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过敏反应的重要介质——组胺与免疫及肠道疾病

谷禾健康

组胺是人体内的一种生物胺,最为人们所熟知的作用是作为过敏反应的介质,但也是神经系统肠道皮肤免疫系统中重要的信号分子。

花粉之所以会引起人体过敏反应,并不是因为花粉本身,而是由于花粉颗粒携带了能引起过敏的抗原。接触过敏源后,体内的组织会释放组胺,作为一种神经递质,组胺会使毛细血管和微静脉的管壁通透性增加,导致局部组织水肿,造成皮肤发红、疹块;也会使气管平滑肌收缩,造成呼吸道狭窄,引起气喘、呼吸困难

组胺主要由肥大细胞嗜碱性粒细胞免疫细胞产生和释放。一些细胞如树突状细胞或T细胞可以表达组氨酸脱羧酶,这是一种在刺激后合成组胺的酶

尽管如此,一些食物中的微生物群和部分人体肠道微生物群也可以分泌组胺。表明组胺在肠道免疫调节中的潜在作用。事实上,最近的一项研究表明,组胺可以通过抑制肠道中白细胞介素18的产生来发挥抗炎作用

组胺在免疫反应、神经传递和过敏反应中发挥着重要作用。在某些浓度范围内,组胺起着保护作用,对于维持健康状态至关重要。例如组胺可以刺激胃酸分泌,有助于消化;还会影响排便情况;组胺作为重要的神经递质,参与睡眠调节体温调节。

然而,在较高浓度下,会导致包括组胺中毒组胺不耐受或扩张血管,影响血压,导致免疫调节紊乱胃肠道症状神经系统疾病。组胺中毒是在食用被大量组胺污染的食物后发生的。如果个体由于基因突变而缺乏生物胺降解能力,或者正在服用单胺氧化酶抑制剂等抗抑郁药来减缓胺的降解,他们就会更容易出现组胺不耐受的症状。

组胺在体内与相应受体(H1、H2、H3、H4)结合而介导的各种症状。不同类型的组胺受体与该化合物之间的相互作用可能会引起多种影响,例如H1R主要介导过敏反应,而H2R具有抗炎作用,而H3R主要影响睡眠、认知障碍等精神健康

肠道内的组胺对许多细胞过程的广泛影响会导致各种胃肠道疾病,包括食物过敏肠易激综合征、炎症性肠病、结直肠癌等。谷禾将在本文带大家了解组胺在免疫及各种肠道疾病中的保护或致病作用

什么是组胺,对人体有哪些重要作用?

组胺(C5H9N3)是一种重要的生物胺类神经递质,于20世纪初首次发现。从那时起,它的功能开始被逐渐发现并得到越来越详细的描述。

组胺存在于多种细胞类型中,是人体的关键信号分子,具有多种功能。例如作为神经递质免疫反应调节剂

拓展知识:组胺的发现

1903年,一位叫威廉·邓巴的医生证明了吸入花粉后的过敏反应并不是由花粉本身引起的,而是机体对花粉的反应引起的一种毒素的释放所造成的。

后来,亨利·戴尔于1910年在研究黑麦的毒性时,从麦角菌中提取出一种叫做组织胺的物质。他发现用组胺可以人工诱发荨麻疹。如果将组胺滴入气管,还会诱发哮喘发作。

★ 组胺的重要作用

介导过敏反应

组胺最被人熟知的是在过敏反应中的作用。例如在过敏性鼻炎荨麻疹和血管神经性水肿等过敏性疾病中发挥重要的病理生理学作用。

当免疫系统对过敏原产生过度反应时,免疫细胞(如肥大细胞嗜酸性粒细胞)会释放存储在细胞内的组胺。释放的组胺会结合到特定的受体上,引发一系列生理反应,例如瘙痒、肿胀、打喷嚏等。

扩张血管,影响血压

组胺对人心血管系统最突出的作用是扩张小血管。血管扩张使外周阻力降低,血压下降,并伴有潮红、头痛等症状。

组胺还增加毛细血管的通透性,使渗出增加,引起水肿,严重时甚至导致循环血量减少,可能引起休克。组胺对心脏的直接作用包括增强心肌收缩力加快心率减慢房室传导

刺激胃酸分泌

首先,组胺可以刺激胃黏膜细胞中的H2受体,当组胺与H2受体结合时,会激活细胞内的信号转导通路,导致胃壁上的壁细胞释放胃酸

其次,组胺还可以通过刺激嗜酸性细胞(胃窦细胞)来促进胃酸的分泌。嗜酸性细胞是胃黏膜中的一种细胞类型,它们包含大量的组胺。当胃黏膜受到刺激时,嗜酸性细胞会释放存储的组胺。释放的组胺通过与H2受体结合,刺激壁细胞分泌胃酸

影响排便

一项研究中,发现细菌产生的组胺与小鼠结肠运动粪便排出量增加有关,并且组胺受体拮抗剂治疗在很大程度上阻断了细菌组胺对结肠运动的影响。

收缩平滑肌

此外,组胺会诱导平滑肌细胞(包括支气管和肠道)收缩,哮喘患者对组胺比正常人敏感100~1000倍,组胺可引起支气管痉挛导致呼吸困难。组胺收缩胃肠平滑肌和子宫平滑肌还会引起痉挛性腹痛

重要的神经递质

在中枢神经系统中,组胺作为一种神经递质,参与睡眠调节体温调节等生理过程。组胺对感觉神经末梢有强烈的刺激作用,尤其对调节痛和痒的神经,该效应由H1受体所调节。

除此之外,有研究发现组胺还会影响伤口愈合食欲情绪等方面。

人体内的组胺

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内源性来源

组氨酸是组胺的前体物质

组胺的主要细胞来源是肥大细胞嗜碱性粒细胞。在细胞的高尔基体中,组胺是通过组氨酸脱羧酶将L-组氨酸氧化脱羧形成的,其辅助因子是吡哆醛(维生素B6)。

Comas-Basté O,et al.Biomolecules.2020

该反应的结果是组胺的形,组胺随后与其他胺(如5-羟色胺)、蛋白酶、蛋白聚糖、细胞因子/趋化因子和血管生成因子一起储存在细胞质颗粒中,并在细胞致敏脱颗粒后释放。

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组胺释放的诱因

过敏时组胺会大量释放

肥大细胞的脱颗粒和组胺的释放主要是由于特异性抗原与FcRI受体结合以及对非免疫刺激(例如神经肽、补体系统的一部分、细胞因子、血小板活化因子)的反应。

IgE抗体是过敏性疾病期间肥大细胞脱颗粒的介质。IgE与其肥大细胞表面的高亲和力IgE受体的结合称为“致敏”。肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的组胺通过激活四种G蛋白偶联受体,即H1R、H2R、H3R(主要在大脑中表达)和H4R,发挥其生物活性。

细菌感染

某些细菌感染也可以引起组胺的释放。例如,胃幽门螺杆菌感染可以导致胃黏膜炎症,促使组胺释放,进而引发胃酸增多溃疡等胃部疾病。

药物和化学物质

某些药物和化学物质也可以诱发组胺的释放。例如,非甾体抗炎药(如阿司匹林)和某些麻醉药物以及酒精可以引起组胺的释放,可能导致过敏样反应。

物理刺激

组胺释放也可由多种物理因素引起,如极端温度创伤、摩擦等。这种情况下的组胺释放通常是局部性的,导致局部组织的充血和炎症反应

运动和应激

剧烈运动情绪激动和精神压力等也可以促使组胺的释放。这种情况下,组胺的释放通常是全身性的,可能导致血管扩张心率增加和其他应激反应。

注:组胺也可以由其他细胞类型(例如胃肠嗜铬样细胞、组胺能神经元、树突状细胞、T淋巴细胞、血小板等)合成和释放。

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外源性来源

食物和肠道微生物也是组胺的重要来源

一部分组胺通过食物进入人体或由肠道微生物产生。最受欢迎的富含组胺的食物是鱼和海鲜、发酵食品(如奶酪、葡萄酒、泡菜等)和一些蔬菜(如菠菜、茄子、番茄等)。

组氨酸主要在自溶或细菌过程中产生,因此高浓度的组胺主要存在于微生物发酵产物中。食品中生物胺形成的条件是游离氨基酸的可用性、脱羧酶阳性微生物的存在以及细菌生长和脱羧酶活性的条件。

影响细菌组氨酸脱羧酶活性的因素

细菌分泌脱羧酶受许多因素(例如,发酵碳水化合物氧气或氯化物浓度的存在)调节。在酸性环境中,氨基酸脱羧酶活性的表达增加

组氨酸脱羧酶活性较高的细菌种类有:

Morganella morganii,Eschericha coli, Hafnia alvei Proteus vulgaris, Proteus milabilis, Enterobacter aerogenes, Raoultella planticolaRaoultella ornithinolyticaCitrobacter freundiiPseudomonas fluorescensPhotobacterium damselae。其中一些细菌具有代谢组胺的能力。

我们将在下面的一个段落中展开讲述肠道中的组胺与微生物群。

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组胺的降解

在人体内,组胺降解主要有两种途径,涉及二胺氧化酶(DAO)或组胺-N-甲基转移酶(HNMT)。组胺降解酶缺失会导致组胺浓度过高甚至中毒组胺不耐受患者就是组胺降解酶的酶活性降低或受到抑制,并且不足以灭活食物中的组胺并阻止其进入血液。

Shulpekova YO,et al.Nutrients.2021

组胺-N-甲基转移酶负责细胞内的组胺降解

组胺-N-甲基转移酶(HNMT)主要负责细胞内组胺的降解。HNMT在肾脏和肝脏以及脾脏、结肠、前列腺、卵巢、脊髓细胞、支气管和气管中的表达最高。一小部分组胺在HNMT的作用下转化为N-甲基组胺

注:在原始形式中,约2%-3%的组胺被排泄。

二胺氧化酶负责细胞外的组胺降解

二胺氧化酶(DAO)是一种分泌蛋白,负责细胞外组胺的降解。DAO的最大活性记录在小肠、结肠、胎盘和肾脏中。DAO在细胞内囊泡中积累,然后进入细胞外空间,在那里降解组胺。绝大多数组胺通过DAO转化为咪唑乙酸

保护身体免受组胺过高的侵害

二胺氧化酶执行“屏障功能”,从而限制组胺从肠道进入血液;组胺-N-甲基转移酶通过B族维生素和S-腺苷甲硫氨酸的参与使组胺甲基化,从而调节细胞内的组胺含量

尽管二胺氧化酶和组胺-N-甲基转移酶这两种酶都存在于肠上皮中,但吸收组胺进入血流的主要障碍是 二胺氧化酶,组胺-N-甲基转移酶在此过程中仅发挥次要作用。在正常情况下,这种酶屏障足以防止组胺被吸收到血流中

注:二胺氧化酶和组胺-N-甲基转移酶基因的多态性可能是组胺代谢个体差异的基础。在突触中,乙醛脱氢酶组胺降解中发挥作用。

组胺含量过高或过低都对人体不利

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组胺中毒

虽然健康人体内的组胺很快就会被二胺氧化酶降解,但即使在健康人体内,也可能会因摄入组胺含量高的食物(例如鲭鱼)导致血液中组胺浓度升高而出现严重症状——组胺中毒

• 组胺中毒的症状

组胺中毒症状多种多样,可能包括口腔麻木头痛、头晕、心悸、低血压、吞咽困难、脉搏微弱、荨麻疹、面部肿胀、潮红、呕吐、恶心和腹泻等。

组胺中毒的症状可能持续数小时或一天,但在极少数情况下,症状可能会持续数天。

• 组胺中毒的主要原因是食用鱼类和海鲜

不仅是鲭鱼,一些非鲭鱼(鲯鳅鱼、蓝鱼、沙丁鱼等)都含有大量组胺,此外发酵产品(奶酪、葡萄酒、罐头食品、腌制蔬菜和一些饮料)中组胺血清素的含量也较高。

一项针对科学报告的分析显示,在98%的病例中,组胺中毒的原因是食用鱼类和海鲜,其余2%是由于食用奶酪等发酵食品。

鱼组织中的组胺是由多种细菌对游离组氨酸进行转化而产生的,这些细菌包括摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、产气肠杆菌 (Enterobacter aerogenes), Raoultella planticolaRaoultella ornithinolyticaPhotobacterium damselae

鱼分解产生的其他物质会增强组胺的毒性并促进吸收

组胺中毒的发病机制不能仅用组胺的作用来解释。与口服等效剂量的纯组胺相比,鲭鱼毒性较高。还提出了其他机制,例如控制组胺的酶的抑制或增强、导致肥大细胞脱颗粒的物质的存在、其他组胺激动剂的存在。

鱼分解过程中产生的其他物质(尸胺和腐胺)会增强组胺的毒性,这些物质还会抑制肠道单胺氧化酶和二胺氧化酶,或从与粘膜粘蛋白的结合中释放组胺促进其吸收

组胺中毒后的干预及治疗

在生理值范围内。组胺中毒的病程通常是轻微的、自限性的、持续时间较短且不需要治疗

对于严重的组胺中毒病例,需要进行治疗干预——支持性容量疗法和氧气疗法,并给予口服抗组胺药支气管扩张剂

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组胺不耐受

组胺不耐受是由于组胺摄入量与机体清除能力不相称,导致组胺过度蓄积,并与相应的物质结合而出现症状的病理过程。

与组胺中毒不同,组胺中毒的严重程度与营养物质中组胺的含量成正比,组胺不耐受的发病机制与先天性或后天性缺乏中和组胺的酶有关。在健康患者中,肠上皮细胞具有由二胺氧化酶和组胺-N-甲基转移酶创建的酶屏障。该屏障可防止血液中外源性组胺的过度吸收。如果这些酶被抑制或减少,即使摄入少量的组胺也可能出现组胺不耐受的症状。

• 组胺不耐受的症状

组胺不耐受的神经系统症状包括头痛。除头痛外,其他重要症状包括弥漫性胃痛、绞痛、胀气和腹泻

组胺不耐受的患者,在摄入组胺或酒精含量高的食物时或摄入后会出现流鼻涕鼻塞等症状,极端情况下甚至会出现支气管哮喘发作、支气管收缩、咳嗽、喘息并伴有肺功能下降

组胺不耐受患者还会出现皮肤瘙痒、发红、肿胀甚至荨麻疹。而患有组胺不耐受的女性会出现与月经周期相关的痛经和头痛

• 影响组胺降解酶活性的因素

胃肠道疾病(炎症性肠病、寄生虫感染、微生物菌群失调、代谢吸收不良)中,损伤的肠上皮细胞会减少二胺氧化酶的产生,或其他生物胺酒精药物也会抑制二胺氧化酶。

二胺氧化酶活性降低可见于慢性肾功能衰竭、病毒性肝炎、晚期肝硬化和慢性荨麻疹(一种典型的组胺相关疾病,对内源性组胺的耐受性降低)的患者。

二胺氧化酶降解能力下降还可能是由于缺乏其辅助因子、维生素B6、维生素C、铜和锌而导致的。

• 肠道微生物会影响组胺不耐受的发生

肠道微生物群也会影响组胺不耐受的发生。最近的研究表明,组胺不耐受可能是由肠道微生物群的改变引起的。肠道中大量的组胺分泌细菌可能会导致组胺不耐受。健康人体内双歧杆菌的数量较多。而在血清二胺氧化酶活性降低的人群中观察到变形菌属数量较多

组胺不耐受人群存在肠道菌群失调

组胺不耐受人群中观察到肠道菌群失调,与健康个体相比,与肠道健康相关的普氏菌科(Prevotellaceae)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、粪杆菌(Faecalibacterium)和普拉梭菌(Faecablibacterium prausnitzii)的比例明显较低。组胺不耐受人群还具有显著更高丰度的组胺分泌细菌,包括葡萄球菌属变形杆菌属、属于肠杆菌科的几个未识别属,以及产气荚膜梭菌和粪肠球菌。

需要注意的是,几项研究表明,即使在没有二胺氧化酶缺陷的个体中,大量的组胺产生细菌也会导致肠道内高水平组胺的积累、随后在血浆中的吸收以及不良反应的出现。


组胺不耐受的治疗建议

低组胺饮食

组胺不耐受疗法的基础是基于低组胺含量食物的消除饮食。一般来说,公认的饮食指南尚未制定;但是,建议避免食用富含组胺的食物如奶酪、油性鱼类和贝类,以及生发酵肉制品、腌菜、发酵豆制品、葡萄酒和啤酒、鸡蛋、巧克力和蘑菇。

避免食用易刺激组胺释放的蔬果

此外,应避免食用会刺激内源性组胺释放的蔬菜和水果(如菠菜、西红柿、柑橘类水果、草莓、茄子、鳄梨、木瓜、香蕉、猕猴桃、菠萝和李子)。

Kovacova-Hanuskova E,et al.Allergol Immunopathol.2015

补充二胺氧化酶

研究还发现补充二胺氧化酶可以改善组胺不耐受患者的生活质量。已开发出基于肠溶猪肾提取物的含二胺氧化酶食品添加剂豆芽也被用作二胺氧化酶的来源,这种酶的活性是未发芽种子的250倍

施用抗组胺药物

纠正组胺不耐受的药物方案基于使用组胺受体阻滞剂肥大细胞膜稳定剂和其他具有抗组胺活性的药物。

在这方面,H1R拮抗剂是最有效的,特别是依巴斯汀。每天服用20毫克该药物,持续12周,46%的患者出现临床缓解

一些生物活性物质有助于增强组胺降解

维生素C被用作纠正组胺不耐受的佐剂。每日剂量300-500毫克可增强组胺降解抑制肥大细胞脱颗粒

天然类黄酮(非瑟酮、山奈酚、槲皮素、芦丁和木犀草素)和活性生物碱小檗碱在体外抑制肥大细胞脱颗粒。这些都有助于减轻组胺不耐受


组胺含量过少的危害

虽然组胺含量过低的情况相对较少见,但也可能会对身体产生一些影响,包括:

• 伤口愈合减慢

组胺在人体中起着重要的调节作用,其能够帮助调节纤维细胞生长因子的生成,该成分可以加速局部肉芽的生长,帮助促进伤口的愈合。因此组胺含量较低时,伤口愈合能力也会减弱,速度会随之减慢。

• 消化不良

组胺可以通过刺激胃部,进而起到促进胃酸分泌的效果。若身体中没有组胺,则会导致胃酸减少,无法有效消化分解食物,进而引起消化不良的问题。

• 情绪不良

组胺还可以作为神经递质帮助调节中枢神经系统,而一旦没有组胺,则会影响中枢神经系统稳定性,引起睡眠异常、激素水平紊乱等情况,进而导致情绪不良

• 血压升高

人体缺少组胺还会导致血压升高。因为组胺可以促进血管扩张,增加血管的通透性,所以具有降低血压的作用。若没有该成分,则血管会由于舒张能力减弱,因此出现血压升高的问题。

• 免疫力下降

组胺对免疫细胞,如吞噬细胞、T细胞、B细胞等,起到增强活性的功效,因此组胺还具有增强免疫功能的作用。若人体缺少该物质,则人体免疫力会下降,无法有效抵抗细菌、真菌等有害物质的侵入。

组胺对人体许多生理功能都可以起到积极作用,但是人体中的组胺也不能过量,否则容易导致过敏反应,出现头晕、皮肤瘙痒、胸闷等不适症状。

此种情况需及时就医,并且在医生的指导下服用抗组胺药物,例如盐酸西替利嗪片、氯雷他定片等药物,进行抗过敏治疗。

免疫调节是组胺最重要的作用之一

★ 组胺的免疫调节因受体的不同而存在区别

先天性适应性免疫系统的细胞都可以被组胺调节。组胺的调节取决于它与组胺受体的四种亚型的结合,这些亚型按发现时间顺序命名——H1R-H4R,在多种细胞类型差异表达,进而产生不同的作用

Smolinska S,et al.Metabolites.2022

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H1R

H1R受体存在于几乎所有组织的内皮细胞血管平滑肌细胞中(它们的密度在胃肠道中特别高),以及下丘脑、肾上腺髓质和免疫活性细胞(单核细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞)中。

• H1R受体介导的主要作用

H1R刺激的主要作用是炎症、全身血管舒张、血管通透性增加、支气管收缩、回肠收缩和昼夜节律周期调节。

外周H1R介导的影响包括鼻漏、支气管收缩过敏反应、结膜炎和荨麻疹,而中枢相关的H1R影响包括食物和水摄入的调节、抽搐、注意力睡眠调节

• H1R是过敏反应的主要受体

IL-3、IL-4和组胺可上调H1R基因表达,而H1R激活导致许多与过敏性即时型超敏反应相关的特征,例如发红、瘙痒和肿胀

例如小鼠模型中H1R的激活会诱导IFN(干扰素)产生增加,这与1型辅助性T细胞的增殖有关,并诱导促炎作用

研究表明,瘙痒因子(例如神经生长因子、信号素 3A)的表达受组胺H1R的调节。在小鼠模型和特应性皮炎患者中,使用H1R拮抗剂可降低IL-31(白细胞介素-31)水平,这与瘙痒的发作有关。

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H2R

与H1R类似,H2R的表达存在于多种组织细胞中,包括脑、胃壁细胞、平滑肌细胞、T和B细胞、树突状细胞和心脏组织。H2R受体位于突触后,主要通过环腺苷单正膦(cAMP)传递信号并与Gαs偶联。

不同组胺受体下游的信号通路

Sudarikova AV,et al.Physiol Rep.2021

H2R刺激的主要作用是外分泌(主要是盐酸)、心动过速、平滑肌细胞松弛、抗炎作用、抗体合成等免疫活动

• H2R具有抗炎作用

组胺与H2R结合期间,H2R刺激通过抑制单核细胞或巨噬细胞和肥大细胞产生IL-12、IFN-γ、TNF-α细胞因子,而IL-10分泌增加,从而引起抗炎作用

• H2R影响对微生物的免疫反应

组胺(内源性和外源性)通过H2R显著改变对微生物的先天免疫反应。特别地,树突状细胞对微生物配体的反应被组胺以H2R依赖的方式显著改变。

H2R敲除的小鼠免疫系统紊乱以及胃缺陷(胃酸分泌减少),此外还观察到认知能力下降伤害感受异常

• 注意:不同组胺受体可能具有相反的作用!

H2R以与H1R不同的方式传输信号,H1R和H2R的激活对各种生物过程具有相反的影响。在T细胞介导的免疫反应中,H1R激活促进Th1极化,而H2R激活则抑制Th1极化。

平滑肌收缩中也观察到H1R和H2R激活的相反作用。H1R和H2R拮抗剂分别抑制和加剧组胺引起的轻度哮喘患者的支气管痉挛。这些数据表明,组胺可能会产生相反的作用,具体取决于被激活的特定组胺受体

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H3R

• H3R主要存在于神经系统中

H3R受体在神经系统细胞中表达,特别是在大脑皮层,基底神经节神经元和海马体中。H3R位于含组胺神经元的突触前区域。它们的功能是调节组胺以及其他神经递质(如多巴胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱和血清素)的合成和释放

• H3R受体影响睡眠、认知障碍等精神健康

H3R受体表达和激活的变化在睡眠-觉醒周期障碍注意力缺陷多动障碍癫痫认知障碍以及炎症的发展中发挥重要作用。

H3R缺陷小鼠表现出行为反应和运动的变化,以及伴有肥胖食欲过盛以及瘦素和胰岛素水平升高的代谢综合征。

• H3R可能会促进炎症反应

H3R刺激可增加促炎活性以及免疫细胞呈递抗原的能力。H3R敲除也可导致神经炎症性疾病的严重程度和T细胞中IFN-诱导蛋白10的表达增加

因此,组胺H3R拮抗剂的使用有可能用于预防或抑制炎症性疾病(例如呼吸系统疾病)的发展。

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H4R

H4R受体是最近才发现的,它们的作用尚未完全了解。H4R主要存在于免疫细胞(嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、单核细胞和T细胞)中,也存在于脾脏胸腺、骨髓、胆管、胰腺、肠上皮细胞和神经内分泌细胞中。

• H4R会增强过敏和炎症反应

与其他类型的组胺受体相比,H4受体在中枢和周围神经系统中表达并不显著。H4R通过与蛋白质Gα/io相互作用介导,参与炎症和超敏反应的发展。

H4R介导的肥大细胞活化,促炎细胞因子趋化因子IL-6、TNF-α、TGF-β1、RANTES、IL-8、MIP-1α和MCP-1均被表达。研究发现H4R激活显著增强结肠炎放射性结肠炎肠道缺血/再灌注损伤和过敏反应的炎症反应。

因此,选择性H4R阻滞剂的开发可能代表了治疗炎症性肠病的一种有前途的方法。

• H4R的激活还会导致瘙痒

H4R的激活已被证明会导致瘙痒。而H1R和H4R拮抗剂的联合治疗可能通过协同抑制瘙痒皮肤炎症对慢性皮炎产生显著的治疗效果。

此外,H4R通过激活Th2细胞并产生 IL-31,可能引发过敏性皮炎的发生。H4R和H3R的激活增加了乙酰胆碱对肠道蠕动的影响。H4R受体还参与消化性溃疡的形成和癌变。

//小结

如前所述,组胺特异性受体的组织定位、功能对组胺的亲和力不同。组胺调节广泛的代谢过程,具有促炎抗炎作用,具体取决于受体亚型受刺激细胞的类型

Barcik W,et al.Curr Opin Immunol.2017

组胺对免疫调节的各种作用似乎与其受体及其各自的细胞内信号的差异表达和调节有关。此外,这些受体对组胺的亲和力的差异在组胺和组胺受体药物配体的生物效应中发挥着关键作用。组胺受体在多种病理生理状况中发挥重要作用,是治疗过敏的有效靶点。

肠道中的组胺及产生组胺的细菌

组胺因其在速发型超敏反应中的作用而广为人知。在胃肠道内,组胺以相对较高的浓度存在,特别是在炎症过程中。组胺水平的增加改变了宿主与微生物群的免疫相互作用,并导致体内平衡的破坏,导致许多难以应对的肠道疾病的发展。

★ 组胺的水平会影响肠道稳态

肠道中的组胺水平受到宿主过敏和炎症反应的影响,除了宿主微生物群的产生外,还会以某种方式改变降解或合成组胺的酶的活性及其饮食摄入量。

此外,在刺激产生组胺的免疫细胞时,可以增加内源性组胺的水平。所有这些都会影响肠道稳态,导致组胺积累,并影响特定疾病。组胺还可能对肠道寄生虫细菌感染产生一定影响。

注:除H3R外,所有组胺受体都在人体肠道中表达。从量的角度来看,H4R表达的丰度明显低于H1R和H2R。

粘膜内的组胺

Smolinska S,et al.Allergy.2014


产生组胺的细菌

• 食物中的一些菌株会分泌组胺

除哺乳动物细胞外,还发现许多不同的细菌菌株能够在组氨酸通过组氨酸脱羧酶作用后分泌组胺

最有力的证据就是那些能够在食品中分泌组胺的细菌。它们在奶酪、肉罐头、乳制品以及啤酒和葡萄酒发酵过程中产生组胺。鲭鱼中毒就是在储存或加工过程中处理不当,细菌代谢了鱼类中的组氨酸,导致组胺含量过高

• 部分肠道微生物也会分泌组胺

迄今为止,对产生组胺细菌的研究主要集中在从食物样品中分离的菌株。肠道微生物群组胺生成能力直到最近才被研究,数据仍然有限。

2021年发表的一项荟萃分析展示了人类肠道微生物组中具有假定组胺分泌能力的物种 ,其中许多属于广泛报道的组胺产生属,例如摩根菌属(Morganella),乳杆菌(Lactobacillus),葡萄球菌属(Staphylococcus), Photobacterium和巴氏梭菌(Clostridium)。

Mou Z,et al.BMC Genomics.2021

• 一些细菌具有组氨酸脱羧酶活性,也可能产生组胺

需要注意的是,一些具有组氨酸脱羧酶活性并与组胺中毒有关的细菌,可能也是潜在的组胺产生细菌。包括:Morganella morganii,

Eschericha coli,

Hafnia alvei,

Proteus vulgaris,

Proteus milabilis,

Enterobacter aerogenes,

Raoultella planticola,

Raoultella ornithinolytica,

Citrobacter freundii,

Pseudomonas fluorescens

Photobacterium damselae


组胺分泌细菌的免疫调节作用

证据表明细菌衍生的组胺具有多种影响,例如对宿主健康食品安全

• 抑制了促炎细胞因子的分泌

初步体外研究表明,组胺抑制人单核细胞衍生的树突状细胞中趋化因子促炎细胞因子的分泌。

小鼠研究表明,给予分泌组胺的鼠李糖乳杆菌具有抗炎作用,各种白细胞介素和肿瘤坏死因子α的分泌减少。这种作用在缺乏组胺2受体的动物中消失,表明微生物群衍生的组胺可能具有免疫调节作用

• 组胺的含量对于免疫效果至关重要

与鼠李糖乳杆菌相比,另一种乳杆菌能够分泌大约100倍多的组胺,服用这种乳杆菌会导致动物体重减轻健康状况恶化。谷禾认为,微生物分泌的组胺量可能是决定其作用性质的关键

最近的研究还表明,肠道中细菌释放的组胺不仅会引起宿主免疫系统的局部调,而且还会在远处的粘膜部位(例如肺部)产生免疫学后果。例如成年哮喘患者肠道中分泌组胺的细菌丰度有所增加

组胺在肠道疾病中的作用

由于许多食物中含有组胺,一部分肠道微生物群也可以产生组胺,研究发现组胺在肠道疾病中可能发挥多种作用,下面讲述了一些与组胺相关的肠道疾病,组胺在其中发挥着有益或有害的作用。

Smolinska S,et al.Metabolites.2022

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食物过敏

消化道是接触大量不同分子的地方,这些分子中的一部分是潜在的过敏原,可能从而引起食物过敏。食物过敏可表现为轻度和重度症状,最严重的可能危及生命

拓展:常见的食物过敏症状

食物过敏的症状表现在呼吸系统消化系统、心血管系统和皮肤系统等

皮肤反应:皮肤反应是最常见的食物过敏症状之一。它可以表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒、红肿、水肿等。这些反应通常发生在口腔、面部、颈部和四肢等部位。

呼吸道症状:食物过敏还可以引起呼吸道症状,包括鼻塞、流涕、打喷嚏、喉咙痒、咳嗽、喉咙紧闭感和哮喘。严重的过敏反应可能导致呼吸困难和哮喘发作。

消化系统症状:食物过敏可以引起消化系统症状,包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐和腹泻。这些症状还可能与肠道炎症反应、肠道收缩有关。

循环系统症状:在严重的食物过敏反应中,可能出现循环系统症状,如低血压、心悸、头晕和昏厥。这些症状是由于过敏反应导致血管扩张和血压下降。

全身症状:某些人可能出现全身性症状,如疲劳、焦虑、情绪波动和体重下降。这些症状可能与食物过敏引起的炎症反应和免疫系统的激活有关。

• 食物过敏时组胺分泌增加

IgE依赖性食物过敏是免疫系统紊乱的结果,使耐受性丧失。这导致将温和的食物抗原识别为病原体。组胺受体参与食物过敏的发展。研究表明,在人类中使用H2R拮抗剂会增加针对食物抗原的IgE的产生。在Th2细胞的刺激下,IgE与效应细胞(肥大细胞和嗜碱性粒细胞)上的Fcε受体结合。由于效应细胞的激活,组胺以及其他介质被释放

在食物过敏受试者中,组胺分泌增加肥大细胞数量增加已得到充分证明。嗜碱性粒细胞释放的组胺与皮肤点刺试验和食物激发呈正相关。与非过敏患者相比,食物过敏患者抗IgE介导的肥大细胞组胺释放增加

此外,将食物过敏患者的活检与抗IgE(人类)抗体或过敏原一起孵育,会导致组胺释放增加9倍

• 食物过敏的治疗

由于食物过敏的发生率不断增加,已经进行了大量研究以开发新的治疗和预防策略。严格避免食物过敏原是管理IgE介导的食物过敏的长期策略。

关于食物过敏发病机制的各个阶段也有许多研究,例如对Th2通路的影响、阻断IgE、抑制效应细胞和微生物治疗长期免疫耐受应该是治疗食物过敏最理想的效果。

口服免疫疗法是食物过敏的发展治疗方法之一。它包括以每2-4周增加一次的剂量向患者施用过敏原,直到达到最大维持剂量。这个过程的结果是发展对食物的耐受性。该方法已用于对牛奶、鸡蛋、小麦、花生、坚果和贝类的食物过敏。

目前正在研究表皮和舌下免疫疗法。对牛奶和鸡蛋过敏的表皮免疫疗法也进行了临床试验。

2
炎症性肠病

炎症性肠病是特发性慢性复发性肠道疾病。溃疡性结肠炎克罗恩病是两种主要临床表现。

在克罗恩病中,炎症出现在弥漫性病变中,这些病变遍布消化道并深入穿透肠壁,可能影响所有层。相反,溃疡性结肠炎的炎性病变从直肠开始,向上但不超过结肠,并在黏膜浅表处保持。克罗恩病导致整个胃肠道的透壁性炎症,但其特征是模式不连续。与炎症为浅表的溃疡性结肠炎相比,溃疡主要局限于结肠粘膜。

• 炎症性肠病患者黏膜组胺水平升高

这两种疾病的发展都是遗传易感患者宿主免疫系统肠道微生物群环境因素之间复杂相互作用的结果。

炎症性肠病患者的黏膜组胺水平(而非血浆水平)升高。在患者尿液中发现与疾病活动度相关的N-甲基组胺水平升高。当受到抗原刺激时,源自活动性克罗恩病或溃疡性结肠炎切除结肠的肥大细胞能够释放比正常结肠更多的组胺

• 炎症性肠病患者的组胺通路被破坏

克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的组胺信号通路均被破坏,研究分析显示。炎症性肠病患者的组胺受体表达功能活性发生改变

在结肠炎模型中,H2R的阻断导致更严重的炎症性疾病。组胺主要抑制IFN-γ和TNF-α的分泌,这些细胞因子的基因表达与溃疡性结肠炎患者的H4R和H2R表达呈正相关

发炎黏膜中组胺-N-甲基转移酶(HNMT)表达降低,二氨基氧化酶(DAO)多态性与炎症性肠病风险增加有关。使用H2R拮抗剂会增加克罗恩病患者的风险。

注:在小鼠结肠炎模型中,缺乏H2R或使用非莫替丁(H2R拮抗剂)抑制H2R的T细胞转移可加速体重减轻并增加疾病严重程度

• 炎症性肠病的治疗

在许多情况下,获得缓解的唯一选择是根治性手术,切除发炎区域。潜在地,使用H1R和H4R拮抗剂同时使用H2R激动剂可能对炎症性肠病患者有益。

炎症性肠病患者还可接受抗炎药、类固醇、抗生素、氨基水杨酸盐治疗,或使用英夫利昔单抗(抗 TNF-α)进行生物疗法

3
肠易激综合征

肠易激综合征是一种与腹部不适或疼痛有关的慢性疾病,其中吃的食物是更严重症状的触发因素。一些证据表明,肠易激综合征中肠道菌群发生了改变,这种改变会破坏黏膜的免疫应答

• 内源性组胺与肠易激综合征的严重程度相关

研究显示,超过一半的患者因食用释放组胺的食物富含生物胺的食物而出现胃肠道症状。内源性组胺的水平与肠易激综合征患者症状的严重程度绝对相关。活化的肥大细胞产生更多的组胺,这与肠易激综合征患者的腹痛相关。肠易激综合征患者的黏膜上清液的组胺含量高于健康受试者的上清液。

组胺水平更高,组胺受体表达也更高

肠易激综合征患者中组胺受体H1R和H2R的表达水平上调我们推测:伴有组胺分泌或含组氨酸脱羧酶细菌的菌群失调可能与肠易激综合征的发生和加重有关。

给予特定微生物具有治疗作用,这也可能是微生物群变化导致疾病的原因。肠易激综合征没有特效治疗方法,减少炎症的药物正在使用中。

4
结直肠癌

结直肠癌是第三常见癌症,也是癌症相关死亡的重要原因。与一般人群相比,炎症性肠病患者发生结直肠癌的终生风险会增加

• 组胺可能具有潜在的抗肿瘤作用

肠道微生物群结直肠癌中的作用已在谷禾之前的文章中详细描述过。而特定的肠道微生物代谢物可能与结直肠癌的病因有关。组氨酸脱羧酶缺乏已被证明通过CD11b+Gr-1+未成熟髓系细胞的积累促进炎症相关的结直肠癌,表明组胺具有潜在的抗肿瘤作用

几种益生菌菌株,包括长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus NCFM)和鼠李糖乳杆菌GG,在结肠癌的小鼠模型中显示出有益作用。这些产生组胺的益生菌减少了结肠肿瘤的数量和大小

Gao C,et al.Am J Pathol.2017

罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)抑制结肠粘膜中IL-22、IL-6、tnf-α和IL-1α 基因的表达,并减少血浆中促炎、癌症相关细胞因子、角质形成细胞趋化剂、IL-22和IL-6的数量。

此外,不能产生组胺的等基因组氨酸脱羧酶(HDC)缺陷罗伊氏乳杆菌突变体不能抑制致癌作用,这表明共代谢物组胺抑制慢性肠道炎症和结直肠肿瘤发生中具有重要作用。

• 结直肠癌患者组胺含量和活性增加

结直肠癌患者的结肠黏膜中,组氨酸脱羧酶活性组胺含量均高于正常样本。在实验诱导的结直肠癌小鼠中,与野生型小鼠相比,组氨酸脱羧酶的缺失导致肿瘤发生增强,这也表明组胺具有抑制结直肠肿瘤发生的作用。

• 注意:过高的组胺含量可能对癌症不利!

需要注意的是,已发现肥大细胞在结肠癌中含量丰富,并促进小鼠化学诱导的结直肠癌的癌变,并且与人类结直肠癌患者的不良预后有关。与组胺通过H4R的促炎作用类似,H4R表达的缺失也导致小鼠化学诱导的致癌作用减少

结语

组胺作为一种重要信号分子,主要因其在诱导过敏症状中的作用而被识别,但它也参与非过敏性炎症反应。

组胺是肠道稳态的重要调节剂。通过增强分泌和蠕动,组胺促进潜在有毒物质的快速清除。这种生物胺对于肠道细菌的生存也至关重要。与健康个体相比,组胺不耐受患者的肠道菌群失衡或失调

在某些浓度范围内,组胺起着保护作用,对于维持健康状态至关重要。然而,由于先天性或后天性缺乏组胺降解酶,以及肠道肥大细胞过度增生和过度活跃,使组胺浓度较高,会导致粘膜炎症性疾病,产生腹泻和腹痛。增强H2R表达或其细胞内信号,同时降低H1R和 H4R活性是提高粘膜免疫力的合理方法

组胺不耐受的现代治疗方法包括避免高组胺食物的摄入、影响组胺水平的药物(H1R阻滞剂、肥大细胞膜稳定剂和米氮平)和补充天然成分(维生素C、类黄酮、二氨基氧化酶强化补充剂和益生菌) 。

与此同时,使用具有释放组胺潜力的肠道微生物群提供了一种新的治疗视角。

主要参考文献

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Krell T, Gavira JA, Velando F, Fernández M, Roca A, Monteagudo-Cascales E, Matilla MA. Histamine: A Bacterial Signal Molecule. Int J Mol Sci. 2021 Jun 12;22(12):6312.

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Gao C, Ganesh BP, Shi Z, Shah RR, Fultz R, Major A, Venable S, Lugo M, Hoch K, Chen X, Haag A, Wang TC, Versalovic J. Gut Microbe-Mediated Suppression of Inflammation-Associated Colon Carcinogenesis by Luminal Histamine Production. Am J Pathol. 2017 Oct;187(10):2323-2336.

Kovacova-Hanuskova E, Buday T, Gavliakova S, Plevkova J. Histamine, histamine intoxication and intolerance. Allergol Immunopathol (Madr). 2015 Sep-Oct;43(5):498-506.

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Smolinska S, Jutel M, Crameri R, O’Mahony L. Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy. 2014 Mar;69(3):273-81.

人体微生物分布及其与人体的共生

谷禾健康

我们知道,人体的皮肤、口腔、肺部、肠道、阴道等都是微生物的栖息地,每个部位都有独特的微生物群组成。微生物群受到基因、饮食、环境和生活方式等多种因素的影响。

当然,人体微生物群的组成也会随着年龄的增长而发生变化。从婴儿期到老年阶段,微生物群的种类和数量都会发生变化,这些微生物与人体形成了错综复杂的共生关系,这对我们的健康和免疫系统功能产生重要影响。

人体微生物群与发育、免疫、营养、神经、代谢稳态等方面有密切关联。反过来,宿主也会提供营养并促进健康和有弹性的微生物群的发展。

了解以上这些可以帮助我们更好地理解微生物与人类的共生关系,拓展对微生物多样性和生态系统的认知,为预防和治疗相关疾病提供新的思路。

本文讲述了不同年龄不同部位的人体微生物群、影响微生物组成的各种因素、微生物与宿主的相互作用(包括对生理、疾病的影响及相关治疗中的作用)、及其对于健康管理和疾病治疗的价值

目录

•人体不同部位的微生物群

•不同年龄下的微生物群

•影响微生物组成的因素

•微生物群对宿主生理的作用

•微生物群与疾病的关联

•微生物群与医学治疗

•结语

01
人体不同部位的微生物群

不同环境提供了不同的营养资源温度湿度、pH值等生态因素,这些因素会影响各种微生物的生存和繁殖

多样化的全球微生物数据集

Hogeweg P,et al.Nat Ecol Evol.2023

a:样本来自截然不同的带注释的生物群落和研究设计;

b:样本的地理分布;

c:每个样本的分类注释读数总数(n  = 22,518 个样本);

d:来自相似注释生物群落的样本根据 t-SNE 可视化中的分类概况(困惑度 = 500)聚集在一起;

e:类群丰富度因注释的生物群落和分类等级而异

人体微生物群是指在人体内外生活的微生物群落,包括细菌真菌、病毒等。这些微生物群落分布在人体的不同部位,如口腔、皮肤、肠道、生殖道、大脑等。人体的不同部位提供了不同的环境条件,适合不同类型的微生物生长和繁殖。

每个部位的微生物群落都有其独特的组成和功能,它们与人体之间存在着相互作用影响

注:肠道微生物是人体内最丰富最多样化功能最大的微生物群落

Ayariga JA,et al.Arch Microbiol.2022

Zaidi S,et al.Arch Microbiol.2023

在人体内,微生物群主要包括以下几个方面:

肠道微生物群

肠道提供了温暖、潮湿、酸性和富含营养物质的环境,适合多种菌群的繁殖。此外,肠道还有大量的食物残渣和纤维素,为益生菌提供了生长的基质。

肠道中居住着高度多样化的微生物群落,其肠道内容物密度达到10^12个微生物/毫升,包含超过1000万个基因。

一般来说,肠道首先由兼性厌氧菌如肠球菌(Enterococci)和肠杆菌(Enterobacteria)定植,然后由专性厌氧菌定植。

肠道微生物群所拥有的基因编码了数千种微生物酶和代谢物。它们在消化降解、消除有毒化合物、将难消化的复合糖聚合物转化为短链脂肪酸维生素等多种功能中发挥着关键作用

肠道菌群的分布

Ayariga JA,et al.Arch Microbiol.2022

▸ 空肠和回肠中主要的微生物群

通过分析空肠和回肠内容物,发现最丰富的群落是链球菌Streptococci)、乳杆菌Lactobacilli)、γ-变形杆菌、肠球菌(Enterococcus)和拟杆菌Bacteroides)。

随着小肠远端向回肠推进,微生物群落变得更加复杂。回肠末端以梭菌科毛螺菌科、消化链球菌科、瘤胃球菌科、肠杆菌科和拟杆菌科较丰富。

此外,十二指肠还含有与胃相似的菌属,包括肠杆菌科、链球菌科、韦荣氏球菌科和假单胞菌科。

▸ 结肠中主要的微生物群

结肠中栖息的微生物群丰富多样,主要包括放线菌门拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和疣微菌门。

与小肠相比,结肠黏液有更明确的层状组成。结肠黏液层具有物理清除细菌的内黏液层,并含有针对微生物群的免疫效应细胞。外层是松散的,为许多微生物提供了一个定植点。

嗜黏蛋白阿克曼菌Akkermansia)、瘤胃球菌Ruminococcus)和一些拟杆菌属是肠道黏液外层的居民。

★ 肠道核心微生物群

此外,从肠腔到粘膜存在氧梯度,并通过结肠向下移动,对结肠微生物组成产生影响。大部分细菌种类总是存在并形成稳定的核心微生物群

这些核心微生物包括另枝菌属Alistipes)、拟杆菌Bacteroides)、经黏液真杆菌属(Blautia)、粪杆菌(Faecalibacterium)、瘤胃球菌属Ruminococcus)、罗氏菌属(Roseburia) 、 普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和颤螺菌属 (Oscillospira)。

口腔微生物群

口腔是微生物群落多样性排名第二的地方,大约有700种不同亚群的细菌。

人体口腔包含牙龈、面颊、扁桃体、舌头、牙齿、软硬腭等多种微生物环境。口腔提供了温暖潮湿和富含碳水化合物的环境,适合细菌的繁殖。此外,口腔还含有唾液,其中的可以帮助控制微生物的生长。

由于口腔内含有众多菌群,因此有自己的数据库——人类口腔微生物组数据库。健康人的唾液中含有Gemella韦荣氏球菌属Veillonella)、奈瑟菌属Neisseria)、梭杆菌属(Fusobacterium)、链球菌属(Streptococcus)、普氏菌属(Prevotella)、Pseudomonas、放线菌属(Actinomyces) 等多个属,占总分类群的96%

胃部微生物群

早期的理论认为胃是一个无菌器官,不适合细菌生存,然而胃腔内幽门螺杆菌的发现打破了这一观点。

采用16S rRNA测序技术的研究进一步表明,胃内存在着链球菌Streptococcus)、假单胞菌(Pseudomonas)、肠球菌、葡萄球菌(Staphylococcus)、以及变形菌门、放线菌门、厚壁菌门、拟杆菌门和梭杆菌门。

呼吸道微生物群

呼吸道包括鼻腔咽喉肺部等部位。这些部位通常比较干燥,但仍然存在微生物的定居。

▸ 鼻腔中的微生物群

鼻腔是人体呼吸道的入口,也是微生物的第一个定居地。鼻腔内存在多种细菌,如葡萄球菌链球菌等。这些细菌可以与宿主共生,帮助抵御潜在的病原体侵袭。

鼻腔内还有纤毛黏液,可以帮助清除微生物

▸ 咽喉处的微生物群

咽喉是连接鼻腔和气管的部位,也是呼吸道的一部分。咽喉内存在多种细菌,包括厌氧菌和革兰氏阴性菌等。这些细菌参与了呼吸道的免疫调节防御功能

▸ 肺部的微生物群

正常情况下,肺部是相对无菌的环境。然而,在某些情况下,如免疫系统受损或存在呼吸道感染时,肺部可能会受到微生物的感染。常见的肺部微生物包括肺炎链球菌流感病毒等。

皮肤微生物群

皮肤被认为是人体最大的器官。皮肤是一个动态的、复杂的生态系统,其中含有许多共生细菌。皮肤是人体最外层的保护屏障,同时也是微生物的栖息地。皮肤表面有油脂汗液分泌物,提供了微生物生长所需的水分营养物质

注:研究表明,皮肤的生理特征,如温度、湿度、pH值、皮脂含量等,会影响和塑造微生物群。皮肤微生物群落的变异性和多样性还受到人口统计学、遗传学区域环境波动等因素的影响,从而导致微生物群落结构的改变。因此,皮肤微生物群应该是独一无二的,因此可以作为“微生物指纹”。

最近的研究,在毛囊深处发现了大量细菌。棒状杆菌Corynebacterium)和葡萄球菌Staphylococcus)在特定的身体部位如脚底和腘窝繁殖良好。

✦湿润和干燥皮肤下的微生物群不同

大多数不同种类,以及不同相对丰度的厚壁菌门变形菌门、拟杆菌门和放线菌门都被发现存在于干燥的皮肤中。

注:变形杆菌定植于深层的皮肤区域,可能参与控制宿主和环境之间的皮肤稳态

棒状杆菌Corynebacterium)是一种普遍存在于湿润和干燥皮肤的菌属,在表皮区比真皮区数量更丰富

此外,Pelomonas spp是皮肤群落的核心共生生物之一。对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、马拉色菌等皮肤相关微生物进行分析,有助于阐明其复杂的分子机制及与皮肤的关联。

注:后三种被发现在湿润的皮肤占主导地位。

阴道和尿道微生物群

阴道酸性较高,含有乳酸菌等益生菌。阴道微生物群被认为是预防许多泌尿生殖系统疾病的关键,可以防止病原体在阴道内定植。如艾滋病毒、细菌性阴道病酵母菌感染

然而,与月经周期相关的激素变化可以显著改变微生物群的组成,并在阴道微生物群的动态中发挥主导作用

✦女性生殖道微生物群

测序表明,主要的乳杆菌属,如卷曲乳杆菌(L.crispatus)和惰性乳酸杆菌(L.iners)构成了一个“健康”的阴道微生物群。

这些物种产生乳酸、抑菌和杀菌分子,创造一个低pH的生态位,并通过竞争排斥提供保护。阴道微生物群的一部分在分娩时传递给婴儿,这反过来又推动了新生儿消化道中微生物群的初始定植

✦男性生殖道微生物群

与女性生殖道和其他身体部位相比,男性生殖道微生物群的鉴定和研究一直较少

男性下生殖道(即尿道和冠状沟)的微生物群主要由放线菌门、梭菌门、厚壁菌门拟杆菌门和变形菌门组成,尽管受试者之间存在很大的差异

注:与未行包皮环切术的个体相比,人工干预包皮环切术导致革兰氏阴性菌和厌氧菌的丰度减少

大脑微生物群

一系列突破性研究表明神经神经胶质细胞内存在微生物。然而,生活在大脑中的共生细菌比肠道中的要少的多

大脑常驻微生物的RNA测序显示,这些微生物属于肠道中常见的门,即厚壁菌门变形菌门拟杆菌门,它们可能影响情绪行为或使个体易患神经系统疾病

注:先前的研究表明,弓形虫可以侵入大脑,但不会引起明显的疾病。

大脑微生物群主要在黑质、海马体和前额叶皮层的星形胶质细胞内,这些发现有助于未来研究与神经精神疾病的关联。

血液微生物群

人类的血液通常被认为是无菌的,然而最近的研究表明,健康的人有一个血液微生物群

✦血液中的微生物主要是其他部位转移而来

来自不同队列的测序数据描述了9770名健康人血液中的微生物。过滤污染物后,血液中有117种微生物,它们主要是来自(n=40)、口腔(n=32)和泌尿生殖系统(n=18)的共生菌,而不是医院血液培养中发现的病原体。

这些发现不支持人类血液固有稳定核心微生物群的观点。相反,它支持共生微生物从其他身体部位暂时和偶尔转移到循环中

02
不同年龄下的微生物群

越来越多的证据表明,年龄人类微生物群之间的关联很大,随着年龄的增长,人体内的微生物群落会发生变化

人类相关微生物群从出生到死亡的变化

Martino C,et al.Nat Rev Microbiol.2022

美国一项研究集中测量了从儿童到老年人的粪便(a部分)、口腔(b部分)和皮肤(c部分)微生物群的细菌多样性,该项目包含21919个粪便、1920个口腔和998个皮肤微生物群样本。

α多样性,一种对样本中不同类型微生物数量的定量测量,通过Faith的系统发育多样性(PD)α多样性度量跨年龄测量。

UniFrac β多样性主坐标分析,一种用于比较微生物群落相似性的方法,其中空间上接近的点表示相似的样本,空间上远离的点表示不同的样本,按年龄着色。

Martino C,et al.Nat Rev Microbiol.2022

生命早期的“先锋菌群”

关于出生时获得的微生物群是否通过混合来源于阴道和粪便,或者阴道微生物群本身在出生时是否具有多能性,是否是微生物先驱的主要来源,存在一些争议。

无论确切的母体来源如何,这一阶段的特征是先锋细菌种类。包括下列菌群:

•Lactobacillus

•Enterobacter

•Escherichia

•Bacteroides

•Parabacteroides

•Prevotella

这些细菌定居在常规身体部位:肠道口腔皮肤

许多先锋细菌是兼性厌氧菌,它们会消耗氧气,从而使专性厌氧菌能够在以后的环境中定居。先锋细菌进驻后,生命早期的微生物群逐渐开始形成。

双歧杆菌属Bifidobacterium)在婴儿刚出生时占主导地位,直到在生命的第一年结束时,它们被双歧杆菌梭状芽孢杆菌拟杆菌的组合所取代。拟杆菌属的丰度增加,而双歧杆菌属等物种的丰度相对减少。

成年人的微生物群自然稳定波动

健康成年人中的微生物群也会随着时间的推移而进化,不过功能和组成的进化以稳定状态发生。饮食或是疾病会在一定时间内改变成年人的微生物群构成。

•不同季节饮食对微生物的影响

一个经过充分研究发生在几周到几年范围内变化的例子是饮食驱动的肠道微生物群的改变

例如,坦桑尼亚哈扎部落在旱季食用富含肉类和块茎的饮食,但在雨季食用富含蜂蜜和浆果的饮食,拟杆菌等属中表现出较大的季节波动

饮食对微生物群的影响也可能在人类健康中发挥作用,许多工作致力于了解特定的饮食成分和总体饮食模式如何影响微生物群及其对健康的影响。

•疾病在短期内改变微生物群

肠道中的许多疾病,如炎症性肠病,破坏了微生物群落,但没有达到新的稳定群落组成,而是在没有干预的情况下继续长期不稳定

在皮肤上,特应性皮炎的特征是免疫介导的炎症引起的金黄色葡萄球菌大量繁殖细菌多样性减少。在金黄色葡萄球菌大量繁殖期间观察到马拉色菌属数量减少,反之亦然,真菌数量增加导致金黄色葡萄菌数量减少。

除了饮食和疾病,还有许多其他因素会在一定时间内影响成年人的微生物群,包括地理因素、压力、代谢情况等。

注:谷禾将在下一章节中具体讲述影响人体微生物群的因素

老年人微生物群:优势菌丰度减少

衰老会影响细胞功能的各个方面,微生物群也不例外。随着年龄的增长,微生物群α多样性减少β多样性增加

•肠道

一般而言,老年人肠道中观察到的微生物群变化是年轻成年人中占优势和普遍的细菌属丰度减少,如双歧杆菌Bifidobacteria), 拟杆菌Bacteroides),乳杆菌Lactobacillus), 抵御机会细菌爆发的能力降低

•皮肤

在65岁及以上的人群中,genera CutibacteriumStaphylococcus的皮肤细菌数量减少,同时观察到更多的Corynebacterium

•口腔

在口腔部位,RothiaStreptococcus spp.是核心口腔细菌群落Porphyromonas,TreponemaFaecalibacterium spp.的数量持续减少

03
影响微生物组成的因素

由于微生物组的动态特性,它在空间和时间上会不断变化,还与个体的健康状况有关。

这些变化的程度和后果取决于性质、持续时间、扰动强度微生物群的结构和稳定性

已经发现许多因素影响微生物群的组成,如分娩方式年龄性别、地理位置、饮食、怀孕、昼夜节律、宿主遗传和社会经济地位,药物以及其他一些因素(益生元和益生菌补充剂,手术和非手术治疗)。

Zaidi S,et al.Arch Microbiol.2023

下面谷禾列举了其中一些对微生物群组成重要影响的因素。

1

年龄

上一章节讲述了微生物群会随着年龄而变化。微生物群经历了一系列的发育阶段,它们的复杂性丰富性提高,从新生儿期到断奶后的明显稳定

这样的初级共生群落不断进化,变得更加多样化和稳定。一旦儿童达到3岁,其微生物群变得与成人的微生物群相似。

2

出生方式

出生方式会决定了最初的微生物。在剖腹产和顺产婴儿之间有惊人的微生物差异

√阴道分娩的婴儿微生物群和母亲更相似

在阴道分娩时,孩子接触到女性产道的微生物,导致母亲和孩子的微生物组成相似。这些婴儿的肠道中含有大量的乳杆菌Lactobacillus)和普雷沃氏菌Prevotella)。

√剖腹产分娩的婴儿微生物群主要来自母亲皮肤

相反,在剖腹产分娩的母亲和婴儿之间没有观察到大量微生物群重叠。通过剖腹产出生的新生儿从母亲的皮肤中获得细菌群,从而导致链球菌(Streptococcus、棒状杆菌(Corynebacterium)和丙酸杆菌(Propionibacterium较多

剖腹产出生的婴儿在头六个月中乳杆菌的丰度较低,不像顺产的婴儿,在前六个月的时间里乳杆菌的百分比都在增加

不过一旦儿童满3岁,乳杆菌检出率的这种差异就会消失。产后,尤其是拟杆菌双歧杆菌在剖腹产出生的婴儿肠道内的定植也较晚,相反,他们的艰难梭菌水平增加。

注:剖腹产似乎是婴儿早期微生物群落破坏的原因之一。这种在剖腹产时定植的躁动扰乱了微生物与宿主的相互作用,这可能进一步表现为代谢紊乱的形式。在剖腹产分娩后的最初两年里,婴儿患特应性疾病的比例更高

3

婴儿的喂养方式

一旦婴儿出生,影响微生物群组成的最重要因素是婴儿饮食,要么是配方奶,要么是母乳。

√母乳喂养有助于诱导肠道微生物群成熟

饮食塑造了早期的微生物群,尤其是肠道中的微生物群。母乳中含有低聚糖,容易被乳酸菌双歧杆菌(普遍存在于母乳喂养的婴儿肠道中)代谢,从而导致短链脂肪酸浓度上升

这些短链脂肪酸进一步控制免疫系统过度表达免疫球蛋白G,并诱导新生儿肠道微生物群的成熟。

而在用配方奶粉喂养的婴儿中,常见的种类是肠球菌肠杆菌拟杆菌梭菌链球菌

√母乳喂养下得婴儿免疫系统更完善

婴儿时期的微生物群定植似乎在整个儿童生长阶段的早期免疫发展中起着关键作用。因此,初始微生物群的组成是重要的,因为它可以防御可能由于免疫力低下而引起的多种疾病。

许多研究比较了母乳喂养和配方奶喂养的新生儿的肠道微生物群粘膜免疫反应。观察到母乳喂养导致更稳定和更好的粘膜免疫反应。

相反,依赖配方奶粉的婴儿在以后的生活中发现免疫系统发育受损以及代谢不正常。在哺乳期间,影响母乳成分的生理和激素波动也可能影响微生物群的组成。

4

抗生素使用

抗生素会扰乱微生物群结构。它们不仅对消化道上下段微生物的系统发育组成有不同的影响,而且对去除抗生素后微生物群落的恢复也有不同的影响。

√抗生素会减少微生物多样性

抗生素的使用导致肠道微生物多样性的减少耐药物种的增加,宿主的应激反应和噬菌体基因的表达。

使用抗生素是一把双刃剑:它消除了病理微生物和有用微生物,最终导致生态失调。研究表明,一些抗生素如克林霉素、克拉霉素、甲硝唑和环丙沙星对微生物群结构的影响是长期的

下面列举了使用一些抗生素后的微生物变化:

克林霉素可以持续2年而不恢复拟杆菌的多样性;同样,使用克拉霉素对抗幽门螺杆菌导致放线菌数量减少,然而环丙沙星已被提出导致鲁米诺球菌数量减少。

万古霉素是治疗艰难梭菌感染的最佳药物,但它也会引起肠道微生物群的改变,导致艰难梭菌感染的复发性感染,并诱导致病性大肠杆菌菌株的生长。

此外,万古霉素还会导致拟杆菌(Bacteroidetes)、Fuminococcus普拉梭菌(Faecalibacterium)等肠道微生物群的减少,以及变形菌门(Proteobacteria)种类的增加

特定抗生素对肠道菌群的影响和恢复时间取决于个体的生理状况。此外,围产期给孕妇服用抗生素也会影响新生儿的微生物群,因为其中一些抗生素可以穿过胎盘

√抗生素的作用取决于身体部位

此外,抗生素的作用取决于身体部位。例如,与肠道相比,在抗生素治疗后,喉咙和唾液在更短的时间内恢复了最初的共生多样性。

抗生素还会干扰微生物组和免疫系统的相互作用,导致免疫紊乱,并增强宿主对病原体的易感性。抗生素的广泛使用推动了病原微生物耐药性的进化,导致耐药基因的流行增加。

5

饮食

膳食成分除了影响微生物组的功能外,还能调节其组成

√不同饮食成分下的微生物群组成不同

饮食对于确定微生物群的形态、结构多样性至关重要。素食饮食与健康、多样的微生物群有关,其特征是能够代谢不溶性碳水化合物的物种占优势,即瘤胃球菌(Ruminococcus)、罗氏菌属Roseburia)和真杆菌(Eubacterium)。

而非素食饮食与厚壁菌门比例下降和拟杆菌门比例增加有关。随着肉类的摄入,微生物群代谢氨基酸,以短链脂肪酸的形式产生能量源,但也会形成产生不利影响的化合物。

在一项研究中,测定了150名健康的杂食性、素食性和纯素食性志愿者粪便中存在的微生物群的组成结构以及代谢组。研究表明,富含蔬菜的食物增加纤维降解细菌的丰度,并导致粪便短链脂肪酸的产生。

对地中海饮食依从性降低的志愿者拥有较高百分比的有害微生物代谢产物,如酚类和吲哚衍生物,以及三甲胺N-氧化物。

这些例子表明,饮食调节微生物群的组成和功能,从而影响个体的代谢状态

6

微生物群的混合

不同身体部位的微生物组成是不同的,那么当微生物群的位置从身体的一个部位交换到另一个部位时,优势微生物物种的生态或流行如何受到影响,这是一个有趣的研究。可见,器官相关微生物群既具有动态性,又具有可塑性

器官特异性微生物群可以跨界到与身体其他部位相关的其他生态位,在此过程中,微生物承受与身体各器官相关的pH、温度、毒素、免疫细胞等变化。

然而,在给定的生态位上,微生物群的结构组成基本上没有受到干扰

微生物群在不同器官内混合的机制在很大程度上是未知的。

√器官间的微生物联系可能有利于宿主平衡

从空间和生长的角度来看,跨生态位的微生物对特定器官的优势微生物群构成了挑战,但不同微生物物种之间的竞争是有利于宿主的微妙平衡。宿主细胞的器官特异性微环境有利于与该器官相关的微生物群的优势种群,并防止微生物群生态中的无意干扰。

04
微生物群对宿主生理的作用

宿主微生物群之间存在着复杂的相互作用。宿主提供了微生物群生存和繁殖的环境,而微生物群则对宿主的生理状态代谢产生着重要的影响。

由于微生物群与其宿主之间存在高水平的串扰,因此对微生物与宿主之间相互作用的研究仍然具有挑战性,尽管如此,以代谢物为中心的研究已经认识到对宿主健康重要的各种微生物靶点。

调节食欲

微生物群对人体食欲的影响是非常复杂的,因为不同类型的微生物群会产生不同的代谢产物,一些研究表明,肠道微生物群可以通过产生短链脂肪酸等代谢产物来影响人体的食欲能量代谢

短链脂肪酸是肠道微生物群代谢产物的一种,主要包括丙酸、丁酸和乙酸等。

▷短链脂肪酸影响神经系统进而影响食欲

关于短链脂肪酸在调节能量摄入食欲中的作用已经有了详细的研究。研究表明,这些化合物也可以影响外周和中枢神经系统的活动。

不过目前尚不清楚是单一的短链脂肪酸驱动,还是这些化合物的组合被利用。

目前关于可发酵纤维食欲调节中的作用的研究有限,但增加每日纤维摄入量在16-35克/天范围内可以帮助改善这种调节。

虽然短链脂肪酸在食欲调节中的确切作用机制尚不清楚,但已有研究表明,人类体内短链脂肪酸的存在可以触发短期食欲调节

例如,人类结肠丙酸盐通过PYY和GLP-1介导的机制诱导短期食欲调节。

影响脂质代谢

短链脂肪酸脂肪代谢的影响也是显著的。

▷调控脂质积累和瘦素分泌

研究表明丙酸盐可以防止脂肪和胆固醇生成,它可以通过抑制FARE 2信号的活性来阻止脂肪细胞中的脂质积累

还有研究表明,乙酸盐可以刺激脂肪细胞中瘦素激素的分泌。这一关键信号调节食欲和能量平衡。其他研究表明,抑制脂肪分解可以减少游离脂肪酸从脂肪细胞向肝脏的转运。

在脂肪肝疾病中,已知来自脂肪细胞的脂肪积累贡献了肝脏中总脂肪酸的60%。直肠输注丙酸和乙酸显示血清脂肪酸水平降低40%

因此,重要的是保持丙酸与乙酸的比例,以确保结肠乙酸对脂质储存的最佳贡献。

参与骨骼发育

几项临床研究指出,肠道中细菌过度增殖骨矿物质密度(BMD)降低之间存在关联。小肠细菌过度生长综合征患者的骨矿物质密度值低,骨软化,其中一些患者具有高水平的促炎细胞因子TNF-α和IL-1,以及破骨细胞活化增加

肠道微生物组和骨骼之间的联系

doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.02.008

近年来,一些横断面的临床研究以及系统评价和荟萃分析均发现肠道菌群改变调节骨量、骨髓生成,骨骼发育骨代谢、骨质疏松、骨骼炎症、骨折风险以及骨癌有关。

调控免疫

微生物群对宿主免疫系统的影响非常重要,可以通过多种机制来影响宿主的免疫系统。

▷直接影响免疫细胞功能

微生物群中的某些成分可以直接影响宿主免疫细胞的功能,如调节巨噬细胞树突状细胞的活性,从而影响宿主的免疫反应。

▷调节免疫细胞分化和增殖

微生物群中的一些成分可以影响免疫细胞的分化和增殖,如调节T细胞的分化和功能,从而影响宿主的免疫反应。

▷影响肠道黏膜屏障

微生物群可以通过影响肠道黏膜屏障的完整性和功能来影响免疫系统。肠道黏膜屏障是宿主体内与外部环境之间的主要屏障,它可以防止有害物质和微生物进入宿主体内。微生物群通过增强肠道黏膜屏障的功能来促进免疫系统的正常功能。

总之,微生物群宿主免疫系统的影响是非常重要的,它们可以影响宿主的免疫反应、调节免疫细胞的分化和增殖、以及影响肠道黏膜屏障的完整性和功能。

肠道菌群及其代谢产物对人体还有其他影响,谷禾罗列在下表中:

Ayariga JA,et al.Arch Microbiol.2022

05
微生物群与疾病的关联

微生物群不仅影响宿主的生理功能,研究发现病理状况也与微生物群的组成、功能和生长动态密切相关

肥胖、高血压、2型糖尿病非酒精性脂肪肝以及胃肠道疾病、过敏、自闭症、神经退行性疾病甚至癌症等都被发现与微生物群生态失调相关

Zaidi S,et al.Arch Microbiol.2023

微生物群与高血压

研究表明肠道微生物群的存在可以影响血压调节

在高血压大鼠中,观察到肠道中的微生物多样性丰富度显著下降。这种情况已知是由血管收缩血管阻力引起的。

在无菌小鼠中观察到血管紧张素II对血压的影响,表明肠道微生物群调节血压方面发挥作用。尽管肠道微生物群调节血压的机制尚不完全清楚,但人们认为这种情况可能是导致高血压发展的一个因素。

动物中的特定肠道微生物代谢物,如短链脂肪酸,可能是导致高血压的一个因素。

来自HELIUS队列研究表明,克雷伯氏菌属链球菌属与血压呈正相关。已显示,Lactobacillus coryniformis可以改善血管功能和胰岛素敏感性。

注:乳杆菌(Lactobacillus)治疗不仅可以改善心血管疾病,还可以改善实验性自身免疫性疾病

微生物群与癌症

一些研究表明,微生物群的失调可能与某些癌症的发生有关。

•结直肠癌

在与肠道微生物群相关的各种癌症中,对结直肠癌的研究最为广泛。

已经确定了肠道微生物群中的几种菌,这些细菌除了它们的致病性之外,还被假设对结肠直肠癌具有致癌作用,包括幽门螺杆菌、肝螺杆菌(Helicobacter hepaticus)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、大肠杆菌脆弱拟杆菌、败血梭菌(Clostridium septicum)、粪肠球菌、具核梭杆菌、厌氧消化球菌(Peptostreptococcus anaerobius)和牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis),所有这些细菌都显示出潜在的致癌作用

•肺癌

肺癌是常见的恶性肿瘤之一,迫切需要制定有效的肺癌治疗策略。研究表明,肠道和肺部微生物群之间通过淋巴和血液循环系统在双向轴上存在复杂的联系。

Martins D,et al.Pathobiology.2020

•乳腺癌

一项关于绝经后妇女的研究调查了乳腺癌肠道代谢组学改变的相互关系。发现健康对照受试者和绝经后乳腺癌患者的肠道微生物组的组成和生物活性存在差异,其中绝经后乳腺癌患者的肠道宏基因组具有编码β-氧化铁复合物转运系统脂多糖生物合成的基因。

体外研究提供了支持肠道微生物群乳腺癌转移进展之间联系的功能证据,其中微生物代谢物可以通过血液传播,影响乳腺癌细胞和免疫细胞的功能。

除此之外,分析唾液微生物组组成的变化有助于早期发现胰腺癌。另一种被称为产肠毒素脆弱拟杆菌的菌株与肠上皮细胞的致癌性有关。

微生物群与肠道疾病

肠道微生物群的扰动可能导致炎症性肠病。同样,厚壁菌门相关细菌的不足和某些变形菌门数量的升高,可能导致粘膜免疫功能受损,这是引发慢性肠道炎症的主要原因,从而导致炎症性肠病的发生。

•肠易激综合征

肠易激综合征中厚壁菌门(RuminococcusClostridium)数量增加普拉梭菌双歧杆菌种类数量减少

•克罗恩病

此外,与克罗恩病患者或健康患者相比,回肠克罗恩病患者的普拉梭菌Faecalibacterium Prausnitzii)数量明显减少,而大肠杆菌Escherichia coli)数量过多。

微生物群与组织感染

已经证明某些微生物可以通过感染特定的组织而引起疾病。

•细菌性相关组织感染

最早被人们了解的传染病是那些由制造毒素的细菌引起的传染病。白喉、肉毒杆菌和破伤风毒素分别与白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheria)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)和破伤风梭菌(Clostridium tetani)引起的局部感染相关。

•细菌性腹泻和败血症

大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌和霍乱弧菌产生的肠毒素可导致由这些微生物引起的腹泻病

革兰氏阴性菌脂多糖的脂质A部分具有强大的生物活性,可引起革兰氏阴性细菌性败血症的许多临床表现,包括发热、肌肉蛋白水解、血管内凝血失控和休克。

大多数致病的病原体都经过类似的途径,如呼吸道胃肠道生殖器官,这些途径被认为是通过与身体直接接触传播的;然而,其中一些微生物也可以通过与环境的间接接触获得,例如通过血液

注:外科手术中的一些植入物也有可能引发细菌感染

外科植入物引起的相关细菌感染

Zaidi S,et al.Arch Microbiol.2023

微生物群与其他一些疾病:

过敏

最近的研究表明FaecalibacteriumBifidobacteriumAkkermansia减少,加上Rhodotorula或念珠菌数量的增加,可能通过影响T细胞分化而使新生儿易过敏

哮喘

同样,已发现罗氏菌属Rothia)、毛螺菌属Lachnospira)、韦荣氏球菌属(Veillonella)或普拉梭菌(Faecalibacterium )数量的减少增加患哮喘的风险

帕金森病

帕金森病最一致的发现是阿克曼菌Akkermansia)的丰度增加

其他组成特征包括双歧杆菌Bifidobacterium)和乳杆菌Lactobacillus)的丰度增加,丁酸生产菌(Roseburia)、(Faecalibacterium)和(Blautia)的丰度减少

注意

微生物群评估有望在早期发现不同的疾病,如癌症、神经退行性疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病等。它采用非侵入性采样技术,同时降低了分析成本,从而使诊断过程变得可行。

06
微生物群与医学治疗

对人类生理学、基因组学更好理解使我们的重点转向了针对患者的个性化/精准诊断和治疗。

个性化医疗的标志之一是对易感亚人群的特定疾病风险进行评估,从而可以对人群进行分层,提供更准确更具成本效益的治疗。

微生物群在人类疾病和健康中的作用致使新的生物疗法发展,可以解决特定的疾病机制。微生物和免疫系统之间的相互作用是复杂的,它们的治疗可以提高患者的生活质量

微生物对药物的反应

每个人对医疗药物的反应也有很大的差异,可能与体内微生物群不同有关。不同微生物组在药物吸收代谢功效和毒性方面起着关键作用,并具有重大的健康影响

地高辛

例如,地高辛是一种心脏糖苷类药物,专门用于治疗充血性心力衰竭。在微生物组研究进展之前,人们注意到一些患者能够化学还原地高辛,从而导致其失活,抗生素的使用导致血浆地高辛浓度增加两倍。

研究人员推断肠道细菌能够调节地高辛的代谢。最近的报告表明地高辛可被Eggerthella lenta灭活,而抗生素的摄入可使这种作用最小化,从而导致其在血浆中的浓度大幅增加

对乙酰氨基酚

同样,对乙酰氨基酚,一种存在于许多镇痛药物中的化合物,在个体的临床作用中表现出明显的差异。这种个性化的反应最近被解释为与微生物组功能的差异有关。

他汀类药物

另一个微生物组驱动的个体化药物案例是他汀类药物和化疗药物,它们也被发现由于共生菌的作用而受到显著影响

另一方面,药物可以通过微生物群转化为衍生物,这些衍生物可能具有非靶标效应。用于生产这些营养物质的底物的变化会影响肠道的代谢组学特征。这可能会对宿主产生不同的影响

微生物疗法

根据上述数据,针对患者量身定制的微生物组操作似乎是多因素疾病更精确的微生物组特异性治疗的最佳替代方案。

饮食干预、抗生素的应用、益生菌和益生元的使用以及粪便微生物群移植可用于调节微生物群以获得有利的反应。

微生物疗法的原理是通过调节宿主的微生物群,来促进身体健康预防疾病。它可以包括多种形式,例如口服益生菌粪菌移植、皮肤微生物移植等。

★ 肠道微生物群检测

要对人体的微生物群进行干预,首先要做的就是对体内的微生物群进行检测。肠道微生物群检测是一种通过分析肠道微生物群的组成和数量来评估患者的健康状况的方法。这种方法已经被证明对诊断肠道炎症炎症性肠病等多项疾病有效。

口服益生菌改善健康

口服益生菌可以帮助恢复肠道菌群的平衡,从而改善肠道健康免疫系统功能

口服补充乳杆菌,可以提高耐受性减轻儿童对牛奶的过敏,并通过过敏患者粪便中产生丁酸盐的细菌的活性恢复丁酸盐的最佳水平。

此外,酵母菌和乳酸菌可以将抗生素相关疾病的风险降低50%。益生菌持续治疗多种胃肠道肠外疾病,如阴道感染、肠易激综合征炎症性肠病和免疫增强。

食用合生元改善健康

此外,合生元是微生物群靶向治疗的另一种有效方法。包括在原始微生物群中引入新的微生物,补充足够的底物以促进新的所需微生物的生长。

例如,植物乳杆菌(益生菌)与低聚果糖(益生元)一起生长被发现可以减轻新生儿因败血症而死亡的数量。

麦角硫因是一种在蘑菇、豆类和谷物等食物中发现的著名抗氧化剂。研究证明麦角硫因被幽门螺杆菌利用来保护它免受宿主胃组织的侵害。

麦角硫因对人体有抗炎作用。更重要的是,麦角硫因的减少与心血管疾病自身免疫性疾病和神经系统疾病的风险增加有关,这意味着肠道中的细菌会影响人类健康

微生物移植改善健康

粪菌移植疗法的工作原理是通过引入健康的微生物群来替代患者肠道中的有害菌群,从而恢复肠道菌群的平衡

这可以改善肠道健康免疫系统功能,从而减少肠道炎症和其他与肠道微生物群失调相关的疾病的发生。

除了治疗肠道疾病外,粪菌移植疗法还可以用于治疗其他疾病,例如自身免疫性疾病代谢性疾病神经系统疾病等。皮肤微生物移植可以用于治疗某些皮肤疾病,例如顽固性湿疹痤疮

07
结语

微生物群在我们身体的许多部位中存在着,如肠道、皮肤、口腔和生殖道等。这些微生物群与我们的身体密切相连,对我们的健康和疾病起着重要作用。

了解人体微生物群的组成功能影响因素,对于我们更好地了解自身健康以及疾病的预防和治疗具有重要意义。

主要参考文献

Zaidi S, Ali K, Khan AU. It’s all relative: analyzing microbiome compositions, its significance, pathogenesis and microbiota derived biofilms: Challenges and opportunities for disease intervention. Arch Microbiol. 2023 Jun 6;205(7):257.

Ayariga JA, Ibrahim I, Gildea L, Abugri J, Villafane R. Microbiota in a long survival discourse with the human host. Arch Microbiol. 2022 Nov 28;205(1):5.

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Apparao Y, Phan CW, Kuppusamy UR, Sabaratnam V (2022) Ergothioneine and its prospects as an anti-ageing compound. Exp Gerontol 170:111982.

Aarnoutse R, Ziemons J, Penders J, Rensen SS, de Vos-Geelen J, Smidt ML (2019) The clinical link between human intestinal microbiota and systemic cancer therapy. Int J Mol Sci 20:4145.

Aggarwal N, Kitano S, Puah GR, Kittelmann S, Hwang IY, Chang MW (2022) Microbiome and human health: Current understanding, engineering, and enabling technologies. Chem Rev 123:31.

De Angelis M et al (2020) Diet influences the functions of the human intestinal microbiome. Sci Rep 10:1–15.

“玩泥巴”有利健康?接触环境微生物群可能调节肠道菌群和免疫系统

谷禾健康

人类微生物组有多种来源(比如通过母亲向婴儿的垂直传播,通过饮食等)。环境暴露允许人类整个微生物生态系统相互作用,并且有新证据表明,生态系统中微生物的多样性可能影响人类微生物群的组成,从而对免疫功能和健康结果产生影响。

人类在富含微生物的环境中进化,病原体和共生菌共同调节着肠道微生物群和免疫系统。然而,城市化、土地利用变化、相关的生物多样性损失,以及室内时间的增加,都使我们减少了对更具多样性的环境微生物群的接触

“卫生假说”的一个扩展假设是,如果减少与更多样的环境微生物群接触,可能导致人类微生物群的不利变化,从而导致各种疾病,比如自身免疫性疾病、过敏和哮喘

近期的动物和人类研究,证明了环境微生物群暴露对宿主微生物组的影响;从而提供了环境微生物群对人体肠道微生物群和免疫功能的潜在调节作用的证据

本文主要介绍研究人员提出的,环境微生物群暴露可能会改变人体肠道微生物群和免疫功能,且基于该理论的微生物群针对性改善措施。

01
调节环境微生物群的干预对肠道菌群和免疫功能的影响

目前有几项人类干预研究发现,与自然环境的相互作用(如接触土壤、植物物质)会影响皮肤、口腔、鼻腔和肠道微生物群,这里重点关注肠道微生物群,包括儿童和成人人群。4项研究总结如下:

doi.org/10.1016/j.mucimm.2023.03.001

通过这些研究,我们可以看到对影响肠道微生物组和/或免疫功能的干预措施研究包括:

直接接触堆肥和土壤混合物,在微生物富集的沙坑中玩耍(包括植物物质和商业园艺土壤);接触室外绿地绿墙等。

沙坑

添加富含微生物的土壤粉末可使沙子微生物群多样化,影响儿童微生物群

一项双盲安慰剂对照研究,在干预组中,3-5岁的儿童暴露于富含微生物多样化土壤的操场沙子中,或者在安慰剂组中,视觉相似但微生物贫乏的泥炭沙子(n=13)。孩子们每天在沙盒中玩两次,每次20分钟,持续14天

肠道变形杆菌多样性仅在干预组0至14天之间下降(线性混合效应模型简称LMM:P = 0.02, Q = 0.03),而安慰剂组则保持在基线水平(LMM:P > 0.6)。

在第14天,与安慰剂组相比,干预中的肠道变形杆菌辛普森多样性较低(t检验P<0.016,Q = 0.06),但在第28天不再降低(t检验P = 0.23)。

扩展阅读:认识变形菌门,变形菌门扩张的原因和健康风险

肠道菌群潜在变化与免疫标志物之间的关联

进一步探讨了肠道菌群测量值是否与线性混合效应模型的免疫参数相关。

——干预组中血浆中IL-17A的水平降低

干预组的肠道变形细菌多样性(辛普森和香农)降低,这种减少与血浆IL-17A水平降低有关。

注:IL-17是一种促炎细胞因子,与几种免疫介导的疾病有关,包括炎症性肠病,类风湿性关节炎和多发性硬化症。

——干预组中血浆中IL-10的水平增加

其他几种已知健康结果的肠道菌群与血浆IL-10水平相关。其中,厚壁菌门与拟杆菌门的比值(肥胖相关)与IL-10呈负相关拟杆菌属的相对丰度与血浆中IL-10水平呈正相关

注:IL-10是一种抗炎细胞因子,可通过限制促炎细胞因子的分泌以及调节巨噬细胞,T细胞和B细胞来预防自身免疫性疾病。

扩展阅读:肠道细菌四大“门派”——拟杆菌门,厚壁菌门,变形菌门,放线菌门

FaecalibacteriumRoseburia相对丰度的变化直接相关,而Romboutsia相对丰度的变化与IL-10水平的变化呈负相关。

扩展阅读:肠道核心菌属——普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

编辑​

doi.org/10.1016/j.ecoenv.2022.113900

总的来说,该研究支持免疫介导疾病的生物多样性假说,干预组儿童的免疫应答与安慰剂组儿童的免疫应答不同。环境微生物群可能有助于儿童健康。

绿地

邻近自然绿地对儿童特异性过敏具有保护作用

来自加拿大健康婴儿纵向队列研究的数据(699名婴儿)表明,婴儿早期生活在邻近自然绿地,在3岁时对多种吸入性特应性过敏的发展具有保护作用(优势比 = 0.28[95%CI 0.09,0.90])。4 个月大时肠道微生物群的放线菌门多样性介导了这种关系。


自然植被更大物种丰富度相关,但降低了小婴儿肠道中放线菌门的辛普森多样性

这听起来有点矛盾。

我们知道,双歧杆菌作为益生菌可以预防特应性疾病,双歧杆菌属于放线菌门,为什么减少放线菌多样性值,反而可能降低过敏风险有利健康

实际上,放线菌多样性辛普森测量值较低,表明物种分布不均匀,且少数优势双歧杆菌富集。

越来越多的证据表明,当大量成人双歧杆菌相关物种,如B. catenulatum青春双歧杆菌B. adolescentis)在幼年主导肠道菌群时,特异反应的风险更大。

也就是说,本来放线菌的辛普森多样性与吸入物致敏状态之间的正相关,但这种相关性因接近自然绿地而降低,据推测,这是婴儿主要双歧杆菌物种(如婴儿双歧杆菌)富集的结果。

鉴于早期双歧杆菌定植低多样性的肠道微生物组的重要性,自然植被通过婴儿特异性双歧杆菌富集对吸入物致敏的保护作用值得进一步研究。

总之,该研究强调了促进自然城市绿地保护的重要性,通过降低特应性疾病的易感性来改善儿童健康。

扩展阅读:肠道核心菌属——双歧杆菌,你最好拥有它

绿墙

办公场所空气流通的绿墙会改变微生物组并调节上班族的免疫系统

最近的一项研究发现,暴露在办公场所的绿墙(带有植物)14天后,可能增加皮肤微生物组的多样性,绿墙研究中观察到的变化与对人类健康有益的变形杆菌和乳酸杆菌有关。

这种变化与血液样本中细胞因子转化生长因子βmRNA的表达有关,表明环境微生物群在免疫功能中的潜在作用。

由于没有直接接触绿墙,这些发现表明,皮肤微生物组免疫功能可能与接触三种治疗的空气生物群落有关;然而该研究并未对空气微生物组进行评估。

扩展阅读:动画简报 | “集天使与魔鬼于一身”的皮肤菌群

空气微生物组的研究

不过呢,这一想法得到了一项小鼠研究的支持,在这项研究中,小鼠暴露于无土壤低多样性土壤和高多样性土壤的空气微生物群中,在暴露7周后,各组之间的粪便和盲肠微生物群的群落组成存在显著差异

关于空气微生物组对肠道微生物组和免疫功能的潜在影响的证据尚处于起步阶段,由于目前对低生物量样本的微生物组研究的局限性,在人类中建立这种关系将具有挑战性

02
研究环境微生物群需要考虑哪些因素?

方法偏差

迄今为止,包含比较组的人类研究相对较少,也存在一系列潜在的方法偏差。例如,两项研究中的分配偏差没有将微生物群暴露与干预措施的其他因素(如自然因素)隔离,干预措施的相对短期性质以及干预措施停止后的随访期。需要更多研究。

样本量

所有研究中的样本量相对较小

精细化程度

目前微生物组分析侧重于相对较高的分类群,在DNA提取和测序技术以及生物信息学方面,通常缺乏明确性和精细度。还需要对免疫功能进行更全面的评估。

普遍性

在确定这些发现如何适用于所调查的场景之外时,还必须考虑这些发现的普遍性

由于暴露环境组成的潜在差异以及暴露人群的行为差异(如室内时间、饮食、体力活动),此类干预措施调节肠道微生物群的普遍性尚不清楚。

对于健康状况较差的人,目前还没有关于环境微生物群如何影响其肠道生态和免疫功能的数据。关于暴露于环境微生物群作为调节肠道微生物群的工具的一个潜在问题是安全性。虽然我们总是与环境微生物群接触,但在建议改变这种接触时,我们必须注意潜在的感染风险增加(例如环境中的病原体),特别是对于免疫系统受损的人群。

虽然以上不足可能会影响我们对环境微生物群暴露如何影响肠道微生物群的理解,但研究提供了初步证据,表明这些暴露可能会改变人体肠道微生物群和免疫功能

关于剂量、治疗持续时间和干预停止后变化的持续性,仍有许多问题,但随着这一领域研究的增长,预计将有更多明确的研究证据提供。

03
调节环境微生物群的方法

研究人员认为,可以采取几种方法来改善对更多样环境微生物群的暴露。具体如以下几个方向:

行为改变:

土壤摩擦、园艺、更多时间在绿地户外活动

优化人们常接触空间中的环境微生物群:

室外环境中,更大的植被多样性与更多样的土壤微生物多样性和更多样的空气生物群落相关联;

而在室内环境中,环境微生物群可以通过建筑设计特征来改变,包括允许阳光和通风的窗户、控制湿度和温度以及减少室内污染物。

均质化、富含微生物的土壤可用于重建城市游乐场

微生物接种的油漆和瓷砖:

这可能正在成为一种新的策略,作为一种更具针对性的方法,可以在不太可能有绿地的环境中,调节环境微生物群,从而调节人类微生物群。(例如边界生物安全、潜艇或太空旅行)

与其他基于微生物群干预措施并用:

环境微生物组暴露干预措施可与其他基于微生物组的干预措施一起使用,以实现协同增效,从而增强和/或延长任何益处。例如,如果暴露于更多样的环境微生物群延长其效力,粪菌移植给药的频率可能会降低。

04
结语

暴露于环境微生物群可能会改变人体肠道微生物群和免疫功能,这一领域的研究尚处于起步阶段,需要进行更多的研究,以更好地了解暴露的类型和剂量、不同人群发现的普遍性,并确保此类干预措施的安全性。

这些研究为我们拓宽视野,应对城市居民免疫介导疾病的高发病率,新的可持续的基于自然的预防性干预措施正在涌现,增加户外活动与自然重新建立联系,生物多样性粉末用来制造沙子,重建城市栖息地,或者绿墙的建筑改造也可以成为新的选择。

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生命早期肠道微生物组和疫苗功效

谷禾健康

疫苗是公共卫生领域最伟大的成就之一,每年可预防数百万儿童疾病和死亡病例。然而,许多疫苗的功效在地理社会经济不同地区的婴儿之间可能存在很大差异

有研究发现,肠道微生物组成的差异已成为解释免疫结果差异的主要因素之一。

在本篇文章中,谷禾总结了各位学者的研究。关于肠道微生物群对生命早期免疫的影响,重点关注微生物群中具有促进健康免疫调节特性的两个重要成员:双歧杆菌拟杆菌

此外还罗列了一些具有免疫刺激特性的微生物产物、与宿主的相互作用以及它们对婴儿疫苗反应功效的影响。

通过本文,可以让大家更好地了解肠道微生物对免疫接种的影响,让人们更有针对性地选择免疫接种,更好地保护我们的健康。

本文出现的专业名词

疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。其中用细菌或螺旋体制作的疫苗亦称为菌苗。疫苗分为活疫苗和死疫苗两种。

常用的疫苗:常用的活疫苗有卡介苗,脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等;常用的死疫苗有百日咳菌苗、伤寒菌苗、流脑菌苗、霍乱菌苗等。

免疫球蛋白(Ig)——指具有抗体活性或化学结构,与抗体分子相似的球蛋白

辅助T细胞(Th细胞)免疫反应中扮演中间过程的角色:它可以增生扩散激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞

调节性T细胞(Tregs)是维持机体免疫耐受的重要因素之一,通过主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖,从而调节机体的免疫力

G蛋白偶联受体(GPCRs)是一大类膜蛋白受体的统称

Toll样受体(TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子,表达在巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞表面,可识别多种类型的病原体相关分子模式或损伤相关分子模式

01
肠道微生物与免疫接种

胃肠道微生物

人类胃肠道微生物群由细菌、病毒、古生菌和真菌组成的复杂群落,其组成沿胃肠道长度变化

微生物定植在出生时开始,并在整个生命过程中不断变化,生命的前1000天是生态系统结构最脆弱最不稳定的时期。

✦胃肠道微生物对健康至关重要

胃肠道微生物群有助于粘膜全身免疫系统的成熟,抵抗病原体定植,消化膳食成分,并提供微量营养素。

胃肠道微生物群的结构功能紊乱与各种疾病有关,包括代谢紊乱、神经退行性疾病,过敏,自身免疫性疾病,和癌症。

值得注意的是,影响微生物组的因素与影响疫苗免疫反应的因素相似,强调了免疫与胃肠道微生物群之间的相互关系

生命早期微生物特征

在生命早期,影响胃肠道微生物群发育的其他因素是分娩方式,早产,营养(母乳与配方奶),早期使用抗生素或益生菌和卫生等。

✦ 分娩方式对早期微生物群的影响

在出生期间和出生后,婴儿会接触到促进免疫系统成熟的环境抗原微生物,其性质取决于分娩方式

●阴道分娩

阴道分娩的婴儿暴露于母体阴道和粪便微生物群中,导致微生物分布以埃希氏菌乳酸杆菌拟杆菌双歧杆菌为主。

●剖宫产分娩

相比之下,剖宫产分娩的新生儿与母体皮肤和医院微生物的接触更多,并且经常被链球菌葡萄球菌肠球菌定植。

✦早期用抗生素对免疫系统发育有负面影响

早期使用抗生素治疗会对这种最初的定植和随后的免疫系统发育产生负面影响。这些早期生活障碍会在短期内导致感染风险增加。从长远来看,与免疫和代谢相关疾病(如特应性)的风险增加有关。

因此,在正确的时间由正确的微生物定殖对于有效建立免疫防御和稳态至关重要。

✦母乳喂养对肠道微生物群有益处

母乳喂养提供了抗菌肽母体抗体先天免疫因,它们促进了对新生婴儿的被动保护,并提供了塑造婴儿微生物群的关键膳食成分

人乳寡糖可增强双歧杆菌的定殖和持久性(占总微生物群落的80%),这在以配方奶喂养的婴儿中不太明显(5-30%)。

人乳寡糖(HMOs)是人类母乳中仅次于乳糖和脂肪的第三大固体成分,有助于预防人类细胞、组织和小鼠中的链球菌感染。

人乳寡糖的微生物代谢导致短链脂肪酸的产生,短链脂肪酸被与膜结合的特定G蛋白偶联受体识别,由免疫细胞在全身胃肠道中表达,是关键用于发展免疫耐受性。母乳还直接通过母乳微生物组引入微生物,从而进一步播种婴儿肠道。

断奶和从母乳或以配方食品为基础的营养过渡到固体食物推动胃肠道微生物群的重大变化,双歧杆菌种类减少,并引入了瘤胃球菌、阿克曼氏菌和普雷沃氏菌。

胃肠道微生物组对疫苗免疫的影响

✦疫苗效果存在差异

许多许可疫苗的功效在人群之间存在差异,在某些情况下,转化为几乎没有效果。

许多内在因素导致疫苗反应的这种变异性,包括年龄遗传(占受者之间变异的 20-40%)、贫血和性别

此外,广泛的外部因素会极大地影响疫苗接种结果,包括疫苗成分免疫方案,预先接触病原体和慢性炎症,暴露于母体抗体,营养状况和地理位置等。

✦肠道微生物有助于促进免疫

人们越来越认识到婴儿胃肠道微生物群在疫苗免疫中的作用。胃肠道微生物群已被证明可通过多种机制促进对疫苗的体液细胞免疫反应的有效刺激。

肠道微生物群的免疫调节

Jordan A,et al.Lancet Microbe.2022

微生物群刺激对于产生免疫球蛋白 (IgA) 的B细胞发育和成熟、通过促进IgA类别转换的记忆浆细胞以及生发中心的发育至关重要。此外,通过介导浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素,微生物群增强了抗原特异性T细胞反应。

肠道微生物群和免疫系统之间的共生关系,以及遗传和环境影响,可以解释个体对疫苗的免疫反应的可变性

抗生素引起的新生小鼠微生物组紊乱,以及使用免疫缺陷的无菌幼崽,导致对不同佐剂和减毒活疫苗的体液反应受损,其特征是Th1和Th17反应降低,IgG和IgM生产。

注:辅助性T细胞1(Th1)主要为对抗细胞内细菌及原虫免疫反应

辅助性T细胞17(Th17)是一种新发现的能够分泌白介素17的T细胞亚群。

IgG是免疫球蛋白G,是免疫球蛋白中的一种,来源于浆细胞,具有抗病毒抗菌免疫调节的功能。

IgM是免疫球蛋白M,由于B淋巴细胞在抗原如病毒或细菌等病原微生物等的刺激下转化为浆细胞,产生能与相应抗原发生特异性结合的抗体,而形成免疫球蛋白

值得注意的是,在通过施用特定的鞭毛大肠杆菌菌株或粪便微生物群转移来恢复微生物群后,这种损害是可逆的

某些细菌科、属和物种的丰度与人类对疫苗的免疫反应差异有关,无论是正面的还是负面的。

  • 一项研究观察到,在孟加拉国婴儿对全身卡介苗、破伤风、乙型肝炎疫苗和口服脊髓灰质炎疫苗的应答中,放线菌呈积极作用,如果肠杆菌科占主导地位,则呈现负面影响。
  • 针对2岁孟加拉婴儿的后续研究表明,生命早期的双歧杆菌的高丰度与卡介苗、破伤风和脊髓灰质炎疫苗呈正相关,在15周和2岁时都有CD4+T细胞反应和可检测的IgG和IgA。

// 不同地区间的研究

对来自加纳、巴基斯坦、孟加拉国和荷兰的接种轮状病毒疫苗的有反应和无反应儿童的微生物谱比较研究表明,与同一队列的无应答者相比,来自不同低收入和中等收入国家的应答者的微生物群组成与荷兰婴儿微生物群更为相似(即梭菌群XI和变形菌的丰度更高,拟杆菌门的数量更低)。

小结

由于胃肠道微生物组在激活抑制免疫反应以及随后对疫苗免疫的影响方面具有多因素作用,因此研究不同的微生物群调节干预措施以最大限度地提高疫苗效力

02
调节肠道微生物增强免疫保护的方式

益生元、益生菌和抗生素

益生元——指一些不被宿主消化吸收却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖,从而改善宿主健康有机物质

益生菌——通过定殖在人体内,改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物

✦益生元和益生菌对疫苗免疫有积极作用

对小鼠接种流感和霍乱疫苗的研究报告表明,不同的益生元与疫苗接种后的全身免疫反应之间存在正相关,与双歧杆菌乳酸杆菌的丰度增加以及短链脂肪酸的产生有关

已经研究了它们对疫苗接种反应的影响。系统评价总结了26项使用益生菌对人类进行干预研究的结果,以提高17种不同疫苗的功效,其中一半的研究显示出积极的结果。

婴幼儿使用益生菌效果更好

与成人相比,在新生儿和幼儿(0-16 周龄)中使用益生菌乳酸杆菌双歧杆菌菌株的试验显示成功率更高,接种流感、白喉、轮状病毒和脊髓灰质炎疫苗后对体液免疫影响最大

然而,不同研究(包括使用的细菌菌株)的设计缺乏一致性,因此难以得出可靠的结论。

✦抗生素对疫苗的影响暂不明确

抗生素——指由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物,能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。

人体研究调查了抗生素介导的微生物耗竭对流感、脊髓灰质炎、轮状病毒、破伤风和卡介苗免疫反应的影响。没有观察到疫苗免疫原性改善或显著降低,这与抗生素使用、微生物群紊乱和免疫介导疾病的增加有关。

总之,某些细菌种类与婴儿疫苗应答者的体液或细胞免疫呈正相关或直接诱导增强。双歧杆菌是增强疫苗接种反应的良好候选者,也是健康早期肠道微生物群的关键成员

其他可以刺激先天适应性免疫反应的核心肠道微生物群成员,如拟杆菌属,也正在成为疫苗研究中的新型微生物群疗法

扩展阅读:抗生素对微生物组及对人体健康的影响

双歧杆菌和拟杆菌的免疫调节

✦ 双歧杆菌减少炎症

在小鼠肥胖模型中,给予假链状双歧杆菌通过恢复调节性T细胞 (Treg) 和B淋巴细胞的平衡状态来减少全身炎症,并降低促炎细胞因子白细胞介素IL-17A和肿瘤坏死因子TNF的浓度。

白细胞介素——指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子,它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调,相互作用,共同完成造血和免疫调节功能。

肿瘤坏死因子——血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质。

类似的免疫稳态特性已归因于双歧杆菌菌株,其通过体外刺激树突状细胞,诱导Th17谱并增强Treg细胞从幼稚淋巴细胞的分化。

双歧双歧杆菌DSM 20082裂解物刺激外周T细胞可增加CD8+ T细胞的细胞毒活性,而对CD4+ T细胞活性没有任何影响

尽管支持这些免疫调节特性的机制尚不清楚,但已经提出了几个目标。

包括膳食发酵产物(例如,在人乳寡糖和其他复合碳水化合物代谢后),导致产生短链脂肪酸(即乙酸盐)和其他代谢副产物,这些副产物直接与宿主免疫细胞受体相互作用促进其他共生体的交叉喂养细菌,如拟杆菌属和大肠杆菌。

长双歧杆菌亚种产生免疫调节化合物蛋白质,如细胞外蛇毒蛋白,它不可逆地灭活促炎蛋白酶。

双歧杆菌MIMBb75之前已经证明其表面有肽聚糖水解酶TgaA,它通过启动白细胞介素-2生成和单核细胞衍生的树突状细胞激活促进调节性T细胞扩增。

●双歧杆菌增强了免疫抗病毒反应

在新生仔猪中,长双歧杆菌AH1206菌株增强了肠道IL-10的产生,而动物双歧杆菌亚种乳酸Bb12、婴儿双歧杆菌MCC12和短双歧杆菌MCC1274促进了免疫成熟和免疫稳态。

更重要的是,MCC12和MCC1274 菌株在接种轮状病毒疫苗后增强了B细胞和抗病毒反应,表明双歧杆菌的免疫改变特征对某些菌株具有特异性

●放线菌和双歧杆菌对人体免疫反应起促进作用

在人类中,几项研究强调了高丰度放线菌门和某些双歧杆菌菌株与对不同疫苗的免疫反应增加之间的正相关关系。

孟加拉婴儿胃肠道微生物组中高浓度的婴儿长双歧杆菌亚种与CD8+ T 细胞和CD4+ T 细胞反应增加以及接种卡介苗、破伤风和乙型肝炎疫苗后IgG滴度升高相关

接种卡介苗、破伤风和乙型肝炎疫苗后,IgG滴度更高,在口服脊髓灰质炎疫苗接种后,双歧杆菌丰度高的中国婴儿表现出脊髓灰质特异性IgA应答增加。在疫苗补充研究中,B.longum BB536显示通过诱导干扰素-γ分泌来增强婴儿的Th1反应。

干扰素-γ——免疫干扰素,是由有丝分裂原刺激T淋巴细胞产生的。干扰素是一种高效的抗病毒生物活性物质,又是一种具有广泛免疫调节作用的淋巴因子。

扩展阅读:如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

✦拟杆菌影响疫苗免疫反应

拟杆菌属是婴儿期肠道定植的主要属,并且在整个成年生活中占主导地位。某些物种和菌株具有重要的互惠作用,从产生抗菌分子到通过分解不同聚糖提供营养

关于拟杆菌和疫苗的反应性,存在相互矛盾的结果:

在加纳进行的轮状病毒试验发现,疫苗应答与拟杆菌门丰度呈负相关,而对巴基斯坦婴儿的一项类似研究显示,疫苗应答者中拟杆菌门的浓度增加

观察到尼加拉瓜婴儿的疫苗反应者和无反应者中不同拟杆菌菌株的丰度存在差异

注:由于样本量小,这些发现在多次调整后没有统计学意义,强调需要进行更大规模的研究来探索这些关联。

考虑到拟杆菌在诱导稳态免疫启动中的突出作用,可以预期拟杆菌和疫苗反应之间存在联系。

Bacteroides thetaiotaomicron中独特的寡糖结构具有佐剂特性,以依赖CD4+ T 细胞的方式诱导由乙型肝炎病毒疫苗引发的乙型肝炎病毒抗原特异性抗体浓度升高,这表明这种寡糖可作为大肠杆菌中毒性更大的脂多糖的替代佐剂

03
不同微生物产物的免疫刺激特性

短链脂肪酸

短链脂肪酸是由肠道微生物群的不同成员通过发酵膳食复合碳水化合物(包括母乳或益生元中的碳水化合物)产生的。

短链脂肪酸在其一元羧酸碳链中含有少于六个碳原子,其中醋酸盐 (C2)、丙酸盐 (C3) 和丁酸盐 (C4) 最为普遍。它们是水溶性的,可以直接被不同的细胞吸收转运相互作用,包括肠上皮细胞、交感神经元和免疫细胞。

✦ 短链脂肪酸的多种益处

它们提供许多有益的健康影响,包括肠细胞的能量来源、加强上皮屏障、改变代谢过程、抑制肠道病原体生长、离子吸收的介质,以及作为肠道和全身免疫调节途径中的信号分子

双歧杆菌和拟杆菌产生的乙酸,以及拟杆菌产生的丙酸盐,将在下面更详细地讲述。

●作为主要能源

乙酸盐可以酶促转化为乙酰辅酶A,并被许多不同的微生物群成员用来生产丁酸盐,并作为三羧酸循环中的主要能源

●激活调节免疫细胞,增强疫苗反应

T细胞中细胞内乙酰辅酶A的增加会激活mTOR,从而驱动Th1和Th17 T细胞的分化。乙酸盐还可以激活B细胞、T细胞亚群、中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞和肠上皮细胞上表达的G蛋白偶联受体43(GPR43),导致固有层调节性T细胞增殖,和调节自身抗体的产生和边缘区B细胞。

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,对激素、生长因子、营养物质,能量和压力信号做出反应,是细胞代谢,生长和存货的中心调节因子。

GPR43的激活影响中性粒细胞趋化性和脱粒,以及脂肪组织中巨噬细胞产生肿瘤坏死因子。此外,缺乏GPR43的树突细胞无法诱导B细胞的类别转换。

没有产生短链脂肪酸的胃肠道细菌的小鼠的浆细胞分化减少,并且在稳态和病原体特异性抗体反应方面存在缺陷。乙酸盐可通过在体外增强针对霍乱毒素的抗原特异性IgA和IgG的产生以及刺激浆细胞分化所必需的树突状细胞中的信号分子来增强疫苗反应

●改变巨噬细胞浓度

丙酸盐诱导小鼠调节性T细胞的分化增殖以及白细胞介素10的表达。丙酸盐激活GPR15和GPR43还通过组蛋白去乙酰化酶6和9的表达以及抑制 NF-κB信号传导来增加结肠调节性T细胞的浓度。

丙酸盐激活GPR41会改变骨髓造血功能,导致巨噬细胞和树突状细胞前体浓度升高,并扭曲Th2分化。

✦短链脂肪酸是流感疫苗的潜在佐剂

一项调查短链脂肪酸对甲型流感病毒感染影响的研究揭示了短链脂肪酸(包括丙酸盐)通过激活GPR43来限制感染严重程度和伴随的肺炎球菌二重感染的重要作用。

GPR43被认为是甲型流感病毒进入的辅助受体

这意味着短链脂肪酸与该受体的结合抑制了病毒的进入和复制,这表明流感疫苗具有潜在的佐剂特性。

扩展阅读:你吃的膳食纤维对你有帮助吗?

胞外多糖

胞外多糖是一些特殊微生物在生长代谢过程中分泌到细胞壁外、易与菌体分离、分泌到环境中的水溶性多糖,属于微生物的次级代谢产物。

胞外多糖是单糖寡糖簇,包括形成同多糖或杂多糖的葡萄糖、果糖、半乳糖、岩藻糖和鼠李糖。

✦改变代谢物环境浓度,提供保护

这些可以分泌到肠道环境中或与亲本细菌的细胞壁有关。胞外多糖的表达增强了对宿主细胞的粘附,提供了对消化和环境压力的保护,并促进了生物膜的形成和胃肠道中的长期定植。

来自不同双歧杆菌菌株的胞外多糖可以被其他微生物发酵,从而改变代谢物环境和短链脂肪酸浓度。胞外多糖可以通过巨噬细胞和树突状细胞表面表达的特定模式识别受体(如TLR1、TLR2或TLR6)被识别为微生物相关分子模式

✦促进抗炎反应

受体的激活,取决于胞外多糖的化学物理特性(例如,分子量或电荷),导致产生不同的促炎和抗炎细胞因子谱,并以菌株特异性方式分别分化幼稚T细胞。

脆弱拟杆菌的表面多糖A可激活巨噬细胞上的Toll样受体2,并诱导调节性T细胞的扩增和抗炎白细胞介素10的产生,从而在病毒感染期间促进强烈的抗炎反应

TLRs是一种模式识别受体家族,在先天免疫反应中起着重要作用。

✦增强对病毒的抵抗力

此外,多糖A激活结肠树突状细胞的Toll样受体2和肿瘤坏死因子分泌,增强了对病毒感染的天然抵抗力。

来自长双歧杆菌BCRC14634的胞外多糖被证明可增强巨噬细胞产生白细胞介素,与同基因的胞外多糖阴性突变体相比,来自B.longum亚种longum 35624的胞外多糖显示通过抑制促炎细胞因子产生来抑制促炎性Th17细胞的扩增。

在某些情况下,胞外多糖的存在与免疫沉默效应和逃避适应性B细胞反应有关,如在短双歧杆菌UCC2003中观察到的。

此外,这种双歧杆菌菌株和胞外多糖的存在也与较低丰度的促炎IFN-γ、肿瘤坏死因子和IL-12相关。

研究表明,青春双歧杆菌IF1-03通过增加巨噬细胞分泌IL-10来增加抗炎免疫反应,增加调节性T细胞浓度,这需要通过细胞外信号调节激酶或丝裂原活化蛋白激酶和NF-κB途径激活Toll样受体2和信号转导。

值得注意的是,在青春芽孢杆菌IF1-11产生的胞外多糖的情况下观察到相反的效果,它模拟巨噬细胞分泌高浓度促炎性白细胞介素6、白细胞介素-17A 和转化生长因子-β,以及少量的白细胞介素10,随后将T细胞偏向Th17细胞。

转化生长因子-β(TGF-β)是属于一组新近发现的调节细胞生长分化的TGF-β超家族

小结

这些研究展现了依赖于菌株的胞外多糖的免疫调节能力。以前使用乳酸杆菌的工作衍生的胞外多糖表明它们可以作为新型疫苗佐剂。因此,在特定疫苗接种后需要进一步测试关注拟杆菌和双歧杆菌相关胞外多糖的作用。

细菌细胞外囊泡

细菌细胞外囊泡是球形的膜衍生结构,大小从10纳米到 400 纳米不等,其中包含来自母细胞膜和周质的各种成分。

✦功能和分布

根据其膜组成结构进行区分,其含量受环境因素(如培养条件或营养胁迫)的影响。这种影响可能导致DNA、RNA、脂多糖、酶、肽聚糖、毒素、信号分子、代谢物和毒力因子的数量质量差异

细菌细胞外囊泡并不局限于胃肠道,并且已在血液中检测到,它们可以从那里轻松进入不同的组织,包括大脑。

一项研究详细概述了不同的细菌膜外囊泡、它们的特性、功能和潜在应用。由共生细菌产生的细菌膜外囊泡有助于复杂微生物群落成员之间的合作和共养相互作用,并作为胃肠道微生物群成员与宿主之间跨界串扰的中介。

✦促进免疫反应

细菌细胞外囊泡可以激活免疫细胞并促进针对囊泡本身和亲代细胞的免疫反应。

膜脂、蛋白质(包括与微生物相关的分子模式)、危险信号和胞外多糖可以结合并激活模式识别受体和toll样受体,触发上皮细胞以外的不同免疫反应

来自脆弱拟杆菌的囊泡携带荚膜多糖A,它激活黏膜下树突状细胞上的Toll样受体2,细胞外囊泡随后以肌动蛋白依赖性方式内化,导致白细胞介素10浓度增加和T细胞极化偏斜向调节性T细胞分化。

发现表明源于拟杆菌的胞外囊泡以物种特异性的方式在人类粘膜血液树突状细胞诱导白细胞介素10依赖性免疫调节反应。

✦为疫苗提供了多种可能性

细菌细胞外囊泡的非复制性及其内在的佐剂性热稳定性以及对低pH值和酶降解的抵抗力,为疫苗设计和交付提供了多种可能性。

它们可以在不注射的情况下直接给药至粘膜部位(例如胃肠道和呼吸道),从而降低给药成本并降低与肠外分娩相关的潜在不良反应的风险

此外,含有免疫原性成分的细菌细胞外囊泡可以促进强烈的先天性适应性免疫反应,并提供大量针对传染病的保护

✦呈递抗原,降低毒性

来自病原菌的细菌细胞外囊泡已成功用于疫苗制剂,一些针对霍乱弧菌和B Neisseria meningitidis的细胞外囊泡疫苗已获得许可,其中B Neisseria meningitidis疫苗显示出针对淋球菌的潜在跨物种保护作用

其他研究表明,由微生物群成员产生的细菌细胞外囊泡,包括生物工程细菌细胞外囊泡,已被用于传递病原体的抗原。

源于拟杆菌的、表达不同鼠疫耶尔森菌抗原的细菌细胞外囊泡在体内诱导特异性强免疫反应,包括血清IgG和粘膜IgA,它们能够清除鼠疫感染

来自突变的非致病性大肠杆菌的细菌细胞外囊泡对抗原特异性T细胞反应具有佐剂特性,并降低了毒性。

总 结

人类肠道微生物群正在成为疫苗反应性的重要决定因素,其中双歧杆菌拟杆菌能够影响免疫个体疫苗免疫反应。

这两个属是发育中的健康婴儿肠道微生物群重要组成部分,但极易受到早期生活干扰的影响,例如剖腹产、配方奶与母乳以及抗生素的使用。

专注于这些促进健康的菌群,并利用它们的免疫调节特性,可能会导致更安全的方法来增强婴儿免疫力疫苗效力。使用整个细菌或其产物和代谢物来调节免疫反应的新策略是可能的,例如在癌症中观察到对免疫检查点抑制剂的反应增强

未来展望

对来自健康婴儿微生物组关键菌株及其产物代谢物有更深入的了解和表征,可以催生新一代安全、无针和经济的疫苗促进疗法。关键特征,如剂量、疫苗设计和给药时间,将是重要的考虑因素。

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膀胱癌、炎症和微生物组

谷禾健康

膀胱癌主要是老年人的疾病,约75%的新诊断发生在65岁以上的患者,约45%发生在75岁以上的患者。膀胱癌对男性和女性的影响比例为3:1,但随着年龄的增长,男性和女性的发病率显著增加

年龄增长与膀胱癌的发病率和死亡率升高有关。高龄还与慢性炎症标志物升高以及肠道和尿液微生物群紊乱有关

老年人膀胱癌发病率和死亡率增加的一个原因可能是,微生物组中与年龄相关各种变化,引起全身代谢变化,导致免疫失调,具有潜在的致癌作用

膀胱癌患者的肠道尿道微生物群可能失调,尽管这些变化的影响尚不清楚。

提高对免疫系统、肠道和尿液微生物群的年龄相关改变的理解,可能有助于深入了解老年人膀胱癌发生发展的风险。在膀胱癌患者中,提高对微生物群的认识也可能为治疗干预提供潜在的靶点。

目前的数据支持炎症免疫微生物失调可能是已知的与衰老相关的膀胱癌发病率增加的原因,但需要在这一领域开展工作,以直接检验这一假设,以及更好地了解肠道中微生物成分的组成,膀胱癌期间膀胱和膀胱肿瘤微生物组及其对免疫系统的影响

从这个角度出发,本文讨论了炎症免疫衰老癌症之间的杂联系。研究了表明老龄化和炎症可促进膀胱癌发展的数据,老龄化如何导致或促进多个区域的菌群失调,以及菌群失调如何影响对膀胱癌治疗的反应。

本文主要从以下几个方面讲述

  • 年龄增长是膀胱癌的风险因素
  • 膀胱癌与衰老和免疫
  • 衰老、炎症、肠道菌群和膀胱癌
  • 短链脂肪酸、衰老与微生物群
  • 环境、衰老和肠道菌群
  • 尿液和膀胱微生物群
  • 与微生物和年龄相关的治疗及反应

本文出现的专业名词缩写

非肌肉浸润性膀胱癌——NMIBC

肌肉浸润性膀胱癌——MIBC

肿瘤坏死因子——TNF

损伤相关的分子模式——DAMPs

病原相关的分子模式——MAMPs

血清中性粒细胞:淋巴细胞比值——NLR

免疫组织化学——IHC

肠血管屏障——GVB

01
年龄增长是膀胱癌的主要风险因素

高龄不仅与患膀胱癌的风险增加有关,还与发生侵袭性肿瘤有关,这些肿瘤复发和发展为侵袭性疾病的可能性增加

这些数据很复杂,因为“年轻”和“老年”的定义在研究中高度可变,可以作为连续或分类报告变量。此外,癌症特异性生存率增加背后的原因可能是多因素的,但仍然包括这样的事实:年轻患者通常比老年患者的肿瘤侵袭性更小级别更低

 非肌肉浸润性膀胱癌:年轻患者肿瘤侵袭性更小,级别低,不易复发

年轻患者,如年龄小于30岁的患者,其乳头状、低级别Ta、非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)的发病率高于年龄大于30岁的患者,其肿瘤通常较小、单发且不太可能复发。

尽管数据表明年轻患者和老年患者的肿瘤分期相似,即使按年龄<30岁或>30岁分组。膀胱癌基因表达数据的荟萃分析结果表明,在多个肿瘤亚型中,年轻化与激活成纤维细胞生长因子受体(FGFR)突变率增加相关,这一发现与Ta肿瘤相关,Ta肿瘤比高级别肿瘤具有更有利的预后。

在晚期膀胱癌中,与FGFR激活突变相关的有利结果丢失,因为FGFR3在化疗背景下可能与较差的结果相关。

在对肿瘤亚型的同一荟萃分析中,与老年患者相比,年轻患者的肿瘤中claudin的表达水平比老年患者,claudin是一种肿瘤转移的反向标记物。

 肌肉浸润性膀胱癌:发病率随年龄增长而增加

相比之下,在普通人群中,肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)的发病率随着年龄的增长而增加。85岁以上的患者中有30%以上发生MIBC,而10岁以下的患者中有23%发生MIBC。

随着年龄的增长,肿瘤抑制因子TP53、APC和PTEN12突变的可能性增加,这在MIBC中很常见,并与不良预后相关。

最后,随着人类年龄的增长,他们通常会累积共病虚弱指数增加,这导致了与年轻患者的总体预后差异,特别是与使用根治性膀胱切除术的手术干预有关。

有证据表明,当仔细选择时,许多老年患者是手术治疗的合适人选,但老年患者较不积极的治疗也会影响预后。

所有这些数据都广泛支持这样一种观点,即年轻患者的膀胱癌出现在疾病的较低阶段,临床上侵袭性较低,最终,年轻患者比他们的老年对手更有可能存活

膀胱癌中与年龄和微生物组相关的变化

衰老过程中,炎症系统肠道和尿道中的微生物都发生了大量的变化。

 膀胱癌

•老年患者的膀胱癌预后比年轻患者,年轻患者通常表现为低级肿瘤。

•在膀胱癌亚型中,年轻患者比老年患者表达FGFR3突变的比例更高,连接蛋白水平也更高

•在膀胱癌亚型中,老年患者更有可能发生肿瘤,肿瘤抑制蛋白p53, APC和PTEN突变

•在24个月的随访点,老年患者(80岁以上)的非肌肉浸润性膀胱癌患者对卡介苗的反应低于年轻患者(61-70岁) (39%对61%的绝对反应率)

 肠道微生物组

• 老年个体(90岁以上)β-多样性较年轻个体减少,α-多样性没有变化

• 老年个体(90岁以上)与年轻个体相比肠道中以下菌群丰度增加:

Akkermansia ↑↑↑

Escherichia ↑↑↑

Bifidobacterium ↑↑↑

Christensenellaceae ↑↑↑

• 老年个体(90岁以上)与年轻个体相比肠道中以下菌群丰度降低:

Faecalibacterium ↓↓↓

Bacteroides ↓↓↓

Lachnospiracae ↓↓↓

• 百岁老人(100岁)比非百岁老人群体有的Akkermansia,通常与改善健康状况有关

关于AKK菌详见:AKK菌——下一代有益菌

 尿液微生物群

• 70岁及以上的个体与年轻个体相比尿道中:

saccharofermentans ↑↑↑

Proteiniphilum ↑↑↑

Jonquetella ↑↑↑

Parvimonas ↑↑↑

• 70岁及以上的男性比年轻男性有的细菌属

• 70岁及以上的男性比年轻男性体内的细菌总数要少

• 与年轻女性相比,70岁以上的女性在细菌种类或数量上没有差异

 肠道上皮屏障

• 与4或12月龄小鼠相比,21月龄小鼠血清脂多糖增加肠道通透性增加相关

• 在老年小鼠模型中,IL-6和肿瘤坏死因子随肠道通透性线性增加

• 与10岁及以下的狒狒相比,18岁及以上的狒狒IL-6、IL-1β和IFNγ水平显著升高

• 18岁及以上的狒狒与10岁及以下的狒狒相比,occludin、claudin和紧密连接分子减少

• 与年轻人相比,老年人的短链脂肪酸(如丁酸、丙酸、乙酸)水平较低,这些脂肪酸被认为可以保持粪便中的肠道-上皮完整性

02
膀胱癌与衰老和免疫

先天适应性免疫系统衰老过程中都出现失调

衰老主要通过两种途径导致免疫系统失调事件:

  • 先天免疫系统的慢性低水平刺激
  • 适应性免疫减弱

在膀胱癌患者中,先天免疫活性的血清和组织标志物升高预后较差,可能与肿瘤生长有关

适应性免疫系统在膀胱癌中的作用尚不清楚,基于所研究免疫细胞的差异、其相对丰度和抗原肿瘤标记物的存在,结果相互矛盾。

先天免疫系统和适应性免疫系统都可能影响膀胱癌的进展,与衰老相关的免疫系统变化会对肿瘤清除产生有害影响

先天免疫、膀胱癌和衰老

衰老:免疫系统逐渐破坏、炎症增加

随着年龄的增长,细胞分解的无菌产物的积累,包括代谢废物,如细胞游离DNA或错误折叠或氧化的蛋白质,以及异常分布的病原相关的分子模式(MAMPs),如脂多糖(LPS),长期激活先天免疫系统

当衰老伴随着其他对人类健康有害的问题,如营养过剩、慢性惰性感染、癌症或肠道失调时损伤相关的分子模式(DAMPs)和错误折叠蛋白的积累会加速,并导致免疫系统中与衰老相关的破坏。

这种破坏至少部分是由巨噬细胞和中性粒细胞中的细胞信号传导介导的:巨噬细胞上进化保守的toll样受体(TLRs)识别升高的内源性MAMPs和DAMPs。

在衰老过程中,MAMPs和DAMPs在组织中积累,检测它们诱导IL-6、IL-8和tnf等细胞因子的表达,导致先天免疫活性升高,并从常驻免疫细胞向组织释放活性氧(ROS)。

临床前癌症模型支持这一观点,即局部炎症的增加导致细胞因子的产生和导致DNA损伤的局部活性氧水平的增加,并可能会在某些肿瘤中刺激肿瘤生长和进展

异常的DNA修复和增强的炎症也与老年小鼠中与肿瘤形成增加相关的DNA损伤有关。

先天免疫信号升高——膀胱癌不良预后

临床上,先天免疫信号升高似乎与NMIBC和MIBC患者的不良预后相关。这种作用不仅限于膀胱癌,因为肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)和肿瘤浸润性中性粒细胞(TINs)可能促进结直肠癌和肺癌的发生。

在膀胱癌中,使用免疫组织化学(IHC)对296个肿瘤的泛巨噬细胞标志物CD68和泛T细胞标志物CD3的组织芯片分析表明,巨噬细胞与T细胞的比例是不良生存的最大预测因子

CD163+TAMs的存在:复发率增加

一项对13项来自人类膀胱组织的meta分析结果显示,CD163+TAMs的存在与复发率增加相关,而CD68+TAMs的存在与复发率无关

值得注意的是,这一发现可能与这些巨噬细胞的炎症状态有关,因为CD163是抗炎巨噬细胞的标志,与肿瘤免疫逃逸相关。相比之下,CD68并不能描述巨噬细胞的炎症状态,并由大多数巨噬细胞亚型表达。

TINs水平升高:预后不良,生存率较差

对102个人膀胱癌肿瘤的免疫组化分析表明,TINs水平的升高NMIBC复发率的升高和较差的总生存率呈正相关

此外,在MIBC患者中,TIN水平升高与总生存期降低化疗反应不良相关。然而,所有这些研究都使用了免疫组化相关分析,限制了推断因果关系的程度。

由于肿瘤浸润免疫细胞的测量需要在组织中进行评估,因此确定系统性炎症标志物是否可以作为组织相关炎症蛋白或细胞的替代物是有用的

NLR高分与无复发和无进展生存期相关

系统性炎症的一个指标,血清中性粒细胞:淋巴细胞比率(NLR),可以预测NMIBC和MIBC的疾病复发和进展

在MIBC中,两项回顾性研究结果显示,NLR评分大于3.0和2.5的患者5年无复发较差(HR 1.49;95% CI 1.12-2.0),总体(危险比1.67;95% CI 1.17-2.39)和无病生存期(危险比1.946;95% CI 1.03-3.66)高于NLR评分较低的患者。

在NMIBC中,对6项回顾性研究的荟萃分析结果显示,NLR高分与无复发和无进展生存期相关

在一项对899例NLR分界点为2.7的MIBC患者的大型回顾性研究中,年龄的增加与NLR评分的增加相关,年龄的增加免疫功能障碍的增加有关

免疫变化在 NMIBC 中任何年龄都可能很重要

NMIBC的研究结果大部分显示膀胱癌患者的年龄NLR评分之间没有显著的相关性,但仍显示NLR可以预测结果,这表明在NMIBC中,无论年龄如何,免疫改变可能都是重要的,年龄、NLR和预后之间的联系在MIBC中比在NMIBC中更强

一项针对NMIBC患者的单一前瞻性研究发现,校正年龄后,NLR与无复发和无进展生存期之间的差异消失,这表明年龄主要决定因素,应与NLR状态一起测量和校正,这进一步复杂化了高龄、NLR和膀胱癌预后之间的潜在关系。

当考虑到先天免疫系统在肿瘤微环境中的潜在致瘤作用时,显然,需要进一步的研究来确定膀胱局部先天免疫信号是否与系统性免疫失调相关,这可以很容易地测量和潜在地用于预后。

年龄、NLR和预后在MIBC中的相关性似乎比NMIBC更强,这并不奇怪,因为MIBC由于侵袭组织而被认为是更具有炎症性的疾病。

先天免疫调节膀胱癌:活性氧产生,增强致癌性

来自小鼠模型的数据支持先天免疫调节膀胱癌的观点。在膀胱癌模型中,与仅用亚硝胺(BBN)治疗的小鼠相比,致癌物n-丁基-n(4-羟基丁基)亚硝胺(BBN)和膀胱内脂多糖治疗的小鼠体内活性氧浓度肿瘤发生增加正相关

脂多糖注射促进了大鼠模型膀胱癌的形成,支持了先天免疫激活增加有助于肿瘤发展的观点。

脂多糖激活的中性粒细胞增强大鼠尿路上皮细胞系的恶性转化,这与脂多糖在其他肿瘤中的致瘤作用的数据一致,表明先天免疫系统产生的活性氧可以通过氧化应激和基因突变促进肿瘤的形成

在缺乏铜/锌超氧化物歧化酶的老年小鼠中进行的研究结果表明,与年龄匹配的对照组相比,这些小鼠在肝癌模型中活性氧水平致癌性增加,这支持了先天免疫系统不受控制的活性氧产生可增强致癌性的观点。

先天免疫系统与免疫疗法的复杂作用

在治疗上,炎症抑制剂,如塞来昔布,可以阻断促炎前列腺素的形成,减少大鼠膀胱癌模型中的肿瘤数量体积,并减少体外细胞系中的细胞增殖

在膀胱癌小鼠模型中,先天免疫系统似乎也调节了卡介苗的反应;在膀胱癌小鼠原位模型中,中性粒细胞减少消除了卡介苗介导的免疫治疗的反应。

这些数据表明,先天免疫系统的作用可能是复杂的,因为它可能需要通过启动免疫反应对卡介苗免疫疗法作出适当反应,但如果不加以检查,也会促进癌症的进展,这取决于肿瘤微环境肿瘤的状态

值得注意的是,这种效应在本研究中归因于中性粒细胞,但这一结论是在发现用于消耗中性粒细胞的抗体也会消耗单核细胞之前得出的,因为该抗体识别单核细胞上的LY6C和中性粒细胞上的LY6C和LY6G。

因此,单核细胞也可能影响模型中免疫治疗的疗效,突出了改善治疗结果的另一个潜在调控靶点。事实上,区分中性粒细胞和单核细胞在膀胱癌中的作用可能是增强患者免疫治疗了解疾病进展的一种手段。

总之,这些数据支持这样一种观点:

在多种实体肿瘤类型中,与衰老相关的异常先天免疫导致了致瘤前表型

然而,目前还缺乏利用解决潜在机制的转化模型来理解浸润肿瘤的先天免疫细胞在膀胱癌中的作用。这些模型是有根据的,因为阻断中性粒细胞募集也可以减少肿瘤的生长其他肿瘤的转移进展,如乳腺、结肠和肝脏。

通过使先天免疫系统的慢性激活正常化,减少老年先天免疫过度刺激的新方法可能是减缓膀胱肿瘤发病率和复发的潜在手段,特别是在炎症指数自然增加的老年患者中。

适应性免疫、膀胱癌和衰老

先天免疫反应可以在老年时被长期激活,但适应性免疫的组成部分,如初始CD4和CD8 T细胞,由于免疫衰老而数量下降,这是由细胞衰老引起的免疫细胞随时间的变化,整体多样性下降

随着年龄增长,老年人适应性免疫反应受损,肿瘤的感知和清除能力下降

随着个体年龄的增长,他们的初始T细胞逐渐减少,T细胞受体多样性减少,T细胞上的共刺激效应分子CD28的水平也比年轻的T细胞上的CD28低。这些变化损害了老年人的适应性免疫反应

随着适应性免疫反应的下降,肿瘤的感知和清除能力也在下降。这些改变在很大程度上导致了观察到的免疫差异。

将适应性免疫细胞蛋白(如CD3和CD8)和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)浓度与临床结果相关联的尝试产生了相互矛盾的结果。

免疫组化分析显示,肿瘤突变负担增加的膀胱肿瘤CD8效应因子评分相应增加,T细胞浸润增强。对膀胱切除术后MIBC肿瘤的研究结果,支持CD3+或CD8+ TILs的增加与生存率的提高相关的观点。

MIBC中TILs的存在是否受年龄的影响尚不清楚。在一项对>50岁患者的MIBC膀胱切除术样本的研究中,没有发现患者的年龄、性别或T细胞标记CD4、CD8或CD56存在相关性。

然而,从更广泛的免疫衰老和衰老意义上来说,所使用队列中的患者的年龄范围相当有限,并没有在特定年龄组之间进行比较。

在更有针对性的比较队列(<40岁和>80岁)中,需要了解免疫衰老的变化如何影响免疫治疗,以提高对膀胱癌中衰老对适应性免疫的影响的理解。

衰老与基础先天免疫活动增加有关,数据表明,在人类组织和小鼠模型中,先天免疫细(如中性粒细胞)的增加肿瘤形成促进剂

然而,尽管T细胞在肿瘤免疫中的非常重要,但是适应性免疫反应在衰老和肿瘤发生中的作用仍不清楚。还需要确定炎症如何促进膀胱癌的决定性实验。

03
衰老、炎症、肠道菌群和膀胱癌

肠道微生物群

人体的肠道微生物组估计有超过1000种不同的细菌和100万亿个单独的细菌细胞。

这些不同菌群的代谢产物通过一层肠细胞、肠道粘液和微折叠免疫细胞与全身循环分离。肠道微生物的产物被腔细胞摄取后,运输到全身,对全身免疫系统产生广泛影响

由肠道菌群组成的变化引起的宿主和肠道菌群间稳态的破坏,是菌群失调,会导致炎症、肿瘤进展和肿瘤对乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗的反应。

菌群失调如何影响免疫

菌群失调破坏肠道屏障,导致释放促炎症的MAMPs,如脂多糖和未甲基化的CpG DNA,加速年龄相关的免疫系统失调

肠道物质的泄漏也发生在肠道血管屏障(GVB)。对肝脏疾病的研究表明,酒精性和非酒精性脂肪性肝炎等情况可破坏肠血管屏障,导致微生物物种的全身传播

我们知道,衰老会导致上皮完整性屏障的破坏,因此,除了肠道-上皮完整性的丧失外,肠血管屏障的完整性的丧失可能是肠道功能障碍中微生物或微生物组分系统性传播的一个尚未被充分研究的方面。据推测,这些物质的泄漏会以对人体健康有害的方式广泛影响免疫力

膀胱癌中的微生物群及其的潜在联系

Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022

多种微生物群可能会影响或被膀胱癌的形成所改变,包括肠道微生物群的改变、尿液微生物群的改变和上皮基质界面的改变。

与健康人相比,膀胱癌肠道微生物群的变化包括PrevotellaClostridium丰度降低

膀胱癌患者尿微生物组中以下菌群的丰度高于健康人群:

  • Acinetobacter ↑↑↑
  • Anaerococcus ↑↑↑
  • Sphingobacterium ↑↑↑
  • Fusobacterium ↑↑↑
  • Facklamia ↑↑↑
  • Campylobacter ↑↑↑

同时以下三个菌群的丰度较健康人群偏低:

  • Serratia ↓↓↓
  • Proteus ↓↓↓
  • Roseomonas ↓↓↓

肠道微生物群失调与癌症

肠道失衡与结直肠癌之间的正相关已经得到了很好的证实,但是肠道失衡在多大程度上影响其他肿瘤的进展,包括膀胱癌,还不清楚。

此外,肠上皮完整性的破坏在多大程度上是由肠道菌群的非共生变化驱动的,反之亦然,这一点也存在争论。

膀胱癌患者:普雷沃氏菌、梭菌属减少,丁酸水平降低

一项研究包括26名膀胱癌患者和16名年龄匹配的健康参与者通过定量PCR分析证明,普雷沃氏菌梭状菌群显著减少 。

在同一研究中,膀胱癌患者粪便中的丁酸盐(一种短链脂肪酸)水平降低,而血清中的脂多糖水平升高。鉴于丁盐酸的抗肿瘤作用以及脂多糖和其他与肠道功能障碍相关的MAMPs的促肿瘤作用,这些数据表明微生物群的变化可能是疾病发生的相关因素

迄今为止只进行了这种单一的、小规模的试验。这些发现是否代表肠道失衡、炎症和膀胱癌发生之间的潜在因果联系,或仅是相关的,还需要进一步的研究来确定。

需要在临床前模型中采用直接介入方法来了解短链脂肪酸在肠道失衡和膀胱癌的作用,更重要的是,需要进行更大规模的试验,在膀胱癌患者的分子水平上调查肠道功能障碍,以验证任何发现。

需要进一步调查来确定,这些发现是否代表肠道菌群失调、炎症和膀胱癌肿瘤发生之间的潜在因果关系。

年龄相关的失调机制和对系统性炎症标志物的影响

Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022

衰老饮食都可以影响肠道微生物群,导致微生物失调肠道上皮细胞的破坏

这种分解导致微生物相关分子模式(MAMPs)的释放增加和短链脂肪酸(SCFAs)的产生减少,并可导致体循环中MAMP和细胞因子的炎症增加。

大多数研究的结果都认为,当肠道菌群失调发生时,肠上皮细胞的分解通常与之相关,尽管特定细菌亚群的变化及其与肠上皮细胞的相互作用并不完全清楚。了解这些变化对于确定哪些菌群可能对免疫系统产生负面的全身影响非常重要。

首先出现的问题是菌群失调上皮破裂,这一点很复杂,因为它们之间可能有着不可分割的联系,因此,一个或另一个的刺激可能会促成这两个事件。

长寿老人:促炎菌和抗炎菌平衡

对健康百岁老人肠道菌群的研究,为通过恢复肠道健康进行治疗干预提供了潜在的途径。这一观点得到了一项研究的支持,该研究显示,健康状况良好的30-100岁人群的微生物含量具有很强的相似性,这表明存在健康的微生物组,并可能对不符合这一类别的患者进行调节。

到目前为止,结果还没有表明任何特定细菌种类的丰度与长寿是绝对相关的。

相反,尽管老年人有效对抗感染的能力明显下降,但长寿的人会形成促炎和抗炎细菌的平衡

对27项研究的系统综述结果表明,长寿个体在β-多样性(微生物环境间的多样性程度)方面与年轻个体存在差异;然而,通常不会观察到 α 多样性的差异,即每个微生物系统的多样性程度。

总的来说,8项研究涉及百岁老人,4项研究比较了高龄人群和59-85岁人群,4项研究中有2项报告了高龄人群和低龄人群微生物环境多样性程度的差异,而没有研究发现α-多样性的差异。

▸ 老年人的菌群丰度

与年轻个体相比,老年人至少有两个菌群的丰度更高:

  • Akkermansia
  • Chistensenellaceae

与此同时下列菌群的丰度更低:

  • Prevotella
  • Faecalibacterium
  • Bacteroides

然而,研究设计存在相当大的差异,关于哪些菌群构成良好的健康,以及老年人存在哪些变化仍未确定的一致意见。

▸ 长寿老人:AKK菌丰度高

值得注意的是,在系统综述中,Akkermansia在高龄人群(99岁以上)中最常见,这可能与此相关,因为该菌在适当水平时与肠道通透性降低内毒素血症减少对癌症治疗的免疫反应改善有关。

阿克曼菌(Akkermansia,简称AKK菌)还促进Treg分化,限制肠道功能障碍高脂饮食模型中细胞因子的产生,并通过类似机制预防衰老相关炎症。没有保留阿克曼菌的患者可能会增加疾病发展的风险,包括膀胱癌,或者可能对化疗反应不好。

▸可能存在:AKK菌促进健康的“正确”水平或必要的平衡

抗生素的使用与免疫治疗的不良结果相关,矛盾的是,与不使用抗生素的患者相比,许多服用抗生素的患者AKK增加,而且,AKK高水平的存在与总生存率呈负相关(使用抗生素的患者P  = 0.011,不使用抗生素的患者P  = 0.018)。

然而,AKK只是可能对微生物功能至关重要的许多不同实体之一,单一实体治疗不太可能像基于平衡微生物组的更强大的改变(如粪菌移植)那样有效。

肠道菌群随年龄并发疾病的变化可能是膀胱癌的危险因素,可通过直接给予益生元和益生菌或通过粪菌移植减轻

04
短链脂肪酸、衰老与微生物群

▸ 短链脂肪酸

短链脂肪酸(SFCAs)由肠道细菌产生,是肠细胞的主要能量来源,是G蛋白偶联的游离脂肪酸受体配体。作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂,可通过预防致瘤前表观遗传变化直接限制肿瘤生长

短链脂肪酸主要存在于肠道中,但它们也可能对治疗膀胱癌有用。在体外,短链脂肪酸在很大程度抑制先天免疫系统。

抗肿瘤作用

由于它们的多种作用和潜在的抗肿瘤活性,产生有益的短链脂肪酸可能是肠道维持健康环境的一种手段,也可能有助于预防结肠癌

丁酸盐减少癌细胞生长,帮助维持健康的上皮屏障

由于癌细胞与非恶性细胞之间代谢的Warburg效应型变化(有氧糖酵解),丁酸盐通过氧化代谢和能量产生促进非恶性细胞的生长,但减少癌细胞的生长,因为癌细胞不能有效代谢丁酸盐,丁酸盐在细胞核中积累,在细胞核中发挥组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用。因此,丁酸盐可以帮助维持健康的上皮屏障

百岁老人肠道菌群中的短链脂肪酸水平上调

在一项研究中,80-99岁的老年人群中健康的老人总短链脂肪酸浓度升高;另一项研究结果显示,与老年患者相比,百岁老人的肠道菌群中产生短链脂肪酸的代谢途径(如乙酸和丙酸)表达水平上调

除了存在一些与短链脂肪酸产生相关的细菌外,与小于80岁的人群相比,老年人粪便中的细菌数量通常减少。短链脂肪酸水平随着年龄的增长逐渐下降,而百岁老人开始恢复Akkermansia水平。

粪菌移植期间补充Akk菌可能有助于短链脂肪酸的保留

另一项研究的结果表明,在粪菌移植期间用巴氏消毒Akkermansia治疗小鼠,会导致肠道中短链脂肪酸的形成短暂增加,因此,如果这项技术能够完善,在粪菌移植期间补充Akkermansia或其他产生短链脂肪酸的细菌可能有助于改善短链脂肪酸的保留,并预防或治疗癌症

在脂多糖处理的骨髓源性巨噬细胞中,丁酸、丙酸和乙酸均以剂量依赖的方式降低IL-6和IL-12的产生。丁酸和丙酸也会降低脂多糖处理单核细胞中单核细胞趋化蛋白-1的表达

通过这些作用,短链脂肪酸可能缓和过度的免疫激活,促进免疫调节。

抗炎作用

短链脂肪酸体外作用似乎具有抗炎作用,但其对膀胱癌适应性免疫系统的作用尚不清楚。

特别是丁酸盐,通过诱导调节性T细胞产生IL-10和激活 FAS 介导的T细胞凋亡,下调适应性免疫反应

短链脂肪酸高可能影响免疫治疗效果

丁酸盐和丙酸盐均通过抑制抗原呈递细胞产生IL-12抑制CD8+T细胞活化,全身水平的短链脂肪酸高与转移性黑色素瘤细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)免疫治疗的不良结果有关。

直接通过短链脂肪酸或间接通过前列腺素E2下调T细胞对免疫治疗和顺铂化疗均有不利影响,因为传统的肌肉浸润性膀胱癌新辅助顺铂化疗会刺激效应T细胞。因此,降低T细胞的疗效也可能改变化疗

这些观察结果可以部分解释在肿瘤床上升高的前列腺素E2表达与不适当抑制免疫反应化学耐药性有关

总之,这些发现表明短链脂肪酸在宿主免疫功能中参与发挥抗炎作用,尽管这一假设可能过于简单化,短链脂肪酸还可以刺激中性粒细胞趋化,因此可能有其他重要的调节作用。

然而,文献强烈支持短链脂肪酸的抗肿瘤作用,尤其在结直肠癌中,可能是因为短链脂肪酸在结肠中的浓度增加,以及介导丁酸差异效应的代谢变化,对癌细胞具有直接作用

衰老过程中,维持体内稳态需要抗炎促炎信号,而短链脂肪酸除了自身具有抗肿瘤作用外,还可能是调节这一系统的一种手段。这些发现已经在体外和体内观察到,但迄今为止没有研究将人类短链脂肪酸水平与膀胱癌结果直接相关。

鉴于与肠道和全身短链脂肪酸水平相关的多种影响,短链脂肪酸可能充当免疫调节剂,因此,塑造使短链脂肪酸产生正常化的微生物含量,是增强或促进免疫治疗的潜在手段。

肠道微生物群的变化可能成为膀胱癌和其他癌症的治疗靶点。应该在这些群体和其他群体之间进行更广泛的比较,以了解哪些类型的微生物生态系统对人类的健康和寿命最有益。

05
环境、衰老和肠道菌群

当前的数据支持这样一种观点,即与年龄相关的微生物群变化可能最终影响疾病进展结果治疗反应等因素。

衰老在肠道微生物变化中的作用尚不清楚;此外,一些证据表明,环境因素对肠道微生物群有实质性的影响

环境是微生物组的主要影响因素

一项包括来自中国同一小区域的1000多名极健康个体的研究结果表明,当研究人员试图控制总体健康时,30至100岁的个体粪便微生物群组成几乎没有变化,虽然在30岁以下的个体和30岁以上的个体中发现了相当大的差异。

通过主成分分析评估,30-100岁非常健康的个体的粪便微生物群高度一致,支持了其他研究的结果,这些研究表明环境,而不是年龄或遗传,是微生物组的主要影响者

值得注意的是,该研究的入选标准具有极高的选择性,通过严格的生活方式分析,几乎99%的患者被拒绝入选;选择标准包括吸烟状况、饮酒、饮和其他与肠道功能障碍相关的因素。

因此,尽管这些数据表明年龄是肠道微生物群变化的促成因素,但这一观察结果可能仅与这些高选择性标准所代表的一小部分人有关。然而,本文提出了一个假设,即衰老本身可能不如与衰老相关的饮食变化或生活方式变化重要。

动物模型:年龄、肠道健康和全身炎症之间的联系

在小鼠、狒狒和果蝇模型中,肠道菌群的变化与年龄有关,并与肠道屏障完整性的破坏有关

在小鼠中,用荧光素异硫氰酸酯(FITC)标记的葡聚糖测量肠道通透性,其血清水平IL-6肿瘤坏死因子(TNF)水平一起随年龄线性增加

肠道菌群组成——肠道屏障功能障碍

在果蝇中,观察到老年果蝇肠道中细菌组成的改变和细菌总负荷增加,与年轻果蝇相比,肠道中不可吸收蓝色染料(肠道屏障功能障碍的替代品)浓度也相应增加。

结肠完整性的破坏——年龄

在狒狒中,结肠完整性的破坏与年龄有关,与10岁以下的狒狒相比,年长的狒狒(年龄≥18岁)结肠组织的免疫组化分析显示封闭蛋白(occludin)、连接蛋白(claudin)和紧密连接粘附分子减少,同时大分子辣根过氧化物酶(肠通透性的另一标志)在结肠上皮的通量增加

此外,18岁狒狒的结肠活检中IL-6、IL-1βIFNγ水平高于10岁灵长类动物。

肠道功能障碍——细菌成分的全身释放

另一项比较21月龄小鼠与4或12月龄小鼠肠道通透性的研究结果显示,老年小鼠血清FITC-右旋糖酐水平的增加与体循环中脂多糖水平的增加相关,将肠道功能障碍细菌成分的全身释放联系起来。

LPS 和其他 MAMP 与 IL-1β、IL-6 和 TNF 等细胞因子的增加密切相关,提供了肠道菌群失调、慢性炎症和肿瘤发生之间可能的机制联系。

所有这些数据都支持这样的观点,即肠道功能障碍随着年龄的增长而增加,与其他哺乳动物的饮食或生活方式的变化无关,但由于适当控制人类饮食的复杂性,尚未在人类中进行评估。

免疫功能障碍——衰老——微生物群

衰老过程中,循环细胞因子的增加在具有14个月或以上老年动物的微生物群的小鼠模型中加剧,将免疫功能障碍与衰老和微生物群联系起来。

相比之下,无菌小鼠在衰老过程中通常不会表现出,老年特异性无病原体小鼠所表现出的循环细胞因子的增加,并且在很大程度上可以防止衰老相关炎症和巨噬细胞功能障碍,除非它们再次暴露于微生物群。

衰老——肠道通透性——炎症——菌群

将无菌小鼠暴露于14月龄动物的菌群中,比无菌小鼠暴露于幼龄小鼠的菌群中更能促进肠道通透细胞因子释放

这一机制依赖于肿瘤坏死因子,使用抗肿瘤坏死因子拮抗剂治疗可以改善衰老引起的微生物群的变化。因此,由肠道功能障碍介导的MAMP或DAMP释放与老年炎症表型之间发生了实质性的相互作用,从而导致炎症系统的慢性全身激活

为了将这些发现转化为膀胱癌,除了了解局部微生物群(包括尿液微生物群和肿瘤本身)之间的联系外,还需要进一步了解膀胱癌背景下的肠道微生物群。

06
尿液和膀胱微生物群

到目前为止,对尿液微生物群的研究还缺乏一个关于什么是正常尿液微生物群的明确共识:由于收集方法的差异和相对较小的样本量,目前关于健康尿液微生物群的定义存在很大差异。

目前对尿液和膀胱微生物群及其改变的了解有限。局部微生物环境的失衡与多种上皮性癌症的肿瘤进展有关,包括乳腺癌、宫颈癌和子宫内膜癌。

健康膀胱的微生物群

健康的尿液微生物群

目前的初步研究一致认为,健康成年志愿者的尿液微生物中至少包含四种细菌种群:乳酸菌链球菌是尿液微生物中最稳定存在的属,与年龄和采样方法有关,而厚壁菌门不动杆菌门是两性尿液微生物中最丰富的门。表明这些是该人群中最有可能构成健康尿液微生物组的成分。

女性尿液中乳酸杆菌种类的含量高于男性

根据对健康志愿者进行的两项独立研究的结果,尿液微生物群性别差异很明显。研究表明,女性尿液中乳酸杆菌种类的含量高于男性尿液中的含量。

我们还不清楚这一观察结果与癌症的关系,但这一发现的一个潜在的重要方面是,男性与女性泌尿系统微生物群的差异或女性泌尿系统微生物群的个体间差异可能与女性泌尿系统感染的流行有关,或她们膀胱癌发病率降低,因此可能会影响膀胱的整体微环境。

菌群在不同年龄的差异

在同一项包括23名健康成年人的研究中,下列四种菌群仅在>70岁的个体中发现:

  • Jonquetella
  • Proteiniphilum
  • Parvimonas
  • Saccharofermentans

此外,在男性中,属的数量会随着年龄的增长增加,而细菌总数减少性别年龄差异影响尿液微生物群

尿液微生物:个体间差异极高

研究结果还表明,个体间差异极高,限制了更深入的分析。由于这种高变异性,对泌尿系统微生物的调查缺乏类似的大型多种族和多种族肠道微生物群研究的力量,因此饮食基因、男性和女性短期或长期激素变化的重要性,以及泌尿系统微生物的卫生还没有确定。

需要大型的多中心的多种族的、具有共识方法论和清晰统一的分析管道的研究来完善该领域的假设并产生共识。

疾病下的尿液微生物群

多项研究报道尿失禁、间质性膀胱炎和泌尿生殖系统癌患者尿液微生物群落的物种多样性相对丰度存在差异

健康人群与膀胱癌人群的微生物组差异

在膀胱癌方面,一项包括12例膀胱癌患者和11名年龄匹配的志愿者的研究结果显示,与健康成年人相比,膀胱癌患者富集了以下四种菌群:

  • Fusobacterium
  • Actinobaculum
  • Facklamia
  • Campylobacter

与间质性膀胱炎和慢性前列腺炎等疾病相比,使用Simpson指数测量的健康成人和膀胱癌患者之间的物种多样性(α-多样性)在种或科水平上没有总体差异,这表明膀胱癌的尿液微生物群可能不像其他炎症性疾病状态那样受影响,尽管这一观察结果可能是因为该研究力量不足。

然而,在特异性操作分类单元(OTUs)水平上进行差异分析,可以减少测量参数的数量,从而识别差异,表明相互关联的物种可能在肿瘤发生中发挥作用。

一项针对31名膀胱癌男性的研究结果显示,与18岁匹配的健康个体相比,下列三种菌群的丰度增加:

  • Acinetobacter ↑↑↑
  • Anaerococcus ↑↑↑
  • Sphingobacterium ↑↑↑

同时下列几种菌群降低

  • Serratia ↓↓↓
  • Proteus ↓↓↓
  • Roseomonas ↓↓↓

由于个体数量少,这些研究不足以完全确定特定细菌种群的变化。对于尿液微生物菌群研究在多大程度上反映了膀胱内的微生物群也知之甚少。

Andolfi C, et al., Bladder Cancer. 2020

关于膀胱肿瘤微生物组的研究仅限于两项研究。两者的结果都表明,肿瘤与非恶性组织中的 α 多样性导致物种丰富度相对降低。一项研究发现,膀胱微生物组的门(如厚壁菌门和放线菌门)的相对丰度与之前在其他研究中报道的尿液微生物组值相似。

联合测量来自同一患者尿液和膀胱肿瘤样本的微生物群目前在文献中还没有。这些因素支持了对肿瘤分级或分期与泌尿系统微生物组之间差异的调查,以及使用更大的患者队列进行明确的、多机构的、控制良好的研究的必要性。

肠道菌群和尿液菌群是否存在联系?

尿液微生物群的影响尚不完全清楚,衰老和肠道生态失调导致的免疫失调的直接影响可能会增加膀胱癌的发病风险。

然而,没有研究直接比较同一患者的尿液微生物群肠道微生物群的变化。需要进行研究来评估与衰老和炎症相关的肠道生态失调是否也发生在泌尿系统的微生物群水平上,或任何其他含有微生物的解剖部位。

如果存在潜在的机制,尿液微生物的失调可能是衰老、炎症、失调膀胱癌风险之间的联系。

系统性炎症、尿路上皮增生与膀胱癌之间的假设联系

Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022

衰老引起的炎症变化以及肠道上皮完整性的降低可导致循环促炎介质水平的增加,例如细胞因子和微生物激活分子模式 (MAMP).

LPS介导的toll样受体4 (TLR4)激活可导致骨形态发生蛋白4 (BMP4)、音猬因子 (SHH)、WNT -β-catenin和STAT3通路的激活,促进尿路上皮的增殖。BMP4、SHH、WNT -β-catenin和STAT3通路在膀胱癌中调控异常,但还没有研究直接将LPS或MAMP介导的BMP4、SHH、WNT -β-catenin和STAT-3的激活与膀胱癌的发生联系起来。当转化发生时,带有肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和肿瘤浸润性中性粒细胞(TINs)的尿路上皮的慢性炎症阻止了适当的免疫反应和肿瘤清除,并可能通过释放细胞因子、生成活性氧(ROS)和促进免疫抑制环境进一步加剧肿瘤的形成。PGE2,前列腺素E2.

尿道上皮-基质界面对炎症和癌症的反应

由尿路上皮细胞和局部感染性细菌引起病原相关分子模式(MAMPs)驱动和损伤相关分子模式驱动炎症可能是年龄肠道上皮破坏和在许多膀胱肿瘤中发现的先天免疫信号之间的一种机制联系。

脂多糖增加炎症因子的释放

在体外人类和小鼠模型中,来自尿路致病性大肠杆菌的脂多糖通过TLR4信号通路增加尿路上皮细胞中IL-6、IL-8和PGE2细胞因子的释放。

此外,脂多糖激活尿路上皮细胞上的电压门控钾通道,介导IL-6释放。脂多糖通过磷酸化途径激活巨噬细胞和泌尿黏膜中的TLR4,这与膀胱癌的发展和化疗耐药有关

STAT3促肿瘤

免疫组织化学(IHC)分析发现,与非侵袭性发光型肿瘤相比,局部侵袭性肿瘤中STAT3磷酸化水平升高,抑制STAT3可降低膀胱癌细胞系的增殖。在小鼠中,阻断尿路上皮细胞中的 STAT3 可降低膀胱癌的发生和侵袭性。

IL-8和PGE2促肿瘤

脂多糖介导的尿路上皮IL-8和PGE2增加在膀胱癌中也具有促肿瘤作用。在经尿道膀胱肿瘤标本切除的新鲜冷冻组织中,与非侵入性肿瘤相比,浸润性肿瘤中IL-8和基质金属蛋白酶9水平升高

前列腺素E2促肿瘤

此外,前列腺素E2增加高级别膀胱癌细胞系的增殖,在接受吉西他滨和顺铂标准化疗方案治疗的小鼠中使用塞来昔布抑制前列腺素E2,产生了持续的治疗反应,并通过消除患者来源的肿瘤异种移植模型中CK14+细胞的形成克服了化疗耐药性

这些研究表明尿路感染期间脂多糖相关炎症膀胱癌进展之间存在多种趋同途径。

尿路感染后信号通路的改变

重要的是,对尿路感染的生理尿路上皮反应受到音猬因子重组蛋白(SHH)、骨形态发生蛋白4 (BMP4)和WNT -β-catenin信号通路的高度调控,这些信号通路在恶性转化过程中经常发生改变

尿路感染后的尿路上皮再生是由尿路上皮基底层分泌SHH的干细胞增殖驱动的。感染后,下游SHH信号通路通过BMP4和WNT-β-catenin信号通路诱导尿路上皮和基质细胞增殖终末分化

这种作用在前列腺素合成抑制剂治疗后被逆转。

这些再生途径中的每一个的丧失或改变都与膀胱癌发生有关。在 BBN 小鼠模型中,SHH 阳性基底细胞是膀胱癌的主要祖细胞。SHH 的丧失和进展为膀胱癌可能是通过 BMP 基质信号传导的丧失而发生的。

免疫组化分析显示,与非恶性尿路上皮黏膜相比,在人膀胱癌肿瘤中观察到WNT糖蛋白活性升高。这一发现在小鼠模型中得到了进一步的支持,在功能获得突变体中β-连环蛋白的构成性激活导致了12周后30%的小鼠发生低级别膀胱肿瘤。

有趣的是,在具有构成型活性β-连环蛋白的小鼠中,肿瘤的发生是性别依赖的,45%的雄性小鼠发生肿瘤,而雌性小鼠只有3%,这最终与雄激素受体(AR)信号有关。

在人类和普通小鼠模型中都发现了膀胱癌的性别二态,但其原因是多因素的,也与表观遗传机制中的染色体差异有关

这些发现呈现了尿路上皮在响应急性脂多糖介导的炎症反应和尿路上皮癌的发展之间呈现出许多重叠特征。

年龄相关的肠屏障破坏,诱发炎症;免疫系统变化,增加肿瘤风险

然而,尿路感染与膀胱癌风险的增加并没有特别的关联。当与衰老和肠上皮完整性丧失相结合时,由于与年龄相关的肠屏障破坏,长期暴露于基底尿路上皮层的脂多糖或其他损伤相关分子可能会诱发慢性膀胱炎症,并增加细胞周转,以及与年龄相关的免疫系统变化增加肿瘤转化的可能性。

慢性膀胱炎症诱导的肿瘤转化可能是女性特有的一种机制,因为尿路感染在女性中更为突出,而膀胱癌在男性中更为常见

关于衰老相关炎症、微生物群和膀胱癌发生的研究仍然不完整,需要更多的假设检验来确定这些不同实体(衰老、微生物功能障碍、炎症改变)在这一过程中导致的具体变化和肿瘤相关结果。

研究肠道和尿液微生物群对浅表性癌症治疗反应的影响,可能为微生物群和膀胱癌进展提供额外的见解。

07
与微生物和年龄相关的治疗及反应

新的证据表明,浅表膀胱癌治疗受到肠道尿道微生物群的影响。

目前,高级别非肌肉浸润性膀胱癌的一线治疗是细菌疫苗株卡介苗。卡介苗的疗效随着年龄的增长而降低,早期数据表明,疗效还受尿微生物中变形菌群丰度的影响

一项包括1106例患者的卡介苗干扰素膀胱内治疗的II期多中心试验的数据表明,年龄在61-70岁的患者在卡介苗干扰素治疗后的无癌生存期优于80岁或以上的患者(3 年无癌生存率为 65%对 47% ,P  = 0.036)或卡介苗单药治疗(3 年无癌生存率 55% 对 32%,P  < 0.003)。

令人惊讶的是,在这项研究中,小于50岁的患者的预后较差;然而,在多变量分析中,年龄仍然是反应的独立危险因素。

在一项包括805名Ta、T1或CIS高分级患者的独立研究中,年龄为>70岁的患者的无癌生存期低于年龄<70岁患者(37% 对 27%,P  = 0.005)。

在接受益生元或益生菌治疗的个体中,非肌肉浸润性膀胱癌复发减少。最后,肠道菌群介导了实体肿瘤(如黑色素瘤)中对PD1治疗的反应,这可能与晚期膀胱癌中免疫治疗具有共同机制。

卡介苗

关于卡介苗抑制肿瘤复发的机制尚不清楚,一种假设是卡介苗诱导膀胱内的局部促炎性先天免疫反应,进而刺激对卡介苗和肿瘤抗原的适应性免疫反应

在治疗后的前3年,由于未知的原因,卡介苗未能阻止肿瘤复发的患者占30%,年龄可能是无反应的原因之一。

年龄越大,卡介苗疗效越差

接受卡介苗治疗后,61-70岁的患者中有61%在24个月时无复发,而>80岁的患者中有39%无复发。

这些结果得到了另一项研究的支持,该研究表明70岁以下(27%)和70岁以上(37%)患者5年后无病生存率的绝对差异为10%;然而,这两个年龄组中与年龄相关死亡风险没有报道。

因此,年龄可能是非肌肉浸润性膀胱癌复发的独立危险因素,但与年龄相关的免疫系统衰退是否相关尚不清楚

卡介苗应答取决于多种因素,不止年龄

在一项小型研究中,31名卡介苗应答者与32名卡介苗无应答者进行了比较,结果表明,肿瘤PDL1状态而不是T细胞PD1状态是卡介苗应答的决定因素,这表明卡介苗的总体应答可能取决于许多不同的因素,而不仅仅是年龄。

尿液微生物群也可能在卡介苗反应中起作用

在一项包括31例接受卡介苗治疗的高危非肌肉浸润性膀胱癌患者的研究中,观察到卡介苗应答者和无应答者在OTU水平上的尿液微生物群差异

卡介苗治疗6个月后无病的患者比复发患者尿厚壁菌门(如乳杆菌和变形杆菌)丰度更高

鉴于非肌肉浸润性膀胱癌中益生菌和饮食的潜在保护作用,对卡介苗有反应的人群中乳酸杆菌丰度的增加尤其引人注目。

年龄、免疫状态和尿液微生物组与卡介苗反应之间的确切联系尚未确定

考虑到有相当多的非肌肉浸润性膀胱癌患者最终会进行膀胱切除术,对年龄相关卡介苗反应降低的机制进行更好的了解,将对评估复发风险改善对现有治疗的反应非常有益。

饮食和益生菌

在日本,肠道微生物组长期以来一直是浸润性膀胱癌治疗的目标,部分原因是发酵乳制品中广泛使用的乳酸菌,以及报道的小鼠口服乳酸菌制剂的抗肿瘤特性

 乳酸杆菌

乳酸杆菌与膀胱癌复发减少或低发病率相关

一项包括138名患者的双盲随机对照试验结果显示,口服干酪乳杆菌制剂与安慰剂相比,男性和女性浸润性膀胱癌复发减少

这些结果得到了一项病例对照研究的支持,该研究包括180名膀胱癌患者和445名年龄和性别匹配的健康志愿者,他们有10-15年的发酵牛奶的习惯摄入史(发酵奶是高脂肪的天然来源),每周1-2次乳酸杆菌(OR 0.46,95 % CI 0.27–0.79)或3-4次乳酸杆菌(OR 0.61,95% CI 0.38–0.99)与膀胱癌发病风险的降低有关

这些发现得到了一项前瞻性试验结果的进一步支持,该试验包括202例经尿道膀胱肿瘤切除术后的浸润性膀胱癌患者,他们被随机分为两组,一组接受六次膀胱内表阿霉素治疗,另一组接受六次膀胱内表阿霉素治疗,外加每日3克干酪乳杆菌口服制剂,为期1年。

接受表阿霉素加每日制剂乳酸杆菌的患者3年无复发生存率为74.6%,而单独表阿霉素组仅为59.9% 。

这些研究没有调查粪便微生物组是否发生了变化,因此可以推断因果关系的程度有限。需要通过研究确定益生菌相关的变化,以及这些变化如何影响膀胱癌相关结果,来验证这些发现。

乳酸杆菌与肠道黏膜炎症减少有关

然而,在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎症模型中,乳酸杆菌种类肠道黏膜炎症减少有关。

在体外实验中,唾液乳杆菌降低肠上皮细胞系中TLR受体的激活,导致上皮细胞之间紧密连接的组装增加,可能减少系统性脂多糖和慢性炎症

还需要在膀胱癌动物模型中进行更多的研究,以直接确定全身的病原相关分子模式水平是否也与全身炎症相关。

扩展阅读:如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

 萝卜硫素

除了乳酸菌,萝卜硫素也可能在恢复肠道屏障健康降低膀胱癌发展风险方面发挥保护作用。

萝卜硫素饮食的小鼠丁酸水平增加

用亚硝基胺(BBN)治疗的小鼠和喂食高萝卜硫素饮食的小鼠丁酸水平增加,但与单独用亚硝基胺治疗的小鼠相比没有表现出增加的存活率。

肿瘤发生时间延长,发病率降低

然而,有趣的是,饲喂西兰花提取物(萝卜硫素的主要来源)的大鼠在暴露于亚硝基胺8周后,与未接受西兰花提取物的大鼠相比,肿瘤的发生时间延长了24周,其膀胱肿瘤发病率降低了58%.

重要的是,口服西兰花提取物导致小鼠在喂食12小时后尿液中生物活性异硫氰酸盐(包括萝卜硫素)的浓度比血清中70% 。

这些化合物也会干扰亚硝基胺的代谢,由于它们在尿液中积累,其功能主要是通过改善肠道健康还是直接作用于尿路上皮细胞的其他机制尚不清楚。需要新的研究来调查它们对肠道健康、随后的炎症和微生物差异的影响,以改进对确切机制的定义。

总之,这些研究的结果表明,改变饮食,无论是口服乳酸杆菌萝卜硫素,都可以降低膀胱癌的风险。这两种方法都与血清中细菌脂多糖浓度的降低相关,脂多糖是小鼠模型中肠道炎症的系统性标记物。

然而,关于乳酸杆菌或萝卜硫素在多大程度上诱导与治疗反应相关的肠道或尿液微生物组的积极改变,目前还缺乏数据

粪菌移植和PD1免疫疗法

菌群失调对PDL1-PD1轴的影响是一个有趣的话题。2016年首次批准PD1抑制剂用于顺铂难治性晚期膀胱癌。

总的来说,阿克曼菌Akkermansia、肠球菌、梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌、粪杆菌和双歧杆菌的丰度增加与肺癌、肾癌和黑色素瘤等癌症对PDL1治疗的反应改善有关。

在转移性黑色素瘤患者中,研究中定义的患者粪便中“有益”与“无益”OTU数量的增加与抗PD1治疗反应的改善呈正相关

PD1响应者粪菌移植的小鼠有更强的抗肿瘤反应

在对肠道微生物组和免疫治疗反应的三项独立研究中,从PD1治疗反应者到无菌小鼠的粪便移植产生了比无菌小鼠更强抗肿瘤反应

在一项研究中,研究了转移性黑色素瘤患者肠道微生物组和肿瘤微环境之间的相关性,以评估肿瘤微环境的发现是否可以预测对PD1免疫疗法的治疗反应。

对肿瘤活检的免疫组化分析显示,对PD1免疫治疗反应良好的患者,其肿瘤床上的CD8+ T细胞密度更大,调节性T细胞更少

此外,响应者的物种多样性瘤胃球菌科细菌的相对丰度高于无响应者。考虑到准确定义和匹配供体材料的重要性,必须了解粪菌移植如何改善抗免疫抑制分子或抗PDL1治疗的反应。

鉴于这些变化,作者得出结论,为 FMT 和其他微生物疗法准确匹配和定义微生物群可能需要额外的匹配,如年龄性别,并准确定义理想的供体-宿主关系。

总之,这些发现强烈表明,在PD1免疫治疗的情况下,肠道微生物群可能会影响对癌症的全身免疫反应

所有关于肠道微生物组和对PD1抑制剂的反应的初步研究都比较了相对物种丰度和处理反应。这种方法不能解释细菌总负荷的变化以及体循环中代谢物浓度的潜在差异。

微生物组是否通过直接的抗原相互作用对免疫系统产生影响,或者微生物组的代谢产物,包括潜在的有益成分和潜在的有害成分,是否间接地影响免疫系统,目前尚不清楚

这种区别很重要,因为如果微生物组的主导作用是通过体循环中的代谢物间接发生的,那么微生物组可以被广泛地认为是一个更大的代谢产物网络的代表。

在这个模型中,许多不同的细菌组合有可能创造一个治疗性代谢网络,这与结果一致,表明促炎和抗炎成分健康的老龄化都是必要的。

如果微生物组主要通过直接的免疫原性相互作用发挥作用,使免疫细胞对抗特定抗原,那么某些细菌种群的丰度至关重要的。

结 语

膀胱癌的发病率衰老密切相关。在老年患者中常见的炎症导致先天免疫系统失调持续激活与活性氧表达和细胞因子释放相关的细胞。

年龄相关的肠道微生物组变化可能有助于防止老年患者肿瘤的发生和肿瘤的治疗,但这些变化是否在功能上与老年患者的致瘤性炎症特征有关还有待确定

许多膀胱癌患者以及其他尿道疾病患者与健康人群相比,尿液微生物群出现紊乱。需要更多大样本的基础研究,来确定膀胱癌或尿道疾病相关的菌群变化机制,从而更好地帮助治疗疾病。

附录:可能预防膀胱癌的措施

没有确定的方法可以预防膀胱癌。但可以做一些有助于降低风险的措施。

饮食

虽然说没有一种食物本身可以绝对防止患癌症。但研究表明 ,富含各种水果、蔬菜、豆类、全谷物和其他植物性食物的饮食可以降低患多种癌症的风险,包括膀胱癌。

绿叶蔬菜

根据BCAN的数据,研究人员将每份蔬菜与膀胱癌风险减少10%联系起来。绿叶蔬菜含有抗氧化剂,抗氧化剂修复细胞损伤,同时还具有抗炎特性,甚至可以帮助预防癌症。例如:西兰花、卷心菜、南瓜、小麦胚芽、菠菜、羽衣甘蓝等

水果

研究人员还认为水果可以降低10%的膀胱癌风险。柠檬、橙子、葡萄柚和酸橙等柑橘类水果具有抗氧化特性,可以起到保护作用。其他还包括浆果,梨,苹果等。

BCAN 表示,每天喝一杯茶,患膀胱癌的风险降低 6%,对动物的研究表明,多酚化合物会阻碍膀胱肿瘤的生长。绿茶中含有表没食子儿茶素-3-没食子酸酯,具有抗癌特性。

注意:红肉等加工食品中的化学物质会加剧膀胱癌的病情,此外还应避免酒精,零食等。尽可能均衡、健康地饮食。

天然补充剂

西兰花芽丸、绿茶或姜黄素补充剂已经成为接受膀胱癌治疗的流行天然补充剂。然而,研究未能提供它们对人类有益的结论性证据。

在膀胱癌治疗期间服用姜黄素补充剂似乎可以使小鼠的肿瘤减小。

西兰花芽提取物对膀胱癌细胞的体外生长有抑制作用。

维生素E

据MayoClinic称,大量摄入富含维生素E的食物可以降低膀胱癌恶化的风险。

硒是指一种具有抗氧化特性以防止细胞损伤的矿物质。因此,专家认为通过食用富含硒的食物可能帮助控制膀胱癌。如巴西坚果、核桃和燕麦片等。

生活方式

限制场所

化工场所包括橡胶、皮革、印刷材料、纺织,油漆,铝,芳香胺、砷,染料,地毯,美发,打印等行业,接触时间过长可能患膀胱癌的风险更高,如在这些行业工作,尽可能遵守安全规则,做好防护措施。

尽可能减少吸烟

吸烟的人患膀胱癌的可能性至少是不吸烟的人的 3 倍。

多喝水

多喝水可能降低患膀胱癌的风险。如果喝白开水有困难,可以在水中加入新鲜柠檬片等来保持水分。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献:

Martin A, Woolbright BL, Umar S, Ingersoll MA, Taylor JA 3rd. Bladder cancer, inflammageing and microbiomes. Nat Rev Urol. 2022 Jul 7. doi: 10.1038/s41585-022-00611-3. Epub ahead of print. PMID: 35798831.

Babjuk M. Bladder Cancer in the Elderly. Eur Urol. 2018 Jan;73(1):51-52. doi: 10.1016/j.eururo.2017.04.018. Epub 2017 May 4. PMID: 28478044.

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Kacew A, Sweis RF. FGFR3 Alterations in the Era of Immunotherapy for Urothelial Bladder Cancer. Front Immunol. 2020 Nov 5;11:575258. doi: 10.3389/fimmu.2020.575258. PMID: 33224141; PMCID: PMC7674585.

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肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

谷禾健康

你知道肠道和大脑之间的秘密吗?

大脑自闭了,为什么是肠道的锅?

肠道真的会影响大脑嘛,原理是啥?

……

已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系,关于这方面的前沿研究也在不断更新,人们开始逐渐深入了解相关机制。

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联,即大脑和肠道之间的串扰,与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统,无论是通过迷走神经直接输入大脑,还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章:

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上,结合最新研究进展,再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用,讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

01

肠道如何与大脑交流?

大家越来越有这样的认知:胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”:

  • 神经通路
  • 化学信使
  • 免疫系统

肠-脑轴相互作用的神经通路

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先,大脑和肠道直接通过迷走神经(VN)和脊髓中的自主神经系统(ANS)进行沟通。

其次,细菌通过迷走神经肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外,迷走神经激活表现出抗炎作用,迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明,肠道疾病的病理生理学和发病机制,包括炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS),以及神经系统疾病和精神疾病,包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病,与肠道微生物群失衡有关。

由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制,胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌代谢信号通路中枢神经系统进行通信。

化学信使——神经递质及细菌代谢产物

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息,包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素,激素(如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌)、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺,以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑,并影响神经回路。在这些代谢物中,短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物,在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸(GABA),这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺,而一些芽孢杆菌会产生多巴胺

Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.

微生物群代谢产物,包括维生素、神经活性代谢物(如短链脂肪酸)和神经递质,介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统,粘膜血清素的释放,从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素(5-羟色胺)由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周,5-羟色胺参与Gl分泌、运动(平滑肌收缩和放松)和疼痛感知的调节,而在大脑中,5-羟色胺参与情绪和认知的调节

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用,色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如,婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使,那么它们通过什么途径去发挥作用?

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为,例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能,肠内分泌细胞释放激素,通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响,或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液,微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞,促进与血脑屏障的相互作用,并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物,例如短链脂肪酸,可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性,控制信号分子从肠腔到固有层(包含免疫细胞和ENS神经元末端)或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏,如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性(肠漏综合征),这与低度炎症有关,在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下,循环中细菌内毒素(脂多糖,LPS)的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别:

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体,由机械元件(粘液、上皮层)、体液元件(防御素、IgA)、免疫元件(淋巴细胞、先天免疫细胞)、肌肉和神经元件组成

肠道通透性

指给定部位肠道屏障的功能特征,可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌(HPA轴)

在神经系统内,应激是如何激活HPA轴反应?

该反应涉及下丘脑神经元,该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素,如促肾上腺皮质激素受体激素(CRH),触发促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应,进而影响肠屏障的完整性

肠道渗漏导致促炎状态,循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴

随着时间的推移,它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制,然而,它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

有研究表明,这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路,从而改变肠道环境和微生物群组成。

微生物通过免疫系统传递大脑信号

目前,已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统,在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子,如Toll样受体(TLR)、细胞因子、以及适应性免疫相关分子,如抗体受体和主要组织相容性复合体(MHC),这些分子在脑发育中起着关键的调节作用

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官,但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系,从而影响自身免疫。

此外,淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知,对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞,占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性,允许所需分子进入大脑,并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用,并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现,并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能,如吞噬和抗原递呈,还参与一些大脑生理活动

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响,如神经退行性疾病。

通常,成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性海马的神经发生,而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明,肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外,如果肠道微生物群在生命早期恢复,这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑,并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应,这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。

菌群招募免疫细胞

肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞,直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道,与野生型小鼠相比,以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a(IgA)、抗菌肽(AMP)和未成熟肠道相关淋巴组织(GALT)的数量,强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。

病原识别和抗体反应

此外,肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此,肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能,形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如,据报道,无菌小鼠中辅助性T细胞1(Th1)和Th17细胞数量的减少,以及IL-22和IL-17的减少,导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育,因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外,这种类型的细胞也能够产生IgA,作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明,除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外,它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体(AhR)结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物,包括二胺、精胺、亚精胺和多胺,通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

02

肠道微生物群与神经衰退

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化,同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此,随着年龄的增长,肠神经系统开始衰弱,宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱

注:肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一,由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前,首先看一下菌群与神经发育的关系。

菌群与神经发育

大脑发育是一个复杂的过程,通常从妊娠第三周开始,一直持续到青春期晚期,生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

对无菌(GF)小鼠模型的研究表明,胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体(SPF)小鼠强烈得多。据报道,无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低,包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95,突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果,肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状,从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏,随后运动活动的减少,以及新生儿行为的改变。因此,临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关,包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系,但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化?

一些研究认为随着年龄的增长,肌间神经元的数量和功能都会减少,而其他研究则没有报道这种后果。因此,肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

肠神经系统随年龄变化的研究表明,肠神经节的形态发生了变化,变性神经纤维的识别,α-突触核蛋白(α-syn)和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性

肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多,但机制不明确。根据以上研究证据,有理由假设肠神经系统发生了退化性变化,与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致

考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征,不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧(ROS)产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究,钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称,在衰老过程中,肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变

对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的,可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解,也可能带来新机会,发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法,以及改善老年人的生活质量。

肠道微生物群与肠神经系统

考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物,肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。

几项研究表明,新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外,肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长,拟杆菌和变形杆菌(尤其是Gammaproteobacteria)数量增加厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似,成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变,包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少,可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。

因此,由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统,并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失,从而导致年龄相关疾病的发生

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成,维持和促进肠道健康。此外,肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

也有研究表明,肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关,表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用

尽管确切的机制仍需澄清,但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看,肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性,并强调了进一步研究的必要性。

胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

健康成人中,平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物,包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统,最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能

然而,在衰老宿主中,胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏,通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡,导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动,分泌性免疫球蛋白(sIgA)等。因此,在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

微生物群移植研究表明,老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性,这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。

最近的一项研究表明,来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍,产短链脂肪酸菌显著减少,包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少促进抑郁样行为和短期记忆障碍,表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症氧化应激增加

03

精神疾病中的肠道微生物群

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状,包括社交和交流障碍,以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究,该项目共包括 773 名自闭症受试者(16 个月至 19 岁)和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者(11 个月至 15 岁)。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续,目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化,并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

Lou M, et al., Gut. 2021

为了更好的应用于临床,我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型,并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

Lou M, et al., Gut. 2021

尤其是在早期,基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估,而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机,肠道菌群模型可以更加量化的评估,而不依赖问询或行为学,可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而,有大量的临床证据表明,遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域,这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素,如营养不良、病毒和婴儿期发育错误,特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体,也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍,包括肠功能改变和腹部痉挛(疼痛)、腹泻、反流和呕吐。

胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会加致病菌的数量,从而导致感染。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠道失调 -> 炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究,自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化,胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽(如脂多糖)的通透性增加炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用;因此,肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明,由于拟杆菌数量减少,拟杆菌/厚壁菌比例降低

在患有自闭症的儿童中,乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号 -> 控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外,梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号,并控制肠道通透性

代谢

据报道,肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高,但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍;自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后,血浆代谢物的水平,包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸,明显较低

然而,在微生物群转移疗法(MTT)后,这些代谢物发生了实质性变化,使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预(饮食、微生物等)

已经证明,影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外,母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会,而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。

《cell》发表的关于自闭症的文章显示,与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状,据报道微生物干预,如益生菌,可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

总的来说,自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而,考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果,很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致,这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症,这些炎症类型与胃肠道并发症相关。

在各种治疗自闭症的方法中,益生菌治疗的结果很有潜力,同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性,有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验,以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症

精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病,与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关,损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释,但最近的研究表明,环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究,特别强调了信号异常的重要性,包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA

此外,炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用,微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明,来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠,可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响,这可能与这些人类条件有关。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示,放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是,在一项体外研究中,补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度,这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤

在对一组青少年的电子健康记录进行检查后,服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关,这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

根据SCZ的严重性和复杂性,尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而,一些研究认为,服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。

精神分裂症的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在一项人类临床试验中,严重的胃肠道问题减少了,精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性,在服用特定益生菌补充剂(包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12)的男性患者中,精神症状有所改善,且白色念珠菌血清阴性。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施,包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究,通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症

抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病,其特征是情绪低落,经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症,被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响,并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病(下节内容)的相关共病,其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。

抑郁症主要是一种脑部疾病,但大脑并不是孤立存在的,它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成(90%),那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化

在人类和动物模型中研究发现,临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植微生物群缺陷大鼠模型中,诱发了抑郁症的行为和生理特征,包括快感丧失和焦虑样行为

慢性炎症可能在重度抑郁症(MDD)的发病机制中发挥重要作用,肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症,这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论,生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存,肠易激综合征的特征是肠道功能的改变,从动物研究中获得的数据表明,肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术(已知会诱发抑郁样行为)来研究其是否会导致微生物群组成的变化:球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变,同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状,研究人员从肥胖小鼠(表现出抑郁症样行为)移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组,观察发现在体重无显著差异的情况下,对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导,例如慢性社会挫败应激(CSDS)范式,在该范式中,小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为,并表现出微生物多样性的变化,其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加Allobaculum、Mucispirillum的数量减少

现有证据表明,肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用,并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

04

肠道微生物群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类复杂疾病,脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧,以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系:

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化

多发性硬化症(MS)是一种免疫介导慢性中枢神经系统疾病,涉及受损轴突脱髓鞘,影响全球约230万人,女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块,包括脊髓和大脑的灰质或白质,并触发神经炎症反应,导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘,并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成?

由于血脑屏障的异常通透性,免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统,导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞(CD81和CD41 T细胞)穿过这一屏障,导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型)的研究表明,CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是,CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素(IFN-d),在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外,IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生,分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12,从而诱导肿瘤坏死因子(TNF-a)和IFN-d的分泌,导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

Th17细胞介导的特定细胞因子(包括IL-22、IL-21和IL-17)的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原(如Th1和Th17)的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外,其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关,包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化,以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化(SPMS)。

遗传易感性环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明,肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病(如多发性硬化)有关,可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说,肠道微生物群负责免疫调节,改变血脑屏障的完整性和功能,刺激自身免疫脱髓鞘过程,并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同,横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果;这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性

此外,胃肠道中SFB的存在,可能在Th17细胞活化中起作用 ,显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义,临床前抗菌研究表明,在汇集来自无菌小鼠模型的数据后,胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明,作为多发性硬化的一个主要标志,微生物组血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明,在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌,可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外,饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明,肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而,补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明,肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施,以最大程度地阻止复发和缓解症状,问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中,补充一种特定的益生菌制剂(含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌)可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应,这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的(下表),尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

帕金森病

帕金森病(PD)是一种进行性多中心神经退行性疾病,由α-突触核蛋白(α-syn)沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集,称为Lewy小体。

然而,帕金森发病机制的确切机制仍不明确,它可能是一种多因素疾病,在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径,导致这些过程受损,并导致神经退行性变。可以想象,年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状,包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见,但随着年龄的增长发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性,每年每100000人中有5-35例新病例。

多巴胺能神经元逐渐退化,非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题(包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难)之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。

几项研究表明,帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森?

由于最初的胃肠道参与帕金森,并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大,因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常,尤其是便秘,影响多达80%的帕金森病患者,并且可能在出现运动症状前几年发生。

特发性便秘是帕金森的主要相关因素,与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现,可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比,Prevotellaceae的丰度显著降低(77.6%)。

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此,补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认,帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加

——肠杆菌科丰度增加

步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此,研究表明,由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加,LPS结合蛋白的全身浓度异常高

——乳酸杆菌科的丰度增加

Prevotellaceae一样,乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少

总的来说,研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性,澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症,因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群,肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用,如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之,LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液,导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB(NF-kB)和TLR4产生炎症细胞因子,导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子(包括TNF-a、IL-1b和IL-6)诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高,结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强

产短链脂肪酸的细菌减少

帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用,这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此,增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调,使闭塞素降解,导致肠道通透性增强

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加,导致促炎细胞因子升高

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌(如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌)数量显著减少

此外,据报道,帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是,幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长(SIBO),与运动功能障碍有关,尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号,这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出,据报道,牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡,黑质多巴胺能神经元减少,肠道通透性增加,以及富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强

益生菌缓解症状

益生菌,包括乳酸杆菌和双歧杆菌,已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

芽孢杆菌作为一种益生菌,能够将L-酪氨酸转化为L-多巴,L-多巴是多巴胺的重要前体分子,其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道,定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚,干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性,是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂(FRP)的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明,FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异,影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明,它对运动功能障碍有影响,从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明,在细菌发酵过程中,特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之,已经得出结论,个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

目前,关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系,因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用,甚至药物对微生物组成产生影响。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识,可能阐明帕金森的病因和进展因素,以提供新的治疗视野和手段。例如,FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段;这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息,但目前,我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病,脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍,严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡进行性突触衰竭,伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白(amyloid-β,简称Aβ)沉积,伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱,最终导致神经元凋亡。

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究,但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确,目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道,淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的小鼠中,可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶(CH25H)水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默 & 微生物群

此外,先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染(包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染)之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物(如磷酸化tau和tau/Aβ42)相关,表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。

一项研究报告,根据Aβ前体蛋白转基因小鼠(APP)粪便样本的细菌16S rRNA序列分析,与野生型小鼠模型对照组相比,肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明,具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明,在没有微生物的情况下,不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果,与健康对照组相比,阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中,可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低

菌群失调 & 全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系,这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究,需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出,在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关,但在这方面,强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中,使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中,牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关,在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外,神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关,后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此,观察到,与年龄匹配的对照组小鼠相比,年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。

与非转基因小鼠相比,com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外,已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此,NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此,肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。

将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型(包括症状前和症状中转基因)与野生型进行比较,研究人员观察到肠上皮屏障(IEB)中血管A β肽的沉积破坏了IEB,并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论,肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子(如IL-9、IP-10和VEGF)相关

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍,阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展,研究人员开发了一个新的框架,通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制,并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年(16个月)APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法,收集粪便颗粒进行进一步分析。

抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源,如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是,在微生物群植入后,Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制,而不是小胶质细胞。

在阿尔茨海默小鼠模型中,长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外,在转基因小鼠中,通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法,海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。

也有报道称,通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成,观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少变形菌和疣状菌数量增加,提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰

先前的一项研究也表明,小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解,Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外,Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放,如ROS、iNOS、NF-kB和COX2,从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症

阿尔茨海默的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

这些研究表明,某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路,参与阿尔茨海默的发病机制,并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫症

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病,影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展,但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道,癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物(AEDs)进行药物治疗,但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此,大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫,影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性

此外,一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。

最近的研究表明,慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明,肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此,操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作,同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此,控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现,与健康人群相比,采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明,在未控制的癫痫中,厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群(包括α-多样性)的进一步分析表明,结果存在显著差异。在另一项研究中,与拟杆菌相比,厚壁菌的数量增加

此外,与药物反应性患者相比,耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上,更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外,在属水平上,报告了显著差异。根据这些结果,可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

有趣的是,肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢,唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外,乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。

在临床前和临床研究中,关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作,也有争议的发现。值得注意的是,潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道,癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率,并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上,这些研究人员发现,SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高(长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae)。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

中风与脑损伤

在全球范围内,中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素(包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压),与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而,越来越多的证据表明,肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物(TMAO)升高

三甲胺n-氧化物(TMAO)作为微生物群衍生的代谢物,可以从膳食胆碱中合成,可在体液和组织中检测到。最近的研究表明,TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关,这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

横断面调查表明,与健康对照组相比,中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中,血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时,与无症状动脉粥样硬化患者相比,中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明,服用磷脂酰胆碱代谢物(如胆碱和TMAO)可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达,这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明,胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关,并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而,关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用,重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调促炎性IL-17gd T细胞迁移减少

因此,肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症

卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植,包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum,可缓解卒中后的认知障碍和炎症,还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度,促进老年模型卒中后恢复。也有报道称,将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠,以及从中风模型转移到无菌小鼠,会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。

中风和脑损伤的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

据报道,中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明,短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多,包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter,有益或共生菌属的数量较少,如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外,PrevotellaceaePeptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。

用一种特殊的细菌菌株,即丁酸梭菌进行治疗,可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能,并减少神经元损伤。

根据这些解释,肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果(表7),但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素,以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而,需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

05

针对神经系统疾病的干预

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

药物与微生物组

越来越多的证据表明,人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物(如精神药物)的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明,肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。

值得注意的是,作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据,如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂(PPI)。

多药疗法

同时使用多种药物治疗患者,也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示,服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。

非抗生素药物

同时,新证据表明,除了药物药代动力学的调节外,非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构,对情绪和行为产生潜在影响

另一方面,人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用,这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现,包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

此外,研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中,研究人员得出结论,抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关

已经进行了多项体外研究,以评估非抗生素药物的抗菌活性,所有这些药物都具有抗菌活性,可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性

在最近的一项研究中,作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外,在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中,作者发现与对照组相比,地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度

这些作者还发现,在补充了地昔帕明的小鼠模型中,Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少三环类抗抑郁药,包括阿米替林,也被证明对致病细菌菌株,如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性,而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在一项老年住院患者队列研究中,研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中,与PPI和抗抑郁药相比,抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高

在另一项对双相情感疾病受试者的调查中,非典型抗精神病药物(APP)治疗与女性的微生物多样性降低相关,但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中,服用APPs的患者,其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中,据报道,24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性,表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分,不应将其视为副作用。因此,迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实,即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境,导致下游阿片类药物相关的合并症,如阿片类药物耐受、依赖和戒断。

Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022

此外,来自肠神经元的神经元介质(例如,VIP、ACh、NO)的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少,从而导致阿片类药物诱导的便秘,进一步导致微生物群失调。总之,虽然 OUD 的药物治疗是可用的,但它们并非对所有患者都有效。

益生元

根据国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)的说法,“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品,益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定,包括不可消化低聚糖(NDO)、母乳低聚糖(HMO)和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)方面具有潜力,但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明,这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用,并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中,服用N-乙酰半胱氨酸8周后,自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外,补充商业益生元药物B GOS(Bimuno)和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为,这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

最近的一项研究还表明,益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此,这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而,考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系,需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。

益生菌

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到,饮食可以影响微生物组成,改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调,恢复肠道微生物群落平衡,改善神经系统疾病的临床结果,包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成,例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明,益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外,一些肠道细菌种类,如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌,可产生多种色氨酸分解代谢产物,包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明,微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明,这些代谢物可与AhR结合,从而激活免疫系统,改善肠道屏障功能,刺激胃运动活动(以及胃肠激素的分泌),发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用,并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道,由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活,抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外,AhR在树突状细胞中高度表达,控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化,抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用,发挥神经毒性作用,激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道,在EAE和多发性硬化动物模型中,星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持,证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。

使用小鼠模型进行的几项研究表明,益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病(如自闭症、癫痫和阿尔茨海默),从而改善认知结果。然而,关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性,临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现,使用名为Visbome的特殊配方,包括八种不同的益生菌菌株,主要是乳酸杆菌,是安全的,并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外,当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病(包括阿尔茨海默)时,已经发现了有希望的结果。首先,据报道,植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中,用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明,益生菌与鼠李糖乳杆菌GG(ATCC 53103)合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展,并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明,长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤,并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元

合生元是指益生元和益生菌的混合物,其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢,提高其生存能力和效益,通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当,以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明,使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明,由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状,并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而,合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。

后生元

后生元,也称为代谢、生物原或CFSs(无细胞上清液),由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成,如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞,而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分,若给予适量,可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现,如物理(热灭活益生菌、紫外线照射或超声波)或化学方法。生物活性化合物,如肠道肽,是细菌与宿主相互作用的结果,被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平

关于大脑健康,对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)治疗的研究显示了抗焦虑作用。

粪便微生物群移植

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力,粪便微生物群移植(FMT)似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染,与抗生素治疗一起使用。

通过FMT,健康微生物群通过繁殖自我替换,并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告,即使在高危患者中也被认为是安全的。

在最近一项关于自闭症小鼠的研究中,评估了体外培养的肠道微生物移植(GMT)的效果,该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中,对接受FMT自闭症患者进行了结肠镜检查,结果证明自闭症相关症状显著改善,他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而,需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究,但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明,认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关;因此,通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成,许多试验正在进行中。因此,很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

其他(食物及补充剂)

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物,包括:

Omega-3 脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中,已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维,可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高,并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生,所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中,它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明,食用这些会提高血清素的水平,血清素是一种让人感觉良好的化学物质,血清素降低,人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉,富含酪氨酸,酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他:

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要,它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要,突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障,并且不会引起消化不良。

维生素 D3 和 维生素 K2

血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反,低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加,这与抑郁症有关,并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累,例如滋养大脑的血管

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇(维生素 D3)形式的维生素 D,以及甲基萘醌(维生素 K2)形式的维生素 K,以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路,开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中,姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF(脑源性神经营养因子)的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍,并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

肠道微生物群不仅与消化吸收相关,还与大脑密切相关,从而影响各类神经系统疾病,如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后,通过肠脑轴的连接减少全身炎症,同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下,注意减压的同时更不能忽视肠道健康。

主要参考文献:

Li XJ, You XY, Wang CY, et al. Bidirectional Brain-gut-microbiota Axis in increased intestinal permeability induced by central nervous system injury. CNS Neurosci Ther. 2020;26(8):783-790. doi:10.1111/cns.13401

Deidda G, Biazzo M. Gut and Brain: Investigating Physiological and Pathological Interactions Between Microbiota and Brain to Gain New Therapeutic Avenues for Brain Diseases. Front Neurosci. 2021;15:753915. Published 2021 Oct 12. doi:10.3389/fnins.2021.753915

Gwak MG, Chang SY. Gut-Brain Connection: Microbiome, Gut Barrier, and Environmental Sensors. Immune Netw. 2021;21(3):e20. Published 2021 Jun 16. doi:10.4110/in.2021.21.e20

Sorboni SG, Moghaddam HS, Jafarzadeh-Esfehani R, Soleimanpour S. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 5;35(1):e0033820. doi: 10.1128/CMR.00338-20. Epub ahead of print. PMID: 34985325; PMCID: PMC8729913.

Suganya K, Koo BS. Gut-Brain Axis: Role of Gut Microbiota on Neurological Disorders and How Probiotics/Prebiotics Beneficially Modulate Microbial and Immune Pathways to Improve Brain Functions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7551. Published 2020 Oct 13. doi:10.3390/ijms21207551

Jalodia R, Abu YF, Oppenheimer MR, Herlihy B, Meng J, Chupikova I, Tao J, Ghosh N, Dutta RK, Kolli U, Yan Y, Valdes E, Sharma M, Sharma U, Moidunny S, Roy S. Opioid Use, Gut Dysbiosis, Inflammation, and the Nervous System. J Neuroimmune Pharmacol. 2022 Jan 7. doi: 10.1007/s11481-021-10046-z. Epub ahead of print. PMID: 34993905.

Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol. 2021 Apr;19(4):241-255. doi: 10.1038/s41579-020-00460-0. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33093662.

膳食多酚与肠道微生物群的互作对人体健康的影响

谷禾健康

在过去的 20 年中,膳食(多)酚类化合物作为具有预防慢性疾病的抗氧化剂受到了关注。而临床试验中证据很弱,主要因为个体间的差异很大。多酚的生物利用度低(5%–10% 被小肠吸收)。这些化合物的生物利用度严格取决于肠道微生物的酶促机制

最近,鉴定参与肠道多酚转化的细菌越来越受到关注。已经表征了几种催化酚类物质代谢的菌群及其分解代谢途径。大多数描述的参与多酚转化的属是双歧杆菌、拟杆菌和厚壁菌。微生物会受到外部因素(例如饮食、药物和体育锻炼)、宿主的地理分布和个体差异的影响。肠道微生物群组成的年龄相关变化可能会影响某些营养素的生物利用度,包括其代谢活性介质。

特定的代谢型会产生对健康影响的生物活性代谢物代谢型还可以反映肠道微生物群的组成和代谢状态,并且可能是通过肠道微生物群介导的潜在多酚健康影响的生物标志物。

基于最近的研究成果,本文将综合介绍膳食多酚以及其生物利用转化与肠道菌群的互作对人体健康的影响,为我们如何结合肠道微生物群选择和摄入膳食多酚提供一些视野。

01 膳食多酚及其有益作用

膳食多酚是一组生物活性植物化学物质,主要存在于各种水果、蔬菜、种子、草药和饮料(啤酒、葡萄酒、果汁、咖啡、茶和巧克力)中,少量存在于干豆类和谷物中。食物中,这些化合物具有多种生态作用,从抵御生物和非生物压力因素到界内交流

基于中心吡喃环的氧化态将黄铜类细分为几个亚类

类黄酮类黄酮主要是黄烷醇、黄酮、花色素、黄烷酮、黄酮醇和异黄酮

非类黄酮

非黄酮类化合物主要类别是酚酸,可细分为苯甲酸衍生物,例如没食子酸和原儿茶酸,肉桂酸衍生物,包括香豆酸、咖啡酸、阿魏酸

第二个主要组主要由芪类组成,白藜芦醇是主要代表,以顺式和反式异构形式存在。另一个重要的非黄酮类化合物是由两个苯丙烷单元氧化二聚产生的木脂素

黄烷醇是食物中最常见的类黄酮形式,其最丰富的来源是洋葱、西兰花、茶、苹果、红酒、蓝莓、杏仁和开心果

黄烷酮丰富的食物包括橘类水果,如柠檬、葡萄柚和橙子

花青素是存在于红色水果和蔬菜(例如覆盆子、接骨木莓、草莓、石榴、卷心菜、红洋葱)中的水溶性黄酮类化合物。黄酮来源的有针叶樱桃、杏、橄榄油、蜂蜜、苹果、木瓜和芒果

异黄酮是主要存在于豆科植物中的生物活性化合物,少量(浓度低于 0.1 毫克/千克)存在于杏、干枣、醋栗、芒果、李子、新鲜椰子和芝麻,而发现二苯乙烯存在于葡萄、红酒和浆果中。

红色、深色水果和蔬菜,如草莓和黑莓、黑萝卜、洋葱和茶,是也是酚酸的重要来源。

红葡萄酒中常含有芪,豆制品中常含有异黄酮。 亚麻籽和芸苔属蔬菜中含有大量木脂素; 其他,如松脂醇、落叶松脂醇通常也存在于许多食物中。

Davinelli S &Scapagnini G. Biofactors. 2021

肠道-甲状腺轴如何影响健康

谷禾健康

现如今,甲状腺疾病的发病率逐年递增,而女性更是甲状腺疾病的重灾区,据统计,每八名女性中就有一人患有甲状腺疾病。而甲状腺问题和肠道问题往往是齐头并进的。

本文我们将探讨肠道与甲状腺联系背后的科学事实,并提供有用的干预措施,助你走上改善肠道和甲状腺健康的道路。

01 甲状腺及其功能

甲状腺是位于颈部底部的一个小而重要的内分泌腺。

甲状腺如何参与调节新陈代谢?

甲状腺的工作是确保体内的细胞正常工作,通过激素来发送信息到每一个细胞。它生产两种重要的激素,分别是T4和T3(具体意思见本节末“名词小讲堂”),激素的工作是指导体内的细胞工作,何时该消耗氧气养分,从而维持体内新陈代谢的过程。

人体内的每个细胞都有这些激素的受体,甲状腺的作用包括:

同时呢,甲状腺也是受约束的,它何时发送信息是脑部的垂体监控着的,垂体会感受血液中的激素含量高低,以促甲状腺激素(TSH)的形式发出指示。可以看到,这是一个精密运作的系统。

然而,甲状腺激素的产生、转化和摄取过程非常复杂,如果任何一步出错,就会出现甲状腺功异常的症状。

甲状腺过度活跃——甲亢

甲状腺过度活跃,发出太多激素时,就会出现甲亢,新陈代谢就会加快,表现为心率过快,持续饥饿,体重下降,出汗,焦虑,难以入睡

甲状腺活动不足——甲状腺功能减退症

甲状腺活动不足时,就会出现甲状腺功能减退症,也就是甲状腺发出激素太少,没有足够的量去唤醒体内细胞,新陈代谢减慢,表现为体重增长,怕冷,关节肿大,感觉忧郁

名词小讲堂:
促甲状腺激素释放激素 (TRH):这种激素在下丘脑中产生,它向垂体发出信号以产生多少促甲状腺激素 (TSH)。
促甲状腺激素(TSH):由垂体产生,TSH 刺激甲状腺产生甲状腺激素 T4 和 T3。TSH 水平升高可能表明甲状腺功能低下。需要注意的是,并非所有甲状腺功能减退症患者都符合这种模式。如果甲状腺激素水平低,TSH 水平低也可能表明存在问题。
甲状腺素 (T4) 和三碘甲状腺原氨酸 (T3):统称为“甲状腺激素”,T4 和 T3 由甲状腺产生。T4 是甲状腺激素的非活性形式,必须先转化为 T3,然后身体才能使用它。
总 T4 和 T3:它们与蛋白质载体结合,可以在血液中循环
游离 T4 和 T3:它们与载体分离,可以与细胞受体结合并发挥其功能 。
甲状腺结合球蛋白 (TBG): TBG 是与 T4 和 T3 结合并通过血液运输这些激素的蛋白质载体。过多的 TBG 会导致游离 T4 和 T3 水平降低。
甲状腺抗体:在自身免疫的情况下,这些抗体会攻击并损害甲状腺。我查看甲状腺过氧化物酶 (TPO) 抗体 (Ab)和甲状腺球蛋白 (Tg) Ab。这些抗体可以在临床甲状腺功能减退症发生前数年出现,因此及早发现它们尤为重要。

02 肠道影响甲状腺

目前研究表明,良好的甲状腺健康始于肠道。随着我们对肠道微生物群的了解不断加深,可以看到研究表明,生活在人体内的微生物群在甲状腺功能减退症和自身免疫性甲状腺疾病中发挥着重要作用。

甲状腺疾病,例如桥本甲状腺炎或甲状腺功能减退症,通常与不孕症、荷尔蒙失衡、体重增加、疲劳或焦虑等症状有关。

肠道微生物群与五种癌症的相互作用:致癌 -> 治疗 -> 预后

谷禾健康

肠道微生物群在癌症中发挥免疫调节和抗肿瘤作用,肠道微生物失调可诱导有毒代谢物的释放,并在宿主体内表现出促肿瘤作用。肠道微生物群也能调节标准化疗药物和天然抗癌药物的疗效

本文列举5种常见的癌症(结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌),以及肠道微生物群在癌症中的复杂作用。

肠道微生物群与癌症发病的关系概览

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

在进入具体的5种癌症章节之前,我们先来了解一下,微生物群与癌症的关系。有研究人员将微生物群和癌症之间的关系分为三个层次: 一级、二级和三级相互作用

01 微生物群与肿瘤微环境的一级、二级和三级相互作用

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

一级相互作用(主要)

主要的相互作用考虑了肿瘤微环境和微生物群之间的直接联系。几项体内和体外研究主要从两个方面支持了这种关系:

a) 肠道微生物群可通过生物失调导致致癌

b) 肠道微生物可通过调节肿瘤活性干扰化疗药物的疗效

二级相互作用(次要)

次要的相互作用考虑了组织或器官系统的微生物群和同一大体分区内的肿瘤之间的联系。这种相互作用水平有助于识别用于筛选不同癌症类型的潜在生物标志物。特别地,来自局部组织或器官环境的次级微生物群可包含来自肿瘤微环境和初级微生物群落的痕迹,其可用作癌症的生物标志物;但这些诊断过程往往很复杂。

三级相互作用

肠道微生物群和肿瘤之间的三级相互作用解释了位于体内不同部位的肿瘤上的微生物群的影响。对这种相互作用水平的研究对于确定生理上遥远的微生物种类和感兴趣的肿瘤之间的关系具有重要意义,这对于确定癌症患者中潜在治疗选择的功效也具有临床相关性。

这些三级相互作用可以通过以下方式影响癌症:

  • 调节化疗的功效和毒性
  • 修饰免疫系统
  • 产生调节激素或宿主代谢的代谢物(所述代谢物可以影响癌症表型和/或结果 )

肠道微生物群可以通过启动代谢过程(包括水解和还原)来调节口服药物代谢,这直接影响药物毒性,并可以增强或抑制药物活性。微生物群与肿瘤之间的三级相互作用也可以帮助诊断不同类型的癌症。

肠道微生物群的促肿瘤、抗肿瘤和免疫调节作用

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

认识肠道微生物及其与高血压的关系

谷禾健康

肠道的内部环境作为外部环境和宿主之间的接口,不断受到宿主的消费习惯的挑战。在管腔一侧,微生物能够附着并定植于该空间,而在宿主一侧,胃肠道充当体内免疫细胞的最大隔室。

从解剖学上讲,肠道由不同的部分组成。十二指肠,空肠和回肠代表小肠(SI),它比由结肠和直肠组成的大肠(LI)占据更多的物理空间。与人类相比,啮齿动物的盲肠增大,盲肠囊是连接小肠和大肠的盲端囊。在小鼠中,盲肠充当了共生微生物的大贮藏库,这些微生物参与了无法通过其他方式裂解的纤维的发酵。  盲肠在小鼠中的作用很重要,因为它是短链脂肪酸(SCFA)产生的主要途径,去除盲肠会导致胃肠道远端部位炎症的增加 在人类中,该部位微生物的体积远小于小鼠,但该隔室在兼性厌氧发酵中仍起着重要作用。

值得注意的是,共生微生物的组成和丰度在不同的胃肠道区域是不同的,例如,成年小肠中的微生物丰度低(<105个微生物/ mL),在结肠中则增加到1012。小肠和大肠具有独特的生理功能。 虽然十二指肠和空肠参与消化,营养吸收和运动过程,但大肠具有三个主要功能:吸收水和电解质,产生和吸收维生素以及形成和运输排泄的粪便。肠道不断暴露在食物颗粒和食物抗原,生理或机会性微生物群衍生的代谢产物以及其他免疫调节刺激。 胃肠道内的免疫细胞不仅对肠道内的抗原刺激作出反应,而且还显示出扩散到全身的远端器官,表明它们在全系统炎症稳态中的重要性。

微生物无处不在。 他们自我组织,在原本无法居住的生态环境中创建了复杂的生态系统,迅速适应了他们的环境。宿主依赖微生物组实现几种基本的共生功能,例如启动免疫系统和生产必需的维生素,以及从食物中获取能量。 肠道微生物群(定义为人类体内的微生物分类群)现在被认为是内分泌器官,可产生可在宿主中充当效应子的代谢产物,从而触发局部微环境或远端的靶器官系统(如心脏,肾脏,脉管系统)的反应和大脑。

肠腔内壁衬里是抵抗细菌感染的生理屏障,可以与毒素结合。此外,粘液是细菌的营养来源,因此会影响具有在粘液层中生存和扩展能力的微生物的定殖。Akkermansia muciniphila(AKK菌) Citrobacter rodentium (柠檬酸杆菌)能够降解粘蛋白,而后者在纤维缺乏期间会增殖。结肠粘液层完整性的丧失会增加宿主对病原体的敏感性。 在健康条件下,紧密的上皮层可防止病原微生物的入侵,而某些刺激物(如炎症性疾病或西餐)可导致肠道通透性和所谓的肠道渗漏综合征的发展。

随着高通量测序技术和代谢组学的建立以及高性能计算和人工智能的发展,人们逐渐破译生活方式饮食,药物治疗和肠道微生物组之间的相互关系。每个人肠道微生物组随时间推移相对稳定,并与周围环境平衡共存。但是诸如抗生素,肠道感染以及饮食或生活方式变化等扰动都会引起短暂或持续的变化

01 肠道免疫与高血压

在过去的几十年中,实验和临床研究表明,先天性和适应性免疫系统的细胞在高血压,靶器官损害和心血管疾病(CVD)的发病机理中起着关键作用。促炎性效应记忆T细胞和 T辅助细胞亚型T辅助细胞17(Th17;产生IL-17)和1型辅助细胞(产生IFN-γ)促进高血压和心血管靶器官损伤,而调节性T细胞(Tregs)通常产生大量的抗炎性IL-10可以减轻血管,心脏和肾脏的损害

此外,γδT细胞和髓样来源的抑制细胞在高血压的发病机理中也起着重要作用。 已经证明可以改变几种T细胞亚型激活状态的树突状细胞会增加盐反应性高血压,并提示其在菌群失调与血压(BP)之间的相互作用中发挥作用。

细菌可以直接或通过其产生的代谢产物与参与心血管的不同免疫细胞发生反应。例如,分段丝状细菌或Bifidobacterium adolescentis(青春双歧杆菌)可诱导Th17细胞,而Lactobacillus murinus(鼠乳杆菌)及其色氨酸代谢产物吲哚3乳酸则可抑制Th17细胞。 和SCFA丁酸盐是结肠中Treg的杰出诱导剂。

图  肠道微生物与宿主免疫相互作用

在宿主和微生物组方面均可发现肠道空间变异性。内腔和组织相关内容的相对水平在此处进行了说明,表明这两种功能的区域专业化。 已知肠道中的内腔含量在微生物负荷,微生物种群以及所产生的微生物产生的代谢产物方面有显着差异。尽管在整个胃肠道中的种群和区域规格都受到微生物的影响, 根据管腔内物质含量的变化,宿主免疫系统同样具有区域特异性。

这里显示的是免疫细胞,这些细胞在免疫稳态过程中表现出空间动态。  

02 肠道菌群与高血压

高血压的发病机制涉及多种因素,包括遗传、环境、激素、血液动力学和炎症等。越来越多的证据表明,肠道微生物群在高血压的发生和发病机制中起着重要作用。胃肠道是人体内最大的免疫细胞库,代表着环境和宿主的交汇点。因此,生活方式因素的形成和调节的微生物组,影响着高血压疾病形成和发生的风险。一个被广泛研究的例子是膳食纤维的消耗,能导致短链脂肪酸的产生,并有助于抗炎免疫细胞的扩张,从而防止高血压的进展。饮食干预如禁食也被证明通过微生物群影响高血压

图 血压与肠道菌群的关系

摄入的食物被肠道微生物群转化为小的代谢物。食物抗原、微生物产生的代谢物以及微生物本身都有助于免疫稳态。干扰宿主和微生物群之间的共生关系可通过免疫系统直接或间接导致血压变化和相关的心脏、血管或肾脏损害。

在过去的十年中,许多关于肠道微生物组和高血压的作用的证据已积累起来。多项针对人体的横断面研究表明,肠道微生物组与血压或高血压之间存在关联。高血压患者或血压较高的患者,α多样性降低,肥胖,高胰岛素血症和血脂异常也已观察到。 许多人类肠道微生物组研究报告了革兰氏阴性菌群较高的菌群之间的相关性,包括克雷伯菌,副细菌,脱硫弧菌和普氏菌,尽管并非所有研究都能确定这种模式。

来自HELIUS队列研究(城市环境中的健康生活)的研究表明,克雷伯菌属和链球菌属与血压呈正相关。此外,与高血压小鼠相比,从高血压人类供体接受粪菌移植的GF小鼠出现了与其供体相似的肠道菌群,以及8周后收缩压和舒张压升高。它从2个血压正常的供体那里接受了粪菌移植。

此外,还有几种有价值的啮齿动物高血压模型分析了肠道微生物组和血压的作用。自发性高血压大鼠存在失调,与正常血压WKY(Wistar-Kyoto)对照大鼠的微生物群存在显著差异。自发性高血压大鼠的肠道通透性和菌群失调也可能可通过使用降压药治疗大鼠来补救。

肠道微生物组与高血压之间的联系不是物种特异性的。 例如,在小鼠和人类中高盐处理都会减少乳酸杆菌属。  值得注意的是,未治疗的高血压患者中盐的适度降低能够降低血压并改善动脉顺应性。改善的临床结果伴随着8种循环SCFA的增加(包括2-甲基丁酸、丁酸、己酸、异戊酸和戊酸 )。此外,已证明益生菌乳酸菌处理可通过恢复吲哚3乳酸水平(抑制微生物色氨酸代谢)抑制Th17细胞并减轻盐敏感性高血压

已显示,Lactobacillus coryniformis可以改善血管功能和胰岛素敏感性。Lactobacillus(乳杆菌)治疗不仅可以改善心血管疾病,还可以改善实验性自身免疫性疾病的结局。 对益生菌对高血压的作用进行调查的随机对照试验的系统评价表明,如果以足够高的剂量使用至少8周,含乳酸杆菌的益生菌是有效的。

03 饮食方式影响肠道菌群

在人类中,肠道中的核心微生物群落是稳定的,并且仅在响应诸如肠道感染,整体旅行或药物治疗等主要扰动时才发生变化,从而导致肠道微生物组发生短暂或持续的变化。 肠道菌群不仅对某些饮食刺激的比例具有反应性,而且还可能在时空环境中做出反应。

目前,我们对特定饮食变化影响炎症,自身免疫和心血管疾病易感性的确切机制的理解还很模糊。 使用经过微生物组组成和功能训练的机器学习算法可提供令人兴奋的机会,以促进更好地预测对营养刺激的反应。

新兴的研究表明,饮食因素(高盐或高纤维)和生活方式干预盐分限制或热量限制)会影响微生物群落的结构和功能,这对免疫细胞活化和血压具有重要意义。西方人的生活方式通常涉及每天进食几顿主餐,并导致细菌多样性下降,某些食物喂养细菌的过度生长,以及随之而来的其他食物为底物的细菌的抑制。因此,菌群产生的代谢产物发生了转移,从而促进了炎症,最终可能导致肥胖症和动脉粥样硬化等疾病的发展。

从历史上看,餐食通常是新鲜烹制的,但如今,人们更经常食用通常含盐量更高加工食品。这种生活方式通常会导致较高的盐摄入量 而不是医学指南或专家的建议。为减少心脏代谢疾病的风险,通常应节食健康的饮食和运动。 大多数建议的重点是将富含饱和脂肪,糖,盐和卡路里但纤维含量低的西方饮食改变为更健康的地中海式阻止高血压饮食方法,以实现最佳营养,平衡和降低盐摄入量,尽管合规性是一个重大挑战。

04 微生物群衍生短链脂肪酸

SCFA是最典型的微生物群代谢产物之一,它是在不易消化的纤维发酵过程中产生的。 乙酸,丙酸和丁酸是3种高丰度的SCFA。 膳食纤维是由≥3种单体组成的膳食碳水化合物的统称,如非淀粉多糖,抗性淀粉,菊粉,果胶,β-葡聚糖和低聚糖。 这些纤维状化合物中的大多数都被拟杆菌、厚壁菌和放线菌门微生物消化。Bifidobacterium adolescentis, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii ,Ruminococcus bromii 通常在大肠中定居,并具有消化纤维以生产SCFA的

大肠的丙酸和丁酸水平比小肠高约4倍。SCFA在结肠中迅速吸收,而丁酸在很大程度上被用作向结肠上皮细胞提供能量的燃料。肠道SCFAs与门静脉血相比要高得多,而门静脉SCFAs较高,其次是肝脏血液,外周血最少,这表明SCFAs基本上被肝脏吸收。肝中丙酸的摄取是糖异生,脂肪生成的前体,以及蛋白质合成,而乙酸盐进入循环系统并被多个组织代谢,并且是胆固醇合成的底物。

SCFA可以与G蛋白偶联受体Gpr41(G蛋白偶联受体41),Gpr43( 小鼠中的G蛋白偶联受体43),Gpr109a(G蛋白偶联受体109 A),Olfr558(嗅觉受体558)和Olfr78(嗅觉受体78),也称为FFARs(游离脂肪酸受体)。FFARs存在于各种组织中,包括血管和肾脏,并参与调节丙酸、乙酸和丁酸的血管反应性。

Gpr41和Olfr78似乎都参与了血压的调节,尽管它们似乎促进了相反的作用。Olfr78激活后会诱导肾素分泌。与此相符的是,Gpr41敲除小鼠为高血压,有趣的是,醋酸盐以前曾用于血液透析缓冲液,但由于其降压作用而被大量废弃,这与SCFA在大多数情况下降低血压的观点一致。

纤维本身已被建议在一定程度上塑造微生物组成

关于血压,纤维的刺激作用增加了SCFA生产者Faecalibacterium prausnitziiEubacterium rectale以及乳杆菌属的丰度。一项具有里程碑意义的研究表明,与传统上纤维含量高的未加工饮食的非洲儿童相比,食用西方饮食的欧洲儿童SCFA水平显着降低FirmicutesBacteroidetes(F/B)比率高。自该研究以来,高F/B比率通常被用作肠道生态失调的替代指标,虽然也已知一些Firmicutes细菌产生有助于健康微生物组的微生物代谢物。

同样,实验工作通常依赖于F/B比作为疾病标志物。自发性高血压大鼠和易中风的自发性高血压大鼠显示F/B比率增加,这支持了这可以作为肠道生态失调的标志物的概念。

05 血压和短链脂肪酸

各种实验或临床研究已证明益生元高级纤维或后生SCFA治疗对血压的影响。研究报道丙酸在麻醉小鼠中诱导了急性的剂量依赖性降血压反应,这是由Gpr41介导的。益生元纤维不仅可以预防心血管疾病,而且这些营养素的缺乏可能是导致高血压和心血管疾病的危险因素。 还发现在低纤维饮食中添加益生元乙酸盐,丙酸盐或丁酸盐可改善血压并减少靶器官损害

此外,GF小鼠的粪菌移植表明,与抗性淀粉相比,饮食中的肠道微生物组缺乏抗性淀粉。高纤维情况不仅在血管紧张素II攻击后导致较高的血压,而且还导致了心脏和肾脏损害的发病机制。

德国一项研究测试了在有和没有动脉粥样硬化的高血压小鼠中口服丙酸治疗的特性。在这两种模型中,丙酸治疗均能降低全身和局部炎症反应,血压以及心脏损害。丙酸的治疗作用是由Treg细胞介导的。但是该研究指出丙酸的降血压作用不是急性的,而是随着时间的推移而发生,提示SCFA的抗炎特性间接促进了血管表型的改善。Th17细胞和Th17与Treg的平衡介导SCFA在血压调节中的作用。

关于SCFA在血压中的作用的人类研究非常少见。对微生物群组成和高血压的一些研究表明,SCFA的生产者为Ruminococcaceae spp,RothiaRoseburia spp. 与较低的血压相关。

在一项小型干预试验中,生物素丁酸酯(600 mg / d),益生素菊粉(10 g / d)以及这两者的组合均降低了代谢综合征患者的舒张压。在HELIUS队列中,将机器学习算法应用于微生物组数据可确定Roseburia spp解释对血压的最大绝对影响,甚至在调整混杂因素(包括使用药物)后,丰度也使收缩压降低4.1 mmHg

相反,血压较高的患者的粪便SCFA水平较高。这种正相关与以前的研究一致,但似乎与血压与胃肠道内微生物SCFA生产者之间的负相关性相矛盾。 但是,粪便中的SCFA含量不一定反映肠道内的SCFA含量,而是反映肠道中产生的SCFA含量而宿主无法吸收的

自发性高血压大鼠的实验工作支持了这一观点,表明实验性高血压会减少结肠丁酸对宿主的吸收。此外,AT1(血管紧张素II型1型)受体阻滞剂坎地沙坦(一种经常用于治疗高血压的药物) 已发现自发性高血压大鼠可以增加乳杆菌的丰度和粪便SCFA水平,改善肠道完整性并降低血压。

坎地沙坦治疗改善了重度肥胖受试者肠道中丁酸生成基因的缺失。总之,在HELIUS队列中,基于肠道微生物群组成的机器学习模型分别解释了收缩压和舒张压变异性的4.4%和4.3%。

纤维来源的SCFAs不仅影响血压,而且在其他心血管疾病和自身免疫中也起着关键作用。例如,用醋酸盐,丙酸盐或丁酸盐进行生物后处理可改善急性肾损伤。肾脏保护与局部和全身炎症反应减少,氧化性细胞应激和细胞凋亡。在多发性硬化症动物模型中,T细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病丙酸盐增加了肠道和脾脏中抗炎Tregs的频率,这伴随着临床症状的改善。

高纤维摄入量和增加的SCFA浓度也被证明可以保护中枢神经系统。值得注意的是,多发性硬化症患者可以从丙酸盐治疗中获益。短期丙酸盐治疗导致显着和持续的富集功能正常的Tregs,同时1型辅助细胞和Th17细胞同时消耗。此外,补充SCFA或高纤维摄入对类风湿性关节炎(一种关节慢性炎症性疾病)的预后有积极影响。丙酸酯可增加骨量,并且发现SCFA通过增加Treg的数量刺激骨形成。

06 SCFA与免疫系统相互作用

从机制上讲,SCFA可以影响不同的免疫细胞群。 例如,发现丙酸和丁酸处理后中性粒细胞产生的炎性细胞因子较少。丁酸还可以减少氧化应激和吞噬能力。

SCFA通过减少树突状细胞成熟并抑制CD4和CD8T细胞增殖来调节炎症过程。与乙酸盐相反,丁酸盐或丙酸盐通过HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)抑制作用影响骨髓前体细胞的树突状细胞成熟。此外,丁酸可促使M1巨噬细胞分泌更少的炎性细胞因子,增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。

SCFAs还引起人单核细胞和T细胞中抗炎标记的表达。 例如,丁酸抑制金黄色葡萄球菌刺激的人单核细胞中IL-12的产生并增强IL-10的分泌。

最近,研究证明了丙酸会降低Th17细胞分化的速率。还发现丁酸盐还通过Gpr43增加1型辅助细胞分化细胞中IL-10的分泌,由SCFA驱动的IL-10诱导激活STAT3(信号转导子和转录激活子3)和mTOR(雷帕霉素的机械靶标),从而上调转录因子B淋巴细胞诱导的表达成熟蛋白。

此外,SCFA最深入研究的特性之一是它们在诱导抗炎Treg中的作用。丁酸和丙酸可增加鼠和人Treg的分化并增强其抑制能力。除丁酸外,丙酸(而非乙酸)通过HDAC诱导外周新生Treg细胞形成。值得注意的是,Clostridia梭菌)是共生微生物的主要类别,它介导了诱导性结肠Tregs,这与Clostridium butyricum酪酸梭状芽胞杆菌)诱导Tregs并减少Th17细胞从而减轻实验性自身免疫的症状的发现是一致的

07 禁食:新的血压控制策略

越来越多的证据表明,禁食是控制代谢性疾病和炎性疾病的有效工具。热量限制会影响微生物组的基本原理令人兴奋。 然而,仍然缺乏关于人类的可靠数据。

一项研究关于10天定期禁食对15名健康男性的粪便微生物群的影响。禁食导致LachnospiraceaeRuminococcaceae菌减少。一项小型的人体试验研究表明,斋月禁食影响了健康受试者的微生物组,丰富了一些SCFA生产者

在一项临床研究中,35名代谢综合征患者接受了5天的禁食,然后进行了3周的DASH饮食,也被译为「得舒饮食」,字面意思是防止高血压的饮食方法饮食。

对照组仅接受DASH饮食。禁食后接着DASH饮食降低血压,需要抗高血压药物和干预后3个月的体重,并改变影响SCFA生产者的肠道微生物群。队列对血压反应性的分层显示,空腹组中存在的免疫细胞变化在血压反应者中比在无反应者中更明显。

此外,禁食组的免疫移位与DASH组观察到的变化根本不同。观察到干预后禁食组中血压响应者特异性微生物组的变化(F.prausnitzii,拟杆菌和厚壁菌的富集;放线菌的消耗)。值得注意的是,丁酸盐生产者F.prausnitzii的富集甚至在禁食后3个月仍然存在。血压反应者和无反应者不仅对禁食反应不同,而且在基线时的丙酸合成能力不同。

将机器学习算法应用于基线免疫组或16S微生物组数据,预测模型通过重新分析调查禁食和血压影响队列(Mesnage数据集)证实,队列中显着的长期血压下降预计准确率约为70%,进一步支持这些发现可能是普遍化的想法。重要的是要强调,上述研究建立了微生物组和血压之间的关联,以应对禁食。禁食对许多患者来说是一项艰巨的挑战。能够操纵负责响应禁食的血压变化的机制将具有高临床效用。

禁食是热量限制的一种极端形式,在不同的文化和宗教习俗中起着重要的作用。 大量的热量限制不仅影响宿主的健康和生理,还降低了血压。生活方式和饮食引起的微生物群及其代谢产物的扰动可直接影响上皮细胞和免疫细胞的稳态。但是我们对营养,微生物群和微生物产物,免疫系统与宿主健康或疾病之间的联系仍处于‘婴儿期’。

08

小鼠与人类的差异障碍和转化

宿主-微生物组相互作用对人类健康和疾病显然有影响。模型系统经常用于基础和临床前高血压研究,以研究疾病的发病机制和进展。小鼠和大鼠模型非常有用,可以提供人类队列研究无法获得的信息。然而,在模型系统中研究人-宿主-微生物组相互作用存在许多障碍。

差 异 

01 胃肠生理学和形态学有许多方面,这在人类和啮齿动物物种之间是截然不同的。盲肠可能是人类和啮齿动物不同物种形成的最明显的例子,以及小鼠结肠粘液层的薄度。

02 小鼠和人类对炎症应激物的基因组反应是明显不同的,这可能与宿主特异性或微生物组特异性特征或两者的组合有关。

03 居住在胃肠道的微生物在小鼠和人类之间通常也是不同的。人和小鼠只有约15%的细菌谱系。虽然它们在属或门的水平上可能具有可比性,但物种特异性变化通常在高血压中具有临床重要性。

04 已知在每个微生物进化枝内,成员物种之间共享功能特性的程度例如,厚壁菌作为进化枝特别代谢不一致,当考虑到普遍使用F/B比率作为生态失调的标志物时,这再次提出了一个问题。

05 由于人类微生物组随时间的相对稳定性,实验室小鼠在这方面与人类不同。

06 小鼠和人体免疫组成和建立不同,人类免疫系统的强劲发展,需要接触各种真菌,病毒,微生物等,而GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟,只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。

07 啮齿动物模型的嗜食性已被认为对微生物组具有独特的影响,这可以通过使用单一住房策略来避免,尽管这会诱发小鼠的应激反应,增加一个额外的混杂因素。

许多研究人员试图通过使用人类微生物定殖小鼠或野外捕获的小鼠来规避物种比较问题。这提出了两个重要的挑战,应该加以考虑。

一,存在宿主与其微生物之间相互作用的相互排斥的问题。事实上,这种相互作用的重要性在最近的一项研究中得到了证实,该研究表明GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟,只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。有几点差异在小鼠和人体免疫组成之间注意到,这可能与免疫微生物组轴有关,例如,与小鼠(10%–25%)相比,外周血中性粒细胞的比例约为人类的两倍(50%–70%)。此外,CD8+T细胞在成年人非淋巴组织中的分布远高于无特定病原体的小鼠,这可能对细胞内感染或癌症的进展有影响。

二,尽管野外捕获的小鼠比实验室培养的无特定病原体的小鼠更准确地概括人体生理,可能与临床试验结果的一致性更高,对疾病的抵抗力更强。但是在科研研究和临床上应用大规模野外捕获老鼠的可能性会受到限制。

因此,在未来动物研究中,整个领域的程序标准化,例如使用同窝对照和可能影响微生物组的条件的稳健记录是必不可少的。要注意笼养,用品和饮食等因素可能会对结果产生重大影响。此外,采样时间,地点也尽量一致。

值得注意的是除了不同胃肠道区域的空间动态外,从粘膜和管腔空间取样的微生物组在小鼠和人类中是独特的。由于胃肠道是免疫细胞极化和微生物产生的代谢物吸收的作用部位,许多人质疑粪便取样是否正确研究宿主-微生物组界面的途径。粪便代表该系统的排泄产物。

然而,粪便取样是检查微生物组的最常见和实际适用的方法,特别是对于需要非侵入性方法的纵向研究。粪便的收集无疑有助于我们理解宿主-微生物组的相互作用。尽管怀疑局部产生的微生物副产物的相关性是重要的,特别是影响代谢物对循环的摄取并影响胃肠免疫细胞的活性,但是该隔室的测量是不发达的。在间质液中的作用部位鉴定微生物产生的化合物的能力可能提供对宿主-微生物组动力学的不同观点。

总之,尽管在解释微生物组数据时需要谨慎,但是,高血压中微生物组-宿主界面的研究是一个有前途且正在迅猛加速的研究领域。随着各种技术的进一步发展,针对微生物组领域的以药理学和辅助诊断方式为中心的方案可能会在不久的将来出现。

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