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谷禾健康
随着生活方式的变化和环境压力的增加，慢性疾病的发病率正在全球范围内急剧上升。这些慢性疾病，包括心血管疾病、糖尿病、抑郁症和多种自身免疫性疾病，不仅对个人的健康和生活质量构成了严重威胁，也给全球卫生系统带来了前所未有的挑战。
我们知道抗生素对肠道菌群会产生很大影响，事实上，其他这些药物也被报告具有类似的改变肠道微生物群的效果。这引发了人们对药物通过影响肠道微生物群从而影响健康和疾病的关注。特别是，肠道微生物群与大脑之间的相互作用，也就是所谓的“肠-脑轴”，成为一个热点领域，这可能为一些神经系统疾病的新治疗方法提供线索。
另一方面，神经系统疾病的治疗面临着许多难点，其中包括疾病机制的复杂性、治疗效果的个体差异、长期药物治疗的副作用，缺乏针对疾病根本原因的治疗方法。这些难点突显了寻找新的治疗目标和策略的重要性。
本文我们来了解一下药物引起的生态失调，以及日常处方药包括二甲双胍、他汀类药物、质子泵抑制剂和非甾体抗炎药为什么以及如何可能通过微生物群改变肠脑轴，以抑郁症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病等神经系统疾病为例来说明。
关于药物和肠道菌群及其与神经系统疾病之间的关联研究，提供了一个全新的视角，对于开发新的神经系统疾病相关治疗方法具有重要意义。
不同的细菌种群在消化道的不同部位繁殖，这是由于不同的微环境所致。关于居住在胃和肠道中的肠道细菌组成的总结见下图：
doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883
从上消化道到下消化道，细菌种类从需氧菌过渡到厌氧菌。
肠脑轴定义了肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS）之间的连接。随着研究的深入，微生物群在这一轴线中扮演着至关重要的角色。现已将肠脑轴扩展到了微生物群-肠-脑轴（MGBA）。
微生物群-肠-脑轴是肠道菌群和CNS之间的双向通信路径，肠道菌群可能通过细菌产生的神经递质和代谢物（所谓的化学信号）、迷走神经、免疫系统或包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）在内的神经内分泌系统影响大脑。
微生物群-肠-脑轴通信图
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神经、免疫和内分泌介质，如神经递质、细胞因子和肠激素，是微生物群-肠-脑轴双向路径中的通信者。释放的细胞因子在免疫细胞识别细菌后可直接影响大脑。细胞因子和迷走神经也可以影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。细菌还可以通过其脂多糖（LPS）直接与肠神经元通信，触发肠神经元上的TLR4。
间接路径包括由肠道细菌产生的代谢物，如神经递质和短链脂肪酸（SCFAs）。这些代谢物可以进入全身血液循环，从而影响大脑。此外，这些代谢物可以刺激肠道中的肠内分泌细胞（EECs），然后它们在血液中释放肠激素。细菌代谢物和肠激素也可以通过属于迷走神经的肠神经元发送传入信号。
另一方面，大脑通过传出迷走神经纤维和其他肠神经系统（ENS）细胞进行通信。它因此在诸如粘液分泌和肠蠕动等重要方面影响肠生理。
关于微生物群-肠-脑轴在我们前面的文章已经详细阐述，详见：
最新研究速递 | 柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用
抗糖尿病药物二甲双胍是 2 型糖尿病的一线治疗药物，已用于2 型糖尿病患者 60 多年。
口服后，二甲双胍在小肠吸收后的生物利用度约为40-60%。它在人肠道中的浓度比血浆中高 30-300 倍。
二甲双胍发挥什么作用？
二甲双胍通过改善胰岛素的作用、抑制肝脏糖异生、抑制肝脏中的胰高血糖素信号传导、增加骨骼肌中的葡萄糖摄取和降低体重来调节血糖水平，从而发挥其作用。新的研究表明，它通过抑制不同肿瘤类型的发作或进一步生长，具有抗癌作用。此外，二甲双胍已被证明通过与肠道菌群的相互作用降低葡萄糖水平。
二甲双胍对肠道微生物的影响
二甲双胍的肠道改变作用可能是由于对肠道微生物组的直接作用和/或通过其他代谢物的间接作用。高胰岛素血症也会改变肠道微生物群。因此，通过二甲双胍降低胰岛素会引起肠道微生物群的间接变化。
在接受二甲双胍治疗的患者中肠道菌群变化
doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883
由于二甲双胍诱导的肠道菌群改变，该药物也正在研究用于治疗IBD、自身免疫病等，和/或用于恢复其他肠道改变药物的作用。
研究人员讨论了二甲双胍改善抗精神病药物引起的代谢功能障碍的可能性，代谢功能障碍主要通过各种途径引起体重增加，如胰岛素抵抗和高血糖，并影响神经活性物质（如神经递质和神经肽）。
二甲双胍→肠道菌群→改善抗精神病药物副作用
用抗精神病药物治疗的小鼠比微生物组耗尽的小鼠体重增加更大，这表明肠道菌群在体重管理中的作用。在抗精神病药物治疗的小鼠中，发现许多菌群减少，如乳酸杆菌和阿克曼菌。另一方面，大肠杆菌和双歧杆菌增加。特别是二甲双胍可以减少体重增加，A.muciniphila也显示了这一点。后者已被提议作为缓解全身炎症的益生菌治疗。因此，二甲双胍可以通过肠道微生物组改善抗精神病药物使用的副作用。
人体研究是在较小的队列规模（5-25名受试者）中进行的，还没有足够的数量。然而，对小鼠模型的研究充分证实了二甲双胍和肠道菌群之间的相互作用。
他汀类药物是预防心脏病和动脉粥样硬化最常用的心血管药物之一。超过2亿人单独或联合服用各种类型的他汀类药物。他汀类药物通过抑制HGM-CoA还原酶产生胆固醇的酶来降低低密度脂蛋白（LDL）。
在人类中进行的研究很少，以确定他汀类药物对肠道微生物群的影响，数据不一致。例如，瑞舒伐他汀在动力不足的人体试验中没有显示出显著变化。另一方面，它引起了肠道菌群功能潜力的显著改变，即细菌代谢物的水平。
他汀类药物治疗促炎菌降低
一项荟萃分析研究表明，他汀类药物通过降低Bact2肠型（Bacteroides 2）的发生率，而具有抗炎作用。
注：有研究人员根据在肠道占有优势地位的细菌种类将人的肠道微生物组成划分为4种“肠型”：拟杆菌1型（Bact1）、拟杆菌2型（Bact2）、瘤胃球菌型（Rum）和普氏菌型（Prev），其中拟杆菌2型可以被归类为“不健康肠型”，它与肥胖和系统性炎症水平高有关。
观察到接受他汀类药物治疗的患者Bact2较低，拟杆菌水平降低。这一结果可以进一步解释，在他汀类药物治疗下，粪杆菌属(Faecalibacterium)也可能增加，或者拟杆菌与粪杆菌属的比例较低，导致Bact2发生率降低。
他汀类药物治疗与产丁酸菌的增加有关
具体而言，与未治疗的高胆固醇血症患者相比，阿托伐他汀治疗的高胆固醇血症患者的下列菌群丰度增加：
促炎菌群减少，如：
与未经治疗的高胆固醇血症患者相比，在减少的共生菌中也测量到了Oscillospira（抗炎菌），Firmicutes，Proteobacteria，Desulfovibrio属和条件致病菌，包括克雷伯氏菌，链球菌和柯林斯菌属。
此外，在相同的比较中观察到Bilophila wadsworthia和双歧双歧杆菌（胆汁酸相关物种）的相对减少。他汀类药物治疗后，也观察到不同种类的拟杆菌如B.dorei和B.uniformis的丰度增加，同时B.vulgatus和B.ovatus的生长降低。这些结果表明他汀类药物引起的肠道菌群变化，可能通过肠道菌群进一步影响GBA。
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质子泵抑制剂（PPIs）用于预防胃病。很多患者尤其是老年人，会同时服用质子泵抑制剂和其他药物，如止痛药或抗抑郁药，以抵消后者对胃的副作用。
PPI对人体健康的影响
虽然说PPI的作用主要针对胃，但许多研究表明肠道微生物群发生了改变。PPI对微生物组诱导的人体代谢的影响还包括口腔，胃和小肠细菌过度生长（SIBO），肠道艰难梭菌的增加和沙门氏菌感染，肝性脑病，自发性细菌性腹膜炎，社区获得性肺炎，炎症性肠病的不良后果以及功能途径的变化。
PPI对肠道菌群的影响
许多这些疾病和改变是PPI使用后继发的生态失调的后果。一般来说，拟杆菌门丰度较低，厚壁菌门丰度较高。胃肠道中特定的菌群失调：
Naito等人总结了下列菌群丰度的相对增加：
而下列菌群减少：
功能性消化不良患者使用PPI的菌群变化
另一项研究得出结论，功能性消化不良与对照组相比，与粘液相关的细菌，如奈瑟氏菌(Neisseria)、卟啉单胞菌(Porphyromonas)、硒单胞菌(Selenomonas)、梭杆菌、嗜血杆菌(Haemophilus)的丰度较低。
使用PPI后对照组和功能性消化不良的普雷沃氏菌减少。停用PPI后，奈瑟氏菌仍然增加，表明药物使用后微生物变化持续存在。此外，其他细菌群如Holdemania和Blautia，Granulicatella，Rothia和Dorea，以及梭状芽孢杆菌簇XIVa和XIVb在PPI使用者中也有所增加。
在物种水平上：
反流性食管炎使用PPI治疗的菌群变化
由于PPI是给有胃病或反流问题的人服用的，因此一项研究仅检查了PPI治疗前后反流性食管炎患者的粪便微生物群组成。其中，在治疗的不同时间间隔中，乳杆菌（兼性厌氧菌）如加氏乳杆菌，罗伊氏乳杆菌和瘤胃乳杆菌，发酵乳杆菌，短乳杆菌的亚群在治疗后显著增加。
同样，对于链球菌属、肠杆菌科下的兼性厌氧菌计数以及葡萄球菌（也是兼性厌氧菌）也是如此。
有关于口服空肠弯曲菌或罗伊氏乳杆菌等研究显示，迷走神经传入信号发生变化，并在切除迷走神经的小鼠中恢复正常。
使用PPI后，细菌向下消化道区域的转移
在口腔，喉咙和鼻腔中发现了许多上述菌群，这表明由于使用PPI导致胃酸降低，细菌向下消化道区域的转移。通过PPI使用粪便样品显示远端肠道部分与上部胃肠道部分的定植，增加下列菌群：
减少下列菌群：
在一项健康双胞胎的研究中也观察到了同样的情况，结论是生态失调主要是由于咽部和口腔微生物群定殖到下肠道引起的，导致与上述文献相同的细菌改变。
PPI使用与肠道菌群多样性及SIBO相关影响
PPI的使用会导致细菌种群的进一步变化。例如，在PPI治疗后，远端肠道由上肠道的微生物群定殖。总体而言，微生物多样性较低，细菌种类减少，而上消化道中肠道共生菌的丰度较高。
小肠细菌过度生长（SIBO）是后一种情况的一个例子，导致链球菌，埃希氏菌，克雷伯菌，拟杆菌，乳酸杆菌，肠球菌，韦荣氏菌的丰度增加；双歧杆菌和放线菌科的减少。
与细菌转移相关联的是肠道的副交感神经刺激减少，如小肠细菌过度生长。下表总结了菌群的变化。
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PPI使用增加链球菌，导致功能性消化不良等疾病患者消化不良症状持续
此外，在功能性消化不良，肝硬化，血液透析，类风湿性关节炎和癌症患者中观察到生态失调，这些患者表现出链球菌属的特异性增加。质子泵抑制剂用于缓解消化不良，尤其是幽门螺杆菌感染。然而，随着它增加链球菌的丰度，消化不良症状可能持续存在。来自胃窦胃炎患者的活检显示链球菌数量过多，证实了链球菌与消化不良的关系。
PPI引起肠道微生物失衡，增加肠道感染机会
总之，PPI用于预防其他药物（如NSAIDs）引起的消化不良，其作用是通过减少酸的产生。然而，它改变了肠道环境，使近端肠道细菌转移到肠道的远端。同时，它会导致一些菌群的丰度增加或减少。因此，这种生态失调导致更多的机会的肠道感染，涉及有害细菌，如艰难梭菌或沙门氏菌。
PPI治疗消化不良，影响肠道菌群，改变细菌丰度和细菌移位。主要影响链球菌丰度和艰难梭菌感染的高发病率。
与上述其他药物组一样，非甾体抗炎药（NSAIDs）用于疼痛和抗炎，或低剂量阿司匹林作为心血管健康的血小板聚集抑制剂。NSAIDs也可能导致菌群失调及后果，如小肠细菌过度生长。大量使用NSAID诱导肠道病变。这是由于肠细胞死亡和免疫系统破坏导致肠道屏障受损的结果，从而导致革兰氏阴性细菌的增殖和革兰氏阳性细菌的减少。
PPIs和NSAIDs共同作用于肠道病变与微生物群失衡
PPIs和NSAIDs在由于生态失调引起的肠道肠病中发挥联合作用。NSAIDs可导致胃病，PPIs可减少其发生。NSAIDs和PPIs的联合摄入导致肠病，因为PPIs将微生物群从上胃肠道转移到远端肠道。
例如，用阿司匹林治疗会导致肠道微生物群组成的变化，增加普雷沃氏菌，拟杆菌，Ruminococcaceae，Barnesiella。
塞来昔布和布洛芬增加了酸性氨基球菌科(Acidaminococcaceae)和肠杆菌科的丰度。
与非使用者或萘普生使用者相比，布洛芬会导致丙酸杆菌科(Propionibacteriaceae)，假单胞菌科，Puniciecoccaceae，Rikenellaceae的富集。
吲哚美辛诱导拟杆菌，普氏菌科的增加；变形菌门，α变形菌纲，根瘤目(Rhizobiales)，假单胞菌科的减少。
同一项研究显示了性别特异性效应，因为女性肠道中的厚壁菌门较低，而男性肠道中的厚壁菌门较高。
一项比较研究表明，各种非甾体抗炎药诱导的生态失调增加了分类群，如肠杆菌科，酸性氨基球菌科，丙酸杆菌科，假单胞菌科，Punicecoccaceae，Rikenellaceae。
总结上述结果，在导致生态失调和NSAID肠病的不同细菌类群和物种中发现了明显的变化。
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抗抑郁药（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs）是抑郁症的一线治疗方法。5-羟色胺是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的靶标，增加了其在大脑中的可用性水平。
肠脑轴与抑郁症之间存在联系，但只有少数人体研究抗抑郁药对肠道菌群的影响。
抗抑郁药对肠道菌群的影响
艾司西酞普兰改变了肠道菌群，Christensenellaceae，Eubacterium ruminantium group，Fusobacterium显著增加，同时乳酸杆菌丰度相应降低，拟杆菌发生了显著变化。
注：艾司西酞普兰是一种用于治疗抑郁症和广泛性焦虑症的药物，通过增加大脑中神经递质5-羟色胺的水平来改善情绪。
Le Bastard等人的文章研究了非典型抗精神病药物治疗对双相情感障碍患者的影响，结果显示Lachnospiraceae的相对丰度增加（p=0.029），Akkermansia和Sutterella的相对丰度降低（p=0.0006）。
在荷兰队列的另一项研究中，B.dorei（p=0.051）和Coprococcus eutactus（p=0.041）与抗抑郁药呈正相关，而Eubacterium hallii与抗抑郁药呈负相关（p=0.055）。
在小鼠模型中存在许多关于SSRIs诱导的肠道改变的研究。常见的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）舍曲林，氟西汀和帕罗西汀显示出对革兰氏阳性细菌如葡萄球菌和肠球菌的活性。
产毒肠杆菌随着SSRIs的使用而减少
其他潜在的产毒肠杆菌，如铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌，柠檬酸杆菌属和摩根氏菌(M. morganii)，产气荚膜梭菌和艰难梭菌也在一定程度上随着SSRIs的使用而减少。这些结果是在体外研究的基础上发现的。
服用某些抗抑郁药（如氟西汀）的抑郁成年人更容易发生艰难梭菌感染（CDI）。据报道，在小鼠中，艾司西酞普兰和锂在相似程度上增加了血清素水平。然而，这项研究没有讨论生态失调是根本原因。虽然SSRI对抑郁症的作用机制与这些药物的任何抗菌作用无关，但仍然可以看到微生物群落的潜在变化，并可能影响与情绪相关的其他炎症或生理参数。
抑郁症或重度抑郁症是最常见的神经精神疾病。它是导致残疾、发病率和死亡率的主要原因之一，导致生活质量低下。大约每五个人一生中就被诊断出一次。
抑郁症的基本症状
抑郁症是一种复杂的疾病，具有不同的症状和病理生理学。根据DSM-5，它被诊断出患有持续2周以上的一系列以下症状：持续的抑郁情绪，快感缺失，孤独感，动机降低，食欲和睡眠障碍，精神运动激动，注意力不集中，疲劳，内疚感或无价值感以及自杀念头。
抑郁症的病因
病因或病理生理学通过许多机制来解释，但整体上仍不清楚，可能有以下情况：
1) 血清素，去甲肾上腺素和多巴胺水平低，谷氨酸水平高；
2) HPA轴的改变；
3) 由于免疫介质的不平衡导致错误的免疫细胞通信，特别是微胶质细胞，引起系统性炎症；
4) 最后但同样重要的是与肠道微生物组-脑-肠轴有关的微生物群。
抑郁症的肠道菌群变化
迄今为止，研究发现，在门水平上，拟杆菌，变形杆菌，放线菌，放线菌增加，而抑郁症患者粪便中的厚壁菌减少。
在科的水平上，下列菌群有所增加：
下列菌群有所减少：
在属的层面上，提到了下列菌属减少：
下列菌属增加：
在少数细菌群体中，如Prevotellaceae，Prevotella，Bacteroides enterotype 2，双歧杆菌，Parasutterella，在不同的研究中发现了差异。
抑郁症患者菌群改变与二甲双胍，他汀类药物，
PPIs和NSAIDs使用者菌群改变有关
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在比较抑郁症患者的肠道菌群与上述药物引起的生态失调时，可以观察到不同细菌分类群水平与一种或多种药物的相似性。
拟杆菌的增加可能对抑郁症有潜在益处
拟杆菌在使用他汀类药物和非甾体抗炎药（NSAIDs）以及抑郁症患者的肠道中都有所增加。拟杆菌是一种产生γ-氨基丁酸(GABA)的革兰氏阴性菌，具有免疫触发LPS和抗炎SCFAs，从而引发免疫反应。
抑郁症与血清素减少相关的系统性和神经炎症都有关联。然而，原本拟杆菌产生的短链脂肪酸和GABA在抑郁症患者体内的含量较低，那么拟杆菌的增加，也增加了GABA和短链脂肪酸，有助于缓解抑郁行为。
他汀类药物和PPIs → 瘤胃球菌↑
瘤胃球菌(Ruminococcus)是一种产短链脂肪酸菌，在他汀类药物和PPI的使用者中增加，再次抵消了短链脂肪酸的低含量。后者也可能是抑郁症患者在口服他汀类药物或PPIs后，粪杆菌属数量低下的原因，粪杆菌是已知的丁酸盐生产者，对肠道屏障稳态和抗炎作用很重要。
他汀类药物 → Bact2↓
特别是他汀类药物可以降低拟杆菌2型（Bact2），这反过来可能导致抑郁症状。
抑郁症可能与他汀类药物和PPI的使用呈负相关，因为抑郁症患者的瘤胃球菌较低，而他汀类药物和PPI使用者的瘤胃球菌较高。
二甲双胍和PPI → 梭菌↓
二甲双胍和PPI中可以降低梭菌丰度，但在抑郁症中没有，因此，二甲双胍和PPI可能有助于减少梭菌。
梭菌的过度生长可能带来的不利结果大于有利结果，例如，艰难梭菌具有毒性和传染性，而梭菌簇XIVa产生短链脂肪酸带来益处。
二甲双胍 → 大肠杆菌↑
血清素可能通过迷走神经影响体液肠-脑通路。大肠杆菌和链球菌与肠杆菌科物种参与血清素合成。在抑郁症患者中，大肠杆菌低丰度，链球菌高丰度，二甲双胍可以缓解低水平的大肠杆菌，因为在使用二甲双胍后大肠杆菌的丰度增加。
他汀类药物抵消PPIs
NSAIDs和PPIs可能分别对肠杆菌科和链球菌产生相同的作用，而他汀类药物可能抵消PPIs的作用，与链球菌数量减少呈正相关。
药物影响与谷氨酸途径的菌群
拟杆菌，乳酸杆菌，双歧杆菌，链球菌也可能参与谷氨酸途径。因此，它们的药物诱导影响可能在单独或通过彼此的相互作用提高谷氨酸能神经传递中发挥作用。
关于谷氨酸详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康
因此，二甲双胍，他汀类药物，PPIs和NSAIDs药物诱导的菌群失调可能各自影响抑郁症的发展和进展，并且它们的作用可能相互抵消或加剧。
扩展阅读：
多发性硬化症是中枢神经系统中最丰富的自身免疫性疾病。全世界有250多万人受到影响，其中大多数是年轻人。它是一种慢性炎症性疾病，其特征是神经纤维脱髓鞘和轴突继发性破坏，表现为白质组织病变。
多发性硬化的症状
症状因受影响的组织区域而异。第一个最常见的症状是视神经炎引起的视觉障碍以及感觉障碍和疲劳。间歇性症状是运动障碍，疼痛，认知，心理和植物障碍，使疾病具有进行性或复发性。
多发性硬化的病因
炎症过程通过自身反应性外周T淋巴细胞侵入中枢神经系统来解释。然而，这种自身免疫反应的出现尚不清楚。脂肪因子和细胞因子水平之间的遗传不平衡，爱泼斯坦-巴尔病毒(EB病毒)感染引起的自身反应性，维生素D缺乏，吸烟以及改变微生物-肠-脑轴的细菌和病毒肠道生态失调，都与多发性硬化的病理生理学有关。
多发性硬化患者与健康对照组微生物群不同
移植了多发性硬化患者粪便物质的GF小鼠复制了自身免疫性脑脊髓炎（一种在动物中发现的脱髓鞘疾病）的表型。这些结果与具有健康对照粪便物质的GF小鼠形成对比。甚至疾病的严重程度和/或活动性似乎也与不同的微生物组成有关。一般来说，抗炎菌群丰度较低。
多发性硬化的微生物群特征
临床活跃的病例（即复发性发作）与临床非活跃的治疗前患者相比，具有更丰富的微生物组。
在比较细菌种类时，临床上不活跃的多发性硬化患者的普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和Gordonibacter urolithinfaciens的丰度显著高于临床活跃的多发性硬化患者。
同一研究发现61种在微生物组成上有差异的物种。多发性硬化中富集的物种如下：
减少的菌群包括：
总体而言，多发性硬化患者的微生物组成丰富度低于健康对照组。这也与多发性硬化相关细菌物种相关的特定炎症生物标志物的丰度更高有关。
其他研究产生了类似的结果，下列菌群增加：
下列菌群减少：
总体而言，拟杆菌门减少，相应的物种也有所减少，例如B.coprocola，B.coprophilus，B.stercoris。
在Faecalibacterium，Slackia，Clostridium，Methanobrevibacter和Butyricimonas中观察到不一致的结果。
在所有引用的有关多发性硬化的文献中，阿克曼菌的增加和普雷沃氏菌的减少一直是菌群持续改变的原因之一。
doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883
他汀类药物，NSAID → 拟杆菌↑
与多发性硬化患者相比，他汀类药物和非甾体抗炎药使用者的拟杆菌（一种革兰氏阴性细菌属和SCFA和GABA生产者）增加。
多发性硬化、二甲双胍→Bilophila wadsworthia↑
另一种革兰氏阴性物种Bilophila wadsworthia 在多发性硬化和二甲双胍中增加，但在他汀类药物中减少，这表明二甲双胍可能对多发性硬化患者不利，而他汀类药物对多发性硬化患者有利。革兰氏阴性细菌由于其细胞壁中存在LPS而诱导宿主免疫应答。
多发性硬化、PPI→链球菌↑ 他汀类→ 链球菌↓
链球菌属也是如此，在多发性硬化患者和PPI使用者中发现链球菌数量增加，而在他汀类药物使用者中发现链球菌数量减少。链球菌是一种条件致病菌，可产生神经毒素，乙酸盐和5-羟色胺（5-HT）。
多发性硬化、二甲双胍、PPI → Blautia↑
另一方面，Blautia 在多发性硬化，二甲双胍和PPI中增加。Blautia是丁酸盐生产者，这对于肠道屏障和血脑屏障等完整性以及小胶质细胞成熟和活化很重要。
二甲双胍和PPIs → 梭菌↓
然而，在多发性硬化症患者中，二甲双胍和PPIs使用者的梭状芽孢杆菌数量减少。梭菌产生SCFA，这可能影响Treg细胞，影响多发性硬化患者的自身免疫。
产短链脂肪酸菌Ruminococcus在多发性硬化和他汀类药物和PPI使用后增加。
Prevotella是LPS携带者和GABA生产者和丙酸生产者，NSAIDs增加，多发性硬化和PPIs减少。
双歧杆菌和乳酸杆菌，GABA和乙酸盐生产者在多发性硬化和摄入MET后分别增加和减少，表明这两个属可能影响多发性硬化疾病和进展。
从结果来看，多发性硬化与药物引起的生态失调之间可能存在许多关联。然而，需要更明确的研究结果来证明这些假设的关联。
扩展阅读：
帕金森病（PD）主要症状是运动症状，伴有运动障碍，僵硬，静息性震颤和姿势不稳，由多巴胺缺乏引起，多发生在黑质。路易体聚集体由错误折叠的蛋白质聚集体组成，即淀粉样蛋白，主要是α-突触核蛋白淀粉样蛋白，是多巴胺能神经元破坏的主要原因。
帕金森病的非运动前驱症状及其对疾病进展的影响
帕金森患者在很大程度上受到非运动症状的影响，其中许多症状在运动功能缺失发生前数十年就已出现。胃肠功能障碍，抑郁情绪，睡眠障碍，肌肉和关节疼痛是这些前驱症状中的一些。前者最常见的是便秘或胃排空延迟，流涎，吞咽困难，胃轻瘫和SIBO。患有这些前驱胃肠道疾病的患者帕金森进展更为严重。在ENS神经元中也观察到淀粉样蛋白的形成，特别是在小鼠和帕金森患者的早期。最近的研究表明，大脑中路易体的形成是由小鼠胃肠道中的淀粉样蛋白纤维诱导的，并且通过迷走神经干切断术大大降低了路易体形成的风险。
淀粉样蛋白的交叉形成与肠道微生物的潜在关联
淀粉样蛋白的形成不一定仅限于一种蛋白质。产生淀粉样蛋白的蛋白质可以相互交叉形成淀粉样蛋白。分子过程仍然未知，但可能发生在人类之间以及人类和非人类淀粉样蛋白之间。肠道微生物群中的多个物种能产生包含淀粉样蛋白的生物膜。有人提出，肠道淀粉样蛋白理论上可以通过迷走神经路径传输到大脑，并与α-突触核蛋白交叉促使形成淀粉样蛋白。
大肠杆菌、假单胞菌、链球菌、葡萄球菌、沙门氏菌、分枝杆菌、克雷伯菌、柠檬酸杆菌和芽孢杆菌是肠道中产生这种胞外淀粉样蛋白的候选细菌。Nuzum等人还指出产短链脂肪酸菌的总体丰度较低。因此，肠道微生物群可能既能启动也能调节帕金森病的发起。
帕金森患者的肠道菌群特征
当比较帕金森患者与健康对照组的微生物组成时，在帕金森患者中主要是下列菌群增多：
下列菌群减少：
乳杆菌科不一致，显示出较高和较低的丰度。
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在比较帕金森的生态失调和药物引起的生态失调时，假设如下：PPI诱导小肠细菌过度生长，并增加沙门氏菌感染的风险。两者都可能影响帕金森，因为小肠细菌过度生长也在帕金森病患者中发现，沙门氏菌是细胞外淀粉样蛋白的产生者。然而，在PPI和帕金森中没有观察到沙门氏菌作为一个共同因素。
与多发性硬化类似，瘤胃球菌科在帕金森，他汀类药物和NSAIDs中增加。然而，已知短链脂肪酸可以增强BBB的完整性，因此可以降低炎症因子通过大脑从而形成细胞外淀粉样蛋白的风险。
帕金森，他汀类药物，PPI → 粪杆菌↓
另一方面，粪杆菌（Faecalibacterium）是一种已知的丁酸盐生产者，对肠道和BBB完整性以及抗炎菌群具有重要意义，在帕金森，他汀类药物和PPI中减少，这表明粪便杆菌可能是帕金森病患者屏障减弱和炎症过程加剧的原因之一。
二甲双胍和PPIs可能有助于逆转粪杆菌的不利影响
因为二甲双胍和PPIs增加了Blautia的存在，而帕金森患者则减少了Blautia。同样，由于他汀类药物和非甾体抗炎药，瘤胃球菌科的丰度增加，也可以补偿粪杆菌和其他不利菌的影响。这也表明，没有一种药物会产生所有负面或正面影响，例如，PPI会增加Blautia（一种有利的短链脂肪酸生产菌）并同时增加小肠细菌过度生长，这是人体的负面过程。
菌群之间的相互作用力量不可忽视
总体而言，与本文提到的其他药物相比，二甲双胍对微生物组产生的影响与帕金森病中所见的影响最相似。在帕金森患者和二甲双胍使用者中均观察到Akk菌（短链脂肪酸生产者和LPS携带者），青春双歧杆菌（GABA生产者）和大肠埃希氏菌（LPS携带者，5-HT-metabolsier）的丰度增加，其中第一种和后一种细菌是革兰氏阴性，其细胞壁中存在LPS，但也分别产生短链脂肪酸和5-HT。
同样，它们都传达了有利和不利的影响，这表明没有一种细菌是某种疾病发病机制的主要决定因素。菌群之间的相互作用和相对丰度似乎对疾病发作和进展的总体影响很重要。
阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆症最常见的形式，约占全球痴呆症病例的50-70%。由于其患病率随着年龄的增长而增加，并且世界人口正在老龄化，阿尔茨海默的发病率在未来几年将更高。在大多数情况下，它始于新形成的记忆的丧失，神经认知和执行功能（如语言和视觉空间取向）进一步下降。
阿尔茨海默病的病理生理学
病理生理学是多方面的，导致不可逆的神经元细胞和突触丢失。除年龄外，阿尔茨海默的其他标志是不溶性淀粉样β斑块的积累，其次是Tau蛋白的神经原纤维缠结，神经递质的失衡和神经炎症。随着年龄的增长，肠道微生物组会发生实质性变化，因此，有人认为与年龄相关的肠道菌群失调也可能导致阿尔茨海默的发病。
扩展阅读：
老年人肠道菌群失衡与阿尔茨海默病发病
在老年人中，随着促炎细菌与抗炎细菌比例的增加以及产短链脂肪酸菌的减少，导致肠漏，BBB紊乱和小胶质细胞活化。后者在清除Aβ斑块方面很重要，当其清除能力因Abeta的过度产生或由于炎症性结构变化导致的能力丧失而受阻时，淀粉样斑块可能会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累。
淀粉样蛋白的细菌来源与神经炎症加剧
据推测，淀粉样蛋白也被推测可能来自细菌源，类似于帕金森，要么在大脑中与其他淀粉样结构交叉播种，要么由于肠漏引起的系统性炎症而加剧神经炎症。此外，据报道，通过显著阳性的SIBO呼吸试验（p=0.025）报告细菌移位。阿尔茨海默患者的细菌移位和LPS水平升高都会加剧神经炎症。
主要发现表明促炎细菌埃希氏菌/志贺氏菌水平升高，抗炎直肠真杆菌水平降低。它们失衡可能是认知障碍和淀粉样蛋白合成的主要原因之一，因为在促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间发现了各自的相关性，而且大肠杆菌也属于产生淀粉样蛋白的细菌。
阿尔茨海默患者的肠道菌群特征
据报道，阿尔茨海默患者中下列菌群增加：
下列菌群减少：
在厚壁菌门，乳酸杆菌，Lachnospiraceaea和拟杆菌科中发现了不一致的结果。
doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883
他汀类药物 → 普拉梭菌↑ → 抗炎
在上述药物和阿尔茨海默病患者中，他汀类药物的使用与改变的微生物群的关联最强。特别是，产丁酸菌普拉梭菌在他汀类药物使用者中增加，这可能有助于维持血脑屏障，因为丁酸盐在抗炎过程和小胶质细胞活化和成熟中起主要作用。
他汀类药物联合PPI → 抵消链球菌富集
他汀类药物与PPI一起使用，可能有助于抵消由于PPI使用而导致的链球菌富集，因为链球菌被认为会产生细胞外淀粉样蛋白。
瘤胃菌科是一种短链脂肪酸生产者，在他汀类药物以及NSAID使用者和阿尔茨海默患者中升高，可能具有与帕金森病相同的补偿作用，因为在阿尔茨海默患者中观察到短链脂肪酸丰度较低。
与帕金森一样，在阿尔茨海默患者中观察到阳性小肠细菌过度生长结果，PPI可能是其主要贡献者，无论是否口服NSAIDs。
扩展阅读：
有力的证据表明药物使用与肠脑轴之间、肠脑轴与神经系统疾病之间分别存在联系。由于药物和神经系统疾病，菌群失调环境中存在共同的细菌菌株。少数药物可以在特定疾病情况下缓解菌群失调，但也可能引起菌群失调。菌群彼此之间及其相互作用将影响肠脑轴，药物在共病患者中通经常联合使用。因此，它们的效果可能相互抵消或加剧细菌种群的相应变化，并与神经系统疾病中的菌群失调呈正面或负面关联。
由于肠道微生物群会因食物、环境、生活方式等各种因素而发生变化，因此在这类研究中也应考虑伴有共病的老年人。当老年人同时服用多种药物且因食欲不振而饮食不佳时，可能会预期其肠道微生物群发生不同的变化。然而，药物引起菌群失调及其通过肠脑轴对神经系统疾病影响的相关性仍是一个新领域。
本文中有些数据也是有限的，没有考虑原发病情况、其他药物的合并使用、药物剂量、药物暴露和服药时间、年龄、性别、患者饮食、共病等混杂因素，缺乏大队列数据支持，目前还没有足够的数据来得出建议性的结论。因此，还需要更多的工作来克服现有的局限性并提供更加坚实的证据基础，包括设计大型的、多中心的、随机对照试验，以收集高质量的数据来验证这些初步发现。
主要参考文献
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谷禾健康
据柳叶刀统计，消化性溃疡(PUD)每年影响全球400万人，据估计普通人群终生患病率为5−10%(Lanas A et al., 2017)。尽管消化性溃疡的全球患病率在过去几十年中有所下降，但其并发症的发生率却保持不变。
消化性溃疡是指胃或十二指肠黏膜发生超过2-5毫米的破损。其发病机制主要涉及胃粘膜和十二指肠之间保护因素和损伤因素的失衡。如盐酸、胃蛋白酶、回流胆汁、白三烯、活性氧和防御因素粘液碳酸氢盐屏障、前列腺素、粘膜血流、细胞更新和迁移、非酶和酶抗氧化剂之间的失衡。
消化性溃疡疾病主要包括胃溃疡和十二指肠溃疡，这些疾病在寻求手术建议的患者中占有很大比例。
胃溃疡和十二指肠溃疡的症状相似，常伴随胸骨上或后疼痛、早饱感、恶心、腹胀或餐后疼痛。然而，这些症状是非特异性的，有时可能难以与功能性消化不良区分开。研究表明症状和内窥镜检查结果之间的相关性较低。有些患者可能直到出现严重并发症才出现症状，或者在进行内窥镜检查时意外发现溃疡。
消化性溃疡可能导致严重的并发症，如出血或穿孔，这些并发症的发生率较高。老年人由于抗血栓药物和非甾体抗炎药的使用增加，以及与幽门螺杆菌相关和非幽门螺杆菌相关的消化性溃疡的发病率较高，因此他们更容易受到消化性溃疡的影响。60岁以上的患者，特别是80岁以上的患者，出血性消化性溃疡的死亡率非常高。
在全球范围内，对于消化性溃疡的预防、诊断、治疗和随访方法存在显著的异质性。预防措施和诊断治疗方法的选择主要取决于可及性和成本，以及医疗系统的发展和有效性。
在治疗溃疡的过程中，过去的重点是减少胃酸的分泌量、中和胃酸以及保护受伤部位以促进愈合。然而，越来越多的研究支持通过幽门螺杆菌的清除、调节胃肠道微生物群以及结合药物和个性化营养素等方法来治疗溃疡。
胃肠道微生物群在消化性溃疡的发生和进展中的作用是一个活跃的研究领域。研究人员正在探索微生物群的组成、功能和相互作用，以及它们与溃疡的关联。这些研究有助于我们更好地理解微生物群在溃疡发病机制中的作用，并可能为溃疡的治疗和预防提供新的方向和策略。
消化性溃疡是一种消化道病变，通常位于胃或十二指肠。是在各种致病因子的作用下，黏膜发生的炎性反应与坏死、脱落、形成破损、溃疡，病变可深达黏膜肌层或更深层次。
溃疡——是皮肤或黏膜表面组织的局限性缺损、溃烂。临床上，当粘膜破裂直径等于或大于5毫米并被纤维蛋白覆盖时，即可诊断为溃疡；小于5毫米的粘膜破裂称为糜烂。
消化性溃疡作为一种常见疾病在普通人群中的终身患病率为5%~10%，并且随着年龄的增长而增加。
需要注意的是，实际的发病率可能因地区、年龄、性别、生活方式和遗传因素等而有所不同。通常男性患消化性溃疡的风险高于女性；发展中国家的发病率高于发达国家。
注：胃溃疡的发病率相对较低，通常比十二指肠溃疡要少。
│按发病部位
胃溃疡：可发生在胃任何部位，常见于胃角或胃窦、胃体小弯侧；
十二指肠溃疡：多发生于十二指肠球部；
球后溃疡：多发生于十二指肠乳头近端；
幽门管溃疡：发生在胃出口幽门附近的幽门管；
复合溃疡：胃和十二指肠都有溃疡(十二指肠溃疡常常比胃溃疡更早出现)；
对吻溃疡：在胃或十二指肠球部的前后壁对应的部位同时发生的溃疡。
│按溃疡的数目
单发性溃疡:消化性溃疡大多数是单发的，即仅有一个溃疡；
多发性溃疡:少数患者在胃或十二指肠有超过2个溃疡并存。
│按溃疡的大小
—般溃疡:溃疡的直径一般<2cm。
巨大溃疡:直径≥2cm的溃疡，常见于老年人及服用过非甾体类抗炎药的人。
│按发病年龄
老年人溃疡:表现不典型，与青壮年消化性溃疡不同；
儿童期溃疡:主要发生于学龄儿童，发生率低于成人。
│其他分类
无症状性溃疡：约有15%~35%的消化性溃疡患者没有任何症状，多在内镜检查或X线钡餐检查时发现。
穿透性溃疡：较深的溃疡可以穿透浆膜层引起穿孔，前壁穿孔可引起急性腹膜炎，后壁穿孔可导致肝、胰、横结肠等邻近器官与之粘连。
难治性溃疡：经正规抗溃疡治疗后仍未愈合或愈合缓慢、频繁复发。
应激性溃疡：重大手术(颅脑手术、烧伤、腹部手术)或精神刺激后发生的溃疡。
消化性溃疡的症状取决于溃疡部位和患者年龄。常见的症状包括上腹疼痛、消化不良以及食欲减退。
需要提醒的是，儿童、老年人以及服用非甾体类抗炎药导致溃疡的人群可能没有典型症状，或根本无症状。
注：老年患者通常症状较轻，一些未经治疗的消化性溃疡患者可能会因自然愈合而出现间歇性症状，然后由于危险因素（例如持续使用非甾体类抗炎药或幽门螺杆菌感染）的持续存在而复发。
│疼痛的特点与部位
疼痛一般表现为胀痛、灼烧感、隐痛、酸痛，或者有时表现为饥饿感。
疼痛多位于上腹中部，可偏左或偏右。胃溃疡在上腹部偏左，十二指肠溃疡在上腹部或偏右，后壁溃疡(尤其是穿透性溃疡)疼痛可以放射到背部。
│疼痛的时间
根据溃疡的位置不同，疼痛的时间也有所不同。
十二指肠溃疡多为空腹或饥饿时疼痛
十二指肠溃疡患者在空腹时腹痛加剧，并描述饭后两到三个小时或夜间感到饥饿或腹痛。饮牛奶、进食(可中和胃酸)或用抗酸药物可缓解疼痛，但常在2～3小时后又发生。
患者常在夜间痛醒。疼痛一天可发作一次或多次，持续一周至数周，然后可不治而自行消失。但疼痛常在随后的两年内复发，偶尔也在几年后复发。
注：患者可能对发作方式和时间都有经验，自己知道什么时候复发，通常在春秋季和患者情绪紧张时。
胃溃疡的疼痛通常发生在进食后
相反，胃溃疡患者主要表现为餐后腹痛，还有恶心、呕吐、体重减轻等症状。
胃溃疡有时会引起幽门处组织瘢痕和水肿，可延及小肠而使食物难以从胃中排出。这种梗阻可能在进食后引起腹胀、恶心和呕吐。
│疼痛的周期性
每年春秋季节变化时易发病。典型的溃疡在愈合后往往会反复发作。因此，疼痛可能出现数天或数周，然后减弱或消失，然后当溃疡再次出现时疼痛又会出现。
★ 较少的情况下，可能引起一些其他症状
消化性溃疡除中上腹疼痛外，尚可有唾液分泌增多、烧心、反胃、嗳酸、嗳气、恶心、呕吐等其他胃肠道症状。
以及一些严重的症状，包括：
•吐血，可能是鲜血或暗红色的血液
•深色便血或者黑便或柏油样便
•呼吸困难，感到头晕
此外可有失眠等神经症状的表现，或有缓脉、多汗等植物神经紊乱的症状。
↓
拓展：特殊类型溃疡的症状
一些特殊类型溃疡没有典型溃疡的疼痛特点，缺乏疼痛的节律性。
无症状性溃疡
约15%~35%消化性溃疡患者可无任何症状，可见于任何年龄，但以老年人最为多见。维持治疗时复发的溃疡有半数以上无症状，非甾体抗炎药诱发的溃疡有30%~40%无症状。
老年人消化性溃疡
表现多不典型，很多患者无明显症状，疼痛也多无规律，食欲缺乏、恶心呕吐、贫血、体重减轻等症状比较突出。胃体中上部的高位溃疡和胃巨大溃疡多见。
幽门管溃疡
常缺乏典型溃疡的节律性疼痛，以餐后上腹痛多见，对抗酸剂的反应差，易出现呕吐等幽门梗阻症状，穿孔、出血等并发症也较多见。
十二指肠球后溃疡
多具有十二指肠溃疡的临床特点，但夜间疼痛和背部放射痛更多见，对药物治疗的反应稍差，比较容易并发出血。
↓
拓展：胃粘膜及胃酸的分泌
胃粘膜每天分泌1.2至1.5升胃液。胃液使食物颗粒可溶，启动消化（特别是蛋白质），并将胃内容物转化为称为食糜的半液体物质，从而为在小肠中进一步消化做好准备。
胃液是水、盐酸、电解质（钠、钾、钙、磷酸盐、硫酸盐和碳酸氢盐）和有机物质（粘液、胃蛋白酶和蛋白质）的可变混合物。胃酸由于含有盐酸而呈高酸性，并且富含酶。
与胃腔接壤的上皮细胞表面上的膜保护胃壁免受消化液的影响。这种膜富含脂蛋白，可以抵抗酸的攻击。一些哺乳动物（例如小牛）的胃液含有凝乳酶 ，它使乳蛋白凝结，从而将它们从溶液中取出，使它们更容易受到蛋白水解酶的作用。
胃分泌过程可分为三个阶段（头期、胃期和肠期），这取决于主要的胃粘膜分泌胃液的机制。胃分泌的阶段重叠，并且存在神经和体液通路之间的相互关系和某些相互依赖性。
胃分泌的头期是对感官（即味觉、嗅觉、视觉和声音）接收到的刺激做出反应而发生的。胃分泌的这一阶段完全是反射性的，由迷走神经（第十颅神经）介导。胃液是响应迷走神经刺激而分泌的，直接通过电脉冲或间接通过感官接收到的刺激。
大多数消化性溃疡可以愈合而无并发症。但是，在某些情况下，消化性溃疡会出现可能危及生命的并发症，如出血、穿孔、胃出口梗阻和胃恶性肿瘤(腺癌和MALT淋巴瘤)。
│出血
出血是溃疡最常见的并发症，据报道，约15-20%的消化性溃疡患者会发生出血。甚至出血时患者不感到疼痛。
呕吐鲜红色血液或看起来像咖啡渣的部分消化道血液的红棕色凝块、排出黑色柏油样大便或显而易见的血便都可能是出血性溃疡的症状，需要注意有时粪便中的少量血液可能不是很明显。
若这类出血持续，可导致患者贫血，使人虚弱，并且当患者站立、出汗、口渴和昏厥时血压下降。
如果未发现出血源且出血量又不大，治疗方法包括服用可抑制酸分泌的药物，如组胺-2(H2)受体阻滞剂或质子泵抑制剂。患者通常还接受静脉输液，并禁食，使消化道可以休息。如果这些措施均无效，可能需要手术。
│穿孔
穿孔是消化性溃疡第二常见的并发症，发生在2-10%的患者中，可表现为突然剧烈腹痛并伴有血流动力学不稳定或休克。
十二指肠正面的溃疡，或者较少出现的胃溃疡，可穿过肌层，形成自由进出腹腔的开口(穿孔)，并累及邻近的器官，如肝或胰腺。这会引起剧烈的持续性刺痛，并且在累及部位以外的其他身体部位也会感受到疼痛。
患者可能会感觉单肩或双肩疼痛。深呼吸和改变体位会加重疼痛，所以患者尽量躺着不动。触诊腹部，有触痛，深压后再突然放手时疼痛会加重(医师称为反跳痛)。
│梗阻
溃疡周围炎性组织肿胀或反复发作引起的瘢痕能使胃的出口或十二指肠变狭窄。发生这种梗阻的患者进食后会异常饱胀、胀气和缺乏食欲，可反复呕吐，通常会吐出数小时前摄入的大量食物。
注：经常呕吐会引起体重下降、脱水和电解质失衡。
在大多数患者中，使用药物治疗溃疡和肿胀可缓解梗阻，但瘢痕形成引起的重度梗阻需要实施内镜下扩张或外科手术。
│癌症
长期存在的消化性溃疡有时可能发展为恶性肿瘤，研究发现，因幽门螺杆菌导致溃疡的患者在余生患胃癌的风险升高了3～6倍。
而其他原因所致的溃疡，以及十二指肠溃疡与癌症的关联相对较弱。
溃疡形成过程是由于胃和十二指肠的保护性粘膜内层受损而发生的。消化性溃疡的主要危险因素是幽门螺杆菌感染和非甾体抗炎药的使用，已知幽门螺杆菌感染以及使用非甾体抗炎药和阿司匹林会损害粘膜内层。
注：但并非所有感染幽门螺杆菌或服用非甾体抗炎药的个体都会出现消化性溃疡。
世界上几乎一半的人口感染了幽门螺杆菌。该微生物通常在儿童时期获得，并持续存在直至接受治疗。
✦ 幽门螺杆菌的毒力因子损害胃稳态
幽门螺杆菌的各种毒力因子与损害胃稳态有关。其中，VacA是幽门螺杆菌致病性的决定蛋白，其基因几乎存在于所有细菌菌株中。VacA促进胃上皮细胞细胞质中酸性空泡的形成。因此，线粒体、细胞质膜和内膜结构的完整性不稳定，导致细胞崩溃。
此外，该蛋白还可能通过其对T细胞和抗原呈递细胞的活性促进免疫反应的激活和抑制，诱导免疫耐受和持续的幽门螺杆菌感染。这种毒力因子产生的一系列变化会加剧胃炎以及溃疡和癌症的发展。
✦ 导致黏膜炎症，增加溃疡和胃癌的概率
细菌蛋白DupA似乎为细菌提供了更高的耐酸性，并且还可能促进胃窦粘膜中IL-8的产生增加。IL-8水平升高导致粘膜炎症和多形核白细胞浸润，从而导致胃炎和十二指肠溃疡的出现。
注：DupA阳性幽门螺杆菌菌株与十二指肠溃疡之间的关系已在亚洲国家观察到，但在西方人群中却没有观察到。
OipA是另一种外膜蛋白，通过诱导IL-8产生增强，从而促进粘附并增加炎症。OipA与消化性溃疡和胃癌的增加之间的存在一定的关系。
此外，OipA可能与β-连环蛋白信号传导的变化、细胞增殖和细胞间连接的减少有关。
✦ 产生活性氧导致细胞坏死
谷氨酰转移酶(GGT)是一种N末端亲核水解酶，也可由幽门螺杆菌产生，催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨，以及谷胱甘肽水解为谷氨酸和半胱氨酰甘氨酸。它的活性会导致活性氧的产生，它会诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和坏死。
此外，研究表明该酶可抑制T细胞增殖和树突状细胞分化。与其他胃十二指肠疾病患者相比，消化性溃疡患者的GGT活性更高。
非甾体抗炎药广泛用于多种病症，有助于减轻疼痛和炎症；然而，许多使用者会出现胃肠道副作用，大约25%的使用者会患上消化性溃疡病。阿司匹林使用者患消化性溃疡的可能性是一般人群的两倍。
此外使用者也可能出现较轻程度的局部损伤，表现为粘膜出血和糜烂，被称为非甾体抗炎药胃病。这些多发性小糜烂通常位于胃窦，但也可能出现在体内。
✦ 导致肠道完整性降低、引发黏膜损伤
非甾体抗炎药通过多种机制引起粘膜损伤。大多数非甾体抗炎药是弱酸，会破坏粘液磷脂，导致线粒体氧化磷酸化解偶联，从而引发粘膜损伤。
当暴露于酸性胃液(pH2)时，非甾体抗炎药会质子化并穿过脂质膜进入上皮细胞(pH7.4)，在那里它们电离并释放H+。
而在上皮细胞内，非甾体抗炎药不能穿过脂质膜，并被困在上皮细胞中，导致氧化磷酸化解偶联、线粒体能量产生减少、细胞通透性增加和完整性降低。
✦ 抑制前列腺素的合成，减少黏膜血流量
非甾体抗炎药引起粘膜损伤的另一个主要机制是抑制环氧化酶-1(COX-1)，它负责前列腺素的合成。前列腺素在胃肠道保护性粘膜(包括胃粘膜和小肠粘膜)的发育中起着至关重要的作用。
前列腺素增加碳酸氢根和粘液的分泌，增加粘膜血流量，并抑制细胞增殖以维持粘膜屏障。反复使用非甾体抗炎药会导致前列腺素显著且持续减少，从而导致粘膜损伤。
阿司匹林乙酰化环氧合酶并不可逆地抑制该酶，而非甾体抗炎药则以浓度依赖性方式可逆地抑制该酶。在这些病理生理反应中，血流量减少被认为是非甾体抗炎药引起的损伤。
它被认为是十二指肠溃疡发生的主要诱发因素之一。十二指肠溃疡的其他继发原因可能通过不同的潜在机制起作用。然而，最终的结果通常是复发性粘膜损伤，使组织容易溃疡或粘膜暴露的酸量增加，进而导致组织损伤。
拓展：使用COX-2特异性非甾体抗炎药可能对胃肠道更安全
环氧化酶(COX)存在两种亚型：COX-1主要负责胃肠道中的前列腺素合成，而COX-2负责炎症部位的前列腺素合成。
非甾体抗炎药（例如布洛芬、萘普生、阿司匹林和吲哚美辛）可抑制COX-1和COX-2，属于非选择性药物。
COX-2特异性非甾体抗炎药（如塞来昔布或罗非考昔）可抑制COX-2，而不抑制COX-1，这使得它们在胃肠道中可能更安全。
对服用COX-2抑制剂的患者进行的内窥镜研究表明，与传统非甾体抗炎药的20-40%发生率相比，溃疡发生率降低约3-5%。然而，COX-2选择性非甾体抗炎药已被证明会增加患心脏病的风险。
除了幽门螺杆菌感染和使用非甾体抗炎药之外，还有一些风险因素也会导致患消化性溃疡的概率增加，让我们一起来了解下。
✦ 吸烟
吸烟者消化性溃疡的发生率高于不吸烟者。
尼古丁会增加胃酸分泌并减少胃和十二指肠的粘膜血流量，而缺血会降低粘膜的抵抗力。鉴于吸烟者的碳氧血红蛋白水平较高，一氧化碳可能在粘膜缺血中发挥进一步的作用。
吸烟还会妨碍溃疡愈合、促进溃疡复发、增加溃疡并发症的发生率。
✦ 饮酒及高盐饮食
当快速接触高浓度的乙醇时，会对胃上皮造成显著损伤，导致粘膜深层坏死，微血管损伤，充血、通透性增加和粘膜内出血。除了其局部刺激性外，中等到高剂量乙醇已被证明会减慢胃排空。
注：酒、浓茶、咖啡等饮品可刺激胃酸分泌，可能与消化性溃疡的发生有关。
高浓度盐可损伤胃黏膜，因此高盐饮食可能会增加患消化性溃疡的危险性。
✦ 应激和焦虑
长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人更易患消化性溃疡。
重大手术，如烧伤、颅脑手术、 Whipple手术等术后常常发生溃疡。十二指肠溃疡愈合后，精神应激可引起溃疡复发或者发生并发症。
注：Whipple手术又称惠普尔手术，是胰、十二指肠切除术
✦遗传因素和年龄
家族史中有消化性溃疡的人，其患病风险可能较高。年龄增长可能也会增加溃疡的风险，部分原因是黏膜修复能力下降。
注：胃溃疡通常发生在40岁以上的患者，十二指肠溃疡的发病高峰在60岁左右。
✦分泌过多状态
虽然不常见，但某些分泌过多状态会导致消化性溃疡，包括囊性纤维化、胃泌素瘤、I型多发性内分泌肿瘤(MEN-1)、系统性肥大囊肿、短肠综合征、甲状旁腺功能亢进、嗜碱性白血病和胃窦G细胞增生。
✦其他因素
以下因素也可能与消化性溃疡有关：局部辐射导致粘膜损伤；血管收缩剂，例如可卡因；萎缩性胃炎、类固醇、维生素缺乏、由 Epstein-Barr 病毒、巨细胞病毒、念珠菌和单纯疱疹病毒引起的感染；佐林格-埃里森综合征、多发性内分泌肿瘤综合征和甲状旁腺功能亢进症等。
临床研究还发现，睡眠质量差的患者消化性溃疡复发率较高，2型糖尿病相关血管病可能会损害粘膜完整性并导致更严重的溃疡。
消化性溃疡是一种多原因疾病，除了上面的影响因素外，研究发现胃肠道微生物与消化性溃疡之间也有着千丝万缕的关系。
• 消化性溃疡患者胃菌群多样性降低
研究发现消化性溃疡患者胃菌群多样性降低。不同病理阶段的消化性溃疡患者呈现出各自独特的菌群，且菌群表型存在显著差异。
在慢性非萎缩性胃炎患者的菌群中发现了Coprococcus_2, Phenylobacterium, CandidatusHepatoplasma。
粘膜糜烂的代表菌群有uncultured_bacterium_c_Subgroup_6, Sphingomonadaceae,Xanthobacteraceae和uncultured_bacterium_f_Xanthobacteraceae。
消化性溃疡的特征菌群包括Ruminococcus_2, Agathobacter, Alistipes, Helicobacter, Bacteroides和Faecalibacterium。
临床研究发现，慢性胃炎患者的α多样性指数显著高于十二指肠溃疡患者。另一项临床队列研究发现，胃癌患者的微生物群多样性低于慢性胃炎患者。这表明，我们胃部菌群的丰度和多样性可能与宿主的健康呈正相关，而溃疡的发生会破坏胃部原有的微生态平衡，降低胃部菌群的多样性。
• 菌群宿主调节嘌呤和硫代谢
Agathobacter菌、半胱氨酸甘氨酸和焦磷酸盐具有显著相关性，从而调节谷胱甘肽代谢和氧化磷酸化的代谢水平，并参与消化性溃疡的进展。
半胱氨酸甘氨酸作为放线菌氧化磷酸化的重要分子参与能量过程，这意味着消化性溃疡患者胃粘膜上皮细胞的损伤修复过程需要能量，并通过相关途径调节相关的能量代谢。
研究还发现Phenylobacterium, Ruminococcus_2和硫酸盐具有相关性，表明菌群调节宿主嘌呤和硫代谢，这在消化性溃疡的发病机制中很重要。
在认识到幽门螺杆菌感染和广泛使用非甾体抗炎药之前，消化性溃疡主要归因于分泌过多的酸性环境，加上饮食因素或压力。然而，人们越来越认识到消化性溃疡的病因不仅仅限于胃中的幽门螺杆菌感染。
消化性溃疡的发生和进展是多种因素相互作用的结果，包括不同幽门螺杆菌毒力蛋白的存在、随之而来的人体免疫反应以及胃肠道微生物群的失衡。
肠道内的细菌在消化性溃疡发展中的作用也值得注意。研究发现了肠道微生物群与消化性溃疡之间的多重联系。特定细菌特征丰度在调节不同消化性溃疡类型易感性方面的可能存在因果关系。
• 促进紧密连接蛋白表达，增强屏障功能
肠道菌群发挥的关键作用之一涉及短链脂肪酸的合成，它可以通过能量调节、肠粘膜屏障、免疫调节以及诱导肿瘤细胞分化和凋亡来直接调节宿主健康。
短链脂肪酸可以促进肠道内紧密连接蛋白如claudin、occludin、ZOs等的表达，降低肠道通透性，促进肠粘膜细胞增殖，改善肠道机械屏障功能，这有助于降低消化性溃疡的发病风险。
研究人员发现副拟杆菌(Parabacteroides)可以在胃肠道中产生一种名为鼠李糖的分子，以促进小鼠胃肠粘膜屏障的修复和维护。这表明副拟杆菌可能有益于胃肠道健康。
• 多种肠道菌群潜在保护消化性溃疡发生
霍氏大肠杆菌(E.hallii)是肠道中高产丁酸盐的生产者，对维持肠道代谢平衡有显著贡献。在老龄人群中，人们注意到霍氏大肠杆菌的丰度减少，同时伴随着短链脂肪酸产量的减少和肠道炎症的增加，同研究表明其与食管溃疡(OESU)存在负相关。
瘤胃梭菌(Ruminiclostridium)是一种常见的厌氧肠道细菌，在多糖降解和短链脂肪酸产生中发挥着关键作用，影响肠道蠕动、肠道健康和免疫调节。此外，Ruminiclostridium 9还能抑制其他有害细菌的生长，这对于保持肠道微生物群平衡至关重要。
研究证明了它与胃溃疡或十二指肠溃疡之间的负因果关系，从而强调了Ruminiclostridium 9在消化性溃疡发展过程中的潜在保护作用。
• 一些菌属也会导致消化性溃疡风险升高
此外，某些菌属的成员与炎症介质、肠毒素和其他与胃肠道疾病发生和发展相关有害物质的产生有关。
研究发现Ruminococcaceae UCG013与食管溃疡呈正相关，而Lachnospiraceae UCG004与胃溃疡和十二指肠溃疡呈正相关，表明它们作为危险因素的潜在作用。
• 其他菌群与消化性溃疡的关联
C. sensu stricto是一种有益的肠道细菌，具有许多重要的生理和代谢功能，例如参与葡萄糖和乳糖的代谢以及促进生物素和维生素K的合成。C.sensu stricto还可以促进肠粘膜屏障的完整性，调节肠道免疫反应，减轻肠道炎症。研究分析证实了其保护作用，揭示了C. sensu stricto 1和十二指肠溃疡之间的负相关关系。
相反，链状杆菌属(Catenibacterium)与十二指肠溃疡呈正相关。链状杆菌是一种革兰氏阳性细菌，在胃肠道疾病中发挥着不同的作用。例如，某些菌株与炎症性肠病的发生和发展有关，其中肠毒素等有害物质会破坏肠粘膜屏障并加剧炎症反应。
研究结果表明嗜胆菌属(Bilophila)是胃空肠溃疡的潜在危险因素，而胃空肠溃疡过去主要与代谢性疾病相关。嗜胆菌属的一些成员可能参与了胃肠道炎症的发生和发展。其中一些菌株可以产生有害物质，例如硫化氢，破坏粘膜屏障并增加炎症反应。
大胆推测：肠道微生物对消化性溃疡有重要影响
不同位置的溃疡相关细菌属的差异强调了解剖位置和生理功能的潜在影响。有趣的是，具有重叠部位的溃疡，例如胃溃疡和十二指肠溃疡，表现出相似的细菌菌群和关联性。
重要的是，这些发现促使人们探索溃疡发展中重叠菌群的病理机制。总体而言，对肠道细菌属进行的基于基因的分析揭示了与不同位置的消化性溃疡相关的特定属，并解释了它们之间的多重相关性。
这些发现支持肠道微生物群对消化性溃疡发展的影响，并强调了特定细菌属与特定位点消化性溃疡之间的假定关联。最终，这些发现对消化性溃疡患者的临床管理产生了宝贵的影响。
消化性溃疡严重影响着患者的生活质量与健康，目前针对消化性溃疡的治疗存在一些传统方法和具有治疗前景的新兴方法，让我们一起来了解下。
消化道溃疡的治疗目的在于去除病因、消除症状、促进溃疡愈合、预防溃疡复发和避兔并发症的出现，通常治疗包括消除幽门螺杆菌、停止或减少服用非甾体抗炎药、服用促进溃疡愈合的药物。
然而消化性溃疡的常规治疗，例如质子泵抑制剂和组胺2(H2)受体拮抗剂，已被证明存在不良反应。值得注意的是，研究发现一些天然化合物、部分益生菌可以通过不同的机制减少肠道菌群的变化和失衡，从而用于治疗或预防消化性溃疡，同时减少治疗引起的一些不良反应。
主要病理生理机制和抗溃疡治疗的作用部位
Kuna L,et al.J Clin Med.2019
• 使用抗生素治疗幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌感染是溃疡的主要病因之一，对于幽门螺杆菌相关的消化性溃疡，根除即可导致溃疡愈合并防止进一步的粘膜损伤。
采用两种抗生素联合次水杨酸铋与一种质子泵抑制剂的方法(称为四联疗法)可治疗幽门螺杆菌感染。
也可使用数种不同的抗生素，包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑和四环素。或联用两种抗生素和质子泵抑制剂但无次水杨酸铋(称为三联疗法)。
然而随着全球范围内幽门螺杆菌对抗生素（克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星）的耐药性上升，治疗变得更加困难。许多国家三联疗法的疗效已降至70%以下。
• 避免使用非甾体抗炎药
对于有大量使用非甾体抗炎药史的患者，第一步是建议患者避免使用非甾体抗炎药，因为这不仅是可能的病因，而且也是导致症状恶化的原因。
或者用非甾体抗炎药与质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或米索前列醇联合治疗；使用COX-2选择性非甾体抗炎药；非甾体抗炎药与胃保护剂的组合来替代单一的非甾体抗炎药。
• 中和胃酸或减少胃酸分泌
抑酸药物可阻断胃酸的生成。最常用的抑酸药物包括质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。与H2受体拮抗剂相比，质子泵抑制剂可在更短的时间内达到更高的溃疡愈合率，因此常作为溃疡治疗的首选药物。
抗酸药，例如含碳酸钙的液体或片剂，可中和胃酸，但不会阻断其生成。
注：无论什么病因，中和胃酸或减少胃酸分泌的药物均可促进溃疡愈合。大多数患者的治疗需持续4～8周。同时还鼓励戒烟和戒酒，因为这些也可能加剧症状，清淡饮食在溃疡病治疗上也有一定作用。
Kuna L,et al.J Clin Med.2019
除了传统的治疗方法外，研究发现益生菌可以增强幽门螺杆菌根除的效果，一些天然化合物例如类黄酮也显示出对消化性溃疡具有良好的预防和治疗潜力。
研究表明，益生菌可以通过不同的机制减少肠道菌群的变化和失衡，从而增强幽门螺杆菌根除治疗的疗效，同时减少根除治疗引起的不良反应。
• 产生短链脂肪酸和细菌素抑制幽门螺杆菌
研究表明，益生菌及其代谢产物可以抑制或杀死幽门螺杆菌。益生菌抑制幽门螺杆菌生长的物质主要包括短链脂肪酸和细菌素。
短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸，是由益生菌代谢碳水化合物产生的。它们通过减弱脲酶活性、降低胃内pH值、改变幽门螺杆菌的形态来抑制幽门螺杆菌在胃粘膜中的定植和生长。
细菌素是细菌产生的一种杀菌或抑菌物质。研究发现，L.formus,L.roche, 粪肠球菌(Enterococcus faecalis), 枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和双歧杆菌 (Bifidobacterium)等均可释放具有抗幽门螺杆菌活性的细菌素。
例如乳酸链球菌素、Amicoumacin A、罗伊氏菌素(Reuterin)。乳酸链球菌素在柠檬酸的配合下，可以杀死幽门螺杆菌，与大多数细菌素类似。此外，益生菌还能产生具有广谱抗菌作用的物质，例如过氧化氢，可以抵抗幽门螺杆菌感染。
• 竞争结合位点减少幽门螺杆菌粘附
研究人员研究了乳杆菌对幽门螺杆菌粘附于胃腺癌细胞的影响，通过尿素酶试验检测了幽门螺杆菌附着于胃腺腺癌细胞——AGS和MKN45细胞的数量，发现活的和死的乳酸杆菌都能大量粘附于AGS细胞和MKN4细胞，显著降低了幽门螺杆杆菌的粘附密度，尽管死细菌的抑制能力低于活细菌。
乳杆菌(Lactobacillus)可以与多种病原菌受体结合，抑制病原菌与胃粘膜上皮细胞的粘附。据推测，乳杆菌对受体位点的非特异性阻断可能是其抑制幽门螺杆菌的机制。
研究表明，罗伊氏乳杆菌和幽门螺杆菌具有共同的糖脂特异性，能够分泌粘附因子，通过与胃粘膜上皮细胞的结合位点结合，竞争性抑制幽门螺杆菌的粘附。
• 抑制幽门螺杆菌感染的炎症反应
益生菌可以在胃肠道黏膜中产生细胞免疫反应，特别是刺激黏膜固有层CD4+和CD8+细胞的活化和增殖，增加分泌型免疫球蛋白A的产生，降低肠道通透性，促进上皮细胞增殖，加速黏膜修复的再生，以及加强粘膜屏障的作用。
幽门螺杆菌刺激胃上皮细胞分泌IL-8，介导最初的细胞因子反应，并导致中性粒细胞和单核细胞迁移到粘膜。一些益生菌已被证明可以抑制CagA蛋白的表达，并减少幽门螺杆菌诱导的胃粘膜上皮细胞分泌IL-8，从而抑制炎症反应。
除了IL-8，幽门螺杆菌感染还可以刺激上皮细胞产生许多其他炎症介质，如肿瘤坏死因子α、诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2，而益生菌通过增加细胞因子信号转导抑制剂的表达来阻断NF-κB信号通路的核转运，激活转录激活剂和失活janus激酶(JAK)以上调细胞因子信号转导抑制剂2(SOCS2)或SOCS3的表达并激活信号转导剂和转录激活剂1(STAT-1)和STAT-3失活蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)，从而抑制幽门螺杆菌感染引起的炎症反应并抑制炎症。
• 加强粘膜屏障，防止幽门螺杆菌定植
益生菌可以间接促进胃粘膜通透性的恢复，维持粘膜的完整性，防止幽门螺杆菌等病原菌的侵袭，强化粘膜屏障。益生菌与粘膜上皮细胞紧密相互作用，占据粘膜表面，提高上皮细胞的防御能力，从而形成生物屏障。
益生菌的代谢产物，包括小分子酸、过氧化氢和细菌素等活性物质，可以杀死幽门螺杆菌等病原菌，并阻止病原菌和机会病原体的定植和侵袭，形成化学屏障。
• 减少不良反应，提高患者依从性
益生菌制剂可以减轻抗生素引起的味觉障碍、腹泻、恶心、腹痛、便秘等不良反应，显著提高患者幽门螺杆菌根除治疗的依从性，从而提高幽门螺杆菌根除率。
需要注意的是，此前的研究表明，益生菌制剂存在全身感染的风险，长期使用枯草芽孢杆菌有发生胆管炎的风险。
此外，可能会引起易感个体的过度免疫刺激，使用酿酒酵母和布拉氏酵母会提高长期使用抗生素或静脉插管有害代谢活动的患者发生真菌血症的风险。
对于基础疾病严重、免疫力低下、长期使用抗生素、中心静脉置管的患者，临床应用益生菌应慎重考虑。
已知许多治疗溃疡的药剂，例如质子泵抑制剂、抗酸剂、抗微生物剂、H2受体拮抗剂、硫糖铝，并不完全有效，并且会产生许多副作用，例如阳痿、心律失常、过敏和男性乳房发育症等。
在过去几年中，人们对使用天然化合物越来越感兴趣，特别是那些由植物生产的产品。通过筛选不同植物提取物来研究新的药理活性剂，发现了具有胃保护活性的有效且安全的药物。特别是，以抗氧化能力为主要机制的植物被用作治疗溃疡病。
植物通过产生各种次生代谢物(称为植物化学成分)的能力而获得了治疗特性。因此，许多植物使用这些植物化学物质作为对抗病原体的保护机制。
Kuna L,et al.J Clin Med.2019
★ 黄酮类化合物的抗溃疡作用
例如黄酮类化合物可以通过多种机制发挥抗溃疡作用。我们将其简要概况为以下几点：
•黄酮类化合物可以通过抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌来发挥抗溃疡作用；
•黄酮类化合物通过调节前列腺素水平发挥胃细胞保护活性；
•黄酮类化合物不仅可以直接清除活性氧，还可以保护和激活抗氧化酶，从而防止消化性溃疡的氧化损伤；
•黄酮类化合物具有抗幽门螺杆菌活性，可促进消化性溃疡愈合；
•黄酮类化合物通过MAPK/P65通路降低炎症细胞因子水平，在抑制炎症的发生和发展中发挥关键作用；
•黄酮类化合物还通过调节氨基酸代谢、胃肠运动活动或其他因素来预防或治疗消化性溃疡。
Zhang W,et al.Molecules.2020
需要注意的是，消化性溃疡完全治愈可能比较困难，提前做好预防非常关键。
• 建议联合用药
为了预防使用非甾体抗炎药的患者发生消化性溃疡，建议在必要的时候使用非甾体抗炎药与质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或米索前列醇联合治疗，能有效减少溃疡的发生。
• 避免幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌感染会带来许多健康危害，六分之一接触幽门螺杆菌的患者会出现溃疡，并且幽门螺杆菌的感染率非常高。
可以采取一些措施保护自己免受幽门螺杆菌感染，比如经常用肥皂和水洗手，并吃完全煮熟的食物，使用公筷等。
• 补充益生菌
一些益生菌(例如干酪乳杆菌)除了可以减少根除治疗的副作用外，还能干扰幽门螺杆菌对上皮细胞的粘附，减轻幽门螺杆菌引起的胃炎并抑制幽门螺杆菌在人体中的生长。
• 高纤维饮食
哈佛大学公共卫生学院的一项大型队列研究发现，高纤维饮食与降低十二指肠溃疡的风险有关。在6年期间，与纤维摄入量最低的人相比，纤维摄入量高的人风险降低了45%。
可溶性纤维的食物来源(存在于燕麦、豆类、大麦和某些水果和蔬菜中)尤其具有保护作用，使食用其的人群患消化性溃疡风险降低。
• 避免刺激性食物和饥饿
合理的饮食习惯对预防消化性溃疡很重要。建议避免或限制摄入刺激性食物和饮料，如辛辣食物、咖啡、浓茶、酸性食物等。适当控制饮食，分多次进食，避免过度饥饿或饱食。
• 内源性一氧化氮可能也有助于预防溃疡
一氧化氮曾被认为是一种有害气体，它在空气中可转化为二氧化氮，损害呼吸道，甚至可引起肺纤维化。近年来，人们普遍认为一氧化氮作为一种生物信号分子，在人体信号转导中发挥着重要作用。
一些研究表明一氧化氮的作用包括调节血管舒张和收缩、参与炎症反应和凝血过程、调节细胞周期等。
在消化性溃疡中，一氧化氮在保持胃粘膜健康方面发挥着重要作用。一氧化氮主要由一氧化氮合酶(NOS)合成，胃肠道中存在三种NOS亚型：神经元型NOS、内皮型NOS和诱导型NOS。
由神经元NOS或内皮NOS组成的NOS通过调节胃粘膜血流、粘液分泌和防御屏障来维持胃肠粘膜完整性，可以作为胃溃疡的保护剂。
然而，诱导型一氧化氮合酶合成的一氧化氮参与炎症反应中的组织损伤。
• 控制应激和焦虑
长期的精神应激和焦虑状态可能对胃黏膜产生不良影响，增加溃疡的风险。因此，学会有效的应对压力和焦虑，保持心理健康对预防溃疡很重要。
消化性溃疡营养补充的目的是防止胃氯化物分泌过多，以减轻胃和十二指肠粘膜的酸痛。此外，营养疗法旨在促进愈合，基于从最初的创伤到受损组织修复的一系列复杂事件。
• 复杂性消化性溃疡患者在溃疡发病后不久就缺乏水溶性维生素
一项前瞻性队列研究中，在3个时间点（入院时、出院时和出院后 3 个月）测量空腹血清水溶性维生素（维生素B1、B2、B6、B12、C和叶酸）和同型半胱氨酸水平。
在参加该研究的20名患者中，分析了在所有3个时间点完成测量的连续10名患者。检查的血清水溶性维生素缺乏的患者比例在入院时高达80%，出院时仍保持在70%。入院和出院时维生素B6缺乏的患者比例（分别为50%和60%，p<0.05）显著高于出院后3个月（10%）。
总之，大多数复杂性消化性溃疡患者在溃疡并发症出现后的疾病早期，可能缺乏一种或多种水溶性维生素。
因此，对于营养是否缺乏的评估对于准备适当的恢复饮食至关重要。
在我们进行相应补充之前，首先最好进行相关的营养评估，找到可能的营养变化并确定适当的干预措施。
营养评估可能涉及到一些重要指标，例如人体测量、生化和临床评估。
人体测量包括体重和身高、BMI，粗略评估不精确。也可以结合全身生物电阻抗、间接量热法、上臂肌肉周长等。
生化测试能够诊断仍处于亚临床阶段的可能的缺陷，其中包括血清白蛋白，它在营养评估中发挥着关键作用，但可能涉及全血检测。还有氮平衡用于评估代谢应激。
肠道菌群检测是非侵入性的无创的检测，提供身体各种营养的检测，以及提供饮食方面的个性化建议。为什么肠道菌群检测可以评估营养？不同的细菌有不同的代谢能力，需要不同的营养物质进行繁殖，通过评估特定营养供给下的偏好菌群比例，即可反映不同营养物质的摄入比例。
消化性溃疡的每日推荐饮食
doi: 10.1590/S0102-67202014000400017
允许的食物、谨慎食用的食物和必须避免的食物
doi: 10.1590/S0102-67202014000400017
维生素B12（钴胺素）
由于长期使用抗酸剂，维生素 B12缺乏在消化性溃疡患者中很常见，导致这种维生素的生物利用度变得困难。维生素B12可由结肠中的肠道微生物合成，但不被吸收。缺乏这种维生素会导致细胞分裂受损和巨幼细胞贫血。
对于维生素 B12的吸收，含有泌酸腺（包括壁细胞）的完整胃体粘膜是必需的。维生素 B12的吸收很复杂，涉及几个不同的步骤，需要胃酸和转运蛋白（称为内因子），两者均由胃泌酸壁细胞产生。
有几种病理状况与胃酸和/或内因子分泌减少有关，其中一些在及时治疗时可能是可逆的，而另一些则由于泌酸粘膜的永久性损伤而大多是不可逆的。
慢性幽门螺杆菌相关性胃炎涉及粘膜，可能会因粘膜炎症及其产物而导致胃壁细胞功能抑制，导致维生素B12消化不良，因为维生素不能从胃中释放出来。幽门螺杆菌感染治愈后，壁细胞功能可能会恢复，维生素 B12吸收也会恢复正常。
据估计，如果不治疗，80-90% 缺乏维生素B12的患者会出现神经系统改变。因此，对于维生素B12缺乏的朋友，建议每天摄入 2.4 微克维生素B12，可以从动物食品中获取，例如牛奶、肉类和鸡蛋。
叶酸
长期使用铝基抗酸剂（Pepsamar®、Gastran®、Alca-Luftal®）的受试者的叶酸吸收可能会受到损害，因为抗酸剂会使空肠的 pH 值变得更加碱性。
在这些情况下，每天需要摄入 400 微克叶酸，可以通过摄入豆类食物（如扁豆和肉类）来补充。
需要强调的是，抗酸剂或抗溃疡药（Lanzol®、Prazol®、Omeoprazol®）降低胃酸会改变蛋白质消化，并影响食物的良好消化。
铁
抗酸剂还会减少铁的吸收，导致缺铁性贫血。胃肠道出血可发生在胃十二指肠溃疡和幽门螺杆菌感染中，并且可能与贫血的发生有关。胃出血是消化性溃疡的主要并发症。
幽门螺杆菌感染也会导致体内铁稳态失衡，因为幽门螺杆菌对铁的需求不断增长。与其他细菌类似，铁对于幽门螺杆菌的生长至关重要。
为了预防甚至治疗缺铁，建议每天摄入45毫克铁，这可以通过摄入肉类来补充，肉类是血红素铁的主要来源。据估计，100克肉相当于1公斤豆类（非血红素铁）。同时饮用含有维生素 C 的果汁可增强饮食中非血红素铁的吸收。
维生素C
维生素 C 缺乏会导致幽门螺杆菌感染，从而导致消化性溃疡。多项研究表明幽门螺杆菌感染与胃液和血浆中维生素 C 水平下降有关。幽门螺杆菌感染损害抗坏血酸稳态，可能与生物利用度降低、维生素C摄入不足、胃酸过少相关。
每天 200 毫克的最佳膳食维生素 C 摄入量对于增加维生素 C 的健康益处至关重要。
维生素A
哈佛大学公共卫生学院的一项大型队列研究发现，摄入高含量维生素A的饮食与较低的溃疡风险相关。相较于摄入最少维生素A的人群，摄入最多维生素A的人群的风险降低了54%。
维生素 A 可以从肉、鱼、蛋、家禽和牛奶等食物中获取。
消化性溃疡疾病仍然是我们社会常见的临床问题，影响着几乎所有年龄段的人。随着年龄的增长，消化性溃疡的患病率不断上升，预计该疾病将继续对医疗保健、卫生经济学和患者生活质量产生巨大的全球影响。
大多数出现消化不良症状的人都应该接受消化性溃疡疾病的检查。必须了解胃酸分泌，以确定胃的哪一部分受到消化性溃疡病因的影响最大。
过去人们一直认为消化性溃疡是由胃酸过多引起的，而治疗的主要方法是抑制胃酸分泌。单纯抑制胃酸会伴随很多不良后果。 胃酸是一种主要的防御机制，可防止许多传染源进入肠道，例如艰难梭菌，因为很少有细菌能够承受胃的低pH值。在胃酸减少或缺乏的情况下，小肠上部的细菌定植程度较高。因此，胃酸过少或胃酸缺乏的人，或使用质子泵抑制剂等抑制胃酸分泌的药物的人，更容易患腹泻病。
此外，胃酸促进蛋白质的消化以及铁、钙、维生素B12的吸收，并且对于抗坏血酸的吸收、分泌和活化也是必需的。到目前为止，幽门螺杆菌一直是消化性溃疡疾病发展的危险因素。这种细菌其临床预后取决于病变部位。幽门螺杆菌相关性胃炎、消化性溃疡以及抗分泌药物和胃手术等多种病理状况可能会干扰胃泌酸粘膜和微量营养素稳态的正常功能。微量营养素缺乏，特别是铁和钴胺素缺乏，如果不及时识别和治疗，可能会导致危及生命的临床后果。
因此在治疗微量营养素缺乏症患者时，应考虑通过胃镜检查加活检对胃十二指肠等同时进行检查。与此同时，可以考虑在服用抑制胃酸药物同时预防性服用维生素B12，叶酸，调节胃肠道微生物群例如服用益生菌等综合方法来治疗溃疡。
此外，多项研究表明，微生物群与消化性溃疡之间存在着复杂的相互作用。这些新的发现将逐步为我们提供一种全新的视角来理解和治疗消化性溃疡。除了传统的胃酸抑制药物，通过调节微生物群的平衡，有助于预防和治疗消化性溃疡，为患者带来更好的康复效果。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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