肠道菌群、性激素与疾病：探索它们的交互作用

谷禾健康

我们的身体中有很多不同的器官，组织，腺体等会产生许多信号分子来精确控制和影响身体的反应和活动，这些信号分子包括激素、神经递质、生长因子、细胞因子等。它们可以促进或抑制细胞的生长和分化，调节细胞间的相互作用和通讯，影响身体的代谢和能量平衡，参与免疫系统的细胞和分子相互作用，调节身体的内环境和外环境的适应性等。

其中，激素是一类重要的生物活性物质，也可以说是信号分子，一般由特定的内分泌细胞，腺体或器官所产生，包括性激素、脂质激素、蛋白质激素、胰岛素、甲状腺激素、肾上腺素和去甲肾上腺素等。

这其中性激素是一类重要的激素，主要由生殖腺（如卵巢、睾丸）和肾上腺产生，包括雌激素、孕激素和雄激素等。它们在生殖系统中发挥重要作用，对女性月经周期、妊娠、分娩、哺乳等过程起调节作用，对男性性发育、精液生成、性欲等方面也具有重要影响。此外，性激素还与骨密度、心血管健康、认知能力等方面有关。

临床上性激素六项是生殖内分泌门诊常用的检查。性激素六项检查主要用于评估男女生殖内分泌功能，对月经失调、性功能障碍、不孕不育、生殖系统肿瘤、性染色体病等的鉴别和诊断及内分泌治疗的效果检测都具有重要的临床意义和参考价值。

近年来，越来越多的科学证据表明，肠道菌群与性激素（宿主的内源激素或外源补充激素）存在直接或间接的相互作用。性激素对于塑造肠道微生物群组成具有一定影响，与此同时，肠道微生物群本身也会影响性激素水平。

目前的研究主要基于横断面研究，基于纵向的检测肠道菌群发育以及激素水平变化的研究队列还较少，目前无法区分是性激素变化在前还是菌群变化在前，但是肠道菌群的失调和性激素的异常水平都与多种疾病的发生和发展有关，如肥胖症、炎症性肠病、乳腺增生、甲状腺疾病，妇科疾病、自身免疫疾病等。因此，保持肠道菌群和激素水平的平衡，对于维持人体的健康十分重要。

本文旨在阐述激素与肠道微生物群的相互作用，主要着重讲述性激素影响下的人体一些疾病和菌群的差异。

这些发现可能会在未来用于开发治疗激素紊乱相关疾病或与性别和激素活动相关的自身免疫性疾病、甲状腺疾病、代谢疾病甚至是压力等情绪状态的新疗法。

目录/contents

Part1：肠道微生物与激素的关联

Part2：肠道微生物通过激素对宿主的影响

Part3：性别差异下的肠道微生物群

Part4：肠道菌群与性激素的相互作用

Part5：性激素影响下的相关疾病

Part6：结语

01
肠道微生物与激素的关联

肠道微生物群以多种方式影响动物和人类的行为，甚至可能影响人类的情绪状态和疾病状态。最近揭示了菌群的一个关键作用：调节激素分泌。

微生物和激素之间的相互作用会影响宿主的新陈代谢、免疫力和行为。这种相互作用是双向的，因为微生物群已被证明既受宿主激素影响又影响宿主激素。

肠道微生物群通过激素影响宿主情绪、免疫及代谢等

微生物群对宿主激素水平的影响可能是直接的，即微生物群产生激素，也可能是间接的，即微生物可能调节肾上腺皮质（控制焦虑和压力反应）的功能，或调节炎症和免疫反应。

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

激素水平调节微生物群的生长、毒性

多种宿主因素（如饮食、运动、情绪、健康状况、压力和性别）会导致激素水平发生变化，进而对微生物群产生多种影响（包括生长、毒力和抵抗力）。

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

文献中已记载激素和微生物群之间的相互作用

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

02
肠道微生物通过激素对宿主的影响

▸ 菌群通过影响神经激素前体调节肠道运动、情绪、食欲等

神经内分泌细胞响应神经元输入而分泌神经激素。尽管它们被分泌到血液中以发挥全身作用，但它们也可以充当神经递质。微生物群对行为的调节（例如小鼠的焦虑）被认为是通过神经激素前体（例如血清素、多巴胺）发生的。

最近，肠道细菌被证明可以产生和响应神经激素，例如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。

这些机制对于研究病原体的研究人员来说很有趣，因为它们可能会影响病原体对宿主防御反应的敏感性。例如，为了响应宿主肾上腺素，沙门氏菌会下调其对宿主抗菌肽的抵抗力并诱导关键的金属转运系统，从而影响细胞中的氧化应激平衡。

// 血清素

血清素，也称为 5-羟色胺 (5-HT)，是大脑中的主要神经递质之一。然而，超过90%的哺乳动物宿主血清素都存在于肠道中。

肠道血清素的分泌受饮食影响，调节肠道运动、情绪、食欲、睡眠和认知功能。这种双重作用表明血清素可能将肠道（包括其微生物群）与宿主行为联系起来。

血清素与肠易激综合征和克罗恩病有关

大脑血清素可以通过血清素转运蛋白穿过血脑屏障进入血液，这表明肠-脑轴中存在另一个联系。血清素与肠易激综合征和克罗恩病等胃肠道疾病有关，这些疾病也与微生物群的差异有关。

// 多巴胺

多巴胺由芽孢杆菌（Bacillus）和沙雷氏菌（Serratia）等细菌产生 。

无菌小鼠中的游离管腔多巴胺水平显著低于常规小鼠，并且在接种表达β-葡萄糖醛酸酶的细菌后再次升高。

多巴胺不足与帕金森病有关

这些结果表明，在以多巴胺形成不足为特征的帕金森病等疾病中，肠道细菌与多巴胺水平之间可能存在相关性。

//γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸 (GABA) 是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，它也由微生物群产生，并可能影响宿主行为。这很有趣，因为中枢γ-氨基丁酸受体表达的改变与焦虑和抑郁的发病机制有关。

γ-氨基丁酸影响焦虑和抑郁

已经研究了由乳杆菌产生的γ-氨基丁酸，以试图大规模发酵安全的γ-氨基丁酸。因此，向小鼠施用鼠李糖乳杆菌会改变不同中枢神经系统区域中γ-氨基丁酸受体的表达，从而减少与焦虑和抑郁相关的行为。

▸ 菌群通过调节应激激素降低宿主焦虑行为

微生物群可以通过改变应激激素水平来帮助我们保持冷静和平衡。无菌小鼠具有升高的应激激素皮质酮和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 血浆水平以响应轻度压力，增加与焦虑和压力相关的行为。

促肾上腺皮质激素通过进一步产生皮质类固醇在下丘脑-垂体-肾上腺轴中发挥重要作用。因此，两种特定物种，瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和长双歧杆菌，降低了大鼠和健康人类的应激激素皮质醇水平和焦虑样行为。

此外，与对照组相比，长期接受益生菌鼠李糖乳杆菌治疗的小鼠在强迫游泳测试中皮质酮水平较低，抑郁行为也较少。

▸ 肠道菌群影响甲状腺激素的转化影响代谢

肠道菌群产生的代谢物对甲状腺和内分泌功能也是必不可少的。它影响硒、铁、锌和碘的吸收，这些都是甲状腺激素产生所需的重要矿物质。它制造短链脂肪酸（SCFAs）与甲状腺激素协同工作，以改善肠道屏障功能和加强细胞间紧密连接。

肠道菌群失衡是影响甲状腺激素转化的主要障碍。事实上，20%的T4(甲状腺素)在肠道中转化为活性的T3(三碘甲状腺原氨酸)形式，肠道菌群不健康，肠道内存在过多的病原体，肠道中甲状腺激素的转化也会减少。

此外当肠道屏障功能减弱时，毒素和未完全消化的食物残渣等颗粒会逃逸，导致肠胃不适和全身炎症。炎症会在组织水平损害甲状腺激素的转化。受体受损，身体也不能将T4激素转化为活性的T3形式。

▸ 细菌通过信息素影响宿主行为

信息素是在性识别、吸引力和交配行为以及攻击行为和支配行为中发挥重要作用的激素。

信息素也称为外激素，一种分泌到一个人体外并影响他人行为的化学物质。

共生细菌和信息素之间的这种联系也发生在哺乳动物身上。两种鬣狗的气味腺中有不同的细菌群落，这与气味分泌物中不同的挥发性脂肪酸特征有关。作者推测，共生细菌产生的代谢产物提供了物种特有的气味。

这进一步支持了细菌可以产生影响宿主行为的气味特征的观点。细菌也可以在配偶选择中发挥作用：雌性小鼠不会被感染沙门氏菌的雄性小鼠的尿液所吸引。

化学信号和嗅觉刺激也在人类行为中发挥作用，未来的研究将帮助我们了解细菌产生的气味是否会影响我们自身的相互作用，甚至可能影响进化。

▸ 肠道菌群代谢性激素影响健康

肠道菌群也影响雌激素，它们通过特定的酶对雌激素进行循环利用并产生雌激素代谢物。当肠道菌群失衡或不健康时，这些过程就会被破坏，从而导致健康问题。

例如，Prevotella intermedius吸收雌二醇和黄体酮，从而促进其生长。雌激素受体ER-β表达的变化也会影响肠道微生物群的组成。

雌二醇在卵巢中合成，是雌激素中含量最高的，活性最强的激素，经肝脏代谢后，通过胆道排泄到胃肠道，部分雌二醇被胃肠道重新吸收进入血液。肠道菌群可以通过改变雌二醇的活性和非活性状态，影响血清中类固醇激素的水平。

武汉大学人民医院转化医学研究所的李艳教授团队在cell metabolism上发表研究论文，发现绝经期前抑郁症患者肠道细菌Klebsiella aerogenes（产气克雷伯氏菌）的3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）通过降解雌二醇诱导绝经期前女性出现抑郁症。

03
性别差异下的肠道微生物群

肠道微生物群作为人体最大的菌群库，动物和人类研究发现，肠道微生物群存在性别相关差异。

影响微生物群的重要因素（例如环境或激素）取决于不同的生命周期，并且在男性和女性中会有所不同。

Kim YS,et al.World J Mens Health.2020

需要注意的是，性激素对肠道微生物具有显著的影响，青春期、怀孕、更年期、多囊卵巢综合征和性腺切除术等各种因素会导致性激素水平（睾酮和雌二醇）发生变化，进而导致肠道菌群组成发生变化。

肠道微生物群与性激素之间的相互作用

Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023

▷婴儿时期肠道菌群组成与性别相关的差异

婴儿期的特点是参与人乳低聚糖代谢的细菌种类占主导地位（据估计，婴儿细菌微生物群的25-30%来自母乳）并且肠道微生物群多样性的差异减少。

特别是，这个年龄段的特点是被属于双歧杆菌（Bifidobacterium）和链球菌（Streptococcus）的几种物种定殖，例如长双歧杆菌和嗜热链球菌。

6个月至2岁之间的年龄段的特点是将固体食物引入婴儿的饮食中，并伴随着肠道微生物群结构和功能多样性的快速增加。这是婴儿生长的关键时期，肠道微生物群开始接近成人特征。

最近对人类婴儿进行的几项研究发现了他们出生后第一年不同时间点肠道微生物群落的潜在性别依赖差异。

男婴α多样性较低

例如，对出生后前30天新生儿粪便样本的分析显示，与女性相比，男婴的α多样性较低，梭状芽孢杆菌的丰度也较高，而肠杆菌的丰度较低。

男婴双歧杆菌更丰富

在新生儿肠道中最早和最丰富的细菌定植者中，已知双歧杆菌可为宿主肠道提供健康益处。改变在从出生后一天到六个月大，在男性和女性阴道分娩的婴儿中观察到双歧杆菌丰度。发现与女孩相比，男孩的双歧杆菌水平更高。

▷儿童时期肠道菌群组成与性别相关的差异

在出生后的前12个月，婴儿的肠道因饮食中引入固体食物而发生变化，随之而来的是微生物群落的变化。

特别是，在引入固体食物后，婴儿大肠中厌氧菌种群的初始定植在数量和组成上开始与成人相似。几项研究表明，在没有饮食变化或抗生素治疗等外部压力因素的情况下，与儿童相比，成年期的肠道微生物群更加稳定和有弹性。

这表明尽管出现了部分趋同，但仍存在差异，因此分析这一生命阶段与性别差异的关系很有价值。

男孩双歧杆菌与乳酸杆菌之间的正相关性比女孩更强

对来自哥伦比亚两个不同地点的277名1至5岁儿童（154名女孩和123名男孩）的评估（研究临床腹泻的存在）表明，粪便微生物群受到多种宿主因素的影响，包括年龄、健康状况、地点和性别。

有趣的是，与女孩相比，健康男孩的双歧杆菌和乳酸杆菌之间存在显著更强的正相关性，而在受腹泻影响的儿童中未观察到显着相关性。

▷青春期与性别相关的肠道菌群差异最明显！

青春期是发展的关键时期，性激素，如雌激素和睾酮，在这个年龄段人群的肠道微生物群中发挥重要作用。

在性激素的影响下异性间微生物群差距变大

一项针对青春期肠道微生物群组成的人类研究表明，与同性双胞胎相比，青少年（13-17岁）异性双胞胎的粪便微生物群差异更大。

最近的一项研究得出结论，与青春期受试者（5-15岁）相比，非青春期的α和β多样性没有差异。随着青春期的开始，梭状芽孢杆菌（Clostridium）的水平降低，而变形杆菌（Proteus）的丰度增加。

在青春期受试者中，发现Adlercreutzia、Ruminococcus、Dorea、Clostridium和Parabacteroides与睾酮水平有关。

考虑到人类这一生命阶段的可用数据有限——必须使用啮齿动物模型的研究作为替代。在小鼠身上进行的实验表明，肠道微生物群的性别差异出现在与性激素水平相关的青春期开始时。

动物实验中青春期的菌群性别差异

特别是，仅在10至13周龄的非肥胖糖尿病青春期后小鼠中检测到α多样性的差异，与雄性相比，雌性的水平显著更高。

此外，雄性小鼠表现出更高丰度的卟啉单胞菌科（porphyromonas）、韦荣球菌科、消化球菌科、乳杆菌科和肠杆菌科与女性相比。而当雄性小鼠被阉割后，这些差异就消失了。

▷成年后肠道菌群组成与性别相关的差异

肠道微生物组在生命的最初几年大部分时间都不稳定，但在成年期变得更加稳定，之后细菌丰富度和组成可能伴随着特定疾病会发生变化。

在整个生命周期中，随着免疫和神经系统的成熟，肠道微生物群的伴随发育是性别二态性的，导致成年男性和女性的不同微生物群落以及免疫和神经炎症通路。

注：年龄、环境（饮食和身体活动）和地理位置在内的多种因素似乎在这些性别依赖性肠道菌群差异中发挥了作用。

分析来自结肠癌研究对照组的82名受试者得出结论，性别与肠道微生物组的整体组成显著相关。然而，这项研究包括的参与者数量相对较少，年龄范围相当广泛（30-83 岁），这可能混淆了研究的结果。

年轻女性肠道微生物α多样性比同年龄男性更高

在包括美国、英国在内的四个地理区域以及来自哥伦比亚和中国的两个队列中评估了年龄在20至69岁之间的三个大型队列中年龄、性别和肠道微生物群α多样性之间的关系。

有趣的是，与同年龄段的男性相比，年轻的成年女性（20-45 岁）表现出更高的α多样性。此外，性别和α多样性之间的关联在年轻人中比在中年人中更为明显，而当参与者的平均年龄为60岁时，男女之间的α多样性没有差异。这可以解释为更年期女性的雌激素水平下降。而更年期之后男性与女性的激素水平差异变小，肠道微生物群的相似程度更接近。

总之，对来自不同国家的男性和女性进行的人口研究发现人体肠道微生物群组成存在性别相关差异。

这意味着，性激素的动态变化会影响肠道共生，而青春期时激素的变化最大，此时男性与女性的肠道微生物群之间的差异非常明显。

注：由于该研究所覆盖的样本量还较小，年龄之间的跨度比较大，仅作为研究参考，还不能用于诊断标准。

整个生命周期中男性和女性肠道微生物群组成的差异

Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021

04
肠道菌群与性激素的相互作用

不仅肠道微生物群受性激素的影响，而且肠道微生物群本身也会影响激素水平。

▷ 微生物代谢雌激素进而影响多个器官

生殖内分泌功能涉及由复杂反馈机制控制的多种激素。卵巢、肾上腺和脂肪组织会产生雌激素。体内产生的或作为食物摄入的雌激素可以被肠道微生物代谢。

产生的代谢物再次影响宿主。性激素通过类固醇受体（包括雌激素受体β）直接调节细菌的新陈代谢。

具有雌激素代谢能力的肠道微生物群基因库

Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021

同时，具有β-葡萄糖醛酸酶活性的肠道微生物群解离胆汁中排出的结合循环雌激素。去结合使雌激素对系统的重吸收过程成为可能。去结合的雌激素通过雌激素受体循环并影响多个器官，不仅影响生殖器官，还影响骨骼系统、心血管系统和中枢神经系统。

雌激素循环途径

Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021

雌激素在几个组织中局部产生（主要是卵巢，但也有肾上腺和脂肪组织）。它们在血液中循环，到达多个靶器官，如肝脏和肾脏。一旦到达肝脏，它们就会通过葡萄糖醛酸化或磺化反应进行结合。

此外，结合雌激素被转化为水溶性分子，随后可以通过胆汁、尿液和粪便排出体外。某些部分的结合雌激素可以在肠道中被肠道微生物分解，并通过门静脉被重新吸收到肝脏中。

雌激素对发病机制具有影响

通常，雌激素与核受体结合，引起构象变化。通过肠道屏障通透性和免疫系统调节，中枢和外周改变与肠易激综合征 (IBS) 相关联。流行病学研究表明女性在肠易激综合征中比例更大，暗示性激素对其发病机制的影响。

雌激素受体作用的分子途径

Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021

▷ 微生物群影响雄激素的代谢

据报道，在雄激素代谢中，肠道微生物群是一个重要的调节因子。在小鼠的小肠内容物中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮含量很高。远端肠道具有高水平的游离双氢睾酮。

在年轻成年男性的粪便中观察到明显高水平的未结合双氢睾酮。在无菌小鼠中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮较高；然而，在远端肠道中发现游离水平非常低。这意味着肠道微生物群会影响双氢睾酮和睾酮的肠道代谢。

▷ 性激素高的人拥有更多样化的肠道微生物

血清睾酮升高的男性和雌二醇水平升高的女性分别拥有更多样化的肠道微生物群，许多细菌属与睾酮（Acinetobacter, Dorea, Ruminococcus和Megamonas）和雌二醇（Slackia和Butyricimonas）水平相关。

高雄激素的女性微生物群明显改变

在这方面，患有多囊卵巢综合征（高雄激素）的女性在妊娠早期到晚期的变化中，表现出明显的微生物群改变，变形菌（Proteobacteria）和放线菌（Actinobacteria）总体增加，丰富度降低。

肠道微生物群组成的性别差异在青春期增加，随着青春期的进展，女孩的肠道微生物群变得与成年人更相似。这些结果可能还表明肠道微生物群可能会影响青春期的时间，可能是通过调节宿主性激素水平。

雌激素水平与肠道微生物多样性密切相关

在男性和绝经后女性中，尿液中的雌激素水平与肠道微生物群丰富度和α多样性密切相关，而绝经前女性雌激素水平在月经周期中收集时变化很大，并未显示出这种关联。

▷ 微生物群可以预测粪菌移植后睾酮水平

最近报道，绝经后妇女的肠道菌群与男性比绝经前妇女更相似，绝经后妇女与同龄男性之间实际上没有显著差异。

这项研究还表明，性腺类固醇与微生物群差异之间存在关联，绝经前妇女的类固醇生物合成和降解途径丰富，并且与血浆睾酮水平显著相关。

此外，微生物群可以预测人类粪便转移后人类和（经抗生素处理的）雄性小鼠的循环睾酮水平。

综上所述，这些结果表明，肠道微生物群组成的差异与性别以及不同激素状态有关。

既然知道了肠道微生物群与性激素之间存在相互作用，那么它们具体是通过什么机制影响的呢？

性激素和肠道微生物组之间相互作用机制

He S,et al.Front Microbiol.2021

1

微生物群通过改变胆汁酸影响性激素水平

最近有人提出，肠道微生物群的部分性别差异可能取决于胆汁酸，因为男性的胆汁酸库比女性大。在肝脏中由胆固醇合成后，它们被肠道微生物群代谢为次级胆汁酸，从而改变微生物群的结构并导致各种病理。

因此，肠道微生物群通过依赖于法尼醇X受体（FXR）的机制调节回肠中成纤维细胞生长因子15（FGF15）和肝脏中胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，从而调节胆汁酸的二次代谢，并抑制胆汁酸在肝脏中的合成。

FGF15抑制肝脏中CYP7A1的表达，CYP7A1是一种催化和调节胆汁酸合成第一步的酶。

胆汁酸同时也能影响微生物群的结构和丰度

已经观察到胆汁酸的减少导致细菌增殖，并且法尼醇X受体抑制细菌过度生长。

几项研究证实了胆汁酸、性激素和肠道菌群组成之间的关系。通过这种方式，给大鼠服用胆汁酸引起的微生物群变化类似于高脂肪饮食引起的变化，以牺牲拟杆菌属为代价增加厚壁菌门的水平。

此外，粪便微生物群（来自瘦供体）的移植产生了与瘦供体相似的肠道微生物群和胆汁酸库的变化，而小鼠的性腺切除术也改变了胆汁酸模式。

由于睾酮是由胆汁酸衍生的，并且如上所述，胆汁酸水平会被微生物群改变，因此微生物群可能间接影响睾酮水平的说法是成立的。

2

微生物群通过酶促激活性激素

共生微生物群落可以通过其酶的活性影响性激素水平。通过这种方式，术语“strobolome”被创造出来，定义为肠道微生物群中能够从其无活性葡萄糖醛酸苷中激活雌激素的一组基因，这主要归功于β-葡萄糖醛酸苷酶，它将雌激素解离为活性形式。这些活性雌激素进入血液并作用于雌激素受体α(ERα) 和雌激素受体β(ERβ)。

同样，最近的一项研究得出结论，肠道微生物群参与双氢睾酮 (DHT) 和睾酮的代谢和肠道去葡萄糖化，从而导致最高水平的雄激素。

肠道微生物群在性别差异中的另一种可能作用机制可以在羟基类固醇脱氢酶 (HSD) 中找到，这些酶参与类固醇激素的代谢并控制类固醇与其核受体的结合，使它们充当激活剂或抑制剂。

✦ 肠道微生物还通过植物雌激素影响代谢

除了三种主要形式的雌激素（胆固醇衍生的类固醇激素）、雌二醇（E2，在绝经前的非孕妇中占主导地位）、雌酮（E1，在绝经后占主导地位）和雌三醇（E3，在怀孕期间占主导地位），还有一种称为植物雌激素的植物化合物，其结构和功能与雌激素相似。

植物雌激素是天然存在于植物中的化合物，植物雌激素包括异黄酮，如染料木黄酮和黄豆苷原，它们主要存在于大豆中，并在被肠道微生物群代谢后被激活。从这个意义上说，肠道微生物群允许从黄豆苷元中获得O-Desmethylangolensin (ODMA) 和雌马酚，这两种物质都具有雌激素活性。

与雌激素类似，植物雌激素通过影响细胞信号传导引起生理效应，因为它们可以通过激活或抑制雌激素受体α或雌激素受体β来诱导或抑制雌激素作用，并且还可能引发表观遗传效应和细胞内信号级联反应。

植物雌激素可以调节内分泌系统改善病症

与此相关的是，几项人类研究表明，植物雌激素可以通过调节内分泌系统来改善各种病症，包括更年期症状，并且可以逆转代谢性内毒素血症的症状。

在这方面，植物雌激素代谢物雌马酚通过促进雌激素的尿液排泄和改变女性的血液水平，与降低女性激素相关疾病的风险有关，而不产生O-Desmethylangolensin与肥胖有关。

植物雌激素在饮食中被消耗，因为它们出现在水果、蔬菜、豆类和一些谷物中。事实上，饮食成分对肠道微生物群生态系统具有急性影响。通过促进更多样化和更稳定的微生物系统的发展，以植物为基础的饮食似乎对人类健康更有益。

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药物和益生菌治疗的性别差异

已有一些关于药物治疗和微生物群性别差异的报道。

▷男女服用同一种抗炎药后微生物变化有差异

一项人体研究调查了23名健康男性和女性在非甾体抗炎药诱导的肠道屏障功能和微生物组方面的差异。使用 16S 核糖体 RNA 测序确定了十二指肠和粪便微生物群组成。健康女性的肠道通透性较低，十二指肠和粪便微生物多样性高于健康男性。

两性服用吲哚美辛后肠道通透性增加。然而，只有雌性在摄入吲哚美辛后粪便微生物多样性下降，包括普氏菌丰度增加。十二指肠微生物群组成没有表现出性别特异性变化。

▷益生菌给药存在性别差异

如今，益生菌因多种原因而流行，并且有人认为其效果可能因性别而异。

一项研究报告说，将5种乳杆菌菌株的益生菌混合物给予易患狼疮的小鼠可改善肾功能，并在雌性和阉割的雄性小鼠中显示出抗炎作用，但在性腺完整的雄性小鼠中则没有，这表明益生菌给药存在性别差异。

另一项研究报告了金枪鱼油和海藻油混合物对肠道微生物群的抗衰老作用存在性别差异。雄性小鼠在特定混合油比例下表现出比雌性小鼠更好的抗衰老效果。

05
性激素影响下的相关疾病

肠道菌群失调引发的疾病在两性之间表现不同。研究最多的疾病主要是代谢性疾病。研究发现，性激素等多种因素影响这些疾病，它们密切相关，相互作用。

▼

肥胖

▸ 全球肥胖发病率越来越高

肥胖症的体重指数（BMI）为30kg/m2或更高，在全球各国成人和儿童中的流行率都在增加。这种病理学是复杂的遗传、社会经济和文化相互作用的结果，会导致严重的健康、经济和社会问题。

科学研究表明，一些代谢紊乱的发生与身体脂肪的分布有关，而且这种分布表现出性别二态性。脂肪倾向于堆积在男性的躯干和腹部周围，而女性的脂肪一般在臀部和大腿周围。

•腹部肥胖

腹部肥胖，尤其是内脏肥胖，会导致血糖和甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和低密度脂蛋白 (LDL) 颗粒的增加，以及炎症标志物的增加 。

•臀部肥胖

相反，臀部脂肪与保护性脂质和葡萄糖水平以及降低代谢风险有关，似乎通过长期脂肪酸储存和有益的脂肪因子水平（与瘦素和脂联素水平呈正相关，与炎性细胞因子水平负相关）发挥其保护作用。

肥胖中的微生物多样性和性激素

Brettle H,et al.Front Immunol.2022

在肥胖症中，拟杆菌门决定了疾病的严重程度。肥胖男性的物种丰富度较低，并且发现睾酮与厚壁菌门增加有关，因此会释放更多的抗炎丁酸盐。

另一方面，肥胖女性尽管微生物多样性更高，但雌二醇和拟杆菌增加，导致脂多糖释放更多，从而引发更强的免疫反应。

脂肪组织分布、性激素和肥胖的代谢紊乱

Brettle H,et al.Front Immunol.2022

与绝经前女性相比，男性和绝经后女性心血管风险增加，腹部/内脏肥胖和胰岛素皮下脂肪分布减少。男性和绝经后女性体内的脂肪组织比绝经前女性的脂肪组织更具促炎性。

√性激素调节身体脂肪分布

大量证据支持性类固醇调节身体脂肪分布的观点。在这方面，青春期激素的变化与不同性别之间的体重增加有关，这是由于男孩的瘦体重增加和女孩的脂肪量增加，以及男性和女性的脂肪分布。

此外，几项研究表明，一些基因参与了在体脂分布中观察到的性别二态性，以及性类固醇激素在这些基因调节中的潜在作用。

睾酮影响不同部位的脂肪堆积

在男性中，睾酮抑制腹内区域甘油三酯的摄取，并似乎促进它们在皮下区域的积累，同时导致儿茶酚胺刺激的皮下脂肪分解减少，而不是内脏脂肪分解。

这些过程似乎受到雄激素受体 (AR) 基因的影响，因为在雄激素受体敲除小鼠模型中，雄激素受体的缺失通过减少脂肪分解导致肥胖增加，尤其是晚期肥胖。

此外，caveolin-1蛋白(CAV1)似乎在脂肪堆积中起着重要作用，并且它受雌激素(雌二醇)和雄激素(双氢睾酮)的不同调节。

√性激素影响脂肪细胞功能

在细胞水平上，已经观察到性激素（雄激素和雌激素）对白色脂肪组织中脂肪细胞功能影响的差异，涉及脂肪细胞分化、脂肪分解、脂肪生成、胰岛素敏感性和脂肪因子产生/分泌等关键方面。

在这种情况下，睾酮和双氢睾酮调节小鼠间充质干细胞的分化，以雄激素依赖性方式分别促进和抑制它们向肌细胞和脂肪细胞的分化。

双氢睾酮增加脂肪分解

同样，在对人体细胞进行的体外研究中，双氢睾酮以雄激素受体依赖性方式抑制人间充质干细胞和人前脂肪细胞的脂肪形成分化，增加脂肪分解并减少脂质积累。

睾酮阻止脂肪细胞肥大和脂肪细胞生成

在阉割小鼠（雄性性腺功能减退症模型）中，脂肪量通过脂肪细胞肥大和脂肪生成增加，而当这些小鼠接受激素替代疗法时，睾酮阻止内脏和皮下脂肪量的扩张。

此外，致肥胖脂肪生成也通过抑制雄激素受体活性而升高。这项研究还显示了脂肪分布的不同调节，睾酮衍生的雌二醇和双氢睾酮分别阻止了内脏和皮下脂肪的增加。

√睾酮浓度较高利于减少内脏脂肪

睾酮浓度与向心性肥胖呈负相关，并且已发现睾酮治疗可减少具有雄激素缺乏症状和低血清睾酮水平的男性的内脏脂肪。

睾酮含量下降后脂肪更多的积累

此外，随着年龄的增长，睾丸激素的下降伴随着肥胖的增加，腹部脂肪的优先积累和内脏脂肪组织的更多积累。

还有报道称，内脏脂肪组织与生物可利用和游离睾酮呈负相关，皮下脂肪组织与性激素结合球蛋白 (SHBG) 呈负相关。

√雌二醇水平较低的女性易患向心性肥胖

在女性中，向心性肥胖与睾酮水平升高和雌二醇降低相关。更年期的荷尔蒙变化导致脂肪重新分布，与总脂肪和年龄无关，然而，一些研究表明，绝经后上半身脂肪的分布可能是由于衰老而不是绝经本身。

向心性肥胖——指患者体内脂肪沉积是以心脏、腹部为中心发展的一种肥胖类型。

最近发现，绝经前妇女的身体或躯干脂肪量与较低的总雌二醇和较高的游离雌二醇浓度有关，绝经前和绝经后妇女的总睾酮和计算游离睾酮浓度较高，性激素结合球蛋白和胰岛素样生长因子-I（IGF-I）浓度较低。

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代谢综合征

代谢综合征是一种以腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高血脂为特征的病理状况，已遍布全球并导致2型糖尿病、冠心病和中风等疾病患病率上升。

性激素对肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的影响

Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023

√代谢综合征患者中男女的菌群差异

在代谢综合征患者中也观察到特定菌属的丰度差异。男性中韦荣氏球菌属(Veillonella)、Methanobrevibacter、Acidaminococcus、梭状芽孢杆菌（Clostridium）、罗氏菌属(Roseburia)和Faecalibacterium的丰度较高，而女性中嗜胆菌属(Bilophila)、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和拟杆菌属（Bacteroides）的丰度更高。

√睾酮水平会影响代谢综合征

在睾酮对代谢综合征的影响中观察到的性别二态性似乎是雄激素受体依赖性的，并且已经提出了几种机制来解释睾酮水平与代谢综合征之间的关联。

男性中睾酮水平高不易患代谢综合征

在男性中，有证据表明睾酮与内脏肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合症的发展呈负相关。沿着这些思路，在男性和啮齿动物中都报道了睾酮的雄激素受体介导的抗肥胖作用。

过量的睾酮可能导致女性胰岛素分泌受损

在女性中，据报道睾酮水平升高与胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良相关，因为它会降低全身葡萄糖的摄取。

关于睾酮对胰腺的作用，一项小鼠研究表明，雄激素受体调节男性胰岛β细胞生理，因此该受体的缺乏会降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌并导致葡萄糖耐受不良。相反，有人提出，过量的睾酮可能通过雄激素受体依赖性机制导致女性胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损。

√雌激素缺乏的女性代谢综合征患病率较高

雌激素水平似乎也影响代谢综合症的患病率。因此，大鼠卵巢切除术引起的雌激素耗竭导致大多数代谢综合征成分（脂质、葡萄糖、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）恶化，而在50岁以下的女性中，即经历更年期，其患病率增加。

卵巢切除的女性血糖和血压升高

此外，据报道，在接受过子宫切除术（通常伴随双侧卵巢切除术以预防后续卵巢癌）的女性中，血糖水平和高血压升高。

绝经导致性激素结合球蛋白水平下降，至少部分是由于雌激素减少，而睾酮水平在绝经期间没有改变 。从这个意义上说，绝经可以被认为是代谢综合征及其独立于年龄的所有独立组成部分的预测因素（风险因素）。

此外，已经描述了性激素结合球蛋白和代谢综合征之间的负相关，尤其是在绝经后妇女中。

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2型糖尿病

糖尿病包括一组疾病，根据其发展机制进行区分，这些疾病会降低调节血流中葡萄糖水平的能力，并导致长期高血糖症。

由于自身免疫和代谢过程，糖尿病有两种主要形式，即胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病，T1D）和非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病，T2D）。

2型糖尿病的特征是胰岛B细胞产生的胰岛素不足和肝脏葡萄糖代谢受损，以及胰岛素抵抗，导致组织对胰岛素的反应性降低。

√糖尿病前期的症状表现出性别差异

空腹血糖受损 (IFG) 和葡萄糖耐量受损 (IGT) 作为2型糖尿病的前期阶段发生，表现出性别二态性，葡萄糖耐量受损在女性中更常见，而空腹血糖受损在男性中更常见。

有人提出，性激素可能是造成这种二态性的原因。事实上，更年期的雌激素治疗会降低空腹血糖并恶化葡萄糖耐量。

√男性的2型糖尿病发病率高于女性

此外，已证实男性的2型糖尿病发病率高于女性，这进一步支持了性激素参与这种病理学的发展。更年期2型糖尿病的风险增加，而更年期的激素治疗可能会延迟2型糖尿病的发作。

√睾酮水平影响男性2型糖尿病患病率

患有2型糖尿病的男性总睾酮和游离睾酮水平较低。与此相关的是，低水平的睾酮和性激素结合球蛋白与男性胰岛素抵抗和随后的2型糖尿病的发展有关。

低睾酮水平男性死亡率增加

此外，高水平性激素结合球蛋白和低水平睾酮的结合与2型糖尿病男性死亡率增加有关。其他研究表明，在患有2型糖尿病的男性中，低睾酮水平本身与死亡率增加相关，而睾酮替代疗法可能会提高这些男性的生存率。

同样，据报道，经过2年的睾酮治疗后，患有2型糖尿病的男性比例有所降低。此外，已发现前列腺癌的雄激素剥夺疗法会增加患糖尿病的风险。

患有2型糖尿病的男性睾酮水平往往较低

与上述一致，患有2型糖尿病的男性往往睾酮水平较低，而且他们中的大多数患有性腺功能减退症。事实上，许多研究已经证实，患有性腺功能减退症和低睾酮水平的肥胖2型糖尿病患者在接受睾酮替代疗法 (TRT) 后表现出改善的胰岛素抵抗和血糖控制。

√雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加

关于女性荷尔蒙，雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加，这种高雌二醇浓度与低性激素结合球蛋白浓度一起对男性患2型糖尿病的风险产生不利影响。

√女性睾酮水平较高可能易患2型糖尿病

与男性相反，女性的高睾酮水平与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。然而一项研究表明，中国女性性激素结合球蛋白值升高与患2型糖尿病的可能性降低相关，但雌二醇和睾酮水平与该族群中的2型糖尿病无关。

注：这些关于睾酮与2型糖尿病发病率之间关系的相互矛盾的结果可能是由于睾酮的测量，一些作者使用总睾酮而其他人使用游离睾酮，并且根据最近的一项研究，不同研究的分析方法可能不同。

此外，当性激素结合球蛋白浓度低于30nmol/L时，游离雄激素指数(FAI)不是游离睾酮的可靠指标，这将导致性激素结合球蛋白水平较低的女性可能出现研究错误。

因此，在女性中，总睾酮与2型糖尿病之间没有关联，尽管游离睾酮水平较高与2型糖尿病风险增加有关。

√雌二醇水平异常会增加2型糖尿病发病率

关于雌二醇，据报道患有2型糖尿病的绝经后女性的雌二醇水平高于健康女性。然而，基于早期初潮或绝经以及子宫切除术和卵巢切除术实践的大量证据表明，非生理性雌二醇水平（高于或低于正常值）可能是导致2型糖尿病发病率增加的原因。

月经初潮提前会增加2型糖尿病的风险

在这方面，月经初潮提前似乎会增加患2型糖尿病的风险。然而，一些研究表明，初潮早导致的2型糖尿病风险的部分原因可能是肥胖增加，因为早期月经初潮已被证明也与成年期体重指数的增加有关。

提前绝经和卵巢功能不全导致2型糖尿病风险增加

另一方面，提前绝经或卵巢功能不全会导致患2型糖尿病的风险增加。在接受双侧卵巢切除术的绝经后妇女中也观察到了类似的结果。

切除卵巢的女性2型糖尿病风险增加

最后，伴有双侧输卵管卵巢切除术(BSO)的子宫切除术显示2型糖尿病的风险高于子宫切除术本身。然而，其他研究表明子宫切除术与2型糖尿病风险增加有关，而双侧输卵管卵巢切除术本身或与子宫切除术一起并没有增加2型糖尿病的风险。

研究表明表明接受子宫切除术或卵巢切除术的女性患2型糖尿病的风险增加，但并未区分这两种情况是单独发生还是同时发生。

另一项研究表明，相对于完整女性，双侧卵巢切除的子宫切除女性的总睾酮和生物可利用睾酮水平较低，而保留卵巢的子宫切除女性的睾酮水平居中。

与此相关，绝经后妇女（子宫完整和子宫切除）的雌激素和孕激素激素疗法降低了糖尿病的发病率。

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肠易激综合征

肠易激综合征是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯或大便性状改变为临床表现，胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。

√女性患肠易激综合征的比例更高

肠易激综合征 (IBS) 是一种具有性别差异的代表性疾病，通常在女性中的发生频率是男性的两倍。特别是，到三级中心就诊的患有严重症状的肠易激综合征患者的女性比例更高。

感染性结肠炎后肠易激综合征的风险增加，约10%的肠易激综合征患者在感染性结肠炎后开始出现症状。有趣的是，感染后肠易激综合征的发病率在女性中较高，这表明性别间肠道微生物群的差异可能在肠易激综合征的发病机制中发挥重要作用。

√肠易激综合征的症状存在性别差异

女性更有可能出现腹痛和便秘

肠易激综合征症状存在性别差异：具体而言，IBS-C在女性中占主导地位，而IBS-D在男性中占主导地位。

便秘型肠易激综合征(IBS-C)是肠易激综合征的一种亚型：至少25%的排便为硬粪或干球粪，且松散（糊状）粪或水样粪＜25%。

腹泻型肠易激综合征(IBS-D)：至少25%的排便为松散（糊状）粪或水样粪，且硬粪或干球粪＜25%。

在对22项关于肠易激综合征症状性别差异的研究进行的系统回顾和荟萃分析中，发现女性比男性更可能出现腹痛和便秘相关症状。便秘型肠易激综合征在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为40%，而在患有肠易激综合征的男性中为21%。

男性出现腹泻症状更多

相比之下，患有肠易激综合征的男性比女性更有可能报告腹泻相关症状。腹泻型肠易激综合征(IBS-D)在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为 31%，而在男性中为50%。

√女性月经期间肠易激综合征症状加重

女性在月经期间报告更频繁和更严重的肠易激综合征症状，例如稀便、腹胀和腹痛加重，这些症状的增加可能与月经周期的变化有关。

在冰岛进行的一项基于人群的邮政研究表明，患有痛经的女性比没有痛经的女性更容易出现肠易激综合征症状。此外，更年期似乎与肠易激综合征症状的恶化有关。也就是说，女性在绝经后报告的腹痛比绝经前更严重。

此外，纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性盆腔痛和偏头痛等经常与肠易激综合征重叠的慢性疼痛疾病的患病率在肠易激综合征女性中更高，这表明她们的症状与激素之间存在关联。

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甲状腺疾病

甲状腺是重要的内分泌腺。甲状腺的主要功能是分泌含碘的甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）以及肽类激素降钙素，通过影响新陈代谢和组织发育来影响心血管和生殖疾病。

肠道微生物群在甲状腺疾病中起着至关重要的作用，包括桥本氏甲状腺炎 (HT) 和格雷夫斯氏病 (GD)。桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯氏病分别是甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的主要原因。

√女性甲状腺疾病发病率高于男性

甲状腺疾病性别差异特别的显著，它的高发人群多为中年的女性，男性的患病率相对来说比较低，而之所以会这样是因为女性的内分泌活跃程度很高，没有一定的稳定性。

在平时压力大和情绪发生变化的情况下，会导致自身的免疫调节出现异常，致使甲状腺激素分泌过多，从而就会容易造成甲状腺疾病的发生。

√胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能

胆汁酸是肠道微生物群的重要代谢产物，在甲状腺疾病中起着至关重要的作用。甲亢和甲减患者的血清胆汁酸谱不同，胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能。甲状腺功能减退患者中最主要的胆汁酸是次级胆汁酸脱氧胆酸，而鹅去氧胆酸是甲状腺功能亢进患者中最主要的胆汁酸。

胆汁酸的组成和水平参与甲状腺激素的分泌，促甲状腺激素水平与亚临床甲减患者血清总胆汁酸呈负相关。

√短链脂肪酸与甲状腺激素相互作用影响女性情绪健康

短链脂肪酸是肠道菌群代谢的主要产物之一，短链脂肪酸与甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸相互作用，并通过调节肠细胞基因转录来影响激素的分泌。例如，粪便短链脂肪酸酯可通过影响高脂血症和甲状腺疾病来影响女性的情绪健康。

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卵巢癌

卵巢癌症的病因尚不清楚，可能与环境、生殖、行为和遗传因素有关。在这些因素中，雌激素水平的失调和雌激素的活性被认为是重要因素。

肠道微生物群可能通过影响雌激素水平参与卵巢的发育。发现17β-雌二醇治疗会改变卵巢癌小鼠模型的病理生理学，导致肿瘤提前发作、缩短总生存时间，并具有典型的乳头组织学特征。

√雌激素促进细胞粘附和迁移从而影响卵巢癌的病症

利用不同的卵巢癌症细胞系进行了一项体外研究，以确认雌激素受体在卵巢癌症病因中的需求。

他们的结果表明，雌激素治疗后，雌激素受体阳性细胞系的粘附和迁移能力增强，而雌激素受体阴性细胞系的粘附和移动能力没有显著变化。

这些结果表明，雌激素的作用与雌激素受体的表达直接相关，雌激素促进细胞粘附和迁移，从而影响卵巢癌症的转移和定植。

√微生物通过影响活性雌激素含量影响卵巢癌

如上所述，具有 β-葡萄糖醛酸酶活性的细菌可以介导雌激素的去结合，从而影响循环中活性雌激素的数量。结合雌激素水平和活性在卵巢癌病因学中所起的作用，我们可以推断肠道微生物组可能通过影响活性雌激素的量来促进雌激素驱动的疾病（如卵巢癌）的发展。

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绝经后骨质疏松症

绝经后骨质疏松症 (PMOP) 是一种由雌激素缺乏引起的骨质疏松症，会导致绝经后妇女骨折频率增加。

√雌激素缺乏易引起骨质疏松

目前的研究表明，肠道微生物群与骨重塑以及骨代谢疾病之间存在潜在的密切关系。

研究人员发现，在无菌小鼠中，性类固醇缺乏不能诱导破骨细胞因子表达增加、骨吸收激活，这表明肠道微生物组在性类固醇缺乏导致的骨质疏松中至关重要。

他们进一步证明，用益生菌鼠李糖乳杆菌或市售益生菌补充剂每周两次治疗性类固醇缺乏小鼠可以避免骨质疏松。这种情况的发生可能是由于肠道通透性的降低、肠道和骨髓炎症的抑制。

相比之下，补充非益生菌大肠杆菌菌株或突变鼠李糖乳杆菌并没有显示出对骨丢失的保护作用。

上述结果表明，肠道微生物群失调可能导致肠道通透性增加，并触发重要炎症通路的激活，从而导致性类固醇缺乏小鼠的骨质流失。

这些结果将雌激素缺乏引起的骨质疏松症与肠道微生物多样性、肠道通透性和炎症联系起来。

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多囊卵巢综合征

√高雄激素可能导致多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是育龄妇女常见的内分泌疾病，其病因可能与高雄激素血症、胰岛素抵抗和神经内分泌功能障碍有关。

一些研究关注多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组，这些研究发现肠道微生物组与多囊卵巢综合征之间存在某种关联。然而，与多囊卵巢综合征相关的微生物的确切机制尚未确定。

√多囊卵巢综合征患者肠道微生物多样性较低

一些研究人员发现，患有多囊卵巢综合征的患者肠道微生物组的多样性明显低于健康对照组。在多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组中，普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)显著升高，脱氧胆酸和熊去氧胆酸水平降低。

通过比较多囊卵巢综合征女性的粪便微生物组、肠上皮通透性和炎症状态，一些研究提出了一个假设，即肠上皮高通透性导致的毒血症与炎症、胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。不过还需要更深入的研究来阐明内毒素血症的具体机制。

√调节肠道微生物有助于改善多囊卵巢综合征

菊粉和二甲双胍对多囊卵巢综合征的缓解作用与抗炎和肠道微生物群的调节有关，这可能有助于多囊卵巢综合症的潜在临床治疗。

环丙孕酮Diane-35（雌激素和孕激素）和益生菌可以帮助重建肠道微生物群的多样性，减少肠道菌群紊乱可以改善多囊卵巢综合征样大鼠的生殖功能。

还需要进一步的研究来确定改善肠道微生物组是否可以作为多囊卵巢综合征的有效治疗方法。

小结

根据性激素和肠道微生物组之间的相互作用，性激素相关疾病的可能治疗策略的显示在下图：

He S,et al.Front Microbiol.2021

在对性激素相关疾病治疗的过程中发现了肠道微生物群的变化，未来通过对肠道微生物的检测或许有助于判断性激素相关疾病的治疗效果。

06
结语

性激素，特别是雌激素和睾酮，与肠道微生物群的结构和组成有关，性激素与肠道微生物群的相互作用对疾病的发展和性别差异具有重要影响。

肠道微生物群的特定变化可能有助于缓解激素紊乱相关的疾病，因此肠道微生物群被认为是一个重要治疗靶点。

在制定治疗策略时，确定导致疾病发病率中性别二态性的机制具有特殊的重要性，因为肠道微生物群的组成取决于与性激素的相互作用以及其他因素。治疗与这些疾病相关的肠道微生物群失调的疗法可能具有性别特异性效应。

总之，肠道微生物群与激素相互作用在疾病中的影响已经成为了一个备受关注的研究领域。肠道微生物群在激素变化及其带来的健康风险的重要作用及其检测的意义也被越来越多的人所认识。未来，随着相关研究的不断深入，肠道微生物群与激素相互作用的机制和应用价值也将会进一步得到探索和发展。

主要参考文献

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Li D, Sun T, Tong Y, Le J, Yao Q, Tao J, Liu H, Jiao W, Mei Y, Chen J, Liu Z, Wang G, Li Y. Gut-microbiome-expressed 3β-hydroxysteroid dehydrogenase degrades estradiol and is linked to depression in premenopausal females. Cell Metab. 2023 Apr 4;35(4):685-694.e5.

Brettle H, Tran V, Drummond GR, Franks AE, Petrovski S, Vinh A, Jelinic M. Sex hormones, intestinal inflammation, and the gut microbiome: Major influencers of the sexual dimorphisms in obesity. Front Immunol. 2022 Sep 27;13:971048.

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Saklayen MG. The global epidemic of the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep. 2018;20(2):12.

Paschou SA, Papanas N. Type 2 diabetes mellitus and menopausal hormone therapy: an update. Diabetes Ther. 2019;10(6):2313–2320.

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Kim YS, Unno T, Kim BY, Park MS. Sex Differences in Gut Microbiota. World J Mens Health. 2020 Jan;38(1):48-60.

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He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, Chen H, Lü M. The Gut Microbiome and Sex Hormone-Related Diseases. Front Microbiol. 2021 Sep 28;12:711137.

探秘音乐疗法——基于音乐的喂养环境对小鼠肠道菌群影响的研究

谷禾健康

音乐对身心的影响

近年来，环境和动物生理及心理的相关研究越来越多。环境因素的丰富性和多样性是改善动物生理和心理状态的重要研究参数。

环境因素指的是正常环境，在这种环境中，动物通过获得环境激励以做出有益的增强，使它们能够正常表达其行为和心理活动，从而改善健康状况和生长性能。

★ 音乐对人体健康具有益处

音乐这种声波刺激，影响着动物的生理和心理。以前的研究表明，伴随音乐喂养动物会影响它们的生长性能和动物生产。音乐的节奏鼓励肌肉活动并激发机体的活力。当音乐的节奏接近机体的心律时，会刺激机体分泌调节荷尔蒙。

美国开展的一项音乐疗法研究表明，它可以缓解情绪、改善消化、平衡心理状态并促进疾病康复。

★ 音乐可以辅助调节肠道菌群

中国在先秦时期就将五行音乐疗法（FEMT）引入医学领域。中国的五行音乐疗法有着悠久的历史和完整的体系。科学家观察到五行音乐疗法可以缓解焦虑症状、改善空间认知、调节肠道菌群和辅助药物治疗。

五行音乐疗法——中医理论描述了五种音乐音调、五种器官和五种元素之间的相互联系，五音分属五行，通肝、心、肺、脾、肾五脏。用角、徵、宫、商、羽五种不同的音调的音乐来治疗相对应的疾病。

虽然目前音乐疗法治疗疾病存在一定的局限性，但音乐疗法已成为临床常用的辅助治疗手段。

然而，关于喂食过程中听音乐对肠道微生物影响的报道较少。本文通过最新的研究评估喂养时伴随音乐对小鼠肠道微生物和生长性能的影响，为音乐治疗提供理论支持。

01 动物临床实验症状

•实验选用生长状况良好、健康的小鼠

在整个研究过程中，没有动物患抑郁症、疾病或死亡，尸检和电子显微镜成像均未显示宏观和微观病理。

整个实验期间的小鼠体重

•对照组小鼠体重在前16天高于音乐干预组

对照组小鼠体重在30天喂养期的最初16天高于音乐干预组，第4天两组差异显著（P<0.05)。

•19天后音乐干预组体重开始高于对照组

然而，在第19天后，两组之间的小鼠体重发生了翻天覆地的变化，音乐干预组的体重在第19-30天高于对照组。

其中，第25天（38.444：39.600）、第28天（39.120：40.238）和第30天（40.120：40.838）组间差异有统计学意义（P<0.01；P<0.05；P < 0.05）。

•音乐干预组小鼠情绪和状态更活跃

值得注意的是，在喂食期间，我们发现音乐干预后的小鼠在情绪状况和活动状态方面比对照小鼠更活跃。

02 肠道微生物多样性分析

匹配了获得的合格序列，并进行了α-多样性分析，以评估对照组和音乐干预组之间肠道菌群多样性和丰度的差异。

✦伴随音乐的喂养降低了肠道菌群丰度

结果表明，对照组的微生物多样性和丰度高于音乐干预组，两组间chao1指数差异显著（P<0.05）。其他三个指数（Shannon指数、ACE指数和Simpson指数）没有显示出统计差异。

注：chao1指数——又称Chao1丰富度指数或Chao1多样性指数,是一种用于衡量群落物种多样性的指标。

综上所述，可以看出伴随音乐的喂养过程降低了肠道菌群的丰度。

✦β多样性较低

利用QIIME软件计算β多样性分析，比较样本间物种多样性的相似性。

PCoA分析基于未加权的二进制 jaccard（P>0.05）和加权的 bray curtis（P>0.05）显示两组之间没有统计学差异，表明两组之间具有高相似性和低物种多样性。

α和β多样性分析

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主要微生物组成

通过使用 QIIME2 软件对来自不同物种的微生物类群进行分类，评估了门和属水平上优势样本的相对比例。

✦两组中都以厚壁菌和变形菌为主

结果表明，对照组中门水平的优势菌为厚壁菌门（Firmicutes）占42.19%，变形菌门（Proteobacteria）占19.57%，蓝藻（Cyanobacteria）占13.05%和拟杆菌门（Bacteroidetes）占9.85%，占总肠道菌群的84.66%。

在音乐干预组中，门水平的优势细菌为厚壁菌门（Firmicutes）占61.42%，变形菌门（Proteobacteria）占16.00%、蓝藻占7.07%和拟杆菌门（Bacteroidetes）占4.46%，占微生物总数的88.94%。两组的微生物组成（属水平）均显示乳杆菌（Lactobacillus）为优势群落。

此外，uncultured_bacterium_f_Enterobacteriaceae（3.97%比5.83%）和uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae（3.47%比1.62%）是两组中的优势菌株。

小结

从以上结果可以得出结论，在小鼠喂食过程中进行音乐干预可以改变肠道微生物的组成。

热图通过色带和接近程度表明多个样品的肠道微生物种群的异同。

结果表明，无论细菌门水平还是在属水平，两组样品之间的微生物丰度相似性较低，但组内样品之间的差异较小，微生物丰度相似。

小鼠肠道微生物组成分布和热图

注：(A) 门级的优势细菌种类和丰度；(B) 属级的优势细菌种类和丰度；(C) 门级样品间微生物相似性热图；(D) 属级样品间微生物相似性热图。

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微生物差异

✦两组之间厚壁菌丰度存在显著差异

使用 Metastats 分析，研究了两组微生物的门和属水平组成的统计学差异。结果显示厚壁菌门的相对丰度存在显著差异（对照组0.422 ± 0.056与音乐干预组0.614 ± 0051，P < 0.05）。

Metastats分析——组间群落显著性差异分析，用于寻找组间差异物种

✦对照组丰度高于音乐干预组的菌群

在属水平上发现了11个具有统计学意义的分类群，而对照组在以下菌种丰度高于音乐干预组

uncultured_bacterium_o_Microtrichales

(P<0.0001)；uncultured_bacterium_f_Micromonosporaceae

(P<0.05)；

Pseudolabrys (P<0.05)；

Methylobacterium (P<0.05)；

uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae

(P<0.05)；

Ruminococcaceae_UCG-005 (P<0.05) 。

✦音乐干预组丰度高于对照组的菌群

与此相反，以下菌种丰度音乐干预组高于对照组：

uncultured_bacterium_f_Atopobiaceae(P<0.01);Ileibacterium(P<0.01)；Lachnospiraceae_FCS020_group(P<0.05)；Serratia(P<0.05)；

Dietzia (P<0.05)。

门和属水平肠道细菌丰度的统计差异

注：所有数据均表示平均值±SD（*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001）

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生物标志物

考虑到 Metastats 分析对两组间细菌相对丰度差异的局限性，进行了 LEfSe 分析以寻找对照组和音乐干预组之间具有统计学差异的生物标志物。

LEfSe分析是一种将非参数的Kruskal-Wallis以及Wilcoxon秩和检验，与线性判别分析效应量相结合的分析手段, 能够在不同组间寻找具有统计学差异的Biomarker，其要求组内样本数≥3。

结果表明，除了上述显著差异的细菌外，还回收了15个具有统计学差异的生物标志物，对照组中最主要的群体是疣微菌门(Verrucomicrobia)、δ-变形菌(Deltaproteobacteria)和酸微菌(Acidimicrobiia)，而Lleibacterium和大洋芽孢杆菌（Oceanobacillus）在音乐干预组中显著表达。

LEfSe分析和LDA评分揭示了细菌丰度的显著差异

注：(A) LDA分数>3.0被认为具有统计学意义。(B) 分支图描绘了与对照组和音乐干预组相关的肠道微生物群的系统发育分布。

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相关性分析

在生态学领域，相关性通常用于构建可用于分析物种群落数据（共现模式）或组合多个数据集进行分析的网络模型。以python为基础，使用前50个属来创建基于网络的关联，该关联表示78个节点、237个边和6个社区。

✦乳杆菌是两组中最丰富的菌

我们发现，在基于网络的相关性分析中，乳杆菌（Lactobacillus）是两组中最丰富的细菌。

此外，音乐干预后小鼠（Jm组）体内乳杆菌丰度高于对照组(47.34%比28.03%)，而Phaseolus_acutifolius_tepary_bean丰度低于对照组（6.24% 比 12.36%）。

✦乳杆菌与其他菌属的关联性

乳杆菌与Parabacteroides（0.6364）、Faecalibacterium（0.7455）、幽门螺杆菌（0.7720）、RB41（0.6485）呈负相关。

Phaseolus_acutifolius_tepary_bean与Candidatus_Koribacter（0.7173）和Breznakia（0.7195）呈正相关，与泛菌属（0.66060）、肠球菌属（0.6809）和Ruminococcacee_UCG-014（0.6606）呈负相关。

物种间相关性分析

线条描绘了两个物种之间的相关性，线条粗细描绘了相关性的强度。根据线条的颜色，橙色表示正相关，绿色表示负相关。

03  音乐对动物生理的影响

已发现音乐对身体有积极的影响，引起协调的共振，促进器官节奏的和谐，以及一系列内分泌转变。

▼

促进动物生长和身体发育

✦提高动物的生长性能

先前的研究表明，音乐和检查声音的混合会显著提高小猪生长性能（同样的饲料量下长了更多的肉）。然而，有些音乐（例如重金属，频率<20赫兹，95–105分贝）具有相反的效果。

注：这项研究是在 El Condor Pasa 音乐上进行的，该音乐风格自然且没有过度分层。

在为期30天的喂养实验（有音乐干预）中，发现小鼠的体重在第25天时明显高于对照组。此外还显示，在音乐干预后，动物消耗了更多的食物，体重明显增加。

✦促进对营养的吸收

一些研究发现，音乐可以促进免疫系统和肠道微生物对营养的吸收，同时还可以减轻噪音的负面影响。总的来说，表明音乐可以改善体重，促进小鼠的生长和身体发育。

▼

调节肠道微生物

✦增强肠道菌群的活性

先前的研究表明，音乐疗法可以减少抑郁症，它还会影响消化系统的协调共振、生长激素的分泌并增强肠道菌群的活性和多样性。

肠道微生物群是动物肠道中的微生物群落，在微生物学、医学和遗传学等肠道微生物群相关领域中观察到越来越多的研究趋势。

小鼠胃肠道α-多样性和PCoA分析表明，与对照组相比，音乐干预组肠道微生物发生了变化。有趣的是，整个多样性分析揭示了音乐组中组内样本的高度聚集和组内相似性的显著增强。

✦有助于肠道菌群的相对稳定

我们发现喂食期间的音乐干预从统计学上增加了厚壁菌和乳杆菌的丰富度，同时成倍减少了蓝藻、拟杆菌、肠道微生物中的Phaseolus_acutifolius_tepary_bean和uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae。

厚壁菌门是数量最多的细菌，大多数为革兰氏阳性菌，呈球形或杆状，厚壁菌门的许多成员是有益菌，如乳杆菌、芽孢杆菌、双歧杆菌、丁酸梭菌等。

表明肠道微生物多样性的减少与特定细菌的减少或个别菌株的过度生长有关。这表明喂养期间的音乐干预可以减少离散的微生物群并有助于相对稳定性。

✦肠道微生物的稳态有助于防止其他疾病

肠道微生物群的稳态被发现是外部病原体入侵和定植的重要障碍，肠道微生物群的改变可能与多种疾病有关。

除了胃肠道疾病和代谢疾病，肠道菌群还与多种全身性疾病有关，例如神经系统疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病和肿瘤疾病。

研究表明，乳杆菌等微生物可以产生乙酸盐、乳酸和抗菌物质，可以防止病原体干扰健康。 此外，它们还有助于维持肠道微生态平衡，预防和抑制肿瘤的发生，增强动物免疫力，促进消化，合成氨基酸和维生素。

04  总结

总体而言，本研究描述了小鼠在进食期间听音乐情况下肠道微生物群的变化。

结果表明，音乐干预后肠道微生物群发生了显著变化，其特征是肠道细菌多样性下降和小鼠肠道微生物群组成发生变化。此外，在伴随音乐喂养小鼠期间，有益菌的数量增加，而致病菌或条件致病菌减少。

这些结果有助于理解音乐与肠道微生物群之间的关系，以及肠道微生物群会根据不同的喂养环境发生变化。本研究也为音乐疗法改善动物生长环境提高动物生理及心理状态提供了理论依据。

关于肠道菌群干预的相关措施有很多，比如说饮食、睡眠、运动、益生菌、粪菌移植、天然产物、抗生素等，这些在我们之前写过的相关主题的文章都有涉及；而关于音乐对肠道菌群的干预的研究较少，本文对此做一个详细介绍，为音乐疗法的有效性提供了理论依据。

音乐是我们日常生活中轻而易举就能接触到的，可以说是一种非常便捷的治疗方式，因为它不需要使用任何药物或器械，无需去医院等特殊的场所。通过本文的研究可以窥见音乐疗法对于干预人类肠道菌群的潜力。

对于研究人员而言，未来可以更深入了解音乐疗法的作用机制，通过研究不同类型的音乐、不同的音乐治疗对象，探索更多有效的个性化的音乐调节肠道菌群的方案，从而更好地应用于临床实践中，让大众有机会感受音乐疗法带来的不可思议的力量。

参考文献

Niu J, Xu H, Zeng G, Wang P, Raciheon B, Nawaz S, Zeng Z, Zhao J. Music-based interventions in the feeding environment on the gut microbiota of mice. Sci Rep. 2023 Apr 18;13(1):6313.

乳杆菌属Lactobacillus——维持肠道和阴道健康不可忽缺的角色

谷禾健康

乳杆菌属（Lactobacillus）是厚壁菌门乳杆菌科下的一类革兰氏阳性菌，最早于19世纪在酸奶中发现。

乳杆菌在自然界中分布很广，在植物体表、乳制品、肉制品、葡萄酒、发酵面团、污水以及人畜粪便中，均可分离到。在人类中，乳杆菌属成员定植于胃肠道、口腔和女性泌尿生殖道。

★ 乳杆菌的特性

• 消化和代谢蛋白质和碳水化合物
• 合成B族维生素和维生素K
• 分解代谢胆汁盐
• 增强先天性和获得性免疫力
• 抑制促炎介质
• 对一系列病原体具有抗菌活性

✦乳杆菌的应用

乳杆菌被广泛应用于各种领域中：

•食品工业

乳杆菌被广泛应用于食品工业中，如酸奶、奶酪的制作中。乳杆菌能够发酵乳糖产生乳酸，使得食品呈现出酸味和口感。

•医药领域

乳杆菌被用于制作口服制剂、肠内营养制剂、抗生素辅助治疗等药物。能够调节肠道微生物群落的平衡，促进食物消化和营养吸收，缓解肠道炎症和感染。

•保健品领域

乳杆菌被应用于保健品领域，如乳酸菌饮料、乳酸菌片等。乳杆菌能够改善肠道菌群平衡，增强免疫力，促进身体健康。

•环境领域

乳杆菌被应用于环境领域，如土壤修复、废水处理等。乳杆菌能够分解有机物质，促进土壤肥力和水质净化。

★ 乳杆菌对人体健康非常重要

随着对微生物群落的研究逐渐深入，乳杆菌的作用也逐渐被人们所认识。

乳杆菌对人体有着重要的作用，在肠道健康及女性阴道健康中扮演不可或缺的角色。具有多种生理功能，能够维护菌群平衡、改善消化功能、提高免疫力，除此之外还会影响一些疾病的进展。

本文主要讨论和介绍乳杆菌的菌属特性，生态代谢特征，对人体肠道健康、阴道健康以及一些疾病的影响，在最后还介绍了一些补充乳杆菌的方法。

目录/contents

Part1：认识乳杆菌

Part2：乳杆菌与肠道健康

Part3：乳杆菌与阴道健康

Part4：乳杆菌与其他疾病

Part5：如何补充乳杆菌

Part6：结语

01
认识乳杆菌

▸ 乳杆菌、乳酸杆菌和乳酸菌

乳杆菌属（Lactobacillus），有时也会翻译成乳酸杆菌，是革兰氏阳性兼性厌氧或微需氧的棒状细菌，通常是乳酸菌的一种。

乳杆菌属包括多种菌种，如乳酸杆菌、嗜酸乳杆菌、肠道乳杆菌等。它们通常是革兰氏阳性、非芽孢杆菌，能够在无氧或微氧条件下进行发酵，产生乳酸等有益物质。

乳酸菌包括多种菌属，如乳杆菌属、双歧杆菌属、嗜酸乳球菌属等。它们能够在无氧或微氧条件下进行发酵，产生乳酸等有益物质。乳酸菌在人体内具有多种功能，如维护肠道菌群平衡、增强免疫力、促进营养物质吸收等。

因此，乳杆菌属（乳酸杆菌）是乳酸菌的一种，而乳酸菌则是一个更广泛的概念，包括多种菌属。

▸ 形态特征

乳杆菌属于革兰氏阳性菌，呈细长的杆状，但无分枝，无芽孢，一般大小约为0.5-1.5μm×2-10μm（某些大杆菌如保加利亚乳杆菌可能更大）。菌落呈圆形、白色（有时黄色）、半透明。

细胞壁：乳杆菌的细胞壁主要由肽聚糖和多糖组成，具有较强的抗菌作用。

运动性：乳杆菌通常是非运动性的，即不具有鞭毛或纤毛。菌毛首先在鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus GG）中观察到，它从细菌细胞中突出，在粘附到上皮细胞中起主要作用。

乳杆菌菌落

Talib N,et al.Molecules.2019

注：a是在MRS培养基上从开菲尔样品中分离的乳酸杆菌菌落; b是在MRS培养基上从开菲尔样品中单筛选分离的乳酸杆菌

▸ 分类及主要种群

乳杆菌属是乳杆菌科中最大的一个属。该属的成员已经有超过200种。具体见附录一。

主要有德氏乳杆菌保加利亚亚种(保加利亚乳杆菌)、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、惰性乳杆菌等。

此外卫生部公布可用于生产普通食品的乳杆菌还有卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌乳亚种、发酵乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、唾液乳杆菌等。

乳杆菌属中最具代表性的物种以其在食品发酵中的应用而闻名，并且特定菌株已被认为具有益生菌特性。乳酸杆菌的健康方面促使许多研究人员积极筛选这些细菌的许多潜在来源。因此，在过去 15 年中观察到新物种的爆炸式增长。

尽管许多早期描述的物种被转移到新创建的属（Atopobium、Carnobacterium、Eggerthia、 Weissella 、Fructobacillus等）该属在系统发育和表型标记方面仍然存在异质性。Pediococcus属、Paralactobacillus 属与Lactobacillus 混合在一起，表明对该属进行进一步的分类学细分很可能甚至是必要的。

▸ 生长环境和条件

乳杆菌广泛存在于自然界中，包括土壤、水体、植物、动物等环境中。乳杆菌作为一种常见的益生菌，也存在于人体的口腔、肠道、阴道等部位。

乳杆菌的生长环境主要包括以下几个方面：

pH值：乳杆菌适宜生长的pH范围一般在4.5-6.5之间（某些耐酸种群可能在3.8仍能生长），其中以5.5-6.0最为适宜。

温度：乳杆菌的生长温度一般在20-45℃之间，其中以30-40℃最为适宜。

氧气需求：乳杆菌是一种厌氧菌，不需要氧气就能生长。

营养物质：乳杆菌需要一定的营养物质才能生长，主要包括碳源、氮源、矿物质、维生素等。

注：不同种类的乳杆菌对营养物质的需求可能会有所不同

▸ 乳杆菌的代谢

乳杆菌是过氧化氢酶阴性革兰氏阳性微生物，主要产生乳酸作为碳水化合物发酵的主要代谢终产物。

参与的KEGG途径具体见附录二。

▸ 乳杆菌的作用

乳杆菌是一种益生菌，对人体健康有着重要的作用。以下是乳杆菌的主要作用：

维护肠道菌群平衡：乳杆菌能够抑制有害菌的生长，维护肠道菌群平衡，防止肠道感染和炎症。

改善消化功能：乳杆菌能够分解食物中的纤维素和其他难以消化的物质，促进食物消化和营养吸收。

提高免疫力：乳杆菌能够增强肠道黏膜屏障的功能，防止有害物质进入血液循环，提高免疫力。

缓解过敏反应：乳杆菌能够调节免疫系统的反应，减轻过敏反应的症状。

降低胆固醇：乳杆菌能够降低血液中的胆固醇水平，预防心血管疾病。

改善口腔健康：乳杆菌能够抑制口腔中有害菌的生长，预防龋齿和口臭。

总之，乳杆菌对人体健康有着多方面的益处，是一种非常重要的益生菌。

• 乳杆菌也有可能是机会性病原体

乳杆菌中主要的病原菌或致病菌包括：

• Lactobacillus fermentum
• Lactobacillus gasseri
• Lactobacillus hilgardii
• Lactobacillus iners
• Lactobacillus brevis
• Lactobacillus rhamnosus
• Lactobacillus crispatus
• Lactobacillus paracasei
• Lactobacillus fructivorans

它们也有可能是机会性病原体，可引起脓肿、菌血症、心内膜炎、肺部感染和新生儿脑膜炎等多种感染。

注：大多数由乳酸杆菌引起的疾病都发生在免疫功能低下的人或那些有糖尿病等易感病症的人身上。

乳杆菌在人体的位置及与人体的关系

Zafar H,et al.Genes (Basel).2020

▸ 乳杆菌的表面活性分子

乳杆菌的益生菌特性被认为是由乳杆菌表面活性分子 (SAM) 贡献的。据报道，支持益生菌作用的表面活性分子包括肽聚糖、细菌多糖和磷壁酸等。

乳杆菌细胞表面结构

Dempsey E,et al.Front Immunol.2022

通常，乳杆菌的细胞质膜被肽聚糖和其他生物聚合物包围，即磷壁酸、S层蛋白和多糖。

• 肽聚糖

肽聚糖(PG)是一种生物聚合物，包含由N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)和N-乙酰胞壁酸(MurNAc)侧链连接的聚糖链，形成革兰氏阳性菌（如乳杆菌和双歧杆菌）的细胞表面。

改善宿主先天免疫

乳杆菌肽聚糖在改善宿主先天免疫反应方面表现出出色的免疫调节活性。例如，干酪乳杆菌(L．casei)肽聚糖能够通过toll样受体2和核苷酸结合寡聚化结构域2(NOD2)诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生白细胞介素12。

此外，植物乳杆菌（L. plantarum CAU1055）肽聚糖通过抑制一氧化氮合酶、环氧合酶-2（COX-2）和细胞因子（TNF-α和白细胞介素-6），显示出改善小鼠巨噬细胞中一氧化氮诱导的炎症的能力。

• 脂磷壁酸

乳杆菌肽聚糖通常用磷壁酸或脂磷壁酸修饰。脂磷壁酸由磷酸甘油的聚合产生，并与细胞质膜结合。

调节宿主的信号通路

脂磷壁酸与其他表面活性分子一起调节宿主模式识别受体和宿主的几种信号通路，这些信号通路是乳杆菌的益生菌和抗病原体作用的原因。

植物乳杆菌脂磷壁酸显著抑制粪便大肠杆菌生物膜的形成，并在人类牙本质切片上形成生物膜，这表明脂磷壁酸可以作为粪便大肠杆菌感染的预防和治疗措施。

• 细菌多糖

细菌在细胞表面形成紧密连接的聚合物，并将其作为胞外多糖（EPS）（松散未附着的黏液）释放到环境中。

细菌分泌的胞外多糖对于宿主-微生物相互作用过程中的粘附和细胞识别至关重要。乳杆菌的胞外多糖还能抑制蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）产生的细菌毒素。

▸ 影响乳杆菌的因素

乳杆菌对人体健康有着重要的作用。然而乳杆菌的数量和种类受到多种因素的影响，包括以下几方面：

饮食因素：饮食中富含益生元的食物，如蔬菜、水果、全麦面包等，可以促进乳杆菌的生长。相反，高脂肪、高糖、高盐等不健康的饮食习惯会抑制乳杆菌的生长。

药物因素：长期使用抗生素、非甾体抗炎药等药物会破坏肠道菌群平衡，抑制乳杆菌的生长。

生活方式因素：缺乏运动、长期处于压力状态等生活方式因素也会影响肠道菌群的平衡，抑制乳杆菌的生长。

年龄因素：婴幼儿期肠道菌群构成不稳定，乳杆菌数量较少，随着年龄的增长，乳杆菌数量逐渐增加。

综上所述，保持健康的饮食习惯、合理使用药物、积极的生活方式等都有助于促进乳杆菌的生长。

02
乳杆菌与肠道健康

乳杆菌已被证明对改善胃肠道健康具有重要作用，本章节将具体展开讲述。

▼ 乳杆菌和肠道屏障完整性

胃肠道粘膜是机体最大也是最关键的屏障部位之一，外来抗原、微生物和潜在病原体都在这里与宿主的免疫系统密切接触。

它是一种半透性屏障，允许吸收营养和免疫感应，同时限制潜在有害抗原或微生物的流入。

胃肠道屏障由四个主要元素组成：共生微生物群、粘液层——含有分泌型免疫球蛋白A(sIgA)和抗微生物肽、肠上皮细胞单层和肠道相关淋巴组织(GALT)构成胃肠道隔室中的各种免疫细胞群。

肠道屏障破坏与多种疾病相关

肠道屏障功能的丧失被认为是各种胃肠道疾病发病机制的早期事件，例如乳糜泻和炎症性肠病，以及包括I型糖尿病、肥胖症和多发性硬化症在内的全身性疾病。所以肠道屏障的完整性对于健康至关重要。

★ 乳杆菌可以增强肠道屏障

肠道屏障功能可以通过摄入非致病微生物来增强，这些微生物可以增强粘液层的物理屏障，增强对病原体的先天防御并降低肠上皮细胞的细胞旁通透性。

作为益生菌食用的乳杆菌被认为可以通过多种作用机制调节天然肠道微生物群并改善健康。如图所，益生菌通过增加粘液的产生、刺激抗微生物肽的释放和分泌性免疫球蛋白A的产生来增强肠道屏障功能，增加肠上皮细胞的紧密连接完整性并提供对病原体的抵抗力。

乳杆菌增强肠道屏障的机制

Dempsey E,et al.Front Immunol.2022

1  粘液分泌

胃肠道的杯状细胞表达杆状粘蛋白，这些粘蛋白要么粘附在上皮细胞上，要么释放到胃肠道腔中。这些粘蛋白高度糖基化并通过二硫键连接在一起形成糖蛋白基质，保护肠上皮免受肠腔内容物（含有消化酶）的影响，防止致病抗原/细菌与上皮单层之间的相互作用，并有助于胃肠道运动。

粘液层的厚度通常在50-800µm之间，在健康个体中，最靠近上皮表面的前30µm应该没有微生物。

乳杆菌通过促进粘液分泌增强胃肠道屏障

乳酸菌种被认为通过促进粘液分泌来增强肠道屏障防御。体外研究表明，来自干酪乳杆菌（L.casei T21）的条件培养基可以上调受到艰难梭菌攻击的结肠上皮细胞中的粘膜保护性基因。

在体内研究方面， L. rhamnosus CNCM I-3690 最近被证明可以保护或恢复杯状细胞种群并保护小鼠在低度结肠炎症后的粘液层厚度。

类似地，施用两种罗伊氏乳杆菌（L. reuteri R2LC 或4659）菌株之一并暴露于结肠炎的小鼠表现出降低的结肠炎严重程度，归因于给予益生菌的小鼠粘液厚度增加。

2 抗菌肽、抗菌因子

宿主产生的胃肠道抗菌肽通常分为导管素和防御素。抗菌肽可以被丁酸盐激活。

丁酸盐由肠道微生物群产生，但很少有研究检查益生菌对导管素表达的影响。

防御素进一步分为β-防御素，由整个肠道的上皮细胞产生，以及α-防御素，在小肠中表达。防御素在胃肠道中组成型表达，对许多细菌、真菌和一些病毒显示出抗微生物活性。

乳杆菌诱导抗菌肽表达

嗜酸乳杆菌（L. acidophilus PZ1138）和发酵乳杆菌（L. fermentum PZ1162）显示可通过促炎机制在细胞中诱导人β-防御素-2基因的表达。除了上调促炎介质外，给肉鸡施用罗伊氏乳杆菌（L.reuteri）还与盲肠和回肠中的抗菌肽调节相关。

除了宿主衍生的抗菌肽刺激外，共生细菌还产生抗菌因子以帮助宿主屏障防御。这些因素包括短链脂肪酸、过氧化氢和细菌素。

短链脂肪酸刺激紧密连接的形成

乳杆菌产生包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐在内的短链脂肪酸，这些短链脂肪酸已被证明在体外通过抑制NLRP3炎症小体和自噬来增加跨上皮电阻并刺激肠上皮细胞中紧密连接的形成。

细菌素抑制或杀死其他细菌

细菌素是由多种细菌产生的核糖体合成的热稳定肽，其功能是抑制或杀死其他细菌的生长。

革兰氏阳性菌产生的细菌素通常通过破坏膜功能发挥其抗生素作用，通常针对其他革兰氏阳性菌，但一些革兰氏阴性菌也可能易感。

植物乳杆菌产生多种细菌素，这些细菌素对食源性病原体（如李斯特菌）和食品腐败菌具有抗微生物活性，可用于食品生产以减少化学防腐剂的使用。

3  免疫球蛋白A

免疫球蛋白A的产生是胃肠道在非炎症模式下产生免疫保护的重要方式。IgA二聚体（由位于淋巴结或固有层的肠道B细胞分泌）与上皮细胞基底外侧表面的受体相互作用，转移到上皮细胞表面并作为分泌型免疫球蛋白A（sIgA）释放。

分泌型免疫球蛋白A（sIgA）是一种非常重要的抗体分子，在人体抵抗疾病的第一道防线起决定性作用。

sIgA主要通过结合饮食抗原和粘液中的潜在病原体并下调共生细菌上促炎细菌表位的表达来促进肠道中合适的共生细菌群落的维持。

此外，sIgA通过阻断参与上皮粘附的微生物成分增强肠道屏障，促进上皮内防御病原体和微生物产物。

乳杆菌可以增加小肠中slgA水平

已知包括副干酪乳杆菌（L.paracasei MCC1849）、加氏乳杆菌（L.gasseri SBT2055）和植物乳杆菌在内的各种乳杆菌菌株可增加小肠中的sIgA水平。

在一项针对12至24个月大儿童的临床试验中，补充植物乳杆菌增加了sIgA粪便滴度，并且观察到这与TGF-β1/TNF-α比率之间存在显著正相关。

4  上皮细胞屏障

如前所述，肠上皮细胞形成单层细胞，充当肠腔外部环境和宿主免疫系统之间的物理屏障。该屏障的完整性由紧密连接确保，紧密连接是将细胞紧密结合在一起的多蛋白复合物以及粘附连接、间隙连接和桥粒。

紧密连接位于上皮细胞的顶端侧。它们由跨膜蛋白组成，这些蛋白在细胞外与邻近细胞中紧密连接的类似蛋白质相互作用，在细胞内通过封闭小带蛋白和丝状肌动蛋白与细胞自身的细胞骨架相互作用。

病原菌感染会破坏紧密紧密连接蛋白

在慢性炎症性疾病中观察到紧密连接完整性的丧失，在肠道病原体如艰难梭菌、大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌等的感染中观察到破坏紧密连接蛋白以突破胃肠道屏障的机制。

乳杆菌增强紧密连接蛋白和闭合蛋白表达

已证明鼠李糖乳杆菌上调Caco-2细胞中的紧密连接蛋白1(ZO-1)的表达。这种益生菌菌株可提高ZO-1的表达水平并增强闭合蛋白（claudin-1）的分布，作为对抗肠出血性大肠杆菌感染的保护机制。

使用各种植物乳杆菌菌株（L. plantarum WCSF1、L. plantarum CGMCC 1258和L. plantarum MB 452）也观察到紧密连接蛋白和闭合蛋白的表达增加。

乳杆菌增强肠上皮屏障保护作用

Hou Q,et al.Cell Death Differ.2018

增加E-钙粘蛋白表达，稳定粘附连接

乳杆菌还可以通过增加E-钙粘蛋白的表达，以及通过增强β-连环蛋白的磷酸化来加强E-钙粘蛋白/β-连环蛋白复合物（将粘附连接到细胞骨架）来稳定粘附连接。

钙黏蛋白E——又名上皮细胞钙粘素和CD324，是一种钙依赖性的细胞粘附分子。

在小肠屏障功能的临床研究中，活检样本表明植物乳杆菌（L. plantarum strain TIFN101）和较小程度上L. plantarum WCFS1和CIP104448调节紧密连接和粘附连接蛋白基因表达的增加。

5  竞争结合位点抵抗病原体

乳杆菌还通过竞争肠上皮细胞、粘液层中的糖蛋白或细胞外基质的纤溶酶原上的结合位点来帮助肠道屏障抵抗入侵病原体。

为了促进与宿主细胞的相互作用，乳杆菌属物种在其外表面展示各种不同的成分。这些可能包括细胞壁蛋白、S层蛋白、菌毛蛋白和月光蛋白。

这些表面蛋白促进乳杆菌与宿主的粘附，例如在几种乳杆菌菌株中发现的LPXTG蛋白是与肽聚糖层共价结合的细胞表面蛋白，可以结合粘液和上皮细胞。

通过阻断病原体与位点结合显示抗病毒活性

嗜酸乳杆菌（L. acidophilus ATCC）的S层蛋白通过阻断病原体与C型凝集素受体（DC-SIGN）的粘附而显示出抗病毒活性

C型凝集素受体（DC-SIGN）是一种强烈促进病毒感染的附着因子

▼  乳杆菌和胃肠道感染

如前文所述，乳杆菌通过促进粘液产生和屏障相关蛋白，分泌抗微生物物质（如短链脂肪酸、细菌素）抑制病原体的生长或杀死病原体，来保护肠道屏障免受感染，并通过调节宿主对病原体的免疫反应，防止病原体粘附和竞争结合位点。

★ 乳杆菌可以抑制病原菌感染

因此，乳杆菌能够预防某些细菌感染引起的肠道损伤。乳杆菌已被证明可以抑制病原菌感染的发展，例如艰难梭菌和产气荚膜梭菌、空肠弯曲杆菌、肠炎沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和耶尔森氏菌等。

由感染引起的两种主要胃肠道疾病，幽门螺杆菌感染和抗生素相关性腹泻，已被证明可以极大地受益于乳杆菌，概述如下。

幽门螺杆菌感染与乳杆菌

幽门螺杆菌感染是世界上最常见的细菌感染之一，全球一半以上的人口受到感染。幽门螺杆菌感染胃的上皮细胞内壁，导致消化性溃疡病、慢性胃炎和胃癌等疾病。

许多感染者没有症状，20%的感染患者会出现胃炎症状、胃或十二指肠溃疡或非霍奇金胃淋巴瘤。

目前推荐的幽门螺杆菌感染治疗方法包括多种抗生素药物和质子泵抑制剂，但随着幽门螺杆菌抗生素耐药性的上升，这种治疗的有效性正在下降。

在各种随机对照试验中，添加乳杆菌（分别为干酪乳杆菌DN-114 001和干酪乳杆菌Shirota）和嗜酸乳杆菌后生元已被证明可以提高该疗法的疗效。

√使幽门螺杆菌活力丧失

来源于干酪乳杆菌(Lactobacillus caseistrain Shirota)的无细胞废培养上清液在体外表现出对幽门螺杆菌的杀菌活性。约氏乳杆菌（L. johnsonii NCC533）和嗜酸乳杆菌均导致幽门螺杆菌活力丧失。

此外，来自这三种乳杆菌菌株的培养物上清液导致幽门螺杆菌的形态改变为U形或球形体，这是细菌的休眠形式，而球形体定植和诱导炎症的能力较低。

已知约氏乳杆菌NCC 533和干酪乳杆菌Shirota也能产生对幽门螺杆菌有活性的细菌素。

√影响幽门螺杆菌运动

幽门螺杆菌是一种螺旋形细菌，具有多个鞭毛，使其能够在胃粘液层中游动并与上皮细胞相互作用，这是在胃中定植所需的能力。

干酪乳杆菌已被证明会导致幽门螺杆菌失去鞭毛运动，这是由于其转化为没有鞭毛的休眠形式，以及通过分泌抑制游泳能力的小型抗微生物化合物。

类似地，约氏乳杆菌（L. johnsonii NCC533）也分泌抑制幽门螺杆菌游泳能力的化合物。

√阻止幽门螺杆菌粘附

为了在胃的低pH中生存，幽门螺杆菌将脲酶表达为一种表面蛋白，以中和周围的酸性环境。嗜酸乳杆菌和约氏乳杆菌的培养物上清液已被证明可降低幽门螺杆菌的脲酶活性。

就粘附性而言，嗜酸乳杆菌阻止了幽门螺杆菌粘附到人HT-29细胞上，导致粘附细胞死亡，并降低了导致其裂解的剩余粘附细胞的脲酶活性。

HT-29细胞——人结直肠腺癌细胞

抗生素相关性腹泻与乳杆菌

抗生素相关性腹泻 (AAD) 是由抗生素破坏肠道正常微生物群引起的，其症状从轻度腹泻到更严重的疾病，如伪膜性结肠炎 (PMC) 。

抗生素相关性腹泻发生在5-30%接受抗生素治疗的患者中，无论是在抗生素治疗期间还是在治疗停止后长达2个月内。

与抗生素相关性腹泻相关的主要病原体之一是艰难梭菌，它导致10-30%的轻症病例和90-100%的重症病例。

注：尽管产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌和催产克雷伯氏菌等其他微生物与这种疾病有关，但它们并不常见。

√乳杆菌治疗是预防抗生素相关性腹泻的有效措施

虽然在这种情况下益生菌的作用机制尚不清楚，但它们的功效似乎是维持肠道菌群、战胜病原菌、保护肠道屏障功能和潜在的免疫调节。用包括鼠李糖乳杆菌和格氏乳杆菌（L. gasseri）在内的几种乳杆菌菌株治疗已被证明是治疗抗生素相关性腹泻的有效预防措施。

一项分析总结了51项随机对照试验，发现鼠李糖乳杆菌比其他益生菌更有效，但干酪乳杆菌对艰难梭菌感染最有效。另一项研究显示了类似的结果，得出结论认为安全地给予鼠李糖乳杆菌以预防抗生素相关性腹泻并另外控制急性胃肠炎的症状。

▼ 乳杆菌与肠道炎症

前文中有提到乳杆菌在宿主的胃肠道中发挥免疫作用，可增强肠道屏障并保护免受潜在病原体的侵害。

✦乳杆菌的免疫调节作用

乳杆菌的免疫调节作用是通过释放细胞因子实现的，包括白介素、肿瘤坏死因子、干扰素、转化生长因子和来自免疫细胞的趋化因子。

炎症过程取决于促炎细胞因子与抗炎细胞因子，益生菌可以通过这种方式以免疫调节或免疫刺激的方式发挥作用。

降低炎症反应

免疫调节益生菌可降低炎症反应，保护宿主免受自身免疫性疾病、炎症性肠病和过敏的侵害，其特点是产生白细胞介素-10和调节性T细胞。

白细胞介素-10是由单核细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞产生的抗炎细胞因子，可抑制促炎细胞因子、趋化因子和趋化因子受体，从而防止肠道炎症。

免疫刺激性益生菌通过产生白细胞介素-12来激活NK细胞和发育Th1细胞，保护宿主免受感染和癌症发展，并通过平衡Th1和Th2的产生来保护宿主免受过敏。

越来越多的证据表明，乳杆菌有可能预防或治疗某些炎症性疾病：

下调白细胞介素12的产生

L.casei Shirota、L.johnsonii JCM 2012 和L.plantarum ATCC 14917的肽聚糖已被证明可通过Toll样受体2下调白细胞介素-12的产生。

增强了免疫反应

来自鼠李糖乳杆菌（L.rhamnosus CRL1505）的肽聚糖在小鼠鼻腔给药时表现出先天性和适应性免疫反应的增强，改善了Th2型免疫反应。

引发抗炎反应

植物乳杆菌的脂磷壁酸已被显示通过抑制 白细胞介素-8在人和猪肠上皮细胞中引发抗炎反应。

鼠李糖乳杆菌的菌毛的敲除突变体表明，这些菌毛不仅对粘附至关重要，而且具有免疫调节作用。

在小鼠中，源自德氏乳杆菌保加利亚亚种发酵酸奶的胞外多糖具有免疫刺激作用，激活自然杀伤细胞并诱导脾脏产生γ干扰素。

✦乳杆菌代谢物的免疫调剂作用

短链脂肪酸的抗炎作用

一些免疫调节作用是由乳杆菌的代谢物介导的，例如短链脂肪酸，特别是丙酸盐、乙酸盐和丁酸盐。这些后生元与肠上皮细胞上的特定受体结合，以抑制嗜中性粒细胞和巨噬细胞的促炎活性和Treg抑制作用。

丁酸盐灌肠剂已被证明有效并成为转移性结肠炎的公认治疗方法，尽管这被认为是由于对平滑肌的松弛作用。

减少氧化应激作用

乳酸杆菌还能够产生抗氧化剂，如谷胱甘肽 (GSH)，并能减少氧化应激。在结肠炎大鼠模型中，保加利亚乳杆菌的两个菌株已被证明可以减少脂质过氧化，增加抗氧化酶的测量值，并减少氧化应激。

在胃损伤小鼠模型中，发酵乳杆菌（L.fermentum Suo）显著降低了丙二醛（一种氧化损伤的量度）浓度和IL-6、IL-12、TNF-α 和IFN-γ的血清浓度。

在健康的人类受试者中，干酪乳杆菌与益生元菊粉一起服用，显著降低了丙二醛和谷胱甘肽二硫化物（另一种氧化测量）的浓度，并增加了抗氧化指标的浓度。

✦分泌蛋白化合物调节免疫

乳杆菌还可以通过分泌蛋白质化合物来调节免疫系统。从鼠李糖乳杆菌（L. rhamnosus GG ATCC 53103）释放的蛋白质p40和p75都激活了Akt信号通路，抑制了肿瘤坏死因子诱导的人和小鼠结肠上皮细胞和小鼠结肠外植体细胞凋亡。

减少炎症损伤

在诱导小鼠结肠炎之前用鼠李糖乳杆菌进行预处理可显著减少结肠炎症和损伤，抑制细胞因子诱导的细胞凋亡并减少过氧化氢诱导的紧密连接破坏。

在鼠李糖乳中发现的两种可溶性蛋白质p40和p75的消耗消除了这些抗炎作用。鼠李糖乳杆菌通过分泌可溶性肽增加小鼠结肠细胞中热休克蛋白HSP25和 HSP72 的产生，这些肽通过激活MAPK信号转导途径发挥作用。

03
乳杆菌与阴道健康

乳杆菌属不仅在人体肠道健康中起着重要作用，在女性阴道健康与相关疾病中的作用也不容忽视。

阴道微生物组在人类阴道健康方面起着重要作用。使用高通量宏基因组和16S rRNA测序，已在人类阴道中鉴定出超过250种细菌。

其中，乳杆菌是健康阴道中最常检测到的微生物，包括卷曲乳杆菌、惰性乳杆菌、詹氏乳杆菌和格氏乳杆菌。

几十年来，乳杆菌通过产生有机酸、细菌素和其他抗菌化合物来防止病原体入侵，被认为对阴道生态有益。

▼ 阴道微生物组成

健康阴道中主要乳杆菌的相对丰度决定了细菌群落群的类型，称为群落状态类型（CST）。群落状态类型分为CST I、II、III、IV、V五种。

每个群落均由卷曲乳杆菌（L. crispatus）、加氏乳杆菌（L. gasseri）、惰性乳杆菌（L. iners）、包括乳杆菌和细菌性阴道病相关细菌（BVAB）在内的多种微生物群落占主导地位。

✦阴道微生物群会随时间和外因变化

人类阴道微生物群组成在不同的生命阶段会发生变化，包括婴儿、青春期、怀孕和更年期。

荷尔蒙的变化、抗生素的不受控制的使用、月经和阴道冲洗是导致人类阴道微生物群暂时变化的常见因素。

阴道生态系统破坏的特征是乳杆菌种类的枯竭和非乳杆菌微生物的过度生长。通常，厌氧菌的过度生长会导致异常情况，例如细菌性阴道病以及妊娠相关并发症。

▼ 乳杆菌与阴道菌群失调

与肠道菌群相比，健康个体阴道微生物环境的一个典型特征是较低的细菌多样性。阴道生态失调的定义是细菌多样性高和厌氧菌混合，通常与多种妇科疾病有关。

惰性乳杆菌（L. iners）存在于健康女性的阴道中，或者存在于阴道生态失调的女性中，例如细菌性阴道病，甚至在接受抗菌治疗的女性中。

▷乳杆菌的丰度与阴道健康有关

许多研究报告说，卷曲乳杆菌（L. crispatus）在阴道中的存在与身体健康有关，而以惰性乳杆菌（L. iners）为主的群落无法提供足够的保护以防止阴道生态失调。

惰性乳杆菌与炎症反应有关

惰性乳杆菌的存在与较高水平的促炎因子有关，例如白细胞介素-1α、白细胞介素-18、巨噬细胞迁移抑制因子和肿瘤坏死因子，它们负责激活阴道中的炎症反应。

惰性乳杆菌甚至被认为在阴道生态失调中起作用，尽管惰性乳杆菌的确切作用仍有争议。然而，惰性乳杆菌的丰度似乎保持相对恒定，惰性乳杆菌不易被病原体或感染条件取代。

惰性乳杆菌在各种条件下的卓越生存能力表明该物种可能是宿主防御的重要成员，并且可能是一种持久的共生乳杆菌可以维持和恢复阴道微生物组的物种。

▼ 乳杆菌与细菌性阴道病

细菌性阴道病是育龄妇女最常见的阴道炎类型。它的特点是乳杆菌种类显著减少或消失，伴随着以厌氧和兼性厌氧细菌为主的更多样化的微生物群的出现，例如加德纳菌属、普雷沃氏菌属和阴道曲霉。

注：惰性乳杆菌通常是唯一可以在细菌性阴道病期间检测到的与细菌性阴道病相关细菌共存的阴道乳杆菌。由于其能够响应和调节其基因组功能，它可以在细菌性阴道病急剧变化的阴道环境下持续存在。

▷惰性乳杆菌作为微生物指标

由于惰性乳杆菌在细菌性阴道病中共存，惰性乳杆菌的流行可以作为预测细菌性阴道病发病或中期状态的微生物指标。

此外，惰性乳杆菌对甲硝唑具有抗性，即使在用甲硝唑处理后也是阴道中主要的乳杆菌属物种。惰性乳杆菌显示出更强的竞争优势并共存于被破坏的微生物组中。

因此，惰性乳杆菌的持久性可能会导致长期的阴道生态失调，尤其是在重复治疗周期后。需要进一步的研究来阐明该物种是否只是阴道微生物群转变的生物标志物或细菌性阴道病的促成因素。

尽管如此，最近的一项研究发现了一种名为副格氏乳杆菌（Lactobacillus paragasseri）的人类肠道菌株产生的三种细菌素活性肽。

这些细菌素对惰性乳杆菌具有很强的选择性抑制活性，而卷曲乳杆菌(L. crispatus)、加氏乳杆菌(L. gasseri)和詹氏乳杆菌(L. jensenii)仅受到轻微抑制，表明这些乳杆菌衍生的惰性乳杆菌有效抑制剂可以与甲硝唑联合使用，以改善目前的治疗

▷抗生素和乳杆菌组合可显著降低复发率

传统的治疗方法是使用甲硝唑等抗生素。事实上，口服甲硝唑治疗后的复发率非常高，全身使用抗生素有很大的副作用。在这种情况下，急需新的治疗策略。

益生菌的使用可以改善阴道菌群，增加有益菌，减少有害菌的数量，进一步维持阴道菌群环境的稳定。如今，越来越多的证据表明益生菌可有效治疗 细菌性阴道病。

在对30项研究的荟萃分析中，发现益生菌干预降低了复发率，提高了治愈率。

在另一项荟萃分析中，发现与单独使用抗生素相比，抗生素和益生菌的组合使用可显著降低细菌性阴道病的复发率。

乳杆菌在治疗细菌性阴道病的临床研究

Mei Z,et al.Front Cell Infect Microbiol.2022

▼ 乳杆菌与生物膜

生物膜是紧密附着在细菌表面的结构，已知它们比一般细胞对宿主免疫反应和抗生素治疗更具抵抗力。

▷生物膜与阴道感染相关

已经表明，阴道上皮细胞上的生物膜形成与阴道感染密切相关。有足够的证据表明细菌性阴道病与多种微生物生物膜的存在有关。

据推测，加德纳菌属（Gardnerella spp.）启动了生物膜的形成，这支持其他细菌性阴道病相关细菌（BVAB）附着在阴道上皮上，进一步增强了生物膜厚度。

此外，加德纳菌生物膜是抗生素的屏障，通过阻止抗生素的渗透来保护其他其他细菌性阴道病相关细菌。人们普遍认为，细菌性阴道病的高复发率是由于生物膜的形成，生物膜可以保护细菌免受抗生素治疗。

▷乳杆菌可以在一定程度上清除生物膜

先前的研究使用了乳杆菌，试图清除多微生物生物膜，并抑制人类阴道中的感染。

据报道，植物乳杆菌可显著降低HT-29细胞系中大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的粘附，这使其成为治疗细菌性阴道病的潜在抗生物膜剂。

卷曲乳杆菌（L.crispatus）大大降低了来自健康女性和患有细菌性阴道病女性的阴道加特纳菌（G.vaginalis）对宫颈上皮细胞的粘附。

需要注意的是，惰性乳酸杆菌(L. iners)显著降低了健康女性阴道加特纳菌的粘附力，但增强了致病性阴道加特纳菌的粘附。表明惰性乳酸杆菌可以与细菌性阴道病相关的加特纳菌共存，并可能有助于阴道加特纳菌主导的生物膜形成。

进一步了解阴道共生乳杆菌与生物膜的结构和功能之间的相互作用，对于确定生物膜相关感染的新治疗方法至关重要。

▼ 乳杆菌与宫颈癌

宫颈癌是女性生殖道的恶性肿瘤，每年约有30万人死于宫颈癌。

▷感染人乳头瘤病毒后破坏阴道微生态

感染人乳头瘤病毒（HPV）后，可破坏阴道微生态平衡，使乳杆菌数量减少，增加异常菌群的粘附定植。这进一步导致人乳头瘤病毒蛋白表达上调，促进宫颈上皮内瘤变（CIN）的发展，甚至导致宫颈癌的发生。

研究发现HPV阳性女性的阴道细菌多样性更为复杂，阴道微生物群的组成也不同。持续的高危型HPV感染和宫颈微环境的改变加快了宫颈癌前病变的发生发展。

▷乳杆菌对抵抗宫颈癌具有抵抗作用

一项研究首次证明口服卷曲乳杆菌（Lactobacillus curlicus）可以改变阴道群落状态类型并增加HPV清除率。

乳杆菌作为一种阴道益生菌，不仅可以酸化阴道环境，稳定阴道菌群，增强阴道上皮细胞功能，还可以杀灭宫颈癌细胞。增加益生菌摄入量与减缓癌症进展之间存在重要联系。

乳酸菌激活免疫系统，通过分泌多种抗肿瘤代谢物，包括磷酸化多糖和细胞外多糖，抑制恶性肿瘤的增殖。

抑制癌细胞增殖

乳杆菌吸附并占据阴道上皮，防止引起恶性肿瘤的侵袭性病原菌的粘附。乳酸菌可以通过分泌肽聚糖和胞外多糖来抑制癌细胞增殖。

促进细胞因子产生

乳杆菌主要是增强机体的免疫过程，促进细胞因子的产生，抑制单核细胞的增殖。最近的研究表明，乳杆菌如干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌通过激活自然杀伤细胞和树突状细胞的成熟发挥抗癌作用。

影响体液免疫和细胞免疫

乳杆菌还能影响细胞免疫和体液免疫，促进胸腺源性细胞的增殖和分化，进一步促进骨髓源性细胞的免疫识别和增殖。

对宫颈癌细胞具有细胞毒性

此外，乳杆菌代谢物对宫颈癌细胞也有细胞毒作用。乳酸杆菌的增加属与高危亚型HPV感染、宫颈上皮内瘤变和癌检出率下降有关。

微生物群在癌症的治疗中发挥着越来越重要的作用。乳酸菌作为一种很有前途的非化疗替代疗法，在恢复和维持正常阴道菌群和治疗宫颈癌方面引起了广泛关注。下面总结了一些乳杆菌对宫颈癌细胞的作用：

乳杆菌在宫颈癌中的作用研究

编辑​

Mei Z,et al.Front Cell Infect Microbiol.2022

▼ 乳杆菌与月经周期

月经周期是扰乱阴道微生物组多样性的最重要因素之一。卷曲乳杆菌(L.crispatus)通常在育龄妇女的阴道中占据主导地位，而惰性乳杆菌（L.iners）在月经周期期间过度生长并取代卷曲乳杆菌。

▷月经期间阴道微生物变化显著

最近的一项研究报告说，惰性乳杆菌（L.iners）是卵泡期最常见的微生物；惰性乳杆菌和CST IV类型（微生物多样性）在排卵期占主导地位；在黄体期，最常见的类型也是CST IV。

事实上，惰性乳杆菌的丰度在月经期间显著增加，通常与阴道加特纳菌或阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)的增加有关；然而，在没有干预的情况下，它们随后会在月经后减少。

▷感染人乳头瘤病毒后破坏阴道微生态

由于阴道微生物的动态变化，在同一个体月经周期的不同时间具有不同特征，因此月经周期的采样时刻对于阴道群落分析非常重要。

▼ 乳杆菌与早产

在怀孕期间保持阴道微生物群中乳杆菌的自然和健康平衡尤为重要。早期的研究证实，怀孕期间阴道中的高雌二醇水平和随之而来的高糖原水平会导致阴道酸化更强，从而随着妊娠的进展促进乳杆菌属的流行。

▷怀孕期间阴道微生物可能存在失调

许多研究表明，以惰性乳杆菌（L.iners）为主的阴道微生物组在怀孕期间更有可能转向生态失调。研究发现，在健康孕妇的孕中期和孕晚期，惰性乳杆菌的丰度显著下降，而卷曲乳杆菌（L.crispatus）的丰度在孕中期与孕早期相比有所增加。

▷乳杆菌丰度与早产直接存在关联

越来越多的证据表明细菌性阴道病是导致不良妊娠结局的主要原因之一，尤其是早产。惰性乳杆菌占主导地位的阴道微生物组，被推测是早产的危险因素。

怀孕早期健康女性的阴道涂片中检测到的惰性乳杆菌可能与早产有关。一项研究报告称，在妊娠16周时，由惰性乳杆菌主导的阴道微生物组是短宫颈和早产（<34周）的一个风险因素。

在更具种族多样性的队列中，卷曲乳杆菌的主导地位对早产具有保护作用。来自不同国家的最新研究也表明，乳杆菌与早产发病率增加之间存在显著关联。

▼ 乳杆菌与不孕症

先前的研究报告称，在体外受精辅助生殖失败的患者中，高达40%的患者有异常的生殖道微生物组。

阴道生态失调，包括pH值升高、菌群多样性增加、细菌性阴道病、外阴阴道念珠菌病和滴虫性阴道炎，被认为是不孕的危险因素。

▷惰性乳杆菌丰度与不孕相关

一项研究报告称，惰性乳杆菌的丰度与不孕率的增加有关。最近还报道了以惰性乳杆菌为主的阴道微生物组与输卵管性不孕症和沙眼衣原体感染有关。人们认为，以惰性乳杆菌（L. iners）为主的阴道微生物组是怀孕的不利因素。

04
乳杆菌与其他疾病

乳杆菌属作为人体数量最多的细菌之一，不仅仅只是影响了肠道和阴道健康，在全身其他疾病中也有一定作用。

▼ 乳杆菌与特应性皮炎

特应性皮炎(AD)是一种慢性炎症性皮肤病，患者经常会因并发过敏性疾病而出现并发症。

尽管特应性皮炎的发病机制尚不清楚，但数十年的研究表明，特应性皮炎的发病机制可能与遗传因素、环境暴露、皮肤屏障受损、免疫功能异常和微生物失衡有关。

•乳杆菌在预防和治疗特应性皮炎中发挥作用

肠道在免疫反应中起着重要作用。乳杆菌是应用最广泛的益生菌。已经研究了几种乳杆菌用特应性皮炎预防和治疗。

乳杆菌通过对致病菌的竞争性排斥和抗菌活性，刺激先天免疫，促进微生物群落平衡。

据报道，这些乳杆菌可以产生多种物质，如有机酸、过氧化氢、低分子量抗菌剂、细菌素和粘附抑制剂。

乳杆菌的给药降低了免疫球蛋白E（IgE）的血清水平，并实现了Th1/Th2的平衡。乳杆菌加速免疫系统的成熟，维持肠道稳态，改善肠道微生物群，最终改善特应性皮炎症状。

用于治疗和预防特应性皮炎的乳杆菌

Xie A,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

肠道屏障、免疫功能和皮肤屏障在给予乳杆菌后得到了改善。下面列出了一些乳杆菌的作用机制。乳杆菌对患有特应性皮炎的动物和人类都显示出一定的作用。

乳杆菌治疗特应性皮炎的作用

编辑​

Xie A,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

▼ 乳杆菌与牙周疾病

肠道微生物群在调节影响全身健康的宿主代谢中起着关键作用。迄今为止，多项研究证实了微生物群与宿主相互作用、调节免疫、控制稳态环境和维持全身状况。

据报道，植物乳杆菌（L. plantarum）具有将亚油酸转化为共轭亚油酸的潜力。根据分子和化学结构，乳杆菌通过多不饱和脂肪酸过程产生的代谢物为10-羟基-顺式-12-十八烯酸（HYA）、10-羟基-十八烯酸（HYB）、10-羟基-反式-11-十八烯酸 (HYC)、10-氧代-顺式-12-十八碳烯酸(KetoA)、10-氧代-十八烷酸(KetoB)和10-氧代-反式 -11-十八碳烯酸 KetoC )。

•乳杆菌代谢物有益于牙周稳态

乳杆菌衍生的生物活性代谢物能带来牙周稳态。HYA和KetoC具有抗氧化、抗炎、抗菌和上皮屏障连接改善剂的作用。

乳杆菌的生物活性代谢物有助于牙周稳态

Sulijaya B,et al.Molecules.2020

• 乳杆菌也可能引起龋齿

虽然链球菌家族细菌（例如变形链球菌）是蛀牙的最常见原因，其他种类的微生物也会引起龋齿。例如，一些乳杆菌属物种与龋齿病例有关。乳酸具有腐蚀牙齿的能力，唾液中的乳杆菌数多年来一直被用作“龋齿测试”。

这是支持在牙膏中使用氟化物的论据之一。乳杆菌的特征是导致现有的龋齿病变进展，尤其是那些在冠状龋齿中的病变。

然而，这个问题很复杂，因为最近的研究表明益生菌可以让有益的乳酸杆菌在牙齿上生长，防止链球菌病原体占据并导致蛀牙。

乳酸菌与口腔健康相关的科学研究是一个新领域，目前发表的研究和结果还很少，需要更多研究。

▼ 乳酸菌与呼吸系统疾病

呼吸道感染是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。尽管许多呼吸道感染具有轻微和自限性，但它们每年在全世界造成400万人死亡。

最近几年严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(也称新型冠状病毒) 在全球肆虐。许多呼吸道病原体没有有效的疫苗，耐药微生物的增加使得呼吸道感染的有效治疗极具挑战性。因此，找到一种安全有效的方法来降低呼吸道感染的风险是很重要的。

•乳杆菌通过肠肺轴影响呼吸系统健康

近年来，许多研究报道肠和肺之间存在串扰，这种被描述为肠-肺轴的联系似乎是双向的 。口服一些益生菌，尤其是乳杆菌，可以通过肠肺轴促进呼吸系统健康。

乳酸杆菌通过肠肺轴调节呼吸免疫的潜在机制

Du T,et al.Front Immunol.2022

最近，乳杆菌已被用于对抗各种呼吸道感染，包括病毒和细菌感染。许多乳杆菌显示可以预防流感病毒感染，包括以下菌株：

L. rhamnosus GG、

L.casei Shirota、

L. plantarum DK119、

L. paracasei MCC1849、

L. gasseri SBT2055、

L. fermentum CJl-112、

L. kunkeei YB38。

此外，乳酸菌由于其安全性和生物技术优势，作为疫苗或佐剂在预防流感病毒感染方面也具有出色的作用。

值得注意的是，补充相同乳杆菌菌株（如鼠李糖乳杆菌CRL1505）的活菌和灭活菌通常具有相似的效果, 表明活力对于乳酸菌达到保护性免疫调节作用不是必需的。

下面是一些通过施用乳杆菌来预防细菌或病毒性呼吸道感染的研究：

乳杆菌预防细菌和病毒性呼吸道感染的研究

Du T,et al.Front Immunol.2022

▼ 乳杆菌与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，影响大约一半患者的肾脏。狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮发病和死亡的重要危险因素。

狼疮性肾炎与肠壁充血、代谢性酸中毒、频繁使用抗生素有关，所有这些都会对肠道紧密连接产生影响，并导致穿过肠道屏障的细菌代谢产物增加。此外，胃肠道尿素输出增加导致肠道微生物失调。

•乳杆菌混合物有助于恢复黏膜屏障减少肾脏病变

研究发现，5种乳杆菌的混合物（Lactobacillus oris、Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus reuteri、Lactobacillus johnsonii和Lactobacillus gasseri) 通过增加调节性T细胞和抑制致病性Th17细胞来恢复粘膜屏障功能并减少肾脏病变。

表明乳杆菌和乳杆菌衍生的生物活性代谢物在治疗系统性红斑狼疮中具有潜在有益功能。

乳杆菌及其代谢物在系统性红斑狼疮中的有益作用

Wang W,et al.Front Immunol.2022

05
如何调节乳杆菌

doi.org/10.1016/j.foodres.2022.111809

▼ 补充乳杆菌

乳杆菌在人体健康以及一些疾病中起着重要的作用，作为人体不可缺少的一种细菌，我们应该如何补充呢？以下是一些补充乳杆菌的方法：

常见水果

水果中的生物活性物质，包括如胡萝卜素、多酚化合物、维生素和纤维素等，富含这些生物活性物质的水果如香蕉、木莓（树莓）、苹果、芒果、柠檬、石榴、木瓜、猕猴桃等，可以促进乳杆菌属的生长。

食用发酵食品

酸奶、奶酪、酸菜、泡菜、开菲尔、味噌、豆豉等发酵食品中含有丰富的乳杆菌，可以通过食用这些食品来补充乳杆菌。

益生菌

市面上有很多乳杆菌制剂，如乳杆菌素、乳酸菌片等，可以通过口服来补充乳杆菌。

由于补充剂含有不同数量的细菌，因此请阅读包装上的说明。根据补充剂中微生物的数量适量补充。

如果正在服用抗生素，请在抗生素服用2小时之前或者2小时之后服用乳杆菌制剂。

益生元

益生元是一种可以促进肠道内有益菌生长的物质，可以通过食用含有益生元的食品来促进乳杆菌的生长。例如低聚半乳糖（GOS）、低聚果糖（FOS）和母乳低聚糖（HMO）等。

从牛蒡中提取的菊粉促进了有益细菌的生长。菊粉显着增加了小鼠中的乳酸杆菌和双歧杆菌。

将龙舌兰中菊粉等果聚糖添加到正常小鼠饮食中，发现小鼠体内乳酸菌、双歧杆菌数量增加。

全麦谷物可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对数量。

一项临床试验（NCT02227602），10名参与者连续8周每天服用200-400克芒果果肉，显著增加乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和乳酸乳杆菌的丰度。

还包括其他一些常见食物，例如大蒜、洋葱、韭菜、芦笋、全谷物等，都有助于促进肠道中乳杆菌的生长。

合生元

一项临床试验（NCT 编号：03123510），20 名受试者在接受合生元3个月后，乳杆菌和双歧杆菌显著增加。

注：该研究中的合生元：益生菌成分含有嗜酸乳杆菌DDS-1、乳酸双歧杆菌UABla-12、长双歧杆菌UABl-14和两歧双歧杆菌UABb-10的专利菌株的混合物，益生元成分是一种反式低聚半乳糖混合物。

其他补充剂

乳清和豌豆蛋白的摄入可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度。

灵芝孢子油具有很强的免疫增强活性，有助于肠乳杆菌丰度升高。

绿茶与异麦芽低聚糖联合使用，通过预防小鼠肠道生态失调来对抗高脂肪饮食诱导的代谢改变，双歧杆菌、乳杆菌、罗氏菌属丰度升高。

补充维生素A、维生素C都可以使乳酸杆菌增加。

姜黄素、白藜芦醇、杏仁/杏仁皮可以增加乳酸杆菌。

膳食褐藻糖胶可以增加乳酸杆菌和瘤胃球菌科的丰度。

补充2周葡萄多酚显著提高了断奶后小鼠的乳酸杆菌和Akkermansia的丰度。

中医

对溃疡性结肠炎的患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗，对照组仅给予益阳愈溃汤，治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等均高于对照组。

在连续给药3周后，黄芩促进大鼠结肠的乳酸菌的生长。栀子对乳酸菌双向调节。

黄柏对大鼠肠道乳酸菌的影响：整体表现为促进。

黄连提取物显著促进乳酸菌、双歧杆菌的生长。

吴茱萸碱（EVO）是从吴茱萸中分离出的喹诺酮类生物碱，通过增加嗜酸乳杆菌水平和乙酸盐产生对溃疡性结肠炎具有治疗效果。

山药多糖灌胃健康小鼠一段时间后，发现小鼠盲结肠内的双歧杆菌、乳酸菌均增殖。

马齿苋多糖可使衰老小鼠肠道双歧杆菌及乳酸杆菌数量增加。

蒲公英多糖、黄芪多糖能改善小鼠菌群失调，显著增加双歧杆菌和乳酸杆菌数量。

麦冬多糖 MDG-1 对膳食诱导型肥胖小鼠肠道益生菌群有增殖作用，尤其是一些鼠乳杆菌和台湾乳杆菌。

魔芋低聚糖对三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导溃疡性结肠炎大鼠有保护机制，结肠内乳酸杆菌和双歧杆菌数量增多。

泰山蛹虫草多糖对环磷酰胺 (CY) 免疫抑制小鼠的作用，发现多糖组双歧杆菌、乳酸菌数量均较 CY 模型组增加。

七味白术散能促进小鼠肠道乳酸菌和双歧杆菌的增殖(P<0.05)，恢复肠道菌群平衡。

肺癌患者放射治疗后服用养阴清肺汤，治疗12周后，乳酸菌和双歧杆菌含量较对照组均上升(P<0.05)。

▼ 与乳杆菌降低相关

辣椒素可降低2型糖尿病小鼠体内乳酸杆菌的丰度。

高盐饮食会使乳酸杆菌的丰度降低。

一些疾病的存在可能与乳杆菌降低相关：

包括阿尔茨海默症、自闭症、炎症性肠病、慢性肝病、过敏疾病、肿瘤、肥胖、牙周病、免疫缺陷病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、肾脏疾病等。

注意

虽然乳杆菌在大部分情况下对人体都是有益的，但是过量补充也是不可取的。那么我们如何知道自己体内的乳杆菌含量以及补充是否足够呢？

✔肠道菌群检测可以直观地反映体内乳杆菌丰度

肠道菌群检测是目前较为直观地反映补充剂和食物对肠道乳杆菌影响的方法，通过使用高通量测序技术评估肠道中乳杆菌的菌群丰度。

如果通过检测发现乳杆菌处于正常水平，则不需要额外补充，过高的乳杆菌水平并不一定代表更健康；如果发现乳杆菌缺乏，那么可以通过前文所讲的方法进行补充，有助于营造更健康的身体。

补充乳杆菌并不是一劳永逸的事情，需要长期坚持。同时，对于某些人群，如免疫力低下、肠道疾病患者等，应在医生的指导下进行补充。

06
结语

总之，乳杆菌是一类非常重要的益生菌，它们能够帮助我们维护肠道和阴道的健康、提高免疫力、改善消化功能，并且可有效治疗各种疾病，包括细菌性阴道病、特应性皮炎和呼吸道感染，对人体健康有着重要的作用。

我们可以通过食用富含乳杆菌的食物或者补充乳杆菌制剂来增加体内乳杆菌的数量，从而更好地保护我们的健康。

此外，乳杆菌对于食品、化工业、保健品和医药行业也都具有重要价值。有必要进一步研究乳杆菌，在未来发掘它更深层的价值。

附录一：乳杆菌种类

· Lactobacillus acetotolerans

· Lactobacillus acidifarinae

· Lactobacillus acidipiscis

· Lactobacillus acidophilus

· Lactobacillus agilis

· Lactobacillus algidus

· Lactobacillus alimentarius

· Lactobacillus alvei

· Lactobacillus alvi

· Lactobacillus amylolyticus

· Lactobacillus amylophilus

· Lactobacillus amylotrophicus

· Lactobacillus amylovorus

· Lactobacillus animalis

· Lactobacillus animata

· Lactobacillus antri

· Lactobacillus apinorum

· Lactobacillus apis

· Lactobacillus apodemi

· Lactobacillus aquaticus

· Lactobacillus aviarius

· Lactobacillus backii

· Lactobacillus bifermentans

· Lactobacillus bombi

· Lactobacillus bombicola

· Lactobacillus brantae

· Lactobacillus brevis

· Lactobacillus brevisimilis

· Lactobacillus buchneri

· Lactobacillus cacaonum

· Lactobacillus camelliae

· Lactobacillus capillatus

· Lactobacillus casei group

· Lactobacillus catenefornis

· Lactobacillus ceti

· Lactobacillus coleohominis

· Lactobacillus collinoides

· Lactobacillus composti

· Lactobacillus concavus

· Lactobacillus coryniformis

· Lactobacillus crispatus

· Lactobacillus crustorum

· Lactobacillus curieae

· Lactobacillus curvatus

· Lactobacillus delbrueckii

· Lactobacillus dextrinicus

· Lactobacillus diolivorans

· Lactobacillus equi

· Lactobacillus equicursoris

· Lactobacillus equigenerosi

· Lactobacillus fabifermentans

· Lactobacillus faecis

· Lactobacillus faeni

· Lactobacillus farciminis

· Lactobacillus farraginis

· Lactobacillus fermentum

· Lactobacillus floricola

· Lactobacillus florum

· Lactobacillus formosensis

· Lactobacillus fornicalis

· Lactobacillus fructivorans

· Lactobacillus frumenti

· Lactobacillus fuchuensis

· Lactobacillus furfuricola

· Lactobacillus futsaii

· Lactobacillus gallinarum

· Lactobacillus gasseri

· Lactobacillus gastricus

· Lactobacillus ghanensis

· Lactobacillus gigeriorum

· Lactobacillus ginsenosidimutans

· Lactobacillus gorillae

· Lactobacillus graminis

· Lactobacillus guizhouensis

· Lactobacillus halophilus

· Lactobacillus hammesii

· Lactobacillus hamsteri

· Lactobacillus harbinensis

· Lactobacillus hayakitensis

· Lactobacillus heilongjiangensis

· Lactobacillus helsingborgensis

· Lactobacillus helveticus

· Lactobacillus herbarum

· Lactobacillus heterohiochii

· Lactobacillus hilgardii

· Lactobacillus hokkaidonensis

· Lactobacillus hominis

· Lactobacillus homohiochii

· Lactobacillus hordei

· Lactobacillus iatae

· Lactobacillus iners

· Lactobacillus ingluviei

· Lactobacillus insectis

· Lactobacillus insicii

· Lactobacillus intermedius

· Lactobacillus intestinalis

· Lactobacillus iwatensis

· Lactobacillus japonicus

· Lactobacillus jensenii

· Lactobacillus johnsonii

· Lactobacillus kalixensis

· Lactobacillus kefiranofaciens

· Lactobacillus kefiri

· Lactobacillus kimbladii

· Lactobacillus kimchicus

· Lactobacillus kimchiensis

· Lactobacillus kisonensis

· Lactobacillus kitasatonis

· Lactobacillus koreensis

· Lactobacillus kullabergensis

· Lactobacillus kunkeei

· Lactobacillus larvae

· Lactobacillus leichmannii

· Lactobacillus letivazi

· Lactobacillus lindneri

· Lactobacillus malefermentans

· Lactobacillus mali

· Lactobacillus manihotivorans

· Lactobacillus mellifer

· Lactobacillus mellis

· Lactobacillus melliventris

· Lactobacillus mindensis

· Lactobacillus mixtipabuli

· Lactobacillus mobilis

· Lactobacillus mucosae

· Lactobacillus mudanjiangensis

· Lactobacillus murinus

· Lactobacillus nagelii

· Lactobacillus namurensis

· Lactobacillus nantensis

· Lactobacillus nasuensis

· Lactobacillus nenjiangensis

· Lactobacillus nodensis

· Lactobacillus odoratitofui

· Lactobacillus oeni

· Lactobacillus oligofermentans

· Lactobacillus oris

· Lactobacillus oryzae

· Lactobacillus otakiensis

· Lactobacillus ozensis

· Lactobacillus panis

· Lactobacillus pantheris

· Lactobacillus parabrevis

· Lactobacillus parabuchneri

· Lactobacillus paracasei

· Lactobacillus paracollinoides

· Lactobacillus parafarraginis

· Lactobacillus parakefiri

· Lactobacillus paralimentarius

· Lactobacillus paraplantarum

· Lactobacillus pasteurii

· Lactobacillus paucivorans

· Lactobacillus pentosus

· Lactobacillus perolens

· Lactobacillus plantarum

· Lactobacillus pobuzihii

· Lactobacillus pontis

· Lactobacillus porcinae

· Lactobacillus psittaci

· Lactobacillus rapi

· Lactobacillus rennanquilfy

· Lactobacillus rennini

· Lactobacillus reuteri

· Lactobacillus reuterii

· Lactobacillus rhamnosus

· Lactobacillus rodentium

· Lactobacillus rogosae

· Lactobacillus rossiae

· Lactobacillus ruminis

· Lactobacillus saerimneri

· Lactobacillus sakei

· Lactobacillus salivarius

· Lactobacillus sanfranciscensis

· Lactobacillus saniviri

· Lactobacillus satsumensis

· Lactobacillus secaliphilus

· Lactobacillus selangorensis

· Lactobacillus senioris

· Lactobacillus senmaizukei

· Lactobacillus sharpeae

· Lactobacillus shenzhenensis

· Lactobacillus sicerae

· Lactobacillus silagei

· Lactobacillus siliginis

· Lactobacillus similis

· Lactobacillus songhuajiangensis

· Lactobacillus sp.

· Lactobacillus sp. 66c

· Lactobacillus sp. 7_1_47FAA

· Lactobacillus sp. Akhmro1

· Lactobacillus sp. BL302

· Lactobacillus sp. C30An8

· Lactobacillus sp. C4I18

· Lactobacillus sp. C4I5

· Lactobacillus sp. CR-609S

· Lactobacillus sp. NRCT-KU 1

· Lactobacillus sp. S16

· Lactobacillus sp. TAB-22

· Lactobacillus sp. TAB-26

· Lactobacillus sp. TAB-30

· Lactobacillus sp. Thmro2

· Lactobacillus sp. oral taxon 052

· Lactobacillus sp. oral taxon 461

· Lactobacillus sp.A A18

· Lactobacillus sp.A A21

· Lactobacillus sp.A A25

· Lactobacillus sp.A A29

· Lactobacillus sp.A A35

· Lactobacillus sp.A A44

· Lactobacillus sp.A A45

· Lactobacillus sp.A A48

· Lactobacillus sp.A A49

· Lactobacillus sp.A A85

· Lactobacillus sp.A A96

· Lactobacillus sp.B A100

· Lactobacillus sp.B A101

· Lactobacillus sp.B A102

· Lactobacillus sp.B A103

· Lactobacillus sp.B A12

· Lactobacillus sp.B A13

· Lactobacillus sp.B A14

· Lactobacillus sp.B A16

· Lactobacillus sp.B A19

· Lactobacillus sp.B A20

· Lactobacillus sp.B A23

· Lactobacillus sp.B A31

· Lactobacillus sp.B A33

· Lactobacillus sp.B A34

· Lactobacillus sp.B A36

· Lactobacillus sp.B A37

· Lactobacillus sp.B A41

· Lactobacillus sp.B A42

· Lactobacillus sp.B A52

· Lactobacillus sp.B A53

· Lactobacillus sp.B A64

· Lactobacillus sp.B A65

· Lactobacillus sp.B A76

· Lactobacillus sp.B A78

· Lactobacillus sp.B A81

· Lactobacillus sp.B A86

· Lactobacillus sp.B A87

· Lactobacillus sp.B A89

· Lactobacillus sp.B A90

· Lactobacillus sp.B A91

· Lactobacillus sp.B A95

· Lactobacillus sp.B A97

· Lactobacillus sp.B A98

· Lactobacillus sp.B AB1

· Lactobacillus sp.B CG1

· Lactobacillus sp.B CG3

· Lactobacillus sp.B CG53

· Lactobacillus sp.B CG63

· Lactobacillus sp.B CG71

· Lactobacillus sp.B CG76

· Lactobacillus spicheri

· Lactobacillus sucicola

· Lactobacillus suebicus

· Lactobacillus sunkii

· Lactobacillus taiwanensis

· Lactobacillus thailandensis

· Lactobacillus tucceti

· Lactobacillus ultunensis

· Lactobacillus uvarum

· Lactobacillus vaccinostercus

· Lactobacillus vaginalis

· Lactobacillus vermiforme

· Lactobacillus versmoldensis

· Lactobacillus vini

· Lactobacillus wasatchensis

· Lactobacillus xiangfangensis

· Lactobacillus yonginensis

· Lactobacillus zymae

附录二：参与的KEGG途径

• 2-氧代羧酸代谢
• ABC转运体
• 丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢
• 氨基糖和核苷酸糖代谢
• 氨酰-tRNA生物合成
• 氨基苯甲酸酯降解
• 精氨酸和脯氨酸代谢
• 精氨酸生物合成
• 细菌分泌系统
• 碱基切除修复
• 苯甲酸盐降解
• 氨基酸的生物合成
• 抗生素的生物合成
• 次级代谢物的生物合成
• 不饱和脂肪酸的生物合成
• 生物素代谢
• 丁酸代谢
• 碳代谢
• 阳离子抗菌肽 (CAMP) 耐药性
• 氯代烷烃和氯代烯烃降解
• 柠檬酸循环（TCA循环）
• 氰基氨基酸代谢
• 半胱氨酸和甲硫氨酸代谢
• D-丙氨酸代谢
• D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢
• DNA复制
• 芳香族化合物的降解
• 脂肪酸生物合成
• 脂肪酸降解
• 脂肪酸代谢
• 叶酸生物合成
• 果糖和甘露糖代谢
• 半乳糖代谢
• 谷胱甘肽代谢
• 甘油脂代谢
• 甘油磷脂代谢
• 甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢
• 糖酵解/糖异生
• 乙醛酸和二羧酸代谢
• 同源重组
• 胰岛素抵抗
• 赖氨酸生物合成
• 赖氨酸降解
• 甲烷代谢
• 内酰胺生物合成
• 萘降解
• 烟酸盐和烟酰胺代谢
• 非核糖体肽结构
• 核苷酸切除修复
• 其他聚糖降解
• 氧化磷酸化
• 泛酸和 CoA 生物合成
• 戊糖和葡萄糖醛酸相互转化
• 戊糖磷酸途径
• 肽聚糖生物合成
• 磷酸转移酶系统 (PTS)
• 丙酸代谢
• 蛋白质输出
• 嘌呤代谢
• 嘧啶代谢
• 丙酮酸代谢
• RNA降解
• RNA聚合酶
• 核黄素代谢
• 核糖体
• 次级胆汁酸生物合成
• 硒化合物代谢
• 鞘脂代谢
• 淀粉和蔗糖代谢
• 链霉素生物合成
• 硫代谢
• 酮体的合成与降解
• 牛磺酸和亚牛磺酸代谢
• 萜类骨架生物合成
• 硫胺素代谢
• 酪氨酸代谢
• 缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成
• 缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解
• 万古霉素耐药
• 维生素B6代谢
• β-内酰胺抗性

主要参考文献

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肠道微生物：治疗功能性消化不良的新途径

谷禾健康

消化是人体生命活动的重要组成部分，分解食物提供能量、促进生长发育、参与免疫功能，然而越来越多的人出现了消化不良。

★ 消化不良在人群中很常见

消化不良在全球范围内都是一种常见的疾病，其发病率在不同地区和人群中有所不同。在中国，消化不良的发病率较高，尤其是城市人群中更为常见。据统计，中国城市居民中消化不良的发病率约为20%-30%。

消化不良主要分为器质性消化不良和功能性消化不良（本文主要讲述功能性消化不良）。功能性消化不良其广义上是一种胃肠道多种症状的综合征，主要包括上腹痛或灼热感，餐后饱胀感及早期饱腹感。

随着对功能性消化不良了解的深入，目前研究发现，消化不良病理生理与脑–肠–微生物群轴紊乱、内脏高敏感性、局部低度炎症、胃肠道感染等因素相关。

肠道菌群可以帮助人体消化吸收，同时还可以合成一些对人体有益的物质，在消化过程中扮演着重要角色。肠道菌群作为新的研究切入点，将有助于探索新的改善功能性消化不良的方法。

在了解消化不良前，我们先来看看人体消化的生理过程：

消化的生理过程

膳食摄入的消化反应

Livovsky DM,et al.Nutrients.2020

在禁食期间，胃肠道会进行周期性的运动，这种运动被称为迁移运动复合体（MMCs）。迁移运动复合体的功能是将残留物从小肠推进到结肠，以便在新的食物进入之前清空肠道。迁移运动复合体包括静止期和强烈的运动和分泌活动期之间的交替，这种刻板模式有助于保持肠道的健康和功能正常。

在进食开始之前，消化系统已经开始做准备工作，例如，预期即将进食的膳食会刺激唾液和胃液的分泌。当食物进入口腔并被吞咽后，消化系统会进入消化间期运动模式。

食物进入胃后，胃壁会收缩并几乎塌陷，这种主动放松被称为胃适应。固体颗粒通过蠕动活动激活胃窦，启动研磨过程，将食物转化为食糜。

餐后阶段胃会逐渐重新收缩，将食糜推入小肠。胃和小肠的活动会适应消化过程的要求，从口腔开始并延伸到末端回肠，食物被消化并随后被吸收。未被吸收的残留物最终到达结肠，成为肠道微生物群的底物，这些微生物会影响宿主的生理和消化功能。

因此，消化系统的正常活动对于人体的健康和营养摄入非常重要。如果消化系统不正常，可能会导致消化问题和其他健康问题。

01 消化不良 

消化不良是一种常见的临床症状，主要分为器质性消化不良和功能性消化不良。

▼ 器质性消化不良

器质性消化不良是指由某种器官疾病引起的消化不良。一般通过检查，可以明确诊断是由某个器官的病变引起的消化不良症状，例如肝病、胆道疾病、胰腺疾病、糖尿病等。

✦疾病影响消化

这些疾病会影响到消化道内部的消化酶分泌、肠道蠕动、食物吸收等消化过程，导致消化不良症状的出现，如腹胀、腹泻、便秘、恶心、呕吐、胃痛等。

▼ 功能性消化不良

功能性消化不良是最常见的消化系统疾病，大部分消化不良患者都是属于功能性消化不良。功能性消化不良没有明显的器质性病变，但出现了消化不良症状。

由于功能性消化不良患者病情的反复性与迁延不愈，其生活质量明显降低，同时，所带来的社会医疗成本的增加和生产力的下降也不容忽视。

▸ 发病率

在全球范围内，功能性消化不良女性发病率普遍高于男性。不同地区功能性消化不良的患病率也存在明显差异 ：西方国家总体较高，约为10%~40%，亚洲国家较低约为5%~30%。

▸高发人群

•饮食不规律的人群：饮食不规律、暴饮暴食、偏食等不良饮食习惯容易导致消化不良。

•长期服用药物的人群：长期服用某些药物，如抗生素、非甾体抗炎药等，可能破坏肠道菌群平衡，导致消化不良。

•精神压力大的人群：精神压力大、情绪波动较大的人群容易出现消化不良症状。

•高龄人群：随着年龄的增长，人体消化功能逐渐下降，高龄人群容易出现消化不良症状。

•婴幼儿：婴幼儿是消化不良的高发人群之一。由于婴幼儿的消化系统尚未完全发育成熟，消化酶的分泌不足，肠道菌群的构成不稳定等因素，使得婴幼儿容易出现消化不良的症状。

▸ 诊断标准与症状

功能性消化不良的诊断标准：

•餐后饱胀感：即在正常量的膳食后感到不舒服；

•早饱：进食后不久即有饱感，以致摄入食物明显减少，无法完成正常量的膳食；

•上腹疼痛或灼痛：上腹胀多发生于餐后，或呈持续性进餐后加重。

注：满足以上一项或多项，并且没有可以解释这些症状的任何结构性疾病（包括上消化道内窥镜检查）的证据；则可以判断为功能性消化不良

根据主要临床症状可大致分为上腹痛综合征和餐后不适综合征两种亚型。

✦持续时间长，并伴有精神症状

在病程中症状也可发生变化，起病多缓慢，经年累月，持续性或反复发作，不少患者有饮食，精神等症状。

早饱和上腹胀常伴有嗳气。恶心、呕吐并不常见，往往发生在胃排空明显延迟的患者，呕吐多为当餐胃内容物。

不少患者同时伴有失眠、焦虑、抑郁、头痛、注意力不集中等精神症状。这些症状在部分患者中与“恐癌”心理有关。

▸ 功能性消化不良和其他胃肠道疾病的关系

伴有肠易激综合征

许多功能性消化不良患者报告伴有肠易激综合征症状，并且这两种症状经常一同出现在更严重的患者中。

注：虽然这两种情况或多或少都与特定的胃肠道症状有关，但没有结构或生化异常可以解释这些症状。

胰腺功能异常

少数但一定人群的功能性消化不良患者存在胰酶异常或胰腺外分泌功能障碍。胰酶异常和胰腺外分泌功能障碍是否直接影响功能性消化不良症状尚不清楚。

肝脏疾病与消化不良直接存在关联

肝脏疾病如肝硬化、肝炎等也可能导致功能性消化不良症状，如腹胀、食欲不振等。这些疾病可能会影响肠道菌群的平衡，导致消化不良。

02 功能性消化不良的病因

功能性消化不良的发病机制尚未完全阐明，可能与胃肠运动异常、内脏超敏反应、肠道菌群紊乱、病原微生物感染、遗传因素、社会心理和神经因素、环境因素等多方面调控异常有关。

需要注意的是，肠道菌群数量和紊乱是功能性消化不良的重要病因之一，将在下文中重点讲述。

➤ 1 

胃动力受损、内脏高敏感性

√功能性消化不良患者胃排空受损

功能性消化不良的发病机制涉及胃调节、胃排空和十二指肠运动的紊乱。

胃排空——食物由胃排入十二指肠的过程称为胃排空。

一项随机、双盲对照研究发现，功能性消化不良患者的症状与胃调节受损之间存在密切关系 。几份报告表明，一些功能性消化不良患者胃排空受损，一项荟萃分析表明，几乎35%的功能性消化不良患者胃排空明显延迟。

√内脏高敏感性影响功能性消化不良

内脏高敏感性是导致功能性消化不良发展的关键病理生理机制。内脏超敏反应可以通过对肠道机械化学刺激的感知增加，这通常表现为疼痛和灼痛感加重。

辣椒素受体（Trpv1）的激活由神经生长因子 (NGF)、热刺激、辣椒素、前列腺素、酸性pH值和炎症介质触发，进一步释放加剧内脏痛觉的神经肽。

那么一般哪些因素会引起或导致人体胃排空受损或内脏高敏感性，常见的原因如下：

1.神经调节失衡：人体内部的神经系统对内脏的感知和调节非常重要。如果神经系统出现失衡，会导致内脏高敏感性，从而引起胃排空受损以及消化不良等症状。

2.饮食不当：食物的种类、质量和摄入量都可能影响胃排空。比如，吃得太快、咀嚼不充分、进食过多或者过少都会导致胃排空受损。

饮食中过多的刺激性食物（如辛辣、油腻的食物）或者过多的咖啡因、酒精等刺激物质，都可能刺激内脏，导致内脏高敏感性。

3.精神压力：长期的精神紧张、焦虑、抑郁等情绪问题，也会影响人体内部神经系统的平衡，进而导致胃排空受损或内脏高敏感性。

4.慢性疾病：一些慢性疾病，如炎症性肠病、胃溃疡等，也会引起胃排空受损以及内脏高敏感性，从而导致消化不良等症状。

5.长期用药：某些药物，如非甾体类抗炎药、抗生素等，长期使用也可能导致内脏高敏感性。

➤ 2

社会心理因素

社会心理因素会导致功能性消化不良症状。

√心理对功能性消化不良具有重要影响

一项针对瑞典人群的研究表明，在10年的随访后，焦虑会使患功能性消化不良的风险增加近8倍。在日本，儿童时期的被虐待与功能性消化不良和功能性消化不良症状的严重程度有关。

此外，病理生理学研究表明，社会心理因素和精神障碍可能通过调节大脑中的信号处理在功能性消化不良中发挥作用以及应激激素对痛觉的影响。

社会心理因素和应激激素也会影响胃肠道的其他方面，例如运动、免疫系统激活、渗透性和微生物群。

√功能性消化不良对精神疾病也有反作用

多项研究强调，与健康人相比，功能性消化不良患者的焦虑和抑郁患病率显著增加。这些观察结果表明，精神疾病在功能性消化不良的发病机制中起着重要作用。

另一方面，由于低度肠道炎症中的细胞因子反应，功能性消化不良症状被认为会诱发焦虑或抑郁，这在功能性消化不良患者心理困扰的发展中起着重要作用。

➤ 3

遗传因素

家族史和遗传多态性可能与功能性消化不良相关。许多研究报告了功能性消化不良风险与遗传多态性之间的关联。

遗传多态性是在同一群体中，某个基因座上存在两个或两个以上的等位基因，且等位基因的频率大于0.01的现象。

GNB3 825C>T、SCL6A4 5HTTLPR、CCK-1R 779T>C等基因多态性被认为与功能性消化不良相关。最近的一项荟萃分析发现，GNB3 825C>T中的次要等位基因 (T) 与上腹疼痛综合征亚型的易感性增加有关。

➤ 4

生活方式

运动不足、睡眠障碍、高脂肪摄入和饮食不规律等生活方式因素与功能性消化不良的病理生理学有关。

√不健康生活方式导致功能性消化不良发病率高

研究发现，睡眠障碍和运动不足与功能性消化不良相关；脂肪摄入过多会加重功能性消化不良的临床症状，不规律的饮食模式也与功能性消化不良相关。

➤ 5

病原微生物感染

研究表明，沙门氏菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、蓝氏贾第鞭毛虫和诺如病毒等病原微生物导致的急性肠胃炎均与功能性消化不良症状有关。

其机制可能与导致胃肠道Cajal间质细胞（ICC）和肌间神经节受损有关，其发生率在功能性消化不良患者约为10%。

√病因微生物感染会加重消化不良症状

最近的一项荟萃分析证实，根除病原体后症状改善比未治疗的对照组效果更好。在持续时间超过4-12周且内镜检查已排除器质性原因的消化不良患者中，成功根除幽门螺杆菌可使症状缓解率提高10%至15%（或至少症状改善）。

➤ 6

肠道菌群紊乱

来自动物和临床研究的证据表明，肠道菌群在功能性消化不良中起着重要的作用，影响许多致病机制，包括胃肠动力受损、内脏敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和肠脑轴功能改变等。

03 功能性消化不良患者的胃肠道菌群 

在人体中，微生物（包括细菌、古细菌、病毒和真菌）的数量远远超过宿主细胞的数量。

微生物组在调节生理功能（包括胃肠运动功能、上皮屏障保护以及肠道和中枢神经系统之间的相互作用）中发挥着重要作用。然而，微生物失调在功能性消化不良患者中非常常见。

▼ 胃中的微生物失调

•普雷沃氏菌丰度降低

一项研究将功能性消化不良患者的胃液成分与健康对照组进行了比较，报告称与对照组相比，功能性消化不良中普雷沃氏菌属（Prevotella）的频率显著降低。

这种生态失调的原因可能是胃排空延迟，这可能会改变胃的酸度、粘液稠度和部分氧合作用，从而改变胃的细菌定植。

扩展阅读：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella

•拟杆菌与变形菌比例增加

功能性消化不良患者胃液的微生物群显示拟杆菌与变形菌的比例增加，而未检测到酸杆菌（Acidobacteria）。然而，健康人的胃液中含有酸杆菌，并且拟杆菌与变形菌的比例较低。

•细菌代谢物分泌出现异常

与对照组相比，功能性消化不良患者的胆汁酸阳性胃液样本比例增加更多。由于胆汁酸从十二指肠反流到胃中，生理上发生在胃运动期间，功能性消化不良患者可能会出现胃动力障碍。

物种丰富度的增加表明胃液微生物群的数量和多样性足以使细菌的代谢物和成分影响胃。因此，可能表明肠道的有毒细菌细胞成分，如脂多糖，刺激白细胞产生促炎细胞因子，引发胃部炎症，从而增加粘膜通透性，这可能导致胃肠神经系统功能障碍。

由于脂多糖和胆汁酸会增加粘膜的通透性，因此患者的炎症可能是由含有此类潜在毒性物质的液体回流引起的。

▼ 上消化道链球菌水平较高

当比较功能性消化不良患者和健康对照组的上消化道微生物组时，功能性消化不良组口腔、食道、胃和十二指肠中的链球菌（Streptococcus）水平较高。

链球菌丰度与上消化道不适呈正相关，表明链球菌与功能性消化不良患者的胃肠道症状之间存在联系。此外，功能性消化不良组表现出更高水平的厚壁菌门。

• 厚壁菌、变形菌丰度增加

根据这些发现，在一项比较功能性消化不良患者和健康受试者十二指肠粘膜微生物群的不同研究中，十二指肠粘膜中最普遍菌属中也有链球菌。

此外，通过分析功能性消化不良和肝郁脾虚综合征大鼠的粪便样本的微生物组成，与对照组相比，该模型中厚壁菌门、变形菌门（Proteobacteria）和蓝藻门（Cyanobacteria）的水平升高，而拟杆菌门的丰度较低。

上述研究表明，功能性消化不良中的微生物改变并不局限于胃肠道中的一个部位，突出了稳态失衡在这些疾病的发病机制中的潜在重要性。

▼ 小肠细菌过度生长

小肠细菌过度生长 (SIFO) 的定义是小肠中存在过量的细菌，并且与胃肠道症状有关。

最近的研究分析了功能性消化不良患者十二指肠的细菌属水平。

链球菌相对丰度增加

澳大利亚的一项研究报道，与对照组相比，功能性消化不良患者的链球菌（Streptococcus）相对丰度增加，尽管不显著（这可能是因为样本量小），并且链球菌的丰度与厌氧属普雷沃氏菌、韦荣球菌（Veillonella）和放线菌（Actinomyces）的丰度之间存在负相关，这些菌群功能性消化不良患者中显著减少。

β多样性发生显著变化

此外，报告的十二指肠的β多样性在患者和对照组之间存在显著差异，而α多样性保持不变，表明该疾病可能涉及更复杂的微生物群结构变化，而不是仅特定属的相对丰度变化。

奈瑟菌和卟啉单胞菌丰度降低

最近的一项研究表明，在使用质子泵抑制剂（PPI）治疗之前，功能性消化不良患者和对照组的十二指肠粘膜奈瑟菌（Neisseria）和卟啉单胞菌（Porphyromonas）丰度降低，但微生物负荷没有差异。

总体而言，研究证实功能性消化不良患者中确实发生了微生物数量和多样性方面的明显变化。

功能性消化不良患者的微生物变化

Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022

▼ 一些功能性消化不良的病例

谷禾还检测了一些功能性消化不良人群的肠道菌群，虽然个体直接存在一定差异，但是共同之处是菌群紊乱，核心菌异常较多，多项病原菌超标。

案例一

基本信息和病症：

1岁3个月，食物过敏，厌食，功能性消化不良，生长发育不良

菌群构成：

重要菌群情况：

注：高亮部分是异常菌属。

总结：菌群失衡，核心菌属异常较多，普雷沃氏菌属（Prevotella）缺乏，多种致病菌超标。

案例二

基本信息和病症：

43岁，每天大便不成形；容易急性肠胃炎；消化不良

菌群构成：

重要菌群情况：

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

总结：菌群失衡，菌群多样性低，核心菌属大量异常，致病菌和病原菌多项超标。

04 肠道微生物群对消化不良的影响

功能性消化不良是一种复杂的多因素导致的功能性胃肠疾病，目前其确切的发病机制尚不明确。

★ 肠道菌群在功能性消化不良中起重要作用

多个研究表明，肠道菌群紊乱在功能性消化不良的发生发展起着重要作用，是功能性消化不良的重要发病机制。影响包括胃肠动力受损、内脏高敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和中枢神经系统疾病。

肠道微生物群参与功能性消化不良发病机制

Tziatzios G,et al.Microorganisms.2020

▼ 

肠道菌群影响胃肠动力

胃肠运动异常是功能性消化不良的基本病理机制，包括胃排空延迟、胃容受性舒张受损及消化期间移行性复合运动（MMC）III期异常。

✦外来菌的增殖抑制胃肠道蠕动

消化期胃和小肠移行性复合运动可将胃肠内容物和致病菌机械性地迁移向远端肠道，而功能性消化不良患者经常出现非传播性和逆传性活动，这可能诱导或加重近端小肠细菌随反流十二指肠液迁移到胃。

而胃排空延迟又导致反流菌能较长时间保留在胃和十二指肠中，引起菌群分布失调的同时，外来菌的增殖可产生内毒素脂多糖刺激免疫应答，进而，抑制胃肠道蠕动，加重功能性消化不良症状。

✦细菌代谢物是胃肠动力的重要来源

短链脂肪酸是肠道共生菌发酵膳食纤维代谢物，除了作为胃肠动力的重要能量来源，也可直接激活肠神经系统以调控肠内分泌细胞合成和分泌某些胃肠激素，如肠激素肽、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽等，进而调节胃肠道动力及胃排空。然而在代谢组学研究中发现功能性消化不良大鼠存在短链脂肪酸水平显著降低。

更准确地说，细菌产生的短链脂肪酸不仅调节功能性消化不良中十二指肠碳酸氢盐的分泌，同时它们在十二指肠的快速吸收也可能影响管腔细菌定植抑制。

5-羟色胺影响胃肠道动力

相关研究证实肠道微生物群在调节5-羟色胺（5-HT）合成中起着关键作用，而5-羟色胺水平是影响胃肠道动力的重要因素之一。

大肠杆菌产生的脂多糖延迟胃排空

此外，已发现大肠杆菌（Escherichia coli）产生的细菌脂多糖会导致胃排空显著延迟 ，而双歧杆菌当用作益生菌使用时时可显著增强小肠蠕动。

由上述研究可知，胃肠动力异常可能诱发菌群失调，而菌群失调可反过来进步一步影响胃肠动力，介导功能性消化不良发生发展，但菌群失调与功能性消化不良的因果关系仍需更深入的研究加以验证。

▼ 

十二指肠低度炎症和肠道通透性增加

✦心理因素和肠道炎症相互影响

功能性消化不良患者处于十二指肠低度炎症状态。这种慢性低级别的炎症反应会引起疼痛和敏感性。

此外，焦虑或抑郁等心理学因素似乎与慢性炎症反应相互影响，心理压力和由此产生的皮质醇释放激素分泌也会增加十二指肠的局部炎症和全身炎症反应。

✦炎症状态下肠屏障功能发生改变

多项研究报道了功能性消化不良患者肠道中免疫细胞（如肥大细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）数量的增加。

十二指肠活检切片中嗜酸性粒细胞增多

Hari S,et al.Front Allergy.2022

活化的肥大细胞释放细胞因子、组胺、前列腺素和类胰蛋白酶，它们与肠屏障功能障碍和伤害感受通路的改变有关。

嗜酸性粒细胞影响肠道通透性

在生理条件下，十二指肠屏障由粘液层、上皮和下面的固有层组成。在功能性消化不良中，屏障的功能障碍体现为粘膜完整性丧失和通透性增加。

此外，功能性消化不良中嗜酸性粒细胞的募集和激活也发生，这可能使组织损伤和屏障功能障碍持续存在。

正常与功能性消化不良的屏障功能对比

Hari S,et al.Front Allergy.2022

✦肠道菌群也会破坏肠道通透性

肠腔黏膜表面是毒性和免疫原性颗粒面对黏膜相关免疫系统的第一道屏障。肠道微生物菌群失调在功能性消化不良中非常常见。

有害菌破坏紧密连接增加肠道通透性

有研究表明，霍乱弧菌（V.cholera）、艰难梭菌（Clostridium difficile）和产毒素的大肠杆菌的各种菌株已显示可通过直接破坏紧密连接（TJ）、毒素或蛋白酶的产生以及炎症级联反应的活化来增强肠道通透性。

益生菌可以促进屏障完整性

相反，肠道益生菌可以通过增加闭合蛋白、紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达来促进屏障完整性。

另外，肠道菌群的某些代谢产物也能够破坏肠道通透性，例如，细菌细胞壁脂多糖易位可以诱导免疫反应和炎症反应，加剧肠道屏障损害并进一步增加肠道的通透性。

扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

▼ 
肠道菌群影响免疫功能

除了影响黏膜屏障功能，微生物群也参与调节免疫系统的发育和功能，在先天免疫系统中起关键作用。

✦肠道菌群调节肠上皮免疫功能

研究发现，肠道微生物区系通过激活肠上皮细胞的模式识别受体和内质网应微信号促进免疫系统的发育，从而促进肠上皮细胞的增殖、抗菌肽和黏液的产生，调节与免疫功能相关细胞因子的分泌，如白细胞介素1β、白细胞介素18和白细胞介素25。

✦微生物代谢物也可促进免疫反应

肠道微生物群及其代谢物还通过Toll样受体（TLRs-TLR2、TLR4）干扰信号，并促进促炎细胞因子的产生和免疫反应。

此外，它们的代谢物也可能具有炎症特性或对T细胞分化产生直接影响。

小结

综上所述，肠道菌群失调在影响黏膜生物屏障的同时，可能也导致黏膜机械屏障、化学屏障及免疫屏障等多种屏障功能低下，并可能介导黏膜低度炎症和内脏高敏性的发生。

生物失调的影响

Kim SH.Korean J Gastroenterol.2022

▼
肠道菌群影响肠脑轴功能

脑-肠轴是连接胃肠道和中枢神经系统的传导通路，包括中枢神经系统、脑和脊髓、自主神经系统、肠神经系统和下丘脑垂体肾上腺轴。

肠道菌群与脑-肠轴存在双向交互作用：

肠道菌群通过神经、内分泌、免疫等至少三种途径与中枢神经系统相通；中枢神经系统调节肠道的运动、分泌及肠道黏膜通透性来影响肠道菌群，或通过肠腔分泌的激素直接调节菌群的基因表达而影响肠道菌群的组成和功能。

Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022

肠道菌群通过肠-脑轴影响5-羟色胺、脑源性神经营养生长因子（BNDF）等神经递质的合成、释放和下丘脑-垂体-肾上腺轴的发育，调节中枢神经系统的发育、功能和行为，影响焦虑、抑郁样情绪障碍和应激反应。

✦功能性消化不良患者伴有精神症状

功能性消化不良属于典型的身心疾病，常有焦虑、抑郁的表现。一项为期12年的前瞻性研究也说明功能性消化不良患者中有1/2～2/3先出现焦虑再有胃肠道症状，提示了功能性消化不良的中枢发病机制。

功能性消化不良患者的中枢神经系统改变

功能性神经影像学，如功能核磁共振，使我们能直接观察到中枢神经系统的改变，证明其与功能性消化不良症状的相关性。

结果显示功能性消化不良患者额叶皮层、感觉皮层、脑岛、前扣带皮层、丘脑、海马体和杏仁核的改变，与功能性消化不良内脏超敏反应、消化不良症状、生活质量及焦虑和抑郁有关。

精神心理应激影响内脏高敏感性

有研究认为功能性消化不良患者在精神心理应激的情况下可通过刺激中枢神经系统的情感活动系统参与患者内脏高敏感性的形成，从而对胃肠道产生影响。

因此，研究人员推测肠道菌群通过脑-肠轴对中枢神经系统的调节，导致消化不良伴焦虑抑郁的发生发展。

✦肠道菌群对肠脑轴具有重要作用

随着研究不断深入，越来越多证据证实肠道菌群与脑-肠-菌群轴功能密切相关。

菌群代谢物影响中枢神经系统信号

一方面，肠道微生物能通过合成和释放短链脂肪酸、次级胆汁酸和色氨酸等代谢物，与肠内分泌细胞，自下而上影响激活内源性中枢神经系统信号机制。

此外，肠道菌群失调会增加脂多糖的产生和分泌，而脂多糖不仅是影响中枢神经系统功能的一个强有力的因素，还会促进其他炎症因子的产生，如肿瘤坏死因子﹣α、白细胞介素﹣1β等，以上炎症因子可影响中枢神经系统的功能， 紊乱神经肽的合成和分泌。

激活肠神经系统信号

另一方面，肠道微生物也可独立完成或促进某些神经活性物质的合成和分泌，如5-羟色胺、γ－氨基丁酸、去甲肾上腺素、多巴胺等，这些小分子物质能通过与肠内分泌细胞相互作用，激活肠神经系统信号机制。

上述研究表明，肠道菌群失调可能诱导脑-肠-微生物群轴功能紊乱，其机制涉及神经、免疫和内分泌信号传导。

✦迷走神经的作用

在生态失调和胃肠道不适的精神状况的背景下，应该注意的一个重要方面是迷走神经的作用。

众所周知，压力会增加肠道通透性并通过各种神经调节剂改变胃肠道微生物组的组成，同时压力可以减少迷走神经活动，这可能会促进胃肠道炎症。

注：虽然目前还没有关于迷走神经刺激对胃肠道微生物组影响的数据，但可以推测迷走神经可能通过其对肠道通透性的影响对肠道微生物组产生影响。

迷走神经的传出可能在肠道中具有抗炎作用，同时降低肠道通透性——这两种作用都可能归因于通过迷走神经活动加强紧密连接。

心理治疗对功能性消化不良患者微生物群和胃肠道症状的影响，也可以用迷走神经的影响来解释。

心理疾病对功能性消化不良的表现有影响

现在人们可能想知道心理疾病的患病率是否在不同的功能性消化不良亚组中有所不同。

已经表明情绪和焦虑障碍在非疼痛主导型功能性消化不良患者中，比在疼痛主导型功能性消化不良患者中更常见。

另一项研究还表明上腹痛与神经质、虐待和躯体化之间存在相关性。

这些发现强调了未来重点关注功能性消化不良患者的心理合并症和特定症状之间的可能联系，研究心理治疗对功能性消化不良患者特别是微生物组的这些有趣影响。

未来随着研究深入，有望更好地理解脑-肠-微生物组轴，功能性消化不良的治疗方法也能更加个性化。

▼ 
肠道菌群影响药物吸收代谢

药物经口服途径进入人体，不可避免地与肠道菌群发生相互作用。

多项研究表明，肠道微生物能通过编码多种酶，影响口服药物在体内的吸收、代谢、转化等过程，进而影响药物活性成分的有效性和毒性。

05 功能性消化不良的治疗方法

▼
使用抗生素和益生菌

改变微生物群的药物在治疗消化不良中得到了有效证实。

利福昔明是一种广谱抗生素，具有革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧覆盖，在胃肠道腔内生物利用度高，全身不良反应极小。

•消化不良症状缓解

在一项随机试验中，利福昔明治疗优于安慰剂治疗，其中79%的患者在服用利福昔明后报告消化不良症状缓解，而安慰剂组在8周时这一比例为47%。 

•利于有益细菌生长

在其他胃肠道疾病中，利福昔明治疗已被证明可以保护结肠菌群，增加乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度，从而产生积极效应，利于有益细菌的生长，从而改变整体成分。

扩展阅读：肠道核心菌属——双歧杆菌，你最好拥有它

•益生菌治疗后餐后腹胀改善

益生菌可能在功能性消化不良中发挥治疗作用，三项研究表明，在幽门螺杆菌阳性和阴性消化不良患者中服用益生菌加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri OLL2716）12周后，餐后饱腹感和腹胀症状得到改善。

35.5%的幽门螺杆菌阴性功能性消化不良患者的症状得到了缓解，而安慰剂患者的症状缓解率为17%。

扩展阅读：如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

•恢复胃液微生物群

加氏乳杆菌还被证明可以“恢复”功能性消化不良患者异常的胃液微生物群。在服用益生菌12周之前，功能性消化不良患者的胃液显示拟杆菌比变形菌占优势，并且不存在酸杆菌（Acidobacteria），益生菌治疗后，这些比例发生了变化，以反映与健康志愿者相似的微生物群组成。

此外，虽然没有收集小肠细菌数据，但用凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans MY01）和枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis MY02）治疗8周后，功能性消化不良患者的有效率比安慰剂提高了28%。

这些发现提供了初步证据，表明患者症状与肠道微生物群中某些属的丰度有关，这些微生物群可以通过治疗性抗生素和益生菌制剂进行调节。

尽管有这些显著的具体变化，但仍需要对更多不同地理区域的患者群体进行进一步研究，以验证疾病中的微生物组变化。

▼
饮食调整

15项观察性研究和一项随机对照试验的系统回顾发现，高脂肪、小麦、FODMAP（可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇）和咖啡因等天然食品化学物质含量高的食物与功能性消化不良有关。

扩展阅读：肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响

饮酒与功能性消化不良症状的关联尚不明确，可能取决于酒精的类型。

以下是一些饮食调理建议：

•少食多餐：每天分成5-6餐，每餐食量适中，避免暴饮暴食。

•避免过度饮酒和吸烟：酒精和烟草会刺激胃肠道，加重消化不良症状。

•避免食用刺激性食物：如辛辣、油腻、烧烤等食物，容易引起胃肠道不适。

•增加膳食纤维摄入量：膳食纤维可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。建议多食用蔬菜、水果、全谷类食品等富含膳食纤维的食物。

•注意饮食卫生：避免食用过期食品、生冷食物等容易引起胃肠道感染的食物。

•喝足够的水：保持足够的水分摄入可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。

•食用易消化的食物：如米粥、面条、煮熟的蔬菜等，可以减轻胃肠道负担，缓解消化不良症状。

注意：饮食调理虽然可以缓解功能性消化不良症状，但如果症状持续或加重，建议及时就医进行诊断和治疗。

扩展阅读：20种有效改善肠道健康的科学方法

▼
抑酸

胃酸抑制的主要药物包括两类药物：质子泵抑制剂（PPI）和组胺H2受体拮抗剂。

•上腹痛和反流症状缓解

一项荟萃分析发现，在两到八周内服用标准剂量的质子泵抑制剂，在减少功能性消化不良症状方面优于安慰剂。

注：治疗益处仅出现在有上腹灼痛和反流样疼痛的患者身上，而不出现在有运动障碍相关问题的患者身上。

•消化不良症状的风险降低

组胺H2受体拮抗剂也是功能性消化不良治疗的一种选择。十二项随机对照试验将H2拮抗剂与安慰剂进行了比较，显示消化不良症状的相对风险降低了23%。

▼
促动力

对于以进餐相关症状为特征的功能性消化不良伴餐后窘迫综合征的患者，促胃肠动力药可以减轻症状。

对29项比较促动力药（主要是西沙必利）与安慰剂的试验的回顾发现，功能性消化不良的整体症状显著减少。

▼
心理治疗

对功能性消化不良患者的12项随机对照试验的回顾发现，心理治疗（即认知行为治疗和其他形式的心理治疗）比对照组具有统计学上的显著益处。

认知行为疗法：是一种心理治疗方法，旨在通过调整患者的思维方式和行为习惯，来改善其身体和心理健康问题。在功能性消化不良患者治疗中，认知行为疗法可以帮助患者意识到自己不良的思维和行为习惯，如过度焦虑、负面情绪、饮食习惯不当等，从而通过改变这些不良习惯，减轻和预防消化不良症状的发生。

此外，认知行为疗法还可以帮助患者学会应对压力和情绪问题的技巧，提高其身心健康水平。

•症状严重程度、疼痛强度减弱

认知行为疗法 (CBT)导致症状严重程度、疼痛强度减弱，并进一步降低疾病对患者生活的影响。

•胃动力显著增加

此外，与对照组相比，干预组胃排空率显著增加，胃动力参数发生变化。基于这些结果，认知行为疗法可被视为功能性消化不良患者的有效治疗选择。

注：心理治疗不应作为功能性消化不良的一线治疗，因为数据质量低，缺乏盲法心理干预和主观症状评分导致偏倚风险高。如果药物治疗无效，可以考虑心理治疗。

▼
中药治疗

中药具有多成分、多靶点和多途径的优势，目前中医对功能性消化不良肠道菌群的研究仍处于探索阶段。

中药在治疗功能性消化不良方面具有一定的疗效，可以缓解消化不良症状，改善消化功能，提高生活质量。研究证实，中药能逆转肠道菌群失调，维持肠道微生态平衡。

注：中药治疗功能性消化不良应根据患者的具体情况进行个体化治疗，避免不必要的药物过敏或不良反应。同时，中药治疗应在专业医生的指导下进行。

▼
干预案例

基于菌群干预后，原先消化不良患者的肠道菌群有了好转：

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

从以上菌群评估报告显示，核心菌属和重要菌属没有异常，整体菌群平衡和多样性良好，健康评分显著提升，检测者反馈消化不良症状大幅减轻。

06 结语

功能性消化不良是一种常见的消化系统疾病，其症状包括腹胀、腹泻、便秘等，给患者带来很大的困扰和痛苦。目前，传统的治疗方法主要是针对症状进行缓解，但效果并不理想。近年来的研究表明，肠道微生物与功能性消化不良密切相关，肠道菌群干预成为了治疗功能性消化不良的新途径。

谷禾的肠道菌群检测经验和研究表明肠道菌群的紊乱和异常特征可以对部分功能性消化不良患者症状背后的病理进行分类和解析，为针对性干预和改善提供了新的可能。对肠道微生物与功能性消化不良之间的关系的进一步深入研究和应用有望带来更有效的治疗方法。

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拥有良好的社交和友谊会使肠道微生物群更健康

谷禾健康

播种肠道，喂养心灵

在新冠疫情的影响下，我们的生活方式和社交模式都发生了很大的改变。随着社交距离的要求和封锁措施的实施，我们不得不放弃了很多与朋友和家人的互动，这给我们的身心健康带来了很大的影响。

然而，随着疫情的好转和社交限制的逐渐放松，我们有了更多的机会去重新建立社交联系和友谊。

社会关系对于群居动物（例如我们人类和其他灵长类动物）的健康和福祉至关重要。越来越多的证据表明，肠道微生物组通过所谓的“肠-脑轴”，在我们的身心健康中发挥着关键作用，而且细菌可以通过接触等方式在社交中传播。

本文来了解一下，社会关系与肠道菌群之间的一些有趣的关联。

从动物到人类都有一个微生物组，或者更确切地说，有几个微生物组。消化系统、皮肤和身体的其他部位承载着微生物群落，也就是肠道微生物群、皮肤微生物群等。

在过去的10-15年中，随着DNA测序技术的不断进步，人们有了更清晰的视野来观察微生物组的多样性和复杂性。

对陌生人的警戒心与微生物有关？

一般关于微生物组与社会性之间联系的研究都集中在病原体和感染上。

任何场所，不管是曾经在医院就医，或生过孩子，还是与咳嗽和打喷嚏的人一起乘坐公共交通工具等，微生物都可以通过身体接触或共享环境将疾病从一个人传播到另一个人。

一些研究人员认为，对感染的恐惧可能是人类对陌生人根深蒂固的戒心的一种解释。

有益的社交中微生物共享

越来越多的迹象表明，社会伙伴之间的微生物共享也正在影响其他事情。例如，大黄蜂可能会被一种有害的剧毒寄生虫感染。2011 年，研究人员发现大黄蜂携带一种微生物，这种微生物通过蜂巢进行社会传播，保护蜜蜂免受这种寄生虫的侵害，这是有益社会传播的明显案例。

微生物可能会影响某些生物体相互作用的方式

在一些啮齿动物研究中，特定细菌的存在与否可以决定小鼠是否表现出社交缺陷，避免与同伴互动。肠道细菌在吸引果蝇为其配偶方面发挥了作用。微生物可以影响身体产生催产素等荷尔蒙，后者在亲密关系中起着强大的作用。

扩展阅读：微生物和你的爱情生活有什么关系？

同居影响：每个家庭的微生物群很容易相互区分

对于人类，我们知道合住一所房子的人也有共同的微生物群。2014年，芝加哥大学和阿贡国家实验室的微生物学家 Jack Gilbert 和他的同事对七个家庭及其住宅进行了六周多的研究，他们发现每个家庭中的微生物群很容易相互区分，每个人都可以被家人识别。研究期间搬家的三个家庭都带着他们的微生物特征。

同居成员共享菌群

在婴儿出生后的第一年，肠道中一半的微生物菌株与母亲共享。母亲的影响力随着时间的推移而减弱—— 大约从 3 岁时的 27% 下滑到 30 岁时的 14%，但并没有消失。

其他家庭成员也是肠道微生物的重要来源。4 岁以后，孩子与父亲和母亲共享的微生物菌株数量相似。

分开生活的时间越长，彼此远离的双胞胎共享的肠道微生物就越少。一起长大的双胞胎有大约30%的共享菌株，在分开生活30年后下降到大约10%.

共享甚至发生在几个农村生活组的家庭之间：与来自不同村庄的人相比，来自同一个村庄不同家庭的人往往在肠道微生物方面有更多的重叠。

住在一起的人，往往有相同的口腔微生物菌株，而且住在一起的时间越长，他们共享的越多。

微生物可能通过气味在社会交流中发挥作用

人类有体味，许多动物都有气味标记腺体。几十年前，研究人员提出，产生气味的不是动物本身，而是微生物，微生物产生挥发性有机化合物，这些化合物通过空气传播，从而产生真正的气味。如果我们用气味来相互交流，微生物很可能是产生交流的中间人。

详见：身体气味与菌群——病因和管理

牛津大学实验心理学系教授 Robin Dunbar 博士说：我们不仅在社会世界中进化，也在微生物世界中进化。

高质量的亲密关系可能比普通养生更有利健康

社会关系对人类健康和死亡率产生持续影响，高度社会融合和良好的人际关系的影响，远远超过戒烟或保持正常体重等个人行为对死亡率的保护作用。

研究表明，身心健康以及长寿的主要预测指标是我们亲密关系的质量和数量。事实上，饮食、体重、酒精摄入和环境污染物（包括空气质量差）等其他生活方式方面对健康和幸福的影响，要比良好的社交和心情影响要小。

对微生物群数据整合研究已有 60 年历史的威斯康星纵向研究中，发现与家人和朋友的社交与人类粪便微生物群的差异有关。

对配偶 (N = 94) 和兄弟姐妹对 (N = 83) 的分析进一步表明，与兄弟姐妹相比，配偶拥有更相似的微生物群和更多共同的细菌类群。与独居者相比，已婚者拥有更多样化和更丰富的微生物群落。这些结果表明，人与人之间的互动，尤其是持续的亲密婚姻关系，会影响肠道菌群。

“社牛”的肠道菌群多样性更高

研究人员还发现，拥有更强大社交网络的人通常具有更多样化的肠道微生物组，而更孤立、微生物多样性更少的人面临更大压力和焦虑的风险更高。健康的肠道微生物组及其多样性甚至与新生儿时期更高水平的社交能力相关。

而且这种现象不仅限于人类。灵长类动物研究实际上表明，黑猩猩社会中，通过社会互动共享微生物（水平传播）比母婴微生物共享（垂直传播）导致更高的肠道微生物组多样性。

疫情后，年轻人“神经质” 增加？

来自佛罗里达州立大学和其他机构的研究人员比较了疫情前和疫情后的数据，发现人类社会中个体的四个特征有所下降：外向性，开放性，宜人性和尽责性。但是第五个特征，神经质，在人群中，尤其年轻人中增加了。最近对 COVID 流行期间近 5000 人进行的一项横断面研究发现，神经质与焦虑和抑郁呈正相关。

“神经质”、“责任心差”与肠道菌群失调、肠漏等因素相关

研究人员评估了 672 名成年人（23 ~ 69 岁），发现当按上面提到的五大人格特质进行分层时，微生物组的多样性和组成显示出显著差异。

LEfSe分析人格特征肠道微生物丰度的两组差异

doi.org/10.1016/j.bbi.2017.12.012

对于神经质特征得分较高的个体，研究人员发现γ-变形杆菌（Gammaproteobacteria ）的水平升高，其中包括多种属，包括潜在的病原体，如肠杆菌（Enterobacter）、埃希氏菌（Escherichia）、嗜血杆菌、克雷伯氏菌（Haemophilus）、假单胞菌（Pseudomonas）、志贺氏菌（Shigella）和弧菌（Vibrio）。这些菌群水平升高也见于责任心得分较低的个体，这与较低的动机和自律水平有关。

作者还在这些高度神经质-责任心较低的个体中发现了 HPA 轴激活和炎症标志物升高。

此外，值得注意的是，肠道屏障通透性增加允许细菌移位到肠腔外，以及循环中革兰氏阴性细菌脂多糖 (LPS) 毒素的存在可能在神经质的生理学中发挥作用。

肠道菌群变化与焦虑、压力，睡眠障碍等相关

人类微生物组杂志的一项研究描述了肠道微生物通过神经、免疫、内分泌和神经递质途径对人格特征的影响。该研究包括 655 名平均年龄为 42 岁的成年人（83% 为北美人）。

作者发现，焦虑和压力的增加以及睡眠质量的下降与微生物组组成的改变和多样性的降低显着相关，特定的细菌属与特定的行为特征相关。例如，特定的拟杆菌属菌株与抑制性神经递质 (GABA) 的产生有关，这种神经递质对于抵御压力和抑郁症很重要。

扩展阅读：

抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

肠道菌群与睡眠：双向调节

社交焦虑症中肠道菌群的变化

近日，来自爱尔兰科克大学的研究人员发现，社交焦虑症中的肠道微生物群发生变化。对 49 个粪便样本（31 个病例和 18 个性别和年龄匹配的对照）分析，通过 β 多样性衡量的总体微生物群组成，发现社交焦虑症组和对照组之间存在差异，并且在属和种水平上发现了一些分类学差异。

在属水平上发现，Anaeromassillibacillus和Gordonibacter在社交焦虑症组中升高，而Parasuterella在健康对照中富集。

在物种水平上，发现Anaeromassilibacillus sp An250在社交焦虑症患者中更丰富，而Parasutterella excrementihominis在对照组中含量更高。肠道代谢模块“天冬氨酸降解I”在社交焦虑症患者中升高。

隔离的生活影响社交

邓巴数字表明，人类无法在认知上管理大于 150 人的有意义的社会群体。尽管这个数字本身一直存在争议，但很明显，个人的社交需求因人格类型和内在特征而异：

• 女性比男性拥有更紧密的社交网络；
• 外向者比内向者在更大的社交网络中发货作用；
• 社交网络的规模也因年龄而异。

注释：邓巴数字——人类社交网络的节点不会超过150个，即和你保持友好关系的人在150人以内。这个著名的论断是由英国牛津大学人类学家罗宾·邓巴在20世纪90年代提出。

对于我们所有人来说，无论性别、年龄或现有社交网络规模，如果长期处于相对隔离状态，有时甚至是绝对隔离，对我们的社交都显著影响。尽管网络是一种帮助我们保持高效和虚拟连接的工具，但它并没有显著减轻与封锁相关的孤独感和抑郁感，尤其是对于那些可能很少接触和/或不太习惯使用网络的老年人。

新冠感染可能影响社交

尽管很少有关于 COVID 感染对大脑本身影响的纵向研究，但英国的一项此类调查评估了近 400 名在感染 SARS-CoV-2 之前和康复后接受过脑部扫描的人。研究人员发现，与匹配的对照组相比，COVID 感染者的全脑体积和灰质总量减少，默认网络（default network）发生显着变化，这表明社交技能和网络规模的丧失。

注释：默认网络(Default Mode Network)的概念被提出，并引起了很多神经科学家的关注。默认网络是由在脑处于静息状态时相互联系、维持健康代谢活动的若干脑区组成的网络，在个体从事如监控外界环境、记忆提取和控制自身心理状态等多种事务中发挥着重要作用。

默认模式网络会随着年龄的增长而发生变化，反映的是大脑神经细胞自发活动的组织模式，可能会与大脑的学习、记忆及认知等功能相关。（参考自百度百科）。

长新冠相关的大脑、认知问题

在急性感染 SARS-CoV-2 病毒后，许多人的健康状况发生了长期变化。事实上，据估计，全世界有超过6500 万人患有所谓的“长新冠”（Long COVID）。与长新冠相关的问题包括大脑特定问题，如心理健康状况、疲劳、睡眠问题和认知障碍。

与长新冠相关的各种各样的大脑相关问题以及数百万人遭受这些问题的困扰，促使研究人员和普通公众研究新冠病毒感染如何以及为什么会影响大脑。

一些可能导致大脑损伤的因素包括：病毒传播到大脑、与感染相关的炎症、代谢问题、微生物组变化和血管损伤。然而，同样重要的是要强调，许多人在疫情期间可能经历过与感染无关的类似大脑问题，这反映了在大规模封锁措施的背景下发生的压力、不健康饮食和生活方式的改变。

扩展阅读：

阳康后是否会二次感染，长新冠与肠道菌群的关联，多种潜在的相关干预措施

大脑炎症是长新冠的驱动因素之一，肠道菌群参与其中

在 2023 年 3 月发表在《大脑、行为和免疫》杂志上的一项研究中，研究人员在动物模型中研究了 SARS-CoV-2 病毒，发现该病毒激活了大脑中的免疫细胞，加剧了大脑炎症。重要的是，我们现在知道大脑中的免疫细胞（称为小胶质细胞）可能在情绪、认知等方面发挥作用，而肠道菌群积极参与了这一过程。

肠道菌群通过多种途径影响大脑

肠道微生物影响大脑的方式有很多。例如，有些可能会分泌通过血液传播到大脑的信使分子。其他细菌可能会刺激从大脑底部延伸到腹部器官的迷走神经。细菌分子可能通过最近发现的位于肠道内壁的“神经足”细胞将信号传递给迷走神经，这些细胞感知其生化环境，包括微生物化合物。每个细胞都有一个长长的“脚”，向外延伸，与附近的神经细胞（包括迷走神经细胞）形成突触状连接。

扩展阅读：

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

间接影响也包括像炎症和免疫。越来越多的研究人员将炎症视为抑郁症和自闭症等疾病的关键因素。肠道细菌是免疫系统正常发育和维持的关键，研究表明，微生物的失调会破坏该过程，并促进炎症。

肠道微生物产物可能会影响肠内分泌细胞，这些细胞位于肠道内壁并释放激素和其他肽。其中一些细胞有助于调节消化和控制胰岛素的产生，但它们也会释放神经递质血清素，它会从肠道中逸出并传播到全身。

微生物疗法之——精神益生菌

神经精神疾病的药物开发已经滞后了几十年，而且许多现有药物并不对所有患者都有效，甚至会引起不必要的副作用。越来越多的研究人员在基于微生物的治疗或“精神益生菌”中看到了一种有前途的替代方法。

事实上，临床研究表明，补充精神益生菌，不仅可以改善情绪和行为，还可以将大脑活动朝积极的方向转变，功能性磁共振成像证明了这一点。常见的精神益生菌例如：

• 干酪乳杆菌 W56（Lactobacillus casei W56）

• 乳酸乳球菌 W19（Lactococcus lactis W19）

• 嗜酸乳杆菌 W22（Lactobacillus acidophilus W22）

• 乳双歧杆菌 W52（Bifidobacterium lactis W52）

• 副干酪乳杆菌 W20（Lactobacillus paracasei W20）

• 植物乳杆菌 W62（Lactobacillus plantarum W62）

• 乳双歧杆菌 W51（ Bifidobacterium lactis W51）

• 双歧双歧杆菌 W23（Bifidobacterium bifidum W23）

• 唾液乳杆菌 W24 （Lactobacillus salivarius W24）

精神益生菌的潜在作用模式

Singh S,et al.Microorganisms.2022

详见：环境污染物通过肠脑轴影响心理健康，精神益生菌或将发挥重要作用

疫情后，重新调整肠道微生物群

当我们都在适应新常态时，逆转隔离对身体的影响与重新参与社交一样重要。一个重要的步骤是积极地重新调整平衡肠道微生物群，并重振肠脑轴。

健康的微生物有助于预防疾病。所以，平衡我们身体内部微生物种群与身体外部的消毒防护之间的关系很重要。继续坚持洗手，但要多吃纤维、发酵食品和益生菌，减少糖、重加工和红肉的过量摄入。

同时，加强锻炼、减少压力，野外能多走走就多走走。环境中的微生物也可以被摄入，并成为我们肠道菌群的一部分，在肠道内一些微生物种群可以帮助促进健康的肠道细胞。

扩展阅读：

“玩泥巴”也有利于健康？接触环境微生物群可能调节肠道菌群和免疫系统

20种有效改善肠道健康的科学方法

如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

结语

总的来说，肠道菌群与社会关系之间存在复杂的相互关联。

社会关系对肠道菌群的组成和多样性有着直接的影响。一个人的家庭环境、工作环境、与其他人的接触等因素都可能对肠道菌群产生影响。

此外，肠道菌群也可以反过来影响社会行为和认知能力。肠道菌群可以通过与中枢神经系统交流，来影响人体的认知和行为。肠道中特定种类的菌群可以影响情绪，从而表现出焦虑、抑郁等症状。

共享微生物带来的好处，可能会促使我们人与人之间彼此互动，同时我们也可以积极地去寻找和维护社交和友谊，以保持身心健康和肠道微生物群的健康。

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