微生物组疗法落地难？《Cell》从大数据和实验模型到临床试验给出迭代策略

谷禾健康

过去二十年，微生物组研究取得显著进展，从代谢性疾病、免疫调节到神经退行性疾病，微生物组是宿主生理与病理状态的重要调控者。然而，将研究结果转化为临床应用方面仍然面临挑战。微生物组的动态异质性、宿主-微生物互作的因果性争议，以及动物模型与人类生理的系统性差异，共同构成了从基础研究到临床应用的转化鸿沟。

当前微生物组研究面临的核心挑战在于：相关性研究难以区分因果。例如，结直肠癌患者的肠道菌群中特定共生菌的减少可能是疾病进展的“乘客”而非“驱动者”；而动物模型（如小鼠）的肠道解剖结构、免疫细胞分布和代谢速率与人类存在显著差异，导致机制外推受限。

因此，需要系统性策略，能够整合大数据驱动的假设生成与多层次实验验证，贯通关联到因果、实验室到临床的转化研究。

近日发表于《Cell》的文章“从大数据和实验模型到临床试验：微生物组研究中的迭代策略”，正是针对这一需求提出的解决方案，创新性地提出“迭代研究框架”——通过计算模型（如多组学方法）、实验模型（如体外、体内和离体模型）和临床验证的循环反馈，逐步解析宿主-微生物互作机制，并优化干预策略。

多组学整合与因果验证

通过宏基因组、代谢组和单细胞转录组数据的交叉分析，识别关键菌群-宿主互作通路（如丁酸代谢与免疫调控），并利用器官芯片（如模拟肠脑轴的neuroHuMiX）和“野生化”小鼠模型验证机制，减少对传统动物模型的依赖。

人工微生物疗法的理性设计

基于机制研究筛选功能互补菌株（如治疗IBD的VE202菌群联盟），或通过基因编辑构建产丁酸工程菌，结合结肠靶向递送技术（如丁酸微胶囊）突破代谢物应用的局限。

临床试验的适应性优化

利用机器学习筛选患者分层标志物（如双歧杆菌丰度预测免疫治疗响应），结合实时菌群监测动态调整干预方案，提升个性化治疗精准性。

这为微生物组研究提供了一个系统的框架，有助于推动从基础研究到临床应用的转化。

具体内容如下：

转化微生物组研究的迭代实验方法

小鼠模型和人类之间的生理、环境和生物学差异

编辑​

肠道菌群与产后康复：从体重管理到情绪调节的整体解决方案

谷禾健康

分娩标志着孩子和母亲的一个相当大的变化，对于母亲来说，分娩是一个转折点，过去我们常常将关注点集中在宝宝的成长发育上，却往往忽视了产后妈妈的身体恢复，如激素急剧变化、在营养补充和维持身材之间难以取舍、代谢异常、睡眠减少等困扰。

更隐秘的危机在精神领域悄然蔓延。世卫组织2023年的报告显示，全球每5位产妇就有1位陷入产后抑郁的泥沼，这些被激素风暴与育儿压力双重撕扯的母亲，往往在”为母则刚”的社会期待中被迫沉默。当一位母亲在产后面临身体不适时，对孩子的照料、家庭的和睦乃至整个社会都带来深远影响。

分娩后，女性体内发生着一系列显著的激素变化：雌激素和孕激素的急剧下降，催产素的波动，皮质醇等应激激素的起伏。激素变化会直接影响肠道菌群的组成和功能，而这些变化又与产后女性的代谢状态、食欲调节和营养吸收密切相关。

一方面，产妇需要充足的营养支持身体恢复和维持母乳喂养；另一方面，也希望逐渐恢复孕前体重。在这种情况下，找到产后营养补充与健康体重管理之间的平衡点变得尤为重要。理解肠道菌群与营养的双向互动关系，可以制定更有效的产后恢复策略，这一点在产后体重管理中尤为重要。

而当产后激素波动导致肠道菌群失衡时，不仅会影响营养物质的吸收和能量代谢，还可能通过炎症因子和神经递质的变化影响情绪，与产后抑郁等心理问题密切相关。

针对产后抑郁倾向的女性，菌群检测可与传统量表评估相结合，构建多模态评估体系，推动产后心理健康管理从单纯症状评估向生物标志物预警转变，提供更精准的个性化干预方案，有效支持产后女性的全面康复过程。

本文将重点探讨肠道菌群在产后女性健康中的关键作用，以及如何通过调节肠道菌群，为这群被忽视的重要人群提供更全面的关怀与支持。

01
产后康复为何如此艰难？

疼痛修复期的身心挑战

产后女性经历着人类生物学中剧烈的生理重构，其变化涵盖内分泌、代谢、免疫等多个系统，并与肠道菌群形成复杂的双向调控网络。

生理层面——连锁效应

“肚子阵阵拧着疼”

很多女性在产后2-3天，下腹持续出现类似痛经的阵发性绞痛，哺乳时疼痛加剧，甚至需要咬牙忍耐。

子宫通过强烈收缩恢复孕前大小，宫底每日下降1-2厘米，约6周完成复旧。肌纤维缩短压迫血管止血。伴随这一过程，子宫内膜脱落形成恶露，初期为血性（持续3-4天），逐渐转为浆液性（持续约10天），最后为白色恶露（持续3周），全程4-6周。

哺乳时婴儿吸吮刺激催产素分泌，进一步强化宫缩。这种疼痛虽难熬，却是子宫复旧的积极信号。

“打个喷嚏就漏尿”

咳嗽、大笑时突然漏尿，尴尬又无奈。孕期增大的子宫压迫盆底肌长达数月，分娩时肌肉和神经被过度拉伸甚至断裂。松弛的盆底肌无法有效支撑尿道，导致腹压增加时尿液失控。

本文后面章节有介绍盆底肌修复的相关干预措施。

心理层面——从甜蜜到崩溃

“前一秒笑着哄娃，下一秒突然崩溃大哭”

分娩后24小时内，雌激素水平暴跌至孕前1/10，直接影响大脑5-羟色胺分泌，导致情绪调节功能紊乱。同时，睡眠剥夺（平均每天仅4小时碎片化睡眠）加剧前额叶皮层代谢异常。

“镜子里的我像个陌生人”——身材焦虑爆发

妊娠纹、松垮的肚皮、下垂的乳房引发强烈外貌焦虑。产后体内脂联素水平持续偏低，导致脂肪代谢减缓，而镜像神经元对体像改变的过度关注会激活杏仁核恐惧回路。

以上是产后康复涉及身体的方方面面，产后生理层面的变化是产后康复研究与实践的核心关注点。这些变化涉及多个系统，包括泌尿系统、体重管理、疼痛感知以及心理健康等方面，需要综合考虑各系统的代谢机制。

产后康复对于保障母婴健康、提升产妇生活质量具有关键意义。接下来们将聚焦于产后营养与体重管理这一关键领域，探讨如何通过科学的饮食策略来支持身体恢复并维持健康体重。

02
如何平衡产后营养和体重管理？

产后女性面临着双重挑战：一方面需要充足的营养来恢复体力、促进伤口愈合并支持母乳喂养；另一方面又期望逐渐恢复孕前体态。

▼
产后体重的主要影响因素有哪些？

产后超重一方面源于孕前超重或孕期增重过多，另一方面与产后体重滞留有关。

什么是产后体重滞留？

产后体重滞留（Postpartum Weight Retention, PPWR）是女性产后普遍面临的代谢失衡问题，定义为产后一年内体重较孕前增加≥5kg的状态。

主要以产后42天（产后6~8周）、产后6个月和产后12个月作为产后体重监测时点。

能量代谢重构与激素波动

脂肪储备与能量失衡

孕期母体脂肪储备量增加约3-4 kg，主要分布于腹部和臀部，用于支持胎儿发育及哺乳。

产后能量消耗模式改变：哺乳期基础代谢率较孕前提高15%-20%，但若能量摄入（尤其是高脂高糖饮食）超过哺乳消耗（约650 kcal/天），脂肪持续堆积。

激素与代谢调节紊乱

雌激素骤降：产后雌激素水平下降50%-70%，导致脂蛋白酶活性降低，脂肪分解受阻。

胰岛素抵抗：妊娠期胎盘分泌的激素（如胎盘催乳素）诱导胰岛素抵抗，产后恢复期若糖代谢未正常化，易引发脂肪合成亢进。

初始体重减轻幅度‌

分娩后，产妇体重平均减少约5-10斤（胎儿、胎盘、羊水等重量），但仍有60%-80%的增重需通过后续干预消除‌。

2013年中国不同产后时间和地区的乳母体重滞留量比较

• 中国乳母产后0-3个月平均体重滞留5.3 kg，12个月后仍滞留2.8 kg。
• 美国50%-75%产妇产后12个月体重未恢复至孕前。

产后女性的肠道菌群变化

门水平

厚壁菌门(Firmicutes)是产后早期(<6周)和晚期(6周至1年)的优势菌门，部分研究还发现放线菌门(Actinobacteria)在产后期间的比例显著增加。

属水平

拟杆菌属在产后早期具有主导地位，也有研究发现Clostridiales在分娩后和产后4-6周内占优势。研究中常见的丰富菌属还包括：

• 双歧杆菌属 (Bifidobacterium)
• 链球菌属 (Streptococcus)
• 乳杆菌属 (Lactobacillus)
• 粪杆菌属 (Faecalibacterium)
• 罗氏菌属 (Roseburia)
• 葡萄球菌属 (Staphylococcus)
• 普雷沃菌属 (Prevotella)
• 埃希氏菌属 (Escherichia)
• Alloprevotella

为什么产后有些人很容易瘦，有些不容易？

产后肠道菌群组成的变化不仅仅是微生物学现象，更是体重调节与代谢健康的关键因素。肠道微生物组直接参与能量提取、内分泌代谢与脂肪分解过程，充当产后女性代谢调节网络中的核心枢纽。

当然，体重也会涉及其他方面因素，这里我们从肠道菌群的角度来分析：

★ 基线菌群组成不同

每个产妇初始肠道菌群组成存在个体差异；不同菌群组成可影响从相同食物中提取的能量总量，具有特定微生物组特征的人在相同热量摄入条件下，体重变化轨迹可能完全不同。

那些具有”瘦菌群”特征的产妇(如双歧杆菌、阿克曼氏菌丰度高，F/B比值低)更容易恢复体重；菌群多样性高的产后女性通常代谢恢复更为理想。

妊娠期遗留的菌群变化

妊娠期激素水平和代谢变化会改变肠道菌群，这些变化可能在产后持续存在，影响能量提取效率和代谢调节；菌群变化的恢复速度存在个体差异，检测肠道菌群的变化可以了解其恢复程度。

菌群对能量平衡、激素的调节

基于菌群特征，有些产妇从相同食物中获取更多能量，肠道菌群影响短链脂肪酸产生，进而影响脂肪燃烧和储存。

短链脂肪酸通过多种机制影响脂肪组织代谢：

• 刺激肠内分泌L细胞表面的受体，促进GLP-1和PYY等饱腹激素的分泌
• 在脂肪细胞中激活相关受体，调节脂质代谢和胰岛素敏感性
• 丁酸盐特别影响脂肪细胞分化和功能

特定菌群可促进脂肪组织褐变，增加能量消耗。

某些肠道菌如Dysosmobacter welbionis产生的12,13-diHOME能促进脂肪酸转运至棕色脂肪组织，增加能量消耗。

阿克曼氏菌被证明能增加褐变、脂肪酸氧化和棕色脂肪组织(BAT)活性，这一转化对能量消耗和代谢健康至关重要。

肠道菌群还通过影响胆汁酸代谢，间接影响激素水平，菌群可能影响产后激素敏感性，进而影响脂肪分解和糖代谢。

肠道屏障与炎症

肠道屏障功能受损时，细菌内毒素LPS可进入循环系统，激活炎症途径；LPS暴露改变脂肪因子分泌，与脂肪组织中巨噬细胞积累和促炎状态相关。

总之，产后体重恢复的个体差异在很大程度上取决于肠道菌群的组成与代谢功能，这些因素通过影响能量提取、脂肪储存、激素调节和炎症状态等多种机制，共同决定了产后女性体重恢复的难易程度和速度。了解和调节个人肠道菌群可能是未来产后体重管理的关键策略。

基于这一认识，产后营养补充不再是简单的能量与宏量营养素摄入，而应转向”营养-微生物-代谢”的整体观念。

▼
如何科学地进行产后体重管理？

产后营养

合理的产后营养不仅关乎体重管理，更是整体康复过程的基石。适当的营养摄入能够提升免疫功能，加速产后恢复，调节激素平衡，甚至对缓解产后抑郁情绪也有积极作用。

产后体重管理的重要时间窗口

产后1年内是体重恢复的关键时期，产后6个月左右恢复到孕前体重的女性，其后续10年超重的风险会较低。

因此，理解产后身体的特殊需求，并据此制定个性化的饮食策略，是帮助产后妈妈顺利度过产后恢复期的重要支持手段。

首先，产后的营养需求有什么特点？

产后女性对食物的吸收利用率往往有所变化，激素波动会影响消化系统功能，影响营养素吸收。

◆ 能量需求增加哺乳期每天额外需要约500卡路里能量以支持乳汁分泌。

《美国膳食指南(2020-2025)》建议，与哺乳期的孕前需求相比，哺乳期妇女在产后前6个月额外摄入330卡路里，6-12个月额外摄入400卡路里。

我国传统月子餐文化源远流长，”坐月子”被视为产后恢复的关键。传统观念认为产后女性处于特殊”虚弱”状态，需通过特定食物”补”回元气。传统月子餐通常以高能量、高蛋白、温热食物为主，如猪蹄、鸡汤、鲫鱼汤等。这些食物含有丰富蛋白质和胶原蛋白，有助于伤口愈合和组织修复。

然而，传统月子餐也存在局限性：过度强调高油高糖食物，食用红糖、米酒等”温补”食物可能导致血糖波动；单一食谱导致营养素摄入不均衡等。

◆ 蛋白质需求提高 乳汁分泌和身体组织修复都需要优质蛋白质支持。膳食蛋白质不仅是宿主营养的来源，也是肠道微生物的关键营养底物。

肠道菌群在蛋白质代谢中发挥着重要作用，特定菌群如拟杆菌属、梭状芽胞杆菌属和乳酸杆菌属能有效分解未消化的蛋白质，生成短链脂肪酸和多种氨基酸。产后如果肠道菌群紊乱，可能导致菌群分解能力下降，从而引起蛋白质消化不良，影响营养吸收效率。

适量优质蛋白摄入可促进双歧杆菌和乳杆菌等有益菌生长，形成良性循环，而过高或过低的蛋白质摄入都可能导致菌群失衡，影响产后恢复。此外，一些肠道菌群还能从头合成赖氨酸等必需氨基酸，并将其整合到宿主蛋白质中，为产后女性提供额外的营养支持。

◆ 微量营养素需求钙、铁、锌等微量元素与多种维生素的需求量也显著增加，比如铁、钙流失和骨质疏松风险上升，微量营养素缺乏对产后女性健康恢复造成显著影响。单纯补充有时并不有效，甚至可能产生不良副作用（如补铁引起的消化问题）。

肠道菌群在微量营养素代谢中扮演着关键角色，它们能够合成、转化和影响多种微量营养素的吸收与利用。

例如，特定的乳杆菌如Latilactobacillus sakei能产生叶酸(维生素B9)，帮助改善宿主叶酸状态，同时增加短链脂肪酸产生；研究发现，维生素A的摄入与肠道微生物多样性呈正相关，特别是在孕期和产后，类胡萝卜素摄入充足的女性肠道微生物α多样性更高。

铁是许多细菌生长必需的营养素，但铁补充不当可能导致条件致病菌增殖，产生肠道不适。同时，某些菌群可提高微量营养素的生物利用度，如乳酸乳球菌N8和布拉酵母菌可将发酵食品中的核黄素和叶酸浓度提高40%-90%。

在这其中，肠道菌群与微量营养素之间存在重要的双向相互作用，在营养补充策略中需要加以考虑。

母乳喂养

美国儿科学会 （American Academy of Pediatrics） 推荐前 6 个月进行纯母乳喂养，然后继续母乳喂养并辅食至少 2 年。哺乳是一种能量密集型状态，理论上可以引起净负平衡，从而使产后体重减轻。

《美国膳食指南(2020-2025)》建议，与哺乳期的孕前需求相比，哺乳期妇女在产后前6个月额外摄入330卡路里，6-12个月额外摄入400卡路里。有稳定乳汁且想减重的女性可每天减少500卡路里摄入(相当于哺乳消耗的能量)，但每天至少保持1800卡路里。这样可以每周减重1磅，4个月后可恢复孕前体重而不影响婴儿生长。

在哺乳期，坚持均衡的饮食，包括所有类别的常量营养素，对于维持母乳的成分和产量至关重要。一些流行的几种时尚饮食（例如，极低碳水化合物、旧石器时代、极低脂肪）可能会导致哺乳期妇女营养缺乏，应该避免。

膳食计划应强调营养丰富的全食物，如水果、蔬菜、豆类、全谷物和健康脂肪。选择纯素饮食的患者应评估并补充叶酸、维生素B12、铁、锌、胆碱、碘和EPA/DHA。

运动干预

剖宫产后，建议早期下床活动作为促进剖宫产后恢复(ERAC)方案的一部分。早期行走可缩短肠功能恢复时间、血栓形成风险和产后住院时间。

NICE指南：建议所有产后女性在6-8周后进行体重管理。

分期渐进：产后0-6周以低强度恢复性训练为主（如凯格尔运动、腹式呼吸），6周后逐步增加有氧与抗阻训练强度。

产后2天起：产褥期保健操（每1-2天增加1节，每节8-16次）。

产后6周后：逐步引入有氧运动（如散步、瑜伽），每周≥150分钟中等强度运动，分4-5次完成。

力量训练：针对核心肌群，改善基础代谢率。

为了安全起见，避免过早负重或高强度运动，运动强度以心率<140次/分钟为宜。

个体化：剖宫产者需延迟腹部加压训练至伤口愈合（通常8-12周），重点关注多裂肌与膈肌协同。

有效运动模式：

高强度间歇训练（HIIT）

RCT显示，每周3次、每次20分钟的HIIT（如自行车+深蹲组合）在12周内显著降低体脂率（-3.2% vs对照组-1.1%），且不影响母乳产量。

抗阻-有氧联合训练

对比静态核心训练与瑞士球训练，发现两者均能改善腰围（平均减少4.3cm）和内脏脂肪面积，但需结合饮食控制才能实现体重下降。

注：以上需结合自身状况，避免盲目锻炼。

中药调理

中药调理通过使用具有健脾祛湿功效的中药材，改善体内湿气过重。产后体虚、气血不足时，可在医生指导下服用补血益气类中药。

产后体重管理与全面康复是产后女性身体健康的一个方面，心理健康同样不容忽视，而肠道菌群失衡不仅影响代谢和体重，也直接参与情绪调节。产后激素波动引起的菌群变化，可能形成生理-心理-微生物的复杂互动网络。

当产后女性面临身体恢复压力的同时，还可能经历产后抑郁的困扰。这种情绪障碍影响产后妈妈健康的同时，也有可能传递给婴儿，影响下一代发育。因此，我们需要将产后照护视角从单纯的体重恢复拓展至情绪健康领域，探索肠道菌群在产后抑郁中的关键作用。

03
产后抑郁

神经系统

产后抑郁症（PPD）是女性分娩后的常见疾病，症状包括情绪低落、易怒、睡眠障碍，严重时还会出现自杀或自杀意念。与产后抑郁相关的自杀是产后妇女死亡的主要原因，仅次于其他原因。

产后抑郁的发生率因地理位置而异，在经济发达国家为6.9%~12.9%，在经济欠发达或发展中国家超过20%。

▼
产后抑郁的相关危险因素

近年来，社会和生活压力的增加与产后抑郁发病率的上升有关，这对患者的生活质量和身心健康产生了负面影响。病理机制很复杂，目前还不完全清楚。大多数学者认为，产后抑郁的发展可能是多因素的，受遗传、生理、心理、社会和家庭因素的影响。

一项荟萃分析显示，以下危险因素与产后抑郁相关：

• 妊娠糖尿病(OR = 2.71， 95%CI 1.78-4.14， I² = 0.0%）

• 妊娠期抑郁(OR = 2.40， 95%CI 1.96-2.93， I² = 96.7%）

• 孕妇生男孩 (OR = 1.62;95% CI 1.28-2.05;I² = 0.0%）

• 妊娠期抑郁病史 (OR = 4.82,95%CI 1.32-17.54，I² = 74.9%）

• 抑郁病史 (OR = 3.09,95%CI 1.62-5.93，I² = 86.5%）

• 分娩时硬膜外麻醉 (OR = .81,95%CI .13-4.87，I² = 90.1%）

▼
母婴双重危机：抑郁改写两代人的人生轨迹

产后抑郁症不仅影响母亲的身心健康和家庭关系，还通过多种途径传递给宝宝，影响宝宝的大脑发育。

抑郁状态下的妈妈往往缺乏与宝宝的积极互动，减少了皮肤接触和情感交流，这也会影响婴儿的神经系统发育。

可能通过喂养习惯的改变和照料质量下降影响宝宝，也可能通过母乳微生物群影响宝宝的肠道菌群定植，进而影响宝宝的认知发展和情绪调节能力。

产后一个月的这段时期对婴儿肠道菌群建立至关重要，而这正是大多数婴儿完全依赖母乳的阶段。一项研究发现，产后母亲压力与母乳微生物组成之间存在关联，研究发现，高压力组母亲的乳汁中链球菌、Gemella、Veillonella含量显著降低，而葡萄球菌、棒状菌和不动杆菌的含量升高，这些部分是条件致病菌。母亲的压力状态会影响乳汁的微生物组成，这可能会进一步影响婴儿肠道菌群的定植和后续的健康发展。

doi.org/10.1016/j.bbi.2024.11.020

链球菌和Veillonella的减少可能通过影响短链脂肪酸(SCFAs)的产生影响大脑发育，短链脂肪酸可穿过血脑屏障，对神经发育至关重要。

这种情况如果得不到及时干预，宝宝发育问题可能让产后妈妈的情绪雪上加霜，陷入恶性循环，导致抑郁症状加重，而对宝宝的影响也将长时间持续。

这种早期的微生物群失衡可能对宝宝的神经发育产生长期影响。研究发现，早期肠道菌群不健康与儿童期注意力缺陷、认知障碍、情绪调节问题甚至自闭症谱系障碍风险增加相关。由于大脑发育的关键期正是生命最初几年，这种影响可能会一直持续到青少年甚至成年期，形成跨代际的健康问题传递。

一文涵盖：宝宝大脑发育差异背后肠道菌群的故事

因此，针对产后抑郁的早期识别和干预至关重要。

产后抑郁治疗的困境

目前产后抑郁的治疗通常包括抗抑郁药、心理干预和激素补充。然而，这些方法经常出现副作用，表现出不一致的长期有效性，并可能在母乳中积聚，可能影响婴儿，从而限制其临床效用。

*** 

科学界开始逐渐认识到产后期女性不仅经历着激素的剧烈波动，也同时面临着肠道微生物生态的显著变化。这种变化并非独立存在，而是通过”肠-脑轴“与产后情绪密切相关。研究表明，肠道微生物通过产生多种神经递质和生物活性物质，如血清素(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺等，直接影响中枢神经系统功能。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

关于肠-脑轴详见我们之前的文章：

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

特别值得注意的是，血清素的合成受到肠道微生物群的显著调节，而血清素水平的异常与抑郁症状密切相关。肠道微生物还通过产生短链脂肪酸等代谢物，调节免疫系统功能，改善肠道屏障完整性，减少炎症反应。

这些发现为我们打开了理解产后抑郁的新视角——肠道微生物群的失衡可能是连接激素波动、免疫功能改变和情绪障碍的关键环节。

▼
肠道菌群失衡与产后抑郁的关联

一项孟德尔随机化分析研究表明，产后抑郁患者的厚壁菌门与拟杆菌门之比（F/B）显著增加，这种菌群失衡与促炎状态相关。

α-变形杆菌属（属于变形杆菌门）、Clostridialesvadin BB60（属于拟杆菌属）和韦荣球菌科（属于厚壁菌门）与抑郁症风险的发展有关。

菌群“守护者”与“破坏者”的博弈

韦荣菌科(Veillonellaceae)通过代谢短链脂肪酸和脂多糖，增强肠道通透性，并激活Toll样受体通路，促进炎症因子释放，进而影响神经可塑性，这可能解释其在抑郁风险中的双重作用。

人类肠道核心菌属——韦荣氏球菌属（Veillonella）

Clostridiales vadin BB60的保护作用可能通过调节F/B比值实现，与5-HT水平呈正相关，可能通过维持色氨酸代谢稳态发挥保护效应，但其具体机制需结合其对色氨酸代谢的影响进一步阐明。

RuminococcaceaeUCG011（保护性菌群）丰度下降会直接削弱其对5-HT的正向调节作用，5-羟色胺是一种与积极情绪相关的神经递质。

在产后抑郁大鼠模型中，该菌属的减少导致5-羟色胺合成酶(TPH)表达降低，从而引起5-羟色胺水平下降，可能导致情绪和行为调节障碍。

doi: 10.1186/s12884-025-07304-w

炎症——连接肠道菌群与产后抑郁的另一关键

血清趋化因子CCL5（OR=0.878）和CCL3（OR=0.898）水平升高与产后抑郁风险降低显著相关，但其作用机制独立于Family XIII AD3011属的致病效应。

动物实验证实，LPS诱导的神经炎症可导致海马神经元损伤和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活，最终引发皮质醇水平持续升高及突触可塑性受损。

通过对炎症介质的调节，可能能够降低产后抑郁的风险。这一理论为寻找新的干预手段提供了可能的方向。例如，益生菌或其他饮食干预策略被认为能够改善肠道菌群组成，并且有潜力减轻与产后相关的情绪障碍。

▼
如何判别产后抑郁？

目前临床主要通过量表筛查进行初步判断，例如爱丁堡产后抑郁量表（EPDS），然而，量表评估依赖主观感受，可能存在漏诊或延迟干预的风险。近年来科研领域开始关注肠道菌群等相对客观生物标志物与产后抑郁的关联。

纵向研究表明，不同抑郁症状强度的孕产妇肠道菌群存在差异。

产后早期：在产后住院期间(产后1-3天)

中重度抑郁症中Enterobacteriaceae高

中重度抑郁症状组(MG组) Enterobacteriaceae细菌相对丰度显著高于轻度/无抑郁症状组(4.9%vs1.0%，p<0.05)。

doi.org/10.47626/1516-4446-2024-3721

肠杆菌科细菌由革兰氏阴性菌组成，这些细菌可以转移到循环和淋巴系统，促进免疫反应的增加和炎性细胞因子的释放，如IL-1、IL-6等，这些细胞因子可以穿过血脑屏障并导致神经炎症，这是抑郁症女性的常见情况。

双歧杆菌属增加与抑郁症状评分(EPDS)降低存在相关趋势(p=0.2, cor= -0.19)；Enterobacteriaceae与双歧杆菌属之间存在负相关趋势(cor:-0.14, p=0.2)。在接受精神治疗的中重度抑郁组中，双歧杆菌属的丰度随着时间的推移而增加。轻度/无症状组产后Faecalibacterium属丰度较高。

这项研究突显了将肠杆菌科(Enterobacteriaceae)视为妊娠晚期和产后恢复期间母体抑郁症状发作的合理生物标志物或促成因素的重要性。

识别出具有潜在预防或治疗意义的生物标志物，将有助于早期干预和个体化的治疗方案制定，最终减轻产后抑郁对母婴健康的影响。

临床应用思路

像上述研究证据，可以构建多模态评估体系：

• 量表筛查：采用EPDS量表进行症状初筛；
• 肠道菌群辅助判别：对临界值人群进行肠道菌群检测，重点分析肠杆菌科/双歧杆菌比值及Faecalibacterium丰度；对于肠杆菌科明显较高的人群采取相关干预措施。

▼
基于肠道菌群的干预

通用益生菌、益生元等干预方式

编辑​

——直接干预：产后母亲补充益生菌

鼠李糖乳杆菌HN001

针对438名孕妇的双盲试验显示，补充HN001组产后6个月抑郁评分（EPDS）降低（Slykerman et al., 2017）。结果显示，焦虑评分（STAI-6）降低34%，抑郁风险减少50%（p=0.037）。

复合菌株干预

超重孕妇补充鼠李糖乳杆菌HN001+动物双歧杆菌420，产后12个月抑郁症状减轻（Hulkkonen et al., 2021）。

局限性：需联合鱼油使用，单独益生菌效果未达统计学显著。

doi: 10.3390/healthcare10060970

——间接干预：婴儿补充益生菌

罗伊氏乳杆菌DSM 17938

42名肠绞痛婴儿补充该菌株28天，母亲EPDS评分较安慰剂组降低2.3分（p<0.01）（Mi et al., 2015）。减少婴儿哭闹时长，缓解母亲育儿压力。

doi: 10.3390/healthcare10060970

个性化干预

基于上述纵向研究，如果产后女性情绪波动较大，量表评分趋于临界值，肠道菌群检测报告中有上述特征，肠杆菌较高，双歧杆菌较低，则可以针对性补充双歧杆菌来平衡肠道微生态，或者补充相关益生元为肠道有益菌提供养分，或者针对肠杆菌较高的情况进行饮食干预，吃西兰花、菠菜、胡萝卜等，具体情况因人而异。

有时候并不是简单地通过一个菌的高低来判别，而是要看个人肠道生态平衡状态，谷禾肠道菌群检测报告提供了更为精准的个体化干预方案。报告通常包含肠道菌群多样性评估、关键菌种分析以及代谢功能预测，尤其可以关注与情绪调节相关的微生物组成变化，如果偏高或者偏低，则有相关饮食、生活方式等干预措施，为产后女性提供个性化的调整建议。

产后女性可以在传统治疗方法之外，获得一种安全有效的补充干预途径，帮助她们更好地度过产后适应期，降低产后抑郁的风险。

▼
产后抑郁与营养因子的多维度关联

维生素D

维生素D通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和促进神经递质合成发挥抗抑郁作用。

伊朗一项病例对照研究发现，维生素 D 水平低的妇女在分娩后 6-8 周患抑郁症的风险更大。

一项荟萃分析研究表明，低水平的维生素 D（低于 50 nmol/l）与产后抑郁的风险增加 3.67 倍相关。

从肠道菌群的角度，补充维生素D增加肠道菌群多样性，普氏菌属丰度增加，而嗜血杆菌和韦荣氏球菌丰度降低；促进双歧杆菌等益生菌生长，这些菌群参与血清素合成。维持肠道屏障完整性，减少促炎因子释放，调节免疫系统，改善Th17/Treg平衡。

一项研究发现，在怀孕的最后 2 周和分娩后的前 8 周每天服用 2,000 单位维生素 D 可以降低患产后抑郁的风险。

一项临床研究还发现，服用 2000 IU/d 的维生素 D 可以减轻抑郁症状。

B族维生素

维生素 B1 （硫胺素）

硫胺素是一种水溶性维生素，不会储存在体内，必须每天从牛肉、鸡肉、谷物、坚果和豆类等来源摄入。孕妇和哺乳期妇女每日需求量为 1.4 毫克。它对神经递质合成和能量产生至关重要，其缺乏会导致脑干变化和抑郁症状。补充硫胺素可以改善这些症状。

维生素 B2 （核黄素）

核黄素常见于乳制品、瘦肉、肝脏、绿叶蔬菜和酵母中，一项队列研究表明，适量摄入维生素 B2 有助于降低患产后抑郁的风险。

维生素 B6 （吡哆醇）

维生素 B6 或吡哆醇可以来自肉类、家禽、鱼、蛋、白土豆和淀粉类蔬菜。这种维生素对于血清素和多巴胺等必需神经递质的生物合成至关重要，这些神经递质可以改善情绪和认知功能。

抑郁症患者的同型半胱氨酸水平通常较高，而叶酸和维生素 B6 水平较低。同型半胱氨酸是一种非必需的硫氨基酸，对血管有毒并导致氧化应激和细胞死亡。 一项研究表明，服用维生素 B6 可以独立降低产后抑郁的发病率。

维生素 B12

血液中维生素B 的正常水平在147.6~664.2 pmol/L 之间。VB12 缺乏导致同型半胱氨酸水平增加以及叶酸和 VB12 效率降低，因为它被困在 5-甲基四氢叶酸循环中，而不是四氢叶酸的活性形式。

叶酸和VB12 在中枢神经系统的几种代谢途径中起着至关重要的作用。血清同型半胱氨酸水平升高表明VB12 和叶酸缺乏，见于抑郁症患者。

也有一项系统评价发现血清VB12、叶酸、铁蛋白水平与产后抑郁风险之间没有关联。

补充VB12 和叶酸可能在一定程度上提供保护作用，降低这些疾病的发病风险。

关于B族维生素和肠道菌群的关联，在我们之前的文章中有详细阐述：

B族维生素与肠道菌群互作

铁

红肉、肝脏、种子、豆类和牡蛎等食物是铁的丰富来源。各种研究表明，与其他母亲相比，患有贫血的女性往往会经历更严重的产后抑郁。妊娠期贫血的诊断和治疗有助于降低患产后抑郁的风险。此外产后低铁蛋白水平也会导致产后抑郁。

中国一项涉及 1,592 名女性的队列研究表明，从怀孕期间开始摄入铁超过 6 个月有助于降低分娩后 6 个月和 12 个月患抑郁症的风险。

然而，另一项研究发现母体血清铁与产后抑郁症状之间没有关联。

一项对 649121 样本进行的 10 年高质量队列研究表明，在分娩后第一年，贫血和抑郁症之间存在显著关联。

人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长

维生素 C

维生素 C 在防止氧化应激方面起着至关重要的作用。它还充当一组酶的辅助因子，这些酶负责调节和合成整个身体的重要功能。

一项研究表明，高剂量的维生素 C（每天 3 克）可以降低 PPD 的严重程度。然而，另一项研究发现，压缩的橙皮滴剂对 PPD 或焦虑没有任何影响。

维生素C的功能、吸收代谢、与肠道菌群的关联

锌

锌是一种稀有金属离子，是人体中仅次于钙的第二大元素。它在免疫和内分泌系统中都起着至关重要的作用。锌负责刺激和抑制中枢神经系统中的化学介质。

根据一项全面的荟萃分析，抑郁症女性的血锌水平（1.85 μmoll/L）低于非抑郁症女性。

此外，一项系统评价发现，低锌水平与产后抑郁风险较高有关。然而，几项研究表明血清锌水平与产后忧郁综合征之间没有相关性。

此外，一项临床试验发现，锌对减轻产后焦虑和抑郁症状没有显着影响。

必需脂肪酸

必需不饱和脂肪酸，也称为多不饱和脂肪酸 (PUFA)，分为两大类：n-6 和 n-3。

Omega-3 是一种亚麻酸，来自三个脂肪组，即 α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)。n-3 多不饱和脂肪酸摄入量与产后抑郁之间的显著正相关。

研究表明，低水平的 omega-3 脂肪酸与产后抑郁高风险之间存在联系。其中，DHA 的作用更为明显。怀孕和哺乳自然会降低 DHA 水平。

然而，DHA 和产后抑郁之间的联系并不一致。在一项干预研究中，即使血清水平较低的女性每天摄入 200 毫克 DHA，产后前 4 个月内产后抑郁的患病率也没有变化。

一些研究发现鱼类摄入量或 omega-3 补充剂与产后抑郁之间没有相关性。一般来说，系统评价无法在omega-3脂肪酸和产后抑郁之间建立有效的关系。然而，素食中产后抑郁的患病率高于杂食性饮食。

探索Omega-3脂肪酸：健康益处与营养补充

碳水化合物

碳水化合物在能量产生中起着至关重要的作用，会影响情绪。研究表明，怀孕会导致胰岛素抵抗，这会使女性更容易患抑郁症和葡萄糖耐量受损。

一项队列研究发现，患有妊娠糖尿病的女性在怀孕和产后患抑郁的风险明显更高。此外，据推测，分娩后胰岛素水平降低，会降低血清素水平并导致抑郁症。血糖水平的波动也会导致炎症和脂肪因子标志物的分泌，例如白细胞介素IL-6，这些标志物与产后抑郁有关。

一项队列研究发现血糖指数与产后抑郁之间没有关联。

最后，低碳水化合物饮食往往会增加患抑郁症的风险，因为它们会减少大脑中血清素的产生。然而，富含碳水化合物的食物通过触发色氨酸的产生来促进幸福感。

掌握饮食健康：了解你的宏量营养素摄入

临床实践中，产后女性补充维生素可以结合肠道菌群检测报告，针对个体差异制定个性化补充方案，以达到改善肠道菌群结构、提升情绪状态的最佳效果。

整合检测与干预

基线评估：产后进行首次肠道菌群检测与心理健康评估，建立个体基准数据。

分层干预：

• 无抑郁风险组：基础营养补充+菌群维护方案
• 轻度风险组：针对性维生素调整+温和益生菌干预
• 中高风险组：强化维生素方案+特定菌株干预+心理支持

动态监测：3个月左右复查肠道菌群和情绪状态，及时调整干预方案。

通过”检测-干预-评估-调整”的模式，产后女性可以获得高度个性化的维生素补充方案，靶向调节肠道菌群生态，有效支持情绪调节系统，实现身心健康的协同优化。

04
特殊人群的产后管理

产后便秘、高血糖

▼
产后便秘

产后便秘在新妈妈中较为常见，据相关研究显示，产后便秘的发生率在不同地区和人群中有所差异，但总体上可达到 20% – 40%。顺产和剖宫产的产妇均可能出现便秘问题，但剖宫产产妇由于手术和卧床休息等因素，便秘的发生率相对更高。长期便秘还可能增加患肠道疾病的风险。

分娩过程中抗生素使用、应激反应以及生理变化都会扰乱原有的肠道菌群平衡。特别是剖宫产女性，抗生素使用可能导致肠道菌群短期内显著改变，抗生素引起的生态失调会导致胆碱能神经元和整体肌间神经元减少，影响肠道蠕动。

产后盆底肌肉松弱或损伤会影响排便功能，而肠道运动减慢进一步导致粪便在肠道停留时间延长。关于盆底肌康复在下一章节介绍。

产后女性饮食习惯改变（如纤维摄入不足）、活动减少、水分摄入不足等因素，直接影响肠道菌群组成。

干预措施

饮食

增加膳食纤维的摄入是缓解产后便秘的重要方法。产妇应多吃蔬菜、水果、全麦面包等富含膳食纤维的食物，以增加粪便体积，促进肠道蠕动。同时，保持充足的水分摄入也很重要，每天至少饮用1500-2000毫升水，有助于软化粪便，使其更容易排出。

生活方式

适当运动可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。产后身体条件允许的情况下，新妈妈可以进行一些简单的运动，如散步、产后瑜伽等。

每天坚持 30 分钟左右的运动，有助于增强腹肌力量，促进排便。

定时排便训练

晨起或餐后2小时内尝试排便，利用生理性肠蠕动高峰（胃结肠反射）建立规律。

药物辅助

在医生指导下使用开塞露等药物，但不宜长期使用，以免形成依赖。乳果糖口服溶液也可在医生指导下使用，增加大便体积，缓解便秘。

中药如黄连上清丸、枳实导滞丸等，具有健脾消食、通腑泻下的作用，适用于产后气血虚弱所致的便秘。

腹部按摩

顺时针方向轻柔地按压下腹部，每次持续5-10分钟，有助于促进肠胃蠕动，缓解便秘症状。

以上是普适性的干预方式，我们也了解到，产后便秘的发生与肠道菌群失调密切相关，每个人肠道菌群不一样，便秘的原因也可能不一样。通过专业的肠道菌群检测，可以了解产后女性肠道微生物组成的具体情况，比如产丁酸菌的丰度、双歧杆菌和乳杆菌等有益菌的数量，以及潜在致病菌如艰难梭菌的水平。

如果是菌群紊乱的原因，那么结合菌群检测结果进行精准干预效果会更为显著。例如，对双歧杆菌缺乏的产妇可重点补充特定双歧杆菌株；对产丁酸菌不足者，可增加膳食纤维和低聚果糖等益生元摄入。

谷禾肠道菌群检测报告有便秘相关菌群过多或过少的提示，根据个人菌群报告可以有针对性地干预。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

这种个性化的微生物干预策略，不仅能更有效缓解便秘症状，还能从根本上改善肠道微生态环境，促进产后整体健康恢复。

▼
产后血糖升高

一小部分女性产后出现血糖调节能力异常的状况，更有甚者这些女性可能会在产后5-10年内发展为2型糖尿病。

产后高血糖的常见表现

餐后异常疲劳感、口渴增加、排尿频繁、视力模糊、伤口愈合缓慢，以及无法解释的体重变化。

为什么产后会出现血糖波动？

分娩后胎盘激素急剧下降，理论上有利于胰岛素敏感性恢复，但实际情况更为复杂。

产后激素变化剧烈，催乳素和皮质醇水平波动可直接影响血糖；激素变化也会改变肠道菌群组成。

研究表明妊娠期糖尿病患者的肠道菌群失调在产后8个月仍然存在，拟杆菌减少，厚壁菌增加，这种菌群失衡直接影响肠道产生的短链脂肪酸水平，进一步影响胰岛素敏感性。

睡眠不足和作息紊乱会增加应激激素分泌，干扰胰岛素功能；这些因素也会改变肠道微生态环境，导致肠道通透性增加，使细菌代谢产物和内毒素进入血液循环，引发低度炎症反应。

产后恢复期能量消耗模式变化，哺乳消耗增加而活动量可能减少；

产后子宫收缩、伤口愈合和组织修复过程会导致代谢状态波动。同时，身体组成变化如脂肪分布调整也会影响葡萄糖代谢。这些生理变化通过改变肠道微环境pH值、氧气含量和营养物质分布，进一步影响肠道微生物组成。

这些因素共同作用，使产后血糖波动大且不可预测，特别是在产后头三个月。

产后阶段是女性身体快速恢复和调整的关键期，尤其对于妊娠期糖尿病的新妈妈，这一时期的营养管理更为重要，直接关系到恢复质量和未来健康风险。

肠道菌群检测帮助早期风险预警，辅助干预

相比传统血糖检测，菌群变化可能是代谢异常的更早期信号，为高风险人群提供预防性干预的时间窗口。

通过肠道菌群检测识别个体特异性的菌群失衡模式，结合临床指标（如炎症因子IL-6、皮质醇水平）建立个人”菌群-代谢”关联模型。

跟踪干预措施对肠道菌群的调节效果，为调整干预方案提供客观依据。

相关产后康复中心或临床营养或健康管理机构，可以根据菌群结构设计低血糖指数的膳食模式，针对特定菌群不足，选择相应的益生元食物。基于个体菌群特性，调整蛋白质、脂肪和碳水化合物的比例。

这种微生态层面的干预不仅能帮助产妇更有效地管理血糖，还能从根本上改善代谢健康，降低未来发展为2型糖尿病的风险。

05
盆底肌修复

盆底肌损伤

产后盆底肌损伤是许多产妇面临的常见问题。盆底肌损伤会引发尿失禁、漏尿、性生活质量下降、盆腔器官脱垂、衰老等问题。研究表明，产后妇女盆底功能异常发生率为50-64%。

什么是盆底肌？

盆底肌是指位于骨盆底部的一组肌肉和筋膜组织，像一张“吊网”一样支撑着盆腔内的器官，包括膀胱、子宫、阴道和直肠等。盆底肌在维持盆腔器官正常位置、控制排尿和排便、支持性功能以及保持盆腔稳定等方面发挥着重要作用。

编辑​

盆底肌损伤的原因

分娩压力：分娩过程中，胎儿通过产道时会对盆底肌肉施加巨大压力，导致肌肉损伤或拉伸，同时阴部神经牵拉导致神经传导功能下降，引发肌肉失用性萎缩。

激素变化：妊娠期孕激素和松弛素水平升高，抑制胶原蛋白合成，降低盆底肌的承托能力；产后雌激素骤降则延缓肌肉修复进程。

体重增加：怀孕期间体重的增加也会对盆底肌肉造成额外负担。

产后盆底肌修复

盆底肌训练（PFMT）

盆底肌训练是预防和治疗产后尿失禁的有效方法。训练通常包括收缩和放松盆底肌肉的动作，如凯格尔运动（Kegel exercises），并建议在专业理疗师或护理护士的指导下进行。

具体做法是找到盆底肌肉，在排尿时尝试中断尿流，然后收紧并上提盆底肌，保持5秒钟，然后放松10秒钟，每天进行3次，每次10-15分钟。

注：美国妇产科医生 Dr. Arnold Kegel 于 1948 年创建了盆底肌锻炼法，简称 Kegel 法，即指导患者做提肛运动。通过自主的、反复的盆底肌肉群的收缩和舒张，增强支持尿道、膀胱、子宫和直肠等脏器的盆底肌张力，恢复盆底肌功能。

生物反馈疗法

生物反馈疗法通过监测盆底肌肉的活动，让产妇直观了解自身肌肉收缩情况，帮助患者正确执行训练动作，提高康复效果。

电刺激疗法

电刺激疗法则通过特定频率和强度的电流刺激盆底肌肉或腹部肌肉，促进肌肉收缩，增强肌力。

一般来说，一周 3-5 次治疗，一疗程 10 次，每次 20-30 分钟，2-3 疗程。

但电刺激治疗需要专业设备和技术支持，且治疗过程可能会给产妇带来不适感。

中医调理

补肾固涩类方剂：如四神丸、金匮肾气丸等，用于调节内分泌系统，缓解压力性尿失禁。

健脾利水类中药：适用于气血虚弱导致的尿失禁及漏尿。

针灸疗法：通过在特定穴位如百会穴、关元穴等进行针刺，促进血液循环，帮助盆底肌修复。

手术治疗

对于严重的盆底肌损伤，如盆腔器官脱垂，严重尿失禁，影响日常生活，可能需要手术治疗。

尿道中段悬吊术（TVT/TOT）：治愈率达85%-90%，但5年内复发率约10%-15%，且可能引发膀胱穿孔。

其他

使用盆底康复仪进行训练，可以帮助患者更有效地进行盆底肌锻炼。

针对性训练如腹式呼吸、脚趾叩击等也有助于增强盆底肌肉的力量。

多模式康复方法

多模式康复方法通过综合多种手段，以达到最佳康复效果。

Wang 等人的研究中，48 名产后腰骶骨盆疼痛女性参与随机对照试验，干预组接受为期 12 周的盆底肌训练结合腰背部肌肉神经肌肉电刺激，对照组仅接受神经肌肉电刺激。结果显示，干预组在 6 周和 12 周时疼痛、功能障碍和生活质量的身体领域均有显著改善。

进一步的研究由 Bhat 等人完成，比较了结合性唤起的凯格尔训练与单独凯格尔训练对产后盆底肌力和性功能的提升效果，涉及性活跃的初产阴道分娩女性。结果显示，结合性唤起的组别在每月评估中盆底肌力和性功能均有显著提升。这进一步证实了多模式康复方法的有效性，为产后康复提供了更多选择和可能性。

总的来说，骨盆底训练成为最常见的方法，躯干稳定练习和电刺激也强调恢复骨盆和核心力量。此外，创新技术，如脊椎按摩疗法，针灸等也是不断发展的产后护理方式。

这些产后康复方法不仅关乎生理恢复，更与产妇心理健康密切相关。研究表明，身体不适与心理健康之间存在双向互动关系。当产后女性遭受尿失禁、便秘或持续疼痛等困扰时，往往伴随着自尊心降低和社交回避倾向。

随着症状改善，产后女性对身体恢复的信心增强，减轻对永久性损伤的焦虑；其次，运动本身促进内啡肽分泌，天然调节情绪；运动通过影响肠道菌群组成间接改善了与情绪调节相关的神经递质平衡。

每一位母亲的产后康复都应被视为身心一体的整体康复过程。专业机构在设计产后康复方案时，如果超越传统的身体功能修复视角，整合肠道菌群调节的微生态方法，则能建立更全面、更有效的产后健康支持体系，帮助每位妈妈在迎接新生命的同时，也能守护自己的身心健康。

06
结 语

产后女性经历剧烈的生理重构，从激素波动到代谢变化，这些变化直接影响肠道微生态，而肠道菌群失衡又反过来影响产后恢复质量，形成复杂的双向调控网络。正是这种复杂的生理重构过程，使得产后康复面临独特挑战。

肠道菌群作为人体最大的微生态系统，不仅参与营养物质代谢和免疫调节，还通过肠-脑轴直接影响情绪和认知功能，是连接产后各种健康问题的核心纽带。通过解析产后女性独特的菌群变化特征，可以更精准地把握康复关键，从根本上促进身体各系统协调恢复。

目前，在临床应用中，肠道菌群检测不仅可辅助诊断产后抑郁、便秘和血糖异常等问题，更能通过”菌群-疾病”关联模型指导个性化治疗方案设计，减少药物依赖，缩短治疗周期。

月子中心可基于菌群检测结果定制营养餐，调节双歧杆菌、产丁酸菌等关键菌群，同时通过环境菌群优化降低感染风险，为母婴健康奠定微生态基础。

对健身机构而言，菌群检测结合训练能显著提升燃脂效率，使腰围减少更显著。健康管理机构通过菌群监测预警代谢风险，实施早期干预，避免产后5-10年内发展为2型糖尿病的风险。

未来，肠道菌群检测将与数字技术深度融合，推动产后康复服务从”经验型”向”精准型”转变。菌群检测+AI分析将实现健康异常早期预警；功能性菌株筛选与应用将催生新一代产后康复产品；母婴菌群联动管理将形成全新的家庭健康解决方案。

临床-科研-产业-政策四维联动机制，可以共同构建如”产后菌群健康分级评估指南”，制定产后菌群健康指导标准，推动产后菌群药物和营养品开发，为产后康复提供科学指导。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献

Mota AS, Sparvoli LG, Vanzele PAR, Naspolini NF, Tobaruela EC, Yoshizaki CT, Francisco RPV, Oliveira AMSS, Galletta MAK, Tess VLC, Taddei CR. Longitudinal Gut Microbiota Composition During Perinatal period in Women with Different Intensities of Depressive Symptoms. Braz J Psychiatry. 2024 Sep 21.

Wallace CJ, Audet MC. Diet and the gut microbiota-immune axis in the context of perinatal mental health: Protocol for a prospective cohort study. Womens Health (Lond). 2024 Jan-Dec;20:17455057241277072.

Wallace CJ, Audet MC. Diet and the gut microbiota-immune axis in the context of perinatal mental health: Protocol for a prospective cohort study. Womens Health (Lond). 2024 Jan-Dec;20:17455057241277072.

Macphail MG, Juul S, Wollny K, Negre JY, Metcalfe A, Chaput KH, Butalia S, Nerenberg KA. Nutrition Interventions for Lowering Cardiovascular Risk After Hypertensive Disorders of Pregnancy: A Systematic Review. CJC Open. 2023 Nov 4;6(2Part B):195-204.

Trifkovič KČ, Mičetić-Turk D, Kmetec S, Strauss M, Dahlen HG, Foster JP, Fijan S. Efficacy of Direct or Indirect Use of Probiotics for the Improvement of Maternal Depression during Pregnancy and in the Postnatal Period: A Systematic Review and Meta-Analysis. Healthcare (Basel). 2022 May 24;10(6):970.

Strobel KM, Juul SE, Hendrixson DT. Maternal Nutritional Status and the Microbiome across the Pregnancy and the Post-Partum Period. Microorganisms. 2023 Jun 13;11(6):1569.

Weerasuriya W, Saunders JE, Markel L, Ho TTB, Xu K, Lemas DJ, Groer MW, Louis-Jacques AF. Maternal gut microbiota in the postpartum Period: A Systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2023 Jun;285:130-147.

Ghaedrahmati M, Alipour Z. The Association between Post-Partum Depression and Nutrition and Dietary Patterns: Systematic Review. Iran J Nurs Midwifery Res. 2024 Jul 2;29(3):280-289.

Neumann CJ, Pausan M-R, Haid V, Weiss E-C, Kolovetsiou-Kreiner V, Amtmann B, Winkler P, Mahnert A, Jantscher-Krenn E, Moissl-Eichinger C. The dynamics of the female microbiome: unveiling abrupt changes of microbial domains across body sites from prepartum to postpartum phases. Microbiol Spectr. 2024 Jun 25;12(8):e0014724.

Dellapiana, G., Nguyen, Q.T. & Naqvi, M. Navigating Postpartum Weight Loss: Evidence and Interventions. Curr Obstet Gynecol Rep 13, 207–212 (2024).

Ionescu RF, Enache RM, Cretoiu SM, Gaspar BS. Gut Microbiome Changes in Gestational Diabetes. Int J Mol Sci. 2022 Oct 25;23(21):12839.

Hasain Z, Mokhtar NM, Kamaruddin NA, Mohamed Ismail NA, Razalli NH, Gnanou JV, Raja Ali RA. Gut Microbiota and Gestational Diabetes Mellitus: A Review of Host-Gut Microbiota Interactions and Their Therapeutic Potential. Front Cell Infect Microbiol. 2020 May 15;10:188.

Hasain Z, Mokhtar NM, Kamaruddin NA, Mohamed Ismail NA, Razalli NH, Gnanou JV, Raja Ali RA. Gut Microbiota and Gestational Diabetes Mellitus: A Review of Host-Gut Microbiota Interactions and Their Therapeutic Potential. Front Cell Infect Microbiol. 2020 May 15;10:188.

Ohene-Agyei P, Iqbal A, Harding JE, Crowther CA, Lin L. Postnatal care after gestational diabetes – a systematic review of clinical practice guidelines. BMC Pregnancy Childbirth. 2024 Nov 4;24(1):720.

Xu H, Liu R. Comprehensive management of gestational diabetes mellitus: practical efficacy of exercise therapy and sustained intervention strategies. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Oct 3;15:1347754.

Gunabalasingam S, Kyrka A, Hopkins L, Lebrett R, Dyer E, Forde R, Heslehurst N, Meek CL, Schoenaker DAJM, Flynn AC, White SL. Interventions in women with type 2 diabetes mellitus in the pre-pregnancy, pregnancy and postpartum periods to optimise care and health outcomes: A systematic review. Diabet Med. 2025 Jan;42(1):e15474.

Juncker HG, Jakobsen RR, Naninck EFG, Davids M, Herrema H, van Goudoever JB, de Rooij SR, Korosi A. Maternal stress in the early postpartum period is associated with alterations in human milk microbiome composition. Brain Behav Immun. 2025 Feb;124:74-84.

Deepseek|AI时代肠道微生物行业相关应用与发展将会如何

谷禾健康

今年，国产AI大模型DeepSeek，凭借其强大的技术实力、低成本和开源策略，长居热搜榜，很想知道这位顶流AI对于肠道菌群行业的了解程度，于是就和它聊了聊。

编辑​

当我问deepseek…

AI时代，肠道微生物行业相关应用与发展将会如何？

AI技术的快速发展为肠道菌群行业带来多维度革新，从药物研发到健康管理均产生显著利好，肠道微生物行业将迎来技术革新与产业升级的黄金期，其核心应用与发展趋势如下：

一、AI驱动药物研发：加速从数据到药物的转化

微生物组大数据挖掘

AI通过分析海量肠道微生物组数据（宏基因组、代谢组等），快速筛选潜在药物靶点。肠道微生物群落种类繁多、结构复杂，其产生海量数据。AI强大的数据处理能力可挖掘微生物间的相互关系，为新药研发指明方向，为攻克诸多疾病带来希望。

缩短研发周期

传统药物研发需10年以上，AI可将候选菌株筛选时间缩短70%。通过“IT（数据分析）+BT（实验验证）”模式，推进多款微生态药物进入临床，覆盖神经系统、肿瘤和免疫三大领域。

例如，在传统的筛选方法中，可能需要逐一测试大量的菌株，而AI可以通过算法和模型，快速排除那些不具备潜力的菌株，直接聚焦于最有希望的候选菌株，从而节省了大量的时间和精力。这不仅加速了药物研发的进程，还有望降低研发成本，为患者带来更多的治疗选择。

创新药物形态

包括粪菌移植（FMT）、配方菌（如复合益生菌）、代谢产物（如抗癌肽）、基因工程菌等。

FMT：分析不同供体和患者的肠道微生物组成差异，预测FMT的效果和可能出现的不良反应，为个性化治疗方案的制定提供依据，提高治疗的成功率和安全性。

配方菌：例如复合益生菌，是经过精心挑选和组合的多种有益菌群。深入了解不同菌种之间的相互作用和协同效应。通过分析大量的微生物组数据，确定最佳的菌种组合和配比，使其在调节肠道菌群、增强免疫力、改善肠道功能等方面发挥更显著的作用。还能根据不同人群的肠道特点和健康需求，定制个性化的复合益生菌配方。

代谢产物（如抗癌肽）：挖掘出肠道菌群中具有抗癌活性的短肽分子，为肿瘤治疗提供新方向。

基因工程菌：通过分析微生物的基因组数据和代谢网络，确定合适的基因编辑靶点和调控策略，使基因工程菌更高效地生产目标产物，或者具备更强的环境适应性和生存能力。

工程化菌群靶向递送抗癌药物至肠道特定区域。还可以为工程化菌群赋予智能反馈机制，使其能够实时感知肠道微环境的变化，并根据需要调节药物的释放量。

二、AI赋能精准医疗：个性化健康管理

菌群分型与疾病预测

AI模型通过关联肠道菌群特征与疾病标志物（如SCFAs、TMAO），可预测心血管疾病、肠癌等风险。

AI模型在疾病预测中准确性的提高是一个多维度且持续探索的重要课题，涉及到数据、算法、模型优化等多个关键方面。

首先，数据质量和数量是基础。高质量的数据是确保AI模型准确性的基石。

一方面，要注重数据的收集过程，确保数据的完整性、一致性和准确性。在收集与疾病相关的肠道菌群数据以及疾病标志物数据时，需要严格遵循标准化的采集、处理和存储流程，避免数据偏差和误差。

同时要尽可能收集大规模的样本，因为丰富的数据可以让AI模型学习到更多的模式和规律。通过整合多个来源的数据，如不同地区、不同年龄段、不同疾病状态人群的数据，可以增加数据多样性，提高模型的泛化能力。

其次，算法的选择和优化至关重要。对于疾病预测，需要选择合适的机器学习和深度学习算法，并根据具体情况进行调整和优化。

例如，深度学习中的卷积神经网络（CNN）在处理图像数据方面具有优势，而循环神经网络（RNN）及其变体（如长短期记忆网络LSTM）则更适合处理序列数据。

再者，特征工程也是提高AI模型准确性的关键环节。在疾病预测中，需要对肠道菌群数据和疾病标志物数据进行深入分析，挖掘出与疾病相关的关键特征。

特征工程是指从原始数据中提取、选择和转换有意义的特征，以提高模型的性能。例如，通过统计分析、相关性分析等方法筛选出与疾病发生发展密切相关的菌群特征和代谢产物指标。还可以采用特征降维技术，如主成分分析（PCA）、线性判别分析（LDA）等，将高维数据转化为低维数据，减少数据复杂性，提高模型的训练效率和准确性。

此外，模型的融合和集成也是一种有效的提高准确性的方法。不同的AI模型在不同的数据集和任务上可能具有各自的优势和局限性。通过将多个不同的模型进行融合和集成，可以综合各个模型的优点，提高整体的预测性能。

动态干预方案

基于AI的宏基因组分析，可为患者提供定制化膳食、益生菌及粪菌移植方案。AI技术则如同一个智能的“导航员”，能够从这些复杂的数据中挖掘出有价值的信息，为患者量身定制个性化的干预方案。

比方说，以高血压患者为例，高血压作为一种常见的慢性疾病，其发病机制复杂，涉及遗传、环境、生活方式等多种因素。针对高血压患者，AI可识别普雷沃菌属丰度异常并推荐靶向菌株。这些靶向菌株可以通过益生菌的形式补充到患者体内，调节肠道菌群的平衡，进而影响血压水平。

除了益生菌方案，定制化膳食也是动态干预方案的重要组成部分。AI可以根据患者的肠道菌群特征和疾病状态，为患者设计个性化的膳食方案。

动态干预方案的实施并非一蹴而就，而是一个持续监测和调整的过程。在治疗过程中，需要定期对患者的肠道菌群健康检测，以评估干预效果，并根据分析结果及时调整干预方案。

合成生物学应用

AI辅助设计基因工程菌（如产丁酸菌株），直接调控宿主代谢功能。

传统的基因工程菌设计主要依赖于科研人员的经验和试错，过程繁琐且效率较低。而AI拥有强大的数据分析和模式识别能力，能够处理海量的生物学数据，包括基因序列、蛋白质结构、代谢通路等信息。通过对这些数据的深入学习，AI可以预测基因的功能、设计优化的基因表达系统，并为基因工程菌的设计提供精准的指导。

产丁酸菌株可调控宿主代谢功能，丁酸作为信号分子能调节宿主代谢，菌株间相互作用也间接影响宿主代谢。AI通过构建模型设计最优菌株和策略，还能优化生产工艺。不过，其面临生物学复杂、数据质量等挑战，但前景广阔。

三、产业链优化：从科研到商业化的全链条革新

上游检测技术升级

检测手段日益多样化，16S rRNA测序能快速评估菌群组成多样性，宏基因组测序可揭示更全面信息。技术上不断优化，如多重PCR扩增提高检测覆盖率和分辨率，AI辅助数据分析提升结果准确性。

• 辅助临床诊断

肠道菌群检测结果将更多地被纳入临床诊断体系。AI可以分析大量的临床病例和肠道菌群数据，找出肠道菌群变化与疾病之间的关联模式，为医生提供诊断参考。

例如，在一些疑难病症（如自闭症、帕金森病等）的早期诊断中，肠道菌群的异常特征可能成为重要的辅助诊断指标。

结直肠癌（CRC）：识别肠道菌群中具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等促癌菌的异常增殖，结合粪便隐血检测，提升早期筛查灵敏度。

肠道细菌在结直肠癌发生和进展中的影响

Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021

炎症性肠病（IBD）：

促炎菌增殖：肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度显著升高，其代谢产物（如脂多糖）可激活TLR4通路，加剧肠道炎症反应；

抗炎菌缺失：具有抗炎功能的共生菌——普氏菌（Faecalibacterium prausnitzii）和产丁酸盐的罗斯氏菌（Roseburia）丰度普遍降低或缺失，导致短链脂肪酸合成不足，肠道屏障修复能力下降。

早期筛查：在血清标志物（如CRP）升高但未出现典型症状的人群中，检测到上述菌群失衡模式可提示早期IBD风险，推动结肠镜进一步确诊；

疗效监测：治疗过程中动态监测罗斯氏菌的恢复水平，可评估免疫抑制剂（如抗TNF-α药物）对黏膜修复的促进作用。

糖尿病：结合肠道菌群中产丁酸盐菌的减少与宿主血糖代谢数据，预测胰岛素抵抗风险。

Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021

• 个体化医疗深化：从“一刀切”到“千人千策”

菌群分型指导治疗：通过16s测序、宏基因组测序和代谢组分析，建立患者肠道菌群特征图谱。例如，补充AKK菌（Akkermansia muciniphila）仅在基线菌群低丰度人群中有效，需结合个体差异制定阈值。

• 辅助评估治疗效果

通过连续监测肠道菌群变化（如抗生素使用后菌群恢复情况），辅助医生评估治疗效果。

例如：癌症化疗患者的化疗药物可能破坏肠道菌群平衡，导致免疫力下降。AI实时分析菌群数据，预警感染风险并推荐相关干预方案。

中游标准化建设

AI整合全球微生物组数据，推动菌株库建设、临床试验设计标准化。

硬件上，便携设备基于微流控技术实现高效处理，新型传感器提高敏感度。

软件上，智能数据分析系统实时处理数据并提供个性化建议，机器学习模型助力精准识别。

参与标准制定，获取ISO等认证，确保产品质量和安全。

下游健康管理服务

建立完善的用户教育体系，通过在线课程、健康顾问平台等帮助消费者理解检测结果。通过健康管理服务，将检测结果转化为具体的健康建议， 有利于公众对肠道菌群产品的应用。

肠道菌群健康管理将与营养学、微生物学、医学、心理学等多学科融合。AI作为协调者，根据肠道菌群检测结果，组织多学科专家团队为用户提供综合的健康管理服务。

例如，对于因肠道菌群失调导致情绪问题的患者，营养师调整饮食，心理医生进行心理疏导，微生物学家给出改善肠道菌群的具体措施。

• 从“疾病治疗”转向“预防与早期干预”

针对高风险人群定制膳食或益生菌组合。

如蒙牛开发的青钱柳提取物组合通过抑制菌源DPP4，在动物实验中显著降低血糖 ，未来或成为糖尿病预防新手段。

• 动态调整干预方案

结合实时监测技术（如便携式纳米孔测序），AI动态优化益生菌、膳食纤维摄入量或粪菌移植方案。

精准肠道菌群移植门诊通过线上线下结合模式服务患者。

跨界融合

• 脑肠轴与精神健康干预

肠道菌群通过代谢物（如5-羟色胺、GABA）影响大脑功能，可开发针对抑郁症、焦虑症的菌群干预产品。

益生菌菌株（如长双歧杆菌NCC3001）在临床试验中显示缓解焦虑效果。未来可能推出“精神健康益生菌+认知行为疗法”联合方案。

• 皮肤健康与菌群移植

潜力：肠道菌群失衡与痤疮、湿疹等皮肤病相关，可探索口服益生菌或局部菌群移植（如皮肤微生物组喷雾）改善皮肤状态。

技术结合：AI分析肠道与皮肤菌群关联，定制内外协同治疗方案。

• 宠物肠道菌群管理

市场空白：针对宠物（如猫狗）的肠道菌群检测及定制化食品/补充剂，解决腹泻、肥胖等问题。

延伸场景：动物园或濒危动物保护中的菌群干预，提升圈养动物生存率。

特定人群管理

➦ 母婴菌群管理

剖宫产婴儿的母体菌群移植（阴道菌群纱布擦拭），降低过敏和免疫疾病风险。

孕期肠道菌群监测，预防早产或妊娠糖尿病。

产品形态：母婴菌包、菌群健康评估套餐。

智能监测手环：实时监测婴儿肠道气体（如氢气），反馈菌群定植效果。

➦ 肥胖人群管理

菌群特征：厚壁菌门/拟杆菌门比值（F/B比）升高，阿克曼菌（Akkermansia）丰度降低。

干预手段：

补充阿克曼菌改善肠道屏障功能，减少脂质吸收。菌群导向饮食（Microbiome-Directed Foods）抑制促肥胖菌（如阴沟肠杆菌）。

案例：比利时鲁汶大学开发的阿克曼菌口服制剂，可使肥胖者体重平均下降2.3kg（12周试验）。

产品形态设想：

控血糖菌群面包：添加抗性淀粉（促进罗斯氏菌增殖）+ 基因工程酵母菌（分泌GLP-1类似物）。

菌群血糖联动仪：连续血糖仪数据同步至菌群检测APP，动态调整。

肥胖菌群管理手环：根据肠道菌群数据（如厚壁菌/拟杆菌比）释放电信号，刺激迷走神经产生饱腹感。

菌群溶脂贴片：透皮递送Akkermansia muciniphila冻干粉，激活棕色脂肪产热。

➦ 老年人群管理

衰老相关菌群特征：多样性降低，促炎菌（如变形菌门）增加。

干预手段：

地中海饮食+益生元（菊粉）促进良性菌群定植。

个性化益生菌（如长双歧杆菌BB536）改善肌肉流失和认知衰退。

养老院菌群健康管理系统：

群体化菌群管理，降低集体感染风险。

中央监测平台：批量分析老人菌群数据，预警群体性致病菌传播（如艰难梭菌）。

自动配餐机器人：根据每位老人菌群报告，调配个性化餐食（如低FODMAP饮食+益生元添加）。

老年群体的肠道菌群产品需兼顾 “功能刚性”（如疾病预防）与 “体验友好”（如无创检测、语音交互）。通过菌群干预推迟慢性病发生，延长寿命，提高生活质量。

未来趋势可能是 “菌群-衰老-疾病”三联检测体系 与 “居家-社区-机构”三级服务网络的深度融合。

技术创新方向

➦ 菌群冷冻保存与“菌群银行”

概念：年轻时储存健康肠道菌群，年老或疾病时进行自体移植（类似脐带血储存）。

挑战：菌群复苏后的活性维持技术，需低温生物学突破。

➦ 其他形式检测

通过呼吸或血液标志物间接反映肠道菌群状态（如挥发性有机化合物VOCs分析）。

➦ 地域特异性菌群数据库

针对不同地区饮食和文化（如亚洲高纤维饮食 vs. 西方高脂饮食），建立菌群-健康关联模型，开发本地化产品。

比如，日本基于本土菌株开发的“FK-23益生菌”免疫调节产品。通过调节肠道微生态，改善消化健康，增强机体的免疫功能。

➦ 菌群农业与可持续食品

通过调控农作物或牲畜肠道菌群，减少抗生素使用，提升产量（如益生菌饲料添加剂）。

开发菌群发酵技术，生产高蛋白昆虫食品（如蟋蟀蛋白粉），减少碳排放。

四、行业挑战与未来趋势

数据壁垒

—挑战

个体菌群差异大，菌群构成受饮食、生活方式、年龄、地理位置、基因、种族、性别、药物等多元因素影响，单一数据库难以覆盖人群多样性，解读准确性受限。样本量碎片化，难以挖掘深层规律。

—破局关键：需建立更大规模数据库★

建立大规模数据库不仅是肠道菌群行业的“基础设施”，更是检测解读从“经验驱动”迈向“科学驱动”的核心引擎。其价值可归结为：

◑ 更准：通过人群细分与机制解析，降低个体差异导致的误判。

例如，高纤维饮食者与高脂饮食者的“健康菌群基线”截然不同，若缺乏细分人群数据，可能误判干预方向；东亚人群因乳糖酶基因缺失比例较高，其乳糖代谢相关菌的丰度与功能特征与欧洲人群不同，若仅依赖通用参考标准，可能误判菌群状态。

◑ 更深：揭示菌群与疾病的因果链，推动干预策略从“对症”转向“对因”；海量数据能增强统计效力，挖掘低频但强关联的菌群-疾病机制，推动科研向临床转化。

例如，在药物研发过程中，药物的疗效和安全性可能受到个体微生物群落的影响，某些药物的代谢可能依赖于肠道菌群中的特定酶。了解特定人群的正常微生物参考，可以帮助研发人员预测药物在不同人群中的代谢情况和疗效差异，从而优化药物设计和开发更具针对性的药物。

◑ 更活：动态模型随数据增长持续进化，使解读建议与时俱进。长期追踪数据可构建“菌群变化预测模型”，预警糖尿病、结直肠癌等慢性病风险，真正释放微生物数据在疾病防控、健康管理和药物研发中的潜力。

因果关系的模糊性

—挑战

菌群变化是疾病的“因”还是“果”难以确定（例如，抑郁症患者菌群失调是诱因还是结果？）。

—应对方案

纵向队列研究：开展长期追踪（如10年以上的肠道菌群动态监测），结合干预实验验证因果关系。

动物模型验证：利用无菌小鼠移植特定菌群，观察其对宿主生理的影响（如肥胖、免疫反应）。

数据解读的局限性

—挑战

用户对肠道菌群专业检测报告的理解有进步空间（如菌群丰度、α多样性指数）。

部分消费者可能对肠道菌群检测的认知停留在“保健品”层面，对科学价值的信任度不足。

—应对方案

开发可视化工具（如菌群“健康评分”仪表盘），提供通俗化建议。

通过科普内容（短视频、互动问答）提升公众对菌群健康的认知。

通过学术会议、继续教育课程让更多临床医生了解菌群检测的临床价值。

临床验证不足

—挑战

检测产品缺乏大规模临床验证，医学界对菌群诊断的接受仍然有限。

—应对方案

与医疗机构合作：推动菌群检测纳入临床试验（如辅助癌症免疫治疗疗效预测）。

商业模式单一

—挑战

盈利模式缺乏可持续性。

—应对方案

检测+干预产品（如个性化益生菌定制）。

订阅制服务：如每月菌群监测+营养师咨询；

或者比如每季度检测肠道菌群，生成动态健康报告，推荐阶段性干预措施（如季节性饮食调整预防过敏等）。结合可穿戴设备数据（运动、睡眠）提供综合建议。

与保险机构合作，将菌群健康管理纳入健康险增值服务。

伦理争议

—挑战

菌群移植（FMT）可能引发未知风险（如病原体传播、长期生态影响）。

—应对方案

严格供体筛查：建立菌群库的标准化筛选流程（如供体健康史、病原体检测等）。

知情同意强化：向用户明确告知菌群干预的潜在风险和不确定性。

未来趋势（2025-2030年）

多组学融合：AI整合代谢组、免疫组数据，解析菌群-宿主互作机制 。

例如，卷积神经网络（CNN）将菌群数据转化为图像，精准预测2型糖尿病患者的丁酸弧菌干预靶点。

全球市场扩张：中国微生态药物市场规模预计2030年达500亿元，年复合增长率超30%。

政策支持：国家“精准医学”专项将肠道微生物组列为重点，推动产学研合作。

AI与肠道微生物组的深度融合将重塑医疗健康产业，从药物研发、疾病防治到健康管理均迎来革命性突破。未来十年，具备“AI+”能力的企业将引领行业变革，推动个性化医疗的发展，而构建数据库、临床验证等将是行业持续增长的关键支撑。

总的来说，人们将逐渐理解“人类是超级生物体”（宿主+微生物）的概念，改变“杀菌至上”的传统健康观念。

精准菌群干预将推动医疗模式向预防化、个性化、数字化转型：

疾病管理：从“发病后治疗”转向“风险预测-早期干预”；

临床落地：推动菌群检测进入诊疗指南（如IBD、IBS的辅助诊断）。

治疗方案：从“通用型”升级为“动态定制型”，医疗资源从“中心化”向“分布式+远程化”重构；

最终，肠道菌群行业的目标是构建一个全面的“人体生态系统管理”体系，这一理念超越了单纯的疾病治疗，而是着眼于维护整个生态系统的平衡。未来十年，随着技术成熟和政策完善，肠道微生物组有望成为继基因组之后，精准医疗的第二大核心支柱。

谷禾面向合作方推出最新工具：
——AI肠道菌群报告解读与咨询助手

在AI技术与肠道微生物研究的深度融合下，精准健康管理已从概念走向现实。通过此前的分析可以看到，肠道菌群检测正逐步渗透至疾病预防、临床诊断、母婴健康、老年抗衰等多元场景，而数据驱动的个性化干预将成为行业核心。

为赋能临床医疗、健康管理机构、检测机构等合作伙伴，谷禾推出 AI肠道菌群报告解读与咨询助手，就是下面这个小海豚：

AI报告解读助手将有助于合作方和客户更好的理解报告和应用肠道菌群检测。合作方可提升解读效率降低成本，定制精准营销策略，快速扩展菌群管理服务生态，构建差异化竞争力，实现用户健康改善与商业增长的双重目标。

肠道产丁酸菌可以预防全身性感染

谷禾健康

近年来，肠道微生物群作为人体健康的“隐形器官”备受关注，其在免疫调节、代谢平衡和疾病防御中的作用已被广泛认可。然而，当微生物群的平衡被打破时，可能会引发一系列健康问题，包括感染易感性增加。特别是在严重感染的背景下，肠道微生物群的失调可能不仅是疾病的结果，更可能是疾病发生的潜在驱动因素之一。

谷禾总结发现一些疾病或潜在健康风险人群肠道微生物群存在如下类型的几种失衡的潜在特征：

1

产丁酸菌减少，同时有害菌抬头

2

单一或几种菌属占比过高导致其他核心菌群丰度不足或偏低，尤其产生短链脂肪酸的菌

3

多样性单一或偏低，同时有害菌占比较高或几种机会病原菌超标

4

益生菌缺乏或不足，核心菌丰度占比较低同时构成比例不佳

5

变形菌门或梭杆菌门上升占比太高

以上情况可能单一或同时存在。如果同时存在，一般菌群和健康状况均不佳。

本文主要分享第一个菌群特征，产丁酸菌不足。

先说本文的结论：

肠道微生物群多样性和组成，特别是产丁酸菌丰度较高，与普通人群中因感染住院的风险降低有关。厌氧的产丁酸菌能够在一定程度上保护宿主免受全身性感染的侵害。

该结论的支持证据：

第一 荟萃研究分析和得出的假设验证，分析了10699名参与者的肠道微生物群【4248 (39.7%)来自推导队列，6451(60.3%)来自验证队列】。其中602例(5.6%)受试者【152例(3.6%)来自推导队列; 450例(7.0%)来自验证队列】在随访期间因感染住院或死亡。

这些参与者的肠道微生物群组成与未因感染住院的参与者不同。具体而言，产丁酸菌的相对丰度较高与感染住院风险降低相关（推导队列每增加10%产丁酸菌的原因特异性风险比为0.75 [95%CI 0.60 – 0.94]，p= 0.013；验证队列每增加10%的原因特异性风险比为0.86 [0.77-0.96]，p= 0.0077）。在调整人口统计学、生活方式、抗生素暴露和合并症后，这些相关性保持不变。

第二，谷禾的队列和2个独立的欧洲队列

【包括荷兰城市健康生活（HELIUS）研究（推导队列）和芬兰FINRISK 2002年人口调查（验证队列）】。

美国的Kullberg博士团队对在如上两个独立的观察队列中进行了这项研究验证：HELIUS是一项在荷兰阿姆斯特丹进行的多种族、基于人群的前瞻性队列研究。成年人（年龄18-70岁）从阿姆斯特丹市政登记处随机抽样，按种族分层，并邀请参加。HELIUS参与者与国家住院和死亡登记处相关联，涵盖2013年1月1日至2020年12月31日期间所有荷兰医院的入院和死亡情况。FINRISK 2002年队列是一项人口调查，包括来自芬兰六个地区的成年人（年龄25-74岁）的随机样本，按性别、地区和10岁年龄组分层。FINRISK参与者与芬兰医院出院和死亡原因登记册相关联。

在两个队列中，参与者完成问卷调查，接受体格检查，入选时提供粪便样本（HELIUS参与者为2013年1月3日至2015年11月27日，FINRISK参与者为2002年1月21日至4月19日）。在705名HELIUS参与者的子集中提供了饮食变量。为了纳入Kullberg博士团队研究，他们提供粪便样本并成功测序。在Illumina系统上用16S rRNA V4区测序。

感染的现状和研究的分析

目前全球约25%的死亡是由于感染。这一负担凸显了新的预防策略的必要性。因感染性疾病住院的患者经常表现出肠道紊乱，甚至是在抗生素治疗之前。

数据已经表明，这些患者的肠道厌氧菌丰度较低，潜在致病性肠道细菌数量增加。目前尚不清楚这些变化是否是疾病本身的结果（例如由全身性炎症或饮食变化引起），或者肠道微生物群的破坏从一开始就增加了对感染的易感性。

小鼠模型支持后一种假设，并表明肠道微生物群的扰动（通过使用驱虫处理或无菌小鼠）减弱了炎症反应，并增加了感染的易感性和严重性。微生物组的有益的全身效应通常归因于肠道厌氧菌产生的代谢物。

例如，临床前研究表明，微生物群代谢物丁酸盐增加单核细胞的抗微生物活性，并影响肺中的免疫环境。

结论发现调查分析方法

检索了PubMed从数据库开始到2023年7月10日的数据，没有语言限制，在标题或摘要中使用检索词（“gut”或“intestinal”）AND（“microbiome”或“microbiota”）AND（“infection”或“infectious”）AND“risk”AND（“patients”或“participants”或“cohort”或“men”或“women”）。

本次检索识别出656篇文章。大多数人类研究描述了感染性疾病住院或重症监护病房住院期间的肠道微生物组破坏。

现有证据的结论

研究结果表明，基线肠道微生物群组成（感染发作前）与两个大型独立人群队列中因感染性疾病住院的风险有关，共有10699名参与者和602起事件（即因任何感染性疾病住院或死亡）。

在选定的极易感染的患者人群中（例如，在严重疾病期间或干细胞移植后），微生物多样性丧失、革兰氏阴性菌过度生长和产生短链脂肪酸丁酸的厌氧菌丰度低与（医院获得性）感染风险增加相关。

在这两个队列中，厌氧产丁酸菌的肠道定殖与预防感染性疾病住院有关。通过多变量比例风险模型和匹配病例（因感染住院的参与者）与对照（无感染相关住院的参与者），发现这种关系是稳健的，而且在调整年龄，性别，种族，生活方式，近期抗生素暴露和合并症后没有改变。

结合临床前研究，谷禾的检测实践和选定的严重感染高风险患者的发现，据我们所知，这是第一个提供证据证明厌氧肠道微生物群对人类一般人群感染易感性的影响。

这些主要结局是在研究入选时采集粪便样本后随访期间因任何感染性疾病而住院或死亡，以HELIUS（5-7年随访）或FINRISK（6年随访）。非传染性疾病导致的死亡被视为竞争风险。对于多次因感染入院的参与者，仅考虑第一次入院。

接下来的大型队列的验证

研究小组先前描述了在选定的高感染风险患者（例如，中风或异基因造血干细胞移植后）中，产生丁酸盐的厌氧肠道细菌的消耗与呼吸道感染风险增加之间的关联。厌氧的、产丁酸菌的有益影响可能超出这些高度易感的人群。

大型流行病学研究描述了与没有此类暴露的住院患者相比，在假定微生物群破坏（如艰难梭菌感染或广泛的抗生素治疗）的情况下，住院后因严重脓毒症再次入院的风险高出65-70%。

统计分析

研究详细描述了统计分析方法，并在附录中提供了具体细节。研究主要评估了肠道微生物群的关键特征（包括群落组成、α多样性和产丁酸菌的相对丰度）与感染相关住院风险之间的关联。

产丁酸菌的丰度基于16种已知主要产丁酸菌的累积相对丰度计算，其预测粪便丁酸盐浓度的准确性已被独立验证。

敏感性分析包括：

1) 扩展研究范围至所有感染性疾病住院病例，而不仅限于以感染为主要诊断的住院病例；

2) 使用替代的产丁酸菌列表重新计算其丰度。

群落组成的差异通过基于Bray-Curtis距离的多变量方差分析（PERMANOVA）评估，驱动群落差异的细菌则通过DESeq2和ANCOM-BC方法识别。

基于HELIUS队列，研究构建了个体化的微生物群感染相关住院风险评分，并通过正则化Cox回归和10折交叉验证计算每种细菌的权重。随后，在FINRISK队列中验证了该风险评分。

竞争风险回归模型用于评估微生物群特征（多样性、产丁酸菌丰度和风险评分）与感染相关结局之间的关联，计算特定原因风险比（csHR）。

产丁酸菌作为连续变量时，csHR表示其相对丰度每增加10%时的风险变化。研究还进行了嵌套匹配病例对照分析，以比较HELIUS队列中感染相关住院病例与未住院对照的肠道微生物群差异。

多变量模型调整了基线年龄、性别、种族（仅限HELIUS队列）、吸烟、饮酒、身体活动、抗生素暴露（HELIUS为采样前3个月，FINRISK为4个月）以及合并症（如高血压、糖尿病、癌症、心血管疾病、肺部疾病和胃肠道疾病）。

缺失数据极少，并在多变量分析中作为分类变量处理。

队列的结论

对10699名参与者的肠道微生物群进行了表征，其中4248名（39.7%）来自HELIUS研究（推导队列，荷兰），6451名（60.3%）来自FINRISK（验证队列，芬兰），并用于本研究。

在两个队列中，肠道微生物群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成。

从样本采集到2020年12月31日，HELIUS研究的152名（3.6%）参与者因感染性疾病住院或死亡。在FINRISK研究中，450名（7.0%）参与者在6年随访期间因感染住院或死亡。

下呼吸道感染是两个队列中感染相关住院的最常见原因（表1）。

DOI: 10.1016/S2666-5247(24)00079-X

住院/死亡与非住院者肠道菌群是否有差异？

首先检查了因感染住院或死亡的HELIUS参与者与未因感染性疾病住院的参与者（包括死于非感染性原因的参与者）之间肠道微生物群组成是否存在差异。

这些结果组之间存在可检测的分离（图1A），这通过排列检验（R²=0·00035，p=0·041）在统计学上得到证实。

Kullberg RFJ et al., 2024. Lancet Microbe.

这种分离在更高的分类学水平（属水平p= 0.040;科水平p= 0.024）和遗传学感知距离（加权UniFrac p= 0.040）下是稳健的，尽管效应量很小-即使考虑到多个经典决定因素（人口统计学，饮食，合并症，药物，社会经济和技术因素）通常解释微生物群组成的差异很小（R²= 0.09 – 0.12）。

产丁酸菌的相对丰度与微生物群组成相关，如通过主坐标分析的颜色编码所显示的（p=0·0010;图1B）。

使用DESeq 2模型来识别导致结果组之间差异的特定细菌，发现：

• 因感染住院的参与者中韦荣球菌和链球菌的相对丰度较高。
• 未因感染性疾病住院的参与者具有较高水平的专性厌氧菌（例如，丁酸弧菌; 图1C）。

当使用ANCOM-BC代替DESeq 2时，获得了相似的结果。在验证队列（FINRISK）中，还观察到因感染住院的参与者与未因感染住院的参与者之间的肠道微生物群差异（R²=0·00037，p=0·0002;图1D，E）。

与推导队列一致，来自验证队列的因感染住院的参与者具有较低的丁酸弧菌相对丰度和较高的韦荣氏球菌相对丰度（图1F）。

总之，这些数据表明，在两个独立的队列中，基线肠道微生物群组成在随访期间因感染而住院的参与者和没有感染相关住院的参与者之间存在差异，这同样是由韦荣氏球菌的增加和专性厌氧菌丁酸弧菌的减少所驱动的。

产丁酸菌丰度是否与严重感染风险相关？

在衍生队列的4248名参与者中，产丁酸菌相对丰度的增加与未来因感染性疾病住院的风险降低相关。换句话说，每增加10%产丁酸菌的相对丰度，感染相关住院的csHR为0.75。

当比较产丁酸菌的三分位数时，也观察到这种关联：最高三分位数的1416名参与者中有42例严重感染，而最低三分位数的1416名参与者中有69例严重感染。

在验证队列中，观察到产丁酸菌相对丰度较高与感染住院风险较低之间存在相同的相关性。在推导和验证队列中，多变量分析中潜在混杂因素（年龄、性别、种族、吸烟、饮酒、体力活动、抗生素暴露和合并症）的校正对效应估计值和显著性均无实质性影响。

鉴于肠道微生物群和肥胖之间的双向关系，BMI不被认为是真正的混杂因素。然而，当BMI额外纳入多变量模型时，相关性未改变。 使用中心对数比转换校正微生物组数据的组成性质也不会影响这些发现。因此得出结论，在推导和验证队列中，产丁酸菌的定植与严重感染风险降低相关。

doi: 10.1016/S2666-5247(24)00079-X.

产丁酸菌相对丰度与感染疾病住院之间关联的多变量病因特异性竞争风险回归分析

在衍生队列的敏感性分析中，任何感染住院均被视为事件（而不是感染作为主要诊断）。观察到肠道微生物群与感染住院风险之间存在类似关联。此外，使用替代方法重新计算产丁酸菌的相对丰度也得到了与主要分析相似的结果，显示了微生物群-感染相关性的稳健性。

在衍生队列的嵌套、匹配、病例对照分析中，随访期间因感染住院的HELIUS参与者（病例）与未因感染性疾病住院的HELIUS参与者（对照）在年龄、性别、种族、抗生素暴露、糖尿病以及肺部和胃肠道合并症方面以1：1的比例匹配。病例和对照组的肠道微生物群多样性没有差异。

然而，与整个队列的数据一致，随访期间因感染性疾病住院的参与者与匹配的对照组相比，基线产丁酸菌相对丰度较低，总体肠道微生物群组成不同。

在进一步的探索性分析中，通过计算对比来检查人口统计学、生活方式因素、抗生素和合并症是否改变了产丁酸菌对感染风险的影响估计。

虽然有几个协变量（如性别，年龄，BMI和糖尿病）与产丁酸菌的相对丰度和因感染性疾病住院的风险相关，但产丁酸菌和因感染性疾病住院之间的关系并不受大多数协变量的影响。然而，在BMI为30或更高的参与者中，产丁酸菌与感染相关住院风险之间的关联似乎不存在。值得注意的是，未观察到微生物群-感染关联与种族之间的相互作用，饮食变量也与产丁菌密切相关。

分析与应用

在这些独立的大型观察性队列中，Kullberg博士团队发现肠道微生物群与一般人群中感染性疾病相关住院和死亡的风险相关。更高丰度的厌氧产丁酸菌与预防严重感染有关，即使在调整人口统计学，生活方式，抗生素暴露和合并症时也是如此。

不同地理位置的肠道微生物群与感染相关住院风险之间存在相似的关联。

这些研究结果表明，肠道微生物群可能是感染相关住院治疗的潜在可改变的风险因素，因此有必要进行干预性研究。

肠道微生物群经常在因严重感染住院的患者中被破坏，这与临床结果有关。然而，这些破坏可能是疾病的结果，或者在感染之前并影响易感性。

在感染发作前表征的肠道微生物群在随访期间因感染住院的参与者和那些没有因感染住院的参与者之间存在差异，表明肠道微生物群与严重感染的易感性相关。 在独立的队列中，结果组之间微生物群组成的这种差异同样是由Veillonella （韦荣氏球菌、一种包括与SARS-CoV-2感染期间出现严重症状的风险增加相关的机会性病原体并在COVID-19住院患者中富集的属）增加、Butyrivibrio（丁酸弧菌、一种产丁酸菌属）和严格厌氧未培养的菌Clostridia Candidatus减少引起的。

临床前研究表明，微生物代谢产物丁酸盐增强了对感染的保护，同时预防了免疫相关的病理学。丁酸盐诱导抗微生物肽的产生，增加定植抗性，并减少小鼠流感感染期间嗜中性粒细胞向气道的募集，从而限制组织损伤。

研究表明，减少产丁酸菌（仅为严格厌氧菌）会增加中风，肾移植和异基因造血干细胞移植后的感染风险。

此外，2023年发表的一项研究将3032名机械通气患者的观察数据与动物模型相结合，结果显示早期使用抗厌氧抗生素治疗会降低总体和无感染生存率。 在15908名急诊科患者中证实了抗厌氧菌抗生素的这些不良反应。有趣的是，通过这样的抗生素消耗厌氧微生物群导致肠杆菌科的扩增，并且先前确定了肠杆菌科相关微生物群特征与一般人群中的全因死亡率之间的关联。

结 语

本文的研究结论有荟萃和大型不同地理位置的独立队列支持。结论的可推广和参考性很强，这些发现表明厌氧、产丁酸盐的肠道微生物群在严重感染高危患者和普通人群中的重要性，并建议应重新考虑广泛使用抗厌氧抗生素。

但是基于这些在单个时间点表征微生物群，考虑肠道微生物群可能会随着时间的推移而变化，这可能会掩盖在遥远的时间点对结果的影响。然而，单个微生物群的组成非常稳定，许多细菌在几十年内都是居民。

此外，产丁酸菌的潜在有益作用可能超出丁酸盐，因为几种产丁酸菌能够生物合成次级胆汁酸和具有潜在免疫调节以及交叉喂养其他共生菌的作用。

本文分享有助于重新评估肠道微生物导向疗法（如靶向输送产丁酸细菌或限制肠道厌氧菌消耗）的干预性的潜在机会，有望降低对全身感染的易感性。

对甲酚——自闭症辅助诊断和干预的关键指标

谷禾健康

在谷禾的检测实践中发现很多自闭症和情绪障碍人群的对甲酚含量很高，并且结合现有文献，有充分的证据认为对甲酚与自闭症存在相关性。

<来源：谷禾健康自闭症儿童检测示例>

什么是对甲酚？对甲酚是人体中特定细菌(例如艰难梭菌、部分梭杆菌、肠杆菌)降解蛋白质中的l-酪氨酸产生的一种酚类化合物。

目前在自闭症谱系障碍(ASD)患者的血液、尿液和粪便中均已发现对甲酚及其人体代谢物对甲酚硫酸盐的水平明显升高，并发现ASD患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚和对甲酚硫酸盐水平升高密切相关。

分析还发现，尿液中的对甲酚和对甲酚硫酸盐水平能够很好地区分开ASD儿童与健康儿童，有望作为自闭症谱系障碍的生物标志物和客观定量指标。

作为经过肠道代谢和吸收的物质，过量的对甲酚对肠道健康也存在一定的危害。高浓度对甲酚对结肠细胞具有毒性，会抑制细胞的增殖并增加线粒体耗氧量；还与肠道菌群失衡相互促进，促使耐受和产生对甲酚的细菌进一步增长，并损害肠道上皮细胞，导致屏障功能受损。

除了在自闭症中展现出的相关性及对肠道的危害外，过量的对甲酚还可作为一种尿毒症毒素。在慢性肾脏疾病(CKD)中，血浆中对甲酚和对甲酚硫酸盐的显著升高被检测到，在肾小管细胞中，对甲酚和对甲酚硫酸盐增加氧化应激，影响线粒体功能，并导致细胞死亡，加重慢性肾脏疾病进展。并且对甲酚硫酸盐被发现与肾纤维化有关。

对甲酚和对甲酚硫酸盐也被怀疑在CKD相关的不良心血管事件中发挥作用，因为它们影响内皮细胞的增殖和迁移，降低内皮伤口修复的能力，增加内皮细胞的衰老，并与心肌细胞功能障碍相关。

在这种背景下，本文详细讲述了对甲酚及其代谢产物对自闭症、肠道细胞及菌群和外周组织细胞(即肾小管细胞和血管内皮细胞)的影响。此外，我们将回顾最近的证据，探讨肠道微生物群和对甲酚的产生与自闭症之间的关联，以及该化合物在自闭症中可能发挥的机制。

如何检测自身对甲酚水平，并通过饮食或药理手段降低对甲酚或对甲酚循环浓度也是人们所关心的。在本文的最后一个部分，我们列举了当前主要的一些降低体内对甲酚水平或减轻其危害的措施，包括使用克里美净等药物；多食用富含原花青素的水果，减少红肉的摄入；保持平衡的肠道菌群状态；以及一些合生元疗法。降低对甲酚水平还可能有助于改善自闭症、慢性肾脏疾病和相关的心血管障碍。

对甲酚过高的危害

我们发现，当人体中对甲酚浓度过高时，会存在以下的危害：

•可能是介导自闭症的关键因子

•导致肠道菌群失衡

•对结肠细胞具有毒性

•诱导肠道屏障功能的改变

•会加重肾脏疾病

•与心血管功能障碍相关

01
人体中的对甲酚是如何产生的

▼肠道微生物产生的对甲酚

作为栖息在我们肠道中的微生物群落，其就像一个个小型的加工厂，可以产生许多代谢产物。

▸肠道菌群代谢酪氨酸产生对甲酚

人体内的对甲酚主要来源于肠道菌群的代谢。在微生物代谢可用的底物中，肠道微生物群降解未消化(或未完全消化的蛋白质)释放的芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)，产生酚类和吲哚类产物。在这些化合物中，酚类化合物对甲酚(4-甲基苯酚)由l-酪氨酸产生。

如下图所示，以梭菌属为代表的细菌可表达脱羧酶，该酶可将酪氨酸的中间代谢产物对羟基苯乙酸和对羟基苯丙酸脱去羧基形成对甲酚和对乙酚。

肠道细菌似乎使用几种酪氨酸衍生的代谢产物，如4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸、3-(对羟基苯基)丙酸和4-羟基苯乙酸作为对甲酚合成的中间体。

DOI︰10.20059/j.cnki.pps.2023.08.1011

▸艰难梭菌、乳杆菌科等可以产生对甲酚

分析表明，在人类肠道中存在的细菌中，特定的细菌家族，如梭杆菌科、肠杆菌科、梭菌科、拟杆菌科、乳杆菌科和红椿菌科(Coriobacteriaceae)，是强对甲酚生产者，部分双歧杆菌科也可代谢产生对甲酚。

其中以艰难梭菌的对甲酚产量最高，可达其他细菌的10~1000倍。因此，感染艰难梭菌的患者体内可能会出现对甲酚含量升高的情况。

在另一项研究中，通过使用补充有酪氨酸及其代谢物的培养基鉴定产生对甲酚的肠道细菌。发现B.longumsubsp.infantis YIT 4018亚种、艰难梭菌 YIT 10084T、Cl. paraputrificum YIT 10074T和F.necrogenes YIT 10362T具有产生对甲酚的能力。

▸乳酸可以减少对甲酚的产生

艰难梭菌产生对甲酚的能力与其相对于其他肠道细菌的竞争优势有关，从艰难梭菌感染的小鼠模型中可以看出，过量生产对甲酚会影响肠道微生物群的生物多样性。

乳酸是另一种细菌代谢产物，已被证明可以在体外减少细菌对甲酚的产生。利用这一特点，我们推测提升产乳酸细菌的丰度有助于减少对甲酚的产生。

▸高蛋白摄入量会增加对甲酚浓度

在哺乳动物中，饮食中蛋白质摄入量的增加会提高粪便和尿液中的对甲酚浓度，这可能是由于来源于未消化蛋白质的底物l-酪氨酸在细菌代谢活动中的可用性增加。

相反，含有抗性淀粉和麦麸提取物的饮食会减少对甲酚的粪便含量。

▼ 其他对甲酚的来源

人体细胞由于缺乏相关的酶，自身并不会产生对甲酚。

对甲酚除了可经肠道细菌代谢产生以外，石油、颜料、香水、化妆品等日用品中含有对甲酚，对甲酚也是部分食品用防腐剂的原料，因此人体内的对甲酚也可能来源于饮食直接摄入或气体挥发吸入。

02
人体如何代谢对甲酚

对甲酚虽然不是宿主合成的，但在吸收过程中及吸收后可在宿主组织中被修饰。肠上皮细胞吸收对甲酚，产生几种共代谢产物，最终这些产物会在尿液中排出。

▸结肠黏膜结合生成对甲酚硫酸盐

结肠黏膜与硫酸盐和葡萄糖苷酸结合酚类物质的能力已得到证实，分别允许产生对甲酚硫酸盐(p-CS)和对甲酚葡糖苷酸(p-CG)。

在一项研究中，比较了有结肠和没有结肠的血液透析患者血浆中的p-CS水平，表明结肠在p-CS的产生中起着重要作用。从肠道门静脉释放的未代谢的对甲酚由肝脏代谢，主要产生对甲酚硫酸盐，在较小程度上产生对甲酚葡糖苷酸以及其他次要代谢物。

肠道菌群和宿主组织对甲酚代谢的示意图

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

▸与白蛋白结合保持血液中的含量平衡

对甲酚、p-CS和p-CG以可逆的方式与血浆白蛋白结合，导致血液中结合和游离部分之间的平衡。健康受试者血液中对甲酚的总浓度为9-13µM，而总p-CS的循环浓度为13-15µM。在血液中，游离形式的p-CS浓度平均仅为0.31µM，约占总量的2%。

最后，未与白蛋白结合的对甲酚、p-CS和p-CG会通过尿液排出。志愿者尿液中对甲酚的平均浓度为340µM，个体值之间存在显著差异。这些研究中未报告志愿者的饮食状况，加上个体肠道微生物群组成的差异，可能解释了这种差异。

▸素食者的对甲酚浓度会较低

值得注意的是，一项针对少数食用素食或无限制饮食的健康志愿者的研究表明，素食者的p-CS尿排泄量明显低于无限制饮食者，这可能是因为素食者的膳食纤维含量较高，蛋白质摄入量较低。

在一项针对志愿者的随机、平行、双盲试验中，研究表明，与等热量对照组(不补充蛋白质，摄入相似量的膳食纤维)观察到的微生物群组成相比，补充膳食蛋白质会导致细菌代谢向氨基酸降解转变。

与对照组相比，服用酪蛋白补充剂的组尿p-CS较高，而服用大豆蛋白补充剂的组则没有，这表明膳食蛋白质的来源可能对肠道微生物群对对甲酚的产生或宿主对这种细菌代谢物的代谢产生不同的影响。

▸对甲酚硫酸盐具有神经毒性，与自闭症相关

有临床研究表明对甲酚硫酸盐可能具有神经毒性，是部分神经系统疾病的潜在病因。

目前在自闭症谱系障碍(ASD)患者的血液、尿液和粪便中均已发现对甲酚和对甲酚硫酸盐的水平明显升高，并发现ASD患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚和对甲酚硫酸盐水平升高密切相关。

我们将在后面的章节中详细讨论对甲酚在自闭症中的作用及其机制。

03
对甲酚对肠道的影响

▸高浓度对甲酚对结肠细胞具有毒性

在体外实验中，浓度为1000µM及以上的对甲酚对人结肠细胞表现出剂量依赖性的遗传毒性。在不同底物的情况下，结合对人类结肠细胞发酵上清液的遗传毒性测试，发现对甲酚是这些上清液中对结肠细胞遗传毒性的最大预测因子。

▸过量的对甲酚减少增殖和线粒体耗氧量

浓度为800µM的对甲酚减缓了人结肠细胞HT-29 Glc−/+的增殖，伴随S期细胞的积聚和细胞分离的轻微增加。在这项研究中，800µM对甲酚的急性处理减少了集落细胞中的线粒体耗氧量。

此外，预处理细胞1天后，基础和最大耗氧量增加，可能抵消了对甲酚对细胞呼吸的不利影响。预处理的细胞中测量到阴离子超氧化物产量增加。在较高浓度(1600和3200µM)下，对甲酚预处理也显示出类似效果，但处理1天后，质子通过线粒体内膜的泄漏增加，降低了线粒体的生物能量代谢效率。

用浓度在800至3200µM之间的对甲酚预处理结肠细胞3天后，细胞内ATP浓度呈剂量依赖性降低。因此，在这个体外模型中，过量的对甲酚被确定为能量代谢的干扰物和对结肠细胞的遗传毒性物质。

对甲酚对结肠上皮的主要作用

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

▼与肠道菌群失衡相互促进

▸抑制革兰氏阴性细菌的生长繁殖，同时对对甲酚不敏感的菌群具有生存优势

进一步研究发现肠道中的对甲酚水平和肠道菌群失衡存在相互促进的关系。对甲酚可抑制脆弱拟杆菌等革兰氏阴性肠道细菌的生长繁殖，造成艰难梭菌等对对甲酚不敏感的革兰氏阳性肠道细菌具备生存优势，进而导致肠道菌群组成及多样性的改变；而艰难梭菌正是肠道中产生对甲酚最多的细菌，其相对丰度升高又会进一步造成肠道中对甲酚水平升高。

▸过量的对甲酚促使菌群失衡，失衡的菌群进一步升高对甲酚水平

即肠道中过量的对甲酚促使肠道菌群失衡，失衡的肠道菌群又可进一步升高肠道中的对甲酚水平并加剧菌群的失衡。

关于对甲酚及其代谢物对炎症性肠病病因的影响数据很少。一项研究发现，克罗恩病患者尿液中p-CS的含量低于健康对照组，这提出了炎症性肠病患者结肠细胞中对甲酚代谢/解毒可能受影响的假设。

▼诱导屏障功能的改变

▸损害肠道上皮细胞，屏障功能受损

研究发现，对甲酚可通过抑制结肠上皮细胞线粒体呼吸链造成ATP产量减少，并促使结肠上皮细胞产生超氧阴离子引发DNA损伤，导致结肠上皮细胞活性及增殖能力受损，造成结肠上皮细胞层完整性受损、细胞间透过性增加，说明对甲酚可通过损害肠道上皮细胞造成肠道屏障功能受损。

使用人Caco-2结肠细胞单层，1600-6000µM的对甲酚剂量依赖性地增加了细胞之间的旁运输，表明高浓度对甲酚可诱导肠屏障功能的改变。在后续研究中，水果提取物中的多酚混合物阻止了对甲酚诱导的旁运输变化，但植物提取物中化合物发挥作用的机制仍需进一步确定。

04
对甲酚可能是介导自闭症的关键因子

★ 对甲酚是肠道菌群参与自闭症发生的重要介质

过量的对甲酚被怀疑会对中枢神经系统产生有害影响，这种影响可能与自闭症谱系障碍(ASD)的病因有关。对甲酚、对甲酚硫酸盐在自闭症谱系障碍(ASD)患者体内水平升高且与异常行为的程度呈明显的正相关关联，说明对甲酚可能是肠道菌群参与ASD发生发展的重要中介物质。

有什么证据支持尿液和粪便中对甲酚含量升高可能作为ASD早期有价值的生物标志物，并可能在自闭症病因中发挥作用？接下来将介绍对甲酚在自闭症谱系障碍(ASD)中的潜在致病机制及其与ASD病因和生理变化的关系。

▼自闭症患者中对甲酚含量明显升高

▸自闭症儿童粪便和尿液中对甲酚含量高于正常儿童

首先，与年龄和性别匹配的对照儿童相比，自闭症儿童晨尿中对甲酚浓度较高。这些浓度差异在7岁前都能明显检测到。在另一项研究中，8岁以下的自闭症幼儿尿中对甲酚及其共代谢物对甲酚硫酸盐(p-CS)和对甲酚葡糖苷酸(p-CG)含量高于同年龄、同性别的对照儿童，但在大一点的儿童中则没有。

尿中对甲酚和对甲酚硫酸盐的水平与刻板印象和强迫/重复行为有关。另外两项研究也对自闭症儿童和对照组儿童粪便中的对甲酚进行了测量，结果表明自闭症儿童粪便中对甲酚含量高于对照组儿童。

▸额外注射对甲酚会导致焦虑行为及大脑结构发生改变

在小鼠模型中，单次静脉注射1mg/kg的对甲酚可诱导焦虑和运动活动增加。在10mg/kg的较高剂量下，对甲酚加剧了小鼠自闭症的核心症状，并显著减少了小鼠之间的社会互动偏好。此外，研究中进行了脑区特异性神经化学分析，结果表明这些行为变化与大脑某些区域(如杏仁核、伏隔核和背尾状壳核)多巴胺周转量的剂量依赖性增加相关。

值得指出的是，自闭症不应该仅仅被视为一种“脑部疾病”，因为免疫系统和消化道的异常也存在于自闭症。

大鼠腹腔注射对甲酚(30mg/kg)可改变伏隔核和海马体中N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体(NMDARs)亚基的表达，表明对甲酚可能损害这些结构中NMDAR依赖的活性。NMDARs在学习、记忆和突触发育中发挥核心作用。

此外，对甲酚在体外抑制少突胶质细胞的分化，这些细胞是中枢神经系统的髓磷脂形成细胞，源自胶质祖细胞。

▼引发多巴胺蓄积，损伤奖赏环路功能

中脑边缘多巴胺奖赏环路的正常激活是形成社会动机和产生奖励行为的基础。奖赏环路的激活可产生愉悦感并促进相关奖赏行为的重复，同时促进社交意向等社会动机的形成；而其激活失常则可能导致重复刻板行为和社会交往障碍等ASD核心症状。

该环路由中脑腹侧被盖区(VTA)的多巴胺神经元通过释放多巴胺，向伏隔核、杏仁核和前额叶皮质等脑区的多巴胺敏感神经元发出投射，从而调节行为动机与奖赏反馈。

目前，临床神经影像学技术已观察到ASD患者中脑腹侧被盖区(VTA)与伏隔核之间的结构性和功能性损伤，并在多种ASD模型小鼠中检测到奖赏环路下游神经元兴奋性降低，提示多巴胺奖赏环路受损可能是ASD的重要潜在发病机制。

▸补充对甲酚后社交缺陷加重、多巴胺及其代谢产物水平升高

研究表明对甲酚可能是诱发自闭症谱系障碍(ASD)的重要机理。ASD模型小鼠在服用对甲酚后，其社交缺陷、刻板行为和焦虑样行为明显加重，且在伏隔核等脑区内多巴胺及多巴胺代谢终产物高香草酸的水平显著升高，提示对甲酚可提高多巴胺在奖赏环路中的蓄积与代谢水平；而健康小鼠在服用对甲酚后不仅既可呈现出社交缺陷和重复刻板行为等AS样表现，其VTA多巴胺神经元的兴奋性和兴奋传导能力也显著降低，表现为神经元动作电位的产生数量减少、自发性兴奋性突触后电流的频率和振幅降低，这一现象符合由血清皮质酮升高所引发的神经生理改变。

DOI︰10.20059/j.cnki.pps.2023.08.1011

▸奖赏环路功能受损、神经元兴奋性受抑制

此外，研究还发现升高血清对甲酚硫酸盐水平可显著提升小鼠的血清皮质酮水平，皮质酮是一种受下丘脑和垂体调控、由肾上腺皮质分泌的激素，通常在机体应激时分泌增加从而升高血糖并使精神紧张。提高血清皮质酮水平会提高应激反应，从而造成社交活动减少等ASD样症状。给予其口服式活性炭AST-120则可同时降低其血清对甲酚硫酸盐水平和血清皮质酮水平。

注释：AST-120是一种口服式活性炭，服用后可通过物理作用非特异性地吸附肠道中的酚类物质及其他芳香族化合物并随着肠道的蠕动排出体外，目前已在临床上应用于肾功能衰竭患者的治疗康复。

以上结果说明，对甲酚在体内被代谢为对甲酚硫酸盐后，可引发肾上腺糖皮质激素分泌增加，进而引发奖赏环路中多巴胺水平异常升高和多巴胺D2受体过度激活，造成奖赏环路功能受损、神经元兴奋性和兴奋传导受抑制，进而导致自闭症相关行为异常。

▸抑制多巴胺β羟化酶活性

此外，体外实验还发现对甲酚可使多巴胺β羟化酶不可逆地失去活性，而该酶是催化多巴胺向去甲肾上腺素转化的关键酶。

这一结果说明对甲酚除了可以通过升高血清肾上腺糖皮质激素提高VTA中的多巴胺水平以外，还可能通过抑制多巴胺向去甲肾上腺素的转化从而进一步导致神经系统及奖赏环路中多巴胺的蓄积以及多巴胺代谢水平升高，继而参与ASD的发病机制。

综上所述，对甲酚可能通过提高肾上腺糖皮质激素的分泌和抑制多巴胺β羟化酶的活性，导致多巴胺蓄积并引发中脑边缘多巴胺奖赏环路损伤，进而参与社交障碍等ASD症状的发生发展。

▼诱发神经炎症，损伤前额叶皮质功能

大脑前额叶皮质负责调控情绪、认知、决策等高级功能，参与威胁性刺激的解析评估、恐惧记忆的储存与消退并调节应激反应。临床研究显示ASD患者前额叶皮质的功能以及与其他脑区的连接性明显降低，小鼠实验表明社交障碍等ASD症状与前额叶皮质中多种神经元兴奋性异常有关，提示该脑区功能异常可能是诱发ASD的重要病因。

▸对甲酚硫酸盐诱发氧化应激和神经炎症

有研究发现对甲酚硫酸盐可在小鼠前额叶皮质中蓄积并诱发氧化应激与神经炎症，造成前额叶皮质神经元和神经干细胞受损凋亡。在服用AST-120后，该小鼠前额叶皮质中对甲酚硫酸盐的水平显著下降，同时前额叶皮质的氧化应激与神经炎症水平明显降低，神经元与神经干细胞的活性损伤得以修复，小鼠行为异常与ASD样症状随之得到改善，说明对甲酚硫酸盐可能通过影响前额叶皮质功能从而参与ASD的发病机制。

▸对甲酚硫酸盐可增加CD68的表达

研究还发现，对甲酚硫酸盐显著增加小鼠前额叶皮质中CD68分子的表达，而前额叶皮质中对甲酚硫酸盐水平的降低伴随CD68表达水平的下降。CD68可激活小胶质细胞，参与脑内免疫应答并介导炎症反应。

多项临床研究表明，ASD患者脑内小胶质细胞密度增加且过度激活，导致的神经系统炎症可能是引发ASD症状的重要因素。这提示对甲酚硫酸盐可能通过间接激活小胶质细胞，导致前额叶皮质的神经炎症与功能损伤，从而引发ASD症状。

▼耗竭谷胱甘肽，促进线粒体氧化应激

▸自闭症患者存在线粒体功能障碍

线粒体是细胞中直接能源物质腺苷三磷酸(ATP)的产生场所，同时也参与细胞的应激反应与自噬凋亡。ASD患者常伴随线粒体功能障碍，临床上已借助脑磁共振波谱成像在ASD患者的多个脑区观察到线粒体功能障碍。

线粒体中的谷胱甘肽能起到解毒和抗氧化的作用，有助于维持线粒体内氧化还原反应平衡，保障线粒体产能功能的正常行使。肠道宏基因组测序显示，在ASD患者的肠道菌群中，谷胱甘肽合成酶及相关通路出现明显缺陷，说明肠道菌群的潜在线粒体保护功能受损；血液学检测显示ASD患者血浆中还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽的比例明显降低，ASD患者有可能存在较为广泛的线粒体功能障碍。

▸耗竭细胞中的还原型谷胱甘肽

体外实验发现，对甲酚和对甲酚硫酸盐可耗竭细胞中的还原型谷胱甘肽，并显著提升胞内氧化型谷胱甘肽的水平。体内实验也发现对甲酚硫酸盐可显著降低小鼠前额叶皮质中的还原型谷胱甘肽水平，而通过服用AST-120降低小鼠体内的对甲酚硫酸盐能有效恢复前额叶皮质中的还原型谷胱甘肽水平。

谷胱甘肽的合成减少与解毒功能减弱是可能造成线粒体功能障碍并引发ASD症状的重要机制。

研究发现，对甲酚硫酸盐可增强细胞对葡萄糖和氧的摄取，提高线粒体的有氧呼吸，但显著降低ATP产量。这是因为对甲酚硫酸盐降低了与氮代谢和酸碱平衡相关的酶(如谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶)及抗氧化防御相关酶(如烟酰胺核苷酸转氢酶)的表达，同时激活NADPH氧化酶，导致线粒体能量消耗和氧化应激水平升高，从而引发线粒体ATP产量下降、分裂和凋亡。

上述证据反映了，对甲酚可能通过消耗细胞中的还原型谷胱甘肽、提高线粒体的氧化应激水平，造成线粒体功能障碍和能量代谢失衡，进而参与ASD的发病机制。

▼改变肠道菌群组成，损伤肠道屏障

▸自闭症患者的肠道症状与菌群和行为异常有关

自闭症谱系障碍(ASD)患者常出现腹痛、胀气等肠道不适症状，严重者可长期伴随呕吐、便秘、腹泻等肠道功能紊乱表现，且患者的肠道症状与其行为异常之间存在程度上的显著关联。临床研究发现ASD患者肠道菌群组成失衡，提示肠道菌群失调可能是引发ASD相关行为异常的重要潜在诱因。

研究发现，将ASD患者的肠道菌群移植给无菌小鼠可导致小鼠脑中出现ASD相关基因的可变剪接，并表现出ASD样行为。特定的肠道细菌及其代谢产物能够调节小鼠行为并诱发ASD样表现，而移植健康人肠道菌群则不会引发这些变化。

▸过量的对甲酚导致肠道菌群紊乱及ASD症状

进一步研究发现，长期服用对甲酚的小鼠出现肠道菌群紊乱和社交障碍等ASD样症状。将这些小鼠的肠道菌群移植给健康小鼠后，后者也表现出ASD样症状和肠道中对甲酚水平上升。而将另一健康小鼠的肠道菌群移植给长期服用对甲酚的小鼠，则可降低其肠道中对甲酚水平，缓解VTA神经元兴奋性异常，并改善ASD样行为。

肠道中的对甲酚水平和肠道菌群失衡存在相互促进的关系。即肠道中过量的对甲酚促使肠道菌群失衡，失衡的肠道菌群又可进一步升高肠道中的对甲酚水平并加剧菌群的失衡，这可能是对甲酚参与 ASD发病机制的重要途径。

▸过量对甲酚损害肠道屏障功能

除了肠道菌群失调，肠道屏障功能受损也是ASD患者常见肠道症状的可能原因和潜在诱因。活检结果显示，75%的ASD患者小肠上皮细胞中维持肠道屏障完整性的紧密连接组分表达量减少，说明ASD患者普遍存在肠道通透性增加。这导致肠道中细菌、毒素及外源性蛋白质(包括细菌和食物来源)进入血液，成为引发ASD的潜在病因。

研究发现，对甲酚通过抑制结肠上皮细胞的线粒体呼吸链减少ATP产量，并促使细胞产生超氧阴离子引发DNA损伤，导致结肠上皮细胞活性和增殖能力受损，进而影响细胞层的完整性和增加细胞间透过性。这说明，对甲酚可能通过损害肠道上皮细胞来影响肠道屏障功能，这可能是其参与ASD发病的另一潜在机制。

编者小结

综上所述，对甲酚及其代谢产物对甲酚硫酸盐可能通过四种潜在途径参与ASD的发生发展：

①引发多巴胺蓄积和中脑边缘多巴胺奖赏环路受损；

②导致线粒体功能障碍；

③前额叶皮质神经炎症；

④以及肠道菌群失调和肠屏障功能受损。

DOI︰10.20059/j.cnki.pps.2023.08.1011

05
对甲酚可能加重肾脏疾病

在慢性肾病(CKD)患者中，肾功能障碍的进展与血浆中蛋白结合和水溶性尿毒症溶质的积累有关。在这些尿毒症溶质中，对甲酚及其代谢物对甲酚硫酸盐(p-CS)在很大程度上被怀疑会加重CKD。因为它们与血清蛋白结合的能力很强，容易在血液中积累。

相比之下，血清中另一种对甲酚共代谢物对甲酚葡糖苷酸(p-CG)的蛋白结合程度远低于p-CS。

▸慢性肾病和透析患者血液中对甲酚浓度更高

慢性肾病和血液透析患者血液中的对甲酚和p-CS浓度远高于健康人。在血液透析患者中，总对甲酚的5-7%以游离形式存在，其余为共轭形式。CKD患者的p-CS血药浓度为50-120µM，血液透析患者为110-220µM，其中约7%以游离形式存在。相比健康人，CKD/血液透析患者的对甲酚和p-CS浓度分别高出4-19倍和4-16倍。

并且血液透析患者肾小管分泌对甲酚硫酸盐的清除率显著低于健康人，表明CKD患者的p-CS分泌受损。

对甲酚和p-CS作为尿毒症毒素参与CKD进程。一项针对CKD患者的研究显示，p-CS基线水平可预测CKD进展，而血液透析患者血清中对甲酚的游离浓度与死亡率相关。

▸对甲酚硫酸盐与肾纤维化有关

体外研究和部分肾切除小鼠经对甲酚硫酸盐(p-CS)治疗4周的体内数据表明，p-CS可能与肾纤维化相关。由于肾小管分泌是肾处理p-CS的主要途径，p-CS可能通过诱导氧化应激导致肾小管细胞损伤。

在体外，p-CS浓度为5-26µM时，会以与炎症反应相关的方式改变近端肾小管细胞的基因表达；浓度为5-260µM时，会损害线粒体功能和生物发生。此外，对甲酚在12-52µM时对肾小管细胞具有凋亡作用，而在144-577µM时可诱导细胞自噬死亡。

有趣的是，在接受维持性血液透析的终末期肾病患者中，摄入含有抗性淀粉的饮食8周能够降低血清中对甲酚浓度。此外，在透析患者中，在饮食中补充不可消化的碳水化合物可降低血浆中p-CS的浓度，从而表明这种饮食干预在减少结肠源性对甲酚的产生方面是有效的。

▸不可消化的碳水化合物有助于减轻对甲酚过量引起的症状

未消化的碳水化合物可能通过减少对甲酚在结肠的吸收间接降低其循环浓度。在慢性肾病中，尿素流入结肠后被脲酶活性细菌转化为铵，过量的铵会损伤结肠黏膜，增加通透性，并引起结肠黏液层和吸收性结肠细胞的形态学改变，同时减少短链脂肪酸氧化。

下图总结了对甲酚及其代谢物在过量时对肾细胞的有害影响。低蛋白饮食(0.6-0.8g/kg/天)通常被推荐用于延缓CKD进展和推迟透析治疗，这与高蛋白饮食显著增加肠道微生物群合成对甲酚所需l-酪氨酸正好相反。

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

06
对甲酚对心血管的影响

对甲酚及其次生代谢物作为尿毒症毒素受到广泛关注，其对心血管系统的有害影响主要来自肾病患者的观察性研究和内皮细胞的体外实验。

▸对甲酚浓度与心血管疾病风险相关

观察研究发现，血清游离对甲酚浓度是慢性肾病(CKD)患者心血管疾病的风险预测因子，而在血液透析患者中，血清游离和总对甲酚浓度与心血管事件相关。

尿中对甲酚硫酸盐(p-CS)的高排泄与CKD患者的心血管事件直接相关。血清游离对甲酚浓度与首次心血管事件的发生和心血管疾病相关，并可能预测老年人心血管疾病的死亡率。

▸不同浓度对甲酚对内皮细胞的影响

内皮功能障碍在心血管疾病发展中起重要作用，几项实验研究测试了对甲酚对内皮细胞生理的影响。

在白蛋白存在下，对甲酚浓度为100-500µM时，剂量依赖性地抑制内皮细胞增殖和伤口修复。浓度为185-739µM时，抑制作用部分源于细胞周期G0/G1期细胞的积累，伴随细胞周期抑制剂p21/WAF1/Cip1表达增强和cyclin D1表达抑制。此外，对甲酚显著增加内皮通透性，并在90-3000µM范围内导致细胞周期G2/M期积累，损害内皮祖细胞增殖和迁移。浓度为92-740µM时，其对内皮祖细胞增殖的抑制与p38和Erk1/2磷酸化的激活有关。

370µM浓度的对甲酚(自由形式或与白蛋白结合)会增加内皮细胞释放内皮微泡。内皮微泡是从活化或凋亡的内皮细胞和血细胞中释放的膜泡，大小为0.1-1.0µm，反映内皮细胞损伤程度。这些由细胞质膜起泡脱落形成的微泡被认为是调节血管生理的活跃细胞信使。内皮微泡释放的增加会降低内皮细胞迁移能力，促进成熟内皮细胞衰老，从而影响内皮修复。

▸影响内皮细胞的生物学和修复

在血液透析患者中，游离血清对甲酚浓度与循环内皮微泡的数量相关。最近有研究表明，对甲酚在230µM浓度下时，可增强内皮细胞中微囊泡的释放；当在92-920µM范围内时，可以激活内皮细胞中的整合素连接激酶。该激酶是整合素信号复合体的关键组成部分，参与血管完整性和血管生成。在体外获得的大量实验证据清楚地表明，对甲酚可能影响内皮细胞的生物学和修复。

下图概述了对甲酚对内皮细胞的影响：

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

▸对甲酚过量与心肌细胞功能障碍相关

对甲酚在心肌细胞中的作用研究表明，在230-920µM范围内，对甲酚可逆地降低新生儿心肌细胞的自发收缩率，并引发间隙连接分解，说明其过量与心肌功能障碍的关联。

间隙连接在心肌细胞间的电偶联和脉冲传播中起关键作用。此外，相同浓度下，对甲酚还会破坏心肌细胞的粘附连接，可能进一步影响心肌细胞功能。

07
降低对甲酚浓度或减轻对甲酚危害的方法

1
克里美净等药物降低对甲酚水平

▸克里美净降低对甲酚水平并改善自闭症症状

临床研究表明，给12-17岁的自闭症谱系障碍(ASD)儿童服用克里美净(AST-120)，可明显降低受试儿童尿液中对甲酚硫酸盐的水平，同时显著改善了受治儿童的重复刻板行为和社会动机异常等ASD症状，并且未发现明显的不良副作用。

对于具有严重情绪障碍的ASD儿 童 还 可 显 著 降 低 其 焦 虑 和 易 怒 程度。克里美净(又名AB-2004、AST-120)是一种可食用的活性碳颗粒，可非选择性地吸附肠道内的酚类物质及其他芳香族化合物。由于AST-120本 身 并 不 参 与 体 内 生 化 反应，仅起到物理吸附作用，不会被人体所吸收，因此具有良好的安全性。这也从侧面表明临床上降低肠道中对甲酚水平具有改善孤独症症状的能力。

▸阿卡波糖减少对甲酚的生成和浓度

其他研究还发现，小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(Glucobay®)可增加到达结肠的未消化碳水化合物的数量，并可降低蛋白质结合的尿毒症溶质对甲酚的生成和血清浓度。

注：本文不作为医疗建议，药物需在医生建议下服用

2
高纤维，低蛋白饮食调整

▸富含原花青素和多酚提取物的果蔬可预防对甲酚的有害作用

一项研究在暴露于对甲酚的结肠上皮细胞中评估了来自苹果、牛油果、蔓越莓、葡萄或其他含有原花青素和多酚提取物水果的保护作用。

对甲酚会显著增加乳酸脱氢酶(LDH)渗漏并降低 ATP 含量，而在Caco-2细胞中，它显著降低跨上皮电阻并增加葡聚糖的细胞旁转运。蔓越莓和牛油果中提取的原花青素类物质阻止了对甲酚诱导的细胞的改变。

原花青素细菌代谢物减少了LDH泄漏，改善了细胞活力，但未改善细胞内ATP。所有多酚提取物和原花青素细菌代谢物都阻止了对甲酚诱导的屏障功能改变。这些结果表明，含原花青素的多酚提取物和原花青素代谢物可能有助于保护结肠粘膜免受对甲酚的有害影响。

▸增加膳食纤维和抗性淀粉摄入，降低对甲酚水平

已经研究了补充纤维在降低透析前慢性肾脏病 (CKD)患者对甲酚的影响。在血液透析(HD)患者中，纤维补充已被证明可显著降低血浆对甲酚浓度。提供豌豆壳纤维和菊粉可使血清对甲酚减少24%，与低聚果糖和菊粉在HD患者中的效果相似，表明补充纤维对疾病早期患者有潜在益处。

3期和4期CKD患者在补充益生菌和6.6克/天菊粉后，15天和30天内对甲酚减少40%，需要注意的是，益生菌可能也在降低对甲酚方面发挥作用。

该研究支持这样一个结论，即提供高度可发酵的纤维，如菊粉，可能通过抑制蛋白水解和增强糖发酵来减少对甲酚的产生。豌豆壳纤维也可能通过缩短肠道运输时间来帮助减少蛋白水解发酵从而减少对甲酚的产生。

还有研究比较了食用抗性淀粉或表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对体内对甲酚含量的影响。研究表明，抗性淀粉可以在大鼠模型中有效降低结肠和尿液中的对甲酚水平。

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)：这种茶多酚中最有效的活性成分，通过调节肠道微生物群，减少对甲酚生成细菌的含量，从而降低其血浆和尿液浓度。

▸高蛋白和酪氨酸摄入会增加体内对甲酚水平

我们知道，蛋白质中的酪氨酸是对甲酚产生的原料，因此饮食中蛋白质摄入量的增加会提高粪便和尿液中的对甲酚浓度，这可能是由于蛋白质的底物l-酪氨酸在细菌代谢活动中的可用性增加。

3
通过调整肠道菌群，减少对甲酚的产生

▸减少艰难梭菌等产对甲酚的细菌

在人类肠道中存在的细菌中，梭杆菌科、肠杆菌科、梭菌科、拟杆菌科、乳杆菌科和红椿菌科，是对甲酚生产者，部分双歧杆菌科也可产生对甲酚。

其中艰难梭菌的对甲酚产量最高，可达其他细菌的10~1000倍。因此，感染艰难梭菌的患者体内可能会出现对甲酚含量升高的情况。

并且肠道中的对甲酚水平和肠道菌群失衡存在相互促进的关系。对甲酚会抑制一些革兰氏阴性肠道细菌的生长繁殖，并造成艰难梭菌等对对甲酚不敏感的革兰氏阳性肠道细菌具备生存优势，导致肠道菌群组成及多样性的改变；而艰难梭菌正是肠道中产生对甲酚最多的细菌，其相对丰度升高又会进一步造成肠道中对甲酚水平升高。

因此，减少艰难梭菌等产对甲酚的细菌，相当于对“生产机器”进行了阻断，减少了体内对甲酚的产生。

▸产乳酸细菌有助于抑制对甲酚

乳酸是另一种细菌代谢产物，已被证明可以在体外减少细菌对甲酚的产生。利用这一特点，我们推测提升产乳酸细菌的丰度有助于减少对甲酚的产生。

嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)和乳链球菌(Streptococcus lactis)是常见的产乳酸细菌，一些发酵乳制品及益生菌产品中常有其存在，通过提高其肠道占比可能有助于减少对甲酚的产生。

▸一些粪肠球菌菌株有助于对甲酚的解毒

还有研究发现，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)的三个菌株(UTD-1、UTD-2和UTD-3)，能够以很高的速率降低细胞外对甲酚浓度(30μg/ml)，说明肠道分离株粪肠球菌可能是减轻对甲酚危害的潜在候选方法。

▸粪菌移植使肠道菌群正常化也降低了自闭症患者的对甲酚水平

此外，临床研究发现粪菌移植治疗可持续降低自闭症儿童肠道中过高的对甲酚水平，并且可以改善患者的肠道不适以及情绪和行为异常。

同时也进一步提示，菌群失调造成菌群代谢物紊乱继而引发肠道功能失调和菌肠脑轴失衡可能是自闭症的重要潜在病因，对甲酚等菌群代谢物具有作为 自闭症诊断和治疗靶标的潜力。

4
短期合生元治疗有助于降低对甲酚水平

一项初步研究调查了Probinul-neutro®(一种使肠道菌群正常化的合生元)是否可以降低血浆对甲酚浓度并减轻未透析慢性肾脏病(CKD)患者的胃肠道症状。

每包含有冻干细菌(5×10⁹植物乳杆菌、2×10⁹干酪乳杆菌亚种和2×10⁹加氏乳杆菌、1×10⁹婴儿双歧杆菌和1×10⁹长双歧杆菌、1×10⁹嗜酸乳杆菌、1×10⁹唾液乳杆菌和1×10⁹产孢乳杆菌和5×10⁹嗜热链球菌)、益生元菊粉(2.2克;VB Beneo Synergy 1) 和1.3克木薯淀粉。

在两组中观察到对甲酚的相反变化：在接受安慰剂治疗的患者中，观察到但不显著的增加趋势，而在合生元组中显著降低。治疗开始后15天，血浆总对甲酚浓度比基线低约40%，然后一直保持在该水平直到研究结束。

这种影响可能源于共生诱导下肠道中产生对甲酚的细菌减少。益生菌和益生元成分均可调节肠道微生物组，合生元干预可显著降低3-4期慢性肾脏病患者的血浆总对甲酚浓度。

08
总结

自闭症谱系障碍(ASD)患者的肠道菌群及体内对甲酚水平与健康人群相比呈现出显著差异，菌群多样性较低，产对甲酚细菌显著增多，并且对甲酚水平明显偏高。

对甲酚过量可能通过：①引发多巴胺蓄积和中脑边缘多巴胺奖赏环路受损；②导致线粒体功能障碍；③前额叶皮质神经炎症；④以及肠道菌群失调和肠屏障功能受损这几个方式促进自闭症的发展。

对甲酚水平过高还会导致肠道菌群失调和肠道屏障功能受损，菌群失调造成菌群代谢物紊乱继而引发肠道功能失调和肠脑轴失衡及一些代谢物通过“肠漏”进入血液可能是自闭症的重要潜在病因，对甲酚、对甲酚硫酸盐等菌群代谢物具有作为自闭症诊断和治疗靶标的潜力。

此外，对甲酚作为一种“尿毒症毒素”对肾脏和心血管的危害也不容小觑，在肾小管细胞中，对甲酚和对甲酚硫酸盐增加氧化应激，影响线粒体功能，并导致细胞死亡，加重慢性肾脏疾病进展。它还影响内皮细胞的增殖和迁移，降低内皮伤口修复的能力，增加内皮细胞的衰老，并与心肌细胞功能障碍相关。

《黄帝内经》中曾提到，“上医医未病，中医医欲病，下医医已病”。自闭症和慢性肾病一旦确诊，想要完全治愈极为困难，及时并准确地获取体内对甲酚水平和肠道菌群组成，可能是提前预测并预防自闭症和慢性肾脏疾病的一个方法。

谷禾的肠道菌群检测，能够以较为快速且精准的方式，获取人体肠道菌群的组成情况、菌群的多样性和占比以及包括对甲酚、吲哚等重要的菌群代谢物等关键信息。根据这些检测结果和数据，可以更有针对性地制定个性化的治疗方案或预防措施，做到对症下药。这不仅大大提高了治疗的效果，还能减少不必要的治疗手段和药物使用，为人们的健康提供更精准、有效的保障。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Blachier F, Andriamihaja M. Effects of the L-tyrosine-derived bacterial metabolite p-cresol on colonic and peripheral cells. Amino Acids. 2022 Mar;54(3):325-338.

Toft PB, Vanslette AM, Trošt K, Moritz T, Gillum MP, Bäckhed F, Arora T. Microbial metabolite p-cresol inhibits gut hormone expression and regulates small intestinal transit in mice. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jul 18;14:1200391.

Stewart Campbell A, Needham BD, Meyer CR, Tan J, Conrad M, Preston GM, Bolognani F, Rao SG, Heussler H, Griffith R, Guastella AJ, Janes AC, Frederick B, Donabedian DH, Mazmanian SK. Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial. (2022) Nature Medicine, Advance online publication.

Chen B, Morioka S, Nakagawa T, Hayakawa T. Resistant starch reduces colonic and urinary p-cresol in rats fed a tyrosine-supplemented diet, whereas konjac mannan does not. Biosci Biotechnol Biochem. 2016 Oct;80(10):1995-2000.

Meijers BK, Claes K, Bammens B, de Loor H, Viaene L, Verbeke K, Kuypers D, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. p-Cresol and cardiovascular risk in mild-to-moderate kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jul;5(7):1182-9.

Salmean YA, Segal MS, Palii SP, Dahl WJ. Fiber supplementation lowers plasma p-cresol in chronic kidney disease patients. J Ren Nutr. 2015 May;25(3):316-20.

Vijayasarathy M, Kiran GK, Balaji S, Jabastin J, Bruntha Devi P, Brindha Priyadarisini V. In Vitro Detoxification Studies of p-Cresol by Intestinal Bacteria Isolated from Human Feces. Curr Microbiol. 2020 Oct;77(10):3000-3012.

Chang MC, Chang HH, Chan CP, Yeung SY, Hsien HC, Lin BR, Yeh CY, Tseng WY, Tseng SK, Jeng JH. p-Cresol affects reactive oxygen species generation, cell cycle arrest, cytotoxicity and inflammation/atherosclerosis-related modulators production in endothelial cells and mononuclear cells. PLoS One. 2014 Dec 17;9(12):e114446.

Wong X, Carrasco-Pozo C, Escobar E, Navarrete P, Blachier F, Andriamihaja M, Lan A, Tomé D, Cires MJ, Pastene E, Gotteland M. Deleterious Effect of p-Cresol on Human Colonic Epithelial Cells Prevented by Proanthocyanidin-Containing Polyphenol Extracts from Fruits and Proanthocyanidin Bacterial Metabolites. J Agric Food Chem. 2016 May 11;64(18):3574-83.