-
国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室
国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业- 联系电话：+13336028502
- +400-161-1580
- service@guheinfo.com
国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室 国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业
谷禾健康
编辑
在全球范围内，乳腺癌已成为女性发病率最高的恶性肿瘤，同时也是导致全球癌症相关死亡的第四大原因之一，严重威胁着女性的生命健康。为了最大程度降低复发风险、延长生存期，辅助化疗几乎是绝大多数乳腺癌患者的必经之路。然而，化疗在带来生存希望的同时，也常常伴随着一系列令人痛苦的副作用。其中，癌症相关疲劳便是最为常见、也最容易被忽视的问题之一。
对于许多乳腺癌患者来说，化疗的艰辛不仅在于治疗本身，相比于脱发、恶心等常见副作用，更在于一种挥之不去的、深入骨髓的疲惫感。这种疲惫并非休息一下就能缓解，它有一个专业名称——癌症相关疲劳（Cancer-Related Fatigue，简称 CRF）。它正悄然影响着无数患者的生活质量，甚至可能比疾病本身更令人困扰。
很多人会觉得，“化疗累一点不是很正常吗？休息休息就好了。” 但事实上，癌症相关疲劳绝非简单的身体劳累，它有着明确的医学定义。
美国国家综合癌症网络（NCCN）将其描述为一种持续存在、令人痛苦的身体、情感和 / 或认知层面的疲惫感，这种疲惫与近期的活动量不成比，会严重干扰正常生活，比如无法完成家务、难以专注交流、甚至连起床都觉得费力。
更关键的是，这种疲劳很难通过常规休息缓解。哪怕患者睡足 10 小时，依然会觉得浑身无力、精神涣散，这种持续性的消耗，比身体上的疼痛更易击垮患者的心理防线。
研究数据显示，超过90%的化疗患者会经历癌症相关疲劳，而在乳腺癌患者群体中，由于常需要接受多种治疗手段（如手术、放化疗、内分泌治疗等），疲劳的发生率和严重程度更高。高达30%的乳腺癌幸存者在治疗结束后数年，仍被重度疲劳所困扰。
这种长期疲惫不仅限制了她们的身体活动能力，还阻碍了重返工作岗位的步伐，对心理和社交生活造成了深远影响。癌症相关疲劳的危害远不止于主观感受上的不适。研究证实，疲劳的严重程度与患者的生活质量呈显著负相关，甚至可能影响生存结局。
尽管如此，目前医学界对癌症相关疲劳的内在发生机制仍知之甚少，这也导致临床上缺乏足够有效的、基于循证医学的干预手段。传统的治疗手段，如睡眠指导、运动疗法、心理干预等，虽然有一定帮助，但对于中重度疲劳的患者往往效果有限。这也使得寻找有效的治疗靶点、开发针对性干预措施变得尤为迫切。
随着人体“第二基因组”——肠道菌群研究的深入，科学家们开始将目光投向了我们的肠道。肠道中庞大的微生物生态系统不仅在消化吸收中发挥重要作用，更是人体最大的免疫器官，并通过复杂的神经-免疫-内分泌网络与大脑进行双向沟通，形成所谓的”肠-脑轴”。越来越多证据表明，肠道菌群可能在癌因性疲劳的发生发展中扮演关键角色。
化疗药物在杀死癌细胞的同时，往往也会攻击肠道中的有益菌群，导致菌群结构失衡。当肠道菌群失去平衡，肠道这道天然屏障就会受损出现“肠漏”，原本被“关”在肠道内的微生物产物和某些神经活性代谢物质，就可能进入血液循环。这些物质会沿着“肠-脑轴”激活神经、免疫和内分泌等多条通路，促使体内释放出一系列炎性因子和活性物质（比如IL-6、脂多糖等）。这些物质可能引发神经炎症，对中枢神经系统产生影响，最终表现为一种难以缓解的疲惫感。与此同时，这种内在变化还可能影响患者的行为，比如让人不自觉地减少活动、不愿社交，从而进一步加重疲劳的恶性循环。
2026年，发表在国际知名肿瘤学期刊《Frontiers in Oncology》上的一项最新前瞻性队列研究，该研究不仅证实了肠道菌群在化疗疲劳中的核心作用，最新的研究发现，我们或许可以通过分析患者化疗前的肠道菌群特征，提前预测她们在治疗过程中可能出现疲劳的风险。这为早期干预、预防严重疲劳的发生开辟了全新的思路。通过该研究深入探讨肠道菌群如何成为预测化疗疲劳的”生物密码”。
编辑
为了探究肠道菌群与癌因性疲劳之间的真实因果与预测关系，苏州大学的研究团队设计了一项严谨的前瞻性队列研究。与以往只能观察“当前状态”的横断面研究不同，前瞻性研究的特点在于它能预见未来，通过在事件发生前就开始收集数据，而不是回顾过去发生的事情。这样的设计能够避免回忆偏差，更准确地揭示因果关系和预测模型。
研究团队在2021年期间，从两家三甲医院招募了100名即将首次接受辅助化疗（共四个周期）的女性乳腺癌患者。为了确保研究的纯粹性，采用严格的入组标准：患者在入组前均没有精神疾病、胃肠道疾病、血液或内分泌系统疾病，且在过去三个月内未使用过抗生素或益生菌。这些严格的排除标准，旨在最大程度地保证所采集到的肠道菌群样本能反映其“原生态”，排除其他疾病或药物的干扰。所有患者均在开始辅助化疗之前入组，确保可以获得她们的”基线数据“——也就是在化疗前还未对肠道菌群产生影响的状态。采用配对粪便和血液样本，以探索潜在的神经免疫-内分泌途径。
为什么特别关注“第三个化疗周期”？
临床经验和既往纵向研究表明，接受四个周期化疗的乳腺癌患者，其疲劳感往往在第三个周期达到顶峰。此时，化疗药物的累积毒性最大，患者的生理和心理承受力往往处于临界点。
如果在这个阶段出现中重度疲劳，极易导致化疗减量甚至中断，直接影响患者的生存预后。因此，精准预测并干预第三周期的疲劳，具有极高的临床价值。
研究人员在患者化疗前（基线）收集了她们的粪便样本、血液样本，并进行了详细的疲劳量表评估（包括癌症疲劳量表CFS和视觉模拟疲劳量表VAFS）。
1
癌症疲劳量表
癌症疲劳量表（Cancer Fatigue Scale, CFS）由日本学者Okuyama于2000年开发的，广泛用于评估癌症患者疲劳症状，该量表包括躯体疲劳、情绪疲劳、认知疲劳三个维度，共15个条目。每个项目均采用5分制李克特量表（1-5）进行评分，总分范围为0-60。分数越高，表示疲劳越严重。
2
视觉模拟疲劳量表
视觉模拟疲劳量表（Visual Analog Fatigue Scale, VAFS）用于使用具有11个等级的标尺评估患者的疲劳水平，从“我不觉得累”到“我觉得筋疲力尽”。VAFS采用0-10的数值评分。
0表示无疲劳，1-3表示轻度疲劳，4-6表示中度疲劳，7-10表示重度疲劳。
随后，在患者进行到第三个化疗周期时，再次进行随访评估。根据第三周期的VAFS评分，患者被分为两组：
16S rDNA测序和微生物多样性数据分析
该项目所有患者的粪便样本，使用杭州谷禾提供的专用常温保存管进行采集和储存，并在谷禾实验室完成了16S扩增子测序及生物信息分析。
样本采用专用的DNA提取试剂盒(GHFDE100 DNA isolation kit)从粪便样本中提取细菌总基因组DNA，对16S rDNA基因的V4高变区进行PCR扩增。采用Illumina NovaSeq 6000高通量测序平台测序，结合生物信息学分析流程（如VSearch聚类、SILVA数据库注释等），计算得到从门到属各个分类层级的微生物相对丰度。
16S扩增子测序的临床转化价值
在众多微生物组学技术中，16S扩增子测序在临床队列探索中具有不可替代的价值。其优势主要体现在：
研究结果发现：
基线时，Y0组和Y1组在躯体疲劳、认知疲劳、疲劳总评分（CFS评分）和疲劳程度（VAFS评分）方面无显著差异（P >0.05）。
然而，在第三个化疗周期，观察到两组之间在身体疲劳、情绪疲劳、疲劳总评分和疲劳程度方面存在显著差异（P< 0.05），Y1组的所有评分均高于Y0组。而在化疗开始前，那些后来在第三周期发展为中重度疲劳（Y1组）的患者，其肠道菌群结构已经与轻度疲劳（Y0组）患者出现了显著差异。这表明，肠道菌群并非在化疗后才被动改变，而是在治疗开始前就可能决定了个体对化疗毒副反应的易感性。
1. 菌群失衡的早期信号：
B/F比值升高与变形菌门增殖
在门水平上，肠道菌群主要由拟杆菌门 、厚壁菌门 、变形菌门、梭杆菌门 (Fusobacteria) 构成，这四大菌门的总和占比均超过了菌群总数的95%。进一步研究发现，中重度疲劳组患者在化疗前的拟杆菌门/厚壁菌门比值（B/F比值）显著高于轻度疲劳组（1.15 vs 1.03, P = 0.043）。
注：B/F比值长期以来被视为衡量肠道菌群健康状况的宏观指标之一，其升高通常与肥胖、炎症性肠病等多种代谢和炎症性疾病相关，暗示着肠道微生态的失衡。
更值得注意的是，中重度疲劳组患者肠道内的变形菌门丰度显著增加（8.03% vs 5.01%, P = 0.039）。变形菌门被誉为“微生物界的杂草”，其在肠道中的过度扩张是菌群失调的典型标志。变形菌门下包含了大量潜在的致病菌，在大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌等常见致病菌中都占主导地位，它们大多属于革兰氏阴性菌，其细胞壁外膜富含脂多糖（LPS，即内毒素）。
注：LPS是引发人体全身性炎症反应的强烈触发器，其水平的升高意味着肠道内存在一个潜在的“炎症火药库”。
在菌群多样性方面，两组之间的α多样性无显著差异（Shannon指数P = 0.505，Simpson指数P = 0.820，Chao1指数P = 0.326）；β多样性分析也显示两组菌群结构整体相似（ANOSIM及PERMANOVA分析P值均大于0.05），主坐标分析结果见图1。
图1：两组患者肠道菌群的α多样性与β多样性分析
编辑
虽然整体多样性指数（如Shannon, Simpson, Chao1）无显著差异，但PCoA图显示两组样本在空间分布上略有分离趋势，预示着特定菌群的丰度已悄然改变。
2. 产短链脂肪酸菌匮乏
通过LEfSe（线性判别分析效应量）深度挖掘，研究人员发现，轻度疲劳组（Y0组）患者肠道内富含考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）和瘤胃菌科（Ruminococcaceae）等有益菌。这些细菌是肠道内著名的产短链脂肪酸菌（尤其是丁酸）。
注：丁酸不仅是肠道黏膜细胞的主要能量来源，能维护肠道屏障的完整性，还能穿透血脑屏障，发挥强大的抗炎和神经保护作用。
相反，中重度疲劳组（Y1组）患者体内这些“护城河”细菌的丰度显著降低，取而代之的是韦荣球菌属（Veillonella）、巨球型菌属（Megasphaera）以及肠杆菌目（Enterobacteriales）等条件致病菌的增多。这些菌群的富集，进一步加剧了肠道微环境的促炎状态（图2）。
图2：LEfSe分析揭示了两组患者在化疗前肠道菌群的特征性差异
编辑
红色代表中重度疲劳组（Y1）富集的菌群（如变形菌门下的γ-变形菌纲、肠杆菌目、肠杆菌科），绿色代表轻度疲劳组（Y0）富集的菌群（如瘤胃菌科下的RFN20、考拉杆菌属）。
3. 构建高精度预测模型：AUC高达0.82
基于上述发现，研究团队将基线肠道菌群特征与临床协变量结合，构建了一个多因素逻辑回归预测模型。这个模型的强大之处在于，它不仅仅依赖于单一指标，而是综合了多个维度的信息，模拟了临床决策的复杂性。
模型变量的协同解读
最终进入模型的变量包括：
◐ 菌 群 变 量
◐ 临 床 变 量
◐ 其 他 临 床 协 变 量
包括年龄、BMI、癌症分期等，尽管这些因素在单变量分析中可能与疲劳有关，但在加入了强大的菌群变量后，它们的独立预测能力被削弱。这反过来证明，肠道菌群可能是连接这些临床因素与疲劳结果的更底层的生物学中介。
结果显示，该模型预测患者在第三周期是否会发生中重度疲劳的准确率（AUC值）达到了0.82（95% CI: 0.73 – 0.90, P < 0.001）。 AUC值是衡量模型预测能力的标准，0.82意味着该模型具有“良好”到“优秀”的区分能力。
在最佳截断值下，该模型的敏感性为82.8%（能正确识别出82.8%的未来高疲劳患者），特异性为71.4%（能正确识别出71.4%的未来低疲劳患者）。这意味着，通过化疗前的一次粪便16S测序，结合简单的疼痛评估，医生就能以较高的准确率找出那些容易在化疗中严重疲劳症的高危患者，从而提前进行干预。
为了弄清肠道里的细菌究竟是如何影响大脑产生疲劳感，研究人员从100人的大队列中随机抽取了13名患者组成子队列：CRF无显著变化组（n=6）和CRF增加组（n=7）。
先导队列（n = 13）与整体队列（n = 100）在社会人口学或临床特征上无显著差异（均为 P > 0.05），验证了随机抽样子样本的代表性。对比了她们化疗前后肠道菌群和血液中神经免疫内分泌指标的动态变化。结果揭示了一条清晰的“肠-脑轴”致病链。
1
屏障破损：产丁酸菌Blautia减少与LPS泄漏
在化疗过程中，随着疲劳感加剧的患者，其肠道内的厚壁菌门，特别是经黏液真杆菌属（Blautia）的丰度出现了显著下降（P = 0.011）。Blautia是肠道内极其重要的产丁酸菌。当它减少时，肠道内短链脂肪酸（SCFAs）的产量锐减。这不仅导致肠道黏膜细胞失去营养支持，发生肠漏，还使得变形菌门产生的内毒素（LPS）趁机大量进入血液循环。相关性分析也证实，在化疗前，Blautia的丰度与血清LPS浓度呈显著负相关（图3）。
图3：肠道菌群与神经免疫内分泌指标
及疲劳评分的相关性热图
编辑
化疗前（a），Blautia与BDNF呈显著正相关，与疲劳评分（CRF）和LPS呈显著负相关。而巨球型菌属（Megasphaera）则与CRF、IL-6和NGF呈正相关，清晰地展示了“好菌”与“坏菌”的不同角色。
2
神经炎症：LPS如何抑制“大脑肥料”BDNF？
——LPS引发的免疫反应与神经炎症
进入血液的LPS会激活免疫系统（如TLR4受体），引发全身性的炎症反应，导致白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子释放。这些炎症因子和LPS能够穿透或破坏血脑屏障，引起中枢神经系统的神经炎症。
已有研究表明，在神经炎症模型中，LPS会激活大脑中的小胶质细胞。被激活的小胶质细胞会释放大量炎症介质，同时上调组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的表达。HDAC2的过度活跃会抑制BDNF基因的转录，从而导致BDNF蛋白合成减少。
简而言之，LPS就像一个信号，告诉大脑的免疫系统进入战备状态，而这种“战备状态”的代价之一，就是抑制了用于日常维护和修复大脑的“肥料”（BDNF）的生产。
——BDNF浓度下降与疲劳的关系
研究还发现：疲劳加剧的患者，血清中的脑源性神经营养因子（BDNF）浓度显著下降（P = 0.035）。BDNF被誉为“大脑的肥料”，是调节神经元能量代谢、促进神经可塑性和维持情绪稳定的核心物质。其水平的下降，直接与抑郁、认知障碍和疲劳感相关。这一发现也与以往“肠道菌群影响神经营养信号”的研究结论一致。
——肠道菌群失调对疲劳的影响
结合研究结果，为我们可以清晰理解肠道菌群通过肠道-脑轴影响癌因性疲乏的机制提供了线索。
本研究中观察到的血清脑源性神经营养因子BDNF水平下降，形成炎症与神经营养支持不足之间的恶性循环。很可能是短链脂肪酸减少与全身炎症增强共同作用的关键结果，而BNDF作为神经元能量代谢与可塑性的核心调控因子，其水平降低可能直接导致中枢性疲劳的发生（图4）。
图4：肠道菌群通过“肠-脑轴”影响癌因性疲劳的机制图
编辑
化疗导致菌群失调（产SCFA菌↓，革兰氏阴性菌↑） → 肠道屏障受损，LPS入血 → 激活TLR4等通路，引发全身炎症（IL-6↑） → 炎症信号和LPS穿过血脑屏障，抑制大脑BDNF表达（BDNF↓） → 最终导致中枢性疲劳（CRF↑）。
✍ 科普延伸：与“慢性疲劳综合征”异曲同工
其实，不仅是癌症化疗患者，在普通的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）患者中，科学家也观察到了极其相似的菌群特征。
一篇于2025年发表在《Journal of Translational Medicine》的综述指出，ME/CFS患者普遍存在肠道菌群失调，其核心特征同样是促炎类群（如变形菌门）增加，而产短链脂肪酸的有益菌（如粪杆菌、罗斯氏菌）减少。
这种跨疾病的共性，强有力地印证了本研究的结论：化疗作为一种强烈的外部冲击，诱导或加剧了与慢性疲劳疾病相似的肠道微生态失衡模式，最终通过“肠-脑轴”的神经炎症通路，在大脑中“投射”出了难以克服的疲劳感。
这项研究的重要价值在于，癌因性疲劳本是一种主观的、难以评估的症状，通过早期肠道菌群检测结合疲劳量表评估和相关血液标志物检测，可以为临床医生和患者提供了早期干预和防控的可能性。
总体而言，苏州大学的这项研究不仅为我们描绘了肠道菌群、神经免疫内分泌系统与化疗疲劳之间的复杂网络，更进一步证实并拓展了以往的研究结论：化疗前的肠道菌群特征，有望成为预测乳腺癌患者化疗期间CRF的生物标志物，例如，通过化疗前肠道菌群检测，评估其B/F比值、变形菌门丰度及产丁酸菌的比例，将可能成为由化疗引起的癌因性疲劳的重要评估预测指标。医生可以提前介入，给予更积极、更具针对性的支持性辅助干预。
通过监测血液标志物，来动态评估干预效果。血清BDNF水平的下降与疲劳加重密切相关。在临床实践中，血清BDNF可以作为一种便捷的血液生物标志物，用于动态追踪患者的疲劳进展，为干预措施的有效性提供有力证据。
我们可以从以下几个维度构建抗疲劳防线：
肠道菌群，作为连接化疗药物、宿主免疫和中枢神经系统的关键枢纽，未来有望成为肿瘤支持治疗的核心关注点。随着16S rDNA测序等高通量微生物组学技术的普及与成本降低，个体化肠道菌群检测或将成为肿瘤精准治疗不可或缺的一环。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
谷禾健康
很多人第一次听到大肠杆菌，想到的往往是腹泻、污染、致病株、食物安全。这当然没有错。但如果我们对它的理解只停留在这里，反而会错过一个更值得追问的事实：为什么这样一种栖居于肠道、看似平常的细菌，会反复出现在现代生命科学最关键的问题之中？
它太普通了。普通到几乎不像一个能够承载重大问题的对象：它住在肠道里，个体微小，结构简单，既不神秘，也不壮观。但科学史有时恰恰如此耐人寻味——真正改变我们理解世界方式的，未必总是那些最复杂、最稀有、最令人惊叹的生命形式；相反，往往是那些足够平常、足够稳定、也足够能被反复检验的对象，最终把最深的规律慢慢显露出来。大肠杆菌正是这样一种存在。
在相当长的一段时间里，人们借助它理解代谢、遗传、信息如何在细胞中储存和传递；后来，又借助它去追问另一些更根本的问题：变化从哪里来，适应如何积累，进化究竟能不能被直接观察。
某种意义上，大肠杆菌角色的变化，也映照着生命科学自身重心的变化：从解释生命“由什么构成”，走向理解生命“如何在时间中改变自己”。如果没有大肠杆菌，我们今天看待生命的方式，恐怕会是另一种样子。
编辑
法国科学家雅克·莫诺说过一句很有名的话：
“对大肠杆菌成立的事情，对大象往往也成立。”
这句话听起来夸张，其实点出了生物学的一个核心事实：生命虽然形态万千，但很多底层规律是共通的。
从细菌到人类，从果蝇到大象，遗传、突变、选择、适应，这些机制并不只属于大型动物。区别在于，有些生命更适合被研究，而大肠杆菌恰好就是其中最理想的一种：
这些特性使原本难以直接追踪的生物学过程，被压缩到可观察、可比较、可回溯的时间尺度中。你很难在实验室里追踪一群大象几万代的变化，但你可以让一群大肠杆菌在培养瓶里经历漫长演化。
也就是说，大肠杆菌的价值不只在于方便使用，还在于它显著降低了研究生命规律的实验门槛。科学并不总是从最复杂的对象出发，往往恰恰相反：先在最容易建立因果关系的系统中，识别那些足够稳固的规律。
在很长一段时间里，大肠杆菌几乎就是实验生物学的代名词。
研究者借助它去理解：细胞如何利用营养，基因如何控制代谢，DNA 如何储存信息，信息又如何转化为蛋白质和功能。可以说，现代分子生物学最重要的一批基础知识，很多都与大肠杆菌密切相关。
但真正值得注意的是，大肠杆菌的角色并没有停留在这里。它并不是只在一个时代回答一种问题，而是在不同阶段不断被重新赋予新的研究意义。最初，它帮助人们理解生命的分子机制；后来，它又进入了另一个更难的问题：生命如何变化，变化有没有方向，进化究竟是不是一种能够被直接观察的过程。
也就是说，大肠杆菌角色的变化，某种程度上也对应着生命科学研究重心的变化：从结构与机制，走向历史与过程。
今天看，这似乎是个不需要问的问题。
但在20世纪前半叶，它并不是共识。很多科学家并不确定：细菌究竟有没有像动植物那样稳定的遗传系统？它们的变化到底是随机发生、再被环境筛选，还是环境需要什么，它们就会定向长出什么？
真正改变这一认知的，是 1943 年卢里亚和德尔布吕克做的著名实验——波动实验。
这个实验要回答的问题非常关键：
大肠杆菌的抗性，是在遇到噬菌体之后“被逼出来”的，还是在此之前就已经随机出现了？
答案是后者。
更直观地说：如果抗性是细菌遇到噬菌体后才现造出来的，那么不同培养瓶里最后出现的抗性菌数量应该差不多；但实验看到的是巨大的瓶间差异——有的瓶里抗性菌很多，有的几乎没有。这种“波动”只能由一种情形解释：抗性突变早在遭遇噬菌体之前就已随机出现，只是刚好落在了不同的时间点。
也就是说，突变先随机发生，环境再进行筛选。
这场争论表面上讨论的是抗性从何而来，本质上却是在回答一个更深的问题：生物变化究竟由需求驱动，还是由随机变异经由选择形成方向。波动实验的意义就在于，它把细菌明确纳入了达尔文式进化的框架之中。自此，大肠杆菌不再只是实验工具，它也成了理解进化本身的证据。
编辑
如果说波动实验解决的是“变化从哪里来”，那么后来的研究进一步显示，问题还不止于此。变化一旦出现，它如何在群体中扩张、替代和沉积，同样构成进化过程的一部分。
后来，科学家又在大肠杆菌身上观察到另一个重要现象：选择性扫荡。
简单说，一个细菌群体里会不断出现各种突变。大多数没什么影响，有些有害，少数有益，极少数突变则能够提高适应度。一旦某个突变让细菌长得更快、活得更好，它所在的谱系就会迅速扩张，最终压过其他谱系。
这意味着，微生物世界从来不是一潭静水。它充满竞争、替代、短暂共存和不断洗牌。进化并不只发生在漫长的地质历史中，它也发生在看似平静的实验培养瓶里。
这件事，其实和肠道里的现实非常像。
我们常把肠道菌群理解成一张“好菌、坏菌”名单，但真实情况更接近一个不断变动重组的生态系统：资源在变，环境在变，宿主状态在变，谁占优势、谁退场，也会跟着变。
如果说早期工作证明了细菌也遵循达尔文式进化逻辑，那么理查德·伦斯基启动的长期进化实验（LTEE），则进一步把进化研究推进到了另一个层次。
1988 年，伦斯基用同一祖先株建立了12个平行大肠杆菌种群，在相同条件下每天传代，并定期冻存样本。这个设计看上去朴素，却有极强的方法论意义。它不仅允许研究者比较不同平行种群在相似环境中的演化路径，也允许他们把过去某一代的细菌重新复活，与后代直接比较。
这套设计最厉害的地方在于：它把原本只能“推测”的进化，变成了可以比较、重复、甚至回放的过程。
传统的进化研究很多时候只能比较结果，较难处理“如果重来一次，会不会一样”这样的反事实问题。
而在LTEE中，平行种群相当于多次重复起点相同的进化过程，冻存样本则提供了一种可以回调历史的技术条件。进化因此不再只是事后的历史叙述，而逐渐成为可测量、可比较、可检验的实验过程。
这项实验到今天已经持续了 8 万多代，它带来的启发远不只是几组数据，而是对进化过程本身的重新理解。
第一，进化有随机性，但并非毫无方向。
突变是随机的，但自然选择不是。在相似环境里，不同种群常常会出现相似的适应方向。这说明进化不是完全无序的漂流。
第二，适应是持续积累的过程。
适应度会提高，但提高方式并不总是线性的。所谓“越来越适应”，不是一句抽象口号，而是可以被测量、比较和追踪的过程。
第三，新功能真的可以演化出来。
长期实验中，大肠杆菌展现出了新功能起源的证据。这说明生命中的“创新”并不是神秘跳跃，而可能是长期积累、历史偶然与自然选择共同作用的结果。
第四，进化不仅有结果，也有路径。
随着基因组技术的发展，科学家得以看到：哪些突变出现了，哪些被保留下来，哪些谱系彼此竞争，哪些曾短暂共存后又消失。
于是，进化不再只是“最后谁活下来”的故事，而变成了一门可以拆解过程的科学。
讲到这里，问题又回到了起点：这一切和肠道中的大肠杆菌有什么关系？
关系非常直接。
因为大肠杆菌从来就不只是实验室里的模式生物，它本来就是肠道生态的一部分。它提醒我们：菌群不是一份静态名单，而是一个不断变化的生态系统。
在多数健康人肠道中，大肠杆菌通常并不是丰度最高的成员，但它常常是对扰动较为敏感的成员之一。饮食改变、抗生素使用、炎症水平上升、环境变化，都可能使其迅速波动。因此，它往往更像一个生态信号，而不只是一个菌名。
更重要的是，同样叫大肠杆菌，不同菌株之间差异很大。有些菌株是稳定共居者，有些则可能携带毒力因子或耐药基因，在特定条件下转变为机会致病菌。
决定其角色的，不只是名称，而是菌株背景、基因组成、生态位以及它与宿主、与其他微生物之间的关系。
这也意味着，理解菌群不能停留在“有什么菌”，还必须进一步追问：它是什么菌株，具有什么功能，处在怎样的资源和选择压力之下，又如何嵌入整个生态网络之中。所谓“好菌”和“坏菌”，很多时候只是过于简化的分类语言。
真正伟大的模式生物，不是只回答一个时代的问题，而是能在不同阶段承载不同层次的提问。
大肠杆菌最初帮助人们理解代谢与遗传，后来帮助建立分子生物学，再后来，它又成为研究进化、适应、创新和历史偶然性的理想系统。
今天，当生命科学越来越重视生态系统、动态过程和宿主—微生物相互作用时，大肠杆菌又一次被重新放回新的问题框架之中。
从这个意义上说，大肠杆菌的重要，恰恰不在于它罕见，而在于它太寻常。
它是肠道里的普通居民，也是实验室里的经典模型；它看似微不足道，却一再帮助人类逼近生命最深的规律：变化如何产生，差异如何保留，竞争如何展开，系统如何在时间中形成今天的样子。
编辑
如果说，有些生物之所以重要，是因为它们庞大、复杂、或罕见；那么大肠杆菌的重要，恰恰来自它的平凡。
正是这样一个住在肠道里的常见细菌，帮助科学家证明了随机突变与自然选择的逻辑，推动了分子生物学的发展，也让进化第一次在实验室里变得可追踪、可比较、可回放。
它既属于肠道，也属于整个现代生物学的历史。
而它真正提醒我们的，也许并不只是某一种细菌的特殊命运，而是生命系统本身的基本事实：
生命从来不是静止的存在，而是一个持续变化、持续竞争、持续适应的过程。
参考文献：
Lenski, R.E. The changing roles of Escherichia coli. Nat Microbiol 11, 2–3 (2026). https://doi.org/10.1038/s41564-025-02230-1
谷禾健康
随着全球人口老龄化加速，老年人多病共存与多重用药已成为常态，这给药物疗效和安全性带来了巨大挑战。
多药联用本身在控制多重危险因素、降低心脑血管事件方面具有明确获益；很多研究指出，多种药同时使用，住院、药物不良反应与全因死亡等风险往往显著上升。更棘手的是，在老年多病共存背景下，传统以单药证据为核心的处方逻辑，在面对真实世界的系统扰动时发现，同样方案，有人获益明显，有人疗效不足，甚至在疗效不佳的同时不良反应频发。
过去我们多从肝肾功能衰退、体成分变化、血浆蛋白结合率下降、受体敏感性改变，以及药物—药物相互作用来解释这种不确定性。但近十年的研究逐渐揭示一个被低估的关键变量：肠道菌群。
肠道菌群不仅能直接参与药物的转化、活化或灭活，还可通过代谢物谱改变、炎性衰老与屏障变化，沿着“代谢—免疫—屏障”三轴形成相互强化的级联反应，从而在药代动力学与药效学层面共同放大疗效波动与毒性风险。
基于此，本文围绕肠道菌群失调这一关键因素，阐述其通过”代谢—免疫—屏障“三轴相互作用，在老年多病共存与多重用药的临床背景下，对药物吸收、代谢和疗效的影响机制，并从代表性药物和治疗场景出发，阐明临床防治要点，为后续高质量试验设计与标准化评价体系的建立提供一些思考。
我们正处在一个不可逆转的全球老龄化时代。根据联合国的预测，到2050年，全球65岁以上的人口将占总人口的16.3%。
老年人普遍多病共存
世界卫生组织（WHO）将多病共存定义为”同一人体内存在两种或两种以上慢性疾病“。这听起来像是一个简单的数学叠加，实则是复杂的生物学重构。
流行病学数据显示，老年人群多病共存的患病率从15%-43%不等，且呈指数级增长。在我们国内，随着疾病谱从传染性疾病向慢性非传染性疾病转型，”高血压+糖尿病+冠心病+脑卒中“的组合已成为老年内科门诊的标准配置。
多药联用的益处和风险
为了管理多种慢性病，患者往往需要服用多种处方药。多药联用本身并非坏事。对于控制多重危险因素、预防心脑血管事件具有明确获益。但当药物数量超过5种时，风险陡然上升，例如住院率增加、药物不良反应增加、全因死亡风险上升。
在老年多病背景下，传统以单药证据为核心的处方逻辑，面对真实世界的系统扰动时，疗效与安全性的方差显著增大。
当多病共存遇上多重用药，药物的疗效和安全性变得极不确定。药物之间可能相互作用，而复杂的生理状况也让药物反应变得难以预测。这正是当前老年医学面临的核心难题之一。
传统观点认为，老年药代动力学改变主要源于肝肾功能衰退、脂肪/肌肉比例变化、血浆蛋白结合率下降。但近十年的研究揭示，肠道菌群构成了药物代谢的第三维度，在多药联用的老年人群中，这一维度的变异可能是疗效不确定性的最大来源。
肠道菌群：老年患者用药难题的关键一环
近年来的研究逐渐明确，肠道菌群不仅与消化相关，还深度参与免疫调控、代谢稳态与屏障维护。在老年人群中，其临床意义被进一步放大，原因主要有三点：
-个体差异更大
老年人因咀嚼/吞咽能力、胃肠动力、饮食结构与营养摄入能力变化，微生物群组成在个体间波动更明显。
-易受药物与疾病共同扰动
多病共存导致慢性炎症与器官轴（如肠-肝、肠-心、肠-肺）改变；多重用药（尤其抗生素、PPI、免疫抑制/抗肿瘤药物等）可改变群落结构与代谢功能。
特定药物和药物类别对肠道菌群影响的总结
编辑
doi: 10.1080/19490976.2025.2604867
-对药物治疗的影响：机制叠加而非单点效应
既往研究常把菌群影响分为三类来讨论。
问题在于：对老年多病共存患者而言，上述三类效应往往不是并列发生，而是形成相互强化的级联反应。也就是说，微生态失衡并非仅改变某一个药物的代谢，而是通过“代谢—免疫—屏障”三系统的协同失代偿，塑造一个对药物治疗不利的内环境：疗效更易不足，毒性更易放大，且波动更难预测。
下一章节，我们来详细了解代谢—免疫—屏障，它如何形成自我维持的恶性循环，并如何在药代/药效层面制造难以预测的真实世界差异。
在老年多重慢病与多重用药背景下，肠道微生态的紊乱正成为影响药物反应变异的新兴决定因素。菌群的异常不再局限于单一微生物水平的失衡，而会通过代谢－免疫－屏障三大系统的协同失代偿，引发药物动力学（PK）和药效学（PD）的广泛扰动。理清这种多轴联动机制，是实现精准干预的前提。
编辑
doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023
代谢轴：药物转化的失控开关
很多口服药的结局，不只由肝肾功能决定——肠道菌群也在参与转化、激活、灭活与清除。
菌群主要从两条路影响用药
1) 直接改造药物分子
部分细菌能还原/脱羧/去甲基等，把药改形态，导致疗效或毒性变化。
2) 间接改造宿主代谢能力
健康菌群产生的短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，可影响肝脏药物代谢酶（如CYP、UGT等）的表达与活性；当菌群紊乱时，这类代谢物谱改变，可能让药物暴露升高或波动更大。
编辑
doi: 10.1080/19490976.2025.2604867
临床例子
注：老年人/多病共存/多药并用时，即使肝肾化验正常，也可能出现半衰期延长、血药浓度异常或ADR风险上升。
当遇到解释不清的疗效波动/不良反应，除了依从性、相互作用、肝肾功能，也可以把菌群状态纳入评估。
免疫轴：慢性低度炎症，正悄悄改写药物反应
老年人常见的菌群失调会提高机体对微生物相关分子（如LPS等PAMPs）的系统性暴露（其中一种来源是肠道通透性改变，下一个轴会详细了解），从而持续激活TLR4/NF-κB等通路，形成炎性衰老背景。
这会怎样影响用药？
1) 改变药代
慢性炎症可下调或扰动肝脏/肠道的药物处置系统（如部分CYP酶、转运体P-gp等），导致同样剂量出现血药浓度更高、波动更大，不良反应风险上升。
2) 改变药效
炎症会重塑靶器官微环境与免疫状态，使药物作用靶点是否可用、反应是否到位发生变化；在免疫相关治疗（如肿瘤免疫治疗、免疫抑制治疗、部分抗炎/免疫调节药）中尤其明显。
临床上你可能看到的矛盾现象
屏障轴：肠道屏障变薄，用药为什么不稳定？
在衰老、慢病与长期用药的叠加下，肠上皮修复能力下降，紧密连接与黏液层保护减弱，“肠漏”更常见——这不只是消化问题，也会直接影响药物反应。
两个核心后果
1) 吸收变得不确定
屏障受损与局部炎症会让肠道的通透性/转运发生改变：有的药吸收偏多，血药浓度升高；有的药吸收不稳，导致同剂量下疗效忽高忽低。
2) 全身稳态被扰动（并放大前两个轴）
屏障一旦松动，细菌成分与代谢产物更容易进入循环，促进低度炎症，进而影响肝药酶/转运体与靶器官微环境，从而形成肠漏 → 炎症 → 用药更波动的恶性循环。
临床上常见的表现
三轴不是并列问题，而是一个协同加剧的闭环
代谢-免疫-屏障三轴协同恶化的最终结果，是老年多病患者体内药物的药代动力学（PK，身体对药物的作用）和药效学（PD，药物对身体的作用）发生不可预测的改变。
PK改变
肠道屏障受损影响药物吸收；菌群代谢和肝脏酶活性改变影响药物的代谢和清除。这导致血药浓度要么过高（增加毒性风险），要么过低（导致治疗失败）。
PD改变
衰老本身就可能改变药物靶点（如受体）的敏感性。菌群失调引发的慢性炎症环境可以进一步改变靶组织的反应性，使得药物效果增强或减弱，或产生非预期的不良反应。
因此，理解这个三轴互作的复杂网络，对于在老年多病患者中实现安全有效的药物治疗至关重要。
老年多病状态下肠道菌群调节药物疗效的核心机制
编辑
doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023
在处理患有多种疾病且服用多种不同药物的老年人时，肠道细菌与药物之间的关系变得至关重要。
老年多病患者的菌群失调与药物相互作用
编辑
doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023
氯吡格雷 Clopidogrel
氯吡格雷是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防中最常用的抗血小板药之一。但它有一个关键前提：需要在肝脏经CYP450酶系（尤其CYP2C、CYP3A相关通路）生物活化，才能产生真正抑制血小板的活性代谢物。
在多病共存的老年人群里，我们常看到“同样用药、抑制不够、血栓风险仍高”的情况。越来越多证据提示：肠道菌群失调及其引发的代谢—免疫—屏障轴紊乱，可能系统性地削弱氯吡格雷的有效反应。
下面我们来看这到底是怎么从肠道一路影响到血小板和肝脏的。
先决定药能不能起效——肝脏活化是门槛
氯吡格雷是典型前药（它最怕的是活化环节被压住）：
老年人常合并慢性炎症、代谢异常、肝脏基础疾病、肠屏障受损与菌群失调——这些因素并不是彼此独立，而是会相互放大。
再看药效端：TMAO抬高血小板反应性，出现P2Y12旁路
肠道菌群可把膳食中的左旋肉碱、胆碱代谢成TMA，再由肝脏转化为TMAO进入循环。
TMAO升高不仅是风险相关指标，也可能参与机制：它可诱导TLR4介导的信号通路，机制研究提示可能促炎/促血栓，但尚需临床因果验证。
更关键的一点是“旁路效应”：即便P2Y12被抑制，血小板仍可能通过不依赖P2Y12的激活通路被推起来，于是临床上就表现为抗血小板效果不够/耐受倾向。
是谁在调CYP开关：T细胞与炎症信号如何改写药物活化？
CYP不是单纯的代谢酶，它受免疫—炎症信号调控。T细胞参与调控肝脏CYP2C与CYP3A表达，因此不同免疫状态下，氯吡格雷活化可能走向不同方向：
肠屏障受损经肠-肝轴放大炎症，压低CYP活化
多病共存老年人常伴慢性炎症、慢性肝病与心血管疾病，这些因素可破坏肠道紧密连接，增加通透性（也就是肠漏），促使炎症信号升级。系统性炎症常见TNF-α、IL-6升高，而这类促炎因子可能下调肝脏CYP酶，让氯吡格雷更难被充分活化。
菌群失调还可能伴随FXR–FGF15信号下降，扰动胆汁酸代谢，进一步削弱屏障与代谢稳态，让炎症-屏障受损-代谢紊乱更难刹车。
另一个值得关注的线索是黏膜免疫：肠黏膜免疫受损与致病共生菌（如AIEC）定植相关，提示IL-22信号受损；这会加重菌群失调与屏障障碍，经肠-肝轴放大代谢紊乱，并间接压低氯吡格雷的生物活化能力。
小 结
衰老肠道中的菌群失调触发代谢—免疫—屏障恶性循环，削弱氯吡格雷效应。
编辑
doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023
三轴相互放大，最终削弱氯吡格雷的抗血小板作用。
地高辛Digoxin
地高辛是经典强心苷类药物，治疗窗很窄：剂量稍低可能无效，稍高就可能出现毒性与心律失常。因此，它对任何能改变肠道吸收、菌群代谢、炎症背景与转运蛋白（P-gp）的因素都格外敏感。
在多病共存的老年人群中，我们更容易看到“同样用药，却出现疗效不足或毒性增高、波动难控”的情况。由于其药代动力学特性较为敏感，容易受到患者肠道细菌影响。
菌群代谢：Eggerthella lenta如何把药变钝？
肠道共生菌 Eggerthella lenta 可通过其相关还原酶系统（如 强心苷还原酶）将地高辛转化为药理活性更弱/无活性的代谢物（二氢地高辛，dihydrodigoxin）。微生物失调导致该菌富集，从而使血清地高辛浓度降低至治疗阈值以下，最终因对心肌的正性肌力作用不足而导致心力衰竭治疗失败。
为什么炎症状态会把“窄治疗窗”变得更危险？
菌群失调不仅影响代谢，还可能通过免疫耐受破坏（如树突状细胞相关的免疫耐受下降）推动系统性炎症。与此同时，肠道屏障受损会促进LPS移位入血，激活TLR4通路，诱导TNF-α、IL-6等促炎因子升高。
对地高辛而言，这种炎症背景的风险在于：地高辛本就与心律失常风险相关，且其毒性更容易在电解质紊乱（如低钾）等情况下被放大。炎症信号进入心脏微环境后，可能增加心肌细胞的电不稳定性，从而提高地高辛相关心律失常的风险。
P-gp 如何决定地高辛的口服吸收上限？
地高辛是经典的 P-glycoprotein（P-gp）底物。P-gp 在肠上皮细胞腔面表达丰富，可把已吸收进入细胞的地高辛外排回肠腔，从而显著限制其通过肠壁进入血液的量，影响口服生物利用度。
动物证据也支持这一点：在保留人源 P-gp、缺失小鼠 P-gp 的模型中，口服后地高辛血浆浓度显著升高，提示P-gp外排是限制暴露的重要因素。因此从理论上说，抑制肠道P-gp活性，可能改善地高辛吸收。
老年多病共存为什么使地高辛疗效更不可预测？
多种因素叠加，使多因素健康问题老年人群中的药物相互作用更具变异性与不可预测性。
小 结
微生物可通过代谢—免疫—屏障三联机制调控地高辛的药代动力学与毒性。肠道菌群失调通过三条轴影响地高辛反应。
编辑
doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023
二甲双胍Metformin
二甲双胍（metformin）作为2型糖尿病一线用药，其疗效部分依赖健康的肠道微生态环境；相反，菌群失调可能抑制二甲双胍的治疗效果。
代谢干扰：信号通路抑制与药物代谢加速
菌群失调（特别是拟杆菌属的丰度变化）可通过特定的酶学途径干扰二甲双胍的药代动力学和药效学。
免疫调节失衡：老龄化背景下的炎症干扰
在老龄化人群中，菌群失调与免疫系统的相互作用更为复杂。
屏障功能受损：系统性代谢紊乱的恶性循环
菌群失调导致的紧密连接蛋白降解和肠道通透性增加（即肠漏），不仅影响肠道局部环境，更具有全身性影响。
临床：多病共存老年患者适应不良
在多病共存老年人群中，肠道菌群失调会驱动一种不适应性的循环，形成代谢、炎症与免疫调控异常相互交织的三联网络。
肠道菌群在该循环三条轴中的作用，对于影响二甲双胍疗效至关重要。二甲双胍可作用于肠道微生物群以帮助调节代谢过程、调控免疫反应并维持肠屏障功能；然而，老年人中由衰老与多种慢性病共同导致的重度菌群失调也被证明会对上述结局产生负面影响。
在重度菌群失调状态下，二甲双胍对各轴的有益作用被削弱，最终导致其在多病共存老年患者治疗中的有效性出现极大异质性，甚至可能治疗失败。
小 结
肠道微生物群的代谢-免疫-屏障轴相互作用调控二甲双胍反应的变异性。在老年多病共存中，菌群失调通过相互关联的机制损害二甲双胍疗效。
编辑
doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023
免疫检查点抑制剂ICIs
免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的疗效高度依赖于机体的免疫基调（Immune Tone），而肠道菌群是这一基调的关键调节者。菌群失调通过干扰代谢重编程、加剧免疫衰老及破坏屏障功能，削弱T细胞的抗肿瘤应答。
代谢：短链脂肪酸匮乏，阻碍T细胞代谢重编程
在菌群失调期间，代谢轴的异常直接抑制了免疫细胞的抗肿瘤活性。
免疫衰老与分化失衡
老龄化背景下的菌群失调会加速免疫系统的无能化和肿瘤的免疫逃逸。
屏障破坏：系统性炎症干扰
菌群失调导致的物理屏障破坏是系统性干扰的源头。
总而言之，在老年多病患者中，一个失调的肠道菌群会从能量供应、免疫细胞平衡和全身炎症状态等多个维度，全面削弱ICIs的抗肿瘤效果。
小 结
肠道微生物群紊乱会破坏肿瘤微环境中的代谢—免疫—屏障网络，从而降低免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。菌群失调通过三轴失衡削弱ICI效应。
编辑
doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023
全球人口老龄化与老年人多种慢性病患病人数增加并存。当前研究持续关注肠道微生物组失调与药物疗效之间的相互作用。
为有效应对这一问题，需要对更广泛且更具效能的治疗策略开展系统性研究与实施设计，并在三个层面的相互作用中统筹考量：代谢、免疫稳态与肠道屏障完整性。采用这一多维模型，可建立全面的调控框架，使研究者能够在系统层面借助网络药理学，精准靶向微生物组与药物治疗之间的相互作用。
益生菌
益生菌是调控肠道微生物组的多种方式之一，也是最常用的干预手段之一；其通常包含多种菌株，不同菌株因独特的代谢特征而产生不同治疗效应。
某些益生菌代谢产生的常见代谢物为短链脂肪酸（SCFAs）。研究表明，SCFAs可与CYP450酶（药物代谢酶家族的重要组成部分）直接相互作用；同时，SCFAs还可通过激活TLR/NF-κB通路增强机体免疫反应，并促进肠上皮细胞中紧密连接相关蛋白的生成。
与代谢类药物联用
多项研究提示，与不同种类的乳酸杆菌属和双歧杆菌属益生菌联用，可显著增强胰岛素、二甲双胍等降糖治疗的获益，其核心可归结为两条菌群介导的代谢调节路径：
不过总体来说仍然缺乏足够的预临床/小规模临床研究，高质量 RCT仍然不足。
-临床证据
胰岛素 + 乳酸杆菌
在1型糖尿病以及未使用其他降糖药的2型糖尿病人群中，联用可降低HbA1c；且这种改善与有益菌群上升（如 Bifidobacterium animalis、Akkermansia muciniphila）相关联。
二甲双胍 + 复合益生菌
例如以 L. rhamnosus Probio-M9、L. casei、L. plantarum P-8、以及 B. animalis subsp. lactis V9/M8（Probio-M8）等组成的组合，在与二甲双胍联用时可提升SCFAs水平，并通过改善胰岛素敏感性增强血糖调控。
抗感染与抗菌生态位竞争
乳杆菌补充剂具有一定的抗微生物效应，可在感染的预防与辅助治疗中发挥作用。其可能机制包括产生多种代谢物并改变局部理化环境，例如：
-代表性联合策略
Lacticaseibacillus paracasei LC11 + 蔓越莓 + D-甘露糖
可降低泌尿道感染复发（特定人群研究）。
乳酸杆菌/双歧杆菌 + 幽门螺杆菌三联疗法
提高根除率、并有望改善疗程耐受性。
肿瘤治疗支持
化疗与放疗常诱发显著的肠道菌群紊乱与黏膜损伤，进而表现为腹泻、黏膜炎、营养不良、炎症升高等一系列问题；在老年肿瘤患者中，这些问题更可能放大为剂量下降、延迟治疗甚至停药。
益生菌在这一场景下的价值更多体现为支持治疗。其有效性可归因于其能够稳定受损的肠道屏障并调节炎症和代谢。
鼠李糖乳杆菌GG+长双歧杆菌+嗜酸乳杆菌+粪肠球菌的组合
该组合已被证明能抵消这些影响。它们通过重建肠道紧密连接和减轻炎症来实现这一目标。
临床证据支持这一屏障恢复的重要性，它已与宫颈癌患者放疗引起的腹泻减少28%相关，从而减少了抗腹泻药洛哌丁胺的使用。
Bifidobacterium BB-536
可通过增加CD8⁺ T细胞向肿瘤浸润，增强抗PD-1免疫检查点抑制剂的疗效。
此外，益生菌通过减少体重增加、低密度脂蛋白（LDL）水平和与多西他赛治疗相关的菌群失调，有助于稳定代谢紊乱。
这些干预措施提高了患者的功能评分并改善了整体生活质量。总之，将益生菌纳入癌症治疗方案中可作为一项重要的支持性措施，有效减少肿瘤治疗相关的附带损伤，并提高患者对治疗方案的耐受性和依从性。
益生菌来源BEVs的跨器官信号：增强抗PD‑1免疫治疗的潜力
发表在《Nature Communications》的一项研究显示，肠道共生益生菌——双歧杆菌（Bifidobacterium）可释放细菌来源的细胞外囊泡（BEVs），这些BEVs能穿越肠屏障被机体吸收，并远程富集于肺癌肿瘤组织。
研究发现，BEVs可被肿瘤细胞摄取，通过TLR4–NF-κB信号上调肿瘤细胞PD-L1，并增强肿瘤微环境中免疫细胞的功能。
编辑
doi.org/10.1038/s41467-025-58553-4
动物实验中，联合给予BEVs和抗PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长，较单用抗PD-1效果更佳。
编辑
doi.org/10.1038/s41467-025-58553-4
该机制提示，益生菌可能通过囊泡信号跨器官调节作用，帮助提升免疫治疗（如PD-1抑制剂）疗效。这为老年群体通过益生菌进行辅助抗肿瘤免疫调节提供了全新理论依据。
益生元
益生元（如菊粉与抗性淀粉）可作为有益菌群（如Faecalibacterium、Roseburia）的选择性底物，通过对有益菌的间接作用优化代谢—免疫串扰。
相较活菌制剂，益生元通常具有制剂稳定性更好、质量一致性更高、免疫安全性风险更低等优势，因此在体弱老年人或多病共存人群中，更适合作为低风险的长期辅助干预。
益生元的价值不止于改善菌，还可以作为饮食-微生物-药物三者之间的桥梁。通过改变菌群结构与代谢谱，进而影响宿主对药物的反应与耐受。
茯苓多糖 + 5-FU
动物研究提示其具有一定降毒/增效潜力——例如茯苓多糖可减轻5-FU相关体重下降与肠道损伤，可能与降低促炎因子、增强屏障功能及纠正菌群失调有关。
低聚果糖 + 二甲双胍
在饮食诱导肥胖动物中，低聚果糖与二甲双胍联用较单用进一步改善血糖与体重，并降低内毒素及炎症标志物水平，同时改善菌群。
多酚类既可被菌群转化为生物活性代谢物，也可反向塑造菌群组成，因此非常适合与药物形成代谢协同的联合策略。
多酚类+药物联合治疗非酒精性脂肪性肝病
编辑
doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.004
粪菌移植（FMT）
粪菌移植（FMT）是一种独特疗法，通过递送健康供体的功能性菌群联合体来重建肠道微生态平衡。
FMT可调节胆汁酸代谢网络，并恢复产丁酸菌（如Faecalibacterium prausnitzii）的活性，以纠正菌群失调状态。
传统FMT给药方式包括结肠镜或灌肠；而口服胶囊递送与经内镜肠内管递送等新方式显著改善了患者耐受性与依从性。
与药物联用的证据示例
肿瘤免疫治疗（PD‑1/PD‑L1）
FMT可通过免疫重塑提高ICI疗效。
炎症性肠病（克罗恩病）
一项随机试点研究提示，FMT可能提高泼尼松龙治疗患者的临床缓解率，可能与屏障修复与SCFAs恢复相关。
高血压/心血管药物反应
在动物研究中，将“氨氯地平治疗后自发性高血压大鼠”的菌群移植给未治疗大鼠，可降低血压并改善血管舒张、氧化应激与Th17浸润等系统指标；而来自氢氯噻嗪处理动物的FMT未显示类似获益，提示FMT可能转移一种“代谢编程后的微生物表型”，但关键菌种与分子通路仍待明确。
目前FMT临床研究尚未形成标准化给药方案，因此需基于个体患者及其具体健康状态制定标准化剂量策略。迄今FMT研究主要聚焦于单次或短期治疗方案，尤其是在复发性艰难梭菌感染患者中；但对与衰老相关的虚弱等慢性状态的管理，可能需要重复和/或维持剂量方案。当前研究所收集的数据表明，老龄小鼠模型可产生与人类衰老相关的参考数据。
噬菌体疗法
噬菌体治疗是一种新型策略，利用噬菌体（感染细菌的病毒）对抗耐药菌感染，具有改变抗生素耐药性感染治疗范式的潜力。
通过靶向特定微生物，噬菌体可清除耐药病原体及相关菌群（如产生β-葡萄糖醛酸苷酶的E. coli），从而降低因抗生素相关毒素导致的药物再活化和/或代谢紊乱。例如，噬菌体能够从接受伊立替康治疗患者的肠道中清除产生β-葡萄糖醛酸苷酶的E. coli，从而阻止SN-38再活化所致的肠黏膜炎。
此外，这些噬菌体还可通过IL-22依赖的再生促进杯状细胞恢复，为黏膜屏障重建提供机制基础。病原清除与黏膜屏障重建的结合，对治疗多重耐药感染具有重要临床意义，尤其适用于老年人或免疫功能受损人群。
小鼠研究显示，经饮水口服给药（每日4×10⁸ PFU，连续31天）具有安全性证据；但目前尚未报道明确的人体剂量。
通过饮水口服噬菌体以改变肠道微生物组（并具良好安全性）具有前景，但仍需进一步研究以明确长期安全性与有效性，目前也缺乏既定的临床应用时间尺度。
饮食营养干预
营养饮食策略同样是调控肠道微生物群的主要手段之一，且具有多靶点特征。通过改变饮食结构（如增加高纤维食物摄入），可提升肠道微生物多样性并改善其功能，从而构建综合防御体系。
例如，摄入抗性淀粉或富含多酚的食物可改变肠道微生物对营养物质的代谢方式，并特异性触发有利于ICI发挥作用的不同通路。
锌与N-乙酰氨基葡萄糖可通过促进紧密连接相关蛋白（如ZO-2）生成以维持肠细胞间的致密连接，同时促进MUC2产生以利于损伤后修复，从而增强肠道保护层。
对于症状多样、且常合并多重用药的老年患者，单一疗法不足以应对复杂挑战。因此，有必要建立分层、整合的管理策略，以协调上述干预之间的相互作用。
例如，将益生元与工程化噬菌体联用，可在稳定代谢、可控调节细菌群落、以及具有抗炎特点的饮食干预之间形成协同，并与免疫功能与屏障功能改善相结合。
此外，可在全面评估个体肠型、用药史及动态微生物组特征的基础上，为患者制定个体化干预方案。通过组合这些治疗策略，或可提高特定药物或药物组合的治疗效应，降低多药并用导致不良事件的风险，并提升老年人健康管理的整体照护质量。
在老龄化与多病共存叠加的现实中，肠道微生物群已从背景因素走到台前：它通过代谢、免疫与屏障三条主轴，重塑药物疗效与不良反应的边界。现有从益生菌/益生元到FMT、噬菌体与饮食等多种工具，更多是可用的起点。
面向未来，关键在于把经验性调菌推进为可计算、可验证、可迭代的精准体系。
编辑
doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023
一方面，以单细胞测序、空间转录组与代谢通量等多组学，在老年多病模型中绘制“宿主—微生物群—药物”互作图谱，解析微生物代谢物对CYP3A4、PD-1、Claudin-18等关键节点的时空调控；
另一方面，建立多中心、纵向随访队列，将标准化菌群检测纳入常规流程（基线分型与重复采样监测），持续记录菌群谱、用药史与结局，捕捉疗效波动及耐受/耐药的演化轨迹。
与之配套的是统一标准的微生物组—药物数据库与临床级算法：让AI/机器学习在临床试验中被严格验证，把高维数据转化为可预测的反应评估和可执行的干预建议。
这些数据的验证将推动针对多病老年人的个性化“菌群-药物”管理策略，提升多重用药安全性并促进健康老龄化。
更进一步，合成生物学有望带来可递送/可响应的智能工程菌、工程化噬菌体—纳米颗粒偶联体，并以连续菌群监测提供反馈，形成“检测—建模—干预—再检测”的闭环，使干预与个体衰老轨迹同频；同时也需以长期人群研究审慎评估气候与生态变化对微生物群及健康老龄化的潜在影响。
当然，前路仍有挑战，个体差异带来的可重复性问题、长期安全性与质控标准、以及高质量随机对照证据的缺口，决定了转化必须稳扎稳打——慢即是快。但方向已清晰：在多病共存与多重用药的时代，微生物群正在成为决定疗效与风险的重要变量。
主要参考文献
Yang D, Ren D, Zhang Y, Hao Y, Yue Y, Li Q, Fan Q, Sun C, Cui M, Zhang M. The gut microbiota dysbiosis in geriatric multimorbidity: Pharmacotherapeutic implications, pathophysiological mechanisms, and precision modulation strategies. Ageing Res Rev. 2026 Jan 13;115:103023.
Preet, R., Islam, M.A., Shim, J. et al. Gut commensal Bifidobacterium-derived extracellular vesicles modulate the therapeutic effects of anti-PD-1 in lung cancer. Nat Commun 16, 3500 (2025).
Li H, Liang J, Han M, Gao Z. Polyphenols synergistic drugs to ameliorate non-alcoholic fatty liver disease via signal pathway and gut microbiota: A review. J Adv Res. 2025 Feb;68:43-62.
Al-Btoosh S, Donnelly RF, Kelly SA. Microbes and medicines: interrelationships between pharmaceuticals and the gut microbiome. Gut Microbes. 2026 Dec 31;18(1):2604867.
de Ciutiis I, Djakovic S, Cagigas ML, Masedunskas A, Smith L, Franceschi C, Fontana L. Long-term fasting and its influence on inflammatory biomarkers: A comprehensive scoping review. Ageing Res Rev. 2025 Aug;110:102797.
Herisson FM, Cluzel GL, Llopis-Grimalt MA, O’Donovan AN, Koc F, Karnik K, Laurie I, Canene-Adams K, Ross RP, Stanton C, Caplice NM. Targeting the Gut-Heart Axis Improves Cardiac Remodeling in a Clinical Scale Model of Cardiometabolic Syndrome. JACC Basic Transl Sci. 2024 Nov 20;10(1):1-15..
谷禾健康
准确的饮食评估是营养流行病学、临床营养学及公共卫生计划的基石，对于减轻全球饮食相关慢性疾病（如肥胖、三高）至关重要。
然而，传统的评估工具（如食物频率问卷、24小时回忆法和称重食物记录）长期面临着参与者负担重、数据偏差以及可扩展性有限等问题，这些局限性降低了营养数据的可用性和准确性。
人工智能与大型语言模型的兴起
近年来，人工智能（AI），特别是自然语言处理（NLP）和大型语言模型（LLMs）的飞速发展，为自动化营养评估提供了新的契机。以GPT、Claude、Gemini为代表的先进模型，具备了处理复杂自由文本、进行高通量食品分类及提供个性化营养建议的潜力。
编辑
然而，目前的验证研究主要集中在英语数据集上，遇到像波兰语这样语法复杂的语言，它们还能不能这么灵光？ 此外，现实生活远比实验室复杂。比如在养老院里，饮食数据往往包含复杂的菜单外食品，要让AI准确识别这些带有强烈文化特色、又没写在标准食谱上的东西，对它的语言天赋和应变能力绝对是个巨大的考验。
分类框架的整合：NOVA与WHO指南
饮食质量的评估通常依赖于互补的框架：既要看食品是如何加工的（NOVA系统），又要看具体的营养成分是否超标（如糖、脂肪和钠），即参照世界卫生组织（WHO）的指南。
编辑
虽然这两大标准是全球饮食指南的基础，但直接让AI照搬却很困难，因为两者在定义上时有模糊，甚至相互打架。尤其是NOVA系统有时过于简单粗暴（非黑即白），无法完全反映食品的复杂性。因此，我们需要一种能同时考量加工深度和营养密度的混合系统，从而让AI做出更精准的判断。
为了填补这一空白，来自波兰的华沙医科大学Aia等人的研究团队利用一份包含1992种食品的波兰语纵向数据集，对目前市面上三款顶流AI模型——Claude Opus 4.5、Gemini 3 Pro 和 GPT-5.1-chat-latest，设了两场考试：一场是死磕标准的硬核测试（结合NOVA和WHO双重标准），一场是凭直觉的快速测试。
编辑
结果很明确，虽然AI面对复杂的波兰语还不能完全独立行医，但只要有人类专家的把关，AI完全有能力成为临床和公共卫生营养评估中的得力助手，让大规模的健康饮食管理变得既快又好。
本文我们一起来详细了解一下这项研究的主要设计、AI模型的真实表现、专家如何配合AI实现人机协作的最佳效果。无论你是营养师、AI从业者，还是对健康饮食感兴趣的科研工作者，相信都能从中获得新的启发。
该研究基于华沙医科大学2017–2021年开展的长期护理机构（LTCF）纵向项目数据，已获伦理批准（AK-BE/212/2017）。
原队列约1000名居民，收集人体测量、生物阻抗、体力活动、临床诊断与膳食信息。研究聚焦居民个人橱柜中菜单外食品（由本人购买或家属带入，非机构配餐），共纳入1992条食品记录，数据以波兰语原文处理。
选取三种大型语言模型（Claude Opus 4.5、Gemini 3 Pro、GPT-5.1-chat-latest），均通过API调用，统一温度参数为1.0，以提高可比性并贴近默认使用场景。
设置两种提示策略
① 结构化双步提示
1
按NOVA识别超加工食品（UPF），一经判定即归为不健康；
2
仅对第1步判为健康的条目，按WHO阈值评估游离糖（>总能量10%）、饱和脂肪（>10%）或钠（>2 g/日），超标则改判不健康。
模型需输出每个产品的名称、重量(g)、热量与二分类结果，并分别汇总两类总热量。
② 简化单步提示
仅要求对每个产品给出健康/不健康判断及简短理由（两列：evaluation与description）。
人工参照标准由两位专家完成：
统计分析以Pearson卡方检验（α=0.05）进行多组两两比较（模型-专家、模型间、提示策略间及“多模型共识”主导类别）。同时以不健康为阳性，基于混淆矩阵计算Accuracy、Precision、Recall、F1与Specificity，评估不同提示与模型的错误模式。
编辑
文中会出现的一个词：Dominant，指的是多模型共识（consensus response across LLMs），你可以理解为对多个模型的结果采用了投票机制，如果大多数模型对某一项食品都给出了相同的分类，那么这个分类就被认为是“Dominant”分类，即多模型共识的分类结果，有助于减少单个LLM的偏见，同时保持保守的风险评估。
1. 结构化双步提示结果
★ 核心结论
三种模型与专家一致性都很高（约90–91%）；同时呈现更保守的倾向，也就是说更擅长抓出不健康（Recall很高），但更容易把健康误判为不健康（Specificity下降）。
双步提示下 LLM vs 专家的一致性分布
（占总样本1992的百分比）
编辑
双步提示下的混淆矩阵指标
（UNHEALTHY为阳性）
编辑
怎么看这组结果？
双步提示把规则写死（先NOVA判UPF直接不健康，再用WHO阈值复筛），所以模型更倾向于宁可判不健康也不漏掉，表现为 Recall极高（0.963–0.982）。
代价是 Specificity偏低（0.798–0.844），也就是说有一部分其实健康的条目被判成不健康（假阳性更多）。
2. 简化单步提示结果
★ 核心结论
简化提示下，总体一致率更高（约92.5–94.2%），并且 Specificity明显提升，Recall仍保持较强，整体更像专家的整体判断风格。
同时，作者指出：在简化提示下，模型整体会把更多条目判为健康（相比双步提示），显示规则约束变少后，模型不再那么保守。
简化提示下 LLM vs 专家的一致性分布
（占总样本1992的百分比）
编辑
简化提示下的混淆矩阵指标
（UNHEALTHY为阳性）
编辑
怎么看这组结果？
相比双步提示，简化提示的 Accuracy更高（0.927–0.942），并且 Specificity显著提高（0.897–0.951）：更少把健康误判为不健康。
Recall略有回落但仍高（0.909–0.964），整体更均衡。
Dominant在简化提示下表现最好/接近最好（Accuracy 0.942，F1 0.949）。
这提示简化单步策略在召回率和特异性之间找到了一个更好的平衡点，使得模型的分类结果既能较好地识别不健康食品，也能较好地识别健康食品，减少了误报或漏报的情况。
3. 跨模型、跨提示词的整体差异（卡方检验）
为了评估提示结构对不同LLM及人类专家之间的一致性和差异性，使用Pearson’s Chi-square检验，对所有可能的成对比较（36对）进行统计显著性测试。
关键发现
所有两两比较均显著不同：
χ2=1174.5 –1897.1，p < 0.001
编辑
说明即使总体一致率很高，不同模型/不同提示词仍会导致系统性的分类分布差异（不只是随机波动）。
文中还给了两个极值例子：
各模型与专家总一致率（双步 vs 简化）
编辑
尽管多模型共识（Dominant）在一些指标上接近或略优于最佳单一模型，但与专家的判断仍存在显著差异，提示共识并不能完全替代专家判断，尤其在边缘案例上。这些差异也体现出提示词设计的重要性。
当前人工智能所展示的膳食分类的能力，虽然接近人类专家的水平，但无法完全替代专家，适合做初筛和前处理，可以用不确定性阈值触发强制人工复核。
未来的优化方向在于提示词设计、多语言本地化、多模态数据融合（例如包装、配料表的图片等）、混合工作流开发（AI+人类专家）、纵向验证等。
主要参考文献
Ase, A.; Borowicz, J.; Rakocy, K.; Piekarska, B. Large Language Models for Real-World Nutrition Assessment: Structured Prompts, Multi-Model Validation and Expert Oversight. Nutrients 2026, 18, 23. doi.org/10.3390/nu18010023