多酚等膳食成分与肠道菌群协同作用可以更好地改善骨质疏松症

谷禾健康

随着人口老龄化的不断加重，骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。骨质疏松症会导致骨折风险增加，骨骼变性，身体功能受限等。因此，骨质疏松症的防治逐渐成为中老年人健康关注的焦点，减少和治疗骨质疏松症对于减轻医疗负担、缓解社会压力具有重要意义。

数据显示，全球大约每3秒就有一例骨质疏松性骨折发生，大约50%的女性和20%的男性在50岁后患有原发性骨质疏松性骨折。

骨质疏松症是一种慢性疾病，其特征是骨组织微结构恶化和骨量减少。研究表明，体内激素失衡和氧化炎症可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡，主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生，导致骨脆性增加和骨折易感性增加。

我们日常的饮食中多酚类物质含量极其丰富，并且可以在自然界的多种植物中找到。多酚在化学上被鉴定为具有酚类结构特征的化合物。多酚的丰富来源包括水果、蔬菜和全谷物，以及其他类型的食物和饮料，如茶、巧克力和葡萄酒。

多酚可以通过影响骨形成和骨吸收而在骨重建中发挥作用。多酚作用于破骨细胞、成骨细胞和骨髓间充质干细胞，调节多个重要信号通路，在骨重塑中发挥重要作用。此外，多酚还通过抗炎、促进骨形成等机制抑制骨质疏松症。

此外，越来越多的研究表明，骨质疏松症患者及相关动物模型的肠道菌群与健康个体的肠道菌群有些不同，骨质流失的严重程度也与肠道菌群的改变有关。这也表明肠道微生物群可能成为预防和治疗骨质疏松症的潜在目标。

通过产生代谢物，肠道微生物影响和调节肠道屏障功能。正常的肠道屏障对于隔离有害物质、促进营养吸收和提供免疫保护非常重要。肠道屏障功能受损被认为是导致骨质疏松症的致病因素之一。

肠道微生物紊乱削弱了肠道屏障功能，导致有害物质进入体内，从而促进激活破骨细胞并导致骨吸收因子的产生，影响骨形成和骨吸收，最终导致骨质疏松。

而多酚等膳食成分还与肠道微生物群存在相互作用。肠道微生物群可以将多酚降解为更容易吸收的代谢物，从而提高其生物利用度。多酚可以塑造肠道微生物群并增加其丰度和活性，增强肠道屏障功能。在两者的协同作用下，可能对骨质疏松症的治疗效果最大化。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

了解骨质疏松症及其危害

随着人口老龄化的不断加重，骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。这种全身性骨骼疾病的特点是骨矿物质密度(BMD)低，骨组织微结构恶化和骨量减少。

世界卫生组织将骨质疏松症定义为骨密度T值低于相应年龄和种族的健康年轻人平均密度2.5或更多标准差。

骨质疏松症的特点是破骨细胞功能增加，随后骨吸收增加，骨形成相应减少。成骨细胞和破骨细胞失衡是骨密度低和骨愈合不良的标志。成骨细胞是骨骼生长和维持的重要细胞，它们形成骨组织。

★ 年龄增加和女性绝经是骨质疏松的最常见原因

骨质疏松症最常见的原因是绝经和年龄，因为骨重塑过程受到雌激素、甲状旁腺激素、炎症细胞因子和维生素D的调节。

因此，老年女性的患病率(30%)高于老年男性(16%)

研究表明，体内激素失衡和局部氧化炎症也可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡，主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生，导致骨脆性增加和骨折易感性增加。

每年估计有890万起骨折是由于骨质疏松症而造成的。

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骨质疏松症主要分为原发性和继发性

由于骨骼是一种可塑性物质，它会根据生理和体外因素不断进行重塑，因此骨吸收增加以及随之而来的骨质流失，呈现出一种复杂的病理生理学，可能受到年龄、激素水平、遗传倾向，以及药物(如糖皮质激素)、生活方式和饮食的影响。

骨质疏松症分为原发性和继发性二大类。

✦ 原发性骨质疏松症

原发性骨质疏松症是指没有明显的诱因或疾病导致的骨质疏松症。它包括与年龄相关的骨质疏松症和绝经后骨质疏松症以及特发性骨质疏松(包括青少年型)。

老年性骨质疏松症：老年性骨质疏松症是一种与年龄相关的骨质疏松症，通常发生在50岁以上的男性和女性。它是由于骨骼的自然老化和骨形成减少而引起的。

老年性骨质疏松症患者的全身性骨质减少，尤其是脊椎、髋部和前臂骨。因此一些老人在不慎摔倒后特别容易出现髋部骨折。

绝经后骨质疏松症：绝经后骨质疏松症是绝经后女性最常见的骨质疏松症类型。在绝经后，女性体内雌激素水平下降，导致骨质流失加速。

绝经后骨质疏松症主要影响脊椎骨和髋部骨，增加骨折的风险。

特发性骨质疏松症：特发性骨质疏松症是指非目前所知的任何原因引起的骨质疏松。它包括特发性青少年骨质疏松和特发性成年骨质疏松，它们的病因和发病机制有很大不同。特发性青少年骨质疏松是一种比较罕见的病症，而特发性成年骨质疏松较常见。

特发性骨质疏松原因尚未明确，可能的原因是骨量的峰值下降造成骨量与同龄人比相对减少。骨量减少可能在早年就已经开始，并持续至成年。

✦ 继发性骨质疏松症

继发性骨质疏松症是由其他疾病、药物或疗法引起的骨质疏松症。它可以是由以下原因引起的：

激素失衡：某些激素失衡，如甲状腺功能亢进、垂体功能减退、库欣综合征(皮质醇增多症)等，都可能导致骨质疏松症。

药物：长期使用某些药物，如糖皮质激素、抗癫痫药物、抗抑郁药物等，也可能导致骨质疏松症。

慢性疾病：一些慢性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性肾病等，会增加骨质疏松的风险。

营养不良：缺乏足够的钙、维生素D和其他营养素，也可能导致骨质疏松症。

其他原因：骨质疏松症还可能与酗酒、吸烟、久坐不动、低体重指数等因素有关。

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骨质疏松症的危害

骨质疏松症是一种骨骼疾病，其主要特征是骨组织的密度和质量下降，导致骨骼变得脆弱和易碎。但骨质疏松症还可能带来以下其他危害：

✦ 骨折风险增加

骨质疏松症使骨骼变得脆弱，易于发生骨折。常见的骨折部位包括腕部、脊椎、髋部和股骨颈。即使是日常活动中的轻微压力或摔倒，也可能导致骨折，严重影响生活质量。

✦ 身体功能受限

骨质疏松症引起的骨折可能导致疼痛、残疾和功能受限。脊椎骨折可能导致身高减少、姿势异常和背部疼痛，严重影响日常活动和生活质量。

✦ 骨骼变形

骨质疏松症使骨骼弱化，容易发生骨骼变形，如驼背(脊柱前屈)和骨质疏松相关的骨折，这可能导致身体外观的改变和功能障碍。

✦ 慢性疼痛

骨质疏松症可能导致慢性骨痛，尤其是脊椎骨折引起的背部疼痛。这种疼痛可能会影响日常活动、睡眠和心理健康。

✦ 增加死亡风险

骨质疏松症相关的骨折，特别是髋部骨折，与较高的死亡风险相关。骨折还可能导致并发症，如感染、血栓形成和肺栓塞等，严重影响患者的生存率。

✦ 经济负担

骨质疏松症和相关骨折对个人、家庭和社会都带来了巨大的经济负担。治疗骨质疏松症和骨折的医疗费用、康复费用和长期护理费用都很高。

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骨质疏松症目前的临床治疗方法

骨质疏松症有多种合适的治疗方法，目前的治疗建议包括锻炼、补充钙和维生素D，以及最终的双磷酸盐治疗。

正确的临床管理需要采取分阶段的方法，并仔细考虑具体干预措施的时机。

许多女性在绝经后会出现骨质减少，但尚未达到骨质疏松症的诊断标准；这可能是开始更保守治疗的理想时机，以防止骨质减少发展为骨质疏松症，并可能获得更好的长期疗效。

临床治疗可分为四个主要领域，其侵入性各不相同，分别为改变生活方式、补充营养、药物干预和手术治疗。

• 改变生活方式

对于有骨质疏松症风险的患者，一致建议改变生活方式以防止骨质流失。充足的钙和维生素D、锻炼、戒烟、预防跌倒咨询和避免大量饮酒都是应注意的生活方式，特别是对于有骨质疏松症家族史的人来说。

高纤维饮食有助于预防骨质疏松症

饮食调整和运动是两种最有益和保守的治疗方法之一。对啮齿动物的研究表明，高纤维饮食以及由此增加肠道微生物群中短链脂肪酸的产量，特别是丁酸。

短链脂肪酸似乎可以防止小鼠绝经后和炎症性骨质流失、修复肠道屏障并预防骨质疏松症的发展。这些结果适用于人群，其中膳食纤维消耗增加与骨矿物质密度之间的关联已被证明。

避免使用促进骨质流失的药物

此外，处于骨质疏松症初始阶段或经历骨质减少的个体应避免使用促进骨质流失的药物，例如糖皮质激素。

在糖皮质激素引起骨质流失的情况下，发现饮食中添加山奈酚(一种在水果和蔬菜中发现的黄酮类化合物)可诱导成骨标志物的更高表达，并且在功能上似乎可以改善愈伤组织骨损伤部位形成并减少骨质流失，有效对抗糖皮质激素对骨骼健康的不利影响。

适度运动可以减少骨质疏松的发生

运动已显示出多种有益的健康效应，包括改善肌肉组织以预防跌倒和改善骨矿物质密度。

关于骨骼健康的运动训练，还发表了一篇有价值的文献，他们采用更多的细胞方法来考虑运动有益效果的机制。无论具体的获益机制如何，生活方式改变的证据表明，运动应该成为一线临床建议，以防止患者从骨质减少进展为骨质疏松症。

• 补充营养

营养干预措施比较容易实现，而且相对便宜，应考虑将其作为骨质减少和骨质疏松症临床管理的措施。

增加钙与维生素D的摄入

增加钙摄入量并补充维生素D已被证明可以降低骨矿物质流失率，且不会损害肠道微生物群。膳食钙摄入不足的患者应在膳食中分次补充钙(通常为500至 1000毫克/天），将总钙摄入量提高到约1200毫克/天。

需要注意的是，钙的总摄入量(饮食加补充剂)通常不应超过2000毫克/天，因为钙摄入过高可能会出现不良反应，包括肾结石、心血管疾病、消化不良、铁和甲状腺激素失调以及便秘等。

关于维生素D的剂量存在争议。众所周知，维生素 D3(胆钙化醇)可促进小肠中钙的吸收；因此，确保足够的水平是必要的。

益生菌与益生元有助于钙代谢和骨骼健康

益生元和益生菌已被发现有助于治疗各种慢性炎症性疾病，并且越来越多的证据表明它们还有助于钙代谢和骨骼健康。

此外，向长期接受糖皮质激素治疗的小鼠添加益生菌、抗生素或粘液补充剂可预防糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发生。

de Sire A,et al.Cells.2022

• 使用药物

除了生活方式和其他保守的干预措施之外，骨折风险高或经历过脆性骨折的患者最有可能受益于药物辅助治疗。

双膦酸盐是一类抗骨吸收药物，自20世纪60年代首次用于治疗骨疾病以来，已被广泛使用。不过，渐进式新一线治疗方法越来越受欢迎，例如狄诺塞麦和合成代谢药物，包括甲状旁腺激素相关肽类似物和抗硬化素抗体。

具体药物需要根据患者的情况进行评估

值得注意的是，尽管有许多药物可以支持骨骼平衡和重塑，但它们的成功通常取决于患者对药物治疗的依从性。因此，最好根据患者的骨折风险设计治疗策略，并结合骨矿物质密度和临床风险因素进行评估。

此外，在开始药物治疗之前，所有患者的血钙和25-羟基维生素D水平应在范围内，如果食物摄入不足，应给予营养干预。骨质疏松症的药物治疗可分为抗吸收剂、合成代谢剂或激素调节剂。

重点来了

然而，还有其他方法可以治疗或预防骨质疏松症，这些方法可能更有效且副作用更少。本文接下来讲述的多酚等膳食成分与肠道菌群的协同作用可能就属于一种新型疗法。

多酚类物质的抗骨质疏松作用

多酚是存在蔬菜、谷物、水果、咖啡、茶等植物性食物中的次生代谢产物，具有潜在促进健康作用。

多酚按结构可分为黄酮类、酚酸类、木脂素类、芪类等。

流行病学研究表明，长期食用植物多酚可以预防心血管疾病、癌症、骨质疏松症、糖尿病和神经退行性疾病。

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促进骨形成并抑制骨吸收

研究人员广泛研究了多酚类物质的有益作用，已知多酚可以增强骨形成并抑制骨吸收。

✦ 淫羊藿苷促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞形成

淫羊藿苷(ICA)是8-异戊烯基黄酮苷。研究发现淫羊藿苷可以促进成骨细胞的分化，增加骨密度。骨形成主要通过成骨细胞的增殖和分化促进骨基质的合成和矿化，成骨细胞在骨形成和骨质疏松中发挥重要作用。

淫羊藿苷具有类似雌激素的药理活性，可以刺激成骨细胞的分化和矿化，调节破骨细胞的分化，并增加成骨细胞分化为成熟成骨细胞的数量。

淫羊藿苷抑制破骨细胞的形成，ICA抑制前破骨细胞向破骨细胞的分化。它还抑制参与破骨细胞形成和骨吸收的各种基因的表达。

研究表明，淫羊藿苷可以通过抑制NF-κB的激活，阻断MCF 7和MDA-MB-231诱导的破骨细胞形成。

✦ 芒柄花素增加骨量、减少骨吸收

芒柄花素(FO)是从黄芪中提取的主要异黄酮之一。研究表明，它可以刺激成骨细胞的形成，从而增加骨量，改善骨的微观结构。

芒柄花素还可以抑制破骨细胞的活化。研究表明，芒柄花素可抑制原代骨髓单核巨噬细胞向破骨细胞的增殖和分化，下调破骨细胞骨吸收功能相关蛋白和基因的表达。

✦ 葛根素对骨吸收也有调节作用

葛根原产于中国，历史悠久，是亚洲最常用的中药之一。由于异黄酮含量高，它已被广泛用作绝经后激素疗法的天然替代品。

研究表明，葛根素(PUE)对骨吸收也有调节作用。葛根素能够下调破骨细胞标志基因CTR、CATH-K、NFATc1和c-fos的mRNA水平，表明PUE抑制破骨细胞功能。

在体外，葛根素减弱骨吸收而不损害破骨细胞活力，并通过抑制骨吸收而不改变骨形成来显著防止骨丢失。此外，随着葛根素浓度的增加，葛根素会在体外抑制RANKL诱导的破骨细胞活化、骨吸收能力和F-肌动蛋白环形成。

白藜芦醇和淫羊藿苷控制成骨分化的分子机制

Wang K,et al.Front Immunol.2023

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多酚的抗骨质疏松机制

✦ 抗氧化应激

当活性氧的产生和消除不平衡时，就会发生氧化应激。过多的活性氧会导致细胞损伤和凋亡，影响细胞功能，引发疾病。

氧化应激可以影响骨髓间充质干细胞的功能，从而影响间充质干细胞的骨生长和成骨分化。因此，这可能导致成骨细胞功能受损并加速成骨细胞的形成和分化。

多酚化合物含有大量酚羟基，可作为抗氧化剂，防止活性氧引起的损伤。将单线态氧还原为活性较低的三线态氧，从而降低氧自由基产生的概率，终止自由基引发的链式反应。

有研究证据表明，摄入富含食源性多酚化合物的天然浆果，如蔓越莓和蓝莓，可以通过清除自由基来对抗氧化应激，预防和治疗骨质疏松症。

✦ 抗炎作用

多酚类化合物通过负调节炎症途径，特别是对关键的NF-κB转录因子的调节，发挥抗炎作用。雌激素受体能够参与与NF-κB的蛋白质相互作用，导致复合物的形成以及随后NF-κB与特定反应元件的结合。这些特异性反应元件以细胞类型特异性的方式调节NF-κB依赖性基因的转录，在调节炎症过程中至关重要。

例如，可以通过调节转录因子NF-κB并在HMC-1细胞中作为雌激素受体ERK来抑制脂质过氧化和对抗氧化应激。诱导型一氧化氮合酶表达受损会减少炎症因子TNF-1、IL-6、IL-8和NO的产生和释放。这一过程会产生抗炎作用，并有助于减轻骨丢失。

此外，多酚化合物已被证明通过下调受体激活的NF-κB配体(RANKL)来抑制骨吸收，并通过下调NFATc1和炎症介质来直接抑制成骨细胞的产生，从而降低成骨活性。

✦ 激活Wnt/β-Catenin信号通路

Wnt信号通路在骨骼发育和代谢稳态的维持中发挥着关键作用。Wnt相关蛋白或因子可以与卷曲基因受体(Fzd)结合并启动下游细胞内级联反应，从而调节β-Catenin、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和RUNX2等靶基因的转录或表达。然后调节成骨细胞形成、分化和成熟的生理过程。

Runx2是成骨细胞特异的转录因子，与成骨细胞的增殖和分化密切相关。

β-Catenin是通路中的关键因子，是Wnt/β-Catenin信号通路的中心调节因子。β-Catenin可以增强碱性磷酸酶(ALP)的活性，同时促进骨骼生长。

在一项研究中，发现淫羊藿苷对大鼠骨髓基质细胞的干预通过刺激β-连环蛋白的激活来增加总β-连环素和核转位。此外，Wnt信号传导成员(β-catenin、Lef1、TCF7、c-jun、c-myc和细胞周期蛋白D)的表达显著上调。

雌激素受体(ERα)的激活可增强成骨基因的表达，从而促进BMSCs的增殖和成骨分化。白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物，具有雌激素样作用。一些研究人员通过白藜芦醇介导的Wnt/β-catenin途径得出结论。白藜芦醇通过刺激Runx2的表达，下调GSK38的表达水平，阻止β-连环蛋白降解复合物的有效形成，确保β-连环素在细胞质中的稳定积累和向细胞核的移位，从而激活Wnt/B-连环蛋白通路，促进成骨分化，提高骨密度，在预防和治疗骨质疏松症中发挥作用。

多酚调节骨形成或骨吸收的多种信号通路

Li Y,et al.Front Pharmacol.2022

✦ 抑制NF-κB通路

NF-κB信号通路在骨代谢中也具有重要作用，并且还可以与其他信号通路相互作用，影响骨质疏松症的进展。

应用芍药苷干预RAW 264.7细胞系分化的破骨细胞模型，观察芍药苷对破骨细胞信号通路的影响。结果表明，芍药苷减弱了p65 NF-κB的磷酸化水平，即抑制了NF-κB信号通路的激活。NF-κB途径是破骨细胞分化的主要生物学途径之一。已经证实，芍药苷通过抑制p65 NF-κB的激活，降低NF-κB信号通路的活性，降低破骨细胞的活性，减少骨吸收，并进一步维持骨稳态。

芍药和蛇籽都是中药，都含有多酚类物质。通过抑制NF-κB信号通路，抑制破骨细胞的产生，来达到骨质疏松的治疗效果。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

肠道菌群在骨质疏松症中的作用

许多研究还揭示了肠道微生物群与骨质疏松症之间的显著联系。肠道微生物群调节骨稳态，并可以通过多种机制影响骨质疏松症。

这些包括调节其代谢物、影响宿主代谢、改变药物代谢以及调节肠道屏障功能的完整性。一些研究还强调了肠道微生物对胶原蛋白特性的改变，这与骨骼脆弱性密切相关。

肠道微生物群组成的变化会导致肠道炎症并破坏免疫调节网络的平衡，许多研究表明这与骨质疏松症有关。

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肠道菌群调节骨质疏松的潜在机制

Seely KD,et al.Int J Mol Sci.2021

1.增加无机盐的溶解度，以改善其在肠壁的吸收

磷酸盐等无机盐的可用性对于成骨细胞的骨矿物质沉积和骨稳态至关重要。这种效应可能部分归因于微生物合成植酸酶将矿物质复合植酸代谢为无机磷酸盐和磷酸肌醇衍生物。

2.增强肠道矿物质吸收表面

通过促进肠上皮细胞和结肠细胞的增殖，介导肠道微生物群稳态，并支持肠道矿物质吸收。结肠细胞代谢的增加已被证明可以促进专性厌氧菌的产生，专性厌氧菌可以代谢纤维，从而增加短链脂肪酸，这对于骨稳态以及其他生理功能都至关重要。

3.恢复和维持肠道上皮屏障

肠道微生物群稳态有助于构建肠道上皮屏障，而健康的肠道上皮屏障可以防止因紧密连接受损而导致的通透性过高。通透性过高或“肠漏”会渗出异常高水平的炎症细胞因子，产生全身炎症并导致破骨细胞过度活跃和骨质退化。

4.通过微生物群代谢物增加骨密度

肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过抑制活化B细胞的核因子kappa轻链增强子的活化来提供抗炎作用，从而减少自身免疫炎症。此外，短链脂肪酸，特别是丙酸和丁酸，通过下调TRAF6和NFATc1来抑制破骨细胞生成和骨吸收，从而有效增加骨密度，而不直接改变成骨细胞。

5.减少氧化应激

氧化应激被证明会导致过度的骨细胞凋亡，从而导致破骨细胞生成的失衡，导致骨重塑、周转和损失增加。特异性益生菌可以通过产生几种抗氧化分子(如谷胱甘肽、叶酸和胞外多糖)来缓解氧化应激。此外，几种肠道微生物群产生的短链脂肪酸还可以通过促进抗氧化分子的产生来帮助缓解氧化应激。

6.调节免疫反应

肠道微生物群通过影响与骨细胞密切相关的免疫系统，在维持骨骼健康方面发挥着至关重要的作用。在异常状态下，免疫系统对微生物群刺激的反应会通过T细胞的作用导致循环破骨细胞因子增加。它通过利用宿主完全发育的免疫系统来调节整个身体的反应来实现这一点，从而控制骨转换和密度。

7.增加抗诱变活性

尽管这种能力已在癌症领域得到广泛探索，但某些产乳酸微生物群可以有效的结合诱变剂，例如热解产物和杂环胺在肠道中降低这些化合物的诱变活性。减少DNA损伤可以减少炎症、保护肠壁、增加矿物质吸收并抑制骨质疏松症。

8.增加肠壁钙结合蛋白的表达

增加肠壁钙结合蛋白D9k基因的表达可以增加吸收钙的能力，通过抑制甲状旁腺激素的作用，有效抑制骨降解和促进骨沉积。此外，增强钙吸收以及抑制甲状旁腺激素活性和胰岛素样生长因子1的产生也可以改变破骨细胞和成骨细胞的发育。

9.调节生长因子和激素的分泌

肠道微生物群可以被视为基于大量分泌分子的内分泌器官。具体来说，肠道微生物群通过短链脂肪酸介导的途径促进胰岛素样生长因子1(IGF-1)的产生。已知IGF-1可刺激成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的分化。

肠道微生物群也可能通过皮质醇介导的相互作用增强骨降解。肠道微生物群还调节肠道血清素的产生，这是一种与骨细胞相互作用的分子，被认为可以充当骨量调节剂。

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肠-骨轴之间的作用

人类肠道微生物群和宿主相互作用，影响骨量的动态平衡，以及骨骼生长、骨骼老化和病理性骨质流失的过程，这催生了骨微生物学领域的兴起。

骨微生物学的最新研究将骨表型的变化与肠道菌群的变化联系起来。平衡、健康的微生物组似乎对于防止骨质流失是必要的，这一假设有证据支持，在小鼠的饮食中补充益生菌可逆转骨质疏松症的致病过程。

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

✦ 骨质疏松症患者肠道菌群的多样性减少

评估骨质疏松症患者肠道内细菌种群数量和多样性的几项研究检查表明，骨质疏松症成年人的生物多样性似乎有所减少，某些物种如梭菌属(Fusobacterium)，戴阿利斯特杆菌属 (Dialister)，Faecalibacterium，甲苯单胞菌属(Tolumonas)以及拟杆菌属(Bacteroides)和罗氏菌属(Roseburia)减少。

注：上述这些基本都是肠道核心菌甚至是对人体健康非常重要的益生菌。

✦ 肠道菌群影响免疫细胞进而影响骨稳态

事实上，肠道微生物群与骨骼愈合和重塑之间的部分关联是由免疫细胞调节的。

免疫细胞成熟和功能所必需的许多细胞信号级联在一定程度上取决于肠道微生物群在整个生命过程中持续的最佳功能和体内平衡。尽管非常复杂，但近期文献中关于整体骨骼健康与肠道微生物组之间联系的主要假设以T细胞和Th17免疫细胞为中心 。在T细胞依赖性机制中，免疫系统对微生物群刺激的反应会增加循环的破骨细胞因子。

此外，虽然其作用尚不完全清楚，但Th17免疫细胞似乎是破骨细胞群的一个组成部分。因此，可以假设肠道微生物群的任何不平衡可能反过来影响骨稳态所需的关键免疫机制。

除了所提出的T细胞介导的相互作用之外，更广泛的免疫系统对微生物组的反应导致产生许多循环细胞因子和基于细胞的免疫效应物，这些效应物对骨细胞具有显著影响，这表明考虑肠道微生物群的健康可能会有益于骨愈合障碍。

✦ 肠道微生物影响微小RNA进而影响骨骼健康

尽管肠道微生物群对宿主免疫系统的影响有着相对较长的记录历史，但这并不是肠道微生物群影响骨骼健康的唯一潜在机制。类固醇激素、甲状旁腺激素和维生素D代谢物都可能受到微生物群的影响。

此外，细菌衍生的化合物(例如维生素)可能会进入血液并直接影响骨细胞活性。或者，肠道微生物群可能通过对宿主微小RNA (miRNA) 的影响来影响骨质疏松症的发展，宿主微小 RNA 是参与基因表达调节的非编码 RNA 分子。

一些 miRNA 可以影响与骨质疏松症中成骨细胞分化相关的转录物，例如 miRNA-33-5p、miRNA-194和miRNA-433-3p。尽管尚未完全了解，但在支持肠道微生物失调的反馈机制中，微生物群可能会影响宿主 miRNA，进而抑制成骨细胞发育，对骨质疏松修复构成障碍。

总的来说，肠道微生物群通过破骨细胞生成影响骨愈合和重塑有多种潜在途径。

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益生菌调节骨质疏松症

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，定植于人体肠道和生殖系统等部位，能够产生精准的健康益处，改善微生态平衡，发挥有益作用。随着生命结构的不断改变，越来越多的益生菌被开发和利用，这与维持机体功能的稳定密不可分。

除了食品之外，益生菌的应用范围也越来越广，牙膏、啤酒等都在添加益生菌。益生菌对骨质疏松症的调节是一个新兴领域，研究益生菌如何改善骨代谢、预防或治疗骨质疏松症已成为研究热点，并已取得一定进展。

✦ 益生菌恢复肠道微生物平衡利于骨骼健康

目前的研究证据表明，补充益生菌以恢复肠道微生物群及其代谢产物的平衡对骨骼健康有益。

具体来说，被诊断患有炎症性肠病或相关疾病的个体由于肠道微环境的变化和随之而来的菌群失调而经常患有骨质疏松症，并研究了乳双歧杆菌BL-99可以作为有益的益生菌制剂来预防骨质疏松症。

最近的研究还表明，益生菌治疗可以通过抑制IL-6的分泌和肠道炎症反应来抑制卵巢切除术(OVX)诱导的小鼠破骨细胞的活性，从而增强骨量。

例如补充Bacteroides vulgatus ATCC 8482可以缓解骨质疏松小鼠肠道微生物群的失衡，下调脂多糖/TLR-4/p-NF-κB通路，改善腰椎的骨丢失和骨微结构破坏，这表明Bacteroides vulgatus ATCC 8482可能是一种具有改善绝经后骨丢失潜力的益生菌。

✦ 同时补充益生菌对改善绝经后女性的骨质疏松比单一常规药物更有效

目前益生菌防治骨质疏松的研究多集中于动物实验，临床试验报道较少。但一项基于人群的试验表明，在治疗绝经后骨质疏松症方面，施用Bifidobacterium animalis subsp. lactis Probio-M8与常规药物/补充剂的组合比单独使用常规药物/补充剂更有效。

在一项双盲、安慰剂对照研究中，75至80岁且骨矿物质密度较低的女性被随机分配每天口服10^10菌落形成单位的罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475或安慰剂，并且结果表明，补充罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475可能是预防骨质疏松症的新方法。

此外，在一项随机对照试验中，补充罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475有可能预防骨密度低的老年女性肠道微生物群恶化和炎症状态，这可能对骨代谢产生有益影响。

由此可见，越来越多的学者开始从补充益生菌的角度探讨调节肠道菌群及其代谢物的深层机制，益生菌也成为预防和治疗骨质疏松症的潜在候选者。

多酚等膳食成分通过作用于肠道菌群及其代谢产物对骨质疏松症的影响

不同食物中营养素的组成和含量显著影响肠道微生物群的组成和丰度，进而影响骨代谢，调节骨质疏松。

因为一些微生物直接利用某些营养物质作为生长物质的来源，而大量摄入此类营养物质可能会导致细菌丰度增加并作用于骨代谢。例如，链球菌(Streptococcus)， 芽孢杆菌(Bacillus)，丙酸杆菌(Propionibacterium), 拟杆菌(Bacteroides)和梭菌属(Clostridium)等微生物可以利用蛋白质作为氮源，较高的膳食蛋白质摄入量也可以增加其丰度和多样性。

此外，人们还认识到，日常饮食摄入引起的生理环境的变化会影响微生物群落的选择。以膳食脂肪摄入为例，富含脂肪的膳食可能会促进胆汁分泌，以利于脂质的消化，而胆汁酸对细菌的细胞膜有不利影响，这使得胆汁酸对微生物产生强大的选择压力并导致这些肠道微生物群相关代谢物在骨质疏松症的代谢调节中发挥负面作用。

▼
多酚

由于多酚抑制炎症因子并参与各种其他机制的能力，多酚已被确定为治疗骨质疏松症和慢性炎症的潜在药物，并且与肠道屏障的功能密切相关。

同时，多酚还可以充当肠道屏障-骨-免疫系统的调节介质和诱导剂。多酚可以通过两种方式影响肠道微生物群，即促进有益细菌的增殖和增加其丰度。

✦ 多酚可作为益生元增加有益菌的丰度

多酚具有益生元的属性并改变人类肠道微生物群组成。富含多酚的食物已被一致证明可以有效改变肠道微生物群。

大多数研究一致证明多酚可以引起肠道微生物群组成的有利改变。具体来说，当个体食用富含多酚的饮食时，人体肠道菌群会发生显著变化，乳杆菌、双歧杆菌、阿克曼氏菌、肠球菌和拟杆菌的数量增加，而梭菌和厚壁菌与拟杆菌的比例显著下降。

富含多酚的食物改变肠道微生物组成的证据

例如，富含多酚的红酒被发现可以刺激肠道微生物群中某些细菌的生长，例如拟杆菌和罗氏菌属。

发酵木瓜汁中发现的某些类型的多酚，例如没食子酸和咖啡酸，可以影响肠道微生物的组成。研究表明，这些多酚可以减少肠球菌、产气荚膜梭菌和艰难梭菌等有害细菌的数量，同时促进双歧杆菌等有益细菌的生长。

此外，某些多酚还可以促进肠道微生物群中真菌的生长。食用富含原花青素的葡萄籽可以增加肠道中乳酸杆菌、梭菌和瘤胃球菌的数量。

蔬菜与水果类似，富含多酚和益生元纤维。摄入胡萝卜中的膳食多酚可以增加拟杆菌和乳杆菌的数量，并减少产气荚膜梭菌、科氏梭菌、球状拟杆菌和肠杆菌。

利用16S rRNA和宏基因组测序分析研究了白藜芦醇对肠道生物屏障的影响。研究结果表明，白藜芦醇对肠道微生物群的多样性和结构具有积极影响。具体来说，它增加了益生菌的丰度并调节肠道微生物群的功能以对抗免疫抑制。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

✦ 多酚衍生代谢物具有抗炎作用增强肠道健康

除了上述益生菌作用外，多酚衍生的代谢物可以增强肠道健康和表现出抗炎特性。例如，可可多酚的生物活性代谢物可以增强肠道健康，具有抗炎作用，对免疫系统有积极作用，并降低各种疾病的风险。

摄入多酚可以通过促进短链脂肪酸的产生、增强肠道免疫功能和其他生理过程来改善肠道微生物群的健康效应。

✦ 多酚减少有害细菌的水平

据观察，在含有人类粪便细菌的培养基中加入茶多酚，特别是儿茶素，可以减少有害细菌的水平，包括大肠杆菌、产气荚膜梭菌。

这一发现表明，在肠道环境中引入茶多酚可能对抗这些特定病原菌的增殖。强调了茶多酚对肠道微生物群平衡的积极影响。

还研究了茶多酚对肠道氧化还原状态的影响及其与肠道微生物群的相关性。研究发现螺旋体和拟杆菌属被确定为肠道氧化还原状态的生物标志物，并揭示了茶多酚的益处。

因此，多酚和肠道微生物群之间的协同作用成为治疗骨质疏松症的关键因素。

▼
膳食蛋白质和氨基酸

营养因素也对骨质疏松症有着至关重要的影响，低钙摄入、维生素D缺乏、高磷和钠饮食、过量饮酒以及碳酸饮料的摄入被普遍认为是骨质疏松症的危险因素，而充足的蛋白质摄入有利于骨骼健康。

膳食营养素通过作用于肠道微生物群及其代谢物对骨质疏松症产生影响:

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

人体的膳食蛋白质摄入可以通过细菌发酵、甲烷化、脱羧反应和硫还原来改变呼吸链中的电子受体，从而对转化为对健康具有不同影响的物质。

✦ 改变细菌生长环境，调整肠道菌群的组成

例如，含硫氨基酸如蛋氨酸和半胱氨酸可以在硫还原作用下生成硫化氢，而氨基酸和肽可以在厌氧菌的作用下通过脱羧反应产生胺类。这些代谢产物改变了细菌的生长微环境，并使细菌获得了一定的生长优势，从而改变了肠道菌群的组成和丰度。

同时，研究表明，高蛋白饮食者的肠道菌群中Bacteroides, Prevotella, Treponema, Fusobacterium, Clostridium perfringens和Bacillus的数量相对于传统饮食者增加，而厚壁菌门的数量减少。这种改变也已被证实与骨质疏松症的逆转一致。

✦ 蛋白质的代谢产物影响骨吸收和骨形成

研究人员揭示，肠道菌群发酵的蛋白质、氨基酸和肽的主要代谢产物是短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸，而短链脂肪酸参与了骨形成和骨吸收的调节。

学者们还发现，肠道厌氧菌能够从甘氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和天冬氨酸中合成乙酸，从苏氨酸、谷氨酸和赖氨酸中主要合成丙酸。

更重要的是，包括乙酸、丙酸和丁酸在内的短链脂肪酸的调节与骨质疏松症的发生和发展密切相关。与此同时，梭菌属可以利用支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）合成支链脂肪酸，而支链氨基酸和短链脂肪酸也是代谢性疾病如骨质疏松症、肥胖症、2型糖尿病等的潜在调节因素。

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膳食脂肪

膳食脂肪是身体的有效能量来源。先前的研究已表明，膳食脂肪摄入的质量和数量可能会影响肠道微生物群的组成和丰度。

✦ 适量的不饱和脂肪酸可助肠道菌群有益改变

不饱和脂肪酸通过提高拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群的组成和丰度。Omega-3脂肪酸可导致肠道微生物群的有益改变，包括增加双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌、脱硫弧菌和阿克曼菌。

✦ 高脂饮食会导致骨代谢紊乱和骨质疏松

但大量摄入饱和脂肪酸和反式脂肪酸会增加心血管和骨代谢相关疾病的风险，减少拟杆菌、普雷沃氏菌、乳杆菌和双歧杆菌的丰度，从而可能导致全身炎症、骨代谢紊乱和骨质疏松。

研究发现，长期高脂饮食会导致骨量下降、微生物群失调、肠漏和全身炎症，而低聚果糖或低聚半乳糖的施用可以显著增强肠道微生物群的生物多样性和短链脂肪酸浓度，逆转高肠道通透性和炎症细胞因子，最终预防高脂饮食诱导的骨质疏松症。

研究结果还表明，高脂饮食引起的骨质流失伴随着骨髓脂肪组织的扩张和骨形成的抑制。

高脂饮食对骨骼结构和健康具有至关重要的影响，肠道菌群失衡、肠道屏障恶化、炎症反应、氧化应激、脂肪因子改变和骨髓脂肪组织堆积被认为是潜在的机制。

研究还发现，运动可以预防高脂饮食对男性骨骼健康的多种负面影响，运动引起的肠道微生物群变化(降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例)可能表现出一种新的机制，有助于运动诱导的骨骼健康益处。

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膳食碳水化合物

可消化和不可消化的碳水化合物都可能影响肠道微生物群的组成和丰度，这两者都已被证实可以增加双歧杆菌的数量。各种水果中的可消化碳水化合物（例如葡萄糖、蔗糖和果糖）已被证明会降低拟杆菌和梭菌的丰度。

✦ 高膳食纤维的摄入有助于骨骼健康

难消化的碳水化合物也称为膳食纤维。近年来，随着肠骨轴研究的快速发展，膳食纤维发酵的短链脂肪酸已成为一种重要的介质，重点关注肠道微生物群与骨质疏松症之间的联系。

膳食纤维通过调节拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群，并改变多种功能途径（包括氨基酸和脂质相关代谢），从而参与骨代谢的调节。研究人员分析了膳食纤维摄入不足的后果，观察到低纤维饮食显著降低了长达三代的微生物多样性，并且补充膳食纤维后微生物多样性无法恢复。

更重要的是，研究人员总结，摄入更多富含纤维的食物（包括粗粮、新鲜水果和蔬菜），再加上充足的运动、适当的饮水和规律的排便，可能有助于维持人体肠道和骨骼的健康，尤其是中老年人，以预防骨质疏松症。因此，食用多种食物中的膳食纤维对维持肠道健康和防止骨质流失至关重要。

有助于改善骨质疏松的饮食建议

肠道菌群在调节宿主健康中发挥着至关重要的作用，不同个体肠道菌群的组成存在显著差异，并受到饮食、环境等多种因素的影响，其中饮食是不可忽视的重要因素。

★ 饮食模式和膳食成分都会影响健康

不同的饮食模式对肠道微生物群的结构、代谢和功能有不同的影响，并参与各种生理活动，如食物消化、营养代谢吸收、能量供应、免疫调节和胃肠道稳态的维持，与骨质疏松症的发生发展密切相关。

此外，饮食不仅会影响肠道微生物群的结构和组成，还会影响其基因和功能。即使是同一属的细菌，在不同饮食模式的影响下，其功能和核心基因也存在显著差异。

纯素食和地中海饮食可以增强肠道微生物群的多样性，促进有益细菌的生长，如双歧杆菌、乳酸杆菌和普雷沃氏菌，而西方饮食可以减少肠道微生物群多样性，增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。

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不同饮食对骨骼健康的影响

通过阅读相关文献，谷禾在这里为大家整理了不同饮食模式对肠道微生物群、代谢物和骨骼健康的影响，如下图：

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

多元化的饮食更利于骨骼健康

不同的膳食成分可能以时间依赖性的方式塑造肠道细菌群落，并且不同的膳食成分对肠道微生物群的影响显著不同。

因此，合理的膳食结构、正确的膳食习惯和方法、适当的营养配比是保证人体健康的基础，而不合理的膳食结构则是高血压、糖尿病、骨质疏松等多种慢性病的罪魁祸首。在此基础上，还必须根据肠道菌群及其代谢产物对骨质疏松症的调节影响提出合理的饮食建议。

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

合理的饮食模式融合了地中海饮食、抗炎饮食等健康饮食模式的特点，主要包括食物多样化、高纤维摄入、低糖摄入、低脂肪摄入、高谷物摄入。

合理的膳食结构主要以食物多样化为原则，建议多食用蔬菜、水果、豆类及其制品、鱼类、海鲜，同时少吃红肉和饱和脂肪酸，保证充足的摄入以植物性食物为主，适量动物性食物为主，从而获得种类齐全、数量充足、比例适当的膳食营养素，满足中老年人群维持骨骼健康、预防骨质疏松的生理需要。

合理的饮食模式也为塑造肠道稳态、有益菌繁殖、消除有害菌、维持肠道菌群多样性奠定了坚实的基础。

结语

骨质疏松症作为一种中老年人常见的慢性疾病，在日常生活中如何更好地预防和改善非常重要。

除了常规的日常护理外，肠道微生物群与饮食也起着至关重要的作用。肠道微生物群可以将多酚等膳食成分分解为更容易吸收的有益代谢物，如短链脂肪酸，而多酚可以增加肠道中有益菌的丰度和活性，增强肠道屏障，从而促进骨健康。

两者协同作用下，更大程度地发挥各自的功能和作用，可能作为预防和治疗骨质疏松症的新方法。

主要参考文献：

Zhang YW, Song PR, Wang SC, Liu H, Shi ZM, Su JC. Diets intervene osteoporosis via gut-bone axis. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2295432.

Wang K, Hu S. The synergistic effects of polyphenols and intestinal microbiota on osteoporosis. Front Immunol. 2023 Oct 23;14:1285621.

Seely KD, Kotelko CA, Douglas H, Bealer B, Brooks AE. The Human Gut Microbiota: A Key Mediator of Osteoporosis and Osteogenesis. Int J Mol Sci. 2021 Aug 31;22(17):9452.

Zhou RX, Zhang YW, Cao MM, Liu CH, Rui YF, Li YJ. Linking the relation between gut microbiota and glucocorticoid-induced osteoporosis. J Bone Miner Metab. 2023 Mar;41(2):145-162.

Cheung KCP, Jiao M, Xingxuan C, Wei J. Extracellular vesicles derived from host and gut microbiota as promising nanocarriers for targeted therapy in osteoporosis and osteoarthritis. Front Pharmacol. 2023 Jan 6;13:1051134.

de Sire A, de Sire R, Curci C, Castiglione F, Wahli W. Role of Dietary Supplements and Probiotics in Modulating Microbiota and Bone Health: The Gut-Bone Axis. Cells. 2022 Feb 21;11(4):743.

Martiniakova M, Babikova M, Mondockova V, Blahova J, Kovacova V, Omelka R. The Role of Macronutrients, Micronutrients and Flavonoid Polyphenols in the Prevention and Treatment of Osteoporosis. Nutrients. 2022 Jan 25;14(3):523.

Inchingolo AD, Inchingolo AM, Malcangi G, Avantario P, Azzollini D, Buongiorno S, Viapiano F, Campanelli M, Ciocia AM, De Leonardis N, de Ruvo E, Ferrara I, Garofoli G, Montenegro V, Netti A, Palmieri G, Mancini A, Patano A, Piras F, Marinelli G, Di Pede C, Laudadio C, Rapone B, Hazballa D, Corriero A, Fatone MC, Palermo A, Lorusso F, Scarano A, Bordea IR, Di Venere D, Inchingolo F, Dipalma G. Effects of Resveratrol, Curcumin and Quercetin Supplementation on Bone Metabolism-A Systematic Review. Nutrients. 2022 Aug 26;14(17):3519.

Li Y, Li L, Li X, Luo B, Ye Q, Wang H, Yang L, Zhu X, Han L, Zhang R, Tian H, Wang P. A mechanistic review of chinese medicine polyphenols on bone formation and resorption. Front Pharmacol. 2022 Oct 12;13:1017538. 

体重管理的微观关键：脂肪组织、肠道菌群与肥胖的关联

谷禾健康

如今，全球约有 26 亿人（约占世界人口的 40%）受到超重或肥胖的影响。除非采取果断的行动来遏制这一日益严重的流行病，否则预计到 2035 年，将有超过 40 亿人，也就说世界人口的一半受到超重或肥胖的影响（世界肥胖联合会的研究统计）。

超重和肥胖的特点是能量摄入超过能量消耗时产生过多的脂肪量积累。控制能量消耗的一种可能的方法是调节白色脂肪组织（WAT）和/或棕色脂肪组织（BAT）中的生热途径。

脂肪组织分为白色、棕色和米色，在体内能量储存、产热和新陈代谢中具有不同的作用。环境因素极大地影响能量代谢，其中饮食、运动和睡眠是主要影响因素。

在能够影响宿主代谢和能量平衡的不同环境因素中，肠道微生物群现在被认为是关键因素。肠道细菌参与肠道和脂肪组织之间的双向通讯，影响能量代谢、营养吸收、食欲和脂肪组织功能。

开创性研究表明，缺乏肠道微生物（即无菌小鼠）或肠道微生物群耗尽（即使用抗生素）的小鼠产生的脂肪组织较少，许多研究调查了肠道细菌之间存在的复杂相互作用，其中一些它们的膜成分（即脂多糖）及其代谢物（即短链脂肪酸、内源性大麻素、胆汁酸、芳基烃受体配体和色氨酸衍生物）以及它们对 WAT 褐变和/或米色脂肪的贡献以及 BAT 活动的变化。

肥胖与多种不良健康后果相关，包括代谢紊乱，如 2 型糖尿病、心血管疾病和某些类型的癌症。因此，迫切需要新的治疗策略来解决日益流行的肥胖及其相关的健康问题。

一种有前途的方法是调节白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）中的生热途径，这可以帮助控制能量消耗并有助于减肥（下图）。此外，肠道微生物群已成为调节宿主代谢和能量平衡的关键角色，通过有针对性的方法对其进行调节可能有望治疗超重和肥胖。

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023

除了储存脂质（白色和米色脂肪组织）和产生热量（米色和棕色脂肪组织）外，人体脂肪组织还通过产生脂肪因子参与各种代谢功能。

本文我们一起来了解关于白色、棕色、米色脂肪组织的一般生理学，人类和小鼠之间的区别，同时也了解一下肠道菌群及其不同代谢物，它们的受体和信号通路如何调节脂肪组织的发育及其代谢能力，通过呈现具体的关键示例，深入阐述了肠道微生物群和脂肪组织代谢之间的复杂机制，同时也展示了从实验室转向临床的主要挑战与前景。

01
肥胖和脂肪

肥胖人数翻倍

自1975 年以来，全球肥胖人数几乎增加了两倍，目前有超过 6.5 亿人的体重指数 (BMI) ≥30 kg/m²被归类为肥胖。

肥胖相关合并症

由于肥胖与其合并症（包括 2 型糖尿病、心脏病、中风以及罹患多种癌症的风险增加）之间的密切关联，肥胖每年导致全球超过 470 万人过早死亡。因此，开发新的疗法至关重要，不仅可以减少体重过度增加，还可以限制体内脂肪过多的人患病的风险。

肥胖是如何形成的？

肥胖是由于长时间的正热量摄入而产生的，其中能量摄入超过能量消耗，过量的营养物质以甘油三酯 (TG) 的形式积聚在白色脂肪组织 (WAT) 内。

什么是白色脂肪组织？它有什么作用？

白色脂肪组织最初被认为是一种不良的结缔组织，但越来越清楚的是，白色脂肪组织发挥着广泛的重要生物功能，而且缺乏 WAT 与脂肪量过多一样对代谢健康有害。

因此，如今脂肪组织被认为是一个中央代谢器官，通过营养物质交换和脂肪源性激素和细胞因子的分泌（统称为脂肪因子）密切参与能量代谢的系统调节。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023

人体脂肪组织大致可分为：

• 皮下脂肪组织（SAT）
• 内脏脂肪组织（VAT）
• 棕色脂肪组织（BAT）

BAT 主要在瘦人的颈部、锁骨上、椎旁和肾周区域。此外，瘦人还含有乳房（粉红色）脂肪组织、骨髓脂肪组织和真皮白色脂肪组织（WAT），后者在解剖学上与 SAT 是分开的。

在肥胖个体中，脂质开始异位累积在肝脏和肌肉等器官中，并且在更大程度上累积在VAT库中，包括网膜、纵隔、腹膜后、网膜和肠系膜库。脂肪也开始在血管周围积聚为血管周围脂肪组织 (PVAT) 和心脏周围的心包位置。

临床上可以根据病史、血液检查和人体测量指标以及异位脂肪堆积和不良脂肪细胞特征的成像来预测与肥胖相关的病理。

BMI，身体质量指数；DXA，双能X射线吸收测定法；MDCT，多探测器计算机断层扫描；MRI、磁共振成像；MRS、磁共振波谱；WHR，腰臀比。

脂肪组织的复杂性与功能多样性

脂肪组织远非均匀的能量储存室。相反，它体现了一个由不同细胞类型组成的动态生态系统，这些细胞类型的相互作用决定了其生理和病理作用。这些细胞群（包括脂肪细胞、巨噬细胞、T 细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪干细胞和祖细胞、中性粒细胞和 B 细胞）之间的相互作用形成一个高度整合的网络，协调脂肪组织功能和体内平衡。

每个脂肪库都显示出其独特的功能模式、细胞组成和疾病倾向，以及脂肪细胞类型的变化。

肥胖白色脂肪组织的特征

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023

例如，人类皮下脂肪组织（SAT）主要由白色单房（含有单个脂肪滴）脂肪细胞以及基质血管细胞组成，而血管周围脂肪垫通常包括多房（含有多个较小的脂肪滴）生热米色/brite脂肪细胞和乳腺脂肪组织含有粉红色脂肪细胞，有利于哺乳。

尽管这些特殊的脂肪细胞亚型对其各自的组织功能非常重要，但成人中的大多数人类脂肪细胞驻留在 WAT 中并发挥能量储存的作用。

脂肪细胞功能与代谢疾病

重要的是，这些也是与人类肥胖引起的病理学关系最密切的脂肪细胞。由于人类和啮齿动物脂肪库之间的解剖学、生理学和病理学特征存在巨大差异，当前的本文将主要关注人体研究的证据，旨在阐明哪些脂肪细胞功能已得到充分证实，以及哪些方面需要更多研究。

全基因组关联研究和转录分析的结果相结合，证实了脂肪细胞和 WAT 分布对于肥胖期间维持代谢健康的关键作用，并强调脂肪细胞功能障碍的发展是导致代谢疾病的第一步。这包括脂肪组织在胰岛素抵抗和 2 型糖尿病发展中的既定作用，这在上面进行了简要讨论，我们建议读者阅读一些近期的优秀评论，以进行更深入的分析。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023

体重增加和肥胖与罹患各种慢性、身体和精神疾病的风险增加有关，其中描述了其中一些疾病。

肥胖和脂肪细胞功能障碍对心血管疾病、癌症和生殖的影响。

心血管：血管周围脂肪细胞功能障碍改变脂肪因子和促炎细胞因子的分泌，从而促进血管收缩、平滑肌细胞增殖和内皮细胞渗漏，加剧动脉粥样硬化中发现的许多病理变化，从而增加发生症状性心血管疾病的风险疾病。

癌症：癌细胞与癌症相关脂肪细胞合作，促进邻近脂肪细胞释放游离脂肪酸 (FFA)，促进癌细胞增殖和迁移。此外，脂肪细胞通过释放细胞因子、细胞外基质（ECM）蛋白和激素来促进癌症生长。癌症相关脂肪组织也与治疗抵抗有关。脂肪细胞以及相关的纤维 ECM 会阻碍癌症药物的输送。肥胖者的脂肪组织还具有慢性低度炎症和氧化应激增加的特征。

生殖：功能失调的白色脂肪组织改变脂肪因子分泌可直接损害生殖器官功能，并导致多囊卵巢综合征（PCOS）和生育能力下降。肥胖还会增加患妊娠糖尿病的风险。

IL-6、白介素-6；PAI1，纤溶酶原激活剂抑制剂1；TNF，肿瘤坏死因子。

02
脂肪组织类型

长期以来，脂肪组织只是以脂肪形式被动储存多余能量的场所。然而，研究表明，它是一个活跃、动态的内分泌器官，能分泌激素，在调节体内新陈代谢和其他生理过程中发挥着至关重要的作用。

人体内的脂肪组织可以根据其位置（皮下和内脏）或根据其形态（WAT或BAT）来划分，每个脂肪库都有其独特的生理和代谢特征。

脂肪因子有什么用？

脂肪因子可以局部作用（自分泌、旁分泌）或分泌到血流中，对远处的器官和组织发挥作用（内分泌）。

脂肪因子在调节体内各种生理过程中发挥着至关重要的作用，包括能量代谢、胰岛素敏感性、食欲调节、脂质代谢、生殖以及免疫和心血管功能。

在肥胖和代谢紊乱中经常观察到的脂肪因子失调会导致多种慢性疾病的发生，包括胰岛素抵抗、炎症相关疾病、心血管疾病和癌症。

脂肪因子在不同的脂肪室中差异表达

例如，与皮下脂肪组织（SAT）相比，内脏脂肪组织（VAT）中的vistatin、网膜素(omentin)、chemerin、BMP2、BMP3和RBP4更高，SAT中的脂联素、瘦素、抵抗素、脂素(adipsin)和颗粒蛋白前体(progranulin)更高。

多种细胞分泌600+ 脂肪因子

脂肪因子可由成熟脂肪细胞以及基质血管细胞（包括脂肪细胞前体细胞、内皮细胞、巨噬细胞、泡沫细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、成纤维细胞等）分泌。已鉴定出超过 600 种潜在的分泌蛋白从脂肪组织中分泌。

脂肪细胞表达的脂肪因子的选择、它们的关键生物学作用以及表达水平随肥胖的变化如表所示。为了更深入地回顾脂肪因子（包括非脂肪细胞表达的脂肪因子）及其在健康和病理学中的作用。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023

皮下脂肪扩张限制，可能导致异位脂肪沉积，与肥胖病变相关

有人提出，当皮下脂肪组织（SAT）扩张受损时，特别是当增生受到限制时，会导致肝脏和骨骼肌中异位脂肪沉积，从而导致肥胖相关疾病的发病机制。

持续的代谢改变可能会导致脂肪组织从健康变为功能失调，从而产生系统性后果。

人体皮下脂肪的增加，对新陈代谢具有中性或有益的影响

人们越来越认识到皮下脂肪可能对新陈代谢具有保护作用。与此相一致的是，人体试验表明，皮下 WAT 的大容量吸脂术提供的代谢优势极小甚至没有。

来自小鼠模型的证据进一步表明，将皮下 WAT 移植到受体小鼠的内脏腔中会导致体重、总脂肪量、葡萄糖和胰岛素水平下降，并提高胰岛素敏感性，而移植的内脏脂肪则没有效果。这些数据表明皮下脂肪本质上不同于内脏脂肪。

不同类型的脂肪组织和脂肪细胞

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023

白色脂肪组织包含单房白色脂肪细胞，其特征在于单个大脂滴和少量线粒体。

棕色脂肪组织由具有小多房脂滴和高线粒体密度的棕色脂肪细胞组成。

白色脂肪细胞在特定刺激下（例如寒冷暴露）可以呈现棕色样特征，这一过程称为白色脂肪组织米色化。

▼
白色脂肪

皮下脂肪组织是体内最丰富的脂肪组织类型，是身体里存放多余能量的地方，以甘油三酯的形式。

白色脂肪组织WAT 由脂肪细胞组成，脂肪细胞是一种特殊细胞，可以根据身体的能量需求储存和释放脂质。除脂肪细胞外，WAT 还含有基质细胞、免疫细胞和细胞外基质成分。

这种白色脂肪组织主要位于两个地方

• 一个是皮下，就是在皮肤下面的脂肪层
• 一个是内脏脂肪，包围着我们的内脏器官

皮下的脂肪组织比较活跃，而包围内脏的脂肪组织跟身体的一些代谢问题，比如胰岛素抵抗有更直接的联系。

人类和啮齿动物不同类型的脂肪组织

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023

与人类一样，小鼠的脂肪组织由多个储存库组成。皮下白色脂肪组织 (WAT) 遍布全身皮肤下，而内脏 WAT 则包裹着腹部的器官。

然而，人类有两个主要的皮下脂肪库位于腹部和臀股区域，而小鼠的两个主要皮下脂肪垫位于前面和后面。在成年人中，大多数产热米色脂肪组织 (BAT) 库位于颈部的锁骨上区域。相比之下，肩胛间库是小鼠中最主要的 BAT。

值得注意的是，与成年人相比，BAT 在成年小鼠中更为明显和可见。性腺 WAT 库位于卵巢和睾丸附近，在研究中经常用作内脏 WAT 的代表。

在这些脂肪组织类别（VAT 和皮下 WAT）中，有多种储存亚型。内脏脂肪组织VAT包括位于胃肠道的心外膜脂肪组织、肾周脂肪组织、腹膜后脂肪组织和肠系膜脂肪组织。

这些库具有不同的解剖位置、细胞特征、代谢功能和健康影响

例如，肾脏周围的脂肪组织主要充当缓冲垫和隔热体。它还通过分泌脂肪因子和促炎细胞因子影响肾功能和血压调节。

另一方面，肠系膜脂肪组织在肠道免疫、屏障功能和营养吸收方面发挥作用。它还通过与肠道神经系统和肠道微生物群相互作用来调节肠道蠕动、分泌和激素释放。

人体中的 WAT 库及其与代谢病理学的关系

皮下脂肪组织(SAT)是储存多余脂肪的首选部位，这一过程有助于保护个体免受代谢疾病的影响，在肥胖症中也是如此。

SAT扩张保护代谢，超量则引发异位脂质沉积与疾病

代谢健康的一个主要决定因素是 SAT 安全扩展以响应能量需求和储存多余脂肪的能力。SAT 减少，如发生在脂肪营养不良综合征（全身或部分缺乏脂肪组织）中，由于缓冲过量脂质的能力下降，导致心脏代谢风险增加。

相反，当肥胖期间超过 SAT 储存容量时，游离脂肪酸 (FFA) 就会在 VAT 和异位位点积聚。

异位脂质沉积——代谢疾病的独立危险因素

异位部位包括组织驻留脂肪细胞（例如，心外膜和胰腺脂肪组织）、循环和非脂肪细胞（例如，骨骼肌和肝细胞中的脂质积累）。这些部位的脂质积累会引发脂毒性，导致葡萄糖代谢异常、全身胰岛素抵抗和炎症。因此，异位脂质沉积（VAT 扩张是其标志）是肥胖相关心血管和代谢疾病的独立危险因素。

WAT 库在储存和释放脂肪酸以及产生脂肪因子的能力方面彼此不同。此外，它们的细胞特征也因区域分布而异，包括细胞组成、神经支配、代谢、血管化、细胞外基质（ECM）组成和分泌因子的库差异。

身体脂肪的位置和数量，在确定疾病风险中发挥着重要作用

上半身的脂肪堆积（即 VAT，但在某种程度上，腹部 SAT）会增加患糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血脂异常和癌症的风险，而外周或下半身脂肪（臀部皮下和股骨）可能会代谢保护。

这些差异是如何产生的？

储存库之间的差异可能是由于微环境造成的，例如独特的神经支配和血管方面（例如，内脏脂肪的静脉引流排空到门静脉循环中，并使肝脏沐浴在脂肪代谢和脂肪因子的副产物中），和/或由于细胞内在差异。

储存差异也可能是由于前脂肪细胞表型的不同造成的，因为WAT可以通过前脂肪细胞分化成新的脂肪细胞（增生）或通过预先存在的脂肪细胞增大（肥大）来扩张。与此相一致的是，前脂肪细胞的基因特征和分化潜力已被证明在不同的脂肪库之间存在差异，即使在相同条件下分离和长期培养后，这种情况仍然保持不变，表明脂肪细胞特征的强表观遗传调节。

不同仓库之间 WAT 的相对分布由多种因素决定，包括性别、遗传、年龄、疾病状态、食物摄入量以及对药物和激素的反应。

性别：女性更容易肥胖？

女性的肥胖率通常高于男性，并且在外围（雌性脂肪分布）储存脂肪的效率比在中央（机器人脂肪分布）储存脂肪的效率更高。男性往往有更多的肝内脂肪积累，这与男性比女性更高的胰岛素抵抗有关。

然而，这种情况在女性绝经后发生了变化，脂肪储存变得更加集中，代谢风险变得与男性相似。性激素对脂肪生成的影响不同，睾酮会损害脂肪生成，雌激素会刺激前脂肪细胞，孕激素会刺激分化，这也许与许多女性孕育生产后更容易肥胖有关系。

遗传和环境因素也会影响脂肪分布

不同种族之间的内脏脂肪分布存在差异，南亚人比欧洲人后裔有更多的中心性肥胖，白人比非裔美国人和西班牙人有更多的内脏脂肪，我国北方人群比南方有更多的皮下脂肪。

年龄与腹部脂肪的优先增加以及下半身 SAT 的减少有关

随着年龄的增长，心脏、肝脏和骨骼肌等异位部位的脂肪沉积会增加，从而增加胰岛素抵抗和心血管疾病的风险。

总而言之，尽管仍然很难控制储存间脂肪的相对分布，但很明显，VAT 中甘油三脂储存量的增加是异位脂质沉积的替代标志，因此与代谢疾病密切相关，而 SAT 积累是中性的或者甚至可以对全身健康和新陈代谢产生一些有益的影响。

功能失调的 WAT 的特征

WAT 是一个高度动态的组织。在肥胖期间，WAT 的几个形态特征发生显着改变，包括脂肪细胞大小、组织炎症、血管化和细胞外基质组成。这些形态学变化与病理学密切相关，是 WAT 功能障碍的重要组织水平标志物。

★ 脂肪细胞大小和数量

在体重增加期间，脂肪组织需要储存更多的能量，这通常表现为甘油三酯的形式。脂肪细胞可以通过两种方式来适应这种增加的能量储存需求：

• 肥大（Hypertrophy）：现有的脂肪细胞体积增大，因为它们储存了更多脂肪（甘油三酯）
• 增生（Hyperplasia）：脂肪组织中新的脂肪细胞的数量增加。

这两种机制都是人体调节能量储备和脂肪组织大小的方式。

脂肪细胞——先肥大，后增生？

在某些情况下，脂肪细胞可能首先通过肥大来适应增加的脂肪存储需求，但当它们达到一定的容量限制时，脂肪组织会通过增生来进一步扩张。这个过程是复杂的，并且受到多种因素的调节，包括遗传、饮食、生活方式和激素等。

早期长胖时，脂肪细胞大小随 BMI 线性增加

研究表明，人类早期体重增加主要是通过脂肪细胞大小的增长来实现的，而病态（极度）肥胖则进一步与增生性组织扩张相关。

一项对超过 89 项比较人类脂肪细胞大小的研究进行的荟萃分析表明，脂肪细胞大小随 BMI 线性增加。

脂肪细胞大小的增加——代谢功能障碍最一致的标志之一

脂肪细胞肥大与代谢和心血管疾病密切相关，肥大而不是肥胖本身是 2 型糖尿病的强有力预测因子。这种对病理学的贡献在内脏脂肪中尤其明显。

在严重肥胖的女性中，内脏脂肪组织(VAT)肥大与胰岛素抵抗和高血压相关，而皮下脂肪组织 (SAT)细胞大小仅与高血压相关。

脂肪细胞大小与代谢疾病之间的关系

其他研究证实了内脏脂肪细胞大小与代谢功能障碍之间的关系，包括胰岛素抵抗、糖化血红蛋白和血脂异常。

增加小脂肪细胞数量（通过促进脂肪生成和增生）的治疗可显著改善 2 型糖尿病患者的代谢功能。

大脂肪细胞会分泌更多炎症因子，包括IL-6、IL-8、MCP1、瘦素，这与多种炎症相关疾病的发生有关，比如糖尿病和心血管疾病。

此外，大脂肪细胞在胰岛素刺激下的葡萄糖摄取能力也受到损害。这种损害包括GLUT4到细胞膜的运输缺陷。

注：GLUT4是胰岛素依赖型葡萄糖转运蛋白，负责将血液中的葡萄糖转运进细胞，供细胞使用。在大脂肪细胞中，GLUT4功能受损会导致葡萄糖摄取减少，这是糖尿病发病机制的一部分。

★ 慢性低度炎症

肥胖的特点是脂肪组织中存在慢性低度炎症。脂肪细胞本身可以分泌促炎分子，这种分子在患有肥大性 WAT 的肥胖个体中会增加，导致免疫细胞的募集和激活，从而进一步放大炎症。这种慢性炎症会导致胰岛素抵抗、心血管疾病和其他合并症。

例如，在啮齿类动物中，肿瘤坏死因子 (TNF) 的分泌可以直接降低脂肪细胞的胰岛素敏感性。

为什么在肥胖小鼠中“王冠状结构”较为常见，而在人类中不太常见？

“王冠状结构”（crown-like structures），是由巨噬细胞和其他免疫细胞形成的环状聚集体，它们环绕在濒临死亡的脂肪细胞周围，试图吞噬这些细胞的脂质，以防止这些脂质渗漏到血液循环中去。

• 在肥胖状态下，小鼠性腺周围脂肪组织内的巨噬细胞数量可占到所有细胞50%以上。
• 在人体的白色脂肪组织中，巨噬细胞的比例通常较低，大约在10-20%之间。

肥胖相关胰岛素抵抗与脂肪组织炎症无关？有关？

新出现的数据还表明，肥胖患者的胰岛素抵抗与脂肪组织炎症无关。这可能强调了通过针对 WAT 炎症来治疗代谢疾病的临床策略的失败，这在一定程度上削弱了脂肪组织炎症作为引发人类肥胖诱发代谢疾病的致病因素的观点。

然而，最近的研究表明，针对某些炎症介质如MCP1的信号传导途径在治疗糖尿病患者中显示出了一些积极的效果。这说明完全排除炎症作为改善白色脂肪组织功能障碍的治疗目标可能还为时过早。

同时也应该认识到，WAT炎症在一定程度上具有生理上的组织调节作用。虽然这一点在小鼠身上的证据更为充分，但在人类中也有例证，比如健康的网膜和肠系膜脂肪组织内的驻留巨噬细胞，很可能有助于肠道的免疫防御。

总结来说，尽管在肥胖和代谢疾病中脂肪组织炎症的角色可能没有之前想象的那么直接或者重要，但炎症和免疫反应在这一过程中仍然扮演着一定的角色，并且可能是未来治疗策略的一个潜在目标。同时，脂肪组织中的炎症反应也具有生理上的正面作用，这一点在治疗策略的设计中需要考虑。

★ 血管生成和血管化

在瘦状态下，人体脂肪组织血管化良好，每个脂肪细胞都与至少一个毛细血管微血管相邻。脂肪组织的扩张需要同时从现有血管形成新血管（血管生成），以便为扩张的组织提供营养和氧气。

早期体重增加是通过增加血管生成生长因子的分泌和血管萌芽来进行的。然而，随着固有脂肪细胞增大，微血管之间的距离增大，组织的血管密度逐渐减小。

此外，增大的脂肪细胞会减少促血管生成因子，例如血管内皮生长因子A(VEGFA)的分泌，进一步减少氧扩散并导致肥胖期间组织的相对氧压降低。这导致肥胖 WAT (白色脂肪组织）血管生成潜力降低、毛细血管密度降低（毛细血管稀疏）甚至血管退化。

此外，WAT 氧合减少会激活缺氧诱导因子 1A (HIF1A) 和下游缺氧反应通路（例如 NF-κB 通路），并促进促炎因子和纤维化胶原蛋白的分泌。因此，脂肪组织炎症可以被视为组织低氧环境的症状表现，这可能解释了为什么仅针对促炎细胞因子信号传导不足以改善整个组织功能和代谢健康。除了增加炎症外，组织缺氧的增加还会激活肥胖者脂肪组织的促纤维化硬化。

★ 脂肪细胞外基质（ECM）改变

所有脂肪细胞都被一个丰富的三维细胞外基质（ECM）网络所包围，这个网络为脂肪细胞提供了机械支持，帮助保持脂肪组织的结构，并且在细胞信号传递中起着重要作用。

细胞外基质的作用与结构

在人类的脂肪组织中，细胞外基质网络主要由多种类型的胶原蛋白构成，尤其是COLI-VII，此外还有层粘连蛋白、纤连蛋白、透明质酸、弹性蛋白和糖胺聚糖等成分，这些都是由脂肪细胞和组织基质细胞所产生的。

在健康的脂肪组织中，细胞外基质会经历一个连续的重塑过程，这个过程中合成和降解细胞外基质的成分，以便适应脂肪量的变化、细胞信号的传递以及组织血管化的需要。

肥胖对脂肪组织重塑的影响

然而，在肥胖症状态下，细胞外基质的这种重塑能力受到损害，导致某些细胞周围的细胞外基质胶原蛋白过度积累，最终可能导致脂肪组织的纤维化。其中包括胶原蛋白6（COL6），在小鼠研究中可以限制脂肪细胞扩张，这种限制作用可能直接导致在体重增加期间脂肪组织的功能障碍。

具有高水平脂肪 ECM 的肥胖受试者同样被证明在减肥手术后体重减轻减少。除了 ECM 重塑减少之外，肥胖还与 WAT 中 ECM 成分之间较高水平的交联有关，这会增加组织硬度。较高的 WAT 硬度与胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损和炎症增加有关，可能是因为它阻止了必要的组织重塑。

肥胖相关的细胞外基质异常及其后果

值得注意的是，ECM 交联程度和组织硬度可能比 ECM 积累水平更能决定 WAT 功能障碍。好几项研究发现发现代谢不健康的肥胖受试者与瘦受试者相比，脂肪组织 ECM 沉积的总体水平降低，并且某些 ECM 成分（如 COL1 和纤连蛋白）的表达降低，而组织僵硬和相关转录本肥胖人群中增加。

这在一定程度上可以通过分泌基质金属肽酶 (MMP) 和其他促进肥胖症 ECM 降解的酶的免疫细胞来解释，促进免疫细胞侵入 WAT，同时通过降解限制性 ECM 促进脂肪细胞扩张。这一假设仍有待彻底检验，但可以解释为什么 WAT 形态学的许多病理变化（肥大、炎症、ECM 重塑）经常同时发生。这些病理性 ECM 变化的主要上游引发因素和驱动因素被认为是脂肪组织氧合作用的减少。缺氧还直接加剧炎症，进一步加速 ECM 变化和 WAT 纤维化的发展。

总之，脂肪组织中细胞外基质变化会导致脂肪细胞功能失调、胰岛素敏感性受损、慢性炎症和其他与肥胖相关合并症相关的代谢异常。

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棕色脂肪（BAT）

棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue, BAT）含量低于白色脂肪组织，主要位于身体的锁骨上和肩胛间区域，并且其分布在个体之间差异很大。它由多房脂肪细胞组成，其中含有大量具有中央核和线粒体的细胞质脂滴，赋予它们特有的棕色。

注：多房脂肪细胞（multilocular adipocytes）是指那些含有多个脂质滴的脂肪细胞，通常与棕色脂肪组织中的细胞相关。这些细胞与单房脂肪细胞（unilocular adipocytes）不同，后者是指含有单一大脂质滴的白色脂肪组织（WAT）中的细胞。

这种特殊类型的脂肪组织负责通过称为非颤抖产热的过程燃烧储存的脂质来产生热量。这一过程是通过解偶联蛋白 1 (UCP1) 的高表达来实现的，UCP1是一种线粒体内膜蛋白，负责呼吸和产热活动的解偶联。BAT 的代谢活性比 WAT 更高，并且已被证明在调节能量稳态和葡萄糖代谢方面具有作用。

此外，还在小鼠的 WAT 库和肌束之间发现了可诱导的非表达 MYF5 的棕色脂肪细胞祖细胞。

2023 年，两篇补充论文证明，来自不同人类脂肪库（包括 BAT 和 WAT）的脂肪祖细胞具有相似的转录组，表明有一个共同的祖细胞。这些祖细胞分化为两种主要细胞命运之一：脂肪形成细胞或多能细胞，称为结构性WNT调节脂肪组织驻留（SWAT）细胞，提供了终生维持的祖细胞池。研究人员认为，这两种细胞命运（分化的脂肪细胞和未分化的多能祖细胞）之间的微妙平衡可能是脂肪组织组成和功能的决定因素。

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米色脂肪

米色脂肪组织（有时称为浅色脂肪组织）是一种介于 WAT 和 BAT 之间的脂肪组织。米色脂肪组织存在于一些 WAT 库中，具有 BAT 的形态和功能特征，例如燃烧储存的脂质和产生热量的能力。

脂肪组织内可以诱导生热作用来调节能量稳态并对抗肥胖的发展，这引起了人们对鉴定所谓的褐变剂（即可以增加 UCP1 数量或活性的条件或试剂）的高度兴趣。

尽管动物（小鼠和大鼠）研究取得了有希望的结果，表明米色脂肪细胞可以响应各种刺激（包括寒冷暴露、运动和某些药物制剂）而被诱导，但其病理生理学相关性仍不清楚，因为与米色褐变相关的生热能力与经典 BAT 相比，它可能仅具有次要的生理重要性。

03
肥胖脂肪细胞的功能缺陷

虽然上面列出的 WAT 功能障碍的标志已得到充分证实，并且易于在人类 WAT 活检中测量，但与肥胖相关的功能变化仍然不太清楚。

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信号敏感性降低

从功能上讲，肥大脂肪细胞的早期变化之一是对生理胰岛素信号产生抵抗，同时对许多其他外源信号的反应性降低，如肾上腺素能刺激和有益代谢调节因子成纤维细胞生长因子21（FGF21）的信号传导。这对脂肪细胞功能具有广泛的影响，最值得注意的是脂肪细胞通过脂解释放脂肪酸的失调。

肥胖→胰岛素不能正常限制脂肪分解→脂质渗漏

在健康的餐后状态下，胰岛素有效地限制基础脂肪分解和激素诱导的脂肪分解。两餐之间，儿茶酚胺会诱导脂肪分解，以便为肌肉和其他器官提供营养。

肥胖期间脂肪细胞胰岛素抵抗的发生降低了胰岛素限制食物摄入后脂肪细胞脂解的能力。这种脂肪分解失调导致脂肪酸从肥胖脂肪组织持续低级渗漏到循环系统中，并在肝脏中早期积累。

随着脂质渗漏的继续，从脂肪组织释放的脂肪酸也开始在其他器官中积累，例如骨骼肌、胰腺β细胞和肾足细胞，以及作为氧化脂蛋白的一部分在较大血管的壁中积累。

肥胖矛盾：脂肪释放减少与体重增加

矛盾的是，肥胖症中脂肪细胞的信号敏感性降低也使它们对相反的信号不敏感，即禁食期间通过肾上腺素刺激诱导脂肪分解。这种信号敏感性的降低至少部分是由于肥胖相关的脂肪细胞表面肾上腺素能受体的下调所致，导致激素诱导的脂肪分解水平降低，尽管基础脂肪分解增加。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023

这两种相反的变化的相对重要性，一种是由于胰岛素信号传导减少，另一种是由于肾上腺素信号传导减少，在人类中很难确定，但最近的研究提供了一些见解：纵向研究显示，肾上腺素刺激的脂肪分解水平降低，与储存脂质更长时间的倾向增加有关，可能导致体重增加和糖耐量受损的发展。

重要的是，在体重增加的女性中，激素驱动的脂肪分解水平的降低与基础代谢健康状况不佳的关系比基础（胰岛素控制的）脂肪分解水平的增加更为密切。几项测量脂肪酸通量的研究还指出，每公斤脂肪释放的脂肪酸速率随着体重的增加而下降，再次表明肥胖症中脂肪细胞的总脂肪分解能力受到损害。

这可以解释为什么尽管脂肪量大幅增加，但肥胖受试者的血浆 FFA 水平与瘦人相比仅略有增加。此外，一项荟萃分析发现脂肪酸水平与胰岛素抵抗测量之间没有相关性，这对胰岛素抵抗导致肥胖症中脂肪组织脂解的教条提出了质疑。这些研究表明，肾上腺素刺激的脂肪分解减少是肥胖人类脂肪组织的一个主要表型特征，这可能解释了肥胖期间脂肪组织持续扩张的矛盾（表明脂肪酸释放减少），尽管基础脂肪酸释放水平较高。

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脂质储存有缺陷

肥胖者的脂肪组织在储存脂肪方面存在问题

除了肥胖者脂肪组织中脂肪酸释放的变化之外，WAT 的储存能力也受到循环中脂质摄取率降低的负面影响。使用稳定同位素或测量内脏（腹部）脂肪组织清除率的研究表明，肥胖者 SAT 摄取的脂肪酸较低。

脂蛋白脂肪酶的水平下降，可能导致肥胖和代谢综合征

需要更全面地了解肥胖症中介导脂质储存缺陷的机制，但一种已确定的分子机制涉及脂解酶脂蛋白脂肪酶（LPL）。LPL 是主要的脂肪分解酶，参与从循环中富含 TG 的脂蛋白（例如乳糜微粒和极低密度脂蛋白VLDL）中利用脂肪酸。

患有肥胖和代谢综合征的女性，她们体内的脂蛋白脂肪酶（LPL）水平通常会降低。LPL是一种重要的酶，它在脂质代谢中起着关键作用，可以帮助分解血液中的三酸甘油脂，从而使脂肪酸能够被肌肉和脂肪组织吸收并用作能量。较高的LPL水平通常被认为具有保护作用，因为它有助于维持脂质代谢的正常运作，减少脂肪积累，从而降低患上代谢疾病的风险。

不同人群和个体在脂肪组织的脂质代谢速度上存在显著差异

通过测量稳定同位素氘（一种氢的重同位素）的掺入情况来研究脂肪组织中的脂质周转，在人体内发现了脂质代谢的种族差异和储存模式。具体来说，他们发现与胰岛素敏感的人相比，胰岛素抵抗者体内的甘油三酯（TG）合成速度明显降低。

研究发现，相比瘦人，肥胖者的皮下脂肪组织（SAT）中的TG去除率降低，这反映了脂肪分解和随后的脂肪酸氧化过程的减缓；同时，他们的脂质储存率增加，即脂肪组织每年吸收的脂质量更多。

脂肪细胞中脂质周转的速率与代谢疾病的风险密切相关

在体外实验中，分离出的脂肪细胞在受到刺激时脂肪分解的情况与体内通过放射性碳测年技术测量的TG去除率呈现正相关。这进一步证实了脂肪分解通过调节TG去除率来决定脂肪细胞中脂质周转的速度。因此，高脂质储存和低TG去除率会促进脂肪组织的积累，进而导致肥胖。相反，如果一个人的TG去除和储存率都低（如在家族性混合型高脂血症患者中观察到的情况），这会导致脂肪细胞储存和释放脂肪酸的能力降低。

降低的TG周转率可能导致肝脏中脂肪酸异常积累，引起血脂症

脂肪组织中 TG 周转率的降低可能会促进脂肪酸在肝脏中的异位沉积，从而导致血脂异常。因此，脂肪细胞脂质周转已成为预防和治疗代谢疾病的新目标。

这些结果共同描绘了肥胖脂肪细胞失去有效摄取饮食来源脂肪酸的能力，以及在两餐之间从脂肪组织中保留和释放脂肪酸的能力，导致在进食期间将脂肪酸作为甘油三酯储存的能力总体上存在严重缺陷。

应该指出的是，除了脂质储存缺陷之外，肥胖脂肪细胞还表现出细胞内能量代谢和底物利用的普遍功能障碍。例如，研究表明，代谢不健康个体的脂肪细胞表现出柠檬酸循环代谢物的消耗，以及组织氨基酸水平和氨基酸分解代谢酶表达的显着改变。

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脂质信号传导缺陷

脂质信号传导是指一个复杂的生化过程，其中脂质（例如脂肪酸）在细胞通讯和各种生理和病理过程的调节中发挥着关键作用。特别重要的是肥胖对脂质信号通路的影响，这可能为脂肪肝和高脂血症等有害疾病的出现铺平道路。

胰岛素抵抗引发的脂肪分解失调及对健康的影响

如上所述，脂质信号传导的关键参与者之一是胰岛素。胰岛素抵抗会损害脂肪细胞响应胰岛素而有效调节脂肪分解的能力。因此，脂肪细胞释放的 FFA 水平升高，涌入血流，导致脂毒性现象。

过剩脂肪如何导致肝脏疾病和血脂异常

过量的脂肪酸会进入肝脏，在那里重新组装成甘油三酯。这种流入压倒了肝脏处理脂肪的能力，导致脂质在肝细胞内积聚，称为脂肪肝或肝脂肪变性。此外，肥胖扰乱了不同脂肪因子（例如脂联素和瘦素）之间的平衡。

肥胖导致的脂联素和瘦素水平变化

脂联素通常具有抗炎和胰岛素增敏作用，但在肥胖时会减少。相反，调节食欲和能量消耗的瘦素也可能失调，导致脂质稳态被破坏。脂质信号通路错综复杂的网络还涉及转录因子，例如过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 和甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP) 。

代谢指挥官出错：肥胖影响关键转录因子

在肥胖症中，这些转录因子表达错误，导致参与脂肪酸合成和储存的基因上调，同时抑制负责脂肪酸氧化的基因。这些破坏的最终结果导致高脂血症——一种以血液中脂质水平升高为特征的疾病。

脂肪过多，健康受损：高脂血症与肥胖代谢问题

由脂蛋白运输的甘油三酯和胆固醇变得丰富，增加了动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。此外，肥胖和相关的脂肪细胞肥大也会引发促炎细胞因子和趋化因子的释放，为慢性低度炎症状态奠定基础，进一步加剧脂质失调。

因此，肥胖对脂质信号通路的多因素影响对代谢稳态产生深远的影响，由此产生的脂质失调为脂肪肝和高脂血症的发展奠定了基础。

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改变脂肪因子分泌和衰老

众所周知，体重增加显著减少有益脂肪因子脂联素的分泌，同时增加瘦素的分泌。此外，SAT 脂肪细胞的大小与大量其他促炎细胞因子的分泌增加呈线性相关，包括 IL-6、IL-8、MCP1 和 TNF5 。这些细胞因子不仅可以促进脂肪组织内免疫细胞（包括巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞）的浸润和激活，而且还可以损害成脂分化，诱导脂肪细胞胰岛素抵抗和细胞因子渗漏到循环中，促进全身代谢。

诱发炎症和发生合并症的风险

不同的脂肪组织库会带来更大或更小的疾病风险。例如，肌内脂肪比 SAT（和 VAT）具有更大的心脏代谢疾病风险，这在某种程度上归因于脂肪细胞代谢和分泌特性的差异。

肥胖症中脂肪因子分泌改变背后的新兴机制之一是细胞过早衰老或衰老，这也已知会影响细胞代谢。除了在人类脂肪组织中已充分确定的前脂肪细胞和内皮细胞衰老。之外，据报道，免疫细胞（T 细胞、巨噬细胞）衰老也在小鼠和人类肥胖症中累积 VAT。

为了更深入地了解这些细胞类型，读者可以阅读下最近报道，高胰岛素血症促进成熟人类脂肪细胞衰老，增加其细胞因子释放，这是衰老相关分泌表型 (SASP) 的一部分。

减少脂肪细胞衰老——减少WAT炎症

衰老细胞通过启用衰老抗凋亡途径来避免凋亡。人们发现一类被称为 senolytics 的化合物可以诱导衰老细胞凋亡，并对小鼠和人类的健康产生有益的影响。

两种抗衰老药物达沙替尼和槲皮素的短暂全身给药，可以减轻糖尿病肾病患者人体脂肪组织中的衰老细胞负担，已知这种疾病的脂肪组织衰老细胞负担会增加。其他人在小鼠和人类研究中也报告了类似的结果。因此，减少脂肪细胞衰老可能是减少肥厚性肥胖期间 WAT 炎症的有效方法。

04
影响能量代谢的环境因素

能量代谢是一个复杂的过程，涉及将食物转化为身体可用的能量形式。能量代谢的准确调节对于维持能量平衡和预防肥胖及相关代谢紊乱的发展至关重要。虽然年龄、性别和遗传等内在生物因素肯定在能量代谢中发挥作用，但饮食、运动和睡眠等环境因素也有很大影响（下图）。

值得注意的是，肠道微生物群还可以在调节脂肪组织代谢和产热方面发挥作用，并且人类和小鼠肠道微生物群的组成和功能可能有所不同。这些差异凸显了研究人类和小鼠模型以充分了解脂肪组织在代谢健康和疾病中的作用的重要性。

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023

肠道菌群是一个动态的生态系统，其组成和功能受到饮食、吸烟、吸毒、睡眠、运动和情绪压力等多种环境和外部因素的影响。然而，这些因素的变化引起的调节程度在个体之间可能存在很大差异。

这种变异性受到肠道微生物群的初始组成以及年龄、生物性别和遗传易感性等内在因素的影响。这种微妙的平衡是我们的生活方式选择和固有特征之间复杂相互作用的结果，任何干扰都会深刻影响我们的整体健康。

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饮 食

饮食是影响能量代谢的最重要的环境因素之一。除了消耗的卡路里数量外，研究表明饮食质量还可以显着影响能量摄入、能量消耗和能量代谢。

富含纤维和蛋白质的食物往往更容易产生饱腹感，并且可以减少总体卡路里摄入量。相比之下，高度加工和能量密集的食物往往可能导致过量。此外，卡路里的来源会影响食欲和食物选择，高脂肪饮食可能会增加饥饿感，并促进高热量食物的消费。

饮食质量也会影响能量消耗

体力活动和锻炼是能量消耗的重要因素，但食物的热效应 (TEF) 也占总能量消耗的约 10%。

TEF是消化、吸收和代谢食物所需的能量；它因人而异，并取决于体力活动水平和饮食的常量营养素成分。蛋白质的 TEF 高于碳水化合物或脂肪，这意味着与低蛋白饮食相比，高蛋白饮食可能会增加能量消耗。

饮食结构也会影响能量代谢

高糖和精制碳水化合物的饮食与胰岛素抵抗和葡萄糖代谢受损有关，影响身体有效利用能量的能力。相反，富含纤维、全谷物、水果和蔬菜的饮食可以提高胰岛素敏感性并促进更有效的能量利用。

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锻 炼

运动可以通过促进瘦肌肉质量的发展、提高胰岛素敏感性和减少炎症来增加能量消耗并改善代谢健康。此外，运动可以增加参与能量代谢的基因的表达。

AMPK途径

一种重要的途径是 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 途径，该途径在运动过程中被激活，并增加肌肉细胞中的葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。AMPK 还调节线粒体生物发生和氧化代谢，改善能量代谢和代谢健康。

PGC1α 途径

另一个重要途径是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 共激活剂 1α (PGC1α) 途径，该途径参与线粒体生物发生和氧化代谢。运动可以增加 PGC1α 表达，从而增加线粒体生物合成并改善能量代谢。

运动可以直接影响棕色脂肪组织中特定生物活性脂质的产生

有人认为，运动过程中该组织释放的物质是与定期身体活动相关的一些健康益处的可能机制。通过脂质组学分析，研究人员发现，一段中等强度的运动可显著提高以下人群中循环亚油酸代谢物 12,13-二羟基-9Z-十八碳烯酸 (12,13-diHOME) 的水平（P < 0.05），包括男性、女性、年轻人（24-42 岁）和老年人（65-90 岁），以及那些经常运动或久坐生活方式的人。

12,13-DiHOME 是一种棕色脂肪组织衍生代谢物，也会因寒冷而释放。然而，在运动背景下，对小鼠进行的研究表明，单次运动和定期运动训练均可直接增加来自棕色脂肪组织的循环 12,13-diHOME 水平。如果通过手术切除棕色脂肪组织，则 12,13-diHOME 的增加就会消失。此外，给小鼠施用 12,13-diHOME 会导致骨骼肌中脂肪酸的摄取和氧化增强，但不会影响葡萄糖的摄取。

这些发现表明，这种12,13-diHOME代表了一类由运动引起的新型循环因子，可能有助于身体活动期间发生的代谢变化。

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睡 觉

睡眠是一个经常被忽视的环境因素，它会影响能量代谢。对于人类来说，睡眠不足或睡眠质量差与肥胖和代谢紊乱的风险增加有关。睡眠不足会扰乱食欲激素的调节，导致饥饿感和食物摄入量增加。

睡眠不足的人的血液样本显示出与肥胖者相似的代谢特征

此外，睡眠不足会损害葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，从而导致 2 型糖尿病的发生。有趣的是，睡眠时间长也与人类患 2 型糖尿病的风险升高有关。

长期睡眠不足——下丘脑-垂体-肾上腺轴失调

受睡眠剥夺影响的一个重要联系是下丘脑-垂体-肾上腺轴，负责释放应激激素皮质醇，调节葡萄糖代谢和食欲。长期睡眠不足会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴失调，导致人体皮质醇释放增加和葡萄糖代谢受损。

睡眠不足——扰乱生物钟

另一个重要途径是生物钟系统，它调节生理过程的时间，包括新陈代谢。睡眠不足会扰乱生物钟系统，导致能量代谢失调。在小鼠中，这种失调是由几个基因介导的，包括Clock、Bmal1、Dec、Per1和Cry1，这些基因参与昼夜节律的调节。

睡眠不足——损害胰岛素信号与代谢

睡眠不足还会通过 AKT 途径损害胰岛素信号传导和葡萄糖代谢。AKT 是葡萄糖代谢的关键调节因子，睡眠剥夺已被证明会降低 AKT 磷酸化并损害人类和小鼠脂肪细胞和肌肉细胞的葡萄糖摄取。

睡眠不足——影响人类食欲激素的调节

包括生长素释放肽和瘦素。胃饥饿素是一种刺激食欲的激素，睡眠不足已被证明会增加胃饥饿素水平，导致饥饿感和食物摄入量增加。瘦素是一种发出饱足感的激素，睡眠不足已被证明会降低瘦素水平，进一步促进人类食欲增加。

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肠道微生物群

肠道微生物群是一个复杂的微生物生态系统，包括驻留在胃肠道中的细菌、病毒、真菌、原生动物和古细菌。肠道细菌由于其可培养性、相对较大的基因组大小、复杂的功能多样性和有前景的治疗潜力，是迄今为止该菌群中研究和理解最广泛的成员。

肠道微生物群可以通过调节营养物质的吸收和利用、调节食欲以及影响脂肪组织的发育和功能，对能量代谢产生重大影响。

肠道微生物群可以产生多种影响能量代谢的代谢物，包括短链脂肪酸、胆汁酸，不同的生物活性脂质包括内源性大麻素 (eCB)、氧脂素和氨基酸衍生物。

肠道微生物群与肥胖和代谢疾病的发展有关，肠道微生物群可以调节小鼠脂肪组织的发育和功能。例如，特定的肠道微生物群可以促进或消除 WAT 的褐变，从而增加小鼠的能量消耗并改善代谢健康。

前面提到的影响能量的环境因素，如饮食、睡眠和运动，都与肠道微生物群组成的变化有关。一些临床前研究表明，肠道微生物群可能是影响能量代谢的关键因素之一，通过胆汁酸、SCFA、生物活性脂质等多种代谢物的变化发挥作用。

以微生物群为靶点改变脂肪组织代谢的方法

这里列出的所有饮食成分都被描述为会增加脂肪组织的米色或褐色并影响微生物群。它们都能防止小鼠因饮食引起的肥胖。这些化合物中的大多数通过改变脂肪褐变和脂肪氧化的相同标记物在棕色脂肪组织 (BAT) 和白色脂肪组织中发挥作用，例如增加解偶联蛋白 1 (UCP1)、DIO2、CPT1α、Cidea、过氧化物酶体增殖物的水平。激活受体-γ 共激活因子 1α (PGC1α)、SIRT1 和 BMP7。其中一些会增加冷诱导的生热作用和线粒体的数量和/或活性。

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研究最多的膳食成分

白藜芦醇：又称反式-3,5,4′-三羟基二苯乙烯，是一种有机化合物，属于天然多酚。它主要存在于植物和植物衍生产品中，例如虎杖、各种水果，包括葡萄和浆果、花生和红酒。

辣椒素：一种存在于辣椒中的生物碱化合物。

槲皮素：一种重要的类黄酮，常见于人类饮食中，存在于苹果、浆果和洋葱中。

表没食子儿茶素-3-没食子酸酯：一种多酚化合物，存在于茶树 ( Camellia sinensis ) 264植物未发酵的干叶中。

小檗碱：一种天然衍生的生物碱，存在于小檗科、黄连和加拿大水螅等特定开花植物中，用于传统中药。

大黄提取物：源自大黄根的富含蒽醌的粗提取物。

卡姆果 ( Camu Camu，Myrciaria dubia )：一种具有独特植物化学特征的亚马逊水果。

特定细菌

Akkermansia muciniphila：增加褐变、脂肪酸氧化和BAT活性，与增强肠道屏障功能有关。

Dysosmobacter welbionis J115 T：是一种丁酸盐生产者，最近被鉴定并描述为通过产生多种生物活性脂质（包括12,13-diHOME）来减少 BAT 白化并增加线粒体活性。

其他详细可以看我们以前写的关于肥胖和肠道菌群文章。

扩展阅读：

微生物组对肥胖影响的最新研究分析

05
影响脂肪组织代谢的微生物群相关化合物

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空腹诱导脂肪因子

禁食诱导脂肪因子 (FIAF)，也称为血管生成素样蛋白 4 (ANGPTL4)，是多种组织（包括肠道、肝脏和脂肪组织）响应禁食而产生的循环蛋白，它是主要的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 蛋白的作用位点。

FIAF 在小鼠体内可通过抑制脂蛋白脂肪酶 (LPL)（循环脂蛋白中甘油三酯核心水解的限速酶），来调节脂质代谢，从而减少脂肪酸进入脂肪组织和肌肉的摄取。

肠道微生物群与FIAF表达的相互作用

小鼠研究表明肠道微生物群调节 FIAF 的产生。FIAF 在无菌小鼠中组成型表达，而常规化（非无菌小鼠肠道微生物群的定植）会降低 FIAF 表达并增加 LPL 活性，从而导致体脂肪量增加。

此外，FIAF基因被敲除的无菌小鼠失去了对高脂肪饮食引起的肥胖的抵抗力。然而，谨慎对待这些发现至关重要。

FIAF与肥胖抵抗力的复杂关系

目前的研究结果挑战了人们普遍认为的观点，即肠道微生物群的缺乏本质上会产生对肥胖的抵抗力，不同的结果可能与所使用的膳食脂肪来源有关。一项开创性研究的复制尝试未能反映最初的发现，因此肠道微生物群的缺失对肥胖的影响仍然没有定论。

这一证据强调了肠道细菌与代谢疾病之间关系的复杂性，并表明需要进一步探索。FIAF 的产生是否与肠道微生物群介导的脂肪储存效应之间存在因果关系仍存在争议，特别是在无菌小鼠中，高脂肪饮食诱导的肥胖仅增加了肠道中 FIAF 的蛋白表达，而没有增加循环中的蛋白表达。

多项研究表明，施用某些细菌可以增加小鼠体内循环 FIAF 水平，并增加其在人肠上皮细胞中的表达，这表明肠道微生物群的调节可以影响 FIAF 的产生。

尽管 FIAF 似乎还通过抑制小鼠下丘脑 AMPK 活性在能量代谢的中枢调节中发挥着至关重要的作用，但肠道微生物群调节 FIAF 蛋白表达的确切机制仍不完全清楚。肠道微生物群是否调节下丘脑 FIAF 尚不清楚。

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短链脂肪酸和关键受体

人类不具备分解膳食纤维所需的消化酶。因此，不可消化的碳水化合物在穿过上胃肠道并到达大肠时保持不受影响，在大肠中它们可被厌氧细菌发酵。该发酵过程导致产生各种代谢物，其中短链脂肪酸是主要的代谢物。消耗的纤维的数量和类型对肠道微生物群的多样性和组成有重大影响，进而影响短链脂肪酸的产生。

短链脂肪酸（其中乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐是肠道中的主要形式）是从未消化的食物中获取额外能量的重要来源。据估计，短链脂肪酸可以提供人类每日热量的 10%，并且结肠细胞使用短链脂肪酸，尤其是丁酸作为其首选能量来源。

此外，肠道来源的短链脂肪酸可以通过结肠细胞转运到血液中，在血液中与内源性短链脂肪酸（由组织和器官产生和释放）混合，并对多种组织中的脂质、葡萄糖和胆固醇代谢产生各种影响通过充当底物或信号分子3（下图）。

肠道微生物群产生的分子机制和代谢产物

作用于肠道或白色和棕色脂肪组织中的特定受体

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023

某些微生物分泌的代谢物（例如脂多糖LPS、病原体相关分子模式PAMP、内源性大麻素），通过微生物消化膳食成分（例如短链脂肪酸）或通过转化产生宿主衍生因子（例如内源性大麻素和胆汁酸）可以通过各种受体和途径来感知，从而改变肠道完整性和宿主健康。右上图指结肠细胞或肠内分泌细胞中表达的特异性受体，不同的特异性受体及其配体来自微生物代谢产物或成分。右下图描绘了白色和棕色脂肪细胞中表达的受体、来自微生物代谢物或成分的特定配体，以及这些受体激活引起的特定代谢效应。

AHR，芳烃受体；CB，大麻素受体；CD14，分化簇 14；GLP1，胰高血糖素样肽1；GPR，G蛋白偶联受体；MYD88，骨髓分化初级反应88；PPAR，过氧化物酶体增殖物激活受体；PYY，肽YY；TGR5，武田G蛋白偶联受体5；TLR，Toll 样受体。

短链脂肪酸的浓度平衡与健康

低浓度和过高浓度的短链脂肪酸对人类和小鼠的健康都有不利影响。为了防止血液中短链脂肪酸含量过高，肝脏有效地吸收循环中的大部分短链脂肪酸。在肝脏中，乙酸盐用作能量来源并用作合成长链脂肪酸和胆固醇的底物，丙酸盐用作糖异生的前体。

在人类、小鼠和大鼠中，低 SCFA 浓度与肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等慢性代谢紊乱的发展有关，对小鼠和大鼠的研究已经证实，膳食纤维或 SCFA 补充剂可以缓解高脂饮食引起的肥胖的发展。

短链脂肪酸：从食欲控制到能量平衡

其中一种机制是 SCFA 作为信号分子的作用。SCFA，特别是丁酸盐和丙酸盐，充当信号分子，可以调节涉及食欲调节、饱腹感和能量消耗的各种激素的分泌。例如，SCFA 可以刺激GLP1、PYY和瘦素的释放。GLP1 和 PYY 是促进饱腹感和减少食物摄入的激素，而瘦素则通过向大脑发出有关能量储存的信号来帮助调节能量平衡。

此外，SCFA可以与肠内分泌L细胞表面的G蛋白偶联受体(GPR)，特别是GPR41和GPR43相互作用，刺激肠肽的分泌。SCFAs除了直接刺激肠肽分泌（参与食欲调节）外，还提出SCFAs在这些受体激活后触发细胞内信号通路，最终影响不同细胞类型的能量代谢、炎症和胰岛素敏感性（即白色和棕色脂肪细胞、肝细胞、神经元和免疫细胞）。

SCFA 与脂肪组织之间的关系很复杂且尚未完全了解。例如，一些研究表明，SCFA 浓度升高可能会导致肥胖和胰岛素抵抗，而其他研究则发现 SCFA 可以提高小鼠、大鼠和人类体内的胰岛素敏感性并有助于减轻体重。

不同的 SCFA 对脂肪组织代谢的影响有所不同

例如，丁酸盐可通过GPR43激活来诱导脂肪生成，而丙酸盐则通过GPR41激活来刺激成熟脂肪细胞中的脂肪生成。

事实上，在脂肪组织中，GPR41 和 GPR43 的激活可以促进脂肪细胞分化和脂肪生成，导致新脂肪细胞的形成（增生）和脂肪组织质量增加。

SCFA 对 BAT 的影响

一项体外研究表明，乙酸盐可促进小鼠棕色脂肪细胞中脂肪细胞蛋白 2（AP2；脂肪细胞分化标志物）、PGC1α 和 UCP1 的基因和蛋白表达上调，从而增加线粒体生物发生，但这些作用在细胞中受到损害GPR43 表达减少。

在人类白色脂肪细胞中，结果却有所不同

从培养 13 天的人网膜脂肪组织中分离出的前脂肪细胞，并暴露于不同的 GPR43 激动剂（即生理的或合成的）以研究对脂肪细胞分化的影响，没有显示出对AP2基因表达和最终分化的任何影响。

相反，曲格列酮（一种 PPARγ 激动剂）增加这些细胞中的AP2基因表达，并降低GPR43基因表达的趋势(P = 0.06) 。这一观察结果表明，与小鼠不同，GPR43 与人类脂肪细胞分化之间没有关系。

此外，同一研究人员还发现，肥胖个体的脂肪组织中GPR43基因表达并未增加，但主要与肿瘤坏死因子 (TNF) 相关的炎症过程有关。

丁酸盐对食欲的调节

如果我们关注丁酸盐，丁酸盐给小鼠和人类带来代谢益处的机制仍然不完全清楚。2018年，李等人研究了丁酸盐对食欲和能量消耗的影响，以确定这两个因素对丁酸盐的有益代谢作用的贡献程度，并发现通过胃管灌注一次急性口服丁酸（而不是静脉注射），能在饥饿过夜的小鼠重新进食后的1小时内减少食物摄入。

丁酸盐还抑制大脑不同区域的食欲神经元的活动。研究人员证实，在饮用水中长期补充丁酸盐可以预防饮食引起的肥胖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症和肝脂肪变性，但他们主要将这种效应归因于食物摄入量的减少。

丁酸盐还适度增强脂肪酸氧化并激活 BAT

增加脂肪酸的利用率，这不仅是由于食物摄入量减少，而且主要是由于 BAT 的交感神经流出增加。研究人员最终发现，膈下迷走神经切断术消除了丁酸盐对食物摄入的影响和对 BAT 代谢活动的刺激。

总之，这些发现表明丁酸盐作用于肠-脑神经回路，通过减少能量摄入并通过激活 BAT 增强脂肪酸氧化来改善能量代谢。

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LPS 和其他病原体相关分子模式

低度炎症是肥胖和相关代谢紊乱的标志之一。由于代谢性内毒素血症的发生，这种炎症的起源最初与肠道微生物群有关。代谢性内毒素血症也称为内毒素诱导的代谢性炎症，是指以血液中循环脂多糖（LPS；通常称为内毒素）水平升高为特征的病症，可导致低度慢性炎症和代谢功能障碍。LPS 是在某些类型的细菌（例如革兰氏阴性细菌）的外膜上发现的分子。在正常情况下，肠屏障防止内毒素从肠腔易位到血流中。

然而，除了典型的感染或炎症性肠病外，某些因素也会损害肠道屏障的完整性，使内毒素渗入循环系统。这些因素包括高脂肪饮食、过量饮酒、肥胖、高血糖和缺乏膳食纤维，所有这些都会导致肠道屏障完整性的明显改变。这些改变涉及紧密连接蛋白的排列和定位的变化、抗微生物肽的产生的变化以及粘液层的组成的修改。

已经提出了多种机制，通过这些机制，肠道衍生的化合物（例如脂多糖）可以影响脂肪组织代谢。其中之一是通过 TLR4及其辅助受体 CD14 刺激炎症途径，从而触发脂肪组织中的免疫反应。

LPS暴露，抑制脂肪细胞分化

当暴露于 LPS 时，脂肪细胞和前脂肪细胞会发生变化，干扰正常的脂肪生成。例如，LPS 可以通过破坏参与脂肪形成的关键转录因子（例如 PPARγ 和 CEBPA ）的表达来抑制小鼠前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞。LPS 触发促炎细胞因子的释放，例如 TNF，它通过 WNT-β-连环蛋白-T 细胞因子 4 (TCF4) 途径干扰分化过程。

具体而言，在体外，TNF 增强 TCF4 依赖性转录活性，并促进 β-连环蛋白和阻碍脂肪生成的促炎环境的稳定。

LPS可以改变不同脂肪因子的分泌

除了LPS和炎症对脂肪生成过程的直接影响外，在小鼠中也发现LPS可以改变不同脂肪因子的分泌，包括增加apelin、脂联素和瘦素的分泌，这些在调节能量代谢中具有重要作用和炎症还有脂肪生成。在体外，LPS 也可能在脂肪生成受损和脂肪组织细胞衰老的发生中发挥作用，特别是在肥胖和衰老的情况下。

然而，值得注意的是，LPS 对脂肪生成的影响可能因暴露的浓度和持续时间以及特定的细胞环境而异。事实上，一些体内和体外研究表明，LPS 可以通过 JAK-STAT 和 AMPK 依赖性 cPLA2 蛋白表达以及 CD14 依赖性机制，来增加前脂肪细胞增殖和脂肪生成。

大肠杆菌产生的LPS影响肠道健康，葡萄糖代谢问题

为了研究肠道中的 LPS 是否足以促进葡萄糖和胰岛素耐受性以及 WAT 中巨噬细胞的积累，用大肠杆菌单定植无菌小鼠，发现这种产生 LPS 的细菌在肠道定植会导致葡萄糖代谢受损、巨噬细胞积累增加以及 WAT 中促炎 M1 表型的极化。

相反，用表达LPS但免疫原性降低的大肠杆菌（即大肠杆菌MLK1067）对无菌小鼠进行单定植不会诱导WAT中的巨噬细胞积聚或炎症。

不同来源的LPS对代谢和免疫反应有不同影响

同样，数据表明，来自特定细菌的 LPS 可以对 TLR4 产生拮抗作用，但根据内毒素单位测量，仍会导致内毒素血症。来自大肠杆菌的 LPS损害了肠道屏障的完整性并加剧了小鼠的血糖控制。

然而，当比较来自其他细菌（例如，球形红杆菌）的等量内毒素单位剂量的 LPS 时，研究人员发现，小鼠并没有产生相同的负面影响，甚至抵消了等量的大肠杆菌LPS 引起的血糖异常。肥胖小鼠的脂多糖。

这些发现表明，代谢性内毒素血症不应仅仅局限于 LPS 负荷，还应考虑 LPS 分子的具体特征，例如脂质 A 酰化。

肽聚糖和脂肽也与肠道屏障损伤和肥胖相关

除了脂多糖之外，与超重和肥胖相关的肠道屏障的破坏也与其他病原体相关分子模式的易位和脂肪量的发展有关。例如，研究表明，肽聚糖和脂肽也可能导致代谢紊乱的发生，并且受肥胖影响的个体已被证明血液中肽聚糖和脂肽的浓度增加。肽聚糖是革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中细菌细胞壁的成分。

NOD1等受体通过激活多个信号途径促进肥胖个体中的脂肪分解

细菌肽聚糖可以通过激活含有核苷酸结合寡聚结构域的蛋白 1 (NOD1) 来诱导脂肪细胞中的脂肪分解。这种 NOD1 介导的脂肪分解涉及应激激酶（ERK1 和 ERK2）、PKA 和 NF-κB 途径，汇聚于激素敏感脂肪酶。内质网应激肌醇需求蛋白 1作为炎症期间脂肪分解和血液甘油三酯的关键调节剂。

这些数据表明，病原体相关分子模式的受体，例如 TLR 和 NOD 样受体，是一个汇聚点，可以将与肥胖相关的免疫反应与高脂血症和胰岛素抵抗联系起来，至少在小鼠中。

特定受体如Tlr5和Tlr2的缺陷，或改变与代谢综合征的特征相关

鞭毛蛋白（细菌鞭毛的蛋白质成分）、细菌 DNA 和细菌脂蛋白也是作用于特定 TLR 的分子，并且由于肥胖和糖尿病患者肠道通透性增加或易位而被释放到血流中。然而，这些化合物在代谢紊乱发生中的作用仍然存在争议。

例如，Tlr5（细菌鞭毛蛋白受体）遗传缺陷的小鼠的微生物群组成发生了改变，并表现出与代谢综合征相关的特征。

同样与肠道微生物群组成的特定改变有关，缺乏Tlr2（一种检测细菌中许多配体的模式识别受体）的小鼠表现出代谢综合征表型，其特征是胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、脂肪量和体重增加以及循环 LPS 水平升高和亚临床炎症。

最后，缺乏Nod2（检测肽聚糖）的小鼠在脂肪组织和肝脏中表现出更高的炎症，在高脂肪饮食喂养期间加剧了胰岛素抵抗，并且增加了共生细菌从肠道到脂肪组织和肝脏的易位。

总而言之，这些发现强调了研究细菌成分检测以及更好地了解肥胖和 2 型糖尿病背景下肠道微生物、炎症和脂肪组织之间联系的重要性。

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色氨酸衍生物

色氨酸可以在肠道微生物群和组织细胞中代谢成不同的代谢物。细菌来源的色氨酸代谢物吲哚，如 3-丙酸吲哚 (IPA)，在肥胖个体的血液样本中的含量低于正常体重对照样本中的水平。

犬尿氨酸途径负责将色氨酸降解为犬尿氨酸 (Kyn)、犬尿酸 (Kyna) 和喹啉酸。相反，在肥胖个体的血浆中Kyn 水平升高，这可能归因于吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 的酶活性增强。然而，一些肠道细菌编码与真核 Kyn 途径同源的酶。

AHR信号通路

来自肠道微生物群的色氨酸衍生物和吲哚可以通过激活芳烃受体（AHR）信号通路促进前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，从而调节脂肪组织发育。AHR 信号通路参与脂肪生成和脂肪细胞代谢的调节。

Kyna和GPR35

Kyna 通过激活 GPR35，促进脂肪组织中的脂肪酸氧化、产热和抗炎基因表达，从而抑制高脂肪饮食喂养的小鼠体重增加并改善葡萄糖耐量。

Kyna 和 GPR35 增强了脂肪细胞中 PGC1α 的表达和细胞呼吸，并增加了Rgs14的基因表达水平，从而增强了 β-肾上腺素能受体的信号传导。相反， Gpr35的基因缺失会导致体重逐渐增加、葡萄糖不耐受以及对高脂肪饮食的敏感性增加。

此外，Gpr35基因敲除小鼠表现出运动引起的脂肪组织褐变受损。这些发现揭示了一种新的途径，肠道微生物群衍生的代谢物通过该途径进行交流以调节能量稳态。

IDO1酶活性

在肥胖症中，IDO1酶活性增加，与肠道中的活性增强相关，导致色氨酸代谢色氨酸代谢从吲哚衍生物和 IL-22 的产生转变为犬尿氨酸的产生。研究表明，抑制或删除IDO1可以改善胰岛素敏感性，保护肠道屏障，减少代谢性内毒素血症和炎症，以及改变肝脏和脂肪组织中的脂质代谢。

脂肪组织可能是 Kyn 的主要直接来源

体内研究表明，IDO1基因和蛋白质在脂肪细胞中表达。消耗脂肪细胞中的Ido1可以防止Kyn的积累，并保护小鼠免于肥胖。有趣的是，这种效应背后的机制仍然涉及 AHR 的激活，因为从脂肪细胞中基因去除Ahr会抵消 Kyn 171的影响。

肠道微生物影响miR-181表达，调节脂肪代谢

研究还表明，肠道微生物群产生的色氨酸衍生代谢物控制小鼠白色脂肪细胞中 miR-181 家族的表达，从而调节能量消耗和胰岛素敏感性。此外，肠道微生物群-miR-181轴的失调会导致小鼠肥胖、胰岛素抵抗和WAT炎症的发生。 在一组按体重百分位数分类的儿童中发现，肥胖患者 WAT 中的 miR-181 表达和色氨酸 衍生代谢物的血浆丰度失调。

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生物活性脂质

生物活性脂质是一类源自脂质（脂肪酸、磷脂和鞘脂）的信号分子，参与广泛的生物活动，包括炎症、疼痛调节、血压调节、细胞生长和分化、细胞凋亡（程序性细胞死亡）和免疫反应。

宿主和肠道微生物群产生的生物活性脂质可以影响微生物群的组成和活性以及各种宿主代谢过程。

★ 胆汁酸

胆汁酸的生产和调节

胆汁酸由肝脏产生，但受到微生物群的活性和组成的高度调节。胆汁酸在与甘氨酸或牛磺酸结合后，被储存在胆囊中，随后在进食时释放到小肠中。

脂质消化和吸收

胆汁酸的释放有助于膳食脂肪的消化和吸收。它们使脂肪乳化，增加了脂肪酶的作用效率，从而促进了脂质的分解和脂溶性维生素的吸收。

胆汁酸循环

大约95%的胆汁酸在小肠的回肠部分被重吸收，并被运回肝脏重新分泌，形成了一种高效的循环。这个过程影响了胆固醇的代谢和体内胆汁酸的总量。

胆汁酸作为信号分子

胆汁酸不仅仅是消化助手，它们还能作为信号分子，发挥激素的作用，影响葡萄糖、脂质和能量代谢。胆汁酸通过激活特定的受体，如G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5），来调节代谢过程。

TGR5受体的作用

TGR5受体广泛分布于多种组织，特别是在棕色脂肪组织（BAT）中高度表达。通过TGR5受体，胆汁酸可以激活与脂质代谢、能量消耗和炎症相关的信号和基因表达。

胆汁酸对能量代谢的影响

胆汁酸可以增加脂肪分解和底物可用性，改善线粒体功能和线粒体β-氧化，从而影响能量代谢。例如，口服补充CDCA可以增加棕色脂肪组织的活性和全身能量消耗。

胆汁酸与肠内分泌激素的相互作用

在肠内分泌L细胞上表达的TGR5受体与胃肠道激素如PYY和GLP1的释放有关，这些激素对维持能量平衡和代谢调节至关重要。

★ 内源性大麻素

eCB 系统以其广泛的生理作用而闻名，包括调节食欲（即能量代谢）、葡萄糖和脂质代谢，以及其在免疫、炎症以及微生物群与宿主之间相互作用中的作用。

• 第一个发现的内源性内源性大麻素是 anandamide（N-花生四烯酰乙醇酰胺），它既是 CB1 又是 CB2 配体；
• 第二个被鉴定的内源性大麻素受体配体是2-花生四烯酰甘油。

对小鼠、大鼠和人类的几项开创性研究表明，eCB 参与脂肪组织的代谢，并且 eCB 系统的激活促进脂肪生成。

eCB系统在肠道屏障功能、肠道微生物群和脂肪组织代谢发挥重要作用

具体来说，在小鼠中，肥胖和糖尿病期间 anandamide 的存在增加，这通过 CB1 依赖性机制触发肠道通透性。此外，当使用有效的 eCB 激动剂药理激活 eCB 系统时，它会增加脂肪生成并破坏肠道屏障。渗透性的增加进一步放大了血流中 LPS（即代谢性内毒素血症）的水平，扰乱了肠道屏障并影响了整个肠道和脂肪组织中的 eCB 系统。

在肥胖的病理状态下，eCB 张力的改变和 LPS 水平的升高导致脂肪生成失调，使最初的不平衡长期存在，并建立一个有害的循环，导致脂肪组织代谢发生改变。这是一种将肠道微生物群与肠道 eCB 系统连接起来的新型病理生理学机制，在调节脂肪生成方面发挥着重要作用。

脂肪生成与eCB系统

脂肪生成受到内源性大麻素系统和脂多糖（LPS）之间反馈回路的影响。肥胖与eCB系统的变化、血浆LPS水平升高以及肠道微生物群组成的破坏有关。

肠道微生物群与代谢

肥胖和糖尿病小鼠的肠道微生物群组成发生了变化，这与代谢功能的变化和eCB系统功能的变化有关。这些发现在饮食诱导的肥胖小鼠模型和无菌小鼠中也得到了证实。

NAPEPLD酶的重要性

NAPEPLD酶在脂肪细胞中参与生物活性脂质的合成，对维持正常的代谢功能至关重要。小鼠模型显示，缺乏NAPEPLD酶导致自发的肥胖、胰岛素抵抗和炎症，即使在正常热量饮食下也是如此。

NAPEPLD酶缺陷小鼠的肠道微生物群转移到无菌小鼠后，可以复制出类似的代谢表型，包括减少的产热程序和肠道微生物群的改变。

NAPEPLD酶的失调可能导致代谢并发症。

总之，所有证据都表明宿主 eCB 系统和肠道微生物群之间存在双向通讯。然而，还需要进一步研究来找出几个潜在的新治疗靶点。

★ 氧脂质

氧脂质是一类多样化的生物活性脂质分子，源自多不饱和脂肪酸的氧化。肠道微生物群对氧脂素介导的炎症过程有影响。

12,13-DiHOME是一种由亚油酸通过细胞色素 P450 和可溶性环氧化物水解酶的作用形成的氧脂素。12,13-DiHOME 主要由 BAT 或米色脂肪组织产生，运动、饮食和温度等因素会影响其在体内的浓度。它具有调节脂肪组织中脂肪酸的摄取和寒冷暴露期间的体温调节的作用。

研究发现，28 名肥胖青少年男性的 12,13-DiHOME 浓度低于 28 名体重正常的同龄男性，并且随着剧烈运动而增加。在高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中，给予 12,13-diHOME 两周可促进脂肪酸转运至 BAT，降低循环甘油三酯浓度并增加 BAT中LPL（一种水解脂蛋白中甘油三酯的酶）的基因表达。

一些肠道细菌可以产生并分泌 12,13-diHOME。例如，在Welbionis Dysosmobacter产生的几种生物活性脂质中发现了 12,13-diHOME ，将这种细菌给予小鼠可显著减少（P  < 0.001）高脂饮食引起的 BAT 变白并增加线粒体活性。

★ 琥珀酸和 GPR91 的作用

琥珀酸是三羧酸循环（也称为柠檬酸循环或克雷布斯循环）的中间体，是细胞代谢和能量稳态的核心。

代谢调节

琥珀酸通过在脂肪细胞上的GPR91参与代谢调节，它可以由微生物通过碳水化合物发酵产生，作为分解代谢物出现。

微生物产物的重要性

琥珀酸作为微生物产物，在消耗膳食纤维时对代谢健康有益，例如通过普雷沃氏菌的作用增加琥珀酸的产生。Akkermansia muciniphila等琥珀酸生产者与肥胖、糖尿病和代谢紊乱有负相关性。

克罗恩病中的琥珀酸水平

克罗恩病患者的血浆琥珀酸水平显著高于健康对照组，且在活动性克罗恩病患者的脂肪组织中，SUCNR1的表达更高。

琥珀酸盐可能在克罗恩病中促进白色脂肪细胞向米色脂肪细胞的转变。

GPR91的作用

GPR91在小鼠白色脂肪组织（WAT）中高度表达，并调节脂肪量和葡萄糖稳态。在Gpr91敲除的小鼠模型中，GPR91的缺失影响新陈代谢和体重，但具体效果（增重/减重）取决于实验条件。

Gpr91敲除小鼠在常规饮食下表现出较小的WAT隔室、较小的脂肪细胞、增加的能量消耗和改善的葡萄糖调节。

GPR91可能是肥胖、高血压和糖尿病治疗的潜在靶点。

这些研究结果揭示了琥珀酸和GPR91在能量代谢和脂肪组织功能中的重要作用，以及在疾病状态下可能的病理作用。这为未来的治病策略提供了新的方向。

06
脂肪组织微生物群

目前的人类研究表明，个体的脂肪组织中存在微生物群特征，并且该特征可能根据宿主的代谢负担而不同。在本节中，我们讨论这个新课题，重点关注以下几个方面：

1）检测和表征脂肪组织微生物群的方法和挑战；

2) 微生物从肠道转移到脂肪组织的潜在来源和机制；

3）脂肪组织微生物群在不同脂肪库和代谢条件下的多样性和功能作用；

4) 对未来研究和治疗干预的影响和前景。

检测和表征脂肪组织微生物群的方法和挑战

研究脂肪组织微生物群的主要挑战之一是确保微生物检测方法的可靠性和有效性。多项研究使用基于 16S rRNA基因的细菌定量来识别和比较不同脂肪组织库和代谢条件下的微生物谱。然而，这种方法具有一些局限性，例如环境或试剂来源污染的风险、一些引物和探针的低灵敏度和特异性、以及难以区分活细菌和死细菌。

微生物从肠道转移到脂肪组织的可能途径

微生物从肠道转移到脂肪组织的起源和途径尚不完全清楚，但已经提出了几种机制。

1.

一种可能性是细菌或其成分通过增加肠道通透性穿过肠道屏障，这通常在肥胖和 2 型糖尿病中。

2.

另一种可能性是细菌或其遗传物质被免疫细胞主动运输，例如巨噬细胞或树突细胞，从肠道相关淋巴组织迁移到脂肪组织。

3.

第三种可能性是细菌或其成分由门静脉或淋巴系统携带至肝脏或其他器官，在那里它们可以影响局部或全身炎症和代谢。

脂肪组织微生物群，在不同脂肪库和代谢条件下的多样性和功能作用

脂肪组织微生物群的多样性和功能作用可能会因多种因素而异，例如脂肪库的解剖位置、宿主的代谢状态以及与其他宿主因素的相互作用。

例如，患有或不患有 2 型糖尿病的肥胖个体的不同脂肪组织库（皮下、肠系膜、网膜和肝脏）具有不同的微生物特征，并且这些特征与 BMI 无关。

组织特异性定量、分类和组成细菌特征与组织依赖性炎症标记物和代谢特征相关。

与体重正常的个体相比，肥胖个体的 SAT 细菌载量较高，细菌多样性较低，这些差异与脂质代谢和炎症相关基因表达的改变有关。

母乳中特定细菌的存在及其起源之间的联系

脂肪组织微生物群背景下的另一个重要挑战，涉及母乳中特定细菌的存在及其起源之间的联系，以及最终与“粉红色”脂肪细胞发育的可能联系。

“粉红色”脂肪细胞是一种可以发现的独特脂肪细胞在怀孕和哺乳期小鼠的皮下脂肪库中。这些粉红色脂肪细胞是源自皮下白色脂肪细胞的特殊细胞，产生并释放乳汁。

越来越多的证据表明，它们经历了一个转分化的过程，成为乳腺肺泡上皮细胞。证据还支持这样的假设：转分化可以以可逆的方式从白色到粉色、粉色到棕色以及棕色到肌上皮细胞发生。

在母乳中发现了具有独特组成的微生物群。健康女性的乳汁中细菌含量通常较低，主要包括葡萄球菌、链球菌、乳酸菌和其他革兰氏阳性菌，如棒状杆菌、丙酸杆菌和双歧杆菌，但也可以发现来自严格厌氧菌的DNA。它由协调的微生物群和互连网络构成。

关键的未知因素之一是乳腺组织以及最终母乳中微生物群的改变是否可能影响乳房健康、乳腺脂肪组织以及从白色脂肪细胞到粉红色脂肪细胞的转分化。值得注意的是，除了初乳和牛奶之外，无论是否哺乳的女性的乳腺组织都可能含有微生物群，这可能对乳腺癌的发生、进展和治疗产生影响。

对未来研究和治疗干预的影响和前景

脂肪组织微生物群的研究是一个新颖且有前途的研究领域，可能为代谢疾病的病理生理学和治疗提供新的见解。然而，许多悬而未决的问题和挑战仍然需要解决。例如：

• 脂肪组织微生物群与代谢结果之间的因果关系是什么？
• 饮食、生活方式、遗传、药物或其他环境因素如何影响脂肪组织微生物群？
• 我们如何操纵或调节脂肪组织微生物群以改善代谢健康？

需要更多的纵向、介入和机制研究，以及脂肪组织微生物群数据采样、处理、分析和报告的标准化方案，来回答这些问题。

07
肠道-脂肪轴以及肥胖和胰岛素抵抗生物标志物寻找

对肠道微生物群和脂肪组织之间复杂相互作用的研究揭示了一种有趣的相互作用，这种相互作用远远超出了消化和新陈代谢的范围。

肠道微生物群影响各种生理过程，包括能量稳态、炎症和胰岛素敏感性。肠道-脂肪轴代表了一个双向通讯系统，涉及肠道微生物群和脂肪组织之间交换的信号分子、代谢物和免疫介质。

脂肪组织曾经被认为是惰性能量储存库，现在被认为是一种活跃的内分泌器官，可以释放脂肪因子、细胞因子和其他具有全身效应的因子。另一方面，肠道微生物群产生一系列影响宿主代谢和免疫反应的代谢物。肠道微生物群和脂肪组织之间的这种动态相互作用为识别与肥胖和胰岛素抵抗相关的生物标志物开辟了新途径。

这种相互作用产生的潜在生物标志物有望识别有代谢紊乱风险的个体，从而实现早期干预和个性化策略，以减轻肥胖的影响并提高胰岛素敏感性。

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与肥胖和胰岛素抵抗相关的生物标志物

微生物多样性和组成

肠道微生物群多样性和特定微生物类群丰度的改变与肥胖和胰岛素抵抗有关。例如，脂肪细胞直径、葡萄糖和胰岛素敏感性的替代指标似乎与人类中阿克曼氏菌的丰度密切相关。皮下白色脂肪细胞直径与A. muciniphila丰度呈负相关，A. muciniphila丰度高的个体具有较低的平均脂肪细胞大小。尽管由于许多混杂因素和巨大的个体差异而仍存在激烈争论，但某些微生物（核心）特征的识别，可以作为代谢功能障碍的早期指标。

代谢物

微生物代谢物，例如短链脂肪酸、次级胆汁酸和三甲胺-N-氧化物，可以反映肠道微生物群活动，并可能预测肥胖和胰岛素抵抗的风险。

短链脂肪酸水平的增加还与体重、脂肪量、腰围、空腹血糖、胰岛素抵抗和炎症的减少有关。

次级胆汁酸水平升高与体重指数、腰臀比、空腹血糖、胰岛素抵抗和炎症降低有关。

三甲胺-N-氧化物水平的增加与体重指数、腰围、体脂百分比、空腹血糖、胰岛素抵抗、血压、炎症和氧化应激的增加相关。

脂肪因子和炎症标志物

受脂肪组织健康影响的大量脂肪因子和炎症标记物的循环水平可以作为肥胖相关胰岛素抵抗的指标。

对饮食的代谢反应

肠道微生物群对饮食干预反应的个体差异可能与肥胖风险和胰岛素敏感性相关，为个性化饮食建议打下了基础。

微生物-宿主相互作用基因

影响肠道微生物与宿主之间相互作用的遗传变异可能导致肥胖和胰岛素抵抗易感性，为风险评估提供遗传标记。

08
从实验室转移到临床：主要挑战

尽管过去几年人们对肠道微生物群和脂肪组织之间的相互作用获得了宝贵的见解，但将体外和动物研究的发现转化为人类仍然特别具有挑战性。

动物模型固有的局限性

无菌小鼠在没有肠道微生物群的情况下饲养，可以深入了解某些肠道细菌或细菌组合的作用。然而，这些小鼠在发育过程中缺乏微生物相互作用，因此代谢发生改变并损害免疫系统功能，这可能无法准确反映人类生理学。

遗传性肥胖小鼠（如ob/ob和db/db小鼠）有助于我们了解肥胖的病理生理学，但它们的遗传基础限制了它们向人类肥胖的转化，因为瘦素和瘦素受体缺陷在人类中很少见，而且突变会导致重大肥胖代谢调节途径的破坏。

物种差异与研究成果转化的复杂性

另一方面，高脂肪饮食的肥胖小鼠模仿了人类肥胖的某些方面，但未能复制该疾病的多因素性质。遗传和生活方式因素在人类肥胖中起着重要作用，并且很难在实验室中复制。

由于物种之间的生物学差异，将动物模型的研究结果转化为人类也具有挑战性。遗传变异、饮食、肠道微生物群组成和环境影响各不相同，使得直接翻译变得困难。动物模型常常过度简化复杂的人类代谢途径，并且无法解释在人群中观察到的异质性。这是动物研究的结果在人类研究中经常得不到证实的主要原因之一，也是为什么仅从动物实验中获得的数据必须谨慎解释的原因之一。

肠道微生物群的个体差异和动态性

尽管许多动物研究表明，针对肠道微生物群及其代谢物的干预措施有望对抗肥胖和代谢紊乱，但设计临床试验来证实这些发现提出了独特的挑战。肠道微生物群表现出显着的个体间差异，因此很难建立在不同人群中产生一致效果的标准化干预措施。更复杂的是，肠道微生物群是一个高度动态且复杂的生态系统，可能受到饮食、药物、压力和其他环境因素等多种因素的影响，并且肠道微生物群的变化可能需要一段时间才能显现出来。

肠道微生物干预领域标准化的缺乏延伸到研究设计、样本收集和数据分析，使得比较和评估这些干预措施的有效性变得极其困难。

干预参数的变异性

肠道微生物群干预的参数存在相当大的变异性。这种差异包括所使用的益生菌和益生元的类型、给药剂量以及干预的持续时间和时机。不同的临床和临床前研究使用不同的菌株或菌株组合，因此比较它们的功效具有挑战性。此外，最佳干预剂量和持续时间尚未确定，导致治疗方案不一致。干预开始的时间和给药途径也不同，给研究带来了额外的可变性。

数据收集缺乏标准化

样本收集方法的变化，例如粪便收集技术、储存条件和运输方案，可能会影响肠道微生物群数据的质量和一致性。此外，元数据（包括饮食信息、生活方式因素、药物使用和临床特征）的收集和报告在研究中通常不一致。缺乏标准化的数据收集程序阻碍了准确解释和比较结果的能力。

粪便样本的局限性

由于其非侵入性收集方法和足够的生物量用于分析，粪便样本仍然是大多数肠道微生物群研究的主要材料来源。然而，重要的是要认识到仅依靠粪便样本时的局限性，因为粪便中的微生物群可能无法准确代表肠道内不同位置的微生物群落，从而导致不完全了解对肠道微生物群的作用和对健康的影响。

肠道微生物群的空间异质性

肠道微生物群沿着胃肠道的长度而变化，其影响因素包括环境变化、营养可用性以及从胃到大肠的不同氧气水平。不同的微生物群落在这些不同的条件下茁壮成长。

粘膜与肠腔微生物群的差异

此外，肠腔（粪便）中的肠道微生物群可能与靠近肠壁的粘膜的肠道微生物群有很大不同。粘膜层是宿主与微生物相互作用发生的动态界面。附着于粘膜的微生物可以具有与内腔中自由漂浮的微生物不同的作用和效果。此外，肠道不同部位的微生物群落可能具有不同的代谢活动。例如，结肠中的细菌通过发酵产生各种代谢物，对宿主健康产生系统性影响。仅研究粪便代谢物可能无法提供完整的信息，因为它们可能受到不同肠道部分细菌之间相互作用的影响。

微生物易位与系统性影响

最后，某些细菌或代谢物可以从肠腔转移到身体的其他部位，可能影响远处的器官和系统。了解易位动态和所涉及的特定微生物种群需要更全面的采样策略，而不仅仅是粪便样本。然而，迄今为止，尚无明确的易于临床使用的生物标志物来全面反映肠道通透性及其动态。因此，尽管粪便提供了宝贵的见解，但认识到它们的局限性并解决准确描述整个胃肠道肠道微生物群的挑战对于更全面地了解它们在健康和疾病中的作用至关重要。

肠道微生物群分析的技术挑战

由于缺乏标准化技术和工作流程，分析肠道微生物群也面临着自身的挑战。不同的研究采用不同的方法来分析肠道微生物群，例如 16S rRNA 基因测序、鸟枪法宏基因组学或宏转录组学。每种方法都有其自身的优点和局限性，技术的选择会影响结果的准确性和全面性。

通过识别有助于各种生理过程的功能性细菌基因和途径，使用鸟枪法测序和生化解释的功能性宏基因组方法已成为微生物组研究的强大工具，但即使这种技术也有其局限性。除了高成本、数据解释的复杂性和功能注释的挑战之外，鸟枪法宏基因组测序仅提供有关功能基因存在的信息，但可能无法完全捕获有关基因表达和调控的信息。此外，不存在用于处理和分析肠道微生物群数据的标准化生物信息学流程。不同的质量控制、分类分配和统计分析方法可能会导致比较研究结果的差异和困难。

虽然存在上述困难与挑战，但科研的步伐不会就此停止。随着技术的不断发展和完善，肠道微生物群分析的方法也将不断改进。标准化的技术和工作流程的建立将有助于提高数据的可重复性和准确性，从而推动肠道微生物群研究突破。

09
结 语

与早期将脂肪细胞描述为储存和释放脂质的简单血管不同，我们越来越认识到脂肪细胞的复杂性。

当我们过量喂养脂肪细胞时，我们开始欣赏WAT对全身健康的无数贡献。了解肥胖相关的脂肪细胞功能障碍如何导致疾病状态，可能有助于开发新的细胞靶向策略，改善或恢复脂肪细胞功能。

虽然肥胖率持续上升，包括儿童肥胖率，但我们有了更多新兴治疗方法来解决肥胖和相关的合并症。鉴于肥胖、脂肪细胞大小和脂肪细胞功能障碍之间的紧密联系，减少脂肪量（和脂肪细胞大小）的策略是很好的治疗目标。

技术和数据整合的进步将继续为脂肪细胞如何受到体重增加的影响提供新的见解，并让我们更清楚地了解肥胖和相关疾病中的脂肪细胞功能障碍。

因此，尽管存在挑战，这方面的研究仍然充满着无限的潜力和机遇。微生物组时代的重点是了解和利用肠道微生物群的潜力，包括其在不同脂肪组织中的作用，这无疑是未来医学和医疗保健范式转变的重要组成部分。

主要参考文献

Hagberg CE, Spalding KL. White adipocyte dysfunction and obesity-associated pathologies in humans. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Dec 12.

呼吸道病毒感染后，为何会引发细菌性肺炎？气道和肠道微生物组改变是关键

谷禾健康

病毒-细菌合并或继发感染

引起呼吸道感染的病毒是导致全世界高发病率和死亡率的原因，数十年来通常发生在冬季。在冬天，空气干燥，那些可能含有病毒的飞沫可以在空气中停留更长时间，并可以进一步传播。此外人的免疫力在冬季的表现也会不佳。因为纤毛是上呼吸道中微小的毛发状突起，通常将异物从鼻子中移出，但在较低的温度和较低的湿度下，纤毛的功能无法有效发挥作用。

在过去 20 年中，世界经历了六次重大传染病爆发（SARS-CoV：2002-2004 年；H1N1 流感：2009-2010 年；中东呼吸综合征冠状病毒：2012-2020 年；埃博拉病毒：2013-2016 年；寨卡病毒： 2015-2016 年；SARS-CoV-2：2019 年至今），其中四种病毒（SARS-CoV、H1N1 流感、MERS-CoV、SARS-CoV-2）感染会导致呼吸道感染。

病毒感染（尤其是肺部病毒）的一项主要并发症是细菌在病毒感染的器官中定植，这与高发病率和死亡率有关。虽然继发细菌感染或重复感染很大程度上是原发病毒感染引起的免疫易感性的结果，但合并感染是同时发生的多种感染（病毒/细菌/酵母）。病毒大流行期间，合并感染、继发感染或“重复感染”很常见。1918 年西班牙流感大流行导致约 5000 万人死于细菌合并感染，其中许多人是由于细菌重复感染导致继发性肺炎。即使在抗生素时代，在 1957 年 H2N2 和 1968 年 H3N2 大流行中，超过一半的严重感染患者出现细菌并发症。而在 2009 年 H1N1 流感大流行期间，高达 34% 的死亡是细菌合并感染造成的。这些并发症在临床记录中常常被忽视。

因此，我们需要更好地了解病毒感染后继发细菌性肺炎的发病机制，以便在治疗这种破坏性并发症方面取得进展。

病毒后细菌感染的潜在机制很复杂，包括由病毒、细菌和宿主免疫系统之间的相互作用介导的多因素过程。过去十几年的研究表明，呼吸道病毒常常通过补充机会性细菌病原体的生长而促进继发性细菌感染。病毒感染从组织学和功能上损害呼吸道。

细胞损失、杯状细胞增生、粘液分泌改变、纤毛跳动频率降低、粘液纤毛清除功能不协调以及氧交换减少是病毒感染的特征。这些影响与不同的分子机制有关，通过这些机制，病毒在呼吸道中发生易感性，从而促进细菌感染。

同时病毒感染可能用来驱动急性加重的另一种机制是诱导血管舒张或紧密连接开放因子，这可能会增加浸润率。这也增加了过敏原与气道免疫细胞接触的机会。

呼吸道是一个复杂的器官系统，分为不同的区域；上呼吸道包括鼻腔、咽和喉，而下呼吸道则由传导气道（气管和支气管）、小气道（细支气管）和呼吸区（肺泡）组成。总的来说，这个巨大的表面积蕴藏着一系列不同的微生物群落，其中细菌负荷最高的位于上呼吸道。

呼吸道微生物组的发现始于 2008 年的人类微生物组计划，这要归功于使用 16S rRNA 基因的高通量测序的发展。从那时起，各种研究证明了上呼吸道（URT）和下呼吸道（LRT）中微生物组的存在及其对肺稳态的重要性。自过去十年以来，进行了大量研究来了解病毒感染对微生物组的影响。

各种 NGS 研究表明，呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）和流感病毒通过直接或间接过程改变呼吸道微生物组，导致生态失调。对呼吸道病毒感染的人类样本进行的研究表明，从拟杆菌门到变形菌门的转变，包括许多革兰氏阴性致病菌。

迄今为止，URT的细菌定植被认为是原发性病毒感染后细菌侵入肺部的第一阶段。流感病毒诱导的信号，例如 ATP 的释放，导致生物膜中分散的细菌增加，与致病表型相关。

上呼吸道病毒感染后可出现细菌性肺炎，并使下呼吸道病毒感染复杂化。继发性细菌性肺炎是流感相关死亡的主要原因。

我们评估了以下假设：

i）呼吸道病毒通过改变上呼吸道（URT）的细菌群落结构来影响肺炎的病因；

ii）呼吸道病毒促进或抑制下呼吸道（LRT）的定植）由 URT 中的某些细菌种类引起。

通过对文献的系统回顾，发现病毒既改变了URT中的细菌群落，又促进了LRT中的细菌定植。

流感和细菌性肺炎是全世界传染病发病和死亡的主要原因。多种病毒、细菌和真菌病原体吸入肺部后可引起肺炎。几乎所有这些严重肺炎病例都用抗生素治疗，因为继发细菌感染会使下呼吸道病毒感染复杂化。因此，即使在确定仅由病毒病因引起的肺炎的病例中，病毒和细菌的细菌相互作用也可能发挥一定作用。

确定肺炎病因的挑战

即使在美国等定期进行肺炎监测的国家，大约 65-85% 的住院肺炎病例也没有记录微生物病原学信息。重症患者通常不被纳入监测范围，在患者临床出现时或检测之前，由于怀疑肺炎时需要快速使用抗生素治疗，致病途径上的微生物可能已被清除，并且很少对老年人进行尸检。为了最佳地确定病因，需要通过支气管肺泡灌洗直接取样，但由于易于收集、道德问题和成本，通常对血液、痰液和尿液进行致病因子检测。成人肺炎病例中仅 7%–13% 观察到菌血症，儿童肺炎病例中观察到菌血症为 1–5%，痰液可能被 URT 中的细菌污染，且很难从儿童身上获取，血液和尿液抗原检测需要进一步检测验证或仅限于成人，并且仅针对少数病原体（例如肺炎链球菌和军团菌）。尽管现代分子生物学技术使得对所有存在的细菌、病毒和真菌物种进行非针对性筛查成为可能，但仍然很难区分感染、定植或污染。需要继续努力开发更准确的方法来确定肺炎的病因，从而最大限度地发挥治疗和预防作用。

本文主要探讨了常见的病毒性呼吸道感染以及其可能引起的继发性细菌感染。比较了上呼吸道和下呼吸道微生物组的组成差异，并分析了病毒感染后细菌性肺炎发生的潜在机制。接下来着重讨论了肠道微生物组与呼吸道感染之间的相互作用，以及这种相互作用如何影响宿主的健康和疾病进程。通过这些分析，本文旨在为预防和干预病毒感染后的继发细菌感染提供重要的见解和警示。

01
呼吸道感染常见病毒及其继发或混合细菌感染

病毒感染是一个常见的问题，尤其是在年轻人和老年人中。呼吸道是微生物暴露的主要门户，病毒感染可导致无症状、轻度和自限性或严重且有时致命的感染。尽管已经确定病毒特异性特性（例如寿命和复制动力学）会影响临床表现，但人们不太清楚为什么在感染同一病毒株的人群中可能会出现不同的感染结果。新出现的证据表明肺部和胃肠道微生物组的组成存在人际差异，特别是乳酸菌的成员属，作为定义呼吸道病毒感染结果的关键组成部分。

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甲型流感病毒 (IAV)

甲流病毒变异与疫苗挑战

甲型流感病毒 (IAV) 是一种由负义片段化 RNA 病毒引起的人类和动物高度传染性上呼吸道 (URT) 疾病。它被认为是一个主要的公共卫生问题，每年都会造成严重的疾病和经济负担。

注：负义片段化RNA病毒是指RNA病毒的基因组由负义片段组成。在这种病毒中，基因组的信息被存储在负义链上，而不是通常的正义链。负义链的信息需要通过反向转录过程转化为正义链，以便进行蛋白质合成。

频繁的核苷酸替换会导致甲流病毒颗粒表面的血凝素和神经氨酸酶糖蛋白发生变化（也称为抗原漂移），从而需要持续更新疫苗。在疫苗设计和病毒突变之间的这种进化“军备竞赛”下，平均每年导致 3-500 万例重症病例和高达 291,000 ~ 646,000 人死亡。

甲型H1N1流感病毒的传播

分段甲流病毒基因组的模块化结构允许与其他不同的甲流病毒进行遗传重配（抗原转移），从而导致能够引起大规模流行病或大流行的新型病毒的零星出现。过去，新的甲流病毒在未接触过的人群中传播曾引起过大流行，导致严重的发病率和死亡率，其中最引人注目的是 1918 年和 1919 年，当时的西班牙流感导致全球约 20 至 5000 万人死亡。

上呼吸道合并感染

对 1918 年大流行病尸检标本的回顾性分析揭示了由上呼吸道细菌引起的继发性重复感染的流行。然而，细菌合并感染在疾病预后中的作用不仅限于流行病；季节性流感流行期间细菌和病毒的双重感染通常会导致住院人数、重症和死亡人数增加。

微生物组与甲流病毒感染

尽管非患病个体的微生物组相对稳定，但甲流病毒感染已被证明会增加上呼吸道中存在的细菌类群的多样性。具体而言，甲流病毒可导致葡萄球菌属和拟杆菌属以及嗜血杆菌属、梭杆菌属和其他类群的相对丰度发生变化。

在急性或慢性疾病期间，由于局部上皮细胞的变化而导致微生物群的暂时紊乱也是感染的诱发因素。上呼吸道微生物群也可能在调节甲流病毒感染期间诱导的炎症反应中发挥有益作用。

此外，肠道微生物组组成在甲流病毒感染后可正向调节 Toll 样受体 7 信号通路。不过，甲流病毒复制和诱导先天免疫反应对人类或动物上呼吸道微生物组组成的影响，仍有待在社区范围内进行深入阐明和分析。

人类 URT 病毒感染期间假单胞菌大量繁殖

对感染者和健康患者菌群分析结果发现，在感染者队列中最常见的类群是γ变形菌，而在健康患者队列中最常见的类群是放线菌。除此之外，所有其他的分类单元都被归类到一个名为“其他”的附加分类单元中。在流感感染个体的所有样本中，假单胞菌是最丰富的分类群。系统发育推断将该分类单元可靠地定位为假单胞菌属，但无法进一步确定到物种水平。

其他数量较少的门包括拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和变形菌门的一些其他科，如红杆菌科和巴斯德氏菌科（Gammaproteobacteria）和根瘤菌目的布鲁氏菌科（Alphaproteobacteria）。在对个体进行时间动态分析时，假单胞菌也被确认为主要的分类群。对于未感染的受试者，放线菌是最主要的分类群，而假单胞菌则是存在数量最少的分类群。这些结果在个体受试者的分析中也得到了验证。其他较少丰富的门包括疣微菌门和变形菌门、α变形菌门和ε变形菌门。

未感染 IAV（左）和感染 IAV（右）的人类受试者的综合分类分类

每列都是一个特定样本。该图总结了 >5% 的样本中存在的分类群在类水平上的相对分类丰度（参见下面的图例），按每个队列中最丰富的分类群按降序排序。γ 变形菌（假单胞菌，橙色）在感染患者中普遍存在（右），而放线菌在健康患者中最为丰富。

b在感染患者中观察到的 γ 变形菌目（左）和科（右）水平细分。

流感后细菌性肺炎的严重程度

流感后细菌性肺炎在季节性和大流行性流感病毒疾病相关的发病率和死亡率中发挥着重要作用。大流行预防和管理的一个重要部分是了解流感感染与继发细菌感染之间的关系。

在美国 2003-2004 年流感季节的一项全国调查中，传染病专家观察到成人和儿童患者细菌并发症的发生率分别为 1.6% 和 2%，我国的这个调查数据没有查到，应该也差不多。

——死亡人数

1918-1919 年流感大流行中的大多数死亡可能直接由常见上呼吸道细菌引起的继发性肺炎造成。肺组织样本表明，估计的 20-6000 万人死亡中，大部分是由于细菌重复感染，而不是病毒的直接影响。

——住院情况

在季节性流行期间，流感细菌合并感染与住院人数增加有关。入住 ICU 的四分之一的严重甲型流感感染患者出现细菌或病毒合并感染。系统回顾和荟萃分析显示，细菌合并感染的频率变化很大，范围从 2% 到 65%。

最常见的共感染细菌是：肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌

这两种细菌分别占 35%（95% CI，14-56%）和 28%（95% CI，16-40％）。其他多种病原体，例如肺炎嗜血杆菌或肺炎克雷伯菌，引起了其余的感染。

有个研究在2010年至2018年的八个流感季节进行了一项回顾性、观察性研究。在209名流感相关肺炎入院患者中，41名（19.6%）被确定为社区获得性细菌合并感染，主要是沙门氏菌感染和金黄色葡萄球菌。这种现象在流感相关肺炎中经常观察到，但迄今为止尚未发现危险因素。

细菌合并感染可能预测严重程度，并且是院内死亡的独立危险因素。此外，金黄色葡萄球菌和流感的混合感染经常导致致命的协同作用。

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呼吸道合胞病毒（RSV）

呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）是 1 岁以下儿童细支气管炎的最常见原因。RSV 还导致老年人和免疫功能低下的成年人发生急性下呼吸道感染。该疾病通常与同时或继发的细菌感染有关。

RSV 和细菌的共同感染

对医院内 RSV 感染患者进行的多项研究显示，RSV 感染患者与下呼吸道细菌合并感染有关，17.5% 至 44% 的患者 RSV 和细菌合并感染均呈阳性。

最常见的分离细菌是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。然而，最近的研究表明 RSV 和金黄色葡萄球菌之间存在最普遍的关联，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 。与单纯 RSV 感染相比，细菌合并感染与 RSV 感染通常与易感人群中更严重的疾病相关。

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SARS-CoV-2

SARS-CoV-2是一种单股正链RNA病毒，属于β冠状病毒属。它通过飞沫传播和接触传播，感染人类的呼吸道，引起了全球范围内的疫情。

截至 发现3年内，SARS-CoV-2 已迅速成为全球主要病原体，COVID-19 大流行影响了全球超过 2 亿人，并导致超过 超过400万人死亡。

因新冠入院的患者细菌合并感染的频率较低

最近一项大型多中心前瞻性队列研究表明，在英国第一波大流行期间，经微生物学证实的细菌感染（主要是继发性感染）在因 COVID-19 入院的患者中很少见（低于 2.3%）。这一结果与之前的几项观察性研究和荟萃分析一致，这些研究和荟萃分析报告了因 COVID-19 入院的患者细菌合并感染的频率较低。

细菌合并感染在重症患者中更为常见

最近，对 3338 名 COVID-19 患者进行了荟萃分析，以评估细菌合并感染。3.5%的患者出现这种现象（95% CI 0.4-6.7%），但14.3%的患者也观察到继发细菌感染（95% CI 9.6-18.9%）。

一般来说，出现细菌感染的 COVID-19 患者比例为 6.9%（95% CI 4.3-9.5%）。然而，细菌合并感染在重症患者中更为常见（8.1%，95% CI 2.3-13.8%）。

在一般住院患者中观察到细菌合并感染的频率较低，可能不需要抗菌治疗。其他荟萃分析研究中也观察到类似的结果。

与单纯感染患者相比，社区获得性混合感染和医院获得性重复感染的 COVID-19 患者的预后最差。

常见的共感染细菌

主要检出肺炎链球菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌，尤其是危重患者。

相比之下，其他研究声称重症 COVID-19 患者中存在细菌（和真菌）混合感染，包括鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌。

所有临床数据都表明，SARS-CoV-2感染者的细菌或真菌合并感染率低于流感病毒感染者。当然这也可能是由于漏报问题、抗生素的广泛使用或限制几种呼吸道病原体传播的控制措施的实施造成的。迄今为止，对 COVID-19 患者合并感染的重要性及其对发病机制的影响仍知之甚少。

继发性细菌感染及其在病毒感染期间的免疫反应列表

编辑​

Manna S et al., J Infect Public Health. 2020,1397-1404.

02
呼吸道微生物组

吸道微生物组的多样性与健康关联

人类呼吸道的微生物群是多样且异质的，与多种疾病和表型相关。

上呼吸道栖息着丰富而复杂的微生物组，以健康个体的口腔共生类群为主。

相比之下，健康个体的下呼吸道微生物组（声带下方）的生物量通常相当低，其定义是通过上呼吸道微抽吸输入的竞争动态，以及通过粘液纤毛活动和先天免疫功能清除的竞争动态，可能存在一些有限的局部微生物复制。

因此，上呼吸道微生物组的变化不仅会影响局部微生物组与宿主的相互作用，还会影响下呼吸道的微生物组与宿主的相互作用。

微生物组变化与疾病状态的联系

在各种疾病状态下，通过增加进入下呼吸道、清除缺陷或下呼吸道微生物生长增加，维持低微生物量肺微生物组的平衡可能被破坏。

上呼吸道微生物群在晚期肺病、HIV 感染、血管炎和流感等情况下以及吸烟等暴露条件下会发生改变。

下呼吸道（肺）微生物组不仅在化脓性肺部疾病（如囊性纤维化和肺炎）中发生改变，而且在通常不被认为是微生物引起的肺部疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纤维化，以及机械暴露等肺部疾病中也发生改变。

微生物组与病毒感染的关系

上呼吸道微生物组的变化与病毒感染的易感性有关，特别是在流感暴露个体中，并且与 RSV 感染的疾病严重程度有关。例如，一项家庭传播研究发现链球菌属的丰度增加。病毒感染也可以改变细菌微生物组，从而导致潜在的双向相互作用。因此，人们对气道微生物组在 COVID-19 中的潜在作用的研究产生了浓厚的兴趣。

呼吸道微生物组对免疫系统的影响

呼吸道微生物群影响宿主健康的方式之一是通过局部和全身免疫系统的调节。如在 COVID-19 中的免疫反应与疾病进展和结果密切相关。

在健康方面，肺部免疫张力受到通过上呼吸道微抽吸获得的生理微生物群的调节，气道生态失调与炎症增加有关，例如哮喘或接触香烟烟雾。

重要的是，过去五年的研究表明，呼吸道微生物组在调节急性肺损伤患者或有急性肺损伤风险的患者的严重程度方面发挥着作用。肺微生物组负荷和组成与急性肺损伤患者的局部和全身炎症相关，并预测患有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的机械通气危重患者的临床结果。

创伤后，肺微生物组的组成与 ARDS 的发生有关，并且被认为可以介导吸烟对 ARDS 发生风险的影响 。因此，呼吸道微生物组与多种可导致严重肺损伤的情况下的局部和全身机制相关，并可能通过局部和全身机制影响结果。

成人上呼吸道的主要细菌属和微生物组种类

doi: 10.3390/biology9100318

在 COVID-19 中，已观察到免疫抑制和失控的炎症，并可能导致更严重的疾病，而保护性免疫涉及诱导体液和细胞介导的反应。感染可诱导多种促炎细胞因子，如 IL-1B、IL-6、TNF、IL1RA、CXCL10/IP10、MIP-1α 和 CCL2。几种 SARS CoV-2 蛋白能够通过延迟 I 型干扰素反应来抑制抗病毒免疫。

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上呼吸道微生物组

上面讲过上呼吸道和下呼吸道具有相似的微生物群落组成，尽管前者在健康宿主中的微生物密度要高得多。已知有几个因素会影响气道微生物组的组成，包括感染史、年龄、遗传和结构性肺疾病。

上呼吸道是一个相互连接的系统，由前鼻孔、鼻腔、鼻咽、鼻窦、咽鼓管、中耳腔、口腔、口咽和喉组成，每个系统都作为独特的生态位，拥有自己的微生物群落。

在健康成年人中，鼻腔中存在的细菌通常是与皮肤相关的细菌，主要是放线菌门（例如棒状杆菌属、丙酸杆菌属），其次是厚壁菌门（例如葡萄球菌属）和变形菌门。

口咽部含有厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门的成员，包括链球菌、奈瑟菌、嗜血杆菌和毛螺旋菌属。皮肤和口腔谱系以鼻咽为代表，例如链球菌、葡萄球菌、棒状杆菌和普雷沃菌。

包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌在内的有限数量的病原体是 URT 的共生细菌。

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下呼吸道微生物组

呼吸道微生物组的分布与动态

在健康个体中，LRT 中的微生物群落丰富度（即细菌类群总数）低于 URT 中的微生物群落丰富度（即细菌类群总数）。

与正常健康的肺部是无菌环境相反，可以使用测序技术来识别独特且有些动态的肺部微生物组，微抽吸是微生物从 URT 迁移到 LRT 的主要途径。

健康/慢性气道疾病中肺部微生物组的特征

健康肺部的主要门是拟杆菌门和厚壁菌门，其中主要包括普雷沃氏菌、韦荣球菌和链球菌。患有慢性气道疾病（例如囊性纤维化、慢性阻塞性肺病）的个体肺部细菌数量增加，并且某些物种的相对丰度存在差异。

微生物群落与呼吸道感染

由于内在或外在因素导致的气道清除受损导致可以利用这种生长机会的细菌种类的增殖。URT 的细菌定植通常被认为是侵袭性细菌感染发展的第一步，包括呼吸道病毒感染后的继发性细菌感染。下面将更详细地讨论细菌丰度、物种多样性以及影响后续感染免疫反应的因素。

03
共同感染/重复感染的机制

呼吸道合并感染和重复感染涉及多种机制。长期以来，病毒感染对上皮屏障的影响被认为是细菌二重感染的主要原因。最近，多项研究表明，抗病毒免疫反应也在混合感染中发挥作用。

病毒对继发细菌感染的易感性机制

doi: 10.1016/j.jiph.2020.07.003

尽管在下文单独整理讲述，但是生理学和免疫学机制是同时存在且密切相关的。

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上皮损伤

病毒感染可破坏上皮完整性，导致紧密连接和细胞骨架功能障碍

上皮细胞在防止吸入病原体和颗粒物的入侵方面具有至关重要的作用。上皮细胞通过紧密连接组装成假复层结构，为病原体创造了不可渗透的屏障。SARS-CoV-2感染后，在气液界面培养的人原代上皮细胞（HAE）中观察到跨上皮阻力急剧下降和细胞形态改变，表明上皮完整性被破坏。

使用类似的体外模型对流感和 RSV 进行了类似的观察。在动物模型中还发现病毒感染后观察到的脱屑、纤毛缺失、免疫细胞浸润和坏死之间存在相关性。

单次病毒感染后经常观察到紧密连接和细胞骨架功能障碍。RSV 和流感病毒可以通过直接或间接靶向相关蛋白质（例如claudin、occludin 或ZO-1）来减少紧密连接，并诱导F-肌动蛋白细胞骨架重排，从而导致细胞形态改变。

呼吸道病毒引起的上皮损伤是导致继发感染的原因之一

原发性流感或RSV感染会引起上皮损伤，导致动物模型对金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌的易感性更高。

病毒诱导的细胞凋亡也可能通过多种机制（例如 FasL/TRAIL 途径）导致上皮屏障的丧失。尽管没有经过专门研究，但一些研究表明病毒诱导的细胞凋亡/坏死与对细菌重复感染的较高易感性之间存在相关性，细胞碎片可改善细菌粘附和侵袭。

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气道功能的改变

病毒感染→粘液分泌增加和纤毛损伤→破坏粘液纤毛清除机制

病毒引起的气道功能改变也是呼吸道合并感染的原因。上皮可以通过粘液纤毛清除来阻止感染，粘液纤毛清除重新组合了两种基本机制：

• i）产生粘液，一种多成分分泌物，捕获吸入的病原体
• ii）恢复气道的活动纤毛的存在连续敲打

粘液纤毛清除机制受损→气道阻塞→为继发性感染创造条件

众所周知，上皮细胞在感染后会产生粘液，以减少流感、RSV 或 SARS-CoV-2 的感染。然而，这会导致气道阻塞，反映出在患者中观察到的肺活量下降。RSV 和流感病毒在感染后也会增加粘液相关蛋白，例如粘蛋白。

呼吸道病毒主要针对纤毛上皮细胞，诱导细胞死亡，从而导致纤毛损失。到目前为止，还没有研究明确关注合并感染期间粘液纤毛清除的分子机制。

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病毒感染后细菌粘附增强

RSV 和流感病毒增强病原体粘附

原发性病毒感染也会增加呼吸道中的细菌粘附。RSV 感染通过 G 糖蛋白与细菌成分的直接结合，增加肺炎链球菌对上皮细胞的粘附和毒力。

G 糖蛋白在感染后锚定在细胞膜上并充当细菌受体。转录组学研究表明，RSV 增加了 RSV 感染细胞表面的粘附分子，例如 CD47，导致肺炎链球菌粘附增加。

病毒蛋白质作为细菌受体

流感病毒还通过增加受感染细胞膜上的纤维蛋白原、糖蛋白修饰和唾液酸，来增强各种模型中金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌的粘附。血小板激活因子受体 (PAF-R)也与细菌相互作用，促进重复感染。流感糖蛋白血凝素和神经氨酸酶也促进细菌粘附，充当或暴露细菌受体。

冠状病毒与特定细菌的重复感染

另一种人类冠状病毒 (HCoV-NL63) 增强了LLC-MK2 和 HAE 细胞中肺炎链球菌的重复感染，但对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌或铜绿假单胞菌等其他细菌没有增强作用。

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病毒感染后修复延迟

重复感染加剧病理严重程度

流感和肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌重复感染的各种小鼠模型在流感感染后 7 天接种细菌时表现出致命的协同作用，这表明重复感染在病毒感染后期的修复过程中增强了病理严重程度。

病毒感染干扰细胞修复机制

观察到修复细胞反应受损，尤其是巨噬细胞和上皮细胞的修复细胞反应受损，细胞再生减少和稳态信号通路改变。RSV 可以通过增加 MMP 或生长因子的产生来干扰修复机制，从而导致纤维化加剧。

细胞修复延迟与重复感染相关

流感病毒和肺炎链球菌重复感染小鼠模型的转录谱显示，48hpi 上皮细胞增殖和上皮修复增加。此外，观察到基因上调与疾病严重程度之间存在相关性，表明修复机制的改变与重复感染有关。最近证明，流感病毒诱导的 I 型和 III 型干扰素可延迟修复阶段的上皮细胞增殖。注意到 p53 激活和细胞周期改变导致细胞凋亡增加，导致细胞分化和生长抑制以及上皮修复延迟。

感染流感的Ifnlr1−/−小鼠在重复感染肺炎链球菌后具有更好的存活率，这表明病毒感染后诱导的IFN-λ延迟了上皮修复并导致继发性细菌感染。

共同感染的生理机制总结如下：

与细菌重复感染相关的生理机制的示意图

原发性病毒感染对上皮完整性和功能的影响（上皮损伤、修复延迟）有助于为继发性细菌感染的建立创造有利的环境。

04
呼吸道病毒感染期间微生物群

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上呼吸道

呼吸道病毒通过URT进入人体，其一种可能的机制是改变上呼吸道的微生物组成，促进病原体的生长，并促进大量细菌随后进入。

横断面研究

病毒感染与细菌定植的互作

考虑到病毒对增强细菌对上皮细胞粘附的影响，对人类受试者以及动物模型的多项研究表明，病毒感染与潜在致病菌的定植增加有关，这也许并不奇怪。

使用 qPCR 检测感染或未感染甲型流感的成年患者中的特定细菌进行的比较分析显示，感染患者中分别有 12%、24% 和 32% 存在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，而 5% 的感染患者中共同存在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。在体外实验模型中，病毒感染会增加 URT 中各种细菌的定植率 ，包括肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。

较高的致病菌负荷与呼吸道病毒合并感染，和继发性细菌感染风险增加相关

在儿童中，流感与鼻咽部肺炎链球菌滴度增加 15 倍相关。动物模型也同样证实，病毒感染，尤其是流感，会增加 URT 中的细菌定植率，从而增加继发细菌感染的风险。

在调整年龄和性别后，较高的肺炎球菌定植密度与呼吸道病毒合并感染和侵袭性肺炎球菌肺炎有关。

另一项比较患有和不患有肺炎的鼻咽细菌的病例对照研究也发现，鼻咽部肺炎链球菌（而非流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌）的负荷与病毒合并感染和肺炎之间存在关联。

病毒感染可能会增强细菌的传播

在一项对小鼠定植肺炎链球菌并在 3 天后感染甲型流感病毒的研究中，只有当所有小鼠都感染流感并被流感中和抗体阻断时，才会发生肺炎链球菌传播。然而，虽然特定细菌可能在病毒感染期间获得竞争优势，但这并不普遍适用于所有细菌类群。最近一项针对患有和未患有呼吸道病毒感染的受试者的研究表明，与未感染的对照组相比，病毒感染受试者鼻咽样本中的总体细菌丰度较低。

急性病毒感染和细菌定植之间的关系是双向的

细菌携带或其配体可以增加或降低病毒感染率，从而对随后的宿主对病毒感染的免疫反应产生积极或消极的影响。接触肺炎链球菌可以增强呼吸道中的病毒复制。

与没有定植的患者相比，携带肺炎链球菌的患者更有可能经历随后的急性呼吸道疾病发作。此外，气道中存在的细菌可以调节宿主针对病毒感染的反应。

鼻咽共生体的存在，可以保护小鼠免受 RSV 诱导的气道高反应性

感染 RSV 的小鼠在接受抗生素介导的鼻咽部草绿色链球菌清除后，表现出炎症淋巴细胞数量和气道高反应性增加，以及调节性 T 细胞数量和转化生长因子-β 产生的减少。

特定细菌定植对免疫应答的影响

其他研究表明，金黄色葡萄球菌在上呼吸道的定植可通过将 2 型 CC 趋化因子受体+分化簇 (CD)11b +单核细胞子集募集到肺部并诱导 M2，从而显著降低小鼠中流感引起的急性肺损伤和死亡率。

病毒感染对微生物组多样性的影响不一致，受多因素影响

随着新一代 16S rRNA 测序的出现，基于微生物组的研究试图辨别病毒感染期间每个解剖生态位的细菌群落的整体变化模式，例如多样性的变化。多样性可以使用各种指数来评估，例如微生物组的独特物种总数（即丰富度）或考虑群落成员的丰富度和相对丰度均匀度的其他衡量标准（例如香农指数）。

当将病毒感染受试者与健康对照进行比较时，微生物组分析的结果并未显示出一致的多样性变化。考虑到采样对象的可变性、病毒感染的类型和严重程度、样本收集的类型和时间以及分析方法的差异。

多样性与严重程度有关

法国对因流感入院的儿童进行的一项研究表明，随着流感严重程度的增加，鼻咽微生物群的多样性也随之增加。

多样性与病毒感染的类型有关

我国最近一项针对 H7N9 禽流感患者的研究表明，与健康对照相比，H7N9 感染患者的口咽微生物组多样性显着增加，特别是继发细菌性肺炎的 H7N9 患者。

相反，法国的一项鼻咽样本研究和韩国的一项急性呼吸道病毒感染患者口咽样本研究均显示，与健康对照相比，病毒感染期间多样性指数有所下降 。

这两项研究的受试者范围从婴儿到 80 岁以上的成人，限制了有关年龄相关影响的结论。在接受鼻病毒实验性自我接种的健康志愿者中进行的纵向研究也未能证明 URT 微生物组多样性的显着变化，而对健康成年人注射 LAIV 疫苗导致病毒攻击后多样性指标的增加。

因此，与多样性降低被认为对宿主有害的其他疾病不同，病毒感染对多样性本身的影响是可变的，目前不被认为是并发症风险的良好指标，包括继发性细菌性肺炎。

微生物组测序研究还使研究人员能够同时识别多个细菌类群之间的丰度变化，而不仅仅是可以单独培养的细菌类群。这使得研究人员能够确定哪些细菌群在病毒感染期间一致变化，哪些细菌群相互竞争。

各种病毒感染中，微生物群的变化

法国最近一项基于宏基因组学的研究报告称，与健康对照相比，确诊呼吸道病毒感染受试者的鼻咽样本中金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎克雷伯菌富集。

对感染和未感染 2009 年甲型 H1N1 流感大流行病毒感染的肺炎患者的口咽微生物组进行的检查显示，厚壁菌门（包括葡萄球菌和链球菌）和变形菌（主要是杏仁假单胞菌、荧光假单胞菌、假单胞菌UK4、鲍曼不动杆菌）——在流感患者中显着富集。

另一项针对 2009 年大流行 H1N1 流感感染患者的研究表明，尽管未包括正常对照，但携带大流行 H1N1 流感的患者上呼吸道（鼻和鼻咽样本）的主要门是放线菌门、厚壁菌门和变形菌门；然而，作者认为流感与变形菌的扩张有关，而变形菌在健康宿主中的数量通常较少。这些发现得到了另一组的支持，他们发现莫拉氏菌和肠杆菌属（被归类为变形菌门）是从大流行性 H1N1 流感患者的鼻咽样本中获得的最具代表性的细菌。然而，这些研究表明，受试者之间存在相当大的变异性，强调需要进行纵向研究来破译病毒感染后的变化。

特定病毒是否始终与某些细菌类群的富集相关

在澳大利亚原住民和非原住民儿童的鼻咽腔中，检测到 HRV 与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌携带之间以及腺病毒与卡他莫拉氏菌之间存在正相关性。另一项研究通过 PCR 检测 20 种呼吸道病毒的存在以及儿童鼻咽部细菌携带的流行率，发现金黄色葡萄球菌定植与流感病毒之间存在很强的正相关性。

此外，肺炎链球菌定植与 HRV 和肠道病毒的存在呈正相关。流感嗜血杆菌与 HRV 和 RSV 呈正相关；卡他莫拉氏菌定植与冠状病毒和腺病毒呈正相关。

一项针对患有急性 RSV 或 HRV 呼吸道感染的婴儿进行的基于 16s rRNA 测序的研究报告称，患有 RSV 的婴儿的葡萄球菌丰度显著更高。

上呼吸道细菌群特征与宿主年龄相关

通过不依赖于培养物的焦磷酸测序对 57 名健康无症状个体和 59 名流感病毒、副流感、hRV、RSV、冠状病毒、腺病毒或偏肺病毒患者的 URT 细菌含量进行分析，揭示了六种不同的细菌谱，即链球菌+普雷沃氏菌+韦荣氏菌、链球菌+嗜血杆菌+奈瑟菌、链球菌、莫拉氏菌、嗜血杆菌和克雷伯氏菌。然而，这些特征与病毒类型无关，但与受试者的年龄有关。

病毒后细菌性肺炎成因复杂，需深入研究

鉴于许多人类研究本质上是横断面的，目前尚不清楚病毒后细菌性肺炎是否可能是病毒感染增强细菌定植或获得、定植细菌影响宿主对呼吸道病毒感染的易感性或两者结合的结果。另一个复杂的因素，特别是在病毒感染期间检查微生物组的横断面研究中，是组群控制不佳，而且考虑到可能影响呼吸道微生物组的变量数量（例如年龄、性别、口腔卫生和挖鼻孔习惯、基于医疗保健的就业状况、吸烟状况、药物使用、接触幼儿等。

病毒感染的潜在类型、感染发生后的采样时间点、感染的严重程度以及伴随的抗菌药物使用情况其他混杂因素。这可能是病毒感染患者微生物组研究中高度可变且有时不一致的观察结果的基础。

纵向研究

由于感染前采样困难，很少有临床研究比较患有急性病毒感染的其他健康个体感染前和感染后微生物组的基线。然而，现有的研究相对较少，可以深入了解细菌定植模式随时间的动态和稳定性，以及急性病毒感染引起的扰动是否以及如何改变这些模式。

在健康儿童中，鼻咽部微生物群的主要门是变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和梭杆菌门，其中莫拉菌、嗜血杆菌、链球菌、黄杆菌、多洛西颗粒菌、棒状杆菌和奈瑟菌为主要属。

不同季节鼻咽微生物组变化的研究不一致

不同季节观察到鼻咽微生物组多样性的变化，秋季冬季以变形菌门和梭杆菌门为主，春季以拟杆菌门和厚壁菌门为主；这些差异与最近的抗生素和病毒合并感染无关。

然而，对 40 名哮喘儿童和青少年相隔 5.5-6.5 个月收集的两次鼻咽冲洗液进行的另一项分析表明，不同季节鼻咽微生物组多样性没有显着差异，尽管嗜血杆菌、莫拉氏菌、葡萄球菌和棒状杆菌的平均相对丰度在夏季和秋季样本之间以及不同年龄组之间存在显著差异。

此外，在 87.5% 的患者中，患者微生物丰度在不同时间点之间存在显着差异。对冬季和夏季无症状医疗人员的细菌和病毒载量的频率和季节变化进行的一项调查显示，在冬季接受测试的 100 名受试者中，34 人被至少一种细菌定植，11 人至少检测出一种病毒的阳性。

最常检测到的病原体是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、卡他莫拉菌和冠状病毒。相比之下，在夏季测试的 100 名受试者中，37 名受试者至少携带一种细菌（主要是 MRSA 和肺炎克雷伯菌），四名受试者检测出一种病毒呈阳性。

另一项对 31 个有小孩的家庭进行纵向鼻拭子采样的研究表明，鼻病毒感染与社区中肺炎链球菌感染的增加以及肺炎链球菌在家庭内传播的增加有关。

其他小组研究了将 hRV 实验接种到 URT（鼻孔）中的效果。这些研究报告称，随着时间的推移，鼻咽样本或咽拭子的总读数或主要门（例如放线菌门、厚壁菌门和变形菌门）没有显著变化。在口咽部，鼻病毒感染与副流感嗜血杆菌、微黄奈瑟菌（Neisseria subflava）相对丰度短暂增加的强烈趋势以及金黄色葡萄球菌相对丰度增加的微弱趋势相关。到 60 天时，这些细菌的丰度已恢复到基线。

鼻咽取样显示完全相反的结果，在 hRV 感染后的受试者中，嗜血杆菌和奈瑟菌属的相对丰度降低，但正常鼻共生丙酸杆菌增加。没有观察到葡萄球菌的差异。然而，这两项研究的受试者数量都很少，限制了检测随时间变化的能力。

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下呼吸道

与 URT 微生物组的研究相比，由于难以从肺部获取未污染的样本，因此对病毒感染后的 LRT 微生物组的研究相对较少。方便的样本（例如痰液）会受到口腔污染，但支气管镜样本是侵入性的，并且定期获取的成本很高。

此外，目前还不清楚，除了慢性肺病（例如慢性阻塞性肺病）患者之外，肺部微生物负荷是否足以对免疫反应和病毒感染期间继发细菌感染的风险产生强大影响。

来自流感感染小鼠模型的数据似乎表明，流感感染对肺部微生物组的细菌计数、多样性和组成仅产生适度的影响。

在 hRV 感染后患有慢性阻塞性肺疾病(COPD) 的受试者中，但在健康个体中则不然，基线时细菌负荷和细菌生长有所增加，特别是流感嗜血杆菌。

研究人员观察到，细菌的生长似乎源于现有的群落。将肺炎链球菌鼻内接种到预先感染流感病毒的小鼠体内，首先在鼻子中定植，几天后气管和肺部出现化脓性炎症。然而，在未感染的动物中没有观察到这种效应。这表明，在流感病毒感染者中，肺炎球菌感染可能从URT顺序发展到LRT。因此，一些流感感染者的肺部微生物组可能会因 URT 微生物群落的变化而发生变化。

微生物间相互作用

细菌中已经进化出竞争优势的机制，使它们能够在原本恶劣的宿主环境中生存。然而，种间竞争也可以通过捕获稀缺资源（例如铁）的能力或有针对性地杀死其他细菌（例如细菌素）来维持微生物群落的稳态，从而防止一种微生物主宰群落。

因此，急性病毒感染引起的免疫反应、病毒引起的宿主上皮表面的变化或病毒本身可能导致消除负责控制病原体的宿主共生体。例如，鼻孔中表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌的丰度与金黄色葡萄球菌携带呈负相关。

了解这些相互作用可能会为旨在减少流感流行或大流行期间致病菌定植的治疗干预措施创造新途径。

一组已被检查其在抑制金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌鼻腔携带中的作用的共生菌是棒状杆菌属。日本的一项早期研究报告了将棒状杆菌菌株引入金黄色葡萄球菌持续携带者的健康成年医院工作人员的鼻孔中的效果，并成功根除 71% 的受试者，该机制似乎不依赖于细菌素。

相比之下，表皮葡萄球菌植入没有效果。所使用的表皮葡萄球菌菌株是否表达丝氨酸蛋白酶Esp（其抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成和鼻定植）尚不清楚。

另一个小组的后续研究报告称，假白喉念珠菌抑制金黄色葡萄球菌生长，而Corynebacterium accolens和金黄色葡萄球菌似乎相互支持彼此的生长。相反，其他研究人员观察到棒状杆菌属。

在未鼻腔定植肺炎球菌的儿童中富集，并证明C. accolens通过表达脂肪酶来抑制体外肺炎链球菌生长，该脂肪酶从皮肤表面三酰甘油释放游离脂肪酸，从而抑制肺炎球菌生长。

因此，对共生体之间种间竞争的鉴定和机制了解，可能会带来新的见解，即病毒感染如何为致病生物赋予竞争优势，以及如何利用共生体采用的自然策略来恢复宿主微生物生态位的稳态。

有趣的是，最近的一项临床前研究使用RSV和肺炎链球菌双重感染的鼠模型，通过假白喉梭菌菌株进行鼻引发，以增强宿主对病毒感染的防御，从而增强对继发细菌攻击的清除并减少肺损伤。

感染病毒后的继发感染

感染病毒对细菌的直接影响可能促进病原体转变。宏基因组分析表明，与未感染患者中的相同细菌相比，pH1N1 相关的气道微生物群富含与细胞运动、转录调节、代谢和趋化反应相关的基因。这些数据表明，流感感染会扰乱呼吸道微生物组，导致产生包括免疫调节分子在内的次级代谢产物。病毒还会损害细菌生物膜的形成并破坏现有的生物膜。流感已被证明会通过下调与定植状态相关的基因表达和上调细菌素来影响肺炎链球菌转录组。因此，病毒对细菌转录模式的直接影响可能是定植细菌获得侵入潜力的一种机制，从而导致细菌重复感染。

05
肠道微生物组和呼吸道感染

在人体的生态位中，肠道微生物群落是研究最深入的，迄今为止已发表超过 20,000 篇论文。虽然病毒组和真菌组也在分析中，但大部分文献都集中在微生物组的细菌成分上，因此我们对肠道微生物组与宿主免疫和慢性疾病发病机制之间关系的大部分理解来自主要来自细菌群落的研究。

这里主要介绍肠道微生物组如何维持健康的宿主免疫环境的几个重要方面。

肠道微生物代谢产物与免疫

首先，肠道共生体产生的细菌代谢产物有助于维持完整的上皮完整性、调节性 T 细胞发育和相对抗炎的免疫状态。

特别是，短链脂肪酸（SCFA），例如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是大肠细菌发酵膳食纤维和碳水化合物的产物。短链脂肪酸可以：

• 是肠上皮细胞的主要能量来源
• 促进初始CD4+T细胞发育为调节性 T 细胞
• 诱导肠粘膜中的“耐受性”树突状细胞
• 限制自身免疫性

同时，微生物代谢物对于促进肠道针对病原体的免疫反应至关重要，包括诱导 IL-18和防御素的分泌。因此，微生物组代谢产物对于粘膜屏障完整性和免疫稳态的适当调节至关重要。

此外，细菌群落的特定成员可以促进免疫系统的正常成熟和发育。虽然这仍然是一个正在深入研究的领域，但一个值得注意的例子是发现分段丝状细菌是肠粘膜 IgA 产生 和 Th17 细胞诱导的关键促进剂。

肠道微生物失衡与慢性疾病

菌群失调或微生物群组成的不平衡与多种慢病有关，其中许多疾病以慢性炎症或代谢异常为特征，包括炎症性肠病、心血管疾病、糖尿病等。因此，培养平衡的肠道微生物群多样性和组成对于促进健康和免疫稳态至关重要。

肠道微环境影响微生物动态变化

在健康期间，微生物群的组成受到每个解剖生态位特有的许多选择压力的控制，包括温度、营养可用性、pH、氧张力和局部免疫环境。由疾病、抗生素使用或饮食变化（例如饥饿）引起的肠道微环境的短期扰动可以改变肠道微生物群，并随后导致免疫反应的短暂改变。

因此，研究流感和其他呼吸道病毒是否改变胃肠道微生物组可能对病毒介导的抗菌免疫反应抑制具有机制意义。

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肺部防御病毒性呼吸道感染对肠道菌群影响

肠道微生物群在免疫方面的这种有益作用不仅限于肠道区室，还延伸到全身区室和远处器官，例如肺部。

缺乏微生物群（即无菌）或口服抗生素（广谱或靶向抗生素，如新霉素、甲硝唑或万古霉素）治疗的小鼠对全身和呼吸道感染的反应受损。

在由例如甲型流感病毒(IAV)和呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性呼吸道感染的情况下，抗生素治疗对肠道微生物群生态的严重扰乱削弱了宿主的先天防御和适应性防御。

肠道微生物群对肺部产生I型干扰素的影响

众所周知，这些干扰素可控制病毒感染，包括SARS-CoV-2，COVID-19 的病原体。在这种情况下，脱氨基酪氨酸（源自类黄酮和氨基酸代谢）和短链脂肪酸等微生物代谢产物至关重要。

例如，研究表明，由专性梭状芽孢杆菌（Clostridium orbiscindens、对甲硝唑和万古霉素敏感）能够消化植物中黄酮类化合物，产生的脱氨基酪氨酸可以扩散到血液中，到达肺部并启动（先天）免疫系统，帮助身体抵抗流感病毒的感染。

脱氨基酪氨酸促进肺部 IFN 刺激基因的合成，而肺吞噬细胞在此机制中至关重要。在这种情况下，脱氨基酪氨酸通过 IFN-α/β 受体和信号转导器和转录激活剂增强 I 型 IFN 信号传导。例如，研究表明乙酸盐可以扩散到血液中，并激活基质细胞表达的GPR43。这种激活途径改善了 I 型干扰素反应并增加了干扰素刺激的基因表达。GPR43 促进 I 型 IFN 介导的流感感染保护作用的机制需要阐明。

除了微生物代谢物外，源自完整肠道微生物群的微生物膜成分（包括TLR配体）也在宿主防御病毒性呼吸道感染中发挥着关键作用。

事实上，局部和远端接种 Poly (I:C)（TLR3 激动剂）或肽聚糖（TLR2 激动剂）可以挽救抗生素治疗小鼠的免疫损伤。

值得注意的是，除了肠道微生物群发出的这些远端信号外，来自上呼吸道的局部微生物也调节下呼吸道免疫力，并在肺部防御病毒感染方面发挥作用。这些机制在很多研究中得到证实。

↑抗生素改变肠道菌群可能增加严重程度

肠道微生物群不仅影响先天免疫反应，还可以增强 CD8 + T 细胞效应器功能，这一过程也参与病毒（流感）清除。如上所述，用抗生素改变肠道微生物群会增加病毒性呼吸道感染（例如流感）的严重程度。

↓高纤维饮食刺激肠道菌群可能减轻严重程度

用高纤维饮食刺激微生物组会产生相反的效果。就流感而言，高纤维（可发酵菊粉）饮食通过两种不同的途径提供保护。膳食纤维的发酵导致骨髓造血功能改变，导致 IAV 感染小鼠肺中替代激活的巨噬细胞积聚。这些巨噬细胞产生较少的趋化因子（CXC 基序）配体 1，从而减少早期中性粒细胞浸润到气道中。

该途径极大地减少了过度的肺部炎症和损伤。该饮食还促进CD8+T细胞代谢，增强CD8+T细胞的效应功能，有效增强病毒清除。

保护作用需要 GPR41（也称为游离脂肪酸受体 3），口服 SCFA（丁酸盐）足以提供保护。在 RSV 感染期间也观察到了类似的保护作用。高纤维（可发酵果胶）饮食通过调节肺上皮细胞中的 I 型干扰素反应和增加肺部干扰素刺激基因的表达来防止 RSV 感染。保护作用需要 GPR43，口服乙酸盐足以提供保护。

肠道微生物群在病毒性呼吸道感染中的作用

Sencio V, et al. 2021,14:296-304.

健康肠道微生物群释放的因子可以帮助肺部抵御病毒性呼吸道感染。相反，抗生素治疗会扰乱肠道内的生态平衡并改变肺部的防御能力。衰老和合并症也与肠道微生物群功能的改变和呼吸道感染的易感性增加有关。

在肺部发挥抗病毒作用的肠道共生细菌的性质仍然难以捉摸。如上所述，厌氧梭菌成员（脱氨基酪氨酸）和产短链脂肪酸菌对于肺部先天免疫系统的启动非常重要。最近，一项基于易感动物和耐药动物比较的研究表明，双歧杆菌属（假长双歧杆菌和动物双歧杆菌）的定植与流感感染小鼠的生存密切相关。很可能在不久的将来，其他共生成员将被识别出来，并将作为新的生物标志物来预测严重病毒性呼吸道感染患者的严重程度和死亡率。

因此，在稳定状态下，肠道微生物群中的常驻细菌可以自然地远程支持肺部对抗病毒性呼吸道感染。

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急性呼吸道病毒感染对肠道菌群的影响

研究表明，除了饮食模式，呼吸道病毒感染及其他压力因素也会影响肠道微生物群的组成。流感和RSV肺部感染的动物模型显示，即使肠道中没有检测到呼吸道病毒，肠道微生物组也会受到感染的显著影响。

流感病毒和肠道菌群

流感感染可导致轻度至重度肺炎、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)（临床上定义为急性呼吸衰竭）和多器官功能障碍。尽管肠道内明显没有病毒，但一些患者仍然出现类似胃肠炎的症状，如腹痛、恶心、呕吐、腹泻。这表明肺-肠轴在流感感染期间可能很重要。

根据可操作分类单位数量评估，细菌负荷和 α 多样性并未受到甲流病毒感染的强烈影响。在门水平上，观察到的变化很少。

H1N1 亚型 IAV 感染导致拟杆菌门/厚壁菌门比率下降。

H3N2 和 H1N1 亚型感染期间，还观察到疣微菌（主要由阿克曼氏菌属组成）增加。这些细菌会降解肠道粘液层，瘤胃球菌也是如此（这可能与感染期间粘液增加有关），其数量在 IAV 感染期间也会增加。IAV 感染后还观察到放线菌减少（主要是由于双歧杆菌科属减少）。

简而言之，大多数研究发现γ变形菌（潜在致病性大肠杆菌）增加，少数情况下发现芽孢杆菌类减少。微生物群分析还强调了厚壁菌门内部的变化。综上所述，感染过程中下列菌群数量相对较多：

• Clostridiales
• Ruminococcaceae
• Mogibacteriacecea
• Coprococus
• Roseburia
• Defluvittalea
• Dorea
• Ruminococcus
• Gemmiger

总体而言，来自流感小鼠模型的数据表明，感染促进了潜在有害细菌种类的出现，例如γ变形菌门和粘液降解细菌的成员。相反，感染似乎会抑制促进健康的细菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌和分段丝状细菌）的生长。

此外，小鼠体内 IAV 感染与分节丝状细菌（梭菌科）比例下降有关。这种细菌与肠上皮细胞密切相互作用，对于宿主抵抗啮齿类柠檬酸杆菌等肠道病原体具有重要作用。

流感感染→SFB及乳杆菌减少→肠道损伤

在流感感染的小鼠模型中，研究人员发现，虽然肠道内的细菌总数没有减少，但分段丝状菌（SFB）和乳杆菌/乳球菌的数量减少，同时肠杆菌科细菌增加。有趣的是，虽然 SFB 之前已被证明可以诱导 Th17 细胞 ，但感染流感的小鼠小肠和结肠中的 IL-17A 水平和 Th17 细胞数量增加，这似乎导致肠道损伤。

在这项研究中，流感感染前的抗生素治疗减轻了肠道损伤的程度，但没有改善肺部损伤，这表明肠道菌群失调导致局部炎症，而不是全身炎症。

活病毒感染→变形菌增加→结肠炎易感性增加

注射减毒流感活疫苗（LAIV），表明这些变化需要活病毒感染。变形菌的增加似乎是由 I 型干扰素 (IFN) 介导的，它不仅耗尽了厌氧菌，而且还增加了继发性沙门氏菌结肠炎的易感性。然而，热量限制也会导致变形菌门的相对丰度增加，以及拟杆菌门与厚壁菌门的比例增加，这增加了流感期间口服摄入量减少可能导致微生物组变化的可能性。

全身炎症信号介导肠道微生物变化

还表明，流感感染通过招募到肠道的肺源性 T 细胞产生的 II 型干扰素来改变肠道微生物群组成。因此，肠道微生物组的变化似乎不是由直接病毒效应引起的，而是由从肺部传播并触发肠道局部炎症反应的全身炎症信号引起的。

肠道微生物群可以调节肺部免疫活性

doi: 10.3390/biology9100318

肠道微生物群可以调节肺部免疫活性的双向假设：脂多糖 (LPS) 能够与肠粘膜上存在的TLR结合，从而激活树突状细胞，从而有利于各种 T 细胞的激活（T-reg、T-h17、Th-1、CD4）；随后，获得角受体（CCR6、CCR9、CCR4、a4b7）并通过循环淋巴流迁移至肺部（CCR4/6Treg、CCR4/6Th17、CCR4/6Th1、CCR4/6CD4 +）。它还激活（IL-18、INF-y、TNF-a、TGF-b、IL-4、IL-1），这些细胞将进入循环（INF-y、TNF-a、IL-6）。

核因子 kappa-轻链增强子 (NFkB) 激活 IL-6、IL-10 以及 IgA 和 IgG 浆细胞 B 细胞的产生以及 IgG 向肺部的迁移。在肺部，CCL17、CCL20 增加，并且存在 CCR4/6、CD4+、CCR4/6 和 Th17。

细菌代谢物（例如，短链脂肪酸）通过血流迁移至肺部，导致模式识别受体（PRR）下调，从而减少炎症细胞因子（IL-1、IL-12、IL-18)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、干扰素γ (IFNγ) 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)。

反过来，在疾病发生时，肺部会将炎症介质和淋巴细胞输送到肠道。

除了（不变）自然杀伤 T 细胞的配体之外，粘膜相关不变 T (MAIT) 细胞的配体合成也可能在病毒呼吸道感染期间发生改变。事实上，细菌共生体，包括属于拟杆菌门和变形菌门的物种，以及病原菌，可以产生维生素 B2 和维生素 B9 代谢物，已知这些代谢物可作为 MAIT 细胞的激动剂或拮抗剂。

关于 MAIT 细胞在粘膜免疫中的关键作用，在病毒呼吸道感染期间改变 MAIT 细胞配体的合成可能对疾病结果产生重要影响，这一假设需要进行研究。

呼吸道合胞病毒和肠道菌群

在小鼠模型中，RSV 导致感染后第 7 天肠道微生物群多样性（但不是丰度和 α 多样性）发生显着改变，拟杆菌门增加，厚壁菌门减少。

拟杆菌门的增加主要是由于拟杆菌科和S24-7科的增加，而厚壁菌门丰度的减少与毛螺菌科和乳杆菌科的减弱有关。RSV 感染对肠道微生物群代谢活动的影响很少被讨论。在一项研究中，RSV 感染主要增加脂质代谢，包括鞘脂、多不饱和脂肪酸和 SCFA 戊酸酯。

冠状病毒和肠道微生物群

一项研究通过 RNA 鸟枪法宏基因组学测序揭示，在患有高感染率的 COVID-19 患者的粪便样本中存在机会性细菌病原体。

相比之下，粪便样本中 SCFA 和色氨酸生产者含量丰富，具有低至无 SARS-CoV-2 感染性的特征。有趣的是，具有高 SARS-CoV-2 感染性的粪便具有更高的微生物组功能，用于核苷酸从头生物合成、氨基酸生物合成和糖酵解。

值得注意的是，在 COVID-19 患者中还描述了机会性真菌病原体（曲霉属和念珠菌属）的过度生长。有趣的是，流感 (H1N1) 和 SARS-CoV-2 患者之间的相似点和差异。核心肠道微生物特征和相关代谢物的发现可以作为潜在的诊断标志物。

▼
病毒性呼吸道感染期间肠道菌群变化的机制

急性病毒性呼吸道感染期间肠道微生物群发生变化的原因有多种：这些可能包括炎症细胞因子的释放和食物摄入量的减少。

感染病毒→食欲不振→肠道菌群紊乱

在小鼠中，感染 IAV 或 RSV 会导致体重大幅减轻，减轻幅度为初始体重的 10% 至 20%，并在感染后 5-7 天达到峰值。这种体重减轻主要是由于食欲不振。

众所周知，食物和卡路里摄入量的减少会扰乱肠道微生物群。配对喂养实验的结果清楚地表明，食物摄入量的迅速下降模拟了感染期间观察到的肠道微生物群的变化，即疣微菌门、α变形菌纲和副杆菌属的丰度增加，而毛螺菌科、瘤胃球菌属和乳杆菌属的丰度减少，尽管也观察到差异（梭菌目）。

纤维摄入量减少影响结肠上皮细胞代谢

纤维摄入量的减少一致，配对喂养的小鼠 SCFA 浓度较低。其中，丁酸盐为结肠上皮细胞提供能量，促进上皮氧消耗，从而导致肠腔缺氧。由于食物（纤维）摄入量减少而导致短链脂肪酸的下降可能会改变上皮细胞的代谢。

炎症细胞因子对肠道菌群的影响

病毒感染期间食欲不振的主要原因之一是炎症细胞因子的过量产生，包括肿瘤坏死因子α。

RSV 感染期间这种细胞因子的中和减少了体重减轻，并部分减弱了肠道微生物群的扰动。同样，在 RSV 感染期间消耗产生细胞因子的 CD8 + T 细胞可减少食欲不振并逆转肠道微生物群的变化。

I 型和 II 型干扰素是宿主抗病毒反应的重要组成部分——尤其是在流感期间。这些细胞因子强烈扰乱肠道微生物群。相对于野生型小鼠，I 型 IFN 受体缺陷的小鼠表现出变形菌（埃希氏菌属）繁殖减少，相反，分节丝状细菌的比例升高。

同样，IAV 感染期间 IFN-γ 的消耗恢复了分段丝状细菌（在 IFN-γ 活性小鼠中减少）、乳杆菌属（减少）和肠杆菌科（增强型）。因此，炎症细胞因子和食欲不振可能会导致病毒性呼吸道感染期间肠道菌群失调，至少在小鼠系统中是这样。

氧气梯度变化对肠道菌群的影响

其他机制也可能受到牵连。肠道炎症，例如由于浸润的 CD4 + T 细胞或全身性 IFN 释放而引起，已知会改变上皮细胞的代谢，从而导致一组新的营养物质的积累，而居住在肠腔中的微生物则需要这些营养物质竞争。随着氧气可用性的增加，这种现象似乎可以解释从专性厌氧菌到兼性厌氧菌（例如变形菌肠杆菌科）的转变。

缺氧是呼吸道病毒感染急性期的主要临床症状，包括 COVID-19 患者。它还与慢性肠道损伤有关。关于氧气在肠道稳态中的作用，包括微生物群的组成和功能，由于 SCFA 的可用性而造成的氧气梯度破坏，可能在呼吸道病毒感染期间肠道菌群失调和胃肠道疾病中发挥作用。呼吸道病毒感染期间肠道（上皮）免疫功能缺陷（抗菌肽产生减少）也可能参与生态失调。

病毒性呼吸道感染期间的“肠肺轴”

Sencio V, et al. 2021,14:296-304.

总的来说，病毒性呼吸道感染，例如流感，会改变肺部免疫和基质（上皮）细胞的功能，从而导致继发性细菌感染。与此同时，全身炎症细胞因子、食欲不振（纤维减少）、氧水平变化和上皮代谢改变会破坏肠道微生物群的组成和功能。

这些改变会导致肠道炎症、上皮屏障破坏和抗菌肽 (AMP) 产生减少。然后发生继发性肠道感染。上皮渗漏可能会增强细菌易位并引发全身炎症和器官功能障碍。病毒性呼吸道感染引起的菌群失调还会导致微生物相关分子模式的产生减少，包括 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸寡聚结构域 (NOD) 样激动剂以及短链脂肪酸等微生物代谢产物，从而降低抗菌肺部免疫力。因此，呼吸道病毒感染通过改变肠道稳态导致细菌重复感染。

肺和肠道的相互联系在 SARS-CoV-2 感染期间可能特别相关。

消化道可能是病毒复制和活动的场所

与 IAV 和 RSV 的情况相反，在冠状病毒感染（包括 SARS-CoV-2 感染）期间，在肠道中检测到病毒 RNA。大约一半的 COVID-19 患者的粪便中含有 SARS-CoV-2 RNA，即使呼吸道中不再发现它。

重要的是，在 COVID-19 患者的粪便样本中检测到传染性病毒，表明消化道可能是病毒复制和活动的场所。

同样，最近几项使用人类小肠类器官的研究表明 SARS-CoV-2 在肠细胞中复制。因此，局部病毒复制可能会扰乱当地生态系统，导致肠道微生物群组成和功能发生变化。

ACE2表达下调与肠道微生态变化

病毒刺突蛋白与细胞表面受体血管紧张素转换酶 II (ACE2) 的结合导致后者的表达下调。关于 ACE2 在维持肠道微生物生态中的关键作用（通过氨基酸运输故障、色氨酸缺乏和抗菌肽产量减少），SARS-CoV 期间缺乏可用的 ACE2 很可能-2感染在生态失调中起着至关重要的作用。

06
呼吸道病毒引起的肠道微生物群变化对疾病结果的影响

粪菌移植实验表明，从流感 (H7N9) 感染后幸存的小鼠中收集的肠道微生物群可以为受到 IAV 攻击的受体（未接触过的）小鼠提供保护。这种保护作用是否适用于其他 IAV 亚型和其他呼吸道病毒尚不清楚，值得未来研究。因此，呼吸道病毒感染引起的肠道微生物群组成和功能活动的改变可能会产生有益的影响。然而，如下所述，急性呼吸道病毒感染引起的菌群失调也会导致有害影响并参与感染的结果。

▼
对肠道稳态的影响

肠道微生物群对于维持上皮完整性和调节性 T 细胞的发育至关重要。这一关键作用主要取决于微生物群的代谢物。

在稳态期间，肠道发挥相对抗炎的免疫状态

肠道微生物群的扰动会导致多种肠道疾病，例如炎症性肠病、肠易激综合征、乳糜泻和结直肠癌。根据这些观察结果，研究人员调查了病毒性呼吸道感染期间观察到的肠道菌群失调对肠道稳态和功能可能产生的负面影响。

病毒性呼吸道感染对肠道的影响

如上所述，病毒性呼吸道感染，包括 IAV、RSV 和冠状病毒感染，可诱发胃肠炎样症状，如腹痛、恶心、呕吐、腹泻。

感染 IAV 的小鼠出现肠道损伤，包括结肠长度缩短（炎症标志物）、小肠粘膜层消失和轻度腹泻。同时，观察到炎症细胞因子和 IFN 刺激基因的 mRNA 表达增强。

肠道屏障的破坏

肠道的一个重要特征是其屏障功能；在健康条件下，这可以防止微生物成分的过度扩散。许多疾病与屏障功能破坏有关，从而导致细菌移位、全身炎症和休克。IAV 对肠道屏障特性的影响值得深入研究。就RSV而言，除了粪便中脂质运载蛋白2（肠道炎症标志物）水平升高之外，在小鼠模型中没有观察到明显结肠炎症的组织学证据。

肠道菌群改变，可能是炎症的结果，也可能是炎症的原因

人们可能会质疑，在病毒性呼吸道感染的情况下，微生物群的改变是否会引发肠道炎症，或者炎症是否会导致菌群失调。这是一个“先有鸡还是先有蛋”的情况。如上所述，炎症可能会影响肠道微生物群的组成。另一方面，失调的微生物群可能直接引发和维持肠道疾病。

事实上，IAV 感染期间的抗生素治疗（以限制肠杆菌科细菌的增加）可以减轻肠道炎症。此外，粪便移植实验表明，经历过 IAV 的微生物群触发了辅助 T17 细胞的局部积累，随后引起肠道炎症。

与肠杆菌科细菌一样，粘液降解细菌（例如瘤胃球菌和阿克曼氏菌）也可能是肠道炎症维持和/或放大的重要因素。事实上，已知这些细菌会侵蚀结肠粘膜并促进肠腔细菌与肠上皮之间的相互作用。反过来，这会导致炎症和屏障功能受损。

总体而言，病毒性呼吸道感染可能通过改变共生体平衡来影响肠道稳态。肠道疾病的性质以及感染对肠道生理学（例如，摄入的食物和液体的消化和吸收）、代谢和免疫稳态的影响仍有待详细分析。

病毒性呼吸道感染后肠道功能的改变可能会对健康产生直接和长期的影响。例如，肠道屏障对于维持体内平衡至关重要，任何扰动都可能导致细菌成分的系统性传播，从而导致有害的健康结果。

▼
继发性肠道感染的后果

肠道微生物群通过直接微生物拮抗和刺激宿主效应反应（例如抗菌肽）来局部控制病原性感染至关重要。生态失调会增加发生肠道细菌感染的风险。动物模型实验表明，IAV 增强了肠沙门氏菌Thyphimurium 继发肠道感染的易感性。这种增强至少部分归因于 I 型干扰素以及相关的抗菌肽和炎症细胞因子释放的减少。

肠道微生物群多样性的减少也可能与继发性肠道感染有关；例如（在小鼠系统中），分段丝状细菌（已知在 T 辅助细胞 17 介导的免疫反应中很重要）的比例在 IAV 感染期间下降。

与此同时，SCFA 生产者比例的下降对于继发性肠道感染可能很重要。已知这些脂肪酸可以控制肠道微生物群的平衡，并防止肠道病原体（如粪肠球菌和鼠伤寒沙门氏菌）的发展。 IAV 感染期间口服补充 SCFA 是否可以降低继发肠道感染仍有待观察。

▼
肺部细菌重复感染的后果

呼吸道病毒感染的主要并发症之一是继发细菌感染的易感性增加，主要是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌引起的继发细菌感染。这种并发症主要影响儿童和老年人，并导致流行病和大流行期间观察到的发病率和死亡率过高。动物模型实验表明，敏感性增强部分是由于抗菌先天免疫反应受损。

健康的肠道微生物群在肺部免疫中具有有益的生理作用，包括在控制肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌等机会性细菌的发育方面发挥积极作用。

研究了流感感染期间肠道微生物群的扰动可能增加肺部细菌重复感染发生率的可能性。事实上，粪菌移植实验表明，IAV 条件下的微生物群损害了肺部对肺炎球菌感染的防御能力。

从机制上讲，乙酸盐（微生物群产生的主要短链脂肪酸）产量的下降影响了肺泡巨噬细胞的杀菌活性。在流感和肺炎球菌双重感染的情况下，补充乙酸盐可以降低细菌负荷，减少肺部疾病，并提高生存率。因此，流感期间肠道微生物群的变化（以及 SCFA 产生的减少）与细菌重复感染有关。该领域的进一步研究可能有助于定义预测标记（例如，系统性 SCFA）和/或开发针对细菌重复感染的治疗方法，例如通过益生元和/或益生菌利用肠道微生物群的力量。

值得注意的是，除了肠道微生物群之外，与急性病毒性呼吸道感染相关的呼吸道微生物组成和功能的变化也可能在细菌重复感染中发挥重要作用。这种局部生态失调可能会改变微生物间相互作用的动态，从而增强潜在致病细菌物种的增殖。局部微生物代谢输出的变化也可能降低肺部对继发细菌感染的防御能力。

总的来说，病毒性呼吸道感染（至少是流感）期间的肠道菌群失调会影响肺部的细菌重复感染。微生物变化是否会影响病毒性呼吸道感染期间的其他疾病结果，例如急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和多器官功能障碍，仍然是一个悬而未决的问题。

07
结 语

流感和其他呼吸道病毒感染后常常导致细菌性肺炎，这种现象在历史和现在上已造成大量死亡。病毒感染能导致呼吸道结构和功能的损伤，改变呼吸道的微生物组，增加细菌的侵袭和定植机会，从而促进细菌性肺炎的发生。研究表明，病毒感染不仅影响上呼吸道（URT）的微生物群落结构，而且还可能促进下呼吸道（LRT）的细菌定植，从而增加了肺炎的风险。尽管在临床上普遍使用抗生素以防治细菌性并发症，但病毒与细菌之间的相互作用仍可能在病程中发挥作用。

呼吸道病毒感染后引发细菌性肺炎的机制是复杂的，涉及宿主免疫系统的变化、微生物组的改变以及病原体之间的相互作用等因素。以下是一些可能的机制：

1

免疫系统损伤

病毒感染，如流感病毒或冠状病毒感染，会损伤宿主的免疫系统，特别是呼吸道黏膜的屏障功能和局部免疫应答。这使得细菌更容易侵犯和定植在下呼吸道，从而导致细菌性肺炎。

2

微生物组改变

病毒感染可以改变呼吸道的微生物群落结构，这可能破坏了正常的微生物群平衡，使得某些致病细菌（如肺炎链球菌、葡萄球菌和流感嗜血杆菌）得以增殖和引起感染。

3

病原体协同作用

一些研究表明，病毒和细菌之间可能存在协同作用，病毒感染可能会促进细菌的黏附和侵袭能力，或者细菌可能利用病毒感染后宿主免疫应答的变化来促进自己的生长。

4

炎症反应

病毒感染引起的炎症反应可能会损害呼吸道的细胞，导致细胞死亡和组织损伤，这为细菌提供了更多的营养物质和一个更易于感染的环境。

5

抗生素使用

在治疗病毒感染的过程中，过度或不当使用抗生素可能会导致抗生素敏感的细菌被清除，而抗生素耐药的细菌得以生长，这可能增加了细菌性肺炎的风险。

6

肠道微生物组的改变

感染促进了潜在有害细菌种类的出现，例如γ变形菌门和粘液降解细菌的成员。相反，感染会抑制促进健康的细菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌和分段丝状细菌）的生长。与此同时，全身炎症细胞因子、食欲不振（纤维减少）、氧水平变化和上皮代谢改变会破坏肠道微生物群的组成和功能。

7

宿主因素

宿主的年龄、基础疾病、免疫状态等因素也会影响病毒感染后细菌性肺炎的风险。

8

继发细菌感染

在病毒性疾病的紧急情况下，注意力最初集中在原发感染的临床管理上，但必须考虑患者在初次感染期间或之后发生的继发细菌感染。此外，混合感染（同时感染另一种病毒或细菌病原体）也可能发生，并最终导致相同的结果：患者患有由两种不同病原体引起的并发症。

未来诊断细胞性肺炎的项目通常需要综合临床表现、影像学检查以及微生物学检测。微生物学检测可能包括痰液培养、血液培养、支气管肺泡灌洗液（BAL）或粪便培养或分子检测。这些检测有助于确定引起肺炎的具体细菌种类，并为抗生素的选择提供指导。

在干预和管理方面，预防继发性感染策略包括：

改善免疫力

确保患者获得适当的营养和休息，以支持免疫系统的正常功能。对于易感人群，如慢性疾病患者，应考虑接种针对特定细菌的疫苗（如肺炎球菌疫苗）。

这些营养素在免疫健康中发挥作用：

β-胡萝卜素

β-胡萝卜素存在于植物性食品中，如红薯、菠菜、胡萝卜、芒果、西兰花和西红柿。

维生素 C

富含维生素 C 的食物，包括柑橘类水果、浆果、甜瓜、西红柿、青椒和西兰花。

维生素 D

维生素 D 存在于富含脂肪的鱼类和鸡蛋中。牛奶和 100% 添加维生素 D 的果汁也是很好的来源。

锌

锌更容易从牛肉和海鲜等食物中吸收，但也存在于植物性来源中，包括麦芽、豆类、坚果和豆腐。

益生菌

益生菌是促进健康的好细菌。发酵乳制品（例如酸奶）和发酵食品（例如开菲尔和泡菜）中有。

蛋白质

蛋白质来自动物和植物来源，包括牛奶、酸奶、鸡蛋、牛肉、鸡肉、海鲜、坚果、种子、豆类和扁豆。

抗病毒

对于治疗某些呼吸道病毒感染，如病毒感染，可以使用抗病毒药物来减少病毒复制，从而降低继发细菌性肺炎的风险。

维持微生物群平衡

使用益生菌和益生元可能有助于保持或恢复正常的微生物和落平衡。这可以通过补充或通过饮食调整来实现，例如增加富含纤维或益生菌的食物来促进有益菌的生长。

抗生素的审慎慎用

在病毒感染的患者中，不宜过分使用抗生素，以免造成不必要的抗生素抗性和抗生素失衡。只有在明显有细菌感染或经过微生物学验证的情况下，才应使用抗生素。

症状管理和支持治疗

针对呼吸道病毒感染的症状进行管理，如使用退热药、镇咳药和解痉药。同时，保持良好的水分和营养平衡，维生素B族，氨基酸等，必要时提供氧气支持。

监测和早期识别

对于高风险患者群体，应进行定期监测，以便于早期识别继发性细菌性肺炎的迹象，及时进行干预。

通过这些策略的综合应用，可以有效地管理呼吸道病毒感染后的气道和肠道微生物组的变化，并预防继发性肺炎的发生。然而，每个患者的具体情况可能不同，因此，治疗计划应根据个体的需求和病情进行个性化调整。

主要参考文献：

Hanada S, Pirzadeh M, Carver KY, Deng JC. Respiratory Viral Infection-Induced Microbiome Alterations and Secondary Bacterial Pneumonia. Front Immunol. 2018 Nov 16;9:2640.

Lee KH, Gordon A, Foxman B. The role of respiratory viruses in the etiology of bacterial pneumonia: An ecological perspective. Evol Med Public Health. 2016 Feb 15;2016(1):95-109.

Kaul D, Rathnasinghe R, Ferres M, Tan GS, Barrera A, Pickett BE, Methe BA, Das SR, Budnik I, Halpin RA, Wentworth D, Schmolke M, Mena I, Albrecht RA, Singh I, Nelson KE, García-Sastre A, Dupont CL, Medina RA. Microbiome disturbance and resilience dynamics of the upper respiratory tract during influenza A virus infection. Nat Commun. 2020 May 21;11(1):2537.

Sencio V, Machado MG, Trottein F. The lung-gut axis during viral respiratory infections: the impact of gut dysbiosis on secondary disease outcomes. Mucosal Immunol. 2021 Mar;14(2):296-304.

Manna S, Baindara P, Mandal SM. Molecular pathogenesis of secondary bacterial infection associated to viral infections including SARS-CoV-2. J Infect Public Health. 2020 Oct;13(10):1397-1404.

Santacroce L, Charitos IA, Ballini A, Inchingolo F, Luperto P, De Nitto E, Topi S. The Human Respiratory System and its Microbiome at a Glimpse. Biology (Basel). 2020 Oct 1;9(10):318. 

过敏反应的重要介质——组胺与免疫及肠道疾病

谷禾健康

组胺是人体内的一种生物胺，最为人们所熟知的作用是作为过敏反应的介质，但也是神经系统、肠道、皮肤和免疫系统中重要的信号分子。

花粉之所以会引起人体过敏反应，并不是因为花粉本身，而是由于花粉颗粒携带了能引起过敏的抗原。接触过敏源后，体内的组织会释放组胺，作为一种神经递质，组胺会使毛细血管和微静脉的管壁通透性增加，导致局部组织水肿，造成皮肤发红、疹块；也会使气管平滑肌收缩，造成呼吸道狭窄，引起气喘、呼吸困难。

组胺主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞等免疫细胞产生和释放。一些细胞如树突状细胞或T细胞可以表达组氨酸脱羧酶，这是一种在刺激后合成组胺的酶。

尽管如此，一些食物中的微生物群和部分人体肠道微生物群也可以分泌组胺。表明组胺在肠道免疫调节中的潜在作用。事实上，最近的一项研究表明，组胺可以通过抑制肠道中白细胞介素18的产生来发挥抗炎作用。

组胺在免疫反应、神经传递和过敏反应中发挥着重要作用。在某些浓度范围内，组胺起着保护作用，对于维持健康状态至关重要。例如组胺可以刺激胃酸分泌，有助于消化；还会影响排便情况；组胺作为重要的神经递质，参与睡眠调节和体温调节。

然而，在较高浓度下，会导致包括组胺中毒和组胺不耐受或扩张血管，影响血压，导致免疫调节紊乱、胃肠道症状和神经系统疾病。组胺中毒是在食用被大量组胺污染的食物后发生的。如果个体由于基因突变而缺乏生物胺降解能力，或者正在服用单胺氧化酶抑制剂等抗抑郁药来减缓胺的降解，他们就会更容易出现组胺不耐受的症状。

组胺在体内与相应受体(H1、H2、H3、H4)结合而介导的各种症状。不同类型的组胺受体与该化合物之间的相互作用可能会引起多种影响，例如H1R主要介导过敏反应，而H2R具有抗炎作用，而H3R主要影响睡眠、认知障碍等精神健康。

肠道内的组胺对许多细胞过程的广泛影响会导致各种胃肠道疾病，包括食物过敏、肠易激综合征、炎症性肠病、结直肠癌等。谷禾将在本文带大家了解组胺在免疫及各种肠道疾病中的保护或致病作用。

什么是组胺，对人体有哪些重要作用？

组胺(C5H9N3)是一种重要的生物胺类神经递质，于20世纪初首次发现。从那时起，它的功能开始被逐渐发现并得到越来越详细的描述。

组胺存在于多种细胞类型中，是人体的关键信号分子，具有多种功能。例如作为神经递质或免疫反应调节剂。

拓展知识：组胺的发现

1903年，一位叫威廉·邓巴的医生证明了吸入花粉后的过敏反应并不是由花粉本身引起的，而是机体对花粉的反应引起的一种毒素的释放所造成的。

后来，亨利·戴尔于1910年在研究黑麦的毒性时，从麦角菌中提取出一种叫做组织胺的物质。他发现用组胺可以人工诱发荨麻疹。如果将组胺滴入气管，还会诱发哮喘发作。

★ 组胺的重要作用

介导过敏反应

组胺最被人熟知的是在过敏反应中的作用。例如在过敏性鼻炎、荨麻疹和血管神经性水肿等过敏性疾病中发挥重要的病理生理学作用。

当免疫系统对过敏原产生过度反应时，免疫细胞（如肥大细胞和嗜酸性粒细胞）会释放存储在细胞内的组胺。释放的组胺会结合到特定的受体上，引发一系列生理反应，例如瘙痒、肿胀、打喷嚏等。

扩张血管，影响血压

组胺对人心血管系统最突出的作用是扩张小血管。血管扩张使外周阻力降低，血压下降，并伴有潮红、头痛等症状。

组胺还增加毛细血管的通透性，使渗出增加，引起水肿，严重时甚至导致循环血量减少，可能引起休克。组胺对心脏的直接作用包括增强心肌收缩力、加快心率和减慢房室传导。

刺激胃酸分泌

首先，组胺可以刺激胃黏膜细胞中的H2受体，当组胺与H2受体结合时，会激活细胞内的信号转导通路，导致胃壁上的壁细胞释放胃酸。

其次，组胺还可以通过刺激嗜酸性细胞(胃窦细胞)来促进胃酸的分泌。嗜酸性细胞是胃黏膜中的一种细胞类型，它们包含大量的组胺。当胃黏膜受到刺激时，嗜酸性细胞会释放存储的组胺。释放的组胺通过与H2受体结合，刺激壁细胞分泌胃酸。

影响排便

一项研究中，发现细菌产生的组胺与小鼠结肠运动和粪便排出量增加有关，并且组胺受体拮抗剂治疗在很大程度上阻断了细菌组胺对结肠运动的影响。

收缩平滑肌

此外，组胺会诱导平滑肌细胞(包括支气管和肠道)收缩，哮喘患者对组胺比正常人敏感100～1000倍，组胺可引起支气管痉挛导致呼吸困难。组胺收缩胃肠平滑肌和子宫平滑肌还会引起痉挛性腹痛。

重要的神经递质

在中枢神经系统中，组胺作为一种神经递质，参与睡眠调节和体温调节等生理过程。组胺对感觉神经末梢有强烈的刺激作用，尤其对调节痛和痒的神经，该效应由H1受体所调节。

除此之外，有研究发现组胺还会影响伤口愈合、食欲和情绪等方面。

人体内的组胺

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内源性来源

组氨酸是组胺的前体物质

组胺的主要细胞来源是肥大细胞和嗜碱性粒细胞。在细胞的高尔基体中，组胺是通过组氨酸脱羧酶将L-组氨酸氧化脱羧形成的，其辅助因子是吡哆醛(维生素B6)。

Comas-Basté O,et al.Biomolecules.2020

该反应的结果是组胺的形成，组胺随后与其他胺（如5-羟色胺）、蛋白酶、蛋白聚糖、细胞因子/趋化因子和血管生成因子一起储存在细胞质颗粒中，并在细胞致敏和脱颗粒后释放。

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组胺释放的诱因

过敏时组胺会大量释放

肥大细胞的脱颗粒和组胺的释放主要是由于特异性抗原与FcRI受体结合以及对非免疫刺激（例如神经肽、补体系统的一部分、细胞因子、血小板活化因子）的反应。

IgE抗体是过敏性疾病期间肥大细胞脱颗粒的介质。IgE与其肥大细胞表面的高亲和力IgE受体的结合称为“致敏”。肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的组胺通过激活四种G蛋白偶联受体，即H1R、H2R、H3R(主要在大脑中表达)和H4R，发挥其生物活性。

细菌感染

某些细菌感染也可以引起组胺的释放。例如，胃幽门螺杆菌感染可以导致胃黏膜炎症，促使组胺释放，进而引发胃酸增多和溃疡等胃部疾病。

药物和化学物质

某些药物和化学物质也可以诱发组胺的释放。例如，非甾体抗炎药(如阿司匹林)和某些麻醉药物以及酒精可以引起组胺的释放，可能导致过敏样反应。

物理刺激

组胺释放也可由多种物理因素引起，如极端温度、创伤、摩擦等。这种情况下的组胺释放通常是局部性的，导致局部组织的充血和炎症反应。

运动和应激

剧烈运动、情绪激动和精神压力等也可以促使组胺的释放。这种情况下，组胺的释放通常是全身性的，可能导致血管扩张、心率增加和其他应激反应。

注：组胺也可以由其他细胞类型(例如胃肠嗜铬样细胞、组胺能神经元、树突状细胞、T淋巴细胞、血小板等)合成和释放。

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外源性来源

食物和肠道微生物也是组胺的重要来源

一部分组胺通过食物进入人体或由肠道微生物产生。最受欢迎的富含组胺的食物是鱼和海鲜、发酵食品（如奶酪、葡萄酒、泡菜等）和一些蔬菜（如菠菜、茄子、番茄等）。

组氨酸主要在自溶或细菌过程中产生，因此高浓度的组胺主要存在于微生物发酵产物中。食品中生物胺形成的条件是游离氨基酸的可用性、脱羧酶阳性微生物的存在以及细菌生长和脱羧酶活性的条件。

影响细菌组氨酸脱羧酶活性的因素

细菌分泌脱羧酶受许多因素（例如，发酵碳水化合物、氧气或氯化物浓度的存在）调节。在酸性环境中，氨基酸脱羧酶活性的表达增加。

组氨酸脱羧酶活性较高的细菌种类有：

Morganella morganii，Eschericha coli， Hafnia alvei， Proteus vulgaris， Proteus milabilis， Enterobacter aerogenes， Raoultella planticola, Raoultella ornithinolytica, Citrobacter freundii, Pseudomonas fluorescens, Photobacterium damselae。其中一些细菌具有代谢组胺的能力。

我们将在下面的一个段落中展开讲述肠道中的组胺与微生物群。

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组胺的降解

在人体内，组胺降解主要有两种途径，涉及二胺氧化酶(DAO)或组胺-N-甲基转移酶(HNMT)。组胺降解酶缺失会导致组胺浓度过高甚至中毒，组胺不耐受患者就是组胺降解酶的酶活性降低或受到抑制，并且不足以灭活食物中的组胺并阻止其进入血液。

Shulpekova YO,et al.Nutrients.2021

组胺-N-甲基转移酶负责细胞内的组胺降解

组胺-N-甲基转移酶(HNMT)主要负责细胞内组胺的降解。HNMT在肾脏和肝脏以及脾脏、结肠、前列腺、卵巢、脊髓细胞、支气管和气管中的表达最高。一小部分组胺在HNMT的作用下转化为N-甲基组胺。

注：在原始形式中，约2%-3%的组胺被排泄。

二胺氧化酶负责细胞外的组胺降解

二胺氧化酶(DAO)是一种分泌蛋白，负责细胞外组胺的降解。DAO的最大活性记录在小肠、结肠、胎盘和肾脏中。DAO在细胞内囊泡中积累，然后进入细胞外空间，在那里降解组胺。绝大多数组胺通过DAO转化为咪唑乙酸。

保护身体免受组胺过高的侵害

二胺氧化酶执行“屏障功能”，从而限制组胺从肠道进入血液;组胺-N-甲基转移酶通过B族维生素和S-腺苷甲硫氨酸的参与使组胺甲基化，从而调节细胞内的组胺含量。

尽管二胺氧化酶和组胺-N-甲基转移酶这两种酶都存在于肠上皮中，但吸收组胺进入血流的主要障碍是 二胺氧化酶，组胺-N-甲基转移酶在此过程中仅发挥次要作用。在正常情况下，这种酶屏障足以防止组胺被吸收到血流中。

注：二胺氧化酶和组胺-N-甲基转移酶基因的多态性可能是组胺代谢个体差异的基础。在突触中，乙醛脱氢酶在组胺降解中发挥作用。

组胺含量过高或过低都对人体不利

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组胺中毒

虽然健康人体内的组胺很快就会被二胺氧化酶降解，但即使在健康人体内，也可能会因摄入组胺含量高的食物(例如鲭鱼)导致血液中组胺浓度升高而出现严重症状——组胺中毒。

• 组胺中毒的症状

组胺中毒症状多种多样，可能包括口腔麻木、头痛、头晕、心悸、低血压、吞咽困难、脉搏微弱、荨麻疹、面部肿胀、潮红、呕吐、恶心和腹泻等。

组胺中毒的症状可能持续数小时或一天，但在极少数情况下，症状可能会持续数天。

• 组胺中毒的主要原因是食用鱼类和海鲜

不仅是鲭鱼，一些非鲭鱼(鲯鳅鱼、蓝鱼、沙丁鱼等)都含有大量组胺，此外发酵产品(奶酪、葡萄酒、罐头食品、腌制蔬菜和一些饮料)中组胺和血清素的含量也较高。

一项针对科学报告的分析显示，在98%的病例中，组胺中毒的原因是食用鱼类和海鲜，其余2%是由于食用奶酪等发酵食品。

鱼组织中的组胺是由多种细菌对游离组氨酸进行转化而产生的，这些细菌包括摩氏摩根菌（Morganellamorganii）、产气肠杆菌 (Enterobacter aerogenes), Raoultella planticola, Raoultella ornithinolytica和Photobacterium damselae。

鱼分解产生的其他物质会增强组胺的毒性并促进吸收

组胺中毒的发病机制不能仅用组胺的作用来解释。与口服等效剂量的纯组胺相比，鲭鱼毒性较高。还提出了其他机制，例如控制组胺的酶的抑制或增强、导致肥大细胞脱颗粒的物质的存在、其他组胺激动剂的存在。

鱼分解过程中产生的其他物质(尸胺和腐胺)会增强组胺的毒性，这些物质还会抑制肠道单胺氧化酶和二胺氧化酶，或从与粘膜粘蛋白的结合中释放组胺，促进其吸收。

组胺中毒后的干预及治疗

在生理值范围内。组胺中毒的病程通常是轻微的、自限性的、持续时间较短且不需要治疗。

对于严重的组胺中毒病例，需要进行治疗干预——支持性容量疗法和氧气疗法，并给予口服抗组胺药和支气管扩张剂。

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组胺不耐受

组胺不耐受是由于组胺摄入量与机体清除能力不相称，导致组胺过度蓄积，并与相应的物质结合而出现症状的病理过程。

与组胺中毒不同，组胺中毒的严重程度与营养物质中组胺的含量成正比，组胺不耐受的发病机制与先天性或后天性缺乏中和组胺的酶有关。在健康患者中，肠上皮细胞具有由二胺氧化酶和组胺-N-甲基转移酶创建的酶屏障。该屏障可防止血液中外源性组胺的过度吸收。如果这些酶被抑制或减少，即使摄入少量的组胺也可能出现组胺不耐受的症状。

• 组胺不耐受的症状

组胺不耐受的神经系统症状包括头痛。除头痛外，其他重要症状包括弥漫性胃痛、绞痛、胀气和腹泻。

组胺不耐受的患者，在摄入组胺或酒精含量高的食物时或摄入后会出现流鼻涕、鼻塞等症状，极端情况下甚至会出现支气管哮喘发作、支气管收缩、咳嗽、喘息并伴有肺功能下降。

组胺不耐受患者还会出现皮肤瘙痒、发红、肿胀甚至荨麻疹。而患有组胺不耐受的女性会出现与月经周期相关的痛经和头痛。

• 影响组胺降解酶活性的因素

在胃肠道疾病(炎症性肠病、寄生虫感染、微生物菌群失调、代谢吸收不良)中，损伤的肠上皮细胞会减少二胺氧化酶的产生，或其他生物胺、酒精或药物也会抑制二胺氧化酶。

二胺氧化酶活性降低可见于慢性肾功能衰竭、病毒性肝炎、晚期肝硬化和慢性荨麻疹(一种典型的组胺相关疾病，对内源性组胺的耐受性降低)的患者。

二胺氧化酶降解能力下降还可能是由于缺乏其辅助因子、维生素B6、维生素C、铜和锌而导致的。

• 肠道微生物会影响组胺不耐受的发生

肠道微生物群也会影响组胺不耐受的发生。最近的研究表明，组胺不耐受可能是由肠道微生物群的改变引起的。肠道中大量的组胺分泌细菌可能会导致组胺不耐受。健康人体内双歧杆菌的数量较多。而在血清二胺氧化酶活性降低的人群中观察到变形菌属数量较多。

组胺不耐受人群存在肠道菌群失调

在组胺不耐受人群中观察到肠道菌群失调，与健康个体相比，与肠道健康相关的普氏菌科(Prevotellaceae)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、粪杆菌(Faecalibacterium)和普拉梭菌(Faecablibacterium prausnitzii)的比例明显较低。组胺不耐受人群还具有显著更高丰度的组胺分泌细菌，包括葡萄球菌属和变形杆菌属、属于肠杆菌科的几个未识别属，以及产气荚膜梭菌和粪肠球菌。

需要注意的是，几项研究表明，即使在没有二胺氧化酶缺陷的个体中，大量的组胺产生细菌也会导致肠道内高水平组胺的积累、随后在血浆中的吸收以及不良反应的出现。

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组胺不耐受的治疗建议

低组胺饮食

组胺不耐受疗法的基础是基于低组胺含量食物的消除饮食。一般来说，公认的饮食指南尚未制定；但是，建议避免食用富含组胺的食物如奶酪、油性鱼类和贝类，以及生发酵肉制品、腌菜、发酵豆制品、葡萄酒和啤酒、鸡蛋、巧克力和蘑菇。

避免食用易刺激组胺释放的蔬果

此外，应避免食用会刺激内源性组胺释放的蔬菜和水果(如菠菜、西红柿、柑橘类水果、草莓、茄子、鳄梨、木瓜、香蕉、猕猴桃、菠萝和李子)。

Kovacova-Hanuskova E,et al.Allergol Immunopathol.2015

补充二胺氧化酶

研究还发现补充二胺氧化酶可以改善组胺不耐受患者的生活质量。已开发出基于肠溶猪肾提取物的含二胺氧化酶食品添加剂。豆芽也被用作二胺氧化酶的来源，这种酶的活性是未发芽种子的250倍。

施用抗组胺药物

纠正组胺不耐受的药物方案基于使用组胺受体阻滞剂、肥大细胞膜稳定剂和其他具有抗组胺活性的药物。

在这方面，H1R拮抗剂是最有效的，特别是依巴斯汀。每天服用20毫克该药物，持续12周，46%的患者出现临床缓解。

一些生物活性物质有助于增强组胺降解

维生素C被用作纠正组胺不耐受的佐剂。每日剂量300-500毫克可增强组胺降解并抑制肥大细胞脱颗粒。

天然类黄酮(非瑟酮、山奈酚、槲皮素、芦丁和木犀草素)和活性生物碱小檗碱在体外抑制肥大细胞脱颗粒。这些都有助于减轻组胺不耐受。

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组胺含量过少的危害

虽然组胺含量过低的情况相对较少见，但也可能会对身体产生一些影响，包括：

• 伤口愈合减慢

组胺在人体中起着重要的调节作用，其能够帮助调节纤维细胞生长因子的生成，该成分可以加速局部肉芽的生长，帮助促进伤口的愈合。因此组胺含量较低时，伤口愈合能力也会减弱，速度会随之减慢。

• 消化不良

组胺可以通过刺激胃部，进而起到促进胃酸分泌的效果。若身体中没有组胺，则会导致胃酸减少，无法有效消化分解食物，进而引起消化不良的问题。

• 情绪不良

组胺还可以作为神经递质帮助调节中枢神经系统，而一旦没有组胺，则会影响中枢神经系统稳定性，引起睡眠异常、激素水平紊乱等情况，进而导致情绪不良。

• 血压升高

人体缺少组胺还会导致血压升高。因为组胺可以促进血管扩张，增加血管的通透性，所以具有降低血压的作用。若没有该成分，则血管会由于舒张能力减弱，因此出现血压升高的问题。

• 免疫力下降

组胺对免疫细胞，如吞噬细胞、T细胞、B细胞等，起到增强活性的功效，因此组胺还具有增强免疫功能的作用。若人体缺少该物质，则人体免疫力会下降，无法有效抵抗细菌、真菌等有害物质的侵入。

组胺对人体许多生理功能都可以起到积极作用，但是人体中的组胺也不能过量，否则容易导致过敏反应，出现头晕、皮肤瘙痒、胸闷等不适症状。

此种情况需及时就医，并且在医生的指导下服用抗组胺药物，例如盐酸西替利嗪片、氯雷他定片等药物，进行抗过敏治疗。

免疫调节是组胺最重要的作用之一

★ 组胺的免疫调节因受体的不同而存在区别

先天性和适应性免疫系统的细胞都可以被组胺调节。组胺的调节取决于它与组胺受体的四种亚型的结合，这些亚型按发现时间顺序命名——H1R-H4R，在多种细胞类型中差异表达，进而产生不同的作用。

Smolinska S,et al.Metabolites.2022

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H1R

H1R受体存在于几乎所有组织的内皮细胞和血管平滑肌细胞中(它们的密度在胃肠道中特别高)，以及下丘脑、肾上腺髓质和免疫活性细胞(单核细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞)中。

• H1R受体介导的主要作用

H1R刺激的主要作用是炎症、全身血管舒张、血管通透性增加、支气管收缩、回肠收缩和昼夜节律周期调节。

外周H1R介导的影响包括鼻漏、支气管收缩、过敏反应、结膜炎和荨麻疹，而中枢相关的H1R影响包括食物和水摄入的调节、抽搐、注意力和睡眠调节。

• H1R是过敏反应的主要受体

IL-3、IL-4和组胺可上调H1R基因表达，而H1R激活导致许多与过敏性即时型超敏反应相关的特征，例如发红、瘙痒和肿胀。

例如小鼠模型中H1R的激活会诱导IFN(干扰素)产生增加，这与1型辅助性T细胞的增殖有关，并诱导促炎作用。

研究表明，瘙痒因子(例如神经生长因子、信号素 3A)的表达受组胺H1R的调节。在小鼠模型和特应性皮炎患者中，使用H1R拮抗剂可降低IL-31（白细胞介素-31）水平，这与瘙痒的发作有关。

2

H2R

与H1R类似，H2R的表达存在于多种组织和细胞中，包括脑、胃壁细胞、平滑肌细胞、T和B细胞、树突状细胞和心脏组织。H2R受体位于突触后，主要通过环腺苷单正膦(cAMP)传递信号并与Gαs偶联。

不同组胺受体下游的信号通路

Sudarikova AV,et al.Physiol Rep.2021

H2R刺激的主要作用是外分泌(主要是盐酸)、心动过速、平滑肌细胞松弛、抗炎作用、抗体合成等免疫活动。

• H2R具有抗炎作用

在组胺与H2R结合期间，H2R刺激通过抑制单核细胞或巨噬细胞和肥大细胞产生IL-12、IFN-γ、TNF-α细胞因子，而IL-10分泌增加，从而引起抗炎作用。

• H2R影响对微生物的免疫反应

组胺(内源性和外源性)通过H2R显著改变对微生物的先天免疫反应。特别地，树突状细胞对微生物配体的反应被组胺以H2R依赖的方式显著改变。

H2R敲除的小鼠免疫系统紊乱以及胃缺陷(胃酸分泌减少)，此外还观察到认知能力下降和伤害感受异常。

• 注意：不同组胺受体可能具有相反的作用！

H2R以与H1R不同的方式传输信号，H1R和H2R的激活对各种生物过程具有相反的影响。在T细胞介导的免疫反应中，H1R激活促进Th1极化，而H2R激活则抑制Th1极化。

在平滑肌收缩中也观察到H1R和H2R激活的相反作用。H1R和H2R拮抗剂分别抑制和加剧组胺引起的轻度哮喘患者的支气管痉挛。这些数据表明，组胺可能会产生相反的作用，具体取决于被激活的特定组胺受体。

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H3R

• H3R主要存在于神经系统中

H3R受体在神经系统细胞中表达，特别是在大脑皮层，基底神经节神经元和海马体中。H3R位于含组胺神经元的突触前区域。它们的功能是调节组胺以及其他神经递质(如多巴胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱和血清素)的合成和释放。

• H3R受体影响睡眠、认知障碍等精神健康

H3R受体表达和激活的变化在睡眠-觉醒周期障碍、注意力缺陷多动障碍、癫痫和认知障碍以及炎症的发展中发挥重要作用。

H3R缺陷小鼠表现出行为反应和运动的变化，以及伴有肥胖、食欲过盛以及瘦素和胰岛素水平升高的代谢综合征。

• H3R可能会促进炎症反应

H3R刺激可增加促炎活性以及免疫细胞呈递抗原的能力。H3R敲除也可导致神经炎症性疾病的严重程度和T细胞中IFN-诱导蛋白10的表达增加。

因此，组胺H3R拮抗剂的使用有可能用于预防或抑制炎症性疾病(例如呼吸系统疾病)的发展。

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H4R

H4R受体是最近才发现的，它们的作用尚未完全了解。H4R主要存在于免疫细胞(嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、单核细胞和T细胞)中，也存在于脾脏、胸腺、骨髓、胆管、胰腺、肠上皮细胞和神经内分泌细胞中。

• H4R会增强过敏和炎症反应

与其他类型的组胺受体相比，H4受体在中枢和周围神经系统中表达并不显著。H4R通过与蛋白质Gα/io相互作用介导，参与炎症和超敏反应的发展。

H4R介导的肥大细胞活化，促炎细胞因子和趋化因子IL-6、TNF-α、TGF-β1、RANTES、IL-8、MIP-1α和MCP-1均被表达。研究发现H4R激活显著增强结肠炎、放射性结肠炎、肠道缺血/再灌注损伤和过敏反应的炎症反应。

因此，选择性H4R阻滞剂的开发可能代表了治疗炎症性肠病的一种有前途的方法。

• H4R的激活还会导致瘙痒

H4R的激活已被证明会导致瘙痒。而H1R和H4R拮抗剂的联合治疗可能通过协同抑制瘙痒和皮肤炎症对慢性皮炎产生显著的治疗效果。

此外，H4R通过激活Th2细胞并产生 IL-31，可能引发过敏性皮炎的发生。H4R和H3R的激活增加了乙酰胆碱对肠道蠕动的影响。H4R受体还参与消化性溃疡的形成和癌变。

//小结

如前所述，组胺特异性受体的组织定位、功能和对组胺的亲和力不同。组胺调节广泛的代谢过程，具有促炎和抗炎作用，具体取决于受体亚型和受刺激细胞的类型。

Barcik W,et al.Curr Opin Immunol.2017

组胺对免疫调节的各种作用似乎与其受体及其各自的细胞内信号的差异表达和调节有关。此外，这些受体对组胺的亲和力的差异在组胺和组胺受体药物配体的生物效应中发挥着关键作用。组胺受体在多种病理生理状况中发挥重要作用，是治疗过敏的有效靶点。

肠道中的组胺及产生组胺的细菌

组胺因其在速发型超敏反应中的作用而广为人知。在胃肠道内，组胺以相对较高的浓度存在，特别是在炎症过程中。组胺水平的增加改变了宿主与微生物群的免疫相互作用，并导致体内平衡的破坏，导致许多难以应对的肠道疾病的发展。

★ 组胺的水平会影响肠道稳态

肠道中的组胺水平受到宿主过敏和炎症反应的影响，除了宿主微生物群的产生外，还会以某种方式改变降解或合成组胺的酶的活性及其饮食摄入量。

此外，在刺激产生组胺的免疫细胞时，可以增加内源性组胺的水平。所有这些都会影响肠道稳态，导致组胺积累，并影响特定疾病。组胺还可能对肠道寄生虫和细菌感染产生一定影响。

注：除H3R外，所有组胺受体都在人体肠道中表达。从量的角度来看，H4R表达的丰度明显低于H1R和H2R。

粘膜内的组胺

Smolinska S,et al.Allergy.2014

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产生组胺的细菌

• 食物中的一些菌株会分泌组胺

除哺乳动物细胞外，还发现许多不同的细菌菌株能够在组氨酸通过组氨酸脱羧酶作用后分泌组胺。

最有力的证据就是那些能够在食品中分泌组胺的细菌。它们在奶酪、肉罐头、乳制品以及啤酒和葡萄酒发酵过程中产生组胺。鲭鱼中毒就是在储存或加工过程中处理不当，细菌代谢了鱼类中的组氨酸，导致组胺含量过高。

• 部分肠道微生物也会分泌组胺

迄今为止，对产生组胺细菌的研究主要集中在从食物样品中分离的菌株。肠道微生物群的组胺生成能力直到最近才被研究，数据仍然有限。

2021年发表的一项荟萃分析展示了人类肠道微生物组中具有假定组胺分泌能力的物种 ，其中许多属于广泛报道的组胺产生属，例如摩根菌属(Morganella),乳杆菌(Lactobacillus),葡萄球菌属（Staphylococcus）, Photobacterium和巴氏梭菌(Clostridium)。

Mou Z,et al.BMC Genomics.2021

• 一些细菌具有组氨酸脱羧酶活性，也可能产生组胺

需要注意的是，一些具有组氨酸脱羧酶活性并与组胺中毒有关的细菌，可能也是潜在的组胺产生细菌。包括：Morganella morganii,

Eschericha coli,

Hafnia alvei,

Proteus vulgaris,

Proteus milabilis,

Enterobacter aerogenes,

Raoultella planticola,

Raoultella ornithinolytica,

Citrobacter freundii,

Pseudomonas fluorescens，

Photobacterium damselae。

▼
组胺分泌细菌的免疫调节作用

证据表明细菌衍生的组胺具有多种影响，例如对宿主健康和食品安全。

• 抑制了促炎细胞因子的分泌

初步体外研究表明，组胺抑制人单核细胞衍生的树突状细胞中趋化因子和促炎细胞因子的分泌。

小鼠研究表明，给予分泌组胺的鼠李糖乳杆菌具有抗炎作用，各种白细胞介素和肿瘤坏死因子α的分泌减少。这种作用在缺乏组胺2受体的动物中消失，表明微生物群衍生的组胺可能具有免疫调节作用。

• 组胺的含量对于免疫效果至关重要

与鼠李糖乳杆菌相比，另一种乳杆菌能够分泌大约100倍多的组胺，服用这种乳杆菌会导致动物体重减轻和健康状况恶化。谷禾认为，微生物分泌的组胺量可能是决定其作用性质的关键。

最近的研究还表明，肠道中细菌释放的组胺不仅会引起宿主免疫系统的局部调节，而且还会在远处的粘膜部位（例如肺部）产生免疫学后果。例如成年哮喘患者肠道中分泌组胺的细菌丰度有所增加。

组胺在肠道疾病中的作用

由于许多食物中含有组胺，一部分肠道微生物群也可以产生组胺，研究发现组胺在肠道疾病中可能发挥多种作用，下面讲述了一些与组胺相关的肠道疾病，组胺在其中发挥着有益或有害的作用。

Smolinska S,et al.Metabolites.2022

1
食物过敏

消化道是接触大量不同分子的地方，这些分子中的一部分是潜在的过敏原，可能从而引起食物过敏。食物过敏可表现为轻度和重度症状，最严重的可能危及生命。

拓展：常见的食物过敏症状

食物过敏的症状表现在呼吸系统、消化系统、心血管系统和皮肤系统等。

皮肤反应：皮肤反应是最常见的食物过敏症状之一。它可以表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒、红肿、水肿等。这些反应通常发生在口腔、面部、颈部和四肢等部位。

呼吸道症状：食物过敏还可以引起呼吸道症状，包括鼻塞、流涕、打喷嚏、喉咙痒、咳嗽、喉咙紧闭感和哮喘。严重的过敏反应可能导致呼吸困难和哮喘发作。

消化系统症状：食物过敏可以引起消化系统症状，包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐和腹泻。这些症状还可能与肠道炎症反应、肠道收缩有关。

循环系统症状：在严重的食物过敏反应中，可能出现循环系统症状，如低血压、心悸、头晕和昏厥。这些症状是由于过敏反应导致血管扩张和血压下降。

全身症状：某些人可能出现全身性症状，如疲劳、焦虑、情绪波动和体重下降。这些症状可能与食物过敏引起的炎症反应和免疫系统的激活有关。

• 食物过敏时组胺分泌增加

IgE依赖性食物过敏是免疫系统紊乱的结果，使耐受性丧失。这导致将温和的食物抗原识别为病原体。组胺受体参与食物过敏的发展。研究表明，在人类中使用H2R拮抗剂会增加针对食物抗原的IgE的产生。在Th2细胞的刺激下，IgE与效应细胞（肥大细胞和嗜碱性粒细胞）上的Fcε受体结合。由于效应细胞的激活，组胺以及其他介质被释放。

在食物过敏受试者中，组胺分泌增加和肥大细胞数量增加已得到充分证明。嗜碱性粒细胞释放的组胺与皮肤点刺试验和食物激发呈正相关。与非过敏患者相比，食物过敏患者抗IgE介导的肥大细胞组胺释放增加。

此外，将食物过敏患者的活检与抗IgE（人类）抗体或过敏原一起孵育，会导致组胺释放增加9倍。

• 食物过敏的治疗

由于食物过敏的发生率不断增加，已经进行了大量研究以开发新的治疗和预防策略。严格避免食物过敏原是管理IgE介导的食物过敏的长期策略。

关于食物过敏发病机制的各个阶段也有许多研究，例如对Th2通路的影响、阻断IgE、抑制效应细胞和微生物治疗。长期免疫耐受应该是治疗食物过敏最理想的效果。

口服免疫疗法是食物过敏的发展治疗方法之一。它包括以每2-4周增加一次的剂量向患者施用过敏原，直到达到最大维持剂量。这个过程的结果是发展对食物的耐受性。该方法已用于对牛奶、鸡蛋、小麦、花生、坚果和贝类的食物过敏。

目前正在研究表皮和舌下免疫疗法。对牛奶和鸡蛋过敏的表皮免疫疗法也进行了临床试验。

2
炎症性肠病

炎症性肠病是特发性、慢性复发性肠道疾病。溃疡性结肠炎和克罗恩病是两种主要临床表现。

在克罗恩病中，炎症出现在弥漫性病变中，这些病变遍布消化道并深入穿透肠壁，可能影响所有层。相反，溃疡性结肠炎的炎性病变从直肠开始，向上但不超过结肠，并在黏膜浅表处保持。克罗恩病导致整个胃肠道的透壁性炎症，但其特征是模式不连续。与炎症为浅表的溃疡性结肠炎相比，溃疡主要局限于结肠粘膜。

• 炎症性肠病患者黏膜组胺水平升高

这两种疾病的发展都是遗传易感患者宿主免疫系统、肠道微生物群和环境因素之间复杂相互作用的结果。

炎症性肠病患者的黏膜组胺水平(而非血浆水平)升高。在患者尿液中发现与疾病活动度相关的N-甲基组胺水平升高。当受到抗原刺激时，源自活动性克罗恩病或溃疡性结肠炎切除结肠的肥大细胞能够释放比正常结肠更多的组胺。

• 炎症性肠病患者的组胺通路被破坏

克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的组胺信号通路均被破坏，研究分析显示。炎症性肠病患者的组胺受体表达和功能活性发生改变。

在结肠炎模型中，H2R的阻断导致更严重的炎症性疾病。组胺主要抑制IFN-γ和TNF-α的分泌，这些细胞因子的基因表达与溃疡性结肠炎患者的H4R和H2R表达呈正相关。

发炎黏膜中组胺-N-甲基转移酶（HNMT）表达降低，二氨基氧化酶（DAO）多态性与炎症性肠病风险增加有关。使用H2R拮抗剂会增加克罗恩病患者的风险。

注：在小鼠结肠炎模型中，缺乏H2R或使用非莫替丁（H2R拮抗剂）抑制H2R的T细胞转移可加速体重减轻并增加疾病严重程度。

• 炎症性肠病的治疗

在许多情况下，获得缓解的唯一选择是根治性手术，切除发炎区域。潜在地，使用H1R和H4R拮抗剂同时使用H2R激动剂可能对炎症性肠病患者有益。

炎症性肠病患者还可接受抗炎药、类固醇、抗生素、氨基水杨酸盐治疗，或使用英夫利昔单抗（抗 TNF-α）进行生物疗法。

3
肠易激综合征

肠易激综合征是一种与腹部不适或疼痛有关的慢性疾病，其中吃的食物是更严重症状的触发因素。一些证据表明，肠易激综合征中肠道菌群发生了改变，这种改变会破坏黏膜的免疫应答。

• 内源性组胺与肠易激综合征的严重程度相关

研究显示，超过一半的患者因食用释放组胺的食物或富含生物胺的食物而出现胃肠道症状。内源性组胺的水平与肠易激综合征患者症状的严重程度绝对相关。活化的肥大细胞产生更多的组胺，这与肠易激综合征患者的腹痛相关。肠易激综合征患者的黏膜上清液的组胺含量高于健康受试者的上清液。

组胺水平更高，组胺受体表达也更高

肠易激综合征患者中组胺受体H1R和H2R的表达水平上调。我们推测：伴有组胺分泌或含组氨酸脱羧酶细菌的菌群失调可能与肠易激综合征的发生和加重有关。

给予特定微生物具有治疗作用，这也可能是微生物群变化导致疾病的原因。肠易激综合征没有特效治疗方法，减少炎症的药物正在使用中。

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结直肠癌

结直肠癌是第三常见癌症，也是癌症相关死亡的重要原因。与一般人群相比，炎症性肠病患者发生结直肠癌的终生风险会增加。

• 组胺可能具有潜在的抗肿瘤作用

肠道微生物群在结直肠癌中的作用已在谷禾之前的文章中详细描述过。而特定的肠道微生物代谢物可能与结直肠癌的病因有关。组氨酸脱羧酶缺乏已被证明通过CD11b+Gr-1+未成熟髓系细胞的积累促进炎症相关的结直肠癌，表明组胺具有潜在的抗肿瘤作用。

几种益生菌菌株，包括长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus NCFM)和鼠李糖乳杆菌GG，在结肠癌的小鼠模型中显示出有益作用。这些产生组胺的益生菌减少了结肠肿瘤的数量和大小。

Gao C,et al.Am J Pathol.2017

罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)抑制结肠粘膜中IL-22、IL-6、tnf-α和IL-1α 基因的表达，并减少血浆中促炎、癌症相关细胞因子、角质形成细胞趋化剂、IL-22和IL-6的数量。

此外，不能产生组胺的等基因组氨酸脱羧酶(HDC)缺陷罗伊氏乳杆菌突变体不能抑制致癌作用，这表明共代谢物组胺在抑制慢性肠道炎症和结直肠肿瘤发生中具有重要作用。

• 结直肠癌患者组胺含量和活性增加

在结直肠癌患者的结肠黏膜中，组氨酸脱羧酶活性和组胺含量均高于正常样本。在实验诱导的结直肠癌小鼠中，与野生型小鼠相比，组氨酸脱羧酶的缺失导致肿瘤发生增强，这也表明组胺具有抑制结直肠肿瘤发生的作用。

• 注意：过高的组胺含量可能对癌症不利！

需要注意的是，已发现肥大细胞在结肠癌中含量丰富，并促进小鼠化学诱导的结直肠癌的癌变，并且与人类结直肠癌患者的不良预后有关。与组胺通过H4R的促炎作用类似，H4R表达的缺失也导致小鼠化学诱导的致癌作用减少。

结语

组胺作为一种重要信号分子，主要因其在诱导过敏症状中的作用而被识别，但它也参与非过敏性炎症反应。

组胺是肠道稳态的重要调节剂。通过增强分泌和蠕动，组胺促进潜在有毒物质的快速清除。这种生物胺对于肠道细菌的生存也至关重要。与健康个体相比，组胺不耐受患者的肠道菌群失衡或失调。

在某些浓度范围内，组胺起着保护作用，对于维持健康状态至关重要。然而，由于先天性或后天性缺乏组胺降解酶，以及肠道肥大细胞过度增生和过度活跃，使组胺浓度较高，会导致粘膜炎症性疾病，产生腹泻和腹痛。增强H2R表达或其细胞内信号，同时降低H1R和 H4R活性是提高粘膜免疫力的合理方法

组胺不耐受的现代治疗方法包括避免高组胺食物的摄入、影响组胺水平的药物(H1R阻滞剂、肥大细胞膜稳定剂和米氮平)和补充天然成分（维生素C、类黄酮、二氨基氧化酶强化补充剂和益生菌） 。

与此同时，使用具有释放组胺潜力的肠道微生物群提供了一种新的治疗视角。

主要参考文献

Smolinska S, Winiarska E, Globinska A, Jutel M. Histamine: A Mediator of Intestinal Disorders-A Review. Metabolites. 2022 Sep 23;12(10):895.

Sánchez-Pérez S, Comas-Basté O, Duelo A, Veciana-Nogués MT, Berlanga M, Latorre-Moratalla ML, Vidal-Carou MC. Intestinal Dysbiosis in Patients with Histamine Intolerance. Nutrients. 2022 Apr 23;14(9):1774.

Shulpekova YO, Nechaev VM, Popova IR, Deeva TA, Kopylov AT, Malsagova KA, Kaysheva AL, Ivashkin VT. Food Intolerance: The Role of Histamine. Nutrients. 2021 Sep 15;13(9):3207.

Krell T, Gavira JA, Velando F, Fernández M, Roca A, Monteagudo-Cascales E, Matilla MA. Histamine: A Bacterial Signal Molecule. Int J Mol Sci. 2021 Jun 12;22(12):6312.

Mou Z, Yang Y, Hall AB, Jiang X. The taxonomic distribution of histamine-secreting bacteria in the human gut microbiome. BMC Genomics. 2021 Sep 26;22(1):695.

Gao C, Ganesh BP, Shi Z, Shah RR, Fultz R, Major A, Venable S, Lugo M, Hoch K, Chen X, Haag A, Wang TC, Versalovic J. Gut Microbe-Mediated Suppression of Inflammation-Associated Colon Carcinogenesis by Luminal Histamine Production. Am J Pathol. 2017 Oct;187(10):2323-2336.

Kovacova-Hanuskova E, Buday T, Gavliakova S, Plevkova J. Histamine, histamine intoxication and intolerance. Allergol Immunopathol (Madr). 2015 Sep-Oct;43(5):498-506.

Barcik W, Wawrzyniak M, Akdis CA, O’Mahony L. Immune regulation by histamine and histamine-secreting bacteria. Curr Opin Immunol. 2017 Oct;48:108-113.

Smolinska S, Jutel M, Crameri R, O’Mahony L. Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy. 2014 Mar;69(3):273-81.

未来饮食方向——通过精准营养降低慢性病风险

谷禾健康

营养对于身体健康和疾病预防的重要性已得到充分证实，全球膳食指南建议也得到了明确定义，以指导有效的政策。然而，吃什么、何时吃以及如何保持健康地优化饮食模式实际上非常复杂。

许多因素会影响饮食模式，包括个人的生理需求、疾病或健康状况、社会环境和文化因素，以及对饮食干预的生物、生理和社会心理反应，都需要考虑。

各种饮食可以带来积极的健康结果，但到底哪种饮食最适合个人以及这种饮食在整个生命周期中如何变化，是目前许多研究人员及临床医生迫切想要了解的。

如今“精准营养”快速发展，它强调使用个人化信息来制定针对某一特定群体的营养建议和饮食计划。其主要目标之一是提供量身定制的饮食建议以及预期的个性化反应。虽然越来越多的证据支持精准医学对于最佳个人健康和慢性病管理的需求，但“个性化”或“精准”营养干预要进行推广还需要一些路要走。

美国国立卫生研究院 (NIH) 国家心肺血液研究所(NHLBI)于2021年1月11日至12日召开了为期两天与会者讨论了四大慢性疾病领域的精准营养：1）心血管疾病，2）认知能力下降和阿尔茨海默氏病，3）2型糖尿病和血糖调节受损，以及4）与饮食相关的癌症。会议也着重阐述了对旨在影响健康和疾病的饮食调节的显著的个体差异。这突显了国际研究对于个性化营养在慢性疾病中的作用的重视。

饮食是慢性病风险的主要驱动因素，基于人群的指导应考虑个人反应。通过饮食减少慢性病需要更精确地：

(a)确定整个生命周期中健康和疾病的基本营养需求；

(b) 考虑营养素和其他食品物质对支持健康衰老的代谢、免疫、炎症和其他生理反应的影响；

(c) 考虑健康的饮食行为。

既然是精准营养，那么应该是人口亚群，而不是整个人口，可能以相似的方式对某种饮食或食物成分摄入或接触做出相似的反应，通过这种反应规律我们能给出比大人群层面更具体，更有针对性或有效解决某个反应指标的建议，这种建议是基于小且特定慢病人口亚群的遗传特征、代谢状态、生活方式、疾病状态或指标、括肠道微生态等。

本文主要讨论和阐述通过精准营养降低慢性病风险的可能性和挑战，一些可以作为慢性病精准营养的生物标志物以及减少慢性病的营养考虑因素。希望有助于精准营养这一领域更好地发展。

什么是精准营养？

精准营养(个性化营养)是根据遗传特征、生活方式、健康状况、代谢特点、微生物组成等因素来定制针对特定群体的饮食建议和营养计划的一种方法。

★ 每个人的营养需求是独特的

研究认为，由于每个人的生物学特性和环境暴露都是独一无二的，因此营养需求也是个性化的。

个性化营养的目标是为每个人提供最适合其个体化需求的营养建议，从而促进健康、预防疾病、改善生活质量。

在实现长期生活方式改变方面，个性化营养建议比传统的方法更有效。这可能是由于精准营养更进一步，它假设我们可以提供已知对个人有益的个人饮食建议，基于对个体、表型和食物消费之间关系的定量理解。

★ 个性化营养需要考虑的点

个性化饮食方案或个性化营养需要考虑三个方面：1）个性化的水平；2）个性化的重点；3）个性化的范围。

个性化营养的水平

个性化的水平有三层。在第一层或底层，我们找到了基于按年龄和性别划分的人群的一般准则的传统营养建议。这与营养科学传统上关注人群对某种饮食或营养素的平均反应相一致，可以被视为一级预防干预措施。

在第二个层面上，我们通过添加有关个人营养状况的表型信息(例如生化和人体测量数据)来添加个性化层。

在第三个层面，我们的目标是达到个性化(或精准)营养的水平，该水平考虑了多个方面，例如基因型、肠道微生物群或代谢组。与药物类似，营养素能够与生物体生理功能相互作用并调节分子机制，因此有可能帮助制定个性化的饮食建议。

个性化营养的重点

个性化营养的重点：生物学或行为。在精准医学中，我们的目标是根据遗传、表观遗传和肠道微生物等特征等了解对饮食和营养素的差异反应。这种程度的生物学理解也可以指导营养建议。

例如，更好地了解特定营养素和非营养成分在遇到特定肠道细菌菌株时如何以及哪些特定营养素和非营养成分可能诱发肠道炎症反应，可能是炎症性肠病个人建议的关键。然而，改变饮食模式应包括对当前行为、偏好、障碍和目标进行彻底评估。

个性化营养的范围

个性化营养的最后一个方面是它的范围。除了不同程度的个性化之外，其范围可以是解决公共卫生保健和疾病预防方面的新问题，也可以旨在支持患者的治疗。

Wellens J,et al.Pharmgenomics Pers Med.2023

食物和营养需求的生物学基础

纵观人类历史，食物塑造了人体基因组，以便在多种环境背景下生存和人口扩张。在许多人的食物生态系统不断变化且越来越不适应的背景下，导致了现代慢性病发病风险的变化。

✦ 食物供应和成分会影响人类遗传和表型

食物供应和食物成分是导致现代人类遗传和表型变异的主要环境选择压力之一。基因组通过遗传选择和随机漂移等过程进化，这些过程可以改变饮食与疾病的关系。

并非基因组中的所有基因都以相同的速度进化。在人类和其他物种中高度保守的基因通常编码具有维持生命的基本功能且基本上不受外部环境影响的蛋白质。

相比之下，快速进化的基因在不同人群中表现出DNA一级序列的变异，从而改变生理功能并导致人类遗传和表型变异。这种适应性基因历来允许在特定的环境中生存。

✦ 对食物环境变化的适应不良产生疾病基因

因此，涉及食物、营养、新陈代谢以及免疫功能的基因表现出一些最高的基因进化率并因此出现遗传和表型变异也就不足为奇了，因为随着时间的推移生存和扩张的人类群体必须适应当地独特的食物和致病环境。这些适应使人们能够在所处区域环境下生存，但当环境发生变化时，包括从狩猎采集社会向农业社会转变导致的食物环境变化，可能会出现适应不良，从而产生疾病等位基因。

饥荒是人类历史上的常见现象和选择压力，它以维持物种所需最低剂量的必需营养素优化了生物功能。通过细胞与营养环境的相互作用，在人类和其他哺乳动物中观察到这种选择压力的影响，其中必需营养素与酶和转运蛋白(Km、Kt)的结合亲和力在人类中(通常在哺乳动物中)高度相似并以维持生理功能的要求变化最小的方式保存下来。

✦ 食物过剩导致了慢性病发病率上升

因此，在维持基本营养充足性的基础上推导膳食参考摄入量(DRI)时，对准确性的需求更为迫切，因为建立群体亚群的需求仅限于整个生命周期生理需求的差异，而不是健康人群中独立于生命周期影响(如遗传学)的生理变化。

也有一些例外，例如常见的亚甲基四氢叶酸还原酶突变体(MTHFR C677T)对辅因子结合的影响，导致维持充足性所需的叶酸更高。

然而，我们生活的环境已经从饥荒转变为食物过剩，从解决营养缺乏症转变为解决与饮食相关的慢性病发病率上升的问题，所有这些都是在食品供应全球化的背景下进行的。

我们越来越认识到饮食与疾病关系中存在有意义的异质性，因此有必要建立饮食建议的新方法，包括识别和分类亚组的新方法（即提高精度）。

营养和食物指导的历史

预防营养缺乏和随后的营养缺乏相关疾病以及维持生理功能是营养素和其他食物物质(即能量、纤维、宏量和微量营养素)摄入量建议的目标。

✦ 膳食参考摄入量框架的提出

20世纪90年代末，制定了一套涵盖营养不足和营养过剩风险的建议，广泛称为膳食参考摄入量(DRI)表，如下所示:

Bailey RL,et al.Annu Rev Nutr.2023

✦ 人群中必需营养素的需求存在差异

DRI框架首先引入了精确指导的概念，承认有限数量的人群亚组中必需营养素的剂量反应关系存在差异。

鉴于与减少慢性疾病相比，预防营养缺乏和毒性状态所需的精确度较低，因此在建立基于保持特定亚组充足性的DRI时，只需要考虑有限数量的人口亚组，这符合人类自然历史。这是因为健康人群中的大多数个体往往对必需营养素暴露有类似的反应，并且因为营养素暴露是缺乏性疾病的单一根本原因，并且在健康人群中的相似时间过程中在整个人群中表现出特定症状。

例如，仅缺乏维生素C的饮食会导致坏血病的早期非特异性症状，例如大约4周内的疲劳，并在8至12周之间开始出现更具体的严重症状，包括包括瘀点和螺旋状毛发。

过高剂量可能导致毒性反应

同样，高剂量的毒性反应通常会导致人群出现相似的特征；例如超生理性摄入锌会导致胃肠道症状和疲劳，进而可能引发铜缺乏症。

采用总体、精确和个性化方法的膳食参考摄入量

Bailey RL,et al.Annu Rev Nutr.2023

✦ 整体饮食模式的分析

虽然DRI框架特别关注饮食中的其他食品物质，但美国人饮食指南(DGA)自1980年以来就提供了基于食品和饮料的建议，早期强调特定食物组，最近已转向整体饮食模式。

DGA旨在提供一套基于证据的饮食建议，以“帮助促进健康和预防慢性病”。基于食物的方法，特别是饮食模式研究，扩大了DGA的范围，并在此过程中代表了“饮食中不同食物、饮料和营养素的数量、比例、种类或组合，以及其频率”。它们被习惯性地消费”。

饮食模式可以通过多种方式得出；所有方法都可以分为独立的或依赖于特定健康结果的方法。结果依赖方法将感兴趣的结果或中间生物标志物纳入用于推导模式的模型中；示例包括降序回归和分类以及回归树分析。

尽管这些方法可用于检查饮食与特定结果之间的关系，但大多数营养研究人员使用与感兴趣的结果无关的方法来描述一般饮食质量。

开发与结果无关的饮食模式的方法有两大类：数据驱动的技术，例如因子分析或聚类分析，强调数据缩减技术或根据报告的饮食摄入量对个体进行聚类；以及基于索引的方法，它们是基于饮食指南或建议的先验模式。通过数据驱动的方法对饮食模式进行分类可能会导致研究人员在推导饮食模式时做出多种主观决定，从而使不同群体或人群中模式的比较复杂化，并降低其在定义基于食物的模式的研究中的效用。

然而，因子分析和聚类分析都是有用的数据缩减技术，可以确定复杂数据集中的基础结构，就像饮食暴露的情况一样。指数和分数的使用本质上创建了一张报告卡，说明饮食在多大程度上符合预定义的准则。虽然评分标准的制定方式存在主观性，但该方法提供了一个标准化框架来比较不同研究。

整体饮食模式和疾病风险之间存在关联

为此，2015年美国人膳食指南咨询委员会在系统审查的基础上，得出的结论是，指数和分数是捕捉饮食模式和整个饮食复杂性的首选方法。

存在各种指标和分数例如健康饮食指数、地中海饮食评分，以及控制高血压的饮食方法(DASH)得分。

使用该框架，2020年得出结论，存在强有力的证据表明较高质量的饮食模式与较低的全因死亡率风险相关和心血管疾病并且存在与2型糖尿病相关的饮食模式的适度证据、骨骼健康、超重和肥胖，以及成人结直肠癌和乳腺癌。

✦ 特殊的生命阶段具有独特的营养需求

最近采用生命阶段方法来评估现有的科学证据，包括所有生命阶段，并特别强调怀孕和哺乳期间以及婴儿和幼儿(出生至24个月)期间的独特营养需求。

除了建议遵循的食物模式外，还首次确定了与公共健康相关的特定生命阶段的其他食品物质以及所有生命阶段的公共健康问题，包括饮食暴露、生物终点或疾病患病率或经过验证的疾病替代标志物。

因此，虽然一些膳食指南是通用的，但人们认识到需要根据生命阶段向人群扩大具体建议——这代表了第一个超越DRI的、基于生命阶段针对特定群体的公共卫生营养方法。

DGA还认识到，存在多种潜在的饮食模式可实现类似的健康结果，例如地中海饮食或素食模式可预防心血管疾病。DGA审查并纳入的饮食模式并不代表膳食补充剂的使用，大大低估了使用膳食补充剂的一半成人和三分之一儿童的营养暴露量。

因此，开发了总营养指数，除了食品和饮料中的营养暴露之外，还包括补充剂中的营养暴露，与基于食品和饮料的指数结合使用，以提高暴露分类的全面性。

生物标志物：慢性病的精准营养

心血管疾病、糖尿病、癌症和关节炎等慢性疾病是全球范围内发病和死亡的重要原因，其患病率在所有年龄组、性别和种族中都在稳步上升。

★ 精准营养在预防和管理慢性病中起重要作用

越来越多的证据表明，精准营养在慢性病的预防和管理中发挥着至关重要的作用，被认为是未来十年健康研究的重点领域。

尽管如此，精准营养的主要挑战之一在于准确可靠地评估食物和营养素，特别是复杂食物和大分子。此外，需要确定这些食物和营养素如何影响个人的健康和疾病状况。

令人鼓舞的是，强有力的证据支持使用生物标志物作为中介工具，有效地建立精准营养和慢性疾病之间的联系。这种联系有助于客观评估食物消耗，并精确确定复杂食物和成分的生物效应。

尽管取得了这些进步，但我们目前对精准营养如何调节生物标志物以预防具有个体差异的慢性疾病的理解仍处于起步阶段。关键生物标志物参与慢性疾病的分子机制仍未得到充分阐明，需要进行全面和广泛的研究工作来弥补这一知识差距。

✦ 多种慢性疾病具有潜在的生物标志物

研究已确定了多种慢性疾病的新型潜在生物标志物。其中，单一物质作为生物标志物，如用于冠心病的25-羟基维生素D、用于非酒精性脂肪肝的视黄醇、2型糖尿病的荧光晚期糖基化终产物和用于烟雾病的支链氨基酸。

不同物质的比例也可作为生物标志物

此外，不同物质的比例已被提议作为生物标志物。发现肌酸与半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cr/CysC)比值和白蛋白与球蛋白比值可以分别作为慢性肾病和泌尿系癌症预后的非侵入性生物标志物。

值得注意的是，研究发现Cr/CysC比率也可能是骨质疏松症的潜在生物标志物。此外，确定老年营养风险指数是老年高血压患者中风的潜在标志物。

研究还发现磷与白蛋白结合的水平可以作为全因死亡率和心血管死亡率的潜在标志。而与脱铁性贫血相关的差异表达基因可以作为新的生物标志物用于识别缺血性中风和指导治疗干预。

这些发现的生物标志物为相关慢性病的预防和管理提供了重要的理论基础，也有助于了解各种慢性病的发病机制。

✦ 一些膳食因子可以改善慢性疾病

研究表明，膳食中补充花青素、谷氨酰胺、维生素K和脂肪酸等功能因子，可以分别缓解心力衰竭、高盐高血压、血管钙化和骨矿物质损失。

控制功能性膳食因子的摄入量非常重要

然而，重要的是要谨慎控制饮食功能因子的剂量，例如过量摄入脂肪酸会导致代谢性疾病。

一些食物对各种慢性疾病存在积极影响。例如，膳食水果摄入可改善功能性便秘；以植物为基础的饮食可以用来控制代谢综合征；特定的口服营养补充剂(ONS)来解决炎症/氧化问题；藏红花缓解心血管疾病。

值得注意的是，还观察到益生菌补充剂与特定口服营养补充剂(ONS)对炎症/氧化的协同抵抗作用。

此外，联合训练，包括阻力训练和高强度间歇训练或中等强度连续训练，对非酒精性脂肪肝的治疗是有益的。除了这些预防或治疗慢性病的饮食策略外，饮食模式也会导致一些慢性疾病的发生，例如高盐饮食会加剧肠道衰老过程。

这些膳食功能因素和复合食品为慢性病的治疗提供了有效的预防措施。然而，负责调节这些生物标志物的具体机制尚未得到彻底探索，突显了该领域进一步研究的必要性。

肠道微生物群：一种生物标志物

微生物群多样性与改善脂质谱、抗炎细胞因子、肝酶以及最终的遗传途径有关，所有这些都是改善健康的代谢指标。

✦ 肠道微生物群影响宿主的新陈代谢

异常的肠道菌群和每日进食/禁食周期都会影响宿主的新陈代谢，并可能导致肥胖等代谢疾病的出现。研究发现，饮食和禁食周期会导致肠道微生物组发生周期性变化，从而充当控制宿主代谢的机制。

这些差异增加了肠道微生物群的多样性。因此，在确定微生物组对宿主生理和代谢的贡献时，进食模式、时间以及膳食的成分是需要考虑的重要特征。

肠脑之间的联系对于确定膳食量非常重要

肠道和大脑之间的沟通对于确定膳食的适当份量并向大脑发送信号以控制饥饿感和饱腹感至关重要。机械敏感性胃迷走神经传入(GVAs)在营养成分和化学途径方面表现出对食物相关刺激的昼夜节律性。这使得饱腹感信号可以通过肠脑交流在一天中的特定时间发生。

因此，GVA轴缺乏昼夜节律可能会导致食欲亢进和肥胖的增加。最近对动物和人类的研究表明，肥胖的出现与微生物群多样性降低、肠道微生物群活性改变和微生物群丰度分散相关，特别是拟杆菌门和厚壁菌门这两个门。当拟杆菌被允许留在肠道中时，它们会继续与宿主保持动态且在很大程度上是有益的关系。

✦ 肠道微生物群失调与慢性疾病相关

肠道微生物群失调是多种人类疾病出现的介质。研究表明，肥胖、动脉粥样硬化、神经系统疾病和糖尿病等代谢性疾病和炎症性疾病的患病率与拟杆菌的数量呈反比关系。

同样，拟杆菌被发现与低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平呈负相关，并且这两种细菌都表现出抗肥胖反应。在类似的模式中，小鼠体重的下降与细菌属成员的增加密切相关。

✦ 肠道微生物对人体产生的有益影响

肠道微生物群是影响时间生物学、代谢传感器、炎症细胞因子、神经功能和免疫系统的”物质工厂”。

肠道微生物消耗膳食中的营养物质来产生能量和代谢物。许多这些代谢物随后进入循环，在那里它们可能会经历额外的代谢并改变宿主的代谢和营养状况。

肠道微生物群对人体具有有益的作用。主要好处是它在维持粘膜屏障完整性方面的作用；由难以消化的纤维产生的短链脂肪酸对宿主有利的作用，包括对抗肥胖和糖尿病的活动；此外肠道微生物可以合成必需维生素，包括维生素K、烟酸、核黄素、吡哆醇、泛酸和硫胺素，以防止感染病原体；增强免疫系统；调节昼夜节律；以及身体的神经功能。

✦ 肠道菌群产生的代谢物影响宿主免疫、代谢

肠道微生物产生的许多代谢物进入血液，可以立即发挥作用，也可以通过宿主进行额外的代谢，产生可能影响宿主代谢和组织功能的生物活性化学物质。

除了促进脂肪吸收外，次级胆汁酸还会被重新吸收到血液中，作为宿主细胞法尼醇X受体(FXR)和TGR5胆汁酸受体的配体，对免疫功能和能量代谢等产生影响。

同样，由细菌产生的短链脂肪酸，如乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐，不仅是肝脏和肠上皮的重要能量来源，而且还能够改变胰岛素分泌、免疫系统活动、食欲、大脑功能和脂肪脂肪。

这些短链脂肪酸影响身体的免疫、激素和神经系统，因为它们参与细胞因子、神经递质、内分泌信号和细胞凋亡过程的产生。

✦ 一些细菌代谢物对宿主是有害的

同时需要注意的是，一些细菌代谢物对宿主代谢的影响有时可能是有害的。

细菌从膳食蛋白质中产生的N-亚硝基化合物、氨和硫化氢会产生活性氧(ROS)并在DNA损伤中沉淀。

这些化合物还可以激活促炎途径。膳食胆碱的最终产物三甲胺-N-氧化物(TMAO)会促进动脉粥样硬化的发展，并与心血管疾病(CVD)、中风和死亡率相关。

因此，肠道微生物群落的这些改变有可能在2型糖尿病、体重增加、心血管疾病和代谢综合征等慢性疾病的出现中发挥作用。

慢性病的营养和食物指导

✦ 许多人患有慢性病

如今，大多数人患有一种或多种慢性疾病以及药物使用等相关因素可能会改变营养需求，导致营养缺乏和继发性合并症。

超过一半的人存在超重或肥胖，并且过去二十年来严重肥胖的患病率有所增加。超重和肥胖率高是一个重要的公共卫生问题，其还会增加患心脏代谢疾病和某些类型癌症的风险。

✦ 疾病会影响营养吸收、分配造成需求差异

众所周知，疾病过程会影响组织之间的营养吸收、分解代谢和营养分配，可能导致维持某些关键营养充足的需求差异。

术语“特殊营养需求”是指在疾病状态下维持充足性所需的营养需求。慢性病、遗传性疾病，包括先天性代谢错误、炎症、饮食不耐受、药物、过敏、创伤和感染等病理状态，可以改变基本营养需求的缺乏和毒性。

目前，在医学营养治疗中考虑了其他食品物质的这些差异性要求，这是一种更个性化的指导，目前超出了DRI的范围。

开发旨在减少慢性病的DRI的生物学基础并不支持将基于营养和食物的建议限制于表面健康的个体，因为对于疾病何时开始没有明确的诊断标准。慢性疾病在整个生命周期中发生和显现，与衰老以及许多静态和动态因素以及环境暴露(包括食物)密切相关。

生物系统的逐渐衰退是衰老和慢性疾病进展的标志，这些疾病从生命的最初阶段就开始了。生物网络和系统衰退导致功能侵蚀或随机行为增加，导致网络输出和系统行为的可变性/稳定性增加，从而与健康不相容。

例如，在分子水平上，这可以通过人类基因组表观遗传景观的侵蚀导致基因表达模式和网络功能的改变来量化。和血浆代谢物与年龄相关的变化，其中一些是营养状况的生物标志物，以及氧化还原电位的变化。

✦ 生活方式影响慢性疾病的发生和进展

许多生活方式、环境和内在生理危险因素都会影响生物衰老的速度以及慢性疾病的发生和进展，包括某些癌症、2型糖尿病、心脏代谢和神经退行性疾病等。

家族史（即遗传学）是寿命的主要不可改变的预测因素。慢性疾病是在人类发育的最早阶段通过基因组突变和干细胞表观遗传编程等机制引发的。在这方面，营养需求可以被视为一种动态对策，以减缓或维持与年龄相关的促进健康所需的生物系统和网络功能能力的下降，而这正是精准营养努力可能最有益的地方。

基于人群的减少生物衰老的方法需要将营养暴露、状态和功能的生物标志物与疾病和衰老的生物标志物更好地联系起来。

减少慢性病的考虑因素

2017年，开发了一个框架，正式将慢性病风险降低价值观纳入DRI。这一变化强调了饮食指导的转变，除了避免不足之外，还转向促进健康和降低慢性病风险。

这种通过饮食降低慢性病风险的范式转变及其基本原理已在其他地方发表。与缺乏症不同，大多数慢性疾病会随着时间的推移而显现出来，并且是由衰老过程以及行为和生活方式因素的累积影响造成的。

✦ 减少慢性病需要考虑多个因素的相互作用

如上所述，建立减少慢性病的食物和营养摄入建议需要考虑多个独立和相互作用的因素。这些额外的生物因素增加了饮食与疾病关系中的人群异质性，进一步推动了对饮食建议更加精确的需求。

实施精确营养需要知识和工具(如生物标志物)，这些知识和工具可以量化暴露(如饮食/营养、生活方式、环境因素、锻炼)与对健康和疾病(如基因组完整性、血压、认知)的生理反应(如代谢、压力、免疫)并将其联系起来。

值得注意的是，暴露和生理反应之间的联系是通过反馈循环相互影响的(例如，饮食可以影响炎症，进而影响饮食需求)，并且生理反应与健康、疾病和衰老是相互影响的。

饮食与慢性病关系的原因和调节因素包括但远远超出必需营养素在维持代谢和其他功能中所发挥的作用。其他食品物质可以通过：

(a)必需营养素缺乏和过量的继发致病作用来影响慢性疾病的发作和进展；

(b) 必需营养素摄入不平衡的致病作用；

(c) 氧化应激、免疫反应和接触特定食物成分的其他反应的致病作用；

(d) 在没有必要性或毒性的情况下摄入影响慢性疾病的非必需生物活性食物成分；

(e) 饮食行为，包括时间饮食模式，也称为时间营养。

▼
必需营养素缺乏和过量

由必需营养素缺乏和毒性引起的疾病已得到临床认可和充分表征并且历史上在建立DRI（膳食参考摄入量）的过程中一直被考虑，重点是维持营养充足和生理功能。

当DRI（膳食参考摄入量）扩展到包括降低慢性病风险时，必须考虑营养物质在其已知功能作用之外的其他生理反应。饮食与慢性病的关系超越了生理功能，延伸到对饮食成分的免疫和应激反应，这些反应可以降低或增加疾病风险。

✦ 必需营养素的缺乏会引起炎症

必需营养素的缺乏和过量都会引起炎症，某些营养素的升高会改变生理过程，从而增加或降低慢性疾病的风险但不引起毒性。

例如，在动物模型中，镁缺乏会刺激氧化应激和吞噬细胞分泌促炎介质，导致慢性炎症。在人群中，膳食镁摄入量与心脏代谢疾病、代谢综合征、结直肠癌以及血清或血浆C反应蛋白(CRP)呈负相关。注：CRP是炎症的生物标志物，是许多慢性疾病的危险因素。趋化因子和CRP等炎症介质可作为生物标志物，报告衰老、运动、营养和慢性疾病，包括动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖、肌肉减少症和阿尔茨海默病。

同样，亚临床维生素C不足与炎症、血浆C反应蛋白水平升高和免疫功能下降有关。

✦ 适当补充营养素水平可以降低炎症水平

另一方面，在不缺乏营养的情况下，大量摄入必需营养素可能会降低患有慢性疾病的人的炎症。补充维生素D可能会降低超重和肥胖儿童的血液CRP水平并改善小儿肠道综合征的炎症标志物。

叶酸和维生素B12缺乏已被证明会加剧与疾病和感染相关的炎症，而叶酸补充剂已被证明可以降低CRP血液水平。

总的来说，目前对必需营养素缺乏或过量在氧化应激和炎症中的作用的理解还是不够。需要进一步发展营养与慢性疾病关系的基础知识以及开展更多人体临床试验来验证特定营养素与慢病干预之间的关系。近年来，许多医院开设了临床营养科推进转化营养干预在疾病治疗和康复进程。

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必需营养素摄入不平衡

慢性疾病发生和进展的多因素病因学的特点是内在生物系统和外在环境因素(包括必需营养素)之间的相互作用，这些因素影响对维持健康至关重要的生理功能。

✦ 营养状况的不平衡会加速或加剧慢性疾病

事实上，所有代谢、信号传导和其他生理网络都涉及多种必需营养素之间的相互作用，同一系统中营养素之间营养状况的不平衡与加速或加剧慢性疾病有关。

钠/钾的平衡与血压以及心血管等疾病的风险相关

钠、钾和氯作为电解质发挥着重要作用，可调节细胞内的液体平衡，并在维持血压方面发挥关键作用。尿液中钾/钠比例的失衡反映了饮食暴露，并与成人高血压和心血管疾病的风险增加以及早产儿的发病率有关。

虽然一些人的饮食钠摄入量与血压之间没有关联，但一些人群亚组被认为对盐敏感，并且根据年龄、性别和血统，以及肾功能受损、肥胖和现有高血压的人群，更有可能对较高的钠对血压产生负向反应。

叶酸与维生素B12不平衡会致病

钠与钾的膳食比例对于高血压的影响至关重要。其他矿物质以及与饮食模式的相互作用也与健康相关。

B族维生素叶酸和维生素B12的状态不平衡及其相互作用可能会致病。叶酸介导的一碳代谢是合成核苷酸前体和将同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸所必需的代谢网络，支持100多种细胞甲基化反应。

该网络需要许多必需的微量营养素，包括维生素B12、维生素B6、叶酸、烟酸和核黄素。维生素B12缺乏情况下叶酸状态升高与单独维生素B12缺乏的神经、代谢和临床表现的恶化有关。这些潜在的有害相互作用引起了人们对叶酸摄入过量的担忧。

这些例子强调，需要考虑并推荐人群中的营养状况范围，通过优化给定生物网络中的营养素相互作用来促进健康，从而预防慢性病，为我们提供更精确指导的能力。

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对食品成分的免疫反应

食物不耐受和食物过敏是对食物的免疫不良反应。它们是常见的慢性炎症性疾病，其患病率正在增加，影响生活质量，并且与其他慢性病的较高风险相关。

据估计，高达20%的人表现出胃肠道食物不耐受。

✦ 食物不耐受会增加胃肠道疾病风险

食物不耐受的原因有很多，包括：(a)饮食成分的药理学作用，例如短链可发酵碳水化合物，也称为可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇 (FODMAP)；(b) 非免疫性麸质敏感性；(c)酶和运输缺陷。它们通常通过排除饮食来管理。

食物不良反应最常见的临床表现是肠易激综合症，它会增加胃肠道癌症的风险，但食物不良反应也会对皮肤、呼吸、神经和心血管系统产生负面影响。并增加患乳腺癌的风险。

✦ 不同的食物抗原会引起独特的免疫反应

食物过敏与其他形式的食物不耐受不同，有时相同的饮食成分可能引发多种不耐受机制。当免疫球蛋白E(IgE)介导的针对特定食物成分中存在的抗原表位的免疫反应时，就会发生食物过敏。

其他食物抗原也可以介导免疫和炎症反应。数据揭示了IgG抗体对患者食物中存在的表位的反应性增加，最常见的反应性食物是酪蛋白、牛奶、小麦、麦醇溶蛋白、蛋清和大米；不太常见的是对坚果、蔬菜、鱼类、海鲜和肉制品的反应。

对麸质中的麦醇溶蛋白敏感导致乳糜泻

例如，乳糜泻是一种与遗传相关的自身免疫性肠病，它使个体对某些谷物中存在的麸质中的麦醇溶蛋白和麦谷蛋白敏感，从而导致炎症反应。它出现在大约1%的人口中。

另一方面，麸质不耐受更为常见，影响高达6%的人口，总体而言，非乳糜泻小麦敏感可能影响 10% 的人。麸质不耐受与遗传无关，也不会引发过敏反应，但由于麸质成分激活先天免疫系统和多种炎症途径，它可能会出现与乳糜泻类似的症状。

✦ 食物成分引起的不良反应还会对肠道微生物产生负面影响

对食物和食物成分还有多种其他不良反应，它们独立于免疫参与，并通过许多不同的已知和未知机制表现出来，它们被分为依赖宿主或独立于宿主。

最常见的临床表现包括荨麻疹或血管性水肿，但也包括哮喘、胃肠道症状、低血压、头痛和湿疹。非免疫性、不依赖宿主的食物不耐受涉及食物中具有药理活性的化学物质，这些化学物质会影响致敏个体，包括水杨酸盐、血管活性胺(如组胺)、谷氨酸盐和咖啡因，但其病因和管理仍然难以捉摸。

非免疫性、宿主依赖性食物不耐受通常包括缺乏宿主代谢能力，如乳糖和果糖不耐受以及对某些食物(包括FODMAP)的非特异性反应。这些化合物在胃肠道中引起渗透作用，促进结肠细菌的不良发酵，并可对微生物群的组成产生负面影响，引发炎症，并诱发肠易激综合征症状。

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生物活性膳食成分

✦ 摄入生物活性膳食成分可以降低慢性病风险

摄入非必需生物活性膳食成分（也称外源性成分）有可能降低慢性病风险，因此可以在建立DRI的过程中进行评估。

类胡萝卜素与眼睛健康有关

其中包括非维生素原A类胡萝卜素、叶黄素和玉米黄质素等生物活性物质，它们与眼睛健康和眼睛发育有关。

类黄酮与多酚具有抗氧化活性

类黄酮和其他多酚具有抗氧化和转录激活活性，并与保护多种慢性病有关，以及潜在的半必需营养素，例如omega-3脂肪酸。

ω-3的摄入与多种疾病存在关联

omega-3脂肪酸的摄入量与心血管疾病风险、认知功能、抑郁症风险和早产等结果有关。然而，支持这些关联的数据在文献中并不一致，这可能说明当食用不同的摄入量范围时，可能会改变健康结果。

✦ 生物活性膳食成分对于不同人群的健康益处存在差异

由于这些化合物可以改善健康，但从技术上讲并不是生命所必需的，因此与必需营养素相比，其历史区域丰度的变化和可能起作用的不同选择压力，预计其生物和健康影响会出现更大的群体异质性。

此外，生物活性膳食成分以及许多合成药物的细胞浓度受其分解代谢的调节。这些底物被细胞色素P450酶降解或生物激活，细胞色素P450酶在人群内部和人群之间表现出底物特异性和催化活性的广泛差异，导致对各种底物的功能反应存在异质性。

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饮食行为

人们越来越认识到一天内进食的时间和频率会影响健康结果。

进食时间和某些其他食品物质(包括咖啡因和多酚)的直接生物效应可以改变生物钟。其他食品物质与生理昼夜节律、禁食(包括每日进食频率)和其他饮食行为的相互作用都会影响代谢过程并促成饮食与疾病的关系。

✦ 了解个人饮食及行为模式利于精确饮食评估

此外，饮食行为在生理反应中表现出个体间的差异，目前不被认为在DRI或DGA过程的范围内，但它们是饮食暴露组中的一个重要维度。

不仅要了解人们吃什么，还要了解饮食行为的这些背景因素，对于了解如何制定精准的营养建议至关重要。需要对精确饮食评估进行研究以捕获这些和其他背景因素，以提高我们提出更精确饮食建议的能力。

Bailey RL,et al.Annu Rev Nutr.2023

Bailey RL,et al.Annu Rev Nutr.2023

精准营养策略可行吗？

个体对特定饮食的反应是代谢、环境、社会和遗传等因素相互作用的结果，这表明不同的个体对相同的干预措施会有不同的反应。

例如，在最近一项针对600多人的随机对照试验中，12个月的低脂饮食导致一些人体重减轻超过30公斤，但另一些人体重增加超过10公斤，这表明单一饮食没有对所有人都有效，而精准营养可能会更有效。

饮食的良好保留和差异化，这些因素可能可以用微生物组等未测量的元素来解释。

在研究中，来自7个欧洲国家的1607名成年人被招募参加随机对照试验，该试验提供常规饮食建议(对照)或基于个人基线饮食的个性化建议；个体基线饮食加上表型（人体测量和血液生物标志物）或个体基线饮食加上表型和基因型(五种饮食反应性遗传变异)。这项研究结果表明个性化饮食优于常规饮食。

在这种情况下，为患者设计精准饮食计划可能会：

1）在治疗疾病方面更有效；

2）提高依从性，因为个性化饮食更容易被患者接受；

3）限制较少。

这些循证医学的研究证据也正是我们以及相关公司开展业务的基础——搜集、整理文献，构建数据库获得解决方案。然后，从客户的行为数据反馈中学习、进一步反哺研究。

除此之外，很多慢病和饮食模式之间的因果关系都逐渐清晰，或者反过来说，现代科学家和临床医生、营养学家（通常是几个角色兼具者）已经开发出了很多应对慢病的饮食模式（“疗效”多数远大于药物），其中最大一块就是“胃肠道慢性疾病”，FODMAP饮食、排除食物不耐受的饮食法等，就可以干预很多胃肠道疾病，胃肠道疾病也是最刚需的市场。

目前国内外已经有很多商业公司推出多种慢性病提供个性化营养计划，包括糖尿病、过敏、自身免疫问题和胃肠道问题。

不管通过怎样的数据驱动，为“任何地方的任何人提供一种方便且负担得起的方式，利用食物作为药物并实现可持续营养实践来推进个人护理“”应该是未来精准或个性化营落地的基本要求。

为“任何地方的任何人”、“方便且可负担、可持续个性化健康调理和营养方案”，也是我们谷禾健康长期追求的理念。

主要参考文献

Bailey RL, Stover PJ. Precision Nutrition: The Hype Is Exceeding the Science and Evidentiary Standards Needed to Inform Public Health Recommendations for Prevention of Chronic Disease. Annu Rev Nutr. 2023 Aug 21;43:385-407.

Rodgers GP, Collins FS. Precision Nutrition-the Answer to “What to Eat to Stay Healthy”. JAMA. 2020 Aug 25;324(8):735-736.

Demetrowitsch TJ, Schlicht K, Knappe C, Zimmermann J, Jensen-Kroll J, Pisarevskaja A, Brix F, Brandes J, Geisler C, Marinos G, Sommer F, Schulte DM, Kaleta C, Andersen V, Laudes M, Schwarz K, Waschina S. Precision Nutrition in Chronic Inflammation. Front Immunol. 2020 Nov 23;11:587895.

Zeb F, Osaili T, Obaid RS, Naja F, Radwan H, Cheikh Ismail L, Hasan H, Hashim M, Alam I, Sehar B, Faris ME. Gut Microbiota and Time-Restricted Feeding/Eating: A Targeted Biomarker and Approach in Precision Nutrition. Nutrients. 2023 Jan 4;15(2):259.

Lee BY, Bartsch SM, Mui Y, Haidari LA, Spiker ML, Gittelsohn J. A systems approach to obesity. Nutr Rev. 2017 Jan;75(suppl 1):94-106.

Wellens J, Vissers E, Matthys C, Vermeire S, Sabino J. Personalized Dietary Regimens for Inflammatory Bowel Disease: Current Knowledge and Future Perspectives. Pharmgenomics Pers Med. 2023 Jan 12;16:15-27.

Zhu Z, Li YL, Song S. Editorial: Biomarkers: precision nutrition in chronic diseases. Front Nutr. 2023 Jul 24;10:1257125.

Dashti HS, Scheer FAJL, Saxena R, Garaulet M. Timing of Food Intake: Identifying Contributing Factors to Design Effective Interventions. Adv Nutr. 2019 Jul 1;10(4):606-620.

比尔盖茨：如果只能解决一个问题，我的答案总是营养不良

谷禾健康

当地时间12月19日，微软联合创始人、亿万富翁比尔·盖茨发布了对来年的年度预测，称 2024 年将是一个“转折点”。

在这封长达 10 页的信中他展示了对人工智能领域的更多创新、婴儿营养不良问题的突破、气候变化谈判的进展等多方面的期待。

人工智能可以让世界变得更加公平。盖茨对人工智能的预测超越了去年的超声波预测，他断言人工智能的进步将广泛改善全球健康，同时促进创新。

人工智能可以帮助世界各地对抗抗生素耐药性疾病，识别高风险妊娠并估计孕龄等，他预计人工智能在开发新药、诊断疾病和增强教育资源方面将发挥至关重要的作用。

盖茨表示，世界在利用肠道微生物补充剂来解决儿童营养不良方面即将取得突破。

本文我们来看看盖茨眼中的儿童营养不良问题及解法，盖茨预计，随着对微生物组的深入研究，人们将能够开发出以微生物为基础的新型营养治疗方案，这将给解决全球儿童营养危机带来重要进展。

以下是比尔·盖茨年度展望的部分节选

期待已久的营养不良问题的突破即将到来

在盖茨基金会，我们愿意下大赌注。我们知道每一次冒险都可能没有回报，但这没关系。我们的目标不仅仅是逐步取得进展。我们的目标是将我们的努力和资源投入到重大项目中，这些项目一旦成功，就能拯救和改善生命。

当你下一个大赌注时，你往往要等待很长时间才能看到它是否有回报。当你终于意识到它会成功时，那种感觉是难以置信的。我最兴奋的一次豪赌就接近了这一时刻：利用我们对肠道微生物群的了解来预防和治疗营养不良。

经常有人问我，如果只能解决一个问题，我会选择什么。我的答案不变：营养不良。这是世界上最严重的健康不平等现象，大约每四个儿童中就有一个受到影响。如果在生命的头两年得不到足够的营养，身体和智力都无法正常发育。通过解决营养不良问题，我们可以减少导致儿童死亡的最大因素之一。

营养不良的原因远比没有得到足够的食物要复杂得多。大约15年前，研究人员注意到脊髓灰质炎等口服儿童疫苗在营养不良率高的地区效果不佳，他们开始怀疑生活在肠道中的微生物群可能在其中发挥了作用。很明显，有什么东西妨碍了它们被正常吸收。

这种怀疑在2013年得到了证实，当时生物学家杰夫·戈登（Jeff Gordon）发表了一项有里程碑意义的研究，关于马拉维一对双胞胎婴儿的微生物群。微生物群不仅是健康的副产物，还是健康的决定因素。这是第一条重要线索，表明我们或许可以通过改变肠道微生物群来减少营养不良问题。

经常有人问我，如果只能解决一个问题，我会选择什么。我的答案不变：营养不良

在过去的十年里，我们对肠道微生物群的了解比之前的1000年还要多。我们发现，生活在肠道中的细菌可能处于功能失调状态，从而导致炎症，使人无法吸收营养。我们发现，如果及早干预，就能最大程度地改善肠道微生物群。

在人类发育过程中最先出现的肠道细菌之一叫做婴儿双歧杆菌。它能帮助将母乳中的糖分分解成人体生长所需的营养物质。反过来，母乳又为婴儿双歧杆菌和整个肠道微生物群提供食物。这是一个良性循环。但是，如果婴儿一开始没有足够的婴儿双歧杆菌，他们就可能无法从母乳中吸收足够的营养来支持其他必要的肠道细菌的生长。

要克服这种缺陷几乎是不可能的。你可以获得世界上所有富含营养的食物，但这并不管用。如果你的肠道生长路径过早被打乱，你可能永远无法吸收到所需的全部营养。

但是，如果我们能给高危婴儿服用婴儿双歧杆菌作为益生菌补充剂呢？我们能否及早干预，让他们正常发育？

这正是基金会合作伙伴多年来一直在研究的问题——我们终于找到了答案。我们正在对一种可添加到母乳中的婴儿双歧杆菌粉末补充剂进行三期临床。来自5个国家的16000名婴儿参与了试验，研究人员正在对每个婴儿进行跟踪，以确保益生菌既安全又有效。

目前的研究结果令人惊叹：通过给婴儿喂食这种益生菌，可以帮助他们的微生物群进入积极状态，从而使他们能够长大并充分发挥潜力。这对预防营养不良大有裨益。

在婴儿出生前就能改善肠道微生物群，这也让我感到兴奋。新的研究发现，婴儿的微生物群与母亲的微生物群息息相关。解决子宫内的炎症问题会给产妇、胎盘和发育中的胎儿带来更多益处。

如果我们能给准妈妈提供一种益生菌补充剂，让她的孩子从出生第一天起肠道就正常发育，那会怎么样呢？目前还不清楚这些活体生物药到底是什么样的，也不清楚如何给药，这还只是非常早期的研究。但研究表明，健康的微生物群可帮助婴儿在妊娠晚期每天增加5克体重。

在过去十年里，儿童健康领域发展速度超出了我一生中的预期。看到微生物群从一个完全看不见的东西变成解决世界上最大健康不平等之一的关键策略，真是令人惊叹。我迫不及待地期待在接下来一年里我们将学到多少新知识，以及我们将如何运用这些知识来拯救生命…

——比尔·盖茨

儿童营养不良问题的现状如何？带来什么问题？

儿童营养不良问题给全球健康带来巨大挑战，据世界卫生组织和联合国儿童基金会的数据统计，到 2020 年，估计有1.49亿 5岁以下儿童生长发育迟缓（年龄身高低），而 4500万儿童出现消瘦（WLZ 低）。

营养不良及其长期后遗症是该年龄段人群发病和死亡的主要原因。后遗症包括线性生长、免疫和代谢功能以及神经发育的持续损害——所有这些都对当前的干预措施有很大的抵抗力。

从比尔·盖茨的年度总结我们也可以看到，他十分重视肠道微生物对健康的影响，总的来说，微生物方面的研究给儿童健康带来了很大希望。

从肠道微生物组的角度入手，对营养不良儿童进行基于微生物群的相关干预措施，比尔及梅琳达·盖茨基金会已支持多项相关研究。我们来看近期得到该基金会支持的两篇研究文献。

研究一：柳叶刀子刊| 抗生素对严重急性营养不良儿童肠道微生物组的影响

在健康儿童中，肠道微生物组在分类和功能多样性方面稳步增长，直到3岁，其中最明显的变化发生在断奶期间。相比之下，营养不良儿童的肠道微生物组是年龄倒退的，即肠道微生物组与年幼儿童相似。

抗生素是严重急性营养不良的标准治疗方法，因为即使儿童没有出现明显的疾病，他们也可能因急性感染而突然恶化。

在马拉维和尼日尔，与安慰剂相比，短期（即7天）阿莫西林给药已被证明在降低全因死亡率、住院率、腹泻病和改善人体测量方面具有益处。

然而，抗生素治疗对严重急性营养不良儿童的潜在后果（如抗生素耐药性的发展和微生物组破坏）仍存在不确定性。

研究设计

研究人员想要确定 7 天的阿莫西林治疗，对接受严重急性营养不良治疗的儿童肠道微生物组和抗生素耐药组的急性和长期变化的影响。该成果发表在《Lancet Microbe》。

研究人员对尼日尔门诊治疗的严重急性营养不良儿童（6-59 个月）的阿莫西林随机、双盲、安慰剂对照试验 (NCT01613547) 进行了二次分析。从2013年9月23日至2014年2月3日从整个队列中随机选择了161名儿童（n = 2399）进行最初12周的随访。

根据人体测量结果从这161名儿童中选择了一个方便样本，2年后（2015年9月28日至10月27日）进行随访。儿童在基线、第 1 周、第 4 周、第 8 周、第 12 周以及 2 年随访队列中的第 104 周提供了粪便样本。研究人员进行了宏基因组测序，然后对粪便样本进行了微生物组和耐药组分析。38 名无严重急性营养不良的儿童和 6 名与原始队列基线年龄相匹配的严重急性营养不良儿童被用作参考对照。

研究结果

结果表明，营养不良的尼日尔儿童在接受抗生素治疗后，虽然发现克雷伯氏菌属、埃希氏菌属等增加，这些菌可能与更严重的感染相关，但是，微生物组和耐药组扰动的负面影响似乎是短暂的，在三周内完全消失。

进一步观察到阿莫西林治疗的一些意想不到的长期益处，包括改善长期微生物组丰富度，多样性和成熟度。

阿莫西林对长期微生物组成熟的影响

doi.org/10.1016/S2666-5247(23)00213-6

生命头三年肠道微生物组急剧成熟的一些关键驱动因素包括婴儿在出生期间和出生后接触母体微生物、加入牛奶、奶粉以及向固体食物的过渡。在营养不良的儿童中，肠道微生物组的成熟过程和生长都受到阻碍。但在治疗计划中加入抗生素改善了他们的身体测量和微生物组发育。

抗生素可能起到重置的作用，使有助于固体食物消化的微生物群在肠道生态系统中繁衍生息。

“

接受抗生素治疗的效果，对严重营养不良儿童来说算是个好消息，对于这一特定人群，抗生素治疗的益处似乎大于风险，但风险确实存在。研究人员警告说，儿童中已知的耐药细菌和耐药基因的增加不应被忽视。

营养干预措施，如即食治疗性食品，已被证明可以暂时改善肠道微生物组的成熟度和人体测量得分；然而，这种改善并不总是持续的。

在过去的5年里，合理设计的以微生物群为导向的治疗性食品在中度和重度急性营养不良儿童的微生物组恢复和人体测量得分方面显示出了希望。

接下来我们来看对于微生物群为导向的治疗性食品研究的最新进展。

研究二：Nature|针对营养不良儿童的微生物组食品中的生物活性聚糖

生命头两年，肠道微生物群的发育需要与身体其他部分、其他器官系统的发育同步。当这个微生物群不完全形成时，仅仅增加热量是无法修复的。研究人员试图寻找特定的食物成分，以滋养健康的肠道微生物群，希望修复营养不良儿童肠道微生物群的功能失调。

使用传统食疗食品治疗可减少死亡，但并不能实质性改善营养不良的其他长期影响，包括新陈代谢、骨骼生长、免疫功能和大脑发育问题。

近日，来自华盛顿大学医学院的一项研究，已经确定了一种新型治疗食品中天然存在的关键生化成分，以及处理这些成分的重要细菌菌株。

该研究表明，识别这些成分以及作为其治疗靶标的关键促生长肠道细菌菌株，研究强调了了解细菌菌株如何加工特定食物成分的重要性，可以帮助指导当前食品配方的治疗，并可以在未来创造新的、更有效的配方。该研究成果于2023年12月13日发表在《Nature》杂志。

研究人员从试验参与者的粪便微生物群中重建了1000个细菌基因组（宏基因组组装基因组，简称MAG），确定了75个丰度与体重生长（体重长度Z评分变化，简称WLZ）正相关的MAGs。将MAG基因表达的变化表征为治疗类型和WLZ反应的函数，并定量MDCF-2和粪便中的碳水化合物结构。

结果表明，两个与WLZ呈正相关的普雷沃氏菌MAG是MDCF-2诱导的代谢途径表达的主要贡献者，这些代谢途径涉及利用MDCF-2的组分聚糖。

结果强调了微生物组反应的显著菌株特异性，并指出两种普氏菌菌株（MAG Bg0018 和 MAG Bg0019）是 MDCF-2 聚糖代谢和宿主体重生长反应的关键介质。

在生长相关细菌分类群代谢的MDCF中鉴定生物活性聚糖结构，有助于指导关于其在急性营养不良儿童中使用的建议，并有助于开发其他制剂。

在这项工作的基础上，世界卫生组织与比尔及梅琳达·盖茨基金会正在支持一项大型多站点临床试验，研究这种新的治疗性食品——MDCF-2，或微生物组导向的补充食品。

MDCF-2 治疗性食品包括哪些食物成分？

在 2021 年的临床试验中，MDCF-2 治疗性食品作为膳食补充剂提供，以提供儿童每日能量需求的约 20%。

• MDCF-2的成分包括鹰嘴豆粉、大豆粉、花生酱和捣碎的青香蕉果肉；
• 传统高热量即食辅食包括大米、扁豆、奶粉

Prevotella copri 两个菌株对MDCF-2干预改善营养不良的关键作用

研究人员发现：普雷沃氏菌Prevotella copri与儿童的生长发育呈正相关。

P. copri是拟杆菌门的成员，该门的成员含有一组叫多糖利用基因座（PUL）的基因，这些基因介导特定聚糖或一组聚糖的检测、导入和代谢。

它们在利用MDCF-2治疗食品中有益的生物活性碳水化合物结构的代谢途径中表现出活性的增加。

与接受传统治疗性食物的儿童相比，接受MDCF-2的儿童血液中支持肌肉骨骼生长和神经发育的某些蛋白质水平较高，与炎症有关的蛋白质水平较低。也表明，微生物群修复的作用远不止于肠道。

研究人员对这些儿童的粪便样本进行了广泛的基因组分析，了解对这些食物成分有反应的细菌，以及这些细菌对治疗的反应所具有和表达的代谢能力。事实证明，许多与儿童生长密切相关的细菌富含碳水化合物代谢的途径。

分析不同食物中的关键有效成分

在该研究中，通过质谱分析MDCF-2和RUSF两类食品，确定其组成成分。

MDCF-2、RUSF 及其食品成分中的多糖

DOI: 10.1038/s41586-023-06838-3

对这些食物详细分析表明，MDCF-2食物中L-阿拉伯糖、D-木糖、L-岩藻糖、D-甘露糖和D-半乳糖醛酸 (GalA) 显著更丰富（P < 0.05）。

也就是说，MDCF-2含有更多的多糖，即半乳聚糖和甘露聚糖。而传统的治疗性食物RUSF含有更多的淀粉和纤维素。

MDCF-2 有效提高营养不良儿童生长

尽管MDCF-2的热量密度比高热量食物低15%，但与接受传统补充食物的儿童相比，接受MDCF-2治疗的儿童表现出更高的生长速度。

与MDCF-2治疗相关的生长增加与儿童微生物群中某些普氏菌菌株中存在的代谢途径的表达增加有关，这些途径与生物体利用MDCF-2中存在的多糖有关。

“来自食物频率问卷的信息表明，对MDCF-2反应最大的儿童也食用了更多的坚果和豆类作为他们日常饮食的一部分” ，研究人员表示，“这些坚果和豆类具有一些与MDCF-2相同的多糖。这表明可能有机会调整MDCF-2的成分和剂量，以进一步增强其治疗效果”。

营养不良儿童“微生物组修复”的一个定义是，重新平衡有益菌的表现和表达功能，使其呈现出更有利于健康微生物组-宿主共同发育的构型。

以这种方式将膳食聚糖和微生物代谢联系起来，为基于培养的计划提供了一个起点，这些计划旨在检索这些“效应”类群的分离物，用作潜在的益生菌制剂，或者如果与他们渴望的关键营养素相结合，修复对单独基于食物的干预反应不足紊乱的微生物群，提供合生元配方。

当然，P.copri菌株和MDCF-2聚糖之间的关系并不排除其他宏量或微量营养素对MDCF-2在增重方面优于RUSF的贡献。

总之，为改善微生物群的营养干预提供了一种新的见解。

这些和其他研究的结果有助于加深我们对微生物如何与人类细胞和器官合作，从而影响发育生物学的理解，帮助相关产业科研人员开发微生物组导向疗法的方法，帮助开发构建儿童营养健康的新策略，以确保在出生后的头几年形成健康的微生物组，尽可能规避儿童营养不良风险。

同时，随着人工智能技术及高通量测序等先进技术的不断发展，整合食物-微生物-人体交互作用研究，通过对婴幼儿的肠道菌群进行定期检测，可以帮助家长更好地监测儿童肠道菌群的变化，及时发现异常，采取相应的纠正措施，有利于促进儿童的身心健康发育。

肠道里的“蝴蝶效应”与压力有何关系？

谷禾健康

“肚子里有蝴蝶”这句话的词源最早出现在弗洛伦斯·匡威(Florence Converse) 于 1908 年撰写的《祈祷之家》一书中。一百多年来，这句话一直被广泛用作成语，它描述了一个人面对压力或惊心动魄的事件时的不安感。

扑腾的蝴蝶不仅隐喻我们体内扑动的感觉，它也是一个术语，描述了一个巨大事件的一系列连锁反应中的最初动作。

特别令人迷惑和应该注意的是，人们将这种感觉描述为起源于肠道而不是其他地方的东西。二十多年来，科学家们一直在追寻这些“蝴蝶”及其起源，他们意识到这种成语可能与受胃肠道（GI）共生微生物影响的“感觉”有关。这些年科学家们在了解共生肠道微生物在人类生理学和病理生理学中的重要性方面取得了惊人的发现。

肠道中的共生微生物通过“肠-脑轴”对宿主行为产生各种影响。 “肠脑轴”是胃肠道系统和中枢神经系统之间的远端连接；它由跨越两个身体系统的复杂信号转导途径组成（这方面详细的文章可以翻看以往谷禾发的相关文章）。肠道细菌及其代谢物发挥“蝴蝶效应”，将信号传播到大脑，最终改变宿主的行为。

下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴是压力调节的经典途径，是将共生肠道微生物、胃肠道、大脑和行为相互连接的最有前途的途径之一;这也反映了肠道内的颤动感。此外，压力信号可以通过迷走神经和传入/传出神经元连接传输到大脑。

面临威胁时通常会感到压力、紧张、担心和焦虑。最近的研究结果表明，应激反应和肠道微生物会相互影响宿主的许多行为结果。为了了解共生肠道微生物在应激调节和反应中的作用，许多研究使用限微生物动物、16S rRNA 测序、宏基因组测序、粪便微生物群移植、抗生素治疗和益生菌来揭示宿主-微生物之间相互交织的相互作用。

本文重点关注啮齿类动物作为模式生物，探索肠道微生物群、压力和行为之间的因果关系。还纳入了一些临床观察结果来深入说明问题。

01
大脑对压力的反应

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心理压力是一个全球性问题，影响着全世界至少三分之一的人口，并增加了患多种精神疾病的风险。这几年越来越多的证据表明，肠道及其栖息的微生物可以调节压力和与压力相关的行为异常。

当面临厌恶压力刺激时，压力感知、整合和应对是大脑的重要功能。压力相关信息被整合到感觉皮层，然后将信号发送到边缘系统、下丘脑和脑干，以激活 HPA 轴以及交感神经和副交感神经。

交感神经和副交感神经传播应激反应以引起体内各个系统的快速适应。检测来自外部环境的压力信号的大脑区域与参与情绪的大脑区域重叠，从而协调一致地协调动物或人类的压力反应。

下丘脑室旁核的核心作用：整合压力信号和调节应激反应

在参与调节应激反应的大脑区域中，下丘脑室旁核 (PVN) 在整合来自环境刺激的信号并进一步触发下游神经传递方面发挥着核心作用。 PVN 接受来自边缘系统和脑干的神经支配，调节 HPA 轴并整合应激后的反应。 PVN 中分布着各种类型的神经元。主要是，PVN 和其他相关大脑区域中的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 神经元对不同形式的压力做出反应。

注：促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 是一种由下丘脑室旁核 (PVN) 产生的神经肽。它是下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA轴) 中的关键调节因子之一。CRH的主要功能是刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)。ACTH进而刺激肾上腺皮质分泌皮质醇和其他类固醇激素。CRH的释放通常受到多种刺激因素的调控，如应激、体内环境的变化和生物节律。CRH的异常释放与许多疾病和症状有关，如抑郁症、焦虑症和肾上腺皮质功能不全等。

在下图中，总结了PVN中的CRH神经元与终纹床核（BNST）和杏仁核细胞在应激反应中相互作用的发现。这些大脑区域对于确定循环皮质酮水平和动物行为输出至关重要。

下丘脑室旁核(PVN)与其他大脑区域对压力暴露的反应

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

注：循环皮质酮是指在血液中循环的一种皮质酮激素，也被称为血浆皮质酮。皮质酮是由肾上腺皮质分泌的一种类固醇激素，它在机体的应激反应中起着重要的作用。循环皮质酮的水平在应激反应中通常会升高，它可以促进葡萄糖的产生、调节蛋白质和脂肪代谢，并参与免疫和炎症反应。

作为应激反应的中枢，PVN CRH 神经元可以被应激刺激触发，随后引发多种内在行为反应。

研究表明，在迫在眉睫的严峻任务中可以检测到 PVN 中 CRH 神经元活动的增加，这是一种模仿来自天空的捕食者威胁的方法，其中大多数小鼠表现出逃避行为，对迫在眉睫的阴影几乎没有冻结反应。

注：冻结反应是指在面对威胁或危险时，个体表现出明显的静止和冻结的反应。这种反应是动物和人类在面对潜在的威胁时的一种自我保护机制。当个体感知到威胁时，自主神经系统会释放肾上腺素等应激激素，导致身体进入一种高度警觉和紧张的状态。在这种状态下，个体可能会减少运动、停止呼吸、固定目光等，以最大程度地减少被威胁的可能性。这种反应在野生动物中常见，并且在人类中也可以观察到，尤其是在面对极端的恐惧、惊吓或创伤性事件时。增加冻结反应有助于个体在危险环境中保持相对安全，但在某些情况下也可能导致无助和无法应对的感觉。

PVN中的CRH神经元：与逃避行为和冻结反应的调节有关

沉默 PVN CRH 神经元会减少逃避行为，但会增加冻结反应。此外，PVN CRH 神经元预测迫在眉睫的威胁并编码压力可控性。同样，另一项研究表明，PVN 中的 CRH 神经元会对厌恶刺激做出反应，例如强迫游泳、尾巴约束、头顶物体、迫近，甚至腹腔注射。

PVN中的CRH神经元：与易感内脏疼痛的关联性

在一项研究中，与弹性小鼠相比，在小鼠经历母体分离后，易感内脏疼痛的小鼠在下丘脑室旁核（PVN）中显示出c-Fos阳性的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元数量增加。

c-Fos是一种早期基因转录因子，它在神经元受到刺激后会被激活，并表达出来。因此，c-Fos的阳性表达可以作为神经元活动的标志。

在这种情况下，研究发现，在经历母体分离后易感内脏疼痛的小鼠中，PVN中的CRH神经元数量增加。这表明这些神经元在应激反应中被激活，并可能参与调节内脏疼痛的感受和处理。

PVN中的CRH神经元：在光遗传学刺激下对小鼠行为和压力信号传递的调控作用

研究发现，通过光遗传学刺激PVN 中的 CRH 神经元，可以增加小鼠的自我梳理行为，并改变其他家庭笼行为，类似于经历了足部电击的小鼠。通过增加环境的威胁水平，可以减弱刺激下丘脑下垂体后叶神经元的光遗传刺激对自我梳理行为的影响。研究还发现，从受压小鼠到未受压小鼠的压力信号传递需要激活两者的下丘脑下垂体后叶神经元。在社交互动测试中，刺激下丘脑下垂体后叶神经元会抑制社交行为并增加挖掘行为，同时导致皮质酮水平升高。

与此相反，并非所有的应激反应都与下丘脑下垂体后叶神经元有关。通过光遗传学激活下丘脑向腹外侧延髓的兴奋性投射，而不是下丘脑下垂体后叶神经元，可以在未经应激暴露的情况下在小鼠中重现应激诱导的高血糖现象。尽管如此，这些研究表明，当面临迫在眉睫的威胁时，下丘脑下垂体后叶神经元对于控制应激反应和行为至关重要。

BNST中CRH神经元：在应激反应调节中的作用

BNST（终纹床核）是连接与情绪有关的各个脑区的中继站。杏仁核-BNST和BNST-PVN回路参与应激反应调节。先前的研究表明，BNST由几个亚区组成，并向下丘脑下垂体发送不同的投射。在BNST回路中光遗传学激活基底侧杏仁核可以预防接受社交挫败应激的小鼠的焦虑行为。BNST的前部病变抑制了应激刺激后下丘脑和下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活。

注：终纹床核是是应激反应神经回路中的关键节点，与身体的压力反应、焦虑和成瘾有关。BNST 损伤会改变与压力相关的皮质醇释放。

BNST后部损伤会增加急性束缚应激后下丘脑下垂体中的皮质酮水平和c-Fos阳性细胞数。应激暴露也会影响BNST的神经活动。捕食者应激、十字迷宫和束缚应激可增强BNST中CRH神经元的神经活动。然而，抑制BNST中的CRH神经元无法恢复应激引起的社交障碍，表明BNST可能受应激影响但不直接调节应激反应。

杏仁核：在压力和情绪调节中的作用

杏仁核是一个关键结构，与情绪处理和对压力的生理反应相关。杏仁核的各个子区域参与不同的机制来调节不同类型的压力源暴露。急性心理压力会增加内侧杏仁核 (MeA) 中 c-Fos 阳性细胞的数量，并增强中央核中的抑制性神经元活动杏仁核 (CeA)。

然而，杏仁核和 PVN 之间有限的直接连接可以调节应激反应。应激引起的免疫失调与 CeA 中不同的神经元群有关。确定了 CeA/PVN 和脾神经之间在应激相关免疫调节中的回路。人工激活 CeA 和 PVN 中的 CRH 神经元可增加脾浆细胞的形成。

将小鼠置于高架平台上不仅增加了CRH神经元活性，还促进了脾浆细胞形成，表明CeA和PVN参与了应激诱导的免疫反应。当小鼠暴露于捕食者气味时，抑制 mSTN 中的 CRH 神经元会增加冻结和隐现行为的潜伏期，并缩短适应捕食者威胁的快速眼动-睡眠反应的持续时间。

其他大脑区域的CRH神经元：在应激反应中发挥作用

捕食者刺激促进小鼠从快速眼动睡眠中快速唤醒。 最近的一项研究。研究表明，在快速动眼睡眠期间，内侧底丘脑核 (mSTN) 中的 CRH 神经元因外部刺激而被捕食者气味暴露所激活焦虑和抑郁样行为 和 BLA 中的神经活动，从而增加食物摄入量。

其他研究还表明，外周注射脂多糖 (LPS) 会增加 CeA 中的神经活动，从而减少食物摄入。CeA 病变在全身注射白细胞介素 (IL)-1 后阻止了 CRH 和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的释放。

总体而言，压力暴露会触发 PVN CRH 神经元与其他大脑区域对各种刺激做出反应。 PVN CRH 神经元似乎是连接其他大脑区域以启动压力反应和应对机制的中枢。了解应激反应的中心通路对于发现肠道微生物调节的信号通路非常重要。

02
压力暴露下肠道微生物组会怎样改变

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压力应对机制和适应对于生存至关重要。动物以多种方式应对压力，包括生理和行为的变化。有趣的是，科学家通过啮齿动物模型发现压力暴露会影响肠道微生物群（下表）。

急性和慢性应激条件下共生微生物组和行为的适应

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

不可预测的慢性轻度应激

不可预测的慢性轻度应激 (UCMS) 是一种实验条件，会引起类似于慢性且未解决的应激暴露的生理和神经变化。该实验条件下的小鼠通常表现出抑郁样行为，与抑郁症患者相似，但焦虑样行为没有明显变化。

有趣的是，改变后的厚壁菌门和软壁菌门(Phylum Tenericutes)在 UCMS 动物中得到一致观察。

注：软壁菌门是细菌界下的一个门，典型物种如支原体。

值得注意的是，UCMS中乳杆菌科细菌减少了 。 而且肠道核心菌属-粪球菌属（Coprococcus）在 UCMS 小鼠和人类抑郁症队列中减少。

慢性社会挫败压力

慢性社会挫败压力(CSDS)是一种社会心理压力，具有非凡的面部、结构和预测有效性。CSDS后的行为结局很复杂，包括抑郁样行为、焦虑样行为增加，以及社交行为减少。同样，CSDS转移的微生物组分析比UCMS转移的微生物组分析更复杂。

慢性社交失败压力是一种实验动物模型，用于研究社交压力对动物行为和生理的影响。这个模型通常用于研究抑郁症和焦虑症等精神疾病的机制和治疗方法。

在CSDS模型中，实验动物（通常是小鼠）被暴露于反复的社交失败和攻击中，例如与更强壮的同种异性动物进行斗争。这种持续的社交失败经历会导致动物出现一系列的行为和生理改变，包括社交退缩、抑郁样行为、焦虑、食欲和睡眠紊乱等。

研究人员一般使用CSDS模型来研究社交压力对大脑神经回路、神经递质系统和免疫系统的影响，以及潜在的治疗策略，例如抗抑郁药物和行为疗法。这个模型有助于理解社交压力对心理健康的影响，并为精神疾病的研究提供了一个可靠的实验基础。

研究发现CSDS后的行为结果是复杂的，包括抑郁样行为、焦虑样行为的增加以及社交行为的减少。同样，CSDS引起的微生物组轮廓变化比UCMS引起的更为复杂。CSDS后，拟杆菌门和Helicobacteracea 的数量增加。相反，厚壁菌门中的一些细菌，如瘤胃菌科(Ruminococcaceae)，在CSDS后发生了改变，唯独乳杆菌没有变化。

社交过度交叉

社交过度交叉（SOC）是一种模拟增加住房密度的方法。SOC对行为的影响很小。小鼠只在高架十字迷宫中显示出速度增加和进入光/暗盒中的黑暗室次数增加。然而，SOC后微生物组的变化更为显著。SOC增加了Akkermansia muciniphila和Anaerostipes的相对丰度，并减少了Erysipelotrichaceae家族、Lactobacillus和Bacteroides acidifaciens（产酸拟杆菌）物种的相对丰度。

约束压力

约束压力是限制啮齿动物运动的经典方法。啮齿类动物在受到约束压力后会出现类似焦虑和抑郁的行为。虽然肠道中的许多细菌类群发生了改变，但厚壁菌门似乎是最容易被慢性束缚应激改变的细菌，尤其是乳杆菌科、毛螺菌科(Lachnospiraceae)。

WAS小鼠是一种实验动物模型，用于研究自闭症和相关神经发育障碍。WAS代表”Wiskott-Aldrich syndrome”，是一种罕见的遗传性免疫缺陷病，患者通常表现出免疫功能异常、血小板减少和湿疹等症状。

WAS小鼠是通过基因突变技术，使小鼠的WAS基因发生突变，从而模拟人类WAS综合征。这些小鼠在行为和神经发育方面表现出与自闭症相关的特征，例如社交互动减少、沟通障碍、刻板行为和认知功能障碍等。

WAS是一种强烈的心理压力因素，会破坏肠道上皮紧密连接的完整性。与其他压力模型相比，单独的WAS对行为产生的影响不大。然而，WAS会影响粪便微生物组，导致拟杆菌门减少、厚壁菌门增加和变形菌门增加。当分析小肠和结肠的内容物时，WAS小鼠的乳杆菌科和未分类的拟杆菌门数量较低。

根据我们调查和总结，微生物组对压力的适应可能受到不同类型的压力、压力暴露时间、动物来源、饮食等因素的影响（下表）。在接受不同类型压力暴露后，已报道有几个细菌分类在不同研究中存在差异。

压力暴露会下会减少的细菌：

• Porphyromonadaceae（紫单胞菌科）
• Lactobacillaceae（乳杆菌科）
• Ruminococcaceae （瘤胃球菌科）
• Coriobacteriaceae （红蝽菌科）
• Parabacteroides（粪副拟杆菌）
• Lactobacillus（乳杆菌）

相反，压力暴露会增加的细菌：

• Streptococcaceae（链球菌科）
• Enterobacteriaceae（肠杆菌科）
• Anaerofustis

注：研究人员观察到Anaerofustis菌与睡醒后30分钟内唾液皮质醇水平升高呈正相关

• Helicobacter（螺杆菌属）

注：代表菌种幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)

在这些研究中，Lactobacillus物种是在压力暴露后最一致减少的细菌分类。其余菌谷禾会逐步为大家科普。

03
无菌或控制菌的小鼠压力下激素水平会怎样变化

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对小鼠的研究表明，压力暴露会改变肠道微生物组的组成并改变细菌分类群，这引出了另一个问题：肠道细菌是否在压力反应调节中发挥积极作用？

无菌和抗生素处理模型：揭示肠道微生物对应激反应的影响

为了解决这个问题，无菌和抗生素处理的啮齿动物是“敲除”共生菌群的理想模型，无论是持续性还是有条件的。令人惊讶的是，大多数研究表明，啮齿动物中的微生物群耗竭会增强应激反应并增加应激激素皮质酮。皮质酮是啮齿动物中的一种糖皮质激素（人类中的皮质醇），它是应激反应时分泌的重要类固醇激素。

然而，并非所有的研究都显示无菌啮齿动物在暴露于应激条件后会表现出过度的应激反应和更高水平的皮质酮。在测量无菌啮齿动物基线皮质酮水平时，尚未得出一致的结果。这些研究发现，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)是肠道微生物改变宿主生理的重要调节因子；这引发了肠道微生物在应激抑制中可能发挥关键作用的可能性。

无菌啮齿动物明确表明肠道微生物的耗竭会导致异常的应激反应，包括皮质酮增加、与应激信号传导相关的基因表达改变以及异常的行为后果。虽然无菌模型是研究微生物对应激应对机制影响的宝贵工具，但需要注意下无菌模型的局限性。

无菌模型和抗生素给药模型：在研究应激反应时的局限性

无菌动物从出生开始就缺乏与微生物的接触，与常规饲养动物相比，它们可能表现出几个发育差异。这些差异包括肠道形态的改变、未成熟的黏膜免疫系统、口服耐受发育的延迟、上皮细胞周转减缓以及神经内分泌功能的改变，尤其是在早期生命阶段。对于这些差异的警告意识到了无菌模型在人体生理背景下的人为性质。

与无菌小鼠模型并行，广泛采用抗生素给药，以阐明肠道微生物在应激反应中扮演的角色。抗生素给药是一种控制共生微生物清除时间的有力工具。但是，年龄、治疗时间窗口、抗生素种类和剂量都是获得与无菌啮齿动物一致结果的关键因素。

此外，由于胃肠道不同区域对不同种类肠道细菌有地理选择性，完全清除肠道微生物还是一个挑战。只有少数研究能通过给予抗生素在无菌小鼠体内成功再现应激反应增强情况。

两项研究采用了类似的广谱抗生素药物组合(ABX),显示ABX的慢性治疗会导致小鼠基础皮质酮水平升高以及社交暴露后也会升高。

另外两项研究显示，口服单一抗生素的急性或慢性给药会导致小鼠在受到急性应激后，皮质酮水平升高。

皮质酮

皮质酮是一种 21-羟基类固醇，由在11和21位被羟基基团和氧代基团取代的孕 4-烯组成在位置3和20。皮质酮是在肾上腺皮质中产生的皮质类固醇类型的21碳类固醇激素。它具有人类代谢物和小鼠代谢物的作用。

糖皮质激素（人类为皮质醇，啮齿类动物为皮质酮）是类固醇激素，由肾上腺根据生理信号和压力以昼夜节律方式合成和释放。

肾上腺释放糖皮质激素的昼夜节律受下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴调节。来自视交叉上核 (SCN) 的输入刺激下丘脑的室旁核 (PVN)，释放促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 和精氨酸加压素 (AVP)。

这些激素作用于垂体前叶，激活促肾上腺皮质激素细胞，将促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌到体循环中。

随后，ACTH作用于肾上腺皮质，刺激糖皮质激素的合成和释放。一旦从肾上腺释放到血液循环中，糖皮质激素就会进入靶组织，调节多种生理过程，包括新陈代谢、免疫功能、骨骼生长、心血管功能、生殖和认知。

由于其亲脂性，糖皮质激素不能预先合成并储存在肾上腺中，但必须在 ACTH 刺激下快速合成（使用许多酶促反应）。 HPA 系统内的这种前馈机制通过作用于垂体前叶和下丘脑内的糖皮质激素的负反馈来平衡，以分别抑制 ACTH 和 CRH 的进一步释放。

因此，人类血清皮质醇浓度在早晨达到峰值，在夜间最低。 HPA 轴是中央应激反应系统，负责应激反应的适应部分，试图恢复体内平衡。应激反应的不当调节与多种疾病有关，包括自身免疫性疾病、高血压、情感障碍和重度抑郁症。全身血清糖皮质激素水平由肾上腺糖皮质激素合成维持，但糖皮质激素的可用性在组织或细胞水平上进一步调节。

有趣的是，用抗生素对小鼠进行发育期治疗在各种条件下降低了皮质酮水平。对大鼠进行抗生素治疗也会降低皮质酮水平，表明存在模型依赖效应。其他研究表明，抗生素对皮质酮水平没有影响。虽然抗生素给药是研究肠道菌群对大脑和行为影响的有效方法，但在实验设计中需要仔细考虑。

04
无菌小鼠的大脑应激反应失调

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小鼠大脑应激反应失调的现象在无共生微生物的小鼠中被广泛观察到。一些研究调查了肠道微生物耗竭小鼠中糖皮质激素受体（GR）、CRH及下游信号通路的基因表达水平。发现在应激暴露后，无菌小鼠海马CA1区和颗粒回（DG）中观察到皮质酮水平升高和GR mRNA水平降低。

无菌小鼠下丘脑中CRF表达水平较高。皮质中GR基因表达水平较低，但下丘脑和海马中未观察到这种情况。

在基线条件下，GF小鼠海马中的GR下游信号通路，包括Slc22a5、Aqp1、Stat5a、Ampd3、Plekhf1和Cyb561等基因表达上调。

在WAS后，与SPF小鼠相比，GF小鼠海马CA1区的神经活动减少。

最近的研究发现，肠道共生微生物对于抑制宿主的应激反应和增加社交行为至关重要。在与陌生老鼠进行短暂社交互动后，无菌小鼠的应激激素皮质酮水平升高。

与此同时，多个与应对应激有关的大脑区域的神经活动也得到了上调，包括下丘脑旁室核(PVN)、海马齿状回(DG)和肾上腺背侧床核(adBNST)。

在成年阶段接受抗生素治疗的小鼠中，这种应激激素和神经活动的上调现象也得到了重复。此外，这项研究还表明，GF小鼠的海马（Arc、Fos、cJun、JunB、Egr1、Egr2、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf）和下丘脑（Arc、Fos、Egr1）中的即时早期基因表达上调，而脑干（cJun、JunB、Egr1、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf）中的即时早期基因表达下调。

然而，在基线和应激条件下，接受抗生素治疗的小鼠中应激相关基因表达并没有发生改变。只有在社交互动后，ABX小鼠的Crh基因表达上调，而在暴露于新环境后，ABX小鼠的Ucn基因表达上调。

以上小编概括起来就是：

最新的研究发现，肠道微生物对于调节宿主的应激反应和社交行为非常重要。在实验中，当无菌的小鼠与陌生的老鼠进行短暂的社交互动后，它们的应激激素皮质酮水平会增加。

在接受抗生素治疗的成年小鼠中，这种应激激素和神经活动的增加现象也得到了重复。此外，研究还发现，没有微生物的小鼠的海马和下丘脑中的即时早期基因表达上调，而脑干中的即时早期基因表达下调。

然而，在接受抗生素治疗的小鼠中，无论是在正常状态还是应激条件下，与应激相关的基因表达并没有发生改变。只有在社交互动后，接受抗生素治疗的小鼠的某些基因表达会增加。这些研究结果表明，肠道微生物对于调节应激反应和社交行为起着重要作用。

应激反应神经元的干扰可以改变小鼠的社交行为和皮质酮水平

为了进一步研究神经元在脑回路中的干扰是否能够改变小鼠的应激激素和社交行为，采用了基因消除策略和化学遗传学方法来干扰接受抗生素治疗的小鼠中的应激反应神经元。

该研究通过对接受抗生素治疗的小鼠进行基因消除和化学遗传学方法的干预，发现破坏应激反应神经元可以恢复社交缺陷并抑制皮质酮水平。特别是在下丘脑中基因消除GR会降低社交行为，并在社交互动后增加皮质酮水平。沉默PVN CRH神经元可以抑制皮质酮水平的增加并阻止社交缺陷的发展（下图）。

肠道共生微生物是抑制宿主应激反应神经元增加社会行为所必需的

编辑​

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

PVN中CRH神经元活动的改变，可能是社交行为和应激反应失调的原因

与此相反，adBNST CRH神经元的这些效应在ABX小鼠中未观察到。此外，去肾上腺和药物阻断GR以及皮质酮合成可以恢复微生物缺失小鼠的社交互动行为。因此，该研究认为，在没有微生物组的小鼠中，社交行为和应激反应的失调更可能是由于PVN CRH神经元的神经活动改变，而不是应激相关基因表达的改变或PVN相关神经回路的结构改变。这项研究为共生菌通过特定途径驱动宿主行为的应激应对提供了证据。

神经科学技术的进步使科学家能够精确地研究受微生物组调节的神经回路，并进一步发现微生物组介导的与应激相关的神经回路的机制。

05
肠道内肾上腺外类固醇生成

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压力条件下大脑中的神经元已经得到了广泛的研究，但肠道源的压力信号尚未完全阐明。糖皮质激素是一类肾上腺皮质激素，主要由肾上腺分泌，部分由肾上腺外系统分泌。

尽管肾上腺糖皮质激素在应对压力中起着作用，但肠道中肾上腺外糖皮质激素的生理作用仍未被理解。

肾上腺中的糖皮质激素合成途径涉及线粒体中的一系列步骤：

• 胆固醇经过两个速率限制酶（类固醇急性调节蛋白和细胞色素P450家族11亚家族A成员1）转化为孕酮。
• 孕酮经3β-羟基类固醇脱氢酶和CYP21A2催化生成孕酮和11-脱氧皮质酮。
• 11-脱氧皮质酮经CYP11B1催化生成皮质酮；皮质酮也可以通过11β-HSD1（11β-羟基类固醇脱氢酶1）和11β-HSD2（11β-羟基类固醇脱氢酶2）分别由11-脱氢皮质酮合成。

基于合成皮质酮的生化过程的基本区别，肾上腺外糖皮质激素的生理作用被认为与应对压力无关。

肠道上皮细胞对肾上腺外糖皮质激素的合成贡献

肠道上皮细胞是肾上腺外糖皮质激素合成的主要产生者。小肠、大肠和阑尾中表达了参与类固醇合成的关键酶，包括Cyp11a1和Cyp11b1。肠道糖皮质激素被认为对肠道微环境有贡献。研究表明，系统免疫挑战会上调糖皮质激素合成，并与肠道免疫细胞相互作用。炎症因子肿瘤坏死因子α（TNFα）和脂多糖（LPS）诱导的免疫系统激活促进肠道糖皮质激素合成。然而，白细胞介素1β（IL-1β）在体外模型中抑制肠道上皮细胞的糖皮质激素信号传导。

糖皮质激素在肠道屏障功能和免疫调节中的作用

糖皮质激素激动剂地塞米松可增加上皮细胞的屏障功能，但与细胞因子联合处理可能影响屏障功能。长期使用地塞米松可能影响上皮细胞通透性和基因表达，从而改变细胞的结构和功能。细菌内毒素LPS注射后，肾上腺外组织产生的皮质酮水平显著增加。因此，肾上腺外糖皮质激素主要具有免疫调节功能，与典型的应激信号有所不同。

肠道糖皮质激素合成在IBD中的降低及其与疾病发展的关系

肠道糖皮质激素合成在炎症性肠病（IBD）患者中表达水平显著降低，暗示肠道糖皮质激素合成障碍可能参与了IBD的发展。肠道糖皮质激素在炎症期间起到抑制肿瘤发展和生长的关键作用。然而，在肿瘤期间，Cyp11b1介导的糖皮质激素合成抑制抗肿瘤免疫反应，促进免疫逃逸。这为肿瘤治疗提供了有希望的治疗靶点。这些发现突显了肠道糖皮质激素合成在调节胃肠道疾病中的重要作用。

通过对无菌小鼠的研究，了解到失去菌群会如何改变肠道的应激反应。在基线、免疫挑战和应激暴露条件下，无菌小鼠的肠道应激相关基因表达发生改变。

在社会挫败和急性束缚应激条件下，糖皮质激素合成基因表达差异

在社会挫败和急性束缚应激条件下，比较了SPF（无特定病原体动物）小鼠和无菌小鼠的垂体、肾上腺和肠道的糖皮质激素合成基因表达。简而言之，社会挫败应激后，SPF小鼠的结肠中的Crh和Ucn2基因表达上调，而GF小鼠中则保持不变，部分原因是GF小鼠基线水平的增加。

有趣的是，无论GF小鼠基线水平是否增加，在社会挫败应激后，Hsd11b1的下调在SPF小鼠和GF小鼠中都观察到。另一项研究调查了GF小鼠肠道中糖皮质激素合成的肠段特异性。急性束缚应激和菌群的存在改变了GF小鼠回肠和结肠中Nr5a2（编码LRH-1）和Hsd3b2的表达。然而，与回肠相比，结肠中的糖皮质激素合成基因的改变更为显著。

HPA轴对糖皮质激素分泌的调节

doi: 10.1016/j.rdc.2015.08.002

这些研究表明：肠道糖皮质激素合成可能是肠道细菌调节应激反应的关键途径。肠道细菌如何影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的精确机制尚不清楚。肠道外肾上腺糖皮质激素合成是一个值得研究的有希望的途径。

06
基于益生菌和细菌的应激反应效应

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乳杆菌（Lactobacillus）

鼠李糖乳杆菌 (L. rhamnosus GG)

鼠李糖乳杆菌作为益生菌已经使用了几十年。

鼠李糖乳杆菌GG减轻了母体分离大鼠和高脂饮食小鼠中急性约束应激诱导的皮质酮。

鼠李糖乳杆菌JB-1通过膈下迷走神经以应变依赖的方式降低急性约束应激诱导的皮质酮水平。母鼠分离后，幼鼠立即表现出高皮质酮水平。

口服鼠李糖乳杆菌R0011菌株（95%）和瑞士乳杆菌R0052菌株（5%）可以防止皮质酮水平增加。

除了鼠李糖物种外，副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌和其他物种已被证明在各种模型中调节应激。

副干酪乳杆菌 (L. paracasei )

副干酪乳杆菌Lpc-37的给药慢性降低了由慢性日常约束应激引起的皮质酮水平。

副干酪乳杆菌HT6有效地防止了早期生活压力社会经历引起的大脑GR表达变化。

副干酪乳杆菌PS23和植物乳杆菌PS128降低了早期生活压力诱导的皮质酮水平。

干酪乳杆菌（L. casei）

干酪乳杆菌Shirota菌株降低了大鼠WAS诱导的皮质酮水平和人类学业压力诱导的皮质醇水平。

干酪乳杆菌DKGF7抑制慢性约束应激诱导的皮质酮。

植物乳杆菌 (L. plantarum)

植物乳杆菌CCFM8610和干酪乳杆菌M2-01-R02-S01（M2S01）在WAS和柠檬酸杆菌诱导的肠易激综合征（IBS）模型中抑制皮质酮水平。

植物乳杆菌LRCC5310、植物乳杆菌LRCC5314和天然乳杆菌BNR17抑制了慢性冷应激和高脂饮食诱导的皮质酮升高。

路氏乳杆菌（L. reuteri）

路氏乳杆菌胞外多糖抑制氨苄青霉素诱导的皮质酮。路氏乳杆菌ATCC-PTA-6475在伤口愈合过程中下调皮质酮水平。

路氏乳杆菌NK33、约氏乳杆菌（L. johnsonii）分离株、约氏乳酸杆菌BS15和粘膜乳杆菌NK41抑制固定应激诱导的皮质酮升高。

其他乳杆菌

发酵乳杆菌(L. fermentum)CECT 5716减轻了WAS和母体分离诱导的皮质酮水平。用热灭活的发酵乳杆菌和德氏乳杆菌（ADR-159）治疗可降低皮质酮的基线水平并增加社交能力。

L.helveticus NS8可减少慢性约束应激诱导的皮质酮。用L.farciminis ML-7处理成功抑制了部分约束应力诱导的HPA轴的激活。

然而，并非所有乳杆菌物种都对应激反应产生下调作用，包括副干酪乳杆菌N1115、植物乳杆菌LP12407、植物乳菌LP12418，唾液乳杆菌UCC118、干酪乳杆菌CRL431、唾液乳杆菌HA113。此外，与安慰剂组相比，著名的益生菌鼠李糖乳杆菌JB-1不能改变皮质醇并释放压力。

双歧杆菌 (Bifidobacterium)

除了乳酸杆菌外，双歧杆菌是另一个已被广泛研究用于应激调节的细菌属。

B. subtilis在GF小鼠中的单克隆作用减弱了约束应激诱导的ACTH和皮质酮水平的增加。

青春双歧杆菌NK98、青春双歧杆菌IM38和长双歧杆菌NK46抑制固定应激诱导的皮质酮升高。

假链状双歧杆菌B. pseudocatenulatum CECT 7765和双歧双歧杆菌B.bifidum G9-1（BBG9-1）减轻了母体分离引起的皮质酮水平升高。

B.breve菌株M2CF22M7和CCFM1025减少了UCMS诱导的皮质酮产生。

在一项临床研究中，长双歧杆菌1714的给药降低了应激诱导事件后的应激激素水平。

同样，并非所有双歧杆菌物种都参与应激调节，包括婴儿双歧杆菌35624、短双歧杆菌UCC2003、长双歧杆菌1714、短芽孢杆菌1205。

益生菌混合物

结合乳酸杆菌和双歧杆菌的益生菌混合物也具有应激调节作用。L.helveticus R0052和B.longum R0175（Probio’Stick®）降低了WAS诱导的皮质酮升高。

用益生菌瑞士乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和长双歧杆菌联合治疗可抑制UCMS大鼠的ACTH和皮质酮水平。

然而，不同细菌相互作用的机制可能很复杂。相反，母体使用B. animalis subsp. actis BB-12®和Propionibacterium jensenii 702可以增加新生儿皮质醇的水平。

其他不常见的益生菌

其他不常用作益生菌的细菌也在较小程度上调节应激诱导的激素。GF小鼠中大肠杆菌而非脆弱拟杆菌的单克隆作用降低了皮质酮的基础水平。给予克雷伯菌和大肠杆菌增加了皮质酮的基线水平。吴等人用抗生素（氨苄青霉素、万古霉素和甲硝唑；AVM）联合治疗小鼠，发现与全谱ABX治疗的小鼠相比，社交行为得到了保护，应激反应受到了抑制。当将AVM肠道微生物群移植到GF受体小鼠时，保留的社会行为和减少的应激反应被转移，表明AVM微生物群中的肠道细菌发挥了积极作用。

粪肠球菌——在社交活动中促进社交行为并抑制皮质酮水平升高的关键细菌

粪肠球菌（Enterococcus faecalis）是一种乳酸菌，对抗生素和许多其他压力源具有耐药性。粪肠球菌在宿主中的功能作用是多方面的，并且具有菌株特异性。

粪肠球菌是一种常见于尿路感染的常见病原体。另一方面，粪肠球菌已被广泛用作益生菌或食品添加剂。

粪肠球菌在ABX和GF小鼠中的定殖可以促进它们的社交行为，但只抑制ABX小鼠的皮质酮水平，而不是GF小鼠。

粪肠球菌可以调节神经系统和宿主行为

粪肠球菌EC-12菌株降低了焦虑反应，并改变了前额叶皮层中去甲肾上腺素和加压素的受体。

粪肠球菌SF3B菌株和EF-2001菌株已被证明可以缓解结肠炎诱导的肠道神经传递和病理。此外，粪肠球菌可以合成酪胺和苯乙胺，这两种神经活性分子被称为微量胺，能够调节宿主神经系统。

物质P刺激粪肠球菌V583菌株中酪胺和乳酸的产生，并增强肠道体外模型中的细胞毒性和细菌移位。

粪肠球菌AG5可增加宿主中的长链和短链脂肪酸，这可能通过间接方式间接影响神经系统。

一份报告发现，小鼠感染致病性粪肠球菌菌株K9和CP-1，会急性增加皮质酮，这表明粪肠球菌可以改变宿主中的糖皮质激素信号。临床上，粪肠球菌存在于89.3%的健康对照组中，而只存在于58.3%的神经发育障碍、58.3%的混合特异性发育障碍和55.6%的表达和接受语言障碍。

此外，粪肠球菌的给药对母体免疫激活的后代的重复行为和焦虑样行为没有产生任何影响。

总之，肠道细菌对宿主情绪和应激反应产生影响的分子和细胞机制将在未来进行研究。尽管在动物研究中微生物群对HPA轴有显著影响，但还需要更多的临床研究来支持使用益生菌缓解人类压力水平的概念。

07
基于益生元和合生元的应激反应效应

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益生元是从食物中提取的不可消化成分，用于促进微生物（主要在胃肠道中）的生长。

合生元是将益生元和益生菌结合起来，对宿主产生协同作用。

先前的研究表明，益生元和合生元治疗都可以改变啮齿动物模型中的皮质酮水平。很少有研究调查益生元和压力暴露之间的相互作用及其对控制皮质酮水平的影响。

低聚果糖和低聚半乳糖

低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）治疗对成年小鼠产生抗焦虑和抗抑郁作用。

此外，GOS 和 FOS + GOS的组合可有效下调强迫游泳试验引起的急性应激诱发的皮质酮。有趣的是，FOS 和 GOS 处理中 Akkermansia、Bacteroides、Parabacteroides 的相对丰度有所增加，而脱硫弧菌、瘤胃球菌、Allobaculum、Turicibacter、乳酸杆菌、双歧杆菌的相对丰度降低。

然而，另外两项使用不同益生元化合物的研究并没有对不可避免的压力（GOS、聚葡萄糖和糖蛋白乳铁蛋白）或社会破坏压力（人乳低聚糖3 ‘唾液酰基乳糖或6 ‘唾液酰基乳糖）引起的皮质酮产生抑制作用。研究人员推测各种化合物、治疗持续时间和治疗开始时间都会影响益生元的效果。

低聚甘露糖

除了压力暴露之外，低聚甘露糖 (MOS) 的长期治疗降低了 5xFAD 转基因阿尔茨海默氏病小鼠模型血清中皮质酮和 CRH 的基线水平，但野生型小鼠没有这种情况。此外还发现 MOS 会增加血清和粪便中的丁酸盐水平，并与血清皮质酮呈负相关。然而，另一项研究结果表明，MOS 治疗降低了野生型 Whistar 大鼠成年期的血浆皮质酮水平。有趣的是，药物诱导的便秘大鼠模型表现出较高的 ACTH 和较低的皮质酮水平，而菊粉和低聚异麦芽糖可使其正常化。

其他益生菌和益生元联合治疗

益生元和益生菌的合生治疗很复杂，并且有多种组合。迄今为止，还没有研究使用相同的细菌菌株和益生元化合物配方来调节压力。

在暴露于慢性日常约束应激的大鼠中，将麦芽糊精L. paracasei DKGF1与仙人掌提取物相结合，以时间依赖的方式抑制约束应激诱导的皮质酮水平。

益生菌L.gasseri 505抑制UCMS诱导的皮质酮。添加柘树叶提取物不会对皮质酮产生额外影响。在急性应激中，在大鼠中，L. casei 54-2-33和菊粉的联合治疗可以降低加迷宫诱导的皮质酮升高。很少有研究采用合生元策略来缓解应激反应和皮质酮，这可能是因为缺乏关于益生菌和益生元的机制观点的基础。

08
微生物群直接调节类固醇生物合成和代谢

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类固醇生成是在宿主体内将胆固醇转化为类固醇的生物合成过程。在糖皮质激素中，胆固醇通过几种关键酶（包括孕烯醇酮、黄体酮和脱氧皮质酮）经过几个步骤转化为皮质酮。然后皮质酮代谢为醛固酮。有趣的是，一些研究支持本地微生物直接调节宿主体内类固醇合成的假设。本节讨论从头细菌将胆固醇转化为类固醇的潜在候选细菌，这可能会干扰糖皮质激素类固醇的合成。

细菌中类固醇的生物合成——是直接影响类固醇激素水平的一种方式

在瘤胃球菌 (R.) gnavus、Bacteroides (B.) Acidifaciens 和 Clostridium (C.) scindens 培养物中发现孕烯醇酮治疗无氧条件下48小时可合成雄激素类固醇；研究人员使用液相色谱-串联质谱测量了类固醇途径中间体的水平。

在细菌条件培养基中检测到羟基孕烯醇酮、孕酮、脱氢表雄酮、睾酮。同样，相同的细菌菌株可以在体外将羟基孕烯醇酮代谢为黄体酮、脱氢表雄酮和睾酮。然而，R. gnavus 和 B. Acidifaciens 没有表现出任何胆固醇、皮质醇或醛固酮的代谢能力。

此外，孕烯醇酮和羟基孕烯醇酮在其他共生菌株中的处理，包括粪肠球菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌27、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌、溶血葡萄球菌、大肠杆菌，产生了阴性结果，表明细菌在类固醇中间体代谢中的特异性。

类固醇激素代谢——可能是细菌影响宿主激素水平的另一种途径

从水甲虫的肠道中分离出两种芽孢杆菌菌株，HA-V6-3 和 HA-V6-11，并表明它们能够代谢孕烯醇酮。

其他证据表明，吲哚和粪臭素这两种肠道细菌衍生的色氨酸发酵代谢产物，可以抑制类固醇生成的限速酶CYP11A1，从而减少孕烯醇酮。

此外，睾酮缺乏与抑郁症状有关。最近发现从抑郁症患者中分离出的新金分枝杆菌（Mycobacterium neoaurum）可以将睾酮降解为雄烯二酮。

在新金分枝杆菌中鉴定出一个编码3β-羟基类固醇脱氢酶的基因，该基因可降解睾酮。将3β-羟基类固醇脱氢酶引入大肠杆菌中，产生3β-羟类固醇脱氢酶产生菌。产生3β-羟基类固醇脱氢酶的大肠杆菌在ABX小鼠中的定殖诱导了抑郁样行为。

最近进行的一项研究调查了给C57BL/6小鼠服用Thauera菌株GDN1的效果。GDN1是一种具有分解代谢睾酮能力的β变形菌。结果表明，GDN1菌株的给药导致血清雄激素水平显著降低，并在粪便提取物中检测到雄激素环切割代谢产物，这表明能够分解代谢雄激素的肠道细菌，可能调节宿主循环雄激素水平，并有可能作为益生菌用于高雄激素血症的替代治疗。

C. scindens细菌，通过侧链裂解将糖皮质激素皮质醇转化为雄激素

尽管没有研究表明特定细菌的能力可以直接影响皮质酮水平，但弗吉尼亚联邦大学的 Hylemon 实验室发现，C. scindens 是一种从人类粪便中分离出来的细菌，可以通过侧链裂解的机制将糖皮质激素皮质醇转化为雄激素。

C. scindens通过desD编码的钠依赖性皮质醇转运蛋白将皮质醇转运到细菌中。然后，皮质醇可以通过甾体-17,20-脱模酶（一种由desAB编码的假定转酮醇酶）代谢为11β-OHA（11β-氢-氰基甾-4-烯-3,17-二酮）。11βOHA可以通过ABC转运蛋白被泵出细胞。目前尚不清楚是否有细菌具有将皮质酮转化为其他类固醇的相似机制。

微生物参与皮质酮合成的新机制

Hylemon实验室的另一项研究在Eggerthella lenta（以前称为真杆菌）的细胞提取物中发现了一种皮质类固醇21-羟化酶。有趣的是，21羟化酶使用脱氧皮质酮、脱氧皮质醇、脱氢皮质酮和皮质酮作为底物。这可能是哺乳动物中微生物将类固醇转化为皮质酮的另一种机制。

然而，在压力暴露后的啮齿类动物中均未报告C.scindens和Eggertella lenta，也没有发现它们在微生物组缺乏的啮齿动物的肠道中定植。

从皮质酮的生物合成和代谢角度来看，一些细菌可以促进皮质酮前体，而另一些细菌则有相反的效果。因此，确定一种单一的途径来阐明在无菌和ABX（类似的广谱抗生素药物组合）治疗的小鼠中发现的高皮质酮仍然具有挑战性。该领域在肠道中面临着一种高度复杂的情况，这种情况会调节应激激素和应激诱导的行为异常。

09
临床意义

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与压力相关的疾病，例如肠易激综合症（IBS），通常涉及微生物失调。 IBS 是一种胃肠道并发症，其特征是腹部不适、排便方式改变以及伴随的焦虑等症状，影响着 5-10% 的人口。尽管进行了广泛的研究，IBS 的确切病因仍然难以捉摸，公认的危险因素包括遗传、饮食、心理压力和肠道微生物组组成。

IBS患者中微生物代谢物的改变

研究表明，与健康对照相比，IBS 患者的 α 多样性降低，并且 21 种细菌种类的相对丰度存在显著差异。 IBS 亚型在肠道微生物群衍生的代谢物中表现出明显的改变：

• 便秘为主的 IBS (IBS-C) 表现为粪便胆汁酸浓度降低；
• 腹泻为主的 IBS (IBS-D) 则表现为初级胆汁酸升高，这可能归因于肠道微生物群组成的变化。

微生物群在IBS患者中的作用

研究表明，IBS-D 中的特定细菌，如瘤胃球菌Ruminococcus gnavus，可以通过产生苯乙胺和色胺来刺激血清素生物合成，从而加速肠道蠕动。

研究发现，在一些 IBS 患者中发现的产气克雷伯菌（Klebsiella aerogenes）可增强组胺的产生，通过组胺 4 受体信号传导导致内脏痛觉过敏。

值得注意的是，可以通过人类 IBS 患者的粪便微生物群移植 (FMT) 到 GF 接受者来建立 IBS 动物模型。这种方法有效地复制了在人类 IBS 患者中的胃肠道和焦虑症状。

IBS 患者的应激反应激素水平

压力暴露是发生 IBS 的已知危险因素，通常影响肠道蠕动和 HPA 轴。 IBS 患者的应激反应激素水平与健康人不同。

研究表明，急性精神压力会导致 IBS 患者血浆 CRH 和 ACTH 显著升高。此外，Dinan组显示，CRH输注后，IBS患者的ACTH和皮质醇释放增加。

结肠扩张（CRD）是一种检测内脏敏感性的方法，在IBS动物模型中，导致PVN CRH神经元中c-Fos表达升高，血浆CRH、ACTH和皮质酮水平升高。

总之，这些发现表明，与健康受试者相比，患有IBS的个体表现出应激激素分泌增加和微生物群失调。

10
结 语

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应对压力是动物面对可能对身体有害的危及生命事件的重要策略。压力失调与情感性疾病密切相关。新冠肺炎大流行使压力相关疾病的全球流行率急剧上升，这对社会产生了深远影响。

最近的研究表明，肠道微生物群不仅出现在压力暴露的背景下，而且还起着“活性调节剂”的作用，调节神经和内分泌系统。这也就是我们开头提到的“胃里有蝴蝶”的扑腾感源于肠道微生物。

肠道微生物直接和局部调节类固醇生成，可能改变应激激素水平。然后，应激激素信号可以通过确定的途径、肾上腺外类固醇生成、自主神经系统和各种细菌成分传播到大脑。最终，大脑接收来自微生物的信息，并对PVN和其他大脑区域做出充分反应。

此外，大脑决定的应对和适应机制可以改变基于行为和内分泌功能的输出。然后，微生物可以进一步适应宿主在压力下的生理机能。这种从肠道微生物群开始的控制环路是基于目前对肠道微生物和压力之间相互作用的理解。

肠道微生物调节行为的分子和细胞机制、途径和回路在很大程度上尚未完全探索。识别导致和影响应激反应的关键细菌和细菌相关因素，将有利于使用基于微生物组的疗法进行替代医学创新。

随着对微生物与宿主交互作用机制的深入研究，肠-脑轴在心理疾病发生和治疗中的重要性将越来越受到重视。肠道菌群将成为预防和干预这类疾病的新靶点。

主要参考文献

Lai TT, Liou CW, Tsai YH, Lin YY, Wu WL. Butterflies in the gut: the interplay between intestinal microbiota and stress. J Biomed Sci. 2023 Nov 28;30(1):92.

Ramamoorthy S, Cidlowski JA. Corticosteroids: Mechanisms of Action in Health and Disease. Rheum Dis Clin North Am. 2016 Feb;42(1):15-31, vii.

Huang ST, Wu K, Guo MM, Shao S, Hua R, Zhang YM. Glutamatergic and GABAergic anteroventral BNST projections to PVN CRH neurons regulate maternal separation-induced visceral pain. Neuropsychopharmacology. 2023 Nov;48(12):1778-1788.

Avery S N, Clauss J A, Blackford J U. The human BNST: functional role in anxiety and addiction[J]. Neuropsychopharmacology, 2016, 41(1): 126-141.

肉类加工过程中的分子营养变化

谷禾健康

由于肉类和肉制品含有丰富的脂质和蛋白质，因此易于发生氧化反应。脂质氧化会产生一系列氧化衍生物，主要影响食物的颜色和风味，同时也会导致肌肉蛋白质的功能和稳定性丧失。同样，蛋白质容易被活性氧化物质(ROS)和氧化应激的次级副产物氧化。蛋白质氧化是一个会导致构象和结构改变、聚集和断裂的过程，从而损害蛋白质的功能特性，进而影响肉品的质量。

脂质氧化-蛋白质氧化在肉类中是密不可分的，因为脂质氧化可能会诱发蛋白质氧化。这些积累的氧化蛋白质和脂质，包括它们的次级产物，被认为在食用肉制品和随后的消化时对人类构成健康风险。因此，控制肉类和肉制品中的蛋白质氧化非常重要。

已经进行了许多消化率试验和相关研究，以揭示与肉类蛋白质相关的分子变化和潜在风险。蛋白质消化是一种复杂的过程，涉及消化酶对膳食蛋白质的集体作用。这个过程受多种因素的影响，包括蛋白质的饮食来源、消化酶的活性、胃肠道菌群，pH值、肠道蠕动和内源性分泌物等。通过动物模型的研究，已经证明摄入过多的加工肉类可能会促进与非酒精性脂肪肝和肥胖相关的蛋白水解细菌的增殖。

另外，大量摄入红肉后会刺激结肠中的氧化反应。过多摄入肉类氧化产物可能会导致肠道菌群失调，损害结肠的代谢能力，并对结肠粘膜产生有害影响。

前不久南京农业大学食品科技学院李春保教授等人发表了题为“Molecular Changes of Meat Proteins During Processing and Their Impact on Quality and Nutritional Values”的综述论文。重点介绍了肉类蛋白质的分子变化、对新鲜肉类和加工肉类营养价值的影响、肉类蛋白质的消化和吸收、与高肉类摄入量相关的健康风险以及为改善这些情况而采取的预防策略。希望能够对生活中肉类的食用有一定帮助。

编辑​

01
鲜肉中分子变化对肉品质的影响

肉质通常会受到理化和代谢变化的影响。这些变化主要包括pH值下降、肌原纤维蛋白降解、蛋白质氧化和蛋白质翻译后修饰。

Li C,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2023

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肌红蛋白影响肉的颜色

肉的颜色是一个不可或缺的质量属性，也是消费者的第一判断点，其变化与购买的可能性密切相关。

鲜肉颜色通常由着色剂的浓度和所需颜色在储存期间或零售展示期间的稳定性为特征。色调和色度由肌红蛋白主导，其变化取决于其生化状态，特别是氧化或还原程度。

注：肌红蛋白是肌肉中主要的携氧血红素蛋白，而血红蛋白则在血液中输送氧气。肌红蛋白比血红蛋白具有更高的氧亲和力。

•在空气中暴露不同的时间导致产生不同颜色

肌红蛋白与空气中的氧气接触后，随着时间的推移，新鲜肉呈紫红色；暴露在空气中30~40min后，颜色变为鲜红色；最后肉类自身存在的耗氧酶会消耗掉渗入肉中的氧气使肉质产生褐变。

颜色变化的具体机制

最近，已经进行了生化研究来阐明肉的颜色机制。利用从深色牛肉中分离的线粒体(肌肉pH>6)注意到，深色牛肉的电子损失高于对照(即从正常牛肉肌肉中分离出的线粒体，pH=5.6)。

这表明线粒体较多的肌肉，如腰大肌，可以产生活性氧并发生氧化变化。在大腰肌中检测到高丰度的次黄嘌呤和肌苷，而在腰最长肌中观察到腺苷、肌肽和l-组氨酸，表明不同肌肉类型之间的嘌呤代谢率不同。

另一项研究同样报道了深色牛肉中较高的线粒体蛋白质和DNA含量。这一发现也证实了最近的一项蛋白质组学研究，该研究表明，与线粒体电子传输和糖原分解相关的蛋白质的变化分别促进了高氧摄入和pH值的增加，从而抑制了深色肉中的肌红蛋白氧化。

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肌原纤维蛋白影响肉的质地

肌原纤维蛋白占肌肉总蛋白的60-70%，肌原纤维蛋白的分子内和分子间相互作用，例如氢键和疏水性、离子性和范德华相互作用，极大地影响肉的质地、结构和品质。

胶原蛋白浓度和溶解度、肉收缩的程度以及肌原纤维蛋白在死后老化过程中的蛋白水解变化是与肉嫩度相关的整体因素。老化最初提供了对机械应力的缓冲。它通过肌肉组织的酶促结构降解和随后的肌肉细胞肿胀来冷冻。肌纤维中的大部分水分被限制在肌原纤维中，肌原纤维蛋白降解可能与水分减少有关。

最近研究报道，溶酶体Fe2+促进脂质过氧化和线粒体肿胀，导致线粒体功能障碍，随后促进细胞色素c氧化和线粒体Ca2+积累，从而诱导肌原纤维蛋白变性。

线粒体是最初因死后变化而受损的主要细胞器，并且是进一步细胞反应和最终死后肉嫩化不可或缺的一部分。活性氧在死后衰老过程中不可避免地产生，并通过多不饱和脂肪酸的过氧化进一步侵入线粒体膜，导致线粒体损伤。

此外，离子强度和pH值可能会导致蛋白质结构发生改变，使疏水残基暴露于表面并影响表面疏水性。研究表明，在冷冻过程中，未冷冻水中的pH值降低，离子强度增加，导致肌球蛋白丝的内部结构破坏，并有助于其构象变化以及随后的溶解和变性。

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磷酸化影响肉质

氧气损失导致死后早期从有氧代谢转变为无氧代谢。伴随着这样的过程，会发生以下复杂的变化。

磷酸化是一种蛋白质翻译后修饰，在死后肌肉质量属性中发挥着不可或缺的作用。特别是，蛋白质磷酸化是苏氨酸、丝氨酸和酪氨酸残基的主要蛋白质翻译后修饰，调节信号转导、代谢和其他重要的生物过程，例如分化和增殖。它通过调节肌动球蛋白解离、蛋白质变性和宰后μ-钙蛋白酶活性来影响肉质。

先前的研究表明，肌浆蛋白和肌原纤维蛋白的磷酸化状态会在死后发生变化，这种变化与肉质有关。在一项磷酸蛋白质组学研究报告中称，季节也会导致肉质变化，包括pH值和保水能力下降。季节转换期间的温度变化可能会通过某些伴侣蛋白的过度表达导致猪的冷应激或热应激，从而导致肉质苍白、柔软、渗出性缺陷。

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蛋白水解酶影响肉的多汁性、风味

酶在肉类的生化变化中至关重要，例如碳水化合物降解、蛋白水解、氨基酸降解反应(脱氨、转氨基、脱羧)、Strecker 降解、美拉德反应、脂肪分解和 脂质氧化。在死后老化过程中，通过内源性蛋白水解作用使肉中的细胞骨架肌原纤维蛋白变性，可显著提高质量，例如多汁性、风味或嫩度。

钙蛋白酶和组织蛋白酶是参与死后蛋白水解的酶系统。钙蛋白酶系统的两种μ/m同工型在死后老化过程中均被激活，并且通过降解结蛋白和肌钙蛋白-T对肉嫩化至关重要。

另一方面，随着死后肌肉pH值降低，溶酶体膜减弱，组织蛋白酶从溶酶体中释放出来，使它们能够水解肌原纤维蛋白。因此，与死后肌肉储存过程中发生的肌原纤维蛋白相比，组织蛋白酶处理的肌原纤维蛋白具有不同的变性模式。

•热休克蛋白可以抑制肉的老化

热休克蛋白(HSP)家族以其在细胞保护中的重要性而闻名。高丰度的热休克蛋白是肌肉抗细胞凋亡不可或缺的一部分，并可能抑制肉的老化，影响肉的嫩度。

据报道，小热休克蛋白可以保护死后肌肉中的细胞骨架结构，例如肌联蛋白、肌动蛋白和肌钙蛋白。它们可以模拟肌动蛋白单体并与肌动蛋白-肌动蛋白结合位点结合，有效阻碍肌动蛋白聚合。μ-钙蛋白酶的蛋白水解活性通过小热休克蛋白的抑制调节而受到最终肉类pH值的影响。

HSP27是一种分子伴侣蛋白，大量存在于骨骼肌中，与肉品质相关。研究发现HSP27似乎抑制蛋白水解的启动，但随着肉在屠宰后7至14天的老化过程中，HSP27的存在有助于肉的嫩化。HSP27可能通过与酶、底物或两者的相互作用来调节蛋白水解活性。

02
加工肉中的分子变化及其对肉品质的影响

在肉类加工过程中，根据叠加的时间温度条件和工艺流程，不同程度地发生多种结构变化。肌肉细胞在机械变化过程中被氧气降解和包裹，从而增加了脂质氧化-蛋白质氧化的可能性。

热处理会导致主要蛋白质成分发生严重变化，这是由蛋白质变性、氨基酸氧化和聚集过程引起的。

谷禾将不同加工方法及其对肉品质影响的优缺点简单总结在了下表：

Li C,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2023

1

加热

加热引起构象变化，称为蛋白质变性。它还诱导蛋白质之间相互作用，导致蛋白质聚集。熟肉中蛋白质聚集体的形成主要影响产品的技术和营养特性。

粉碎产品和非粉碎产品的差异很大。例如，与煮熟的火腿相比，乳化香肠含有更多的不溶性蛋白质残留物。胶原蛋白的存在意味着高分子量蛋白质聚集体，可能是热处理和不同工艺过程的结果。这些聚集体的特征是肌原纤维与肌浆的比例很高，这表明肌原纤维蛋白，特别是肌动蛋白，在构建热诱导的超分子蛋白质组装过程中相互作用。

在研究烹饪对肉类蛋白质的影响时，观察到氨基酸氧化变化呈上升趋势，特别是在可溶性胶原蛋白中，而不溶性部分中的肌球蛋白最容易受到其他热诱导的修饰(例如美拉德反应)的影响。

注：最近发现范德华力和氢键产生肌球蛋白-醛结合相互作用，从而为维持/控制肉味的机制提供了新的见解。

•胶原蛋白在长时间加热后有更好的提取性

一项蛋白质组学研究表明，干燥加热有助于一些三维结构显著变化的肉类蛋白质的聚集，例如肌酸激酶M型和肌球蛋白重链。

尽管在尿素-硫脲溶液中检测到总蛋白质可提取性显著损失，但与其他蛋白质相比，骨骼肌中的主要胶原蛋白（I型和III型）在长时间烹饪后表现出相对更好的可提取性。

•低温加热可能拥有更好的抗氧化特性

据报道，在较低温度下热诱导的I型胶原蛋白部分解折叠或氧化可能会暴露出更多胃蛋白酶消化的活性位点，而过热会导致蛋白质聚集、聚合、交联和氧化，从而诱导对酶降解的抵抗。

真空低温烹调12小时增加了抗氧化活性肽的数量，这可以显著减少脂质氧化和蛋白质氧化的发生。这表明具有潜在抗氧化特性和生物活性、可穿透细胞的肽可能在低温和短时间下产生。

2

烘干

干肉和肉制品通常通过热风干燥技术来实现。一般来说，肉类蛋白质的连续和密集加工会因必需氨基酸的损失和消化率受损而导致营养变化。

•烘干会导致蛋白质消化率下降

为了揭示脂质氧化、肌原纤维氧化和蛋白质消化率的变化，研究发现风干牦牛肉蛋白质消化率的下降归因于氧化诱导的蛋白质交联和羰基化，影响了底物与胃蛋白酶的结合。

•冷干燥可以减少氧化，延长保质期

另外，据报道，冷干燥可以通过降低温度来减少热敏食品的快速氧化过程，从而延长保质期。冷风干鱼的蛋白质降解和脂肪酸氧化下降。

注：在4°C下冷干燥的凤尾鱼和鳟鱼样品比在恒定气流下在10°C、15°C和20°C下干燥的样品具有更高的功效。

3

加盐

盐是加工产品中不可或缺的成分。它促进肉类蛋白质的溶解，并充当肉类和脂肪之间的粘合剂，改善质地、嫩度、香气和适口性。

感知到的咸味主要归因于Na+阳离子，风味强度取决于盐含量。盐水平在肌动球蛋白的氧化、结构和消化中发挥着重要作用，表明对肉类营养和蛋白质消化率有很大影响。

•施用盐影响了蛋白质的消化率

由于肌红蛋白的刚性和消化效率低，氯化钠处理降低了蛋白质结合能力，导致肌红蛋白被胃蛋白酶快速消化。尽管如此，过量的氯化钠会损害蛋白质功能，因为肌原纤维蛋白具有高度盐溶性。

最近有报道称，氯化钠处理会改变血红素结构和肌红蛋白疏水腔，降低蛋白质消化率。因此，氯化钠减少对蛋白质氧化的影响各不相同，这与氯离子与蛋白质残留、蛋白水解和肌原纤维状况之间的关联有关。

•盐类物质可能改变了蛋白质的结构

人们对各种氯化物盐如氯化钙、氯化钾和氯化镁进行了研究，以确定它们作为肉制品中氯化钠替代品的效力。因此，观察到一价(钾)和二价阳离子(镁和钙)在凝胶化过程中增强了肉蛋白的功能。

为了评估用KCl、MgCl2或CaCl2部分替代NaCl对肌原纤维蛋白的影响，证明NaCl能够展开肌原纤维蛋白结构并增强凝胶质量，而25%KCl增加肌原纤维蛋白疏水性和粒径、二硫化物和羰基含量，在类似离子下比其他盐组合更好地增强凝胶结构和凝胶强度力量。尽管MgCl2或CaCl2导致蛋白质不溶和聚合，但前者极大地影响凝胶性质。

4

包装

人们开发了各种包装技术，以减少氧化过程并提高肉质。

•低氧浓度抑制蛋白质氧化，利于保持肉的嫩度

数据发现低氧浓度(10%O2/90%N2)抑制蛋白质氧化，而高氧包装增加了肉的损失并降低了肉的嫩度。

在高氧浓度(80%O2/20%CO2)包装牛肉中，揭示了高分子量蛋白质聚合物的生成，表明高氧化和交联导致高氧包装肉中的肌球蛋白聚合。

•富含天然抗氧化性的物质对健康有益

通过将食品、保鲜和包装系统纳入可食用、可生物降解和防潮薄膜中，可食用薄膜或涂层显著改善了包装。这种包装可以防止颜色退化、氧化变化和异味，延长保质期，并赋予肉类及其衍生物功能。

据报道，富含天然抗氧化剂的提取物、多糖和精油的不同涂层可增强膜的机械性能，并抑制肉制品中高铁肌红蛋白的形成和脂质氧化–蛋白质氧化过程的形成。

注：先前关于天然抗氧化剂在肉类工业中应用的研究也进行了综述。这些生物活性物质一旦摄入，也会对消费者的健康有益。

5

其他处理方法

最近，消费者的注意力已逐渐从营养转向对身体产生积极生理反应的食品。超声波处理、高压处理和脉冲电场(PEF)等创新工具已被证明可以增强肉类和肉制品的基本生化和功能特性。

•高压处理可以降低烹饪损失,改善消化

人们发现高压处理可以通过形成丝状网状网络(甚至在肌肉纤维内)来改善肉糊的质量，从而降低烹饪损失。

在一项蛋白质组学研究中，揭示高压处理加速蛋白水解，表明肌动蛋白与肌球蛋白不同，存在差异性变性。他们还证实，高压处理对直链醛(己醛、壬醛、庚醛和戊醛)的形成有积极影响，从而改善干腌火腿的味道和香气。高压处理和脉冲电场也被证明对消化过程中肉蛋白的酶水解产生积极影响。

•超声辅助可以改善肉的质地和结构

最近还发现，超声辅助的表没食子儿茶素没食子酸酯共价反应基团表现出更高的消化率，这与消化蛋白酶的可及性和减少肌原纤维蛋白聚集有关。证明集成超声波和低温短时加热(40kHz，0.2W/cm2，55°C，15分钟)协同促进必需肉类蛋白酶(组织蛋白酶 B、钙蛋白酶和总蛋白酶)的失活。这显著减少了肉类蛋白质的降解，改善了肉的质地和微观结构。

同样，液相色谱与串联质谱联用(LC-MS/MS)的结果表明，超声处理可促进小分子量肽的生成，这可能与线粒体能量代谢的上升趋势有关。

03
肉类蛋白质的消化率和生物利用度

肉类是膳食蛋白质的重要来源，是具有良好平衡性和高生物利用度的必需氨基酸。然而，蛋白质氧化和肉类结构的变化会影响蛋白质的水解速率，从而影响蛋白质的生物利用度。

•烹饪程度影响蛋白酶的敏感性

虽然轻度蛋白质氧化可能诱导部分解折叠，促进蛋白水解酶与蛋白质底物的结合，但严重的蛋白质氧化条件会改变蛋白质与蛋白水解酶的结合位点，并通过聚合使蛋白质结构变得紧凑，从而降低蛋白酶敏感性。

一个例子如美洲鸵鸟肉，烹饪抑制了肌原纤维蛋白对胃蛋白酶活性的敏感性。烹饪后胰酶的蛋白水解率增加支持了蛋白质聚集在肉类蛋白质营养特性中的重要性。

•肉的类型影响蛋白质成分和消化敏感性

肉的营养质量取决于多种因素，从动物和肌肉类型到成熟度和烹饪条件。在蛋白质组研究中，证明猪肉中的股二头肌对消化的敏感性最高，相互作用分析表明差异蛋白主要与糖酵解和肌肉收缩有关。

因此，蛋白质成分和消化敏感性的变化可能归因于肉质类型。然而，营养质量还必须考虑肉的脂肪酸组成和可能产生有害物质的过氧化过程。

加工过程中生肉和预煮肉制品中蛋白质氧化衍生物含量较高可能归因于高脂肪-蛋白质比率、低蛋白质水平或强烈的切碎和烹饪方法。烹饪过程中蛋白质氧化的发生以及进一步消化过程中氧化序列的释放导致生物活性变化，主要来自胶原蛋白和肌联蛋白检测到的肽以及消化过程中新产生的肽。最近证明，蛋白质来源和脂肪含量影响食品基质的流变特性和微观状态，进一步影响蛋白质水解程度和消化率。

•低消化率会降低蛋白质的生物利用度

还有研究证明肌动球蛋白在100°C下持续加热会导致二硫键的形成、聚集和残基氧化，从而通过破坏部分切割位点导致消化率降低，很大程度上改变了蛋白质消化物中的肽组成。肌红蛋白在胰酶和胃蛋白酶消化中的水解程度也相对较低。

低消化效率可能会抑制蛋白质的生物利用度及其在盲肠和结肠中的积累，蛋白质或其片段在盲肠和结肠中由肠道微生物群发酵。

评估了胃肠道消化对肉和肉制品产生的生物活性肽的影响。胃肠道中生物活性肽的模拟研究表明，肉蛋白是抗二肽基肽酶活性、血管紧张素转换酶抑制和一定程度抗氧化活性的来源。

因此，为了使肉释放生物活性肽并表现出生理效应，肽必须完整地通过胃肠道。

04
均衡肉类摄入对人类健康的影响

饮食成分和饮食习惯对肠道健康很重要，包括肠道微生物成分和平衡。在消化和吸收过程中，胃肠道从食物中提取营养物质，以提供基本营养和健康。虽然有些食物富含抗炎生物活性化合物，但其他食物则含有促炎化合物。

定期摄入富含抗炎生物活性化合物的食物有益于肠道微生物的流行，将食物成分降解为代谢物以维持体内平衡。相比之下，摄入富含促炎化合物的饮食可能导致生态失调，产生可能对健康构成风险的致病代谢产物。

过量摄入高脂肪肉类带来的不利影响

Li C,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2023

•合理的肉类摄入有助于平衡肠道微生物以及抗氧化作用

在均衡饮食中，摄入肉类蛋白质已被证明可以对肠道微生物成分、能量代谢和抗氧化产生积极影响。报道称，在长期食用蛋白质来源(酪蛋白、牛肉、鸡肉和大豆等)的过程中，肉类蛋白质保持了更平衡的肠道微生物成分，并降低了肠道微生物对宿主的抗原负荷和炎症反应。

有研究称，与大豆相比，肉类蛋白质有利于新陈代谢和生长。最近声称，与牛肉、猪肉和大豆蛋白相比，鸡肉和鱼肉蛋白显著诱导肝脏抗氧化应激。因此，在推荐剂量下，肉类蛋白质可以促进甘油三酯分解和胆固醇降解，并将能量平衡维持在健康水平。

不同肉类摄入对健康的影响

Li C,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2023

•膳食酪蛋白有助于减少肥胖

此外，由于氧化应激是肥胖、糖尿病等慢性疾病的主要推动因素，在不损害营养价值的情况下合理摄入肉类可以改善健康风险。

几项研究证明了积极的发现。在一项研究中与膳食鸡肉相比，膳食酪蛋白增加了实验动物盲肠中乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）的丰度，并上调了与肥胖抑制相关的基因表达。

一致地，在喂养小鼠的膳食蛋白质来源(大豆、牛肉、去皮鸡肉、酪蛋白、鳕鱼片或猪肉)中，与其他饮食相比，酪蛋白饮食大大减少了脂肪量并防止了肥胖的发展。

富含酪蛋白的食物：酪蛋白是一种乳清蛋白，主要存在于乳制品中。例如牛奶、酸奶、奶酪、奶粉，以及一些鱼类、豆类。

•天然益生元通过肠道菌群有利于健康

在喂食富含菊粉的加工猪肉产品(发酵香肠和煮熟的火腿)的两种结直肠癌动物模型中，息肉减少，抗炎和纤维发酵微生物群呈上升趋势。

值得注意的是，与淀粉不同，菊粉等果聚糖在到达结肠之前不会在人类胃肠道中发生改变，在结肠中它们被双歧杆菌、乳酸杆菌和其他短链脂肪酸产生物种等益生菌用作能量和碳源。

富含角豆果提取物的肉制品还被发现可以在晚期2型糖尿病模型中提供预防和治疗作用，例如诱导更高的肠道微生物丰富度、增强结肠屏障完整性、促进足够的短链脂肪酸水平以及在远端结肠粘膜。

丁酸盐是结肠细胞的首选能量来源，具有促进结肠健康和抗肿瘤的功效，支持粘膜完整性，并通过其对表观遗传调节、免疫和基因表达的影响来预防炎症和癌变。

05
过量高脂肪肉类摄入危害人体健康

需要注意的是，过量地摄入肉类也不利于人体健康。

•高肉高脂肪饮食会损害神经递质平衡

报道称，高猪肉或高鸡肉饮食(40％或以上)和高脂肪含量会损害谷氨酸能系统和神经递质平衡，并对海马谷氨酸能系统和肠胶质细胞之间的关联产生巨大影响。

同样，高脂饮食中过量的肉类蛋白摄入可能会促进代谢紊乱、全身炎症、中枢神经系统功能的改变，并最终导致神经退行性疾病的发展。

•高肉类饮食影响肠道微生物组成

高脂饮食中的蛋白质显著影响肠道微生物组成、肝脏代谢特征、肠道炎症基因表达和血清内毒素水平，其中许多代谢物影响血清内毒素、炎症和肠道通透性。

研究表明，肠道炎症通过高脂饮食引起的肠道血管屏障功能障碍诱导肝损伤，强调了肠道微生物、肠道屏障和非酒精性脂肪性肝病发展的饮食之间的关系。

特定的肠道微生物可能通过调节宿主消化蛋白的分泌来影响蛋白质的消化和吸收，特别是在长期食用肉类蛋白之后。研究表明，与替代品相比，高膳食肉类蛋白会降低肝脏中吲哚和粪臭素代谢酶的活性。

还报道了饮食蛋白质喂养的大鼠盲肠微生物群组成的快速变化。说明了肉类摄入量与肠道微生物之间的关联，表明过量肉类消费会增加心血管疾病风险和动脉硬化。

•高肉饮食会导致糖代谢紊乱

最近评估了不同氧化损伤程度的熟猪肉对小鼠葡萄糖代谢的影响，并得出结论，摄入高氧化损伤猪肉饮食会损害葡萄糖耐受性，并导致低胰岛素血症和高血糖，表明葡萄糖代谢紊乱。

•高肉饮食影响胆汁酸的分泌与合成

肠道微生物还会在肉类和其他膳食来源中产生三甲胺。三甲胺被肝脏含黄素单加氧酶氧化为氧化三甲胺，可能抑制胆汁酸的合成和分泌，还会促进动脉粥样硬化。

胆汁酸对于宿主改变肠道微生物组成至关重要，因为它与左旋肉碱有很强的相互作用，次级胆汁酸（如石胆酸和脱氧胆酸）的升高归因于摄入高脂饮食，这可能会引发结直肠癌风险。

研究发现肉类诱导的氧化三甲胺形成受到肝脏基因表达水平变化以外的机制的调节，可能涉及肠道微生物改变。重要的是，该研究表明，将富含红肉的饮食改为白肉或非肉类蛋白质来源（但保持相同的卡路里和膳食蛋白质比例）会导致氧化三甲胺水平在几周内大幅下降。

研究了膳食蛋白质来源与血浆氧化三甲胺水平的相互作用，以及通过饮食改变降低氧化三甲胺水平所需的时间，强调除了数量之外，饮食成分(与蛋白质来源有关，但与饱和脂肪含量无关)影响氧化三甲胺的整体代谢。

推荐剂量的肉类蛋白质可以增强胆固醇降解和甘油三酯分解，并保持能量合成处于健康状态。

06
结语

以下几点可以使肉类在保存和加工过程中保持较好的营养价值和肉质：

采用低温保存，控制温度在0-4°C范围内，可以减缓肌红蛋白的氧化程度，保持肉类颜色。

选择肌肉类型含有较高线粒体的肉类，如鸡肉，可以减少肌红蛋白的氧化程度。

适度使用盐可以改善肉质，但不要过量，以免损害蛋白质。

避免高温长时间加工，如不必要的高温煮熟，可以防止蛋白质变性和聚集。

选择加工方法温和的肉制品，如熏肉比烤肉更易保留营养。

适量食用肉类，可以促进肠道微生物平衡，但过量可能影响健康。

食用肉类时搭配蔬菜水果等食物，可以提供抗氧化营养成分，共同保护肉类免受氧化损害。

总体来说，低温保存、温和加工和适量食用，可以最大限度地保留肉类的营养价值和肉质质量。

主要参考文献：

Li C, Bassey AP, Zhou G. Molecular Changes of Meat Proteins During Processing and Their Impact on Quality and Nutritional Values. Annu Rev Food Sci Technol. 2023 Mar 27;14:85-111.