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谷禾健康
在我们日常的护肤和美容过程中，我们经常听到关于皮肤的各种话题，从保湿到抗衰老，从痘痘到过敏…
随着科学的不断进步和技术的发展，人们开始逐渐发现，皮肤上隐藏着一个神秘的世界——皮肤微生物群。它在维护我们的皮肤健康方面扮演着举足轻重的角色。
皮肤微生物群由各种细菌、真菌等微生物组成，它们聚集在毛囊、汗腺、皮脂腺等地方，形成一个庞大的生态系统。它们在皮肤表面形成了一道坚固的屏障，阻止了有害菌的入侵。除了提供保护作用外，皮肤微生物群还参与调节角质层的代谢，协助皮肤的水分平衡，并对免疫系统起到了重要的调节作用。
皮肤微生物群的平衡易受到许多因素的干扰。个人的生活方式（过度清洁）、饮食习惯（高糖高脂的饮食）等可能直接影响皮肤微生物的结构和组成，进而引发皮肤问题。外界环境中的污染物、紫外线辐射、气候变化等也会对皮肤微生物群产生影响，从而引发皮肤干燥、过敏、炎症等问题。肠道微生物群的失衡可能导致身体免疫系统的异常反应，进而影响皮肤的健康。
了解皮肤微生物群的特征及其与其他因素的相互关系，对于制定精确的治疗和护肤策略具有重要意义。
图源：Getty Images
本文我们来了解一下整个生命中皮肤微生物组，探讨皮肤微生物群的功能，包括保护屏障、免疫调节等，阐述了皮肤微生物与宿主的相互关系，微生物群在皮肤病中的影响，同时也介绍一些基于微生物群的保持皮肤健康的方法，以及皮肤微生物群在不同领域的应用前景和潜力。
-本文主要内容如下-
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-正文-
皮肤是暴露于外界环境的重要器官，它可以调节体温、防止感染、保护内脏器官等。
皮肤表面是一个酸性、富含盐分、干燥、有氧的环境，而形成毛囊皮脂腺单位的内陷则相对厌氧，甚至富含脂质。
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皮肤是身体最大的器官。一个成年人的皮肤平均面积约为1.5-2.0平方米。皮肤除了作为外界与生物体之间的物理和化学屏障的功能外，还作为许多微生物的栖息地。通常，一个人的皮肤上有大约 1000 种细菌。
皮肤微生物组由多种微生物组成，包括细菌、真菌、病毒、螨虫等。
皮肤微生物群通过参与皮肤中发生的基本生理过程，对于维持皮肤屏障、抵御病原体入侵、增强免疫系统、分解天然产物等方面发挥着重要作用。
皮肤和微生物群的结构
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上图可以看到，皮肤由两层组成，即真皮和表皮，具有不同的、专门的生态位或微环境。
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皮肤微生物成员和功能可能因皮肤的各种特殊生态位或微环境而异：
具有高密度的毛囊和皮脂腺，例如面部（额头、鼻翼、耳后）、胸部和背部。通常呈高酸性，其特点是细菌可以消耗脂质，需要或可以在厌氧条件下生存，例如：
Corynebacterium minutissimum（微小棒状杆菌）
Cutibacterium
肘部，膝盖，生殖器，肚脐，腹股沟等部位。温和的酸性环境，温度和湿度较高，导致体味的细菌喜欢在这样的环境生活，例如：
Corynebacterium （棒状杆菌）
Staphylococcus （葡萄球菌）
例如手掌等部位。生物量最低，但细菌多样性却最高。
最不稳定的是足部微生物群。足部皮肤上细菌的平均数量从足背表面的103CFU/cm2到第四趾裂处的107CFU/cm2不等。
脚跟底部的真菌居多， 例如：
Malassezia（马拉色菌属）
Aspergillus （曲霉属）
Cryptococcus （隐球菌属）
Rhodotorula （红酵母属）
Epicoccum （附球菌属）
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在一生中，随着个人皮肤免疫系统的成熟和激素驱动汗液和皮脂腺的发育，皮肤的生理机能会发生变化。这些变化与突出的皮肤微生物群的相对丰度的变化和整体微生物群落多样性的变化有关。
作为与环境的直接接触面，皮肤也不断地与我们周围的地方和人分享微生物。下图总结了人类一生中皮肤微生物组的变化，并强调了在与年龄相关的关键阶段皮肤微生物组的破坏会影响疾病发展的风险。
皮肤及其微生物组在整个生命周期中的动态平衡
doi.org/10.1042/BST20220216
内圈代表相对微生物多样性、皮脂生成、汗液生成、表面pH值、皮肤完整性和终身免疫功能。微生物组16s测序数据显示了每组前 10 个微生物类群的平均相对丰度。
出生
皮肤微生物组在出生时就已开始定植，并受到多种因素的影响，如：分娩方式、母亲微生物群、抗生素治疗、卫生条件、营养缺乏、住房、动物/宠物接触和环境暴露等。
阴道分娩新生儿的皮肤微生物组以阴道相关菌群为主，主要是乳杆菌，普雷沃氏菌，白色念珠菌。
剖宫产新生儿的微生物群中含有母体皮肤相关微生物，包括葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌，Cutibacterium等。
这些初始群落是短暂的，不过物种定殖的顺序和时间会影响菌株后面的相互作用。这些优先效应可以塑造未来的菌群结构，并对皮肤、微生物组和整体健康产生长期影响。
doi: 10.3390/microorganisms9030543
皮肤微生物组的年龄依赖性特异性；CSR剖宫产，VGL阴道分娩。
婴儿期和儿童期
婴儿期，最初接触微生物会促进免疫发育，并通过促进角质形成细胞的适当分化和表皮修复来加强皮肤屏障。
新生儿和婴儿皮肤含水量更高，pH值更高，皮脂生成受到抑制，表皮更新更快，抗菌性能更强。在3-6个月内，微生物分类群与皮肤代谢功能（如脂质生成和pH）之间的联系建立起来。
早期皮脂生成减少与棒状杆菌、Cutibacterium、马拉色菌丰度降低，葡萄球菌、链球菌增加以及以念珠菌为主的真菌生物群落有关。
随着儿童年龄的增长，皮肤进一步酸化并产生更多的皮脂脂质，这促使了酸敏感链球菌（acid-sensitive streptococci）的逐渐减少和整体群落多样性的增加。
在整个儿童时期，皮肤会继续携带来自照顾者的不同微生物群。然而随着年龄的增长，年龄较大的孩子具有更高的皮肤微生物多样性，以及更多来自农村或城市环境的微生物，母婴微生物组之间的相似性逐渐下降。
一旦这种平衡破坏，则可能与更大的炎症有关，并可能增加儿童患特应性皮炎和过敏的风险。
青春发育期
青春期标志着皮肤微生物群的下一个重大转变。驱动身体和性发育的激素也直接促进皮肤的结构和功能变化，如皮脂和顶泌汗液的产生，导致了随后微生物组成的变化。
横断面和纵向研究都表明，Tanner阶段的皮肤微生物组组成发生了明显变化。与V期的年轻人相比，I期的儿童链球菌、拟杆菌和假单胞菌的相对丰度更高，细菌和真菌的多样性也更高。
在年轻成人的皮肤微生物组中主要存在亲脂菌群，如棒状杆菌、痤疮角质杆菌和马拉色菌。与皮脂生成和痤疮相关。
青春期早期和晚期皮肤、微生物组和体味产生的差异
doi.org/10.1042/BST20220216
在儿童期和青春期早期（Tanner阶段I至II），皮肤微生物组高度多样化，体味与凝固酶阴性葡萄球菌属（如表皮葡萄球菌和人型葡萄球菌）产生挥发性脂肪酸（如丙酸、乙酸和异戊酸；酸味）和硫（臭鸡蛋味）有关。随着青春期的发展，类固醇激素促进皮脂腺和顶泌汗腺的发育，改变皮脂中的脂质类型，增强皮肤屏障。
在青春期后期（Tanner IV至V期），脂质生成增加和脂质含量改变与亲脂性类群主导的皮肤微生物组有关。虽然汗液和皮脂成分仍会分解为挥发性脂肪酸，但年轻人的体味与棒状杆菌属更为相关。皮脂和汗液成分代谢为硫烷基烷醇（如3-硫烷基己醇和3-甲基-3-磺基己醇；洋葱味）和挥发性有机化合物（如3-羟基-3-甲基己酸；类孜然味）。
成年期
成年皮肤微生物组在几年内是稳定的。微生物-微生物相互作用网络、持久的成人皮肤生理学和有弹性的皮肤免疫力维持了平衡的成人皮肤微生物群。
成年皮肤微生物群以角质杆菌、棒状杆菌、葡萄球菌、马拉色菌为主。
一旦成年后，成熟和持久的皮肤生理机能，会促进皮脂的产生、汗液成分和表面pH值的一致性，这些共同提供了稳定的身体部位微环境和营养库。免疫系统那时候也成熟了，这些内在特征使皮肤上的大部分微生物群能够在日常环境变化的情况下持续存在。
年龄增长
随着年龄的增长，皮肤会发生明显的变化，包括胶原蛋白合成下降、细胞外基质断裂和皮肤细胞再生减少，皮肤皱纹也就出现了。
随着皮肤屏障的变化，它可能会失去保持水分的能力，导致天然保湿因子（NFM）产生的补偿性增加。NMFs既能吸收水分，又能促进细菌增殖和粘附在皮肤上。随后，NMFs的增加与许多分类群的更丰富有关，如棒状杆菌、微球菌、链球菌、厌氧球菌，同时角质杆菌的减少。皮肤微生物多样性也广泛增加。
女性更年期后皮脂细胞面积和皮脂生成的减少，与角质杆菌的减少以及棒状杆菌、链球菌、不动杆菌和棒状杆菌丰度的增加有关。
在男性中，皮脂分泌下降的速度明显较慢，因此随着年龄的增长，它们保持着更丰富的角质杆菌。
随着年龄增长，免疫系统功能也会慢慢下降。老年人维持低度炎症状态，免疫防御受损和潜在致病菌（如β-溶血性链球菌）增加，皮肤感染的风险大幅增加，难以清除感染。
衰老会改变皮肤结构、功能和微生物定植
doi.org/10.3390/ijms24043950
内在衰老和光老化会导致皮肤结构和生理的不同变化，导致微生物组成的显著变化。这种改变的皮肤微生物组可能是由脂质成分的特定修饰形成的，这可能进一步导致与年龄相关的皮肤异常。
以上是皮肤微生物组在整个生命周期中的变化情况，那么皮肤微生物组是稳定的吗？它有可能受到哪些因素的影响？我们来看下一章节。
持续暴露于各种外在和内在因素会影响这个皮肤生态系统的平衡。
皮肤结构决定了皮肤微生物组的组成，个体特征取决于宿主的年龄、性别和健康状况等。个人生活方式和所处环境也会影响皮肤上微生物的数量和组成。微生物组的组成可能会随着宿主健康状况的恶化、衰老、甚至居住或职业的改变而改变。皮肤的物理和化学特性影响特定微生物群的优势、它们的比例以及它们之间的相互关系。
Skowron K, et al., Microorganisms. 2021
我们分为外在因素和内在因素两大块。
外 在 因 素
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紫外线辐射，对皮肤细胞有破坏和抗菌作用。大多数与年龄相关的皮肤病是由光老化引起的。皮肤光老化表现为：皱纹、局部色素沉着、毛细血管扩张、干燥和粗糙。这些与表皮和真皮中各种细胞和组织的病理生理变化有关。
皱纹作为光老化最明显的临床特征，主要是由于真皮成纤维细胞减少，以及胶原蛋白和弹性蛋白合成速度减慢但分解速度加快所致。皮肤光老化不仅影响美观，还会损害正常的皮肤屏障功能，增加皮肤炎症性疾病甚至恶性肿瘤的风险。
紫外线：破坏作用
皮肤强烈暴露于紫外线辐射可能会增加其感染的易感性，并加剧相关症状，例如单纯疱疹病毒。
紫外线辐射也可能影响皮肤微生物群的遗传变异，扰乱健康的微生物组结构。
皮肤暴露在紫外线下导致蓝藻菌数量总体增加，乳酸杆菌科和假单胞菌科数量减少。
紫外线：抗菌作用
阳光和紫外线也有效抑制了金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌的生长。痤疮丙酸杆菌数量的减少与卟啉的产生减少有关。
微生物也可以抗紫外线辐射
皮肤微生物组对太阳辐射和紫外线辐射的抵抗力各不相同。一些细菌可以保护皮肤免受紫外线辐射的破坏。皮肤表面的蓝细菌和乳酸杆菌降低了色素沉着的强度和光老化相关损伤的发生。
共生马拉色菌对紫外线辐射表现出高度敏感性，尽管它们有能力合成类似紫外线过滤器的物质——pityriacitrin。
关于紫外线辐射对皮肤微生物群的影响详见谷禾之前的文章：
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化学空气污染物，包括 O3、颗粒物（PM 2.5：≤2.5 μm；PM 10：≤10 μm）、挥发性有机化合物和二氧化氮（NO2）等温室气体，是已知的外部暴露组的组成部分，增加过敏性疾病发生和恶化的风险。
空气污染物N2O干扰共生微生物，在对头葡萄球菌和结核棒状杆菌的负面影响大于对金黄色葡萄球菌的负面影响的情况下，有可能发生微生态失调。
烧烤烟雾中较多的成分——多环芳烃，在推动皮肤微生物群分化成不同类型中的作用
多环芳烃来源可以分为自然源和人为源：自然源指火山爆发、森林火灾等自然现象释放到环境介质中的；人为源则是由于人类生产生活活动中化石燃料（煤、油等）不充分燃烧造成的。
我们生活中例如室内外烧烤烟雾中存在较多，在烧烤的过程中，燃料的不完全燃烧或肉类食品脂肪的高温热解均可以产生大量多环芳烃类化合物。
一项研究揭示了多环芳烃暴露与皮肤微生物组分化成不同皮肤类型之间的关联。
皮肤微生物组分化为两种细胞类型（cutotype 1 和 cutotype2）。Cutotype 2与45岁以下受试者的皮肤干燥和色素沉着过度有关。多环芳烃暴露量高与皮肤干燥和cutotype 2有关，cutotype 2富含具有潜在生物降解功能的物种，相关网络结构完整性降低。
cutotype 1中精氨酸生物合成途径中的优势类群、关键功能基因和代谢产物之间的正相关性表明，来自细菌的精氨酸有助于合成聚丝蛋白衍生的天然保湿因子（NMFs），为皮肤提供水合作用，并可解释正常皮肤表型。
这项研究揭示了多环芳烃在推动皮肤微生物群分化成不同类型中的作用，这些类型在分类学和代谢功能上存在广泛的差异，并可能随后导致皮肤与微生物之间的相互作用变化，从而影响人体皮肤的健康。
也就是说：暴露于空气污染后皮肤微生物组组成的变化，可能导致皮肤干燥和炎症的恶化。
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全球变暖和极端天气事件等气候变化相关因素，会影响皮肤维持体内平衡的能力，在许多皮肤疾病的发病机制中发挥作用。
全球变暖可能破坏皮肤微生物组
温度和湿度的升高与皮肤上细菌的总体生长有关。
较高的气温和金黄色葡萄球菌的生长之间可能存在关联：
在一项以人群为基础的每月皮肤和软组织感染（SSTI）发病率研究中，SSTI 的时间变化与平均温度和比湿度显着相关。在美国 SSTI 的回顾性分析中（n = 616,375），在气温较高的南部地区，社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染率较高。
温度每升高1˚C，皮脂的产生就会增加10%，这反过来可能会增加微生物的生长，包括角质杆菌和马拉色菌。
极端天气可能引发皮肤病
气候变化导致极端天气事件发生的频率不断增加，包括热浪、干旱、野火、暴雨、洪水和飓风。
例如，洪水的最初影响阶段，经常有创伤与继发性伤口感染的相关风险，包括：嗜水气单胞菌（ Aeromonas hydrophila）、创伤弧菌、副溶血性弧菌、Burkholderia pseudomallei等感染。
除了对皮肤病的直接影响外，极端天气事件的额外影响还包括冲突加剧、被迫迁移、心理健康恶化以及传染病的更大传播，所有这些都进一步增加了皮肤病的风险。
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农村和城市居民皮肤微生物组的差异，可能与不同程度地接触农业或畜牧业中的土壤、水和生物质中的微生物有关。即使皮肤与土壤和植物材料的短期接触，也会导致手部微生物组的变化以及酸杆菌Acidobacteria和拟杆菌的丰度增加。
在芬兰进行的一项研究结果表明，城市和乡村环境对 1-4 岁儿童的皮肤微生物群有显著影响。这种效应在青少年（14岁）中消失，这直接归因于该年龄段的户外活动时间有限。然而，在其他国家获得的研究结果并未证实这种趋势，表明其他因素（文化差异）也影响皮肤微生物组。
角质杆菌属在农村成年人的背部皮肤上更常见，而Trabulsiella属细菌在城市居民的手和前臂上更丰富。
农村环境的特点是微生物多样性很高
棒状杆菌和角质杆菌属数量的减少，以及假单胞菌和不动杆菌数量的增加，主要发生在与各种农场动物接触的农场工人身上。
封闭空间环境中的微生物有城市和工业区的特点
随着室内城市化的发展，与人类皮肤相关的真菌和细菌的相对丰度也在增加。此外，潜在致病真菌的数量也在增加，包括曲霉菌、马拉色菌、念珠菌等。
由于卫生习惯和西方生活方式，皮肤的细菌多样性降低。许多皮肤共生菌（如表皮葡萄球菌、乳酸杆菌、伯克霍尔德菌Burkholderis、痤疮梭菌）消失，取而代之的是葡萄球菌、棒状杆菌、角质杆菌(Cutibacterium)和微球菌Micrococcus。
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不同的动物物种含有独特的微生物群，与动物的持续接触会影响健康人皮肤细菌群落的组成和多样性。例如家养狗和家庭主人共享微生物群。菌群结构受季节的影响，但不受狗的性别、年龄、品种或皮毛类型的影响。
宠物肠道菌群与主人的肠道菌群也会产生关联，详见：
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皮肤与衣服的长时间接触也很重要，这会导致微生物的传播，并形成所谓的纺织品和挥发性微生物组。反过来，织物微生物组的组成会受到洗涤和干燥的影响。附着在纤维上的微生物可以利用污垢或皮脂化合物作为基质，并产生挥发性物质作为副产品，从而产生难闻的气味。
doi.org/10.1016/j.ejpb.2023.05.004
纺织纤维的性质可以直接影响微生物的附着、生长和定植
葡萄球菌属在几乎所有纺织纤维中显示出显着的固定性。Staphylococcus hominis对棉花的亲和力较高，在粘胶纤维和羊毛中不生长。
羊毛促进了许多菌群生长，包括表皮葡萄球菌、Enhydrobacter、角质杆菌、微球菌属。
聚酯为角质杆菌、Enhydrbecter、微球菌属提供了最大的生长环境。
棒状杆菌属无法在棉花、丙烯酸、羊毛、粘胶、尼龙、羊毛和聚酯上进行竞争，这解释了只有少量棒状杆菌属才能从破旧的衣服中分离出来。
合成纤维由于其疏水性和较差的吸附能力，通常抵抗微生物定植。
天然纤维更容易受到微生物定植的影响，因为它们具有高保湿性能，并且它们的聚合物键更容易被微生物酶获取。天然纤维可以以碳水化合物或蛋白质的形式为微生物提供营养和能量来源，支持微生物生长和定植。
与棉花相比，亚麻纺织品对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌表现出强烈的抑制作用，同时对角质形成细胞产生细胞毒性。
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化妆品旨在改善皮肤，减缓衰老过程。这些产品可能有助于皮肤微生物组的多样化，尤其是当定期或长期使用时。
化妆品中含有的活性成分可能有利于或抑制某些微生物的生长
N-乙酰氨基葡萄糖是刺激皮肤微生物群的化合物之一，它是透明质酸的前体，常见于护肤品中。
保湿产品可以降低皮肤水分流失的强度，并可以增加皮肤微生物群多样性（α多样性高是健康皮肤微生物群的标志），同时减少皮肤细胞剥落。它们的脂质化合物促进亲脂性细菌的生长，如葡萄球菌和角质杆菌。另一方面，皮肤水合水平的提高会降低皮脂含量，并可能减少角质杆菌数量。
化妆品成分的作用持续数周，个体的反应可能差异很大。不合适的化妆品或不合适的应用会减少皮肤微生物组的多样性，从而对其产生负面影响，导致生态失调。洗发水或面霜等化妆品也可能会导致感染，有时会导致严重的健康后果，尤其是在儿童或免疫力下降的人群中使用。
内 在 因 素
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皮肤表面呈微酸性（pH值5.6左右）且干燥，但温度比体内低。
表皮细胞自身脱落机制影响菌群组成
表皮外层不断释放角质化皮肤细胞，导致皮肤每四个星期自我更新一次。每小时有 500-3000 个细胞从1cm2的皮肤脱落，这意味着一个成年人每小时释放 600,000-100 万个或更多细胞。由于约 10% 的脱落细胞含有细菌，这种机制可能会显着影响微生物组的组成。
皮肤的厚度、表面褶皱的深度和位置，毛囊和腺体的密度都是影响宿主微生物群的关键因素。腺体释放的分泌物以不同的方式影响微生物，创造刺激或抑制微生物发育的条件。
皮脂腺：确保专性和兼性厌氧菌的最佳环境。这些腺体分泌的皮脂在皮肤上形成保湿、疏水的保护层，并且是微生物使用的脂质的来源。这些脂质水解产生的游离脂肪酸有利于细菌粘附到腺体表面并降低皮肤pH值，抑制金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌等病原体的生长。
水分含量：潮湿的区域为许多微生物创造了有利的条件，如棒状杆菌属、葡萄球菌属等。相对干燥且温度波动较大的皮肤部位主要含有变形菌、拟杆菌、放线菌等。微生物的数量随着深层皮肤层中营养物质和水分含量的增加而增加。
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男性和女性微生物群之间物种组成的差异是由皮肤的性别特异性特性造成的，即皮肤厚度、毛发、汗液和皮脂腺的数量。女性多样性高于男性。更薄的皮肤、更低的 pH 值和更少的出汗量会导致更多的多样性。
对手部表面的微生物进行的一项研究表明，女性的物种多样性高于男性。在女性手上，肠杆菌和乳杆菌科的数量显著较高（300-400%），而在男性中，观察到更高浓度的角质杆菌和棒状杆菌。
关于不同年龄皮肤菌群构成不同，在前面第一章节已经详细阐述。
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在形成皮肤微生物组的遗传因素中，种族是次要的，但也有一定影响。最主要的是不同生活方式的差异。非洲和拉丁美洲男性头皮和腋下的Cutibacterium数量低于其他种族（高加索、非洲裔、东亚和南亚）。中国人皮肤微生物组与其他人群存在差异，比如Enhydrobacter在中国人的皮肤上较为常见。
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抑制细菌和减少炎症病变
口服米诺环素（用于治疗痤疮）降低了Cutibacterium、棒状杆菌、普雷沃氏菌、乳酸杆菌和卟啉单胞菌的丰度。
多西环素显著减少痤疮梭菌的数量（治疗6周后为1.96倍）。Snodgrassella alvi的数量也减少了（3.85倍）。另一方面，观察到Cutibacterium granulosum的数量显著增加（4.46倍）。
大环内酯类、四环素类和克林霉素用于治疗痤疮。用利美环素进行的脸颊皮肤治疗减少了角质杆菌的存在，并增加了链球菌、葡萄球菌、微球菌和棒状杆菌的数量。反过来，二甲胺四环素导致微生物组紊乱。
虽然氟喹诺酮类药物（培氟沙星）和大环内酯类药物（红霉素）显著减少了痤疮梭菌的数量，但只有纳氟沙星对凝固酶阴性葡萄球菌表现出抑制活性。
导致出现抗生素耐药性物种
例如痤疮梭菌和表皮葡萄球菌。大环内酯类药物的长期治疗痤疮，增加了痤疮梭菌分离株的数量，但对大环内酯的影响的敏感性降低。
据估计，红霉素和阿奇霉素耐药菌株的比例可能分别达到50%，甚至100%。从感染皮肤分离的G+细菌中，77.5%对青霉素耐药，28%对甲氧西林耐药。在所有测试的菌株中，31.9%对三种以上的抗生素不敏感。
儿童皮肤分析结果显示，36.4%的从皮肤表面分离的金黄色葡萄球菌菌株对甲氧西林有耐药性。此外，耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）是医院感染最常见的原因之一。
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肠道内表面和皮肤表面有一些有趣的相似之处：两者都被上皮细胞覆盖，上皮细胞维持着体内与外部环境之间的重要联系，充当第一道防线，在抵御外部病原体、调节免疫反应和抑制分解代谢物方面发挥着重要作用。
肠道和皮肤组织是宿主原核和真核共生微生物的两个主要生态位，因为它们的高细胞周转率决定了定植微生物组的低粘附和感染。
皮肤健康与肠道屏障的完整性有关。一些饮食代谢物可以直接吸收到皮肤中，其他通过肠道微生物代谢来做到这一点，这两者都可能有助于皮肤健康。
由于肠道通透性增加，肠道菌群或其代谢产物可能从肠道迁移到循环系统中并在皮肤中积聚，这可能会损害皮肤屏障并使其容易发炎。
肠道微生物群的变化还可能引发系统性炎症和异常免疫反应，从而破坏皮肤健康。
皮肤或肠道微生物群失调与免疫应答改变密切相关，与多种皮肤病相关，包括特应性皮炎、牛皮癣、寻常痤疮、甚至皮肤癌等，这在下一章节会详细讲述。
饮食强烈影响肠道微生物组的组成，影响代谢和免疫功能，间接影响皮肤健康。关于如何通过饮食调整在最后章节会讲到。
以上是影响皮肤微生物群的外在和内在因素，那么皮肤微生物群会如何影响人体健康呢？我们来看下一章节。
这里我们分为两个部分来阐述：
皮肤微生物群直接影响皮肤健康
我们知道，皮肤是由角质形成细胞的分层角质化上皮组成，这些上皮经历终末分化。这些物理结构通过增强屏障的化学和免疫学特征得到进一步强化。
皮肤微生物群影响皮肤屏障的各个方面，同时也直接与表面遇到的共生微生物和病原微生物相互作用。
皮肤微生物群介导多种屏障功能
DOI: 10.1126/science.abo0693
微生物群强化皮肤屏障的多个方面：
皮肤微生物通过各种定殖抗性机制，包括资源排斥、直接抑制和/或干扰，形成对抗环境的第一道屏障。
皮肤微生物群也有助于物理皮肤屏障的分化和上皮化。微生物通过产生脂肪酶来增强皮肤的化学屏障，脂肪酶将皮脂甘油三酯消化为游离脂肪酸，从而增强皮肤的酸性，并限制瞬时和致病物种的定植。
最后，微生物刺激先天和适应性免疫防御，如抗菌肽的释放、新生儿耐受性的诱导和保护性免疫的发展。
接下来我们讨论微生物群到底如何与皮肤屏障的微生物、化学以及先天和适应性免疫成分相互作用。
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皮肤微生物群本身是抵御外来微生物和病原微生物入侵、定植和感染的屏障。
——直接竞争关系
皮肤微生物争夺资源，并进化出直接对抗对手的机制。
多种CoNS物种（凝固酶阴性葡萄球菌），如人葡萄球菌，产生具有独特化学性质的抗生素，并抑制皮肤病原体金黄色葡萄球菌。
其他物种，如头葡萄球菌，通过干扰金黄色葡萄球菌毒力所需的辅助基因调节因子（agr）群体感应途径来拮抗金黄色葡萄菌。
——拮抗机制与宿主抗菌反应协同作用
人型葡萄球菌和表皮葡萄球菌，可以产生共生衍生的AMPs，其发挥选择性抗菌活性，并与宿主衍生的AMPs协同作用，以抑制皮肤病原体的存活。
痤疮角质杆菌与产生硫肽抗生素角质霉素的特定菌株竞争，以维持其在人类毛皮脂腺单元中的生态位，从而限制金黄色葡萄球菌的定植。
皮肤微生物组内微生物之间的相互作用，可以驱动整体微生物群结构。
主要皮肤菌群产生的抑制其他微生物群，和/或潜在病原体的突出和最近鉴定的抗菌分子汇总在下表，分子作用机制也包括在内。
皮肤上关键的微生物与微生物相互作用
doi.org/10.1042/BST20220216
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角质细胞经历严格调控的终末分化程序，形成角质层，该过程由微生物群介导。微生物群通过角质形成细胞芳香烃受体（AHR）的信号传导促进分化和上皮完整性；还分泌鞘磷脂酶，将层状脂质加工成神经酰胺，神经酰胺是角质层的关键成分。
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酸性皮肤表面还产生了限制细菌定植的化学环境。痤疮角质杆菌和棒状杆菌都分泌脂肪酶，水解皮脂中甘油三酯中的游离脂肪酸。游离脂肪酸通过直接抑制细菌和刺激人β-防御素2(hBD-2)的表达，进一步增强皮肤免疫力。痤疮角质杆菌也直接与游离脂肪酸结合，这表明游离脂肪酸的存在促进了痤疮角质杆菌的定植。
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微生物可以刺激多种与先天免疫反应有关的反应，通常取决于代谢和炎症环境。例如，念珠菌的菌丝和酵母形式在皮肤中刺激不同的免疫反应。S. epidermidis在皮肤中引起的T细胞反应，需要菌体表面特定糖蛋白与宿主先天免疫细胞上的C型凝集素相互作用。
氧气的可用性也会影响皮肤表面宿主与微生物的相互作用。微氧耐性细菌痤疮角质杆菌生成短链脂肪酸，抑制组蛋白去乙酰化酶，后者可作为免疫系统的表观遗传调节因子，从而刺激炎症。
注：在皮肤中，短链脂肪酸具有促炎作用，这点和肠道中不同。SCFAs通过抑制HDAC8和HDAC9以及通过TLR信号通路刺激炎症。
皮肤微生物还通过刺激宿主产生抗菌肽和蛋白来增强皮肤免疫力，这些抗菌肽和蛋白起到天然抗生素的作用。
皮肤微生物群落还在创伤修复过程中协调先天免疫反应。在皮肤中的共生微生物群落会引发I型干扰素（IFN）反应。作为对微生物信号的反应，中性粒细胞会表达CXCL10，吸引活化浆细胞样树突状细胞（pDC）到损伤部位。pDC会产生I型干扰素，通过刺激成纤维细胞和巨噬细胞增长因子反应来加速创伤修复。
实际上，抗原呈递细胞向皮肤的募集是微生物群依赖性的。微生物通过需要IL-1R-MYD88信号传导的过程，在伤口修复和毛囊新生中增强皮肤再生。
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皮肤是各种适应性免疫细胞的家园，其中包括大量的常驻记忆T细胞，随时准备对各种环境刺激做出反应，包括致病微生物和共生微生物。
在婴儿早期，暴露于皮肤共生表皮葡萄球菌介导调节性T细胞（Tregs）流入皮肤。这种Treg迁移波与毛囊发育同时发生，需要毛囊角质形成细胞产生趋化因子。Tregs，以及皮肤中的许多其他免疫细胞亚群，最终位于毛囊附近，对在这个发育窗口期间检测到的微生物抗原具有特异性。
在一个平行的过程中，粘膜相关不变T细胞（MAIT）是在婴儿期在类似的时间限制的发育窗口中获得的。MAIT细胞在无菌小鼠中是不存在的，它们的发育需要维生素B2代谢产物，而这些代谢产物仅由细菌和真菌产生，而不是哺乳动物细胞。
在胸腺中，暴露于5-(2-oxopropylideneamino)-6-d-ribitylaminouracil（一种维生素B2的细菌代谢产物，从粘膜部位运输到胸腺），介导MAIT细胞扩增并靶向皮肤和粘膜部位。
微生物细胞表面分子也可以作为宿主的信号。大多数棒状杆菌的细胞膜中含有霉菌酸。棒状杆菌属霉菌酸在稳定状态下可以以IL-23依赖的方式促进γδT细胞的积累。然而，这种相互作用取决于环境，因为高脂肪饮食反而会促进皮肤炎症。因此，微生物暴露时存在的炎症环境影响皮肤内的免疫反应。
这些发现突出了微生物在皮肤免疫细胞的募集和刺激中发挥的关键作用。
以上是皮肤微生物群从物理、化学、免疫等多角度与皮肤之间的关联，如果说上述对局部组织微环境的相互作用，那么接下来我们从更系统的角度来看，皮肤微生物群通过与其他器官的交流，对全身健康产生的影响。
皮肤微生物群通过影响其他器官间接影响
越来越多的证据表明，皮肤损伤和致敏会影响其他屏障部位，如肠道、肺部等。
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皮肤和肠道之间存在双向沟通。
为什么浅表皮肤损伤会引起肠道炎症？
浅表皮肤损伤会导致角质形成细胞全身释放 IL-33。IL-33 与 IL-25 协同作用，触发肠道内 ILC2 的激活，产生 IL-4。这反过来又刺激肠道中肥大细胞的扩张，在那里它们准备对食物过敏原做出反应并介导过敏反应。
在模拟炎症性肠病的小鼠模型中，皮肤受伤还会加剧肠道炎症。
皮肤和肠道之间的相互作用取决于损伤期间真皮中产生的透明质酸片段的产生，这些片段刺激肠道成纤维细胞，通过反应性脂肪生成的过程分化为促炎脂肪细胞。这些反应性脂肪细胞通过产生 AMP 和其他炎症介质来传播肠道炎症。
肠道微生物群变化也会影响皮肤炎症
在这两种情况下，肠道免疫网络的激活都会影响皮肤中炎症信号的振幅。
因此，肠道微生物组的改变可能会影响皮肤免疫力。
研究表明，饮食对肠道微生物组的影响，尤其是膳食纤维，对系统免疫有重要影响。皮肤先天免疫反应也与肠道有关，肠道中保护细菌性皮肤感染的AMPs的充分表达，取决于饮食中的维生素A。这些发现加强了我们对饮食在宿主免疫发展中重要性的分子理解。
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流行病学证据表明，许多患者经历了“特应性进军”，首先出现特异性皮炎，随后发展为过敏性鼻炎、食物过敏、哮喘。它们的先后出现意味着存在什么样的关联？
皮肤微生物群失调和金黄色葡萄球菌定植增加，与特应性皮炎的发作有关。
表皮暴露于金黄色葡萄球菌刺激角质形成细胞产生IL-36，从而提高血清IgE水平。
而缺乏IL-36受体的小鼠对金黄色葡萄球菌的反应不会产生升高的IgE，并且也可以免受过敏原特异性肺部炎症的影响。这些发现支持了皮肤暴露于微生物病原体作为全身炎症的起始。
微生物组的变化与哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和食物过敏的风险有关
doi: 10.18176/jiaci.0852
在气道中，卡他莫拉克菌(Moraxella catarrhalis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和肺炎链球菌水平较高与婴儿哮喘有关。
肠道艰难梭菌的比例高于双歧杆菌，这与更高的食物过敏率有关。
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神经免疫相互作用中的皮肤病原体
细菌可以直接激活皮肤中的感觉神经元，并通过产生造孔毒素引起疼痛。菌株水平的变化驱动着可变的反应，这取决于特定毒素和群体感应系统的存在。
关于群体感应，详见：
真菌（白色念珠菌）也可以直接激活皮肤中的感觉神经元。γδT细胞免疫需要刺激才能通过释放神经肽CGRP来控制皮肤念珠菌感染。
相反，引起坏死性筋膜炎的病原体化脓性链球菌，通过分泌链球菌溶血素S直接激活伤害感受器神经元，进而促进神经肽CGRP的释放并抑制化脓性链球菌的杀伤。在这种情况下，CGRP拮抗作用可防止坏死性感染。
皮肤与其他器官系统的交互作用是由微生物群介导的
DOI: 10.1126/science.abo0693
微生物与宿主相互作用和皮肤疾病
doi.org/10.1002/mlf2.12064
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痤疮患者，特别是那些症状严重的患者，表现出α多样性增加，四种革兰氏阴性细菌（即粪杆菌属、克雷伯氏菌属、臭杆菌属和拟杆菌属）的比例更高。
痤疮角质杆菌（C. acnes）的过度生长与痤疮发病机制有着长期的关联。宏基因组分析表明，痤疮患者中痤疮丙酸杆菌的菌株结构与健康个体不同，IV 型和 V 型菌株在受痤疮影响的皮肤中特别普遍。
痤疮丙酸杆菌通过多种不同方式参与痤疮发病机制的调节，它参与：
doi: 10.1186/s13578-023-01072-w
痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌在痤疮以及炎症后色素沉着过度中具有病理生理作用。
肠道微生物群在皮肤炎症和情绪之间起着中介作用
痤疮和胃肠道功能障碍之间的联系可能起源于大脑。支持这一假设的是压力引起的痤疮加重。实验动物和人类研究表明，压力会损害正常的肠道菌群，尤其是乳酸杆菌和双歧杆菌。心理应激源导致肠道微生物群产生神经递质（即乙酰胆碱、血清素、去甲肾上腺素），这些神经递质穿过肠粘膜进入血流，导致全身炎症。
痤疮中肠-脑-皮肤轴的拟议模型
doi.org/10.3390/jcm8070987
西方饮食包括乳制品、精制碳水化合物、巧克力、饱和脂肪等，这些物质可能通过激活营养来源的代谢信号来加重痤疮。高脂肪饮食会降低肠道菌群水平，增加脂多糖的浓度，通过损害结肠上皮完整性和屏障功能、降低粘液层厚度和增加促炎细胞因子的分泌来引起全身炎症。
扩展阅读：
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皮肤干燥、斑块发痒和反复出现的湿疹是特异性皮炎的标志。
特异性皮炎引起的皮肤耀斑通常与更多的金黄色葡萄球菌丰度有关，金黄色葡萄球菌定殖的增加与CoNS数量的减少相关，CoNS本来会产生抗菌蛋白，它在特异性皮炎患者中数量少。
金黄色葡萄球菌在病变的真皮中更为普遍，这表明在剥皮过程中更容易接触到更深的皮肤层。
是什么引起金黄色葡萄球菌定植增加呢？
表皮葡萄球菌、痤疮杆菌和棒状杆菌属的丰度降低，它们通常对金黄色葡萄菌的入侵起作用。
特异性皮炎的菌群多样性低。共生细菌数量减少而导致的共生产生的AMPs的缺失，抵御病原体如金黄色葡萄球菌的能力下降，金黄色葡萄球菌定植增加。
与特异性皮炎相关的皮肤屏障缺陷会损害层状膜的完整性，改变皮肤的微生物群，并可能使金黄色葡萄球菌等有害细菌滋生。厌氧微生物的缺乏可能会降低关键的皮肤屏障活性，并促进潜在的感染。
金黄色葡萄球菌分泌毒力因子
金黄色葡萄球菌分泌几种毒力因子，包括纤连蛋白结合蛋白1（FBP1），α-和δ-溶血素，酚溶性调节素(psm)的蛋白家族等，所有这些毒素都会导致更高的炎症反应和更严重的症状。
皮肤稳态取决于复杂的宿主-微生物相互作用，包括金黄色葡萄球菌和特异性皮炎宿主细胞之间的相互作用，微生态失调会导致疾病的发展。
特异性皮炎的其他微生物群变化包括痤疮角质杆菌、棒状杆菌、Dermacoccus、微球菌、CoNS减少，链球菌和一些马拉色菌属增加。这些微生物变化似乎是暂时的，在特异性皮炎发作之前和期间，群落多样性丧失，金黄色葡萄球菌优势更大，在炎症消退后逐渐恢复到基线。
潜在益生菌治疗和预防AD的临床试验
doi.org/10.1016/j.phymed.2023.154824
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一般来说，皮肤破裂会导致炎症级联活动；然而，这种免疫反应在糖尿病皮肤中被破坏，也就是无法有效引起免疫反应。微生物组的改变可能会加剧疾病的严重程度。
糖尿病皮肤的菌群特征
糖尿病早期患者的皮肤细菌微生物群与健康人的非常相似。随着疾病的恶化，物种多样性和丰度发生动态变化。总的来说，糖尿病足的皮肤细菌微生物群的多样性低于健康足。因此，不太常见的微生物种类的变化，其中大多数只在健康的足部皮肤中发现，可以用来预测是否患有糖尿病。
糖尿病足皮肤中葡萄球菌的含量通常较低，金黄色葡萄球菌的比例较高。金黄色葡萄球菌的大量存在破坏皮肤微生物群平衡，可能会导致炎症变化，并增加皮肤感染的风险。
慢性溃疡相关菌群
铜绿假单胞菌和厌氧菌通常与深部慢性溃疡有关，但金黄色葡萄球菌通常与急性浅部溃疡有关。比较有慢性感染和没有慢性感染的糖尿病患者的微生物组的研究可以提供有关诊断标志物的信息，这些标志物可以用作发展为慢性损伤的可能性的指标。
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牛皮癣患者由于慢性炎症性皮肤病而出现中度至持续性皮肤斑块。许多遗传和环境变量之间的复杂组合导致皮肤过度活跃的炎症反应是病因。
牛皮癣皮肤菌群特征
牛皮癣患者皮肤样本在α、β多样性明显低于正常皮肤。下列菌群相对丰度和分类性能显著下降：
棒状杆菌在牛皮癣的发病机制中发挥重要作用
大量的研究表明，棒状杆菌属丰度上升，棒状杆菌有可能干扰干扰素信号系统，这可能导致皮肤微生物组的微生态失调。
乳制品和糖类的摄入是牛皮癣最常见的诱因之一，而肉类和鸡蛋则被列为次要的常见诱因之一。
关于牛皮癣与肠道菌群之间也存在很多相关性，此处不展开阐述，详见：
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皮肤黑色素瘤
黑色素瘤和正常皮肤样本之间的微生物组成和多样性存在显著差异。黑色素瘤样本中的梭杆菌和Trueperella水平较高。
棒状杆菌属与疾病严重程度相关，棒状杆菌水平与IL-17之间存在关系，IL-17可以通过增加IL-6和信号转导器和STAT-3来促进黑色素瘤细胞增殖。
相反，痤疮角质杆菌的细菌上清液增加了黑色素细胞的凋亡。
角质细胞皮肤癌
以皮肤微生物群为代表的生物屏障通过分泌抗微生物肽（AMP）（如组织蛋白酶LL-37和人β-防御素）来抑制病理生物和病原体入侵，从而与角质形成细胞和免疫细胞产生串扰。
研究人员认为金黄色葡萄球菌和鳞状细胞癌之间的联系不是偶然的，皮肤溃疡是有利于外源性搪塞/感染的致病过程的结果。金黄色葡萄球菌也可能参与鳞状细胞癌的发病机制，引起慢性局部炎症，涉及不同的致瘤阶段，包括促进生存、增殖、细胞转化、侵袭、血管生成、转移。
葡萄球菌毒素-α决定了参与炎症过程的局部细胞的分泌，进而导致活化B细胞的NF-Kβ的激活，从而增加不同细胞因子和趋化因子的表达，包括IL-1β、IL-6和IL-12。
其他因素如紫外线辐射（尤其是UVB）也是皮肤癌发生的主要危险因素之一。紫外线照射会改变皮肤微生物群，导致大量形成活性氧、细胞凋亡和炎症，与皮肤癌相关。
总的来说，许多常见的皮肤病，如痤疮、特异性皮炎、牛皮癣、皮肤癌等，都与皮肤微生物群的变化有关。
皮肤病中的关键微生物发现如下：
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doi.org/10.1002/mlf2.12064
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饮食对肠道微生物群的影响较大，皮肤和肠道微生物群是内在相关的，由宿主免疫系统介导。因此，肠道和皮肤可以通过饮食、微生物代谢产物、神经内分泌途径和中枢神经系统等途径相互作用，也就是说，饮食对皮肤也会产生较大影响。
饮食结构
西方饮食已被证明会破坏微生物组并导致皮肤病，从而对皮肤健康产生负面影响。相反，植物性饮食与更健康的皮肤有关。
以植物为基础的饮食是一种由多种蔬菜、水果、豆类、扁豆、豆类、坚果、种子、真菌和全谷物组成的饮食模式，并且限制或不摄入动物产品、加工食品或糖果。
这种饮食的饱和脂肪、反式脂肪和花生四烯酸含量较低，而抗氧化剂和 omega-3 脂肪酸含量较高，再加上其直接治疗作用，可减少炎症和皮肤症状。
植物性饮食与皮肤健康/疾病之间的关联
doi.org/10.3390/nu15132842
多项研究发现，植物性饮食对缓解牛皮癣、特异性皮炎、痤疮等皮肤问题有益。
doi.org/10.3390/nu15132842
食 物
植物性功能性食品增强皮肤健康，减少皮肤老化迹象，并改善整体外观。下图是芒果、杏仁、牛油果及其对皮肤健康的积极影响。
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doi.org/10.3390/nu15132842
芒果能够减少皱纹、表皮变薄和肥厚，防止 UVB 损伤。无论是果肉还是果汁，芒果酚酸的抗氧化特性和生物利用度都会得到保留，而果汁的呈现可能会增强其特性。从芒果干中提取的芒果提取物也可以减少UVB辐射引起的皱纹的形成。
杏仁富含α-生育酚（或维生素E）、脂肪酸、多酚，因此是一种具有抗氧化特性的食物，可以减少皱纹、色素沉着和胶原蛋白降解。
牛油果含有类胡萝卜素、单不饱和脂肪酸、酚类化合物，某些基因的表达，如胶原蛋白和弹性蛋白基因，在进行饮食调整后被诱导，因此可以促进皮肤弹性和紧致度的增加。
限制饮酒和甜食
酒精会使你的身体和皮肤脱水，这可能会使皮肤看起来更加干燥或有皱纹，许多含有酒精的混合饮料也富含糖，这都不利于皮肤健康。糖可能使胶原蛋白变硬，从而使皮肤老化，也可能带来炎症。
喝 水
对于每日饮水量较低的人（即那些本来就脱水的人）来说，增加饮水量对皮肤外观有积极影响，有助于维持皮肤水合水平。同时，尝试在食物中多加入黄瓜、芹菜、西葫芦、西瓜、草莓和花椰菜等，也可以适当补水。
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适当的清洁和保湿可用于维持皮肤的生理pH值。据报道，早在1995年，与使用 pH8 的普通肥皂相比，使用酸性合成皂（pH 5.5-5.6）可显著减少非炎症和炎症病变。
从那时起，pH 值的变化通过皮肤屏障的完整性与痤疮的发病机制联系起来，建议使用 pH 值约为 5.5 的皮肤清洁剂。
为什么洗脸很重要？
脸每天面对风吹、紫外线、化妆/护肤品、屏幕等刺激，会积聚污垢、油脂和其他碎屑，如果不及时清除，可能会导致刺激和其他皮肤问题。
合适的洗脸方式
注意：
应该多久洗一次脸？
没有既定的指导方针，一般来说，最好每天洗两次脸。
如果皮肤干燥或敏感，可以在晚上用清洁去除污垢，然后在早上用温水冲洗脸。
即使当天不化妆或者不出门，污垢、油脂和其他不需要的碎屑仍然会在一天中积聚在皮肤上，因此最好在睡觉之前洗脸。
如果刚在健身房、参加高温瑜伽课或在户外徒步旅行，并且出汗较多，最好马上洗脸。
如果存在敏感问题或其他特殊的皮肤状况，请与医生沟通。
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痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，对于痤疮，护肤品有多种作用机制，包括：
1) 保护和改善皮肤屏障
2) 保护皮肤微生物组
3) 维持健康的皮肤 pH 值
4) 抵御紫外线伤害
保护皮肤屏障是皮肤化妆品改善痤疮管理的重要机制，临床上，屏障功能障碍表现为皮肤干燥、刺痛/烧灼/刺痛、紧绷、疼痛或刺激性皮炎等形式。这些被认为与经表皮失水 (TEWL) 有关，并且可以通过使用保湿剂至少部分缓解。
特别适用于痤疮的成分包括烟酰胺、视黄醇衍生物、水杨酸、神经酰胺、甘油、温泉水、泛醇等。
护肤品中可能存在的活性成分及其针对性作用
Kurokawa I, et al., Dermatol Ther (Heidelb). 2023
而皮肤微生物组的核心作用与表皮屏障功能一起，为优化护肤提供了强有力的支持。可以通过尝试恢复微生物组的多样性并通过下调先天免疫来抑制炎症。
总的来说，现有文献结果的总体趋势表明，护肤品可以改善整体皮肤健康，减少痤疮皮损，在处方治疗后维持痤疮清除，并且可能对减少表面皮肤油腻具有有益作用。
然而需要进一步研究才能更好地理解这一作用。在此情况下可能有益的成分包括但不限于：乙醇酸、LHA、亚油酸、烟酰胺、锌、吡罗克酮乙醇胺、procerad、Vitroscella filiformis.
注意：
痤疮的治疗管理需谨慎，一些基于类维生素A的治疗方案，可能会加剧皮肤干燥和刺激，这不仅可能导致屏障功能改变，而且还会增加深色皮肤患者继发性妊娠高血压综合征的可能性。
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温泉水已被证明对膜流动性、皮肤屏障修复、抗自由基、抗氧化、抗炎和免疫调节特性以及增殖活性和衰老和保湿过程的调节有影响。
温泉水的水微生物群中的生物活性化合物可以改善特应性皮炎或红斑痤疮等皮肤病，并改善瘙痒和干燥症；还能增加对紫外线的防护，强化屏障功能，维持皮肤防御良好的稳态，修复受损皮肤，促进伤口愈合，改善皮肤状况，减少皮肤色素不均匀，防止皮肤老化。
未来，护肤品研发人员、水文学家、温泉中心之间的合作，将推动该行业更好地了解温泉水的水生生物群落对皮肤病的作用，并考虑将这种水生生物群落的衍生物纳入皮肤病配方（以发酵罐、裂解物、提取物等形式）。
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某些益生菌菌株及其代谢物可能带来许多益处，如：改善皮肤屏障功能、减少炎症、改善易长粉刺或易湿疹的皮肤、抗皮肤光老化等。因此，近年来益生菌已成为护肤品中的流行成分。
益生菌分为口服和外涂。
口服益生菌
肠道微生物群的变化可能会引发全身炎症和异常免疫反应，从而破坏皮肤健康。口服益生菌直接作用于肠道微生物群，帮助恢复肠道微生物群的稳态，这在皮肤稳态中发挥着至关重要的作用。
益生菌在皮肤光老化中的作用
含有约氏乳杆菌和营养类胡萝卜素的膳食补充剂的摄入对紫外线暴露的长期和反复影响有益处，并且对光老化更有针对性。
含有长双歧杆菌和低聚半乳糖的膳食补充剂由于其抗炎和抗氧化特性，保护皮肤免受UVB诱导的光老化。它们也提高了血清中短链脂肪酸和乙酸盐的水平，可以增加和激活依赖于组蛋白乙酰化的皮肤固有Treg。
口服植物乳杆菌HY7714通过抑制JNK/AP-1信号通路的激活，降低了UVB损伤细胞中过量的MMP-13转录水平和MMP-2和MMP-9的活性。
口服清酒乳杆菌可以通过阻断MAPK信号通路来抑制AP-1的表达，以增加真皮成纤维细胞中的胶原蛋白并延缓皮肤光老化。
益生菌通过多种途径对抗皮肤光老化的作用
编辑
doi: 10.2147/CCID.S388954
局部益生菌（外涂）
局部益生菌于1912年首次被提出作为皮肤疾病的治疗方法。
在特定条件下，益生菌可以持续存在并成功定殖皮肤：
虽然益生菌对皮肤健康有一定益处，但益生菌使用的安全性可能存在一些限制，主要针对免疫系统较弱的人群，如婴儿、孕妇、老年人等。需要进一步的研究来证明益生菌作为皮肤病治疗和护肤品的功效，作用机制以及主要是局部使用益生菌的安全性。
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过氧化苯甲酰 (BPO) 治疗可以调节痤疮患者的皮肤微生物群，治疗后细菌种类的数量和多样性均减少，接近健康组。也有研究人员认为，BPO治疗虽然降低了GAGS评分并降低了微生物多样性，但它也损害了痤疮的表皮屏障，这可以被认为是一种副作用。
抗生素
针对痤疮丙酸杆菌的抗生素一直是痤疮治疗的支柱。其中，大环内酯类、克林霉素和四环素类药物的处方最为广泛。
红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素是大环内酯类药物。常用于痤疮的四环素类药物是多西环素、四环素和米诺环素。
异维甲酸是一种全反式维甲酸原药，是严重顽固性痤疮患者的最终选择，它抑制皮脂生成，它可以使痤疮患者的C.acnes/TLR-2介导的先天免疫反应正常化，也就是说，异维甲酸会间接影响皮肤微生物。
其他，比如抗生素治疗会降低皮肤伤口中的细菌密度并改变细菌组成，其次是RegIIIγ表达的降低，这可能有助于延迟伤口修复。
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几项研究表明，互惠共生对维持微生物物种之间的新陈代谢很重要。我们不仅需要关注微生物组的转移，还需要关注潜在的交叉喂养和共同居住。
有研究表明，整个原始皮肤微生物组从一个皮肤部位移植到另一个部位。研究人员将能够在腋下产生气味的细菌转移到受试者的前臂，前臂上培养的双菌群样本产生强烈的气味，这表明引起气味的细菌可以从腋下传播到前臂。
这项研究表明，通过皮肤微生物组移植重塑人类气味，降低对传染病媒介的吸引力，从而阻断病毒传播，为传染病预防和控制提供了一条新的途径。
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尽可能选择天然纤维材料，如棉、亚麻或丝绸等，这些材料通常具有良好的透气性和吸湿性，可以帮助皮肤保持干爽。同时，天然纤维材料也更加温和，减少与皮肤的摩擦和刺激。
避免合成纤维材料：尽量减少使用合成纤维材料，如尼龙或涤纶等。
保持衣物的清洁和卫生非常重要。定期清洗和消毒衣物，避免细菌、真菌和其他有害微生物的滋生。
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吸烟会使皮肤最外层的微小血管变窄，从而减少血液流动并使皮肤更苍白。这也耗尽了皮肤对皮肤健康很重要的氧气和营养物质。吸烟还会损害胶原蛋白，也可能会增加患鳞状细胞皮肤癌的风险。
压力会通过肠-脑-皮肤轴影响皮肤健康，皮肤细胞的代谢和分泌作用可能发生变化，导致皮肤微生物群失去原本的平衡状态，皮肤更加敏感，并引发痤疮爆发和其他皮肤问题。
长期的压力会导致免疫系统的紊乱，使皮肤更容易受到各种外界因素的侵害，从而引发炎症、过敏等症状。
睡眠可以促进皮肤细胞的修复和再生，有助于提升肤色的均匀度。同时，在深度睡眠状态下，身体会产生更多的生长激素，促进皮肤中胶原蛋白和弹力纤维的生成，有助于减少皱纹的产生。因此，保证充足的睡眠对皮肤健康也相当重要。
适度的身体运动可以促进血液循环和新陈代谢，有助于清除毒素和废物，使皮肤更加健康。选择适合自己的运动方式，如散步、跑步、瑜伽等，坚持每周进行几次。
随着年龄的增长，我们的皮肤微生物群组成发生了很大变化且可预测。未来的研究将继续阐明动态皮肤微生物组在整个生命周期中的积极作用。
皮肤微生物群扮演着重要角色，它不仅是阻止致病菌进入皮肤的屏障，还可以通过调节免疫系统减少炎症等方式对皮肤疾病起到积极作用。肠道微生物组的研究为我们探索皮肤微生物群在其他生理系统中的作用提供了途径。确定哪些微生物及其代谢产物对维持人类健康和疾病至关重要。
了解皮肤微生物群和肠道微生物群之间的相互关系可以帮助我们更好地理解肠-皮肤轴的作用机制。
未来的研究需要更深入地了解皮肤微生物组的分子基础，包括微生物-微生物相互作用、微生物-宿主-微生物相互作用、环境因素-微生物相互作用以及不同细菌菌株之间的互动对宿主健康的影响，为调控皮肤微生物群的紊乱提供更专业的治疗方法。
微生物群研究的相关应用领域
护肤品可以改变皮肤上的分子和菌群多样性及微生物在皮肤上的动力学和结构。微生物群在护肤中的应用是一种先进、前沿的方法。
服装和皮肤之间的关系已成为探索纺织品如何通过调节皮肤微生物群，来治疗或缓解皮肤疾病的新领域。
考虑到生物活性纺织品的广泛应用，需要寻找创新技术和产品。对于抗菌纺织品，根据其对纺织材料和人体皮肤微生物群的主要影响，可以在下述生物医学研究方向中找到有价值的用途：
这些应用使得生物活性纺织品更加绿色环保、安全、高性能，能够提供更多的功能性和舒适性，满足人们对健康和舒适的需求。
通过利用皮肤微生物穿透皮肤屏障的能力，或许可以开发微生物活化免疫细胞来传递细胞因子、小分子化学物质或疫苗。
微生物在皮肤上引发免疫反应，并与皮肤免疫细胞进行相互作用，调节免疫应答和免疫耐受。这为开发新的免疫调节治疗策略提供了新的思路。
通过调节肠道微生物组来靶向皮肤健康是一种很有前景的替代疗法。对于一些慢性皮肤病患者来说，肠道微生物群的紊乱可能是病情加重或难以治愈的原因之一，而通过调整饮食、生活习惯、环境等因素，同时加入益生菌或其他补充剂等，调节肠道微生物群的平衡，增强皮肤对各种病原体的抵抗力；同时通过肠道菌群调节影响自身免疫反应，改善皮肤疾病的症状。
通过皮肤、肠道微生物群联合检测可以探索和评估微生物之间的相互关系，并在皮肤问题的中提供更全面有效、个性化的治疗方案。
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谷禾健康
最近关于“益生菌”的风很大，我们越来越容易从各种渠道听到关于补充益生菌的科普，但依然一知半解。
我们每个人都需要补充益生菌吗？
不同益生菌有什么不同，如何选择？
为什么有的人补充有效，有的人无效？
益生菌真的能定植吗？与什么因素有关？
…..
本文我们来逐一解答这些问题。
对于这个问题而言，我们要明确的是，补充益生菌的目的是为了通过改善菌群，从而达到更健康的状态。补充益生菌是改善菌群的一种方式。
并不是每个人都需要补充益生菌，也并不是每个人都适合补充益生菌，所以首先第一步是判断：
目前已有研究的，与菌群相关的疾病包括：
消化系统（腹泻、腹胀、便秘等）；
神经系统（自闭症、精神障碍等）；
免疫系统（哮喘等）；
代谢系统（肥胖、糖尿病等）；
心血管疾病（高血压、中风等）；
癌症（胰腺癌、结肠癌等）；
…
本号里有各类与菌群相关疾病的研究进展。
假如你本身非常健康，同时也一直遵循着健康的饮食和生活方式，那就不需要补充。
假如在你身上出现的症状和菌群完全没有关联，补充益生菌可能起不到太大的效果。
如果症状与菌群有关，或者正经历慢性压力、营养不良、药物、环境变动、衰老、疾病、旅行、肠道菌群紊乱等情况，可以通过补充益生菌的方式来改善菌群从而缓解症状。
然而，不同益生菌有不同的功效，并不是可以随意补充，究竟该如何选择？
下一章节我们来详细了解。
目前市面上的益生菌种类五花八门，要从这么多益生菌中选择适合自己的能发挥作用的，并不是一件容易的事儿，我们可以尝试从以下几个方面来了解益生菌。
最可靠的益生菌是那些经过双盲测试的益生菌。如果不进行双盲试验，益生菌测试可能会有偏差这些信息应该清楚地印在包装上。要检查包装确认益生菌厂家是否告知检测结果。
使用标准化流程的可追溯性确保了消费者安全和产品注册，尽可能选择严格规范的公司生产的益生菌。
对于无活菌标识、无菌株号、无任何文献数据支持的类型，则需谨慎。
益生菌每个属内都有很多种和菌株，益生菌的作用因这些种和菌株而不同。哪怕同属于乳酸杆菌，菌株不同效果也不同，比如：
嗜酸乳杆菌有助于血压、胆固醇、过敏和消化；鼠李糖乳杆菌可以帮助降低血糖、免疫功能和胆固醇；瑞士乳杆菌可以降低血压、改善睡眠质量和骨骼健康。
这里提供一些常见的益生菌及目前已知的功能作为参考。
<来源：谷禾健康数据库>
研究表明最好空腹服用，通常是在早上。服用益生菌的是为了让它到达大肠，因为这是菌群存活率最高的地方。当有食物时，胃酸分泌较多，益生菌可能会被胃酸杀死，因此最好空腹服用。
一天中，最佳时间是早上空腹时，其余的话饭前或睡前也可以，饭后服用效果较差。
绝大多数人开始服用益生菌是安全的。在开始服用前几天，可能会出现胃部不适、胀气、腹泻或腹胀等症状。这些症状通常会在身体习惯后消失。
服用益生菌可能出现的副作用
如果是小肠细菌过度生长等疾病患者，则需要注意，可能会出现腹胀、便秘等消化疾病问题。
此外，它也可能会跟某些药物相互作用，如果长期服用药物，或有严重感染和近期做过手术的人群，使用益生菌前请遵医嘱。
如有牛奶过敏或乳糖不耐症、怀孕或哺乳等情况，请咨询医生是否适合服用。
在通过胃肠道的不利和波动条件的运输过程中，包埋可以为益生菌提供显著的保护。
微胶囊化对益生菌的贮藏稳定性和贮藏后性能有显著的影响。微胶囊化可以提高其在不利环境条件下的存活率，确保一定数量的益生菌进入人体并且在肠道中释放，提高益生菌的使用价值。
益生菌的种类不同，存储方式可能也有所不一，
益生菌产品的储藏方式一般可以分为常温，冷藏和冷冻三种，市场上的很多益生菌产品都需要冷藏。请检查包装去了解如何储存。对于干性益生菌补充剂，一般来说需要在干燥、黑暗的地方存储（潮湿条件会导致代谢发酵或降解）。
关于这部分详见《益生菌的靶向递送：研究和商业化前景》
跟其他食品一样，益生菌也要看生产日期或到期日期。随着时间的推移，CFU 的数量可能会下降。因此最好检查包装上的日期。
如果已经使用某种益生菌补充剂几周甚至几个月了，但没有发现消化系统健康状况有所改善，那么是时候尝试换一种新的益生菌了。
与药物不同，更换益生菌补充剂不会产生重大副作用。
此外，可以利用好肠道菌群检测这个工具。可以从两个方面入手：
益生菌抑制其他菌群生长
<来源：谷禾健康数据库>
注：以上红色代表双歧杆菌，蓝色代表乳杆菌，绿色则为其他菌群，箭头指向代表抑制的菌群。
我们知道，抗生素可以在杀死致病菌的同时，也会误伤体内的有益菌，破坏原有的菌群平衡状态。那能不能在抗生素使用的时候，补充一些益生菌使其恢复平衡？
目前针对益生菌和抗生素同时服用的研究，支持和不支持的都有。
√ 支持益生菌和抗生素同时服用的研究：效果显著
对给予益生菌的23项研究(3938名参与者)进行调查，22个试验报告了抗生素相关腹泻的发生率，结果显示，与活性、安慰剂或无治疗对照组相比，益生菌组显著受益(益生菌组8%，对照组19%)。
研究副作用的16项试验(n = 2455)中，没有一项记录了可归因于益生菌的任何严重副反应。作者认为益生菌对预防抗生素相关性腹泻具有保护作用。相对危险度为0.46 (95% CI为0.35 ~ 0.61)，NNT为10。
作者认为鼠李糖乳杆菌或布氏酵母菌Saccharomyces boulardii 形成单位为每天50 – 400亿个是最合适的选择。
建议在进行进一步研究之前，应避免在有不良事件风险的儿童人群中使用益生菌。
× 反对益生菌和抗生素同时服用的研究：菌群恢复难
研究人员发现在服用抗生素4周后，接受11株益生菌治疗的人的肠道微生物群需要更长的时间才能恢复正常。这是在益生菌有效地在肠道定植的情况下。问题是新的细菌和酵母菌株的存在使肠道微生物群在整个6个月的研究期间无法恢复正常。
而那些没有服用益生菌的人的肠道菌群在停用抗生素三周后恢复正常。作者得出的结论是，这项研究只是检测了一种益生菌，不同的益生菌可能对服用不同抗生素的患者有帮助。不过他们也认为，在服用抗生素之后再服用益生菌可能是没有益处的。
还需要更多的研究来确定是否有其他方法来探索益生菌和抗生素的共存关系，如益生菌封装技术增强效果、自体粪菌移植等各种方式。
研究发现，封装的益生菌有一个由海藻酸钠或其他合适的生物相容性材料组成的保护壳，可以抵御抗生素；胶囊型益生菌对抗生素耐药病原体的治疗效果有所提高。这可能为益生菌和抗生素共同使用带来利好。
研究表明，自体粪便移植（在使用抗生素之前收集粪便样本并冷冻，在抗生素治疗后移植），8天内肠道菌群就恢复正常。未进行粪便移植的那一组的肠道菌群花了21天时间才恢复。
除了直接服用益生菌这种方式之外，有些食物中也富含益生菌，如：
还有其他方式也可以获取益生菌或者协助益生菌生长。
补充益生元，协助有益菌生长
益生元是一种可溶于水的可溶性纤维，可以作为益生菌的“食物”。
益生元可以通过小肠到达大肠和结肠，然后有益细菌会把它消化或发酵，形成乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等代谢物。
最广泛认可的益生元包括低聚果糖 (FOS)、菊粉和低聚半乳糖 (GOS) 等。
此外还包括抗性淀粉、果胶寡糖 (POS)、多酚等。
菊粉型果聚糖和阿拉伯木聚糖低聚糖等益生元表现出双歧化和产丁酸作用。产丁酸菌正需要这些益生元，例如直肠真杆菌、普拉氏粪杆菌和罗氏菌属。
有机酸的产生还可以形成对病原体的防御并增加矿物质的吸收。通过益生元和有益菌繁殖结合将导致较低的管腔 pH 值，阻止病原体在肠粘膜中的粘附和生长，并增加盲肠和结肠对矿物质，特别是钙和镁的吸收。
★ 哪些食物中含有益生元？
蒲公英嫩叶
蒲公英绿叶植物是菊粉和其他纤维的重要来源，每100克含有4克纤维。
蒲公英绿色植物也因其抗炎、抗氧化、降低胆固醇的功效而闻名，同时也有助于减轻便秘。
菊芋
每 100 克菊芋含有约 2 克膳食纤维，其中 3/4 由菊粉组成。它们还富含硫胺素和钾，可支持神经系统并促进适当的肌肉功能
青香蕉或青香蕉粉
未成熟的（绿色）香蕉富含抗性淀粉，绕过小肠的消化（可消化的淀粉转化为葡萄糖）并携带到结肠，被有益细菌发酵成代谢物。
香蕉中的纤维已被证明可以增加健康的肠道细菌并减少腹胀。
大麦和燕麦
大麦和燕麦由 3-8% 的 β-葡聚糖组成，这是一种益生元纤维，可促进肠道中有益细菌的生长。
还发现大麦和燕麦中的 β-葡聚糖可以降低 LDL 胆固醇（坏胆固醇）和血糖水平
大麦富含硒 – 支持甲状腺功能，抗氧化益处与预防多种癌症有关。
由于其酚酸含量，燕麦还提供抗氧化和抗炎保护。
魔芋根
魔芋根，也称为葡甘露聚糖，原产于亚洲部分地区，用于中药以及烹饪中作为增稠剂。它因其减肥益处和帮助降低低密度脂蛋白胆固醇而得到普遍认可。
除魔芋外，一项研究发现有助于减少粉刺并改善患者的整体皮肤健康。它还被发现有助于减少过敏。
菊苣根
菊苣根与蒲公英来自同一个家族，新鲜菊苣根由高达 70% 的菊粉组成，研究发现它有助于改善血糖控制，尤其是对糖尿病患者而言，并且还被发现有助于减轻体重。
菊苣根可以整个煮熟后与食物一起食用，也可以作为热饮冲泡，或者作为补充剂。
牛蒡根
通常作为茶饮用，具有广泛的益处，包括治疗癌症、糖尿病和炎症。其他好处包括帮助降低血糖水平和治疗糖尿病治疗和预防感染。
牛蒡可以作为茶服用，也可以作为补充剂的粉末服用。
亚麻籽
亚麻籽具有多种相关的健康益处。除了高纤维含量外，亚麻籽还富含蛋白质、omega-3 脂肪酸，以及一些维生素和矿物质的丰富来源。
一汤匙亚麻籽含有 3 克纤维，占每日推荐摄入量的 10%。亚麻籽有助于促进肠道中有益细菌菌株的生长，有助于降低血糖水平和治疗糖尿病、治疗和预防感染。
雪莲果根
雪莲果根的外观与甘薯相似，富含果糖（FOS），使其具有甜味。
豆薯根
豆薯根是一种可食用的根茎类蔬菜，原产于墨西哥，通常被称为墨西哥萝卜，由大约 5% 的膳食纤维组成。
海藻
海藻含有大量的生物活性化合物，如多糖和酚类物质，长期以来因其对健康的益处以及作为益生元的价值而得到认可。
海藻中发现的许多化合物对小肠的消化有抵抗力，但会刺激有益肠道细菌的生长及其发酵成短链脂肪酸。
土豆
土豆（以及土豆泥、薯条和炸薯条等土豆产品），一听就觉得是容易长胖的食物。确实，煮沸或油炸时，很容易在小肠中消化成葡萄糖。
然而，当土豆煮熟然后完全冷却至室温时，或者更好的是放在冰箱里，就会形成抗性淀粉。抗性淀粉属于膳食纤维的一种，抗性淀粉不被消化，进入结肠，作为菌群的营养源，菌群通过发酵，将碳水化合物代谢后生成丁酸等短链脂肪酸，促进肠道健康。
苹果
苹果含有丰富的纤维、维生素C、抗氧化剂和钾，具有显着的健康益处。它含有果胶，一种可溶性纤维，具有益生元作用并促进健康的肠道菌群。果胶会增加丁酸盐（短链脂肪酸），可以滋养有益的肠道细菌并减少有害细菌的数量。
其他协助益生菌的方式
▸ 适当锻炼
干预研究支持锻炼对肠道微生物群的有益影响。纵向研究表明，经常中等强度的耐力运动对肠道微生物产生最有益的影响，但是不同类型的运动训练方案（例如，阻力、间歇、伸展/柔韧性、耐力/有氧等）对肠道微生物群的影响存在差异。其他如训练状态，共享训练环境，自愿性，健康或疾病状况，年龄，性别等因素也是评估运动和肠道菌群的混杂因素。
关于运动锻炼对菌群的影响，详见：运动如何影响肠道微生物群，如何正确运动
▸ 足够睡眠
某些菌群会在睡觉时会大量繁殖，这些菌群在白天不会很好地繁殖。
如果你缩短睡眠时间，这些菌群可能会受到影响，没有机会增殖，从而影响肠道菌群的整体平衡。保持足够的睡眠对于健康的身体、肠道极为重要。
需要多少睡眠时间取决于年龄，并且因人而异。大多数成年人每晚至少需要七个或七个以上的睡眠时间。
新生儿（0到3个月）：睡眠14到17个小时
婴儿（4至11个月）：睡眠12至15小时
幼儿（1至2岁）：睡眠11至14小时
学龄前儿童（3至5岁）：睡眠10至13小时
学龄儿童（6至13岁）：睡眠9至11小时
青少年（14至17岁）：睡眠8至10小时
年轻人（18至25岁）：睡眠7至9小时
成人（26至64岁）：睡眠7至9小时
老年人（65岁或以上）：睡眠7至8小时
当然以上只是参考，并不是所有人必须达到的标准，少数人的需要的睡眠时间本来就不多，且没有睡眠困扰或不适症状，则无需参考以上标准。
关于睡眠与肠道菌群详见：
肠道菌群与睡眠：双向调节
深度解析|睡眠健康与肠道健康之间的双向联系
有人说，益生菌在体内不能定植，很快就会被排出体外了…… 益生菌究竟能不能定植？
可以定植，但不容易。
首先，我们来看口服的益生菌在体内经历了什么？
▸口腔——唾液对益生菌的影响微乎其微
益生菌首先会接触到口腔中的唾液。唾液是一种透明且微酸性的黏液性外分泌物，由保护牙齿和黏膜表面的免疫和非免疫成分组成。
对多种乳酸杆菌、小球菌和双歧杆菌菌株进行的体外研究表明，与对照组相比，接触唾液时细胞计数没有显著损失。
▸胃——胃酸对大多数细菌都是极其致命的
通过食道后，益生菌到达胃部，转运需要5分钟到2小时，长时间暴露在酸性胃液中，对益生菌来说是一个巨大的挑战。
尤其是对不耐酸的细菌，会导致细菌细胞质pH降低。
氢离子(H+)的涌入导致糖酵解酶活性下降，进而影响F1F0 – ATP酶质子泵。低pH条件下F1F0 – ATP酶质子泵活性的降低，因此益生菌存活难。
胃中存在的其他不利条件：
包括离子强度、酶活性(胃蛋白酶)和机械搅拌对益生菌的生存能力有影响。例如，长双歧杆菌和短双歧杆菌的活细胞在模拟胃液中1小时内消失。
▸小肠——胆汁酸和消化酶影响益生菌生存
益生菌通过幽门到达小肠，那里有大量胰液和胆汁。在肠液的中和作用下，小肠内的pH约为6.0-7.0，比胃液温和得多。
然而，胆汁酸和消化酶(包括脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶)也可以影响益生菌的生存能力，通过细胞膜破坏和DNA损伤等方式。
体外研究表明，在模拟肠液中唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius Li01、Pediococcus pentosaceus Li05 的生存能力降低。
为了增强益生菌对胃液和胆汁的耐受性，可以将益生菌包裹在一层保护性外壳上，也就是前面说的微胶囊。近年来，微囊化技术在提高存活率和保证足够数量的活菌到达结肠方面取得了很大进展。
经历以上重重考验，益生菌的定植之路看起来并不容易。
而以上这些只是其中一部分原因。
等益生菌到了结肠之后，有更多的考验等着它。
共生菌的定植抗性，给益生菌的定植带来不利影响
doi.org/10.3389/fcimb.2021.609722
由于定植抗性，大多数益生菌在口服后和消耗停止后不久随粪便排出结肠。
那么，什么是定植抗性？
通俗地说，在人类的菌群中，一个新的物种想要入侵并定居下来，也就是定植。但是本身存在的菌群会用各种方式，拒绝新的物种一起生活，就是所谓的“定植抗性”。
对于病原体而言，常驻微生物群的这种定植抗性，可以使其更难生长和繁殖，从而预防疾病的发生。
举个例子：
鼻腔微生物群的存在，可以保护人体免受呼吸道金黄色葡萄球菌感染，金黄色葡萄球菌想要入侵得过鼻腔微生物群这一关…
换句话说，益生菌如果想要定植，必须与宿主菌群竞争养分和粘附部位，争到了资源，活下来，才能繁衍后代。
具体的争抢资源的方式是什么？
包括以下各种方式：改变资源可用性、占领生态位、捕食、竞争等。
我们大致分成两种机制：直接和间接。
指严格通过与肠道菌群相关的因素，来限制外源微生物定植，独立于与宿主的任何相互作用。
这就涉及到菌群之间的相互作用。
一般这样的相互作用分为两种情况：
互利共生和竞争关系。
以拟杆菌为例。
▸ 互利共生（定植成功）：
不同的拟杆菌种之间存在广泛的互利共生作用，也就说，拟杆菌群在肠道中团结友爱，稳定存在。
比如说，一些拟杆菌能够分解某种多糖，并释放出小分子物质，从而促进不能利用该多糖的拟杆菌生长。更有甚者，这种交互共生关系有时是以过量消耗某一种拟杆菌能量的前提下实现的。
延伸到其他菌群，可能会出现的情况：
里应外合：
准备入侵的菌与本地菌群偶然相互作用，促进定植；
抱团取暖：
两个非本地菌群之间的良好相互作用，可以使定植更加成功。
▸ 竞争关系（一争高下）：
非病原菌与细菌竞争肠道上皮细胞刷状缘的结合位点，阻止病原菌的黏附、侵袭；
细菌竞争性利用营养素，消耗掉维持各自种群的生长原料。
有些菌群不直接和新来的菌群产生竞争，而是可以通过改变环境（改变pH值，胆汁酸浓度等）或释放抑制因子（如，代谢产物、细菌素等），从而决定另一个物种是否能成功定植。
结合肽聚糖抑制其他菌生长：
例如，拟杆菌的结构分子及代谢产物，能通过激活一系列的免疫细胞而参与宿主肠道免疫。
拟杆菌还能够更大量地刺激肠上皮细胞分泌RegIIIγ，它能够强力结合大部分革兰氏阳性菌表面的肽聚糖，抑制脂磷壁酸的合成从而抑制细菌的生长。
环境的改变如何影响其他菌群？
更高的营养浓度会导致微生物之间更多的负面相互作用
Ratzke C, et al., Nat Ecol Evol. 2020
在较高的营养浓度下，细菌会更强烈地改变环境pH值。
在较高的营养浓度下，细菌会产生更具生长抑制性的环境。
参考上图c，直接（紫色）或补充资源（绿色）后使用不同细菌的废培养基重新培养细菌。每个相互作用对的相对增长显示为散点图。
高营养浓度会减少相互作用对之间的共存。
低营养成分包括0.1%酵母抽提物和0.1%大豆酮。高营养的培养基与添加1%葡萄糖和0.8%尿素的培养基相同。所有28种共培养结果均显示为一个群体图。
微生物获得的营养浓度越高，它们生长的越多，它们代谢的底物就越多，因此它们可以改变环境的能力越强。
再看常见的益生菌，例如，乳酸杆菌和双歧杆菌：
乳酸杆菌和双歧杆菌在碳水化合物发酵过程中产生乙酸盐和乳酸，有机酸可以通过交叉喂养相互作用被其他细菌转化为丁酸盐。这些产生的有机酸降低了腔内的 pH 值，抑制了病原体的生长并增加了矿物质的吸收。
注：丁酸盐和其他短链脂肪酸对肠道健康至关重要，但也可能进入体循环并直接影响新陈代谢或外周组织的功能。短链脂肪酸在脂肪组织、骨骼肌中发挥重要作用和肝脏底物代谢和功能，有助于改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。
以上，我们了解菌群之间相互作用机制。
可见菌群的定植并不容易，它们要面临的，可能是同伴的帮助，也可能是其他菌群的竞争或杀戮，又或者是受到环境的考验。
在经历此番折腾后，益生菌如果能顺利定植，它会在哪里，如何定植？
胃肠道的成功定植，是益生菌能够发挥足够的作用，是赋予健康益处的关键。粘膜粘附是益生菌定植的重要步骤。
在本小节中，我们将讨论肠道粘液层的组成和与益生菌粘附相关的特定蛋白质。
什么是肠粘膜和粘液层？
肠粘膜由上皮层、固有层和肌层组成。小肠绒毛由上皮细胞和伸入肠腔的固有层组成，覆盖在黏膜表面，负责肠内营养物质的吸收。
上皮细胞由吸收细胞、杯状细胞和内分泌细胞组成。杯状细胞分散在吸收细胞之间，分泌覆盖整个小肠腔的粘液，由碳水化合物、脂类、盐、蛋白质、细菌和细胞碎片组成。
粘液厚度约为 30 ~ 300 μm；从肠道到直肠的厚度都在增加。主要的蛋白质是粘蛋白，它聚合形成一个连续的凝胶基质，为粘膜层提供结构基础，保护肠道免受病原体、酶、毒素、脱水和磨损。
同时，肠道粘液中含有维生素、矿物质等外源性营养物质，为定植于肠道粘液中的细菌提供了巨大的生态生长优势。可以说，粘液是益生菌和病原体的绝佳生态位。
细菌粘附粘膜的过程包括可逆阶段和稳定阶段。
可逆阶段（初相识）
最初，益生菌通过非特异性的物理接触(包括空间和疏水识别)与粘膜结合，建立可逆的、弱的物理结合。
稳定阶段（如胶似漆）
随后，随着粘附素(通常是固定在细胞表面的蛋白)和互补受体之间的特异性相互作用，益生菌与粘液或肠上皮细胞(IECs)建立了稳定的结合，从而成功定植胃肠道。
益生菌可以编码大量的细胞表面因子，这些因子参与粘液蛋白或上皮细胞的粘附。
除蛋白质外，益生菌中还存在非蛋白分子，如磷壁酸和胞外多糖，它们可以与宿主细胞相互作用，影响粘附。
从目前的研究可以推断，没有固定的分子可以适用于所有菌株的益生菌。
许多粘附素似乎是种或株依赖性的。这些与粘附相关的益生菌表面分子和粘附相关的机制将在下面详细讨论(下表)。
表 益生菌中的粘附相关分子
doi.org/10.3389/fcimb.2021.609722
粘液层的组成和与益生菌表面蛋白的结合
doi.org/10.3389/fcimb.2021.609722
杯状细胞分散在吸收细胞之间，吸收细胞可以分泌覆盖整个小肠的粘液。粘液主要由富含半胱氨酸的粘蛋白组成。粘液蛋白之间广泛的二硫键形成黏液特有的粘弹性。
益生菌表面的特异蛋白在益生菌粘附粘液中起着重要作用。例如，粘液结合蛋白可以通过与粘液蛋白的糖基修饰相互作用而与粘液层结合。
一旦粘附在肠道，益生菌通过将碳水化合物、蛋白质和其他次要化合物转化为能杀死病原菌的重要物质，如有机酸、酶、过氧化氢、细菌素和低分子量肽，可以产生细胞外抗菌成分。
以上是益生菌的定植给人体带来益处，当然这也不一定会发生在每个人身上。
益生菌定植的效果因人而异。
看一项有趣的研究，志愿者被分为两组，“允许型”和“抵抗型”。在允许组的人的肠道粘膜中益生菌菌株显著增加，而在抵抗组的人的肠道中没有检测到益生菌。
doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.041
同样是补充益生菌，有些人身上可以看到非常明显的效果，而有些人的效果则不明显，这是为什么呢？
菌群都具有高度个体特异性，也就是人和人之间的菌群相差较大。
常驻微生物群对人类健康很重要，因为它们占据了可能被病原微生物占据的生态位。
就婴儿而言，影响初始菌群定植的因素包括：胎龄（足月or早产）、分娩方式（自然分娩or剖腹产）、喂养方式（母乳or配方奶）、药物使用（抗菌药物）、生长环境（城市or农村）等。
就成年人而言，年龄、饮食、生活方式、疾病状况、药物使用、环境等多因素都会影响肠道菌群多样性，这在前面的文章《菌群多样性是如何形成的，与健康的关系，如何改善？》已经详细阐述。
这些所有叠加后会形成一个具有高度特异性的个体菌群，构成的整体菌群环境会影响到其他新的菌群的定植。
那么，益生菌在什么样的菌群中更容易定植？
再来看一项研究，为了评估定植抗性，该研究建立了一种电子入侵分析方法，在该方法中，稳定的菌群受到不同种群规模的入侵者的挑战。
doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008643（下同）
根据入侵者和常驻菌群的命运对结果进行分类。
有四种可能的结果：
增加入侵者的数量不会增加入侵者定植的概率。
类比到益生菌，高剂量的益生菌可能并不会因此带来明显的定植效果。
基础增长率较高的入侵者更有可能取代常驻菌群，这可能是竞争潜力的主要指标。
如果常驻菌群创造的化学环境有利于入侵者，入侵者会更成功。
这就说明，常驻菌群本身的结构特征也比较重要。益生菌带来的健康益处可能不仅是由单独补充的益生菌菌株引起的，而是与常驻肠道微生物群相互作用的结果。
研究人员在宏基因组和宏转录组学研究中表明，在 12 名健康老年人中食用鼠李糖乳杆菌GG益生菌菌株改变了常驻菌群的活性，而不会影响肠道微生物群组成本身。
益生菌虽然没有在菌群构成上带来改变，但是菌群的表达特征发生较大变化。尤其是益生菌服用后会大大促进双歧杆菌和主要丁酸产生菌：Roseburia和Eubacterium的鞭毛、运动，趋化性和粘附相关基因的表达。表明其能促进这些关键菌主动渗透进入肠粘膜的能力，提高宿主对于丁酸盐的利用度。
那么对于部分人群，益生菌不能有效定植，是否意味着益生菌无效？
有时候，益生菌并不是完全依靠在肠道的定植来产生影响。就算不能定植，它也有其他很多种方式来发挥优势。
益生菌：有助于维持宿主体内的动态平衡和防治疾病
Yan F, Polk DB. Front Immunol. 2020
(1)通过产生抗菌物质和与病原体竞争结合上皮细胞来阻断致病细菌的作用
(2)通过增加屏障功能、粘液生成、存活和细胞保护反应来促进肠上皮细胞的稳态
(3)通过增加先天免疫，如IgA和防御素的产生，上调抗炎细胞因子的产生，抑制促炎细胞因子的产生，确定必要和过度防御免疫之间的平衡
(4)通过产生神经递质和迷走神经调节肠脑轴
益生菌衍生因子：有助于增强肠道屏障功能和刺激抗炎免疫反应
益生菌源因子对宿主反应的调控。一些益生菌衍生因子，包括产物和代谢物，对宿主发挥促进健康的作用。
益生菌的这些功能因子有助于增强肠道屏障功能，刺激抗炎免疫反应，从而改善肠道炎症紊乱。
Yan F, Polk DB. Front Immunol. 2020
益生菌混合物：减少成人肠道致病性或耐药性肠杆菌定植
益生菌补充剂可以减少肠道中潜在的耐药性或致病性肠杆菌，但有时候不能完全根除。
“如果益生菌单打独斗的力量不够，是不是可以寻求其他外援？”
比如多联益生菌，或者益生菌-益生元联合使用等方式。
多联益生菌减少肠杆菌：
为了根除潜在的肠杆菌，益生菌混合物（Bactiol duo ®：S. boulardii、L. acidophilus NCFM、L. paracasei Lpc-37、B. lactis Bl-04、B. lactis Bi-07 )的临床试验表明 ，在阿莫西林-克拉维酸治疗后，产 AmpC肠杆菌的定植会暂时增加，而在益生菌干预后会下降。
嗜酸乳杆菌CL1285、干酪乳杆菌LBC80R 和鼠李糖乳杆菌CLR2 (Bio-K+ ® )的混合物在预防成人抗生素相关性腹泻和初级预防艰难梭菌感染方面也表现出显着效果。
益生菌-益生元联合使用减少肠杆菌：
60名健康绝经前日本女性连续摄入发酵豆奶（含异黄酮）和干酪乳杆菌Shirota，能够降低肠道杆菌的粪便水平，并提高异黄酮的生物利用度。
当然以上只是小规模研究，还需进一步研究。
在人类中，一些临床干预可能会促进肠杆菌的肠道携带。益生菌可能有助于根除肠道携带的致病性或耐药性肠杆菌。
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综上，益生菌不能定植并不能说就是无效的，它有各种方式来影响人体健康。
“
广谱益生菌无论是否定植，在一定程度上都可以为我们的健康带来益处。当然每个人的菌群特征各不相同，结合肠道菌群检测结果，根据自身菌群特征，选择适合自己的益生菌，可以更加快速有效地帮助建立或恢复健康的菌群。
在服用益生菌的同时，如果能注意上述合理的饮食、健康的生活方式等，相当于开启了外挂，对于快速恢复菌群具有重要意义。主要参考文献：
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