益生菌不一定全是“益”，也存在一定的安全风险

谷禾健康

益生菌被世界卫生组织定义为“当摄入足够量时，可为宿主带来健康益处的活微生物”。近年来，随着人们发现其可用于预防、减轻或治疗特定疾病以及改善健康，益生菌在食品和临床治疗中的应用越来越广泛。

大量研究表明，益生菌有助于维持肠道菌群的平衡，促进消化和吸收营养物质；可以改善皮肤状况，减少皮肤问题如湿疹、痤疮等的发生；对治疗肠道疾病如腹泻、便秘、肠炎等有积极作用；此外，益生菌还可以减少细菌性阴道病，预防婴儿特应性皮炎，减少口腔病原体和龋齿，减少常见上呼吸道感染的发病率和持续时间。益生菌和益生元也被用于预防代谢综合征的一些表现，包括超重、2型糖尿病和血脂异常等。

然而，益生菌也不是什么“灵丹妙药”，盲目地补充益生菌也是不好的。谷禾曾检测发现一些人过量补充益生菌，导致肠道微生物群极度不平衡，这也是不利于健康的。

并且一些研究已证实了益生菌导致的不良事件是存在的。国际益生菌和益生元科学协会召开了一次会议，涉及益生菌潜在的急性和长期风险、对弱势群体的风险、益生菌产品质量满足弱势群体需求的重要性以及与益生菌使用相关的不良事件报告。

益生菌理论上可能会导致五种潜在风险：

1.微生物群组成或功能的改变；

2.入侵其他组织导致感染；

3.有害的代谢活动；影响药物功能；

4.易感个体的过度免疫刺激；

5.抗生素耐药基因转移。

此外，有大量证据表明益生菌的有效性针对菌株和疾病具有特异性。益生菌的效果因使用的菌株、给药周期和持续时间而异。并且对干预措施的反应也可能会因人而异，他们的健康状况、年龄和肠道微生物组的组成，都会影响使用益生菌的效果。

鉴于益生菌的使用日益广泛，必须全面了解其风险和益处，重新审视益生菌的安全问题。在本文中，我们回顾了益生菌所带来的一些健康益处，并讨论了其使用过程中存在的一些风险以及特别需要注意的人群。尽管益生菌在大多数时候是安全的，但在某些患者群体中应谨慎使用，尤其是早产儿或免疫缺陷的新生儿。

Merenstein D,et al.Gut Microbes.2023

益生菌的基础知识

益生菌一词源自拉丁语“pro”，意思是“为了”，希腊语“biotic”意思是“生命”。益生菌被广泛认为是促进健康的微生物。

联合国粮食及农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)将益生菌定义为“在摄入足够量时可为宿主带来健康益处的活微生物”。

此外，国际奥委会(IOC)表示：“益生菌是活的微生物，口服几周后可以增加肠道中有益细菌的数量。这些与肠道健康的一系列潜在益处以及免疫功能的调节有关”。与其他膳食补充剂相比，益生菌制剂是独一无二的，它含有足够数量的活的、有活力的、明确的微生物，可以提供有益的健康效果。

乳杆菌和双歧杆菌是最常用的益生菌，但酵母菌和一些大肠杆菌和芽孢杆菌也被使用。新型益生菌还包括最近被批准的丁酸梭菌。

唾液乳杆菌UCC118的电镜照片

World Gastroenterology Organisation.2017

★ 益生菌用于改善健康已有悠久历史

益生菌的原理可以追溯到100多年前，早在1857年，法国微生物学家巴斯德就已经在酸奶中发现了益生菌。1908 年，乳酸菌之父 Elie Metchnikoff 提出，改变我们体内的微生物群并用有用的微生物取代有害的微生物是可能的。

在过去的几十年里，益生菌领域的研究取得了长足的进步，由于益生菌产品对健康有益，益生菌产品的使用和接受度在全球范围内不断增加。

迄今为止，人类对于益生菌的研究依然处在一个世界热门课题阶段，可见益生菌对于人类健康事业的重要意义。

★ 益生菌的作用机制

益生菌通常在胃肠道发挥作用，可能影响肠道微生物群。益生菌可以以高度个性化的模式短暂定植于人类肠道粘膜，具体取决于基线微生物群、益生菌菌株和胃肠道区域。

益生菌影响微生物群和疾病进程

Wieërs G,et al.Front Cell Infect Microbiol.2020

益生菌还通过非特异性、物种特异性和菌株特异性机制发挥健康作用。常用益生菌补充剂的菌株、物种甚至属之间的非特异性机制差异很大。这些机制包括抑制胃肠道中病原微生物的生长(通过促进定植抵抗、改善肠道转运或帮助受干扰的微生物群正常化)、产生生物活性代谢物(例如短链脂肪酸)以及减少管腔结肠中的pH值。

物种特异性机制包括维生素合成、肠道屏障强化、胆汁盐代谢、酶活性和毒素中和。

菌株特异性机制非常罕见，并且仅被特定物种的少数菌株使用，包括细胞因子产生、免疫调节以及神经递质分子参与肠-脑轴通讯、对内分泌和神经系统的影响。通过所有这些机制，益生菌可能对人类健康和疾病产生广泛的影响。

微生物群和益生菌与宿主相互作用的机制

World Gastroenterology Organisation.2017

注:由于益生菌的作用可能特定于某些物种和菌株，因此其在临床或研究中使用的建议需要针对物种和菌株而定。此外，汇集不同类型益生菌研究的数据可能会导致关于其功效和安全性的误导性结论。

★ 益生菌的安全性也值得重视

尽管有潜在的好处，但益生菌对人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且对干预措施的反应可能会因人而异。独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物组的组成。

重要的是，许多研究未能报告不良反应，或没有提供有关不良反应的具体细节，例如症状发生的时间、持续时间和严重程度。缺乏安全数据收集和报告可能会导致不良或意外的健康结果。

临床医生、研究人员和政策制定者已经提出了与益生菌安全性相关的担忧。这些问题可以广泛地分为与益生菌菌株、产品质量或益生菌管理相关的问题。

益生菌携带的抗生素抗性基因转移

一个令人担忧的问题是，益生菌携带的抗生素抗性基因可以转移到常驻的潜在病原体、宿主携带的其他微生物或环境微生物中，从而增加抗生素耐药性基因的生态库。

微生物污染物的存在

特别值得关注的是有害活微生物污染物的存在。由于益生菌被设计为活微生物形式施用，因此与经过有意灭菌过程的产品相比，被致病或潜在致病微生物污染的风险更大。最终产品的微生物污染以及过敏原或其他污染物的存在也令人担忧。

与益生菌产品配方安全相关的问题包括需要确定最终产品的纯度、效力(提供的活微生物的数量)和成分。此外，益生菌产品必须经过充分的测试(适合预期用途)以检测潜在污染物。

使用益生菌的方式也必须是安全的

给予或服用益生菌的方式也必须是安全的。安全给药包括对宿主的适当给药途径以及益生菌在现场的正确操作或制备。产品应以安全的剂量和最终配方交付。

例如，此类管理问题之一是一旦益生菌在现场打开并使用，医院环境和弱势患者可能会受到交叉污染。在医院病房内混合干燥的益生菌会导致静脉导管感染。

获取益生菌的主要方式

发酵食品

食用发酵食品是获取益生菌的一种重要方式，发酵食品是通过各种活微生物培养物的生长和代谢活动制成的。其中许多食物都含有丰富的活微生物和潜在有益微生物。

一些发酵食品，例如酵母面包和大多数商业泡菜，在发酵后进行加工，在食用时不含有活菌。而许多酸奶含有益生菌微生物，例如保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)。

• 发酵食品中的部分活微生物无法到达远端肠道

用于制造许多发酵食品(包括酸奶)的活微生物通常在产品的整个保质期内都能很好地存活。然而，它们通常无法通过胃，并且可能无法抵抗小肠中水解酶和胆汁盐的降解，因此可能无法到达远端肠道。

然而，酸奶或其他食物中含有的部分益生菌菌株确实可以在肠道运输中存活下来。

含有活菌但不确定是否是益生菌微生物的发酵食品包括许多奶酪、泡菜(一种韩国发酵卷心菜)、普洱茶(一种发酵茶)、酸菜(发酵卷心菜)、味噌(一种发酵大豆酱)，以及由发酵苹果糖制成的未经过滤的生苹果醋。

• 一些未发酵食品中也添加了微生物

某些未发酵食品，例如牛奶、果汁、冰沙、麦片、营养棒以及婴幼儿配方奶粉，都添加了微生物。这些食物是否是真正的益生菌取决于它们食用时所含的微生物水平、它们是否能在肠道运输中存活，以及它们的特定物种和菌株是否对健康有影响。

益生菌补充剂

益生菌也可以作为含有多种菌株和剂量的膳食补充剂(胶囊、粉末、液体和其他形式)提供。这些产品通常含有活微生物的混合培养物而不是单一菌株。

• 益生菌补充剂并不是含有的菌种数量越多带来的健康效果就越好

许多益生菌补充剂每剂含有1至100亿CFU，但有些产品含有高达500亿CFU或更多。然而，较高的CFU计数并不一定会改善产品的健康效果。

益生菌以菌落形成单位(CFU)为单位进行测量，它表示活细胞的数量。数量可以写在产品标签上，例如，1×10^9表示10亿CFU，或1×10^10表示100亿CFU。

由于益生菌必须活着食用才能对健康有益，而且益生菌可能在保质期内死亡，因此用户应寻找在产品保质期结束时(而不是在制造时)标有CFU数量的产品。

目前的法规仅要求制造商在益生菌产品的补充成分标签上列出微生物的总重量；该细胞团可由活微生物和死微生物组成，因此与产品中活微生物的数量无关。

益生菌的健康益处

益生菌的潜在健康益处是大量科学研究的焦点。本节介绍了使用益生菌在预防或治疗一些疾病中的作用，包括：特应性皮炎、小儿急性感染性腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、高胆固醇血症和肥胖。

1

特应性皮炎

特应性皮炎是最常见的湿疹形式，也是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，影响全世界约15%至20%的儿童和1%至3%的成人。

许多益生菌研究评估了不同种类和菌株的细菌对预防特应性皮炎的作用，并且一些荟萃分析综合了这些研究的结果。

• 怀孕和婴儿早期接触益生菌可能降低儿童特应性皮炎的风险

研究和荟萃分析表明，在怀孕期间和婴儿早期接触益生菌可能会降低儿童患特应性皮炎的风险。例如，2018年的一项荟萃分析包括27项随机对照试验和一项对照队列研究，共有6907名婴儿和儿童在子宫内接触益生菌2周至7个月(通过母亲口服补充剂)或出生后2至13个月的婴儿口服给药。

在6个月至9岁之间，使用单一菌株或包括乳杆菌、双歧杆菌和丙酸杆菌菌株的混合物进行益生菌治疗可显著降低特应性皮炎的风险，从对照组的34.7%降至益生菌组的28.5%。

• 益生菌的治疗效果因菌株而异

此外，益生菌治疗的效果因益生菌菌株而异。例如，补充鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)或副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)可显著降低特应性皮炎的发病率，而补充罗伊氏乳杆菌或嗜酸乳杆菌则不会。

另一项荟萃分析包括8项随机临床试验，共有741名从出生到36个月大的参与者接受了乳酸菌或双歧杆菌治疗4至24周。结果表明，含有乳酸菌的益生菌可能会减轻婴儿和幼儿的特应性皮炎症状，但含有双歧杆菌的益生菌则不然。该治疗显著改善了患有中度至重度疾病的参与者的症状，但没有改善轻度疾病参与者的症状。

对2599名1至55岁参与者(大多数是儿童)使用单一益生菌和益生菌混合物治疗湿疹的39项随机对照试验进行了审查，发现益生菌治疗可能会略微降低 SCORAD评分。

SCORAD评分是一种用于评估湿疹严重程度的临床工具，它考虑了湿疹的病变严重程度、病变范围和瘙痒程度。

总体而言，现有证据表明，使用益生菌可能会降低患特应性皮炎的风险，并导致特应性皮炎SCORAD评分显著降低，但这些产品只能有限地缓解病情。

此外，益生菌的效果因使用的菌株、给药时间和患者年龄而异，因此很难提出建议。

2

小儿急性感染性腹泻

急性腹泻通常被定义为稀便或液状粪便或排便频率增加（通常24小时内至少3次）。急性腹泻可伴有发烧或呕吐，通常持续不超过7天。

• 使用益生菌缩短了腹泻的持续时间

对8014名参与者(主要是婴儿和儿童)进行了审查，发现单菌种和多菌种益生菌可显著缩短急性感染性腹泻的持续时间约25小时。这些补充剂还可以将腹泻持续4天或以上的风险降低59%，并且与未服用益生菌的患者相比，服用益生菌的患者第二天排便次数减少约1次。

对总共2444名参与者的11项随机临床试验的评估表明，鼠李糖乳杆菌(LGG)在治疗感染性腹泻方面最有效，每日剂量至少为10^10 CFU。布拉氏酵母菌（最常见的是10^9至10^10 CFU/天，持续5-10天）可减少腹泻持续时间和排便频率。

在这两项分析中，LGG和布拉氏酵母菌将急性感染性腹泻的持续时间缩短了大约1天。

然而，随后的两项临床试验发现，为期5天的LGG疗程(一项试验中每天两次单独服用1×10^10 CFU，另一项试验中每天两次总计4×10^9 CFU LGG 和瑞士乳杆菌R0052）没有效果。

然而，最近的研究表明，益生菌在急诊科可能并不有效，因为大多数急性感染性腹泻的发作都是自限性的，除了补液治疗外不需要其他治疗。

3

炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)是一种慢性炎症疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。IBD的确切原因尚不清楚，但可能是遗传因素和环境因素的结合，包括遗传改变和免疫系统功能障碍。IBD有多种治疗方法，包括口服类固醇和其他药物，但尚无治愈方法。

研究人员正在探索IBD患者的肠道微生物组是否发生改变，以及益生菌是否有助于控制炎症性肠病。研究得出了类似的结论——某些益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的有益作用，但对克罗恩病没有作用。

• 益生菌补充配合常规疗法可能使治疗效果更好

美国胃肠病学协会2020年的一项系统综述研究了益生菌在治疗胃肠道疾病中的作用。根据有限的证据，这些补充剂与常规疗法相结合可能会适度降低轻度至中度溃疡性结肠炎患者的疾病活动度。

但证据的局限性包括现有研究使用不同的患者群体、益生菌配方、治疗持续时间和伴随疗法。

2020年对865名溃疡性结肠炎参与者进行的14项研究也表明，益生菌可能有助于诱导缓解，并且益生菌与5-ASA（一种常用于治疗IBD的抗炎药物）联合使用可能优于单独使用5-ASA。

尽管益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的益处，但不常规使用。对于克罗恩病，还没有发现任何益处的证据。

还需要进行更多研究，包括强有力的随机对照试验，以确定哪些炎症性肠病患者可能受益于益生菌以及哪些益生菌菌株最有效。

4

肠易激综合症

肠易激综合征(IBS)是一种常见的胃肠道功能性疾病，其特征是反复出现腹部不适或疼痛、腹胀以及大便形式或频率的变化。尽管IBS的病因尚不完全清楚，但越来越多的证据表明肠道微生物群在其病理生理学和症状中具有潜在作用。

IBS患者体内含有丰富的促炎细菌，包括肠杆菌科细菌，而乳杆菌和双歧杆菌的数量通常也会相应减少。益生菌产品通常含有乳杆菌和双歧杆菌，因此有可能恢复一些缺失的微生物功能，从而帮助控制肠易激综合症症状。

• 益生菌对肠易激综合症患者具有一定积极作用

多项荟萃分析评估了益生菌对肠易激综合症患者的作用。大多数发现益生菌具有积极的、虽然有限的有益作用。例如，对总共2575名患者的23项 RCT 进行的荟萃分析发现，总体而言，益生菌可将IBS 症状持续或未改善的风险降低21%。

不同种类和菌株的益生菌对整体IBS症状、腹痛、腹胀和肠胃气胀具有有益作用，但研究质量较低。在此分析中，某些益生菌组合优于单个菌株，但没有特定组合优于其他组合。

对总共1793名IBS患者的15项RCT进行的第二次荟萃分析发现，治疗8至10周后，益生菌比安慰剂更能减轻总体症状和腹痛；在儿童中，这些补充剂还改善了粘膜屏障功能。

• 不同菌株对肠易激综合症的作用具有差异

不同菌株的益生菌对IBS的有益作用可能取决于所评估的IBS症状。在一项荟萃分析中，共有877名成人接受益生菌或安慰剂治疗4周至6个月，与安慰剂治疗相比，服用含有短双歧杆菌、长双歧杆菌或嗜酸乳杆菌的益生菌后疼痛评分显著改善。

相反，唾液链球菌嗜热亚种、动物双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌和布拉酵母菌的益生菌无显著影响。

而使用含有短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌或植物乳杆菌的益生菌可改善腹胀。使用所有测试的益生菌后，胀气现象有所减少。

总体而言，现有证据表明益生菌可能会减轻肠易激综合症的某些症状。然而，需要额外的高质量临床试验来确认所需的具体菌株、剂量和治疗持续时间，以及可以用益生菌有效治疗的肠易激综合症类型（例如腹泻或便秘）。

5

肥胖

肠道微生物群在从食物中提取营养和能量方面发挥着重要作用。研究表明，肠道微生物群不仅影响饮食中能量的使用，还影响宿主体内的能量消耗和储存。

评估益生菌对肥胖相关影响的临床试验结果不一致。例如，一项为期12周的临床试验，随机抽取210名年龄在35至60岁、内脏脂肪较多的健康成年人，每天饮用加氏乳杆菌的发酵奶。

• 益生菌对肥胖的影响可能并不显著

与对照组相比，接受10^7或10^6 CFU/g加氏乳杆菌牛奶的参与者的内脏脂肪面积(平均分别减少8.5%和8.2%)、体重指数、腰围和臀围以及身体脂肪量显著减少。

在另一项随机临床试验中，连续24周每日补充3.24x 10^8 CFU鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724，并在前12周进行能量限制饮食(比估计的卡路里需求少500kcal/天）并没有显著影响体重。然而，与安慰剂相比，77名女性参与者在12周(减轻1.8公斤)和24周(减轻2.6公斤)，补充乳酸菌确实减轻了体重。

最近对957名超重或肥胖个体的15项随机对照试验进行的另一项系统回顾和荟萃分析发现，补充不同剂量和菌株的益生菌3至12周可导致体重(减少0.6公斤）、体重指数下降。比安慰剂低0.27kg/m2和脂肪百分比(低 0.6%)。然而，这些影响较小。

综上所述，这些结果表明，益生菌对体重和肥胖的影响可能取决于多种因素，包括益生菌菌株、剂量和持续时间以及使用者的某些特征，包括年龄、性别和基线体重。需要进行更多研究来了解益生菌对人体脂肪、体重和肥胖的潜在影响。

6

高胆固醇血症

血液中高水平的胆固醇或动脉壁中的胆固醇是心血管疾病的危险因素。低密度脂蛋白(LDL)将胆固醇携带至组织和动脉。LDL水平越高，患心血管疾病的风险就越大。高密度脂蛋白(HDL)将胆固醇从组织运送到肝脏并导致其排泄。高密度脂蛋白水平低会增加患心血管疾病的风险。

• 益生菌影响胆固醇水平的机制

研究人员研究了使用益生菌来改善血脂状况。它们对胆固醇浓度的影响机制包括通过增加胆固醇的分解代谢：

•影响胆盐水解酶活性，增加对新胆汁酸的需求，从而降低血清胆固醇水平；

•与小肠中的胆固醇结合，从而减少身体吸收的量；

•将胆固醇同化并掺入细菌中，从而降低血液中的胆固醇水平；

•乳杆菌和双歧杆菌产生短链脂肪酸，降低肝脏胆固醇合成并调节胆固醇代谢。

• 一些益生菌降低了总胆固醇和低密度脂蛋白水平

一项对30项随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，接受益生菌治疗3至12周的受试者总胆固醇降低7.8mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇浓度降低7.3mg/dL。

在亚组分析中，在持续8周或更长时间的研究中，以及在基线胆固醇水平高于240 mg/dL的参与者中，益生菌的益处略大。在三项以上研究中包括的菌株中，嗜酸乳杆菌、乳双歧杆菌以及植物乳杆菌的混合物与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度的显著降低有关，但瑞士乳杆菌和粪肠球菌则不然。

• 益生菌对高密度脂蛋白水平可能没有影响

在对602名胆固醇水平正常或高胆固醇成年人进行的11项随机对照试验中进行的一项小型荟萃分析显示，与安慰剂治疗组相比，接受益生菌治疗2至10周的患者总胆固醇水平降低了6.6mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇水平降低了8.5mg/dL ，但益生菌治疗对高密度脂蛋白胆固醇水平没有显著影响。

另一项综述发现，使用含有多种菌株的益生菌可显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平(分别降低12.0和20.1mg/dL)，而使用单一菌株的试验则没有这种效果。

总体而言，研究表明，组合使用多种益生菌菌株以及含有嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌的混合物或植物乳杆菌的益生菌可能会降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。然而，需要更多的研究来证实这些发现。

使用益生菌的安全隐患

尽管有潜在的好处，但益生菌人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且个人对干预措施的反应可能会因人而异。

独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物的组成。在这节中我们会讲述当前使用益生菌还存在的一些安全隐患。

微生物群组成或功能改变

• 大多数口服益生菌不会长期定植

益生菌微生物的功效并不依赖于长期定殖于宿主的能力。长期定植通常意味着在停止给药后数周或数月仍可从宿主中检测到施用的微生物。

对于口服益生菌来说，这意味着微生物必须积极复制并且已经在宿主体内持续存在。迄今为止积累的关于从粪便中回收益生菌的证据表明，目前大多数益生菌不会定植。这几乎肯定是由于无法与常驻微生物群竞争造成的。

对于大多数人来说，仅仅遇到微生物并不会导致定植，但如果存在“开放生态位”，外来的微生物可能能够填补该生态位并进行定殖。

• 潜在风险有哪些？

有哪些安全隐患？在大多数情况下，来自常见共生微生物群的益生菌的低水平定植不会对宿主健康造成问题。即使没有明显毒力潜力的高水平微生物也不会对宿主健康产生负面影响。然而，可以想象的是，长期定植的益生菌所固有的暴露增加可能会带来以下风险：

(i) 益生菌可能会取代发挥重要功能的微生物；

(ii) 益生菌可能会对周围微生物群的结构和功能产生负面影响；

(iii) 如果正常的肠道屏障被破坏，益生菌可能会进入体循环，导致侵袭性感染。

• 潜在好处是什么？

有人可能会说，益生菌的长期存在(根据其定义可带来健康益处)可能是一种提供长期健康益处的有效方式。事实上，一种能够永久占据空缺生态位并提供缺失的代谢功能（例如代谢婴儿母乳寡糖的能力）的微生物，有助于宿主健康，可以代表一种优秀的益生菌候选者。

另一个考虑因素是，如果生态位注定要被占领，那么长期定殖的益生菌是否会比未知微生物更安全、更理想的占领者？这波新的菌株似乎更适合在人体中存在和生活，有可能实现独特和卓越的益处。例如，通过长期定植益生菌可以最好地实现赋予酶能力以补偿苯丙酮尿症等代谢紊乱。

• 建议：生物组分析有助于评估益生菌摄入后的健康作用

根据目前的理解，建议开发长期定植益生菌时，必须有一个明确的目标，即实现不易、可靠或经济上难以实现的效益，并权衡风险与这些明确定义的效益。建议仔细考虑确定哪些长期安全数据可能与宿主体内持续存在的益生菌菌株相关。应进行研究以确定有助于评估长期定植益生菌安全性的相关急性暴露试验和生物标志物。

生物组分析是评估基线微生物群组成和群落结构以及转录和代谢读数的过程。评估益生菌摄入前后的微生物组结果可能表明益生菌在塑造微生物组中的因果作用。

此类研究可能会为有关促进健康、引起安全问题或确定益生菌治疗反应者和非反应者特征的微生物机制和途径的假设提供信息。这种分析可能有助于解释或在一定程度上预测益生菌对特定宿主产生有益作用的能力。

抗生素抗性基因的转移

自从益生菌开始使用以来，人们担心抗生素耐药性可能从益生菌菌株转移到肠道微生物群中更多的致病菌。

例如许多乳杆菌菌株对万古霉素具有天然耐药性，这引发了人们对这种耐药性可能转移到更具致病性的生物体，特别是肠球菌和金黄色葡萄球菌的担忧。然而，乳杆菌的万古霉素抗性基因是存在于染色体的，因此不容易转移到其他物种。研究也尚未发现乳杆菌的万古霉素抗性基因转移到其他属。

• 评估益生菌中的抗生素抗性基因变得重要

评估益生菌基因组中现有抗生素抗性(AR)基因的风险需要基因型和表型方法。表型方法需要评估菌株表达的AR基因，通过最小抑制浓度技术确定。在某些情况下，AR 基因的表达是物种固有的，而不是由于可以获得的基因的表达。

常见益生菌种类的正常AR范围已经确定。然而，当开发信息未知的物种菌株(下一代菌株)时，需要进一步研究。

需要注意的是，即使不存在非内在AR基因的转移风险，也存在通过裸露DNA转化进行转移的可能性, 或通过噬菌体转导。

• 当考虑益生菌抗生素抗性基因的安全性时，应考虑几个问题：

(i)是与提供水平转移的可能机制的基因相关的基因;

(ii)如果转移至初始宿主，这些基因是否能够进行功能表达；

(iii)是该物种典型的抗生素耐药表型(内在耐药性)；

(iv)耐药表型是否如此普遍，以至于益生菌不会对其在环境微生物中的存在产生实质性影响；

(v)是否对临床相关抗生素的耐药性。

这些问题必须作为严格分析的一部分来考虑，以平衡患者或消费者安全和公共卫生问题的利益。分析必须考虑益生菌是否被开发用于广泛分发给一般健康的消费者(食品或补充剂，其合理确定的无害性是一般标准)或限制分发给患者群体(药物)。

由于益生菌有可能加剧或减轻人类体内存在抗生素抗性基因库，因此可能需要采取具体情况具体分析的安全方法。

此外，基因修饰方法可用于改变或消除所关注的抗性元件。根据所采用的技术，该选项可能适用于食品应用的益生菌(例如质粒固化)或可通过药物途径的下一代益生菌。

侵袭性感染

在极少数情况下，益生菌可能会从胃肠道转移，导致侵袭性感染。

从心内膜炎、菌血症局部感染中分离出的菌株

Doron S,et al.Clin Infect Dis.2015

• 一小部分接受益生菌给药的患者曾出现过感染

对1995年至2021年间儿童中与益生菌给药相关的败血症、菌血症和真菌血症进行了系统回顾。大多数符合感染临床定义的儿童年龄在两岁以下，并且有早产或留置静脉导管等诱发因素，94%的儿童通过抗菌治疗成功治愈。

最常报告的单一事件是菌血症，至少有33份报告称，食用益生菌布拉氏酵母菌的患者的血培养物中存在酿酒酵母或布拉氏酵母菌(这些微生物在微生物学上无法区分)。

至少有8例与乳杆菌相关的菌血症已被报道，包括嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GG)。

已报道了9例明显脓毒症病例，与布拉氏酵母菌(S.boulardii)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GG)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)或组合益生菌有关。

乳杆菌和链球菌益生菌引起的心内膜炎事件也有报道。与鼠李糖乳杆菌相关的脓肿的发展也被报道过两次。

人类使用益生菌相关的细菌性感染病例

Boyle RJ,et al.Am J Clin Nutr.2006

• 在使用益生菌时，应考虑其感染风险和应对措施

由于多种原因，益生菌相关侵袭性感染的实际频率很难确定。大多数已发表的病例报告都发生在临床试验之外。并非所有临床实验室都会从血培养物中常规培养和鉴定益生菌，并且益生菌试验中的危害报告通常是不完整的。

尽管如此，在大多数对早产儿使用益生菌的试验中，经培养证明的侵袭性感染被作为主要或次要结果进行研究，荟萃分析表明，益生菌的使用不会增加这一弱势群体的败血症发生率。然而，益生菌相关脓毒症的真实发生率仍不确定。

我们认为，应在临床环境中认真监测侵袭性感染和菌血症，并在所有益生菌试验中充分报告。使用菌株水平分子技术，应将临床分离株与施用的益生菌进行比较。

补充益生菌微生物与侵入性临床分离株的分子匹配支持益生菌与全身感染之间的关联。在评估任何下一代益生菌的安全性时，应确定易位的可能性，并权衡风险与益处。

降解粘蛋白，影响肠道屏障

粘蛋白是一种蛋白质，是粘液的核心结构元素，粘液是整个消化道粘膜表面的重要组成部分。除其他作用外，粘蛋白还提供了保护宿主上皮免受微生物和化学入侵的屏障。

• 粘蛋白降解细菌过多可能不利于黏膜屏障稳定

当许多细菌将粘液用作碳源时，会发生一定程度的粘液降解。例如，Akkermansia muciniphila以粘蛋白为食，将其转化为短链脂肪酸。这些短链脂肪酸是胃肠道细胞的重要能量来源。

已鉴定出40多个与粘蛋白代谢相关的细菌基因。全基因组测序可用于鉴定与粘蛋白降解相关的细菌基因，并可通过评估细菌菌株在液体或含有粘蛋白作为唯一碳源的琼脂平板上生长的能力来体外分析其活性。

一些人认为，粘蛋白降解细菌的变化引起的生理平衡变化会导致人类疾病和感染，但据报道，这种特性在肠道微生物内受到非常严格的调节，并且受膳食多糖可用性的影响。

粘蛋白降解能力是益生菌综合安全性分析的一部分，因此，了解益生菌物种基因组中包含的粘蛋白降解基因的数量是益生菌菌株安全性整体审查的一部分，因为单独的粘蛋白降解潜力不应被视为毒力特征。

对药物功能的影响

• 微生物影响药物的代谢可能提高药效也可能产生毒性

肠道微生物群可以对药物的代谢产生直接和间接的影响，从而影响药效和毒性。例如，当大鼠接受抗生素治疗时，口服偶氮类药物Prontosil的大鼠中， 62%的总磺胺通过微生物偶氮还原酶的作用而减少，说明药物激活可以由微生物群介导。

微生物群也可以减少药物相关的毒性。一个众所周知的例子是葡萄糖醛酸化，结合物水解反应，通过 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶将葡萄糖醛酸与底物连接成亲水性且带负电荷的葡萄糖醛酸苷。许多厌氧细菌可以诱导β-葡萄糖醛酸酶，这种酶能够解聚外源物质和之前通过葡萄糖醛酸化途径解毒的内源性化合物。这种解结合可以增强毒素、激素和各种药物的肠肝再循环以及局部致癌物的形成。因此，过量的β-葡萄糖醛酸酶可能会增加患结肠癌的风险。

然而，一定量的β-葡萄糖醛酸酶活性对于保证维生素D、甲状腺激素或雌激素等必需化合物的肠肝再循环非常重要。

• 益生菌影响药物的能力具有一定安全隐患

益生菌影响药物功能的能力可能会产生安全后果。毒物微生物组学或药物微生物组学是一门相对较新的学科，研究微生物群和外源化合物之间的相互作用。了解微生物群多样性、饮食和药物处置和反应之间的相互作用以及这如何影响未来的个性化医疗很重要。

过度的免疫刺激

研究还表明，肠道微生物群对于刺激正常免疫发育，特别是肠道相关淋巴组织的发育很重要。肠道微生物群的存在对于一系列免疫功能是必需的，包括抗体的产生、对食物抗原的口服耐受的发展和持续，以及淋巴滤泡内生发中心的形成。

由于益生菌已被证明会影响先天性和适应性免疫系统，包括对细胞因子分泌和树突状细胞功能的影响，因此人们担心益生菌可能会过度刺激某些个体的免疫反应。

• 新生儿和孕妇补充益生菌可能对免疫产生影响

肠道微生物群在正常免疫发育中的关键作用表明，旨在改变微生物群的操作可能具有显著的免疫调节作用。这些操作对宿主的长期影响很难预测，并且仍然有可能对免疫发育产生不利影响。

这在新生儿益生菌补充剂领域尤其重要，在该领域可能会实现微生物群的中长期改变或免疫反应的终生改变。

第二个可能面临不良免疫刺激风险增加的群体是孕妇。在怀孕期间，T细胞反应存在对Th2表型的偏向，这被认为对于维持胎儿活力很重要，因为Th1细胞因子与妊娠失败相关。

益生菌乳杆菌已被证明可以在体外抑制Th2细胞因子反应，并且在一些人体研究中发现可以增加Th1细胞因子干扰素γ的产生。这些影响可能不利于妊娠活力。

目前，实证研究很少支持益生菌导致免疫发育不良的假设，但这是一个值得进一步研究的领域。

使用益生菌需要注意的人群

尽管据报道益生菌对人群具有有益作用，但免疫功能低下的宿主由于抵御微生物入侵的能力降低，可能面临更高的不良事件风险。

益生菌在高危人群(例如免疫功能减弱/受损的个体、老年人、新生儿，特别是早产儿)中的安全性还有待研究。

√ 益生菌有时会变成机会性病原体

短期观察的证据表明，某些益生菌菌株可能在免疫功能低下、压力大、老龄或新生儿人群中充当机会病原体。

不良事件包括危及生命的肺炎、心内膜炎和败血症。一般来说，在弱势群体中，如果存在单一主要风险因素(例如免疫功能低下状态)或多个次要风险因素，则在使用益生菌时应谨慎。

然而，如果有令人信服的证据表明益生菌可以使一些弱势群体受益，则应考虑使用益生菌。根据现有数据，当对弱势目标人群施用益生菌时，需要进行额外监测。

益生菌对孕妇和哺乳期妇女的风险已得到审查。在100项妊娠期间服用益生菌的研究中，有28项报告了 不良事件。其中，只有11种报告的不良事件可能与治疗存在因果关系，包括胃肠道问题、恶心和头痛；但没有关于母亲或婴儿严重健康问题的报道。

一项研究报告称，施用鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14时，阴道分泌物风险增加，并且粪便稠度发生变化。

√ 一些疾病患者使用益生菌时应注意潜在风险

另一项研究结果显示，当对肥胖女性(先兆子痫风险增加)施用益生菌时，先兆子痫的风险增加(472名服用益生菌的女性中有31例先兆子痫，而安慰剂组中有17例)。尽管数据并不一定可靠，但我们仍然建议轻度至病态肥胖孕妇服用益生菌的同时监测先兆子痫的潜在风险。

而在非怀孕人群中，也有报道与使用益生菌相关的不良反应，包括胃肠道副作用，如腹部绞痛、恶心、软便、胀气和味觉障碍。

人们对一些人群中使用的某些益生菌的代谢活性表示担忧。D-乳酸性酸中毒可能发生在因手术改变肠道解剖结构的人身上，例如短肠或减肥手术，这是由常驻微生物的活动引起的。很少有公开报道将此与益生菌补充剂联系起来。由于缺乏早产儿数据，因此对该人群使用产生D-乳酸的益生菌持谨慎态度，尽管一项针对健康足月婴儿的对照试验表明，产生D-乳酸的罗伊氏乳杆菌DSM-17938不会导致酸中毒和含益生菌的婴儿配方奶粉与酸中毒无关。

√ 生命早期补充益生菌对发育可能有影响

鉴于在众多相互竞争的产前、围产期和产后因素中调节微生物群结构和功能的独特机会窗口，早产儿值得特别考虑。新生儿微生物群靶向疗法有可能影响宿主整个生命周期的生物学，可以通过在最有利于定殖的条件下引入异源微生物菌株，或者通过影响包括大脑在内的重要器官的早期发育轨迹。

迄今为止，几乎没有证据表明生命早期补充益生菌会对神经发育结果产生不利影响。在一项针对1099名极早产儿的后续研究中，接受益生菌治疗的存活婴儿与未接受益生菌治疗的婴儿相比，3-5岁时的主要神经发育结果没有差异。

有趣的是，接受益生菌治疗的儿童中耳聋的发生率较低，这不能归因于抗生素疗程数量或接受万古霉素或庆大霉素总天数的差异。

其他研究已经确定了生命早期微生物群的改变与肥胖之间的联系。一项针对美国333353名儿童的大型队列研究报告称，在生命的头两年内服用抗生素和抑酸药物与儿童后期的肥胖有关；这些改变微生物群的药物每增加一类，每增加30天的处方，这些关联就会得到加强。

现有的有限证据并不表明生命早期使用益生菌会增加儿童期不良后果的风险。没有足够的数据来确定围产期益生菌使用与成年期不良事件之间是否存在潜在关联。

因此，我们鼓励对围产期接受益生菌的早产儿进行至少2年的随访，以比较代谢、过敏、免疫和其他健康结果。

需谨慎使用益生菌的人群

然而使用益生菌时，一些特定人群需要格外注意：

• 免疫系统较弱的个体

如HIV感染者、正在接受化疗或免疫抑制治疗的患者，因为他们更容易受到感染。婴幼儿和老年人由于免疫系统不够成熟或衰弱，使用益生菌时也应谨慎。

• 患有消化系统问题的人

对于患有病毒性肠炎、细菌性胃肠炎等疾病的人群，为了避免益生菌的大量繁殖，导致病毒或细菌进一步增长，这类人群也需要慎重食用益生菌。

• 胃肠道屏障不完整的人

如消化道溃疡、胃肠道手术恢复期患者、胃出血等不建议服用，益生菌有随血液扩散至全身引起感染的风险。

• 身体过于虚弱者

因严重发热、感冒等导致的体能虚弱患者，摄入益生菌后，可能会加重身体负担，不利于身体恢复。

• 对益生菌成分过敏者

对益生菌成分过敏者吃了益生菌后，可能会出现皮肤起丘疹、腹泻次数增加、胃部不适等情况。

此外，怀孕和哺乳期妇女在使用益生菌前应咨询医生。总之，在使用益生菌补充剂前，最好先评估体内原有的肠道微生物群并咨询医疗专业人士是否需要额外补充益生菌。

益生菌的最佳剂量取决于菌株和产品。因此，建议患者使用益生菌的临床医生指定益生菌菌株、剂量和使用持续时间。

总结

益生菌因其健康益处而被越来越多的消费者使用，并受到许多医疗保健专业人士的提倡。因此我们更需要了解使用益生菌的益处和一些潜在风险。

研究发现益生菌对于大部分健康的人来说是安全的，但由于存在感染的风险，因此对某些人群应谨慎使用。其中包括免疫功能低下的患者、早产儿、短肠综合征患者、使用中心静脉导管的患者以及心脏瓣膜疾病患者。

尽管关于益生菌的作用机制和施用还有很多东西有待了解，但很明显不同的菌株可以产生非常特定的效果。益生菌特异性取决于剂量、菌种、持续时间、给药途径和适应症等影响因素，此外还可能因施用对象的健康或疾病状况、不同年龄、肠道微生物组成而异。

因此，一个群体中一种益生菌菌株的临床试验结果不能自动推广到其他菌株或不同群体。需要进一步研究来探索益生菌的机制和对人体的作用。我们建议人们在使用益生菌之前了解自身具体的健康状况和微生物组成，以便能够“对症下药”。

主要参考文献

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流感带给我们的免疫知识和健康启示

谷禾健康

最近新型冠状病毒肺炎(COVID-19)感染人数再次开始上升，Covid-19危机和近期频发的流感(甲流、乙流、支原体感染等)，可能让免疫学进入一个新的时代。

现在人们因 Covid-19 感染住院或死亡的可能性降低了，那么危险已经过去了吗？如果您第二次、第三次甚至第四次感染，还有理由担心吗？

专家表示，感染 Covid-19 的风险比以前要小，但仍有充分的理由不要随意对待它。

在大流行的破坏中，医学研究和科学家收集了关于免疫系统的新见解，这些见解正在重塑一些长期以来关于人类免疫的观念。

这场全球性的大流行不仅提升了公众对免疫系统工作原理的认识，也推动了科学界对免疫学研究的投资和兴趣。在这个时期，肠道菌群和微生态管理成为了其中串联的角色，因为它们在人体免疫系统中扮演着至关重要的角色。随着对肠道微生态和宿主健康关系的深入理解，免疫学的疆界被进一步拓展，带来了研究和治疗上的新机遇。在这个新时代，我们可以预见到几个关键的发展趋势。

首先，疫苗开发将更加快速和高效。COVID-19疫苗的研发打破了速度记录，mRNA技术的成功应用预示着未来可以对抗更多疾病的疫苗将以更快的速度被开发出来。同时，针对肠道菌群的疫苗也将成为可能，直接通过调节菌群来提高免疫力。

其次，免疫疗法的研究和应用将得到扩展。COVID-19疫情期间，对于如何调节免疫系统以治疗严重病例的研究取得了进展。这些知识的积累将有助于治疗其他免疫炎症相关的疾病，如自身免疫疾病、炎症性疾病、过敏性疾病以及某些类型的癌症。免疫疗法也将受益于对肠道微生态的深入研究。

第三，全球免疫监测和疾病预防策略将得到加强。大流行暴露了许多国家在疾病监测和应对方面的不足。因此，未来可能会看到更多的资源被投入到预防性策略和监测系统的建立上，以便更快地识别和遏制新的疫情。

此外，精准医疗在免疫学领域的应用也将增加。通过对个体免疫系统的深入了解，医生可以为患者量身定制更加精确的治疗方案。基因组学、蛋白质组学和细胞组学等技术的结合，将使得医生能够更好地预测疗法的效果，减少副作用，并提高治疗成功率。在个性化医疗时代，肠道菌群检测也将成为重要的诊断工具，用以预测疗效、指导用药。这可以大大提高治疗的精准性，减少不必要的试错。

最后，公共卫生政策和教育将更加注重免疫健康。从学校教育到成人继续教育，对免疫系统的知识将被纳入课程，以提高人们对于预防疾病的认识。这需要从基础教育做起，向公众宣传合理膳食、生活习惯的重要性。如果社会环境本身就是一个促进健康的生态系统，有望尽早打造出一个更加健康的世界。

总之，COVID-19疫情虽然给全球带来了巨大的挑战，但也催生了免疫学领域的重大进展。在这个新的黄金时代，我们有理由相信，通过科学的力量，人类将更加有能力应对未来可能出现的健康危机。

Part 01  流感带给我们的免疫知识

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疫苗的保护作用

✦ 疫苗带来的免疫保护可能会逐渐减弱

从这次大流行中得出的一个关键见解是认识到 mRNA 疫苗引起的免疫反应逐渐减弱可能并不是这些疫苗所独有的。对于以前被认为能诱导终身免疫的其他疫苗来说，情况也可能如此。

mRNA疫苗是一种全新的免疫方式。它能对有症状的新冠病毒产生快速、有力但短暂的反应。虽然 mRNA 疫苗针对死亡和严重疾病的保护作用随着时间的推移仍然很强，但针对症状感染的保护作用不太持久。这主要是因为病毒不断变异，因此它可以逃避免疫系统的防御——宿主和病原体之间的进化竞赛。

不过，这也是因为人体免疫系统需要更多时间来形成针对病原体的长期免疫记忆。每次免疫系统遇到病毒时，无论是通过疫苗还是自然暴露，这种记忆都会增强。

✦ 接种了疫苗并不意味着终生免疫

水痘和麻疹也可能发生类似的情况。你得了麻疹或水痘，或者你接种了疫苗，你以为就终身免疫了么？有新的证据表明情况并非如此。

例如，最近的一项研究发现，带状疱疹的发病率在过去60年里有所上升，但其原因仍知之甚少。引起带状疱疹的病原体水痘带状疱疹病毒也是儿童感染水痘的罪魁祸首。

一种可能的解释可能是近年来传播的病毒水平相对较低，而在过去，这些病毒会导致亚临床感染，从而自然地“增强”先前感染或接种疫苗的个体的免疫系统。

✦ 人体可能在多次感染中增强了免疫，而不仅仅是因为接种了疫苗

在过去，我们会接种疫苗或从感染中恢复，但感染仍然是地方性的，因此我们都可能被再次感染并多次加强，而往往是在不知情的情况下。

我们大多数人可能多次被许多病毒再次感染，并产生了非常好的免疫力。因此，一次接触病原体就会导致终生免疫的想法可能需要重新考虑。疫苗也是如此——一些疫苗和病毒暴露所产生的保护作用必然会随着时间的推移而减弱。

疫苗、mRNA 等可以挽救生命。然而可能需要放弃这样一种观念，即它们提供一次性的保护。疫苗仍然是增强我们免疫防御的最重要且最安全的工具。

然而免疫力是单独来自疫苗还是由于疫苗加上暴露后的自然增强？对于一种非常容易传播的病原体变异后，我们能否获得完全的免疫力？这些问题还值得深入研究，但确定的是我们可以通过疫苗接种来预防重大疾病。

新型疫苗有望成为癌症等疾病治疗的新平台

COVID mRNA 疫苗的工作原理是诱导人体产生对自己安全的SARS-CoV-2刺突蛋白，并训练免疫系统识别和禁用它，然后在遇到实际病毒时执行相同的操作。

这种方法首次成功用于对抗 SARS-CoV-2，已成为利用人体免疫反应产生针对各种传染病以及多种癌症、心脏病、罕见疾病和某些自身免疫性疾病的“疗法”蓝图。

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免疫记忆影响抗病毒反应

这次大流行使人们对免疫印记(免疫的核心特征)有了更细致的了解。

当我们的身体第一次遇到病毒时，它们会对其形成长期记忆。这种最初的遭遇不仅影响了对同一种病毒的后续反应，也影响了对看起来相似的病原体的后续反应。这种形式的免疫印记通常被描述为“原始抗原原罪”，指的是第一次遇到特定抗原，随后使免疫系统偏向于该病原体。

✦ 免疫系统对新病毒和曾感染过的相似病毒具有不同反应

当免疫系统遇到一种新病毒时，它不会快速产生针对这种新病毒的高度特异性抗体，而是默认对最初的相似病毒的记忆——就像一个视力不佳的人在远处看到模糊的熟悉的面孔，当他们只是看起来像熟人的陌生人时，他们会像朋友一样打招呼。

免疫印记可以对类似于原始抗原的病毒产生保护性免疫反应，因为这些新病毒的某些部分看起来像创建记忆的原始抗原。然而，免疫印记也会干扰针对新病毒或先前见过的病毒突变部分的快速免疫反应的形成。它在一定程度上削弱了初始防御的准确性。

✦ 曾感染过的病毒突变可能会更容易受到感染

疫情是一件可怕的事情，但抛开这一点，看看我们的免疫系统如何处理信息并看到生物学在起作用，这对我们今后的健康至关重要。

初次接触记忆会更强烈，并可能导致终生对病毒原始毒株的偏见。事实上，即使随后的暴露扩大了免疫反应以涵盖更新的毒株，对原始病毒的反应性仍然较高。这可能意味着，当以前遇到的病毒发生足够的突变而无法被产生抗体的免疫细胞识别时，个体会变得更容易受到感染。

但是，生命早期接触病毒往往也能提供持久的保护，防止类似病毒株引起的严重疾病，即使晚年的反应可能不足以预防有症状的感染。

再次感染(COVID-19)会怎么样？

有证据表明，当感染过SARS-CoV-2病毒原始毒株或接种疫苗的个体遇到后来的变种时，与原始毒株相比，他们产生了更高水平的针对原始毒株的抗体，而针对新毒株的抗体水平则更少。

然而，研究表明，任何先前通过感染或接种疫苗接触 SARS-CoV-2 的情况都会降低随后感染的疾病严重程度。

此外，先前的疫苗接种并不排除对病毒突变部分形成新的反应。免疫印记的局限性可以通过在疫苗中使用更高的抗原剂量、通过对一种以上变体产生反应的多价疫苗或通过用佐剂(增强免疫反应的物质)增强疫苗来克服。

最重要的是，当快速反应比高度精确的反应更重要时，基于过去暴露的免疫回忆的抗体生产是一种快速、经济的方法，可以在不确定的情况下建立快速保护。

免疫系统具有广泛的功能和对过去接触的长期记忆，具有进化优势。这是一种对抗未来病原体遭遇风险的方法。

之前认为免疫系统可以释放记忆并删除带有先前病毒遭遇记忆的细胞，但事实并非如此。保留这些旧的“文件”增加了至少一些长寿的抗体产生细胞识别前所未见的病毒的某些部分的可能性。制造高度适应新病毒的新抗体需要时间和精力，这在反应速度至关重要的高风险情况下是宝贵的资源。

因此，免疫系统部署了两种反应路线：一种是快速但不精确的反应，依赖于先前存在的防御；另一种是缓慢但更精确的反应，逐渐磨练其武器库来攻击新病毒。

免疫系统足够聪明，知道它需要速度和精度，但为了做到这两点，它最初会放弃一点精度，转而追求速度。

研究人员早就知道病毒和宿主免疫系统处于永久的竞争中，但为什么这场战斗在大多数人身上达到停滞状态，而在其他人身上却造成严重感染呢？

更重要的是，这场战斗在细胞和分子层面上到底是如何展开的？这个问题一直困扰着科学家，并阻碍了对预防或治愈感染的治疗的探索。

哈佛医学院的研究人员最近使用实验室工程细胞进行了一项研究，并发表在《美国国家科学院院刊》上，揭示了宿主和病原体在争夺细胞主导地位时所使用的精确策略。

此外，该研究还展示了免疫系统如何在细胞控制中心(细胞核)发生的战斗中阻止病毒。

✦ 干扰素信号蛋白阻止病毒感染

该研究揭示了一组称为干扰素的信号蛋白的关键作用，它们招募其他保护性分子并阻止病毒建立感染。

一旦进入宿主体内，单纯疱疹病毒就会利用宿主的遗传机制在细胞核内复制自身，从而进行繁殖。为此，病毒必须战胜宿主的免疫系统。

干扰素因其干扰病原体感染细胞的能力而得名，是当免疫系统检测到微生物(例如病毒)存在时释放的信号分子。干扰素发出的求救信号会激活该细胞和其他产生蛋白质的细胞中的基因，从而首先阻止病毒建立感染。

干扰素用于阻止细胞质（充满细胞的凝胶状液体）内的病毒的几种不同机制是众所周知的。但干扰素如何对抗DNA病毒——那些在细胞核内发起攻击的病毒——仍然是个谜。

✦ 干扰素阻止病毒复制

在这项新研究中发现，干扰素会招募一种名为 IFI16 的宿主蛋白，以多种方式帮助阻止病毒复制。

IFI16 用来抵御病毒的策略之一是在病毒 DNA 基因组周围构建和维持分子外壳。这种分子“气泡膜”可以防止病毒展开。当病毒被包裹起来时，它就无法激活其 DNA 来表达其基因并复制自身。

注：然而，为了对抗这些保护性策略，病毒会产生称为VP16和ICP0的分子，这些分子可以去除包裹物，使宿主细胞的保护性分子失活，并使病毒能够繁殖。

IFI16 对抗病毒感染的另一种机制是中和VP16和 ICP0。正常情况下，当细胞未准备好击退病毒入侵者时，细胞核内会存在一些IFI16。但IFI16的水平不足以对抗病毒辅助蛋白并保持病毒的包裹和抑制。

如果没有干扰素向细胞发出更多的IFI16信号，病毒就会赢得军备竞赛并感染细胞。然而，实验表明，当干扰素信号招募更高水平的IFI16时，免疫系统就会获胜。

目前的这项研究与类似的发现相呼应，即在组织的临床样本中发现 IFI16 水平升高，在这些组织中，免疫系统似乎成功地控制了密切相关的病毒症状，这提供了有关避免病毒爆发的分子机制的重要见解。

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新冠病毒反弹

最新研究显示，五分之一的人在服用抗病毒药物后出现新冠病毒反弹。病毒反弹是指在对病毒性疾病进行治疗后，病毒水平暂时下降但之后再次上升的现象。

Paxlovid 是一种用于治疗 COVID-19 的口服抗病毒药物。此前的研究表明，该药物可有效减少重症 COVID-19 病例的住院率和死亡人数。自从 Paxlovid 纳入 COVID-19 治疗以来，一些患者报告了病毒学反弹。此前一项名为 EPIC-HR 的 3 期临床试验表明，服用 Paxlovid 的患者中只有1%至2%出现病毒学反弹。

✦ 特定药物可能增加了新冠病毒反弹

哈佛医学院研究人员进行的一项新研究发现，在接受尼尔马瑞韦-利托那韦疗法(俗称 Paxlovid)治疗 COVID-19 严重症状的人中，有五分之一的检测结果呈阳性，并且已痊愈初次康复且检测呈阴性后，存在潜在传染性的活病毒。相比之下，不服用 Paxlovid 的人只有大约2%出现反弹。

研究人员指出，这些发现不应阻止临床医生开出药物，但应促使他们向服用药物的患者提供关于病毒反弹和将病毒传播给他人的风险的咨询。

新研究表明，Paxlovid 引起的病毒反弹比之前认为的更为常见。结果表明，病毒反弹的发生频率可能比之前认为的要高，这引发了人们对那些确实经历病毒复发的人传播病毒风险的质疑。

✦ 病毒反弹使一些患者在康复后可能具有传染性

超过20%服用 Paxlovid 的人出现这种现象——而且个体在出现反弹时会释放活病毒，这意味着他们在最初康复后可能具有传染性。

研究人员警告说，该研究依赖于观察，而不是随机对照试验，因此科学家们不能确定服用 Paxlovid 的人的反弹率增加仅仅是由于使用该药物所致。

该团队使用阳性病毒培养物作为传播病毒风险的标志，但没有正式测量经历病毒学反弹的人的传染性有多大。尽管如此，他们指出，活病毒脱落是其他呼吸道病毒传播的一个公认因素，因此临床医生应建议患者在反弹期间保持警惕并进行隔离。

✦ 出现反弹的个体传染性持续时间也较长

出现反弹的个体病毒排出时间也较长，平均为14天，而没有出现反弹的个体则少于5天，这表明他们的传染性可能会持续更长时间。令人欣慰的是，没有证据表明病毒在反弹的患者中会对药物产生耐药性。

最初的EPIC-HR 研究仅在两个时间点评估患者的结果，而新研究则更频繁地跟踪患者。当研究人员将他们的数据与第一个 EPIC-HR 研究的选定时间点进行比对时，他们也发现只有2.4%的参与者出现了病毒学反弹，这一发现表明之前的研究并未捕捉到病毒学反弹的全部范围。

这项研究在未来还需要知道为什么有些人会经历反弹，而另一些人却没有。他们计划研究 Paxlovid 反弹现象背后的生物学机制，并确定改变治疗持续时间是否有助于对抗反弹效应。

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来自肠道的抗病毒防御

一些研究探讨肠道细菌在抵抗病毒感染中的作用，肠道微生物组在疾病和健康中的作用已得到充分证实。然而，我们肠道中的细菌如何保护我们免受病毒感染尚不清楚。

✦ 肠道微生物调节免疫以抵御病毒入侵

哈佛医学院的研究人员首次描述了这种情况在小鼠身上发生的情况，并确定了调节局部和全身免疫反应以抵御病毒入侵的特定肠道微生物群。

这项研究于11月18日发表在《细胞》杂志上，精确定位了一组肠道微生物以及其中的一个特定物种，这些微生物会导致免疫细胞释放被称为1型干扰素的病毒排斥化学物质。

研究人员进一步确定了该组中许多肠道细菌所共有的精确分子，该分子可以解锁免疫保护级联反应。研究人员指出，这种分子可以成为增强人类抗病毒免疫力药物的基础。

“鉴于干扰素在疾病和健康中发挥的关键作用，我们鉴定出一种可以诱导干扰素保护信号的细菌分子，这为开发治疗化合物提供了一种有前景的新方法，这种化合物可以增强抗病毒免疫力，从而降低病毒感染的风险。”该研究的资深作者、哈佛医学院免疫学教授丹尼斯·卡斯珀说。

✦ 脆弱拟杆菌通过产生干扰素β进行抗病毒保护

在对细胞和动物进行的一系列实验中，研究人员发现，大多数人类肠道中存在的一种微生物——脆弱拟杆菌，会启动信号级联反应，诱导结肠中的免疫细胞释放一种名为干扰素-β的蛋白质——一种重要的免疫化学物质，通过两种方式提供抗病毒保护：它诱导病毒感染的细胞自我毁灭，并刺激其他类别的免疫细胞攻击病毒。

具体来说，实验证明细菌表面的一种分子通过激活所谓的TLR4-TRIF信号通路来触发干扰素β的释放。这种细菌分子会刺激由九种Toll样受体(TLR)之一启动的免疫信号通路，TLR是先天免疫系统的一部分。

当免疫细胞表面的蛋白质识别出各种感染性生物体表面的某些明显的分子模式时，该途径就会被激活，并针对这些入侵者组织免疫防御。

✦ 其他肠道细菌可能也具有免疫保护信号传导作用

由于解锁这一级联的特定表面分子并非脆弱拟杆菌所独有，并且也存在于同一家族的多种其他肠道细菌中，因此研究人员测试了携带该分子的其他细菌物种是否可以触发类似的免疫信号传导。

在一组小鼠中进行的一组实验表明，在拟杆菌属细菌家族的多个其他物种中发现的含有这种分子的膜可以成功地启动类似的信号传导——这一发现表明，广泛的肠道细菌共有更广泛的免疫保护信号传导。

为了确定脆弱拟杆菌是否可以保护动物免受感染，研究人员测试了两组小鼠，一组使用抗生素治疗以耗尽肠道微生物群，另一组则保持完整的肠道微生物群。

接下来，研究人员将接受治疗和未接受治疗的动物暴露于水疱性口炎病毒(VSV)中，这种生物体几乎感染所有哺乳动物，但在人类中导致大部分无症状感染。与未接受抗生素且肠道微生物群完整的小鼠相比，经过抗生素治疗且肠道微生物群耗尽的小鼠在接触病毒后更有可能出现活动性感染，并且在感染后病情更严重。

结果证明了肠道微生物在诱导保护性干扰素-β信号传导和增强对病毒感染的自然抵抗力方面的作用。观察结果证实，共生微生物群正是通过干扰素-β信号传导发挥其保护作用。

Part 02  新冠病毒仍存在的一些风险

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新变种毒株的风险

大多数时候，病毒的变化是渐进的。从本质上讲，它只改变了其表面的一部分，但这还不足以在它试图闯入时完全掩盖我们的免疫系统或疫苗。

• 病毒发生巨大变化时会导致疫苗和免疫系统无法识别

有时，它会进行改造。可以说，它剪了头发、染了头发、做了整容手术，还减掉了很多体重。这些巨大的变化使得我们的免疫系统无法识别它，有时我们用来抵御它的疫苗和药物也无法识别它。

这发生在奥密克戎(Omicron)毒株的第一波浪潮中，它迅速在世界范围内传播，感染接种疫苗的人和以前感染过的人，仍然引起了Covid-19。2021年冬季，Omicron在全球范围内造成大量感染，令人瞠目结舌。

另一种新冠变异病毒也已经出现在世界舞台上，它被称为BA.2.86，它的刺突蛋白有30多个氨基酸变化，这使得它在基因上与其下一个最近的祖先 BA.2 相距甚远，就像最初的 Omicron 变体来自 SARS 的祖先菌株一样。

• 疫苗和人体的免疫也需要不断加强

目前尚不清楚 BA.2.86 的具体来源。科学家认为，它所携带的突变模式是一种在慢性感染者体内发生变化的病毒特征。通常，这些患者的免疫功能减弱，无法完全清除体内的病毒，但他们有足够的免疫力，这会给病毒带来压力，使其不断变化以求生存。

新型冠状病毒可以以这种方式变异，这意味着我们可能需要不断更新我们的疫苗和免疫力才能跟上步伐。

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持续致病风险

新冠病毒感染者担心三件事：“‘我会死吗？我最终会住院吗？但对于大多数人来说，问题是‘我会生病并病上好几个月吗？我会长期感染新冠病毒吗？”

• 长期并发症的风险正逐渐下降

“实际上，对于大多数人来说，这是最重大的风险。”

专家指出，根据我们现有的科学知识，长期并发症的风险似乎正在下降。

澳大利亚最近的另一项研究对2022年7月至8月期间近 23000名确诊感染Covid-19的人进行了研究，结果发现，在超过11000名接受调查的人中，有18%符合长期 Covid 的病例定义。研究人员将其定义为感染 Covid-19 后 90 天以上出现的任何新症状或持续症状。

• 中老年群体更有可能长期感染新冠病毒，即使接种过疫苗也不例外

这也是一个高度接种疫苗的群体。超过94%的受访者至少接种了三剂Covid-19疫苗。在这项研究中，女性、年龄在50岁至69岁之间的人、居住在农村地区的人以及疫苗剂量较少的人更有可能报告长期感染新冠病毒。

• 但接种疫苗可以降低感染的风险和病情程度

根据治疗长期新冠患者的经验表示，人们接种疫苗后，感染新冠病毒的风险会从大约10%到20%下降到个位数。他说，如果他们使用Paxlovid等抗病毒药物，感染率会进一步下降。

“一般原则是，你的病情越重，你的免疫越弱，出现急性和慢性并发症的机会就越高，多项研究表明，通常在大流行的早期，随着最初的变异，人们有更多的急性和慢性并发症。”加州大学旧金山分校传染病专家 Peter Chin-Hong 博士说。

新冠病毒以这种方式引起长期疾病的能力似乎仍然是独一无二的，感染流感的人有可能会患上长期流感的问题，但最终患上这种疾病的人比例约为1%。

传染病专家表示，这种风险足够大，不应忽视。她说：“即使是轻微的新冠病例也可能导致症状持续数周、四个月或更长时间，所以不应该掉以轻心。”

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再感染的风险

• 再次感染可能会出现更严重的危害

在整个人群中，感染导致慢性并发症的风险可能会下降，但每一次感染都会增加一个人可能面临持久伤害的机会。最近发表在《自然医学》杂志上的一项研究发现，再次感染不是良性的。每一次额外的感染都会增加一个人的死亡、住院和其他长期问题的风险。

美国国立卫生研究院最近资助的一项研究通过梳理数百万份患者记录来查找首次和第二次感染Covid-19的人，该研究支持了这些发现。

研究人员发现，在超过30万名再次感染的人中，第二次感染更严重疾病的风险略高。

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儿童感染的风险

此外，新冠对儿童的危害也不容忽视，可能还会出现一些特定的症状。

• 儿童感染新冠病毒后可能出现罕见并发症

在大流行早期，儿科传染病专家一直在寻找儿童感染 Covid-19 的一种罕见并发症，称为儿童多系统炎症综合征(MIS-C)。

MIS-C在Covid-19感染后两到六周开始。据美国疾病控制与预防中心称，它可能会导致持续发烧以及以下一种任意症状：胃痛、眼睛充血、腹泻、头晕、皮疹或呕吐。

注：MIS-C可能很严重，但大多数孩子通过医疗护理会有所好转。

最近的研究表明，随着时间的推移，全球MIS-C病例的数量和严重程度均有所下降。而接种疫苗可进一步降低风险，达90%以上。

Part 03  新冠疫情给我们的一些启示

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合理地运用疫苗对健康有重要影响

过去，研制传统疫苗需要四到二十年的时间，而针对新冠病毒的新型信使RNA (mRNA)疫苗来说，这是创纪录的11个月。这个过程可能永远改变了药物开发的方式。

支持COVID-19疫苗开发的是对 mRNA 疫苗十多年的研究，该疫苗教会人类细胞如何制造触发特定免疫反应的蛋白质。

• 未来mRNA疫苗还可能治疗心脏病等复杂疾病

有一天，疫苗可能会治疗心脏病等疾病。在不久的将来，mRNA 技术可能会带来更好的流感疫苗，随着流感病毒随季节的变化而快速更新，或者开发出可能有效数年的“通用”流感疫苗。

它也可能针对我们最大的杀手。未来的mRNA疗法可以帮助衰竭心脏的肌肉再生，并通过个性化癌症疫苗针对个体癌症的独特遗传学。医生将能够对你的肿瘤进行测序，并用它来制造疫苗，唤醒你的免疫系统来对抗它。mRNA 疫苗也将使我们为未来的流行病做好准备。

与此同时，请使用我们现有的疫苗，不要跳过目前为老年人推荐的流感、肺炎、带状疱疹等常规疫苗。仅流感疫苗一项每年就可以挽救数万人的生命，并将因流感住院的风险降低28%。

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注重自我保健

自我保健是指个人为了维持和提升健康而采取的一系列主动行为和习惯。这包括合理膳食、适量运动、良好睡眠、避免有害物质、管理压力和保持积极心态等方面。

为什么要关心自我保健？呵护对于您自己和周围人的幸福至关重要。让人感到放松的活动对我们的健康和平衡至关重要，而且这种自我保健的心态可能会持续下去。

• 自我保健有助于提高免疫，更好地抵御病毒

无论是长时间的泡澡，在后院修建花草，享受下午茶，还是晒晒太阳。对自己好一点，可以让我们免受来自外面威胁的任何恐惧。舒适将帮助我们轻松恢复生活，更好地抵御病毒的入侵。

通过自我保健，个人可以在很大程度上控制和改善自己的健康状况，减少对医疗系统的依赖。因此，推广自我保健意识和实践对于提高公众健康水平至关重要。

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年龄增加带来的风险不容忽视

你的健康与生活方式直接相关——营养、身体活动、健康的体重和恢复性的睡眠。”

• 高龄会导致致命感染的风险增加

然而年龄带来的风险也较高，合并症(本质上是同时存在两种或多种健康问题)更为重要。具体来说，75 岁及以上的健康人发生致命感染的风险是所有65岁以下参与者的四倍。但如果你比较所有75岁及以上的人——包括那些患有高血压、肥胖或肺病等慢性疾病的人问题，可能性增加了十三倍。

• 而生活方式的改善可以降低老年人患新冠风险

研究发现：健康的75岁老人死于冠状病毒的可能性是患有多种慢性健康问题的65岁老人的三分之一。年龄会影响患上新冠肺炎重症的风险，但应该更加注重避免慢性健康问题。生活方式的改变可以改善您的整体健康状况，这可能会直接降低您患上严重新冠病毒或死于新冠病毒的风险。

锻炼仍然至关重要，英国对387109名40岁至60岁成年人进行的一项研究发现，避免体力活动的人患重症新冠病毒的风险要高出38%。活动能力应该被视为健康的重要标志之一。

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孤独对健康的伤害很大

从新冠疫情中学到的另一点，孤独是每个人的问题。这不仅发生在老年人身上，也发生在我们所有人身上。

孤独有多致命？一项令人震惊的调查，在大流行的前5个月里，旨在保护患有痴呆症的老年人和弱势成年人的疗养院封锁导致比往年增加了13200人死亡。

• 新冠疫情期间隔离造成孤独问题需要正确对待

隔离可能成为新常态。密歇根大学的一项民意调查发现，56%的50岁以上成年人表示，他们在2020年感到孤独，是2018年（新冠疫情爆发前）感到孤独的人数的两倍。根据约翰·霍普金斯大学在《美国医学会杂志》上发表的一项调查，随着疫情的加剧，所有成年人的心理困扰率都在上升，年轻人的心理困扰率增加了六倍，30至54岁的人则增加了四倍。

新冠疫情期间实施的隔离措施导致了广泛的孤独感，这对人们的健康产生了负面影响。孤独不仅影响心理健康，如增加抑郁和焦虑的风险，还可能对身体健康造成损害，比如增加心脏病和免疫系统功能下降的风险。

因此，新冠时期隔离措施虽然是控制疫情传播的必要手段，但其带来的孤独感需要被认真对待，并采取措施减轻其对健康的不良影响。

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远程医疗的好处已无可争议

如果说老年人的生活围绕着定期亲自看医生，那么由于大流行给我们的医疗保健系统带来的压力，从某种程度上来说，医疗保健系统已经开始转变：远程医疗逐渐兴起并应用在医疗中，特别是对于那些患有慢性疾病的人来说。

• 远程医疗能够更早发现问题并及时调整

告别例行就诊，注册远程血糖监测的患者使用支持蓝牙的仪表，通过智能手机应用程序将结果直接传输到他们的健康记录中。远程监控使我们能够及早发现何时应该调整治疗。

但这需要意愿和大量装备，例如支持蓝牙的血压监测仪，以及医生方面存储和分析数据的系统。“人们需要使用设备，医疗保健系统必须准备好处理所有这些数据。”

• 集体就诊有助于提高医疗效率

集体就诊是指一组人在同一时间和地点接受医疗服务，通常是由一名医生或医疗团队为他们提供服务。

集体就诊可能是一种先进的方式。这种方式不仅有助于提升医疗服务的效率，还能促进患者之间的信息交流和经验分享，有助于患者更好地理解自身的病情和治疗方法。

参考链接：

medicalxpress.com/news/2024-01-pandemic-immune.html

www.aarp.org/health/conditions-treatments/info-2021/lessons-from-covid.html

www.cnn.com/2023/08/28/health/risk-from-catching-covid-wellness/index.html

这些常见药物会影响肠道菌群并影响大脑

谷禾健康

随着生活方式的变化和环境压力的增加，慢性疾病的发病率正在全球范围内急剧上升。这些慢性疾病，包括心血管疾病、糖尿病、抑郁症和多种自身免疫性疾病，不仅对个人的健康和生活质量构成了严重威胁，也给全球卫生系统带来了前所未有的挑战。

我们知道抗生素对肠道菌群会产生很大影响，事实上，其他这些药物也被报告具有类似的改变肠道微生物群的效果。这引发了人们对药物通过影响肠道微生物群从而影响健康和疾病的关注。特别是，肠道微生物群与大脑之间的相互作用，也就是所谓的“肠-脑轴”，成为一个热点领域，这可能为一些神经系统疾病的新治疗方法提供线索。

另一方面，神经系统疾病的治疗面临着许多难点，其中包括疾病机制的复杂性、治疗效果的个体差异、长期药物治疗的副作用，缺乏针对疾病根本原因的治疗方法。这些难点突显了寻找新的治疗目标和策略的重要性。

本文我们来了解一下药物引起的生态失调，以及日常处方药包括二甲双胍、他汀类药物、质子泵抑制剂和非甾体抗炎药为什么以及如何可能通过微生物群改变肠脑轴，以抑郁症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病等神经系统疾病为例来说明。

关于药物和肠道菌群及其与神经系统疾病之间的关联研究，提供了一个全新的视角，对于开发新的神经系统疾病相关治疗方法具有重要意义。

01
微生物群-肠-脑轴

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微生物群

不同的细菌种群在消化道的不同部位繁殖，这是由于不同的微环境所致。关于居住在胃和肠道中的肠道细菌组成的总结见下图：

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从上消化道到下消化道，细菌种类从需氧菌过渡到厌氧菌。

• 消化道的第一部分，胃，主要含有来自五大门类的耐酸细菌种，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭菌门和变形菌门，以及链球菌属、普雷沃氏菌属、韦荣球菌属、Rothia和流感嗜血杆菌属。
• 接下来，小肠由三个部分组成，即十二指肠、空肠和回肠。从十二指肠的厚壁菌门和放线菌门过渡到空肠的革兰氏阳性需氧菌和兼性厌氧菌。回肠由需氧菌和厌氧菌以及革兰氏阴性菌组成。
• 大肠（盲肠和结肠）主要居住着厚壁菌门和拟杆菌门。

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微生物群-肠-脑轴

肠脑轴定义了肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS）之间的连接。随着研究的深入，微生物群在这一轴线中扮演着至关重要的角色。现已将肠脑轴扩展到了微生物群-肠-脑轴（MGBA）。

微生物群-肠-脑轴是肠道菌群和CNS之间的双向通信路径，肠道菌群可能通过细菌产生的神经递质和代谢物（所谓的化学信号）、迷走神经、免疫系统或包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）在内的神经内分泌系统影响大脑。

微生物群-肠-脑轴通信图

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神经、免疫和内分泌介质，如神经递质、细胞因子和肠激素，是微生物群-肠-脑轴双向路径中的通信者。释放的细胞因子在免疫细胞识别细菌后可直接影响大脑。细胞因子和迷走神经也可以影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。细菌还可以通过其脂多糖（LPS）直接与肠神经元通信，触发肠神经元上的TLR4。

间接路径包括由肠道细菌产生的代谢物，如神经递质和短链脂肪酸（SCFAs）。这些代谢物可以进入全身血液循环，从而影响大脑。此外，这些代谢物可以刺激肠道中的肠内分泌细胞（EECs），然后它们在血液中释放肠激素。细菌代谢物和肠激素也可以通过属于迷走神经的肠神经元发送传入信号。

另一方面，大脑通过传出迷走神经纤维和其他肠神经系统（ENS）细胞进行通信。它因此在诸如粘液分泌和肠蠕动等重要方面影响肠生理。

关于微生物群-肠-脑轴在我们前面的文章已经详细阐述，详见：

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

最新研究速递 | 柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

口-肠-脑轴与精神健康的关系

02
常见的五类药物与菌群的关联

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二甲双胍

抗糖尿病药物二甲双胍是 2 型糖尿病的一线治疗药物，已用于2 型糖尿病患者 60 多年。

口服后，二甲双胍在小肠吸收后的生物利用度约为40-60%。它在人肠道中的浓度比血浆中高 30-300 倍。

二甲双胍发挥什么作用？

二甲双胍通过改善胰岛素的作用、抑制肝脏糖异生、抑制肝脏中的胰高血糖素信号传导、增加骨骼肌中的葡萄糖摄取和降低体重来调节血糖水平，从而发挥其作用。新的研究表明，它通过抑制不同肿瘤类型的发作或进一步生长，具有抗癌作用。此外，二甲双胍已被证明通过与肠道菌群的相互作用降低葡萄糖水平。

二甲双胍对肠道微生物的影响

二甲双胍的肠道改变作用可能是由于对肠道微生物组的直接作用和/或通过其他代谢物的间接作用。高胰岛素血症也会改变肠道微生物群。因此，通过二甲双胍降低胰岛素会引起肠道微生物群的间接变化。

在接受二甲双胍治疗的患者中肠道菌群变化

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由于二甲双胍诱导的肠道菌群改变，该药物也正在研究用于治疗IBD、自身免疫病等，和/或用于恢复其他肠道改变药物的作用。

研究人员讨论了二甲双胍改善抗精神病药物引起的代谢功能障碍的可能性，代谢功能障碍主要通过各种途径引起体重增加，如胰岛素抵抗和高血糖，并影响神经活性物质（如神经递质和神经肽）。

二甲双胍→肠道菌群→改善抗精神病药物副作用

用抗精神病药物治疗的小鼠比微生物组耗尽的小鼠体重增加更大，这表明肠道菌群在体重管理中的作用。在抗精神病药物治疗的小鼠中，发现许多菌群减少，如乳酸杆菌和阿克曼菌。另一方面，大肠杆菌和双歧杆菌增加。特别是二甲双胍可以减少体重增加，A.muciniphila也显示了这一点。后者已被提议作为缓解全身炎症的益生菌治疗。因此，二甲双胍可以通过肠道微生物组改善抗精神病药物使用的副作用。

人体研究是在较小的队列规模（5-25名受试者）中进行的，还没有足够的数量。然而，对小鼠模型的研究充分证实了二甲双胍和肠道菌群之间的相互作用。

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他汀类药物

他汀类药物是预防心脏病和动脉粥样硬化最常用的心血管药物之一。超过2亿人单独或联合服用各种类型的他汀类药物。他汀类药物通过抑制HGM-CoA还原酶产生胆固醇的酶来降低低密度脂蛋白（LDL）。

在人类中进行的研究很少，以确定他汀类药物对肠道微生物群的影响，数据不一致。例如，瑞舒伐他汀在动力不足的人体试验中没有显示出显著变化。另一方面，它引起了肠道菌群功能潜力的显著改变，即细菌代谢物的水平。

他汀类药物治疗促炎菌降低

一项荟萃分析研究表明，他汀类药物通过降低Bact2肠型（Bacteroides 2）的发生率，而具有抗炎作用。

注：有研究人员根据在肠道占有优势地位的细菌种类将人的肠道微生物组成划分为4种“肠型”：拟杆菌1型（Bact1）、拟杆菌2型（Bact2）、瘤胃球菌型（Rum）和普氏菌型（Prev），其中拟杆菌2型可以被归类为“不健康肠型”，它与肥胖和系统性炎症水平高有关。

观察到接受他汀类药物治疗的患者Bact2较低，拟杆菌水平降低。这一结果可以进一步解释，在他汀类药物治疗下，粪杆菌属(Faecalibacterium)也可能增加，或者拟杆菌与粪杆菌属的比例较低，导致Bact2发生率降低。

他汀类药物治疗与产丁酸菌的增加有关

具体而言，与未治疗的高胆固醇血症患者相比，阿托伐他汀治疗的高胆固醇血症患者的下列菌群丰度增加：

• Ruminococcaceae
• Verrucomicrobiaceae
• A.muciniphila
• Ruminococcus
• Oscillospira
• Faecalibacterium

促炎菌群减少，如：

• 拟杆菌
• Faecalibacterium prausnitzii

与未经治疗的高胆固醇血症患者相比，在减少的共生菌中也测量到了Oscillospira（抗炎菌），Firmicutes，Proteobacteria，Desulfovibrio属和条件致病菌，包括克雷伯氏菌，链球菌和柯林斯菌属。

此外，在相同的比较中观察到Bilophila wadsworthia和双歧双歧杆菌（胆汁酸相关物种）的相对减少。他汀类药物治疗后，也观察到不同种类的拟杆菌如B.dorei和B.uniformis的丰度增加，同时B.vulgatus和B.ovatus的生长降低。这些结果表明他汀类药物引起的肠道菌群变化，可能通过肠道菌群进一步影响GBA。

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质子泵抑制剂

质子泵抑制剂（PPIs）用于预防胃病。很多患者尤其是老年人，会同时服用质子泵抑制剂和其他药物，如止痛药或抗抑郁药，以抵消后者对胃的副作用。

PPI对人体健康的影响

虽然说PPI的作用主要针对胃，但许多研究表明肠道微生物群发生了改变。PPI对微生物组诱导的人体代谢的影响还包括口腔，胃和小肠细菌过度生长（SIBO），肠道艰难梭菌的增加和沙门氏菌感染，肝性脑病，自发性细菌性腹膜炎，社区获得性肺炎，炎症性肠病的不良后果以及功能途径的变化。

PPI对肠道菌群的影响

许多这些疾病和改变是PPI使用后继发的生态失调的后果。一般来说，拟杆菌门丰度较低，厚壁菌门丰度较高。胃肠道中特定的菌群失调：

• 下列菌群丰度显著增加：杆菌类，乳酸杆菌目，链球菌科，链球菌属和韦荣氏菌属，前庭链球菌(Streptococcus vestibularis)，Veillonella dispar
• 肠杆菌科与PPI使用呈负相关

Naito等人总结了下列菌群丰度的相对增加：

• 拟杆菌门，拟杆菌科，链球菌属，链球菌科，Odoribacteraceae，瘤胃球菌(毛螺菌科)，巨球菌属(Megasphaera)，放线菌(Actinomyces)，Granulicatella

而下列菌群减少：

• 粪杆菌属(Faecalibacterium)，SMB53，梭菌(Clostridium)，Turicibacter，Slackia，Defluvitalea，Oribacterium，未分类的Dehalobacteriaceae

功能性消化不良患者使用PPI的菌群变化

另一项研究得出结论，功能性消化不良与对照组相比，与粘液相关的细菌，如奈瑟氏菌(Neisseria)、卟啉单胞菌(Porphyromonas)、硒单胞菌(Selenomonas)、梭杆菌、嗜血杆菌(Haemophilus)的丰度较低。

使用PPI后对照组和功能性消化不良的普雷沃氏菌减少。停用PPI后，奈瑟氏菌仍然增加，表明药物使用后微生物变化持续存在。此外，其他细菌群如Holdemania和Blautia，Granulicatella，Rothia和Dorea，以及梭状芽孢杆菌簇XIVa和XIVb在PPI使用者中也有所增加。

在物种水平上：

• Holdemania filiformis增加；
• Clostridium glycyrrhizinilyticum，Rothia mucilaginosa显著增加；
• Pseudoflavonifractor capillosus（Clostridiales family）减少；
• 然而，Streptococcus parasanguinis和Streptococcus salivarius也有所增加，但没有达到显著水平
• 此外，艰难梭菌感染与链球菌科和肠球菌科的变化有关。

反流性食管炎使用PPI治疗的菌群变化

由于PPI是给有胃病或反流问题的人服用的，因此一项研究仅检查了PPI治疗前后反流性食管炎患者的粪便微生物群组成。其中，在治疗的不同时间间隔中，乳杆菌（兼性厌氧菌）如加氏乳杆菌，罗伊氏乳杆菌和瘤胃乳杆菌，发酵乳杆菌，短乳杆菌的亚群在治疗后显著增加。

同样，对于链球菌属、肠杆菌科下的兼性厌氧菌计数以及葡萄球菌（也是兼性厌氧菌）也是如此。

有关于口服空肠弯曲菌或罗伊氏乳杆菌等研究显示，迷走神经传入信号发生变化，并在切除迷走神经的小鼠中恢复正常。

使用PPI后，细菌向下消化道区域的转移

在口腔，喉咙和鼻腔中发现了许多上述菌群，这表明由于使用PPI导致胃酸降低，细菌向下消化道区域的转移。通过PPI使用粪便样品显示远端肠道部分与上部胃肠道部分的定植，增加下列菌群：

• 芽孢杆菌（例如葡萄球菌科），乳杆菌（例如肠球菌科，乳杆菌科，链球菌科）和放线菌（例如放线菌科，微球菌科），巴氏杆菌科和肠杆菌科以及Veillonella属的多种分类群。

减少下列菌群：

• 双歧杆菌科，Ruminococcaceae，Lachnospiraceae，Mollicutes。

在一项健康双胞胎的研究中也观察到了同样的情况，结论是生态失调主要是由于咽部和口腔微生物群定殖到下肠道引起的，导致与上述文献相同的细菌改变。

PPI使用与肠道菌群多样性及SIBO相关影响

PPI的使用会导致细菌种群的进一步变化。例如，在PPI治疗后，远端肠道由上肠道的微生物群定殖。总体而言，微生物多样性较低，细菌种类减少，而上消化道中肠道共生菌的丰度较高。

小肠细菌过度生长（SIBO）是后一种情况的一个例子，导致链球菌，埃希氏菌，克雷伯菌，拟杆菌，乳酸杆菌，肠球菌，韦荣氏菌的丰度增加；双歧杆菌和放线菌科的减少。

与细菌转移相关联的是肠道的副交感神经刺激减少，如小肠细菌过度生长。下表总结了菌群的变化。

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PPI使用增加链球菌，导致功能性消化不良等疾病患者消化不良症状持续

此外，在功能性消化不良，肝硬化，血液透析，类风湿性关节炎和癌症患者中观察到生态失调，这些患者表现出链球菌属的特异性增加。质子泵抑制剂用于缓解消化不良，尤其是幽门螺杆菌感染。然而，随着它增加链球菌的丰度，消化不良症状可能持续存在。来自胃窦胃炎患者的活检显示链球菌数量过多，证实了链球菌与消化不良的关系。

PPI引起肠道微生物失衡，增加肠道感染机会

总之，PPI用于预防其他药物（如NSAIDs）引起的消化不良，其作用是通过减少酸的产生。然而，它改变了肠道环境，使近端肠道细菌转移到肠道的远端。同时，它会导致一些菌群的丰度增加或减少。因此，这种生态失调导致更多的机会的肠道感染，涉及有害细菌，如艰难梭菌或沙门氏菌。

PPI治疗消化不良，影响肠道菌群，改变细菌丰度和细菌移位。主要影响链球菌丰度和艰难梭菌感染的高发病率。

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非甾体抗炎药

与上述其他药物组一样，非甾体抗炎药（NSAIDs）用于疼痛和抗炎，或低剂量阿司匹林作为心血管健康的血小板聚集抑制剂。NSAIDs也可能导致菌群失调及后果，如小肠细菌过度生长。大量使用NSAID诱导肠道病变。这是由于肠细胞死亡和免疫系统破坏导致肠道屏障受损的结果，从而导致革兰氏阴性细菌的增殖和革兰氏阳性细菌的减少。

PPIs和NSAIDs共同作用于肠道病变与微生物群失衡

PPIs和NSAIDs在由于生态失调引起的肠道肠病中发挥联合作用。NSAIDs可导致胃病，PPIs可减少其发生。NSAIDs和PPIs的联合摄入导致肠病，因为PPIs将微生物群从上胃肠道转移到远端肠道。

例如，用阿司匹林治疗会导致肠道微生物群组成的变化，增加普雷沃氏菌，拟杆菌，Ruminococcaceae，Barnesiella。

塞来昔布和布洛芬增加了酸性氨基球菌科(Acidaminococcaceae)和肠杆菌科的丰度。

与非使用者或萘普生使用者相比，布洛芬会导致丙酸杆菌科(Propionibacteriaceae)，假单胞菌科，Puniciecoccaceae，Rikenellaceae的富集。

吲哚美辛诱导拟杆菌，普氏菌科的增加；变形菌门，α变形菌纲，根瘤目(Rhizobiales)，假单胞菌科的减少。

同一项研究显示了性别特异性效应，因为女性肠道中的厚壁菌门较低，而男性肠道中的厚壁菌门较高。

一项比较研究表明，各种非甾体抗炎药诱导的生态失调增加了分类群，如肠杆菌科，酸性氨基球菌科，丙酸杆菌科，假单胞菌科，Punicecoccaceae，Rikenellaceae。

总结上述结果，在导致生态失调和NSAID肠病的不同细菌类群和物种中发现了明显的变化。

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抗 抑 郁 药

抗抑郁药（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs）是抑郁症的一线治疗方法。5-羟色胺是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的靶标，增加了其在大脑中的可用性水平。

肠脑轴与抑郁症之间存在联系，但只有少数人体研究抗抑郁药对肠道菌群的影响。

抗抑郁药对肠道菌群的影响

艾司西酞普兰改变了肠道菌群，Christensenellaceae，Eubacterium ruminantium group，Fusobacterium显著增加，同时乳酸杆菌丰度相应降低，拟杆菌发生了显著变化。

注：艾司西酞普兰是一种用于治疗抑郁症和广泛性焦虑症的药物，通过增加大脑中神经递质5-羟色胺的水平来改善情绪。

Le Bastard等人的文章研究了非典型抗精神病药物治疗对双相情感障碍患者的影响，结果显示Lachnospiraceae的相对丰度增加（p=0.029），Akkermansia和Sutterella的相对丰度降低（p=0.0006）。

在荷兰队列的另一项研究中，B.dorei（p=0.051）和Coprococcus eutactus（p=0.041）与抗抑郁药呈正相关，而Eubacterium hallii与抗抑郁药呈负相关（p=0.055）。

在小鼠模型中存在许多关于SSRIs诱导的肠道改变的研究。常见的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）舍曲林，氟西汀和帕罗西汀显示出对革兰氏阳性细菌如葡萄球菌和肠球菌的活性。

产毒肠杆菌随着SSRIs的使用而减少

其他潜在的产毒肠杆菌，如铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌，柠檬酸杆菌属和摩根氏菌(M. morganii)，产气荚膜梭菌和艰难梭菌也在一定程度上随着SSRIs的使用而减少。这些结果是在体外研究的基础上发现的。

服用某些抗抑郁药（如氟西汀）的抑郁成年人更容易发生艰难梭菌感染（CDI）。据报道，在小鼠中，艾司西酞普兰和锂在相似程度上增加了血清素水平。然而，这项研究没有讨论生态失调是根本原因。虽然SSRI对抑郁症的作用机制与这些药物的任何抗菌作用无关，但仍然可以看到微生物群落的潜在变化，并可能影响与情绪相关的其他炎症或生理参数。

03
神经系统疾病：药物对菌群的影响

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抑 郁 症

抑郁症或重度抑郁症是最常见的神经精神疾病。它是导致残疾、发病率和死亡率的主要原因之一，导致生活质量低下。大约每五个人一生中就被诊断出一次。

抑郁症的基本症状

抑郁症是一种复杂的疾病，具有不同的症状和病理生理学。根据DSM-5，它被诊断出患有持续2周以上的一系列以下症状：持续的抑郁情绪，快感缺失，孤独感，动机降低，食欲和睡眠障碍，精神运动激动，注意力不集中，疲劳，内疚感或无价值感以及自杀念头。

抑郁症的病因

病因或病理生理学通过许多机制来解释，但整体上仍不清楚，可能有以下情况：

1) 血清素，去甲肾上腺素和多巴胺水平低，谷氨酸水平高；

2) HPA轴的改变；

3) 由于免疫介质的不平衡导致错误的免疫细胞通信，特别是微胶质细胞，引起系统性炎症；

4) 最后但同样重要的是与肠道微生物组-脑-肠轴有关的微生物群。

抑郁症的肠道菌群变化

迄今为止，研究发现，在门水平上，拟杆菌，变形杆菌，放线菌，放线菌增加，而抑郁症患者粪便中的厚壁菌减少。

在科的水平上，下列菌群有所增加：

• 肠杆菌科，Eggerthella，Holdemania，Gellia，Turicibacter，Pararevotella，Anaerofilum，瘤胃球菌科、链球菌科、乳杆菌科、梭菌目、双歧杆菌科。

下列菌群有所减少：

• 拟杆菌科，毛螺菌科，Prevotellaceae，Sutterellaceae，Veillonellaceae。

在属的层面上，提到了下列菌属减少：

• 粪便杆菌，瘤胃球菌，Dialister，Oscillospiraceae，拟杆菌，Roseburia，Gemmiger，Parasutterella，Coprococcus，大肠杆菌/志贺氏菌

下列菌属增加：

• 脱硫弧菌，Flavonifractor，Alistipes，拟杆菌，Parabacteroides，Barnesiella，梭菌，普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)，Atopobium，Weissella，Anaerostipes，Halomonas，Blautia klebsiella，链球菌属，Lachnospiraceae incertae sedis，Phascolarctobacterium

在少数细菌群体中，如Prevotellaceae，Prevotella，Bacteroides enterotype 2，双歧杆菌，Parasutterella，在不同的研究中发现了差异。

抑郁症患者菌群改变与二甲双胍，他汀类药物，

PPIs和NSAIDs使用者菌群改变有关

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在比较抑郁症患者的肠道菌群与上述药物引起的生态失调时，可以观察到不同细菌分类群水平与一种或多种药物的相似性。

拟杆菌的增加可能对抑郁症有潜在益处

拟杆菌在使用他汀类药物和非甾体抗炎药（NSAIDs）以及抑郁症患者的肠道中都有所增加。拟杆菌是一种产生γ-氨基丁酸(GABA)的革兰氏阴性菌，具有免疫触发LPS和抗炎SCFAs，从而引发免疫反应。

抑郁症与血清素减少相关的系统性和神经炎症都有关联。然而，原本拟杆菌产生的短链脂肪酸和GABA在抑郁症患者体内的含量较低，那么拟杆菌的增加，也增加了GABA和短链脂肪酸，有助于缓解抑郁行为。

他汀类药物和PPIs → 瘤胃球菌↑

瘤胃球菌(Ruminococcus)是一种产短链脂肪酸菌，在他汀类药物和PPI的使用者中增加，再次抵消了短链脂肪酸的低含量。后者也可能是抑郁症患者在口服他汀类药物或PPIs后，粪杆菌属数量低下的原因，粪杆菌是已知的丁酸盐生产者，对肠道屏障稳态和抗炎作用很重要。

他汀类药物 → Bact2↓

特别是他汀类药物可以降低拟杆菌2型（Bact2），这反过来可能导致抑郁症状。

抑郁症可能与他汀类药物和PPI的使用呈负相关，因为抑郁症患者的瘤胃球菌较低，而他汀类药物和PPI使用者的瘤胃球菌较高。

二甲双胍和PPI → 梭菌↓

二甲双胍和PPI中可以降低梭菌丰度，但在抑郁症中没有，因此，二甲双胍和PPI可能有助于减少梭菌。

梭菌的过度生长可能带来的不利结果大于有利结果，例如，艰难梭菌具有毒性和传染性，而梭菌簇XIVa产生短链脂肪酸带来益处。

二甲双胍 → 大肠杆菌↑

血清素可能通过迷走神经影响体液肠-脑通路。大肠杆菌和链球菌与肠杆菌科物种参与血清素合成。在抑郁症患者中，大肠杆菌低丰度，链球菌高丰度，二甲双胍可以缓解低水平的大肠杆菌，因为在使用二甲双胍后大肠杆菌的丰度增加。

他汀类药物抵消PPIs

NSAIDs和PPIs可能分别对肠杆菌科和链球菌产生相同的作用，而他汀类药物可能抵消PPIs的作用，与链球菌数量减少呈正相关。

药物影响与谷氨酸途径的菌群

拟杆菌，乳酸杆菌，双歧杆菌，链球菌也可能参与谷氨酸途径。因此，它们的药物诱导影响可能在单独或通过彼此的相互作用提高谷氨酸能神经传递中发挥作用。

关于谷氨酸详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

因此，二甲双胍，他汀类药物，PPIs和NSAIDs药物诱导的菌群失调可能各自影响抑郁症的发展和进展，并且它们的作用可能相互抵消或加剧。

扩展阅读：

抑郁症与肠道微生物群有何关联

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多发性硬化症

多发性硬化症是中枢神经系统中最丰富的自身免疫性疾病。全世界有250多万人受到影响，其中大多数是年轻人。它是一种慢性炎症性疾病，其特征是神经纤维脱髓鞘和轴突继发性破坏，表现为白质组织病变。

多发性硬化的症状

症状因受影响的组织区域而异。第一个最常见的症状是视神经炎引起的视觉障碍以及感觉障碍和疲劳。间歇性症状是运动障碍，疼痛，认知，心理和植物障碍，使疾病具有进行性或复发性。

多发性硬化的病因

炎症过程通过自身反应性外周T淋巴细胞侵入中枢神经系统来解释。然而，这种自身免疫反应的出现尚不清楚。脂肪因子和细胞因子水平之间的遗传不平衡，爱泼斯坦-巴尔病毒(EB病毒)感染引起的自身反应性，维生素D缺乏，吸烟以及改变微生物-肠-脑轴的细菌和病毒肠道生态失调，都与多发性硬化的病理生理学有关。

多发性硬化患者与健康对照组微生物群不同

移植了多发性硬化患者粪便物质的GF小鼠复制了自身免疫性脑脊髓炎（一种在动物中发现的脱髓鞘疾病）的表型。这些结果与具有健康对照粪便物质的GF小鼠形成对比。甚至疾病的严重程度和/或活动性似乎也与不同的微生物组成有关。一般来说，抗炎菌群丰度较低。

多发性硬化的微生物群特征

临床活跃的病例（即复发性发作）与临床非活跃的治疗前患者相比，具有更丰富的微生物组。

在比较细菌种类时，临床上不活跃的多发性硬化患者的普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和Gordonibacter urolithinfaciens的丰度显著高于临床活跃的多发性硬化患者。

同一研究发现61种在微生物组成上有差异的物种。多发性硬化中富集的物种如下：

• Ruminococcus torques
• Dysosmobacter welbionis
• Flavonifractor plautii
• Lawsonibacter phoceensis
• Hungatella effluvia
• Bilophila wadsworthia
• Gordonibacter urolithinfaciens
• Anaerobutyricum hallii
• Pseudoflavonifractor capillosus
• Blautia wexlerae
• Blautia massiliensis
• Anaerotruncus colihominis
• Erysipelatoclostridium ramosum
• Ruminococcus gnavus
• Sellimonas intestinalis
• Coprobacillus cateniformis
• Clostridium innocuum

减少的菌群包括：

• Haemophilus parainfluenzae
• Veillonella rogosae
• Victivallis vadensis
• Bifidobacterium angulatum
• Streptococcus australis

总体而言，多发性硬化患者的微生物组成丰富度低于健康对照组。这也与多发性硬化相关细菌物种相关的特定炎症生物标志物的丰度更高有关。

其他研究产生了类似的结果，下列菌群增加：

• 放线菌属，阿克曼菌属，双歧杆菌属，Coprococcus，Dialister，Dorea，嗜血杆菌属，巨球菌属，Pararevotella，假单胞菌属，支原体属，Blautia，瘤胃球菌，链球菌

下列菌群减少：

• Butyricicoccus，Gemmiger，Parabacteroides，Collinsella，Phascoarctobacterium，Prevotella，Lactobacillus，Adlercreutzia，Anearostipes。

总体而言，拟杆菌门减少，相应的物种也有所减少，例如B.coprocola，B.coprophilus，B.stercoris。

在Faecalibacterium，Slackia，Clostridium，Methanobrevibacter和Butyricimonas中观察到不一致的结果。

在所有引用的有关多发性硬化的文献中，阿克曼菌的增加和普雷沃氏菌的减少一直是菌群持续改变的原因之一。

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他汀类药物，NSAID → 拟杆菌↑

与多发性硬化患者相比，他汀类药物和非甾体抗炎药使用者的拟杆菌（一种革兰氏阴性细菌属和SCFA和GABA生产者）增加。

多发性硬化、二甲双胍→Bilophila wadsworthia↑

另一种革兰氏阴性物种Bilophila wadsworthia 在多发性硬化和二甲双胍中增加，但在他汀类药物中减少，这表明二甲双胍可能对多发性硬化患者不利，而他汀类药物对多发性硬化患者有利。革兰氏阴性细菌由于其细胞壁中存在LPS而诱导宿主免疫应答。

多发性硬化、PPI→链球菌↑ 他汀类→ 链球菌↓

链球菌属也是如此，在多发性硬化患者和PPI使用者中发现链球菌数量增加，而在他汀类药物使用者中发现链球菌数量减少。链球菌是一种条件致病菌，可产生神经毒素，乙酸盐和5-羟色胺（5-HT）。

多发性硬化、二甲双胍、PPI → Blautia↑

另一方面，Blautia 在多发性硬化，二甲双胍和PPI中增加。Blautia是丁酸盐生产者，这对于肠道屏障和血脑屏障等完整性以及小胶质细胞成熟和活化很重要。

二甲双胍和PPIs → 梭菌↓

然而，在多发性硬化症患者中，二甲双胍和PPIs使用者的梭状芽孢杆菌数量减少。梭菌产生SCFA，这可能影响Treg细胞，影响多发性硬化患者的自身免疫。

产短链脂肪酸菌Ruminococcus在多发性硬化和他汀类药物和PPI使用后增加。

Prevotella是LPS携带者和GABA生产者和丙酸生产者，NSAIDs增加，多发性硬化和PPIs减少。

双歧杆菌和乳酸杆菌，GABA和乙酸盐生产者在多发性硬化和摄入MET后分别增加和减少，表明这两个属可能影响多发性硬化疾病和进展。

从结果来看，多发性硬化与药物引起的生态失调之间可能存在许多关联。然而，需要更明确的研究结果来证明这些假设的关联。

扩展阅读：

肠道微生物群在多发性硬化中的作用

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帕金森氏病

帕金森病（PD）主要症状是运动症状，伴有运动障碍，僵硬，静息性震颤和姿势不稳，由多巴胺缺乏引起，多发生在黑质。路易体聚集体由错误折叠的蛋白质聚集体组成，即淀粉样蛋白，主要是α-突触核蛋白淀粉样蛋白，是多巴胺能神经元破坏的主要原因。

帕金森病的非运动前驱症状及其对疾病进展的影响

帕金森患者在很大程度上受到非运动症状的影响，其中许多症状在运动功能缺失发生前数十年就已出现。胃肠功能障碍，抑郁情绪，睡眠障碍，肌肉和关节疼痛是这些前驱症状中的一些。前者最常见的是便秘或胃排空延迟，流涎，吞咽困难，胃轻瘫和SIBO。患有这些前驱胃肠道疾病的患者帕金森进展更为严重。在ENS神经元中也观察到淀粉样蛋白的形成，特别是在小鼠和帕金森患者的早期。最近的研究表明，大脑中路易体的形成是由小鼠胃肠道中的淀粉样蛋白纤维诱导的，并且通过迷走神经干切断术大大降低了路易体形成的风险。

淀粉样蛋白的交叉形成与肠道微生物的潜在关联

淀粉样蛋白的形成不一定仅限于一种蛋白质。产生淀粉样蛋白的蛋白质可以相互交叉形成淀粉样蛋白。分子过程仍然未知，但可能发生在人类之间以及人类和非人类淀粉样蛋白之间。肠道微生物群中的多个物种能产生包含淀粉样蛋白的生物膜。有人提出，肠道淀粉样蛋白理论上可以通过迷走神经路径传输到大脑，并与α-突触核蛋白交叉促使形成淀粉样蛋白。

大肠杆菌、假单胞菌、链球菌、葡萄球菌、沙门氏菌、分枝杆菌、克雷伯菌、柠檬酸杆菌和芽孢杆菌是肠道中产生这种胞外淀粉样蛋白的候选细菌。Nuzum等人还指出产短链脂肪酸菌的总体丰度较低。因此，肠道微生物群可能既能启动也能调节帕金森病的发起。

帕金森患者的肠道菌群特征

当比较帕金森患者与健康对照组的微生物组成时，在帕金森患者中主要是下列菌群增多：

• 瘤胃球菌科，Verrucomicrobiaceae，卟啉单胞菌(Porphyromonas)，Akkermansia(包括A.muciniphila)，巴斯德菌科(Pasteurellaceae)，毛螺菌科，脱硫弧菌，乳酸杆菌，双歧杆菌(包括B.adolescentis)，Ralstonia，肠杆菌科，Flavonifractor，Cornebacterium，Alistipes，大肠杆菌，巨球菌。

下列菌群减少：

• 拟杆菌属、普雷沃氏菌属、粪杆菌属（包括F.prausnitzii）、粪球菌属、Blautia、Roseburia（包括R.faecis）、真杆菌属、厌氧菌属、Veillonella parvula、肠球菌科、Dorea。

乳杆菌科不一致，显示出较高和较低的丰度。

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在比较帕金森的生态失调和药物引起的生态失调时，假设如下：PPI诱导小肠细菌过度生长，并增加沙门氏菌感染的风险。两者都可能影响帕金森，因为小肠细菌过度生长也在帕金森病患者中发现，沙门氏菌是细胞外淀粉样蛋白的产生者。然而，在PPI和帕金森中没有观察到沙门氏菌作为一个共同因素。

与多发性硬化类似，瘤胃球菌科在帕金森，他汀类药物和NSAIDs中增加。然而，已知短链脂肪酸可以增强BBB的完整性，因此可以降低炎症因子通过大脑从而形成细胞外淀粉样蛋白的风险。

帕金森，他汀类药物，PPI → 粪杆菌↓

另一方面，粪杆菌（Faecalibacterium）是一种已知的丁酸盐生产者，对肠道和BBB完整性以及抗炎菌群具有重要意义，在帕金森，他汀类药物和PPI中减少，这表明粪便杆菌可能是帕金森病患者屏障减弱和炎症过程加剧的原因之一。

二甲双胍和PPIs可能有助于逆转粪杆菌的不利影响

因为二甲双胍和PPIs增加了Blautia的存在，而帕金森患者则减少了Blautia。同样，由于他汀类药物和非甾体抗炎药，瘤胃球菌科的丰度增加，也可以补偿粪杆菌和其他不利菌的影响。这也表明，没有一种药物会产生所有负面或正面影响，例如，PPI会增加Blautia（一种有利的短链脂肪酸生产菌）并同时增加小肠细菌过度生长，这是人体的负面过程。

菌群之间的相互作用力量不可忽视

总体而言，与本文提到的其他药物相比，二甲双胍对微生物组产生的影响与帕金森病中所见的影响最相似。在帕金森患者和二甲双胍使用者中均观察到Akk菌（短链脂肪酸生产者和LPS携带者），青春双歧杆菌（GABA生产者）和大肠埃希氏菌（LPS携带者，5-HT-metabolsier）的丰度增加，其中第一种和后一种细菌是革兰氏阴性，其细胞壁中存在LPS，但也分别产生短链脂肪酸和5-HT。

同样，它们都传达了有利和不利的影响，这表明没有一种细菌是某种疾病发病机制的主要决定因素。菌群之间的相互作用和相对丰度似乎对疾病发作和进展的总体影响很重要。

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阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆症最常见的形式，约占全球痴呆症病例的50-70%。由于其患病率随着年龄的增长而增加，并且世界人口正在老龄化，阿尔茨海默的发病率在未来几年将更高。在大多数情况下，它始于新形成的记忆的丧失，神经认知和执行功能（如语言和视觉空间取向）进一步下降。

阿尔茨海默病的病理生理学

病理生理学是多方面的，导致不可逆的神经元细胞和突触丢失。除年龄外，阿尔茨海默的其他标志是不溶性淀粉样β斑块的积累，其次是Tau蛋白的神经原纤维缠结，神经递质的失衡和神经炎症。随着年龄的增长，肠道微生物组会发生实质性变化，因此，有人认为与年龄相关的肠道菌群失调也可能导致阿尔茨海默的发病。

扩展阅读：

肠道炎症与年龄和阿尔茨海默病病理学相关：一项人类队列研究

老年人肠道菌群失衡与阿尔茨海默病发病

在老年人中，随着促炎细菌与抗炎细菌比例的增加以及产短链脂肪酸菌的减少，导致肠漏，BBB紊乱和小胶质细胞活化。后者在清除Aβ斑块方面很重要，当其清除能力因Abeta的过度产生或由于炎症性结构变化导致的能力丧失而受阻时，淀粉样斑块可能会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累。

淀粉样蛋白的细菌来源与神经炎症加剧

据推测，淀粉样蛋白也被推测可能来自细菌源，类似于帕金森，要么在大脑中与其他淀粉样结构交叉播种，要么由于肠漏引起的系统性炎症而加剧神经炎症。此外，据报道，通过显著阳性的SIBO呼吸试验（p=0.025）报告细菌移位。阿尔茨海默患者的细菌移位和LPS水平升高都会加剧神经炎症。

主要发现表明促炎细菌埃希氏菌/志贺氏菌水平升高，抗炎直肠真杆菌水平降低。它们失衡可能是认知障碍和淀粉样蛋白合成的主要原因之一，因为在促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间发现了各自的相关性，而且大肠杆菌也属于产生淀粉样蛋白的细菌。

阿尔茨海默患者的肠道菌群特征

据报道，阿尔茨海默患者中下列菌群增加：

• 拟杆菌，瘤胃球菌科、普雷沃氏菌科，肠球菌科，乳杆菌科，Dorea，链球菌

下列菌群减少：

• 双歧杆菌，脆弱拟杆菌，真杆菌，普拉梭菌，梭杆菌属，脆弱拟杆菌，Negativicutes，韦荣球菌科

在厚壁菌门，乳酸杆菌，Lachnospiraceaea和拟杆菌科中发现了不一致的结果。

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他汀类药物 → 普拉梭菌↑ → 抗炎

在上述药物和阿尔茨海默病患者中，他汀类药物的使用与改变的微生物群的关联最强。特别是，产丁酸菌普拉梭菌在他汀类药物使用者中增加，这可能有助于维持血脑屏障，因为丁酸盐在抗炎过程和小胶质细胞活化和成熟中起主要作用。

他汀类药物联合PPI → 抵消链球菌富集

他汀类药物与PPI一起使用，可能有助于抵消由于PPI使用而导致的链球菌富集，因为链球菌被认为会产生细胞外淀粉样蛋白。

瘤胃菌科是一种短链脂肪酸生产者，在他汀类药物以及NSAID使用者和阿尔茨海默患者中升高，可能具有与帕金森病相同的补偿作用，因为在阿尔茨海默患者中观察到短链脂肪酸丰度较低。

与帕金森一样，在阿尔茨海默患者中观察到阳性小肠细菌过度生长结果，PPI可能是其主要贡献者，无论是否口服NSAIDs。

扩展阅读：

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

04
结 语

有力的证据表明药物使用与肠脑轴之间、肠脑轴与神经系统疾病之间分别存在联系。由于药物和神经系统疾病，菌群失调环境中存在共同的细菌菌株。少数药物可以在特定疾病情况下缓解菌群失调，但也可能引起菌群失调。菌群彼此之间及其相互作用将影响肠脑轴，药物在共病患者中通经常联合使用。因此，它们的效果可能相互抵消或加剧细菌种群的相应变化，并与神经系统疾病中的菌群失调呈正面或负面关联。

由于肠道微生物群会因食物、环境、生活方式等各种因素而发生变化，因此在这类研究中也应考虑伴有共病的老年人。当老年人同时服用多种药物且因食欲不振而饮食不佳时，可能会预期其肠道微生物群发生不同的变化。然而，药物引起菌群失调及其通过肠脑轴对神经系统疾病影响的相关性仍是一个新领域。

本文中有些数据也是有限的，没有考虑原发病情况、其他药物的合并使用、药物剂量、药物暴露和服药时间、年龄、性别、患者饮食、共病等混杂因素，缺乏大队列数据支持，目前还没有足够的数据来得出建议性的结论。因此，还需要更多的工作来克服现有的局限性并提供更加坚实的证据基础，包括设计大型的、多中心的、随机对照试验，以收集高质量的数据来验证这些初步发现。

主要参考文献

Garg K, Mohajeri MH. Potential effects of the most prescribed drugs on the microbiota-gut-brain-axis: A review. Brain Res Bull. 2024 Jan 18;207:110883.

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Deng X, Zhang C, Wang P, et al., Cardiovascular Benefits of Empagliflozin Are Associated With Gut Microbiota and Plasma Metabolites in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jun 16;107(7):1888-1896.

Epishina IV, Budanova EV. Rol’ mikrobioty cheloveka v razvitii neirodegenerativnykh zabolevanii [A role of human microbiota in the development of neurodegenerative diseases]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2022;122(10):57-65.

He D, Han H, Fu X, Liu A, Zhan Y, Qiu H, Ma L, Zhang X, Wang X. Metformin Reduces Blood Glucose in Treatment-Naive Type 2 Diabetes by Altering the Gut Microbiome. Can J Diabetes. 2022 Mar;46(2):150-156.

Knudsen JK, Bundgaard-Nielsen C, Hjerrild S, Nielsen RE, Leutscher P, Sørensen S. Gut microbiota variations in patients diagnosed with major depressive disorder-A systematic review. Brain Behav. 2021 Jul;11(7):e02177. 

多酚等膳食成分与肠道菌群协同作用可以更好地改善骨质疏松症

谷禾健康

随着人口老龄化的不断加重，骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。骨质疏松症会导致骨折风险增加，骨骼变性，身体功能受限等。因此，骨质疏松症的防治逐渐成为中老年人健康关注的焦点，减少和治疗骨质疏松症对于减轻医疗负担、缓解社会压力具有重要意义。

数据显示，全球大约每3秒就有一例骨质疏松性骨折发生，大约50%的女性和20%的男性在50岁后患有原发性骨质疏松性骨折。

骨质疏松症是一种慢性疾病，其特征是骨组织微结构恶化和骨量减少。研究表明，体内激素失衡和氧化炎症可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡，主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生，导致骨脆性增加和骨折易感性增加。

我们日常的饮食中多酚类物质含量极其丰富，并且可以在自然界的多种植物中找到。多酚在化学上被鉴定为具有酚类结构特征的化合物。多酚的丰富来源包括水果、蔬菜和全谷物，以及其他类型的食物和饮料，如茶、巧克力和葡萄酒。

多酚可以通过影响骨形成和骨吸收而在骨重建中发挥作用。多酚作用于破骨细胞、成骨细胞和骨髓间充质干细胞，调节多个重要信号通路，在骨重塑中发挥重要作用。此外，多酚还通过抗炎、促进骨形成等机制抑制骨质疏松症。

此外，越来越多的研究表明，骨质疏松症患者及相关动物模型的肠道菌群与健康个体的肠道菌群有些不同，骨质流失的严重程度也与肠道菌群的改变有关。这也表明肠道微生物群可能成为预防和治疗骨质疏松症的潜在目标。

通过产生代谢物，肠道微生物影响和调节肠道屏障功能。正常的肠道屏障对于隔离有害物质、促进营养吸收和提供免疫保护非常重要。肠道屏障功能受损被认为是导致骨质疏松症的致病因素之一。

肠道微生物紊乱削弱了肠道屏障功能，导致有害物质进入体内，从而促进激活破骨细胞并导致骨吸收因子的产生，影响骨形成和骨吸收，最终导致骨质疏松。

而多酚等膳食成分还与肠道微生物群存在相互作用。肠道微生物群可以将多酚降解为更容易吸收的代谢物，从而提高其生物利用度。多酚可以塑造肠道微生物群并增加其丰度和活性，增强肠道屏障功能。在两者的协同作用下，可能对骨质疏松症的治疗效果最大化。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

了解骨质疏松症及其危害

随着人口老龄化的不断加重，骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。这种全身性骨骼疾病的特点是骨矿物质密度(BMD)低，骨组织微结构恶化和骨量减少。

世界卫生组织将骨质疏松症定义为骨密度T值低于相应年龄和种族的健康年轻人平均密度2.5或更多标准差。

骨质疏松症的特点是破骨细胞功能增加，随后骨吸收增加，骨形成相应减少。成骨细胞和破骨细胞失衡是骨密度低和骨愈合不良的标志。成骨细胞是骨骼生长和维持的重要细胞，它们形成骨组织。

★ 年龄增加和女性绝经是骨质疏松的最常见原因

骨质疏松症最常见的原因是绝经和年龄，因为骨重塑过程受到雌激素、甲状旁腺激素、炎症细胞因子和维生素D的调节。

因此，老年女性的患病率(30%)高于老年男性(16%)

研究表明，体内激素失衡和局部氧化炎症也可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡，主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生，导致骨脆性增加和骨折易感性增加。

每年估计有890万起骨折是由于骨质疏松症而造成的。

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骨质疏松症主要分为原发性和继发性

由于骨骼是一种可塑性物质，它会根据生理和体外因素不断进行重塑，因此骨吸收增加以及随之而来的骨质流失，呈现出一种复杂的病理生理学，可能受到年龄、激素水平、遗传倾向，以及药物(如糖皮质激素)、生活方式和饮食的影响。

骨质疏松症分为原发性和继发性二大类。

✦ 原发性骨质疏松症

原发性骨质疏松症是指没有明显的诱因或疾病导致的骨质疏松症。它包括与年龄相关的骨质疏松症和绝经后骨质疏松症以及特发性骨质疏松(包括青少年型)。

老年性骨质疏松症：老年性骨质疏松症是一种与年龄相关的骨质疏松症，通常发生在50岁以上的男性和女性。它是由于骨骼的自然老化和骨形成减少而引起的。

老年性骨质疏松症患者的全身性骨质减少，尤其是脊椎、髋部和前臂骨。因此一些老人在不慎摔倒后特别容易出现髋部骨折。

绝经后骨质疏松症：绝经后骨质疏松症是绝经后女性最常见的骨质疏松症类型。在绝经后，女性体内雌激素水平下降，导致骨质流失加速。

绝经后骨质疏松症主要影响脊椎骨和髋部骨，增加骨折的风险。

特发性骨质疏松症：特发性骨质疏松症是指非目前所知的任何原因引起的骨质疏松。它包括特发性青少年骨质疏松和特发性成年骨质疏松，它们的病因和发病机制有很大不同。特发性青少年骨质疏松是一种比较罕见的病症，而特发性成年骨质疏松较常见。

特发性骨质疏松原因尚未明确，可能的原因是骨量的峰值下降造成骨量与同龄人比相对减少。骨量减少可能在早年就已经开始，并持续至成年。

✦ 继发性骨质疏松症

继发性骨质疏松症是由其他疾病、药物或疗法引起的骨质疏松症。它可以是由以下原因引起的：

激素失衡：某些激素失衡，如甲状腺功能亢进、垂体功能减退、库欣综合征(皮质醇增多症)等，都可能导致骨质疏松症。

药物：长期使用某些药物，如糖皮质激素、抗癫痫药物、抗抑郁药物等，也可能导致骨质疏松症。

慢性疾病：一些慢性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性肾病等，会增加骨质疏松的风险。

营养不良：缺乏足够的钙、维生素D和其他营养素，也可能导致骨质疏松症。

其他原因：骨质疏松症还可能与酗酒、吸烟、久坐不动、低体重指数等因素有关。

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骨质疏松症的危害

骨质疏松症是一种骨骼疾病，其主要特征是骨组织的密度和质量下降，导致骨骼变得脆弱和易碎。但骨质疏松症还可能带来以下其他危害：

✦ 骨折风险增加

骨质疏松症使骨骼变得脆弱，易于发生骨折。常见的骨折部位包括腕部、脊椎、髋部和股骨颈。即使是日常活动中的轻微压力或摔倒，也可能导致骨折，严重影响生活质量。

✦ 身体功能受限

骨质疏松症引起的骨折可能导致疼痛、残疾和功能受限。脊椎骨折可能导致身高减少、姿势异常和背部疼痛，严重影响日常活动和生活质量。

✦ 骨骼变形

骨质疏松症使骨骼弱化，容易发生骨骼变形，如驼背(脊柱前屈)和骨质疏松相关的骨折，这可能导致身体外观的改变和功能障碍。

✦ 慢性疼痛

骨质疏松症可能导致慢性骨痛，尤其是脊椎骨折引起的背部疼痛。这种疼痛可能会影响日常活动、睡眠和心理健康。

✦ 增加死亡风险

骨质疏松症相关的骨折，特别是髋部骨折，与较高的死亡风险相关。骨折还可能导致并发症，如感染、血栓形成和肺栓塞等，严重影响患者的生存率。

✦ 经济负担

骨质疏松症和相关骨折对个人、家庭和社会都带来了巨大的经济负担。治疗骨质疏松症和骨折的医疗费用、康复费用和长期护理费用都很高。

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骨质疏松症目前的临床治疗方法

骨质疏松症有多种合适的治疗方法，目前的治疗建议包括锻炼、补充钙和维生素D，以及最终的双磷酸盐治疗。

正确的临床管理需要采取分阶段的方法，并仔细考虑具体干预措施的时机。

许多女性在绝经后会出现骨质减少，但尚未达到骨质疏松症的诊断标准；这可能是开始更保守治疗的理想时机，以防止骨质减少发展为骨质疏松症，并可能获得更好的长期疗效。

临床治疗可分为四个主要领域，其侵入性各不相同，分别为改变生活方式、补充营养、药物干预和手术治疗。

• 改变生活方式

对于有骨质疏松症风险的患者，一致建议改变生活方式以防止骨质流失。充足的钙和维生素D、锻炼、戒烟、预防跌倒咨询和避免大量饮酒都是应注意的生活方式，特别是对于有骨质疏松症家族史的人来说。

高纤维饮食有助于预防骨质疏松症

饮食调整和运动是两种最有益和保守的治疗方法之一。对啮齿动物的研究表明，高纤维饮食以及由此增加肠道微生物群中短链脂肪酸的产量，特别是丁酸。

短链脂肪酸似乎可以防止小鼠绝经后和炎症性骨质流失、修复肠道屏障并预防骨质疏松症的发展。这些结果适用于人群，其中膳食纤维消耗增加与骨矿物质密度之间的关联已被证明。

避免使用促进骨质流失的药物

此外，处于骨质疏松症初始阶段或经历骨质减少的个体应避免使用促进骨质流失的药物，例如糖皮质激素。

在糖皮质激素引起骨质流失的情况下，发现饮食中添加山奈酚(一种在水果和蔬菜中发现的黄酮类化合物)可诱导成骨标志物的更高表达，并且在功能上似乎可以改善愈伤组织骨损伤部位形成并减少骨质流失，有效对抗糖皮质激素对骨骼健康的不利影响。

适度运动可以减少骨质疏松的发生

运动已显示出多种有益的健康效应，包括改善肌肉组织以预防跌倒和改善骨矿物质密度。

关于骨骼健康的运动训练，还发表了一篇有价值的文献，他们采用更多的细胞方法来考虑运动有益效果的机制。无论具体的获益机制如何，生活方式改变的证据表明，运动应该成为一线临床建议，以防止患者从骨质减少进展为骨质疏松症。

• 补充营养

营养干预措施比较容易实现，而且相对便宜，应考虑将其作为骨质减少和骨质疏松症临床管理的措施。

增加钙与维生素D的摄入

增加钙摄入量并补充维生素D已被证明可以降低骨矿物质流失率，且不会损害肠道微生物群。膳食钙摄入不足的患者应在膳食中分次补充钙(通常为500至 1000毫克/天），将总钙摄入量提高到约1200毫克/天。

需要注意的是，钙的总摄入量(饮食加补充剂)通常不应超过2000毫克/天，因为钙摄入过高可能会出现不良反应，包括肾结石、心血管疾病、消化不良、铁和甲状腺激素失调以及便秘等。

关于维生素D的剂量存在争议。众所周知，维生素 D3(胆钙化醇)可促进小肠中钙的吸收；因此，确保足够的水平是必要的。

益生菌与益生元有助于钙代谢和骨骼健康

益生元和益生菌已被发现有助于治疗各种慢性炎症性疾病，并且越来越多的证据表明它们还有助于钙代谢和骨骼健康。

此外，向长期接受糖皮质激素治疗的小鼠添加益生菌、抗生素或粘液补充剂可预防糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发生。

de Sire A,et al.Cells.2022

• 使用药物

除了生活方式和其他保守的干预措施之外，骨折风险高或经历过脆性骨折的患者最有可能受益于药物辅助治疗。

双膦酸盐是一类抗骨吸收药物，自20世纪60年代首次用于治疗骨疾病以来，已被广泛使用。不过，渐进式新一线治疗方法越来越受欢迎，例如狄诺塞麦和合成代谢药物，包括甲状旁腺激素相关肽类似物和抗硬化素抗体。

具体药物需要根据患者的情况进行评估

值得注意的是，尽管有许多药物可以支持骨骼平衡和重塑，但它们的成功通常取决于患者对药物治疗的依从性。因此，最好根据患者的骨折风险设计治疗策略，并结合骨矿物质密度和临床风险因素进行评估。

此外，在开始药物治疗之前，所有患者的血钙和25-羟基维生素D水平应在范围内，如果食物摄入不足，应给予营养干预。骨质疏松症的药物治疗可分为抗吸收剂、合成代谢剂或激素调节剂。

重点来了

然而，还有其他方法可以治疗或预防骨质疏松症，这些方法可能更有效且副作用更少。本文接下来讲述的多酚等膳食成分与肠道菌群的协同作用可能就属于一种新型疗法。

多酚类物质的抗骨质疏松作用

多酚是存在蔬菜、谷物、水果、咖啡、茶等植物性食物中的次生代谢产物，具有潜在促进健康作用。

多酚按结构可分为黄酮类、酚酸类、木脂素类、芪类等。

流行病学研究表明，长期食用植物多酚可以预防心血管疾病、癌症、骨质疏松症、糖尿病和神经退行性疾病。

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促进骨形成并抑制骨吸收

研究人员广泛研究了多酚类物质的有益作用，已知多酚可以增强骨形成并抑制骨吸收。

✦ 淫羊藿苷促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞形成

淫羊藿苷(ICA)是8-异戊烯基黄酮苷。研究发现淫羊藿苷可以促进成骨细胞的分化，增加骨密度。骨形成主要通过成骨细胞的增殖和分化促进骨基质的合成和矿化，成骨细胞在骨形成和骨质疏松中发挥重要作用。

淫羊藿苷具有类似雌激素的药理活性，可以刺激成骨细胞的分化和矿化，调节破骨细胞的分化，并增加成骨细胞分化为成熟成骨细胞的数量。

淫羊藿苷抑制破骨细胞的形成，ICA抑制前破骨细胞向破骨细胞的分化。它还抑制参与破骨细胞形成和骨吸收的各种基因的表达。

研究表明，淫羊藿苷可以通过抑制NF-κB的激活，阻断MCF 7和MDA-MB-231诱导的破骨细胞形成。

✦ 芒柄花素增加骨量、减少骨吸收

芒柄花素(FO)是从黄芪中提取的主要异黄酮之一。研究表明，它可以刺激成骨细胞的形成，从而增加骨量，改善骨的微观结构。

芒柄花素还可以抑制破骨细胞的活化。研究表明，芒柄花素可抑制原代骨髓单核巨噬细胞向破骨细胞的增殖和分化，下调破骨细胞骨吸收功能相关蛋白和基因的表达。

✦ 葛根素对骨吸收也有调节作用

葛根原产于中国，历史悠久，是亚洲最常用的中药之一。由于异黄酮含量高，它已被广泛用作绝经后激素疗法的天然替代品。

研究表明，葛根素(PUE)对骨吸收也有调节作用。葛根素能够下调破骨细胞标志基因CTR、CATH-K、NFATc1和c-fos的mRNA水平，表明PUE抑制破骨细胞功能。

在体外，葛根素减弱骨吸收而不损害破骨细胞活力，并通过抑制骨吸收而不改变骨形成来显著防止骨丢失。此外，随着葛根素浓度的增加，葛根素会在体外抑制RANKL诱导的破骨细胞活化、骨吸收能力和F-肌动蛋白环形成。

白藜芦醇和淫羊藿苷控制成骨分化的分子机制

Wang K,et al.Front Immunol.2023

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多酚的抗骨质疏松机制

✦ 抗氧化应激

当活性氧的产生和消除不平衡时，就会发生氧化应激。过多的活性氧会导致细胞损伤和凋亡，影响细胞功能，引发疾病。

氧化应激可以影响骨髓间充质干细胞的功能，从而影响间充质干细胞的骨生长和成骨分化。因此，这可能导致成骨细胞功能受损并加速成骨细胞的形成和分化。

多酚化合物含有大量酚羟基，可作为抗氧化剂，防止活性氧引起的损伤。将单线态氧还原为活性较低的三线态氧，从而降低氧自由基产生的概率，终止自由基引发的链式反应。

有研究证据表明，摄入富含食源性多酚化合物的天然浆果，如蔓越莓和蓝莓，可以通过清除自由基来对抗氧化应激，预防和治疗骨质疏松症。

✦ 抗炎作用

多酚类化合物通过负调节炎症途径，特别是对关键的NF-κB转录因子的调节，发挥抗炎作用。雌激素受体能够参与与NF-κB的蛋白质相互作用，导致复合物的形成以及随后NF-κB与特定反应元件的结合。这些特异性反应元件以细胞类型特异性的方式调节NF-κB依赖性基因的转录，在调节炎症过程中至关重要。

例如，可以通过调节转录因子NF-κB并在HMC-1细胞中作为雌激素受体ERK来抑制脂质过氧化和对抗氧化应激。诱导型一氧化氮合酶表达受损会减少炎症因子TNF-1、IL-6、IL-8和NO的产生和释放。这一过程会产生抗炎作用，并有助于减轻骨丢失。

此外，多酚化合物已被证明通过下调受体激活的NF-κB配体(RANKL)来抑制骨吸收，并通过下调NFATc1和炎症介质来直接抑制成骨细胞的产生，从而降低成骨活性。

✦ 激活Wnt/β-Catenin信号通路

Wnt信号通路在骨骼发育和代谢稳态的维持中发挥着关键作用。Wnt相关蛋白或因子可以与卷曲基因受体(Fzd)结合并启动下游细胞内级联反应，从而调节β-Catenin、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和RUNX2等靶基因的转录或表达。然后调节成骨细胞形成、分化和成熟的生理过程。

Runx2是成骨细胞特异的转录因子，与成骨细胞的增殖和分化密切相关。

β-Catenin是通路中的关键因子，是Wnt/β-Catenin信号通路的中心调节因子。β-Catenin可以增强碱性磷酸酶(ALP)的活性，同时促进骨骼生长。

在一项研究中，发现淫羊藿苷对大鼠骨髓基质细胞的干预通过刺激β-连环蛋白的激活来增加总β-连环素和核转位。此外，Wnt信号传导成员(β-catenin、Lef1、TCF7、c-jun、c-myc和细胞周期蛋白D)的表达显著上调。

雌激素受体(ERα)的激活可增强成骨基因的表达，从而促进BMSCs的增殖和成骨分化。白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物，具有雌激素样作用。一些研究人员通过白藜芦醇介导的Wnt/β-catenin途径得出结论。白藜芦醇通过刺激Runx2的表达，下调GSK38的表达水平，阻止β-连环蛋白降解复合物的有效形成，确保β-连环素在细胞质中的稳定积累和向细胞核的移位，从而激活Wnt/B-连环蛋白通路，促进成骨分化，提高骨密度，在预防和治疗骨质疏松症中发挥作用。

多酚调节骨形成或骨吸收的多种信号通路

Li Y,et al.Front Pharmacol.2022