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谷禾健康
病毒-细菌合并或继发感染
引起呼吸道感染的病毒是导致全世界高发病率和死亡率的原因，数十年来通常发生在冬季。在冬天，空气干燥，那些可能含有病毒的飞沫可以在空气中停留更长时间，并可以进一步传播。此外人的免疫力在冬季的表现也会不佳。因为纤毛是上呼吸道中微小的毛发状突起，通常将异物从鼻子中移出，但在较低的温度和较低的湿度下，纤毛的功能无法有效发挥作用。
在过去 20 年中，世界经历了六次重大传染病爆发（SARS-CoV：2002-2004 年；H1N1 流感：2009-2010 年；中东呼吸综合征冠状病毒：2012-2020 年；埃博拉病毒：2013-2016 年；寨卡病毒： 2015-2016 年；SARS-CoV-2：2019 年至今），其中四种病毒（SARS-CoV、H1N1 流感、MERS-CoV、SARS-CoV-2）感染会导致呼吸道感染。
病毒感染（尤其是肺部病毒）的一项主要并发症是细菌在病毒感染的器官中定植，这与高发病率和死亡率有关。虽然继发细菌感染或重复感染很大程度上是原发病毒感染引起的免疫易感性的结果，但合并感染是同时发生的多种感染（病毒/细菌/酵母）。病毒大流行期间，合并感染、继发感染或“重复感染”很常见。1918 年西班牙流感大流行导致约 5000 万人死于细菌合并感染，其中许多人是由于细菌重复感染导致继发性肺炎。即使在抗生素时代，在 1957 年 H2N2 和 1968 年 H3N2 大流行中，超过一半的严重感染患者出现细菌并发症。而在 2009 年 H1N1 流感大流行期间，高达 34% 的死亡是细菌合并感染造成的。这些并发症在临床记录中常常被忽视。
因此，我们需要更好地了解病毒感染后继发细菌性肺炎的发病机制，以便在治疗这种破坏性并发症方面取得进展。
病毒后细菌感染的潜在机制很复杂，包括由病毒、细菌和宿主免疫系统之间的相互作用介导的多因素过程。过去十几年的研究表明，呼吸道病毒常常通过补充机会性细菌病原体的生长而促进继发性细菌感染。病毒感染从组织学和功能上损害呼吸道。
细胞损失、杯状细胞增生、粘液分泌改变、纤毛跳动频率降低、粘液纤毛清除功能不协调以及氧交换减少是病毒感染的特征。这些影响与不同的分子机制有关，通过这些机制，病毒在呼吸道中发生易感性，从而促进细菌感染。
同时病毒感染可能用来驱动急性加重的另一种机制是诱导血管舒张或紧密连接开放因子，这可能会增加浸润率。这也增加了过敏原与气道免疫细胞接触的机会。
呼吸道是一个复杂的器官系统，分为不同的区域；上呼吸道包括鼻腔、咽和喉，而下呼吸道则由传导气道（气管和支气管）、小气道（细支气管）和呼吸区（肺泡）组成。总的来说，这个巨大的表面积蕴藏着一系列不同的微生物群落，其中细菌负荷最高的位于上呼吸道。
呼吸道微生物组的发现始于 2008 年的人类微生物组计划，这要归功于使用 16S rRNA 基因的高通量测序的发展。从那时起，各种研究证明了上呼吸道（URT）和下呼吸道（LRT）中微生物组的存在及其对肺稳态的重要性。自过去十年以来，进行了大量研究来了解病毒感染对微生物组的影响。
各种 NGS 研究表明，呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）和流感病毒通过直接或间接过程改变呼吸道微生物组，导致生态失调。对呼吸道病毒感染的人类样本进行的研究表明，从拟杆菌门到变形菌门的转变，包括许多革兰氏阴性致病菌。
迄今为止，URT的细菌定植被认为是原发性病毒感染后细菌侵入肺部的第一阶段。流感病毒诱导的信号，例如 ATP 的释放，导致生物膜中分散的细菌增加，与致病表型相关。
上呼吸道病毒感染后可出现细菌性肺炎，并使下呼吸道病毒感染复杂化。继发性细菌性肺炎是流感相关死亡的主要原因。
我们评估了以下假设：
i）呼吸道病毒通过改变上呼吸道（URT）的细菌群落结构来影响肺炎的病因；
ii）呼吸道病毒促进或抑制下呼吸道（LRT）的定植）由 URT 中的某些细菌种类引起。
通过对文献的系统回顾，发现病毒既改变了URT中的细菌群落，又促进了LRT中的细菌定植。
流感和细菌性肺炎是全世界传染病发病和死亡的主要原因。多种病毒、细菌和真菌病原体吸入肺部后可引起肺炎。几乎所有这些严重肺炎病例都用抗生素治疗，因为继发细菌感染会使下呼吸道病毒感染复杂化。因此，即使在确定仅由病毒病因引起的肺炎的病例中，病毒和细菌的细菌相互作用也可能发挥一定作用。
确定肺炎病因的挑战
即使在美国等定期进行肺炎监测的国家，大约 65-85% 的住院肺炎病例也没有记录微生物病原学信息。重症患者通常不被纳入监测范围，在患者临床出现时或检测之前，由于怀疑肺炎时需要快速使用抗生素治疗，致病途径上的微生物可能已被清除，并且很少对老年人进行尸检。为了最佳地确定病因，需要通过支气管肺泡灌洗直接取样，但由于易于收集、道德问题和成本，通常对血液、痰液和尿液进行致病因子检测。成人肺炎病例中仅 7%–13% 观察到菌血症，儿童肺炎病例中观察到菌血症为 1–5%，痰液可能被 URT 中的细菌污染，且很难从儿童身上获取，血液和尿液抗原检测需要进一步检测验证或仅限于成人，并且仅针对少数病原体（例如肺炎链球菌和军团菌）。尽管现代分子生物学技术使得对所有存在的细菌、病毒和真菌物种进行非针对性筛查成为可能，但仍然很难区分感染、定植或污染。需要继续努力开发更准确的方法来确定肺炎的病因，从而最大限度地发挥治疗和预防作用。
本文主要探讨了常见的病毒性呼吸道感染以及其可能引起的继发性细菌感染。比较了上呼吸道和下呼吸道微生物组的组成差异，并分析了病毒感染后细菌性肺炎发生的潜在机制。接下来着重讨论了肠道微生物组与呼吸道感染之间的相互作用，以及这种相互作用如何影响宿主的健康和疾病进程。通过这些分析，本文旨在为预防和干预病毒感染后的继发细菌感染提供重要的见解和警示。
病毒感染是一个常见的问题，尤其是在年轻人和老年人中。呼吸道是微生物暴露的主要门户，病毒感染可导致无症状、轻度和自限性或严重且有时致命的感染。尽管已经确定病毒特异性特性（例如寿命和复制动力学）会影响临床表现，但人们不太清楚为什么在感染同一病毒株的人群中可能会出现不同的感染结果。新出现的证据表明肺部和胃肠道微生物组的组成存在人际差异，特别是乳酸菌的成员属，作为定义呼吸道病毒感染结果的关键组成部分。
甲流病毒变异与疫苗挑战
甲型流感病毒 (IAV) 是一种由负义片段化 RNA 病毒引起的人类和动物高度传染性上呼吸道 (URT) 疾病。它被认为是一个主要的公共卫生问题，每年都会造成严重的疾病和经济负担。
注：负义片段化RNA病毒是指RNA病毒的基因组由负义片段组成。在这种病毒中，基因组的信息被存储在负义链上，而不是通常的正义链。负义链的信息需要通过反向转录过程转化为正义链，以便进行蛋白质合成。
频繁的核苷酸替换会导致甲流病毒颗粒表面的血凝素和神经氨酸酶糖蛋白发生变化（也称为抗原漂移），从而需要持续更新疫苗。在疫苗设计和病毒突变之间的这种进化“军备竞赛”下，平均每年导致 3-500 万例重症病例和高达 291,000 ~ 646,000 人死亡。
甲型H1N1流感病毒的传播
分段甲流病毒基因组的模块化结构允许与其他不同的甲流病毒进行遗传重配（抗原转移），从而导致能够引起大规模流行病或大流行的新型病毒的零星出现。过去，新的甲流病毒在未接触过的人群中传播曾引起过大流行，导致严重的发病率和死亡率，其中最引人注目的是 1918 年和 1919 年，当时的西班牙流感导致全球约 20 至 5000 万人死亡。
上呼吸道合并感染
对 1918 年大流行病尸检标本的回顾性分析揭示了由上呼吸道细菌引起的继发性重复感染的流行。然而，细菌合并感染在疾病预后中的作用不仅限于流行病；季节性流感流行期间细菌和病毒的双重感染通常会导致住院人数、重症和死亡人数增加。
微生物组与甲流病毒感染
尽管非患病个体的微生物组相对稳定，但甲流病毒感染已被证明会增加上呼吸道中存在的细菌类群的多样性。具体而言，甲流病毒可导致葡萄球菌属和拟杆菌属以及嗜血杆菌属、梭杆菌属和其他类群的相对丰度发生变化。
在急性或慢性疾病期间，由于局部上皮细胞的变化而导致微生物群的暂时紊乱也是感染的诱发因素。上呼吸道微生物群也可能在调节甲流病毒感染期间诱导的炎症反应中发挥有益作用。
此外，肠道微生物组组成在甲流病毒感染后可正向调节 Toll 样受体 7 信号通路。不过，甲流病毒复制和诱导先天免疫反应对人类或动物上呼吸道微生物组组成的影响，仍有待在社区范围内进行深入阐明和分析。
人类 URT 病毒感染期间假单胞菌大量繁殖
对感染者和健康患者菌群分析结果发现，在感染者队列中最常见的类群是γ变形菌，而在健康患者队列中最常见的类群是放线菌。除此之外，所有其他的分类单元都被归类到一个名为“其他”的附加分类单元中。在流感感染个体的所有样本中，假单胞菌是最丰富的分类群。系统发育推断将该分类单元可靠地定位为假单胞菌属，但无法进一步确定到物种水平。
其他数量较少的门包括拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和变形菌门的一些其他科，如红杆菌科和巴斯德氏菌科（Gammaproteobacteria）和根瘤菌目的布鲁氏菌科（Alphaproteobacteria）。在对个体进行时间动态分析时，假单胞菌也被确认为主要的分类群。对于未感染的受试者，放线菌是最主要的分类群，而假单胞菌则是存在数量最少的分类群。这些结果在个体受试者的分析中也得到了验证。其他较少丰富的门包括疣微菌门和变形菌门、α变形菌门和ε变形菌门。
未感染 IAV（左）和感染 IAV（右）的人类受试者的综合分类分类
每列都是一个特定样本。该图总结了 >5% 的样本中存在的分类群在类水平上的相对分类丰度（参见下面的图例），按每个队列中最丰富的分类群按降序排序。γ 变形菌（假单胞菌，橙色）在感染患者中普遍存在（右），而放线菌在健康患者中最为丰富。
b在感染患者中观察到的 γ 变形菌目（左）和科（右）水平细分。
流感后细菌性肺炎的严重程度
流感后细菌性肺炎在季节性和大流行性流感病毒疾病相关的发病率和死亡率中发挥着重要作用。大流行预防和管理的一个重要部分是了解流感感染与继发细菌感染之间的关系。
在美国 2003-2004 年流感季节的一项全国调查中，传染病专家观察到成人和儿童患者细菌并发症的发生率分别为 1.6% 和 2%，我国的这个调查数据没有查到，应该也差不多。
——死亡人数
1918-1919 年流感大流行中的大多数死亡可能直接由常见上呼吸道细菌引起的继发性肺炎造成。肺组织样本表明，估计的 20-6000 万人死亡中，大部分是由于细菌重复感染，而不是病毒的直接影响。
——住院情况
在季节性流行期间，流感细菌合并感染与住院人数增加有关。入住 ICU 的四分之一的严重甲型流感感染患者出现细菌或病毒合并感染。系统回顾和荟萃分析显示，细菌合并感染的频率变化很大，范围从 2% 到 65%。
最常见的共感染细菌是：肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌
这两种细菌分别占 35%（95% CI，14-56%）和 28%（95% CI，16-40％）。其他多种病原体，例如肺炎嗜血杆菌或肺炎克雷伯菌，引起了其余的感染。
有个研究在2010年至2018年的八个流感季节进行了一项回顾性、观察性研究。在209名流感相关肺炎入院患者中，41名（19.6%）被确定为社区获得性细菌合并感染，主要是沙门氏菌感染和金黄色葡萄球菌。这种现象在流感相关肺炎中经常观察到，但迄今为止尚未发现危险因素。
细菌合并感染可能预测严重程度，并且是院内死亡的独立危险因素。此外，金黄色葡萄球菌和流感的混合感染经常导致致命的协同作用。
呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）是 1 岁以下儿童细支气管炎的最常见原因。RSV 还导致老年人和免疫功能低下的成年人发生急性下呼吸道感染。该疾病通常与同时或继发的细菌感染有关。
RSV 和细菌的共同感染
对医院内 RSV 感染患者进行的多项研究显示，RSV 感染患者与下呼吸道细菌合并感染有关，17.5% 至 44% 的患者 RSV 和细菌合并感染均呈阳性。
最常见的分离细菌是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。然而，最近的研究表明 RSV 和金黄色葡萄球菌之间存在最普遍的关联，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 。与单纯 RSV 感染相比，细菌合并感染与 RSV 感染通常与易感人群中更严重的疾病相关。
SARS-CoV-2是一种单股正链RNA病毒，属于β冠状病毒属。它通过飞沫传播和接触传播，感染人类的呼吸道，引起了全球范围内的疫情。
截至 发现3年内，SARS-CoV-2 已迅速成为全球主要病原体，COVID-19 大流行影响了全球超过 2 亿人，并导致超过 超过400万人死亡。
因新冠入院的患者细菌合并感染的频率较低
最近一项大型多中心前瞻性队列研究表明，在英国第一波大流行期间，经微生物学证实的细菌感染（主要是继发性感染）在因 COVID-19 入院的患者中很少见（低于 2.3%）。这一结果与之前的几项观察性研究和荟萃分析一致，这些研究和荟萃分析报告了因 COVID-19 入院的患者细菌合并感染的频率较低。
细菌合并感染在重症患者中更为常见
最近，对 3338 名 COVID-19 患者进行了荟萃分析，以评估细菌合并感染。3.5%的患者出现这种现象（95% CI 0.4-6.7%），但14.3%的患者也观察到继发细菌感染（95% CI 9.6-18.9%）。
一般来说，出现细菌感染的 COVID-19 患者比例为 6.9%（95% CI 4.3-9.5%）。然而，细菌合并感染在重症患者中更为常见（8.1%，95% CI 2.3-13.8%）。
在一般住院患者中观察到细菌合并感染的频率较低，可能不需要抗菌治疗。其他荟萃分析研究中也观察到类似的结果。
与单纯感染患者相比，社区获得性混合感染和医院获得性重复感染的 COVID-19 患者的预后最差。
常见的共感染细菌
主要检出肺炎链球菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌，尤其是危重患者。
相比之下，其他研究声称重症 COVID-19 患者中存在细菌（和真菌）混合感染，包括鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌。
所有临床数据都表明，SARS-CoV-2感染者的细菌或真菌合并感染率低于流感病毒感染者。当然这也可能是由于漏报问题、抗生素的广泛使用或限制几种呼吸道病原体传播的控制措施的实施造成的。迄今为止，对 COVID-19 患者合并感染的重要性及其对发病机制的影响仍知之甚少。
继发性细菌感染及其在病毒感染期间的免疫反应列表
编辑
Manna S et al., J Infect Public Health. 2020,1397-1404.
吸道微生物组的多样性与健康关联
人类呼吸道的微生物群是多样且异质的，与多种疾病和表型相关。
上呼吸道栖息着丰富而复杂的微生物组，以健康个体的口腔共生类群为主。
相比之下，健康个体的下呼吸道微生物组（声带下方）的生物量通常相当低，其定义是通过上呼吸道微抽吸输入的竞争动态，以及通过粘液纤毛活动和先天免疫功能清除的竞争动态，可能存在一些有限的局部微生物复制。
因此，上呼吸道微生物组的变化不仅会影响局部微生物组与宿主的相互作用，还会影响下呼吸道的微生物组与宿主的相互作用。
微生物组变化与疾病状态的联系
在各种疾病状态下，通过增加进入下呼吸道、清除缺陷或下呼吸道微生物生长增加，维持低微生物量肺微生物组的平衡可能被破坏。
上呼吸道微生物群在晚期肺病、HIV 感染、血管炎和流感等情况下以及吸烟等暴露条件下会发生改变。
下呼吸道（肺）微生物组不仅在化脓性肺部疾病（如囊性纤维化和肺炎）中发生改变，而且在通常不被认为是微生物引起的肺部疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纤维化，以及机械暴露等肺部疾病中也发生改变。
微生物组与病毒感染的关系
上呼吸道微生物组的变化与病毒感染的易感性有关，特别是在流感暴露个体中，并且与 RSV 感染的疾病严重程度有关。例如，一项家庭传播研究发现链球菌属的丰度增加。病毒感染也可以改变细菌微生物组，从而导致潜在的双向相互作用。因此，人们对气道微生物组在 COVID-19 中的潜在作用的研究产生了浓厚的兴趣。
呼吸道微生物组对免疫系统的影响
呼吸道微生物群影响宿主健康的方式之一是通过局部和全身免疫系统的调节。如在 COVID-19 中的免疫反应与疾病进展和结果密切相关。
在健康方面，肺部免疫张力受到通过上呼吸道微抽吸获得的生理微生物群的调节，气道生态失调与炎症增加有关，例如哮喘或接触香烟烟雾。
重要的是，过去五年的研究表明，呼吸道微生物组在调节急性肺损伤患者或有急性肺损伤风险的患者的严重程度方面发挥着作用。肺微生物组负荷和组成与急性肺损伤患者的局部和全身炎症相关，并预测患有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的机械通气危重患者的临床结果。
创伤后，肺微生物组的组成与 ARDS 的发生有关，并且被认为可以介导吸烟对 ARDS 发生风险的影响 。因此，呼吸道微生物组与多种可导致严重肺损伤的情况下的局部和全身机制相关，并可能通过局部和全身机制影响结果。
成人上呼吸道的主要细菌属和微生物组种类
doi: 10.3390/biology9100318
在 COVID-19 中，已观察到免疫抑制和失控的炎症，并可能导致更严重的疾病，而保护性免疫涉及诱导体液和细胞介导的反应。感染可诱导多种促炎细胞因子，如 IL-1B、IL-6、TNF、IL1RA、CXCL10/IP10、MIP-1α 和 CCL2。几种 SARS CoV-2 蛋白能够通过延迟 I 型干扰素反应来抑制抗病毒免疫。
上面讲过上呼吸道和下呼吸道具有相似的微生物群落组成，尽管前者在健康宿主中的微生物密度要高得多。已知有几个因素会影响气道微生物组的组成，包括感染史、年龄、遗传和结构性肺疾病。
上呼吸道是一个相互连接的系统，由前鼻孔、鼻腔、鼻咽、鼻窦、咽鼓管、中耳腔、口腔、口咽和喉组成，每个系统都作为独特的生态位，拥有自己的微生物群落。
在健康成年人中，鼻腔中存在的细菌通常是与皮肤相关的细菌，主要是放线菌门（例如棒状杆菌属、丙酸杆菌属），其次是厚壁菌门（例如葡萄球菌属）和变形菌门。
口咽部含有厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门的成员，包括链球菌、奈瑟菌、嗜血杆菌和毛螺旋菌属。皮肤和口腔谱系以鼻咽为代表，例如链球菌、葡萄球菌、棒状杆菌和普雷沃菌。
包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌在内的有限数量的病原体是 URT 的共生细菌。
呼吸道微生物组的分布与动态
在健康个体中，LRT 中的微生物群落丰富度（即细菌类群总数）低于 URT 中的微生物群落丰富度（即细菌类群总数）。
与正常健康的肺部是无菌环境相反，可以使用测序技术来识别独特且有些动态的肺部微生物组，微抽吸是微生物从 URT 迁移到 LRT 的主要途径。
健康/慢性气道疾病中肺部微生物组的特征
健康肺部的主要门是拟杆菌门和厚壁菌门，其中主要包括普雷沃氏菌、韦荣球菌和链球菌。患有慢性气道疾病（例如囊性纤维化、慢性阻塞性肺病）的个体肺部细菌数量增加，并且某些物种的相对丰度存在差异。
微生物群落与呼吸道感染
由于内在或外在因素导致的气道清除受损导致可以利用这种生长机会的细菌种类的增殖。URT 的细菌定植通常被认为是侵袭性细菌感染发展的第一步，包括呼吸道病毒感染后的继发性细菌感染。下面将更详细地讨论细菌丰度、物种多样性以及影响后续感染免疫反应的因素。
呼吸道合并感染和重复感染涉及多种机制。长期以来，病毒感染对上皮屏障的影响被认为是细菌二重感染的主要原因。最近，多项研究表明，抗病毒免疫反应也在混合感染中发挥作用。
病毒对继发细菌感染的易感性机制
doi: 10.1016/j.jiph.2020.07.003
尽管在下文单独整理讲述，但是生理学和免疫学机制是同时存在且密切相关的。
病毒感染可破坏上皮完整性，导致紧密连接和细胞骨架功能障碍
上皮细胞在防止吸入病原体和颗粒物的入侵方面具有至关重要的作用。上皮细胞通过紧密连接组装成假复层结构，为病原体创造了不可渗透的屏障。SARS-CoV-2感染后，在气液界面培养的人原代上皮细胞（HAE）中观察到跨上皮阻力急剧下降和细胞形态改变，表明上皮完整性被破坏。
使用类似的体外模型对流感和 RSV 进行了类似的观察。在动物模型中还发现病毒感染后观察到的脱屑、纤毛缺失、免疫细胞浸润和坏死之间存在相关性。
单次病毒感染后经常观察到紧密连接和细胞骨架功能障碍。RSV 和流感病毒可以通过直接或间接靶向相关蛋白质（例如claudin、occludin 或ZO-1）来减少紧密连接，并诱导F-肌动蛋白细胞骨架重排，从而导致细胞形态改变。
呼吸道病毒引起的上皮损伤是导致继发感染的原因之一
原发性流感或RSV感染会引起上皮损伤，导致动物模型对金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌的易感性更高。
病毒诱导的细胞凋亡也可能通过多种机制（例如 FasL/TRAIL 途径）导致上皮屏障的丧失。尽管没有经过专门研究，但一些研究表明病毒诱导的细胞凋亡/坏死与对细菌重复感染的较高易感性之间存在相关性，细胞碎片可改善细菌粘附和侵袭。
病毒感染→粘液分泌增加和纤毛损伤→破坏粘液纤毛清除机制
病毒引起的气道功能改变也是呼吸道合并感染的原因。上皮可以通过粘液纤毛清除来阻止感染，粘液纤毛清除重新组合了两种基本机制：
粘液纤毛清除机制受损→气道阻塞→为继发性感染创造条件
众所周知，上皮细胞在感染后会产生粘液，以减少流感、RSV 或 SARS-CoV-2 的感染。然而，这会导致气道阻塞，反映出在患者中观察到的肺活量下降。RSV 和流感病毒在感染后也会增加粘液相关蛋白，例如粘蛋白。
呼吸道病毒主要针对纤毛上皮细胞，诱导细胞死亡，从而导致纤毛损失。到目前为止，还没有研究明确关注合并感染期间粘液纤毛清除的分子机制。
RSV 和流感病毒增强病原体粘附
原发性病毒感染也会增加呼吸道中的细菌粘附。RSV 感染通过 G 糖蛋白与细菌成分的直接结合，增加肺炎链球菌对上皮细胞的粘附和毒力。
G 糖蛋白在感染后锚定在细胞膜上并充当细菌受体。转录组学研究表明，RSV 增加了 RSV 感染细胞表面的粘附分子，例如 CD47，导致肺炎链球菌粘附增加。
病毒蛋白质作为细菌受体
流感病毒还通过增加受感染细胞膜上的纤维蛋白原、糖蛋白修饰和唾液酸，来增强各种模型中金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌的粘附。血小板激活因子受体 (PAF-R)也与细菌相互作用，促进重复感染。流感糖蛋白血凝素和神经氨酸酶也促进细菌粘附，充当或暴露细菌受体。
冠状病毒与特定细菌的重复感染
另一种人类冠状病毒 (HCoV-NL63) 增强了LLC-MK2 和 HAE 细胞中肺炎链球菌的重复感染，但对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌或铜绿假单胞菌等其他细菌没有增强作用。
重复感染加剧病理严重程度
流感和肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌重复感染的各种小鼠模型在流感感染后 7 天接种细菌时表现出致命的协同作用，这表明重复感染在病毒感染后期的修复过程中增强了病理严重程度。
病毒感染干扰细胞修复机制
观察到修复细胞反应受损，尤其是巨噬细胞和上皮细胞的修复细胞反应受损，细胞再生减少和稳态信号通路改变。RSV 可以通过增加 MMP 或生长因子的产生来干扰修复机制，从而导致纤维化加剧。
细胞修复延迟与重复感染相关
流感病毒和肺炎链球菌重复感染小鼠模型的转录谱显示，48hpi 上皮细胞增殖和上皮修复增加。此外，观察到基因上调与疾病严重程度之间存在相关性，表明修复机制的改变与重复感染有关。最近证明，流感病毒诱导的 I 型和 III 型干扰素可延迟修复阶段的上皮细胞增殖。注意到 p53 激活和细胞周期改变导致细胞凋亡增加，导致细胞分化和生长抑制以及上皮修复延迟。
感染流感的Ifnlr1−/−小鼠在重复感染肺炎链球菌后具有更好的存活率，这表明病毒感染后诱导的IFN-λ延迟了上皮修复并导致继发性细菌感染。
共同感染的生理机制总结如下：
与细菌重复感染相关的生理机制的示意图
原发性病毒感染对上皮完整性和功能的影响（上皮损伤、修复延迟）有助于为继发性细菌感染的建立创造有利的环境。
呼吸道病毒通过URT进入人体，其一种可能的机制是改变上呼吸道的微生物组成，促进病原体的生长，并促进大量细菌随后进入。
横断面研究
病毒感染与细菌定植的互作
考虑到病毒对增强细菌对上皮细胞粘附的影响，对人类受试者以及动物模型的多项研究表明，病毒感染与潜在致病菌的定植增加有关，这也许并不奇怪。
使用 qPCR 检测感染或未感染甲型流感的成年患者中的特定细菌进行的比较分析显示，感染患者中分别有 12%、24% 和 32% 存在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，而 5% 的感染患者中共同存在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。在体外实验模型中，病毒感染会增加 URT 中各种细菌的定植率 ，包括肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。
较高的致病菌负荷与呼吸道病毒合并感染，和继发性细菌感染风险增加相关
在儿童中，流感与鼻咽部肺炎链球菌滴度增加 15 倍相关。动物模型也同样证实，病毒感染，尤其是流感，会增加 URT 中的细菌定植率，从而增加继发细菌感染的风险。
在调整年龄和性别后，较高的肺炎球菌定植密度与呼吸道病毒合并感染和侵袭性肺炎球菌肺炎有关。
另一项比较患有和不患有肺炎的鼻咽细菌的病例对照研究也发现，鼻咽部肺炎链球菌（而非流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌）的负荷与病毒合并感染和肺炎之间存在关联。
病毒感染可能会增强细菌的传播
在一项对小鼠定植肺炎链球菌并在 3 天后感染甲型流感病毒的研究中，只有当所有小鼠都感染流感并被流感中和抗体阻断时，才会发生肺炎链球菌传播。然而，虽然特定细菌可能在病毒感染期间获得竞争优势，但这并不普遍适用于所有细菌类群。最近一项针对患有和未患有呼吸道病毒感染的受试者的研究表明，与未感染的对照组相比，病毒感染受试者鼻咽样本中的总体细菌丰度较低。
急性病毒感染和细菌定植之间的关系是双向的
细菌携带或其配体可以增加或降低病毒感染率，从而对随后的宿主对病毒感染的免疫反应产生积极或消极的影响。接触肺炎链球菌可以增强呼吸道中的病毒复制。
与没有定植的患者相比，携带肺炎链球菌的患者更有可能经历随后的急性呼吸道疾病发作。此外，气道中存在的细菌可以调节宿主针对病毒感染的反应。
鼻咽共生体的存在，可以保护小鼠免受 RSV 诱导的气道高反应性
感染 RSV 的小鼠在接受抗生素介导的鼻咽部草绿色链球菌清除后，表现出炎症淋巴细胞数量和气道高反应性增加，以及调节性 T 细胞数量和转化生长因子-β 产生的减少。
特定细菌定植对免疫应答的影响
其他研究表明，金黄色葡萄球菌在上呼吸道的定植可通过将 2 型 CC 趋化因子受体+分化簇 (CD)11b +单核细胞子集募集到肺部并诱导 M2，从而显著降低小鼠中流感引起的急性肺损伤和死亡率。
病毒感染对微生物组多样性的影响不一致，受多因素影响
随着新一代 16S rRNA 测序的出现，基于微生物组的研究试图辨别病毒感染期间每个解剖生态位的细菌群落的整体变化模式，例如多样性的变化。多样性可以使用各种指数来评估，例如微生物组的独特物种总数（即丰富度）或考虑群落成员的丰富度和相对丰度均匀度的其他衡量标准（例如香农指数）。
当将病毒感染受试者与健康对照进行比较时，微生物组分析的结果并未显示出一致的多样性变化。考虑到采样对象的可变性、病毒感染的类型和严重程度、样本收集的类型和时间以及分析方法的差异。
多样性与严重程度有关
法国对因流感入院的儿童进行的一项研究表明，随着流感严重程度的增加，鼻咽微生物群的多样性也随之增加。
多样性与病毒感染的类型有关
我国最近一项针对 H7N9 禽流感患者的研究表明，与健康对照相比，H7N9 感染患者的口咽微生物组多样性显着增加，特别是继发细菌性肺炎的 H7N9 患者。
相反，法国的一项鼻咽样本研究和韩国的一项急性呼吸道病毒感染患者口咽样本研究均显示，与健康对照相比，病毒感染期间多样性指数有所下降 。
这两项研究的受试者范围从婴儿到 80 岁以上的成人，限制了有关年龄相关影响的结论。在接受鼻病毒实验性自我接种的健康志愿者中进行的纵向研究也未能证明 URT 微生物组多样性的显着变化，而对健康成年人注射 LAIV 疫苗导致病毒攻击后多样性指标的增加。
因此，与多样性降低被认为对宿主有害的其他疾病不同，病毒感染对多样性本身的影响是可变的，目前不被认为是并发症风险的良好指标，包括继发性细菌性肺炎。
微生物组测序研究还使研究人员能够同时识别多个细菌类群之间的丰度变化，而不仅仅是可以单独培养的细菌类群。这使得研究人员能够确定哪些细菌群在病毒感染期间一致变化，哪些细菌群相互竞争。
各种病毒感染中，微生物群的变化
法国最近一项基于宏基因组学的研究报告称，与健康对照相比，确诊呼吸道病毒感染受试者的鼻咽样本中金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎克雷伯菌富集。
对感染和未感染 2009 年甲型 H1N1 流感大流行病毒感染的肺炎患者的口咽微生物组进行的检查显示，厚壁菌门（包括葡萄球菌和链球菌）和变形菌（主要是杏仁假单胞菌、荧光假单胞菌、假单胞菌UK4、鲍曼不动杆菌）——在流感患者中显着富集。
另一项针对 2009 年大流行 H1N1 流感感染患者的研究表明，尽管未包括正常对照，但携带大流行 H1N1 流感的患者上呼吸道（鼻和鼻咽样本）的主要门是放线菌门、厚壁菌门和变形菌门；然而，作者认为流感与变形菌的扩张有关，而变形菌在健康宿主中的数量通常较少。这些发现得到了另一组的支持，他们发现莫拉氏菌和肠杆菌属（被归类为变形菌门）是从大流行性 H1N1 流感患者的鼻咽样本中获得的最具代表性的细菌。然而，这些研究表明，受试者之间存在相当大的变异性，强调需要进行纵向研究来破译病毒感染后的变化。
特定病毒是否始终与某些细菌类群的富集相关
在澳大利亚原住民和非原住民儿童的鼻咽腔中，检测到 HRV 与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌携带之间以及腺病毒与卡他莫拉氏菌之间存在正相关性。另一项研究通过 PCR 检测 20 种呼吸道病毒的存在以及儿童鼻咽部细菌携带的流行率，发现金黄色葡萄球菌定植与流感病毒之间存在很强的正相关性。
此外，肺炎链球菌定植与 HRV 和肠道病毒的存在呈正相关。流感嗜血杆菌与 HRV 和 RSV 呈正相关；卡他莫拉氏菌定植与冠状病毒和腺病毒呈正相关。
一项针对患有急性 RSV 或 HRV 呼吸道感染的婴儿进行的基于 16s rRNA 测序的研究报告称，患有 RSV 的婴儿的葡萄球菌丰度显著更高。
上呼吸道细菌群特征与宿主年龄相关
通过不依赖于培养物的焦磷酸测序对 57 名健康无症状个体和 59 名流感病毒、副流感、hRV、RSV、冠状病毒、腺病毒或偏肺病毒患者的 URT 细菌含量进行分析，揭示了六种不同的细菌谱，即链球菌+普雷沃氏菌+韦荣氏菌、链球菌+嗜血杆菌+奈瑟菌、链球菌、莫拉氏菌、嗜血杆菌和克雷伯氏菌。然而，这些特征与病毒类型无关，但与受试者的年龄有关。
病毒后细菌性肺炎成因复杂，需深入研究
鉴于许多人类研究本质上是横断面的，目前尚不清楚病毒后细菌性肺炎是否可能是病毒感染增强细菌定植或获得、定植细菌影响宿主对呼吸道病毒感染的易感性或两者结合的结果。另一个复杂的因素，特别是在病毒感染期间检查微生物组的横断面研究中，是组群控制不佳，而且考虑到可能影响呼吸道微生物组的变量数量（例如年龄、性别、口腔卫生和挖鼻孔习惯、基于医疗保健的就业状况、吸烟状况、药物使用、接触幼儿等。
病毒感染的潜在类型、感染发生后的采样时间点、感染的严重程度以及伴随的抗菌药物使用情况其他混杂因素。这可能是病毒感染患者微生物组研究中高度可变且有时不一致的观察结果的基础。
纵向研究
由于感染前采样困难，很少有临床研究比较患有急性病毒感染的其他健康个体感染前和感染后微生物组的基线。然而，现有的研究相对较少，可以深入了解细菌定植模式随时间的动态和稳定性，以及急性病毒感染引起的扰动是否以及如何改变这些模式。
在健康儿童中，鼻咽部微生物群的主要门是变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和梭杆菌门，其中莫拉菌、嗜血杆菌、链球菌、黄杆菌、多洛西颗粒菌、棒状杆菌和奈瑟菌为主要属。
不同季节鼻咽微生物组变化的研究不一致
不同季节观察到鼻咽微生物组多样性的变化，秋季冬季以变形菌门和梭杆菌门为主，春季以拟杆菌门和厚壁菌门为主；这些差异与最近的抗生素和病毒合并感染无关。
然而，对 40 名哮喘儿童和青少年相隔 5.5-6.5 个月收集的两次鼻咽冲洗液进行的另一项分析表明，不同季节鼻咽微生物组多样性没有显着差异，尽管嗜血杆菌、莫拉氏菌、葡萄球菌和棒状杆菌的平均相对丰度在夏季和秋季样本之间以及不同年龄组之间存在显著差异。
此外，在 87.5% 的患者中，患者微生物丰度在不同时间点之间存在显着差异。对冬季和夏季无症状医疗人员的细菌和病毒载量的频率和季节变化进行的一项调查显示，在冬季接受测试的 100 名受试者中，34 人被至少一种细菌定植，11 人至少检测出一种病毒的阳性。
最常检测到的病原体是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、卡他莫拉菌和冠状病毒。相比之下，在夏季测试的 100 名受试者中，37 名受试者至少携带一种细菌（主要是 MRSA 和肺炎克雷伯菌），四名受试者检测出一种病毒呈阳性。
另一项对 31 个有小孩的家庭进行纵向鼻拭子采样的研究表明，鼻病毒感染与社区中肺炎链球菌感染的增加以及肺炎链球菌在家庭内传播的增加有关。
其他小组研究了将 hRV 实验接种到 URT（鼻孔）中的效果。这些研究报告称，随着时间的推移，鼻咽样本或咽拭子的总读数或主要门（例如放线菌门、厚壁菌门和变形菌门）没有显著变化。在口咽部，鼻病毒感染与副流感嗜血杆菌、微黄奈瑟菌（Neisseria subflava）相对丰度短暂增加的强烈趋势以及金黄色葡萄球菌相对丰度增加的微弱趋势相关。到 60 天时，这些细菌的丰度已恢复到基线。
鼻咽取样显示完全相反的结果，在 hRV 感染后的受试者中，嗜血杆菌和奈瑟菌属的相对丰度降低，但正常鼻共生丙酸杆菌增加。没有观察到葡萄球菌的差异。然而，这两项研究的受试者数量都很少，限制了检测随时间变化的能力。
与 URT 微生物组的研究相比，由于难以从肺部获取未污染的样本，因此对病毒感染后的 LRT 微生物组的研究相对较少。方便的样本（例如痰液）会受到口腔污染，但支气管镜样本是侵入性的，并且定期获取的成本很高。
此外，目前还不清楚，除了慢性肺病（例如慢性阻塞性肺病）患者之外，肺部微生物负荷是否足以对免疫反应和病毒感染期间继发细菌感染的风险产生强大影响。
来自流感感染小鼠模型的数据似乎表明，流感感染对肺部微生物组的细菌计数、多样性和组成仅产生适度的影响。
在 hRV 感染后患有慢性阻塞性肺疾病(COPD) 的受试者中，但在健康个体中则不然，基线时细菌负荷和细菌生长有所增加，特别是流感嗜血杆菌。
研究人员观察到，细菌的生长似乎源于现有的群落。将肺炎链球菌鼻内接种到预先感染流感病毒的小鼠体内，首先在鼻子中定植，几天后气管和肺部出现化脓性炎症。然而，在未感染的动物中没有观察到这种效应。这表明，在流感病毒感染者中，肺炎球菌感染可能从URT顺序发展到LRT。因此，一些流感感染者的肺部微生物组可能会因 URT 微生物群落的变化而发生变化。
微生物间相互作用
细菌中已经进化出竞争优势的机制，使它们能够在原本恶劣的宿主环境中生存。然而，种间竞争也可以通过捕获稀缺资源（例如铁）的能力或有针对性地杀死其他细菌（例如细菌素）来维持微生物群落的稳态，从而防止一种微生物主宰群落。
因此，急性病毒感染引起的免疫反应、病毒引起的宿主上皮表面的变化或病毒本身可能导致消除负责控制病原体的宿主共生体。例如，鼻孔中表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌的丰度与金黄色葡萄球菌携带呈负相关。
了解这些相互作用可能会为旨在减少流感流行或大流行期间致病菌定植的治疗干预措施创造新途径。
一组已被检查其在抑制金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌鼻腔携带中的作用的共生菌是棒状杆菌属。日本的一项早期研究报告了将棒状杆菌菌株引入金黄色葡萄球菌持续携带者的健康成年医院工作人员的鼻孔中的效果，并成功根除 71% 的受试者，该机制似乎不依赖于细菌素。
相比之下，表皮葡萄球菌植入没有效果。所使用的表皮葡萄球菌菌株是否表达丝氨酸蛋白酶Esp（其抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成和鼻定植）尚不清楚。
另一个小组的后续研究报告称，假白喉念珠菌抑制金黄色葡萄球菌生长，而Corynebacterium accolens和金黄色葡萄球菌似乎相互支持彼此的生长。相反，其他研究人员观察到棒状杆菌属。
在未鼻腔定植肺炎球菌的儿童中富集，并证明C. accolens通过表达脂肪酶来抑制体外肺炎链球菌生长，该脂肪酶从皮肤表面三酰甘油释放游离脂肪酸，从而抑制肺炎球菌生长。
因此，对共生体之间种间竞争的鉴定和机制了解，可能会带来新的见解，即病毒感染如何为致病生物赋予竞争优势，以及如何利用共生体采用的自然策略来恢复宿主微生物生态位的稳态。
有趣的是，最近的一项临床前研究使用RSV和肺炎链球菌双重感染的鼠模型，通过假白喉梭菌菌株进行鼻引发，以增强宿主对病毒感染的防御，从而增强对继发细菌攻击的清除并减少肺损伤。
感染病毒后的继发感染
感染病毒对细菌的直接影响可能促进病原体转变。宏基因组分析表明，与未感染患者中的相同细菌相比，pH1N1 相关的气道微生物群富含与细胞运动、转录调节、代谢和趋化反应相关的基因。这些数据表明，流感感染会扰乱呼吸道微生物组，导致产生包括免疫调节分子在内的次级代谢产物。病毒还会损害细菌生物膜的形成并破坏现有的生物膜。流感已被证明会通过下调与定植状态相关的基因表达和上调细菌素来影响肺炎链球菌转录组。因此，病毒对细菌转录模式的直接影响可能是定植细菌获得侵入潜力的一种机制，从而导致细菌重复感染。
在人体的生态位中，肠道微生物群落是研究最深入的，迄今为止已发表超过 20,000 篇论文。虽然病毒组和真菌组也在分析中，但大部分文献都集中在微生物组的细菌成分上，因此我们对肠道微生物组与宿主免疫和慢性疾病发病机制之间关系的大部分理解来自主要来自细菌群落的研究。
这里主要介绍肠道微生物组如何维持健康的宿主免疫环境的几个重要方面。
肠道微生物代谢产物与免疫
首先，肠道共生体产生的细菌代谢产物有助于维持完整的上皮完整性、调节性 T 细胞发育和相对抗炎的免疫状态。
特别是，短链脂肪酸（SCFA），例如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是大肠细菌发酵膳食纤维和碳水化合物的产物。短链脂肪酸可以：
同时，微生物代谢物对于促进肠道针对病原体的免疫反应至关重要，包括诱导 IL-18和防御素的分泌。因此，微生物组代谢产物对于粘膜屏障完整性和免疫稳态的适当调节至关重要。
此外，细菌群落的特定成员可以促进免疫系统的正常成熟和发育。虽然这仍然是一个正在深入研究的领域，但一个值得注意的例子是发现分段丝状细菌是肠粘膜 IgA 产生 和 Th17 细胞诱导的关键促进剂。
肠道微生物失衡与慢性疾病
菌群失调或微生物群组成的不平衡与多种慢病有关，其中许多疾病以慢性炎症或代谢异常为特征，包括炎症性肠病、心血管疾病、糖尿病等。因此，培养平衡的肠道微生物群多样性和组成对于促进健康和免疫稳态至关重要。
肠道微环境影响微生物动态变化
在健康期间，微生物群的组成受到每个解剖生态位特有的许多选择压力的控制，包括温度、营养可用性、pH、氧张力和局部免疫环境。由疾病、抗生素使用或饮食变化（例如饥饿）引起的肠道微环境的短期扰动可以改变肠道微生物群，并随后导致免疫反应的短暂改变。
因此，研究流感和其他呼吸道病毒是否改变胃肠道微生物组可能对病毒介导的抗菌免疫反应抑制具有机制意义。
肠道微生物群在免疫方面的这种有益作用不仅限于肠道区室，还延伸到全身区室和远处器官，例如肺部。
缺乏微生物群（即无菌）或口服抗生素（广谱或靶向抗生素，如新霉素、甲硝唑或万古霉素）治疗的小鼠对全身和呼吸道感染的反应受损。
在由例如甲型流感病毒(IAV)和呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性呼吸道感染的情况下，抗生素治疗对肠道微生物群生态的严重扰乱削弱了宿主的先天防御和适应性防御。
肠道微生物群对肺部产生I型干扰素的影响
众所周知，这些干扰素可控制病毒感染，包括SARS-CoV-2，COVID-19 的病原体。在这种情况下，脱氨基酪氨酸（源自类黄酮和氨基酸代谢）和短链脂肪酸等微生物代谢产物至关重要。
例如，研究表明，由专性梭状芽孢杆菌（Clostridium orbiscindens、对甲硝唑和万古霉素敏感）能够消化植物中黄酮类化合物，产生的脱氨基酪氨酸可以扩散到血液中，到达肺部并启动（先天）免疫系统，帮助身体抵抗流感病毒的感染。
脱氨基酪氨酸促进肺部 IFN 刺激基因的合成，而肺吞噬细胞在此机制中至关重要。在这种情况下，脱氨基酪氨酸通过 IFN-α/β 受体和信号转导器和转录激活剂增强 I 型 IFN 信号传导。例如，研究表明乙酸盐可以扩散到血液中，并激活基质细胞表达的GPR43。这种激活途径改善了 I 型干扰素反应并增加了干扰素刺激的基因表达。GPR43 促进 I 型 IFN 介导的流感感染保护作用的机制需要阐明。
除了微生物代谢物外，源自完整肠道微生物群的微生物膜成分（包括TLR配体）也在宿主防御病毒性呼吸道感染中发挥着关键作用。
事实上，局部和远端接种 Poly (I:C)（TLR3 激动剂）或肽聚糖（TLR2 激动剂）可以挽救抗生素治疗小鼠的免疫损伤。
值得注意的是，除了肠道微生物群发出的这些远端信号外，来自上呼吸道的局部微生物也调节下呼吸道免疫力，并在肺部防御病毒感染方面发挥作用。这些机制在很多研究中得到证实。
↑抗生素改变肠道菌群可能增加严重程度
肠道微生物群不仅影响先天免疫反应，还可以增强 CD8 + T 细胞效应器功能，这一过程也参与病毒（流感）清除。如上所述，用抗生素改变肠道微生物群会增加病毒性呼吸道感染（例如流感）的严重程度。
↓高纤维饮食刺激肠道菌群可能减轻严重程度
用高纤维饮食刺激微生物组会产生相反的效果。就流感而言，高纤维（可发酵菊粉）饮食通过两种不同的途径提供保护。膳食纤维的发酵导致骨髓造血功能改变，导致 IAV 感染小鼠肺中替代激活的巨噬细胞积聚。这些巨噬细胞产生较少的趋化因子（CXC 基序）配体 1，从而减少早期中性粒细胞浸润到气道中。
该途径极大地减少了过度的肺部炎症和损伤。该饮食还促进CD8+T细胞代谢，增强CD8+T细胞的效应功能，有效增强病毒清除。
保护作用需要 GPR41（也称为游离脂肪酸受体 3），口服 SCFA（丁酸盐）足以提供保护。在 RSV 感染期间也观察到了类似的保护作用。高纤维（可发酵果胶）饮食通过调节肺上皮细胞中的 I 型干扰素反应和增加肺部干扰素刺激基因的表达来防止 RSV 感染。保护作用需要 GPR43，口服乙酸盐足以提供保护。
肠道微生物群在病毒性呼吸道感染中的作用
Sencio V, et al. 2021,14:296-304.
健康肠道微生物群释放的因子可以帮助肺部抵御病毒性呼吸道感染。相反，抗生素治疗会扰乱肠道内的生态平衡并改变肺部的防御能力。衰老和合并症也与肠道微生物群功能的改变和呼吸道感染的易感性增加有关。
在肺部发挥抗病毒作用的肠道共生细菌的性质仍然难以捉摸。如上所述，厌氧梭菌成员（脱氨基酪氨酸）和产短链脂肪酸菌对于肺部先天免疫系统的启动非常重要。最近，一项基于易感动物和耐药动物比较的研究表明，双歧杆菌属（假长双歧杆菌和动物双歧杆菌）的定植与流感感染小鼠的生存密切相关。很可能在不久的将来，其他共生成员将被识别出来，并将作为新的生物标志物来预测严重病毒性呼吸道感染患者的严重程度和死亡率。
因此，在稳定状态下，肠道微生物群中的常驻细菌可以自然地远程支持肺部对抗病毒性呼吸道感染。
研究表明，除了饮食模式，呼吸道病毒感染及其他压力因素也会影响肠道微生物群的组成。流感和RSV肺部感染的动物模型显示，即使肠道中没有检测到呼吸道病毒，肠道微生物组也会受到感染的显著影响。
流感病毒和肠道菌群
流感感染可导致轻度至重度肺炎、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)（临床上定义为急性呼吸衰竭）和多器官功能障碍。尽管肠道内明显没有病毒，但一些患者仍然出现类似胃肠炎的症状，如腹痛、恶心、呕吐、腹泻。这表明肺-肠轴在流感感染期间可能很重要。
根据可操作分类单位数量评估，细菌负荷和 α 多样性并未受到甲流病毒感染的强烈影响。在门水平上，观察到的变化很少。
H1N1 亚型 IAV 感染导致拟杆菌门/厚壁菌门比率下降。
H3N2 和 H1N1 亚型感染期间，还观察到疣微菌（主要由阿克曼氏菌属组成）增加。这些细菌会降解肠道粘液层，瘤胃球菌也是如此（这可能与感染期间粘液增加有关），其数量在 IAV 感染期间也会增加。IAV 感染后还观察到放线菌减少（主要是由于双歧杆菌科属减少）。
简而言之，大多数研究发现γ变形菌（潜在致病性大肠杆菌）增加，少数情况下发现芽孢杆菌类减少。微生物群分析还强调了厚壁菌门内部的变化。综上所述，感染过程中下列菌群数量相对较多：
总体而言，来自流感小鼠模型的数据表明，感染促进了潜在有害细菌种类的出现，例如γ变形菌门和粘液降解细菌的成员。相反，感染似乎会抑制促进健康的细菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌和分段丝状细菌）的生长。
此外，小鼠体内 IAV 感染与分节丝状细菌（梭菌科）比例下降有关。这种细菌与肠上皮细胞密切相互作用，对于宿主抵抗啮齿类柠檬酸杆菌等肠道病原体具有重要作用。
流感感染→SFB及乳杆菌减少→肠道损伤
在流感感染的小鼠模型中，研究人员发现，虽然肠道内的细菌总数没有减少，但分段丝状菌（SFB）和乳杆菌/乳球菌的数量减少，同时肠杆菌科细菌增加。有趣的是，虽然 SFB 之前已被证明可以诱导 Th17 细胞 ，但感染流感的小鼠小肠和结肠中的 IL-17A 水平和 Th17 细胞数量增加，这似乎导致肠道损伤。
在这项研究中，流感感染前的抗生素治疗减轻了肠道损伤的程度，但没有改善肺部损伤，这表明肠道菌群失调导致局部炎症，而不是全身炎症。
活病毒感染→变形菌增加→结肠炎易感性增加
注射减毒流感活疫苗（LAIV），表明这些变化需要活病毒感染。变形菌的增加似乎是由 I 型干扰素 (IFN) 介导的，它不仅耗尽了厌氧菌，而且还增加了继发性沙门氏菌结肠炎的易感性。然而，热量限制也会导致变形菌门的相对丰度增加，以及拟杆菌门与厚壁菌门的比例增加，这增加了流感期间口服摄入量减少可能导致微生物组变化的可能性。
全身炎症信号介导肠道微生物变化
还表明，流感感染通过招募到肠道的肺源性 T 细胞产生的 II 型干扰素来改变肠道微生物群组成。因此，肠道微生物组的变化似乎不是由直接病毒效应引起的，而是由从肺部传播并触发肠道局部炎症反应的全身炎症信号引起的。
肠道微生物群可以调节肺部免疫活性
doi: 10.3390/biology9100318
肠道微生物群可以调节肺部免疫活性的双向假设：脂多糖 (LPS) 能够与肠粘膜上存在的TLR结合，从而激活树突状细胞，从而有利于各种 T 细胞的激活（T-reg、T-h17、Th-1、CD4）；随后，获得角受体（CCR6、CCR9、CCR4、a4b7）并通过循环淋巴流迁移至肺部（CCR4/6Treg、CCR4/6Th17、CCR4/6Th1、CCR4/6CD4 +）。它还激活（IL-18、INF-y、TNF-a、TGF-b、IL-4、IL-1），这些细胞将进入循环（INF-y、TNF-a、IL-6）。
核因子 kappa-轻链增强子 (NFkB) 激活 IL-6、IL-10 以及 IgA 和 IgG 浆细胞 B 细胞的产生以及 IgG 向肺部的迁移。在肺部，CCL17、CCL20 增加，并且存在 CCR4/6、CD4+、CCR4/6 和 Th17。
细菌代谢物（例如，短链脂肪酸）通过血流迁移至肺部，导致模式识别受体（PRR）下调，从而减少炎症细胞因子（IL-1、IL-12、IL-18)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、干扰素γ (IFNγ) 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)。
反过来，在疾病发生时，肺部会将炎症介质和淋巴细胞输送到肠道。
除了（不变）自然杀伤 T 细胞的配体之外，粘膜相关不变 T (MAIT) 细胞的配体合成也可能在病毒呼吸道感染期间发生改变。事实上，细菌共生体，包括属于拟杆菌门和变形菌门的物种，以及病原菌，可以产生维生素 B2 和维生素 B9 代谢物，已知这些代谢物可作为 MAIT 细胞的激动剂或拮抗剂。
关于 MAIT 细胞在粘膜免疫中的关键作用，在病毒呼吸道感染期间改变 MAIT 细胞配体的合成可能对疾病结果产生重要影响，这一假设需要进行研究。
呼吸道合胞病毒和肠道菌群
在小鼠模型中，RSV 导致感染后第 7 天肠道微生物群多样性（但不是丰度和 α 多样性）发生显着改变，拟杆菌门增加，厚壁菌门减少。
拟杆菌门的增加主要是由于拟杆菌科和S24-7科的增加，而厚壁菌门丰度的减少与毛螺菌科和乳杆菌科的减弱有关。RSV 感染对肠道微生物群代谢活动的影响很少被讨论。在一项研究中，RSV 感染主要增加脂质代谢，包括鞘脂、多不饱和脂肪酸和 SCFA 戊酸酯。
冠状病毒和肠道微生物群
一项研究通过 RNA 鸟枪法宏基因组学测序揭示，在患有高感染率的 COVID-19 患者的粪便样本中存在机会性细菌病原体。
相比之下，粪便样本中 SCFA 和色氨酸生产者含量丰富，具有低至无 SARS-CoV-2 感染性的特征。有趣的是，具有高 SARS-CoV-2 感染性的粪便具有更高的微生物组功能，用于核苷酸从头生物合成、氨基酸生物合成和糖酵解。
值得注意的是，在 COVID-19 患者中还描述了机会性真菌病原体（曲霉属和念珠菌属）的过度生长。有趣的是，流感 (H1N1) 和 SARS-CoV-2 患者之间的相似点和差异。核心肠道微生物特征和相关代谢物的发现可以作为潜在的诊断标志物。
急性病毒性呼吸道感染期间肠道微生物群发生变化的原因有多种：这些可能包括炎症细胞因子的释放和食物摄入量的减少。
感染病毒→食欲不振→肠道菌群紊乱
在小鼠中，感染 IAV 或 RSV 会导致体重大幅减轻，减轻幅度为初始体重的 10% 至 20%，并在感染后 5-7 天达到峰值。这种体重减轻主要是由于食欲不振。
众所周知，食物和卡路里摄入量的减少会扰乱肠道微生物群。配对喂养实验的结果清楚地表明，食物摄入量的迅速下降模拟了感染期间观察到的肠道微生物群的变化，即疣微菌门、α变形菌纲和副杆菌属的丰度增加，而毛螺菌科、瘤胃球菌属和乳杆菌属的丰度减少，尽管也观察到差异（梭菌目）。
纤维摄入量减少影响结肠上皮细胞代谢
纤维摄入量的减少一致，配对喂养的小鼠 SCFA 浓度较低。其中，丁酸盐为结肠上皮细胞提供能量，促进上皮氧消耗，从而导致肠腔缺氧。由于食物（纤维）摄入量减少而导致短链脂肪酸的下降可能会改变上皮细胞的代谢。
炎症细胞因子对肠道菌群的影响
病毒感染期间食欲不振的主要原因之一是炎症细胞因子的过量产生，包括肿瘤坏死因子α。
RSV 感染期间这种细胞因子的中和减少了体重减轻，并部分减弱了肠道微生物群的扰动。同样，在 RSV 感染期间消耗产生细胞因子的 CD8 + T 细胞可减少食欲不振并逆转肠道微生物群的变化。
I 型和 II 型干扰素是宿主抗病毒反应的重要组成部分——尤其是在流感期间。这些细胞因子强烈扰乱肠道微生物群。相对于野生型小鼠，I 型 IFN 受体缺陷的小鼠表现出变形菌（埃希氏菌属）繁殖减少，相反，分节丝状细菌的比例升高。
同样，IAV 感染期间 IFN-γ 的消耗恢复了分段丝状细菌（在 IFN-γ 活性小鼠中减少）、乳杆菌属（减少）和肠杆菌科（增强型）。因此，炎症细胞因子和食欲不振可能会导致病毒性呼吸道感染期间肠道菌群失调，至少在小鼠系统中是这样。
氧气梯度变化对肠道菌群的影响
其他机制也可能受到牵连。肠道炎症，例如由于浸润的 CD4 + T 细胞或全身性 IFN 释放而引起，已知会改变上皮细胞的代谢，从而导致一组新的营养物质的积累，而居住在肠腔中的微生物则需要这些营养物质竞争。随着氧气可用性的增加，这种现象似乎可以解释从专性厌氧菌到兼性厌氧菌（例如变形菌肠杆菌科）的转变。
缺氧是呼吸道病毒感染急性期的主要临床症状，包括 COVID-19 患者。它还与慢性肠道损伤有关。关于氧气在肠道稳态中的作用，包括微生物群的组成和功能，由于 SCFA 的可用性而造成的氧气梯度破坏，可能在呼吸道病毒感染期间肠道菌群失调和胃肠道疾病中发挥作用。呼吸道病毒感染期间肠道（上皮）免疫功能缺陷（抗菌肽产生减少）也可能参与生态失调。
病毒性呼吸道感染期间的“肠肺轴”
Sencio V, et al. 2021,14:296-304.
总的来说，病毒性呼吸道感染，例如流感，会改变肺部免疫和基质（上皮）细胞的功能，从而导致继发性细菌感染。与此同时，全身炎症细胞因子、食欲不振（纤维减少）、氧水平变化和上皮代谢改变会破坏肠道微生物群的组成和功能。
这些改变会导致肠道炎症、上皮屏障破坏和抗菌肽 (AMP) 产生减少。然后发生继发性肠道感染。上皮渗漏可能会增强细菌易位并引发全身炎症和器官功能障碍。病毒性呼吸道感染引起的菌群失调还会导致微生物相关分子模式的产生减少，包括 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸寡聚结构域 (NOD) 样激动剂以及短链脂肪酸等微生物代谢产物，从而降低抗菌肺部免疫力。因此，呼吸道病毒感染通过改变肠道稳态导致细菌重复感染。
肺和肠道的相互联系在 SARS-CoV-2 感染期间可能特别相关。
消化道可能是病毒复制和活动的场所
与 IAV 和 RSV 的情况相反，在冠状病毒感染（包括 SARS-CoV-2 感染）期间，在肠道中检测到病毒 RNA。大约一半的 COVID-19 患者的粪便中含有 SARS-CoV-2 RNA，即使呼吸道中不再发现它。
重要的是，在 COVID-19 患者的粪便样本中检测到传染性病毒，表明消化道可能是病毒复制和活动的场所。
同样，最近几项使用人类小肠类器官的研究表明 SARS-CoV-2 在肠细胞中复制。因此，局部病毒复制可能会扰乱当地生态系统，导致肠道微生物群组成和功能发生变化。
ACE2表达下调与肠道微生态变化
病毒刺突蛋白与细胞表面受体血管紧张素转换酶 II (ACE2) 的结合导致后者的表达下调。关于 ACE2 在维持肠道微生物生态中的关键作用（通过氨基酸运输故障、色氨酸缺乏和抗菌肽产量减少），SARS-CoV 期间缺乏可用的 ACE2 很可能-2感染在生态失调中起着至关重要的作用。
粪菌移植实验表明，从流感 (H7N9) 感染后幸存的小鼠中收集的肠道微生物群可以为受到 IAV 攻击的受体（未接触过的）小鼠提供保护。这种保护作用是否适用于其他 IAV 亚型和其他呼吸道病毒尚不清楚，值得未来研究。因此，呼吸道病毒感染引起的肠道微生物群组成和功能活动的改变可能会产生有益的影响。然而，如下所述，急性呼吸道病毒感染引起的菌群失调也会导致有害影响并参与感染的结果。
肠道微生物群对于维持上皮完整性和调节性 T 细胞的发育至关重要。这一关键作用主要取决于微生物群的代谢物。
在稳态期间，肠道发挥相对抗炎的免疫状态
肠道微生物群的扰动会导致多种肠道疾病，例如炎症性肠病、肠易激综合征、乳糜泻和结直肠癌。根据这些观察结果，研究人员调查了病毒性呼吸道感染期间观察到的肠道菌群失调对肠道稳态和功能可能产生的负面影响。
病毒性呼吸道感染对肠道的影响
如上所述，病毒性呼吸道感染，包括 IAV、RSV 和冠状病毒感染，可诱发胃肠炎样症状，如腹痛、恶心、呕吐、腹泻。
感染 IAV 的小鼠出现肠道损伤，包括结肠长度缩短（炎症标志物）、小肠粘膜层消失和轻度腹泻。同时，观察到炎症细胞因子和 IFN 刺激基因的 mRNA 表达增强。
肠道屏障的破坏
肠道的一个重要特征是其屏障功能；在健康条件下，这可以防止微生物成分的过度扩散。许多疾病与屏障功能破坏有关，从而导致细菌移位、全身炎症和休克。IAV 对肠道屏障特性的影响值得深入研究。就RSV而言，除了粪便中脂质运载蛋白2（肠道炎症标志物）水平升高之外，在小鼠模型中没有观察到明显结肠炎症的组织学证据。
肠道菌群改变，可能是炎症的结果，也可能是炎症的原因
人们可能会质疑，在病毒性呼吸道感染的情况下，微生物群的改变是否会引发肠道炎症，或者炎症是否会导致菌群失调。这是一个“先有鸡还是先有蛋”的情况。如上所述，炎症可能会影响肠道微生物群的组成。另一方面，失调的微生物群可能直接引发和维持肠道疾病。
事实上，IAV 感染期间的抗生素治疗（以限制肠杆菌科细菌的增加）可以减轻肠道炎症。此外，粪便移植实验表明，经历过 IAV 的微生物群触发了辅助 T17 细胞的局部积累，随后引起肠道炎症。
与肠杆菌科细菌一样，粘液降解细菌（例如瘤胃球菌和阿克曼氏菌）也可能是肠道炎症维持和/或放大的重要因素。事实上，已知这些细菌会侵蚀结肠粘膜并促进肠腔细菌与肠上皮之间的相互作用。反过来，这会导致炎症和屏障功能受损。
总体而言，病毒性呼吸道感染可能通过改变共生体平衡来影响肠道稳态。肠道疾病的性质以及感染对肠道生理学（例如，摄入的食物和液体的消化和吸收）、代谢和免疫稳态的影响仍有待详细分析。
病毒性呼吸道感染后肠道功能的改变可能会对健康产生直接和长期的影响。例如，肠道屏障对于维持体内平衡至关重要，任何扰动都可能导致细菌成分的系统性传播，从而导致有害的健康结果。
肠道微生物群通过直接微生物拮抗和刺激宿主效应反应（例如抗菌肽）来局部控制病原性感染至关重要。生态失调会增加发生肠道细菌感染的风险。动物模型实验表明，IAV 增强了肠沙门氏菌Thyphimurium 继发肠道感染的易感性。这种增强至少部分归因于 I 型干扰素以及相关的抗菌肽和炎症细胞因子释放的减少。
肠道微生物群多样性的减少也可能与继发性肠道感染有关；例如（在小鼠系统中），分段丝状细菌（已知在 T 辅助细胞 17 介导的免疫反应中很重要）的比例在 IAV 感染期间下降。
与此同时，SCFA 生产者比例的下降对于继发性肠道感染可能很重要。已知这些脂肪酸可以控制肠道微生物群的平衡，并防止肠道病原体（如粪肠球菌和鼠伤寒沙门氏菌）的发展。 IAV 感染期间口服补充 SCFA 是否可以降低继发肠道感染仍有待观察。
呼吸道病毒感染的主要并发症之一是继发细菌感染的易感性增加，主要是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌引起的继发细菌感染。这种并发症主要影响儿童和老年人，并导致流行病和大流行期间观察到的发病率和死亡率过高。动物模型实验表明，敏感性增强部分是由于抗菌先天免疫反应受损。
健康的肠道微生物群在肺部免疫中具有有益的生理作用，包括在控制肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌等机会性细菌的发育方面发挥积极作用。
研究了流感感染期间肠道微生物群的扰动可能增加肺部细菌重复感染发生率的可能性。事实上，粪菌移植实验表明，IAV 条件下的微生物群损害了肺部对肺炎球菌感染的防御能力。
从机制上讲，乙酸盐（微生物群产生的主要短链脂肪酸）产量的下降影响了肺泡巨噬细胞的杀菌活性。在流感和肺炎球菌双重感染的情况下，补充乙酸盐可以降低细菌负荷，减少肺部疾病，并提高生存率。因此，流感期间肠道微生物群的变化（以及 SCFA 产生的减少）与细菌重复感染有关。该领域的进一步研究可能有助于定义预测标记（例如，系统性 SCFA）和/或开发针对细菌重复感染的治疗方法，例如通过益生元和/或益生菌利用肠道微生物群的力量。
值得注意的是，除了肠道微生物群之外，与急性病毒性呼吸道感染相关的呼吸道微生物组成和功能的变化也可能在细菌重复感染中发挥重要作用。这种局部生态失调可能会改变微生物间相互作用的动态，从而增强潜在致病细菌物种的增殖。局部微生物代谢输出的变化也可能降低肺部对继发细菌感染的防御能力。
总的来说，病毒性呼吸道感染（至少是流感）期间的肠道菌群失调会影响肺部的细菌重复感染。微生物变化是否会影响病毒性呼吸道感染期间的其他疾病结果，例如急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和多器官功能障碍，仍然是一个悬而未决的问题。
流感和其他呼吸道病毒感染后常常导致细菌性肺炎，这种现象在历史和现在上已造成大量死亡。病毒感染能导致呼吸道结构和功能的损伤，改变呼吸道的微生物组，增加细菌的侵袭和定植机会，从而促进细菌性肺炎的发生。研究表明，病毒感染不仅影响上呼吸道（URT）的微生物群落结构，而且还可能促进下呼吸道（LRT）的细菌定植，从而增加了肺炎的风险。尽管在临床上普遍使用抗生素以防治细菌性并发症，但病毒与细菌之间的相互作用仍可能在病程中发挥作用。
呼吸道病毒感染后引发细菌性肺炎的机制是复杂的，涉及宿主免疫系统的变化、微生物组的改变以及病原体之间的相互作用等因素。以下是一些可能的机制：
1
免疫系统损伤
病毒感染，如流感病毒或冠状病毒感染，会损伤宿主的免疫系统，特别是呼吸道黏膜的屏障功能和局部免疫应答。这使得细菌更容易侵犯和定植在下呼吸道，从而导致细菌性肺炎。
2
微生物组改变
病毒感染可以改变呼吸道的微生物群落结构，这可能破坏了正常的微生物群平衡，使得某些致病细菌（如肺炎链球菌、葡萄球菌和流感嗜血杆菌）得以增殖和引起感染。
3
病原体协同作用
一些研究表明，病毒和细菌之间可能存在协同作用，病毒感染可能会促进细菌的黏附和侵袭能力，或者细菌可能利用病毒感染后宿主免疫应答的变化来促进自己的生长。
4
炎症反应
病毒感染引起的炎症反应可能会损害呼吸道的细胞，导致细胞死亡和组织损伤，这为细菌提供了更多的营养物质和一个更易于感染的环境。
5
抗生素使用
在治疗病毒感染的过程中，过度或不当使用抗生素可能会导致抗生素敏感的细菌被清除，而抗生素耐药的细菌得以生长，这可能增加了细菌性肺炎的风险。
6
肠道微生物组的改变
感染促进了潜在有害细菌种类的出现，例如γ变形菌门和粘液降解细菌的成员。相反，感染会抑制促进健康的细菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌和分段丝状细菌）的生长。与此同时，全身炎症细胞因子、食欲不振（纤维减少）、氧水平变化和上皮代谢改变会破坏肠道微生物群的组成和功能。
7
宿主因素
宿主的年龄、基础疾病、免疫状态等因素也会影响病毒感染后细菌性肺炎的风险。
8
继发细菌感染
在病毒性疾病的紧急情况下，注意力最初集中在原发感染的临床管理上，但必须考虑患者在初次感染期间或之后发生的继发细菌感染。此外，混合感染（同时感染另一种病毒或细菌病原体）也可能发生，并最终导致相同的结果：患者患有由两种不同病原体引起的并发症。
未来诊断细胞性肺炎的项目通常需要综合临床表现、影像学检查以及微生物学检测。微生物学检测可能包括痰液培养、血液培养、支气管肺泡灌洗液（BAL）或粪便培养或分子检测。这些检测有助于确定引起肺炎的具体细菌种类，并为抗生素的选择提供指导。
在干预和管理方面，预防继发性感染策略包括：
改善免疫力
确保患者获得适当的营养和休息，以支持免疫系统的正常功能。对于易感人群，如慢性疾病患者，应考虑接种针对特定细菌的疫苗（如肺炎球菌疫苗）。
这些营养素在免疫健康中发挥作用：
β-胡萝卜素
β-胡萝卜素存在于植物性食品中，如红薯、菠菜、胡萝卜、芒果、西兰花和西红柿。
维生素 C
富含维生素 C 的食物，包括柑橘类水果、浆果、甜瓜、西红柿、青椒和西兰花。
维生素 D
维生素 D 存在于富含脂肪的鱼类和鸡蛋中。牛奶和 100% 添加维生素 D 的果汁也是很好的来源。
锌
锌更容易从牛肉和海鲜等食物中吸收，但也存在于植物性来源中，包括麦芽、豆类、坚果和豆腐。
益生菌
益生菌是促进健康的好细菌。发酵乳制品（例如酸奶）和发酵食品（例如开菲尔和泡菜）中有。
蛋白质
蛋白质来自动物和植物来源，包括牛奶、酸奶、鸡蛋、牛肉、鸡肉、海鲜、坚果、种子、豆类和扁豆。
抗病毒
对于治疗某些呼吸道病毒感染，如病毒感染，可以使用抗病毒药物来减少病毒复制，从而降低继发细菌性肺炎的风险。
维持微生物群平衡
使用益生菌和益生元可能有助于保持或恢复正常的微生物和落平衡。这可以通过补充或通过饮食调整来实现，例如增加富含纤维或益生菌的食物来促进有益菌的生长。
抗生素的审慎慎用
在病毒感染的患者中，不宜过分使用抗生素，以免造成不必要的抗生素抗性和抗生素失衡。只有在明显有细菌感染或经过微生物学验证的情况下，才应使用抗生素。
症状管理和支持治疗
针对呼吸道病毒感染的症状进行管理，如使用退热药、镇咳药和解痉药。同时，保持良好的水分和营养平衡，维生素B族，氨基酸等，必要时提供氧气支持。
监测和早期识别
对于高风险患者群体，应进行定期监测，以便于早期识别继发性细菌性肺炎的迹象，及时进行干预。
通过这些策略的综合应用，可以有效地管理呼吸道病毒感染后的气道和肠道微生物组的变化，并预防继发性肺炎的发生。然而，每个患者的具体情况可能不同，因此，治疗计划应根据个体的需求和病情进行个性化调整。
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谷禾健康
成人每年大约会患上两到三次普通感冒，儿童每年可能会患上多达八次。而今年尤为显著，各大医院的儿科还是爆满状态，甚至是一号难求。
肺炎支原体感染还没彻底过去，紧接着流感和其他呼吸道病原体感染又跟来了，医院爆满某种程度上又增加了交叉感染的风险…
“孩子又发烧了”
“还在不停地咳嗽…”
“什么时候可以好？”
“还要请假很多天！”
“今晚又不能好好睡了”
…
国家卫生健康委新闻发言人介绍，当前，随着各地陆续入冬，呼吸道疾病进入高发时期。
监测显示近期，呼吸道感染性疾病以流感为主，此外还有鼻病毒、肺炎支原体、呼吸道合胞病毒、腺病毒等引起。分析认为，近期我国急性呼吸道疾病持续上升与多种呼吸道病原体叠加有关。
呼吸道感染是指任何影响我们呼吸系统的病原体引起的感染，这包括鼻腔、咽喉、气管、支气管以及肺部。这些感染可以分为上呼吸道感染（如普通感冒、咽炎、鼻窦炎等）和下呼吸道感染（如支气管炎、肺炎）；上呼吸道感染是门诊中排名前三位。
从感冒到肺炎，都属于呼吸道感染的范围。秋季是鼻病毒引起的普通感冒的发病高峰。
不同年龄群流行的主要病原体不同
中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆表示，多病源监测结果显示，近期呼吸道感染性疾病不同年龄群体流行的主要病原体不同：
甲型流感是最常见的亚型，每年导致 3 至 500 万人严重感染，并导致 25 万至 50 万人死亡。传统上认为疫苗接种是预防甲型流感的最佳方法，但由于甲流病毒极易发生抗原漂移和抗原转变，疫苗生产又有滞后性问题，抗病毒药物的耐药性问题等，因此有必要从其他各种方面寻找治疗的可能性。
近年来，肠道菌群在调节呼吸道感染风险中的作用越来越受到关注。肠-肺轴可以塑造免疫反应并干扰呼吸系统疾病的进程。
肠肺轴是双向的，允许内毒素、微生物代谢物、细胞因子和趋化因子通过。这些成分被释放到血液中，从而连接肠道和肺部微生物群。在肠-肺轴中，相互作用的关键可能是肠道菌群代谢物，这些代谢物具有免疫系统的调节功能。
例如，短链脂肪酸可以通过I型干扰素激活NLRP3炎症小体，从而增强宿主对甲型流感病毒的防御能力。短链脂肪酸是关键的信号分子，全身和局部短链脂肪酸的浓度很大程度上取决于我们饮食中的纤维摄入量以及能够代谢这些纤维的肠道菌群。
本文帮助大家了解一下关于呼吸道感染的原因、症状等相关知识。
结合呼吸道感染和肠道菌群的研究成果，肺和肠道微生物群如何相互影响，并可能影响呼吸系统疾病，便于大家从更新更全的视角去看待呼吸道感染。
了解“肠-肺轴”在呼吸道感染中的作用，有助于开发新的预防和治疗策略，比如通过饮食、益生菌益生元、功能性食品、中药等方式调节肠道微生物群，减少呼吸道感染的风险或减轻严重程度。
呼吸道感染涉及上呼吸道、下呼吸道或两者。它们可能由病毒、细菌和真菌引起，包括普通感冒、鼻窦炎、肺炎或支气管炎。一般来说，上呼吸道感染比下呼吸道感染更常见。
呼吸道感染包括但不限于：普通感冒、流感、鼻窦炎、扁桃体炎、喉炎、支气管炎、肺炎等。
什么是上呼吸道感染？与下呼吸道感染有什么区别？
上呼吸道感染会影响呼吸系统的上部，包括：普通感冒、会厌炎、喉炎、咽炎、鼻窦炎等；
症状如：咳嗽，鼻塞，流鼻涕，打喷嚏，喉咙痛，头痛，发热，肌肉痛等各种不适都可能发生。
症状通常在暴露后 1-3 天开始，持续 7-10 天，可持续长达 3 周。
下呼吸道感染会影响气道和肺部。一般来说，下呼吸道感染持续时间更长且更严重。这些感染包括：
流感可以是上呼吸道感染或下呼吸道感染。
肺炎支原体感染 ≠ 支原体肺炎
肺炎支原体感染是指肺炎支原体这种细菌进入人体并开始繁殖，但这并不一定导致肺炎。肺炎支原体可以引起多种呼吸道疾病，包括轻微的上呼吸道感染（如感冒）和更为严重的下呼吸道感染。
支原体肺炎是指肺炎支原体感染引起的一种特定类型的肺炎。这种情况下，感染已经扩散到肺部，导致肺组织发炎，是更严重的疾病。支原体肺炎通常表现为干咳、胸痛、发热和乏力等症状，可能需要专门的治疗。
你是否出现咳嗽、打喷嚏、喉咙发痒或疼痛、呼吸困难、发烧、有痰，但不知道自己是感冒了还是流感还是其他？下表可以作为参考。
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只过了3天就又叠加另外一种感染？
首都医科大学附属北京中医医院院长刘清泉表示，“从中医角度来看，叠加感染是合病或并病。比如发烧7天好了，发现是流感。10天左右又发烧了，这次是支原体。这其实不是叠加，而是养护不好，后续发病的情况。”
测出来好几种病原体感染，是不是很严重？
北京市呼吸疾病研究所所长童朝晖表示，“尽管测出来了很多病原体，但并不代表每一种都是致病的。医生会结合病人的临床情况，综合分析哪一种是病人的致病菌。”
关于混合感染，我们在后面章节也会详细讲到。
支原体肺炎是新冠的变异？
支原体肺炎是由支原体引起的呼吸道感染。支原体是一类特殊的细菌，它们没有细胞壁，这使得它们对许多常见抗生素（如青霉素类药物）具有天然的抗药性。感染通常发生在冬季，潜伏期为 2-3 周。不是说感染了支原体就会成为支原体肺炎，事实上，感染支原体的人中只有 5%-10%会发展为肺炎。许多肺炎支原体感染是无症状的。
支原体肺炎是渐进的，患者最初会头痛、不适和低烧。持续不断的咳嗽通常是最突出的呼吸道特征。咳嗽引起的胸部疼痛很常见。也可能出现喘息。其他呼吸道症状包括咽炎、鼻漏、耳痛等。
童朝晖表示，“人类在20世纪初就发现了支原体，直到20世纪末期才确定它是一种病原体，而新冠病毒在2019年末才被大家知晓，两者毫无关系。”
为什么孩子特别容易感染？今年的儿童呼吸道疾病发病率为什么高？
童朝晖表示，“儿童的免疫力系统发育不健全，抵抗力不如成人，因此更容易被感染”。
其他例如环境问题，孩子们在学校和其他孩子密切接触，这些环境促进了病原体的传播。
一位三甲医院儿科主任认为，“一是新冠期间全民佩戴口罩，也隔离了其他呼吸道疾病，所以前三年其他病毒处于相对低流行的状态。
二是这种隔离也使得微生物刺激儿童免疫系统的作用被削弱，所以解除口罩限制后，儿童感染就显得更多一些。”
一旦感冒发烧就得赶紧输液？
童朝晖表示，“感冒发烧输液好得快，这其实是一个误区。
与流感相比，感冒发烧的温度更低，症状也更轻，往往是上呼吸道的症状。如果感冒后出现发烧或者咳嗽，在家服用退烧或止咳的药物即可，要注意多休息、多喝水、补充营养。
而对于流感来说，部分流感可能引起肺炎，甚至出现重症肺炎，这个时候住院医生会判断是否需要输液。”
张文宏也表示，“一般输液只限于住院的重症病人，或者有些药物无法口服，只能通过输液。对于普通感冒来说，口服药物效果更好。”
据《柳叶刀传染病》统计，2019 年全球发生了 4.89 亿起下呼吸道感染事件，总共导致 2500 万人死亡。不过好消息是，以 1990 年为基准，所有年龄组和性别的发病率和死亡率均呈下降趋势。这表明通过有针对性的干预措施，在减少幼儿下呼吸道感染方面取得了进展。
细菌
常见的引起呼吸道疾病的细菌包括：
贝氏柯克斯体（Coxiella burnetii）和嗜肺军团菌可引起呼吸道疾病的暴发和散发病例。
病毒
包括腺病毒、冠状病毒（例如SARS-CoV-2、COVID-19和常见的人类冠状病毒，包括229E、NL63、OC43和HKU1型）、人类偏肺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒等。
常见病毒主要特征对比表
doi: 10.1016/B978-0-12-801238-3.66161-5
注：包膜病毒可持续感染，非包膜病毒通常不会引起反复感染
旅行者特别关注的其他病毒包括中东呼吸综合征冠状病毒和高致病性禽流感病毒。在中东或靠近阿拉伯半岛的国家旅行后，如果旅行者出现14天内的发热和肺炎症状，请将中东呼吸综合征纳入鉴别诊断。
在国际旅行后，如果旅行者出现上呼吸道或下呼吸道症状的证据、嗅觉丧失、腹泻、发热、肌肉疼痛等症状，应将COVID-19纳入鉴别诊断。旅行者可以成为新型SARS-CoV-2变体从一个地理区域传播到另一个地理区域的源头。
当排除其他原因时，对于出现新发的严重急性呼吸道病例需要住院治疗的患者，应考虑高致病性禽流感病毒，例如：H5N1、H7N9等。最近曾前往有人类或动物感染病例的国家（≤10天），特别是接触家禽或患病或死亡的禽鸟的旅行者，其患病诊断的可能性增加。
真菌
与旅行有关的真菌病原体包括：
一旦病原体侵入呼吸道，它们会开始破坏呼吸道的上皮细胞，引起红肿、水肿、出血，有时还会产生渗出物。这些病变的发生会导致呼吸道的正常功能受损，从而出现感染的症状，如咳嗽、喉咙痛或鼻塞。
这些症状通常是机体对病原体侵袭的自然反应，旨在清除病原体并修复受损的组织。
当讨论呼吸道健康时，我们往往会专注于直接影响呼吸系统的因素，但事实上，我们的身体是一个整体，不同系统之间是相互联系的。肠道菌群就扮演了一个重要的角色。
尽管肠道和呼吸道是身体中两个不同的系统，但肠道菌群的平衡与整体健康，呼吸道健康之间存在着密切的联系。
健康的肠道菌群可以支持免疫系统的正常运作，而免疫系统的效能对于抵御呼吸道感染至关重要。后面章节，我们来了解一下呼吸道感染机制，以及肠道菌群如何影响呼吸道健康，这有助于我们更全面地理解和预防呼吸道感染。
我们知道，正常人每天吸入大量空气，其中灰尘、毒物、病原体是多种疾病的高危因素。肺部拥有强大的防御系统，包括粘液、结构细胞、免疫细胞和细胞外基质，可清除或灭活病原体。
大部分呼吸道感染是由病毒引起的。因此本章节我们主要以病毒感染为例来说明，但临床上可能会存在细菌合并病毒感染的情况，这个我们在后面阐述。
常见的呼吸道病毒感染包括流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒等。
呼吸道感染中的病毒感染的机制比较复杂，主要涉及以下几个方面：
如果说身体是一座城市，那么细胞是城市里的居民，而病毒就是入侵者。病毒通过与宿主细胞表面受体结合，相当于钥匙打开了门，跑进了居民家里，也就是细胞内，开始为非作歹。利用宿主系统表达病毒蛋白并复制病毒基因组，产生大量子代病毒颗粒。
宿主会激活先天和获得性免疫应答，相当于警报响起，释放细胞因子、炎性因子，召集免疫细胞来抓捕这些入侵者。但混战之下也会带来伤害，过度炎症会损害组织。
这些入侵的病毒很狡猾，会通过各种机制逃逸、抑制、甚至假扮好人来躲避追捕。
呼吸道正常微生物群会帮助维护城市的秩序，建立坚固的围墙（物理屏障），并在有需要时可以支援，刺激免疫应答。但病毒入侵后感染可破坏城墙，打破微生物群平衡，减弱它们对病毒的抵抗力。
在城市的另一边——肠道，那里的微生物是盟友，它们也可通过看不见的秘密通道——“肠-肺轴”影响，输送代谢物，从而间接帮助呼吸道抵抗入侵者。
看起来这两者之间相差很远，但呼吸道和胃肠道具有相同的胚胎起源和共同结构，这表明它们的相互作用可能是多方面的。
它们之间能够相互交流，得益于以下方面：
● 共同黏膜免疫系统
这两个器官都有自己的黏膜免疫系统，它们都是抵御外来病原体入侵的第一道防线，能够对病原体作出快速反应，并在先天性和适应性免疫中发挥重要作用，由于这种共享的免疫特性，它们可以通过相似的免疫细胞和分子进行交流。
● 微生物群的影响
肠道含有丰富的微生物群，这些微生物通过其代谢产物（如短链脂肪酸）可以影响远处的器官，包括肺部。
● 免疫细胞的迁移
免疫细胞可以在身体的不同部位之间迁移。例如，肠道中的树突状细胞或其他免疫细胞可以在接触到肠道微生物后，通过血液循环迁移到肺部，并在那里调节免疫反应。
● 炎症的系统性影响
如果肠道发生炎症，它可以通过释放炎症介质到血液中而产生全身性的影响。这些炎症分子可以到达肺部，引发或加剧肺部的炎症反应。
● 共同的病理反应
肠道和肺部在感染或其他疾病状态下可能都会表现出病理反应。例如，感染呼吸道流感病毒的患者一旦出现肺损伤，往往会出现胃肠道样症状。
● 环境因素的影响
吸入的空气和摄入的食物是与外界环境直接接触的两种途径。环境因素，如烟草烟雾、污染物或饮食中的特定成分，可能会同时影响肠道和肺部的健康。
我们来了解一下肠-肺轴。
肠道和肺部维持着双向交流
doi：10.1016/B978-0-12-819265-8.00048-6
肠-肺轴是指肠道和肺部之间微生物和/或其代谢物和免疫调节信号的相互交换。这是一个涉及肠道和肺部之间双向对话的特定轴线，包括微生物和免疫互动。
研究表明，肠道微生物群组成的改变可导致呼吸道急性感染和慢性肺部疾病的易感性增加。相反，呼吸道菌群的改变会通过血液影响肠道菌群。
肺→肠
呼吸道由上呼吸道（UTR）和下呼吸道（LTR）组成，气道微生物群通过作用于居住的免疫细胞和调节细胞因子水平来维持肺部的稳态。肺部感染或炎症会激活局部和全身的免疫反应，产生的炎症介质，如细胞因子可能进入血液，随后影响肠道的微生物群。
在某些情况下，呼吸道的分泌物或内容物可能会被吞入肠道，携带病原体或其他物质，从而影响肠道。
肠→肺
来自肠道的细菌配体（脂多糖；LPS）和细菌代谢物（短链脂肪酸；SCFAs）进入血液，并运输到肺部，在那里它们调节免疫反应和肺部微生物。肠道的肠上皮细胞与微生物群相互作用，以刺激免疫反应。肠道来源的短链脂肪酸可以启动骨髓中的骨髓细胞，这些细胞在迁移到肺部后可能会促进抗炎环境。
肠道微生物群对病毒和肺部感染起着保护作用，部分原因是它在调节先天和适应性免疫反应中的作用。比如，生命早期使用抗生素会增加患哮喘和过敏的风险，这与抗生素治疗后胃肠道细菌数量变化从而影响呼吸道有关。
举例来说，缺乏分段丝状细菌（SFB）的小鼠比用SFB定植的小鼠对肺部炎症的易感性增加，死亡率更高。
在SFB定植后，即使在缺乏SFB的小鼠中，Th17免疫反应增加，BALF中IL-22的水平以及T细胞受体β（TCRβ）细胞和中性粒细胞的数量增加，表明肠道菌群可以调节肺部免疫反应，缓解严重的肺部感染。
在人类肠肺轴的背景下肠道和肺之间的串扰
上图用于直观地展示这些系统之间的通信和交互。该图突出了肠道和肺之间的相互作用以及它们对彼此微生物组的潜在影响。为了清晰展示，空间关系和解剖细节是简化后的。
肠道和肺都与血液循环和淋巴系统相连，通过将免疫细胞、细胞因子、趋化因子和微生物代谢物从一个器官双向转移到另一个器官，从而实现两个系统之间的串扰。
肠-肺轴内的主要影响途径
doi.org/10.1111/crj.13622
以上我们了解了肠-肺之间双向串扰的基本知识，这种复杂的相互作用揭示了肠道和肺部健康之间的深刻联系，接下来，我们来了解肠道菌群及其代谢产物在呼吸道感染中的作用，以及它们是如何影响宿主的免疫反应和疾病的临床结果。
胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻和腹痛，是呼吸道感染的常见伴随症状，尤其是在儿童中，肠道菌群占据了重要原因，比如大肠杆菌的异常增殖，就可能与这些症状相关。
呼吸道感染对肠道微生物群有何影响？
我们尚未完全了解呼吸道感染期间胃肠道症状的原因。它们可能是呼吸道炎症增加的直接结果，也可能源于呼吸道感染期间免疫反应的变化，导致肠道微生物组发生变化。
一些研究表明，呼吸道感染会导致肠道微生物组失调。
▸甲流病毒感染
肠道菌群多样性增加，同时下列菌群增殖较为明显：
而一些有益菌的丰度则降低：
一项双向双样本孟德尔随机化研究确定：
放线菌和梭状芽胞杆菌具有潜在的预防流感感染的作用
梭状芽孢杆菌不仅可以预防流感，还可以抑制严重流感向肺炎的进展。
杆菌的大量存在可能作为识别流感感染的指标
该研究还发现，杆菌（Bacilli）的大量存在，可能作为肠道中识别流感和其他感染的指标：
未感染：链球菌增加→不易感染
感染后：链球菌增加→继发性链球菌肺炎
MR分析表明，链球菌与流感之间存在双向因果关系，与其他研究一致：
真菌：
曲霉菌诱导的C反应蛋白水平升高与真菌诱导的降钙素水平降低之间存在相关性，从而导致临床症状。
注：目前，大多数研究关注的是流感感染后某个时间点（主要是在第 7-14 天）细菌的变化。
总体而言，甲流感染引起的肠道菌群变化主要表现为有益菌（如产丁酸菌）水平降低，而条件致病菌水平升高。
▸呼吸道合胞病毒感染
呼吸道合胞病毒是 2 岁以下儿童毛细支气管炎和肺炎的最常见病因。它占小儿下呼吸道感染的 80% 以上。这种病原体也是老年人呼吸道疾病的重要原因。呼吸道合胞病毒会诱发季节性暴发。
在小鼠模型中，呼吸道合胞病毒在感染后第 7 天导致肠道微生物群多样性（但不是丰度和 α 多样性）的显着改变，拟杆菌门增加，厚壁菌门减少。拟杆菌门增加主要是由于拟杆菌科和S24-7增加，而厚壁菌门丰度减少主要与其中的Lachnospiraceae和Lactobacillaceae科的减少有关。
呼吸道感染下的肠道菌群变化
doi.org/10.1371/journal.pone.0262057
病毒性呼吸道感染期间如何引起肠道菌群失调？
主要原因有两个，一是食物摄入减少，二是细胞因子的刺激。I型和II型干扰素是免疫细胞为抵抗病原体而分泌的主要炎症因子，在流感期间可能会严重破坏肠道微生物群。TNF-α分泌过多是食欲不振的病程之一。
肠道菌群的变化会如何影响病毒的易感性？
甲流感染诱导的肠道菌群失调不仅导致肠道细菌过度生长，还为原本存在于呼吸道中的细菌创造了有利条件，最终削弱了对肺部病原体入侵的防御阈值。
甲流感染条件下小鼠的肠道菌群失调损害了它们对肺炎链球菌感染的抵抗力，最终增加了肺部细菌复发的发生率。这些研究表明，肠道菌群和甲流感染相互影响，并显著影响甲流感染后的疾病发展和预后。
肠道菌群产生的代谢产物可以引起对宿主急性免疫激活的反应，从而影响宿主对疾病的易感性和抵抗力。
肠系膜淋巴系统在肺和肠道之间提供了一条直接的高速公路，完整的细菌、其碎片或其代谢物可以通过这条高速公路传播。这里介绍两种代谢物，去氨基酪氨酸和短链脂肪酸，主要是后者。
去氨基酪氨酸（DAT）
去氨基酪氨酸是一种肠道代谢物，可通过提高I型干扰素（IFN）的水平来增强人体对流感病毒的抵抗力，从而降低流感感染小鼠的体重减轻和死亡率。
短链脂肪酸（SCFA）
短链脂肪酸，主要由细菌代谢膳食纤维时产生，特别是在高纤维饮食的情况下。乙酸、丙酸、丁酸约占所有短链脂肪酸的 95% ，其比例可能因年龄、饮食和特定疾病的存在而异。
短链脂肪酸：能量供给
大部分的短链脂肪酸会被结肠细胞用作能量，或者被肠道上皮细胞用来调节肠道内的免疫功能。剩下的短链脂肪酸会通过血液运输到身体其他部位，比如肝脏。如果有没有被代谢的短链脂肪酸，则会重新分布到其他组织中。
肠道中的短链脂肪酸如何与肺部发生关联，从而增强抗病毒免疫力？
短链脂肪酸，在肺部作为常驻抗原呈递细胞上的信号分子起作用，以减弱炎症和过敏反应，也可以帮助减轻哮喘的症状。
肠道菌群代谢产物短链脂肪酸，被肠道粘膜吸收并附着在肺道中的免疫细胞受体上，从而通过调节粘膜免疫来增强肺部的抗病毒反应。
短链脂肪酸要么通过循环直接迁移到肺组织并调节肺免疫，要么促进免疫细胞的分化和活化以产生细胞因子和IgA。在肺部，IgA促进病原体的清除，Treg细胞减少肺部炎症和损伤，某些细胞因子（如TNF-α、IL-4等）改变免疫环境。
doi：10.3389/fimmu.2022.954339
短链脂肪酸：抑制促炎因子来抗炎
短链脂肪酸通过激活先天免疫中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞来调节促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-12 和 IL-10）的形成。它们还通过抑制 B 细胞中的 NF-κB 并促进胸腺外调节性 T 细胞的产生，增强了CD8+ T细胞的功能，来促进抗炎环境的形成，从而限制炎症过程。
注：CD8+ T细胞显示出杀死病毒感染细胞的能力增强。
短链脂肪酸：激活炎症小体来抗炎
短链脂肪酸参与G蛋白偶联受体（GPR40-43）的激活，这是消退炎症反应所必需的。
短链脂肪酸通过炎症小体复合物调节免疫应答。短链脂肪酸配体 GPR109A 和 GPR43 以及信号蛋白激活 LRR、NACHT 和 PYD 结构域蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体激活，从而支持细胞修复机制。
短链脂肪酸：调节干扰素产生
越来越多的证据表明肠道营养不良会影响肺部的免疫反应，肺部感染可导致炎症细胞浸润以及肠道 IFN-γ 和IL-17 水平升高。
短链脂肪酸可以增加干扰素的产生，干扰素有什么用呢？它的产生增加，可以增强机体预防呼吸道病毒感染和清除病毒的能力，从而减少病毒引起的哮喘发作。
doi: 10.3389/fmicb.2023.1219942
短链脂肪酸：加强屏障防入侵
短链脂肪酸有助于加强肺部和其他呼吸道组织的屏障功能，这可以防止病原体侵入引起的感染。
短链脂肪酸还可以调节粘液产生、IgA分泌和抗菌肽的表达，强化物理屏障，维持粘膜免疫平衡。
我们知道，微生物组调节宿主免疫应答，健康的微生物组对免疫稳态至关重要。 微生物组-免疫细胞相互作用非常复杂。
肠道感染可以增加肺部感染的风险，反之亦然。例如，流感病毒感染可以影响肠道的微生物群，从而影响肠道免疫反应，并可能增加细菌性肺炎的风险。
人类的免疫系统进化为包含先天性和适应性系统，可以保护和防御潜在的病原体。
病毒对微生物组-先天免疫相互作用的影响
简而言之，微生物组组成与保护性和有害免疫反应有关。 微生物组的失调可诱发异常免疫应答，这与肠道内和肠外部位对慢性疾病和感染的易感性增加有关。
肠道菌群失调由I型干扰素驱动
研究流感和鼠伤寒沙门氏菌血清型感染的研究发现，流感诱导的干扰素(IFN) 产生导致肠道微生物组失调，并导致鼠伤寒沙门氏菌的生长。具体而言，肺部的 I 型 IFN 信号转导导致粪便微生物组中肠杆菌科的丰度增加，并增加了肠道中继发性鼠伤寒沙门氏菌感染的易感性。
这些研究表明，先前的呼吸道感染可以调节微生物组与先天免疫的相互作用，从而促进继发性细菌感染。
与甲型流感相关的肠-肺症状及其机制
doi: 10.3389/fimmu.2023.1147724
病毒对先天免疫失调及感染的影响
由抗病毒反应引起的免疫失调是继发性细菌感染发展的重要因素。这里讨论该领域的主要概念，重点关注呼吸道感染期间的先天性免疫失调及其对随后的肺部细菌感染和胃肠道功能障碍的影响。
上皮细胞是许多呼吸道病毒的主要靶标，与定植在气道粘膜表面的细菌密切相互作用。病原体通过模式识别受体（PRR）进行检测，导致分泌介质的产生，以直接攻击病原体或将免疫细胞募集到感染部位。
机制研究表明，呼吸道感染以三种主要方式改变上皮免疫防御机制以促进细菌感染：
i) 破坏屏障完整性，与病毒病原体的直接相互作用会损害上皮完整性以促进细菌感染，病毒诱导的免疫信号转导也会损害屏障完整性。
ii) 促进细菌粘附
iii) 免疫信号失调，其中一种成分通常会影响另一种成分。
流感病毒感染后，CCR9+ CD4+ T细胞（源自肺部的效应细胞）被募集到小肠，在那里它们分泌干扰素-γ（IFN-γ），这导致肠道菌群失衡，促进小肠中的Th17细胞极化。最终，这会导致IL-17 A分泌，介导免疫损伤。
因此，流感病毒感染所引起的上述机制改变，对宿主的免疫防御产生了显著影响，增加了继发性细菌感染的风险。
IFN在抗病毒反应中的双刃剑作用
在呼吸道感染期间，上皮细胞是 I 型和 III 型 IFN 的主要产生者，IFN 是抗病毒反应的关键组成部分。所以这个IFN 分泌适度至关重要，IFN 信号转导的不当幅度和/或时间会损害感染控制。
研究表明，IFN 促进上皮细胞凋亡，并且在合并感染期间是有害的，因为一些研究表明，气道上皮细胞中 I 型和 III 型 IFN 的信号转导会减少上皮细胞增殖，降低屏障完整性，并延迟上皮重塑，导致对继发性细菌感染的易感性增加。
免疫反应与继发性细菌感染的易感性增加
TNF和TRAIL通路促进先前病毒感染期间的上皮损伤，增加对继发性细菌感染的易感性。病毒诱导的免疫反应驱动了细菌粘附的增加。流感感染导致TGF-β信号转导增加链球菌粘附。AMP分泌减少和营养免疫改变也促进细菌感染。
流感感染抑制金黄色葡萄球菌感染时炎性细胞因子的产生。呼吸道合胞病毒感染导致铁分泌增加，并促进铜绿假单胞菌感染。细菌在病毒合并感染期间调节上皮细胞信号转导以促进感染。金黄色葡萄球菌通过损伤气道上皮中的I型IFN信号转导促进流感病毒复制。
理解这些复杂的免疫机制，可以帮助我们更好地理解身体是如何抵抗疾病，也有助于抗病毒药物、免疫调节剂的开发，来优化宿主的免疫反应。
感染病毒后，肠道屏障受损，肠道菌群易位，可能加剧感染
感染甲型流感病毒后，肠黏膜屏障功能障碍与感染的严重程度密切相关。
肠黏膜屏障由肠上皮细胞构成，分泌多种免疫因子并传递细菌抗原，在维持肠道菌群与宿主的共生关系中发挥着重要作用，并作为维持肠道菌群稳定性和生态平衡的控制开关。
流感病毒感染通过破坏肠上皮细胞中紧密连接蛋白和粘附蛋白的功能来影响肠道屏障，这些蛋白调节肠道屏障功能，阻止肠腔内大分子（如细菌和毒素）进入血液。
这些蛋白表达的降低可导致屏障功能受损，从而增加甲型流感病毒的疾病进展和危重症的发生。研究发现，小鼠感染H1N1导致肺和结肠中紧密连接蛋白的表达显著降低。这种减少导致这些器官的屏障结构受损，从而允许肠道细菌易位。随后，通过体液循环发生继发性细菌感染。
仍需进一步的研究来明确最有效的治疗策略。
直觉上我们会认为，一个人体内有不止一种致病病毒会导致更严重的症状和后遗症，事实上真的如此吗？
部分研究：合并感染中重度疾病风险增加
一项研究确实支持了这一结论，作者观察了所有呼吸道病毒检测的儿科患者，合并感染患者中重度疾病风险增加。
对细支气管炎进行了超过 3 年的多中心评估，发现 RSV/RV 混合感染患者的住院时间更长。
部分研究：合并感染临床结果无差异
针对游客的研究没有发现病毒合并感染与出现症状或出现更严重症状的可能性之间有任何关联。
一项针对住院儿科患者的研究发现，携带多种病毒的患者入住 ICU 的风险并未增加。
部分研究：患有多种病毒感染的患者的严重程度较轻
对荷兰患有细支气管炎的儿童进行了评估，发现那些双重感染的患者在 3 个月以下的严重程度没有差异，但在 3 个月以上的患者中病情严重程度明显减轻；荷兰的另一项研究关注的是儿科患者的平均住院时间较短。
另一项研究发现，病毒合并感染的患者入住住院病房（OR 0.55）、入住 ICU（OR 0.32）、需要补充氧气（OR 0.55）或住院时间超过 3 天（OR 0.32）的可能性显著降低。
实际上病毒和病毒之间也存在相互作用。
RSV vs. 鼻病毒
鼻病毒是一种快速复制的病毒，可以干扰其他病毒的复制，而PIV（副流感病毒）是一种极其缓慢的复制病毒，其复制可能会因其他病毒的存在而中断。
鉴于 RSV 和鼻病毒感染率很高，因此在多项研究中，它们是合并感染患者中最常见的病毒。
然而，一项研究表明，当存在 RSV 时，检测到鼻病毒的几率较低，而接受 RSV 免疫预防的患者检测到鼻病毒的几率明显更高 。这表明尽管这些病毒合并感染的发生率很高，但仍然存在病毒干扰的情况。
RSV 和 流感 之间存在病毒竞争
一项研究发现，无论合并感染状态如何（例如 RSV、甲型流感和 HMPV），病毒载量始终较高，但其他研究的病毒载量根据合并感染状态（例如 PIV1 和腺病毒）而变化。
在这些病毒中，甲流在共感染患者中被检测到的可能性最小。在数学建模中，资源竞争的概念可以解释为什么繁殖速度较快的病毒会通过消耗所有资源而战胜繁殖速度较慢的病毒。在这个模型中，甲流的繁殖速度比呼吸道合胞病毒（RSV）快，因此它会使RSV的病毒载量低于检测水平。
简单来说，就病毒竞争而言，RSV感染率高时，流感感染率低，反之亦然。
从病毒-病毒合并感染的角度来看，无论儿童是否检测到一种或多种病毒，RSV 似乎最终都是感染严重程度的主要决定因素。
病毒-细菌联合感染对疾病严重程度的评估是一个不断发展的领域，但没有研究报告病毒-细菌共同感染的严重程度降低。
合并感染与疾病严重相关
一项研究评估患有细支气管炎的儿童，除肺炎链球菌、卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌外，还使用鼻拭子鉴定了过量的病毒。这项研究回归分析中，呼吸道合胞病毒和肺炎链球菌的联合检测与严重疾病显著相关。
在一项针对急性呼吸道疾病患儿的队列研究中，细菌叠加感染与较高的疾病严重程度评分（OR = 2.12），更严重的呼吸窘迫（OR = 4.4），需要更多的呼吸支持（OR=3.4），住院时间更长。
呼吸道病毒-细菌混合感染常常导致严重的下呼吸道并发症，并导致极高的死亡率。其中，甲流与肺炎链球菌和流感嗜血杆菌合并尤为常见。
病毒和细菌双重感染及相关并发症
doi: 10.1007/s11908-020-0711-8
流感感染引起的宿主免疫系统和上皮结构的变化，使个体更容易受到肺炎球菌感染。
这些机制可能包括：
i）呼吸道上皮细胞的破坏和基底膜的暴露
ii）细菌用作受体的分子上调（特别是由于病毒神经氨酸酶活性）
以上两者都增加了细菌对呼吸道上皮细胞的粘附
iii）免疫细胞（包括中性粒细胞和巨噬细胞）的功能受损，后者受到T细胞反应期间产生的干扰素-γ释放的影响。流感损害肺泡巨噬细胞对肺部肺炎球菌的清除。
通过上述机制，甲流病毒感染会促进肺炎球菌的定植、传播和活动性疾病。
甲流病毒清除后，高度促炎状态引起的粘膜屏障损伤，是晚期流感与细菌合并感染的重要触发因素。
肺炎链球菌与流感、鼻病毒或 RSV 合并感染会增加急性中耳炎的风险。鼻咽部的肺炎链球菌定植会增加幼儿 RSV 感染的临床严重程度。
要引起呼吸道疾病，细菌病原体首先需要在鼻咽腔定植。
病毒-细菌合并感染破坏了黏膜免疫的许多方面，其最终结果是无法控制细菌复制。该领域很复杂，这里来了解一些重要的点：
▸病毒对细菌粘附的易感性
在病毒感染期间和病毒性疾病完全康复后，宿主呼吸道上皮的改变，导致细菌定植的易感性增加。
▸破坏上皮屏障
病毒可以在细胞内扰乱细胞过程或通过代谢耗竭或裂解来破坏受感染的细胞。细胞的破坏导致上皮层剥脱，暴露基底膜；因此，导致细菌侵入。
举例来说：
▸粘附蛋白的上调
病毒感染的细胞可能通过改变呼吸道粘膜分泌的抗菌肽（防御素）的表达来降低先天免疫反应。在病毒感染期间，会发生级联的促炎症反应，导致上皮细胞上发现的粘附蛋白上调，从而导致病原生物的细胞入侵。例如：
▸病毒因子的产生
病毒成分的产生，如神经氨酸酶 (NA)、流感和副流感产生的一种糖蛋白，以及 RSV 细胞上表达的 G 蛋白，会破坏受感染细胞的完整性。这种破坏暴露了细菌受体并有助于细菌合并感染。
▸免疫系统成分功能障碍
呼吸道病毒可能通过损害中性粒细胞功能、减少氧化爆发、增强中性粒细胞凋亡等方式影响免疫系统，从而增加细菌重复感染的易感性。
病毒会使自然杀伤细胞（NK）的募集和激活无效，从而导致细菌叠加感染，这在流感和肺炎链球菌中可见。
病毒还会改变单核细胞功能，降低细胞因子的产生和活性，并阻止适当的免疫反应途径，导致细菌定植增强和死亡风险增加。
总的来说，病毒-细菌混合感染通常会导致更严重的疾病。
如果幸运的你，此刻还没有感染上流感等呼吸道病毒，那么可以通过调理微生物群，维持一个相对比较健康的状态来预防可能的发生感染：
一、优化饮食结构，增加膳食纤维的摄入
膳食纤维是益生菌的良好营养源，增加膳食纤维的摄入，可以促进益生菌的生长。蔬菜、水果、全谷物都是良好的膳食纤维来源。可以在日常饮食中有意识地多摄入膳食纤维。同时保持适量优质蛋白质的摄入。
二、维持良好的生活习惯
三、维持良好的心态
我们在前面的文章中已经知道，精神压力会导致肠道微生物群失衡。可以通过冥想、音乐等方式控制压力，维持肠道微生物的稳定。
四、定期检测肠道微生物
了解自己的肠道微生物组成，菌群是否平衡，如果本身有害菌偏多，或者多样性较低等情况下，肠道菌群构筑的整体抵抗力薄弱，那么当外来病原体入侵之后，就会给身体带来一系列问题。
在肠道菌群检测报告中，我们可以看到哪些疾病风险较高，哪些症状相关菌超标，营养指标有什么不均衡情况等，针对这些情况按照一些相关建议地调整饮食、生活方式，将原有的肠道微生物进行优化，从而提高机体免疫力，为呼吸道健康提供重要保障。这是基于微生物组进行呼吸道感染防控的重要新策略。
上呼吸道感染在冬季很常见，在大多数情况下是可以恢复的，但可能会在几周内严重影响生活质量。少数人可能会发展为肺炎、脑膜炎、败血症和支气管炎等。
早期鉴别诊断很重要。最好进行相关检测，判别是流感病毒、新冠病毒、支原体等哪种病原体引起的。
治疗方法则取决于感染的类型和严重程度。轻微的上呼吸道感染通常是自限性的，就是说，不需要特殊治疗。
对大多数患者而言，遵医嘱居家规范服用药物，可以配合休息和充足的水分，在病情发展到一定程度之后，能够依靠自身免疫力控制病情发展以及逐步痊愈。一般来说病情可在1-2周得到缓解。
随着抗生素的滥用和不合理使用，抗生素耐药性的问题日渐严重。
呼吸道感染是否需要服用抗生素取决于感染的病原体类型，以下资料供参考：
病毒性感染：大多数上呼吸道感染，如普通感冒和大部分流感，是由病毒引起的。病毒性感染不需要抗生素来治疗，因为抗生素对病毒无效。对于这些病毒性感染，治疗通常包括休息、充足的水分摄入、以及可能的对症治疗（如退烧药、止咳药）等。
细菌性感染：如果呼吸道感染是由细菌引起的，如某些类型的肺炎、急性细菌性支气管炎、咽炎等，抗生素可能是必要的。
混合感染：有时，一个最初由病毒引起的感染可能会导致细菌的继发性感染。例如，流感后可能会发展成细菌性肺炎。在这种情况下，可能需要抗生素治疗。
● 流感病毒
充分休息有助于身体恢复，保持足够的水分摄入。
对症治疗，使用解热镇痛药物（如对乙酰氨基酚或布洛芬）来缓解发热、疼痛和不适。
在某些比较严重的情况下，医生可能会开特定的抗病毒药物，如奥司他韦或扎那米韦，应在医生指导下使用。
● 支原体肺炎
一线治疗药物是大环内酯类抗菌药物，包括阿奇霉素、红霉素、克拉霉素等。青霉素、头孢类抗生素对支原体肺炎治疗无效。
对于大环内酯类药物治疗无效、8岁以上儿童可以使用四环素类药物，如多西环素、米诺环素。注意，一定要在专业医生指导下用药。
● 呼吸道合胞病毒
目前国内还没有针对呼吸道合胞病毒感染者的特异抗病毒药物和治疗方法。一般使用常规抗病毒药物以及止咳化痰类药物等对症治疗即可好转，但如果出现咳嗽、呼吸急促和呼吸困难等症状应及时就医治疗。
● 腺病毒、鼻病毒、副流感病毒
这些病毒感染没有特效治疗药物，以观察病情变化和对症治疗为主。
一般来说就像普通感冒一样，只要正规的护理、对症用药、适当多喝水、多休息就可能安然度过感染阶段。
▸遵医嘱，服用适合自身的抗生素
最好在医生的指导下服用抗生素。医生会根据感染的类型和严重程度开具适当的抗生素处方。
临床上，对于抗生素的选择，基于可能的致病菌、患者的过敏史、地区的耐药性模式以及患者的个人健康状况及抗生素耐药情况，综合判断，个人抗生素耐药性的问题可以参考肠道菌群检测报告，如果某些抗生素耐药指标已经较高的情况下，可以选择一些替代抗生素。
▸完整的疗程，避免滥用或不规范使用抗生素
同时，患者也应该配合医生的建议，按照规定的剂量和时间完成抗生素治疗，不要自行增加或减少剂量，不要自行服用一天就停药，以免耐药菌株的产生。
如果在服用抗生素期间出现副作用，应及时与医生联系。抗生素的正确使用对于个人和公共卫生都至关重要。
国家儿童医学中心，北京儿童医院主任医师王荃表示，“我们吃退烧药的目的不是把体温降到正常，而是增加我们孩子的舒适度，让孩子能够安全舒适地度过发热期，但是我们想要比如说今天你来了医院，吃完药我就想让体温正常孩子都好，这是不可能的，因为所有的疾病它都是有一个过程的。尤其是对于我们呼吸道病毒感染的这种疾病来说，一定是要有一个病程，通常情况下需要3-5天恢复期，不管是您吃什么样的药，都是需要有一个这样正常的病程转归。”
专家表示，咳嗽属于人体保护性反射，孩子因为咽部不舒服或者呼吸道有分泌物，通过咳嗽把它排出来，对缓解孩子病情是有好处的。
童朝晖表示，“大多数情况下，不管是病毒还是支原体，如果局限在上呼吸道，大部分可以自愈，一小部分可能会发展到肺炎。”
张文宏表示，“一般来说，支原体肺炎在家用一些对症药物就能好转，但需要注意有没有向重症的方向发展。比如，孩子用药后情况好转，就可以在家观察；如果吃了退烧药仍高烧不退，状态萎靡不愿吃东西，这种情况应尽早就医。”
成年人：如果发热持续时间超过72个小时或体温超过40℃，或频繁咳嗽以致影响正常生活，或出现胸痛、喘憋、咯血、呼吸急促或呼吸困难、精神差、频繁呕吐等症状时，要及时去医院就诊。
孩子出现超高热或持续发热超过三天、频繁咳嗽影响正常生活、精神状态不好甚至出现嗜睡、呼吸频率增快或呼吸困难、频繁呕吐、皮疹、头痛或抽搐等，应及时带孩子就医。
而对于更严重的感染，如肺炎，则可能需要医生开具的抗生素或其他相关入院治疗。
因此，在感染还未发展到严重状态时，及时加以干预，在可控制范围内帮助缓解疾病。改善肠道微生态可以降低病毒载量，增加IFN-α、IFN-γ和IL-1β的表达，减少TNF-α。
doi: 10.2147/IJGM.S361001
维生素C
维生素 C 具有重要的抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血栓和抗病毒特性。诺贝尔奖获得者莱纳斯·鲍林从随机对照试验中得出结论，维生素 C 可以预防和缓解感冒。
一项针对儿童上呼吸道感染的荟萃分析发现，维生素C的补充能够减少感染持续时间约1.6天。
口服维生素 C（2-8 克/天）可以减少呼吸道感染的发生率和持续时间。
英国安慰剂对照试验由 168 名志愿者组成，他们在 60 天的冬季期间随机接受安慰剂或维生素 C（每天 2 × 500 毫克）。
维生素 C 组的感冒次数较少（37次 vs.50次，p=0.05）
病毒感染的“感冒”天数更少（85次 vs.178次，p=0.03）
严重症状持续时间较短（1.8天 vs.3.1天，p=0.03）。
试验期间患过两次感冒的参与者人数显着减少（维生素 C 组为 2/84，安慰剂组为 16/84；p=0.04）
维生素D
维生素D缺乏会影响呼吸道感染的发生和哮喘的恶化。
维生素D和肠道微生物组以多种类似的方式影响呼吸道疾病中的免疫系统。它们之间可能存在一些相互作用和/或协同作用。
肠道微生物组可以改变肠道维生素D代谢，1,25(OH)2D （维生素D的活性形式）水平较高的人更有可能拥有有利的肠道微生物群，尤其是更多的产丁酸菌。
维生素D->抗病毒感染->降低哮喘发生和恶化的风险
一项涉及不同国家儿童的队列研究发现，补充维生素D 与 RV感染呈负相关。此外，患有下呼吸道感染的儿童的平均维生素 D 水平明显低于对照组。下呼吸道感染的发生率和严重程度也与维生素 D 水平相关。
维生素D可以双向调节肠道微生物群
doi: 10.3389/fmicb.2023.1219942
维生素D通过多种途径影响哮喘的发生
因此，保持足够的维生素D水平对于预防和管理哮喘以及呼吸道感染至关重要。
研究发现，摄入豆类、谷物、海鲜、坚果、水果、蔬菜、油性鱼类与机会性细菌群、内毒素生成和粪便中的炎症标志物下降相关，也与某些有益菌增加相关。
• 姜黄素
姜黄素是姜黄中存在的生物活性化合物，具有多机制作用模式。它可以抑制病毒进入细胞，包裹病毒和病毒蛋白酶。
——见效快
在呼吸道感染的研究中，姜黄素组的大多数症状，包括发烧和发冷、呼吸急促、肌痛和咳嗽，消退速度明显更快。
——在肺部疾病中的抗炎作用
姜黄素可以通过抑制 NF-κB 来减轻甲流病毒在肺部引起的炎症反应。姜黄素具有多效性，可细胞因子（如IL-6、TNF-α）、粘附分子（如 ICAM-1）和酶（如 MMP），在炎症中发挥重要作用，例如哮喘或慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化和急性肺损伤等。
——作为新型抗生素的来源
姜黄素对耐甲氧西林金黄色葡萄葡萄球菌（MRSA）、粪肠球菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌具有体外抗菌活性。
姜黄素和常见抗生素对 60 种产生革兰氏阳性和革兰氏阴性生物膜的细菌（包括之前介绍的常见肺炎病原体）具有协同作用，有望有效抑制多种多重耐药细菌的发展。
• 白藜芦醇
白藜芦醇是一种天然多酚化合物，源自葡萄、红酒、桑葚、花生、浆果、坚果和其他植物来源。白藜芦醇具有抗氧化、抗癌、抗病毒和自由基清除活性。白藜芦醇的抗病毒活性可能与其对 IFN-a、IL-2 和 IL-12 的免疫调节作用有关。
用白藜芦醇后，慢性阻塞性肺病引起的肺部炎症和氧化应激有所减少。
它与β-葡聚糖的组合提高了白藜芦醇的稳定性。含有白藜芦醇和羧甲基-β-葡聚糖的溶液可以减轻患有普通感冒的婴儿的一些呼吸道症状。
• 槲皮素
槲皮素有抗炎、抗氧化和免疫调节特性。
槲皮素可以从一些水果和蔬菜中获得，如浆果、芦笋，红叶生菜、洋葱、苹果、莳萝、萝卜、刺山柑、香菜、银杏叶、葡萄、葱、西红柿、西兰花、青椒、豌豆等。也可以从含有槲皮素或其一些合成衍生物的补充片剂中补充。
一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示，补充每天1000毫克的槲皮素持续12周，显著增加了血浆槲皮素水平，每天摄入 1000 毫克槲皮素的受试者的上呼吸道感染患病天数和严重程度减少了三分之一。
• 大蒜中的大蒜素和二烯丙基三硫化物 (DATS)
大蒜可以通过抑制促炎细胞因子并通过调节免疫细胞来调节瘦素表达，从而发挥针对 COVID-19 的治疗作用，大蒜对 SARS-CoV 和其他几种病毒，如单纯疱疹病毒（HSV-1 型和 2 型）、乙型流感和 HIV等具有抗病毒特性。
• 从褐藻中提取的褐藻糖胶（硫酸化多糖）
海藻的代谢物是预防儿童流感感染的潜在药物。来自褐藻的岩藻糖胶通过结合并阻断甲型流感病毒中的神经氨酸酶活性，从而抑制病毒的释放。
• 卡拉胶（Carrageenan）
在感染普通感冒病毒的儿童中，通过鼻腔喷雾剂直接施用卡拉胶可减轻感冒症状。
• 硫酸半乳聚糖化合物
硫酸化半乳聚糖的来源是红藻，通过用水提取，然后用乙醇沉淀多糖，从藻类中分离半乳聚糖。硫酸化半乳聚糖作为儿童抗菌剂和抗病毒剂也具有重要用途。
• 从胡椒中提取的胡椒碱
胡椒碱抑制 IL-6 和 MMP-13 以减少 PGE。胡椒碱促进吞噬细胞的活性以支持免疫，具有抗炎和抗病毒特性。
• 肉桂醛
肉桂醛是一种具有潜在抗炎活性的生物活性化合物，可用于减轻 SARS-Cov-2 引起的肺部过度炎症。通过抑制 NF-B、内毒素介导的炎症小体（例如 NLRP3、TLR4 和 NOD）来抑制 TNF 诱导的炎症。
益生菌对病原微生物的保护作用主要基于三个生物过程：
i）抗菌活性
ii）支持上皮屏障特性
iii）免疫调节
益生菌调节粘膜免疫功能，特别是通过影响诱导部位（如Peyer斑块和肠系膜淋巴结）的树突状细胞极化。这些树突状细胞反过来影响T细胞和B细胞的反应。一旦这些T细胞和B细胞进入循环系统，它们就会迁移到肠外部位，例如呼吸道。
各种研究表明，益生菌可以有效降低肺部的病毒滴度并抑制多种呼吸道病毒的复制，包括流感病毒和呼吸道合胞病毒。
下列益生菌显示出鼻病毒诱发疾病的潜在减少：
植物乳杆菌 CECT 7315/7316，具有免疫刺激特性，可以提高老年人流感疫苗的有效性。
长双歧杆菌BB 536菌株作为佐剂来增强对流感疫苗的免疫反应，这导致老年人接种时抗体滴度和细胞介导的免疫增强。
动物乳芽孢杆菌亚种BB-12和副干酪乳杆菌亚种副干酪乳杆菌431的2种益生菌菌株的免疫益处的评估表明，与安慰剂组相比，两个益生菌组的特异性IgG增加明显更多。
注：IgG抗感染防御，中和病原体，促进吞噬作用，激活补体系统，增强抗体对病原体的清除作用。
口服短双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌和乳双歧杆菌可以诱导抗原特异性反应，从而有助于以抑制过敏反应。同样，粪肠球菌FK-23 可以通过减少Th 17反应来抑制过敏性气道炎症。
总的来说，益生菌可以帮助加强肠道和呼吸道的免疫功能，减少病毒感染的风险，并缓解症状的严重程度。
自史前时代以来，人们就开始食用发酵食品（例如黄油、奶酪、酸奶、牛奶、扁豆、肉、鱼和酸面包）。发酵食品的好处在古代文献中已经提到。
发酵食品，例如：
饮料，例如：
多酚，如花青素、类黄酮和黄烷酮，通过促进有益细菌的生长和调节肠道细菌的多样性来充当益生元。地中海饮食中存在的主要酚类化合物作为呼吸道感染预防/治疗剂的潜在用途，基于其抗氧化和抗炎作用。
表没食子儿茶素 （EGCG） 显示出抗病毒活性，包括抑制 SARS-COV-2。EGCG（一种在绿茶中发现的化合物）、绿茶提取物和泡菜（韩国发酵食品）已被发现在抑制 SARS-CoV-2 方面具有潜在益处。这是通过抑制主要蛋白酶（MPro，也称为 3C 样蛋白酶）来实现的，这对病毒的生命周期至关重要。
此外，这些物质通过抑制促氧化酶提供线粒体保护，激活称为NrF2的细胞保护性转录因子通路，并下调 ACE2 和TMPRSS2。通过减少氧化应激和细胞因子风暴，它们可以降低 COVID-19 患者患肺纤维化、血栓形成和败血症的风险。
发酵蔬菜和芸苔科蔬菜含有萝卜硫素，可激活 NrF2 途径，因此已显示出病毒保护和对早期氧化应激的保护作用，因此可以帮助减轻 COVID-19 的严重程度。
合生元是添加到可发酵食品中的活微生物的组合，可以对健康产生协同作用。
由植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、乳杆菌和益生元纤维菊粉和低聚果糖组成的合生元制剂，已被证明可以消耗与代谢综合征和几种心血管危险因素相关的胰岛素抵抗标志物。
为了进一步研究微生物组调节作为 COVID-19 治疗策略的潜力，利用新型共生配方 （SIM01） 进行了一项临床研究。该配方含有双歧杆菌菌株、低聚半乳糖、低聚木糖和抗性糊精，用于住院的 COVID-19 患者。结果显示炎症标志物显着减少，针对 SARS-CoV-2 的抗体形成得到改善，鼻咽病毒载量降低。
此外，共生配方可有效恢复这些患者的肠道菌群失调，表明微生物组靶向疗法在治疗 COVID-19 方面的潜力。因此，合生元等功能性食品的创新和开发可以为呼吸道感染患者的健康促进和健康提供有益的方法。
FMT刺激肠道会激活肺部免疫反应，肠道和上呼吸道微生物组恢复可以通过增强初级肺泡巨噬细胞功能的机制，重新建立针对细菌和病毒感染的肺部免疫防御。FMT 可以恢复针对多重耐药细菌院内感染的保护能力。
FMT可能成为治疗肺部疾病的一种潜在策略，尤其是针对那些与肠道微生物组失衡相关的疾病。
中药在临床应用已有一千多年的历史，最近研究表明，中药在减轻甲流患者肺部炎症、改善临床症状、缩短治疗时间、促进康复等方面具有功效。
感染肺部后，甲流病毒可以改变肠道微生物群的组成和代谢，导致肠粘膜屏障受损、免疫功能受损和炎症因子水平升高。尽管如此，中药干预具有调节肠道微生物群、恢复体内平衡、保持肠粘膜屏障完整性、增强免疫功能和调节炎症反应的潜力。
doi: 10.1186/s12985-023-02228-3.
宣肺败毒汤调节肠道微生物群多样性，并与拟杆菌、志贺氏菌、Eubacterium nodatum、Turicibacter、Clostridium sensu stricto 1 的变化呈正相关，而这些变化与 TNF-α 水平相关。
升麻素苷（Prim-O-glucosylcimifugin，POG）是中药防风的提取物，可以通过上调紧密连接蛋白Occludin、Claudin-3和ZO-1的表达水平来调节肠道菌群结构并修复肠道免疫屏障。
999 小儿感冒颗粒可以缓解H1N1感染小鼠的体重减轻，降低IL-6和IL-1β等炎性细胞因子的水平。降低肺指数和病理损伤，通过维持结肠杯状细胞的数量来保护肠道屏障，降低结肠组织中IL-17 A的表达。
大黄中蒽醌类成分不仅增加了大鼠肠道中一些益生菌和产短链脂肪酸菌的丰度，而且通过上调ZO-1和闭塞素的表达水平来增强肠道屏障功能，从而抑制炎症。
其他中药对菌群及免疫的影响
doi: 10.3389/fimmu.2023.1147724
我们需要维持一定的运动量，来保持良好的免疫力和身体状态，但凡事过犹不及，需把握一个度：“微微出汗”。
冬季增大运动量，发场大汗就可以提高免疫力？
刘清泉表示，从中医的角度来讲，过分出汗会伤人的阳气。冬季运动身上微微发热，微微出汗就可以。大汗淋漓地运动也没问题，但不用天天如此。
其他帮助孩子缓解不适的简单方式：
揉迎香穴
迎香穴位于人体面部鼻唇沟中，鼻翼外缘中点旁，用食指罗纹面置于迎香穴，做旋转揉搓。揉迎香有通经活络、通利鼻窍的作用。
清天河水
清天河水，自下而上推左手，有退热、镇静、安眠的作用，对于孩子发烧、心烦、口渴等有很好的疗效。
清肺经
用拇指螺纹面，从无名指的指尖向指根方向直推，针对扁桃体炎有较好的效果。
推揉足三里
在外膝眼下三寸胫骨前脊外开一横指处。推揉足三里可调理脾胃，增强抗病能力。
清大肠经
肺与大肠相表里，肺热，大肠也会有热。大肠经位于食指桡侧缘，由食指指尖至虎口，成一直线处。可以帮助清热解毒、调理胃肠。
“肺与大肠相表里”是中医的一个概念，指两个脏腑之间存在着密切的生理联系，相互影响和制约。肺主宣发和下行，掌管呼吸，而大肠主传导，负责排泄。肺的清肃功能与大肠的泄下功能相互协调，保证了人体的正常气机运行。
现代医学研究中，“肠-肺轴”也认为肠道和肺部之间存在的相互沟通机制，包括免疫系统、内分泌系统、神经系统等，与中医的“肺与大肠相表里”概念有着相似之处，例如肠道菌群通过代谢产物如短链脂肪酸等可以影响远处的肺部免疫反应。
需要重视病后康复阶段，在用各种方式调理肠道菌群的同时，可以配合以上小儿推拿，扶正驱邪，增强免疫力。
肠道菌群失调不仅调节胃肠道的免疫反应，还影响肺和呼吸道等远端器官。肠道微生物通过产生代谢产物、调节免疫反应以及与宿主细胞相互作用，可以影响呼吸道的病原体防御和炎症反应。肠道菌群失调可能削弱宿主的免疫反应，使个体更容易受到呼吸道感染的侵袭。
肠道微生物群与呼吸道健康之间的相互作用是一个多层次、多维度的领域。肠道菌群作为肠道健康的关键因素，其在“肠-肺轴”中的作用为“肺与大肠相表里”这一古老的中医理论提供了新的科学依据。
监测肠道菌群组成，准确改善肠道，可以降低呼吸道疾病的易感性，远离病原体的困扰。当感染发生时，第一时间进行饮食等相关调整，逐步优化肠道菌群健康，可帮助恢复，减少复发风险。
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