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慢性肾脏病中的人类微生物组:一把双刃剑

谷禾健康

慢性肾病 (CKD) 影响着全球约 13.4% 的人口,是一个日益严重的全球健康负担。成人中,高血压和糖尿病是慢性肾病的主要原因,而先天性肾脏和泌尿生殖道异常儿童慢性肾病病因的大部分。慢性肾病与心血管疾病、神经系统并发症、不良妊娠结局和高钾血症等严重健康状况的发展有关。在儿童中,慢性肾病会影响神经认知能力、学校表现、成长、生活质量等。

而许多研究已证明,慢性疾病过程与人类肠道微生物群及其代谢物之间存在关联。

那么慢性肾病与肠道微生物群之间存在什么关系?

肠道菌群代谢产物在慢性肾病中起着什么样的作用?

肠道失调是如何启动炎症过程并导致菌群代谢产物泄漏到血液中的?

哪些饮食方式可以对其进行干预?

本文一起来了解一下。

概 要

· 慢性肾病与菌群关系是双向的;肠源性代谢物和毒素影响慢性肾病的进展,尿毒症环境影响微生物群。

· 微生物代谢物和毒素的积累与肾功能丧失和死亡风险增加有关,但短链脂肪酸和胆汁酸等肾脏保护代谢物有助于恢复肾功能和提高慢性肾病患者的存活率。

· 改变肠道微生物组的特定饮食干预可改善慢性肾病患者的临床结果。

·低蛋白和高纤维饮食增加了产生短链脂肪酸和抗炎菌的丰度。

· 尿液微生物组的波动与感染易感性和抗生素耐药性增加有关。

01

慢性肾病是什么

肾脏的存在好处多多。肾可以帮助调控血液稳态,维持电解质平衡,调控全身水平衡,甚至可以产生激素。

慢性肾病是一个泛指,包含多种肾功能轻微下降的症状,且肾功能下降和微结构改变持续时间超过3个月,而小于3个月的肾功能恶化则是急性肾损伤。

慢性肾病的病理生理学

慢性肾病包括一系列与肾功能异常肾小球滤过率(GFR)逐渐下降相关的病理生理过程。

注:单位时间内两肾生成滤液的量称为肾小球滤过率,正常成人为100-125ml/min/1.73㎡。

但是呢,由于GFR的测量麻烦、经济与时间成本较高,临床实践中相对较少使用。于是就出现了eGFR(Estimated Glomerular filtering Rate,即估算的肾小球滤过率),临床上一般用这个指标来衡量肾脏的工作情况。可以对慢性肾病患者的疾病严重程度进行分级,分级越高,滤过率越低,病情越严重。

慢性肾病的潜在病因年龄、合并症、急性肾损伤反复发生和蛋白尿水平而异。

无论潜在的病因如何,剩余肾单位的过度过滤和肥大、肾小管间质纤维化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活以及内皮屏障的破坏都很常见,并导致肾排泄功效eGFR下降

从一个等级到下一个等级的转变通常伴随着肾脏内分泌功能的丧失。特别是,患有心血管病的慢性肾病患者表现出肾功能恶化和严重炎症

肾小管间质间隙中免疫细胞的浸润和免疫衍生成分的积累促进慢性肾病的进展。

慢性肾病治疗的一个关键目标防止患者进展到疾病的下一阶段。

02

慢性肾病中的肠道菌群失调

最近的研究表明,肠道微生物群失调在慢性肾病的病理生理学中起着关键作用,并导致严重的慢性肾病。

慢性肾病中的菌群变化

双歧杆菌和乳酸杆菌慢性肾病进展和长期生存率呈负相关

一项对223名终末期肾病患者的研究表明,与对照组相比,慢性肾病患者的次级胆汁酸和尿毒症毒素水平升高与Eggerthella lenta、Fusobacterium nucleatumAlistipes shahii正相关。在这项研究中,作者表明,Faecalibacterium prausnitzii(普拉梭菌)、Roseburia、Prevotella(产短链脂肪酸菌)的存在与疾病进展和尿毒症毒素积累呈负相关。

另一项对92例慢性肾病患者的研究报告称:

慢性肾病队列中的Paraprevotella,Pseudobutyrivibrio(假丁酸弧菌属),Collinsella数量增加;这一发现使作者提出,这个特征可以用来区分慢性肾病患者(甚至是处于疾病早期的患者)和健康人。

肠道菌群失调引发慢性肾病的两种机制

其一:影响肠道屏障

微生物群组成的变化增强了肠道氨的产生,从而提高了肠腔的生理 pH 值,导致粘膜刺激破坏了结肠上皮屏障。这导致肠道通透性增加,通常称为“肠漏”。

因此,内毒素和细菌产物易位进入循环并诱导局部炎症,由免疫细胞激活和促炎细胞因子和趋化因子的释放引起,以及慢性全身炎症,加剧肾功能的恶化。

其二:影响血压变化

肠道菌群失调可能促进慢性肾病进展的另一个机制是通过肠道生态失调在内皮功能障碍血管收缩反应和随后的高血压发展中的作用。

肠道中乳酸杆菌的较丰度与高血压和肾脏疾病的发生有关。与正常饮食的小鼠相比,高盐饮食的小鼠具有异常的微生物群;这些变化与T淋巴细胞活化和血压升高有关。

肠道微生物群的变化可能是慢性肾病通过一系列免疫反应改变、血压改变、代谢变化和长期炎症进展的起点。

上述是菌群失调影响慢性肾病,反过来,慢性肾病也影响菌群失调。

肠道菌群 ⇋ 慢性肾病

菌群失调与慢性肾病的发病机制之间存在双向关系。

吃进去的营养物质被分解代谢最终产物中的,通过肝脏代谢转化为尿素,并释放到循环中。尿素主要通过肾脏排出部分通过结肠排出

肾功能的恶化将主要排泄部位从肾脏转移到结肠结肠中尿素的持续存在会触发产脲酶菌的增殖,导致肠道生态失调。

肠道微生物组与慢性肾脏病之间的关系是双向的

Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022

 在一个方向上,肠道菌群影响肾脏:

(A)健康的肠道

(B)肠道微生物失调和破坏粘膜层

(C)释放血液中炎性因子和炎症级联的开始,尿毒症毒素积累

(D)估计的肾小球滤过率下降(eGFR),白蛋白肌酐比值(ACR)升高,肾脏内分泌功能丧失

 在另一个方向,慢性肾病驱动肠道内的生态失调(虚线箭头所示),并引发炎症级联

03

慢性肾病中的微生物代谢物

一般来说,与慢性肾病相关的微生物代谢物分为两类;有害和肾脏保护代谢产物。

一方面,有害代谢物的水平增加,包括三甲胺 N-氧化物 (TAMO)、硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐与肾纤维化、内皮功能障碍、估计肾小球滤过率 (eGFR) 下降、心血管并发症以及慢性肾病死亡率和发病率增加有关。此外,5-甲氧基色氨酸和硫酸吲哚酚的血清水平与慢性肾病进展呈正相关

另一方面,包括短链脂肪酸在内的肾脏保护代谢物通过抑制上皮屏障的破坏和调节抗炎反应来预防慢性肾病的进展。来自肠道菌群的吲哚丙酸水平与慢性肾病患者的对甲酚硫酸酯和吲哚硫酸酯浓度负相关

菌群代谢产物和慢性肾病的关系

Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022

一些人类和动物研究已经证明了TAMO对肾脏的有害影响,表现为肾间质纤维化、eGFR下降、内皮功能障碍和心血管疾病风险增加

我们知道,肾脏的功能就是代谢身体废物,它的功能类似一个“清洁工”,肾脏生病也就是清洁工罢工,那么代谢废物就清除不出去了,于是在血浆中累积

慢性肾病患者死亡率和发病率的增加归因于毒素的积累硫酸吲哚酚硫酸对甲酚。这些毒素与血浆蛋白具有很高的亲和力,从而减轻了它们通过透析膜的清除。

TAMO、硫酸吲哚氧基和硫酸对甲酚分别参与SMAD信号传导、色氨酸代谢和酪氨酸途径。

广泛的尿毒症毒素和其他微生物代谢物积聚在慢性肾病患者的生物样本中,包括血浆、粪便和尿液等常见生物样本中的毒素和其他微生物代谢物,也包括呼出气中的挥发性代谢物和粪便培养物中收集的气体。例如,慢性肾病患者体内会积聚气体代谢物,包括异戊二烯、醛、二甲基二硫、二甲基三硫和硫酯。

04

慢性肾病中的饮食干预

慢性肾病患者存在微生物失调和肠道代谢物积累。

益生菌

对慢性肾病患者进行的随机对照临床试验表明,益生元和益生菌治疗后肠道微生物群组成的变化改善了疾病结果,并降低了尿毒症毒素水平。

双歧杆菌和乳酸杆菌含量高的患者血清中尿毒症毒素水平较,炎症环境减轻,肾功能改善

益生元

益生元是不易消化的膳食成分,如膳食纤维和耐消化淀粉。它们存在于谷物、水果、牛奶、蜂蜜和蔬菜中,或者可以作为膳食补充剂。益生元发酵通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度降低类杆菌、梭状芽孢杆菌和肠杆菌的水平,有益地改善肠道细菌。

不利肾脏的食物:

摄入富含胆碱和 L-claritin的食物(TMAO的前体),如蛋黄、内脏、肉类和牛奶,与尿毒症毒素大量积累和肾小球滤过率的下降相关。

低蛋白饮食减少炎症菌

一项前瞻性交叉临床试验将60例慢性肾病患者随机分为不同的饮食干预组;与常规饮食组相比,极低蛋白饮食组的肠道放线菌丰度增加,炎性变形菌减少

膳食纤维降低慢性肾病风险

在慢性肾病患者中,膳食纤维摄入可降低循环中促炎细胞因子的水平,减缓eGFR的下降,降低尿毒症毒素的血浆水平,并将慢性肾病相关的心血管风险降至最低。

抗性淀粉降低血浆毒素

研究人员研究了补充抗性淀粉(16克/天)对慢性肾病患者的影响;他们观察到尿毒症毒素(硫酸吲哚氧基和硫酸对甲酚)、IL-6和硫代巴比妥酸反应物质的血浆水平降低

乳果糖糖浆降低血清肌酐

这些结果与另一项将32例慢性肾病患者随机分为两组的研究一致;接受乳果糖糖浆治疗8周的组,肠道微生物群中双歧杆菌和乳酸杆菌的含量更高,血清肌酐水平降低

虽然这些研究表明益生菌和益生元对慢性肾病有有益的作用,但也有其他研究表明循环肠道菌群代谢物或慢性肾病结果没有显著变化。

重要的是要指出,现有的研究是异质的;他们使用不同的膳食补充剂,有不同的干预持续时间,并对其他共病患者、肾病严重程度和潜在病因不同的患者进行管理。这种异质性使得从这些研究中得出结论非常困难。这就是说,在儿童饮食干预研究中可能会获得更好的结果,因为其他共同因素是最小的。

总之,这些研究表明,饮食干预疗法有可能调节微生物组组成及其代谢产物,从而改善慢性肾病并发症和慢性肾病进展率。然而,需要进一步设计良好的前瞻性研究来明确证明营养疗法对慢性肾病的益处。

05

尿和血液微生物群在慢性肾病中的作用

微生物组学领域的大部分注意力集中在肠道微生物组及其代谢产物上;然而,尿液微生物组正受到更多的关注。

新一代测序技术的发展使研究表明,健康个体的尿路由不同种类的微生物控制,这些微生物的分布模式影响尿路健康。

泌尿系微生物组的波动发生在泌尿系感染中,并与抗生素耐药性有关。肾移植后,尿液微生物组发生变化,这些改变被认为是导致同种异体移植功能障碍和增加感染易感性的原因。此外,慢性肾病患者尿液微生物多样性eGFR值相关。

健康个体的循环微生物群包含多种细菌类群,其中以变形菌门为主。血液中循环的肠源性内毒素可改变血液微生物组。

一项研究调查了399名参与者的血液代谢组与肠道微生物群α多样性之间的相关性,结果表明,对甲酚和TAMO等肠道菌群代谢物反映了肠道细菌的香农多样性,可能是反映肠道健康的生物标记物

使用16S rRNA靶序列对血液样本进行的病例对照研究表明,与对照组相比,慢性肾病患者的肠杆菌科和假单胞菌科的多样性较,这也与较低的eGFR相关。

因此,肠道微生物群通过不同途径对慢性肾病的结局产生最终影响。

06

结 语

双歧杆菌、乳酸杆菌和胆汁酸成分水平较与慢性肾病患者的不良后果有关。TAMO、硫酸吲哚氧基、硫酸对甲酚和其他有害微生物代谢产物在慢性肾病患者体内积累,这些代谢产物的水平与疾病进展相关。

肠道、泌尿道和血液微生物群以及相关代谢物之间的复杂相互作用可能协调慢性肾病发病机制中的亚临床变化,并促进疾病的发生

通过饮食干预调节肠道微生物群可以改善慢性肾病患者的临床结果。

随着肠道微生物群的深入研究,可为慢性肾病的病因、代谢途径和潜在治疗提供线索。

未来可在以下方面深入开展研究:

  • 开展基于组学的研究,如宏基因组学和转录组学,以确定与慢性肾病相关的肠道微生物群、代谢途径和微生物基因。
  • 在不同疾病阶段,特别是在疾病早期,筛选肠道微生物群。
  • 在早期阶段对慢性肾病患者进行饮食干预研究。
  • 慢性肾病患者尿液和血液微生物组学研究的评估。

主要参考文献:

Al Khodor D, Wehedy E, Shatat I F. The human microbiome in chronic kidney disease: a double-edged sword[J]. Frontiers in Medicine, 2986.

Mertowska P, Mertowski S, Wojnicka J, et al. A Link between Chronic Kidney Disease and Gut Microbiota in Immunological and Nutritional Aspects. Nutrients. 2021;13(10):3637. Published 2021 Oct 17. doi:10.3390/nu13103637

Feng Z, Wang T, Dong S, et al. Association between gut dysbiosis and chronic kidney disease: a narrative review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(10):3000605211053276.

Giordano L, Mihaila SM, Eslami Amirabadi H, Masereeuw R. Microphysiological Systems to Recapitulate the Gut-Kidney Axis. Trends Biotechnol. 2021 Aug;39(8):811-823. doi: 10.1016/j.tibtech.2020.12.001. Epub 2021 Jan 6. PMID: 33419585.

身体气味与菌群——病因和管理

谷禾健康

每个人身上都有“独特的味道”。有些人身上的味道几乎感受不到,而有些人身上却会出现令人尴尬的“体臭”。

慢性体臭可能带来许多不便,焦虑,自尊降低和生活质量下降,社交困难,甚至导致严重的心理问题。

人为什么会有体味?

人体会通过呼吸,唾液,汗水(皮肤),尿液或生殖器官液体释放出有气味的物质,主要的气味物质是小的挥发性化合物。

越来越多的证据表明,微生物群在人类的生理过程中起着至关重要的作用。它可能通过产生大量有气味的分子(例如氨,挥发性硫化合物或三甲胺)来加剧人体臭味。

本文我们来讨论下关于体臭最常见的原因,以及潜在的治疗选择。

01. 与细菌代谢物有关的体味的起源

化合物的过度积累会产生难闻的气味。与体液中细菌代谢物积聚相关的体臭可能由以下一种或多种原因引起:

主要的细菌气味物质及其散发部位

Mogilnickaet al., Int J Mol Sci, 2020

接下来,我们针对身体各个部位气味及其原因逐一解读。

02. 呼吸和唾液

口臭(口腔之味或呼吸之味)是一种以口腔内或口腔外的口臭为特征的疾病。全世界约有20-50%的成人或青少年患有口臭。[更精确的数字,为31.8%(95%可信区间24.6–39.0%)]

在绝大多数(80-90%)持续口臭的患者中,口臭的原因是口腔原因,其中舌苔和牙周病最为普遍。

在口臭的口外(非口)原因中,还包括糖尿病酮症酸中毒,先天性代谢性疾病,胃肠道呼吸疾病等。

当然,尽管口臭可能是一些严重疾病的征兆,但食用洋葱或大蒜等几种食物以及吸烟也可能导致口臭。

口臭患者呼吸中存在的主要物质是挥发性硫化合物,如硫化氢(H2S)、乙硫醇、硫代乙酸乙酯、二乙基二硫化物、二甲基硫化物((CH3)2S) 和甲硫醇(CH3SH或甲硫醇)。

一些革兰氏阴性菌与食物或唾液中含硫底物产生挥发性硫化合物有关,如:

福赛拟杆菌Bacteroides forsythus、牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis、放线共生放线杆菌Actinobacillus actinomycetemcomitans 、中间普雷沃氏菌Prevotella intermedia.

最常见的细菌气味

Mogilnickaet al., Int J Mol Sci, 2020

与恶臭相关的疾病

Mogilnickaet al., Int J Mol Sci, 2020

H2S——臭鸡蛋的气味

在低浓度下,硫化氢(H2S)是一种重要的生物介质,类似于其他气体递质,如一氧化氮或一氧化碳。然而,在较高的浓度下,H2S最出名的是它的毒性作用特殊的臭味,经常被比作臭鸡蛋的气味。H2S即使浓度很低,也会产生明显的气味

众所周知,口腔中存在的厌氧菌(龈下微生物群)可能会将含有氨基磺酸半胱氨酸的脱硫物质降解为有气味的挥发性硫化合物,而H2S是难闻呼吸气味的重要来源。

几十年前,已经报道了产生硫化氢的菌属,如:

多齿拟杆菌Treponema denticola 和中间拟杆菌Bacteroides intermedius,以及其他属如消化链球菌Peptostreptococcus、真细菌Eubacterium梭杆菌Fusobacterium

多年后确定,口腔异味患者以韦荣氏球菌属Veillonella、放线菌属Actinomyces、普雷沃氏菌属 Prevotella 为主。

另一方面有研究认为,在呼出高浓度H2S的患者口腔中占优势的菌:奈瑟氏球菌属 Neisseria、梭杆菌属Fusobacterium、卟啉单胞菌属 Porphyromonas.

而以CH3SH为主的患者口腔中以韦荣氏球菌属Veilonella和普雷沃氏菌属Prevotella为主。

在某些食品中,可能存在由细菌还原酶生产H2S的底物。例如,洋葱,大蒜,葡萄酒,卷心菜,花椰菜,蘑菇,坚果,土豆和干果含有硫化物和亚硫酸盐(用作抗菌和抗氧化剂)。

甲硫醇(CH3SH/MT/MeSH) ——腐败、霉味

在口臭患者的呼吸中检测到的另一种分子是甲硫醇。研究表明CH3SH是口腔内口臭的主要致病因素。MT的气味常被形容为腐臭、霉味,可比作谷仓气味。

事实上,口臭患者的恶臭通常更类似于臭鸡蛋的气味(H2S的特征)。客观存在的阈值为0.5 nM (12 ppb) 。与H2S类似,口外(血源性)口臭患者的口腔空气中也检测不到甲基叔丁基醚,而其他口腔鳞状细胞癌在其中起着至关重要的作用。

研究人员报告说,在口臭患者唾液中,普雷沃氏菌 Prevotella、韦荣氏球菌Veillonella、阿托波毕姆菌Atopobium、巨形球菌Megasphaera和硒单胞菌Selenomonas的丰度很高,并怀疑这些菌群参与CH3SH的产生。

对口腔恶臭患者口腔气体中的金属硫蛋白含量测量,发现在患有牙周病的个体中显著增加的浓度。

其他挥发性硫化合物——熟洋葱的甜味和霉味

口臭患者的呼吸和唾液中检测到的其他挥发性含硫化合物包括乙硫醇、硫代乙酸乙酯、二乙基二硫化物和二甲基硫化物。这些化合物与蔬菜独特的甜的、发霉的气味有关,通常类似于熟洋葱的气味。

二甲基硫(DMS,CH3SCH3)是血液传播(口外)臭味的主要来源。相比之下,口腔内口臭患者口腔和鼻子呼吸中的二甲基硫浓度在正常范围内,未达到气味阈值。

血液中存在二甲基硫的可能原因是代谢紊乱。文献中报道的其他原因包括肝衰竭、高硫氨酸血症(一种主要与甲硫氨酸水平升高相关的遗传性甲基化障碍)和治疗性摄入二甲亚砜或半胱胺。

三甲胺——鱼腥味

三甲胺(TMA)是一种挥发性的脂肪族叔胺,因其腐烂鱼的特有气味高浓度的毒性作用而闻名。它是由肠道细菌产生的过量胆碱和其他含TMA的膳食营养素形成的。

已经表明,许多肠道中的共生细菌通过代谢膳食中含有TMA的物质来产生TMA,

例如,厌氧球菌属Anaerococcus、普罗维登夏氏菌属Providencia、爱德华氏菌属Edwardsiella、梭菌属Clostridium、柯林塞拉氏菌属Collinsella、脱硫弧菌属Desulfovibrio、乳杆菌属Lactobacillus 和 变形杆菌属Proteus.

从肠道吸收后,TMA被肝脏氧化成几乎无味的三甲胺氧化物(TMAO)。在三甲基胺尿症(也叫TMAu或“鱼味综合征”)中,由于缺乏含鸟苷的单加氧酶3 (FMO3),一种氧化TMA的肝酶,TMA积累并排泄到体液中。

继发性(获得性)TMau在患有严重肝脏或肾脏疾病患者中。文献中还描述了儿童(与含胆碱的食物补充剂摄入有关)和妇女(与月经有关)的短暂形式。这种代谢障碍导致底物超载和独特的体臭,可以在包括呼吸在内的多个身体部位检测到

吲哚和甲基吲哚——粪便的气味

吲哚代表一组微生物来源的化合物,由色氨酸产生,色氨酸是一种必需氨基酸,是色胺、血清素和褪黑激素内源性合成的前体。

被怀疑导致口臭的吲哚包括吲哚和甲基吲哚,它们是由口腔内厌氧革兰氏阴性菌产生的如:

中间卟啉单胞菌Porphyromonas intermedia、具核梭杆菌Fusobacterium nucleatum牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis.

它们的气味可以等同于粪便的气味,而这两种化合物的气味更浓。与挥发性含硫化合物相比,吲哚和甲基吲哚的挥发性要低得多,因此,它们对口臭的影响相当小。

然而,有些口臭患者呼吸中可能存在无法检测到的VSCs浓度以及高水平的吲哚,在这样一组患者中,常用的用于测定口气气味的工具(如检测VSCs的口臭计)可能不够充分并延误诊断。

腐胺和尸胺——腐肉或鱼的气味

腐胺和尸胺这两种二胺一直被怀疑是造成口臭的原因,都与牙菌斑中的细菌引起的食物腐败有关。

它们在唾液中通过氨基酸脱羧(分别是赖氨酸和鸟氨酸)或转氨作用产生。

腐胺的气味常被比作变质的鱼或腐肉的气味,而尸胺的气味除了上述气味之外,还可能会让人联想到尿液精液的气味。口臭和唾液中存在尸胺有相关性。

丙酮——水果味

丙酮是一种三碳挥发性酮,来源于乙酰乙酸酯(通过脱羧或酶促转化)。长期以来,它的水果味(常被比作烂苹果的味道)一直与糖尿病(DM)有关。

高浓度的呼吸丙酮与糖尿病酮症酸中毒有关。它也随着禁食、高脂肪或生酮饮食而增加。

吡啶——鱼腥味、汗味

吡啶是一种芳香的含氮挥发性化合物,有一种鱼腥味和汗味,可能会导致口臭。在中度和重度牙周病患者的培养唾液中发现了吡啶及其类似物(2-,3-和4-甲基吡啶)。相比之下,这些分子在口腔健康患者的样本中是不存在的。

氨——类似尿液的气味

(NH3)以铵离子(NH4+)的形式存在于所有体液中,但其高浓度是有毒的,因此它由尿素循环精确调节。氨在肝脏肾脏疾病以及口臭中作为生物标志物发挥着重要作用。

去除舌苔和牙菌斑后呼吸中氨水平的降低,这可能表明口腔中存在的一些微生物是口腔内口臭中氨产生的原因。

在患有终末期肾病(ESRD)的患者中,尿毒症呼吸气味是由唾液中的高浓度尿素引起的,尿素被分解成氨。多达34.1%的ESRD患者主诉尿毒症恶臭。

肝衰竭历来与尿样胎儿肝性脑病(肝性呼吸)有关。比较肝硬化患者和非肝硬化患者的血氨和呼吸氨水平,患有肝性脑病的患者的呼吸氨水平明显高于对照组。此外,呼吸和血氨随着高氨血症的治疗而降低。

肠道细菌是哺乳动物体内氨形成的重要因素。胃肠道细菌(主要是革兰氏阴性肠杆菌科)产生脲酶,将尿素水解成二氧化碳和氨。其他细菌菌株,例如大肠杆菌和肠道沙门氏菌,能够通过半胱氨酸脱硫酶从半胱氨酸形成氨。

此外,大肠杆菌还可以将硝酸盐还原成氨。源自肠道的氨被肠道细菌用于蛋白质再合成,通过GBB(肠道-血液屏障)被吸收到循环中,或者随粪便排出体外。在正常情况下,肠道中产生的氨在肝脏中代谢。然而,在肝衰竭状态下,它不能转化为无毒衍生物,如尿素或谷氨酰胺。

因为氨也是在蛋白质分解代谢过程中形成的,所以可以假设富含蛋白质的饮食可能会增加其血液水平,并导致更多的口呼出氨。研究表明,蛋白质的摄入导致血清和唾液尿素增加,从而导致呼吸氨浓度增加。这一点需要认识到,尤其是因为许多流行的、不健康的时尚饮食是基于高蛋白的摄入。

03.  尿液   

尿液成分受身体新陈代谢的影响,但也受消耗的食物和饮料的影响。因此,需要强调的是,并不是尿液中发现的每一种气味都是不好的。

例如,在摄入芦笋后不久,有些人的尿液可能会有明显的硫磺味(想象煮熟的卷心菜)。虽然导致这种气味的确切分子还没有被明确地鉴定出来,但是一些类似甲硫醇或二甲基硫醚的挥发性物质是可疑的。

尿液中特殊气味化合物的鉴定可能有助于诊断苯丙酮尿症,高硫氨酸血症或枫糖尿症。值得一提的是,多种有气味的物质是由肠道菌群产生的,它们可以在从肠道吸收到循环系统后出现在尿液中

下面将介绍几种影响尿液气味的物质。

H2S ——臭鸡蛋的味道

在尿失禁(UI,不自觉的尿液泄漏,显著影响生活质量)患者中,出现难闻的气味,也是造成社会尴尬的重要原因。

研究尿液和吸收性失禁垫主要挥发性气味物质,与甲硫醇和醛类等其他分子一起,硫化氢被检测到高于气味阈值。此外,在尿路感染中,大肠杆菌是恶臭硫化氢的常见产生者。

甲硫醇 ——腐败、霉味

健康人尿液中的气态甲硫醇低于检测阈值。在用半胱胺治疗的患者,肝甲硫氨酸腺苷转移酶缺乏症和UI 中发现水平升高。甲硫醇产生的主要因素是肠道细菌群,如大肠杆菌、柠檬酸杆菌和变形杆菌。甲硫醇从肠道吸收,进入循环,然后可以随尿液排出。

三甲胺——鱼腥味

在三甲胺尿中,过量的三甲胺不能被氧化成无味的TMAO,分泌到包括尿液在内的多种体液中。需要强调的是,一些患者只有间歇性TMAu,这使得建立正确的诊断更加困难,因为尿液测试可能在气味不明显的期间呈阴性,必须重复进行

例如,来月经的女性应该在月经期间或之前进行测试,以最大限度地增加检测TMAu的机会,因为在此期间TMA的排泄会增加。

尿中TMA的另一个来源可能是肠道菌群,主要是

厌氧球菌Anaerococcus,普罗维登夏氏菌 Providencia, 爱德华氏菌Edwardsiella,梭状芽孢杆菌Clostridium, 柯林塞拉氏菌Collinsella, 脱硫弧菌Desulfovibrio,乳杆菌Lactobacillus,变形杆菌Proteus.

短链脂肪酸——干酪味

异戊酸血症(IA)通常与“汗脚”或人体呕吐物的特殊干酪样体臭有关,这在代谢危机期间可以注意到。这种疾病是异戊酰辅酶a脱氢酶(IVD)缺乏导致亮氨酸代谢异常的结果。在IA患者的尿液中可以检测到的病理物质是异戊酰甘氨酸。

氨——类似尿液的气味

氨是第一批被认为会在尿失禁患者周围引起恶臭的分子之一。根据这一概念,细菌尿素酶(主要是大肠杆菌、奇异变形杆菌Proteus mirabilis和粪肠球菌 Enterococcus faecalis)会将尿素分解成难闻的氨。然而,也有研究人员对这一假设提出质疑。

蛋氨酸及其代谢物——腐臭黄油或煮卷心菜的气味

甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT) I/III缺乏是甲硫氨酸代谢的遗传性错误,主要在新生儿筛查中发现。它是由导致蛋氨酸及其代谢物积累的MAT1A基因突变引起的。是持续性孤立性高硫血症最常见的原因。

苯乙酸盐——霉味、鼠味

另一个导致尿液有独特的类似老鼠气味的原因是苯丙酮尿症(PKU)。

支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)及其酮酸——焦糖或枫糖浆的气味

枫糖浆尿病(MSUD,亮氨酸病)是另一种代谢紊乱,其症状之一是有明显的尿气味。

3-羟基异戊酸——雄性猫尿的气味

在3-甲基巴豆酰辅酶a羧化酶(3-MCC)缺乏的其他症状中,一些研究人员报告了尿液的特殊气味。

醛类(乙醛、丁醛、异戊醛)——类似尿液的气味

在尿失禁患者的尿液样本和尿失禁卫生垫中检测到少量有气味的醛类物质。据报道,乙醛、丁醛、异戊醛(具有恶臭、类似尿液的气味)的浓度高于检测阈值,可以假设它们有效地增加了UI患者的气味强度。尿醛的来源至少部分是肠道及其微生物群。

04. 汗水和皮肤 

从皮肤表面散发出的气味分子大多来自汗液,汗液是汗腺分泌的产物。人体汗腺主要分三种类型:大汗腺、小汗腺和大小汗腺(混合型)。

小汗腺产生大量的汗液,主要含有水和电解质,它们几乎分布在整个身体表面

大汗腺大多位于腋窝、会阴、生殖器区域和乳头周围。它们在青春期后变得活跃,分泌的汗液比外分泌腺少。

大汗腺分泌的汗液类似于小汗腺产生的汗液,但其分泌速率较高,尤其出现在腋窝部位。这些特征使得大汗腺成为腋窝出汗的重要原因。

顶泌汗液是无味的,它只有被皮肤表面的微生物分解后才会变得有气味,如微球菌科Micrococcaceae、好氧类白喉菌aerobic diphtheroids 和丙酸杆菌Propionibacteria。

激素平衡的变化、消耗的食物新陈代谢的变化可能会对汗水的数量和质量构成产生影响。

皮肤微生物群的任何变化以及细菌感染都可能改变汗液的成分,通常会产生独特的气味,因为人类有机体与几种能够转化汗液化合物的微生物物种保持共生关系。

据报道,在链球菌性皮炎中,患者皮肤有一种独特的臭味。

此外,许多代谢疾病的特征是皮肤散发出各种气味。其中一些疾病包括苯丙酮尿症,甲硫氨酸吸收不良综合征,高硫氨酸血症,或TMAu。

下面将讨论已知会导致皮肤散发气味的物质。

E3M2H,HMHA,MSH——发臭、发臭的汗味

体臭,是一种令人尴尬痛苦的疾病,特别是在腋窝、生殖器或脚等部位。

这三种类型的汗腺都在这种疾病的发病机制中起作用。过度出汗后,细菌分解汗液成分,会产生难闻的汗味。与小汗腺腋臭相反,大汗腺腋臭在青春期后出现,是这种疾病最常见的形式。

细菌将顶泌汗液分解成许多挥发性分子,如氨和短链脂肪酸,例如(E)-3-甲基-2-己烯酸(E3M2H) ,这是一种C7支链和不饱和酸。它有一种非常强烈的刺鼻气味

Natsch等人报道了有气味的E3M2H及其水合类似物,(R)/(S)-3-羟基-3-甲基己酸((R)/(S)-HMHA)是由位于腋窝皮肤上的共生棒状杆菌物种的特定锌依赖性N-α-酰基-谷氨酰胺氨酰酶(N-AGA)从谷氨酰胺缀合物(存在于腋窝分泌物中)中释放出来的。

HMHA(以腐臭、奶酪味为特征)是最丰富的。3-甲基-3-磺酰己-1-醇的(S)-异构体((R)/(S)-MSH)及其洋葱味和类似鼠尾草的气味是引起腋臭的另一种颗粒。

此外,多种因素与小汗腺腋臭有关。这些包括摄入某些食物产品,如大蒜或洋葱,角蛋白的细菌降解,代谢紊乱和多汗症。

三甲胺——鱼腥味

在TMAu患者中,过量的未代谢的三甲胺也会从皮肤表面渗出(伴有汗液),引起特有的鱼腥味体臭,无论患者的个人卫生状况如何,都会有这种体臭。

在对患有特发性恶臭的患者进行的一项研究中,约三分之一的患者三甲基胺尿检测呈性。在这些个体中,自我识别的体臭是主要症状(29.9%),其次是体臭和口臭(21.4%)。

然而,只有5%的TMAu阳性患者确实在手掌上检测到明显的恶臭,并且他们中没有人在社交距离处发出明显的体臭。在摄入胆碱(合成TMA的一种底物)后,多达10%受试者在社交距离内有明显的体臭。

氨——类似尿液的气味

研究表明,汗液中含有氨。然而,汗液中的氨来源尚未得到证实。一些研究人员认为它是从血浆中运输的,而其他人则认为它直接来自汗腺。

比较呼吸和汗液中氨浓度的研究结果也没有定论。一项研究表明,有气味的氨的皮肤释放量高于呼气。另一项研究则认为,皮肤气体中的氨含量比呼吸中的低。

蛋氨酸及其代谢物——腐臭黄油或煮卷心菜的气味

在新生儿筛查中未确诊的蛋氨酸腺苷转移酶I/III缺乏症(导致高蛋氨酸血症)患者,不仅在呼吸或尿液中,而且在汗液中可能会发现类似水煮卷心菜或腐臭黄油的特殊气味。这种独特的气味很可能是由蛋氨酸形成的有气味的二甲基硫引起的。

2-壬烯醛–油腻、青草味

自然身体气味的化学成分、强度和宜人性在一生中都会发生变化。众所周知,老年人有一种特殊的体臭,有时称“老人气味”。

研究人员对与衰老相关的体臭变化进行研究,发现了一种特殊的粒子,2-壬烯醛,它是老年人和中年人身体气味的特征。

这种不饱和醛具有独特的油腻和青草气味,是由皮肤表面脂质中的ω-7单不饱和脂肪酸降解产生的。

05.  生殖液体 

正常阴道分泌物:几乎无气味或有类似酸奶的气味

与生殖液体一起释放的干酪味或鱼腥味可能是位于生殖器区域的感染(例如,细菌性阴道病、滴虫病或念珠菌病)以及非感染疾病(例如尿失禁、恶性溃疡、三甲基铵尿症或慢性便秘)的症状。

细菌性阴道病是阴道气味最常见的原因。其他症状包括阴道分泌物、瘙痒和刺激。这种情况下阴道液的异常腥味是由阴道加德纳氏菌Gardnerella vaginalis 等细菌产生的挥发性胺(腐胺、尸胺、TMA)引起的。在大多数情况下,细菌性阴道病可以用抗生素迅速治愈。然而,在大约三分之一的患者中,常规治疗并不能改善症状。

阴道气味的非感染性原因比感染性原因更不常见,因此它们构成了更大的临床挑战。医生也应该认识到,阴道的气味可能有不同的来源,如肛管或尿道。生殖器汗味的难闻气味也可能被误认为是阴道气味。

胃肠疾病,如慢性便秘和大便失禁,也应被视为肛门生殖器区域散发恶臭的可能原因。在这些状态下,挥发性有气味的化合物包括硫化氢、甲硫醇和二甲基硫化物,它们是造成屁和粪便气味的原因。这些患者的阴道检查不会显示任何异常。

最后,一些妇科肿瘤和病变患者抱怨阴道分泌物带有恶臭。例如,伴有坏死的外阴恶性溃疡可能导致腐烂气味,这可能是由于细菌形成腐胺、尸胺、短链脂肪酸(异戊酸和丁酸)和含硫化合物

06.  管理措施 

遗憾的是,缺乏管理体臭的循证指南,也没有普遍的治疗方法。医学文献中已经讨论了几种临时解决方案,如刷牙、漱口、嚼口香糖或经常用抗菌肥皂洗澡和使用除臭剂。然而,这些方法不能解决潜在的问题,而是掩盖或减少不愉快的气味到可接受的水平。只有把原因考虑进去,才能取得令人满意的结果。

一般来说,与体液中细菌代谢物积累相关的恶臭是由气味物质的合成和排泄之间的不平衡引起的。

可能是由以下一个或多个因素引起的:

(1)  含有气味物质或其产生底物的饮食

(2)  “前气味”细菌组成和细菌的代谢活性

(3)  增加从肠道对气味物质或其前体的吸收(增加肠道转运时间,增加肠道-血液屏障通透性)

(4)  减少气味物质的肝脏代谢

(5)  减少尿排泄

基于以上所述,除了标准的卫生程序之外,还可以建议一些一般的但不是基于证据的预防措施。

1. 减少产生气味的食物基质。

2. 经常排便以减少通过时间(缩短肠道细菌代谢时间和细菌代谢物吸收时间),治疗便秘。

3. 益生菌和益生元治疗(尝试改变肠道细菌组成)。

4. 多喝水,以增加代谢物随尿液的排泄。

下表总结了与细菌气味剂有关体味的治疗选择。根据气味类型进行管理:

Mogilnickaet al., Int J Mol Sci, 2020

07.  结 语  

目前为止,已经确定了几种导致体臭的化合物,其中大多数是细菌来源的。虽然没有基于证据的管理身体恶臭的指南,一些针对饮食肠道菌群组成的治疗措施可能会减轻症状。需要提高临床认识以及进一步的研究来解决体臭问题。

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