晚期的疾病,这些浓度会降低。
虽然亨廷顿病患者的 CSF 中犬尿酸水平升高,对亨廷顿病大脑的尸检分析显示,与对照组相比,犬尿酸浓度降低,血清犬尿氨酸/色氨酸 比率升高。有趣的是,谷氨酰胺重复次数和疾病严重程度与循环色氨酸水平呈负相关。
亨廷顿病大鼠模型表明 3-HK 增强了神经兴奋性毒性,而自由基清除剂抑制了这种作用。
犬尿酸的合成类似物在原位产生神经保护和抗癫痫作用。鉴于IPA的抗氧化作用,研究人员还提出使用这种吲哚衍生物对亨廷顿病患者进行神经保护。
➤ 多发性硬化症
多发性硬化症是一种慢性、进行性和复发性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。许多证据表明,这主要是由B和T细胞驱动的过程。最近,许多靶向B细胞和T细胞活化的药物被证明在预防复发方面具有临床疗效。
多发性硬化患者肠道菌群变化
多发性硬化患者粪便样本的微生物组分析显示,与对照组相比,多发性硬化患者中的Methanobrevibacter和Akkermansia增加,Butyricimonas 减少。
肠道微生物代谢产物参与多发性硬化发病
色氨酸代谢产物和I型IFN信号已显示在多发性硬化的实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)模型中激活星形胶质细胞AHR,从而抑制中枢神经系统炎症。
评估这种疾病中的犬尿氨酸途径的研究取得了有趣的结果。复发患者犬尿酸水平升高,而尸检样本显示犬尿氨酸转氨酶活性降低。
此外,喹啉酸可能诱导少突胶质细胞凋亡,导致脱髓鞘损伤。在其他EAE模型中,数据显示了有毒的犬尿氨酸代谢产物的集中聚集。
在这些模型中,肠道微生物也会影响中枢免疫,因为继发于微生物变化的免疫过度激活会加剧炎症损伤。
● 神经精神疾病中的色氨酸代谢
KP 的不平衡导致具有特定神经活性特性的代谢物过多,被认为是导致多种神经精神疾病的原因。
➤ 焦虑和抑郁
色氨酸代谢产物,尤其是血清素,与焦虑和抑郁的发病机制密切相关。
促进中枢5-羟色胺可用性的药物,特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、MAO抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药(TCAs)已经彻底改变了这些疾病的治疗。
重度抑郁症、自杀倾向与喹啉酸水平升高相关
例如,重度抑郁症与 KP 的 3-羟基犬尿氨酸 (3HK) 分支下的新陈代谢增加有因果关系,导致大脑神经毒性喹啉酸水平高于神经保护性 KA。
同样,与 KA 和吡啶甲酸相比,喹啉酸水平升高也与自杀倾向相关。社会心理压力、感染或细胞因子治疗引起的免疫激活会导致抑郁症状。
系统性 IDO1 激活与抑郁症中 3HK 分支的激活有关
小鼠中的 IDO1 抑制或敲除可减轻抑郁样行为,细胞因子诱导的抑郁症易感性与 IDO1 基因的多态性有关。因此,系统性 IDO1 激活被认为与抑郁症中 3HK 分支的激活有关,但目前尚不清楚为什么 KA 和喹啉酸在对 IDO1 诱导的反应中没有同样上调。
随着对不同疾病过程中肠道微生物组组成的理解的增加,很明显,肠道微生物可能在这些疾病的起源和临床表型中发挥关键作用。
无菌小鼠表现出比常规饲养小鼠更焦虑的行为,这种行为在宿主断奶后不易随着微生物的重新繁殖而逆转,这表明肠道微生物组可能支持心理发育的关键时期。
一些益生菌在动物模型和人类中显示出减少焦虑和抑郁的功效。
补充色氨酸减少焦虑?仍然存在争议
瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175等物种的益生菌分别降低了小鼠和人类的焦虑、增强了情绪幸福感和抑郁症状。
患有抑郁症患者粪便微生物移植的小鼠表现出更严重的焦虑,这与更高的循环犬尿氨酸和犬尿氨酸/色氨酸比率有关。
有趣的是,已知慢性应激会增加循环色氨酸和皮质醇,由于糖皮质激素诱导的TDO表达增强,导致5-羟色胺代谢向犬尿氨酸及其代谢产物分流。
小鼠应激诱导的结果表明,外源性丁酸盐调节应激诱导的抑郁行为,降低海马血清素,增加海马脑源性神经营养因子(BDNF)。
肠道微生物群被抗生素耗尽的小鼠表现出类似焦虑的行为,循环的犬尿氨酸升高。在喂食高脂肪饮食的肥胖大鼠中,花青素可以防止神经炎症,并且循环色氨酸降低,犬尿酸增加。
➤ 精神分裂症
色氨酸向血清素的转换可能在精神分裂症的发病机制中受损,因为某些TPH1多态性增加了对精神分裂症和自杀的易感性。
精神分裂症患者 KA 的水平升高,与认知缺陷相关
精神分裂症和精神病似乎是由 NMDA 受体拮抗剂 KA 的形成增加引起的。在精神分裂症患者的死后大脑和脑脊髓液中测量到 KA 水平升高。KA 水平升高与在精神分裂症中观察到的认知缺陷相关、而KA 形成减少与认知功能改善相关。
同样,特别是在发育中的大脑中的神经炎症与精神分裂症的认知缺陷特征有关。KMO中的单核苷酸多态性基因与精神分裂症和双相情感障碍相关,这表明 KP 3HK分支下的流量减少可能使 Kyn 转向 KA 形成,KA 的积累与这些疾病有关。
脑脊液中低5-HIAA水平与自杀和攻击行为相关
由于精神分裂症患者皮质犬尿酸水平升高,犬尿氨酸代谢产物也可能起到致病作用。动物模型研究表明,色氨酸抑制攻击性行为,可能与增加中枢血清素的可用性有关。
小胶质细胞突触修剪过度激活
Sekar及其同事发表了一项具有里程碑意义的全基因组关联研究,该研究确定了与精神分裂症发病机制有关的基因位点,这涉及补体C4介导的小胶质细胞突触修剪过度激活。
肠道失调与免疫失调联系起来
鉴于肠道微生物组在介导中枢免疫中的既定作用,以及病例对照研究在精神分裂症患者中的优势,研究人员试图将肠道失调与免疫失调联系起来,导致大脑发育关键时期突触修剪过度活跃。
流行病学研究也支持这样的假设,即全身感染诱导的母体免疫激活是后代患精神分裂症的独立危险因素。
最近的一项研究表明,产前免疫暴露导致额叶皮质C4活性上调。母体微生物组向后代的垂直转移也可能导致持续的免疫功能障碍,增加突触过度修剪的风险。
需要进一步的机制研究来了解肠道微生物、色氨酸代谢产物和宿主免疫在精神分裂症和其他神经发育障碍发病机制中的相互作用。
➤ 自闭症
根据循环色氨酸的临床研究和排泄的犬尿氨酸代谢产物的检查,自闭症谱系障碍患者可能缺乏色氨酸。
自闭症患者来源的淋巴母细胞的代谢组学分析显示,当色氨酸是唯一可用的能量来源时,NADH生成减少,表明这些患者的喹啉酸降解途径可能受损。
某些微生物物种可能参与了自闭症的发病机制
几项评估自闭症患者肠道微生物丰度差异的研究将自闭症症状与Prevotella、Coprococcus、Veillonellaceae丰度较低联系起来。
脆弱拟杆菌(一种胰蛋白酶合成细菌),可能会降低自闭症患者的色氨酸可用性。非色氨酸衍生的微生物代谢产物也可能起到因果作用,一项观察自闭症小鼠母体免疫激活(MIA)模型中肠道微生物代谢产物的研究显示,微生物代谢产物4-乙基苯基硫酸盐增加了46倍,如果小鼠被脆弱拟杆菌定殖,则其正常化。
色氨酸代谢在肠道菌群-脑轴中的潜在作用
doi: 10.1093/advances/nmz127
通过各种方式(例如,抗生素和益生菌)对肠道微生物群组成和代谢的调控有助于在 5-羟色胺合成和色氨酸降解途径之间改变中枢色氨酸代谢,从而影响大脑功能和行为。
● 中枢神经系统疾病中靶向 KP 酶
尽管临床试验的重点(部分仍然是)补充或剥夺色氨酸或其代谢物以治疗神经精神疾病,但目前神经退行性和神经精神疾病药物开发的临床前工作主要集中在通过改变神经活性 KP 代谢物的变阻器抑制参与 喹啉酸或 KA 形成的酶。
从概念上讲,所有 KP 酶都代表潜在的治疗靶点,并且有几项研究调查了药理学抑制的影响。
例如,IDO1 抑制剂黄连碱已被证明可以减缓阿尔茨海默小鼠模型的认知障碍,尽管其对 IDO1 的特异性尚不清楚。
有趣的是,环氧合酶抑制通过抑制海马 TDO 表达,来防止类似阿尔茨海默模型中的行为下降。当使用 TDO 的药理学抑制剂时,观察到类似的神经保护作用。这些研究连同阿尔茨海默病和亨廷顿病患者中 KP 激活的证据, 表明抑制色氨酸降解中限速的第一个酶促步骤是一种潜在可行的治疗方法,可以抵消由淀粉样蛋白形成蛋白的积累引起的神经毒性。
尽管 IDO1 和 TDO 的抑制剂阻止了 KP 代谢物的产生,但这不会直接影响 KA/喹啉酸 喹啉酸变阻器,但会阻止两者的产生。这种治疗方法是可行的,因为它可以防止色氨酸的消耗,这可以减少在临床前模型中观察到的蛋白质毒性。
KAT 在辅助因子 pyridoxal-5-phosphate (PLP) 的帮助下催化 Kyn 转化为 KA。KATII 是哺乳动物大脑中最普遍的 KAT,并且正在寻求作为精神分裂症和认知障碍疾病的药物靶点。由于最近显示 KATII 也能催化 3HK 105形成 XA ,因此之前归因于 KA 的基于抑制 KATII 的效应也可能涉及 XA。
▸ KATII 抑制剂
KATII 的可逆抑制剂已经开发出来,包括 Kyn 类似物 (S)-4-(ethylsulfonyl)benzoylalalanine ( S -ESBA) ,它被证明可以降低大鼠大脑中的 KA 水平。
高效和选择性脑渗透不可逆抑制剂 PF-04859989 也报道了相同的抑制模式。然而,这些化合物都没有进入临床研究,这可能是由于它们与 KAT 同工酶和所有其他 PLP 依赖性酶所需的 PLP 辅因子发生不可逆相互作用而引起的毒性。
将 KATII 抑制剂推进临床试验的主要挑战包括由脑 KA 水平降低引起的潜在毒性、获得足够的效力和选择性以及 KATII 抑制剂效力的种间差异的发生。
▸ KMO 抑制剂
为了抑制 KP 的 喹啉酸分支和增加拮抗 KA 水平,KMO 抑制剂正在积极开发中。有关 KMO 晶体结构的信息有助于生成特异性更高的 KMO 抑制剂。众所周知的 KMO 抑制剂 Ro 61-8048已用于大量临床前研究,证明其作用范围从改善神经变性到减少大麻素滥用。
另一种广泛使用的工具化合物,UPF-648, 是一种不含氨基的 Kyn 类似物,在构象上受到环丙基环的限制。这种化合物,以及高效的恶唑烷酮 GSK180(在胰腺炎的背景下研究),是所谓的 I 型 KMO 抑制剂,它模仿 Kyn 并刺激有害的过氧化氢产生。
在一项基于结构的药物化学合作研究中,开发并评估了一种新的芳基嘧啶先导化合物 CHDI-340246,用于治疗 HD。然而,这种选择性 KMO 抑制剂的长期治疗并未显着改变 HD 小鼠模型的行为表型或自然进展,尽管它恢复了电生理学改变。
结构研究最近破译了 I 型和 II 型KMO抑制剂112、121之间的区别。II 型 KMO 抑制剂 GSK065 和 GSK366 显示出比 I 型 KMO 抑制剂更好的类药特性,因为它们具有皮摩尔亲和力、增加的停留时间和不产生过氧化物。
GSK065以GSK3335065(NCT03245619)的名称进入治疗胰腺炎的I期临床试验。有趣的是,KMO 抑制剂的外周给药足以影响 CNS KP 。然而,KMO 抑制剂是否需要穿透血脑屏障才能发挥作用,这仍然是一个有争议的问题。
最后,抑制初始限速 KP 酶 IDO1 和 TDO,它们分别在炎症条件或慢性社会心理压力下诱导,在神经退行性疾病和精神疾病中也可能值得探索。由于这些酶的抑制剂目前正在开发用于癌症治疗,因此可以使用多种化合物在临床环境中测试这些方法。
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● 感染中的色氨酸代谢
几条证据最近揭示了色氨酸代谢作为宿主-病原体相互作用和塑造宿主微生物群中免疫反应的重要调节因子的关键作用。
通过特定的色氨酸代谢酶,色氨酸代谢在细菌、病毒、真菌和寄生虫感染部位增加。通常以低基础水平表达,在抗原呈递细胞 (APC)中观察到 IDO1 增加,例如树突细胞 (DC) 和巨噬细胞,以响应多种微生物刺激,包括 Toll 样受体 (TLR) 配体(例如,脂多糖 (LPS) , CpG 寡核苷酸和聚肌胞苷酸 。
炎症刺激物诱导IDO1,IDO1 会耗尽色氨酸
此外,据报道,I 型和 II 型干扰素 、肿瘤坏死因子 (TNF)、前列腺素 和膜结合分子 等炎症刺激物可在特定APC类型中诱导IDO1。
在传染病中,IDO1 活性具有多效性,是一把双刃剑。实际上,IDO1 会耗尽色氨酸以饿死和重新编程营养缺陷型入侵者,同时有助于对在急性感染期间未清除的微生物产生 Kyn 依赖性免疫抑制状态或那些已经能够重新激活色氨酸生物合成的。
因此,已经表明色氨酸营养缺陷型病原体对 CD4 + T 细胞激活的巨噬细胞高度敏感。 在特定的环境条件下,色氨酸的微生物营养缺陷型可能会消失。
特定条件微生物重新获得合成必须氨基酸的能力
某些微生物可以在特定的胁迫条件下重新获得合成这种必需氨基酸的能力。此外,天然能够合成色氨酸的微生物群菌株可以在特定感染期间扩大,从而在色氨酸缺乏的条件下提供额外的这种必需氨基酸供应。
最近的研究结果表明,结核分枝杆菌等特定病原体可以在压力条件下重新获得合成色氨酸的能力,从而抵消 IDO1 饥饿驱动的抗菌作用。
此外,衣原体在由局部色氨酸剥夺引起的应激条件下进入非复制的持久状态。同样,IDO1 依赖性持久性已被记录在其他细菌物种中,包括肺炎积瘤。
除了调节病原体负荷外,通过 IDO1 活性进行的色氨酸代谢对于抑制最终阻止病原体根除的免疫病理也至关重要。
在这方面,最近对肠道微生物群的研究发现:
色氨酸代谢与通过充当特定 AHR 配体的微生物或细菌毒力因子在粘膜屏障表达的 AHR 激活之间存在重要联系。
值得注意的是,AHR +由于产生色氨酸代谢物(即吲哚 3 醛)的乳酸杆菌的选择性扩增,即使在 IDO1 缺乏的情况下,也会诱导产生IL-22 的第 3 组先天淋巴样细胞 (ILC3s)能够激活 AHR,从而在真菌感染模型中诱导保护性耐受状态。
TDO 在感染过程中的潜在作用
用 LPS 攻击的小鼠肝脏中 TDO 表达增加,而 TDO 缺陷小鼠更容易受到内毒素攻击。因此,在对弓形虫和金黄色葡萄球菌感染进行的体外研究中,已经报道了 TDO 依赖性抗菌和免疫调节作用。此外,代谢组分析揭示了原发性登革热感染患者 TDO 激活的变化。
因此,在宿主细胞中的三种不同色氨酸分解代谢酶中,IDO1 的影响已在几种临床前感染模型中得到解决。具体而言,据报道,IDO1 在体内抑制某些细胞内寄生虫和细菌的复制,例如弓形虫、衣原体和杜氏利什曼原虫。另一方面,弱 IDO1 抑制剂 1-甲基- L – Trp (L-1-MT) 增强了沙眼衣原体抗生素清除的功效,尽管可能涉及额外的 IDO1 独立机制。
IDO1活性还可以在体外抑制特定病毒的复制
例如人巨细胞病毒 (CMV)、2 型单纯疱疹病毒和痘苗病毒。然而,体内情况可能有所不同,因为病毒感染可能会诱导 IDO1 和 KP 逃避宿主免疫反应。
由于它们具有诱导 Treg细胞的能力 ,因此 IDO1 消耗色氨酸并产生 Kyn 是抑制抗菌 TH17 和 TH1 驱动的炎症的重要手段。
因此,病原体可能会劫持 IDO1 的免疫抑制作用,并利用它们来促进自身的生命周期。在这方面,尿道致病性大肠杆菌(UPEC) 在泌尿道的上皮细胞中诱导 IDO1 ,并且色氨酸分解代谢的免疫反应减弱使得 UPEC 能够成功定植。
HIV-1 等病毒利用 IDO1 的免疫抑制活性建立 HIV 慢性感染
KP 活性的增加也与丙型肝炎病毒感染患者的进行性肝硬化有关。
同样,小鼠感染甲型流感/PR/8/34 (PR8) 会刺激肺部和肺引流纵隔淋巴结中 IDO1 活性的快速升高,导致发病率增加、恢复减慢和肺部效应 T 细胞反应降低,尽管在原发性甲型流感病毒感染期间,IDO1 诱导不会影响病毒清除。在其他情况下,例如在真菌感染中,IDO1 可用作建立共生或慢性感染的逃避机制。
● 在传染病中靶向 KP 酶
在选定的微生物物种中调节特定的色氨酸生物合成途径并靶向宿主细胞中的 IDO1-AHR-微生物群轴可能代表了抗生素开发或补充抗病毒疗法的新颖有吸引力的策略。有必要更全面地了解特定感染期间色氨酸分解代谢酶或下游酶的作用,以便了解旨在调节色氨酸分解代谢以根除病原体同时保持与微生物群平衡的疗法的效用。
基于以上总结的证据,可以假设特定的 IDO1 阻断剂可能会发现潜在的应用作为辅助疗法来提高抗病毒药物的疗效,但可能证明对真菌感染有害,其中色氨酸分解代谢主要通过 IDO1 作用于维持免疫稳态和保护性耐受。
然而,这种作用可能构成使用 IDO1 抑制剂作为抗肿瘤药物的潜在缺点(下面讲)。实际上,在使用 IDO1 通路调节剂 1-甲基-D -Trp (D-1-MT)对转移性实体瘤患者进行的 I 期试验中,感染是最常见的不良事件。
有趣的是,最近的一项研究表明,KYNU 的靶向抑制会影响铜绿假单胞菌基因表达和群体感应,这表明一种新的潜在抗毒策略。具体而言,与 Kyn 具有结构相似性的S-苯基-L-半胱氨酸亚砜可抑制对铜绿假单胞菌毒力至关重要的邻氨基苯甲酸盐的产生。
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● 自身免疫中的色氨酸代谢
自身免疫是未能发展出对自身的中枢(胸腺)耐受性和外周耐受性维持不足的结果。免疫区室中的色氨酸代谢主要由 IDO1 启动,它代表主要促炎刺激的靶基因。
在这方面,IDO1 介导的色氨酸降解可被视为调节过度活跃的免疫反应的关键反馈机制,这是自身免疫性疾病的标志。
IDO1 在发炎组织中转录激活抑制适应性免疫反应的作用已经从最初在胎盘中观察到的维持胎儿耐受性扩展到多种自身免疫性疾病。
尽管 IDO1 缺陷不会导致与 Treg细胞重要检查点缺陷相关的整体自身免疫表型,但它与更微妙的炎症表型相关。这种关联可能部分是由于与其他双加氧酶共享的酶功能冗余。越来越多的证据表明,人类自身免疫性疾病是由免疫和/或基质细胞未能上调 IDO1 以响应炎症刺激驱动的。
然而,与自身免疫相关的上调 IDO 的结构性缺陷的潜在原因尚未阐明。连锁分析将IDO1和IDO2基因的多态性分别与克罗恩病的严重程度和风险相关联。需要进一步的研究来确定上调组织中色氨酸代谢的本构或诱导缺陷是否会导致组织特异性自身免疫。
许多针对多发性硬化症、类风湿性关节炎、狼疮和自身免疫性糖尿病的自身免疫性疾病小鼠模型的研究已经证明色氨酸代谢在调节疾病活动中的相关性。
综上所述,这些研究表明 IDO1 在组织驻留的骨髓细胞中表达,并限制对自身抗原和炎症病理学的先天性和适应性免疫。
然而,自相矛盾的是,在自发性类风湿性关节炎的动物模型中,使用 D/L-1-MT 对 IDO1 的药理学抑制减轻了疾病的严重程度,这可能是自身反应性 B 细胞活化减少的结果。
这一发现说明了 IDO1 在自身免疫中的复杂免疫调节功能,这取决于细胞区室。例如,B 细胞中免疫抑制细胞因子 IL-10 的表达依赖于 IDO1,这表明 IDO1 不仅会触发免疫抑制机制,还会协调对炎症的复杂免疫调节反应。
重要的是,转录激活和蛋白质表达不一定转化为人类 B 细胞中描述的酶活性。 在这方面,需要更多的研究来阐明 IDO1 的非酶功能。
此外,需要谨慎看待使用 D-1-MT 得出关于 IDO1 功能的关键结论的研究,因为 D-1-MT 不会抑制 IDO1 并显示出相当大的脱靶效应,从而导致 p38 MAPK 通路的激活。
对自身免疫性疾病模型的研究表明,与 IDO1 相比,IDO2 充当自身免疫的促进者,特别是由于体液免疫反应的调节。由于致病性自身抗体和抗体分泌细胞的减少,IDO2 缺陷小鼠表现出关节炎症减少。尽管与人类疾病的相关性仍不清楚, 这些研究突出了双加氧酶对色氨酸代谢的复杂和高度分隔的调节。
尽管 IDO1 介导的免疫调节的主要作用被认为是由组织炎症的局部微环境中的活动驱动的,但在患有自身免疫性疾病的患者中观察到色氨酸代谢的全身激活。在干燥综合征患者中,血清中色氨酸的降解增加,并与循环 Treg细胞频率增加有关。
相比之下,在多发性硬化症中,血清中的 IDO1 活性与健康对照相比没有显着差异,但抗炎治疗降低了 IDO1 活性。由于全身性 IDO1 活性会受到大量非特异性和难以控制的刺激的影响,包括感染、压力和营养,尝试通过循环色氨酸代谢物监测组织特异性自身免疫将具有挑战性。然而,对血清中 KP 代谢组的更详细分析不仅揭示了 KP 在多发性硬化症患者中的激活,而且还将 KP 活性的程度与疾病严重程度相关联。因此,KP 活性可以作为能够指导多发性硬化症治疗的预测性生物标志物。
● 靶向自身免疫性疾病中的色氨酸代谢
在治疗上针对色氨酸代谢的努力主要集中在开发具有 Kyn 样特性的药物上。
曲尼司特
曲尼司特是一种具有 AHR 激动特性的 AA 衍生物,能够在多发性硬化症和类风湿性关节炎的临床前模型中诱导免疫耐受和改善疾病活动。然而,一项针对类风湿性关节炎患者的 II 期临床试验(NCT00882024)因肝毒性而终止。
拉喹莫德
拉喹莫德是一种喹啉甲酰胺,在开发治疗多发性硬化症时显示出与 KA 的结构相似性,它以 AHR 依赖性方式抑制多发性硬化症临床前模型中的自身反应性 T 细胞免疫和疾病活动。
在针对复发和进行性多发性硬化症患者的一系列 II/III 期临床试验中,拉喹莫德未达到预先指定的主要终点,包括减少复发率和残疾进展,因此被终止 (NCT01707992)。
AHR 配体改善自身免疫神经炎症
AHR 的特定内源性配体足够稳定,可以在临床前疾病模型中进行肠胃外给药。2-(1’H-indole-3′-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester (ITE) 通过以 AHR 依赖性方式诱导致耐受性 DC,在实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 模型中诱导 Treg细胞并改善自身免疫性神经炎症。
AHR 激活配体也可以与自身抗原偶联,从而导致 APC 的特异性靶向,然后耐受性抑制自身反应性 T 细胞反应,从而抑制系统性自身免疫。
从概念上讲,色氨酸代谢也可以通过全身给药色氨酸来增强,色氨酸在口服灌胃后会迅速代谢成 Kyn。尽管这种方法导致 TH17 免疫力的不同抑制,但这并不转化为实验性自身免疫性神经炎症的改善。
阻断IDO1降解,维持外周耐受性
认识到蛋白酶体降解是调节自身免疫中色氨酸代谢的免疫抑制活性的重要机制后,另一种治疗途径是阻断IDO1降解,从而维持外周耐受性。
硼替佐米是一种批准用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂,可防止 IDO1 降解并以 IDO1 依赖性方式在临床前动物模型中改善自身免疫性糖尿病。
基于 IDO1 感受态细胞的疗法
尽管间充质干细胞的过继转移已被证明可以独立于IDO抑制自身免疫性神经炎症的临床疾病活动,但 IDO1 已被证明在其他自身免疫性体内疾病模型中与间充质干细胞的免疫抑制特性密切相关。
增强或诱导宿主 IDO 表达的另一种方法是通过局部基因治疗。例如,腺病毒将 IDO1 递送至移植器官可诱导免疫耐受并防止大鼠发生移植排斥反应。
IDO2 直到最近才成为潜在的治疗靶点
迄今为止,还没有对 IDO2 具有足够特异性的小分子。在自身免疫性关节炎的临床前模型中,一种通过内化靶向 IDO2 的抗体通过抑制自身反应性 T 细胞和 B 细胞减轻了疾病。
新开发的 IDO2 特异性测定系统和基于计算结构的研究可能有助于开发对 IDO1 没有交叉反应的 IDO2 抑制剂。
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● 肠 病
最近研究强调了肠道色氨酸代谢的改变与肠道微生物的潜在联系。发现 IBD 患者微生物群产生的 AhR 配体减少,这是受遗传因素的影响。与健康受试者相比, 肠道组织中 AhR 的表达降低。
IBD还与宿主和肠道细菌色氨酸代谢物的改变有关。IBD 患者的犬尿氨酸和 KA 血浆水平升高,血浆色氨酸浓度降低。
几种特定的肠道细菌色氨酸代谢物也参与 IBD 的病理生理学
在患有 IBD 的狗中,被认为在肠道中具有抗炎功能的细菌色氨酸代谢物(吲哚乙酸盐和吲哚丙酸盐)显着减少。在 IBD 患者中,粪便中 IAA(肠道抗炎功能)水平降低,表明细菌色氨酸代谢减少可能是 IBD 的病因。
此外,在 IBD 患者中,可利用 α-L-岩藻糖苷酶从肠粘蛋白中切割末端岩藻糖残基的细菌数量显着减少,这与来自色氨酸的吲哚丙烯酸和吲哚-3-丙酸产量减少有关。
IBD 患者的 IDO1 活性更高
据报道,IBD 患者外周血和结肠细胞中的 IDO1 活性增加。在 IBD 中,增加的促炎细胞因子,包括 IFN-γ、IL-1 和 IL-6,已被建议诱导色氨酸分解代谢途径以降低血浆色氨酸水平,并增加色氨酸分解代谢物水平。
此外,UC 患者血清中的 IPA 降低。在肠道局部观察到 IDO1 的过度激活和免疫系统过渡激活。与非活动性 IBD 患者相比,活动性 IBD 患者的 IDO1 活性更高,并且色氨酸和 C 反应蛋白血清水平呈负相关,这一假设得到了支持,C 反应蛋白是一种常用的生物标志物,对炎症反应增加。
IBD 中 5-HT 通路激活的状态存在争议。限速酶TpH1的表达增加在克罗恩病中已报道。
小鼠研究表明AhR 缺乏会增加实验性结肠炎的严重程度
这种结肠炎是由 T 细胞转移或通过施用葡聚糖硫酸钠 (DSS) 以化学方式驱动的。在这些模型中,AhR 缺陷部分通过改变白细胞介素 (IL)-22 的产生来驱动结肠炎,白细胞介素 (IL)-22 是一种对肠道稳态具有众所周知影响的细胞因子。
缺乏 caspase 募集域 9 (Card9)(一种 IBD 易感基因)的小鼠的肠道菌群失调无法将色氨酸催化成 AhR 配体,导致 IL-22 释放减少并最终导致Card9的易感性更高-/-小鼠对 DSS 诱导的结肠炎 。
在人类中也发现了一些功能相关性,因为 AhR 的药理学激活减少了促炎细胞因子干扰素 (IFN) γ 的产生,并增加了 IBD 患者固有层单核细胞中 IL-22 的产生。
此外,正如在患有 UC 的人类中观察到的那样,IPA 和吲哚在 DSS 诱导的结肠炎小鼠血清中减少,另外的证据表明口服 IPA 在该模型系统中具有保护特性。
KP 的改变也可能在机制上参与 IBD 发病机制
IDO1 -/-小鼠更易患结肠炎,表明 IDO1 是肠道炎症的负调节剂。与 IDO1 缺乏相关的病理损伤部分是由于促炎细胞因子的激活和结肠中 CD4+ Foxp3+ 调节性 T 细胞数量的减少。然而,所涉及的确切机制和代谢产物仍然未知。
众所周知,Kyn 是一种 AhR 激动剂,但在肝癌细胞系中引发报告基因 AhR 活性所需的浓度让人怀疑它在生理条件下作为 AhR 激活剂的相关性,可能涉及导致抗炎代谢物(如 Kna)缺乏的下游代谢途径的改变,但这仍有待证明。在 IBD 的背景下,来自失调微生物群的异常信号可能是 KP 的驱动因素。
5-HT 加重肠道炎症
化学诱导的结肠炎的严重程度在TpH1 −/−小鼠和用 5-HT 合成抑制剂对氯苯丙氨酸处理的小鼠中减弱,表明 5-HT 加重肠道炎症。此外,删除 SERT 会导致 5-HT 可用性增加,从而导致实验性结肠炎恶化。
这些促炎作用可能部分是由DC上 5-HT 7受体的激活驱动的。然而,新的线索表明 5-HT 还通过作用于 5-HT 4 发挥抗炎作用对肠上皮细胞屏障功能产生积极影响。
总之,这些数据表明在 IBD 中观察到的色氨酸代谢改变可能在疾病发病机制中发挥积极作用。就这些微生物产生 AhR 激动剂的能力受损而言,微生物群的参与是显而易见的,但也可能解释了在生理条件下微生物群的直接影响下发生的 IDO 和 TpH1 的局部激活加剧。
● 肠易激综合症
IBS 的病因在很大程度上是未知的,但可能与色氨酸代谢受损有关。IBS 患者血清中 Kyn 升高,外周 IDO1 活性与 IBS 严重程度呈正相关。
IBS 与通过 KP 增加的色氨酸代谢有关
犬尿氨酸:色氨酸比率与 IBS 症状严重程度呈正相关,IFN-γ 激活和随后的色氨酸 IDO1 氧化可能是 IBS 的致病机制。
此外,血清素能系统的功能障碍与 IBS 的病理生理学有关。与急性色氨酸耗竭治疗相比,IBS 患者通过急性色氨酸增加治疗进行的 5-羟色胺能调节导致更严重的胃肠道症状。
肠道运动的改变是 IBS 的关键特征之一,与 5-HT 代谢障碍有关
与健康对照组相比,IBS 患者的直肠活检组织中发现 TpH1 和 SERT 表达水平降低。
此外,5-HT 结肠内容物在便秘型和腹泻型 IBS 中分别减少和增加。5-HT 的多效性与其受体的多样性有关,这些受体能够触发特定器官的特定功能。
在胃肠道中表达最多的5-HT 3和 5-HT 4亚型将 5-HT 与内脏伤害感受和运动障碍联系起来。5-HT 的作用已经被开发为治疗靶点,使用 5-HT 3受体拮抗剂和 5-HT 4受体激动剂分别显示出对腹泻和便秘为主的 IBS 的一些疗效。
然而,受肠道微生物群调节的中枢血清素作用紊乱也可能参与 IBS 发病机制。肠道菌群对 5-HT 产生和肠道运动的影响已在小鼠身上得到证实,并表明 IBS 发病机制部分与微生物群对 5-HT 产生的功能失调控制有关。
● 与年龄有关的胃肠功能障碍
高龄增加了个体对胃肠道功能障碍的易感性,这归因于与年龄相关的神经元丢失。
5-HT4 激动剂刺激发育中的肠道中的神经突生长和网络形成,也已被证明可以防止神经元凋亡和炎症诱导的轴突变性和自噬。
此外,5-HT4 受体激动作用可促进成人肠道神经发生。相应地,其他方面健康的高龄个体表现出循环色氨酸减少,可能会限制血清素的可用性。
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● 衰 老
衰老与肠道微生物群的变化有关,这通常与胃肠道的生理变化有关,同时免疫系统功能下降可能导致感染、营养不良和其他功能缺陷的风险增加。
老年人菌群特征
老年人的肠道微生物群通常以细菌多样性降低、优势菌种改变、有益微生物减少和兼性厌氧菌增加为特征,所有这些都表明与衰老相关的微生物变化具有潜在的不利影响。微生物群组成的变化与老年人的免疫衰老和炎症有关。
色氨酸代谢受衰老影响
色氨酸在诱导免疫耐受和维持肠道菌群方面起着至关重要的作用。
对老年人和年轻人肠道核心微生物组直系同源基因的分析表明,丰度增加的年龄相关基因参与了色氨酸代谢途径 (ko00380),这与在百岁老人血清中发现的与年龄相关的色氨酸浓度降低一致。研究表明,肠道微生物群对色氨酸消耗的潜在增加可能会影响宿主对色氨酸的生物利用度。
最近的一项研究报告了血清色氨酸水平降低与免疫激活增加之间的关系。还推测微生物群依赖性色氨酸减少会增强百岁老人的炎症。
食物传感信号通路调节寿命,与色氨酸关联
几种食物传感信号通路,包括胰岛素/胰岛素样生长因子 (IIS) 通路和哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 通路,已被证明可以调节模式生物的寿命,并且已经提出了类似的关联对于KP途径。
在人类中,表示该通路活性的 Kyn:色氨酸 比率随着年龄的增长而增加。这种增加与 65 岁以上人群的虚弱有关,并预示着 90 多岁人群的死亡率。
KP 的活性与衰老之间存在因果关系
此外,对成人个体外周血中年龄相关基因表达变化的荟萃分析将 KYNU 酶(犬尿氨酸酶,色氨酸降解途径关键酶)鉴定为表达差异最大的基因之一。在对秀丽隐杆线虫的后续研究中,通过 RNA 干扰 (RNAi) 敲低 KYNU 比敲低任何其他差异表达基因所达到的寿命更长,这表明 KYNU 对衰老有重要贡献。
连同独立发现,线虫和黑腹果蝇中 TDO 活性的遗传减少, 导致 Trp:Kyn 比率显着增加,延长寿命,这些研究表明 KP 的活性与衰老之间存在因果关系。
Kyn/Trp 分流在炎症中的后果
色氨酸代谢向肝外 Kyn 产生的炎症相关分流,可能影响衰老过程中一系列器官中色氨酸代谢物的功能。
编辑
doi.org/10.3389/fimmu.2019.02565
与年龄相关的组织稳态下降会导致生理上的低度慢性炎症表型,称为炎症。我们假设色氨酸向Kyn途径代谢,以控制与年龄相关的炎症。色氨酸和Kyn代谢产物的相应紊乱可能与年龄相关疾病和寿命缩短有关。
色氨酸参与调节寿命机制
KP 调节衰老的机制尚不清楚。已经针对不同的无脊椎动物和脊椎动物模型描述了氨基酸(包括色氨酸)在调节寿命方面的作用。在大多数情况下,色氨酸可用性的降低或细胞摄取的阻断可延长寿命。然而,这种机制与 TDO 抑制(增加色氨酸)延长寿命的发现相悖,除非这与细胞摄取减少有关。
此外,用 Kyn 喂养果蝇会缩短寿命,这表明该通路下游的代谢物水平也可能参与寿命的调节。TDO 耗尽对秀丽隐杆线虫延长寿命的影响取决于 FOXO 转录因子 DAF-16,它是寿命调节通路的介质,例如驱动细胞防御通路表达的 IIS 通路,表明它具有保护细胞免受细胞侵害的作用伤害。
有趣的是,防止与年龄相关的蛋白质毒性(这也是由秀丽隐杆线虫中的 TDO 耗尽引起的)不依赖于 DAF-16,并且独立于 KP 63中的下游酶。这一观察结果表明,延长寿命的效果要么是这种保护的结果,要么是由一种独立的机制引起的。
由于 NAD +正在成为一种潜在的延长寿命分子,KP 的改变可能通过 NAD +产生延长寿命的效果。然而,无脊椎动物的寿命更长是 KP 活性降低的结果,而通过外部供应其他 NAD +前体来延长寿命则表明 KP 活性的增加也是有益的。
需要更多的研究来理解这些看似矛盾的发现。由于 IDO1 或 TDO 的敲除小鼠是可行的,这些模型对于进一步研究 KP 中的寿命调节机制和潜在治疗靶点可能很有价值。KP 调节的寿命延长效应可能源于一般健康益处,而不是疾病特异性效应。
● 代谢综合征和肥胖
在患有代谢综合征的人类患者中,据报道 IDO1 过度激活会导致血清 Kyn 水平升高以及 Kyn/Trp 比率与肥胖、代谢综合征、BMI 和血液甘油三酯之间的相关性。
肥胖患者IDO1 的局部激活
IDO1和 KP 下游酶(如犬尿氨酸酶 (KYNU)、犬尿氨酸氨基转移酶 (KAT) 和犬尿氨酸 3-单加氧酶 (KMO))的基因表达增加已在肥胖患者的脂肪组织中观察到,表明 IDO1 的局部激活。
然而,循环 5-HT 水平在代谢综合征中降低,并且与 BMI 和体脂呈负相关。
色氨酸转化产物吲哚衍生物起作用
微生物群通过色氨酸转化产生的几种吲哚衍生物可能在代谢综合征的发病机制中起作用。
吲哚本身已被证明可以刺激肠内分泌 L 细胞产生胰高血糖素样肽-1 (GLP-1),这是一种刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素的肠降血糖素。这种机制涉及快速抑制刺激 GLP-1 分泌的电压门控 K+ 通道,但受 ATP 合成抑制的长期影响控制,减少 GLP-1 分泌。
硫酸吲哚酚促炎和氧化作用,与心血管和肾病等相关
吲哚也在肝脏中被吸收并代谢为硫酸吲哚酚。在肾衰竭期间,这种代谢物会积累,其促炎和氧化作用与动脉粥样硬化、动脉硬化、充血性心力衰竭和其他心血管并发症的发病机制有关,这些并发症在慢性肾衰竭患者中尤为突出。
硫酸吲哚酚在肾功能正常的受试者中的作用仍有待确定。KP 也与动脉粥样硬化有关。在小鼠模型中,IDO1 缺乏症通过 IL-10 产生失调减少了动脉粥样硬化病变的发展,这是一种通过施用 Kna 逆转的表型。在人类中,高 Kna 水平与不稳定的斑块表型相关。
低度慢性炎症可能有助于 IDO1 激活
KP 的过度激活也可能参与低度炎症情况下胰岛素抵抗的发生,例如肥胖、抑郁、丙型肝炎病毒感染和心血管疾病。人体和实验数据表明,黄嘌呤酸和 KP 的其他产物对胰岛素的产生和释放以及对靶组织的影响具有有害影响。
大脑中产生的血清素会引起饱腹感,但在微生物群的直接影响下产生的肠道来源的 5-HT 不会穿过血脑屏障。然而,色氨酸和直接 5-HT 前体 5-HTP 确实可以穿过血脑屏障,从而间接调节中枢 5-HT 的产生和功能。
外周 5-HT 独立于任何中枢效应影响宿主代谢
肠道来源的 5-HT 能够诱导食欲减退和饱腹感,其水平在禁食期间增加并刺激脂肪组织中的脂肪分解和肝细胞中的糖异生,有利于血糖控制。随后,通过一种涉及产热棕色脂肪组织消耗更多能量的机制,给予高脂肪饮食的 TpH1 基因或化学消融小鼠可免于肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD)。
然而,这些结果可能不适用于棕色脂肪组织含量低且随年龄增长而减少的成年人。此外,人类肥胖与外周 5-HT 减少有关,表明其在发病机制中的复杂作用。
已经使用小鼠模型研究了 AhR 在代谢综合征中的作用,但尚未得出明确的结论。这可能与 AhR 的多重作用有关,AhR 在参与代谢综合征发病机制的各种细胞类型(肠细胞、肝细胞和免疫细胞)中表达。
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● 癌症中的色氨酸代谢
多项证据表明色氨酸代谢在癌症中具有重要作用,通过抑制抗肿瘤免疫反应和增加癌细胞的恶性特性来促进肿瘤进展。
首先,色氨酸降解酶在多种癌症中表达
IDO1 在大约 58% 的人类肿瘤中表达,其表达与多种癌症的不良临床结果相关,包括黑色素瘤、妇科癌症、结肠癌和血液系统恶性肿瘤。
IDO1 表达要么作为一种反调节机制被诱导,以响应从肿瘤浸润性免疫细胞释放的细胞因子,要么它的表达通过肿瘤固有的致癌信号传导维持。
TDO 催化与 IDO1 相同的反应,在神经胶质瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌中表达,并已被证明可促进肿瘤进展。
其次,各类癌症患者中全身色氨酸水平降低
已在成人 T 细胞白血病、结直肠癌 、妇科癌症、恶性黑色素瘤、肺癌和恶性神经胶质瘤患者中测量到全身色氨酸水平降低。在患有这些癌症的患者的血液中很少观察到 KP 代谢物浓度升高,这可能表明肿瘤微环境中 Kyn 和下游代谢物的局部变化受到更多限制。
第三,色氨酸降解在调节 Treg细胞和癌症中的免疫细胞浸润中发挥作用
FOXP3 + T reg细胞与宫颈癌引流淋巴结中表达 IDO1 的 DC 直接接触,IDO1 表达与转移性胰腺导管腺癌患者CD4 + CD25 + FOXP3 + T reg细胞增加有关,急性髓性白血病 (AML) 33和非霍奇金淋巴瘤。
此外,IDO1 表达与 CD3 + T 细胞、CD8的低肿瘤浸润相关+ T 细胞和 CD3 +和 CD8 + T 细胞以及 CD57 +自然杀伤细胞分别存在于结直肠癌、卵巢癌和子宫内膜癌患者中。
最近的一项研究表明,肿瘤再生细胞将 Kyn 转移到 CD8 + T 细胞,这反过来又以 AHR 依赖性方式上调程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)。总而言之,这些观察结果为色氨酸代谢在肿瘤细胞免疫逃逸中的作用提供了机制解释。
第四,色氨酸代谢物可以有效促进癌细胞的运动和转移
例如,体外研究表明,TDO 在胶质母细胞瘤或乳腺癌细胞中的表达可促进肿瘤细胞迁移和侵袭。类似地,IDO1 的过表达增强了肺癌细胞的运动性,而敲除则降低了运动性。
这种促迁移表型也反映在临床前模型中由色氨酸降解引起的转移形成促进。药理学 TDO 抑制减少了肺癌小鼠模型肺部肿瘤结节的数量。
植入小鼠体内的人肺癌细胞中的 IDO1 过表达增加了大脑、肝脏和骨骼中的转移形成,而 IDO1 缺乏减少了转移负担并提高了乳腺癌衍生肺转移小鼠模型的存活率。
此外,TDO-AHR 信号轴促进了对贴壁依赖性细胞从周围细胞外基质分离时发生的程序性细胞死亡的抵抗,这是转移的关键步骤。最后,肿瘤内 IDO1 表达已被证明与结直肠癌肝转移、肝细胞癌远处转移和子宫内膜癌淋巴结转移的频率相关。
第五,NAD+ 在癌症生物学中通过色氨酸 de novo 途径产生的作用
在小鼠中,色氨酸代谢受损导致肝脏中从头合成 NAD+ 受到抑制,从而通过 DNA 损伤促进肝肿瘤发生。
在人类神经胶质瘤中,从色氨酸重新产生的 NAD+ 赋予对放化疗诱导的氧化应激的抗性。有趣的是,胶质瘤细胞和小胶质细胞合作产生 NAD+。
此外,在人类癌细胞中,IDO1 与通过产生 NAD +改善 DNA 修复和介导对治疗的抗性有关,例如 PARP 抑制剂奥拉帕尼、γ-辐射和化疗剂顺铂。因此,抑制色氨安代谢也可能通过从头形成 NAD +来防止治疗耐药性;然而,根据 NAD +合成所必需的 KP 酶的表达,这种效应可能是组织特异性或细胞特异性的,因此需要进一步研究。
● 靶向癌症中的 IDO1 和 TDO
基于 IDO1 和 TDO 的肿瘤促进功能,已经研究了这些酶的小分子抑制剂用于癌症治疗。临床阶段 IDO1 抑制剂 epacadostat (INCB024360)、navoximod (NLG-919/GDC919)等化学结构已被公开。未公开结构的化合物KHK2455、LY3381916和MK-7162也作为IDO1抑制剂进入临床评估。
TDO 抑制剂(最初被开发为抗抑郁药以提高全身色氨酸水平,从而提高大脑血清素浓度)也正在探索用于癌症治疗,但尚未进入临床试验阶段。
此外,indoximod 正在临床试验中进行研究,但与 L-1-MT 237不同,它们不是 IDO1抑制剂及其作用机制,尽管它似乎与 IDO1 表达有关,但仍存在争议。
然而,IDO1 抑制的最大治疗潜力预计是它与其他疗法的联合使用,这一直是大多数 II 期和 III 期研究的重点。
● 与免疫检查点抑制剂联合
IDO1 抑制剂的临床评估最先进的是它们与针对免疫系统检查点的单克隆抗体的组合,例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4)、PD-1 或其配体 (PD-L1),其中一些已被批准用于近年来治疗多种癌症的基础上部分患者出现前所未有的反应。
然而,由于相当大比例的患者无法从检查点抑制剂中获益,因此人们非常有兴趣确定缺乏治疗反应和治疗耐药性的分子基础,因为这些知识可能表明潜在的联合疗法可以改善反应。
有趣的是,在使用 PD-1 受体阻断剂 pembrolizumab 治疗期间,肉瘤患者的 Kyn:Trp 血浆比率增加,表明 IDO1 可能由免疫检查点封锁诱导。最有可能的是,这种 IDO1 的诱导,预计会抵消免疫检查点抑制的免疫刺激作用,是通过活化的 T 细胞产生的 IFNγ 介导的。
一项临床前研究表明,抑制 IDO1 会略微增强抗 CTLA4、抗 PD-1–PD-L1 和抗 GITR(糖皮质激素诱导的 TNFR 相关蛋白)疗法的疗效。
这些发现虽然不大,但引发了对 IDO1 抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗的广泛临床研究。在 epacadostat 与 pembrolizumab 联合治疗的 I/II 期单臂试验获得令人鼓舞的数据后,在无法切除或转移性黑色素瘤患者中进行了 III 期试验。
尽管 ECHO-301 试验的阴性结果明显代表了 IDO1 抑制剂在癌症免疫治疗中的开发受挫,但它也激励人们利用临床试验来更多地了解 IDO1 抑制剂在癌症中的作用机制,以开发更复杂的生物标志物用于患者选择和治疗监测,并利用该途径中的新靶点,例如 AhR。
● 与免疫检查点抑制剂联合
目前已经计划在验证试验中继续研究 IDO1 抑制剂在联合免疫疗法中的潜力,包括不同于与 PD-1 和 PD-L1 拮抗剂组合的策略。
几项测试 IDO1 抑制剂 epacadostat 与抗肿瘤疫苗联合应用的临床试验正在进行中,可能会显示阻断 IDO1 是否会提高抗肿瘤疫苗接种的功效。这背后的基本原理是干扰素信号对 IDO1 的上调涉及多种免疫相关途径。例如,TLR 的激活通过干扰素诱导 IDO1 表达。
抑制抗肿瘤免疫反应的其他几种途径也与驱动色氨酸降解酶的肿瘤表达有关,包括 AhR 信号、TGFβ 信号和信号转导和转录激活因子 3 (STAT3)。
因此可以设想两种情况:
• 如果这些途径的抑制剂非常有效并且同时完全消除了色氨酸降解酶的表达,那么它们可能会使 IDO1 或 TDO 抑制剂在这种情况下变得可有可无。
• 相反,如果这些药物不能完全减轻 IDO1 和/或 TDO 的表达,它们可能与色氨酸代谢抑制剂协同作用。相比之下,其他治疗方法可能会诱导 IDO1 作为一种不良影响,这表明这些疗法与 IDO1 抑制剂的组合可能是有益的。
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前面概述了色氨酸及其在肠道中的三种命运。在这里主要谈论吲哚/AhR 通路,将深入探讨 AhR 信号的好处、为什么大多数人都缺乏这种途径、增加肠道中 AhR 活性的潜在策略,以及 AhR 可能被过度刺激的一些例外情况。
● 什么是AhR?
芳烃受体 (AhR)是一种转录因子——一种调节基因表达的蛋白质。结合并激活受体的分子称为激动剂。
AhR 的激动剂(即激活剂)主要分为三类分子:
AhR 最初因其在对二恶英和其他芳基碳氢化合物等环境毒素作出反应中的作用而被发现。这些污染物是 AhR 的非常强的激活剂。它们的结合增加了有助于促进其解毒的酶的表达。
肠道细菌,包括各种梭菌属、拟杆菌属、真杆菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属,可以直接将色氨酸转化为称为吲哚的化合物,其中许多结合并激活 AhR。
近年来,膳食化合物也被证明可以激活 AhR。Indole-3-carbinol (I3C) 是一种源自十字花科蔬菜分解的化合物,可以结合并激活 AhR。
虽然环境污染物对 AhR 的慢性激活可能对健康产生负面影响,但肠道代谢物和膳食化合物对 AhR 的瞬时激活具有许多积极的下游影响。
● 肠道 AhR 激活的诸多好处
规律的、短暂的 AhR 信号在肠道和整体健康中起着许多重要作用。
1) 维持肠道屏障功能
AhR 刺激肠道中的先天免疫细胞产生细胞因子 IL-22,这是一种促进粘液产生和抗菌肽分泌的信号分子。在称为隐窝的肠道屏障口袋中,AhR 还支持干细胞增殖,这对于正常的肠道更新和修复至关重要。
2) 调节肠道菌群的组成
缺乏 AhR 刺激会导致促炎性肠杆菌科的扩张和产丁酸梭菌的减少,这是肠道菌群失调的常见特征。
3) 维持肠道免疫细胞群并减少炎症
AhR 支持肠道上皮细胞内足够数量的淋巴细胞。它还在将调节性 T 细胞引导至肠道并支持其抑制炎症的能力方面发挥关键作用。
4) 调节肠神经系统和肠蠕动
AhR 已被证明在调节蠕动方面发挥作用,蠕动是沿着胃肠道移动食物的肌肉收缩。AhR 也可能与损伤后肠神经的再生有关。
5) 防止念珠菌和其他肠道感染
AhR 激活通过支持 IL-22 信号传导在维持对酵母白色念珠菌和细菌病原体的定植抗性方面发挥重要作用。
6) 支持肺部的免疫防御
肠道 AhR 在防止其他粘膜表面(如肺)感染方面也起着重要作用。2019 年的一项研究发现,抗生素治疗后提高肠道中的 AhR 活性可显着减少肺部致病菌数量。
7) 促进健康的皮肤屏障功能
肠道 AhR 对于维持皮肤屏障的完整性至关重要。2016 年的一项研究发现,从饮食中去除 AhR 配体会损害皮肤屏障功能,而重新添加 AhR 激活剂吲哚-3-甲醇可挽救屏障缺陷,即使在老年小鼠中也是如此。
8) 激活解毒途径
AhR 在许多物质的解毒中发挥作用,包括多环芳烃、霉菌毒素、重金属和雌激素,激活整个身体的 解毒途径。
9) 保护肝肾功能
来自肠道色氨酸代谢的 AhR 信号也被证明可以预防非酒精性脂肪肝、酒精性肝损伤和肾纤维化。
10) 支持神经系统健康
星形胶质细胞中通过 AhR 发出的膳食色氨酸代谢物信号已被证明可以限制中枢神经系统的炎症。肠道 AhR 活性还促进成人神经发生,即新神经元的形成。
AhR 信号减少:许多慢性病的一个特征
在多种慢性疾病中观察到肠道 AhR 活性降低,包括炎症性肠病、肠易激综合征、结直肠癌、肥胖、代谢综合征、高血压、动脉粥样硬化、抑郁症、炎症性皮肤病、乳糜泻和多发性硬化症等疾病。
● 是什么导致 AhR 信号减少?
影响因素很多,包括:
改变的肠道微生物群组成通常无法产生已知可激活 AhR 的化合物,包括色氨酸衍生的吲哚和短链脂肪酸丁酸盐。
色氨酸(细菌吲哚形成的底物)的摄入量减少和/或植物性食物中 AhR 激动剂的摄入量减少都会减少 AhR 激动剂的总量。人造甜味剂的消费也被证明会减少 AhR 信号。
压力、炎症和某些类型的感染可以将色氨酸代谢从 AhR 转移到其他途径(后面我们会持续分享)。
解决这些根本原因始终是恢复 AhR 活动的第一步。
● 增加 AhR 活性的其他策略
以下是已知会暂时增加 AhR 活性的其他干预措施的总结。但是需要注意 AhR 激动剂具有物种特异性和组织特异性作用。它们的效果还取决于浓度,在存在多种化合物的情况下,它们甚至可能相互竞争——因此虽然这里列出了很多可能性,但“厨房水槽”方法并不一定是理想的。
希望在接下来的几年里,我们将看到更多的人体临床试验,以阐明这些疗法中的哪些可能对以 AhR 缺陷为特征的疾病状态最有帮助。以下信息不能视为医疗建议。
▸Indole-3-carbinol (I3C)
这种化合物由球芽甘蓝、卷心菜、西兰花、花椰菜和芥菜等十字花科蔬菜中的葡糖甘蓝素分解产生,是一种有效的 AhR 激活剂。
在动物模型中,I3C 已被证明可以诱导调节性 T 细胞的形成、抑制 Th17、保护粘液层、增加丁酸盐的产生、上调 PPAR-γ 并防止结肠炎。还对其潜在的抗癌和抗氧化作用进行了研究。虽然 I3C 或其衍生物二吲哚基甲烷 (DIM) 以补充剂形式提供,但较高剂量可能存在风险且人体研究有限,因此最好以整个食物形式食用 I3C。
注意:为了最大限度地提高膳食 I3C 的生物利用度,食用酸菜等生发酵形式的十字花科蔬菜,或在烹饪后加入芥末籽粉(含有黑芥子酶)。
▸丁酸盐
一种短链脂肪酸,是人肠上皮细胞中 AhR 的直接激活剂。在健康的肠道中,丁酸盐是由膳食纤维的发酵产生的,在较小程度上是蛋白质的发酵。它也以补充形式提供。一定情况下对结肠需要更有针对性。
▸尿石素 A
这种化合物由石榴、覆盆子和黑莓中的鞣花单宁分解产生,已被证明可以通过 AhR 增强肠道屏障功能。然而,估计只有 30-40% 的人拥有可以进行这种转化的细菌。尿石素 A也可以作为补充剂服用,并且作为食品成分已获得 FDA 公认的安全状态。
▸阳光照射
2019 年的一项研究发现,在小鼠身上,仅 15 分钟的 UV-B 照射就会诱导 AhR 靶基因在血液和外周组织(包括肠道)中的表达。
▸婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)
该菌株在人乳低聚糖上生长后产生吲哚-3-乳酸,一种 AhR 的激活剂。它已在婴儿中得到充分研究,可用作婴儿益生菌。该菌株尚未在成人中进行研究。该配方确实含有大量的乳糖和残留量的大豆。
▸鼠李糖乳杆菌
某些乳杆菌菌株已被证明在色氨酸丰富时自然产生 AhR 激动剂。发现唯一已知可增加 AhR 活性且可商购的菌株是鼠李糖乳杆菌GG。
但是注意,不建议在使用抗生素期间或之后立即使用基于乳酸杆菌的益生菌,也不建议患有组胺不耐受/肥大细胞活化综合症的人服用。
▸Akkermansia muciniphila
至少在一项动物研究中,这种细菌或其外膜上的一种蛋白质增加了循环中的吲哚化合物并上调了 AhR 靶基因。
▸美沙拉嗪 (5-氨基水杨酸,5-ASA)
该药物是炎症性肠病 (IBD) 的一线治疗药物。这种药物上调 PPARgamma 和促细胞凋亡和抗增殖作用的能力。有趣的是,美沙拉嗪似乎也能激活 AhR。
▸咖啡
咖啡提取物,尤其是过滤较少的咖啡,如土耳其咖啡,已被证明可诱导肠上皮细胞中的 AhR 表达,并在啮齿动物模型中预防结肠炎。
▸萝卜硫素
虽然这种化合物的作用通常归因于 Nrf2 通路,但 AhR 似乎介导了它的许多保护作用。在喂食西方饮食的小鼠中,萝卜硫素增加了肠道中吲哚乙酸的产生,从而上调了 AhR 活性。
▸多酚
槲皮素、白藜芦醇和姜黄素都可以通过抑制控制 AhR 激动剂分解的 CYP1A1 酶来间接激活 AhR。其中,槲皮素在增强 AhR 信号传导方面最有效。
▸血清素
这种神经递质及其副产物 (5-HIAA) 也可以通过部分抑制 AhR 配体的清除来间接激活 AhR。这种效果取决于功能正常的血清素运输。
关于反馈调节而不是长期过度刺激 AhR 的重要性的说明:
这里不能忽略AhR 过度刺激的问题。虽然大多数慢性炎症性疾病都以 AhR 缺陷为特征,但在少数情况下,AhR 可能会过度激活,从而产生负面后果。这通常是由于污染物或霉菌暴露、严重病毒感染、或慢性肾病等引起的显着环境毒性。
这些条件的特点是持续的 AhR 激活,其对基因表达的影响与短暂的 AhR 激活截然不同。相反,由于某些解毒酶的上调,结合 AhR 的天然化合物在结合 AhR 时会被有效代谢。这种负反馈回路确保 AhR 信号是短暂的。
拥有足够的维生素,尤其B12 和叶酸可以防止慢性 AhR 过度刺激。尽管如此,在某些极端毒性或感染的情况下,短暂的 AhR 刺激是不提倡的。
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● 益 生 菌
益生菌,如属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌,对色氨酸代谢产生有益影响。
益生菌促进血清素合成
一方面,益生菌,如乳杆菌和双歧杆菌中的物种,可以直接将色氨酸转化为血清素。
另一方面,一些益生菌乳杆菌菌株,如干酪乳杆菌327,可以通过增加TPH1表达间接促进结肠血清素合成。
益生菌与犬尿氨酸途径的调节密切相关
与血清5-羟色胺水平升高一致,大鼠口服约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii) 无细胞上清液,也会导致血清中的犬尿氨酸水平降低,同时肠道IDO活性降低。口服约氏乳杆菌8周后,观察到人血清犬尿氨酸水平下降,色氨酸含量增加的明显趋势。
此前的一项研究还表明,大鼠服用益生菌婴儿双歧杆菌( Bifidobacteria infantis)会导致色氨酸水平升高,血液循环中的犬尿氨酸与色氨酸比率降低。
这些研究表明,一些属于乳杆菌和双歧杆菌的益生菌物种可能通过抑制犬尿氨酸途径改变宿主色氨酸代谢。
益生菌将色氨酸降解为吲哚化合物
此外,据报道,一些属于乳杆菌的细菌能够将色氨酸降解为吲哚化合物,如IAld、ILA和IAA。
向结肠炎易感小鼠口服3种色氨酸代谢乳杆菌菌株可促进微生物色氨酸新陈代谢芳基烃受体(Ah)依赖性信号传导,从而影响外周色氨酸的有效性。
尽管操纵肠道微生物群影响色氨酸代谢途径的机制尚未完全了解,但以肠道微生物群为靶点可能是调节色氨酸新陈代谢的一种有前途的方法。
● 抗 生 素
口服抗生素能够重塑肠道微生物群的组成和代谢。口服广谱抗生素会导致肠道微生物群耗竭,降低结肠血清素水平,进而延缓小鼠结肠运动。
正如结肠中关键合酶TPH1的下调所证明的,这项研究指出了共生微生物群在调节肠道血清素合成中的可能作用。
据报道,抗生素的微生物操纵会影响犬尿氨酸途径,因为抗生素诱导的微生物群耗竭会导致小鼠和猪的循环色氨酸可用性增加,并降低沿犬尿氨素途径的代谢。
此外,一些研究表明,抗生素诱导的肠道微生物改变也有利于猪体内的微生物色氨酸降解途径。随着循环色氨酸水平的增加,口服抗生素降低了空肠中色氨酸的可用性,并降低了猪大肠中的微生物色氨酸脱羧活性。
此外,口服抗生素会增加猪大肠中吲哚和吲哚化合物的含量。
有趣的是,最近的一项研究表明,回肠末端输注专门针对大肠微生物群的广谱抗生素会导致血液循环中的色氨酸水平降低,并增强微生物色氨酸降解,从而增加大肠中的吲哚水平。与之前的研究结果相反,该研究的发现表明,肠道微生物群在响应抗生素操作而调节色氨酸代谢方面发挥了独特的作用。
● 饮 食
饮食被认为是影响微生物色氨酸代谢的重要因素。
高脂肪饮食:抑制微生物从色氨酸向吲哚代谢物的转化,从而影响免疫调节
例如,最近的一项研究表明,高脂肪饮食会耗尽小鼠盲肠中的微生物代谢产物IAA和色胺,这表明在高脂肪饮食下,微生物色氨酸降解途径可以减弱。
高脂肪饮食增加了Alistipes和Bacteroides的丰度,同时减少了 Faecalibacterium。高脂肪饮食增加了致病菌属Alistipes,同时减少了有益菌 Parabacteroides distasonis ,导致小鼠肠道屏障功能受损。
高脂饮食显著增加小鼠肠道的IDO活性,促进色氨酸分解代谢为犬尿氨酸。
在暴露于高脂饮食的情况下,肠道微环境受到影响,随后抑制微生物从色氨酸向吲哚代谢物的转化,特别是吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乳酸和吲哚乙酸盐。这些代谢物被认为是 AhR 激动剂,在免疫调节中起着关键作用。
配方奶:影响新生猪色氨酸代谢
母乳不仅是早期营养的唯一来源,而且有助于宿主肠道微生物群的成熟。有趣的是,之前的一项研究发现,配方奶引起的肠道微生物群的改变使新生猪结肠中的色氨酸代谢从血清素转变为色胺。
碳水化合物:影响色氨酸代谢速率
微生物色氨酸代谢的速率可能会受到管腔内营养物质(如碳水化合物)可用性变化的影响。
正如先前的体外研究所证明的,从仔猪粪便中分离出的一株利用色氨酸的细菌使用色氨酸进行细菌蛋白质合成,以可消化碳水化合物(葡萄糖)为底物,而不可消化碳水化合物(低聚果糖)是吲哚产生的底物。
此外,通过添加不可消化的碳水化合物,如低聚果糖和抗性淀粉,增加碳水化合物的可用性,促进碳水化合物代谢,从而增加短链脂肪酸的产量,同时减少色氨酸降解和仔猪大肠中的吲哚化合物。
事实证明,通过盲肠淀粉输注增加大肠碳水化合物的可用性可以抑制微生物色氨酸降解,从而导致大肠和血清中色氨酸水平的增加。
这些研究表明,增加碳水化合物的可用性抑制了肠道中的微生物色氨酸降解,这将进一步影响循环色氨酸库。
相比之下,增加碳水化合物的可用性促进了肠道血清素的合成,这与增加胃肠道传输有关,正如先前在口服多糖的小鼠中进行的一项研究所报告的那样。微生物短链脂肪酸的产生增强可以参与这一过程,因为它们已经被证明可以刺激结肠EC中的血清素释放。
腔内色氨酸可用性是影响微生物色氨酸代谢的另一个直接因素
IDO激活或饮食限制导致的宿主色氨酸耗竭可减少微生物增殖,尤其是乳酸杆菌中的细菌,据报道,其中一些细菌是利用色氨酸的细菌。通过饮食喂养选择性地恢复色氨酸水平导致乳杆菌的扩张,这进一步导致微生物色氨酸代谢的增强,IAld增加。
鉴于色氨酸也会被宿主直接吸收,肠道微生物群、管腔色氨酸可用性和宿主色氨酸代谢之间的复杂串扰需要进一步研究。
富含麦麸的饮食在调节色氨酸代谢物的合成和生物转化中的作用
富含麦麸的饮食有效地抑制了色氨酸向犬尿氨酸途径代谢物的转化,同时增加了褪黑激素和微生物分解代谢物,即吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和 5-羟基-吲哚-3-乙酸。
麦麸增加了促进健康的细菌(例如,Akkermansia和Lactobacillus),它们与色氨酸衍生的吲哚类代谢物显著相关。
富含麦麸的饮食可有效调节与免疫功能相关的微生物转化和色氨酸合成(即增加 AhR 和 IL-22 的结肠表达),同时改善葡萄糖和脂质稳态,以及增加肠道健康促进菌的丰度。
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色氨酸代谢调节炎症、肠道稳态和大脑功能等。色氨酸可用性和代谢的微生物调节对许多肠脑轴疾病具有重要意义,包括伴有精神疾病的胃肠道疾病,如IBS 、IBD,其他具有胃肠道功能障碍的中枢神经系统疾病,如自闭症等。
由于宿主色氨酸代谢直接或间接受肠道菌群调节,许多因素会影响肠道微生物群的组成和代谢,包括饮食、抗生素、益生菌等可以调节肠道微生物群,调节色氨酸的可用性,因此靶向肠道菌群干预是治疗肠脑轴疾病的有前途的方法。
色氨酸代谢可以作为与年龄相关的病理和寿命的调节剂。犬尿氨酸通路及其代谢产物可能成为预测衰老相关疾病的潜在风险标记物。
色氨酸主要经犬尿氨酸代谢,既促进肿瘤细胞固有的恶性特性,又限制肿瘤免疫,因此它是癌症免疫治疗的重要药物开发靶点。肿瘤中色氨酸代谢的改变常伴随色氨酸相关酶基因表达的异常,基于此,IDO抑制剂、TDO抑制剂及联合治疗被应用于大量的临床试验中。
随着这方面研究的不断深入,我们会持续关注和更新色氨酸代谢和全身健康稳态以及药物进展等。
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谷禾健康
人一生中平均有三分之一的时间在睡觉。睡眠对于我们是必不可少的存在,它能够促进我们的幸福感。
然而目前,睡眠障碍已经成为了一种流行病。尤其是在新冠肺炎流行之后,进一步加剧了睡眠问题。
随着睡眠障碍的患病率越来越高,人们开始深入研究——是什么因素决定了睡眠的质量?
众所周知,各种环境因素和其他因素(如心理压力和饮食)的共同作用会影响睡眠质量和睡眠持续时间(下图)。
图1 各种因素的相互作用影响睡眠质量和持续时间
Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021
各种因素对睡眠质量和持续时间的相互作用影响。已知各种不同的因素会影响睡眠。其中包括饮食、压力、昼夜节律调整以及整个生命周期的各个阶段(上图,蓝色背景)。最近的研究表明,这些因素与肠道微生物群相互作用,影响睡眠。
反过来,睡眠质量和持续时间也影响各种因素。睡眠质量差或睡眠不足可导致免疫、代谢功能障碍、血压升高,并可发展为肠易激综合征、各种神经退行性疾病和精神障碍、睡眠呼吸暂停和发作性睡病(下窗格,粉红色背景)。睡眠不足可能通过影响肠道菌群组成而导致这些疾病的发展。
本文从微生物群的角度探讨各种因素如何与肠道微生物群相互作用影响睡眠。包括睡眠与微生物群具有相互作用的可能机制。
此外,还提出了常见的伴随睡眠障碍的疾病以及针对各种睡眠障碍时微生物群对肠道和大脑进行调节改变的现有证据。
睡眠质量与肠道菌群组成之间存在双向关系。使用抗生素干扰肠道微生物群会导致更大的非快速眼动(NREM)睡眠碎片化,从而降低睡眠质量,睡眠中断也会导致肠道微生物群组成的变化。不过,关于睡眠障碍和微生物组成之间关系的结果缺乏一致性。
此外,大多数睡眠研究只关注单一时间点的肠道微生物群。由于肠道菌群每天动态变化,睡眠和肠道菌群之间的关系可能在一天的不同时间有所不同。
尽管如此,越来越多的研究表明,微生物-肠道-大脑轴与睡眠生理和行为有关。
表1 探索肠道微生物如何影响睡眠的各种研究
Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021
睡眠和微生物群组成:交流机制
肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴与大脑沟通的各种可能机制。
图2 影响睡眠的微生物群-肠道-大脑轴交流模式