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谷禾健康
肠道微生物组与脂质代谢：超越关联
脂质在细胞信号转导中起着至关重要的作用，有助于细胞膜的结构完整性，并调节能量代谢。
肠道微生物组通过从头生物合成和对宿主和膳食底物的修饰产生了大量的小分子。
最近的研究表明，由肠道微生物组从头生物转化和生物合成的脂质具有重要的结构和信号功能，可通过代谢和免疫途径影响宿主细胞。肠道微生物群既可以转化和合成脂质，也可以分解膳食脂质，生成具有宿主调节特性的次级代谢产物。
微生物来源的脂质可以被宿主直接感知，从而调节先天性和适应性免疫途径，并调节代谢途径，所有这些都可以影响慢性炎症、自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢综合征的进展。
本文基于对宿主和微生物组如何作为一个完整社区相互作用的思考，从更精细的层面介绍了肠道细菌衍生的脂质在生理学中的功能，特别强调免疫和新陈代谢。
▼ 脂质调节生物学功能
脂质是细胞膜的主要结构成分。作为能量储存分子，它们储存的能量几乎是从蛋白质或碳水化合物分解代谢中释放的能量的两倍。
脂质调节许多基本的生物学功能，包括细胞内信号传导过程。
例如，鞘脂 (SP)，尤其是神经酰胺，在调节细胞信号和细胞凋亡中发挥作用。
其他脂质，例如甘油二酯 (DG)，充当能量代谢的中间体和信号分子。
总的来说，脂质代谢在多个层面表现出空间和动态的复杂性。因此，脂质紊乱具有影响人类健康的重要生理后果也就不足为奇了 。
人体肠道中存在代谢活跃的微生物群，它们对脂质的吸收、消化、代谢和排泄具有深远影响，甚至会改变宿主的代谢状态。
▼ 肠道菌群和循环脂质密切相关
在人类中，肠道微生物组的多样性与 BMI 和血清甘油三酯 (TG) 呈负相关。妊娠期糖尿病合并症与特定的肠道微生物群组成和循环脂质组密切相关。其中Faecalibacterium和Prevotella的相对丰度显示与循环脂质有关，特别是与溶血磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油有关。
膳食脂质和肠道菌群之间的相互作用会影响宿主生理
doi: 10.1007/s11154-019-09512-0.
▼ 饮食改变代谢状态，改变菌群
富含阿拉伯木聚糖的饮食改变了宿主的代谢状态，包括神经酰胺和胆碱水平，这随后影响了肠道中的普氏菌属和梭菌属。
▼ 肠道菌群可以调节宿主的脂质组
接受老年小鼠粪便细菌的小鼠表现出总单不饱和脂肪酸增加，以及大脑皮层中胆固醇和总多不饱和脂肪酸的相对量减少。
将微生物群从老年小鼠转移到年轻小鼠，会改变不同脂质类别的相对丰度和肝脏的脂肪酸含量。
在添加或不添加猪油或棕榈油的情况下，与棕榈油相比，猪油 + 富含含初级胆汁酸的饮食增加了定殖小鼠的脂肪量，但无菌小鼠的脂肪量没有增加。随后，这些影响与葡萄糖耐量受损和移居小鼠肝脏中甘油三酯、胆固醇酯和单不饱和脂肪酸升高有关。
长期以来，人们一直在研究细菌脂质在以下方面产生重要作用：
每种细菌的脂质特征都是独一无二的，反映了基因编码的生物合成机制和细菌的生活方式；然而，关于肠道细菌脂质生物合成的大部分知识都来自对大肠杆菌（Escherichia coli）的研究。
迄今为止，我们对细菌膜中发现的主要脂质类别的理解依赖于对少量模型细菌生物体的研究。
这些主要类别包括磷脂，例如：磷酸乙醇胺 (PE)、磷酸丝氨酸 (PS)、磷酸胆碱 (PC)、磷酸肌醇 (PI) 和磷酸甘油 (PG)；甘油脂，例如甘油二酯(DAG)和甘油三酯(TAG)；和心磷脂 (CL)。
还有糖脂，例如：脂多糖 (LPS)，它们是连接有多种头基（例如糖）的大酰化脂质部分（例如脂质 A）。
其他脂质类别是特定细菌门或类群的特征。这些包括鞘脂，主要由共生拟杆菌菌株合成，如鞘氨醇、二氢神经酰胺 (DHCer)、神经酰胺磷酸乙醇胺 (CerPE)。
厌氧肠道微生物组的一个子集合成缩醛磷脂；然而，这些并不局限于特定的分类群，而是由拟杆菌门和厚壁菌门的不同成员产生的。
在一些肠道细菌中也发现了磺酸脂，包括拟杆菌属（Bacteroides）、Flavobacterium strains、Alistipes。每种脂质类别都有独特的结构，因此赋予细菌膜不同的结构特征和功能。
许多也是可以被宿主模式识别受体感知的信号分子，例如 Toll 样受体 (TLR)、NOD 样受体 (NLR)、C 型凝集素受体 (CLR) 和 G 蛋白偶联受体 (GPCR）。
细菌能够合成的脂质种类繁多。
最近人们才才刚刚开始意识到肠道微生物组的这种多样性，因为通过代谢组学技术在粪便中检测到的大部分脂质仍未注释且功能未知。
正在进行大量工作以生成培养的微生物组菌株的脂质组学概况，并将以前的结构数据与质谱相结合的脂质类别拼凑在一起。许多这些努力都围绕着宿主脂质注释，但最近已经开始解决细菌群落脂质组中的未知数。
在接下来的部分中，我们将讨论肠道微生物组中发现的主要脂质类别，并举例说明它们在宿主信号传导中的作用。
肠道微生物群生物合成的膜脂及其已知的宿主信号传导功能
Brown et al.Cell Host Microbe, 2023.
细菌磷脂具有高度多样性，是从经过充分研究的细菌的细胞膜中回收的最丰富的脂质。它们的生物合成途径在模式生物大肠杆菌中已基本得到解决。
PE(磷酸乙醇胺) 是已知由肠道细菌广泛合成的主要膜磷脂。对宿主细胞微生物组代谢物的筛选尚未发现能够刺激细胞反应的多种磷脂。例如，大型 GPCR 筛选未能将微生物组磷脂识别为孤儿或已知受体的激动剂。
然而，最近的一项研究利用生物活性引导的分馏方法来筛选由常见肠道细菌Akkermansia muciniphila 产生的免疫调节分子，并鉴定出一种具有两条支链 (a15:0-i15:0 PE) 的二酰基磷脂酰乙醇胺，可激活模式识别由 TLR2-TLR1 组成受体 (PRR) 异二聚体。
与常见的 TLR2 激动剂相比，这种相互作用具有独特的信号特性，包括抑制人单核细胞中的促炎性 IL-12/IL-23 反应，这暗示了 Akkermansia 对人体生理学已知影响的分子机制。
▼ 细菌严格控制其膜磷脂的特性，使其广泛生长
细菌可以严格控制其膜磷脂的生化和生物物理特性，使它们能够在广泛的环境中茁壮成长。这包括改变酰基链长度和异构支化的能力，以及改变不饱和度和多样化头部基团的能力。这种响应肠道环境压力的修饰如何影响宿主免疫系统的信号传递能力尚不清楚。收集到的关于真核脂质的数据表明，异分支可以决定与蛋白质受体的结合强度。
对病原体的研究表明，微生物脂质的氧化、异构分支和饱和会影响宿主受体的识别。
▼ 肠道菌群影响细胞膜特性，膜磷脂变化导致肠道通透性增加
无菌小鼠宿主细胞中的磷脂水平与常规小鼠宿主细胞中的磷脂水平不同，这表明肠道微生物组也会影响哺乳动物细胞膜的特性。
膜磷脂化学的变化会导致肠道通透性增加，从而使细菌在宿主体内传播，从而产生许多病理后果。未来的研究需要解决微生物组合成的磷脂在肠道屏障功能中的潜在作用。
▼ 细菌磷脂可以调节免疫力，被自然杀伤 T 细胞识别
通过对病原体的研究中得出一些结论，即细菌磷脂会调节免疫力。结核分枝杆菌和李斯特菌磷脂，通常是 PG，被自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）识别，通过与呈递脂质抗原的非经典 MHC 分子 CD1d 结合。
共生磷脂是否在 CD1 信号转导或呈递给 T 细胞中具有相似的作用尚不清楚，微生物与宿主磷脂的 CD1 加载的生化决定因素也是如此。
▼ 肠道菌群可以合成磷酸肌醇
最近的研究已经确定肠道细菌可以合成 PI（磷酸肌醇），这是一种以前仅归因于真菌的能力。
鉴于 PI 在细菌和植物先天免疫之间的相互作用以及自噬中的肌醇信号传导中的作用，可以合理地假设这些脂质具有宿主特异性作用。作为真核细胞膜的一个小组成部分，肌醇信号对许多与细菌传感相关的重要生物信号通路有很大影响，包括 GPCR 信号。
糖脂是一种细菌糖脂，其中脂肪酸与糖骨架共价连接，以几何定义的方式定位酰基链。这些结构可以存在于膜双层中，并且在革兰氏阴性细菌中普遍存在，最典型的是 LPS（脂多糖）。
▼ 合成脂多糖 A 部分的生物合成机制可变
糖脂不是由真核生物产生的，因此被先天免疫系统识别为 MAMP（微生物相关分子模式）。在经典观点中，细菌 LPS 激活宿主细胞上的 PRR TLR4 以启动促炎反应。然而，激活取决于脂质 A 组分的酰基链结构，最近的研究表明，与深入研究的大肠杆菌LPS 相比，不同细菌的脂质 A 结构发生了变化。这种多样性源于用于合成脂多糖 A 部分的可变生物合成机制，并影响宿主感知代谢物的方式。
从拟杆菌属的微生物组菌株中分离出的 LPS可以通过 TLR2 和 TLR4 发出信号，并且由于其改变的脂质 A 酰基链而不会刺激有效的炎症反应。
普氏菌属和拟杆菌属 LPS 的免疫抑制也有报道。这些结构差异会影响生命早期的全身免疫启动、免疫发育和训练有素的免疫力。
▼ 糖脂（包括 LPS），通过CLR 发出信号
糖脂，包括 LPS，也可以通过哺乳动物细胞上的 C型凝集素受体发出信号。凝集素受体信号传导在调节肠道屏障功能和启动抗真菌或抗细菌免疫方面具有重要作用。通过许多 CLR 的信号也调节炎性体，介导 IL-1 家族细胞因子和警报素的释放。
注：CLR是免疫系统中重要的信号传导分子。
目前除 LPS 类似物外，没有证据表明微生物组中存在糖脂。有必要对来自微生物组菌株的不同 LPS 进行进一步的结构分析，并详细了解脂质糖对 C 型凝集素的参与。
想象鞘脂是细胞膜的“保护墙”，它可以由原核生物和真核生物从头合成。在真核生物中，膜鞘脂的存在无处不在，而只有少数细菌类群具有制造它们的酶促能力。
▼ 拟杆菌可从头合成鞘脂，缺乏鞘脂可能导致生长缺陷
拟杆菌在用spt酶催化的关键步骤从头合成鞘脂方面具有独特的能力，CerPI 是拟杆菌中最丰富的鞘脂之一，在赋予肠道细菌适应性方面具有重要作用。缺乏鞘脂的拟杆菌属虽然有活力，但表现出生长缺陷、膜结构改变和对氧化应激的易感性增加。
▼ 拟杆菌产生的α-GC，对免疫系统很重要
拟杆菌还能够产生一种类似于来自鞘氨醇单胞菌的 alpha-GC 的脂质，这对宿主的免疫系统可能具有重要作用，抗炎并减少结肠 NKT 细胞的数量。
鉴于 CD1d 限制性脂质特异性免疫细胞在各种炎症性疾病中的重要性，α-GC 是否是唯一能够与 CD1d 受体结合的鞘脂是一个需要解决的关键问题。
▼ 微生物群鞘脂影响宿主炎症和代谢途径
当无菌小鼠被鞘脂缺陷细菌定植时，导致肠道炎症和宿主神经酰胺库发生变化，提供了微生物群鞘脂影响宿主炎症和代谢途径的进一步证据。 拟杆菌外膜中鞘脂的存在有利于耐受性免疫反应。
OMV 中的鞘脂可作为巨噬细胞中 TLR2 信号的激动剂，并且在限制炎症信号方面很重要。
注：OMV 细菌细胞外膜的囊泡
在人类中，来自宿主的粪便鞘脂是炎症性肠病患者中最显着增加的代谢物类别，而微生物组鞘脂则显着减少。
微生物组鞘脂不仅发挥局部作用，而且通过运输到肠外器官和改变宿主鞘脂信号传导而发挥全身作用。
疾病关联、共同进化联系以及宿主和微生物鞘脂之间的直接生化串扰的结合，使其成为未来研究的一个值得探索的领域。
磺酸脂在结构上与磷酸化鞘脂（本质上是磷酸神经酰胺的硫类似物）相关，并且通常在拟杆菌门的成员中发现，例如Alistipes、Odoribacter、Flavobacterium、Chryseobacterium。
▼ 磺基脂类的生物合成
已知磺基脂类以类似于拟杆菌鞘脂类的方式进行生物合成，但最近的一项研究发现了它们合成的第一个酶促步骤：半胱氨酸酰基-酰基载体蛋白转移酶sulA。人们对它们的功能知之甚少。在Flavobacteria物种中，磺酸脂使细菌能够进行滑行运动。
已表征的主要磺脂是磺胺杆菌素，它与宿主唯一已知的相互作用是与 von Willebrand 因子受体结合。
▼ 磺脂对巨噬细胞和树突细胞有促炎作用
还有证据表明磺基杆菌素是一种与 MD-2 结合的 TLR4 激动剂，它与 TLR4 信号传导物理相关并增强 TLR4 信号传导，且来自金黄杆菌的磺脂对小鼠巨噬细胞具有强烈的促炎作用。具有聚糖头基的磺脂在人树突细胞中具有促炎作用。
▼ 产磺脂类的常见菌群——Alistipes
小鼠的膳食摄入对Alistipes的磺基脂类合成有很强的影响，高脂肪饮食喂养的小鼠显示出肠道硫杆菌素的丰度显着增加。
在人类中，Alistipes是已知可产生磺脂的最常见的人类肠道微生物组物种，并且在 IBD 患者的粪便中显着减少。
心磷脂和缩醛磷脂是脂质类别的其他例子，它们可以在相关途径中由原核生物和真核生物从头合成，再次表明趋同进化。
▼ 心磷脂的结构和功能
心磷脂是由甘油桥接的两个磷脂酰基组成的脂质二聚体。宿主心磷脂是仅在线粒体内膜中发现的标志性脂质，从进化的角度来看很有趣，因为它们被假设为细菌和真核生物的内共生融合体。
作为线粒体许多生理作用的关键脂质，例如高能 ATP 产生和线粒体蛋白质功能，心磷脂失调与许多疾病有关，包括衰老、代谢综合征、心力衰竭和癌症。
▼ 心磷脂调节免疫，稳定细胞膜
宿主心磷脂还可以调节免疫和细胞死亡途径，因为暴露于免疫系统会激活 NLRP3 炎性体和半胱天冬酶，并结合 CD1 分子呈递给 NKT 细胞，可能作为一种检测线粒体损伤的方法。
在细菌中，心磷脂似乎在稳定细胞膜方面发挥作用，因为心磷脂合酶的缺乏使细菌更容易受到渗透压的影响，并且它会积聚在细菌膜的两极。
▼ 细菌心磷脂信号
哪些微生物菌株含有心磷脂通常是未知的，有报道称它们在链球菌和大肠杆菌中富集。
人们对宿主免疫中的细菌心磷脂信号知之甚少。一项检查微生物组中 LPS 信号传导拮抗剂的研究发现，心磷脂是能够减少 LPS 与 TLR4 信号通路中 CD14 和 MD-2 结合的主要代谢物。
另一项研究发现了一种来自鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）的脂质分子，该分子被认为是一种心磷脂，可通过 TLR2 介导的途径在哺乳动物细胞中诱导炎症和细胞死亡。
未来研究评估来自微生物组的心磷脂如何调节、改变或模拟宿主心磷脂通路将很重要。
▼ 缩醛磷脂：保护细胞免受氧化应激
缩醛磷脂是含有乙烯基醚键而不是酯键的甘油磷脂。缩醛磷脂具有许多重要功能，包括保护细胞免受氧化应激，并且在神经元和心血管细胞膜中的浓度最高。
▼ 缩醛磷脂：与神经系统疾病和炎症相关
虽然它们在人类中的全部功能尚不清楚，但缩醛磷脂合成和丰度的缺陷是许多神经系统疾病的基础，包括阿尔茨海默氏症。
缩醛磷脂也是活性氧的重要介质，因此被认为在引发或解决慢性炎症中发挥作用。
▼ 梭状芽孢杆菌：缩醛磷脂的生物合成酶
来自肠道微生物组的一部分细菌能够合成缩醛磷脂。最近，在梭状芽孢杆菌中发现了负责缩醛磷脂合成的酶，这些生物合成酶的同系物映射到许多不同的肠道微生物组物种。
膳食脂质的摄入对人类生命至关重要。从出生到幼年，人类的饮食由母乳组成，基于热量含量，母乳由约 55% 的脂质组成。
母乳甘油三酯中的脂质种类及其饱和度是影响婴儿健康发育的重要变量。
根据美国的最新数据，年龄较大的儿童和成人的饮食通常含有较少的脂肪热量，平均下降至 32%。
▼ 膳食脂质的来源
大多数脂质能够由真核细胞自身合成，因此提供了除饮食之外的第二来源。例外情况是 omega-3 和 omega-6 脂肪酸，哺乳动物不编码从头合成所需的酶，它们的前体必须来自饮食。
▼膳食脂质的健康益处
一般来说，膳食脂质为身体器官和细胞提供许多健康益处，例如，在细胞再生、蛋白质信号、能量平衡、膜稳定性和代谢途径的稳态维持方面。
▼ 肠道菌群类似肝脏，可以分解脂质
肠道菌群遇到摄入的所有膳食脂质，因此，肠道菌群中的酶就像第二个肝脏一样分解、转化和解毒膳食成分，这可能对宿主健康产生有益和有害的影响。由于肝酶具有分解膳食和外源性脂质的功能，因此微生物组酶在肠道中起着类似的作用。
微生物组酶对膳食脂质的生物转化
doi: 10.1016/j.chom.2023.01.009
注：由于我们的饮食中含有各种各样的脂质，因此上表并不代表所有生理上重要的膳食脂质清单。✔
从很小的时候起，人类就通过母乳接触饮食中的外源性鞘脂，随后食用乳制品、肉类、蛋和许多植物性食物。
摄入的常见类型的鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂和神经节苷脂。
▼ 鞘脂的功能：尤其是大脑和神经生长很重要
鞘脂在整个胃肠道中被水解和吸收，它们在调节细胞生长、分化、免疫和新陈代谢方面起着重要作用。
鞘脂对大脑功能和神经生长很重要，神经节苷脂在脑细胞信号传导中起着重要作用，仅存在于动物脂肪中，因为植物缺乏合成这些脂质的酶。
▼ 拟杆菌：合成和转化鞘脂
在微生物组中，拟杆菌菌株不仅合成鞘脂，还通过从饮食中摄取简单的类鞘脂来生物转化膳食鞘脂。
它们还拥有许多聚糖降解酶，可以分解摄入的神经节苷脂。
这些包括唾液酸酶，它可以分解含唾液酸的代谢物（例如，神经节苷脂）并释放有助于免疫和预防感染的游离唾液酸。
神奇的是，不编码鞘脂合成所必需的酶的双歧杆菌菌株可以导入并利用鞘脂来产生 DHCer。
生命早期的宏基因组队列研究表明，双歧杆菌还编码预测分解复杂鞘脂的酶。目前的研究还很有限，但可以推测微生物组的酶活性与循环的鞘脂种类之间存在直接联系。
在肠道的局部水平上，增加复合鞘脂的摄入已被证明可以改善屏障功能并减少细菌毒素的伤害，这一过程可能受微生物组合成的酶功能影响的过程。
膳食鞘脂加工对哺乳动物生物学的影响才刚刚开始被发现。这些相互作用在富含鞘脂的母乳中尤为重要。鞘脂生物合成途径通常在早期微生物组中上调，这种上调是健康的预测指标。
拟杆菌和双歧杆菌是非常丰富的生命早期微生物组菌株，它们影响鞘脂代谢的能力可能会影响人类发育。
根据婴儿发育量表的评估，最近的一项研究发现婴儿肠道中肠道拟杆菌的存在与神经发育增强之间存在密切联系。随着肠道微生物群-脑轴正成为一个更被接受的范例，应进一步探索膳食和肠道来源的鞘脂在大脑发育中的作用。
胆固醇是真核细胞中类固醇激素和细胞膜的重要组成部分，哺乳动物无需膳食胆固醇即可合成胆固醇。这些甾醇脂质的信号传导和调节可以影响许多对人类健康和疾病很重要的免疫和代谢途径。
▼ 肠道微生物群胆固醇影响循环胆固醇
循环胆固醇被用作人类健康的重要生物标志物，可在肠道中吸收的游离胆固醇的量会影响循环中的胆固醇水平。
大约 100 年前提出了肠道微生物组胆固醇代谢影响血清胆固醇水平的观点，然而，直到最近的一份报告明确证实人类微生物组中的这种现象之前，研究这种联系的研究相对较少。
肠道微生物对胆固醇的代谢影响肠道和循环中的胆固醇浓度
doi.org/10.3390/metabo11010055
血液中的胆固醇水平可能会受到肝脏中合成的新胆固醇的影响，也可能来自于饮食等外源性来源。内源性胆固醇水平也可能受到他汀类药物或胆汁酸代谢改变的影响。肠道微生物对胆固醇的代谢也可作为维持胆固醇稳态的检查点。
▼ 厚壁菌中的微生物酶影响血清胆固醇
这项研究在以前未培养的肠道微生物群的厚壁菌门物种中发现了微生物酶 IsmA，该酶催化胆固醇转化为胆甾烯酮，并最终转化为粪前列腺素。
此外，这种酶在人体中的活性和存在会影响他们的总血清胆固醇水平。
这种酶的影响具有临床相关性，因为它影响血清胆固醇浓度的比值比相当于依折麦布（ FDA 批准的肠道胆固醇转运蛋白小分子抑制剂，是经临床验证的降低血液胆固醇的方法）。这些表明肠道微生物调节胆固醇具有很大的潜力。
注：依折麦布是第一个，也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
▼ 拟杆菌磺化胆固醇
最近表明，肠道微生物组菌株对膳食胆固醇的生物转化比之前认为的更为普遍。
许多共生微生物，包括拟杆菌属，都能够磺化胆固醇。含有磺基转移酶的拟杆菌属基因簇会影响小鼠的血清胆固醇水平，为膳食胆固醇被吸收到循环中的能力增加了另一个变量。
该基因簇还可以硫酸化类固醇激素，如维生素 D3 类似物、异异石胆酸、粪前列腺素和其他膳食甾醇，如 ß-谷甾醇。
▼ 不同人群肠道菌群不同，代谢胆固醇的微生物酶分布不均
在 IBD 和肠道炎症中，基因簇显着减少，考虑到最近归因于 T 细胞中固醇信号的免疫功能，这很有意思。
代谢胆固醇的微生物酶在人群中分布不均；因此，受试者的肠道基因组可以解释胆固醇、胆固醇衍生物和血脂组的一些变异性。
▼ 未来研究：可能发现更多胆固醇衍生物由微生物群合成
尽管次级胆汁酸等硫酸化甾醇衍生物与健康衰老有关，来自微生物组的粪便甾烷醇和硫酸化胆固醇代谢物的生物学功能尚未完全阐明，关于其途径的未来研究充满无限想象。
由于有数百种可能的修饰可以添加到甾醇骨架中，因此可以想象许多其他胆固醇衍生物能够由微生物组通过膳食胆固醇合成。
循环甘油三酯结合高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平通常用作代谢健康的指标。然而循环胆固醇在多大程度上直接影响心血管疾病的发展是有争议的，未来的研究有必要评估治疗干预中的这些途径，可能作为联合疗法。
人类能够合成除亚油酸和α-亚麻酸以外的所有必需脂肪酸，这必须来自饮食。它们分别是 omega-6 和 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的前体。
▼ Omega-3 和 omega-6与炎症
omega-6 和 omega-3 多不饱和脂肪酸的下游代谢产物对膜成分至关重要，对调节炎症也很重要。
Omega-3脂肪酸具有抗炎作用，而 omega-6 脂肪酸具有促炎作用。然而，每一种都可以很容易地被氧化，并通过脂质过氧化作用导致一般的氧化应激。
▼omega-6:omega-3 比例高与代谢综合征相关
血液中的 omega-6:omega-3 比例是心血管健康的重要标志，高 omega-6 读数可能是代谢综合征的征兆。
摄入 Omega-6 脂肪酸会增加胰岛素抵抗，这是代谢综合征的常见机制。
有证据支持维持 omega-6:omega-3 脂肪酸摄入量的平衡比例对于预防代谢综合征、心血管疾病和癌症的重要性。西方饮食中 omega-3 和 omega-6 脂肪酸的摄入不平衡，omega-6 脂肪酸含量是古代不含加工食品的饮食的 10 倍多。
人类脂肪组织和母乳中的亚油酸含量在过去 100 年中一直在稳步增加，这会对儿童发育产生负面影响。
▼ 肠道微生物组的酶对脂质生物转化
来自肠道微生物组的酶可以在这些脂质进入宿主代谢途径之前对其进行生物转化，从而调节它们对宿主-脂质代谢的影响。
双歧杆菌和乳杆菌含有 CLA-HY，这是一种将亚油酸转化为共轭亚油酸的酶，然后转化为可结合 GPR40 和 GPR120 的分子，从而产生抗炎信号并限制亚油酸转化为下游产物的量。
CLA 酶在人类微生物组中很常见，可能导致对代谢综合征和肥胖的易感性发生变化。
膳食多不饱和脂肪酸也可以被常见的肠道微生物酶饱和，从而限制双键的数量和氧化潜力。
▼ 肠道 omega-6高，促进炎症细菌生长
功能不同的微生物群可改变饮食中的多不饱和脂肪酸的炎症潜力。
一项研究发现，肠道中高浓度的 omega-6 可以杀死通常与健康相关的细菌，并促进与炎症性疾病相关的细菌（例如变形杆菌）的生长。
▼ 肠道菌群影响多不饱和脂肪酸代谢物水平
此外，常见的多不饱和脂肪酸代谢物在 IBD 患者的肠道微生物组中存在显着差异，从超高加工食品中摄取它们会增加 IBD 风险。
另一项研究发现，大豆油中亚油酸摄入量的增加会改变肝脏鞘脂代谢物的平衡，肠道微生物组的存在会影响肝脏鞘脂的变化及其饱和度水平。
▼ 多摄入omega-3可以抗炎
大量证据表明，在饮食中摄入更多的 omega-3 脂肪酸可以起到消炎和抗炎作用。随机、双盲研究表明，摄入鱼油和富含 omega-3 的食物可以改善关节炎等炎症性疾病患者的全身炎症。
膳食中的 omega-3 脂肪酸可以改变人类和小鼠体内的微生物组组成，这已被证明对宿主具有积极的抗炎作用。
Omega-3 脂肪酸及其与肠道菌群的相互作用
doi.org/10.3390/nu14091723
▼omega-3益处：通过肠道菌群产生共轭脂肪酸
omega-3多不饱和脂肪酸可能有益地影响宿主代谢的一种可能机制是，通过肠道微生物组产生共轭脂肪酸。据报道，α-亚麻酸的共轭异构体具有抗炎、抗癌和抗肥胖的特性。
体外研究表明，双歧杆菌、乳杆菌和丙酸杆菌菌株能够将 omega-3 脂肪酸、α-亚麻酸生物转化为共轭亚麻酸异构体。
此外，与无菌小鼠相比，常规小鼠结肠内容物中的共轭亚油酸异构体和非共轭代谢物有所增加，表明肠道微生物组有助于体内omega-3 脂肪酸代谢。
用源自肠道微生物组的 α-亚麻酸代谢物短期喂养小鼠会影响肠道免疫稳态。需要做更多的工作来确认肠道微生物组对这些代谢物的贡献及其对人类的有益作用。
最终，多不饱和脂肪酸的摄取和代谢不仅取决于饮食摄入，还取决于肠道中存在的微生物。肠道微生物组酶对膳食多不饱和脂肪酸的调节可能是易患炎症性疾病、代谢综合征和心血管疾病的重要因素。
▼酰基链饱和水平对脂肪的生化特性影响重要
哺乳动物消耗的植物和动物脂肪中的甘油三酯和磷脂通常根据酰基链的饱和水平进行分类，因为酰基链的饱和水平赋予脂肪重要的生化特性，比如氧化还原电位和进入炎症通路的能力。
▼ 饱和脂肪酸不一定有害
饱和脂肪酸，例如硬脂酸和棕榈酸（分别具有 18 个和 16 个碳骨架），在哺乳动物饮食中含量最丰富。尽管它们曾被认为是有害的并会导致心血管疾病，但有关饱和脂肪酸的最新数据并不支持这一观点。
摄入最多的单不饱和脂肪酸是 omega-9 脂肪酸，油酸，通常被认为是中性的或对人体健康有益。对能够生物转化或代谢饱和或单不饱和脂肪的肠道微生物菌株或酶的研究是有限的。一项研究表明，硬脂酸和油酸可以在体外选择性地改变某些细菌菌株的生长。
▼ 脂肪酸的饱和水平影响细胞功能和体内平衡
使用受控饮食的小鼠研究表明，膳食脂肪酸含量的饱和水平会对线粒体功能、肠道通透性、肠道运动和肠道微生物组组成产生重大影响，大豆油中的氧化脂多不饱和脂肪酸会导致肥胖增加。
细胞膜和线粒体中脂肪酸的饱和水平会影响细胞功能和体内平衡。
鉴于这些影响，了解肠道微生物菌株对膳食饱和和单不饱和脂肪酸以及与宿主途径相互作用的全面影响将很重要，因为它们在对饮食和炎症触发的个性化反应中发挥作用。
宿主微生物脂质代谢和炎症
慢性炎症是困扰全世界的众多疾病的基础，包括代谢综合征和自身免疫。与数十万年人类历史消耗的脂质相比，人类消耗的脂质的数量、平衡和类型在过去 50-100 年发生了巨大变化。
由于我们的基因适应这种快速变化的速度很慢，因此更加依赖共生微生物来进化以适应饮食变化。
▼微生物合成的脂质可以成为免疫的有效刺激物
人们普遍认为，膳食脂肪的数量和类型的改变会导致全身炎症增加。作为进一步的结果，由哺乳动物微生物组直接合成的脂质可以成为粘膜和全身免疫的有效刺激物，并且这种炎症的引发可以反馈改变脂质吸收和代谢。
绝大多数脂质在小肠中被吸收，小肠是肠道的一个区域，微生物衍生的脂质与免疫系统直接接触。
在肠上皮细胞中，消耗能量用于免疫与新陈代谢之间存在权衡，适应性 IgA 反应可防止微生物衍生的脂质过度刺激先天免疫系统，从而抑制脂质吸收。
▼脂质吸收促进微生物组介导的肠道炎症
脂质吸收还可以通过上皮细胞中促炎性膳食脂质的积累来促进微生物组介导的肠道炎症，这一过程由清道夫受体 CD36 促进并由 T 细胞信号传导调节。
在 T 细胞中，脂质谱和代谢维持调节细胞和表达 Th17 程序的倾向。来自微生物组的甾醇衍生物已被证明可以直接影响这些途径，影响在肠道炎症中被破坏的 T 细胞平衡。
最后，生命早期接触膳食和微生物衍生的脂质对于哺乳动物免疫系统的启动、训练和发育至关重要，并对以后的疾病易感性产生重要的影响。
总体而言：以下三方面之间的相互作用解释了脂质代谢变化引起的慢性炎症易感性的主要变化：
人类膳食脂质代谢的变化影响代谢综合征和自身免疫发展的风险
Brown et al., Cell Host Microbe.2023.
在上面三个变量中，微生物组酶产生的脂质产物及其对全身炎症和循环脂质信号传导的影响的特征最少。许多研究将基因和遗传多态性与人类的特定疾病和循环脂质谱联系起来；然而，人们对驱动临床结果的个体之间微生物组酶功能的变化知之甚少。
目前我们开始了解到，微生物来源的脂质及其对脂质代谢的影响在宿主许多器官的生物学功能中具有系统性作用。对健康人血清的深度代谢组学分析发现了数千种未知的细菌来源代谢物，其中许多被预测为脂质。
▼ 肠道菌群脂质代谢促炎或抗炎
随着时间的推移，这些脂质组谱中的每一个对于个体来说都是独一无二的，并且变化可以引发或解决炎症。例如，亚油酸和花生四烯酸代谢的副产物（类花生酸和消炎素）可能对哺乳动物炎症的发生或消退产生深远影响，而肠道中的微生物组酶可以控制它们的循环。
脂肪酸去饱和酶基因FADS1和FADS2的多态性，与许多炎性疾病的风险增加有关，也控制了循环类花生酸水平。
因此，必须考虑微生物组和宿主遗传学的结合，以应对由脂质代谢失调引起的炎症风险。在许多情况下，在 IBD 或风湿病等慢性炎症性疾病的发生过程中，环境因素的影响超过了宿主遗传易感性。
▼微生物组的脂质代谢响大脑中的慢性炎症
除了在肠道内，微生物组的脂质代谢可能会影响大脑中的慢性炎症，可能导致许多神经退行性疾病。大脑主要由脂质组成，微生物组脂质代谢是否影响脑脂质化学尚不清楚。将帕金森病等神经系统疾病视为始于肠道的疾病是该领域的一个想法。
大脑富含鞘脂和缩醛磷脂，已知这两种物质都是由微生物在肠道中产生的。NKT 细胞通过响应脂质抗原环境在维持大脑免疫耐受方面发挥重要作用。无菌小鼠表现出许多神经学特征，包括较低的焦虑和行为改变，其中许多可以在不同微生物的肠道定植后被诱导。未来的研究应该系统地评估哪些微生物来源的脂质影响肠脑轴。
肠道微生物组在脂质代谢（消耗和生成）中的作用正在成为人类健康和疾病的主要决定因素。未来的努力应该扩大我们在将各种脂质与生物功能联系起来方面取得的适度进展，并将我们的理解应用于人类疾病。
影响健康的微生物组酶可以被抑制或引入，具体取决于环境，并且可以使用代谢组学和遗传分析筛选受试者，以将代谢特征与个体微生物组分布联系起来。
我们可以使用这些数据对预防、诊断和治疗进行更明确的分析。一般地说，我们应该了解在我们体内循环的许多脂质都是微生物来源的知识，这些努力需要几个方面的努力。
➧ 首先是微生物组代谢物的大规模注释
➧ 其次是计算和机器学习提供脂质鉴定方法
计算和机器学习方法可以提供一种更具可扩展性的脂质鉴定方法，该方法可以从推定的理论结构中更好地预测脂质的功能和结构等。
➧ 最后将脂质与微生物和宿主-微生物相互作用联系起来
需要一个更完整的脂质组学目录，该目录来自与健康和疾病相关的组织相关微生物。此外，介导脂质代谢的微生物酶的遗传操作也很重要。
为了扩展对微生物组脂质与宿主相互作用的了解，优先对那些在对人类健康更重要的菌群进行基因敲除更适用，例如Akkermansia、双歧杆菌、毛螺菌科和梭菌目菌株。
总之，肠道微生物群及其衍生的脂质和宿主脂质代谢之间存在复杂的串扰。需考虑特定食物和营养素组合在塑造微生物特征方面的作用，饮食、肠道菌群结构和脂质代谢之间的关系需要在大量人群中进行研究，以制定治疗策略。鉴于肠道菌群组成的个体差异，这些策略很可能需要患者分层和个体化治疗。
主要参考文献：
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Yoon H, Shaw JL, Haigis MC, Greka A. Lipid metabolism in sickness and in health: Emerging regulators of lipotoxicity. Mol Cell. 2021 Sep 16;81(18):3708-3730. doi: 10.1016/j.molcel.2021.08.027. PMID: 34547235; PMCID: PMC8620413.
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Lamichhane S, Sen P, Alves MA, Ribeiro HC, Raunioniemi P, Hyötyläinen T, Orešič M. Linking Gut Microbiome and Lipid Metabolism: Moving beyond Associations. Metabolites. 2021 Jan 15;11(1):55. doi: 10.3390/metabo11010055. PMID: 33467644; PMCID: PMC7830997.
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谷禾健康
如果说前一篇文章《微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望》更多的是借助心血管疾病(CVD)，来宏观地阐述肠道-神经免疫-菌群之间的关联，那么这篇文章更多地是具体讨论肠道菌群及其代谢产物参与CVD疾病的发生发展，以及饮食和微生物群的串扰机制，基于上述理论，从更实际具体的角度来了解饮食相关的干预措施及其对健康的影响。
越来越多的研究表明，肠道菌群作为一个不可或缺的“隐形器官”，在人类新陈代谢和包括心血管疾病在内的疾病状态中发挥着至关重要的作用。
在可能影响肠道微生物群的许多内源性和外源性因素中，饮食成为宿主-微生物群关系的重要组成部分，可能与 CVD 易感性有关。
本文主要介绍肠道微生物群饮食调节的主要概念，及其参与心血管疾病发展。还讨论了调节 CVD 进展的饮食-微生物群串扰的机制，包括内毒素血症、炎症、肠道屏障功能障碍和脂质代谢功能障碍。也阐述了关于微生物群产生的代谢物，包括三甲胺-N-氧化物、次级胆汁酸、短链脂肪酸以及芳香族氨基酸衍生的代谢物如何在 CVD 发病机制中发挥作用。最后，列举了与肠道微生物群相互作用的潜在饮食干预措施，作为 CVD 管理的新型预防和治疗策略。
在了解CVD中基于菌群的饮食干预之前，首先我们来了解一下，饮食变化对肠道微生物群可能产生哪些影响？
主要可概括为三个方面：
(1) 快速/短期效应
对在植物性（高纤维）之间切换的人类受试者和以动物为基础的（高脂肪）饮食的研究表明：
所有受试者的微生物群组成在 1-2 天内发生变化，厚壁菌门在植物性饮食中代谢膳食纤维的丰度增加，在动物性饮食中耐胆汁微生物Alistipes和Bilophila增加。然而，即使经过 10 天的干预，短期饮食改变对肠型也没有影响。
(2) 长期影响
尽管微生物群落迅速调节，但长期的饮食干预不仅与成分改变有关，还与生理变化有关。
例如，用高脂肪饮食 (HFD) 喂养大鼠 8 周或 12 周会导致肠杆菌门（变形杆菌门）的丰度增加，这与全身炎症、肠道通透性和肥胖表型的升高相结合。相反，人类队列干预 3 个月的低碳水化合物或低脂肪健康饮食导致 14 或 12 种与体重减轻相关的菌群变化，这表明长期干预是必要的。此外，肠型主要与长期饮食影响而不是短期影响有关。
(3) 特定饮食引起的特定微生物变化
例如，膳食纤维的摄入促进了肠道微生物群的丰度或多样性以及厚壁菌门的增加。抗性淀粉饮食干预下 Ruminococcus bromii 增多。
有趣的是，不仅是微生物组成，还有特定的微生物代谢与特定的饮食和疾病模式相关。例如，富含红肉饮食的受试者血浆中的三甲胺-N-氧化物 (TMAO)（红肉中胆碱的肠道微生物代谢产物）比素食者多。已在人类受试者中发现 TMAO 水平升高，肠型普氏菌比例较高，并且与 CVD 风险增加有关。
人类队列中与心血管疾病相关的肠道微生物群的改变
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
在健康状态下，适当的肠道屏障提供了抵御病原体的关键第一道防线，它由多种生理成分支持，包括粘液层、由紧密连接蛋白连接的上皮细胞和免疫细胞。
然而，心力衰竭或高血压的 CVD 患者经常观察到肠道屏障功能障碍，伴随全身微生物成分LPS和炎症的增加。
那么CVD过程中，引发肠道渗漏和炎症的风险因素是什么？
其中一个假设是，长期食用西方饮食或 HFD 会导致生态失调并损害肠道屏障，从而增强 LPS 易位和全身炎症，导致心血管疾病风险增加。
有鉴于此，富含饱和脂肪或反式脂肪酸的饮食摄入量较高与 CVD 风险的增加高度相关，而饮食中饱和脂肪的摄入量较低可使 CVD 降低约 30%。
在大型队列研究中，长期（6 个月）食用 HFD 会导致微生物菌群失调，其中革兰氏阴性菌（如Alistipes和Bacteroides）的比例增加，同时参与 LPS生物合成的基因水平更高。同时，已发现膳食脂肪通过激活促炎细胞因子（例如 TNF-α、IFNγ 和 IL-1β）的分泌来损害肠道屏障。促炎细胞因子的上调进一步激活 MLCK（肌球蛋白轻链激酶）信号通路，重组紧密连接蛋白，包括occludin、ZO-1（Zonula occludens-1）并导致肠漏。
当肠道屏障被破坏时，LPS或病原体可能转移到循环中，引起内毒素血症，从而刺激全身性促炎细胞因子的释放。一旦在血流中易位，内毒素可以通过与细胞表面的 TLR-4（Toll 样受体 4）相互作用来触发内皮细胞的损伤，并增强 ROS（活性氧）的产生，从而降低内皮细胞 NO（一氧化氮）的生物利用度导致形成斑块和动脉粥样硬化病变。
这一假设已在动物模型中得到证实，其中 ApoE-/-西方饮食下的小鼠动脉粥样硬化病变加重，变形菌（革兰氏阴性促炎细菌）和全身 LPS 水平显着增加。
此外，西方饮食促进炎症细胞因子（如 TNF-α 和 IL-1β）的上调，增加肠道通透性，同时修饰 ApoE-/- 小鼠中的紧密连接蛋白（如 occludin）。
然而，在人类队列中仍然缺乏数据来解释，由于西方饮食导致的肠道屏障受损和相关的内毒素血症增加在什么情况下会诱发CVD发病机制。
除了饮食-微生物群对炎症和肠道屏障功能的相互作用外，肠道微生物还通过宿主脂质代谢影响 CVD。
越来越多的动物和人类研究表明，肠道微生物群与脂质代谢紊乱有关，如血脂异常或高脂血症，它们是 CVD 发展的主要危险因素。
肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇降低胆固醇
例如，GF 小鼠的胆固醇代谢发生了改变 ，而ApoE -/-小鼠肠道微生物群的消耗导致与传统的 ApoE -/-小鼠相比，血浆胆固醇伴有更大的主动脉病变。
此外，从高血浆胆固醇人类到小鼠的微生物群移植引发了上调循环胆固醇的表型以及肝脏胆固醇合成 的减少。
这可能是由于肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇，这可以促进体内胆固醇的消除和降低胆固醇血症。
胆固醇代谢的数学模型已经证实了这一点，最近发现肠道菌群的胆汁盐代谢和胆固醇向粪(甾)醇的转化都会影响血液中的胆固醇水平。
此外，最近对人类队列进行的一项有趣的研究也证实了这一点，并确定了含有胆固醇代谢酶ismA的Eubacterium coprostanoligenes等粪(甾)醇形成菌的个体，粪便胆固醇水平显著降低，血清总胆固醇显著降低。
然而，在斑块面积较小的无菌 ApoE-/- 小鼠中也发现了有争议的结果，尽管血浆总胆固醇（TC）上调可能是由于缺乏与无菌状态相关的内毒素。
有趣的是，肠道微生物群的缺失似乎减弱了长期膳食脂质消耗的致动脉粥样硬化作用。
具体而言，与传统小鼠相比，HFD 喂养的无菌 Ldlr-/- 小鼠的血栓大小显着减小。尽管无菌和常规 Ldlr-/- 喂食 HFD 小鼠的血浆 TC 水平没有差异，但与喂食的无菌小鼠相比，富含脂质的饮食仍然诱导无菌小鼠的 TC 水平（TC≈1.6 mg/dlx103）约两倍配合食物（TC≈0.8 mg/dlx103）。
相比之下，HFD 诱导常规小鼠血浆 TC 增加约 8 倍（TC ≈1.6 mg/dlx103) 与以食物喂养的小鼠相比 (TC≈0.2 mg/dlx103 )。在这项研究中也发现了 VLDL 的类似发现。富含脂质的饮食还加剧了 Ldlr -/-小鼠的微生物群失调，梭菌科、葡萄球菌科、芽孢杆菌科的丰度增加，乳酸杆菌科的丰度降低。然而，最近的研究表明，在晚期主动脉粥样硬化方面，无菌Ldlr-/-与常规小鼠之间没有发现显着差异。
总之，不同的研究表明肠道微生物群对血脂代谢。这种影响对 CVD 发展是否具有保护作用或加重作用仍不清楚。这种差异可能取决于动物模型、动物年龄、饮食类型、喂养期以及住宿条件。未来的研究可以将这些因素纳入考虑范围，以便进行更好的调查。
TMAO，是一种饮食诱发的心血管疾病风险微生物生物标志物。
★ 饮食-肠道菌群代谢物TMAO（三甲胺-N-氧化物）
这是一种从饮食营养素衍生的肠道微生物共同代谢物，十年前首次被发现并被报道预测CVD的风险。饮食前体磷脂酰胆碱、胆碱和L-肉碱通常存在于奶酪、红肉、海鲜、蛋黄和其他西式营养素中，主要由特定的肠道微生物酶代谢，产生高水平的三甲胺（TMA）。
具体而言，含有功能性微生物CutC/D基因的TMA裂解酶负责胆碱相关TMA转化。TMA进一步被血液吸收，并在肝脏中被黄素单加氧酶（FMO，主要是FMO3）氧化，生成TMO。
在人类肠道中发现了七种不同的表达TMA裂解酶CutC/D的菌株，包括：
此外，TMA可以通过微生物里斯克型左旋肉碱加氧酶CntA/B从左旋肉碱合成。
虽然CntA/B编码基因已在变形杆菌中鉴定，但尚未证明共生肠道微生物群形成依赖于L-肉碱的TMA。然而，最近的一项研究发现，两种细菌菌株Emergencia timonensis和Ihubacter Massilensis的新组合在肉碱转化的TMA积累中具有潜在的重要作用。
有趣的是，最近发现的细菌E.timonensis通过L-肉碱促进TMAO的产生→ γ-BB（γ-丁基甜菜碱，肉碱的前体）→ TMA→ TMAO途径。然而，与肉碱TMA转化途径相关的特定共生微生物群仍需进一步发现。
★ 饮食-微生物群衍生的TMAO在CVD发病机制调节中的作用
最初的研究表明，高胆碱或肉碱饮食饲养的小鼠循环TMAO水平升高，巨噬细胞泡沫细胞形成的增加和主动脉粥样斑块形成的增强（图1）。
相反，在无菌或抗生素治疗的ApoE−/−小鼠中，TMAO产生能力和胆碱或肉碱饮食相关的动脉粥样硬化斑块负荷分别被消除或抑制 （C57BL/6株）。有趣的是，ApoE−/− 研究发现，当从高TMA/TMAO产生的供体C57BL/6小鼠接受盲肠微生物群移植时，小鼠比从低TMA/TMAO产生的供体NZW/LacJ小鼠产生更高的胆碱饮食依赖性主动脉病变聚集。
类似地，在无菌小鼠体内移植产生高TMA的微生物可诱导血小板高反应性，并增强与高血浆TMAO水平相关的血栓形成。
因此，微生物群对于TMAO的产生是必要的，TMAO通过以下几种机制参与动脉粥样硬化的进展：
1）泡沫细胞形成
微生物群衍生的TMAO可以激活应激诱导的热休克蛋白（HSP）HSP70或HSP60的表达，这可能触发巨噬细胞中清道夫受体（例如SR-A1）和CD36的激活，以刺激氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的摄取和泡沫细胞的形成。
2）炎症
TMAO通过激活Ldlr中的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB信号通路，诱导促动脉粥样硬化炎症标志物表达，包括IL-6、环氧合酶2（COX-2）和细胞内粘附分子 Ldlr−/− 小鼠吃富含胆碱的食物。
循环TMAO的增加与促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的升高以及抗炎细胞因子IL-10的降低有关。
3） 脂质代谢
TMAO可抑制胆固醇逆向转运(RCT)，导致动脉胆固醇沉积，加速动脉粥样硬化病变。
4） 血小板高反应性和血栓形成
饮食诱导的高水平微生物TMAO可刺激血小板激活次最大刺激物，包括凝血酶、二磷酸腺苷（ADP）和胶原，并诱导细胞内钙的释放，导致血小板高反应性。
然而，一些研究显示了相反的结果，表明饮食中的TMAO、胆碱或肉碱不会诱发ApoE−/− 的动脉粥样硬化或者Ldlr−/− 小鼠模型。这种差异可能是由于居住条件和小鼠模型造成的，但确切的原因仍有待进一步发现。
最近证明，TMA（而非TMAO）降低了心肌细胞和血管平滑肌细胞的活力。在大鼠体内静脉注射TMA时，平均动脉血压显著升高，表明TMA对CVD有有害影响。
进一步证实TMA在CVD发病机制中的作用并验证相关机制，还需要进行更多的体内和体外研究。
图1 肠道菌群产生的膳食代谢物在心血管疾病发病中的潜在机制
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
★人体循环TMAO在心血管疾病预测和预后中的研究
大量人体研究已经证明肠道微生物衍生的TMAO在预测CVD风险中的作用。
最初的研究调查了1800多名受试者的人类队列，发现血浆TMAO升高与多种CVD亚型的发生有关，包括外周动脉疾病（PAD）、冠状动脉疾病和心肌梗死史。
在临床结果研究中，大量参与者表明，循环TMAO与主要不良心血管事件、事件死亡率和动脉梗死的风险增加呈正相关。在许多研究中，血浆TMAO的临界值超过6μM，以预测全因死亡率的风险，最近对10000多名受试者进行的荟萃分析提出，CVD预后的血浆TMAO临界值为5.1μM。
此外，已发现高水平的TMAO与人类队列中促炎性单核细胞和心血管风险的增加有关。
同样，一项系统回顾和剂量反应荟萃分析招募了13000多名参与者，发现血浆TMAO水平升高与炎症标志物C反应蛋白（CRP）升高之间存在非线性关联。然而，并非所有的人体研究都发现了类似的数据。例如，无症状动脉粥样硬化患者的肠道微生物群和血液TMAO水平没有明显变化。然而，中风和短暂性脑缺血发作患者表现出肠道微生物群的显著失调，但血浆TMAO水平降低。
相比之下，在一组35-55岁的参与者（n=817）中，在10年的随访中，TMAO浓度与动脉粥样硬化进展之间没有显著关系。
有趣的是，最近的一项研究发现，TMA而非TMAO与高血压负荷和CVD风险因素有关，并与早期慢性肾病（CKD）受试者中Akkermansia属、粪杆菌属、Ruminococcus、Subdoligranulum的丰度降低有关。
然而，仍需对人类队列进行进一步研究，以调查TMAO前体TMA是否是早期CVD发病机制调节中被遗忘的毒素或预测因子。
胆汁酸（BAs）是羟基化和饱和类固醇，有助于乳化和肠道吸收膳食脂肪和脂溶性分子。
在人类肝细胞中，初级胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）由胆固醇通过催化酶合成，如胆固醇7a羟化酶（CYP7A1）、甾醇27羟化酶（CYP27A1）、氧化甾醇7a羟化酶（CYP7B1），其表达受肠道微生物群的调节。
然后，初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合，95%以上的初级胆汁酸被重新吸收并再循环回肝脏。非再吸收的胆汁酸可通过催化酶胆盐水解酶（BSH）解结合，该酶由几种共生肠道细菌表达，包括革兰氏阳性双歧杆菌、梭菌、肠球菌、乳酸杆菌和革兰氏阴性拟杆菌。
除了去结合，肠道微生物如梭菌和真杆菌也是7-脱氢酶的来源，以生成次级胆汁酸，包括来自CDCA的石胆酸（LCA）和来自CA的脱氧胆酸（DCA）。
此外，胆汁酸的氧化和差向异构化是通过羟类固醇脱氢酶（HSDHs）催化的，这种酶已在各种细菌中发现，包括放线杆菌、变形杆菌、梭菌和其他细菌。
一旦微生物代谢的胆汁酸进入循环血液，胆汁酸受体就可以介导信号通路来调节宿主代谢，有助于CVD的发展。
最重要的胆汁酸受体之一是FXR，它是肝脏初级胆汁酸和肠道次级胆汁酸的主要传感器。FXR在调节脂质和葡萄糖代谢方面已被证实。
有趣的是，在动脉粥样硬化易感小鼠中FXR的激活在动脉粥样硬化病变的形成中显示出保护作用。相应地，ApoE−/−中FXR的缺失导致脂质代谢缺陷的严重程度增加，主动脉斑块形成增强。相比之下，对FXR/ApoE或FXR/Ldlr双缺陷小鼠的其他研究显示主动脉病变和血浆LDL胆固醇降低。有趣的是，FXR还通过调节FMO3活性来调节TMAO途径。
另一个重要的胆汁酸受体是TGR5，通过继发性胆汁酸激活该受体，可通过减少斑块内炎症、斑块巨噬细胞含量和脂质负荷来减轻血管病变的形成。
PXR是另一种与胆汁酸代谢相关的核受体，由次级胆汁酸（如LCA）激活。
与其他受体相比，PXR的激活提高了脂蛋白VLDL、LDL和CD36的表达水平，从而聚集动脉粥样硬化形成中的ApoE−/− 小鼠，而PXR在载脂蛋白E中的抑制作用ApoE−/− 小鼠，通过减少巨噬细胞的脂质摄取和CD36表达减轻了主动脉病变区域。
尽管大多数关于胆汁酸在CVD发病机制中的研究都是在小鼠模型上进行的，但在临床队列中发现胆汁酸的循环水平与CVD表型相关。
例如，研究发现，人类受试者的初级和次级胆汁酸水平降低，慢性心力衰竭患者的总体生存率降低。此外，较低的空腹血浆总胆汁酸与冠状动脉疾病、MI和冠状动脉病变的严重程度显著相关。
总之，肠道微生物群衍生的胆汁酸通过多种类型的胆汁酸受体调节CVD的发展，而血浆胆汁酸可能是CVD发生的另一个重要预测因子，仍需进一步研究。
短链脂肪酸是膳食纤维（主要是多糖）发酵的主要微生物产物，主要由乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐组成。肠道微生物群的特定成员参与短链脂肪酸合成的特定发酵途径。
肠道微生物群调节富含纤维的饮食与心血管疾病风险之间的保护性关联。具体而言，许多研究已经阐明了膳食纤维或短链脂肪酸在缓解高血压或其他CVD亚型中的功能作用（图1）。
其中一项研究发现，高纤维饮食和补充乙酸盐都可以降低收缩压和舒张压、心肌纤维化和左心室肥厚，这与改善肠道失调和增加拟杆菌的数量有关。
类似地，丙酸盐治疗可保护小鼠免受高血压心血管损伤，而产丁酸盐的细菌（如Roseburia intestinalis）可减少主动脉粥样硬化病变面积。
研究发现，Olfr78和GPR41参与调节宿主血压和内皮功能。具体而言，丙酸盐通过调节Olfr78和GPR41表达的中断，在野生型小鼠中诱导急性低血压反应。然而，抗生素治疗Olfr78−/− 小鼠（而非野生型小鼠）血压升高，GPR41升高，与野生型小鼠相比，小鼠也有收缩性高血压。
此外，最近的一项研究表明，乙酸盐和丁酸盐通过仅对丁酸盐进行GPR41/43激活，从而提高NO的生物利用度，从而改善大鼠主动脉内皮功能障碍。为了揭示短链脂肪酸在CVD发病机制中的机制作用，还需要进行进一步的研究。
★ 人类研究
在人类中，大多数关于CVD风险的研究都与短链脂肪酸相关的血压调节有关。早期临床干预研究发现，增加膳食纤维摄入量与高血压患者的血压降低有关。
在一项荟萃分析研究中也发现了粘性可溶性纤维对血压的类似保护作用。
相比之下，最近的一项干预研究报告称，高纤维高蛋白饮食可能通过上调循环短链脂肪酸水平增加CVD的风险。具体来说，高蛋白高纤维饮食诱导丙酸水平升高，这与LDL胆固醇和血压的上调有关；较高的丁酸水平与葡萄糖的上调和高密度脂蛋白胆固醇的下调有关。然而，它仍然局限于短链脂肪酸对人类CVD风险或保护作用的直接证明，需要进一步澄清。
芳香族氨基酸（AAA）是含有芳香环的氨基酸，包括苯丙氨酸（Phe）、色氨酸（Trp）和酪氨酸（Tyr）。
芳香族氨基酸的主要来源是膳食蛋白质，如牛肉、猪肉、鸡肉或鱼。有趣的是，研究人员发现了肠道微生物群产孢梭菌Clostridium sporogenes产生芳香族氨基酸代谢物的途径。
最近，几项研究发现，苯丙氨酸衍生的微生物代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAG）与主要心脏不良事件（如心肌梗死、急性缺血性中风或冠状动脉疾病）之间存在密切关系。
具体来说，膳食中的苯丙氨酸通过富含porA基因的肠道微生物群转化为苯乙酸，随后在肝脏中转化为PAG。PAG进一步激活G蛋白偶联受体，包括α2A、α2B和β2肾上腺素能受体，以促进动脉损伤动物模型中的血小板反应性和血栓形成潜能。
同样，来自Trp的肠道微生物衍生代谢物吲哚硫酸酯（IS）和来自Tyr的对甲酚硫酸酯（PCS）也被确定为预测CKD患者CVD事件的有价值标记物。
这可能是由于IS和PCS通过诱导尿毒症毒性和内皮功能障碍而产生的有害影响。
然而，一些研究发现IS、PCS或PAG与CVD结果无关。这种差异可能是由于不同研究的阈值效应造成的。这些肠道微生物代谢物在心血管疾病进展中的作用尚需进一步研究。
健康饮食模式已被建议预防 CVD 进展（图 2），包括地中海饮食（Med-diet）、阻止高血压的饮食方法（DASH）和间歇性禁食（IF）等喂养模式。
图2 针对肠道微生物群的饮食干预在预防心血管疾病方面的潜在疗法
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
★ 饮食类型
多项临床试验证实了地中海饮食对主要血管事件、冠状动脉事件、中风和心力衰竭的保护作用。这种效应与微生物群多样性和微生物代谢物短链脂肪酸的增加以及TMAO 和血浆LPS水平的降低有关。
然而直到最近，才发现地中海饮食的长期干预可以通过肠道微生物群调节来预防 CVD。
具体来说，地中海饮食的长期干预可以通过富含膳食纤维代谢物（如Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides cellulosilyticus ）显着改变整体肠道微生物组。
特别是，在没有普氏菌的情况下，地中海饮食对 CVD 危险因素（包括脂质代谢、炎症和葡萄糖稳态）显示出强大的保护作用。
尽管多项数据表明 DASH 饮食可以通过降低血压和血脂异常来改善心脏危险因素，仍然缺乏关于 DASH 饮食与 CVD 预防中微生物群改变之间直接联系的数据。
★ 喂养模式
间歇性禁食（IF）是一种重要的饮食喂养模式，是一种周期性能量限制的做法，可以通过改变肠道微生物群来降低CVD风险。
具体而言，自发性高血压卒中易感大鼠在IF干预50天后，肠道微生物群β多样性发生显著变化，这与通过调节胆汁酸代谢降低血压有关。这些发现已通过对GF大鼠的粪便移植得到证实。
此外，在8周内对患有IF的人群进行临床干预，显著改善了血管舒张参数，减轻了氧化应激、与微生物群产生的短链脂肪酸增加相关的炎症，并降低了血浆LPS。有趣的是，短期禁食5天也可以降低血压和体重，调节微生物群，包括脱硫弧菌科、阿克曼菌和瘤胃菌科。
★水果和蔬菜中的多酚
多酚是一大类常见于植物产品中的有机化合物，尤其是水果和蔬菜。超过90%的总多酚在小肠中不可吸收，并被大肠中的肠道微生物群进一步代谢。
越来越多的研究支持膳食多酚对肠道微生物群的修饰和CVD保护的作用。
白藜芦醇（在葡萄、苹果和浆果等水果中发现）已被确定通过下调TMAO水平和上调BAs合成来减轻ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化，而BAs合成与有益菌拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌的丰度增加有关。
口服槲皮素（在洋葱、西兰花和西红柿等蔬菜中发现）可以抑制体重增加，改善动脉粥样硬化病变的程度，降低胆固醇水平、致动脉粥样硬化溶血磷脂酰胆碱水平，减少革兰氏阴性菌疣状芽胞菌的丰度，同时增加微生物多样性。
在人类受试者中，富含多酚的饮食干预发现，饮食多酚可以显著增加微生物多样性和Ruminococcaceae，这些与心脏代谢危险因素（如血浆甘油三酯和大 VLDL 中的胆固醇）的改善有关 。
总的来说，水果和蔬菜中的多酚可能是心血管疾病的潜在治疗干预措施，它们的部分保护作用可以通过肠道微生物群的修饰来介导。
关于多酚详见这篇文章：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响
★膳食纤维
膳食纤维是不易消化的碳水化合物，包括水溶性或不溶性形式，通常存在于水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类等中。
膳食纤维不能被小肠吸收，“喂养”健康的肠道微生物群，导致短链脂肪酸的多样性和产量增加。
如前所述，短链脂肪酸激活特异性受体，从而改善高血压和主动脉内皮细胞功能障碍。
最近的一项研究发现鹰嘴豆膳食纤维提高了微生物多样性，增加了拟杆菌和乳酸杆菌的相对丰度，并提高了丙酸水平。鹰嘴豆膳食纤维也可以通过对肠道微生物群进行类似的修饰来改善高血糖症。
全谷物燕麦还能降低血浆胆固醇水平，提高胰岛素敏感性，这与微生物群中有益乳酸杆菌的增加有关。同样，人类食用全谷物产品时，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较低，双歧杆菌含量较高。
关于膳食纤维详见这篇文章：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？
益生元是植物源性或不易消化的食物成分，可刺激胃肠道中“友好”微生物的生长。
大多数益生元是膳食纤维，而不是所有膳食纤维都可以归类为益生元。常见的益生元包括低聚糖和多糖，如菊粉、低聚果糖、β-葡聚糖，它们通常能诱导肠道微生物群的特定修饰。
许多研究通过三个主要方面有趣地研究了益生元对宿主代谢的有益影响，以改善CVD状况（图2）：
1）降低血脂
补充益生元纤维（例如菊粉）可以降低血浆胆固醇水平，并减少肝脏中的TAG积累；
2）减少内毒素血症和炎症
益生元低聚果糖可以增加双歧杆菌的数量，与血浆和脂肪组织中的内毒素血症和炎症呈负相关；
3）降低血压
补充富含益生元纤维的饮食可以通过GPR43信号通路降低收缩压和舒张压。
益生菌被定义为“活的微生物，当给予足够的量时，会给宿主带来健康益处”。人类饮食中的大量发酵食品，如酸奶、酸菜、开菲尔、泡菜，都含有益生菌菌株。
作为益生元，益生菌菌株也被确定在更多方面防止CVD进展（图2）：
1） 改善血管内皮功能
服用植物乳杆菌299v可改善冠心病患者阻力动脉的内皮依赖性血管舒张功能。同样，发酵乳杆菌CECT5716治疗可降低大鼠的血管氧化应激并改善内皮功能。
2） 降低血糖和氧化活性
益生菌酸奶的干预显著降低血糖，提高总抗氧化状态。
3） 降低胆固醇
补充长双歧杆菌BB536对降低总胆固醇、肝脏脂质沉积和脂肪细胞大小有显著效果。
4） 减轻内毒素血症和炎症
通过恢复肠道屏障功能，通过改善系统性内毒素血症诱导的炎症，口服粘液阿克曼菌已被证明可减少动脉粥样硬化病变。此外，补充乳酸杆菌 L.reuteri V3401可降低炎症标志物水平，如TNF-α、IL-6、IL-8，这与降低CVD风险有关。
更多益生菌、益生元等介绍详见这篇文章：
如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍
一些来自中药的天然成分也通过调节肠道微生物群被用作潜在的CVD疗法（图2）。
小檗碱（BBR），一种生物活性异喹啉生物碱，广泛存在于各种中草药中并从中提取，已被证明具有许多有益的作用。
最近发现，高剂量的小檗碱不仅通过降低总胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇水平来改善脂质代谢，还下调促炎细胞因子TNF-α、Il-1β、Il-6和上调的抗炎性Il-10水平，这些水平与参与短链脂肪酸产生的Alistipes和Roseburia的丰度增加有关。
Roseburia菌 详见： 肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)
此外，BBR可以通过重塑肠道微生物群成分来抑制TMAO的产生，从而减轻胆碱诱导的动脉粥样硬化。
红曲米（RYR）可以通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平来缓解斑块的形成，而总胆固醇和低密度脂蛋白水平与厚壁菌/拟杆菌的比例降低有关，同时也降低了黄曲霉和黄酮类提取物的丰度。
RYR干预还能改善肠道屏障功能，并通过TLR信号通路减轻炎症。
灵芝是一种药用蘑菇，通过降低携带内毒素的变形菌水平和增加有益细菌（包括梭菌和真杆菌），来减少肥胖、内毒素血症、慢性炎症以及恢复肠屏障功能。
肠道微生物群与心血管疾病之间存在着重要而复杂的联系。作为肠道微生物群中重要的调节剂之一，膳食成分可改变与全身内毒素、炎症、肠道屏障功能障碍以及脂质代谢功能障碍相关的微生物成分，从而增加CVD风险。
然而，更多的研究数据表明，肠道微生物群对饮食代谢在调节CVD发病机制中的主要作用包括：
1） 代谢饮食胆碱或L-肉碱以诱导TMAO的释放，促进动脉粥样硬化的进展；
2） 调节胆汁酸代谢，可能通过多种受体途径调节动脉粥样硬化的形成；
3） 产生芳香族氨基酸代谢物PAG、IS、IPA或PCS，加速动脉粥样硬化形成；
4） 发酵膳食纤维以产生短链脂肪酸，这对CVD的进展起到了一些有益的作用。
这些发现为开发CVD的新型潜在预防和治疗方法提供了一些极好的支持，例如可以通过健康饮食和喂养模式、含有健康膳食成分的饮食等干预措施改善菌群，从而预防改善CVD。当然也包括：来自水果和蔬菜的膳食多酚、膳食纤维和益生元、益生菌以及饮食中药等干预措施。主要参考文献：
Xufei Zhang, PhilippeGérard. Diet-gut microbiota interactions on cardiovascular disease. Computational and Structural Biotechnology Journal. 2022,Mar: 1528-1540. doi: org/10.1016/j.csbj.2022.03.028
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谷禾健康
现状
全球肥胖患病率的上升是一个主要的社会经济负担，肥胖与许多疾病的风险增加有关，包括糖尿病、心血管疾病和癌症。
尽管人们努力改善生活方式选择，提高对潜在病因的认识，但在预防和治疗肥胖方面的长期成功似乎有限，因为饮食诱导的体重减轻在5年随访后仅维持约25%。
近年来，在了解肠道微生物群作为宿主能量和底物代谢调节器参与肥胖和相关心脏代谢并发症方面取得了进展。因此，通过肠道微生物群靶向宿主代谢可能是饮食干预减轻体重的一项重要策略。
过去十年中，关于肠道微生物组对宿主代谢影响的研究数量呈指数增长，研究的数量和质量都在迅速发展，这些研究表明，基线微生物组成可以预测包括肥胖在内的代谢综合征。然而，研究同时表明微生物群组成的调节不可能会在所有条件下对人体代谢产生重要积极的影响，而这种影响取决于个体的特征，例如年龄、习惯性饮食、代谢表型和基线肠道微生物谱。
肠道微生物群的组成由可遗传、人口统计和环境因素决定，包括出生时的分娩方式、年龄、性别、胃肠道转运时间和药物使用。但是诸多因素中，饮食已成为塑造和定义肠道微生物组的关键因素。
饮食尤其是膳食纤维等引起的肠道微生物群组成和功能变化与肥胖和相关疾病的发展有关。这些研究结果发现肠道微生物群的个体间差异可以作为对抗肥胖代谢疾病的更精确饮食方法的基础。
本文将介绍有关饮食成分、肠道微生物组和宿主代谢之间相互作用的知识和研究成果，以及如何整合这些知识来制定基于精确的营养策略，以改善人类的体重控制和代谢健康。
厚壁菌/拟杆菌门
肠道微生物群影响免疫功能和上皮完整性、能量和底物代谢以及葡萄糖稳态。初步研究表明，与瘦个体相比，肥胖的人类和啮齿动物的厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加，但也有个别研究未能观察到这种差异，甚至报告了比例下降。
多样性和微生物基因丰富度
在代谢健康与不健康个体的比较中，代谢不健康组的α多样性较低。而且重度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例高达75%，而瘦或超重/中度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例为23%-40%。
（小编推测可能是由于中重度肥胖人群其饮食比较丰富且量大，微生物不需要太多多余的基因就可以代谢获得生存繁殖的食物，而较瘦的个体食物不太丰富，那么菌需要更多的基因才获取生存的食物和繁殖生存）
具体菌属
具体而言，颤螺菌属(Oscillospira)和 红蝽菌科(Coriobacteriaceae)的细菌与良好的代谢健康相关。 在一项包含正常体重和超重/肥胖人群的研究人群中，特定菌属的丰度与代谢特征相关。 例如，产气柯林氏菌、Dorea formicigenans 和 Dorea longicatena 在超重/肥胖人群中的丰度更高。
Akkermansia属的细菌是最有说服力的证据，它与患肥胖症和代谢综合征的风险呈负相关。在超重/肥胖患者中，为期 3 个月的 Akkermansia muciniphila 补充剂可改善胰岛素敏感性并降低肝功能障碍和炎症的血液标志物。
基线菌属
另一项研究表明，在瘦肉型个体中，嗜粘菌A.muciniphila和Alistipes obesi显著富集，而在肥胖型个体中，Ruminococcus gnavus显著富集。该研究还确定，当在基线检查时高丰度存在的菌，如Blautia wexlerae 和 Bacteroides dorei 减肥前以高丰度存在时将有助于减肥。此外，基线普雷沃菌属 （Prevotella）普氏菌丰度可以预测肥胖人群在膳食纤维干预减肥中是否可以成功。
此外，与健康个体相比，II型糖尿病患者和代谢受损个体表现出微生物功能改变和发酵能力降低，尤其是产丁酸盐细菌丰度较低的个体。此外，胰岛素抵抗个体的肠道微生物组可能具有增加的生物合成潜力，并减少了支链氨基酸（BCAA，主要由Prevotella copri，B. vulgatus驱动）的吸收和分解代谢，这与有害代谢效果有关。
总之，代谢受损个体的微生物基因丰富度和多样性降低。肠道微生物群组成和功能的个体差异与饮食干预的反应变化有关。
在当前的西方世界，习惯性饮食结构已转向高能量密集型食物，包括相对较高的饱和脂肪和简单碳水化合物含量，以及较低的膳食纤维含量。尤其是膳食纤维的消耗，以及大量营养素的质量和消耗量都会强烈影响肠道微生物群的组成和功能。基于人群的宏基因组分析揭示了微生物组成和多样性与60多种饮食因素的习惯饮食之间的关联。这些因素包括能量和大量营养素的摄入，以及面包和软饮料等特定食品的消耗。这些数据证实了饮食对塑造肠道微生物群的重要性。
饮食塑造肠型
在一项纵向单卵双生子研究中，粪便微生物群分析表明，能量的习惯性摄入、不饱和脂肪酸（FA）的类型和可溶性纤维会影响微生物群的组成，尤其是拟杆菌属和双歧杆菌的丰度。微生物肠道类型与长期习惯性饮食密切相关，尤其是蛋白质和动物脂肪（拟杆菌属）与碳水化合物摄入（普雷沃氏菌属）相比。
与此一致，长期坚持地中海饮食与特定分类群以及肠道微生物谱的功能有关。肠道微生物组的组成是地中海饮食与心脏代谢疾病风险之间保护性关联的调节因素。当比较习惯性高脂肪饮食和高碳水化合物饮食时，高脂肪饮食的微生物多样性似乎较低。此外，与高（饱和）脂肪饮食和高碳水化合物/纤维饮食相比，微生物多样性似乎更低。这种饮食诱导的失调被认为是肥胖症代谢障碍的诱因。
饮食干预菌群变化较快，但是整齐菌群结构稳定
虽然主要在动物模型中得到证实，但数量有限的人体研究表明，饮食干预引起的微生物组成和功能改变可能已经在饮食摄入改变后的几周甚至几天内发生。在人类中，在严格转向完全以植物或动物为基础的饮食后，发现了适度的微生物变化。这些相当极端的饮食干预形式提供了对饮食-肠道微生物组相互作用的潜在机制的见解，并表明饮食干预引起的微生物变化可能会非常迅速地发生。
与此一致，一项小型控制喂养研究显示，在开始高脂肪/低纤维或低脂肪/高纤维饮食后 24 小时内微生物组组成发生了变化，尽管在整个为期 10 天的研究中肠型特征保持稳定。这些研究结果表明，成年人存在微生物复原力的趋势，这可能与长期习惯性饮食摄入有关。然而，由于缺乏对肠型动力学和复原力的理解，细菌肠型的概念受到了其他几项研究的质疑。
一项为期 1 年的干预研究比较了限制能量的地中海饮食和增加体力活动与等热量地中海饮食对超重/肥胖成年人的影响，结果显示两组之间肠道菌群组成的变化存在显著差异。尽管如此，两种饮食的微生物转移趋势是相同的。这表明饮食模式对于肠道微生物的整齐迁移起关键作用。
饮食与肠道和宿主代谢中的糖酵解和蛋白水解发酵之间的相互作用
Jardon KM et al., Gut. 2022
膳食纤维的发酵主要发生在近端结肠并产生 SCFA，既可以用作肠细胞的燃料，也可以充当外周信号分子。SCFA 通过影响 GLP-1 和 PYY 的分泌，参与集中调节食物摄入和能量消耗。
蛋白质发酵主要发生在远端结肠并产生更多样化的代谢物，包括与肠道和代谢健康有害影响的 BCFA。
绿框表示 SCFAs 对周围器官代谢过程的影响。
蓝色边框表示蛋白水解发酵产物的相反方向位点方向（虚线）或未知方向（无线）的影响。
BCFA，支链脂肪酸；FA，脂肪酸；GLP-1，胰高血糖素样肽 1；PYY，肽YY；SCFA，短链脂肪酸；TMAO，三甲胺 N-氧化物。
成人肠道微生物组的塑造在生命早期就已经开始，这取决于诸如暴露于母体微生物组、分娩方式和早期暴露于膳食成分等因素。在所有生命阶段影响肠道微生物群组成和功能的众多因素中，饮食是调节特定细菌种类及其功能的丰度的关键。反之亦然，个人对某种饮食或饮食成分的反应可能在很大程度上受肠道微生物群特征的影响。
肠道微生物群能够发酵宿主无法获得的食物成分。小肠中不能被酶分解的膳食纤维和其他复杂碳水化合物可以（部分）被大肠中的细菌发酵，这一般是细菌作为首选能源，发酵后产生微生物产品，如短链脂肪酸（主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）。
主要的产丁酸菌属于厚壁菌门，尤其是：
Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium leptum、Eubacterium rectale 、Roseburia.
其他短链脂肪酸的产生由双歧杆菌等细菌介导，双歧杆菌在碳水化合物发酵过程中产生乙酸盐和乳酸。此外，A. muciniphila 物种同时产生丙酸盐和乙酸盐。
稳定同位素技术与13 C标记的短链脂肪酸可根据呼吸、尿液和血液分析对体内结肠产生的短链脂肪酸进行量化。短链脂肪酸主要在结肠中形成，其中约95%随后被吸收。
短链脂肪酸的作用
丁酸盐主要用作结肠细胞的主要能量来源，而丙酸盐和乙酸盐则通过门静脉进入肝脏。特别是，乙酸盐在进入体循环后也能到达外周组织，引起多种代谢和饱腹感相关效应。
短链脂肪酸可与G蛋白偶联受体（GPRs）结合。研究最好的受体包括GPR41、GPR43、GPR109a和GPR164，它们在大量细胞中表达，包括结肠上皮、胰腺β细胞、免疫细胞和周围组织，如脂肪组织。
短链脂肪酸对外周组织的影响包括脂肪生成、抑制脂肪组织脂肪分解（尤其是通过乙酸盐）和减轻脂肪细胞炎症、骨骼肌脂质氧化能力增加、胰腺胰岛素分泌和β细胞功能增加，肝脏的胰岛素敏感性和脂质氧化增加并改变肠-脑相互作用。但是注意这些数据主要来自体外和啮齿动物研究。
短链脂肪酸减脂（人类研究）
在人类研究中发现，长期结肠丙酸盐输送可防止体重增加，减少腹部肥胖和肝细胞内脂质含量，并防止超重成年人胰岛素敏感性的恶化。与这些发现一致，人体内数据表明，在超重或肥胖的成年人中，饮食诱导微生物短链脂肪酸产生变化或直接结肠短链脂肪酸输注后，空腹脂质氧化和静息能量消耗增加。
碳水化合物的消化是一个复杂的过程，涉及摄入的碳水化合物类型的特定酶。大多数可消化的膳食碳水化合物在小肠中被消化和吸收，而某些不可消化的碳水化合物，包括抗性淀粉和膳食纤维，很容易被结肠中含量最高的肠道微生物发酵。
膳食纤维对肠道菌群的有益影响
膳食纤维已被证明对与健康益处相关的肠道微生物群的组成和功能具有显著影响。这些因膳食纤维的结构、物理和化学特性可能会有所不同，例如水溶性、粘度、粘合和膨胀能力以及发酵性。高度可发酵的纤维，如 β-葡聚糖、菊粉和低聚半乳糖，在对微生物群组成和肠道代谢物产生的影响方面得到了很好的定义，而不溶性纤维虽然部分发酵，但大多数人都知道它们对粪便的有益作用一致性和结肠传输时间。
摄入高纤维饮食有益地影响宿主的健康，其中包括影响葡萄糖和脂质代谢。重要的机制包括调节营养吸收或产生短链脂肪酸，但有关膳食纤维对健康影响的数据存在争议。
对于膳食纤维研究中不一致发现的解释：
首先，在大多数人体研究中，只补充了一种特定的可发酵纤维，因此只刺激了一种或几种个体（潜在有益的）细菌属。后者的后果可能是其他必需细菌或核心菌属的丰度减少，这可能导致微生物生态系统的不平衡。因此，结合刺激多种不同细菌属的不同纤维可能对维持微生物丰富度以及对免疫状态和代谢健康产生更显著的（相加或协同）影响很重要，所以多样化膳食纤维和饮食摄入对于健康益处的微生物调节更有用。
有趣的是，一项研究表明，结肠中产生短链脂肪酸的部位可能是代谢健康的决定因素。急性远端结肠乙酸盐给药增加了超重男性的循环乙酸盐浓度，增加了脂肪氧化和刺激饱腹感激素 PYY，并降低了血浆肿瘤坏死因子-α。与远端输注相比，近端结肠中的乙酸盐给药不影响代谢特征。因此，通过结合不同的膳食纤维和/或更复杂的膳食纤维，针对远端结肠中微生物物种的膳食纤维可用性和短链脂肪酸形成，可能是改善免疫和代谢健康的有前景的策略。
TIPs
短链脂肪酸在一定范围内是越高越好，但是超过一定范围，也会产生害处。例如，高纤维饮食增加丁酸盐，诱导Stx受体球形三酰神经酰胺表达从而促进致病大肠杆菌定植。
此外，有益的短链脂肪酸一般需要通过结肠部位的菌群发酵产生，如果外源性的补充摄入，例如，丙酸盐有助于防止食物上霉菌，被广泛使用于烘焙食物、动物饲料和人造调味品中。如果长期摄入过量含有丙酸盐的食物，可能会增加人类患糖尿病和肥胖症的风险。
其次，到目前为止，大多数膳食纤维干预研究都没有考虑基线微生物组或代谢表型。基线肠道微生物组的特征可能与饮食干预结果密切相关。例如，已经表明肠道微生物群对膳食纤维（抗性淀粉与非淀粉多糖）的反应可以根据肥胖男性的基线微生物多样性来预测。高微生物多样性与微生物群的较低膳食反应性相关，这可能支持肠道微生物的更高多样性与微生物生态系统的稳定性有关的假设。
与此一致，与基因计数低的个体相比，基线时的高微生物基因计数与对减肥饮食的不太明显的反应有关。在低基因计数组中，基因丰富度和临床参数有所改善，尽管在基因丰富度低的个体中炎症标志物的变化不太明显。
一项针对肥胖个体的研究表明，不是基线微生物多样性而是厚壁菌门的基线丰度预测了个体微生物群的饮食反应。总之，这些发现表明微生物多样性并不总是饮食反应性的预测指标，这意味着需要进一步研究以更好地了解复杂的饮食-微生物组-宿主代谢相互作用。
作为对菊粉型果聚糖益生元的反应，具有高习惯性膳食纤维摄入量的健康个体的肠道菌群组成发生了更大的变化，而习惯性纤维摄入量低的人肠道菌群似乎更能适应变化。在II型糖尿病患者中进行的一项研究表明，膳食纤维促进了一组精选的产生短链脂肪酸的菌株，而许多其他微生物，包括蛋白水解发酵中的微生物，要么减少要么不变，表明微生物基因丰富度总体下降。粪便短链脂肪酸增加，尤其是丁酸盐，伴随着葡萄糖稳态的改善。因此，如几项人类纤维膳食干预研究所示，更高的微生物基因丰富度本身可能无益，但生理结果可能更依赖于微生物网络的功能。
在一项调查 6 周全麦饮食对体重变化影响的研究中，普雷沃氏菌属的高基线丰度与超重、健康成年人的体重减轻程度较高相关。这些发现表明，作为对特定饮食干预的反应，肠道微生物群的影响调节剂具有预测能力。
此外，发现超重、前驱糖尿病个体与瘦个体相比，对短期施用长链菊粉和抗性淀粉的微生物多样性和餐后胰岛素敏感性的变化的反应降低。与此一致，最近的研究表明，基线肠道微生物特征可以预测补充 3 个月长链菊粉后 BMI 的变化，这种效应在不同个体的粪便微生物群定植的小鼠中得到了复制。
有趣的是，可溶性菊粉纤维已被证明可以降低空腹血糖受损人群的胰岛素抵抗，但不能降低葡萄糖耐量受损的人群。鉴于空腹血糖受损与肝脏胰岛素抗性密切相关的发现，后一发现可能表明纤维 – 肠道微生物群 – 宿主代谢串扰中的组织特异性。
总体而言，益生元膳食纤维对代谢健康结果的有效性可能取决于几个参数，包括基线微生物组成以及微生物发酵的部位。
在低膳食纤维的西方饮食人群中，结肠远端的微生物群更擅长于利用剩余肽和蛋白质的发酵，因为首选的燃料，可发酵碳水化合物，已经在近端结肠中被人体大量使用。这种蛋白水解发酵过程的产物包括气体产物，如氢、甲烷、二氧化碳和硫化氢；BCFAs异丁酸酯、2-甲基丁酸酯和异戊酸酯（源自BCAAs发酵）、酚类和吲哚类化合物（源自芳香族氨基酸微生物发酵）以及较小的、未知的短链脂肪酸。
与糖解发酵产物相比，大多数蛋白水解发酵产物被认为对宿主肠道和代谢健康有害，尽管一些动物数据表明吲哚和硫化氢对肠道和外周组织功能有益。
例如，一些只能由肠道细菌(吲哚)或哺乳动物宿主(酪胺、色胺和短链脂肪酸)产生的氨基酸衍生化合物通过影响GLP-1和肠内分泌细胞血清素的分泌，直接影响哺乳动物的饱腹感和肠道运动。
然而，大多数这些化合物对宿主肠道和周围组织的生理作用仍不清楚。许多此类化合物的人类来源和细菌来源之间的区别尚未完全确定，需要进一步的体内研究来验证此类效应。
结肠中糖酵解和蛋白水解发酵之间的平衡，以及对宿主生理的假定有益和有害调节之间的平衡，可能对制定饮食干预策略很有意义。
一些研究表明，增加膳食纤维的摄入量，特别是缓慢发酵纤维的摄入量，会减少肠道微生物群仅产生有害的蛋白水解代谢物，使得整体发酵平衡向更有益的糖酵解发酵转变。
摄入的膳食蛋白质首先在小肠中被胰酶和来自肠细胞的肽酶消化。然后，大量的寡肽和氨基酸通过肠细胞转运蛋白被转运到门静脉血流中，在那里它们被用作蛋白质合成的氨基酸前体或被代谢为燃料或肠粘膜代谢物必需的前体。
由于远端小肠和近端结肠中的大多数细菌优先使用可发酵碳水化合物而不是蛋白质，因此大多数氨基酸作为能量来源的发酵发生在碳水化合物被耗尽的远端结肠。
摄入的蛋白质到达大肠的百分比也可能取决于蛋白质质量，估计约为 10%。由于植物的细胞壁不易消化，源自植物的蛋白质的消化率较低，而源自动物的蛋白质更容易在大肠中消化，这表明功能结果存在潜在差异。
酪蛋白是一种从动物产品中提取的相对缓慢消化的蛋白质，是防止高脂肪/高蛋白饮食小鼠体重增加和脂肪量增加的最有效蛋白质来源。
蛋白水解和糖酵解发酵之间的平衡可能决定对生活方式干预的反应情况，因此应在未来的研究中加以考虑。
流行病学研究还表明，摄入乳制品和素食蛋白质来源与预防肥胖有关，而大量摄入肉类（尤其是红肉）则预示着体重增加会更高。
尽管研究较少，但蛋白质摄入已被证明会影响微生物群的组成和功能。效果取决于蛋白质的氨基酸组成和消化率，而蛋白质的来源和摄入量会影响它们。
蛋白质摄入影响微生物组成
在大鼠研究中，高蛋白饮食与C. coccoides, C. leptum, F. prausnitzii 减少有关，而超重或肥胖雄性中Roseburia, E. rectale, C. aerofaciens, Bacteroides, Oscillibacter 减少。
值得注意的是，以等热量的方式比较高脂肪/高蛋白饮食与中等蛋白质或低蛋白质饮食会导致饮食之间碳水化合物或脂肪含量的差异。因此，对于所有的等热量膳食宏量营养素交换研究，很难确定导致肠道微生物群组成变化的主要膳食因素，这可能归因于一种(宏量)营养素的增加或另一种营养素的减少。
膳食脂肪已被广泛研究与饮食相关的代谢疾病（如肥胖）相关，但其对人类肠道微生物群的影响尚不明确，而且研究通常会得出相反的结果。
不同类型的脂肪酸（饱和、单不饱和、多不饱和脂肪酸）、碳链长度和饱和度可能对肠道微生物群组成有明显影响。
横断面研究表明，食用富含动物蛋白和脂肪的饮食与拟杆菌属肠型有关，而高纤维、水果和蔬菜的摄入与健康成年人的普氏菌肠型有关。
此外，主要饱和脂肪酸（SFA）的高摄入量与成人和婴儿肠道微生物丰富度和多样性的降低有关。在超重和肥胖人群中， 主要饱和脂肪酸与肠单胞菌属呈负相关，而主要饱和脂肪酸与Roseburia呈正相关，后者在体重正常的个体中也非常丰富。在这项研究中，根据 BMI，习惯性 主要饱和脂肪酸摄入量与产丁酸菌表现出相反的关联特征。
总体而言，应该注意的是，与膳食纤维相比，膳食脂肪-微生物组-宿主生理学相互作用的研究较少，而且其机理知识主要基于动物研究。根据人类生理学比较难解释这些发现，应进一步研究。
多酚主要作为酚类化合物存在于水果和蔬菜中，以其作为抗氧化、抗炎、心脏保护、癌症预防和神经保护剂的有益作用而闻名。
补充天然存在于茶中的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate) 2个月，对肥胖小鼠胆汁酸代谢和疣微菌科Verrucomicrobiaceae丰度均有影响，促进了A. muciniphila丰度的增加。在其他研究中，后者与有益的代谢作用有关。
此外，虽然也在动物模型中，但 8 周的多酚补充剂可防止饮食引起的肥胖和肠道炎症，这与Akkermansia的丰度增加有关。在健康、超重或肥胖的个体中，12 周的白藜芦醇和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯联合补充剂改善了男性的代谢参数并减少了拟杆菌门，但女性没有。
以上两项研究都表明存在性别特异性微生物反应，在评估干预反应时应考虑这一点。
总体而言，在饮食中添加膳食多酚似乎可以促进肠道和代谢健康，尽管仍然需要对人体研究的机制见解。
基于微生物组的精准营养预测代谢健康参数，如血糖反应和变异性，或用于抵消代谢紊乱，目前已受到很大关注。
该领域的一项具有里程碑意义的研究表明，尽管餐后血糖反应的人际差异很大，但在机器学习算法的帮助下创建的个性化饮食（基于习惯性饮食、身体活动和肠道微生物群）可能会成功降低血糖反应和不良代谢健康，还有助于减肥。
研究测试在对不同类型面包的血糖反应中发现了显著的人际差异，并且这种血糖反应可以通过基线微生物组特征来预测。值得注意的是，这些研究主要基于他们对急性膳食挑战和短期干预的反应，而不是长期干预反应。
肠道微生物组的预测能力正变得越来越明显，特别是在检查纤维和粪便微生物群移植效果的研究中。在长期的肠道菌群检测经验实践中也证实，基线微生物特征是对饮食干预（例如，膳食纤维或复合蛋白质）的反应性的有趣生物标志物，也是个性化健康管理的应该纳入的指标基础。
微生物组-宿主代谢轴可能对胰岛素抵抗患者的饮食干预存在抗性，这表明干预可能需要更长的时间，或者需要摄入的功能性膳食成分（如膳食纤维）来诱导有益的效果。特定功能微生物群的特点是对膳食成分的不同消化能力，导致微生物代谢物（如 短链脂肪酸）的不同产生，随后影响宿主代谢的调节。
总的来说，在评估饮食模式和常量营养素组成不同的饮食时，重要的是要同时考虑饮食成分的数量和质量，由于与宿主的微生物和代谢表型的不同相互作用，在整体饮食方法中要考虑到微量营养素和生物活性成分，如多酚。
对饮食干预的反应不仅取决于肠道微生物群的特征，还取决于饮食、生活方式和环境因素以及代谢表型等临床特征之间复杂的多因素相互作用。
Jardon KM, et al., Gut. 2022
为了将基于精确的策略转化为医疗保健实践或指南，我们需要彻底了解为什么人们对饮食的反应不同，差异反应和相关表型是否长期保持，以及开发的算法在多大程度上是可重复的。
在饮食干预研究中通过最先进的方法进行详细的微生物和代谢表型分析至关重要。显然，鉴于复杂性，除了生活方式和环境因素的详细信息外，还需要详细的信息，包括出生方式、病史、药物使用情况（尤其是抗生素）、身体活动、心理压力和睡眠质量等。这也意味着需要先进的统计和建模方法来梳理不同因素的重要性。
主要参考文献：
Jardon KM, Canfora EE, Goossens GH, Blaak EE. Dietary macronutrients and the gut microbiome: a precision nutrition approach to improve cardiometabolic health. Gut. 2022 Feb 8:gutjnl-2020-323715. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323715. Epub ahead of print. PMID: 35135841.
Agus A, Clément K, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders. Gut. 2021 Jun;70(6):1174-1182. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323071. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33272977; PMCID: PMC8108286.
Jie Zhuye,Yu Xinlei,Liu Yinghua et al. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories.[J] .Gastroenterology, 2021
Jie Z, Yu X, Liu Y, Sun L, Chen P, Ding Q, Gao Y, Zhang X, Yu M, Liu Y, Zhang Y, Kristiansen K, Jia H, Brix S, Cai K. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories. Gastroenterology. 2021 May;160(6):2029-2042.e16. doi: 10.1053/j.gastro.2021.01.029. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33482223.
谷禾健康
在过去的研究中，健康科学的突破表明人类肠道菌群可以受到环境因素的影响（饮食、生活方式等），而环境因素反过来又可以影响人类健康和疾病。
现在，更全新的概念肠道3M已经提出，即微生物组、代谢和代谢组（microbiota, metabolism, metabolome），对人类健康具有重要意义。
本文重点介绍3M相关的主要概念，提供了关于调节肠道健康的全面更新概述，有助于我们对肠道与人类健康和疾病之间的关系的基本理解。同时也定义了3M相互作用的挑战及讨论未来前景。
在阐述微生物群之前首先了解一下它的发展历史。
关于微生物群的历史
Dey P, et al., Free Radic Biol Med. 2021
人类微生物群
随着下一代高通量16S rRNA测序技术的出现，与人类健康和疾病相关的以微生物群为中心的研究有了巨大的增长。
数量
目前的估计表明，一个体重为70公斤的人平均含有39万亿细菌，而人体细胞则为30万亿。此外，在遗传水平上，在整个人类微生物群中基因数量超过1000万个基因，比人类基因（2万-2.5万）还要多很多，仅肠道微生物群基因就有330万。由于与生命各个方面相关的宿主-微生物相互作用的数量巨大，人类微生物群关联通常被称为“超有机体”。
分布
肠道细菌在肠道长度上的定植偏好是区域特异性的，可能是由缺氧肠腔内宿主的理化参数的变化(如pH值、营养有效性、pO2、胆汁酸、抗菌剂、粘蛋白)决定的。此外，在肠的特定区域内，管腔和绒毛隐窝之间的微生物种群多样性可能不同。比如说，厚壁菌和拟杆菌在盲肠中占优势，而隐窝主要由变形杆菌门和脱铁杆菌门定植。
“核心微生物群”
当然，由于与环境的不同相互作用，包括饮食模式的差异，文献中的微生物概况往往不一致。因此，人类微生物组项目的一个关键目标是确定一个“核心微生物组”，作为所有个体的普遍微生物分类学特征，该特征大部分保持不变。