饮食干预减轻癌症治疗相关症状和毒性

谷禾健康

现代化疗，放射疗法在摧毁癌细胞的同时，对健康细胞也造成了伤害，引发相关毒性，反应例如便秘，腹泻，疲劳，恶心，呕吐等。

癌症患者的营养状况可能是癌症治疗相关毒性的核心决定因素，也是癌症症状的指标。

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一些临床前研究和初步临床试验表明，饮食干预可能会减轻某些癌症治疗相关的症状和毒性。可能机制包括影响炎症、氧化应激、肌肉质量、心脏健康和调节肠道菌群。

本篇涵盖了三大块内容，包括：

• 饮食模式：地中海饮食、周期性禁食、生酮饮食三种
• 饮食成分：蔬菜水果、鱼油、膳食纤维等
• 肠道菌群对癌症治疗相关症状、毒性和影响

Alan J. Kim et al.,Cancer Treatment Reviews, 2022

01
饮食模式

地中海饮食模式

地中海饮食模式，其特点是大量摄入水果、蔬菜、豆类、橄榄、全谷物、不饱和脂肪、坚果和鱼类；适度饮酒；减少红肉和加工肉类以及高脂肪乳制品的摄入，对减少炎症，改善心血管健康，抗肥胖，改善血脂以及对肠道菌群和免疫调节有积极作用。

↓↓ 降低心源性猝死

在一项大型前瞻性研究中，调查了激素替代疗法、钙和维生素D或饮食调整对健康绝经后妇女的影响，发现地中海饮食模式与降低心源性猝死的风险有关。

↓↓ 缓解癌症相关的疲劳

一项随机对照试验中，23名前列腺癌男性患者接受了至少3个月的雄激素剥夺治疗，被随机分成两组，一组接受12周常规治疗，另一组接受地中海饮食并同时接受六次个性化营养咨询，与常规治疗相比，坚持地中海饮食与缓解癌症相关的疲劳以及提高总体生活质量有关。

↓↓ 减轻妇科肿瘤患者症状

一项对22名接受铂类化疗的妇科肿瘤患者的观察研究表明，坚持地中海饮食的患者胃肠道毒性较小，恶心、胃痛、腹胀和干扰日常活动的频率和严重程度差异有统计学意义。

周期性禁食

周期性禁食即在给定的时间内部分或完全不吃除水以外的食物和饮料。在动物模型和人类患者中，周期性禁食与降低癌症治疗中的毒性密切相关。

↓↓ 延缓肿瘤进展

例如，在一项临床前研究中证明，禁食条件增加了对化疗药物的敏感性，并延缓了肿瘤的进展。还有人发现，在荷尔蒙受体阳性乳腺癌的小鼠模型中，周期性禁食或类似禁食的饮食(FMD)可增强激素治疗的活性(如他莫昔芬和氟维司群)，并通过降低循环中胰岛素、瘦素和IGF1的水平以及抑制AKT-mTOR信号传导来促进长期的肿瘤消退。

↓↓ 提升生活质量

在一项针对131名HER2阴性的II/III期乳腺癌患者的II期临床研究证实了4天FMD的潜在益处。在新辅助化疗前3天和新辅助化疗当天，接受了植物性、低氨基酸替代饮食（包括肉汤、汤、液体、维生素片和茶）的患者报告称，与对照组(常规饮食)相比，总体幸福感有所提高，情绪、身体、认知和社会功能都有所改善。

↓↓ 减少化疗相关毒性

在一项对照交叉初步研究中，调查了30名接受化疗的妇科癌症患者，结果表明，短期禁食的改良形式减少了化疗相关的毒性，包括口腔炎、头痛、虚弱和总体毒性。

据报道，FMD是安全可行的，可以减少脂肪量，降低循环中胰岛素生长因子1、胰岛素和瘦素的水平。禁食强烈影响新陈代谢和细胞途径，导致循环中类胰岛素一号生长因子(IGF-1)和葡萄糖水平下降。这些变化反过来影响几个癌基因，包括RAS和AKT信号通路，导致细胞生长和增殖的下调。

禁食和FMD(低卡路里、低蛋白质和低糖的饮食)可能与减少化疗副作用有关，即当营养素缺乏时，正常细胞，而不是肿瘤细胞，可以切换到抑制生长和增殖途径的保护模式，这一过程被称为差异应激抵抗。

↓↓ 增强免疫

此外，禁食和/或FMD已被证明可以增强免疫系统，减少炎症，减缓小鼠的骨密度损失，并减少HER2阴性的II期乳腺癌患者化疗引起的淋巴细胞DNA损伤。

生酮饮食

生酮饮食的特点通常是碳水化合物消耗量低，占每日总热量摄入量的5%-10%，但其他产生能量的大量营养素，即脂肪和蛋白质的含量却不同。生酮比用来定义饮食的生酮能力，定义为脂肪克数与碳水化合物和蛋白质克数之和的比值。

在癌症中研究最多的生酮饮食包括经典生酮饮食(CKD)，其特征是生酮比为4：1或3：1，每日87%-90%的热量来自脂肪)和中链甘油三酯生酮饮食[MCTKD，其中30%-60%的总热量来自中链脂肪酸，如己酸(C6)、辛酸(C8)、葵酸(C10)和月桂酸(C12)]。

↓↓ 血糖，体重更可控，生活质量高

在接受放化疗和辅助化疗的胶质母细胞瘤患者中，那些生酮饮食患者的血糖水平低于那些标准饮食的患者。有人研究发现，在接受放疗的非转移性乳腺癌患者中，以天然食物为基础的生酮饮食与未指定标准饮食相比，体重和脂肪减少得更多，生活质量水平更高。

↓↓ 降低癌症治疗相关毒性

生酮饮食降低癌症治疗相关毒性的机制可以用瓦氏效应（Warburg effect）来解释，在瓦氏效应中，癌细胞利用糖酵解而不是氧化磷酸化，能预防由活性氧引起的氧化损伤。

生酮饮食（通常是高脂肪低葡萄糖），可以利用这种代谢差异，要么让癌细胞挨饿，要么迫使它们转而利用氧化磷酸化。与正常细胞相比，癌细胞中氧化应激的增加可以使它们对化疗和放射更加敏感，从而减少治疗所需的剂量，降低与治疗相关的毒性。

↓↓ 注意高脂肪生酮饮食的副作用

有限的依据支持在临床实践中使用生酮饮食，而且，根据总含量和相对常量营养素组成，不同类型的生酮饮食可能对治疗相关的毒副作用产生不同的影响。例如，长期食用高脂肪生酮饮食可能会增加心血管或脑血管疾病的风险，特别是与特定的抗癌药物联合使用时。高脂生酮饮食还可能增加严重脂肪性肝炎的风险，促进肝纤维化的进展。此外，研究表明，高脂肪生酮饮食增加了酮体乙酰乙酯的循环水平，并促进了异种移植小鼠中表达BRAF-V600E致癌基因的人类黑色素瘤细胞的肿瘤生长潜力。

因此，根据目前对营养的理解，接受癌症治疗的患者的饮食应该包括所有的常量营养素，以降低营养不良的风险。

02
饮食成分

膳食纤维

膳食纤维与多种肿瘤类型的胃肠道毒性和症状的预防有关。在一项随机对照试验中，在放疗期间服用高剂量膳食纤维(18克/天)的盆腔癌患者报告称辐射引起的胃肠道毒性发生率较低，证明了膳食纤维在预防放射治疗相关毒性方面存在潜在影响。

膳食纤维还可以促进健康的肠道菌群，从而降低毒性并增强治疗效果，例如纤维与促进免疫的普拉梭菌和短链脂肪酸丁酸盐的有关。有人发现在黑色素瘤患者中，膳食纤维会影响肠道菌群，并与免疫检查点阻断反应的增强有关。

Spencer CN, et al.,Science. 2021

tips

对于腹膜癌、肠癌进展或原发性胃肠癌的患者来说，可能需要低膳食纤维饮食，以降低肠梗阻的风险。

水果蔬菜

增加水果和蔬菜的摄入量与改善胃癌幸存者的身体和认知功能、减少疲劳和食欲不振有关。

水果和蔬菜含有过多的植物化学物质，并且已经检查了几种植物化学物质的影响，并在下表中进行了总结。

Alan J. Kim et al.,Cancer Treatment Reviews, 2022

例如，葡萄产品的抗氧化和抗炎作用归因于它们的植物化学物质，即芪类、花青素和原花青素，包括白藜芦醇。

其他几种水果，包括黑醋栗、李子、石榴和苹果，已经被证明具有抗癌和细胞毒性作用，这归因于植物化学物质，特别是多酚和黄酮类物质的抗氧化和抗炎作用。

tips

对于肠梗阻风险较高的患者，应避免过量摄入水果和蔬菜相关的膳食纤维。

植物化学物质

据报道，在70多种植物中发现的一种植物化学物质白藜芦醇可以增加结直肠癌细胞系对化疗药物的敏感性，包括阿霉素、索拉非尼、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、丝裂霉素、奥沙利铂和姜黄素。

关于白藜芦醇在该文有详细介绍：

如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

注意：高剂量(每天>2.5克)会引起轻微的毒性(包括腹泻、胃肠道症状和前额头痛)，即使在健康的人身上也是如此。

其他多酚也可能具有抗炎和抗氧化作用。

▸槲皮素是浆果中一种常见黄酮醇，它通过作用于炎症介质，包括白细胞介素6、白细胞介素8、干扰素γ、诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶2和肿瘤坏死因子α来诱导抗炎作用，并在对促凋亡刺激敏感的癌细胞系中提供促凋亡作用。

▸非瑟素是一种存在于草莓、苹果和柿子中的类黄酮类化合物，在结构上与槲皮素相似，具有类似的抗炎和抗癌活性。

▸番茄红素是番茄和红色水果（包括木瓜和西瓜）中的一种植物化学物质，具有高抗氧化活性，并通过减少氧化应激以及染色体和膜的异常来减轻致癌损害。此外，番茄红素具有神经保护作用，并被认为可以通过减少氧化应激和神经炎症来预防神经毒性。

茶

喝茶，尤其是绿茶，与抗癌作用、减轻药物引起的毒性以及对化疗药物的敏感性有关。

↓↓ 抑制继发性肿瘤

茶中存在的儿茶素在促进健康的作用中起着重要作用。表没食子儿茶素没食子酸酯在体外和体内乳腺癌模型中显示了抗氧化和抗炎活性(尤其是在他莫昔芬诱导的氧化应激情况下)，能够抑制头颈部或盆腔癌症患者的放射性皮炎，并抑制继发性肿瘤的继发发展。

↓↓ 防止辐射带来的不良反应

据报道，表没食子儿茶素没食子酸酯还可用于预防暴露于γ辐射或以顺铂为基础的治疗后的唾液腺细胞功能障碍，防止辐射引起的不良血液学变化(如贫血、血小板减少)，以及预防博莱霉素引起的肺纤维化。

↓↓ 减少药物引起的毒性

此外，表没食子儿茶素没食子酸酯可减少伊立替康治疗期间的胃肠紊乱、顺铂引起的肾毒性和耳毒性，以及阿霉素和柔红霉素治疗引起的心脏毒性。

在药物致敏方面，绿茶显示了许多与化疗的协同作用，其中一些包括与4-羟基他莫昔芬联合使用可以提高细胞毒性水平，通过降低大B细胞淋巴瘤(Bcl-xL)基因(编码抗凋亡蛋白)的表达使得MCF7细胞对5-氟尿嘧啶增敏，以及4只接种T1的Balb/c小鼠对紫杉醇的敏感性。这种致敏作用通过降低所需化学治疗药物的剂量有效地降低了药物引起的毒性的严重程度。

乳制品/乳脂

乳制品/奶制品与癌症治疗之间的关系一直存在争议。尽管据报道在Balb/c小鼠中，乳制品/乳脂可以增强紫杉醇治疗的有效性，并减少与该制剂相关的毒性，例如，器官损伤、腓肠肌丧失、附睾脂肪组织减少、红细胞和白细胞损失以及空肠形态、绒毛长度和肠 γ-谷氨酰转肽酶活性的破坏。

tips

有研究表明，在被诊断患有早期浸润性乳腺癌的女性中，高脂牛奶与乳腺癌、全因和非乳腺癌死亡率的增加有关，以及与绝经前妇女乳腺癌进展的风险增加有关。

鱼 油

鱼油富含omega-3脂肪酸，如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，在减少癌症和癌症治疗相关症状和毒性方面的作用已被广泛研究。

↓↓ 减少化疗引起的毒性

一项随机临床试验表明，在宫颈癌患者(n=40)中，补充鱼油可以减少化疗引起的毒性，如厌食、恶心、口干和味觉障碍。一项对88例癌症患者补充精氨酸、谷氨酸和鱼油的研究表明，补充精氨酸、谷氨酸和鱼油可显著减少3-4级血液毒性，并提高两年总生存率。

↓↓ 增强抗肿瘤作用

一些体外和体内研究表明，与单纯化疗相比，化疗期间给予EPA和DHA可以增强抗肿瘤作用，减少化疗对正常组织的毒性，抑制全身炎症，改善癌症患者的营养状况。同样，在紫杉醇和顺铂/卡铂治疗期间，在等卡路里饮食中添加EPA与非小细胞肺癌患者的疲劳减轻、食欲改善和化疗引起的神经病变减少有关。

↓↓ omega-3脂肪酸减少化疗毒性

omega-3脂肪酸还可以减少癌症相关的恶病质，增加免疫调节作用，从而增强结直肠癌和食道癌患者的化疗与放疗，减少食道癌患者化疗引起的毒性（如口腔炎，3/4级腹泻，以及天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平的升高）。

已经提出了多种机制来解释omega-3脂肪酸在降低癌症治疗相关毒性方面的作用。其中一种假设是细胞膜的组成，这表明不饱和脂肪酸掺入癌细胞膜中，导致细胞膜组成模式与正常细胞不同。考虑到细胞膜是细胞内信号传导和基因表达调控的中心，癌细胞和正常细胞之间细胞膜上脂肪酸分布的不同可能导致信号通路的不同激活(例如，PKC激活和NF-KB 通路)。

尽管omega-3脂肪酸在临床试验中显示出了益处，但在临床前模型中，omega-3脂肪酸十六碳-4，7，10，13-四烯酸已证明可以抑制铂化合物的肿瘤导向细胞毒性，这可能会对患者造成潜在的伤害。

因此，在建议临床食用鱼油之前，有必要进一步研究普通鱼油成分与纯化的EPA/DHA对特定化疗药物的细胞毒性的影响。

姜黄素和姜黄

姜黄是一种开花植物，可从中提取姜黄素。它们与预防和治疗化疗和放疗相关的不良事件有关。姜黄/姜黄素对癌症的有益作用归因于它们的抗氧化和抗炎特性，以及它们在抑制细胞增殖和肿瘤干细胞发展方面的作用，以及它们对肠道菌群和免疫系统的积极作用。

↓↓ 姜黄油降低化疗4级毒性发生率

姜黄油具有保肝作用，并缓解刀豆蛋白A诱导的氧化应激和炎症，从而减少人类患者的多种症状和毒性。同样，与其他草本物质：发酵大豆提取物、绿茶提取物、樟芝菌丝体、螺旋藻和葡萄籽提取物相结合，可显著降低接受亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶化疗患者的4级毒性发生率。

↓↓ 姜黄/姜黄素减轻粘膜炎严重程度

一项评估的结论是，局部应用姜黄和姜黄素可以控制接受化疗和/或放疗的癌症患者的口腔粘膜炎，而接受姜黄/姜黄素治疗的患者报告称疼痛较轻，红斑强度较低，溃疡区域较少。一项评估32名接受放射治疗的头颈部癌症患者的临床试验也得出结论，口服纳米胶束姜黄素显著减轻了放疗引起的粘膜炎的严重程度。

↓↓ 姜黄/姜黄素有助于控制癌症相关的疼痛

一项针对绝经后乳腺癌患者的多中心临床试验(n=45)显示，联合应用羟基酪醇(一种在橄榄油中发现的具有强大抗氧化作用的酚类植物化学物质)、omega-3脂肪酸和姜黄素可以减轻患者报告的疼痛，并降低炎症生物标志物的水平。

↓↓ 姜黄与常见化疗药物的协同 / 拮抗作用

姜黄素在I期临床试验中协同增强化疗药物FOLFOX(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂)和达沙替尼对经FOLFOX处理的HCT116和HT-29细胞有抗增殖作用。

尽管这些结果提示了有希望的进一步研究领域，但对人乳腺癌细胞株(即MCF-7、MDA-MB-231和BT-474)的体外实验表明，姜黄素与以伊立替康或环磷酰胺为基础的化疗之间存在拮抗作用，饮食补充姜黄素可能会抑制基于化疗的肿瘤消退。这些发现表明，需要更多的研究来确定乳腺癌患者是否应该在化疗期间避免补充姜黄素。

其他膳食成分(硒、谷氨酰胺)

谷氨酰胺是巨噬细胞、淋巴细胞和肠细胞的主要燃料来源，具有多种有益作用，包括改善免疫系统、减少炎症和分解应激状态。

↓↓ 化疗配合谷氨酰胺补充，降低血液学毒性发生率

一项针对接受同步放化疗的癌症患者的随机研究表明，除了常规饮食外，还接受精氨酸、谷氨酰胺和鱼油营养补充剂的患者与未接受补充剂的患者相比，发生3级或4级血液学毒性的发生率较低。

↓↓ 补硒改善免疫系统

据报道，补硒在脂质过氧化方面具有抗氧化作用，刺激自然杀伤细胞的细胞毒活性，减少肿瘤内血管生成，并在体外改善免疫系统。硒与重金属的解毒作用有关。这些影响的产生可能是因为硒是硒蛋白和酶的重要组成部分，这些硒蛋白和酶有助于抗氧化防御、减少炎症、甲状腺激素产生、DNA合成。

一项对关于硒和放射治疗的文章进行了评估，得出的结论是，每天服用300-500微克的硒，持续10天到6个月，可以减少放疗的副作用，包括腹泻、唾液腺损伤和辐射伤口，不会产生不良影响。

tips

高剂量的硒(>400微克/天)会产生严重的副作用，像指甲变脆、脱发、胃肠功能障碍、皮疹、神经紊乱等。

维生素和矿物质补充剂

维生素补充剂在减少癌症和癌症治疗相关症状和毒性方面的功效研究显示出相互矛盾的结果。

例如，尽管许多研究表明维生素C补充剂具有潜在的抗癌作用和降低毒性作用，但对接受化疗的癌症患者的维生素C进行的系统审查发现，没有明确的证据表明服用维生素C补充剂可以减少毒性或改善治疗的抗癌效果。

同样，尽管维生素D补充剂已被证明可以预防癌症治疗引起的骨质流失，并恢复许多早期乳腺癌患者经历的维生素D不足，但在各种研究中报告的维生素D的抗肿瘤效果仍然很差。

tips

由于维生素补充剂在癌症治疗期间的效果尚不清楚，强烈建议患者遵守饮食建议，通过水果和蔬菜等天然食物摄入维生素，而不是依赖膳食补充剂。

03
肠道菌群

肠道菌群与癌症

一个健康人体胃肠道中的各种复杂的微生物群已显示出显著的生理益处，如增强肠道功能和消化能力、抵御病原体和调节免疫力。

虽然“健康”肠道菌群的定义并不明确，但数据表明，具有高度功能冗余度的多样化和稳定的微生物群是健康状态的关键标志。

肠道菌群的影响

肠道菌群对癌症患者的治疗反应有显著影响。例如，白血病或淋巴瘤患者在造血干细胞移植后具有高水平的粘液真杆菌，其复发或肿瘤进展的可能性较低。

↓↓ 肠道菌群失调影响抗PD-L1治疗效果

人类、动物和体外研究表明，肠道菌群的免疫调节影响靶向免疫治疗的疗效，如细胞毒性T淋巴细胞相关4(CTLA-4)阻断和抗PD-L1治疗。与这些发现一致的是，一部分接受抗PD-L1治疗和广谱抗生素治疗的上皮性肿瘤患者经历了失败治疗，其原因可能是导致了微生物群的失调。

进一步支持这些发现的是，从应答者和无应答者患者向有免疫活性小鼠的粪便转移导致小鼠对抗PD-L1抗体产生了与相应粪便移植供体相同的反应，从而证明了肠道菌群对抗PD-L1治疗的效果。

↓↓ 肠道菌群调节化疗的疗效和毒性

化疗药物环磷酰胺和阿霉素能诱导革兰氏阳性菌(约氏乳杆菌、鼠乳杆菌和海氏肠球菌)转移到小鼠的次级淋巴器官中。一旦转移到淋巴器官，微生物就会刺激17型和1型T辅助细胞反应的积累，从而增强免疫反应。

临床前和临床证据都表明，抗生素会降低化疗的疗效。例如，长期使用抗生素已被证明会降低环磷酰胺治疗荷瘤小鼠P815肥大细胞瘤的疗效，支持了肠道细菌易位的重要性。

一项对C57BL/6(B6)和129SvEv(129)小鼠化疗所致周围神经病变的临床前研究表明，肠道细菌在确定紫杉醇诱导的疼痛敏感性中起主导作用；在对紫杉醇诱导的疼痛敏感和抵抗的小鼠之间，观察到肠道微生物群组成的显著差异。

↓↓ 肠道菌群与胃肠道不良反应的发生率有关

一项对接受放化疗的宫颈癌患者进行的临床研究(n=35)得出结论，肠道微生物多样性与胃肠道毒性的发生率呈负相关。

同样，一项针对儿童急性淋巴细胞性白血病患者(n=51)的临床研究确定，化疗期间肠道微生物群的变化与胃肠道不良反应的发生率有关，如全身炎症和肠道粘膜炎。Toll样受体(TLRs)和肠道微生物之间的免疫调节相互作用可能调节结肠的炎症和愈合，防止甲氨蝶呤化疗的毒性。

↓↓ 肠道菌群从根本上与粘膜炎的发病机制相关

粘膜炎是一种常见的胃肠道毒性，会导致腹泻、疼痛、体重减轻和剂量限制。例如，伊立替康是一种已知会引起严重腹泻的化疗剂。这种毒性的一种机制可能是某些细菌β-葡萄糖醛酸酶的作用，这些酶已被证明通过将伊立替康的活性代谢物SN-38释放到肠腔中来诱导腹泻。

与这一假设一致，通过喹诺酮类抗生素环丙沙星抑制此类酶可抑制伊立替康治疗小鼠的腹泻，从而证明肠道微生物群的调节可以降低伊立替康的毒性。

↓↓ 肠道菌群影响癌症治疗相关的心理神经症状

一项系统评价评估了肠道微生物群与化疗之间关系的研究，得出的结论是，肠道微生物群可能会影响癌症治疗相关的心理神经症状，例如疲劳、焦虑、抑郁和睡眠障碍。

因此，相对健康的肠道微生物群可以改善癌症患者的健康，通过增强治疗效果和减少免疫疗法和化学疗法的副作用以及通过免疫调节等方式。

肠道菌群的饮食干预

饮食影响肠道微生物种类的组成和多样性。膳食纤维的高摄入量有利于膳食纤维消化细菌的增加。作用机制是消化膳食纤维的细菌产生丁酸等短链脂肪酸，滋养肠道上皮细胞，从而加强肠道黏膜屏障，增强黏膜和全身免疫。

↓↓ 食品补充剂调节微生物群驱动的化学治疗毒性

由于肠道屏障和微生物群稳态的潜在损害，化疗通常与肠道菌群的改变有关。因此，预防和治疗与化疗相关的肠道菌群改变可能有助于预防与化疗相关的胃肠道毒性。

▸从鱿鱼墨汁中提取的多糖在小鼠给药环磷酰胺后可富集双歧杆菌，并减少拟杆菌，从而改善肠道微生物群功能障碍。

▸人参化合物可以增强化疗药物5-氟尿嘧啶对结直肠癌细胞系的作用，特别是当这些化合物被肠道微生物群菌群代谢时。

▸鞣花酸，一种常见于草莓、葡萄和黑莓等蔬菜和水果中的多酚，被肠道菌群代谢释放尿石素，这对人类结肠癌具有抗增殖作用。

↓↓ 益生元和益生菌在癌症治疗中发挥作用

益生元（促进有益肠道微生物生长的难消化的食物成分，例如香蕉、芦笋和朝鲜蓟）和益生菌（引入体内以发挥有益作用的微生物，例如酸奶、克非尔、酸菜、豆豉，和泡菜）与肠道菌群的组成密切相关，这些物质在癌症治疗过程中的作用很关键。

许多动物和人类研究表明，益生元、益生菌在预防化疗期间的粘膜炎方面具有强大的作用。

对于接受同步放化疗的鼻咽癌患者，益生菌与放射治疗相结合，可以通过改变肠道菌群，显着增强宿主免疫力，缓解放化疗相关的口腔黏膜炎。

VSL #3（包括Streptococcus thermophiles, Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus paracasei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. acidophilus, L. plantarum），在伊立替康治疗期间，减少大鼠腹泻和体重减轻。

L. casei, L. rhamnosus, B. bifidum 通过抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1b和白细胞介素-6 mRNA的表达减少化疗诱导的小鼠腹泻。

鼠李糖乳杆菌GG补充可减少人类大肠癌患者在5-氟尿嘧啶化疗期间的严重腹泻和腹部不适。

在接受化疗的儿童中使用养乐多的短双歧杆菌菌株可预防发烧并减少静脉注射抗生素的频率。

膳食补充益生元低聚果糖和菊粉可放大药物对小鼠的作用（5-氟尿嘧啶、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷），从而证明了益生元与化疗之间的协同作用。

编辑​

大量临床前数据以及有限的临床证据表明，饮食因素可能在预防和/或治疗癌症以及癌症治疗相关的症状和毒性方面发挥作用，寻求特定饮食干预措施的数据仍在不断涌现。

人们对肠道菌群的性质和对癌症治疗的影响也越来越感兴趣。期待更大样本量的随机对照试验，进一步研究饮食干预措施。

最好的饮食是患者愿意并且能够坚持的饮食，因此在将这些策略引入临床时可能需要一定程度的个性化。

如果能开发出，通过调节肠道菌群来改善治疗效果的药物，其潜力是巨大的。

主要参考文献

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一文了解 | 革兰氏阳性和阴性菌区别，致病差异，针对用药

革兰氏阳性和阴性菌

在日常生活中，我们常常会看到药物或抗菌产品适应症会这样写到，对革兰氏阳性菌有效，对革兰氏阴性菌敏感，或者说对革兰氏阴性菌有效，对革兰氏阳性菌无效。可能很多人不是很清楚或搞不懂二者的区别。

本文主要介绍革兰氏阳性和阴性菌，它们的区别，代表性菌种以及针对用药等。

1884年，细菌学家Hans Christian Gram发明了革兰氏染色法来鉴别区分细菌。这种技术将细菌分成两大类，即革兰氏阳性菌（G+）和革兰氏阴性菌（G-）。区分主要是这两类细菌细胞壁成分不同，因而着色也不同所致。

这两类细菌的生理结构，疾病原因以及抗菌作用不一，因此，区分病原菌是革兰氏阳性菌，还是阴性菌，在临床确定感染和选择用药方面意义重大。

革兰氏阴性菌致病多由于患者有基础疾病或者体质比较差，肠道细菌感染引起的腹泻多是由肠道菌群中的革兰氏阴性菌所致，如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌，布氏杆菌等，治疗这类细菌感染，一般使用三代头孢菌素以及喹诺酮类抗生素。注意大多数革兰氏阴性菌对青霉素耐药或不敏感。

大多数化脓性球菌都属于革兰氏阳性菌，它们能产生外毒素使人致病，常见的菌种有葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、李斯特菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等。尤其在人体肠道内，革兰氏阳性致病菌致病几率更大。大多数由革兰氏阳性菌引起的感染可以用相当少量的抗生素治疗。青霉素、氯唑西林和红霉素足以覆盖 90% 的革兰氏阳性感染。

此外，某些广谱抗生素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抗菌作用，如氨苄青霉素、庆大霉素、土霉素、磷霉素及环丙沙星等，但是作用效果可能不是最优。此外，磺胺类药物也属于广谱抑菌药物。

临床应用时，如果对细菌感染比较明确，尽量使用窄谱抗菌药物，如不太明确，可选用广谱抗菌药物。因此，临床治疗疾病时，首先要对药物的作用与用途要详细了解，然后再根据感染类型或诊断结果合理选择药物，这样才能取得最佳治疗效果。否则，药物选择不当，将会出现无效或越治越重的结果。

革兰氏阳/阴性菌的主要区别

革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间的主要区别在于肽聚糖层的厚度和外部脂质膜的存在与否。

• 革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖细胞壁结构，在革兰氏染色试验中呈紫色/蓝色。
• 革兰氏阴性菌的细胞壁较薄，在革兰氏染色试验中呈红色至粉红色。

不同细菌的革兰氏染色

A) 脑脊液样本中的杆状革兰氏阳性炭疽杆菌（导致炭疽），也含有白细胞。B) 革兰氏阳性金黄色葡萄球菌（紫色或紫色）和革兰氏阴性杆菌大肠杆菌（粉红色）的革兰氏染色，它们是最常用的革兰氏染色参考细菌。参考来源：Wikipedia commons 和 tmedweb)

革兰氏阳性菌

// 缺乏外膜，更容易受抗生素影响

革兰氏阳性菌的细胞壁含有肽聚糖、脂质、磷糖醛酸和磷壁酸。这种结构成分不同于由肽聚糖和外膜（由脂质、蛋白质和脂多糖组成）组成的革兰氏阴性细菌细胞壁。尽管革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖层，但它们比革兰氏阴性菌更容易受到某些靶向细胞壁的抗生素的影响，因为它们缺乏外膜。

// 常见的致病菌

最常见的革兰氏阳性细菌包括葡萄球菌、链球菌、芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、李斯特菌、棒状杆菌等。这些革兰氏阳性菌的代表性物种是致病的，并可能引起多种疾病。

// 可用于治疗的抗生素

青霉素是影响革兰氏阳性菌的主要抗生素之一。

红霉素是另一种用于治疗革兰氏阳性细菌感染的强效抗生素。红霉素属于一类称为大环内酯类的抗生素，与阿奇霉素和克拉霉素同属一类。它通常用于对青霉素过敏的人。

甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，克林霉素，克林霉素，强力霉素，万古霉素也可以用于特定的革兰氏阳性菌的感染。

革兰氏阴性菌

// 层层抵抗更难杀死：细胞壁更硬，可改变外膜

革兰氏阴性菌有坚硬的保护外壳。它们的肽聚糖层比革兰氏阳性杆菌薄得多。

当它们的细胞壁受到干扰时，革兰氏阴性细菌会释放内毒素，症状更糟。同时，大多数抗生素为了接近它们的目标，必须通过外膜。例如，亲水性抗生素通过孔蛋白。革兰氏阴性菌可以通过改变它们的疏水特性或通过孔蛋白的突变来改变它们的外膜。这对这些细菌细胞产生了抵抗力。

// 暗藏玄机：比革兰氏阳性菌更危险

与革兰氏阳性菌相比，革兰氏阴性菌作为疾病生物体更危险，因为存在覆盖外膜的荚膜或粘液层。通过这种方式，微生物可以隐藏表面抗原，这个抗原可以触发人体免疫反应。

革兰氏阴性菌是一组臭名昭著的细菌，可导致多种疾病，包括肺炎、脑膜炎、淋病、细菌性痢疾、霍乱、胃炎等。在重症监护病房 (ICU)的患者，处于发病和死亡的高风险中，更容易遇见这类细菌，因此它们在医院具有重要的临床意义。

// 可用于治疗的抗生素

已经开发了许多不同种类的抗生素来杀死革兰氏阴性菌，例如头孢菌素、叶酸拮抗剂、哌拉西林-他唑巴坦、脲青霉素、内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类和喹诺酮类。它们是专门针对革兰氏阴性细菌而开发的，不过有时也对某些革兰氏阳性细菌有效。

革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌区别总结

参考来源：microbenotes

以上是革兰氏阳性菌和阴性菌的主要区别，接下来我们针对革兰氏阳/阴性菌，从细菌特征，形状表征，细胞结构等方面，进行更详细的介绍。

细菌特征

革兰氏阳性菌特征

革兰氏阳性菌的定义是基于它们在革兰氏染色中用酒精短暂洗涤后保留结晶紫染料的能力。革兰氏阳性菌呈紫色。

这些细菌具有非常独特的特征，可以将其与其他类型的细菌区分开来。这些包括：

• 革兰氏阳性菌的特征之一是存在被细胞壁包围的细胞质脂质膜
• 革兰氏阳性菌的细胞壁含有肽聚糖、多糖、磷壁酸和蛋白质
• 在显微镜下观察时，革兰氏阳性菌在革兰染色试验后呈紫色
• 周质体积比革兰氏阴性菌要小得多
• 存在较厚的肽聚糖层
• 具有磷壁酸，脂磷壁酸用作螯合剂，也可用于某些类型的粘附
• 有些物种具有某些表面附属物，例如鞭毛，可以帮助它们移动
• 没有鞭毛的革兰氏阳性菌有两个支撑它们的基体环
• 肽聚糖链通过细菌酶DD-转肽酶交联以形成刚性细胞壁
• 一些革兰氏阳性细菌具有由多糖组成的荚膜
• 它们有一个连接到肽聚糖层的 S 层
• 它们没有革兰氏阴性细菌那样的外膜
• 革兰氏阳性菌的细胞壁结构复杂，容易吸收异物
• 它们很少有被称为菌毛的毛发状结构。在小部分革兰氏阳性菌中能看到菌毛，如链球菌和棒状杆菌

革兰氏阴性菌特征

在革兰氏染色过程中，革兰氏阴性细菌在用酒精清洗后将失去结晶紫染料的颜色，并吸收反染物藏红花的粉红色/红色。

几乎在地球上的每个生活区域都可能发现革兰氏阴性细菌。

• 它们有一层由脂多糖组成的外膜。外膜含有脂多糖（LPS，由脂质 A、中心多糖和 O 抗原组成）
• 它们有一个周质空间（较大），将外膜与细胞质层隔开。
• 有一个内细胞膜（细胞质）
• 有一个薄的肽聚糖层（革兰氏阳性细菌中更厚）
• 它们的细胞壁具有外膜，外膜进一步分为外叶和内叶。外叶含有由脂质A、O抗原和核心多糖组成的脂多糖，内叶由磷脂组成。
• 孔存在于外膜中，作为特定分子的孔
• 不存在磷壁酸或脂磷壁酸
• 肽聚糖链和外膜之间也存在共价连接，称为布劳恩脂蛋白
• 除少数例外，大多数不产生孢子

形状表征

革兰氏阳性菌形状的表征

尽管大多数细菌是通过革兰氏染色染料进行区分的，但显微镜下的观察揭示了更多可用于定义和表征这些细菌的特征。

根据形状的定义，革兰氏阳性菌可分为两类：

• 球菌——直径为0.5-1.0 um的圆形或椭圆形细菌。它们以成对、链状、簇状或单独出现。例如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌。
• 杆菌——也呈杆状；它们是棒状细菌，末端呈圆形、锥形、方形或肿胀状。它们的长度为1-10um，宽度为0.3-1.0um。例如芽孢杆菌。

革兰氏阳性细菌形成的其他特殊形状包括：

• 四分体——一种球菌形状，呈四个方形簇状，例如Micrococcus（微球菌属）。
• 八叠球菌——厚壁球菌形状，四叠或八叠，例如八叠球菌。

革兰氏阴性菌形状的表征

革兰氏阴性菌细胞的显微镜观察范围从杆状到芽孢杆菌，从球菌到螺旋状，螺旋状是最常见的形状。然而，有些表现出特殊的形状，如球杆菌、四分体、栅栏、毛状体等。例如：

• 杆菌——Escherichia coli （大肠杆菌）
• 球菌——是球菌和杆菌形状的组合，包括Hemophilus influenza（流感嗜血杆菌）
• 链杆菌是杆状的，它们以链状连接在一起，例如Streptobacillus moniliformis （念珠状链杆菌）
• 毛状体是一系列柱状排列的棒状细胞，它可以被包裹在一个鞘中
• 螺旋形细菌也称为螺旋体，例如梅毒螺旋体
• 丝状革兰氏阴性菌具有丝状形状，例如，Norcadia spp （诺卡氏菌属）

细胞结构

革兰氏阳性菌

革兰氏阳性菌的细胞壁含有肽聚糖、脂质、磷糖醛酸和磷壁酸。这种结构成分不同于由肽聚糖和外膜（由脂质、蛋白质和脂多糖组成）组成的革兰氏阴性细菌细胞壁。因此，革兰氏阳性菌的细胞壁很厚，并吸收了革兰氏染色的结晶紫染料。因此，显微镜下的革兰氏阳性菌呈紫色。

革兰氏阳性细菌细胞壁的结构特征

革兰氏阳性细菌具有由肽聚糖组成的厚的多层细胞壁（因为它含有肽和糖的混合物）。由于肽聚糖存在于大多数细菌中，但不存在于哺乳动物细胞中，因此它是抗菌药物的良好靶标（例如细胞壁合成抑制剂，包括青霉素、头孢菌素和万古霉素）。

这些抗生素会干扰转肽酶（也称为青霉素结合蛋白或PBP 的活性) 在细胞壁中催化相邻聚糖链之间的交联。

细胞壁还含有磷壁酸纤维，有助于细菌附着在宿主细胞膜（例如粘膜细胞）上，释放后会引起感染性休克，类似于革兰氏阴性菌释放的内毒素 (LPS) 产生的感染。

β-内酰胺酶（青霉素酶）是由细菌产生的酶家族，可水解 β-内酰胺抗生素（其中许多也是细菌来源）的四原子 β-内酯环，从而使其抗菌性能失活。

细菌细胞膜还可以包含ABC 外排泵这可能导致抗生素耐药性和对那些具有细胞内作用机制的药物（例如 DNA 促旋酶抑制剂或蛋白质合成抑制剂）的多药耐药性 (MDR)。

结晶紫染料附着在革兰氏阳性菌细胞壁的厚肽聚糖层上，在光学显微镜下观察时将它们染成紫色或紫色。

肽聚糖

它也被称为胞壁质（murein），占细菌细胞壁含量的 90%。

——维持形状，并保持细胞壁强度和弹性

它是一种优质聚合物，由两种相同的糖衍生物（N-乙酰氨基葡糖和 N-乙酰胞壁酸）以及 L-氨基酸链和蛋白质中很少发现的三种不同 D-氨基酸（即 D-谷氨酸、D-丙氨酸和内消旋二氨基庚二酸）组成，可保护细胞壁免受肽酶的攻击。

D-氨基酸和L-氨基酸连接到N-乙酰壁酸，L-氨基酸特别是赖氨酸可以取代中二氨基丙烯酸。

肽聚糖亚基的这种相互连接使肽聚糖具有很强的维持细菌形状和完整性的能力，并具有弹性和延展性。

肽聚糖也具有渗透性，允许分子进出细菌细胞。

——肽聚糖的生物合成

抑制细菌细胞壁肽聚糖层的合成是许多抗菌药物的分子靶点，包括 β-内酰胺类抗生素（青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和单环内酰胺类）和糖肽类抗生素（万古霉素和其他较新的类似物）。

这些药物的两个主要分子靶标是转肽酶，也称为青霉素结合蛋白 (PBP)，因为它们与青霉素结合，而糖基转移酶 (GT) 可被万古霉素等糖肽抑制。

PBPs 有许多亚型，给定的细菌菌株可以表达多种 PBPs。这些 PBP 在其生理特性和与抗生素相互作用的敏感性方面可能有所不同。取决于 PBP 亚型，糖基转移酶可以作为单独的酶或作为与转肽酶相关的二聚体存在。

革兰氏阳性细胞壁生物合成

图片来源自（Wikipedia Commons 和 tmedweb）

细菌细胞壁由重复的 N-乙酰氨基葡萄糖 (NAG) 和 N-乙酰胞壁酸 (NAM) 亚基链组成。NAM 亚基附有短肽链。

肽链的组成因细菌而异，但近端的丙氨酸通常是 L-Ala，而远端的两个通常是 D-Ala。也与青霉素结合的细胞壁转肽酶（青霉素结合蛋白：PBPs）在肽侧链之间形成键，并从肽侧链之一排出末端 D-丙氨酸。

一旦形成交联，PBP 就会从壁上解离。用糖基转移酶 (GT)分离酶结构域NAM 和 NAG 残基之间的活性形成联系。一些高分子量 PBP（例如 PBP2）是含有转肽酶和糖基转移酶结构域的酶复合物。

磷壁酸纤维存在于革兰氏阳性菌的细胞壁中，由磷酸甘油或磷酸核糖醇的聚合物组成。它们参与细菌与黏膜细胞的附着，可诱发感染性休克，类似于革兰氏阴性菌释放的 LPS（内毒素）。

磷壁酸

这是由甘油共聚物组成的加固墙。

磷壁酸是水溶性的，占细菌细胞壁总干重的 50%。

它要么直接与肽聚糖共价连接，要么与细胞膜（脂磷壁酸）连接。通过 6-羟基 N-乙酰胞壁酸与肽聚糖直接相连。

带负电荷，延伸到肽聚糖表面，使细菌细胞壁带负电荷。

它还有助于维持细胞壁的结构。

它在革兰氏阴性菌中完全不存在。

脂质

它们在肽聚糖下方有一层薄薄的脂质，大约 2-5%，其作用是锚定细菌细胞壁。

革兰氏阴性菌

细胞壁

——细胞壁非常复杂

结合细胞外膜的主要作用，加上一层肽聚糖，其功能特性复杂，这里是对细胞壁及其功能部分的描述。

革兰氏阴性细菌的细胞壁具有一层2-7nm的肽聚糖薄层和7-8nm厚的外膜。

——周质空间较大

显微镜下，细胞膜和细胞壁之间有一个空间，称为由周质组成的周质空间。在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中均能发现，但在革兰氏阴性菌中，周质空间较大。

革兰氏阴性细菌细胞壁

在结构上，革兰氏阴性细胞壁由细胞膜外部的两层组成：一层薄薄的肽聚糖（太薄而无法吸收大量甲基紫染色）和一层外膜（革兰氏阴性细菌独有），通常含有促进小（<700 Da）亲水分子（例如糖、氨基酸和维生素）扩散的孔蛋白。

许多抗生素（例如许多青霉素和头孢菌素）也可以通过孔蛋白扩散到达它们的作用部位。

然而，万古霉素 (1449 Da) 的质量太大，无法透过孔蛋白到达其作用部位，这使其对革兰氏阴性细菌无效。因此，外膜为革兰氏阴性菌提供了对某些抗生素的固有“内在抗性”，可以通过改变孔蛋白的表达水平或改变孔蛋白的孔特性以降低抗生素的渗透性来进一步修饰。

革兰氏阴性菌的外膜还含有脂多糖 (LPS)或内毒素，可被细菌排出，引起宿主强大的免疫反应。

周质空间

革兰氏阴性菌的周质空间由几种蛋白质组成，这些蛋白质有助于获取营养，例如攻击核酸和磷酸化分子的水解酶，以及积极协助将物质运输到细菌细胞中的结合蛋白。周质空间还具有合成肽聚糖和修饰可能对细胞造成伤害的有毒元素的酶。

肽聚糖

革兰氏阴性细菌细胞壁有一层薄的肽聚糖层，位于质膜上方，约占细胞干重的5%。厚度不超过4纳米，一些细菌如大肠杆菌只有2纳米厚的肽聚糖。

外膜和脂多糖

革兰氏阴性菌还有第二层脂质双层，位于肽聚糖层的外部。这种外膜通过布劳恩脂蛋白与肽聚糖相连。外膜和肽聚糖之间的紧密连接是维持外膜作为许多有毒分子和抗生素的不渗透屏障所必需的。

外膜上的粘附位点也加强了革兰氏阴性细胞壁，这些粘附位点在允许细胞接触和膜融合方面发挥作用。物质通过这些粘附位点进入细胞。

革兰氏阴性菌结构

图源：Jeff Dahl，wikipedia

外膜主要由脂多糖 (LPS)组成，脂多糖是由脂质和碳水化合物组成的大型复杂分子。脂多糖由3个单元组成：脂质A、核心多糖和O侧链。

脂质A由两种氨基葡萄糖糖衍生物组成，每个衍生物含有三种脂肪酸和焦磷酸盐，脂多糖的任何剩余部分都会伸出膜表面。

O侧链也称为O抗原，是从核心向外延伸的链。它由导致细菌菌株之间变异的糖组成。这些 O 抗原也负责细菌逃避抗体反应。

// 外膜及其脂多糖的作用

——脂多糖负责保护细胞壁免受外部攻击

LPS 带有负电荷，使电池表面带负电荷。因此，这稳定了膜结构。

脂质A是脂多糖的有毒成分，因此它起到内毒素的作用。

——防毒素进入，防成分丢失

外膜及其脂多糖有助于防止抗生素、胆汁盐和其他有毒元素进入并破坏细胞。

外膜由孔蛋白组成，使其具有渗透性，允许小分子（如葡萄糖）进入。维生素 B12 等较大的分子通过特定的载体运输穿过外膜。

外膜还有助于防止成分丢失，特别是来自周质空间。

代表菌和病理

常见的革兰氏阳性菌的例子和疾病

下表描述了主要的革兰氏阳性致病菌，它们的基本形态特征以及它们在人类中引起的疾病。

常见的革兰氏阴性菌的例子和疾病

已知革兰氏阴性菌是正常菌群，部分会导致严重的人类感染，从社区获得性感染到医院感染。

革兰氏阴性菌外膜的结构是其众多显着特征之一。脂多糖 (LPS) 存在于膜的外叶上，其脂质 A 部分用作内毒素。

// 革兰氏阴性菌感染：严重时可危及生命

如果由于某种原因，革兰氏阴性细菌能够到达动物的循环系统，脂多糖将激活免疫系统，并触发先天免疫反应，产生细胞因子和激素调节剂。这会引起炎症，并可能导致毒性反应，从而导致发烧、呼吸急促和低血压。这就是已知革兰氏阴性细菌会导致危及生命的休克的原因。

内毒素休克的一些症状：

发烧和发冷或体温下降、发炎、皮疹、呼吸急促、心率加快、低血压、多器官衰竭等。

下表给出了一些革兰氏阴性致病细菌的例子以及它们在人类宿主中引起疾病和感染时表现出的临床特征。

药物干预

革兰氏阳性菌的抗菌药物

如上表所述，已知革兰氏阳性细菌会引起多种感染，如果不及时和适当地治疗和管理，可能对人类造成灾难性的影响。

革兰氏阳性杆菌感染用抗生素治疗。青霉素、氯唑西林和红霉素可治疗 90% 以上的革兰氏阳性菌。

常见的革兰氏阳性抗菌药物及作用机制

然而，抗生素耐药性正在成为革兰氏阳性感染的一个严重问题。研究人员正在开发新的药物来帮助解决这个问题。只有在绝对需要时才应使用抗生素。需要严格遵循感染控制标准，以防止抗生素耐药性感染的发展和传播。

革兰氏阴性菌的抗菌药物

由于它们的外膜，这些细菌对溶菌酶和青霉素具有抗性。这是因为存在保护内膜和细胞壁的外壁。

在周质空间（两个细胞膜之间的区域）中也发现了分解或改变抗生素的酶。用于治疗革兰氏阴性菌感染的治疗方法包括羧基、氨基和脲基青霉素。为了对抗可以消化这些药物的酶，有时将它们与β-内酰胺酶抑制剂结合使用。β-内酰胺酶是一种存在于周质中的酶。

针对细菌病原体的抗菌剂被称为抗生素。这些抗生素启动针对细菌细胞的阻断或抑制机制，以诱导细菌细胞增殖和复制。

用于对抗革兰氏阴性菌的抗生素示例

耐药性

抗生素耐药性是现在世界上的一个主要临床问题。

耐多药细菌在人群中变得越来越普遍，如果不进行有效治疗，这种感染可能会导致肾功能衰竭、败血症，甚至死亡。

微生物以多种方式抑制临床治疗中使用的许多抗菌剂。这些包括改变药物结合位点的方法，改变药物构象的方法，改变膜通透性的方法，可以导致耐药机制失活。

例如革兰氏阴性菌中有两层膜，外膜和内膜。脂多糖被认为是一种非常强的免疫反应诱导剂，它具有三个重要成分：脂质 A、亲水性多糖、抗原 O 的疏水域。

疏水域在细胞膜的外部表达。它是疏水成分脂质a，它负责内毒素作用。LPS 在细菌中是可变的，并且由于遗传变异，一些细菌只产生一种不被 Toll 样受体识别的弱抗原。然而，有大量的革兰氏阴性菌团体可能会引起这样的反应。免疫系统也被一些 toll 样受体 4 (TLR4) 激活，这些受体存在于与免疫系统有关的众多细胞中，如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞。

由 LPS 和 TLR4 受体介导的先天免疫反应的激活导致反应增强，产生细胞因子、趋化因子和干扰素等。

免疫系统的反应取决于感染过程的严重程度以及侵袭性细菌中 LPS 的结构，这与菌的毒力有关。因此，虽然一些细菌（如大肠杆菌）可以诱导免疫系统，但其他细菌（如幽门螺杆菌）仅具有弱抗原性。

// 对付耐药性细菌新思路：根据电荷相互作用原理设计新药

2017 年，伊利诺伊大学化学教授和当前研究的合著者Paul Hergenrother（ACPP 负责人/MMG）在《自然》杂志上报告说 ，发现的一个关键是，如果向它们添加带正电荷的基团，例如胺，一些抗生素可以使用特定的膜孔穿透革兰氏阴性细菌的细胞膜。

这项工作表明，抗生素上带正电荷的胺基与细菌孔内的负电荷有良好的相互作用。这些吸引力使带有胺基的抗生素以一种更有利于能量的方式排列，因为它穿过收缩区的孔的最狭窄部分。不含胺的抗生素面临更高的能量屏障去通过孔隙。

这或许意味着未来可以设计新药（或修改旧药），以攻击和杀死对抗生素治疗具有耐药性的微生物。

常见问题问答

问

革兰氏阳性细胞和革兰氏阴性细胞之间的三个区别是什么？

答

革兰氏阳性菌有一层厚的肽聚糖作为它们的细胞壁，而革兰氏阴性菌有一层薄薄的肽聚糖和外膜。

革兰氏阴性菌有脂多糖（LPS），而革兰氏阳性菌没有。

一些革兰氏阳性细菌含有霉菌酸，它会在细胞壁上形成一层蜡质层。

问

什么是革兰氏阳性感染？

答

由革兰氏阳性菌引起的感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、耐万古霉素肠球菌 (VRE) 和艰难梭菌是常见的多重耐药菌感染。

问

革兰氏阳性菌更容易治疗吗？

答

革兰氏阳性细菌，即那些具有肽聚糖外层的物种，更容易被杀死——它们的厚肽聚糖层很容易吸收抗生素和清洁产物。因此，某些容易杀死革兰氏阳性菌的洗涤剂不会破坏革兰氏阴性菌。

问

肠道内很多革兰氏阳性菌致病吗？

答

是的，人体肠胃道的大多数革兰氏阳性菌都是条件致病菌。包括微球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、破伤风梭菌、肉毒杆菌、产气荚膜梭菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌, 单核细胞增生李斯特菌等。

问

革兰氏阳性菌在哪里发现？

答

根据革兰氏阳性菌种，它们可以在人类的土壤、水生沉积物、灰尘、皮肤、口腔、肠道或生殖道中找到。

问

革兰氏阳性球菌危险吗？

答

革兰氏阳性菌可能是球菌或杆菌。这些称为常驻菌群的细菌通常不会引起疾病。革兰氏阳性杆菌引起某些感染，包括：炭疽。

问

革兰氏阳性菌对抗生素的抵抗力更强吗？

答

不是。与革兰氏阳性菌相比，革兰氏阴性菌对多种抗生素的耐药性更强。由于它们的外膜，它们对抗生素的抵抗力更强。

革兰氏阳性细菌更容易被杀死，因为它们的厚肽聚糖层很容易吸收抗生素和清洁剂。另一方面，革兰氏阴性细菌具有薄的肽聚糖层，不会吸收周围的任何异物。

问

革兰氏阳性菌有内毒素吗？

答

不会。内毒素与革兰氏阳性菌无关。这些细菌没有内毒素，因为它们没有外膜。另一方面，革兰氏阴性细菌会产生内毒素。

这些内毒素是革兰氏阴性细菌细胞外膜的一部分，只有当细胞裂解或细菌死亡时才会释放出来。内毒素是形成革兰氏阴性菌细胞壁结构的热稳定性脂多糖-蛋白质复合物。

问

为什么革兰氏阳性菌对抗生素更敏感？

答

尽管革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖层，但它们比革兰氏阴性菌更容易受到某些靶向抗生素的细胞壁的影响，因为它们缺乏外膜。

大多数抗生素为了接近它们的目标，必须通过外膜。例如，亲水性抗生素通过孔蛋白。因此，革兰氏阴性菌可以通过改变它们的疏水特性或通过孔蛋白的突变来改变它们的外膜。这对这些细菌细胞产生了抵抗力。革兰氏阳性菌缺乏这一因素，因此革兰氏阴性菌对抗生素的抵抗力比它们强。

问

革兰氏阳性菌是否致病？

答

是的，大多数革兰氏阳性菌都是致病菌。致病性革兰氏阳性菌的实例包括微球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、破伤风梭菌、肉毒杆菌、产气荚膜梭菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌, 单核细胞增生李斯特菌等。

问

革兰氏阳性菌引起的常见感染有哪些？

答

炭疽、白喉、腹泻、脑膜炎、恶心、皮肤感染、尿路感染。

问

哪种抗生素对革兰氏阳性菌有效？

答

对革兰氏阳性菌有效的抗生素是青霉素、氯唑西林和红霉素，几乎覆盖了 90% 的革兰氏阳性菌感染。其他还有万古霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，克林霉素，克林霉素等。

问

革兰氏阴性菌引起的人类常见疾病有哪些？

答

革兰氏阴性菌会在医疗机构中引起感染，包括肺炎、血流感染、伤口或手术部位感染以及脑膜炎。此外还有霍乱、鼠疫、伤寒、脑膜炎和尿路感染是人类常见的细菌性疾病。

问

为什么革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌更有害？

答

革兰氏阴性菌细胞壁坚硬，不易对抗生素敏感，在抗生素作用下会释放内毒素。

问

什么会杀死革兰氏阴性菌？

答

这些抗生素包括头孢菌素类（头孢曲松-头孢噻肟、头孢他啶等）、氟喹诺酮类药物（环丙沙星、左氧氟沙星）、氨基糖苷类（庆大霉素、阿米卡星）等

问

革兰氏阴性菌的分泌系统是什么？

答

革兰氏阴性菌具有广泛封闭的分泌系统，可以转移微小分子、DNA、氨基酸、蛋白质。

问

革兰氏阴性菌从哪来？

答

革兰氏阴性细菌随处可见，几乎遍布地球上所有支持生命的环境。革兰氏阴性菌包括模式生物大肠杆菌，以及许多致病菌，如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌、沙眼衣原体和鼠疫耶尔森菌。

问

如何自然去除革兰氏阴性菌？

答

天然抗生素。一些天然抗生素是大蒜、蜂蜜、卷心菜、葡萄柚籽提取物、生苹果醋、特级初榨椰子油、发酵食品等。

免责声明：本公众号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。主要参考文献：

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Faith Mokobi，Gram-Positive Bacteria- Cell Wall, Examples, Diseases, Antibiotics，2021， April 15

Faith Mokobi，Gram-Negative Bacteria- Cell Wall, Examples, Diseases, Antibiotics ，2021 ，April 15

回顾微生物学的发展——我们在哪里，我们要去哪里？

谷禾健康

写在前面

本文是谷禾健康微生物团队参考自英国大不列颠国家图书馆，美国微生物学会于 2003 年 在南卡罗来纳州查尔斯顿举办的一次微生物学座谈会，以及哈佛医学院微生物学系教授罗伯托·科尔特（Roberto Kolter）给Annual Review 期刊成立75 周撰写的微生物特刊等综合整理的，我们不是历史学家，更称不上微生物学专家，整理本文仅仅是向大家分享微生物学诞生和发展历程，以及全世界微生物学如何蓬勃发展、微生物相关技术给人类生命健康和生产生活等带来哪些影响和改变，我们相信未来微生物学的历史进程将会发生巨大的变化，因为从未见过像现在这样普遍的对微生物感兴趣。

我们应该思考随着技术的进步和人类对世界资源的压力越来越大，微生物科学正在发生怎样的变化？哪些主题值得探索，探索这些领域的障碍在哪里。

当我们站在基因组学、公众对生物恐怖主义、全球传染病爆发、前所未有的计算能力以及大规模生态灾难的可能性的交汇处，微生物学的最大机遇在哪里，什么是真正需要的，必须克服哪些障碍实现的机会？21世纪微生物学应该有哪些新方向？

总之，我们应该将此视为一个特殊的机会，致力于共同改善人们的生活和我们共同星球的健康。

前言

从当今科学飞速发展的角度来看，微生物学经历了漫长的发展。从安东尼·范·列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）对小动物的描述，到法国化学键路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）创造的“微生物”一词已经过去了200多年。但是关于微生物学的累积知识和技术发展，大部分是在19世纪下半叶获得的，得益于多学科方法来研究地球上的各种微生物活动。

此时此刻，对于微生物学来说，是一个承上启下空前发展的阶段，尤其是2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流后，我们越来越意识到微生物是生物圈的基础。它们是所有生物的祖先，也是所有其他生命形式的支持系统。

矛盾的是，某些微生物对人类健康以及植物和动物的健康构成威胁。作为生物圈的基础和人类健康的主要决定因素，微生物在地球上的生命中扮演着主要的、根本的角色。因此，研究微生物对于研究所有生物至关重要，而微生物学对于研究和理解这个星球上的所有生命至关重要。

微生物学研究正在迅速变化。该领域受到影响公众对微生物认知的事件的影响，例如全球大流行的新冠病毒出现和持续变异、生物恐怖主义的威胁、以前有效的抗生素和治疗微生物疾病的疗法越来越失败，以及大规模污染食物的事件。微生物研究正在利用开辟新研究领域的技术进步，特别是在基因组学方面。

微生物有着迷人的生活方式，许多生活在自然环境中的微生物会根据它们所处的环境发挥有益或有害的功能。微生物学从未像今天这样令人很多人感兴趣。强大的新技术，包括新颖的成像技术、基因组学、蛋白质组学、纳米技术、快速 DNA 测序和海量计算能力，已经融合在一起，使科学家能够深入研究以往认为无法或难以实现的研究。因此，几乎每一天都会有一项关于微生物的研究发表表明微生物具有核心重要性。

微生物和微生物学

1

什么是微生物和微生物学？

微生物是在自然栖息地中共同生活的微生物群落，这些生物只能用显微镜才能看到，这些生命形式被称为微生物或微生物组。微生物包括细菌、古生菌、病毒、真菌、原生动物、朊病毒和酵母菌以及微观藻类。

微生物学是对肉眼无法看到的所有生物体的研究。微生物学研究涵盖了这些微生物的所有方面，例如它们的行为、进化、生态学、生物化学和生理学，以及它们引起的疾病的病理学。正如接下来的章节中所讨论的，微生物学在不同的流中扮演着非常重要的角色。

为什么微生物很重要？

在人类的发展史上，每个人都着延长寿命，1850年出生的婴儿只能指望活35年，然而目前的人类普遍的平均寿命都可以超过75年了。

那么人类是如何推翻掌握我们生命计算尺的预言，很大程度依赖过去，现在，未来在实验室战斗的无畏科学家们，尤其是微生物学家，比如，安东尼·飞利浦·范·列文虎克（发明显微镜，并观察到 “动物”（小动物）的微生物（细菌和原生动物）的人）、路易斯·巴斯德（他创造了“发酵”一词，是“现代微生物学之父/细菌学之父”）、罗伯特·科赫（提出科赫法则，验证了疾病的细菌理论，现代微生物的奠基人）、亚历山大·弗莱明安东（青霉素的发现者）、中国科学家伍连德（中国科学防疫第一人，世界鼠疫专家）、汤飞凡（著名微生物学家、沙眼衣原体发现人）等，他们抢救孕妇，拯救婴儿，对抗瘟疫，研制疫苗，发现抗生素等，大大扩展了人类对生命和微生物的认知，对延长人类寿命做出重要的贡献。

2

微生物和微生物学的核心作用

微生物影响着所有生命以及我们星球的物理和化学组成。从生命的起源开始，没有所有其他生物的生命是可能的，但没有微生物的生命是不可能的。

因此，科学家认为如果不考虑微生物的活动，就无法对生物学或地质学的任何分支进行深入研究。微生物是生物圈的主人，而我们存在的星球确实是微生物的星球。

微生物也是人类健康的决定因素，也是医疗和工业用途的关键材料的来源。因此，微生物学与生物化学、遗传学、进化或分子生物学一样，是生命研究的核心。

// 生命之树的根源

天体生物学中最大的问题之一是生命如何起源于地球。生命的基石和对生命至关重要的有机分子从原始地球开始就存在于地球上，在那里形成了生命的基本单位——细胞。这个过程是如何完成的，是天体生物学的主要研究领域之一。

微生物是现在地球上所有复杂多样的生物形式的祖先。植物和动物出现在微生物世界中，并与微生物保持着密切的联系和依赖。

作为生命之树的根，微生物是所有生命形成的原始模板，所有生命都与之密切相关。为了了解我们今天在生命之树的树枝顶端看到的生物的进化过程，有必要研究它们与祖先的关系以及这些祖先是什么样的。

通过研究当今生活的与第一批生命形式的特性相呼应的微生物，微生物学家试图了解创造我们全球生态系统的力量和过程。

此外，微生物是用于实验进化的卓越系统，因为它们为研究人员提供了快速的世代时间、遗传灵活性、无与伦比的实验规模和易于管理的研究系统。使用微生物的研究对所有物种的进化产生了开创性的见解。例如，对微生物相互关联性的研究首先揭示了地球上所有生命进化关联性的当前模型，即生命之树。

1970 年代发现了“生命的第三领域”。古生菌因其独特的生物学特性和大分子而被认为是非凡的研究对象。这一发现引发了许多关于生命起源和了解生物系统如何运作的潜力的问题，因为古细菌为研究提供了独特的资源，以揭示免疫系统的多样性和复杂性。

微生物学家开始拼凑生物系统如何从其组成部分工作，从而使科学家能够设计出执行定制功能的生物体。随着合成生物学领域的发展，现实世界的应用正在从思想领域和实验室范围内的研究转向产业化实践和产业。

最初，许多科学家的印象是深海通风口是生命起源的关键。在这里发现的化合物，可以在我们的海洋底部合成，尽管它是黑暗的，但有许多有机分子和微生物在那里发现了生命。这导致科学家们将他们的研究超越了我们的世界，对包括火星在内的行星进行了任务。鉴于我们知道微生物有能力在水中生存，他们一直在寻找确定“红色星球”过去是否有海洋。

// 维持地球上的生命

生命不仅始于微生物，地球上生命的持续存在完全依赖于不起眼的微生物。据估计，大约有5×10 ³¹（ 重达 50 万亿公吨）微生物细胞存在于这个星球上，它们对生物圈的重要性再怎么强调都不为过。

微生物负责循环生命中的关键元素，包括碳、氮、硫、氢和氧。通过在土壤中循环这些元素，微生物可以调节植物养分的可用性，从而控制土壤肥力并实现维持人类和动物生命的有效植物生长。

微生物在循环大气气体中也发挥着重要作用，包括造成“温室效应”的化合物，自相矛盾的是，它维持着我们星球上的生命，但通过全球变暖，对所有生物构成威胁。与绿色植物相比，微生物进行更多的光合作用。

事实证明，由于微生物可以吸收大型生物通常无法利用的营养物质和其他元素，因此微生物位于许多食物链的底部，在那里它们将以前惰性的无机材料转化到生物圈中。

微生物也是回收专家，它们降解生物废物并释放关键元素供其他生物使用。

目前，科学家才刚刚开始了解微生物如何适应环境，它们如何应对变化，以及它们如何与微生物群落的其他成员交流以执行维持生物圈的功能。了解这些现象将有助于我们更全面地了解我们的全球生态系统，并可能使科学家能够纠正人类对大大小小的生态系统的破坏。

// 对人类健康至关重要但危险

人类与微生物有着密切的关系。尽管它们对环境产生了很大的有益影响，但一小部分臭名昭著的细菌、真菌、寄生虫和病毒可能会导致疾病。

我们体内90%以上的细胞都是微生物；细菌和真菌遍布我们的皮肤、口腔、肠道和其他区域。微生物能够在我们的肠道中有效消化，合成必需的营养物质，并与身体器官保持良性甚至有益的关系。这些生物的存在会影响我们的身心健康。

微生物是如何引起疾病的？病原微生物和病毒具有各自的生态策略，该策略决定了它们攻击的位置以及它们对宿主的影响。

问题的根源之一是病原体在我们的免疫系统认为是“特权”的人体区域定殖。在进入这些地点或维持其菌落的过程中，微生物和病毒可能会对人体组织造成损害，产生疾病的迹象和症状。当免疫系统检测到微生物细胞或病毒时，疾病也可能开始。身体的免疫系统会对可能对身体本身造成伤害的外来生物进行攻击。在某些情况下，病原体在人体组织中造成的损害或对它们的免疫反应可以促进病原体向新宿主的传播。

因此，疾病的出现是一种新的致病微生物或病毒被识别或一种旧的微生物或病毒导致一种新的疾病——是当今的热门话题。从大肠杆菌O157 菌株到 SARS到COVID-19，每年都会发现新的疾病和新的病原体，这让公众感到恐惧。许多情况可能在疾病出现率的增加中起作用，包括各种宿主、环境和社会因素。

// 对工业和医学有用

工业和医学越来越依赖微生物来生产化学品、抗生素和酶，从而改善我们的世界并拯救生命。微生物正在被分子生物学工具驯化，以生产可生物降解的塑料和各种类型的新材料。

生物技术很快将成为各国工业基础的支柱，它以多种方式利用微生物和病毒，包括作物基因工程和基因治疗等不同应用。微生物学研究使这些成功的技术成为可能，而在工业和医学中使用微生物的未来进步依赖于今天进行有效的研究。

3

为什么微生物学研究很重要？

如上所述，微生物在我们的生活中起着至关重要的作用。事实上，我们不能没有他们，但他们可以没有我们。它们涉及许多过程，并且存在于多种环境中，其中一些是极端的。

由于它们的多功能性，微生物可以在许多方面发挥作用：疾病的原因和控制、制造救命药物、制造生物燃料、清理污染以及生产/加工食品和饮料，影响气候和生态环境。

// 医学微生物学的重要性

医学微生物学主要研究对人类和动物都有益和有害的微生物。医学微生物学的分支包括病毒学、细菌学、寄生虫学和真菌学等。

医学微生物学具有的一些重要特征，这些重要性在于它有助于病原微生物的鉴定、分离、诊断和治疗，还可以产生有益的生物体，如酵母菌和一些抗生素。

微生物学家研究微生物，而支撑现代社会的一些最重要的发现来自著名微生物学家的研究，例如詹纳和他的天花疫苗、弗莱明和青霉素的发现、马歇尔以及确定幽门螺杆菌之间的联系幽门螺杆菌感染和胃溃疡，以及 zur Hausen，他确定了乳头状瘤病毒与宫颈癌之间的联系。

生物医学研究源自生命和物理科学的许多领域，包括生物学。生物学家使用微生物学来开发预防疾病的新方法。微生物学提供的信息可进一步用于制造针对不同疾病的疫苗和治疗方法。

随着新细菌和感染的识别和分类，医学微生物学家的工作也在不断发展。生物学家在研究免疫系统时会使用从微生物学中获得的知识。

科学家在确定维生素补充剂对人类的影响时研究维生素效率。如果没有微生物学，科学家将无法看到细胞的内部结构并了解细菌、病毒和原生生物如何发育、生长和感染其他细胞。

微生物学在医疗设备中发挥着重要作用，例如荧光融合，用于快速准确地检测组织样本中的病原体。它是一种进行免疫荧光研究的技术，可用于在复杂的生物系统中寻找特定细胞。

医学微生物学的最大例子是给糖尿病患者注射从动物身上获得的胰岛素。但是由于大量需求以及由于它不是人类衍生的兼容性问题，因此需要一些其他来源的人胰岛素。然后采用涉及大肠杆菌的rDNA(Recombinant DNA)技术生产大量甚至安全的人胰岛素。

外科、医疗技术和药理学领域的发展促进了以前无法治愈的各种恶性和非恶性疾病的治疗。这些进步导致预期寿命和生活质量的提高。然而，也有不利的一面，包括因手术和其他侵入性手术、免疫抑制药物治疗或免疫系统老化而特别容易感染的患者数量激增。这些患者可能会感染多种微生物，包括那些通常不具致病性的微生物。

人们也越来越认识到感染的异常临床表现和病原体在它们通常不相关的身体区域中的存在。分子技术能够检测不可培养或难以培养的微生物，有望快速检测新的和不寻常的微生物。并非所有分子系统都是针对所有病原体设计的，但未来可检测微生物的范围可能会增加。

实验室检查是临床医生处理侵袭性感染患者的重要工具。脓毒症的发病率在世界某些地区有所增加，迫切需要快速识别致病微生物。与传统的培养和鉴定技术相比，多项研究已经确定现代分子方法的总体敏感性和特异性更高。检测时间也令人印象深刻，快速分子方法为 0.2-6 小时，而传统方法为 24-48 小时。

// 人体微生物学的重要性

人类胃肠道是极其密集的微生物群落的家园。这些微生物采用独特的策略在这种主要厌氧的环境中捕获能量。在分解源自饮食和宿主的底物的过程中，肠道微生物群会产生范围广泛的代谢产物，这些产物会在肠道中积累到高水平。越来越多的研究表明，这些化学物质通过作用于胃肠道内的细胞或进入循环并在体内远端部位发挥作用，从而影响宿主生物学。

鉴于肠道微生物群的高度功能多样性和多样化饮食，人体内微生物群衍生分子的组成部分因个体而异。因此，肠道中的微生物和它们产生的代谢终产物代表了一个表型杠杆，我们可以控制它来开发个性化医疗的新疗法。

越来越多的微生物组功能研究揭示了代谢物对人类健康和疾病的具体影响。随着对这些分子知识的扩展和生物学机制的阐明，将会出现一组新的治疗靶点。我们设想精确的健康策略将需要测量一个人的微生物组并将这些数据与代谢组以及蛋白组等分析相结合。然后，这些数据将指导利用微生物组的相对可塑性来调节微生物代谢物和促进健康的策略。

研究人员正在研发和推进控制微生物的个性化的策略，包括：

（a）改变微生物代谢的底物可用性

（b）通过饮食调节物种组成

（c）靶向微生物或代谢物的药物

（d）开发设计益生菌

（e）组装微生物群落

（f）进行粪便微生物群移植

….

这些策略存在于分子特异性的连续统一体上，从针对单个微生物中的单个酶的药物治疗方法到替代微生物组大部分代谢活动的粪便移植。

找到有效的策略将取决于对微生物和宿主新陈代谢的精确了解，同时需要足够大的人群数据库。这些与宿主修饰的化合物特别相关，在动物模型中控制代谢物通量的化合物可能不会在人体中这样做，因为 I 期和 II 期代谢不同。

// 环境微生物学的重要性

环境微生物学是对环境中微生物群落的组成和生理学的研究。在这种情况下，环境是指覆盖地球的土壤、水、空气和沉积物，还可以包括居住在这些区域上的动植物。

环境微生物学还包括对存在于人工环境（如生物反应器）中的微生物的研究。在这一领域工作的科学家通常强调微生物与植物生命和动物生命的相互作用，以及污染和季节变化等所有环境因素。

以下是微生物学的一些环境用途。它用于油的降解。

众所周知，石油是有毒的，石油造成的污染是一个重大的生态问题。沿海地区和公海的石油泄漏难以控制且难以缓解，但大部分石油可以通过微生物群落的碳氢化合物降解活动消除，特别是碳氢化合物细菌 (HCB)。这些生物可以帮助修复海洋栖息地石油污染造成的生态破坏。HCB 在生物塑料和生物催化领域也具有潜在的生物技术应用。

其次，它用于芳香族化合物的降解。从环境中分离出来的不动杆菌菌株能够降解多种芳香族化合物，也用于废物生物处理的分析。

分子生物学和基因组学在环境微生物学中的应用导致在自然微生物群落中发现了巨大的复杂性。在一系列分子和生物信息学技术的支持下，对自然种群的多样性调查、社区指纹识别和功能询问已经变得很普遍。

// 微生物学在食品工业中的重要性

微生物学也有助于保证我们的食品安全。微生物学帮助我们识别食物中存在的微生物。更好地了解这些微生物，帮助生物学家找出防止食物腐败变质和确保食物安全的方法。科学家使用好细菌对抗病原菌来防止食物污染。以下是微生物学在食品和农业工业中的优点。

专门研究食品细菌的微生物学家可以与食品和药物管理局合作，帮助识别可能对人类健康构成风险的食品。他们还调查食物中毒的爆发，旨在找出其原因，以防止再次发生。

微生物学也为我们提供了干净的水。这些活细菌有助于通过污水处理保持水的清洁。细菌分解污水中的有机物，在水释放回环境之前帮助净化水。

微生物学家研究微生物在土壤中的重要作用。一些专注于植物病虫害，开发控制它们的方法，甚至使用微生物来控制害虫和杂草。其他人则研究导致农场动物疾病的微生物。此外，微生物学帮助农民优化硝酸盐水平并最大限度地提高产量。

它有助于找出天然农药。很少有像细菌和病毒这样的微生物被用来对抗攻击农作物的害虫。因此，它们被称为天然农药。它们对害虫或昆虫如此特殊，不会对植物或动物和人类造成任何伤害。

帮助使用天然肥料。很少有像藻类和细菌这样的微生物通过固氮和保持土壤容量的水分来提高土壤肥力。因此，它们还保持适合植物生长的土壤微生物学。轮作是农民采用的一种技术，通过利用豆科植物根部的微生物来提高土壤肥力。

农业微生物学有助于分解废物。微生物分解农业土壤中的合成农药残留和其他有毒物质，从而保护农场免受毒素积累。

食品工业中微生物学应用的一个例子是乳酸链球菌素。它是一种抗菌剂，用于奶酪、肉类和饮料，通过抑制有害细菌的生长来延长保质期。

// 微生物学在日常生活中的重要性

微生物学在我们的日常生活中使用并在其中发挥着重要作用。这里讨论了我们日常生活中使用的微生物学的一些主要特征。日常生活中应用的微生物学，在食品生产、生物降解、商业产品生产、生物技术和基因工程方面。

有各种各样的菜肴需要微生物。例如，为了制作凝乳和奶酪，就需要微生物。一种叫做乳酸杆菌的细菌将牛奶中的乳糖转化为乳酸，从而将牛奶转化为凝乳。此外，酵母可以用来制作面包，在制作酸奶的过程中，细菌很重要。

此外，维生素K只能由人体内的微生物合成。除此之外，细菌用于合成具有商业价值的产品，例如用于制造一次性尿布和塑料的羟基丁酸。也在乙醇中，这是一种生物燃料，它们还合成氨基酸，这是非常常见的膳食补充剂。

因此，微生物学旨在通过研究微生物的形态、新陈代谢、生理学、繁殖和遗传学来获得和扩展我们对微生物的基本理解。这就是微生物学在不同领域发挥重要作用的方式。

在接下来的几年里，我们将看到微生物学的各种其他用途，这对我们在各个方面都非常有益。

微生物学的诞生和发展史…

1

诞生时代

▸微生物学一词是由法国化学家路易斯巴斯德 (Louis Pasteur, 1822-95) 提出的。

▸据说微生物学起源于 1850 年后生物科学的巨大扩展和发展。

▸Sedillot (1878) 首次使用微生物一词。

2

发展时代

▸17 世纪的英国科学家罗伯特·胡克是第一个使用镜头观察他称之为“细胞”的最小组织单位的人。不久之后，荷兰业余生物学家安东·范·列文虎克用他自制的显微镜观察了他所谓的“动物”。

▸荷兰代尔夫特的安东尼·范·列文虎克 (1632-1723)是第一个在 1676 年观察并准确描述称为“动物”（小动物）的微生物（细菌和原生动物）的人。他建造了 250 多台小型强大的显微镜，可以放大大约 50-300 倍。

▸列文虎克是第一个使用他自己制造的显微镜对细菌和原生动物进行精确和正确描述的人。由于对微生物学的这一非凡贡献，安东尼·范·列文虎克被认为是“微生物学之父”。

3

过渡时代

▸当已知微生物存在时，大多数科学家认为这种简单的生命形式肯定可以通过自发产生。也就是说，生命被认为是从泥泞、湖泊或任何营养充足的地方自发产生的。这个概念是如此引人注目，以至于它一直持续到 19 世纪后期。

▸Francesco Redi (1626-1697)：自发产生的古老信念首先受到意大利医生 Redi 的挑战，他对腐肉及其自发产生蛆的能力进行了一系列实验。

▸John Needham (1713-1781)：他可能是自发产生理论的最大支持者。他提出这种微生物是在他的羊肉汁中自发产生的。他像 Redi 那样用软木塞盖住烧瓶，甚至加热了一些烧瓶。微生物仍然出现在羊肉汤上。

▸拉扎罗·斯帕兰扎尼（Lazzaro Spallanzani，1729-1799）：他是一位试图反驳李约瑟实验的意大利博物学家。他将牛肉汤煮了更长的时间，从烧瓶中抽出空气，然后密封容器。在温育之后，他在这些烧瓶中没有观察到生长。他表明，只要在脖子上开一个小裂缝，加热的营养物质在暴露在空气中时仍然可以生长出微生物。因此，斯帕兰扎尼反驳了自发产生的学说。

▸Nicolas Appert遵循了 Spallanzani 的工作理念。他是一位法国酿酒师，他证明了汤和液体可以通过在厚厚的香槟瓶中广泛加热来保存。

▸Ignaz Semmelweis和John Snow是对疾病传播方式的认识日益增强的两个人。

▸两位德国学者Schulze (1815-1873)和Theodor Schwan (1810-1882)认为空气是微生物的来源，并试图通过将空气通过热玻璃管或强化学物质进入烧瓶中煮沸的输液来证明这一点。两种情况下的输液都没有微生物。

▸George Schroeder和Theodor Von Dusch (1854)率先提出使用棉塞塞住微生物培养管的想法。

▸达尔文（1859 年）在他的著作《物种起源》中表明，人体可以被视为易受自然法则影响的生物。他认为疾病可能是一种生物学现象，而不是任何魔法。

4

黄金时代

▸微生物学的黄金时代始于路易斯巴斯德和罗伯特科赫的工作，他们拥有自己的研究所。更重要的是，全世界的科学界都接受了他们的工作，并愿意继续和扩展这项工作。在此期间，我们看到了微生物学作为生物学学科的真正开端。

▸法国化学家路易斯·巴斯德（ Louis Pasteur）在一组涉及鹅颈烧瓶的启发性实验中最终搁置了自发产生的概念。当他在直颈烧瓶中煮肉汤并将其暴露在空气中时，有机体就会生长。当他用他的鹅颈烧瓶做这个时，什么都没有。第二个烧瓶的 S 形截留空气中的灰尘颗粒，防止它们到达肉汤。通过证明他可以让空气进入烧瓶而不是空气中的颗粒，巴斯德证明了在肉汤中生长的是灰尘中的有机体。

▸因此，巴斯德在 1858 年终于解决了自发产生与生物发生的争论，并证明微生物不是从无生命的物质自发产生的，而是从其他微生物产生的。

▸他还发现水果和谷物发酵产生酒精是由微生物引起的，并确定细菌是发酵过程中葡萄酒变质的原因。巴斯德在 1862 年提出，在 62.8°C (145°F) 温度下温和加热 30 分钟而不是煮沸足以在不破坏产品味道的情况下破坏有害生物，该过程称为巴氏杀菌。巴氏杀菌法于 1892 年在商业基础上引入美国。他的工作导致了疾病细菌理论的发展。

▸路易斯巴斯德被誉为“现代微生物学之父/细菌学之父”。

▸John Tyndall (1820 – 1893)：一位英国物理学家，在 1877 年对自发产生进行了最后一击。他在一个无菌设计的盒子中进行了实验，以证明灰尘确实携带了细菌。他证明，如果不存在灰尘，无菌肉汤即使直接暴露在空气中，也可以无限期地保持没有微生物生长。他在干草的输液中发现了高度抗性的细菌结构，后来被称为内生孢子。需要长时间煮沸或间歇加热来杀死这些孢子，使输液完全灭菌，这一过程称为丁达尔化。

▸大约在巴斯德进行实验的同时，一位名叫罗伯特·科赫的医生正在努力寻找一些非常讨厌的动物疾病（首先是炭疽，然后是肺结核）的原因。他首次直接证明了细菌在引起疾病中的作用。他是一位德国医生，1876年首先分离出炭疽杆菌（Bacillus anthracis，引起炭疽病）。他完善了纯培养分离细菌的技术。他还在 1881 年通过使用明胶作为固化剂介绍了固体培养基的使用。1882年发现结核分枝杆菌. 他提出了科赫假设，该假设发表于 1884 年，是疾病细菌理论的基石，至今仍在用于证明传染病的病因（具体原因）。

科赫的四个假设是：

• 导致疾病的有机体可以在病人身上找到，但在健康人身上却没有。
• 该有机体可以在纯培养物中分离和生长。
• 当生物体被引入健康的动物体内时，它必须引起疾病。
• 必须从受感染的动物身上回收生物体，并证明与引入的生物体相同。

许多科学家的共同努力，最重要的是路易斯巴斯德和罗伯特科赫建立了疾病的细菌理论。看不见的微生物是疾病的原因的想法被称为细菌理论。

5

医学和外科的发展

▸一旦科学家们知道微生物会导致疾病，医疗实践的显着改善只是时间问题。手术曾经和不做任何事情一样危险，但一旦引入无菌（无菌）技术，康复率就会显着提高。洗手和对感染患者进行隔离减少了疾病的传播，并使医院成为接受治疗的地方，而不是死亡的地方。

▸约瑟夫·李斯特勋爵 (1827-1912)：一位著名的英国外科医生，因其对预防和治疗伤口感染的抗菌治疗的显着贡献而闻名。Lister 得出结论，伤口感染也是由微生物引起的。

1867 年，他开发了一种消毒手术系统，旨在通过在手术敷料上使用苯酚来防止微生物进入伤口，有时还会喷洒在手术区域。

他还设计了一种方法，通过向空气中喷洒细小的石炭酸雾来破坏手术室中的微生物，从而产生消毒环境。因此，约瑟夫李斯特是第一个引入无菌技术，通过使用今天仍在使用的物理和化学试剂来控制微生物。由于这一显着的贡献，Joseph Lister 被称为防腐手术之父。

▸微生物的致病机理在很大程度上是环境微生物学的一部分。罗伯特·科赫的工作是世界观即将发生变化的主要驱动力。科赫证明细菌是重要传染病的病原体，这一观点的强大吸引力使微生物学的医学方面处于中心地位。知道细菌是传染病的病原体，长期以来一直是人类死亡的主要原因，意味着如果你能杀死负责的细菌，你就能治愈疾病。

▸到了20世纪初，微生物学主要集中在努力识别人类传染病背后的微生物。1918年流感大流行造成的可怕死亡人数只是加速了这些努力。由于直到20世纪30年代才发现流感病毒，在此之前，人们认为罪魁祸首是一种细菌，因此在大流行之后的几年里，许多致病细菌都得到了鉴定和深入研究。在这种情况下，关于微生物有益方面的研究基本上被搁置一旁。

▸在鉴定致病微生物的同时，许多微生物学家将注意力转向发现能够专门杀死这些微生物的化合物，这导致了20世纪人类医学史上最戏剧性的革命。

萨哈希罗·哈塔（Sahachiro Hata）和保罗·埃利希（Paul Ehrlich）的早期努力产生了第一种有机抗菌剂，即毒性较大的砷胂胺（Salvarsan），早在1910年就用于治疗梅毒。将染料用作抗菌灵丹妙药的长期努力导致了磺胺类药物的偶然发现，首先是磺胺嘧啶核苷（Prontosil），它在20世纪30年代进入临床使用。但毫无疑问，最有影响力的早期抗菌药物是青霉素。

从1928年亚历山大·弗莱明意外发现青霉素，到1942年霍华德·弗洛里、恩斯特·查恩、玛格丽特·詹宁斯等人在牛津大学的开创性工作，青霉素的纯化和有效注射使用，这种抗生素的开发仍然是人类最伟大的成就之一。

▸一种临床上有用的杀死其他微生物的微生物产品的发现对微生物学、医学和整个制药业的历史产生了持久的影响。为了发现更多的抗生素，出现了一场巨大而非常成功的热潮。

抗生素的临床成功导致其产量增加。这最初得益于20世纪40年代初的世界大战思维。由于青霉素被视为战争中的神奇药物，它的产量在很短的时间内急剧增加。1941年，全球的库存量只有几毫克，到1945年，每月生产近4000公斤。

由于与环境微生物学的分歧，医学微生物学很少关注生产和使用如此大量抗菌剂的生态后果。那些对根除病原菌的方法感兴趣的人和那些对微生物生态学感兴趣的人之间几乎没有什么合作和深入的交流对话。

6

疫苗开发

▸疫苗接种是在细菌理论之前发现的，但直到巴斯德时代才被完全理解。在 18 世纪后期，挤奶女工从他们挤奶的奶牛身上感染了非致命的牛痘病，而这些女工在周期性地肆虐英格兰的致命天花爆发中幸免于难。医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）使用牛痘痂脓液为人们接种天花疫苗。

▸爱德华·詹纳（Edward Jenner，1749-1823）是第一个预防天花的英国医生。观察到农村挤奶女工在挤奶时接触了牛痘（牛痘是一种与天花密切相关的病毒引起的较轻的疾病），随后对天花产生了免疫力，这让他印象深刻。1796年 5 月 14日，他证明给人们接种牛痘病灶的脓液可以预防天花。

▸Jenner 于 1798 年发表了他对 23 名成功接种者的研究结果。最终这个过程被称为疫苗接种，基于拉丁词“Vacca”，意思是奶牛。

▸Jenner 的实验意义是由巴斯德实现的，他接下来将这一原理应用于预防炭疽病，并且奏效了。他将减毒培养疫苗（Vacca = 牛）和该过程称为疫苗接种。

受到通过疫苗接种成功预防炭疽热的鼓舞，巴斯德通过研制一种针对恐水症或狂犬病（一种通过狗和其他动物叮咬传播给人类的疾病）的疫苗，朝着为人类服务的方向前进。

与詹纳的天花疫苗接种一样，狂犬病的预防治疗原则也充分发挥了作用，为现代免疫计划奠定了针对白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和麻疹等许多可怕疾病的免疫计划的基础。

▸Elie Metchnikoff (1845-1916)于 1883 年提出了免疫吞噬理论。他发现一些血液中的白细胞、白细胞 (WBC) 通过吞噬引起疾病的细菌来预防疾病。这些细胞被称为吞噬细胞和吞噬过程。因此，人体血细胞也具有免疫力，称为细胞免疫。

7

化疗药物、抗毒素和抗生素的开发

▸两位著名的法国细菌学家Emile Roux (1853-1933)和Alexandre Yersin证明了在白喉生物肉汤培养物的滤液中产生了毒素。

Emil von Behring (1854 -1917) 和 Shibasaburo Kitasato (1852-1931) 都是 Robert Koch 的同事，在 1890 年发现了破伤风（锁颚）抗毒素。在宣布发现破伤风抗毒素仅大约一周后，1890 年，冯·贝林 (Von Behring) 就用白喉抗毒素对白喉进行免疫治疗提出了反驳。毒素-抗毒素关系的发现对免疫学的发展具有重要意义。

▸Paul Ehrlich (1854-1915)在 1904 年发现染料台盼红对导致非洲昏睡病的锥虫具有活性，可用于治疗。这种具有抗菌活性的染料被称为“魔术子弹”。随后在 1910 年，埃利希与日本医生畑坂弘合作，推出了药物 Salvarsan（砷苯）作为治疗由梅毒螺旋体引起的梅毒。Ehrlich 的工作为未来的许多发展奠定了重要基础，Salvarsen 的使用标志着化学疗法的开端，以及选择性抑制或杀死病原体而不对患者造成伤害的化学物质的使用。

▸1935 年，德国的Gerhard Domagk用多种合成染料进行了实验，并报告说 Prontosil 是一种用于给皮革染色的红色染料，它对小鼠体内的病原体、链球菌和葡萄球菌具有活性，尽管它在试管中对相同的传染原没有作用。同年，两位法国科学家 Jacques 和 Therese Trefonel 表明，化合物 Prontosil 在动物体内被分解为真正的活性因子磺胺（磺胺药物）。Domagk 因发现第一种磺胺类药物而于 1939 年获得诺贝尔奖。

▸抗生素是在 1920 年代完全偶然发现的，当时在培养皿（称为盘子）中放置的固体培养物比平时更长。就像任何食物来源一样，它会发霉，长出一块毛茸茸的真菌。与平板其余部分的细菌相比，真菌菌落周围区域的菌落尺寸较小，并且似乎生长不良。被发现负责这种抗菌作用的化合物被命名为青霉素。第一种抗生素青霉素后来被用于治疗患有各种细菌感染的人，并预防烧伤患者的细菌感染，以及许多其他应用。就这样，亚历山大·弗莱明爵士在 1929 年发现了第一个抗生素青霉素。

▸美国罗格斯大学的瓦克斯曼在 1944年发现了另一种抗生素链霉素，它是由两种放线菌（灰色链霉菌）产生的。瓦克斯曼于 1952 年因发现用于治疗结核病的链霉素获得了诺贝尔奖，这是一种由结核分枝杆菌引起的细菌性疾病由 Robert Koch 于 1882 年发现。

▸到 1950 年，又鉴定出其他三种产生抗生素的微生物，例如Paul R. Burkholder 博士于 1947 年从委内瑞拉链霉菌中提取的氯霉素（氯霉素），以及BM 博士从金黄色葡萄球菌中提取的金霉素1948 年的挖掘机；Finlay、Hobby 和合作者于 1950 年从S. rimosus中提取土霉素。

▸1910 年罗伯特·科赫 (Robert Koch) 去世和第一次世界大战的到来标志着微生物学研究发生了巨大转变。巴斯德研究所关闭，德国实验室转而生产用于治疗战争感染的血液成分。许多人称之为微生物学的黄金时代就此结束。

8

20世纪：分子生物学时代

▸到 1900 年底，微生物学发展到青春期，并已成为更具包容性的生物学领域的一个分支。

晚年，微生物被作为研究各种生命过程的理想工具而被广泛采用，由此诞生了一个独立的微生物学学科——分子生物学。

微生物的相对简单性、它们的短寿命和遗传同质性为了解活生物体的生理、生化和遗传复杂性提供了一个真实的模拟模型。

分子生物学领域在理解遗传密码、如何调节 DNA 以及如何将 RNA 翻译成蛋白质方面取得了长足的进步。在此之前，研究主要集中在植物和动物细胞上，它们比细菌细胞复杂得多。当研究人员转而研究细菌中的这些过程时，基因和酶的许多秘密开始显露出来。

▸快速浏览一下从 1947 年到 1976 年分子生物学取得的进展，绝对会让人惊叹不已。科学从对基因性质的不确定状态转变为对复制、转录、翻译的分子基础以及如何调节这些过程的基础知识的相当完整的理解。大多数进展是细菌遗传学（Delbrück 和噬菌体小组的遗产）和生物化学（以 Avery 的纯化和表征方法为例）结合在一起的结果，生物物理学也做出了重要贡献。这一切的中心是大肠杆菌及其噬菌体。

很容易想象单看 DNA 结构就能揭示 DNA 复制和蛋白质合成的机制。但这种结构无疑提供了使用所有可用工具解决这些问题所需的所有动力。在不到十年的时间里，复制和蛋白质合成的一般机制被研究出来。

▸在提出 DNA 结构后不久，了解 DNA 中包含的信息如何被处理以产生蛋白质成为一个关键问题。1954 年，宇宙学家 George Gamow 提出了一种过程，即蛋白质合成通过钥匙锁机制在 DNA 表面发生，其中每个氨基酸都将作为一把钥匙，专门插入可能的 20 个孔或锁中的一个。

▸大部分关于 DNA 如何通过 RNA 聚合酶转录成 mRNA 以及 mRNA 如何在核糖体中翻译成蛋白质以及破译遗传密码的基础知识都发表于 1961 年，这是分子生物学非凡的一年。

▸核糖体于 1955 年被发现并被描述为真核细胞中蛋白质合成的场所。1958年报道了tRNA的存在。但到 1960 年底，几乎没有更多细节被公布。然后，在短暂的推进中，所有的拼图都慢慢凑齐了。基于对噬菌体突变体的遗传分析，Crick 与 Leslie Barnett、Sydney Brenner 和 Richard Watts-Tobin (23) 表明遗传密码是三联密码，三联密码不重叠，密码不包含逗号，每个基因序列都是从特定的起点读取的。

▸ 在基因活动调控这一主题上取得的进展使 1961 年发表的所有其他成就加冕。虽然研究了许多系统，但毫无疑问，在该主题上最有影响力的工作来自弗朗索瓦·雅各布和雅克·莫诺。通过应用遗传分析来研究大肠杆菌中β-半乳糖苷酶活性的诱导，他们开辟了一个关于基因如何关闭和开启的全新世界。

特别是，到 1961 年，他们发表了具有里程碑意义的论文，展示了他们积累的关于乳糖利用基因如何在大肠杆菌中受到调节的遗传证据。其中，他们提出了他们的操纵子模型，其中多个编码酶的基因由作用于操纵基因的阻遏基因调节。事实证明，他们的想法对分子生物学家如何进行基因调控研究产生了持久而极强的影响。

9

归为统一，21世纪微生物学

在 20 世纪的最后 20 年里，毫无疑问，研究宿主-病原体与模型系统和纯培养物相互作用的非常成功的方法使他们中的许多人专注于他们正在进行的研究。1999 年发表了使用非培养方法描述人类肠道微生物群高度多样性的最早报告之一。也许是因为它的资深作者 Joel Doré 曾接受过环境微生物学家的培训，这项开创性的工作几年来相对不为人所知。

在 Torsvik 描述土壤中的高细菌多样性 15 年后，Paul Eckburg、David Relman 及其同事在 2005 年发表了一篇广泛阅读的论文，描述了人类肠道中的高微生物多样性。这项工作让许多人大开眼界，它引发了人类微生物群研究的爆炸式增长。很快，几个实验室要么在纯培养中研究模型微生物，要么在动物模型中使用它们，转而使用独立于培养的方法研究人类微生物群的不同方面。这种转变恰逢测序方法的显着改进和计算能力的提高。

这个话题引起了科学家和公众的极大兴趣，因此美国国立卫生研究院于 2007 年启动了耗资 1.7 亿美元、为期 10 年的人类微生物组计划。尽管对因果关系有大量的夸张和广泛的不恰当解释，但将特定的微生物群落组成与功能联系起来有很多精彩的工作，这项新工作还包含生态学。

人类希望发展能够减轻与人类疾病相关的痛苦的医学实践，推动了继续进行基因研究的努力。世界各地的研究人员越来越多地以联盟和其他协作小组的形式聚集在一起，以完成生物学的重大成就。这些努力的第一个重大成功是人类基因组的测序，这是通过人类基因组计划(HGP) 完成的。

这种对理解人类与其相关微生物群落之间相互作用的兴趣的增加对整个微生物学产生了深远的，当然也是非常积极的影响。生态学家、进化生物学家、化学家、物理学家、计算生物学家和其他人已经进入该领域，因为他们的专业知识变得至关重要。现在，人们对微生物及其代谢途径的广泛多样性的研究重新引起了人们的关注，因为人们认识到所有生态系统都在其最基本的水平上存在微生物。生态和进化原理现在指导着微生物的研究。无论是研究人类肠道还是南极洲的冰冻湖泊，都是环境微生物学。

10

过去十年，微生物学发生了怎样的变化

在过去的 15 年里，这一统一的新微生物学出现了许多令人兴奋的新进展，因此不可能在此一一介绍。最近的历史仍在形成中，而且是最难评估的。

公众现在比历史上任何时候都更加了解微生物和病毒。不幸的是，这种公众意识通常伴随着焦虑和恐惧。过去十年的事件和媒体报道这些事件的基调助长了公众的恐惧，并产生了微生物世界风险增加的看法。这种“微生物恐惧症”导致消毒剂、抗菌肥皂和其他声称可以阻止疾病的产品的普及。

与传染病相关的话题对微生物学家来说当然不是什么新鲜事，但过去十年的发现和进步揭示了该领域的新视野，为提高人类生活质量提供了令人兴奋的机会。预测疾病出现的能力是一个特别关键的话题。对引发病原体出现的环境因素、驱动疾病迁移的因素以及疾病频率的季节性模式的研究可能会揭示影响新旧疾病如何在人群中出现和持续存在的因素。这些观察结果将使我们能够为新的和现有的病原体设计更好的治疗策略。

最近发现将人类疾病越来越多的与细菌或病毒原因联系起来，突出了其他具有神秘病因的慢性疾病也可能由微生物介导的可能性。候选药物包括炎症性肠病、糖尿病、类风湿性关节炎、结节病、系统性红斑狼疮和冠状动脉疾病。对这些疾病和其他疾病原因的研究将更加了解这些疾病及其诊断、预防和治疗。

生物恐怖主义以及炭疽或其他传染性微生物可能被用作对付无辜平民、农作物或牲畜的武器的明显可能性已经吓坏了全球人民。COVID-19、SARS、西尼罗河病等新型传染病的出现明显增加，也将微生物带入了公众视野。

最近，用于对抗某些传染病（包括艾滋病和肺结核）的常规健康疗法由于这些病原体的不断进化而失败，这加剧了公众对科学家和医生保护公众免受熟悉疾病侵害的能力的怀疑。一些曾经被认为是由遗传易感性或偶然性等因素引起的慢性疾病已被证明是由细菌或病毒引起的。而在很多国家，大规模食品污染事件呈上升趋势。

由于公众对生物战、传染病和食源性疾病的担忧，过去十年微生物学的进步经常被忽视。然而，过去十年的进步是不可否认的。药物研究现在严重依赖微生物和微生物学来进行药物发现和生产。2019年，美国科学家团队捕捉到细菌“间谍”：研究人员发现了一种有助于耐药细菌感知抗生素的蛋白质。肠道微生物作为隐藏的骑士：肠道微生物群被证明可以保护宿主免受轮状病毒感染。

使用微生物进行工业过程的绿色化学是解决化学相关行业安全性和可持续性问题的一种日益有效的策略。生物技术也依赖微生物技术和微生物基因来进行改良，以改善作物、牲畜品种和合成原料。

在农业中，微生物和微生物产品现在用于益生菌疗法、抗生素和害虫防治措施。

食品微生物学的进步提高了我们在超市和餐馆购买的食品的安全性，无疑每天都在挽救生命。

在危险废物处理场，微生物已经开始消化有毒化学物质——将它们代谢成无害物质，从而防止进一步污染土壤和水。

生物恐怖主义和疾病令人恐惧，但应牢记微生物学的进步和应用微生物正在解决看似棘手的人类问题。

未来研究微生物学如何变化

在过去十年中，不仅公众对微生物学的看法发生了变化，微生物学研究的实践也发生了变化。过去十年的微生物学是充满活力和令人兴奋的，新的发现建立在过去非凡的工作之上。

1

更多的综合，更少的简化

微生物学曾经几乎只关注在人工条件下孤立生长的单个微生物，试图从实验室记录的微小观察中推断出对疾病或环境的理解。然而，今天，许多科学正在从还原论方法转向综合领域——将微生物、其环境以及其他生物体在许多尺度上的影响的测量和观察编织在一起，以创建一个综合图景的微生物活动。曾经不熟悉的细胞由相互作用的蛋白质网络组成的概念现在已经渗透到科学界。现在更加重视系统级研究，其中微生物在其栖息地被视为一系列相互关联的隔间、过程、和反馈。

将合成或系统镜头放在微生物学上可能具有很高的指导意义，并且与严格的还原论相比具有几个优点。希望在未来，综合方法将使微生物学家能够预测微生物结果，使他们能够查明人类健康或给定生态系统扰动的后果。

2

更加重视进化和生态

在过去的十年里，微生物学家越来越认识到生态和进化的重要性。实验生态学和进化论的研究提供了不仅适用于微生物的原理的证据，也可能适用于更大的生物体。生态思维已占主导地位，微生物学不再是过去的试管科学。一个例子是认识到微生物引起疾病的方式实际上是一个生态问题，需要了解微生物及其环境——疾病的宿主。

微生物学研究的调查方式也发生了变化。以前，由于技术限制或缺乏与微生物学相关的领域（如土壤科学、地质学或医学）的专业知识，许多调查潜力领域都被关闭了。在这些情况下，研究中的问题经常被重新定义以适应手头的技术和主要研究者的学术经验。今天，这些探究路线通常通过应用过去十年的技术进步进行正面探索，更重要的是，通常通过合作从其他学科招募专业知识和资源。

3

技术进步

技术进步改变了微生物学研究的格局，使长期存在的关于微生物的问题终于可以研究。在过去十年的重大进步中，最主要的是使基因组学成为可能的技术的发展，包括增强的计算能力、更快速的 DNA 测序和其他实验室技术。

基因组学利用基因组的全部或部分，即细胞的完整遗传体，来回答有关生物体的问题。尽管基因组学已经影响了大部分生命科学，并让人们对所有生命形式的功能和过程有了新的认识，但其最重要的影响还是对微生物学的影响，这一发展为微生物的生态学和进化开辟了新的认识。其他大规模研究，例如蛋白质组学或转录组学（基因表达的模式），也对微生物学研究的实践产生了很大影响。

信息技术的进步增加了所有领域研究人员之间的互动，使微生物学与其他学科之间的共同点得以持续对话。纳米技术和相关方法应该允许研究人员用单细胞进行实验，回答关于微生物生理学的长期问题。

最后，核磁共振成像 (NMR)、ESR 等高端成像技术允许对微生物细胞结构和微生物群落结构进行详细分析。信息技术的进步增加了所有领域研究人员之间的互动，使微生物学与其他学科之间的共同点得以持续对话。

纳米技术和相关方法应该允许研究人员用单细胞进行实验，回答关于微生物生理学的长期问题。最后，核磁共振成像 (NMR)、ESR 等高端成像技术允许对微生物细胞结构和微生物群落结构进行详细分析。

随着分子微生物学的出现，用于定义疾病微生物病因的传统方法（如科赫假设）已被发现不足，因为它们经常导致“假阴性”结论。研究人员一直在努力制定强有力的标准来识别超出科赫假设的微生物因果关系，并利用技术进步来识别因果关系，即使是无法在实验室培养的微生物也是如此。

满足未来需求和挑战的培训

本科阶段的培训

在本科阶段，微生物学教育有两个不同的方面：培养未来的微生物学家和培养其他领域的生物学家。关于培养未来的微生物学家，需要努力修改教科书，以反映关于微生物全球重要性的新知识，并克服可能仍然困扰一些微生物学课程的对记忆的强调。

很明显，所有生命科学家都应该接受微生物学培训，作为其核心课程的一部分。微生物生理学、进化、生物化学和遗传学等主题都应纳入生命科学本科生的课程。

幸运的是，有很多机会将适当的微生物学课程引入其他学科的课程。例如，几乎所有生物学学生都需要的有机化学课程将从微生物学和绿色化学的例子中受益，以证明从简单的前体合成复杂的化合物。即使是生命科学以外领域的学生也会从微生物学课程中受益，可能会在非专业的生物学探索课程中作为“微生物和你”部分进行介绍。

在许多大学中，微生物学被严格视为专业领域，而不是核心学科。鉴于微生物科学的根本意义，应该认识到拥有大量微生物科学教师的重要性。这样的教师不一定要设在微生物学系。地质学、化学、临床医学、工程学甚至历史学系都非常需要微生物学家的任命。这些教师可以跨越传统的部门障碍，在许多领域进行互动，有效地教育和培训下一代科学家。

提高微生物素养

回顾事实：微生物是最早的生命形式，它们是人类健康的重要决定因素，它们执行确保清洁饮用水和肥沃土壤的过程。它们是基因和生化最多样化的生命形式，也是地球上进化最快的生物。

微生物控制着世界营养物质和生命必需物质的环境循环。在每一个裂缝和每一个表面，从地壳深处，再到地球上每一种昆虫的肠道，微生物都在那里。

它们是所有生物系统的关键组成部分。鉴于这些事实，很明显微生物学家必须努力教育公众和政策制定者。然而，公共素养从事微生物学工作的人所经历的兴奋与公众的意识水平之间存在着严重的鸿沟。

然而，有证据表明，在艾滋病毒-艾滋病、西尼罗河病和 SARS 等重大公共卫生问题上对公共扫盲的支持水平提高会影响大学生对专业和研究项目的选择。换句话说，提高公共素养可能有助于引导学生进入最需要他们精力的领域。

此外，公众舆论可以通过提高对微生物学中未解决问题的认识来引导，从而影响领导者将资源投入到需要的领域。因此，旨在解决微生物学重大问题的培训计划应包括培养公众和政府意识的外展计划。

对公众进行微生物学教育的最佳方式是什么？迫切需要向公众宣传微生物学成功和紧迫的公共卫生问题的机制。

沟通问题

在向公众传达有关微生物学的信息时，首先要确定目标受众和适合传达给每个受众的信息类型是至关重要的。微生物外展的潜在目标受众包括一长串，包括商界领袖、各级学生和教师、公职人员、卫生专业人员（可能对微生物学不够熟悉）、农民、餐馆工作人员、联邦决策者机构等。

为了实现最有效的外展计划，教育公众的过程应该有明确的目标。具体的外展计划应该考虑到可以在指定时间段内实施的具体教育目标。这种方法将允许进行有针对性的评估，以确定外展计划在向公众传播微生物学方面是否有效。例如，一个项目的目标可能是在五到十年内对公众进行特定微生物学主题的教育，并且可以使用调查或其他指标来衡量目标受众的知识水平。

沟通的途径

向非科学家传达科学信息的最佳方式是什么？有许多途径可供外展。

例如，可以发起一项运动，向使用公共交通工具的人展示科学信息：公共汽车、火车、出租车或机场。

基于微生物主题的流行书籍的出版也将吸引大量读者。科学博物馆是教育年轻人的有力渠道，互动微生物展品可以以一种引人入胜的方式激发许多未来科学家的思想。也可以使用大众媒体。

以系统的方式研究目前用于向公众传播的与微生物学相关的材料的质量可能是有益的。目前缺乏公共知识可能是由于可用信息质量差，而不是可用性低。

改善向公众提供的知识需要让传播专业人士参与并通知他们。微生物组织应优先接触传播专业人士，并应帮助培训科学作家。

与决策者沟通

关于推进本报告中概述的目标，“决策者”一词包括联邦机构，例如国家科学基金会、卫生研究院、环境保护署、能源部、疾病控制和预防中心、农业部。其他包括地方教育委员会、国土安全部、食品和药物管理局、私人基金会等。

荧光显微镜、热循环仪、qPCR 机器、杂交炉、自动化专家系统、专用试剂——这些是现代微生物实验室更昂贵的要求。

在一些地区，新技术的吸收速度一直很慢。对于资源匮乏的地区，这些障碍似乎无法克服，因为必须为升级实验室基础设施和员工培训以及购买主要设备分配大量资金。同时，采购所需的设备、试剂供应和售后服务也很困难。

用于确认临床诊断、进行传染病监测和指导公共卫生保健政策的实验室拨款相对较少。获得良好实验室检测的机会有限导致对临床算法的依赖，但如果没有实验室确认，误诊可能很常见，导致治疗不充分、死亡率增加和缺乏对传染病真实流行率的了解。

受微生物科学进步影响但本身不是微生物学家的知情人士可能是微生物学的最佳倡导者之一。例子包括生物技术公司及其客户的代表、依赖训练有素的微生物学家技能的商业创始人、使用微生物修复财产的社区成员以及微生物疗法的受益者，包括细菌衍生的抗生素和其他药物。

建议

由于微生物对生命至关重要，并且在生物学研究中必须考虑到它们的活动，所有生物学家都必须具有扎实的微生物科学背景。微生物学课程应纳入生命和地球科学所有学生的核心课程。

在年轻学生中建立对微生物的了解，最终将提高公众对微生物对个人和地球日常健康重要性的认识。修改小学、初中和高中的学校科学课程，以包括微生物学课程和实验室练习。

通过与疾病相关的问题、生物技术、生物恐怖主义和食品安全，微生物和微生物学对公众产生了深远的影响。为了提高个人管理健康和对微生物科学做出明智判断的能力，与微生物学相关的专业协会应支持培养公共微生物素养的项目。

主要参考文献：

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Microbiology in the 21st Century: Where Are We and Where Are We Going? This report is based on a colloquium sponsored by the American Academy of Microbiology held September 5–7, 2003, in Charleston, South Carolina. Washington (DC): American Society for Microbiology; 2004. PMID: 32809308.

Microbiology in the 21st Century: Where Are We and Where Are We Going?

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谷禾|宏基因组测序报告解读

谷禾健康

宏基因组测序可以使我们深度全面地了解微生物群的构成，对于缺乏深度研究和高质量参考基因组的样本，宏基因组获得的较为完整的基因组不仅可以丰富参考基因组数据库，同时可以提供更加准确的物种分类。

关于宏基因组的介绍可见我们之前的文章：

在宏基因组分析过程中，可能遇到的问题，及问题相关解决思路如下：

更多关于宏基因组科研服务详询：

商务经理：13336028502（微信同号）

益生菌补充、个体化、定植指南

谷禾健康

最近关于“益生菌”的风很大，我们越来越容易从各种渠道听到关于补充益生菌的科普，但依然一知半解。

我们每个人都需要补充益生菌吗？

不同益生菌有什么不同，如何选择？

为什么有的人补充有效，有的人无效？

益生菌真的能定植吗？与什么因素有关？

…..

本文我们来逐一解答这些问题。

01
每个人都需要补充益生菌吗？

对于这个问题而言，我们要明确的是，补充益生菌的目的是为了通过改善菌群，从而达到更健康的状态。补充益生菌是改善菌群的一种方式。

并不是每个人都需要补充益生菌，也并不是每个人都适合补充益生菌，所以首先第一步是判断：

是否真的需要补充益生菌？

目前已有研究的，与菌群相关的疾病包括：

消化系统（腹泻、腹胀、便秘等）；

神经系统（自闭症、精神障碍等）；

免疫系统（哮喘等）；

代谢系统（肥胖、糖尿病等）；

心血管疾病（高血压、中风等）；

癌症（胰腺癌、结肠癌等）；

…

本号里有各类与菌群相关疾病的研究进展。

假如你本身非常健康，同时也一直遵循着健康的饮食和生活方式，那就不需要补充。

假如在你身上出现的症状和菌群完全没有关联，补充益生菌可能起不到太大的效果。

如果症状与菌群有关，或者正经历慢性压力、营养不良、药物、环境变动、衰老、疾病、旅行、肠道菌群紊乱等情况，可以通过补充益生菌的方式来改善菌群从而缓解症状。

然而，不同益生菌有不同的功效，并不是可以随意补充，究竟该如何选择？

下一章节我们来详细了解。

02
如何选择益生菌？

目前市面上的益生菌种类五花八门，要从这么多益生菌中选择适合自己的能发挥作用的，并不是一件容易的事儿，我们可以尝试从以下几个方面来了解益生菌。

尽量选择有效且经过测试的益生菌

最可靠的益生菌是那些经过双盲测试的益生菌。如果不进行双盲试验，益生菌测试可能会有偏差这些信息应该清楚地印在包装上。要检查包装确认益生菌厂家是否告知检测结果。

使用标准化流程的可追溯性确保了消费者安全和产品注册，尽可能选择严格规范的公司生产的益生菌。

对于无活菌标识、无菌株号、无任何文献数据支持的类型，则需谨慎。

根据症状选择适合自身的益生菌

益生菌每个属内都有很多种和菌株，益生菌的作用因这些种和菌株而不同。哪怕同属于乳酸杆菌，菌株不同效果也不同，比如：

嗜酸乳杆菌有助于血压、胆固醇、过敏和消化；鼠李糖乳杆菌可以帮助降低血糖、免疫功能和胆固醇；瑞士乳杆菌可以降低血压、改善睡眠质量和骨骼健康。

这里提供一些常见的益生菌及目前已知的功能作为参考。

<来源：谷禾健康数据库>

03
补充益生菌需要注意什么？

什么时候服用益生菌？

研究表明最好空腹服用，通常是在早上。服用益生菌的是为了让它到达大肠，因为这是菌群存活率最高的地方。当有食物时，胃酸分泌较多，益生菌可能会被胃酸杀死，因此最好空腹服用。

一天中，最佳时间是早上空腹时，其余的话饭前或睡前也可以，饭后服用效果较差。

益生菌补充是否安全？

绝大多数人开始服用益生菌是安全的。在开始服用前几天，可能会出现胃部不适、胀气、腹泻或腹胀等症状。这些症状通常会在身体习惯后消失。

服用益生菌可能出现的副作用

如果是小肠细菌过度生长等疾病患者，则需要注意，可能会出现腹胀、便秘等消化疾病问题。

此外，它也可能会跟某些药物相互作用，如果长期服用药物，或有严重感染和近期做过手术的人群，使用益生菌前请遵医嘱。

如有牛奶过敏或乳糖不耐症、怀孕或哺乳等情况，请咨询医生是否适合服用。

益生菌的封装及存储

在通过胃肠道的不利和波动条件的运输过程中，包埋可以为益生菌提供显著的保护。

微胶囊化对益生菌的贮藏稳定性和贮藏后性能有显著的影响。微胶囊化可以提高其在不利环境条件下的存活率，确保一定数量的益生菌进入人体并且在肠道中释放，提高益生菌的使用价值。

益生菌的种类不同，存储方式可能也有所不一，

益生菌产品的储藏方式一般可以分为常温，冷藏和冷冻三种，市场上的很多益生菌产品都需要冷藏。请检查包装去了解如何储存。对于干性益生菌补充剂，一般来说需要在干燥、黑暗的地方存储（潮湿条件会导致代谢发酵或降解）。

关于这部分详见《益生菌的靶向递送：研究和商业化前景》

注意使用期限

跟其他食品一样，益生菌也要看生产日期或到期日期。随着时间的推移，CFU 的数量可能会下降。因此最好检查包装上的日期。

根据自身状况判断益生菌的效果

如果已经使用某种益生菌补充剂几周甚至几个月了，但没有发现消化系统健康状况有所改善，那么是时候尝试换一种新的益生菌了。

与药物不同，更换益生菌补充剂不会产生重大副作用。

此外，可以利用好肠道菌群检测这个工具。可以从两个方面入手：

• 一个是辅助判别。在服用益生菌前后均进行肠道菌群检测，通过菌群变化情况判断益生菌服用效果；
• 一个是辅助干预。可以进行肠道菌群检测查看体内菌群比例，如发现某些菌群过高，可选择相应的益生菌来抑制致病菌的大量增殖。具体如下图：

益生菌抑制其他菌群生长

<来源：谷禾健康数据库>

注：以上红色代表双歧杆菌，蓝色代表乳杆菌，绿色则为其他菌群，箭头指向代表抑制的菌群。

益生菌和抗生素可以同时服用吗？

我们知道，抗生素可以在杀死致病菌的同时，也会误伤体内的有益菌，破坏原有的菌群平衡状态。那能不能在抗生素使用的时候，补充一些益生菌使其恢复平衡？

目前针对益生菌和抗生素同时服用的研究，支持和不支持的都有。

√ 支持益生菌和抗生素同时服用的研究：效果显著

对给予益生菌的23项研究(3938名参与者)进行调查，22个试验报告了抗生素相关腹泻的发生率，结果显示，与活性、安慰剂或无治疗对照组相比，益生菌组显著受益(益生菌组8%，对照组19%)。

研究副作用的16项试验(n = 2455)中，没有一项记录了可归因于益生菌的任何严重副反应。作者认为益生菌对预防抗生素相关性腹泻具有保护作用。相对危险度为0.46 (95% CI为0.35 ~ 0.61)，NNT为10。

作者认为鼠李糖乳杆菌或布氏酵母菌Saccharomyces boulardii 形成单位为每天50 – 400亿个是最合适的选择。

建议在进行进一步研究之前，应避免在有不良事件风险的儿童人群中使用益生菌。

× 反对益生菌和抗生素同时服用的研究：菌群恢复难

研究人员发现在服用抗生素4周后，接受11株益生菌治疗的人的肠道微生物群需要更长的时间才能恢复正常。这是在益生菌有效地在肠道定植的情况下。问题是新的细菌和酵母菌株的存在使肠道微生物群在整个6个月的研究期间无法恢复正常。

而那些没有服用益生菌的人的肠道菌群在停用抗生素三周后恢复正常。作者得出的结论是，这项研究只是检测了一种益生菌，不同的益生菌可能对服用不同抗生素的患者有帮助。不过他们也认为，在服用抗生素之后再服用益生菌可能是没有益处的。

还需要更多的研究来确定是否有其他方法来探索益生菌和抗生素的共存关系，如益生菌封装技术增强效果、自体粪菌移植等各种方式。

研究发现，封装的益生菌有一个由海藻酸钠或其他合适的生物相容性材料组成的保护壳，可以抵御抗生素；胶囊型益生菌对抗生素耐药病原体的治疗效果有所提高。这可能为益生菌和抗生素共同使用带来利好。

研究表明，自体粪便移植（在使用抗生素之前收集粪便样本并冷冻，在抗生素治疗后移植），8天内肠道菌群就恢复正常。未进行粪便移植的那一组的肠道菌群花了21天时间才恢复。

04
有什么方式可以增强益生菌效果？

除了直接服用益生菌这种方式之外，有些食物中也富含益生菌，如：

• 乳制品：酸奶、牛奶、开菲尔等
• 发酵食品：泡菜、酸菜、味噌汤、豆豉等

还有其他方式也可以获取益生菌或者协助益生菌生长。

补充益生元，协助有益菌生长

益生元是一种可溶于水的可溶性纤维，可以作为益生菌的“食物”。

益生元可以通过小肠到达大肠和结肠，然后有益细菌会把它消化或发酵，形成乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等代谢物。

最广泛认可的益生元包括低聚果糖 (FOS)、菊粉和低聚半乳糖 (GOS) 等。

此外还包括抗性淀粉、果胶寡糖 (POS)、多酚等。

菊粉型果聚糖和阿拉伯木聚糖低聚糖等益生元表现出双歧化和产丁酸作用。产丁酸菌正需要这些益生元，例如直肠真杆菌、普拉氏粪杆菌和罗氏菌属。

有机酸的产生还可以形成对病原体的防御并增加矿物质的吸收。通过益生元和有益菌繁殖结合将导致较低的管腔 pH 值，阻止病原体在肠粘膜中的粘附和生长，并增加盲肠和结肠对矿物质，特别是钙和镁的吸收。

★ 哪些食物中含有益生元？

蒲公英嫩叶

蒲公英绿叶植物是菊粉和其他纤维的重要来源，每100克含有4克纤维。

蒲公英绿色植物也因其抗炎、抗氧化、降低胆固醇的功效而闻名，同时也有助于减轻便秘。

菊芋

每 100 克菊芋含有约 2 克膳食纤维，其中 3/4 由菊粉组成。它们还富含硫胺素和钾，可支持神经系统并促进适当的肌肉功能

青香蕉或青香蕉粉

未成熟的（绿色）香蕉富含抗性淀粉，绕过小肠的消化（可消化的淀粉转化为葡萄糖）并携带到结肠，被有益细菌发酵成代谢物。

香蕉中的纤维已被证明可以增加健康的肠道细菌并减少腹胀。

大麦和燕麦

大麦和燕麦由 3-8% 的 β-葡聚糖组成，这是一种益生元纤维，可促进肠道中有益细菌的生长。

还发现大麦和燕麦中的 β-葡聚糖可以降低 LDL 胆固醇（坏胆固醇）和血糖水平

大麦富含硒 – 支持甲状腺功能，抗氧化益处与预防多种癌症有关。

由于其酚酸含量，燕麦还提供抗氧化和抗炎保护。

魔芋根

魔芋根，也称为葡甘露聚糖，原产于亚洲部分地区，用于中药以及烹饪中作为增稠剂。它因其减肥益处和帮助降低低密度脂蛋白胆固醇而得到普遍认可。

除魔芋外，一项研究发现有助于减少粉刺并改善患者的整体皮肤健康。它还被发现有助于减少过敏。

菊苣根

菊苣根与蒲公英来自同一个家族，新鲜菊苣根由高达 70% 的菊粉组成，研究发现它有助于改善血糖控制，尤其是对糖尿病患者而言，并且还被发现有助于减轻体重。

菊苣根可以整个煮熟后与食物一起食用，也可以作为热饮冲泡，或者作为补充剂。

牛蒡根

通常作为茶饮用，具有广泛的益处，包括治疗癌症、糖尿病和炎症。其他好处包括帮助降低血糖水平和治疗糖尿病治疗和预防感染。

牛蒡可以作为茶服用，也可以作为补充剂的粉末服用。

亚麻籽

亚麻籽具有多种相关的健康益处。除了高纤维含量外，亚麻籽还富含蛋白质、omega-3 脂肪酸，以及一些维生素和矿物质的丰富来源。

一汤匙亚麻籽含有 3 克纤维，占每日推荐摄入量的 10%。亚麻籽有助于促进肠道中有益细菌菌株的生长，有助于降低血糖水平和治疗糖尿病、治疗和预防感染。

雪莲果根

雪莲果根的外观与甘薯相似，富含果糖（FOS），使其具有甜味。

豆薯根

豆薯根是一种可食用的根茎类蔬菜，原产于墨西哥，通常被称为墨西哥萝卜，由大约 5% 的膳食纤维组成。

海藻

海藻含有大量的生物活性化合物，如多糖和酚类物质，长期以来因其对健康的益处以及作为益生元的价值而得到认可。

海藻中发现的许多化合物对小肠的消化有抵抗力，但会刺激有益肠道细菌的生长及其发酵成短链脂肪酸。

土豆

土豆（以及土豆泥、薯条和炸薯条等土豆产品），一听就觉得是容易长胖的食物。确实，煮沸或油炸时，很容易在小肠中消化成葡萄糖。

然而，当土豆煮熟然后完全冷却至室温时，或者更好的是放在冰箱里，就会形成抗性淀粉。抗性淀粉属于膳食纤维的一种，抗性淀粉不被消化，进入结肠，作为菌群的营养源，菌群通过发酵，将碳水化合物代谢后生成丁酸等短链脂肪酸，促进肠道健康。

苹果

苹果含有丰富的纤维、维生素C、抗氧化剂和钾，具有显着的健康益处。它含有果胶，一种可溶性纤维，具有益生元作用并促进健康的肠道菌群。果胶会增加丁酸盐（短链脂肪酸），可以滋养有益的肠道细菌并减少有害细菌的数量。

其他协助益生菌的方式

▸ 适当锻炼

干预研究支持锻炼对肠道微生物群的有益影响。纵向研究表明，经常中等强度的耐力运动对肠道微生物产生最有益的影响，但是不同类型的运动训练方案（例如，阻力、间歇、伸展/柔韧性、耐力/有氧等）对肠道微生物群的影响存在差异。其他如训练状态，共享训练环境，自愿性，健康或疾病状况，年龄，性别等因素也是评估运动和肠道菌群的混杂因素。

关于运动锻炼对菌群的影响，详见：运动如何影响肠道微生物群，如何正确运动

▸ 足够睡眠

某些菌群会在睡觉时会大量繁殖，这些菌群在白天不会很好地繁殖。

如果你缩短睡眠时间，这些菌群可能会受到影响，没有机会增殖，从而影响肠道菌群的整体平衡。保持足够的睡眠对于健康的身体、肠道极为重要。

需要多少睡眠时间取决于年龄，并且因人而异。大多数成年人每晚至少需要七个或七个以上的睡眠时间。

新生儿（0到3个月）：睡眠14到17个小时

婴儿（4至11个月）：睡眠12至15小时

幼儿（1至2岁）：睡眠11至14小时

学龄前儿童（3至5岁）：睡眠10至13小时

学龄儿童（6至13岁）：睡眠9至11小时

青少年（14至17岁）：睡眠8至10小时

年轻人（18至25岁）：睡眠7至9小时

成人（26至64岁）：睡眠7至9小时

老年人（65岁或以上）：睡眠7至8小时

当然以上只是参考，并不是所有人必须达到的标准，少数人的需要的睡眠时间本来就不多，且没有睡眠困扰或不适症状，则无需参考以上标准。

关于睡眠与肠道菌群详见：

肠道菌群与睡眠：双向调节

深度解析|睡眠健康与肠道健康之间的双向联系

05
补充的益生菌真的能定植吗？

有人说，益生菌在体内不能定植，很快就会被排出体外了…… 益生菌究竟能不能定植？

可以定植，但不容易。

首先，我们来看口服的益生菌在体内经历了什么？

▸口腔——唾液对益生菌的影响微乎其微

益生菌首先会接触到口腔中的唾液。唾液是一种透明且微酸性的黏液性外分泌物，由保护牙齿和黏膜表面的免疫和非免疫成分组成。

对多种乳酸杆菌、小球菌和双歧杆菌菌株进行的体外研究表明，与对照组相比，接触唾液时细胞计数没有显著损失。

▸胃——胃酸对大多数细菌都是极其致命的

通过食道后，益生菌到达胃部，转运需要5分钟到2小时，长时间暴露在酸性胃液中，对益生菌来说是一个巨大的挑战。

尤其是对不耐酸的细菌，会导致细菌细胞质pH降低。

氢离子(H+)的涌入导致糖酵解酶活性下降，进而影响F1F0 – ATP酶质子泵。低pH条件下F1F0 – ATP酶质子泵活性的降低，因此益生菌存活难。

胃中存在的其他不利条件：

包括离子强度、酶活性(胃蛋白酶)和机械搅拌对益生菌的生存能力有影响。例如，长双歧杆菌和短双歧杆菌的活细胞在模拟胃液中1小时内消失。

▸小肠——胆汁酸和消化酶影响益生菌生存

益生菌通过幽门到达小肠，那里有大量胰液和胆汁。在肠液的中和作用下，小肠内的pH约为6.0-7.0，比胃液温和得多。

然而，胆汁酸和消化酶(包括脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶)也可以影响益生菌的生存能力，通过细胞膜破坏和DNA损伤等方式。

体外研究表明，在模拟肠液中唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius Li01、Pediococcus pentosaceus Li05 的生存能力降低。

为了增强益生菌对胃液和胆汁的耐受性，可以将益生菌包裹在一层保护性外壳上，也就是前面说的微胶囊。近年来，微囊化技术在提高存活率和保证足够数量的活菌到达结肠方面取得了很大进展。

经历以上重重考验，益生菌的定植之路看起来并不容易。

而以上这些只是其中一部分原因。

等益生菌到了结肠之后，有更多的考验等着它。

共生菌的定植抗性，给益生菌的定植带来不利影响

doi.org/10.3389/fcimb.2021.609722

由于定植抗性，大多数益生菌在口服后和消耗停止后不久随粪便排出结肠。

那么，什么是定植抗性？

通俗地说，在人类的菌群中，一个新的物种想要入侵并定居下来，也就是定植。但是本身存在的菌群会用各种方式，拒绝新的物种一起生活，就是所谓的“定植抗性”。

对于病原体而言，常驻微生物群的这种定植抗性，可以使其更难生长和繁殖，从而预防疾病的发生。

举个例子：

鼻腔微生物群的存在，可以保护人体免受呼吸道金黄色葡萄球菌感染，金黄色葡萄球菌想要入侵得过鼻腔微生物群这一关…

换句话说，益生菌如果想要定植，必须与宿主菌群竞争养分和粘附部位，争到了资源，活下来，才能繁衍后代。

具体的争抢资源的方式是什么？

包括以下各种方式：改变资源可用性、占领生态位、捕食、竞争等。

我们大致分成两种机制：直接和间接。

直接机制（与其他菌群竞争）

指严格通过与肠道菌群相关的因素，来限制外源微生物定植，独立于与宿主的任何相互作用。

这就涉及到菌群之间的相互作用。

一般这样的相互作用分为两种情况：

互利共生和竞争关系。

以拟杆菌为例。

▸ 互利共生（定植成功）：

不同的拟杆菌种之间存在广泛的互利共生作用，也就说，拟杆菌群在肠道中团结友爱，稳定存在。

比如说，一些拟杆菌能够分解某种多糖，并释放出小分子物质，从而促进不能利用该多糖的拟杆菌生长。更有甚者，这种交互共生关系有时是以过量消耗某一种拟杆菌能量的前提下实现的。

延伸到其他菌群，可能会出现的情况：

里应外合：

准备入侵的菌与本地菌群偶然相互作用，促进定植；

抱团取暖：

两个非本地菌群之间的良好相互作用，可以使定植更加成功。

▸ 竞争关系（一争高下）：

非病原菌与细菌竞争肠道上皮细胞刷状缘的结合位点，阻止病原菌的黏附、侵袭；

细菌竞争性利用营养素，消耗掉维持各自种群的生长原料。

间接机制 （与宿主相互作用）

有些菌群不直接和新来的菌群产生竞争，而是可以通过改变环境（改变pH值，胆汁酸浓度等）或释放抑制因子（如，代谢产物、细菌素等），从而决定另一个物种是否能成功定植。

结合肽聚糖抑制其他菌生长：

例如，拟杆菌的结构分子及代谢产物，能通过激活一系列的免疫细胞而参与宿主肠道免疫。

拟杆菌还能够更大量地刺激肠上皮细胞分泌RegIIIγ，它能够强力结合大部分革兰氏阳性菌表面的肽聚糖，抑制脂磷壁酸的合成从而抑制细菌的生长。

环境的改变如何影响其他菌群？

更高的营养浓度会导致微生物之间更多的负面相互作用

Ratzke C, et al., Nat Ecol Evol. 2020

在较高的营养浓度下，细菌会更强烈地改变环境pH值。

在较高的营养浓度下，细菌会产生更具生长抑制性的环境。

参考上图c，直接（紫色）或补充资源（绿色）后使用不同细菌的废培养基重新培养细菌。每个相互作用对的相对增长显示为散点图。

高营养浓度会减少相互作用对之间的共存。

低营养成分包括0.1%酵母抽提物和0.1%大豆酮。高营养的培养基与添加1%葡萄糖和0.8%尿素的培养基相同。所有28种共培养结果均显示为一个群体图。

微生物获得的营养浓度越高，它们生长的越多，它们代谢的底物就越多，因此它们可以改变环境的能力越强。

再看常见的益生菌，例如，乳酸杆菌和双歧杆菌：

乳酸杆菌和双歧杆菌在碳水化合物发酵过程中产生乙酸盐和乳酸，有机酸可以通过交叉喂养相互作用被其他细菌转化为丁酸盐。这些产生的有机酸降低了腔内的 pH 值，抑制了病原体的生长并增加了矿物质的吸收。

注：丁酸盐和其他短链脂肪酸对肠道健康至关重要，但也可能进入体循环并直接影响新陈代谢或外周组织的功能。短链脂肪酸在脂肪组织、骨骼肌中发挥重要作用和肝脏底物代谢和功能，有助于改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

以上，我们了解菌群之间相互作用机制。

可见菌群的定植并不容易，它们要面临的，可能是同伴的帮助，也可能是其他菌群的竞争或杀戮，又或者是受到环境的考验。

在经历此番折腾后，益生菌如果能顺利定植，它会在哪里，如何定植？

06
肠道粘膜的益生菌定植

胃肠道的成功定植，是益生菌能够发挥足够的作用，是赋予健康益处的关键。粘膜粘附是益生菌定植的重要步骤。

在本小节中，我们将讨论肠道粘液层的组成和与益生菌粘附相关的特定蛋白质。

▸ 肠道粘液为定植的细菌提供了巨大的生态生长优势

什么是肠粘膜和粘液层？

肠粘膜由上皮层、固有层和肌层组成。小肠绒毛由上皮细胞和伸入肠腔的固有层组成，覆盖在黏膜表面，负责肠内营养物质的吸收。

上皮细胞由吸收细胞、杯状细胞和内分泌细胞组成。杯状细胞分散在吸收细胞之间，分泌覆盖整个小肠腔的粘液，由碳水化合物、脂类、盐、蛋白质、细菌和细胞碎片组成。

粘液厚度约为 30 ~ 300 μm；从肠道到直肠的厚度都在增加。主要的蛋白质是粘蛋白，它聚合形成一个连续的凝胶基质，为粘膜层提供结构基础，保护肠道免受病原体、酶、毒素、脱水和磨损。

同时，肠道粘液中含有维生素、矿物质等外源性营养物质，为定植于肠道粘液中的细菌提供了巨大的生态生长优势。可以说，粘液是益生菌和病原体的绝佳生态位。

▸ 粘附的两个阶段

细菌粘附粘膜的过程包括可逆阶段和稳定阶段。

可逆阶段（初相识）

最初，益生菌通过非特异性的物理接触(包括空间和疏水识别)与粘膜结合，建立可逆的、弱的物理结合。

稳定阶段（如胶似漆）

随后，随着粘附素(通常是固定在细胞表面的蛋白)和互补受体之间的特异性相互作用，益生菌与粘液或肠上皮细胞(IECs)建立了稳定的结合，从而成功定植胃肠道。

益生菌可以编码大量的细胞表面因子，这些因子参与粘液蛋白或上皮细胞的粘附。

除蛋白质外，益生菌中还存在非蛋白分子，如磷壁酸和胞外多糖，它们可以与宿主细胞相互作用，影响粘附。

从目前的研究可以推断，没有固定的分子可以适用于所有菌株的益生菌。

许多粘附素似乎是种或株依赖性的。这些与粘附相关的益生菌表面分子和粘附相关的机制将在下面详细讨论(下表)。

表 益生菌中的粘附相关分子

doi.org/10.3389/fcimb.2021.609722

粘液层的组成和与益生菌表面蛋白的结合

doi.org/10.3389/fcimb.2021.609722

杯状细胞分散在吸收细胞之间，吸收细胞可以分泌覆盖整个小肠的粘液。粘液主要由富含半胱氨酸的粘蛋白组成。粘液蛋白之间广泛的二硫键形成黏液特有的粘弹性。

益生菌表面的特异蛋白在益生菌粘附粘液中起着重要作用。例如，粘液结合蛋白可以通过与粘液蛋白的糖基修饰相互作用而与粘液层结合。

一旦粘附在肠道，益生菌通过将碳水化合物、蛋白质和其他次要化合物转化为能杀死病原菌的重要物质，如有机酸、酶、过氧化氢、细菌素和低分子量肽，可以产生细胞外抗菌成分。

以上是益生菌的定植给人体带来益处，当然这也不一定会发生在每个人身上。

07
益生菌在什么环境更容易定植？

益生菌定植的效果因人而异。

看一项有趣的研究，志愿者被分为两组，“允许型”和“抵抗型”。在允许组的人的肠道粘膜中益生菌菌株显著增加，而在抵抗组的人的肠道中没有检测到益生菌。

doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.041

同样是补充益生菌，有些人身上可以看到非常明显的效果，而有些人的效果则不明显，这是为什么呢？

菌群都具有高度个体特异性，也就是人和人之间的菌群相差较大。

常驻微生物群对人类健康很重要，因为它们占据了可能被病原微生物占据的生态位。

就婴儿而言，影响初始菌群定植的因素包括：胎龄（足月or早产）、分娩方式（自然分娩or剖腹产）、喂养方式（母乳or配方奶）、药物使用（抗菌药物）、生长环境（城市or农村）等。

就成年人而言，年龄、饮食、生活方式、疾病状况、药物使用、环境等多因素都会影响肠道菌群多样性，这在前面的文章《菌群多样性是如何形成的，与健康的关系，如何改善？》已经详细阐述。

这些所有叠加后会形成一个具有高度特异性的个体菌群，构成的整体菌群环境会影响到其他新的菌群的定植。

那么，益生菌在什么样的菌群中更容易定植？

再来看一项研究，为了评估定植抗性，该研究建立了一种电子入侵分析方法，在该方法中，稳定的菌群受到不同种群规模的入侵者的挑战。

doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008643（下同）

根据入侵者和常驻菌群的命运对结果进行分类。

有四种可能的结果：

• “抵抗”（入侵者灭绝，所有常住物种保持）
• “增强”（入侵者维持，所有常住物种保持）
• “破坏”（入侵者灭绝，一些常住物种也灭绝）
• “位移”（入侵者维持，一些常住物种灭绝）

增加入侵者的数量不会增加入侵者定植的概率。

类比到益生菌，高剂量的益生菌可能并不会因此带来明显的定植效果。

基础增长率较高的入侵者更有可能取代常驻菌群，这可能是竞争潜力的主要指标。

如果常驻菌群创造的化学环境有利于入侵者，入侵者会更成功。

这就说明，常驻菌群本身的结构特征也比较重要。益生菌带来的健康益处可能不仅是由单独补充的益生菌菌株引起的，而是与常驻肠道微生物群相互作用的结果。

研究人员在宏基因组和宏转录组学研究中表明，在 12 名健康老年人中食用鼠李糖乳杆菌GG益生菌菌株改变了常驻菌群的活性，而不会影响肠道微生物群组成本身。

益生菌虽然没有在菌群构成上带来改变，但是菌群的表达特征发生较大变化。尤其是益生菌服用后会大大促进双歧杆菌和主要丁酸产生菌：Roseburia和Eubacterium的鞭毛、运动，趋化性和粘附相关基因的表达。表明其能促进这些关键菌主动渗透进入肠粘膜的能力，提高宿主对于丁酸盐的利用度。

那么对于部分人群，益生菌不能有效定植，是否意味着益生菌无效？

08
益生菌的其他作用方式

有时候，益生菌并不是完全依靠在肠道的定植来产生影响。就算不能定植，它也有其他很多种方式来发挥优势。

益生菌：有助于维持宿主体内的动态平衡和防治疾病

Yan F, Polk DB. Front Immunol. 2020

(1)通过产生抗菌物质和与病原体竞争结合上皮细胞来阻断致病细菌的作用

(2)通过增加屏障功能、粘液生成、存活和细胞保护反应来促进肠上皮细胞的稳态

(3)通过增加先天免疫，如IgA和防御素的产生，上调抗炎细胞因子的产生，抑制促炎细胞因子的产生，确定必要和过度防御免疫之间的平衡

(4)通过产生神经递质和迷走神经调节肠脑轴

益生菌衍生因子：有助于增强肠道屏障功能和刺激抗炎免疫反应

益生菌源因子对宿主反应的调控。一些益生菌衍生因子，包括产物和代谢物，对宿主发挥促进健康的作用。

益生菌的这些功能因子有助于增强肠道屏障功能，刺激抗炎免疫反应，从而改善肠道炎症紊乱。

Yan F, Polk DB. Front Immunol. 2020

益生菌混合物：减少成人肠道致病性或耐药性肠杆菌定植

益生菌补充剂可以减少肠道中潜在的耐药性或致病性肠杆菌，但有时候不能完全根除。

“如果益生菌单打独斗的力量不够，是不是可以寻求其他外援？”

比如多联益生菌，或者益生菌-益生元联合使用等方式。

多联益生菌减少肠杆菌：

为了根除潜在的肠杆菌，益生菌混合物（Bactiol duo ®：S. boulardii、L. acidophilus NCFM、L. paracasei Lpc-37、B. lactis Bl-04、B. lactis Bi-07 )的临床试验表明 ，在阿莫西林-克拉维酸治疗后，产 AmpC肠杆菌的定植会暂时增加，而在益生菌干预后会下降。

嗜酸乳杆菌CL1285、干酪乳杆菌LBC80R 和鼠李糖乳杆菌CLR2 (Bio-K+ ® )的混合物在预防成人抗生素相关性腹泻和初级预防艰难梭菌感染方面也表现出显着效果。

益生菌-益生元联合使用减少肠杆菌：

60名健康绝经前日本女性连续摄入发酵豆奶（含异黄酮）和干酪乳杆菌Shirota，能够降低肠道杆菌的粪便水平，并提高异黄酮的生物利用度。

当然以上只是小规模研究，还需进一步研究。

在人类中，一些临床干预可能会促进肠杆菌的肠道携带。益生菌可能有助于根除肠道携带的致病性或耐药性肠杆菌。

doi:10.3390/antibiotics10091086

综上，益生菌不能定植并不能说就是无效的，它有各种方式来影响人体健康。

“

广谱益生菌无论是否定植，在一定程度上都可以为我们的健康带来益处。当然每个人的菌群特征各不相同，结合肠道菌群检测结果，根据自身菌群特征，选择适合自己的益生菌，可以更加快速有效地帮助建立或恢复健康的菌群。

在服用益生菌的同时，如果能注意上述合理的饮食、健康的生活方式等，相当于开启了外挂，对于快速恢复菌群具有重要意义。主要参考文献：

Yan F, Polk DB. Probiotics and Probiotic-Derived Functional Factors-Mechanistic Insights Into Applications for Intestinal Homeostasis. Front Immunol. 2020;11:1428. Published 2020 Jul 3. doi:10.3389/fimmu.2020.01428

Hung, Yuan-Pin et al. “The Potential of Probiotics to Eradicate Gut Carriage of Pathogenic or Antimicrobial-Resistant Enterobacterales.” Antibiotics (Basel, Switzerland) vol. 10,9 1086. 8 Sep. 2021, doi:10.3390/antibiotics10091086

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