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谷禾健康
益生菌被世界卫生组织定义为“当摄入足够量时，可为宿主带来健康益处的活微生物”。近年来，随着人们发现其可用于预防、减轻或治疗特定疾病以及改善健康，益生菌在食品和临床治疗中的应用越来越广泛。
大量研究表明，益生菌有助于维持肠道菌群的平衡，促进消化和吸收营养物质；可以改善皮肤状况，减少皮肤问题如湿疹、痤疮等的发生；对治疗肠道疾病如腹泻、便秘、肠炎等有积极作用；此外，益生菌还可以减少细菌性阴道病，预防婴儿特应性皮炎，减少口腔病原体和龋齿，减少常见上呼吸道感染的发病率和持续时间。益生菌和益生元也被用于预防代谢综合征的一些表现，包括超重、2型糖尿病和血脂异常等。
然而，益生菌也不是什么“灵丹妙药”，盲目地补充益生菌也是不好的。谷禾曾检测发现一些人过量补充益生菌，导致肠道微生物群极度不平衡，这也是不利于健康的。
并且一些研究已证实了益生菌导致的不良事件是存在的。国际益生菌和益生元科学协会召开了一次会议，涉及益生菌潜在的急性和长期风险、对弱势群体的风险、益生菌产品质量满足弱势群体需求的重要性以及与益生菌使用相关的不良事件报告。
益生菌理论上可能会导致五种潜在风险：
1.微生物群组成或功能的改变；
2.入侵其他组织导致感染；
3.有害的代谢活动；影响药物功能；
4.易感个体的过度免疫刺激；
5.抗生素耐药基因转移。
此外，有大量证据表明益生菌的有效性针对菌株和疾病具有特异性。益生菌的效果因使用的菌株、给药周期和持续时间而异。并且对干预措施的反应也可能会因人而异，他们的健康状况、年龄和肠道微生物组的组成，都会影响使用益生菌的效果。
鉴于益生菌的使用日益广泛，必须全面了解其风险和益处，重新审视益生菌的安全问题。在本文中，我们回顾了益生菌所带来的一些健康益处，并讨论了其使用过程中存在的一些风险以及特别需要注意的人群。尽管益生菌在大多数时候是安全的，但在某些患者群体中应谨慎使用，尤其是早产儿或免疫缺陷的新生儿。
Merenstein D,et al.Gut Microbes.2023
益生菌一词源自拉丁语“pro”，意思是“为了”，希腊语“biotic”意思是“生命”。益生菌被广泛认为是促进健康的微生物。
联合国粮食及农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)将益生菌定义为“在摄入足够量时可为宿主带来健康益处的活微生物”。
此外，国际奥委会(IOC)表示：“益生菌是活的微生物，口服几周后可以增加肠道中有益细菌的数量。这些与肠道健康的一系列潜在益处以及免疫功能的调节有关”。与其他膳食补充剂相比，益生菌制剂是独一无二的，它含有足够数量的活的、有活力的、明确的微生物，可以提供有益的健康效果。
乳杆菌和双歧杆菌是最常用的益生菌，但酵母菌和一些大肠杆菌和芽孢杆菌也被使用。新型益生菌还包括最近被批准的丁酸梭菌。
唾液乳杆菌UCC118的电镜照片
World Gastroenterology Organisation.2017
★ 益生菌用于改善健康已有悠久历史
益生菌的原理可以追溯到100多年前，早在1857年，法国微生物学家巴斯德就已经在酸奶中发现了益生菌。1908 年，乳酸菌之父 Elie Metchnikoff 提出，改变我们体内的微生物群并用有用的微生物取代有害的微生物是可能的。
在过去的几十年里，益生菌领域的研究取得了长足的进步，由于益生菌产品对健康有益，益生菌产品的使用和接受度在全球范围内不断增加。
迄今为止，人类对于益生菌的研究依然处在一个世界热门课题阶段，可见益生菌对于人类健康事业的重要意义。
★ 益生菌的作用机制
益生菌通常在胃肠道发挥作用，可能影响肠道微生物群。益生菌可以以高度个性化的模式短暂定植于人类肠道粘膜，具体取决于基线微生物群、益生菌菌株和胃肠道区域。
益生菌影响微生物群和疾病进程
Wieërs G,et al.Front Cell Infect Microbiol.2020
益生菌还通过非特异性、物种特异性和菌株特异性机制发挥健康作用。常用益生菌补充剂的菌株、物种甚至属之间的非特异性机制差异很大。这些机制包括抑制胃肠道中病原微生物的生长(通过促进定植抵抗、改善肠道转运或帮助受干扰的微生物群正常化)、产生生物活性代谢物(例如短链脂肪酸)以及减少管腔结肠中的pH值。
物种特异性机制包括维生素合成、肠道屏障强化、胆汁盐代谢、酶活性和毒素中和。
菌株特异性机制非常罕见，并且仅被特定物种的少数菌株使用，包括细胞因子产生、免疫调节以及神经递质分子参与肠-脑轴通讯、对内分泌和神经系统的影响。通过所有这些机制，益生菌可能对人类健康和疾病产生广泛的影响。
微生物群和益生菌与宿主相互作用的机制
World Gastroenterology Organisation.2017
注:由于益生菌的作用可能特定于某些物种和菌株，因此其在临床或研究中使用的建议需要针对物种和菌株而定。此外，汇集不同类型益生菌研究的数据可能会导致关于其功效和安全性的误导性结论。
★ 益生菌的安全性也值得重视
尽管有潜在的好处，但益生菌对人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且对干预措施的反应可能会因人而异。独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物组的组成。
重要的是，许多研究未能报告不良反应，或没有提供有关不良反应的具体细节，例如症状发生的时间、持续时间和严重程度。缺乏安全数据收集和报告可能会导致不良或意外的健康结果。
临床医生、研究人员和政策制定者已经提出了与益生菌安全性相关的担忧。这些问题可以广泛地分为与益生菌菌株、产品质量或益生菌管理相关的问题。
益生菌携带的抗生素抗性基因转移
一个令人担忧的问题是，益生菌携带的抗生素抗性基因可以转移到常驻的潜在病原体、宿主携带的其他微生物或环境微生物中，从而增加抗生素耐药性基因的生态库。
微生物污染物的存在
特别值得关注的是有害活微生物污染物的存在。由于益生菌被设计为活微生物形式施用，因此与经过有意灭菌过程的产品相比，被致病或潜在致病微生物污染的风险更大。最终产品的微生物污染以及过敏原或其他污染物的存在也令人担忧。
与益生菌产品配方安全相关的问题包括需要确定最终产品的纯度、效力(提供的活微生物的数量)和成分。此外，益生菌产品必须经过充分的测试(适合预期用途)以检测潜在污染物。
使用益生菌的方式也必须是安全的
给予或服用益生菌的方式也必须是安全的。安全给药包括对宿主的适当给药途径以及益生菌在现场的正确操作或制备。产品应以安全的剂量和最终配方交付。
例如，此类管理问题之一是一旦益生菌在现场打开并使用，医院环境和弱势患者可能会受到交叉污染。在医院病房内混合干燥的益生菌会导致静脉导管感染。
发酵食品
食用发酵食品是获取益生菌的一种重要方式，发酵食品是通过各种活微生物培养物的生长和代谢活动制成的。其中许多食物都含有丰富的活微生物和潜在有益微生物。
一些发酵食品，例如酵母面包和大多数商业泡菜，在发酵后进行加工，在食用时不含有活菌。而许多酸奶含有益生菌微生物，例如保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)。
• 发酵食品中的部分活微生物无法到达远端肠道
用于制造许多发酵食品(包括酸奶)的活微生物通常在产品的整个保质期内都能很好地存活。然而，它们通常无法通过胃，并且可能无法抵抗小肠中水解酶和胆汁盐的降解，因此可能无法到达远端肠道。
然而，酸奶或其他食物中含有的部分益生菌菌株确实可以在肠道运输中存活下来。
含有活菌但不确定是否是益生菌微生物的发酵食品包括许多奶酪、泡菜(一种韩国发酵卷心菜)、普洱茶(一种发酵茶)、酸菜(发酵卷心菜)、味噌(一种发酵大豆酱)，以及由发酵苹果糖制成的未经过滤的生苹果醋。
• 一些未发酵食品中也添加了微生物
某些未发酵食品，例如牛奶、果汁、冰沙、麦片、营养棒以及婴幼儿配方奶粉，都添加了微生物。这些食物是否是真正的益生菌取决于它们食用时所含的微生物水平、它们是否能在肠道运输中存活，以及它们的特定物种和菌株是否对健康有影响。
益生菌补充剂
益生菌也可以作为含有多种菌株和剂量的膳食补充剂(胶囊、粉末、液体和其他形式)提供。这些产品通常含有活微生物的混合培养物而不是单一菌株。
• 益生菌补充剂并不是含有的菌种数量越多带来的健康效果就越好
许多益生菌补充剂每剂含有1至100亿CFU，但有些产品含有高达500亿CFU或更多。然而，较高的CFU计数并不一定会改善产品的健康效果。
益生菌以菌落形成单位(CFU)为单位进行测量，它表示活细胞的数量。数量可以写在产品标签上，例如，1×10^9表示10亿CFU，或1×10^10表示100亿CFU。
由于益生菌必须活着食用才能对健康有益，而且益生菌可能在保质期内死亡，因此用户应寻找在产品保质期结束时(而不是在制造时)标有CFU数量的产品。
目前的法规仅要求制造商在益生菌产品的补充成分标签上列出微生物的总重量；该细胞团可由活微生物和死微生物组成，因此与产品中活微生物的数量无关。
益生菌的潜在健康益处是大量科学研究的焦点。本节介绍了使用益生菌在预防或治疗一些疾病中的作用，包括：特应性皮炎、小儿急性感染性腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、高胆固醇血症和肥胖。
1
特应性皮炎
特应性皮炎是最常见的湿疹形式，也是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，影响全世界约15%至20%的儿童和1%至3%的成人。
许多益生菌研究评估了不同种类和菌株的细菌对预防特应性皮炎的作用，并且一些荟萃分析综合了这些研究的结果。
• 怀孕和婴儿早期接触益生菌可能降低儿童特应性皮炎的风险
研究和荟萃分析表明，在怀孕期间和婴儿早期接触益生菌可能会降低儿童患特应性皮炎的风险。例如，2018年的一项荟萃分析包括27项随机对照试验和一项对照队列研究，共有6907名婴儿和儿童在子宫内接触益生菌2周至7个月(通过母亲口服补充剂)或出生后2至13个月的婴儿口服给药。
在6个月至9岁之间，使用单一菌株或包括乳杆菌、双歧杆菌和丙酸杆菌菌株的混合物进行益生菌治疗可显著降低特应性皮炎的风险，从对照组的34.7%降至益生菌组的28.5%。
• 益生菌的治疗效果因菌株而异
此外，益生菌治疗的效果因益生菌菌株而异。例如，补充鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)或副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)可显著降低特应性皮炎的发病率，而补充罗伊氏乳杆菌或嗜酸乳杆菌则不会。
另一项荟萃分析包括8项随机临床试验，共有741名从出生到36个月大的参与者接受了乳酸菌或双歧杆菌治疗4至24周。结果表明，含有乳酸菌的益生菌可能会减轻婴儿和幼儿的特应性皮炎症状，但含有双歧杆菌的益生菌则不然。该治疗显著改善了患有中度至重度疾病的参与者的症状，但没有改善轻度疾病参与者的症状。
对2599名1至55岁参与者(大多数是儿童)使用单一益生菌和益生菌混合物治疗湿疹的39项随机对照试验进行了审查，发现益生菌治疗可能会略微降低 SCORAD评分。
SCORAD评分是一种用于评估湿疹严重程度的临床工具，它考虑了湿疹的病变严重程度、病变范围和瘙痒程度。
总体而言，现有证据表明，使用益生菌可能会降低患特应性皮炎的风险，并导致特应性皮炎SCORAD评分显著降低，但这些产品只能有限地缓解病情。
此外，益生菌的效果因使用的菌株、给药时间和患者年龄而异，因此很难提出建议。
2
小儿急性感染性腹泻
急性腹泻通常被定义为稀便或液状粪便或排便频率增加（通常24小时内至少3次）。急性腹泻可伴有发烧或呕吐，通常持续不超过7天。
• 使用益生菌缩短了腹泻的持续时间
对8014名参与者(主要是婴儿和儿童)进行了审查，发现单菌种和多菌种益生菌可显著缩短急性感染性腹泻的持续时间约25小时。这些补充剂还可以将腹泻持续4天或以上的风险降低59%，并且与未服用益生菌的患者相比，服用益生菌的患者第二天排便次数减少约1次。
对总共2444名参与者的11项随机临床试验的评估表明，鼠李糖乳杆菌(LGG)在治疗感染性腹泻方面最有效，每日剂量至少为10^10 CFU。布拉氏酵母菌（最常见的是10^9至10^10 CFU/天，持续5-10天）可减少腹泻持续时间和排便频率。
在这两项分析中，LGG和布拉氏酵母菌将急性感染性腹泻的持续时间缩短了大约1天。
然而，随后的两项临床试验发现，为期5天的LGG疗程(一项试验中每天两次单独服用1×10^10 CFU，另一项试验中每天两次总计4×10^9 CFU LGG 和瑞士乳杆菌R0052）没有效果。
然而，最近的研究表明，益生菌在急诊科可能并不有效，因为大多数急性感染性腹泻的发作都是自限性的，除了补液治疗外不需要其他治疗。
3
炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)是一种慢性炎症疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。IBD的确切原因尚不清楚，但可能是遗传因素和环境因素的结合，包括遗传改变和免疫系统功能障碍。IBD有多种治疗方法，包括口服类固醇和其他药物，但尚无治愈方法。
研究人员正在探索IBD患者的肠道微生物组是否发生改变，以及益生菌是否有助于控制炎症性肠病。研究得出了类似的结论——某些益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的有益作用，但对克罗恩病没有作用。
• 益生菌补充配合常规疗法可能使治疗效果更好
美国胃肠病学协会2020年的一项系统综述研究了益生菌在治疗胃肠道疾病中的作用。根据有限的证据，这些补充剂与常规疗法相结合可能会适度降低轻度至中度溃疡性结肠炎患者的疾病活动度。
但证据的局限性包括现有研究使用不同的患者群体、益生菌配方、治疗持续时间和伴随疗法。
2020年对865名溃疡性结肠炎参与者进行的14项研究也表明，益生菌可能有助于诱导缓解，并且益生菌与5-ASA（一种常用于治疗IBD的抗炎药物）联合使用可能优于单独使用5-ASA。
尽管益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的益处，但不常规使用。对于克罗恩病，还没有发现任何益处的证据。
还需要进行更多研究，包括强有力的随机对照试验，以确定哪些炎症性肠病患者可能受益于益生菌以及哪些益生菌菌株最有效。
4
肠易激综合症
肠易激综合征(IBS)是一种常见的胃肠道功能性疾病，其特征是反复出现腹部不适或疼痛、腹胀以及大便形式或频率的变化。尽管IBS的病因尚不完全清楚，但越来越多的证据表明肠道微生物群在其病理生理学和症状中具有潜在作用。
IBS患者体内含有丰富的促炎细菌，包括肠杆菌科细菌，而乳杆菌和双歧杆菌的数量通常也会相应减少。益生菌产品通常含有乳杆菌和双歧杆菌，因此有可能恢复一些缺失的微生物功能，从而帮助控制肠易激综合症症状。
• 益生菌对肠易激综合症患者具有一定积极作用
多项荟萃分析评估了益生菌对肠易激综合症患者的作用。大多数发现益生菌具有积极的、虽然有限的有益作用。例如，对总共2575名患者的23项 RCT 进行的荟萃分析发现，总体而言，益生菌可将IBS 症状持续或未改善的风险降低21%。
不同种类和菌株的益生菌对整体IBS症状、腹痛、腹胀和肠胃气胀具有有益作用，但研究质量较低。在此分析中，某些益生菌组合优于单个菌株，但没有特定组合优于其他组合。
对总共1793名IBS患者的15项RCT进行的第二次荟萃分析发现，治疗8至10周后，益生菌比安慰剂更能减轻总体症状和腹痛；在儿童中，这些补充剂还改善了粘膜屏障功能。
• 不同菌株对肠易激综合症的作用具有差异
不同菌株的益生菌对IBS的有益作用可能取决于所评估的IBS症状。在一项荟萃分析中，共有877名成人接受益生菌或安慰剂治疗4周至6个月，与安慰剂治疗相比，服用含有短双歧杆菌、长双歧杆菌或嗜酸乳杆菌的益生菌后疼痛评分显著改善。
相反，唾液链球菌嗜热亚种、动物双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌和布拉酵母菌的益生菌无显著影响。
而使用含有短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌或植物乳杆菌的益生菌可改善腹胀。使用所有测试的益生菌后，胀气现象有所减少。
总体而言，现有证据表明益生菌可能会减轻肠易激综合症的某些症状。然而，需要额外的高质量临床试验来确认所需的具体菌株、剂量和治疗持续时间，以及可以用益生菌有效治疗的肠易激综合症类型（例如腹泻或便秘）。
5
肥胖
肠道微生物群在从食物中提取营养和能量方面发挥着重要作用。研究表明，肠道微生物群不仅影响饮食中能量的使用，还影响宿主体内的能量消耗和储存。
评估益生菌对肥胖相关影响的临床试验结果不一致。例如，一项为期12周的临床试验，随机抽取210名年龄在35至60岁、内脏脂肪较多的健康成年人，每天饮用加氏乳杆菌的发酵奶。
• 益生菌对肥胖的影响可能并不显著
与对照组相比，接受10^7或10^6 CFU/g加氏乳杆菌牛奶的参与者的内脏脂肪面积(平均分别减少8.5%和8.2%)、体重指数、腰围和臀围以及身体脂肪量显著减少。
在另一项随机临床试验中，连续24周每日补充3.24x 10^8 CFU鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724，并在前12周进行能量限制饮食(比估计的卡路里需求少500kcal/天）并没有显著影响体重。然而，与安慰剂相比，77名女性参与者在12周(减轻1.8公斤)和24周(减轻2.6公斤)，补充乳酸菌确实减轻了体重。
最近对957名超重或肥胖个体的15项随机对照试验进行的另一项系统回顾和荟萃分析发现，补充不同剂量和菌株的益生菌3至12周可导致体重(减少0.6公斤）、体重指数下降。比安慰剂低0.27kg/m2和脂肪百分比(低 0.6%)。然而，这些影响较小。
综上所述，这些结果表明，益生菌对体重和肥胖的影响可能取决于多种因素，包括益生菌菌株、剂量和持续时间以及使用者的某些特征，包括年龄、性别和基线体重。需要进行更多研究来了解益生菌对人体脂肪、体重和肥胖的潜在影响。
6
高胆固醇血症
血液中高水平的胆固醇或动脉壁中的胆固醇是心血管疾病的危险因素。低密度脂蛋白(LDL)将胆固醇携带至组织和动脉。LDL水平越高，患心血管疾病的风险就越大。高密度脂蛋白(HDL)将胆固醇从组织运送到肝脏并导致其排泄。高密度脂蛋白水平低会增加患心血管疾病的风险。
• 益生菌影响胆固醇水平的机制
研究人员研究了使用益生菌来改善血脂状况。它们对胆固醇浓度的影响机制包括通过增加胆固醇的分解代谢：
•影响胆盐水解酶活性，增加对新胆汁酸的需求，从而降低血清胆固醇水平；
•与小肠中的胆固醇结合，从而减少身体吸收的量；
•将胆固醇同化并掺入细菌中，从而降低血液中的胆固醇水平；
•乳杆菌和双歧杆菌产生短链脂肪酸，降低肝脏胆固醇合成并调节胆固醇代谢。
• 一些益生菌降低了总胆固醇和低密度脂蛋白水平
一项对30项随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，接受益生菌治疗3至12周的受试者总胆固醇降低7.8mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇浓度降低7.3mg/dL。
在亚组分析中，在持续8周或更长时间的研究中，以及在基线胆固醇水平高于240 mg/dL的参与者中，益生菌的益处略大。在三项以上研究中包括的菌株中，嗜酸乳杆菌、乳双歧杆菌以及植物乳杆菌的混合物与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度的显著降低有关，但瑞士乳杆菌和粪肠球菌则不然。
• 益生菌对高密度脂蛋白水平可能没有影响
在对602名胆固醇水平正常或高胆固醇成年人进行的11项随机对照试验中进行的一项小型荟萃分析显示，与安慰剂治疗组相比，接受益生菌治疗2至10周的患者总胆固醇水平降低了6.6mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇水平降低了8.5mg/dL ，但益生菌治疗对高密度脂蛋白胆固醇水平没有显著影响。
另一项综述发现，使用含有多种菌株的益生菌可显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平(分别降低12.0和20.1mg/dL)，而使用单一菌株的试验则没有这种效果。
总体而言，研究表明，组合使用多种益生菌菌株以及含有嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌的混合物或植物乳杆菌的益生菌可能会降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。然而，需要更多的研究来证实这些发现。
尽管有潜在的好处，但益生菌人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且个人对干预措施的反应可能会因人而异。
独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物的组成。在这节中我们会讲述当前使用益生菌还存在的一些安全隐患。
微生物群组成或功能改变
• 大多数口服益生菌不会长期定植
益生菌微生物的功效并不依赖于长期定殖于宿主的能力。长期定植通常意味着在停止给药后数周或数月仍可从宿主中检测到施用的微生物。
对于口服益生菌来说，这意味着微生物必须积极复制并且已经在宿主体内持续存在。迄今为止积累的关于从粪便中回收益生菌的证据表明，目前大多数益生菌不会定植。这几乎肯定是由于无法与常驻微生物群竞争造成的。
对于大多数人来说，仅仅遇到微生物并不会导致定植，但如果存在“开放生态位”，外来的微生物可能能够填补该生态位并进行定殖。
• 潜在风险有哪些？
有哪些安全隐患？在大多数情况下，来自常见共生微生物群的益生菌的低水平定植不会对宿主健康造成问题。即使没有明显毒力潜力的高水平微生物也不会对宿主健康产生负面影响。然而，可以想象的是，长期定植的益生菌所固有的暴露增加可能会带来以下风险：
(i) 益生菌可能会取代发挥重要功能的微生物；
(ii) 益生菌可能会对周围微生物群的结构和功能产生负面影响；
(iii) 如果正常的肠道屏障被破坏，益生菌可能会进入体循环，导致侵袭性感染。
• 潜在好处是什么？
有人可能会说，益生菌的长期存在(根据其定义可带来健康益处)可能是一种提供长期健康益处的有效方式。事实上，一种能够永久占据空缺生态位并提供缺失的代谢功能（例如代谢婴儿母乳寡糖的能力）的微生物，有助于宿主健康，可以代表一种优秀的益生菌候选者。
另一个考虑因素是，如果生态位注定要被占领，那么长期定殖的益生菌是否会比未知微生物更安全、更理想的占领者？这波新的菌株似乎更适合在人体中存在和生活，有可能实现独特和卓越的益处。例如，通过长期定植益生菌可以最好地实现赋予酶能力以补偿苯丙酮尿症等代谢紊乱。
• 建议：生物组分析有助于评估益生菌摄入后的健康作用
根据目前的理解，建议开发长期定植益生菌时，必须有一个明确的目标，即实现不易、可靠或经济上难以实现的效益，并权衡风险与这些明确定义的效益。建议仔细考虑确定哪些长期安全数据可能与宿主体内持续存在的益生菌菌株相关。应进行研究以确定有助于评估长期定植益生菌安全性的相关急性暴露试验和生物标志物。
生物组分析是评估基线微生物群组成和群落结构以及转录和代谢读数的过程。评估益生菌摄入前后的微生物组结果可能表明益生菌在塑造微生物组中的因果作用。
此类研究可能会为有关促进健康、引起安全问题或确定益生菌治疗反应者和非反应者特征的微生物机制和途径的假设提供信息。这种分析可能有助于解释或在一定程度上预测益生菌对特定宿主产生有益作用的能力。
抗生素抗性基因的转移
自从益生菌开始使用以来，人们担心抗生素耐药性可能从益生菌菌株转移到肠道微生物群中更多的致病菌。
例如许多乳杆菌菌株对万古霉素具有天然耐药性，这引发了人们对这种耐药性可能转移到更具致病性的生物体，特别是肠球菌和金黄色葡萄球菌的担忧。然而，乳杆菌的万古霉素抗性基因是存在于染色体的，因此不容易转移到其他物种。研究也尚未发现乳杆菌的万古霉素抗性基因转移到其他属。
• 评估益生菌中的抗生素抗性基因变得重要
评估益生菌基因组中现有抗生素抗性(AR)基因的风险需要基因型和表型方法。表型方法需要评估菌株表达的AR基因，通过最小抑制浓度技术确定。在某些情况下，AR 基因的表达是物种固有的，而不是由于可以获得的基因的表达。
常见益生菌种类的正常AR范围已经确定。然而，当开发信息未知的物种菌株(下一代菌株)时，需要进一步研究。
需要注意的是，即使不存在非内在AR基因的转移风险，也存在通过裸露DNA转化进行转移的可能性, 或通过噬菌体转导。
• 当考虑益生菌抗生素抗性基因的安全性时，应考虑几个问题：
(i)是与提供水平转移的可能机制的基因相关的基因;
(ii)如果转移至初始宿主，这些基因是否能够进行功能表达；
(iii)是该物种典型的抗生素耐药表型(内在耐药性)；
(iv)耐药表型是否如此普遍，以至于益生菌不会对其在环境微生物中的存在产生实质性影响；
(v)是否对临床相关抗生素的耐药性。
这些问题必须作为严格分析的一部分来考虑，以平衡患者或消费者安全和公共卫生问题的利益。分析必须考虑益生菌是否被开发用于广泛分发给一般健康的消费者(食品或补充剂，其合理确定的无害性是一般标准)或限制分发给患者群体(药物)。
由于益生菌有可能加剧或减轻人类体内存在抗生素抗性基因库，因此可能需要采取具体情况具体分析的安全方法。
此外，基因修饰方法可用于改变或消除所关注的抗性元件。根据所采用的技术，该选项可能适用于食品应用的益生菌(例如质粒固化)或可通过药物途径的下一代益生菌。
侵袭性感染
在极少数情况下，益生菌可能会从胃肠道转移，导致侵袭性感染。
从心内膜炎、菌血症局部感染中分离出的菌株
Doron S,et al.Clin Infect Dis.2015
• 一小部分接受益生菌给药的患者曾出现过感染
对1995年至2021年间儿童中与益生菌给药相关的败血症、菌血症和真菌血症进行了系统回顾。大多数符合感染临床定义的儿童年龄在两岁以下，并且有早产或留置静脉导管等诱发因素，94%的儿童通过抗菌治疗成功治愈。
最常报告的单一事件是菌血症，至少有33份报告称，食用益生菌布拉氏酵母菌的患者的血培养物中存在酿酒酵母或布拉氏酵母菌(这些微生物在微生物学上无法区分)。
至少有8例与乳杆菌相关的菌血症已被报道，包括嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GG)。
已报道了9例明显脓毒症病例，与布拉氏酵母菌(S.boulardii)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GG)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)或组合益生菌有关。
乳杆菌和链球菌益生菌引起的心内膜炎事件也有报道。与鼠李糖乳杆菌相关的脓肿的发展也被报道过两次。
人类使用益生菌相关的细菌性感染病例
Boyle RJ,et al.Am J Clin Nutr.2006
• 在使用益生菌时，应考虑其感染风险和应对措施
由于多种原因，益生菌相关侵袭性感染的实际频率很难确定。大多数已发表的病例报告都发生在临床试验之外。并非所有临床实验室都会从血培养物中常规培养和鉴定益生菌，并且益生菌试验中的危害报告通常是不完整的。
尽管如此，在大多数对早产儿使用益生菌的试验中，经培养证明的侵袭性感染被作为主要或次要结果进行研究，荟萃分析表明，益生菌的使用不会增加这一弱势群体的败血症发生率。然而，益生菌相关脓毒症的真实发生率仍不确定。
我们认为，应在临床环境中认真监测侵袭性感染和菌血症，并在所有益生菌试验中充分报告。使用菌株水平分子技术，应将临床分离株与施用的益生菌进行比较。
补充益生菌微生物与侵入性临床分离株的分子匹配支持益生菌与全身感染之间的关联。在评估任何下一代益生菌的安全性时，应确定易位的可能性，并权衡风险与益处。
降解粘蛋白，影响肠道屏障
粘蛋白是一种蛋白质，是粘液的核心结构元素，粘液是整个消化道粘膜表面的重要组成部分。除其他作用外，粘蛋白还提供了保护宿主上皮免受微生物和化学入侵的屏障。
• 粘蛋白降解细菌过多可能不利于黏膜屏障稳定
当许多细菌将粘液用作碳源时，会发生一定程度的粘液降解。例如，Akkermansia muciniphila以粘蛋白为食，将其转化为短链脂肪酸。这些短链脂肪酸是胃肠道细胞的重要能量来源。
已鉴定出40多个与粘蛋白代谢相关的细菌基因。全基因组测序可用于鉴定与粘蛋白降解相关的细菌基因，并可通过评估细菌菌株在液体或含有粘蛋白作为唯一碳源的琼脂平板上生长的能力来体外分析其活性。
一些人认为，粘蛋白降解细菌的变化引起的生理平衡变化会导致人类疾病和感染，但据报道，这种特性在肠道微生物内受到非常严格的调节，并且受膳食多糖可用性的影响。
粘蛋白降解能力是益生菌综合安全性分析的一部分，因此，了解益生菌物种基因组中包含的粘蛋白降解基因的数量是益生菌菌株安全性整体审查的一部分，因为单独的粘蛋白降解潜力不应被视为毒力特征。
对药物功能的影响
• 微生物影响药物的代谢可能提高药效也可能产生毒性
肠道微生物群可以对药物的代谢产生直接和间接的影响，从而影响药效和毒性。例如，当大鼠接受抗生素治疗时，口服偶氮类药物Prontosil的大鼠中， 62%的总磺胺通过微生物偶氮还原酶的作用而减少，说明药物激活可以由微生物群介导。
微生物群也可以减少药物相关的毒性。一个众所周知的例子是葡萄糖醛酸化，结合物水解反应，通过 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶将葡萄糖醛酸与底物连接成亲水性且带负电荷的葡萄糖醛酸苷。许多厌氧细菌可以诱导β-葡萄糖醛酸酶，这种酶能够解聚外源物质和之前通过葡萄糖醛酸化途径解毒的内源性化合物。这种解结合可以增强毒素、激素和各种药物的肠肝再循环以及局部致癌物的形成。因此，过量的β-葡萄糖醛酸酶可能会增加患结肠癌的风险。
然而，一定量的β-葡萄糖醛酸酶活性对于保证维生素D、甲状腺激素或雌激素等必需化合物的肠肝再循环非常重要。
• 益生菌影响药物的能力具有一定安全隐患
益生菌影响药物功能的能力可能会产生安全后果。毒物微生物组学或药物微生物组学是一门相对较新的学科，研究微生物群和外源化合物之间的相互作用。了解微生物群多样性、饮食和药物处置和反应之间的相互作用以及这如何影响未来的个性化医疗很重要。
过度的免疫刺激
研究还表明，肠道微生物群对于刺激正常免疫发育，特别是肠道相关淋巴组织的发育很重要。肠道微生物群的存在对于一系列免疫功能是必需的，包括抗体的产生、对食物抗原的口服耐受的发展和持续，以及淋巴滤泡内生发中心的形成。
由于益生菌已被证明会影响先天性和适应性免疫系统，包括对细胞因子分泌和树突状细胞功能的影响，因此人们担心益生菌可能会过度刺激某些个体的免疫反应。
• 新生儿和孕妇补充益生菌可能对免疫产生影响
肠道微生物群在正常免疫发育中的关键作用表明，旨在改变微生物群的操作可能具有显著的免疫调节作用。这些操作对宿主的长期影响很难预测，并且仍然有可能对免疫发育产生不利影响。
这在新生儿益生菌补充剂领域尤其重要，在该领域可能会实现微生物群的中长期改变或免疫反应的终生改变。
第二个可能面临不良免疫刺激风险增加的群体是孕妇。在怀孕期间，T细胞反应存在对Th2表型的偏向，这被认为对于维持胎儿活力很重要，因为Th1细胞因子与妊娠失败相关。
益生菌乳杆菌已被证明可以在体外抑制Th2细胞因子反应，并且在一些人体研究中发现可以增加Th1细胞因子干扰素γ的产生。这些影响可能不利于妊娠活力。
目前，实证研究很少支持益生菌导致免疫发育不良的假设，但这是一个值得进一步研究的领域。
尽管据报道益生菌对人群具有有益作用，但免疫功能低下的宿主由于抵御微生物入侵的能力降低，可能面临更高的不良事件风险。
益生菌在高危人群(例如免疫功能减弱/受损的个体、老年人、新生儿，特别是早产儿)中的安全性还有待研究。
√ 益生菌有时会变成机会性病原体
短期观察的证据表明，某些益生菌菌株可能在免疫功能低下、压力大、老龄或新生儿人群中充当机会病原体。
不良事件包括危及生命的肺炎、心内膜炎和败血症。一般来说，在弱势群体中，如果存在单一主要风险因素(例如免疫功能低下状态)或多个次要风险因素，则在使用益生菌时应谨慎。
然而，如果有令人信服的证据表明益生菌可以使一些弱势群体受益，则应考虑使用益生菌。根据现有数据，当对弱势目标人群施用益生菌时，需要进行额外监测。
益生菌对孕妇和哺乳期妇女的风险已得到审查。在100项妊娠期间服用益生菌的研究中，有28项报告了 不良事件。其中，只有11种报告的不良事件可能与治疗存在因果关系，包括胃肠道问题、恶心和头痛；但没有关于母亲或婴儿严重健康问题的报道。
一项研究报告称，施用鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14时，阴道分泌物风险增加，并且粪便稠度发生变化。
√ 一些疾病患者使用益生菌时应注意潜在风险
另一项研究结果显示，当对肥胖女性(先兆子痫风险增加)施用益生菌时，先兆子痫的风险增加(472名服用益生菌的女性中有31例先兆子痫，而安慰剂组中有17例)。尽管数据并不一定可靠，但我们仍然建议轻度至病态肥胖孕妇服用益生菌的同时监测先兆子痫的潜在风险。
而在非怀孕人群中，也有报道与使用益生菌相关的不良反应，包括胃肠道副作用，如腹部绞痛、恶心、软便、胀气和味觉障碍。
人们对一些人群中使用的某些益生菌的代谢活性表示担忧。D-乳酸性酸中毒可能发生在因手术改变肠道解剖结构的人身上，例如短肠或减肥手术，这是由常驻微生物的活动引起的。很少有公开报道将此与益生菌补充剂联系起来。由于缺乏早产儿数据，因此对该人群使用产生D-乳酸的益生菌持谨慎态度，尽管一项针对健康足月婴儿的对照试验表明，产生D-乳酸的罗伊氏乳杆菌DSM-17938不会导致酸中毒和含益生菌的婴儿配方奶粉与酸中毒无关。
√ 生命早期补充益生菌对发育可能有影响
鉴于在众多相互竞争的产前、围产期和产后因素中调节微生物群结构和功能的独特机会窗口，早产儿值得特别考虑。新生儿微生物群靶向疗法有可能影响宿主整个生命周期的生物学，可以通过在最有利于定殖的条件下引入异源微生物菌株，或者通过影响包括大脑在内的重要器官的早期发育轨迹。
迄今为止，几乎没有证据表明生命早期补充益生菌会对神经发育结果产生不利影响。在一项针对1099名极早产儿的后续研究中，接受益生菌治疗的存活婴儿与未接受益生菌治疗的婴儿相比，3-5岁时的主要神经发育结果没有差异。
有趣的是，接受益生菌治疗的儿童中耳聋的发生率较低，这不能归因于抗生素疗程数量或接受万古霉素或庆大霉素总天数的差异。
其他研究已经确定了生命早期微生物群的改变与肥胖之间的联系。一项针对美国333353名儿童的大型队列研究报告称，在生命的头两年内服用抗生素和抑酸药物与儿童后期的肥胖有关；这些改变微生物群的药物每增加一类，每增加30天的处方，这些关联就会得到加强。
现有的有限证据并不表明生命早期使用益生菌会增加儿童期不良后果的风险。没有足够的数据来确定围产期益生菌使用与成年期不良事件之间是否存在潜在关联。
因此，我们鼓励对围产期接受益生菌的早产儿进行至少2年的随访，以比较代谢、过敏、免疫和其他健康结果。
需谨慎使用益生菌的人群
然而使用益生菌时，一些特定人群需要格外注意：
• 免疫系统较弱的个体
如HIV感染者、正在接受化疗或免疫抑制治疗的患者，因为他们更容易受到感染。婴幼儿和老年人由于免疫系统不够成熟或衰弱，使用益生菌时也应谨慎。
• 患有消化系统问题的人
对于患有病毒性肠炎、细菌性胃肠炎等疾病的人群，为了避免益生菌的大量繁殖，导致病毒或细菌进一步增长，这类人群也需要慎重食用益生菌。
• 胃肠道屏障不完整的人
如消化道溃疡、胃肠道手术恢复期患者、胃出血等不建议服用，益生菌有随血液扩散至全身引起感染的风险。
• 身体过于虚弱者
因严重发热、感冒等导致的体能虚弱患者，摄入益生菌后，可能会加重身体负担，不利于身体恢复。
• 对益生菌成分过敏者
对益生菌成分过敏者吃了益生菌后，可能会出现皮肤起丘疹、腹泻次数增加、胃部不适等情况。
此外，怀孕和哺乳期妇女在使用益生菌前应咨询医生。总之，在使用益生菌补充剂前，最好先评估体内原有的肠道微生物群并咨询医疗专业人士是否需要额外补充益生菌。
益生菌的最佳剂量取决于菌株和产品。因此，建议患者使用益生菌的临床医生指定益生菌菌株、剂量和使用持续时间。
益生菌因其健康益处而被越来越多的消费者使用，并受到许多医疗保健专业人士的提倡。因此我们更需要了解使用益生菌的益处和一些潜在风险。
研究发现益生菌对于大部分健康的人来说是安全的，但由于存在感染的风险，因此对某些人群应谨慎使用。其中包括免疫功能低下的患者、早产儿、短肠综合征患者、使用中心静脉导管的患者以及心脏瓣膜疾病患者。
尽管关于益生菌的作用机制和施用还有很多东西有待了解，但很明显不同的菌株可以产生非常特定的效果。益生菌特异性取决于剂量、菌种、持续时间、给药途径和适应症等影响因素，此外还可能因施用对象的健康或疾病状况、不同年龄、肠道微生物组成而异。
因此，一个群体中一种益生菌菌株的临床试验结果不能自动推广到其他菌株或不同群体。需要进一步研究来探索益生菌的机制和对人体的作用。我们建议人们在使用益生菌之前了解自身具体的健康状况和微生物组成，以便能够“对症下药”。
主要参考文献
Merenstein D, Pot B, Leyer G, Ouwehand AC, Preidis GA, Elkins CA, Hill C, Lewis ZT, Shane AL, Zmora N, Petrova MI, Collado MC, Morelli L, Montoya GA, Szajewska H, Tancredi DJ, Sanders ME. Emerging issues in probiotic safety: 2023 perspectives. Gut Microbes. 2023 Jan-Dec;15(1):2185034.
Doron S, Snydman DR. Risk and safety of probiotics. Clin Infect Dis. 2015 May 15;60 Suppl 2(Suppl 2):S129-34.
Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang ML. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr. 2006 Jun;83(6):1256-64; quiz 1446-7.
Sheyholislami H, Connor KL. Are Probiotics and Prebiotics Safe for Use during Pregnancy and Lactation? A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021 Jul 13;13(7):2382.
Asha MZ, Khalil SFH. Efficacy and Safety of Probiotics, Prebiotics and Synbiotics in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Sultan Qaboos Univ Med J. 2020 Feb;20(1):e13-e24.
Jäger R, Mohr AE, Carpenter KC, Kerksick CM, Purpura M, Moussa A, Townsend JR, Lamprecht M, West NP, Black K, Gleeson M, Pyne DB, Wells SD, Arent SM, Smith-Ryan AE, Kreider RB, Campbell BI, Bannock L, Scheiman J, Wissent CJ, Pane M, Kalman DS, Pugh JN, Ter Haar JA, Antonio J. International Society of Sports Nutrition Position Stand: Probiotics. J Int Soc Sports Nutr. 2019 Dec 21;16(1):62.
Roe AL, Boyte ME, Elkins CA, Goldman VS, Heimbach J, Madden E, Oketch-Rabah H, Sanders ME, Sirois J, Smith A. Considerations for determining safety of probiotics: A USP perspective. Regul Toxicol Pharmacol. 2022 Dec;136:105266.