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谷禾健康
众多的文献和谷禾之前写过的文章都阐述了微生物群与人类健康密切相关。这种联系甚至可能在还未出生的时候就已经开始形成。微生物群的存在和活动从母体怀孕前到幼年的过程中，持续地参与和调节着人体的各种生理功能，从而在每一个生命阶段都扮演着至关重要的角色。
在受孕之前，男性和女性生殖道中的微生物就具有关键作用，它们可以在受孕期间产生影响。例如女性阴道、子宫颈内膜、子宫、输卵管和卵巢中的微生物群，其特征是生物量低，并且与生殖和子宫健康相关。精液微生物群可能会干扰受孕和早产。据报道，怀孕期间典型的精液细菌(如嗜酸乳杆菌)的存在率较高与早产有关，而另一种常见的精液细菌——卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)被确定为具有保护作用。
在怀孕期间，母体微生物的变化与所经历的生理和激素变化同步。阴道微生物多样性降低，乳杆菌成员增加，潜在地加强了它们的免疫保护功能，而较低水平的乳杆菌与早产风险增加相关。妊娠三个月后肠道中促炎的微生物更丰富，产短链脂肪酸的微生物减少。同时妊娠期口腔微生物群的特征是活菌数量增加，同时致病菌水平较高。需要注意的是，口腔生态失调与妊娠期糖尿病、先兆子痫和胎儿紊乱的风险增加相关。
此外，母婴间的垂直传播与婴儿健康相关。一些有益菌种(双歧杆菌、乳杆菌)可以从母亲传播到婴儿体内并定植。但与此同时，一些抗生素抗性基因也会随着微生物的转移，从而使新生儿对一些药物具有耐药性，这将不利于一些新生儿疾病的治疗。
因此了解从受孕到生命最初几年期间关键的微生物群非常重要。本文总结了有关人类生殖微生物群的现有证据，以及生命早期的微生物集群，重点是对婴儿发育和健康结果的潜在影响。
研究还发现：包括特定益生菌和其他益生菌混合物在内的一些饮食策略可能会成为潜在的工具，调节母婴微生物群，并在整个生命周期中实现健康结果。
★ 生命早期的微生物群对代谢和免疫非常重要
生命的前1000天(即从怀孕到出生后的前2年)对于先锋微生物在人体内的定植以及免疫系统的发育和成熟都是至关重要的。因此，这一时期被认为是一个“关键时期”，在此期间，任何事件都将对代谢、免疫和微生物行为产生关键影响，从而影响人类健康。
而对逐步形成的新生儿微生物群的任何改变和破坏都有可能在短期和长期增加个体患病的风险和倾向。
▸ 阴道微生物群
母体微生物群是新生儿最相关的产前和产后微生物来源。
阴道微生物群是一个复杂的生态系统，大约由200多种细菌组成，最主要的阴道种群是乳杆菌(Lactobacillus)，在阴道中已检测出超过20种乳杆菌，占细菌群落的近70%。以及其他不太丰富的细菌，如普雷沃氏菌属、链球菌属、拟杆菌属和韦荣氏球菌属。
✦ 阴道微生物群主要分为五种类型
阴道微生物群主要分为五种类型，它们在组成和丰度方面都不同，每个类型都会以一种细菌为主导：
卷曲乳杆菌(CSTI)，加氏乳杆菌(CSTII)，惰性乳杆菌(CSTIII)，多元组(CSTIV表现出较低的乳杆菌属丰度)和詹氏乳杆菌(CSTV)。
阴道微生物群会因地理位置、种族和卫生条件而异。例如，在美国的非裔美国人和西班牙裔妇女中CSTIV的丰度较高，这些成员在维持低pH值和代谢物分泌中起重要作用，以防止病原体在阴道中定植。
✦ 阴道微生物群会随激素水平、分娩、母乳喂养而变化
越来越多的研究证据表明阴道微生物群是阴道健康的重要生物标志物。然而，阴道微生物群并非一成不变。事实上，阴道微生物群显示出时间动态变化，有些群落发生变化，有些则相对稳定，这取决于核心菌群。
最近一项涉及比利时3345名妇女(18-98岁)的研究显示，阴道微生物群与激素变化(雌激素水平和避孕药的使用)正相关。
相反，阴道微生物群与分娩和母乳喂养等因素呈负相关。此外，同一项研究表明，富含阴道加德纳菌(Gardnerella)、普雷沃氏菌属(Prevotella)和拟杆菌(Bacteroides)的阴道微生物群与更年期、月经卫生和避孕药具使用有关。
▸ 子宫、输卵管的微生物群对生殖健康也有影响
女性生殖系统含有对女性健康有影响的细菌，这些细菌也存在于阴道之外。先前的几项研究表明，女性上生殖道(UFRT)中存在微生物群，包括子宫颈内膜、子宫、输卵管和卵巢，其特征是生物量低，并且与生殖和子宫健康相关。
✦ 子宫内膜也以乳杆菌为主，但与阴道菌群有所不同
子宫内膜微生物群的特征是大量乳杆菌(Lactobacillus)，其次是加德纳菌(Gardnerella), 普雷沃氏菌属、Atopobium和Sneathia，这也在阴道中发现。然而，似乎子宫内膜细菌群与阴道中的细菌群有些不同，这表明这两种微生物群是相关的，但并不相同。
✦ 输卵管中的菌群
此外，输卵管中也有一些细菌定居，如乳杆菌属、葡萄球菌属、肠球菌属、普雷沃氏菌属和丙酸杆菌，与假单胞菌属。
▸ 男性生殖道的微生物群
之前很少有人研究男性生殖道中的微生物群。最近的研究显示，精液中存在微生物群，其中芽孢杆菌门(Bacillota)是最主要的门，其次包括拟杆菌门、假单胞菌门和放线菌门，其中最常见的属有乳杆菌属、普雷沃氏菌属、Gillisia、棒状杆菌属和加德纳菌。
✦ 男性的生殖道微生物群对生育健康有一定影响
阴道加德纳菌在阴道微生物群中的优势可能与男性炎症有关，这或与阴道定植/感染有关。有人认为，男性和女性生殖微生物群之间存在联系，影响生育、生殖健康和妊娠。
事实上，之前的大多数关于精液微生物组研究都集中在不孕不育问题上，突出了微生物特征和多样性的差异。据报道，男性微生物群受到包括环境在内的不同因素的影响。此外，精液微生物群可能会干扰受孕和早产。据报道，怀孕期间典型的精液细菌（如嗜酸乳杆菌）的存在率较高与早产有关，而另一种常见的精液细菌——卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的优势已被确定为具有保护作用。
总之，女性和男性的生殖微生物组与生殖健康密切相关。研究显示，微生物可作为生物标志物，有助于开发诊断和治疗不孕症的新工具。
生殖过程发生在“微生物环境”下，这些微生物及其代谢物需得到更多关注，因为它们与孕前阶段密切相关。
在怀孕期间，妇女的生理和代谢有所变化，以便为胎儿提供最佳子宫内环境，促进其健康发育。妊娠期间的内分泌、免疫和代谢变化，会营造一种促炎状态，反映在阴道、肠道和口腔的微生物群变化中。
研究微生物标志物与妊娠结局之间的关系，有助于预防和调整与妊娠并发症相关的不利微生物变化。
▸ 阴道微生物群
据报道，怀孕后阴道微生物多样性降低，而乳杆菌成员增加，潜在地加强了它们的保护功能。
✦ 较低水平的乳杆菌与早产风险增加相关
就个别物种而言，卷曲乳杆菌与来自足月妊娠的样本相关。进一步证明，病史包括反复尿路感染的妇女表现出早产风险增加。在足月分娩和早产分娩之间，已经观察到阴道微生物群在组成、稳定性和多样性方面的差异。
加特纳菌(Gardnerella)、Atopobium和Uraplasma spp.的存在，以及较低水平的乳杆菌成员或较高水平的白色念珠菌的存在，已被发现与早产风险有关。
因此，在妊娠期间检测阴道微生物组内的异常可以用作预测早产可能性的微生物生物标志物，特别是在妊娠前三个月检查阴道微生物组。
最近的一项研究报告称，无抗生素的阴道微生物群移植(VMT)和供体移植解决了复发性流产后的阴道生态失调问题。这些研究表明，VMT是一种潜在的治疗具有不良生育和妊娠结局的严重阴道生态失调的方法，然而，还需要进一步的研究。
▸ 肠道微生物群
虽然在妊娠的前三个月期间，肠道微生物群的组成保持稳定，并且类似于孕前微生物群，但是从妊娠的前三个月结束起，其组成发生了根本的变化。
✦ 妊娠三个月后促炎的微生物更丰富，产短链脂肪酸的微生物减少
这些变化反映了更具促炎性的特征，包括妊娠晚期假单胞菌门(肠杆菌科成员)和放线菌门(主要是双歧杆菌成员)的增加，以及短链脂肪酸(SCFA)生产者的减少。
肠道微生物群与多种妊娠表型有关，包括体重增加、轻度炎症和胰岛素抵抗。
✦ 怀孕期间的饮食、营养、抗生素的使用会影响后代的微生物
已经有研究广泛证明，怀孕期间暴露于抗生素会改变母亲的微生物生态系统，从而改变后代的微生物生态系统。怀孕期间使用抗生素会增加阴道内葡萄球菌物种，此外，肠道以外的其他区域的潜在微生物转移可能与过敏和肥胖的风险增加有关。
此外，微生物群在怀孕期间受到母亲的饮食和营养状况的影响，也对其后代的微生物群组成产生影响。人体研究表明，妊娠期女性肠道微生物群的变化易受孕前母体最大体重指数(身体质量指数)的影响，也易受妊娠期体重增加的影响。较低的双歧杆菌属物种在超重和肥胖的母亲以及在怀孕期间体重增加过多的母亲中观察到。
另一项研究报告了怀孕期间体重状况的类似变化和较低水平的拟杆菌物种，以及更丰富的葡萄球菌和大肠杆菌物种在超重孕妇中被发现。
母体肠道微生物群的这种变化可能与通过阴道分娩出生的新生儿的肠道定植过程的差异有关。
▸ 口腔微生物群
怀孕还会引起口腔微生物群的变化。比较孕妇和非孕妇口腔中几种物种的丰度时，已经报道了显著的差异。
✦ 怀孕时口腔中的微生物数量增加，致病菌水平也较高
妊娠期口腔微生物群的特征是活菌数量增加，同时致病菌水平较高，例如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)，Aggregatibacter actinomycetemcomitans和假丝酵母(Candida genus)。
✦ 口腔生态失调与妊娠期并发症存在一定关联
越来越多的证据表明口腔感染和与妊娠并发症(包括早产)之间的联系。还有证据表明，妊娠期口腔生态失调与妊娠期糖尿病、先兆子痫和胎儿紊乱的风险增加相关。
这些数据表明，口腔微生物群在孕产妇和新生儿结局中也起着关键作用，包括妊娠并发症、早产风险和早期胎儿/新生儿微生物定植。
越来越多的证据表明了细菌从母亲到孩子的垂直传播。垂直传播是一个显著的过程，其中细菌菌株在母亲和新生儿之间交换。
研究人员探索了各种母体菌群来源，包括粪便、母乳、阴道微生物群和皮肤，以揭示这些关键细菌菌株的来源。影响婴儿肠道定植的关键因素包括出生时的胎龄、分娩方式、产前暴露、遗传、抗生素的使用和是否纯母乳喂养。
▸ 特定的垂直传播——例如双歧杆菌
双歧杆菌属(Bifidobacterium)是从母亲传播到婴儿肠道的最常见的微生物，主要传播源是母乳和粪便，出生时的胎龄、出生地、分娩方式和抗生素使用等变量可能会影响双歧杆菌的状态。
✦ 双歧杆菌等菌属从出生时自母亲传播到婴儿体内并定植
已知胃肠道微生物的早期正常定殖有助于免疫系统的发育，并有助于通过调节环境来维持体内平衡。
一项纵向研究表明长双歧杆菌(B.longum)和B. Brief的菌株似乎从出生到4个月一直存在于婴儿的微生物生态系统中。
通过宏基因组测序，我们深入了解了母体肠道到婴儿肠道的传播，外部因素的影响——地点、出生模式和抗生素的使用，每个因素都在形成婴儿微生物群中发挥作用。
双歧杆菌属物种表现出持久性和适应性。与母乳中发现的生物活性化合物(如母乳低聚糖)一起，在支持婴儿肠道微生物群和免疫系统的成熟方面发挥着至关重要的作用。
▸ 抗生素抗性基因转移
双歧杆菌等有益菌可以由母亲传递给婴儿并定植，与此同时，一些带有抗生素抗性基因的微生物也在母体到婴儿之间转移。
抗生素抗性微生物(ARMs)分布广泛，在人、动物之间传播，并通过动物性食物传播。它们携带抗生素抗性基因(ARG)，整个细菌群体中的ARG组被称为抗性组。
✦ 耐药病原体可能从母体转移至新生儿体内
生命早期，尤其是围产期和产后，是婴儿肠道微生物群和免疫力发育的关键时期。此外，婴儿的免疫系统尚未成熟，因此他们特别容易获得和携带耐药病原体。这导致每年估计有214000名新生儿因抗生素抗性病原体引起的脓毒性感染而死亡。
婴儿肠道中抗生素耐药微生物菌株的主要来源尚不确定；虽然母体微生物群是主要来源，但其他个体和环境也是相关的，并可能导致婴儿耐药性。微生物在出生、哺乳和密切接触期间从母亲传播给后代。
✦ 母乳喂养、剖腹产等因素影响抗性基因的转移
各种围产期因素，如剖腹产、抗生素暴露、早产和母乳喂养会影响微生物从母亲到婴儿的垂直传播。一些研究阐明了抗生素抗性基因(ARG)在新生儿出生后不久就存在，表明ARMs的最初定殖发生在出生后不久，可能来自与母亲或医院环境的接触。一些研究表明，母亲向婴儿传播耐药细菌，包括各种抗生素耐药菌株，如大肠杆菌, 链球菌等。
众所周知，母乳喂养对婴儿健康有益，为婴儿提供营养和细菌。然而，对于发育中的婴儿来说，母乳似乎是耐药细菌和精氨酸的来源之一。在人乳中发现了耐药菌株。宏基因组分析揭示了母乳中高水平的精氨酸和遗传元素，类似于婴儿对母乳的抵抗力。这表明母亲通过抗性细菌的转移在发展婴儿的肠道抗性中起作用。
需要更多的研究来了解耐药细菌在母体与婴儿间的垂直传播，以理解其对婴儿最初肠道定植的影响。这种更深入的理解将有助于开发控制抗生素耐药基因在母婴之间传播的策略。
在出生时，除了来自环境的微生物之外，新生儿还会遇到来自阴道和母体肠道的数量巨大、种类繁多的微生物。
新生儿中的微生物群定植是一个与健康密切相关的敏感、动态过程。早期多样的微生物建立和特定短链脂肪酸的产生对免疫系统的成熟至关重要。
▸ 最早的新生儿微生物群
✦ 母体与婴儿之间的微生物接触最早可能始于子宫收缩时
不同的研究报告了通过培养依赖性和独立性方法确定的第一次粪便中存在细菌，即胎粪。一些研究人员认为，微生物接触可能最早始于子宫收缩和胎膜破裂期间，从而解释了胎粪中细菌的存在。
首个微生物群由变形菌门(Pseudomonadota)和芽孢杆菌门(Bacillota)的物种组成，如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和肠球菌科(Enterococcaceae)。
此外，还发现了其他菌属，包括双歧杆菌属、拟杆菌属和普雷沃氏菌属。与7天新生儿微生物群相比，首次通过的胎粪微生物群显示出更高的微生物多样性和丰富性，这表明新生儿出生时大量接触微生物，但只有少数能够在肠道中定植并持续存在，以便在出生后的第一年逐步进化。
▸ 影响新生儿微生物群的因素
肠道微生物群会随时间进化，变得更加多样。因此，新生儿定植是一个脆弱的、动态的和逐步的过程，它会受到许多母婴因素以及环境因素的影响。
其中，最相关的因素包括:孕龄、分娩方式(阴道分娩与剖腹产)、地点(医院与家庭)、喂养方式(母乳、混合膳食或婴儿配方奶粉)以及产妇健康状况、遗传、药物、接触异生物质或物理化学制剂的环境、兄弟姐妹、宠物以及人与人之间的水平微生物传播等。
✦ 抗生素的使用
分娩期抗生素预防可能会改变出生后第一周的肠道微生物群，包括放线菌的减少以及假单胞菌属和杆菌属比例的稳步增加。
另一项研究报道，分娩期间施用的抗生素也可以改变新生儿的口腔微生物群，从而导致在抗生素治疗后假单胞菌门的丰度更高。这可能会对儿童发育产生重要影响。
此外，据观察，在妊娠中期和晚期接受抗生素治疗的儿童患肥胖症的风险增加了84%，这可能是由于肠道微生物的变化引起的。
✦ 早产影响婴儿的肠道微生物群平衡
此外，有几项研究报道早产婴儿的微生物群是不平衡的。例如，已有研究表明，与足月婴儿相比，早产胎粪微生物组导致无菌小鼠粪便移植后免疫功能改变、生长受限和激素水平变化。
然而，早产儿有其他合并症，因为他们大多数是通过剖腹产出生的，在出生时和住院期间暴露于抗生素；他们也用母乳喂养，并在新生儿重症监护室呆了更长时间，这些因素可能都会影响早产婴儿的肠道微生物群。
✦ 母亲的健康状况也会影响婴儿的微生物群
也有越来越多的证据表明，子宫内炎症导致围产期并发症增加。婴儿健康和微生物群的母婴传播之间的关联可能受到诸如母亲糖尿病等因素的驱动、特应性疾病、饮食，身体质量指数和围产期抗生素使用。
研究人员观察到患有妊娠期糖尿病(GDM)前期的母亲所生婴儿的胎粪中含有丰富的细菌，这些细菌通常在成年糖尿病患者中观察到。母亲的高脂肪饮食影响婴儿微生物群，表现为拟杆菌属显著减少。
此外，婴儿微生物群影响免疫系统发育的分子机制尚未完全了解，尽管有越来越多的证据表明肠道微生物群在儿童期和成年期的疾病和健康中具有免疫调节活性。
✦ 顺产的婴儿微生物群与母亲肠道微生物更相似
先前已经证明，阴道出生的新生儿具有类似于阴道和肠道母体微生物群的微生物群，富含乳杆菌和普雷沃氏菌，尽管也存在其他细菌，如肠杆菌科，包括埃希氏菌属或克雷伯菌属。
而通过剖腹产出生的新生儿呈现出与口腔、皮肤和环境微生物群相似的独特微生物群。母体肠道似乎也是早期定植细菌的重要来源，因为在经阴道分娩的新生儿中，已发现72%的肠道细菌来自母体肠道，相比之下，经剖腹产出生的受试者中只有41%来自母体肠道，已显示双歧杆菌属在新生儿肠道定植过程中作为先锋细菌的成员，剖腹产出生的婴儿表现出拟杆菌属的延迟定植和多样性降低。
✦ 母乳喂养有助于母亲的微生物群在婴儿中定植
出生后，母乳喂养既支持了微生物的肠道定殖，又促进了免疫系统的成熟。据报道，母乳喂养和配方奶粉喂养的新生儿微生物群之间存在差异。
此外，母乳喂养的停止，而不是补充和固体食物的引入，对婴儿微生物群产生了关键影响。传统上，母乳被认为是无菌的。尽管如此，证据表明，母乳样本中存在活微生物，包括葡萄球菌和链球菌，是最丰富的微生物群，其次是乳酸菌、双歧杆菌和某些假单胞菌(Pseudomonas和Acinetobacter)。
最近的一项研究表明，婴儿肠道中27.7%的细菌来自母乳，10.3%来自乳晕皮肤，从而突显了母乳喂养对婴儿肠道微生物群的潜在影响。
此外，母乳和婴儿肠道之间共享的微生物和病毒种类也有被发现。
饮食是塑造我们肠道微生物群的一个关键因素。因此，建议进行饮食和营养咨询以及营养补充，以便在孕前和妊娠阶段达到适当的营养状态。最近有报道称，怀孕期间以及随后的母乳喂养期间，母亲的饮食对母亲和婴儿的微生物群都有重要影响。
★ 地中海饮食有助于改善母婴的健康水平
母亲的蛋白和纤维摄入量会影响母乳成分，如微生物群、脂质、母乳低聚糖(HMO)和microRNA表达谱。地中海饮食(MD)被证明在怀孕期间能够改善母婴健康结果，包括生长受限、胎儿和新生儿大脑发育、儿童神经发育。
妊娠期地中海饮食，主要是水果、蔬菜和豆类的摄入量增加，红肉的摄入量减少，与Acidaminoacaeae家族水平以及短链脂肪酸生产者的丰度较高有关。
植物蛋白、纤维和多酚的摄入量增加与瘤胃球菌属(Ruminococcus)、Christenselacae科、Dehalobacterium和真/优杆菌属(Eubacterium)以及短链脂肪酸生产菌的存在增加有关。
✦ 饮食不仅改善肠道微生物，对阴道、口腔微生物也有影响
大多数关于饮食-怀孕-微生物群的可用数据都集中在肠道微生物群上，但据报道，增加水果、维生素D、纤维和酸奶的摄入量与女性阴道卷曲乳杆菌(L.Crispatus)有关；纤维摄入与较高的异质性相关。
有限的证据表明饮食对阴道微生物群和妊娠结局的影响。在这种情况下，仍需确定哪些食物、食物成分、营养素和其他膳食化合物会影响围产期妇女的微生物群(肠道、口腔和阴道)，以及对母婴结局的潜在影响。
对围产期饮食干预的研究兴趣日益增加，以及在怀孕期间使用益生菌、益生元和共生体来调节微生物群和促进“有利的微生物垂直传播”。有一些证据表明，在怀孕和哺乳期间服用益生菌可以起到保护作用，而益生元和其他益生菌的证据较少。
值得注意的是，脆弱和敏感人群需要特殊的安全性考虑，包括安全性和与妊娠、哺乳和婴儿期相关的不良反应的潜在报告。
▸ 益生菌对生育能力的影响
补充乳杆菌有利于重建阴道菌群平衡
阴道感染会影响乳杆菌的平衡，导致可能影响生育能力的细菌的生长。因此，补充乳杆菌应有助于重建平衡。
一项涉及健康女性的体外受精研究显示，在阴道定植卷曲乳杆菌(L.Crispatus)后，受孕结果很有希望。
补充益生菌有助于提高精子质量
在不孕症和辅助生殖医学的病例中，已报道了精液微生物群组成的差异，使用益生菌可能在精液特征和质量参数方面具有有益的效果。研究已经显示出Lacticaseibacillus rhamnosus CECT8361和B.longum CECT7347在弱精子症男性中，补充为期六周可以改善精子质量参数和活力，并降低DNA片段和活性氧(ROS)水平。
另一方面，有报道称，共生菌(Flortec, Lacticaseibacillus paracasei B21060 和阿拉伯半乳聚糖、低聚果糖和l-谷氨酰胺）对少弱畸形精子症患者精液质量和数量具有一定的改善作用。
此外，系统综述和荟萃分析表明，益生菌有利于精子活力。然而，关于益生菌对接受辅助生殖的女性的功效，存在相互矛盾的证据。这表明需要更多临床研究来证明益生菌对生育能力的影响。
▸妊娠期使用益生菌降低疾病风险
孕期服用益生菌为减少母婴健康风险提供了方案。现有研究主要集中在早产风险、减少生殖器感染、妊娠期糖尿病(GDM)和先兆子痫前期等方面，这些往往被视为次要健康结果。
益生菌有助于改善孕妇生殖器感染
孕妇经常患有复发性尿路感染(UTIs)、外阴阴道念珠菌病(VVC)和细菌性阴道病(BV)。这些问题与不利的母婴妊娠结果有关，包括早产风险和胎儿生长受限。益生菌已被提出作为治疗BV和UTI的预防性替代品，通过维持或恢复阴道微生物群或防止病原体在尿道定植。
先前的研究表明，益生菌组合，即嗜酸乳杆菌、乳双歧杆菌(B.lactis)和长双歧杆菌(B.longum)，对孕妇B组链球菌(GBS)定植具有潜在的治疗作用。
此外，最近的研究表明益生菌菌株在治疗妊娠期GBS感染方面的有效性，其中一项临床研究报告称，补充鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14被证明对治疗GBS感染有效。
最近一项涉及36名GBS阳性女性的研究报告称阴道共生菌显著增加，对阴道GBS有影响。而一项对18项研究的系统综述和荟萃分析表明，抗生素和益生菌显著降低了细菌性阴道病(BV)的复发率，提高了治愈/缓解率。其他报告益生菌对阴道炎影响的研究也显示了类似的结果。
✦ 降低先兆子痫的风险
最近一项涉及70149名孕妇的研究发现，益生菌(嗜酸乳杆菌[LA-5]，乳双歧杆菌[Bb12]还有鼠李糖乳酸杆菌GG [LGG])显著降低先兆子痫的风险。
这项研究还强调了“时机”(即何时进行益生菌干预)的相关性，因为在怀孕前或怀孕早期食用益生菌没有观察到任何影响。孕晚期（而非孕前或孕早期）摄入益生菌牛奶与降低先兆子痫风险显著相关（调整后的 OR：0.80（95% CI 0.68 至 0.94）p 值：0.007）。孕早期（而非孕前或孕晚期）摄入益生菌与降低早产风险显著相关（调整后的 OR：0.79（0.64 至 0.97）p 值：0.03）。
然而另一项系统综述报告称，与安慰剂相比，益生菌会导致肥胖受试者的先兆子痫风险增加。肥胖与先兆子痫的风险较高有关。因此，需要更多的研究来确定弱势群体中与益生菌相关的风险。
预防妊娠期糖尿病，改善胰岛素敏感性
鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)GG和乳双歧杆菌(B.lactis)BB12与饮食相结合已被证明可以预防妊娠期糖尿病(GDM)，降低血糖浓度和改善胰岛素敏感性。
另一种益生菌菌株，鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus) HN001菌株能够降低GDM的患病率，特别是在中老年妇女和那些以前患有妊娠期糖尿病的妇女中。
最近的一项系统综述包括30多项在怀孕期间进行的研究，表明益生菌干预对改善血糖控制、降低低密度脂蛋白胆固醇(VDL)和甘油三酯以及减少炎症标记物的潜在作用。
益生菌补充剂可能会降低妊娠期糖尿病(GDM)的发病率，并有助于控制健康孕妇和超重和肥胖妇女的血糖参数。
最近的荟萃分析显示，益生菌将GDM发病率降低了33%，当使用多种菌株益生菌组合时，效果更好。一项系统综述和荟萃分析还报告称，摄入酸奶（活微生物）可以降低GDM的风险，并降低空腹血糖。
减少产后压力和抑郁
越来越多的数据显示益生菌对抑郁、焦虑和情绪的潜在用途。一项研究(系统综述和荟萃分析)显示，益生菌在减少孕妇和哺乳期妇女的焦虑和抑郁方面具有积极作用。
其他研究报告了益生菌和对照组在抑郁评分方面没有差异，然而，在总体精神健康评分方面，报告了焦虑的降低。
▸ 出生后使用益生菌的有益作用
文献中有数据和研究表明特定益生菌的有益作用，例如布拉氏酵母菌，鼠李糖乳酸杆菌GG(LGG)，罗伊氏乳杆菌和动物乳双歧杆菌(Bb12)。
婴儿早期使用益生菌的主要目标是:
1)预防腹泻和感染；
2)预防过敏；
3)预防坏死性小肠结肠炎和早产儿迟发性败血症、预防婴儿绞痛。
此外，一项系统综述强调了灭活益生菌的潜在益处，灭活益生菌在生命的早期和敏感期以及敏感人群是一种安全的替代品，如早产儿和儿科人群。
产后使用益生菌的另一个例子与患有乳腺炎的女性有关，包括感染性乳腺炎和葡萄球菌乳腺炎。
在探索微生物群与人类健康之间的复杂关系时，我们发现，从受孕到生命最初几年，微生物群在每一个生命阶段都扮演着不可或缺的角色。母体的微生物环境不仅影响着怀孕过程中的生理变化，还直接关系到婴儿的健康和发育。通过了解这些微生物的作用，我们可以更好地认识到早期干预的重要性，尤其是通过饮食和生活方式的调整来优化母婴微生物群。
随着科学研究的不断深入，我们有望开发出更有效的策略，以促进母婴健康，预防潜在的健康问题。未来的研究将继续揭示微生物群的奥秘，帮助我们在整个生命周期中实现更好的健康结果。
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谷禾健康
什么是天然产物？
天然产物是指动物、植物、昆虫或微生物体内的组成成分或其代谢产物以及人和动物体内许多内源性的化学成分，是自然产生的小分子。值得注意的是，天然产物来源中，植物来源占85%以上。
谷禾在这里主要介绍植物来源的天然产物，包括营养素和药物。它们很容易与肠道微生物群相互作用，因为它们的成分复杂，在肠道中的停留时间长。通常，外源物质在小肠中的停留时间为1-6小时，在结肠中的停留时间为1-3天。特定的肠道微生物分解和转化天然产物，产生丰富的代谢物和功能化合物，具有宿主本身无法合成的生理活性。
天然产物在食品、药品、保健品领域均有运用。天然产物是极为重要的新药来源。近年来临床应用的药物，三分之二左右源自天然产物、天然产物衍生物以及天然的生物大分子，几乎涵盖了疾病治疗的各个方面。这在防治癌症及传染类疾病领域中的表现尤为明显。
天然产物在临床上得到了广泛的应用，其特点是多组分、多靶点、药效学物质多、作用机理复杂、生理活性多样。
对于口服天然产物，肠道菌群与临床疗效密切相关，但这种关系尚不明朗。肠道微生物在酶系统多样性引起的天然产物的转化和利用中起着重要作用。黄酮类化合物、生物碱、木酚素和酚类等有效成分不能通过人体消化酶直接代谢，但可以通过肠道微生物产生的酶转化，然后加以利用。因此，重点是通过肠道微生物群进行天然产物的代谢。
本文介绍了肠道微生物群及其对天然产物各组分生物转化的影响的研究，并强调了所涉及的常见菌群，反应类型，药理作用和研究方法。为临床疾病防治中的应用提供理论支持，以及日常的选择健康的药物提供一定的参考，并为基于肠道生物转化的天然产物研究提供新思路。
基于肠道微生物的天然产物的生物转化和代谢
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
★人体肠道中的微生物
肠道微生物群由1000-1250种细菌组成，这些细菌以各种形式与人类相互作用，例如共生和寄生，这种相互作用通过微生物代谢物作为信号分子极大地影响人类健康。
肠道微生物构成了一个动态和多样化的微生态系统，这是抵抗致病细菌的天然屏障。肠道微生物具有丰富的酶系统，包括葡萄糖苷酶，还原酶，裂解酶，转移酶等，并大大扩展了人体内的代谢反应池。
✦肠道菌群影响口服给药的效果
口服给药是药物递送的首选途径，口服药物占市场最畅销药物的大部分。近年来，肠道微生物群对天然产物口服给药稳定性的影响受到广泛关注。
肠道具有丰富的细菌，有助于正常的消化功能，其中健康受试者中约98%的肠道微生物可分为四个门，厚壁菌门（Firmicutes），拟杆菌门（Bacteroidetes），变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）。
一些肠道微生物如大肠杆菌，双歧杆菌，真杆菌，乳酸杆菌，拟杆菌和链球菌参与天然产物的生物转化，其部分代谢物有利于肠道吸收并发挥显著的药理作用。
关键肠道微生物对天然产物的生物转化
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
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大肠杆菌（Escherichia coli），又叫大肠埃希氏菌，是一种革兰氏阴性，无孢子，兼性厌氧细菌，主要栖息在脊椎动物的肠道中。
✦水解黄芩苷而具有抗炎抗氧化作用
部分大肠杆菌可以产生糖苷酶参与外源物质的转化，从而产生其有益作用。例如，E.coli HGU-3产生β-葡萄糖醛酸酶，水解黄芩苷中的糖苷键以产生黄芩素。
在相同剂量下，黄芩素比黄芩蒿素更有效地抑制组胺诱导的抓挠行为，并通过抑制Nrf2-ARE和NF-κB信号通路而具有抗炎和抗氧化作用。
✦在脂肪肝变性中有治疗益处
一些大肠杆菌菌株具有较高的姜黄素转化活性。E.coli DH10B的高表达NADPH依赖性姜黄素/二氢姜黄素还原酶（CurA）将姜黄素还原为二氢姜黄素（DHC）和四氢姜黄素（THC），其全基因组序列已经确定。
NADPH是一种辅酶，叫还原型辅酶Ⅱ，学名烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，在很多生物体内的化学反应中起递氢体的作用，具有重要的意义。
二氢姜黄素和四氢姜黄素通过调节SREBP-1C和PPARα的mRNA和蛋白质表达水平来降低细胞中的甘油三酯水平，并以依赖性方式衰减肝脏脂肪生成;二氢姜黄素和四氢姜黄素在肝脂肪变性中比姜黄素具有新的治疗益处。
✦水解肉桂酸后有抗氧化和抗癌特性
E.coli Nu, E.coli MC和E.coli WC-1具有肉桂酰酯酶活性，可通过水解共轭羟基肉桂酸和游离羟基肉桂酸酯释放羟肉桂酸，在体外和体内均显示出抗氧化和抗癌特性。
目前，对大肠杆菌的遗传和生化特征的良好理解可能有助于在体外合成具有各种健康活性的天然产物衍生物。
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双歧杆菌（Bifidobacterium）是属于放线菌门的广泛而丰富的属，是人类肠道微生物群的首批定植者之一。人类肠道中最常见的双歧杆菌包括青春期双歧杆菌，B.angulatum, B.bifidum, B. breve, B.catenulatum, B.dentium, B.longum, B.pseudocatenulatum和B.pseudolongum，占成人微生物组的10%，它们与宿主健康有关。
✦预防急性肝损伤
某些种类的双歧杆菌可以通过表达阿魏酰酯酶产生酚酸。例如，动物双歧杆菌的阿魏酰酯酶可以将绿原酸（CHA）水解成咖啡酸（CAA）。咖啡酸可以通过增加Nrf2转录来预防对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤。
✦调节胆汁酸和降低胆固醇
部分双歧杆菌的参与促进了黄烷酮，糖苷和皂苷在肠道中的代谢。B.longum R0175中的β-葡萄糖苷酶和去甲基化酶通过环裂解和脱甲基作用促进3-（3′-羟基苯基）丙酸和3-苯丙酸的产生。
B.longum SBT2928水解六种主要的人类和两种动物胆汁盐。因此，双歧杆菌可以调节胆汁酸代谢并降低体内胆固醇水平。
✦抗肿瘤和提高免疫
此外，B.breve ATCC 15700产生β-葡萄糖苷酶，在人参皂苷Rd的C-3和C-20位置裂解糖苷，生成脱糖基化的人参皂苷。
人参皂苷主要存在于人参和马铃薯药材中
人参皂甙的作用和功能是抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞死亡，研究肿瘤的活性功能，肿瘤的异常逆行分化，提高人体免疫功能。
这些天然产物具有潜在的益处，代谢特征使双歧杆菌成为共生发展的主要候选者。
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真杆菌（Eubacterium）菌株的属是革兰氏阳性菌，它是人类肠道微生物群的核心属之一，并显示出在人类肠道的广泛定植。
一些真杆菌产生糖苷酶，还原酶等，并参与外源性物质的代谢。
✦抗炎抗氧化
E. ramulus是研究最广泛的类黄酮降解肠道细菌之一，它在人体肠道中很普遍。广泛存在于人体肠道中。来自E. ramulus的查尔酮异构酶和黄烷酮/黄烷醇裂解还原酶降解某些类黄酮产生查尔酮和二氢查尔酮。
二氢查尔酮及其代谢物具有抗炎和抗氧化作用，可以下调促炎细胞因子的分泌，并挽救脂多糖诱导的氧化磷酸化。
✦降解黄酮类化合物
研究了E.ramulus strain wK1对槲皮素和木犀草素的降解，发现静止细胞和酶制剂通过2，3位双键的还原和随后的环分裂将这些黄酮转化为3，4-二羟基苯基乙酸和3-（3，4-二羟基苯基）丙酸。
来自E.ramulus strain wK1的根皮素水解酶将邻近根皮素芳香A环的C-C键水解为3-（4-羟基苯基）丙酸和间苯三酚。
E.cellulosolvens ATCC 43171T可通过释放的葡萄糖部分的发酵促进类黄酮和葡萄糖苷的去糖基化。
注意：葡萄糖苷的去糖化仅由细菌酶催化。
✦预防气道过敏性炎症
Eubacterium L-8将甘草酸（GL）水解为18β-甘草次酸（18β-GA）。18β-甘草次酸通过抑制NF-κB磷酸化和增强Nrf2/HO-1通路来预防气道过敏性炎症。
NF-kB——核因子κB，参与细胞对外界刺激的响应，在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中起到关键性作用
Nrf2/HO-1信号通路已成为细胞抗氧化应激的主要防御机制之一
这些代谢转化体现从真杆菌中获得的各种益处。然而，还需要进一步的体内研究，以最大限度地发挥真杆菌属的潜在益处。
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乳酸菌属（Lactobacillus）属于厚壁菌门，可以平衡微生物群落并保护胃肠粘膜。一些乳杆菌属富含代谢酶，如α-鼠李糖酶，单宁酶，没食子酸酯脱羧酶等，它们转化外源性物质。
✦抗炎、抗氧化作用
L. rhamnosus NCTC 10302具有β-葡糖苷酶和α-鼠李糖苷酶活性，通过水解，环裂变和脱氢将橙皮素7-O-葡萄糖苷和柚皮素-7-O-芸香糖苷转化为各自的糖苷元和3-（苯基）丙酸。
L. plantarum表达单宁酶水解没食子酸酯，具有短脂肪醇取代基的原儿茶酸酯和复杂的没食子单宁以产生没食子酸。没食子酸通过抑制MAPK/NF-κB途径并激活Akt/AMPK/ Nrf2途径，在脂多糖诱导的炎症和氧化应激中起保护作用。
MAPK是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。
Akt，蛋白激酶B，又称PKB或Rac，在细胞存活和凋亡中起重要作用。
✦预防代谢紊乱
观察到，没食子酸和邻苯三酚是由L.plantarum WCFS1中没食子甘氨酸代谢酶降解没食子甘肽而产生的。这项研究意味着益生元-益生菌相互作用在预防饮食诱导的代谢紊乱方面的潜在作用。
✦改善骨质疏松
具有大豆苷元还原酶活性的Lactobacillus sp. Niu-O16。二氢大豆苷元抑制NF-κB活化和MAPK磷酸化，从而改善骨质疏松症。
L.casei, L.plantarum和L.acidophilus影响白藜芦醇苷到白藜芦醇的去糖基化。这种转化对于提高白藜芦醇苷的生物利用度和生物活性非常重要。来自L.reuteri, L.helveticus和L.fermentum的阿魏酰酯酶水解绿原酸以释放咖啡酸。
这些发现为乳杆菌在促进健康的制药和食品应用中的作用开辟了新的视角。然而，潜在的转化机制值得进一步研究。
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拟杆菌属（Bacteroides）的成员是革兰氏阴性专性厌氧菌，占结肠中细菌总数的25%，在人类肠道细菌组中起着多种作用。在临床中经常检测到拟杆菌物种，例如脆弱拟杆菌，B.distasonis, B.ovatus和B.thetaiotaomicron。
✦抑制炎症反应
拟杆菌属拥有一系列水解酶，并通过转化外来物质参与与其微生物邻居的物种间关联。体外共孵育实验表明，某些拟杆菌物种参与类黄酮的生物转化。
Bacteroides sp. 45表达α-L-鼠李糖苷酶和β-芦丁糖苷酶，用于将芦丁水解成槲皮素3-O-葡萄糖苷，槲皮素和白花青素。
槲皮素3-O-葡萄糖苷比其他形式的槲皮素吸收得更好，并且可以通过抑制NF-κB和MAPK信号通路来抑制结肠炎小鼠的炎症反应。
Bacteroides sp. 54将槲皮苷代谢为羟基槲皮素和去甲基槲皮素。槲皮苷也被α-L-鼠李糖苷酶降解为槲皮素，并通过Bacteroides sp.45进行进一步的环裂解以产生3,4-二羟基苯甲酸。
β-葡萄糖醛酸酶由拟杆菌J-37表达，将甘草酸代谢为18β-甘草次酸。
天然产物在拟杆菌作用下进行生物转化，产生具有不同功能活性的代谢物。了解人体内天然产物的整个过程以评估其对人体健康的影响是很重要的。
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链球菌属（Streptococcus）是革兰氏阳性菌，呈球形或卵形，通常成链排列或成对排列，广泛存在于人类粪便和鼻咽中。
宏转录组学分析表明，磷酸转移酶系统主要由链球菌表达，这表明这些细菌是小肠中可用碳水化合物的主要利用者。
✦抗癌、抗过敏作用
Streptococcus LJ-22表达β-葡萄糖醛酸酶将甘草酸代谢为18β-甘草次酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸（GAMG）。GAMG对脂多糖诱导的RAW264.7细胞具有抗过敏活性。
甘草酸和甘草次酸均有一定的防癌和抗癌作用。甘草次酸可抑制原癌细胞的信息传递和基因表达.甘草酸对多种恶性肿瘤均有抑制作用。甘草次酸还具有抗病毒感染的作用，对致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。
此外，单宁酸被Streptococcus gallolyticus subsp.Gallolyticus（SGG）的单宁酶降解以产生邻苯三酚。SGG可能通过消除单宁酸对肿瘤细胞的毒性来促进结直肠癌的发展。因此，有必要进行进一步的体内研究，以确定消除这些单宁酸降解微生物是否可以支持结直肠癌的有效治疗。
✦降低血压，抗氧化
S.thermophilus GIM 1.321很高的β-葡萄糖苷酶生产能力，用于将果实花青素降解为绿原酸，咖啡酸和阿魏酸。
CAA和CHA（10/15毫克/千克/天）的施用可以降低血压并发挥抗氧化作用。
链球菌菌株可能是肠道中的共生、致病和机会性病原体，需要更多关于其对人类健康影响的信息。更好地了解链球菌如何代谢天然产物，可以调节肠道微生物组以提高治疗效果。
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经黏液真杆菌（Blautia）属物种严格无氧，不可移动，通常为球形或椭圆形，广泛存在于哺乳动物的肠道和粪便中。越来越多的证据表明，经黏液真杆菌的益生菌特性对天然产物的生物转化有影响。
✦影响生物转化
在类黄酮生物转化过程中，Blautia催化的反应包括去甲基化，去糖基化以及环裂解，其可能被相应的酶催化，例如O-糖苷酶和β-葡萄糖苷酶。
研究表明，Blautia sp. MRG-PMF1菌株分别将5，7-二甲氧基黄酮和5，7，4-三甲氧基黄酮转化为生物活性白杨素和芹菜素，对芳基甲基醚官能团具有水解能力。Blautia sp. MRG-PMF1还具有去糖基化活性，并且发现各种异黄酮，黄酮和黄酮被代谢成相应的糖苷元。
✦去甲基产物具有抗炎、抗癌、抗氧化能力
Blautia sp. MRG-PMF1在菌株进一步代谢具有雌激素作用的去甲基香菜素。该菌株还可以催化姜黄素以产生具有抗炎和抗癌特性的去甲氧基姜黄素。
此外，Blautia sp. AUH-JLD56能够单独生物转化牛蒡子苷或牛蒡子苷元，制成具有更好抗氧化能力的去甲基化产物。
最近，关于Blautia对草本植物和功能性食品的生物转化和代谢研究越来越多。探索Blautia的生物转化对于开发新的酶和生物活性代谢物具有重要意义。
复杂的微生物酶催化肠道中天然产物的代谢，产生有利于宿主利用/排泄的亲脂性和低分子量代谢物。与人类遗传学不同，肠道微生物组的特征是可改变的，使其成为优化治疗的潜在治疗靶点。
口服天然产品进入消化道后，首先会接触大量肠道微生物及其产生的活性酶。因此，天然产物的肠道生物转化可能发生在通过肝脏的第一次传递效应之前，也可以被运输到肝脏进行修饰/结合，然后排泄到肠道，与肠道微生物反应形成一系列代谢产物。
因此，与健康或疾病相关的特定菌株、特定代谢途径和特定酶的组合对于确定肠道微生物对宿主的影响非常重要。
✦水解提高生物活性和生物利用度
某些天然产物具有高分子量和低脂溶性，并且它们难以在肠道中被人体吸收并且具有低生物利用度。通过肠道微生物介导的水解，它们的物理性质发生了变化，它们的生物活性和生物利用度大大提高。
大多数糖苷具有低活性，被认为是“天然前体药物”。在与肠道微生物相互作用后，糖苷的糖基被去除，然后，糖苷部分被肠细胞吸收以发挥生理作用。水解反应是进一步转化所必需的，产物（例如糖）参与促进肠道微生物的生长和存活。
肠道微生物对天然产物的水解反应
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
✦类黄酮
类黄酮是天然酚类化合物，大量存在于水果和蔬菜中。肠道微生物可能是黄酮类化合物（糖苷形式）功效的部分原因，由于存在水溶性糖成分，其生物利用度较低。
具有3羟基黄酮碱和平面环体系的黄烷醇构成了一类重要的黄酮类化合物。异鼠李素-3-O-新橙皮苷首先被Escherichia sp.23脱糖基化为异鼠李苷-3-O–葡糖苷，去糖基化成苷元异鼠李甙。
•肠道酶代谢比肠道微生物更快
肠道微生物和衍生酶共同控制通过体外测定确定的淫羊藿类黄酮的代谢。在目前的研究中，肠道酶代谢类黄酮的速度比肠道微生物更快。
来自Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482的α-L-鼠李糖苷酶可以水解淫羊藿定C的α-1，2糖苷键以产生芸香苷。
芸香苷，又叫芦丁。具有抗炎、抗氧化、抗过敏、抗病毒等功效。
•肠道酶在水解中起着重要作用
E. ramulus和Clostridium saccharogumia将花青素-氰苷3-葡萄糖苷转化为氰苷。人类肠道酶如β-葡糖苷酶在汉黄芩苷水解成汉黄苷素中起着关键作用。
茶氨酸菌素A是红茶中发现的一种生物活性儿茶素二聚体，通过人类粪便微生物群脱乙酰产生茶氨酸霉素C。
•空间位阻会限制酶降解
观察了黄烷醇的代谢差异，结果表明，在肠道微生物发酵过程中，空间位阻可能限制细菌酶降解部分黄烷醇环。
在肠道微生物的作用下，许多其他类黄酮也会发生水解反应。值得注意的是，考虑到类黄酮的结构差异，肠道微生物对类黄酮的降解程度差异很大，从而影响其生物可利用性。需要进一步研究肠道代谢在类黄酮生物利用度和吸收中的作用，以及可能的细菌类黄酮相互作用活性。
✦萜类化合物
萜类化合物是具有抗癌，抗炎和神经保护作用的最大一类天然产物。部分萜类化合物也可被肠道微生物水解。
萜类化合物广泛存在于自然界，是构成某些植物的香精、树脂、色素等的主要成分。如玫瑰油、桉叶油、松脂等都含有多种萜类化合物。另外，某些动物的激素、维生素等也属于萜类化合物。
肠道微生物也可以水解部分萜类化合物。京尼平苷在Eubacterium sp. A-44表达的β-葡萄糖苷酶的作用下产生京尼平。芍药苷在β-葡萄糖苷酶的作用下转化为PM-I，该酶由L. brevis和脆弱拟杆菌（B. fragilis）表达。通过与大鼠厌氧肠道微生物群孵育，芍药苷也被脱糖并脱苯基为小分子量的白花苷和酰基白花苷。
•肠道微生物中的酶促进水解作用
研究证明，几种具有酯酶的双歧杆菌物种可以在体外将白芍苷水解为苯甲酸。体外研究表明积雪草苷被糖苷键水解酶逐渐去糖基化，并产生相应的苷元。柴胡皂苷B1在β-葡萄糖苷酶和β-D-聚焦酶的作用下逐渐水解为原柴胡皂素和柴胡皂甙A，由Eubacterium sp. A-44表达。
除上述化合物外，萜类人参皂苷Rh2、阿迪普西洛苷I、罗汉果苷III和具栖冬青苷也可在肠道微生物的作用下发生水解反应。
肠道微生物在萜类化合物代谢中起着重要作用，其代谢产物对肠道微生物组和人体健康的影响有待进一步研究。
✦其他化合物
具有极低生物利用度的尿石素只有在来自Gordonibacter urolithinfaciens, Gordonibacter pamelaeae和Ellagibacter isourolithinifaciens的鞣酸酶作用下水解成鞣花酸和尿石等衍生物时才能发挥药理作用。
尿石素——存在于水果和坚果中的一类化合物鞣花单宁的天然代谢产物
从大黄中提取的蒽醌糖苷被肠道微生物水解为蒽醌苷元。Sennoside A是大黄提取物的主要成分，通过Bifidobacterium sp. strain SEN的β-葡萄糖苷酶代谢为大黄蒽酮。
大黄蒽酮具有泻下攻积、清热泻火、解毒、活血祛瘀、利胆退黄等功效。
在肠道微生物表达的羧酸酯酶（CE）的作用下，二酯二萜生物碱（DDAs，如乌头碱）水解C-8和C-14的酯键，产生毒性较小的单酯二萜生物碱。生物碱东莨菪碱、类固醇化合物白头翁皂苷D和半胱氨酸在肠道微生物的作用下也会发生水解反应。
小结
水解反应是肠道微生物代谢天然产物的重要步骤，是生物活性表达和进一步生物转化所必需的。
应重点关注参与该反应的特定微生物和酶，以充分了解天然产物的最终命运及其对人体健康的影响，并为个性化治疗提供依据。
肠道微生物可以通过亲核取代反应表达转移酶并在两种底物之间移动官能团。
肠道微生物将甲基添加到外源物质中需要化学活化的辅底物，如乙酰辅酶A、三磷酸腺苷或腺苷甲硫氨酸，而去甲基化需要可以进行亲核催化的辅因子。
甲基化修饰可以优化天然产物的生理活性，去甲基化可以释放极性基团以进一步结合和排出体外，并为肠道微生物的生长提供碳源。
下图显示了肠道微生物作用下天然产物的甲基化和去甲基化以及带来的影响。
肠道微生物对天然产物的甲基化和去甲基化
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
✦类黄酮甲基化后具有抗癌活性
类黄酮甲基化修饰可以在类黄酮结构中的C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，C-7和C-8位置进行，甲基化类黄酮的生物利用度大大提高。
甲基化类黄酮具有显著的抗癌活性和对肝脏代谢的抵抗力。在大鼠口服芦丁后，在粪便样品中检测到许多甲基化代谢物，如甲基芦丁，甲基异槲皮素和甲基槲皮素硫酸盐。
作用过程
甲基化的异黄酮类化合物在E.limosum ATCC 8486的作用下进行去甲基化以产生大豆苷元和染料木黄酮。异氧杂环丁酚通过苌香产生去甲基化产物8-异辛基柚皮素。橙皮苷，5，7-二甲氧基黄酮，黄腐酚和5，7，4′-三甲氧基黄酮也可以在肠道微生物的作用下进行去甲基化反应。
✦生物碱具有抗癌性和抗病毒活性
生物碱是含氮化合物，由海洋和陆地生物生物合成，它们具有抗癌性和抗病毒活性。
绝大多数生物碱分布在高等植物，尤其是双子叶植物中，如毛茛科、罂粟科、防己科、茄科、夹竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等。
在肠道微生物表达的酶的作用下，苦木中的主要生物碱成分准碳质酮被甲基化为准碳质碱丁基。异喹啉生物碱巴马汀通过体外厌氧培养产生去甲基产物，如哥伦比亚胺、药根碱、去甲基小檗碱和去甲基小蘖碱。通过离子阱电喷雾电离串联质谱法证明了肠道微生物对乌头碱的去甲基作用，并产生了去甲基乌头碱。
✦木酚素可以抗炎防心血管疾病
膳食木酚素是植物雌激素，主要存在于种子，坚果，豆类和蔬菜中。
木酚素在微生物作用下的一些转化
牛蒡苷可由Eubacterium sp. ARC-2菌株去甲基化为二羟基内酯和其他产物。从人类粪便细菌中分离出一种名为Lautia sp. AUH-JLD56的细菌，该物种可以有效地将牛蒡苷或牛蒡苷元转化为去甲基化代谢物3′-去甲基牛蒡苷（3′-DMAG）。
Secoisoolaricinol是亚麻籽中最常见的木脂素之一，可在Blautia producta、Gordonibacter和Lactonifactor longoviformis的存在下去甲基，形成肠内酯和肠二醇。
芝麻素通过甲基化、去甲基化和肠道微生物的其他反应代谢为哺乳动物木脂素内酯和肠二醇。罗汉松树脂酚和连翘脂素也可以去甲基化以产生内酯。水飞蓟宾A和B被人类粪便微生物群去甲基为去甲基水飞蓟宾A和脱甲基水飞蓟宾B。
✦其他化合物
多酚化合物姜黄素被Lautia sp. MRG-PMF1去甲基化，以产生代谢物去甲基姜黄素（DMC）和双去甲基姜黄素（bDMC）。二氢异铁酸的去甲基化产物，如二氢咖啡酸，也在粪便代谢物中获得。
研究发现，甲基化反应发生在甘草皂苷22β-乙酰氧基甘草酸糖链的内部和外部葡萄糖醛酸残基处，产生22β-乙氧基甘草酸甲酯。
丹参素，萜类化合物，二苯乙烯类化合物和类固醇化合物在肠道微生物的作用下经历甲基化和去甲基化。
小结
甲基化和去甲基化反应是肠道微生物代谢的重要途径。甲基化能引起染色质结构、稳定性及蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。
然而，介导这种反应的基因/酶尚未完全确定，还需要进一步的实验研究。
肠道微生物可以表达许多氧化还原酶并通过调节各种官能团转化天然化合物，如烯烃、羧酸衍生物、硝基、氧化物和a，b不饱和羧酸衍生物，这些官能团影响体内天然产物的活性。
下图显示了肠道微生物作用下天然产物的氧化和还原反应。
肠道微生物对天然产物的还原和氧化反应
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
✦类黄酮
黄酮类化合物大豆苷元在Clostridium sp. strain HGH6和Lactobacillus. sp. Niu-O16的作用下还原为二氢大豆苷元和进一步的四氢大豆苷元。还原产物二氢染料木黄酮是由染料木黄酮在人类粪便细菌的作用下产生的。
通过分析，在厌氧条件下与槲皮素一起孵育，在大鼠肠液培养液中鉴定出脱氧代谢物山奈酚和双键氢化还原产物西叶素等化合物。
从Flavonifractor plautii ATCC 49531中发现了黄酮还原酶，该酶特异性催化黄酮/黄烷醇C环的C2-C3双结合的氢化作用，并在黄酮类化合物整个生物降解途径的初始步骤中起作用。
去甲黄腐酚，一种查尔酮化合物，被分枝杆菌还原为去甲-α，β-二氢黄腐酚
•药理作用
黄酮类化合物分布广泛，具有多种生物活性。
1.黄酮类化合物具有抗自由基和抗氧化作用；2.防治心血管疾病方面均具有良好的效果；3.抑菌抗免疫作用；4.对动物激素的调节作用。
✦生物碱
•小檗碱具有杀菌消炎的功效
由肠道微生物产生的硝酸还原酶催化生物碱中的醚和配位键反应。小檗碱（BBR）作为黄连的主要成分，可以通过肠道微生物表达的硝基还原酶还原为二氢小檗碱，这种还原产物具有很高的极性。
二氢小檗碱可以在肠道中被吸收，然后被氧化成原型小檗碱进入血液。二氢小檗碱在肠道中的吸收率是小檗碱的五倍。同时还发现，肠道微生物可以通过氧化将小檗碱转化为氧小檗碱。
小檗碱的功效和作用主要就是起到杀菌消炎的作用,抗菌谱比较广，主要用于治疗各种肠道感染和菌痢等。
•其他生物碱产物
血红素是小檗碱的一种新代谢产物，可能是一种值得探索的生物活性剂。黄连碱是一种天然的原小檗碱生物碱，具有与小檗碱相同的母体结构。口服黄连后，C-O键打开并断裂，随后发生还原反应，生成氢化小檗碱。阿南酰胺被小鼠和人类肠道微生物群还原为二氢阿南酰胺，生物利用度更高。
✦苯丙酸
•咖啡酸具有抑菌、抗病毒作用
咖啡酸（CAA）作为食品和饮料中的主要膳食多酚，在酯化后很容易进入结肠并与肠道微生物群发生反应。
苯丙酸通过C4双键还原和脱氢作用转化为3-羟基苯基丙酸，然后通过体外肠道微生物的β氧化迅速转化为3-苯基丙酸。苯丙酸也可以脱羟基化为间香豆酸或氢化为二氢咖啡酸。
咖啡酸片具有较普遍的抑菌效果，可用于抑菌、抗病毒。除此之外，还具有中枢兴奋、解毒凝血等作用。
丹参素是丹参的主要单体酚酸，通过肠道微生物群进行脱氢和脱氧，生成3-苯基-2-羟基丙酸、3-（3,4-二羟基苯基）-2-丙烯酸（咖啡酸）和3-（3，4-二羟基苯）丙酸。
✦其他化合物
甘草次酸通过盲肠中的Ruminococcus sp. po1-3的3β-羟基类固醇脱氢酶生成3-氧代甘草次甲酸。
•通便作用
番泻甙是一类天然蒽醌衍生物和二聚糖苷，首先被β-葡萄糖苷酶水解生成番泻甙-8-O-单糖苷，然后在体内被链球菌还原为具有通便作用的大黄蒽醌。
二萜类白藜芦醇被Slackia equolifaciens和Eggerthella lentaATCC 4305还原为二氢白藜芦醇。
此外，二酮姜黄，类固醇化合物地高辛和其他化合物马兜铃酸也可以在肠道微生物的存在下减少。肠道微生物黄酮还原酶和硝基还原酶具有特殊的催化选择性，填补了肠道微生物转化途径的关键空白。
然而，介导肠道微生物减少的特定基因和酶尚未完全确定。
肠道微生物对天然产物的其他反应
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
如图中所示，肠道微生物也通过环分裂、硫化、芳构化和其他反应转化天然产物。
龙胆苦苷是一种天然的环烯醚萜苷，可通过肠道微生物β-葡萄糖苷酶水解为龙胆醛，然后通过N-杂环反应水解为含氮化合物。
京尼平丙酮醇的部分开环导致肠道微生物形成二醛。奎宁酸可以在肠道微生物存在下芳香化为马尿酸。
原花青素B2和A2与人类肠道微生物体外发酵，获得了主要的水解和环裂解代谢物，即苯甲酸、2-（3,4-二羟基苯基）乙酸和5-（3,4-二羟基苯）-γ-戊内酯。
口服木犀草素后，在大鼠粪便样品中检测到硫酸盐和氢还原代谢物。由肠道微生物促进的大豆苷元转化为雌马酚是另一个有趣的例子。
木犀草素，多以糖苷的形式存在于多种植物中，具有镇咳和祛痰作用。
雌马酚的作用：1.抗氧化，雌马酚属于多酚类物质，可作为氢/电子受体，清除自由基；2. 免疫调控，雌马酚的免疫保护作用可能是有其抗氧化作用所介导的，涂抹雌马酚对皮肤有免疫保护作用。
SesA是一种来自Sinomonas sp.no.22的芝麻素代谢酶，通过环裂解催化亚甲基从芝麻素或芝麻素单儿茶酚转移到四氢叶酸，产生芝麻素一儿茶酚或二儿茶酚和5，10-亚甲基四氢叶酸酯。
萜类化合物，类黄酮，苯酚，生物碱和脂肪酸都可以在肠道微生物的作用下进行生物转化反应，产生活性代谢物。
这些研究证明了各种肠道微生物组的巨大代谢潜力。天然产物的肠道微生物代谢及其在宿主健康中的作用应该是未来研究的重点。
小结
本节总结了来自单个反应的肠道微生物群介导的天然产物的生物转化。
但是，观察到一些限制。首先，考虑到肠道微生物的复杂性和肠道微生物酶的多样性，天然产物在肠道中经历复杂的转变。单个反应只能描述一定的新陈代谢过程。可以通过激活/抑制这一过程来优化治疗。
此外，考虑到肠道微生物含有各种潜在的多功能酶，可以预期肠道微生物会有更多的生物转化反应被天然产物所低估。
为了阐明肠道微生物代谢如何影响人类健康，研究人员应该将功能与基因和酶联系起来。
除了调节肠道微生物对天然产物的处置外，天然产物对肠道微生态学的调节作为潜在的功效机制也很重要。
越来越多的肠道微生物群研究逐渐揭示了大多数天然产品的高药理作用与低口服利用率之间的关系。大多数糖苷具有复杂的母体结构，很难被肠细胞吸收，从而限制了它们的组织特异性生物可及性。
这些化合物通过依赖于微生物/肠道微生物酶的降解反应转化为小分子代谢物/独特代谢物，从而对宿主产生广泛影响。肠道微生物还作用于膳食酚类物质，产生有助于宿主健康的功能代谢物。
✦增强抗肿瘤、抗炎、降脂作用
肠道微生物的生物转化促进了天然产物的治疗效果。人参皂苷对化合物K（CK）的典型代谢模型已被广泛报道，具有增强的抗肿瘤，抗炎和降脂作用。
人参皂苷的生物转化和代谢物化合物k的功效
编辑
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
1 —降脂
在20μM时，化合物K通过激活AMPK减少人肝细胞癌细胞中的肝脂堆积
2–抗癌
在50μM时，化合物K通过上调半胱天冬酶-3，半胱天冬酶-8，半胱天冬酶-9和环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶来抑制胶质母细胞瘤细胞的生长。
3–减弱炎症
化合物K通过自噬诱导和调节NF-κB、p38蛋白和JNK/MAPK信号来减轻巨噬细胞炎症和泡沫细胞形成。
✦姜黄素可以抑制炎症
姜黄素代谢物的生物利用度取决于微生物群依赖性。例如，去甲基姜黄素增加PPARγ表达，导致自噬和核转录因子κB抑制，随后抑制脂多糖诱导的炎症。
PPARγ——是一种过氧化物酶体增殖物激活受体
MAPK——即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子
去甲基姜黄素通过抑制炎症因子的分泌和MAPK和NF-κB途径的激活来减轻体内和体外的炎症反应。由于在其原型苯环结构中不存在甲基，去甲基姜黄素的化学稳定性增加，从而解释了姜黄素的强大有益作用。
姜黄素来源：姜黄素是从植物根茎中提取，主要来源于生姜，然后就是那些植物中，胡萝卜、番茄以及辣椒，咖喱，芥末中也含有一些姜黄素。
✦尿石素具有抗炎和神经保护等作用
值得注意的是，尿石素A（UA）是一种天然化合物，由肠道微生物从摄入的鞣花单宁和鞣花酸中产生，具有显著的抗炎和神经保护作用。
在1μM时，尿石素A足以降低聚（I:C）诱导的RAW264.7细胞中肿瘤坏死因子和MCP-1的产生，并使TLR3/TRIF信号失活。尿石素A提高高脂饮食小鼠的全身胰岛素敏感性并降低肝脏白细胞介素1β水平。
MCP-1，是一种由星形胶质细胞分泌的促进炎症的蛋白质。
Toll样受体3(TLR3)是TLR家族的成员,介导I型干扰素、促炎细胞因子和趋化因子的转录诱导
尿石素A通过降低皮层和海马体中白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子的水平来改善小鼠的认知障碍，并抑制神经炎症。
小结
这些研究强调了鉴定天然产物微生物代谢的重要性。此外，许多体外药理活性测量应与微生物代谢产物一起进行，微生物代谢产物实际上与体内的生化受体相互作用。
肠道微生物的组成，结构，功能和代谢物已成为天然产物发挥有益作用和降低毒性的潜在目标。
例如，肠道微生物可以通过羧基酯酶催化双酯型二萜生物碱的C-8和C-14的酯键水解，或催化C-8的酯交换以产生毒性较小的单酯二萜烯生物碱。
大肠杆菌的地高辛还原型菌株含有强心苷还原酶，它可以还原地高辛环上的α和β-不饱和内酯，并将其代谢为活性较低的二氢地高辛，从而抑制其可能的心脏毒性。
地高辛，主要用于心脏类疾病的治疗，对心脏的作用表现为正性肌力作用，减慢心率，抑制心脏传导。
然而，这种能力是有限的，并且50%的地高辛可以通过肠道微生物转化而失活。强心苷还原酶可能是地高辛失活的有效生物标志物，其表达可以被精氨酸抑制。
•饮食可能调节微生物代谢活动
饮食可以解释地高辛还原的个体间差异，并可能调节体内微生物代谢活动。相比之下，有毒化合物可以由肠道微生物产生。桦木素在来自肠道微生物的β-葡萄糖苷酶的作用下水解成致癌性重氮甲烷。
建议
应开发微生物肠道酶的小分子抑制剂，以在这个复杂的栖息地的特定转化中发挥调节作用。肠道微生物群转化的代谢物与前体物质之间的毒性差异值得进一步研究。
此外，过量的药物可能导致肠道微生物失衡和不良反应，不同剂量的天然产物对肠道微生物和新陈代谢的影响也需进一步研究。
考虑到肠道微生物可以增加宿主对药物或天然产物的复杂和可变反应，这一过程值得研究。
生物转化的方法
（1）肠液转化。转化产物的大规模制备可以通过肠液生物转化来实现；
（2）与宿主微生物群的样品一起孵育。原型药物和代谢物的类型和数量可以使用该方法检测。它具有准确表示个体的整个肠道微生物组的优点；
（3）代表性菌株的孵育。该方法具有高通量潜力，这对于大规模药物研究很有价值，并有助于有益代谢物的工业生产。
✦模型分析有利于认识微生物代谢
器官微生理系统，胃肠道类器官的各种预测/计算工具可能有助于提高我们对未来微生物代谢的理解。
此外，在动物模型中已经研究了天然产物代谢与肠道微生物之间的关系，其结果可用于研究代谢物的分布和形式。无菌/抗生素处理的动物与传统动物进行了比较，以证明肠道微生物在天然产物代谢中的关键作用。
这种方法的局限性在于人类和啮齿动物之间存在固有的胃肠道和微生物差异。在临床试验中从受试者收集的粪便进行详细微生物群和代谢物分析可以全面反映天然产物在体内的代谢过程，并用于解释个体差异。
✦增加测序技术的应用
增加测序技术的应用，以研究微生物的转录活性和代谢谱。通过使用单细胞法，可以表征肠道微生物的生理结构，以确定其代谢活性。
转录组测序技术（RNA-Seq）可以直接分析人体肠道中具有强代谢活性的微生物的基因表达谱。
单细胞方法，宏转录组学和宏基因组学的组合已被用于鉴定和表征肠道微生物群的活性亚群，并确定它们对天然产物的代谢反应。
肠道微生物群是编码各种代谢酶的基因库。大多数天然产物的生物活性和潜在健康益处的激活极度依赖肠道微生物作为底物加工工厂。
了解微生物如何独特地调整天然产物以及这些代谢物对宿主健康的影响。已经得出以下结论：
（1）肠道微生物可以改变天然产物;
（2）天然产物可以调节肠道微生物的组成和丰度;
（3）肠道微生物可以介导天然产物的多组分协同作用。
此外，肠道微生物的巨大可塑性和个体间差异是值得注意的。因此，需要提高对肠道微生物对天然产物代谢的生理，化学和微生物贡献的理解，以帮助解释天然产物反应的个体差异，并为个性化治疗提供支持。
确认生物转化中极其参与的象征性功能及其物质基础将有助于探索天然产物与肠道微生物群之间相互作用的治疗模式。
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