国家高新企业 | ISO9001认证
二级病原微生物安全实验室- 联系电话：+13336028502
- +400-161-1580
- service@guheinfo.com
国家高新企业 | ISO9001认证 二级病原微生物安全实验室
谷禾健康
日常生活中大部分人都可能碰到过食用了不卫生或过期变质食物以及水源后，出现过恶心、腹痛，并伴有腹泻、食欲不振、呕吐等症状？如果有就要当心，这可能是病原体感染引起的胃肠道炎症。
但是，即使食用了同样食物水源，不同人表现不一样。有的人表现无严重症状，有的人却症状严重，那么是什么因素导致病原体进入肠道后定植或无法定植，什么因素影响其进一步的感染？
胃肠道感染，也称作胃肠炎，是指病毒、细菌或其他病原微生物侵入消化道，引起的一系列消化系统症状的疾病。
这些微生物主要是通过食物或水进入人体后，在胃肠内繁殖并产生毒素，导致黏膜损伤和免疫细胞浸润，进而引发一系列病理生理变化。胃肠道感染的症状包括腹泻、腹痛、恶心呕吐以及食欲减退等。严重时还可能出现脱水、电解质紊乱甚至死亡。
有人可能会问：我们胃肠道中有那么多的微生物，为什么稍微一点外来的微生物就会让我们生病呢？的确，人体肠道内栖息着大量微生物，包括数万亿细菌，统称为肠道微生物群。微生物群的各种细菌成员在多个复杂层面上参与合作和竞争的生理网络。在过去10年中，测序技术领域的进步极大地增进了我们对共生微生物群影响的各种生理和病理过程的理解。
越来越多的人类疾病，如炎症性肠病、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、过敏和结直肠癌等被发现与微生物群组成的改变有关。此外，关于健康个体中人类微生物群的组成、其随时间和不同人之间的差异以及环境因素（即饮食）和遗传背景如何塑造微生物群的也正在变得更加清晰。
正常、健康的肠道微生物群可以在肠道中产生不利于肠道病原体定植的条件，这被称为定植抗性。肠道微生物群通过多种机制提供针对感染的保护，包括抗菌物质的分泌、营养竞争、上皮屏障完整性的支持、噬菌体和免疫激活。这些机制共同有助于抵抗外源微生物的定植。
当微生物群稳态受到干扰时，定植抗性可能会暂时受到破坏，病原体就有机会生长到高水平。这种破坏可能是由接触抗生素、饮食变化、益生菌和药物的应用以及各种疾病引起的。定植抗性的减弱会促进内在病原体的定植或增加对感染的易感性。
病原体扩张的后果之一是引发宿主炎症反应和病原体介导的疾病。同时在肠道炎症患者中，通常会观察到微生物群组成异常，称为“生态失调”。这通常的特征是兼性厌氧细菌(例如肠杆菌科、芽孢杆菌)的相对丰度增加，同时，拟杆菌属等专性厌氧细菌的减少。不过到目前为止，尚不清楚生态失调是肠道炎症的原因还是结果，但我们有充分的理由证明两者之间存在显著的相关性。
除了肠道微生物外，宿主营养通过影响宿主免疫系统和病原体资源的可用性，进而影响感染结果。从宿主角度看，维持活跃的免疫反应需耗费大量精力。营养状况的降低可能削弱宿主抵抗感染的能力，并在其他条件不变的情况下增加病原体的危害。
另一方面，从病原体角度看，宿主营养的数量(食物量)和质量(特定营养成分)的变化可能影响感染期间病原体生长资源的可用性和类型。在此情况下，生长较快的病原体或更高的病原体适应性/负载量可能导致更大的毒力。
Pike VL,et al.Proc Biol Sci.2019
在本文中，我们将讲述健康人体肠道微生物的抗感染作用；讨论了营养与感染的关联。此外，本文重点关注肠道感染中炎症与微生物群的双向作用、发炎肠道中肠道病原体和肠道微生物群的竞争，以及最后提出了通过营养与微生物作用有助于预防和治疗感染的方法。
▸ 如何区分病原菌和共生菌
在感染医学中，共生菌和致病菌之间的区分仍然是一个重要标准，有益的共生现象和对立的致病性代表了细菌行为范围的两个极端，尽管很少有细菌微生物组成员表现出真正的致病行为。多细菌物种或菌株可以根据其环境背景和宿主生理状态动态改变其作为共生体或病原体的能力。
例如，微生物组失调和宿主免疫缺陷，可以将肠球菌(Enterococcus faecium)从一个几乎无害的肠道微生物组成员转变为血流感染的原因。
单个水平基因转移事件可以改变共生生活方式和致病生活方式之间的平衡，例如，当预测的编码毒素成为肠出血性大肠杆菌或皮肤定植和口咽定植的白喉杆菌的主要毒力因子时。这意味着，原本可能是相对无害的微生物，在获得某些特定基因后，其生物学性质和行为可能发生显著变化，从而增加了其致病潜力。这种基因的转移和表达可以使这些微生物在宿主体内表现出更强的侵袭性和病原性，从而对宿主健康构成更大的威胁。
扩展阅读：
在这篇文章中，我们将常规引起感染的外来细菌称为病原体，而不常引起感染的细菌称为共生菌，越来越多的证据表明，一些共生细菌对人类健康至关重要。
▸ 稳定的肠道共生菌对健康至关重要
而健康的肠道内有一个稳定的微生物群落，可以抵抗外来细菌和病原体的侵袭，这就是所谓的“定植抵抗”，这个概念至少从上世纪50年代就被认识到了。
不成熟的微生物群落(比如婴儿的微生物群落)或者受到抗生素或者饮食破坏的微生物群落可能会失去这种保护作用。
在健康个体中，共生稳定的肠道微生物群通过多种机制提供针对感染的保护，包括抗菌物质的分泌、营养竞争、上皮屏障完整性的支持、噬菌体和免疫激活。这些机制共同有助于抵抗外源微生物的定植。
肠道微生物介导的定植抵抗机制
Ducarmon QR,et al.Microbiol Mol Biol Rev.2019
肠道微生物群能产生各种具有抗菌作用的产物，包括短链脂肪酸、次级胆汁酸和细菌素。每一种都以特的方式抵抗外源微生物的定植。它们的作用机制如下所述。
// 短链脂肪酸影响细胞内pH值和代谢功能来抑制细菌生长
短链脂肪酸(SCFA)主要由细菌通过不易消化的碳水化合物发酵产生。三种主要的SCFA是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，占总量的90%至95%。在稳态条件下，丁酸盐是肠上皮细胞的主要营养物质，并通过β-氧化进行代谢，可以维持肠道内的厌氧环境。
短链脂肪酸通过影响细胞内pH值和代谢功能来抑制细菌生长。研究表明，SCFA浓度与肠道不同区域的pH值呈负相关。在较低pH值下，短链脂肪酸以其非离子形式更为普遍，这些非离子酸可以穿过细菌膜，扩散到细胞质中。在细胞质内，它们解离，导致阴离子和质子积聚，从而降低细胞内pH值。
短链脂肪酸已被确认为抑制鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)生长的关键因素，并且对致病性大肠杆菌和艰难梭菌具有抑制作用。这些SCFA主要由拟杆菌和梭菌等厌氧共生细菌产生，这些细菌是成年哺乳动物微生物群中的重要成员。
短链脂肪酸还可以影响病原体的毒力：例如，丙酸和丁酸可以抑制鼠伤寒沙门氏菌的毒力因子。短链脂肪酸还可以作用于宿主，降低氧气浓度，为病原体生长创造一个不利环境。
// 胆汁酸具有抗菌作用，减少病原体定植
胆汁酸是分泌到小肠中的两亲性胆固醇衍生分子。它们的主要功能是乳化脂肪和脂溶性维生素以供吸收，但它们也具有抗菌特性。
大部分结合的初级胆汁酸(50％至90％)在远端回肠中被重吸收，而其余部分可以在结肠中进行细菌代谢。一些细菌(主要是梭状芽胞杆菌)通过复杂的生化途径进行 7α-脱羟基作用，将解离的初级胆汁酸转化为两种主要的次级胆汁酸：脱氧胆酸和石胆酸。
一些胆汁酸对许多细菌具有杀菌作用，包括金黄色葡萄球菌、多形拟杆菌、艰难梭菌等。证据如下：
-其中一种细菌，C. scindens ，通过产生次级胆汁酸与对艰难梭菌的定植抗性相关。C.scindens能够保护小鼠免受艰难梭菌的侵害，并恢复次级胆汁酸水平。
-使用HT-29细胞系，石胆酸已被证明可以增强肠上皮中抗菌肽LL-37的转录。
-此外，初级胆汁酸鹅去氧胆酸通过激活小肠FXR受体，间接启动先天防御机制，具有保护作用。
// 细菌素通过多种机制发挥其抗菌作用
细菌素是由特定细菌物种产生的短有毒肽，能够抑制其他物种的定殖和生长。细菌素通过多种机制发挥其抗菌作用，主要方式包括直接杀死目标细菌或抑制其生长。这些机制具体如下：
-细胞膜破坏：许多细菌素可以通过插入到细菌的细胞膜中，形成孔洞。这些孔洞破坏了细胞膜的完整性，导致细胞内容物的泄漏，最终引起细菌细胞的死亡。
-干扰细胞壁合成：某些细菌素能够干扰细菌细胞壁的合成。例如，它们可能会抑制细胞壁的主要构建块(如肽聚糖)的形成，从而阻止细胞壁的正常建造和修复，导致细菌无法在分裂或生长过程中维持其结构的完整性。
-抑制核酸合成：直接或间接影响DNA和RNA的合成或功能。例如，它们可能会阻止核酸的复制或转录，或者干扰核酸的修复过程，从而抑制细菌的生长和繁殖。
-蛋白质合成抑制：细菌素还可能通过抑制蛋白质的合成来发挥作用。这通常是通过与细菌的核糖体结合，阻断蛋白质合成的关键步骤来实现的。
-代谢途径干扰：此外，一些细菌素可能会干扰细菌的代谢途径，如阻断能量产生的关键酶的活性，从而削弱细菌的生存能力。
细菌会在肠道中竞争营养物质，这对于同一物种的不同菌株尤为重要，因为它们通常需要相同的营养物。多项研究使用不同的大肠杆菌菌株已经证明了营养竞争在细菌定植抵抗中的重要性。以下是一些研究证据：
// 利用相同营养物的菌株竞争有助于抑制病原菌
本土大肠杆菌菌株与致病性大肠杆菌O157:H7 竞争氨基酸脯氨酸。在粪便悬浮液中，高脯氨酸利用率的菌株通过耗尽脯氨酸池抑制致病菌的生长，而添加脯氨酸可逆转此抑制效果，证实了菌株间的营养竞争。
除氨基酸外，不同的大肠杆菌菌株还利用肠粘液中的不同糖类。当小鼠肠道中存在两种大肠杆菌菌株共同利用与O157:H7相同的糖时，O157:H7无法在小鼠中定植。但若只有一种共生菌株存在，O157:H7则能成功定植，显示这两种共生体能共同耗尽所有致病菌所需的糖。
营养竞争还涉及微量营养素，如铁。已知鼠伤寒菌在感染过程中从发炎的肠道吸收大量铁。益生菌大肠杆菌Nissle能高效清除铁，单次给药可显著降低鼠伤寒菌的水平。对铁的竞争可能是大肠杆菌Nissle 能够减少鼠伤寒沙门氏菌在小鼠体内定植的另一种解释。
总之，这些研究表明，通过营养竞争吸收病原体所需的关键营养物质，可以有效地抵抗病原体定植。因此，未来的策略可能会集中在培养能在特定营养素上胜过病原体的益生菌菌株，这在肠道微生物群紊乱时尤为重要，如抗生素治疗期间及其后，因为这是外源细菌最易定植的时期。
// 对粘附位点的空间竞争可以预防感染
除了基于营养的功能性生态位外，细菌还必须竞争物理空间。有些物种更喜欢以内腔或外粘液层的食物为生，或更罕见的是上皮表面的食物。
与上皮细胞的密切身体接触是某些病原体生活方式的重要组成部分(例如弯曲杆菌、某些致病性大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌)，因此对粘附位点(通常是聚糖结构)的物理竞争有助于预防感染或病理。
定植抵抗的直接和间接机制
Pickard JM,et al.Immunol Rev.2017
肠道屏障由内外粘液层、上皮屏障及其相关的免疫屏障组成。内部粘液层不可穿透且牢固地附着在上皮层上，形成了一道防止细菌直接接触上皮层并引发潜在炎症的物理屏障。
// 缺乏可利用营养物质时粘液降解细菌会消耗外粘液层
共生肠道微生物居住在非附着的外粘液层中并代谢营养物。粘液层变薄会增加对病原体定植的敏感性，这可能由于西式饮食中缺乏微生物可利用的碳水化合物(MAC)引起。
当MAC稀缺时，粘液降解细菌如Akkermansia muciniphila和Bacteroides caccae会消耗外粘液层，使细菌更接近上皮层。宿主通过增加粘蛋白(MUC2)的表达来适应，但这种适应往往不足。
然而，内粘液层的损伤可以通过施用长双歧杆菌逆转，这可能因其刺激粘液生成。
// 肠道微生物对于维持粘液屏障的完整性非常重要
一方面，有益的微生物如乳酸菌和双歧杆菌可以通过产生短链脂肪酸等代谢产物来增强粘液层的保护作用，这些代谢产物能刺激粘液的产生和分泌，从而增强屏障功能。
另一方面，某些条件下如不健康的饮食习惯导致有益微生物减少，而粘液降解细菌的比例增加，可能会导致粘液层被过度消耗，粘液屏障变薄，从而使肠道更容易受到病原体的侵袭。
总之，粘液层是抵御外源微生物定植的首要屏障。研究已证明饮食是维持屏障正常功能的重要因素，这表明通过饮食干预或特定的益生元和益生菌可能成为未来的治疗选择。
目前，肠道微生物影响全身免疫反应的最佳机制可能是其对适应性免疫系统T细胞的影响。
// 肠道微生物影响T细胞的分化、影响炎症反应
研究表明，胃肠道微生物群可以影响T细胞群分化为辅助性T(Th)Th1、Th2和Th17细胞或具有调节表型的T细胞。具体来说，丁酸盐作为短链脂肪酸促进外周诱导的调节性T细胞的分化，并以这种方式能够抑制全身炎症的发展。
SCFA还能够重新编程细胞的代谢活动，从而诱导调节性B细胞并通过戊酸抑制Th17细胞的生成，这可能与炎症性肠病和自身免疫性疾病有关。
此外，微生物来源的ATP可以诱导Th17细胞的扩增，色氨酸分解产物可以导致上皮内CD4+ CD8αα+ T细胞的增加，细菌来源的多糖可以启动调节性T细胞。通过其诱导调节群体的能力，微生物组可以支持抑制炎症反应。
噬菌体是地球上最丰富的微生物，也在人类肠道中大量存在。噬菌体已被提议作为抗生素的潜在替代品，因其高度特异性，仅针对单一或少数细菌菌株，从而极大地减少对微生物群共生成员的影响。
// 使用噬菌体有效减少了霍乱弧菌感染
在实验中，使用小鼠和兔子的预防性噬菌体混合物可以有效控制霍乱弧菌感染。这种预防性混合物在体外能够杀死霍乱弧菌，减少其在小鼠肠道中的定植，并预防兔子的霍乱样腹泻。
研究表明，肠道中噬菌体的浓度是预防感染成功的关键因素，噬菌体的给药时间与霍乱弧菌接种的时间间隔与治疗效果密切相关。空肠弯曲杆菌在鸡体内的定植也通过噬菌体混合物显著降低。
// 噬菌体为肠道共生细菌提供竞争优势
噬菌体还可以提供共生体竞争优势。例如，粪肠球菌V583含有能够感染并杀死其他粪肠球菌菌株的噬菌体，为粪肠球菌V583创造了竞争优势。
噬菌体在排除特定肠道细菌方面发挥重要作用，对肠道健康具有潜在贡献。噬菌体的人类治疗应用尚未广泛进行，主要是因为缺乏足够的安全性和有效性证据。然而，最近的病例报告显示，噬菌体治疗在对抗多重耐药细菌方面展现出明显的潜力。
VI 型分泌系统(T6SS)是在一些革兰氏阴性细菌中发现的蛋白质易位复合物，其与一些噬菌体蛋白质具有相似的机制，具有注射毒素到邻近细胞的能力，这一功能使其在微生物间的竞争以及宿主与病原体间的相互作用中发挥关键作用。
T6SS的结构类似于细菌噬菌体的尾部，能够将效应蛋白直接转运到靶细胞中，这些效应蛋白能够破坏靶细胞的细胞结构或功能，从而抑制或杀死竞争对手。
T6SS 示意图
Cherrak Y,et al.Microbiol Spectr.2019
// T6SS通过注射毒素杀死或抑制病原细菌
在抵抗病原体感染方面，T6SS可以被视为一种防御机制。一些非病原性或共生细菌利用T6SS对抗侵入的病原细菌，通过直接向病原体注射毒素来抑制其生长或直接杀死这些病原体。
注：这种机制不仅限于细菌间的相互作用，也可能影响更高级生物的细胞，如真核宿主细胞，进而影响病原体的感染能力和宿主的免疫反应。
最近，在拟杆菌门成员中发现了一个新的T6SS蛋白家族，该门与厚壁菌门一起在哺乳动物肠道中占主导地位。多项研究表明，T6SS及其相关效应子和免疫蛋白的存在在小鼠肠道内拟杆菌属物种之间的竞争中发挥着重要作用。重要的是，T6SS 介导的竞争是接触依赖性的，可以涉及效应子和免疫蛋白的多种组合，并且可以具有比其他杀伤机制更广泛的目标范围。
// T6SS能够调节宿主的免疫系统
此外，T6SS还能够调节宿主的免疫系统。一些研究表明，T6SS可以通过调控炎症反应和影响免疫细胞的活性来影响宿主的免疫环境。例如，T6SS可以影响巨噬细胞的吞噬作用和炎症因子的释放，从而调节宿主的免疫反应。
因此，T6SS不仅是细菌间相互作用的武器，也是细菌与宿主互作的重要因素，对于维持微生物群落的平衡、抵抗病原体侵袭以及调节宿主免疫反应具有重要作用。
通过进一步研究T6SS的具体机制和作用，可以为开发新的抗感染策略提供理论基础和潜在靶点。
营养与感染之间存在密切的相互关系。首先，营养直接影响人体免疫系统的发展。此外，营养状况还会影响感染的发生，包括胃肠道感染、食物中毒、肠道疾病以及其他全身性传染病。
营养与感染的关系可分为以下几种：
(1)营养对人体免疫系统发育的影响；
(2)营养对感染(如胃肠道感染)、食物中毒、肠道疾病(如微生物性腹泻)和全身感染性疾病(如布鲁氏菌病、伤寒)发生的影响；
(3)营养不良与感染的关系；
(4)严重联合免疫缺陷患者的营养；
(5)暴饮暴食与感染的关系。
// 营养对免疫系统的发育至关重要
营养从胚胎阶段起就对人体免疫系统的发育产生影响。怀孕期间，尤其是前三个月，如果母亲摄入足够的蛋白质、维生素和矿物质，胚胎组织将得到良好的发育。胎儿营养不良会对免疫系统的正常发育造成不利影响，如果免疫系统在这一关键时期未能有效发展，将来对抗病原体的能力会受到影响。
// 营养不良抵抗病原体的能力会受到影响
母乳喂养是建立强健免疫系统的关键步骤。未经母乳喂养的营养不良婴儿，容易因缺乏蛋白质和维生素而易感染疾病，并且对疫苗的反应也不佳。因此，良好的营养是提高人体对环境病原体防御能力的基石。
广泛的研究已经证实了营养在增强抵抗感染能力方面的重要作用。例如，研究显示，相比仅接种结核疫苗的儿童，饮食充足的儿童患结核病的风险更低。同时保证营养健康和接种疫苗的人，患结核病的风险显著减少。
进行了一项研究来显示儿童感染与营养不良之间的关系。结果显示，营养不良的儿童经常出现腹泻。这些儿童的腹泻发生率和严重程度较高。结果表明，营养不良程度与腹泻风险之间存在直接关系。另一项研究评估了婴儿从出生到24个月大期间腹泻的影响。结果显示，腹泻发生率每增加 5%，生长障碍就会增加(约16%)。
营养不良和菌血症风险之间存在可变关系，营养不良儿童更有可能患革兰氏阴性菌血症。在坦桑尼亚进行的一项血培养研究结果表明，假单胞菌属、肠杆菌属和金黄色葡萄球菌的患病率很高。
溶组织内阿米巴寄生虫引起的阿米巴病与营养不良儿童腹泻的发生率和严重程度增加之间存在密切关系。据观察，溶组织内阿米巴感染可导致发展中国家儿童腹泻的发生率为2%–10%。全球每年由阿米巴病引起的死亡率和感染率估计分别约为100000例和5000万例。分泌性抗体(免疫球蛋白A)可促进针对溶组织阿米巴腹泻的免疫保护。营养不良儿童中IgA分泌细胞的减少会增加溶组织内阿米巴感染的发生率。
// 受污染的食物和水会导致人体发生感染
食物是人体的主要能量来源，但如果受到微生物污染，可能会引发消化系统疾病和食物中毒等问题。在不同季节，人们可能会遭遇不同程度的食物中毒。尤其在炎热天气中，肠道疾病的发生率较高。
// 受霍乱弧菌污染的食物会使人感染霍乱
其中霍乱是最危险的一种，霍乱是由一种叫做霍乱弧菌(Vibrio cholerae)的细菌引起的急性肠道传染病。这种病主要通过饮用或食用被霍乱弧菌污染的水和食物传播。人们在卫生条件差、饮用水处理不当或个人卫生习惯不佳的环境中更容易感染霍乱。
// 布鲁氏菌病
此外，通过水和食物传播的微生物污染可能导致儿童严重腹泻和传染病。布鲁氏菌病是通过摄入受布鲁氏菌(Brucella)污染的食物和水引起的传染病，这是人类和动物之间的常见疾病。
布鲁氏菌可感染绵羊、山羊、牛、猪和狗，人类则可能通过食用未经高温消毒的牛奶或未煮透的感染动物肉类而感染。密切接触受感染动物的分泌物也可能将病菌传播给人类。
// 其他可能通过食物导致人体的感染
阿米巴原虫病主要通过摄入受污染的水和食物引起，而弓形虫病则是通过食用生或未煮熟的肉类传播。当寄生虫包囊进入人体胃部，胃酸作用下释放，通过肠粘膜传入肝脏和淋巴结。
蛲虫感染是一种通过食物传播的寄生虫病，在全球范围内普遍存在，儿童的感染率高于成人。其他如带虫病和钩虫感染也常由不良营养引起。
注：由于病原体可能具有抗生素耐药性，这给治疗带来了挑战。
1968年，世界卫生组织报告就指出，感染可能会加剧人类营养不良，这种现象被称为协同作用。感染通常会对人的营养状态产生负面影响，从而导致营养不良，反过来又可能加重感染。
// 感染期间代谢和吸收功能会被削弱
多种因素可能削弱人体对抗感染的能力并引发营养不良。例如，厌食可能导致营养不良，从而削弱免疫系统。某些传统行为也会加剧营养不良和感染问题，如在一些文化中，发烧或腹泻的人被禁止进食。肠道感染可能导致肠道吸收功能降低，蛋白质、碳水化合物和脂肪的吸收量可能分别减少43%、42%和72%，具体数值取决于感染类型。
感染期间，如蛋白质丢失等代谢损伤会增加膳食蛋白质的需求。脂质和碳水化合物的代谢紊乱(如脂肪酸自身代谢紊乱、酮体和甘油三酯的变化)在各种感染中可见。此外，感染期间，通过糖异生途径，氨基酸可转化为葡萄糖。在呼吸道感染期间，血液中的维生素A浓度可能降低，肝炎、急性扁桃体炎、类风湿性关节炎等疾病也会降低血清维生素A浓度。
// 感染时体内许多营养素过低
感染时，血液中维生素C浓度降低，而尿液中维生素C浓度增加，即使是接种过麻疹和天花疫苗的人也会出现。感染后，体内维生素B2(核黄素)含量会减少，这种减少具有统计学意义。
铁是感染期间体内减少的另一种营养素，铁的有效利用有助于降低病原体活性并治疗感染。锌和铜是感染时浓度可能降低的其他元素，研究显示感染中铜和锌的平衡呈负值，尽管血液中铜浓度可能增加，但感染者体内铜水平可能显著降低。
有人说，营养不良会增加感染的风险，那我尽量多吃行不行，其实这也是不可取的。
// 暴饮暴食会降低抗感染能力
暴饮暴食可能会对人体的免疫系统造成负面影响，从而降低抗感染的能力。当人体摄入过量的食物，尤其是高脂肪、高糖的食物时，可能会导致炎症反应增强，肠道微生物失衡，这些都可能削弱身体的免疫功能。
因此，暴饮暴食不仅对健康有害，还可能增加感染的风险，包括消化系统的感染如胃肠炎等。合理的饮食习惯和适量的食物摄入对维护免疫系统和预防感染至关重要。
此外，肥胖的人有患糖尿病的潜力，所有糖尿病人都对感染敏感。一些研究还表明，超重的人患呼吸道感染的风险更大。
炎症和感染之间存在密切的关系，炎症通常是身体对感染的一种防御反应。当病原体如细菌、病毒或寄生虫侵入人体时，免疫系统会激活，产生炎症反应以抵抗感染。这种反应包括血液中的白细胞和其他免疫分子到达感染部位，以消灭病原体。
人类肠道微生物群的组成表现出很大的个体差异。而感染和肠道炎症可导致肠道微生物群组成发生改变，称为生态失调。
关于微生物群如何参与肠道炎症发病机制，人们提出了不同的理论：
(1)导致粘膜屏障功能缺陷(例如粘液层、先天杀伤、抗菌肽)的突变涉及共生细菌的过度易位和促炎信号的触发;
(2)宿主免疫调节异常会引起针对内在共生菌的过度免疫反应;
(3)不明病原体的存在会导致疾病的诱发;
(4)失调的微生物群，其特征是“有益”和“潜在有害”共生细菌之间的不平衡，是疾病的触发因素或驱动因素。
慢性结肠炎或肠道病原体感染过程中的炎症可能会破坏正常的微生物群组成，诱发生态失调，并有利于病原体和共生菌的过度生长，并增加毒力潜力。因此，菌群失调不仅被认为是肠道炎症的原因，而且也是肠道炎症的结果。
炎症相关的菌群失调有哪些特点？越来越多的证据表明，感染病原体导致肠道微生物群落的扰动可能会助长丰度较低的有害细菌大量繁殖，从而进一步加剧肠道炎症。
这些研究使用分子、独立于培养的技术，如16S rRNA 基因测序和宏基因组学。
事实上，远端肠道的生态失调通常以特定专性厌氧革兰氏阳性菌(如瘤胃球菌科、毛螺菌科)的丰度降低，同时兼性厌氧菌(如肠球菌和链球菌)以及革兰氏阴性变形菌(特别是肠杆菌科成员)也随之增加。
已提出将人类肠道中丰富的丁酸盐生产菌——普氏栖粪杆菌(F. prausnitzii)的减少作为活动性疾病的微生物标志物。
// 肠杆菌的大量增加可能是肠道炎症的一个重要标志物
肠杆菌科(Enterobacteriaceae)是革兰氏阴性兼性厌氧菌的一个大家族，由于它们对从上皮屏障扩散的氧气具有相对较高的耐受性，因此通常位于靠近肠道上皮的位置。事实上，肠杆菌科仅占远端肠道微生物群落的一小部分，大约为0.1%。然而，它们在各种肠道炎症环境中过度生长，例如炎症性肠病、乳糜泻和结肠癌。
肠道炎症是由病原体感染后产生的，炎症引起的环境和营养变化可能赋予肠杆菌科细菌生长优势。例如在克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)（炎症性肠病的两种主要形式）患者中观察到肠杆菌科细菌（包括粘附性侵袭性大肠杆菌）的患病率增加。
// 许多肠道病原体利用炎症环境来促进自身生长
许多肠道病原体能够利用炎症反应来谋取自身利益。在健康的肠道中，复杂的厌氧微生物群有效地阻止主要人类肠道病原体的定植和感染。这种“定植抵抗”在肠道炎症存在时会减弱，从而使病原体过度生长。
一个典型的例子是啮齿类柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)，一种引起鼠类传染性结肠增生的病原体；空肠弯曲杆菌；以及引起人类小肠结肠炎的鼠伤寒沙门菌(S. Typhimurium)。
许多研究已经表明，其他病原体如肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、霍乱弧菌、艰难梭菌和肠球菌属也可能从肠道炎症环境中获益。因此，肠道中的炎症环境能够改变肠道病原体及其相关共生物种的存活、附着或生长情况。
细菌转录组的分析揭示了炎症对微生物功能及其在炎症环境中生存能力的影响。
// 病原菌粘附能力的增强使之持续存在并诱导肠道炎症
粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)能够通过常见的1型菌毛粘附素FimH粘附到回肠肠上皮细胞，并识别在克罗恩病(CD)回肠上皮细胞上异常表达的癌胚抗原相关细胞粘附分子6(CEACAM6)。
最近的DNA序列分析表明，AIEC菌株主要表达带有新近氨基酸突变的FimH。这些新突变显著增强了AIEC对表达CEACAM的肠上皮细胞的粘附能力，使其能在遗传易感宿主中持续存在并诱导肠道炎症。
// 在不同炎症条件下表达特定的蛋白来促进生存
在另一项研究中，分析了从IBD和非IBD儿科患者中分离的粘膜相关大肠杆菌菌株的FimH基因突变模式，发现了每种大肠杆菌特征(即状态、门群和粘附类别)的不同FimH突变模式。溃疡性结肠炎(UC)患者的大肠杆菌菌株显示出突变数量增加，而克罗恩病(CD)患者的分离株显示出突变率增加，但出现了不同的FimH突变。
这些结果表明，在特定的选择压力下，FimH蛋白会发生选择性氨基酸突变以维持细菌的生存，并暗示大肠杆菌在不同炎症条件下（如CD和UC）采用独特的生存策略。
因此，可以想象，炎症环境可能会选择表达特定的微生物蛋白，从而促进细菌存活并进一步维持炎症。
许多文献已经提出了导致发炎肠道中一些有害细菌大量繁殖的机制，包括营养变化、粘蛋白利用、抗菌剂的产生、无氧/有氧呼吸和金属利用。我们这里主要以肠道炎症中的标志物种肠杆菌(Enterobacteriaceae)为例来介绍。
// 炎症下的营养变化使病原菌更具竞争优势
居住在远端肠道的微生物群落竞争有限的食源性碳水化合物或宿主粘液源性聚糖。因此，饮食对肠道微生物群的组成起着关键作用，饮食的变化可能导致肠道微生物群落结构的扰动。
在健康肠道中，专性厌氧梭菌和拟杆菌仍然保持对兼性厌氧肠杆菌科的主导地位。在正常情况下，梭状芽胞杆菌和拟杆菌利用糖苷水解酶分解复杂的碳水化合物，并通过结合蛋白质增加其表面的碳水化合物浓度，最终通过主动转运系统将碳水化合物转运穿过梭状芽胞杆菌的细胞质膜和拟杆菌的外膜。相比之下，肠杆菌科因缺乏糖苷水解酶，其分解复杂碳水化合物的能力较差，只能通过外膜扩散通道被动运输寡糖。
因此，在健康状态下肠杆菌科细菌在与专性厌氧菌竞争高能营养物质时处于劣势，这种竞争性生长劣势解释了健康远端肠道中梭状芽胞杆菌和拟杆菌对肠杆菌科细菌的优势。
而在炎症过程中，肠上皮损伤导致死亡上皮细胞脱落增加，增强了上皮细胞膜衍生磷脂(如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)的可用性。特别是，乙醇胺可被变形菌门中的某些细菌及病原菌(如沙门氏菌和假单胞菌)作为唯一的碳或氮源利用。这种利用乙醇胺的能力有助于这些细菌在肠道中成功定植并维持其致病机制。
// 粘蛋白的分解促进发炎肠道中病原菌的定植
肠杆菌科细菌在发炎肠道中扩张的另一个机制是利用粘蛋白。粘液层覆盖肠上皮，分为两层；外层可移动，被细菌定殖，通常限制共生菌的定殖，而内层牢固地附着在上皮上，基本上无细菌。
分泌的凝胶形成粘蛋白MUC2是人结肠粘液的主要成分。值得注意的是，MUC2缺陷小鼠表现出细菌对表面上皮的粘附增强、肠道通透性增加以及发生自发性或DSS诱导的结肠炎和结直肠癌的易感性增加。
最近的一篇论文强调了粘蛋白衍生的唾液酸在DSS治疗诱导小鼠肠道炎症期间促进肠杆菌科细菌扩张的作用。唾液酸是粘蛋白中的主要碳水化合物之一，可以被无法从头合成这些糖的细菌(如大肠杆菌)摄取，并掺入细菌荚膜和脂寡糖中。
此外，鼠伤寒沙门氏菌和艰难梭菌在肠道内扩张期间，采用了一种常见策略来分解代谢微生物群释放的粘膜糖，如岩藻糖和唾液酸。这些观察结果表明，唾液酸的分解代谢可能为发炎肠道中肠杆菌科细菌的生长提供优势。
// 肠杆菌产生大肠杆菌素来抑制其他细菌
肠杆菌科细菌还可以通过产生抗菌分子来战胜其他细菌，更利于自身在肠道中的繁殖。例如，大肠杆菌素是由某些大肠杆菌菌株产生的细菌素，对系统发育上的近亲致命。在发炎肠道中，大肠杆菌素Ib(col1B)的产生赋予鼠伤寒沙门氏菌相对于敏感大肠杆菌菌株的竞争优势。
col1B的表达受到低铁可用性和SOS反应的正向调节，这两种情况通常由中性粒细胞募集和氧化应激诱导的DNA损伤在发炎肠道中引发。
因此，肠道中的炎症环境似乎创造了一种有利的条件，可以增强大肠杆菌素的作用，大肠杆菌素作为适应因素，为肠杆菌科细菌的大量繁殖提供竞争性生长优势。
// 肠杆菌科的呼吸灵活性使其在炎症条件下更好地生长
导致肠杆菌科细菌在发炎的远端肠道中扩张的进一步机制是宿主在这种基本上厌氧的环境中诱导的生长条件的变化。
炎症期间血流量和血红蛋白升高而产生的高水平氧气，可以为兼性厌氧菌(如肠杆菌科)提供比专性厌氧菌(如梭菌属和拟杆菌属)更有利的生长优势。肠道炎症期间产生的新呼吸电子受体可能通过无氧呼吸(包括硝酸盐呼吸)支持细菌生长。
已经证明硝酸盐是作为宿主炎症反应的副产物而产生的。这种源自宿主的硝酸盐的富集可以为肠杆菌科(例如大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌)带来适应性优势，因为编码硝酸还原酶的基因存在于大多数肠杆菌科细菌中，但在属于梭菌属和拟杆菌属的专性厌氧菌中基本上不存在。
由宿主炎症反应产生的活性氧(ROS)可以与内源性硫化合物(即硫代硫酸盐)反应，产生一种新的呼吸电子受体，称为四硫酸盐。这种新产生的电子受体为伤寒沙门氏菌提供了选择性生长优势，而不是发炎肠道中竞争的发酵肠道微生物。这些观察结果表明，病原体可以利用宿主反应来超越肠道微生物群。
肠杆菌科的呼吸灵活性使它们能够对肠道内不同的氧气供应量做出反应。例如，在没有氧气的情况下，大肠杆菌可以使用硝酸盐、亚硝酸盐、三甲胺-N-氧化物(TMAO）、二甲基亚砜(DMSO)和富马酸盐作为电子受体，而在氧气存在下，大肠杆菌表达使用氧作为电子受体的末端氧化酶。
此外，链霉素治疗导致小鼠体内产生丁酸的共生梭状芽孢杆菌的耗竭，导致丁酸水平降低，上皮氧合升高，伤寒沙门氏菌有氧繁殖。鼠类柠檬酸杆菌(C.rodentium)使用III型分泌系统(T3SS)促进小鼠结肠隐窝增生，这反过来增加了表面上皮的氧化，并促进了C.rodentim在结肠中的有氧扩张。
鼠类柠檬酸杆菌(C.rodentium)感染是常用的模型之一。
// 许多病原体进化出了高亲和力的金属摄取机制
肠杆菌科细菌在肠道炎症中大量繁殖的另一机制是金属获取。铁是宿主和病原菌重要的营养物质，大部分储存在细胞内，使得病原体难以获取。
然而，为了克服这种铁限制，许多病原体已进化出高亲和力的铁摄取机制，与宿主的限制性铁环境竞争。这些机制包括释放铁螯合铁载体、血红素获取系统和转铁蛋白/乳铁蛋白受体。
例如，大肠杆菌能产生肠杆菌素，一种儿茶酚铁载体，有效抑制中性粒细胞的杀菌髓过氧化物酶，使大肠杆菌在发炎肠道中具有明显的生存优势。因此，大肠杆菌释放的铁载体既能获取铁，也能抵御宿主源性氧化应激。
此外，粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)生长依赖铁，chuA(血红素铁获取)的存在与其在巨噬细胞内持续存在的能力相关。这些结果支持铁载体需氧菌素增强巨噬细胞内存活及AIEC NRG857c (O83:H1)在小鼠肠道中的定植，该菌株是从CD患者回肠分离的AIEC临床菌株。
总体来看，这些研究突显了铁获取在促进发炎肠道中毒性更强的肠杆菌科细菌扩张的关键作用。肠杆菌科细菌也进化出了获取其他金属(如锌和锰)的策略，以利于它们在发炎肠道中的生长。
!
注意
肠道炎症通常会促进毒性更强的肠杆菌科细菌的出现，这些细菌已进化出多种策略来逃避宿主免疫反应、战胜共生细菌，并在发炎的肠道中茁壮成长。
众所周知，营养对肠道微生物群和免疫系统具有显著影响，在健康与疾病的发展中扮演着关键角色。例如，西方饮食通过诱导骨髓祖细胞的表观遗传和转录重编程，与炎症反应的增强有关，这直接影响了多种疾病的发展。
增强对肠道微生物群、宿主反应及其他微生物间关系的理解，为通过营养调节这三者之间的互动提供了可能，帮助维护肠道稳态和抵抗感染。
应考虑到不同的饮食成分，如矿物质、碳水化合物、维生素、脂质和蛋白质，它们具有特定的功能特性，能够以直接或通过微生物组间接的方式影响宿主与病原体的相互作用。在这些营养素之间建立机制联系为影响健康提供了多种可能。
因此，饮食干预应视为一种调节感染风险、预防病原微生物入侵、减轻感染严重程度及支持感染治疗的重要手段。尽管已知多种营养化合物对宿主微生物组和免疫系统有影响，但膳食纤维、益生元和益生菌仍然是研究的热点。
益生元是不易消化的食物成分，通过选择性刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长或活性，对宿主产生有益影响。典型的益生元是人乳低聚糖、菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖。
膳食纤维不是典型的益生元，但具有益生元特性，例如，β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖、果胶和抗性淀粉。益生元和特定的膳食纤维通过充当发酵底物促进肠道中有益细菌的生长，同时通过生态位排除抑制病原体的生长。
// 益生元与膳食纤维的代谢产物具有抗菌活性有助于预防胃肠道感染
主要发酵产物是短链脂肪酸，如上所述，它对免疫系统具有重大影响，因此可以抑制感染的发展。除短链脂肪酸外，益生元和膳食纤维还可以通过排除和抗菌活性直接预防胃肠道感染。
// 与免疫细胞作用预防感染、并减轻感染后的炎症
此外，益生元和膳食纤维与上皮细胞和免疫细胞的直接相互作用也有助于预防感染。β-葡聚糖和阿拉伯木聚糖等膳食纤维已被证明可以激活CLR dectin-1，这是一种参与诱导训练免疫的重要受体，可增强针对继发感染的免疫反应。
人乳低聚糖、阿拉伯木聚糖和果胶还与Toll 样受体 (TLR)相互作用，从而提高树突状细胞(DC)的功效，通过肠上皮细胞诱导耐受性DC，并保护胃肠道免受过度的TLR信号传导影响，而且还支持解决胃肠道感染后的炎症。
饮食改变与肠道炎症相关的肠道微生物群
Lobionda S,et al.Microorganisms.2019
益生菌是活细菌，当摄入足够量时，可为宿主提供健康益处。使用益生菌的基本原理主要是基于它们改变肠道微生物群的能力，支持共生菌的生长而不是致病菌的生长。它们能够通过提供短链脂肪酸、维生素和其他通过粘蛋白降解产生的食物来源等代谢物来刺激常驻细菌的生长。
在一项关于益生菌治疗急性腹泻功效的研究中，益生菌通过缩短急性感染性腹泻的持续时间和减少平均排便次数具有明显的积极作用。
许多研究探讨了益生菌在预防和治疗感染方面的潜在作用，包括以下几种机制：
// 竞争性抑制
益生菌可以与病原菌竞争肠道黏膜的结合位点。通过占据这些位点，益生菌阻止病原菌的附着和进一步的入侵。此外，益生菌还能竞争肠道内的营养资源，限制病原菌的生长和繁殖。
// 产生抗菌物质，营造病原菌生存不利的环境
许多益生菌能产生抗菌物质，如细菌素、过氧化氢等。这些物质能直接杀死或抑制病原菌的生长，帮助清除肠道中的感染。
乳酸菌(LAB)可以通过产生抗菌肽(例如细菌素)来防止病原体入侵，抗菌肽可以通过在细菌细胞壁上形成孔并抑制细胞壁合成来消灭病原菌。此外，益生菌通过产生乳酸和乙酸来降低pH值，创造酸性环境，具有抗菌作用，不利于细菌病原体的生长。
// 增强肠道屏障功能
肠道完整性的损害可以解释胃肠道感染的发展。因此，益生菌增强肠道屏障的能力可能会对感染提供一些保护。
据报道，乳酸杆菌通过调节参与紧密连接信号传导的基因表达来改善肠道屏障功能。VSL3（益生元和益生菌的混合物）治疗可促进MUC2的表达和粘液分泌，有助于增强肠道屏障。这种屏障的增强有助于减少病原体的侵袭和内毒素的吸收，从而减轻感染的严重程度。
乳杆菌(尤其是L.reuteri)和动物双歧杆菌亚群，通过乳酸产生促进粘液粘附的蛋白质，称为粘液结合蛋白(MUBs)，增强益生菌与宿主之间的相互作用。
// 调节免疫系统
宿主免疫系统和细胞因子谱的调节可能是益生菌有益的主要机制之一。益生菌和宿主免疫系统之间的相互作用在微生物相关分子模式中可见，包括细胞壁成分，如多糖、肽聚糖、脂蛋白和脂磷壁酸，这些成分可被上皮或宿主免疫细胞中表达的模式识别受体 (PRR) 识别。
Toll样受体2(TLR2)是一种跨膜受体，可在多种细胞类型(包括小胶质细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)中表达，在先天免疫反应中起着重要作用
益生菌还可以刺激肠道免疫系统产生特定的抗体(如IgA)，这些抗体能够中和病原体，减少其感染性。
// 调节炎症反应
益生菌能够调节宿主的炎症反应，减少由过度免疫反应引起的组织损伤。它们通过产生抗炎细胞因子(如IL-10)和降低促炎细胞因子(如TNF-α)的水平来实现这一点。
除了单独使用益生元和益生菌外，还有将益生元和益生菌组合成合生元混合物的营养概念。考虑到上述临床研究的局限性，合生元已显示出临床成功，因此有望成为未来的治疗选择。
!
通过营养治疗感染需要注意的
与药物化合物的靶向作用相比，饮食治疗可能更加多因素。个体对营养化合物的反应受到个体遗传特征的影响。例如，炎症基因(如IL-1B、IL-6和TNF-α)中的单核苷酸多态性(SNP)会导致不同的炎症反应，这可以部分解释观察到的对营养化合物反应性的差异。
此外，越来越多的证据表明，每个人的肠道微生物群都是独一无二的，这种多样性使得个体对营养和治疗感染的反应存在显著差异。
研究显示，肠道微生物的组成可以影响营养物质的吸收和代谢，同时也会影响宿主的免疫系统功能。因此，了解个体的肠道微生物组成对于制定个性化的营养和治疗策略至关重要。
通过针对特定肠道微生物群优化的营养干预，可以更有效地预防和治疗各种感染，提高治疗的精准性和效果。这一新兴领域的研究不仅有助于推动精准医疗的发展，同时也为临床实践提供了新的视角和方法。
肠道感染仍然在全世界范围内造成沉重的疾病和经济负担。如何更好的预防和治疗胃肠道感染成了许多百姓和临床工作者关心的问题。
大量研究表明营养不良与感染之间存在双向作用。总体而言，营养影响人体免疫系统发育，而某些因素会导致营养不良并削弱人体抵抗感染的能力。包括厌食、肠道吸收减少、代谢损伤、脂质和碳水化合物代谢紊乱、维生素、铁、锌、铜减少。需要注意的是暴饮暴食可能也会增加感染风险。
与此同时，肠道微生物群在抵抗肠道病原体定植、生长和促进宿主免疫系统成熟以及影响宿主代谢方面发挥着不可或缺的作用。一些人类疾病被确定与特定微生物群的改变具有相关性或因果关系。
越来越多的人类疾病被确定与特定微生物群的改变具有相关性或因果关系。肠道中的炎症免疫反应（炎症性肠病和病原体诱导的）也可以直接塑造微生物群的组成并引发菌群失调。这一发现具有深远的影响。它从根本上改变了我们对人类肠道炎症发病机制的理解。
肠道微生物群在帮助宿主应对全身感染方面可能还有许多其他功能尚未被发现。越来越多的证据表明肠道菌群失调与慢性肠道炎症相关疾病的表现有关，尤其是炎症性肠病。抑制肠道炎症、利用益生菌或调整营养变化（如益生元和金属）可能是未来限制肠杆菌等致病细菌大量繁殖的潜在方法。
主要参考文献
Stecher B. The Roles of Inflammation, Nutrient Availability and the Commensal Microbiota in Enteric Pathogen Infection. Microbiol Spectr. 2015 Jun;3(3).
Pike VL, Lythgoe KA, King KC. On the diverse and opposing effects of nutrition on pathogen virulence. Proc Biol Sci. 2019 Jul 10;286(1906):20191220.
Cristofori F, Dargenio VN, Dargenio C, Miniello VL, Barone M, Francavilla R. Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Effects of Probiotics in Gut Inflammation: A Door to the Body. Front Immunol. 2021 Feb 26;12:578386.
Ducarmon QR, Zwittink RD, Hornung BVH, van Schaik W, Young VB, Kuijper EJ. Gut Microbiota and Colonization Resistance against Bacterial Enteric Infection. Microbiol Mol Biol Rev. 2019 Jun 5;83(3):e00007-19.
Wiertsema SP, van Bergenhenegouwen J, Garssen J, Knippels LMJ. The Interplay between the Gut Microbiome and the Immune System in the Context of Infectious Diseases throughout Life and the Role of Nutrition in Optimizing Treatment Strategies. Nutrients. 2021 Mar 9;13(3):886.
Lobionda S, Sittipo P, Kwon HY, Lee YK. The Role of Gut Microbiota in Intestinal Inflammation with Respect to Diet and Extrinsic Stressors. Microorganisms. 2019 Aug 19;7(8):271.
Farhadi, Sedigheh1; Ovchinnikov, Roman S.2,. The Relationship between Nutrition and Infectious Diseases: A Review. Biomedical and Biotechnology Research Journal (BBRJ) 2(3):p 168-172, Jul–Sep 2018.
Cherrak Y, Flaugnatti N, Durand E, Journet L, Cascales E. Structure and Activity of the Type VI Secretion System. Microbiol Spectr. 2019 Jul;7(4).
Pickard JM, Zeng MY, Caruso R, Núñez G. Gut microbiota: Role in pathogen colonization, immune responses, and inflammatory disease. Immunol Rev. 2017 Sep;279(1):70-89.
谷禾健康
随着高通量多组学技术的快速创新推动，微生物群，尤其是肠道菌群失调已被明确与许多人类疾病有关，包括 2 型糖尿病和炎症性肠病。
多组学数据的综合分析，包括宏基因组学和代谢组学以及宿主指标的检测和细菌物种的分类，已经确定了许多与疾病相关的细菌和细菌产物。然而，深入了解微生物影响肠道健康的机制需要从关联拓展到因果关系。
目前对肠道微生物群对疾病因果关系的贡献的理解仍然有限，这主要是由于微生物群落结构的异质性、疾病进化的个体差异以及对将微生物群衍生信号整合到宿主信号通路中的机制的不完全理解。
最近，德国慕尼黑工业大学从事肠道菌群和营养研究的Haller 教授团队在《Nature reviews gastroenterology & hepatology》 (自然评论胃肠病学和肝病学)发表评论文章，系统讨论了目前已知的炎症和代谢紊乱相关微生物组的特征和认知，并讨论提高对其作用机制理解的困难所在。
在这里我们将文章整理与大家分享。
关键信息
1、肠道菌群组成的改变和细菌衍生代谢物经宿主加工后的变化与 IBD 和 T2DM 相关，并提供了共同的潜在致病机制。
2、益生菌与 IBD 或 T2DM 之间的因果关系已通过无菌小鼠实验和综合多组学研究明确。
3、对于疾病特异性生物标志物发现的挑战，包括确定观察到的变化的因果关系，了解它们在疾病机制中的功能以及肠道微生物群的地理和种族差异。
4、特定细菌菌株、其编码基因和代谢副产物的大数据细化、测试和验证对于识别疾病生物标志物是必要的。
文章内容
人体消化道含有一系列复杂的微生物，包括细菌、古细菌、病毒和真菌。由于消化道及其微生物组被认为位于免疫和代谢过程的交叉点，本文重点关注炎症性肠病 (IBD) 和 2 型糖尿病 (T2DM) 作为微生物群相关疾病的范例。
IBD 和 T2DM 都被认为是多因素疾病，随着工业化的进展其发病率在全球范围内呈上升趋势。病因涉及遗传易感性、环境诱因和城市生活方式相关因素的复杂相互作用。
在这种共同的背景下，代谢疾病（如 T2DM）的另外特征是肝脏、脂肪组织、肌肉、胰腺和肠道的慢性亚临床炎症，而炎症性胃肠道疾病，如克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC） ，也与炎症驱动的代谢改变有关。
环境触发因素的重要性（肠道菌群）
全基因组关联研究已经确定了大量的遗传变异与 T2DM (143 位点) 或 IBD (>240 位点)的易感性增加相关。然而，这些变异共同解释了这些疾病的一小部分遗传性：T2DM < 10 %，UC < 15 % 和 CD < 50 % 。这种情况表明环境触发因素的重要性，特别是肠道微生物组，作为这些疾病病因的主要贡献者。对大型人群研究和 IBD 或 T2DM 患者队列的多项分析已经确定了与特定疾病表型、复发风险和治疗反应相关的微生物组特征。
IBD 和 T2DM 都与特征性微生物改变有关，特别是随着有益微生物的减少和病原菌的增加而降低群落多样性。尽管它们的病理学不同，IBD 和 T2DM 有几个共同的机制特征。T2DM 的代谢特征伴随着慢性低度炎症和肠道屏障的破坏，IBD 患者的复发性炎症发作与细胞和全身水平的代谢改变共同发生。
这些复杂疾病的治疗仍然具有挑战性，但粪便微生物群移植(FMT) 的对照试验已显示出对T2DM和IBD的临床疗效，包括UC以及较轻的 CD。
FMT对炎症、免疫和代谢疾病有效果但存在差异
FMT 的临床试验还提供了肠道菌群与其他炎症、免疫或代谢疾病之间存在因果关系的证据。例如，FMT 在治疗大约 90% 的艰难梭菌（以前的艰难梭菌）感染患者方面非常有效并已被评估为治疗肥胖和移植物抗宿主病。
在四项随机临床试验中，FMT 在 28% 的 UC 患者中诱导了临床缓解。但很少有临床试验检查过 FMT 在 CD 患者中的疗效，而且结果相当不同。
在一项对 174 名接受 FMT 治疗的 CD 患者进行的研究中，20% 的患者获得了临床缓解，总体而言，43% 的患者获得了临床缓解。
一项单独的随机对照试验发现 FMT 对 CD 患者的临床缓解率没有影响，但供体微生物群的植入增加与维持缓解有关。相反（尽管大量研究表明，特定的菌群失调或特定的微生物群谱与代谢紊乱有关），FMT 对代谢性疾病患者有益的证据尚不明确。具有里程碑意义的研究表明，从较瘦、健康的捐赠者那里接受 FMT 的代谢综合征患者的代谢改善以及肠道微生物组的有益变化。然而，这些影响是不一致和短暂的，这可以通过供体微生物群的有限移植或基线时供体粪便微生物多样性的变化来解释。
有趣的是，口服 FMT 后补充低发酵性纤维可改善肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性、增加微生物多样性，并延长供体微生物定植。这些数据强调了微生物调节疗法在逆转代谢功能障碍中的价值。
与这些发现一致，来自代谢受损的肥胖供体的 FMT 会暂时恶化代谢综合征受体的胰岛素敏感性，而胃旁路术后健康供体的 FMT 会导致代谢综合征受体的胰岛素敏感性略有增加。
几项大型队列研究（表 1、表2）通过分析 IBD 患者的肠腔和黏膜微生物群落，研究了肠道微生物群的改变。
总体而言，活跃期IBD 与某些菌群的数量过多有关，如：
肠杆菌科Enterobacteriaceae
梭杆菌属Fusobacterium
咽峡炎链球菌Streptococcus anginosus
肠球菌Enterococcus
巨球菌Megasphaera
弯曲杆菌Campylobacter
Gammaproteobacteria
Deltaproteobacteria
相反，IBD 与有益菌群的缺失有关，例如：
Faecalibacterium prausnitzii
Christensenellaceae
Collinsella
Roseburia
Ruminococcus
其他产丁酸盐的细菌
在我们检测的炎症性肠病的菌群报告中也发现，炎症性肠病风险高的人群中，炎症水平很高，肠杆菌科Enterobacteriaceae，梭杆菌属Ruminococcus gnavus偏高，而Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia丰度普遍降低或者缺乏。
< 选自：谷禾肠道菌群健康检测报告 >
菌群代谢功能
粪便样本的宏基因组学为 IBD 中发生的功能失调和代谢途径的扰动提供了更全面的观点。这些研究表明，参与含硫氨基酸合成、核黄素代谢、谷胱甘肽转运蛋白、氧化应激和营养转运的代谢途径均被上调。
一项能够将微生物群落分解到物种内单个菌株水平的研究显示，与健康对照相比，IBD 或肠易激综合征 (IBS) 患者粪便样本中致病菌的菌株多样性增加，而有益微生物的菌株多样性降低。深入分析表明，219个类群（包括152种）与CD相关，102个类群（包括93种）与UC相关。
CD的主要特征是属于毛螺菌科和瘤胃球菌科的分类群减少和属于肠杆菌科的分类群增加，而对于UC观察到属于拟杆菌科的分类群减少和属于毛螺菌科的分类群增加。与这种异质性一致，在不同的 IBD 研究中仅存在少数物种的共同变化，这表明尽管疾病表型和病程相似，但在 CD 患者群体中仍存在个体间差异。
IBD和肠道菌群的因果关系探究
肠道微生物群在 IBD 中的致病作用的首批临床证据之一源于实验表明，从 CD 患者的小肠发炎段转移粪便流可改善疾病症状。粪便流的恢复和新末端回肠术后暴露于肠腔内容物会诱发炎症，这表明肠道微生物群会引发 CD的术后复发。此外，抗生素治疗对活动性 CD 患者亚群的疗效强调了肠道细菌和 IBD 之间的因果关系。
急性和慢性肠道炎症小鼠模型的机制研究为微生物失调与 IBD 之间因果关系的提供了进一步证据。例如，将IBD 患者的菌群移植到无菌受体小鼠，会将IBD 表型转移到无菌小鼠中。而具有 IBD 遗传易感性的小鼠在无菌条件下不会发生自发性炎症。
免疫响应
IBD 发病的遗传易感小鼠的失调菌群，能够将这种疾病症状转移到无菌受体小鼠。将 IBD 微生物群转移到无菌的野生型小鼠体内会导致肠道 T 细胞反应失衡，肠道 T 辅助 17 (TH17) 细胞和 TH2 细胞数量增加，RORγt +数量减少。同样，肠道微生物群的人类共生细菌脆弱拟杆菌对无菌小鼠的定植诱导CD4 + T 细胞转化为产生IL-10的FOXP3 + T reg细胞，这表明微生物群驱动的存在IBD 的发病机制。
在 T2DM 中也发现了几种细菌类群的丰度变化很大。
例如，据报道，2型糖尿病患者中下列菌相对丰度增加：
大肠杆菌E. coli、
韦荣氏菌属Veillonella、
布劳氏菌属Blautia、
厌氧菌属Anaerostipes、
乳杆菌属Lactobacillus、
粪杆菌属Faecalibacterium、
梭状芽胞杆菌属Clostridiales（等）
相反，下列菌丰度降低：
拟杆菌属Bacteroides
双歧杆菌属Bifidobacterium、
副拟杆菌属Parabacteroides、
颤螺菌属Oscillospira
可降解粘蛋白的阿克曼菌Akkermansia muciniphila
2019 年发表的一项宏基因组和宏蛋白质组学研究分析了来自 254 名中国个体的粪便样本中的肠道微生物群组成和功能，其中包括 77 名未接受治疗的 T2DM 患者、80 名糖尿病前期患者和 97 名葡萄糖耐量正常的对照个体。与代谢健康的对照组相比，T2DM 患者和前驱糖尿病患者的梭菌目Clostridiales细菌丰度较低，而埃氏巨球形菌Megasphaera elsdenii的丰度较高。
菌群代谢功能
在 T2DM 患者和糖尿病前期患者的微生物组中观察到功能差异。与对照个体相比，糖尿病前期个体的肠道微生物群显示出与糖磷酸转移酶系统、细菌分泌系统和氨基酸的 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白有关的途径富集。这些发现表明，在糖尿病前期患者转变为 T2DM 之前，可以检测到肠道微生物组的疾病特异性变化。
环境因素影响
细菌种类和代谢基因簇谱的差异已被用于确定一组具有正常葡萄糖耐量或 T2DM 的个体的糖尿病状态。然而，包括地理位置、种族、健康状况和用药史在内的混杂因素导致在识别与 T2DM 相关的微生物变化方面不同研究存在不一致。
因果关系研究
几项研究提供了肠道微生物群特定成员与 T2DM 发病机制之间因果关系的证据。例如，A. muciniphila属于在人类和小鼠研究中显示对代谢紊乱具有保护作用的分类群。有趣的是，补充益生元使A. muciniphila的丰度正常化并改善了人类的代谢健康。同样，对喂食高脂肪饮食的小鼠施用A. muciniphila可逆转其增加的脂肪量、代谢性内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。
此外，产生丁酸盐的细菌Anaerobutyricum soehngenii（以前称为Eubacterium hallii菌株 L2-7）显示出丰度增加，这与来自瘦供体的FMT受体的外周胰岛素敏感性改善相关。
对T2DM 患者A. soehngenii菌水平进行管理，在治疗 4 周后改善了外周胰岛素敏感性，这些益处伴随着微生物群组成的改变和胆汁酸代谢的变化。
奇怪的是，特定的细菌分类群在 IBD 和 T2DM 中表现出相似的变化，这表明免疫介导和代谢疾病的共同特征导致微生物群的相似适应。
下列菌丰度下降：
梭状芽孢杆菌属 Clostridium spp.
粪杆菌属 Faecalibacterium
瘤胃球菌属 Ruminococcus
阿克曼氏菌属 Akkermansia
柯林斯氏菌属 Collinsella
罗斯氏菌属 Roseburia
下列菌丰度增加：
肠杆菌科 Enterobacteriaceae
大肠杆菌 E. coli
具核梭杆菌 Fusobacterium nucleatum spp.
这为定义疾病特异性标志物提出了挑战（下图）
Metwaly et al.,Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022.
例如，一项针对 2,045 名 IBD 患者的研究的作者确定了 8 个分类群的特征，包括克里斯滕森菌科Christensenellaceae和梭杆菌属Fusobacterium的未知成员，它们可以区分 CD 患者和健康个体。
然而，Christensenellaceae 的丰度增加与低 BMI 和体重减轻有关，这是一种在 IBD 患者中经常观察到的分解代谢状况。同样，梭杆菌的富集被认为是转移性结直肠癌患者预后不良的标志。鉴于 IBD 患者患结直肠癌的风险增加，这一提议的微生物组特征可能是一种附带现象，与潜在的疾病机制没有因果关系。
对来自 132 名个体的微生物组、代谢组和转录组数据集的综合网络分析确定了连接关键细菌分类群（即F. prausnitzii 、未分类的Subdoligranulum、Alistipes、大肠杆菌、Roseburia）的某些代谢物（短链脂肪酸、辛酰肉碱和几种脂质）。有趣的是，有和没有 IBD 的研究参与者之间的差异在粪便代谢组中，比在粪便宏基因组、粪便宏转录组或粪便蛋白质组中更明显。
在综合个人组学分析研究 (iPOP) 中，血浆代谢物与来自 106 名个体的纵向样本中的胰岛素抵抗密切相关，这表明宿主代谢组和肠道微生物组之间的相互作用在胰岛素抵抗个体中受到干扰。
许多研究调查了微生物改变作为疾病生物标志物的效用，特别是在 CD 或 UC 患者中。最初试图定义可以作为疾病活动指标的单一细菌分类群。
例如，F. prausnitzii （一种产生丁酸盐的厚壁菌）在 CD患者中被耗尽。CD 患者回肠黏膜活检样本中这种细菌丰度的降低与回肠切除术后内镜下复发风险的增加密切相关。相反，粘附的侵袭性大肠杆菌丰度增加与回肠 CD相关。
然而，由于大多数细菌物种由许多个体菌株组成，这些菌株可以表现出相当大的基因组和蛋白质组变异，因此菌株多样性具有重要的功能，特别是在确定致病性方面。
例如，R. gnavus和大肠杆菌的亚种都与 IBD 的严重程度增加有关。此外， R. gnavus的一个特定亚种表明，来自 IBD 患者的粪便样本中丰度增加含有菌株特异性基因（与改善的细菌定植有关）。这些基因涉及诸如氧化应激反应、细菌粘附、铁获取和宿主粘液利用等功能。同样，不同的脆弱拟杆菌菌株表现出功能差异，导致 IBD 相关小鼠模型中 IgA 诱导水平不同。这些遗传上不同的脆弱拟杆菌菌株在接种到受体小鼠时也表现出不同的致结肠和免疫调节作用。在一项旨在定义用于监测 IBD 患者疾病活动的关键菌群失调的研究中，使用定量 PCR 计算了F. prausnitzii和大肠杆菌的绝对丰度比（也称为 F-E 指数）。F-E 指数的使用提高了 UC 和 IBS 患者与 CD 患者的区分，并有助于区分结直肠癌与其他肠道疾病。然而， F-E 指数无法区分 IBD亚型，这表明单一分类群指标在分类疾病亚型方面的效用有限。
大规模生物标志物分析
基于微生物特征的判别模型
几项研究已经使用机器学习算法来验证横截面和纵向患者队列中复杂的微生物组特征。
例如，2017 年发表的一项研究使用 16S rRNA 微生物群来分析来自大量 IBD 患者和没有 IBD 的对照个体的粪便样本。研究人员使用序列聚类算法根据八种细菌类群的丰度来识别 CD 特异性微生物特征。
此外，另一组研究表明，基线肠道微生物组组成的特征可以预测 IBD 患者在治疗开始后14周对抗整合素治疗的反应。由深度神经网络生成的微生物组特征的受试者工作特征曲线 (AUC) 下面积为 0.87，而基于临床协变量的模型的 AUC 为 0.62。研究小组还评估了微生物组特征作为 IBD 和 T2DM 生物标志物的效用。
在一项研究中，检查了 29 名接受过自体造血干细胞移植的 CD 患者的独特队列中的疾病活动性和对治疗的反应。来自人类供体和人源化小鼠的微生物组和代谢组风险概况的整合将疾病结果的预测模型的性能从 AUC 0.79 提高到 0.96，并确定了与硫代谢相关的疾病相关细菌和代谢物网络。
这些发现听起来很有前景，但重要的是要承认微生物组风险概况是基于来自前瞻性队列研究中的人群或患者组的预测模型，因此比起对于个人的预测结果，对于相似患者组（人群或队列）可能更准确。重要的是记住，预测的风险可能不会直接转化为个体患者，这可能是由于在异质环境中风险概况的普遍性有限。
不忽略混杂变量
另一项研究调查了以德国人群为基础的 1,976 人队列中的代谢健康和肠道微生物群的昼夜节律性。粪便微生物群分析确定了 13 个微生物分类群的风险特征，这些分类群显示 T2DM 患者的昼夜节律性受到破坏。基于这种心律失常风险特征的预测模型成功识别出有患 T2DM 风险的个体，当模型中包含 BMI 时，AUC 为 0.78。
这些例子为微生物组特征在用于诊断和治疗目的的生物标志物发现中的作用提供了证据。然而要注意，生态失调指数不是独立的测量值，需要整合到额外的宿主衍生数据和临床数据中。这些指标的标准化和验证需要大规模究研，包括对潜在生物标志物的纵向评估，并考虑可能的混杂变量，例如饮食、年龄、种族、病史和最后的排便时间，所有这些因素都会影响微生物组的改变。
在寻找疾病生物标志物时，代谢物作为疾病活动的最接近指标，并且与作为疾病机制基础和调节疾病机制的调节信号密切相关。事实上，代谢组和微生物组都随着饮食、环境、衰老和整体健康状况等内源性和外源性因素而波动。
许多研究报告了 IBD或 T2DM患者的肠道代谢物谱的显着变化。
例如，已在 IBD 患者的粪便代谢组中发现中链脂肪酸（如戊酸和己酸水平降低）和 B 族维生素水平降低。相反，据报道，成人和儿童 IBD 患者的粪便和血清中氨基酸、胺和肉碱的含量分别增加。
一项具有里程碑意义的研究结果表明，代谢物分析可以区分 IBD 患者和健康个体。该报告之后有许多其他人一致表明 IBD 患者的代谢物表型与健康个体的不同。有趣的是，代谢物分析还可以区分不同形式的 IBD，例如 CD 和 UC，并且可以进一步将 CD 患者分类为患有回肠或结肠炎症。同样，T2DM 患者的代谢物分析表明代谢途径的活性发生了改变。
在多份报告中，支链和芳香族氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸）的血清水平与胰岛素抵抗、肥胖和发生 T2DM的风险相关。
T2DM 患者的代谢物分析还揭示了特定细菌代谢物水平与疾病发作之间的强关联。
例如，色氨酸代谢途径包括几个候选代谢物生物标志物，这些生物标志物由于与人类和小鼠研究中炎症和代谢疾病的发展相关而引起了研究关注。色氨酸是一种从饮食中获得的必需氨基酸，主要在小肠中吸收，尽管一小部分在结肠中分解代谢为吲哚代谢物。
一项纵向队列研究证实，在 213 名中国个体（包括 51 名继续发展为 2 型糖尿病和 162 名保持代谢健康的个体）中，高基线空腹血清色氨酸浓度与患 T2DM 的风险增加有关。此外，色氨酸水平作为生物标志物的预测能力与五种现有氨基酸在区分患有和未患 T2DM 的个体方面的预测能力相当 。
值得注意的是，先前的报告表明，几种氨基酸的血清水平可以以不同的准确性识别来自不同人群的 T2DM 患者。例如，苯丙氨酸和缬氨酸在美国人群中表现最好，而酪氨酸在南亚人群中最准确。这些发现指出了识别区域特异性生物标志物在实现最佳诊断准确性方面的重要性。
有价值的生物标志物必须为从临床信息中获得的分类能力提供额外的分类能力。因此，粪便生物标志物是粘膜疾病诊断标志物的明显来源，因为粪便流与肠粘膜直接接触。
钙卫蛋白
粪便钙卫蛋白是一种可在粪便中检测到的粒细胞衍生的细胞溶质蛋白，由于炎症严重程度与粪便钙卫蛋白水平之间的相关性强，它是最广泛使用的用于炎症性疾病的粪便生物标志物。
两份报告证实了粪便钙卫蛋白水平检测内窥镜炎症的能力，报告的敏感性为70-100% ，特异性为44-100%。这些值的广泛范围可以通过每项研究中应用的截止阈值的变化来解释。
然而，粪便钙卫蛋白水平升高并不是 IBD 特有的，而是反映了肠道炎症状况，这也与其他肠道和代谢疾病（包括 IBS、胃肠道恶性肿瘤、肥胖和 T2DM）有关。
例如，对来自 1,792 个人的粪便样本中肠道微生物群的鸟枪宏基因组分析能够区分 IBD 和 IBS，与单独的粪便钙卫蛋白水平 (AUC) 相比，机器学习算法显着提高了这些预测模型的准确性 (AUC 0.91>0.80)。
重要的是，具有最高预测准确度 (AUC 0.93) 的模型包括粪便钙卫蛋白水平以及前 20 个选定分类群的宏基因组分析。这些结果表明，临床和微生物生物标志物的整合提高了诊断的准确性。这种综合方法已被用于预测 IBD 患者对治疗的反应。
在这项研究中，基线临床数据（包括血清学、内窥镜和临床生物标志物）不足以预测缓解（AUC 0.62），而添加分类学和代谢谱将诊断能力分别提高到 AUC 0.72 和 AUC 0.74。
此外，仅粪便钙卫蛋白水平就能够区分储袋炎患者和无储袋炎患者 (AUC 0.63)。相比之下，微生物组物种模型（有或没有粪便钙卫蛋白水平作为额外的预测因子）实现了 0.78 的 AUC，证实微生物分析在识别储袋炎方面具有优于仅粪便钙卫蛋白水平的诊断性能。
用于诊断 T2DM 的葡萄糖代谢受损的血清学生物标志物包括空腹血糖水平、75g口服葡萄糖激发后 2 小时血糖水平（口服葡萄糖耐量试验）和糖化血红蛋白水平。
一项使用来自两个瑞典队列136数据的研究确定了预测 T2DM 进展的血清学和微生物组生物标志物的组合。
在这项研究中，多变量分析表明胰岛素抵抗程度与微生物组变异之间存在很强的相关性。
有趣的是，使用基于微生物组的机器学习模型来区分验证队列中胰岛素抵抗程度最低和最高的个体的 AUC 为 0.78，这表明肠道微生物群是 T2DM 进展的重要调节因子。
事实上，尽管已经为 T2DM 提出了广泛的诊断生物标志物，但它们中的大多数未能捕捉到这种疾病的复杂性或掌握微生物和代谢的变化。在这方面，已将代谢物生物标志物与已确定的临床风险因素结合使用，以显着改善疾病分类。
微生物特征
了解单个细菌类群（病原菌）和/或复杂微生物群落（生态失调）变化的功能作用和特异性对于解决IBD或T2DM中微生物-宿主相互作用的发病机制至关重要。在这种情况下，肠道微生物组的功能改变可能代表宿主适应的结果。
Metwaly et al.,Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022.
肠道微生物群与多种疾病之间存在因果关系，已在小鼠实验中得到证实。无菌小鼠模型可以选择性地用单一细菌菌株、最小细菌聚生体或来自人类粪便或其他供体材料的定义复杂的肠道微生物生态系统进行定植，以研究它们对宿主表型的影响。在 IBD 中，无菌小鼠模型的单菌株定植有多种共生细菌，包括大肠杆菌、粪肠球菌、普通拟杆菌和Bilophila wadsworthia使我们能够了解疾病引发或保护的一些潜在机制。已有的研究工作表明，肠道菌群是驱动结肠炎小鼠模型炎症所必需的，而这些细菌与 CD患者的复发风险相关。肠道微生物群移植到无菌小鼠体内导致了几种疾病状态，从而揭示了与炎症有关的共享功能代谢途径。同样，以前的工作表明葡萄糖耐量和胰岛素抵抗受肠道微生物组组成的影响，已通过一系列 FMT 研究得到证实。
在过去的二十年里，人类和小鼠研究的证据揭示了肠道微生物组在炎症和代谢疾病（如 IBD 和 T2DM）的发病机制中的基本作用。肠道微生物生态系统结构和功能的变化（失调），与这些疾病患者的疾病活动、复发风险或对治疗的反应有关。然而，大多数这些疾病的复杂性和多因素发病机制，以及人类研究中存在多种混杂因素，依然对微生物组特征在诊断、预测预后和治疗决策中的临床应用提出重大挑战。
当前的微生物组研究不仅仅局限于描述微生物群落结构和疾病关联，还在了解肠道菌群在复杂慢性病发病机制中的致病作用方面取得进展。预计这些努力将增强微生物组建模，并推进可用于临床环境的基于菌群特征和/或疾病风险的模型开发。
参考文献：
Metwaly A, Reitmeier S, Haller D. Microbiome risk profiles as biomarkers for inflammatory and metabolic disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Feb 21. doi: 10.1038/s41575-022-00581-2. Epub ahead of print. PMID: 35190727.
谷禾健康
Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii），普氏栖粪杆菌，又名：普拉梭菌，是人类肠道菌群中最重要的细菌之一，占健康人粪便样本中检测到的细菌总数的 5-15%，是丁酸的重要生产者之一，具有抗炎作用，维持细菌酶的活性，保护消化系统免受肠道病原体的侵害。
已经证实，患有慢性便秘、乳糜泻、肠易激综合征和炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的个体中这种微生物的数量减少。此外，在 2 型糖尿病、结直肠癌和银屑病患者中观察到较低水平的F. prausnitzii。
F. prausnitzii 数量的变化可能是人类肠道菌群失调的迹象，科学家们将其视为下一代益生菌的候选者。
Faecalibacterium prausnitzii，革兰氏阴性，对氧极度敏感，是柔嫩梭菌类群的优势菌，属于梭菌科，厚壁菌门。该物种属于Clostridium cluster IV分组的Clostridium leptum group柔嫩梭菌类群，是该类群的最优势菌种，占64%左右。一般中文翻译柔嫩梭菌指的就是这个类群，其代表物种就是普氏栖粪杆菌，又名普拉梭菌。
普拉梭菌的扫描电子显微镜图像
Plateforme MIMA 2, T. Meylheuc
直到 2000 年代中期，16S rRNA 文库的高通量测序和粪便 DNA 的宏基因组分析显示F. prausnitzii是人类肠道中最丰富的细菌之一，人们才完全意识到该物种对人类健康的重要性细菌总数的 5–15%。
在婴儿早期，Faecalibacterium prausnitzii 的数量非常低，并在原定殖细菌建立后增加。同时，在克罗恩病 (CD)和溃疡性结肠炎 (UC) 等各种炎症性肠病 (IBD) 以及结直肠癌 (CRC) 和 2 型糖尿病中观察到 F. prausnitzii 水平降低。
F. prausnitzii 生长繁殖肠道理化调节
F. prausnitzii 生长的最佳 pH 值范围在 5.7 和 6.7 之间，这是在结肠中发现的 pH 值范围。尽管在 5-5.7 的 pH 值范围内菌株之间的耐受性存在差异，但在 3.5 和 4.5 的 pH 值之间没有观察到生长。这表明 pH 值影响F. prausnitzii 沿肠道的分布。
该菌在健康受试者和肠道疾病患者的十二指肠（pH 范围 5.7-6.4）和回肠末端中也被检测到。据报道，溃疡性结肠炎和克罗恩病患者经常出现酸性大便，因此仍有待证明肠道局部 pH 值是否会调节F.prausnitzii 在肠道疾病（如 IBD）患者中的丰度和组成。
F. prausnitzii 对胆汁盐生理浓度的轻微增加也高度敏感，这为克罗恩病患者表现出的F. prausnitzii丰度减少提供了一个合理的解释，因为这些患者的胆红素浓度增加，尤其是那些有回肠疾病受累和接受过肠切除术的患者。
此外，据报道，分离株之间的耐受性存在差异，尤其是胆盐浓度为 0.1% (wt/vol) 时，表明胆汁盐浓度的变化可能决定F. prausnitzii亚型组成的变化。由于克罗恩病患者的胆盐成分也发生改变，需要进一步研究以确定F. prausnitzii是否对某些类型的胆盐成分具有更高的敏感性，并确定不同的胆汁盐谱是否会改变 F. prausnitzii 亚型组成。
F. prausnitzii对氧极为敏感，但它能够通过在黄素和半胱氨酸或谷胱甘肽存在的情况下使用细胞外电子转移来承受肠粘膜中发现的低水平氧气 。最近，已经证明，当与这些抗氧化剂和菊粉作为冷冻保护剂一起配制时，菌株 A2-165 可以在环境空气中保持活力 24 小时。因为氧气梯度在定义结肠中微生物的空间组织方面具有重要作用，确定F. prausnitzii亚型之间的氧耐受性是否存在差异，以及它是否与粘膜的发炎状态相关，将会很有趣。
F. prausnitzii的必需营养素的可用性和有效性可能会影响其在肠道中的分布。
F. prausnitzii的全局营养需求已经通过人工策划的代谢重建进行了调查，该重建确定了几种氨基酸和维生素作为生长因子。体外实验表明，F. prausnitzii可以通过代谢交叉喂养直接或间接地代谢纤维。乙酸盐消耗是F. prausnitzii生产丁酸盐的主要驱动力。当这两个物种在低聚果糖上一起生长时，青春双歧杆菌释放的醋酸盐的消耗已被证明会刺激F. prausnitzii。F. prausnitzii可以代谢来自宿主和饮食来源的底物，菌株之间存在一些差异。
F. prausnitzii分离株可以使用简单碳水化合物生长良好，但菌株之间在发酵更复杂碳水化合物的能力方面存在一些差异，例如那些来自宿主或饮食的碳水化合物，尽管大多数F. prausnitzii菌株都能够发酵菊粉，但研究结果表明，其中只有两种菌株可以在该基质上生长良好。这支持观察到该益生元在营养干预中对该物种的刺激，并表明只有F. prausnitzii种群的一些成员受到菊粉的选择性刺激。
该物种的菌株利用肠腔中发现的其他多糖的能力有限，例如阿拉伯半乳聚糖、木聚糖和可溶性淀粉。大多数分离株可以在苹果果胶上生长，并且能够使用一些果胶衍生物。体外研究表明，在生理条件下，F. prausnitzii可以在某些类型的果胶发酵中发挥关键作用，并且可以与其他肠道细菌成功竞争这种底物。
最近一项基于普拉梭菌 A2-165菌株功能代谢图的研究预测其无法合成氨基酸丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丝氨酸和色氨酸。通过对其他F. prausnitzii菌株基因组的进一步分析，已经观察到维生素和辅助因子（例如：生物素、叶酸、烟酸、泛酸、吡哆醇和硫胺素）的营养缺陷型，并且菌株之间似乎存在与核黄素生产有关的一些差异，这可能是由于菌株间差异。
相比之下，该物种已被预测为钴胺素生产者。有证据表明，一些 IBD 患者易患钴胺素缺乏症，但尚未确定这种情况的原因。由于缺乏一致的临床数据表明 IBD 患者易患这种缺陷，因此确定它是否与肠道中钴胺素生产者的消耗有关会很有价值。
F. prausnitzii与肠道微生物群其他成员的关系
F. prausnitzii在肠道中与C. coccoides组和 Bacteroidetes 的几个成员共同发生。有人提出F. prausnitzii可能依赖其他物种（如拟杆菌）进行交叉饲养。在共培养实验中，观察到F. prausnitzii 的发酵活动过程中，多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）正在发酵果胶。表明后者产生的乙酸盐促进了F. prausnitzii 的生长。此外，B. thetaiotaomicron对果胶的初始发酵可以释放果胶衍生物，然后可以被F. prausnitzii使用。
最近对大鼠模型的研究表明，F.prausnitzii 需要预先存在后，B.thetaiotaomicron才能在肠道定植。已经反复观察到无法维持F. prausnitzii单相关动物模型 并且还描述了一种小鼠模型，其中F. prausnitzii植入胃肠道需要用大肠杆菌预先制备，表明F. prausnitzii和其他菌群存在密切关系。在 IBD 患者中发现了这两种物种之间的相关性，根据疾病位置观察到正相关或负相关。这表明一个种群对另一个种群的影响，尽管还不能排除宿主因素的影响。
F. prausnitzii 的分类学和系统发育
已经确定Faecalibacterium属与厚壁菌门、梭菌类和瘤胃球菌科中的梭菌群 IV的成员有关。目前，F. prausnitzii是唯一成功分离的粪杆菌属物种。
最近对分离株的系统发育表征确定该物种包括两个系统发育群，它们具有 97% 的 16S rRNA 基因序列相似性。其中分类群 I 的减少是肠道炎症的更敏感标志物。迄今为止，大部分可用的基因组和生理数据是使用分类群 II 菌株收集的。
F. prausnitzii基因组之间的平均核苷酸同一性水平非常低，而基因组的可塑性却很高。两个基因组可以根据功能基因互补的差异进行分离，尽管这种划分与基于保守基因系统发育的分离不完全一致，突出了水平基因转移在塑造F. prausnitzii 中的重要性基因组。两个基因组之间的差异主要在于与碳水化合物分解代谢相关的基因（例如分类群 I中预测的唾液酸酶基因）和氨基酸的互补，以及防御机制。
值得注意的是，最近对健康和患病肠道样本中物种多样性和丰度的研究表明，存在其他F. prausnitzii系统发育型，并且不能排除Faecalibacterium属内其他物种的存在。这些已经通过分析粪便样本中总体细菌群落的分子方法估计，代表大约 2% 的粪杆菌序列，并使用物种特异性引物。有趣的是，罕见的系统发育型主要是从患有肠道疾病的受试者身上发现的。
产生丁酸，维持肠道稳态
Faecalibacterium prausnitzii 一直被报道为肠道中发现的主要丁酸盐生产者之一。丁酸盐在肠道生理学和宿主健康中起着至关重要的作用。丁酸盐结肠细胞的主要能量来源之一，能够保持肠道内壁的完整性，防止病原体通过肠道进入人体。它刺激绒毛的生长 （肠道屏障上的微观挤压）并促进粘蛋白的产生，粘蛋白是一种覆盖肠道内壁的保护性凝胶。此外，丁酸盐通过增加紧密连接蛋白的合成和抗菌肽的产生来参与结肠屏障的增强。
肠道屏障依赖于 T 连接蛋白来防止肠道内容物泄漏到血液中。丁酸盐通过激活 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 来促进紧密结合的 T 连接蛋白。
丁酸盐可以通过调节肠腔 pH 值来调节肠道微生物群，这对产生短链脂肪酸的细菌有益，丁酸盐可以保持上皮缺氧并限制硝酸盐呼吸依赖性细菌的过度生长以维持肠道稳态。
丁酸盐是由某些细菌在乳酸发酵过程中产生的。然而，乳酸也是硫酸盐还原菌的首选能源，硫酸盐还原菌会产生硫化物并抑制结肠细胞对丁酸的氧化。IBD 中产生丁酸盐的菌的消耗可能会削弱已经脆弱的肠上皮细胞，导致共生或低致病性细菌的入侵，随后激活免疫活性细胞。
产生丁酸，抗炎抗肿瘤
丁酸盐可以通过抑制 NF-κB 转录因子激活、上调 PPARγ和抑制干扰素γ来减轻肠黏膜炎症。
此外，F. prausnitzii已被证明可以产生许多具有抗炎特性的物质，包括一种 15 kDa 的蛋白质“微生物抗炎分子”（MAM），它能够抑制肠上皮中的 NF-κB 通路细胞和预防小鼠 IBD 模型中的结肠炎 。而且，丁酸盐可能通过抑制组蛋白脱乙酰酶活性来抑制炎症反应，导致组蛋白过度乙酰化和抑制 NF-κB 活性。
Faecalibacterium prausnitzii 上清液已被证明可以抑制促炎性 IL-8 免疫蛋白的产生。
F. prausnitzii 还通过激活产生 IL-10（一种抗炎蛋白）的 T 细胞来帮助对抗炎症。
F. prausnitzii 的抗炎机制
额外的抗炎特性归因于该菌还通过其诱导耐受性细胞因子谱的能力（促炎细胞因子如 IL-12 和 IFN-γ 的分泌非常低，而抗炎细胞因子 IL-10 的分泌增加）。这些抗炎作用部分与能够阻断 NF-κB 激活、IL-8 产生和调节性 T 细胞产生上调的分泌代谢物有关。
这些微生物可以产生莽草酸，一种常见于植物中的酸，能够防止脂多糖 (LPS) 引起的炎症。LPS 是一些细菌外膜上的毒素，可以激活免疫系统并引起炎症。F. prausnitzii 还可以制造水杨酸，这有助于防止细菌形成生物膜，这是一些引起感染的微生物的常见特征。
体外研究表明，丁酸盐还具有抗肿瘤作用，包括减少肠上皮细胞中肿瘤坏死因子 (TNF) 的分泌，并诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，从而抑制肿瘤生长。
F. prausnitzii 及其代谢物对小鼠结肠炎发挥保护作用，改善了肠道菌群失调，增加了细菌多样性和产生短链脂肪酸菌的丰度，降低了血清 TNF-α 和Proteinbacteria，酸杆菌门和拟杆菌。这些发现将为F. prausnitzii 的抗炎抗肿瘤作用提供进一步的证据，其具有治疗 IBD 的潜力。
下一代益生菌特性
大多数商业益生菌不包括有益健康的优势肠道微生物菌株，这就是为什么这些益生菌菌株不会在人类肠道中定殖并且它们的作用仅在很短的时间内持续存在的原因。如今，人们对使用共生细菌作为潜在的益生菌剂越来越感兴趣。
使用厌氧细菌和 EOS（氧敏感） 细菌是成功分离可能影响肠道稳态的代表性菌株的先决条件。Faecalibacterium prausnitzii从健康志愿者分离株：F. prausnitzii作为新一代益生菌在使用中向前迈进了一步。
但是下一代共生益生菌必须满足与传统益生菌相同的标准。它们应该：
(i) 被隔离和充分表征
(ii) 达到安全要求，例如可接受的抗生素抗性或缺乏裂解和粘附能力
(iii) 作为益生菌考虑，在被隔离之前对宿主表现出有益的影响
关于F. prausnitzii，虽然对其安全性知之甚少，但该物种作为下一代益生菌具有明显的潜力。到目前为止，所有F. prausnitzii分离株具有一些特征，例如：
(i) 缺乏上皮细胞粘附、质粒、抗微生物和溶血活性
(ii) 存在 DNAse 活性。部分的F. prausnitzii菌株产生的 D-乳酸微弱，不会对宿主产生代谢有害影响，无法降解黏蛋白。
仅使用参考菌株F. prausnitzii A2-165在体外和体内分析了其有益的抗炎作用和生物膜形成菌株 HTF-F。由于益生菌特性通常是菌株特异性的，需要单独研究来评估其他F. prausnitzii分离菌株的抗炎特性。
人体微生物组中 F. prausnitzii 的丰度受其健康状况和结肠环境的影响。这一点尤其重要，因为在患有消化系统疾病的患者中发现了低于平均水平的F. prausnitzii。
克罗恩病和溃疡性结肠炎
肠道微生物群可能通过两种机制驱动致病性，即“促炎”菌群的扩张或微生物群保护性化合物的限制。
健康肠道和IBD患者中 F. prausnitzii
在IBD患者中，肠道环境的改变可能会影响F. prausnitzii 的种群组成和负荷。这些差异可以通过监测来鉴别IBD亚型。
在过去的十年的研究已发现，相当数量的降低的F. prausnitzii水平与某些形式的IBD相关。虽然F. prausnitzii水平与溃疡性结肠炎活动和隐窝炎之间的联系是有争议的，在克罗恩病中F. prausnitzii枯竭，尤其是在疾病发作和克罗恩病的回肠部位。
◥ 治疗后F. prausnitzii恢复
在粪便和活检样本中使用的各种证明方法表明，对克罗恩病患者有效的各种抗炎和抗菌治疗，包括大剂量皮质醇、英夫利昔单抗、干扰素-α2b 和利福昔明，都能够恢复正常水平的F. prausnitzii。
因此，有人提出F. prausnitzii的消耗不是克罗恩病的致病事件，而是产生过量活性氧 (ROS) 的粘膜炎症的结果。这导致粘膜相关和管腔 EOS 培养物显着减少，包括F. prausnitzii。
如何解释Faecalibacterium prausnitzii在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者中减少？
◥ pH值
健康的肠道 pH 值 (5.7–6.7) 为 F. prausnitzii 的生长提供了最佳条件，而高酸性环境会抑制 Faecalibacterium prausnitzii 的生长。尤其是，溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的大便呈酸性，这可能有助于解释为什么他们的微生物群中缺乏 F. prausnitzii .
◥ 胆汁
胆汁及其成分水平略微升高也会影响 F. prausnitzii 丰度。胆汁是肝脏分泌的一种物质，可在消化过程中分解脂肪。胆汁盐已被证明可以抑制 Faecalibacterium prausnitzii。
研究人员假设这种对胆汁的敏感性可以解释为什么这些微生物在克罗恩病患者中较少。患有这种炎症性疾病的人往往有较高水平的胆红素，胆红素是一种赋予胆汁颜色的色素，特别是如果他们已经切除了部分肠道。
溃疡性结肠炎中, F. prausnitzii有缺陷的肠道定植，这在缓解期短、既往有频繁复发史和结肠炎大范围扩展的患者中更为严重。此外，复发后，F. prausnitzii在维持缓解时逐渐恢复，1年后达到接近参考种群的值。
基于F. prausnitzii菌株特性的治疗探索
科学研究人员提出假设，即F. prausnitzii 的高定植可能会阻止溃疡性结肠炎中粘膜炎症过程的重新激活。这一假设应在未来的研究和增加肠道F. prausnitzii 的策略中得到证实需要在患有广泛疾病的患者中对人群进行验证。
F. prausnitzii菌株还可以利用N-乙酰氨基葡萄糖，一种在肠粘膜中发现的糖蛋白的成分。有趣的是，用这种化合物进行治疗可能会改善克罗恩病，因为它可以作为炎症、受损肠道软组织的愈合因子。因此，鉴于F. prausnitzii能够发酵这种碳水化合物，探索在接受这种治疗的克罗恩病患者中恢复这种有益肠道细菌的效果将是有意义的。
镇痛特性
慢性腹痛是肠易激综合征或炎症性肠病等肠道疾病患者的常见症状之一。研究人员表明，在炎症性肠病的患者中，肠道中的Faecalibacterium prausnitzii细菌的丰度降低。
这些研究人员已经证明，由于压力动物模型（产生绞痛起源的内脏超敏反应），F. prausnitzii丰度的减少与内脏超敏反应的出现有关。对于人类，这种超敏反应会导致肠道不适或腹痛。
科学家已经证明，通过给这些动物服用F. prausnitzii，它们恢复了正常的绞痛敏感性。
结直肠癌
丁酸盐的抗炎功能包括抗癌特性。这种短链脂肪酸是一种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂：它抑制癌细胞的活性和生命周期。这促使研究人员调查 Faecalibacterium prausnitzii 在结直肠癌中的作用。
结直肠癌患者产丁酸盐的细菌较少，包括Faecalibacterium prausnitzii。有人提出，由于丁酸盐产量较低，肠道内壁细胞可能更容易受到损伤，这可能会增加患癌症的风险。
扩展阅读：结直肠癌防治新策略——微生物群
乳腺癌
F.prausnitzii 通过抑制IL-6/STAT3通路抑制乳腺癌细胞的生长。菌群代谢物与菌群结合(如Faecalibacterium与磷胆碱结合)可能是乳腺癌的一种新的检测方法。
糖尿病
糖尿病是一种代谢性疾病，其中由于胰岛素功能受损，身体失去控制血糖的能力。升高的循环葡萄糖会损害血管并增加患心脏病的风险。
许多针对人类的研究已经确定了肠道微生物组的失衡（生态失调），这会削弱肠道内壁，并使不良分子进入体内，从而破坏其他器官。科学家们认为，生态失调先于并促进了糖尿病的发展。
糖尿病患者的厚壁菌门水平较低，包括 Faecalibacterium prausnitzii 和其他可强化肠道内壁的产丁酸盐细菌。
研究表明，脂多糖是在某些革兰氏阴性细菌上发现的促炎分子，当肠道屏障薄弱时，它会进入血液并损害胰腺中的B 细胞功能，产生胰岛素的细胞。
过敏反应
Faecalibacterium prausnitzii通过调节肠道微生物群和短链脂肪酸的产生来缓解屋尘螨引起的过敏性哮喘。
补充F. prausnitzii可阻断嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的流入，减轻病理变化。此外，活的和死的F. prausnitzii给药都降低了白细胞介素 IL-4、IL-5、IL-13 和免疫球蛋白 G1 的水平，提高了调节性 T 细胞 (Treg) 的比例，改善了微生物生态失调并增强了短链脂肪酸生产。
Faecalibacterium prausnitzii部分通过肠道微生物群调节和短链脂肪酸产生发挥抗哮喘作用，表明其作为预防过敏性哮喘的益生菌剂的潜力。
肝病
研究人员研究了口服F. prausnitzii治疗对高脂肪喂养小鼠的影响。与高脂肪对照小鼠相比，F. prausnitzii处理的小鼠肝脏脂肪含量、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶较低，肝脏中脂肪酸氧化和脂联素信号传导增加。肝脏脂质组学分析显示，几种甘油三酯、磷脂和胆固醇酯的含量减少。内脏脂肪组织中的脂联素表达增加，皮下和内脏脂肪组织对胰岛素更敏感。
且F. prausnitzii治疗增加了肌肉质量，这可能与增强线粒体呼吸、改变肠道微生物群组成和改善肠道完整性有关。总的来说，F. prausnitzii治疗可改善肝脏健康，减少小鼠脂肪组织炎症，需要进一步研究以发现其治疗潜力。
其它
肠道菌群中F. prausnitzii的消耗与微生物失调有关，同时伴随着广泛的代谢和/或免疫介导的慢性疾病，包括银屑病、高血压、心脏和肾脏疾病。
在以下患者中已显示低水平的F. prausnitzii：
综上所述，F. prausnitzii 对人体肠道和健康非常重要，以至于它被称为肠道中的“关键物种”。现在问题来了：如何增加肠道中这种细菌的数量？
能否添加到酸奶中补充？
不能。
添加到酸奶中或作为补充剂的典型细菌在暴露于空气（氧气）时能够存活。然而，F. prausnitzii是“氧敏感的”，它们在暴露于空气后几分钟内就会死亡。研究人员将这种有益细菌视为“未来的益生菌”，目前正在进行研究以找出它可以轻松储存并暴露在空气中几个小时而不会死亡的方法。所以目前没有办法服用益生菌F. prausnitzii补充剂。
除此之外还能做什么呢？
饮食。
高动物肉、高动物脂肪、高糖、高度加工食品和低纤维饮食（典型的西化饮食）会降低F. prausnitzii 的数量，而高纤维、低肉的饮食会增加 F. prausnitzii 的数量。
——高纤维
我们可以做的第一个提高 F. prausnitzii 的数量的办法， 就是增加饮食中的纤维。增加膳食纤维会增加丁酸盐，丁酸盐与结肠健康有关，具有抗炎和抗癌作用。
高纤维是包括：全谷物、蔬菜、水果、坚果、种子和豆类。此外，还要主要吃多样化的植物性饮食，也就是说大量的植物性食物。多样性似乎很重要——不同类型的纤维喂养不同的细菌。
——益生元
菊粉型果聚糖和阿拉伯木聚糖等益生元可增加F. prausnitzii的数量。
一项研究表明，猕猴桃胶囊的摄入增加了功能性便秘患者的Faecalibacterium prausnitzii 丰度。
虽然F. prausnitzii可能是肠道中一种重要的有益细菌，但是它与其他有益细菌的关系，它们是交叉喂养的。研究表明青春双歧杆菌是利用菊粉主要物种并刺激Faecalibacterium prausnitzii的增加。
主要参考文献：
Heinken, A., Khan, M. T., Paglia, G., Rodionov, D. A., Harmsen, H. J. M., & Thiele, I. (2014). Functional Metabolic Map of Faecalibacterium prausnitzii, a Beneficial Human Gut Microbe. Journal of Bacteriology, 196(18), 3289–3302. doi:10.1128/jb.01780-14
Rivière, A., Selak, M., Lantin, D., Leroy, F., & De Vuyst, L. (2016). Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Frontiers in Microbiology, 7. doi:10.3389/fmicb.2016.00979
Lopez-Siles, M., Duncan, S. H., Garcia-Gil, L. J., & Martinez-Medina, M. (2017). Faecalibacterium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics. The ISME Journal, 11(4), 841–852. doi:10.1038/ismej.2016.176
Moreno-Indias, I., Sánchez-Alcoholado, L., Pérez-Martínez, P., Andrés-Lacueva, C., Cardona, F., Tinahones, F., & Queipo-Ortuño, M. I. (2016). Red wine polyphenols modulate fecal microbiota and reduce markers of the metabolic syndrome in obese patients. Food & Function, 7(4), 1775–1787. doi:10.1039/c5fo00886g
Richardson, D. P., Ansell, J., & Drummond, L. N. (2018). The nutritional and health attributes of kiwifruit: a review. European Journal of Nutrition. doi:10.1007/s00394-018-1627-z
Blatchford, P., Stoklosinski, H., Eady, S., Wallace, A., Butts, C., Gearry, R., … Ansell, J. (2017). Consumption of kiwifruit capsules increases Faecalibacterium prausnitzii abundance in functionally constipated individuals: a randomized controlled human trial. Journal of Nutritional Science, 6. doi:10.1017/jns.2017.52
Lopez-Siles M, Duncan SH, Garcia-Gil LJ, Martinez-Medina M. Faecalibacterium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics. ISME J. 2017 Apr;11(4):841-852. doi: 10.1038/ismej.2016.176. Epub 2017 Jan 3. PMID: 28045459; PMCID: PMC5364359.
Ramirez-Farias C, Slezak K, Fuller Z, Duncan A, Holtrop G, Louis P. Effect of inulin on the human gut microbiota: stimulation of Bifidobacterium adolescentis and Faecalibacterium prausnitzii. Br J Nutr. 2009 Feb;101(4):541-50. doi: 10.1017/S0007114508019880. Epub 2008 Jul 1. PMID: 18590586.
Varela E, Manichanh C, Gallart M, Torrejón A, Borruel N, Casellas F, Guarner F, Antolin M. Colonisation by Faecalibacterium prausnitzii and maintenance of clinical remission in patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Jul;38(2):151-61. doi: 10.1111/apt.12365. Epub 2013 Jun 3. PMID: 23725320.
Munukka, E., Rintala, A., Toivonen, R. et al. Faecalibacterium prausnitzii treatment improves hepatic health and reduces adipose tissue inflammation in high-fat fed mice. ISME J 11, 1667–1679 (2017). doi.org/10.1038/ismej.2017.24
谷禾健康
克罗恩病(CD)是一种慢性消化系统疾病，会引起消化道炎症和损害。
该疾病属于称为炎症性肠病（IBD）的一组病症，是一种慢性、免疫介导的肠道炎症疾病，其特征是反复发作的肠道炎症和不可逆的消化道损伤累积。
据Meta分析估计 ，中国克罗恩患病率为每10万人2.29例，发病率为每10万人0.848例，在美国约有780,000人患有克罗恩氏病近年来呈快速上升趋势。目前，在临床上，克罗恩病无法治愈，需要创新的治疗方法和药物控制疾病的进展，减少并发症，提高患者生活质量。
克罗恩氏病无法治愈，但有许多治疗方法可帮助治疗其症状，包括症状缓解和黏膜愈合。但是，很多患者对当前可用的治疗方案效果欠佳。克罗恩病的治疗仍存在巨大的未满足需求。
克罗恩病有几种不同类型，按受影响的消化道面积分类。
结肠结肠炎是克罗恩病最常见的形式，它影响小肠（回肠）和大肠（结肠）的末端。
回肠炎这种克罗恩病仅影响回肠。
克罗恩氏结肠炎又称肉芽肿性结肠炎，这种疾病仅影响结肠。
胃十二指肠克罗恩氏病这种形式的疾病会影响胃部和小肠的始端（十二指肠）。
空肠回肠炎这种克罗恩氏病涉及小肠（空肠）上半部分的炎症。
没有两个人会以完全相同的方式经历克罗恩病。
不同人的症状将取决于肠的哪些部位受到影响，疾病的进展程度以及治疗的效果如何。
大多数患有克罗恩氏病的人在小肠和大肠（结肠）都会发炎，这通常会引起腹泻，腹痛或绞痛。
其他常见的消化系统症状包括直肠出血，恶心或食欲不振，急需排便和便秘。
克罗恩氏病还可能导致体重减轻，疲劳和消化系统以外的症状，例如关节痛，眼睛发红或发痒，以及皮肤发红或起伏不定。
定义克罗恩病的持续炎症和肠壁损伤可导致许多并发症。这些并发症大多数会影响消化系统，但有些可能发生在身体的其他部位。
一种常见的消化系统并发症是肠梗阻，当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时，会发生肠梗阻。
其他消化系统并发症可能包括肛门撕裂，感染袋，营养不良，甚至结肠癌。
患有克罗恩病的人罹患某些轻度肝病的风险较高，包括脂肪肝疾病，肝炎和原发性硬化性胆管炎（PSC），这种疾病的特征是肝脏的胆管系统发炎。
不太常见的克罗恩氏病会引起身体其他部位的并发症，例如口腔，关节，皮肤和眼睛问题。它也可能在怀孕期间引起问题。
克罗恩氏病是肠易激症的一种形式，这是一个总括性术语，用于描述涉及消化道慢性炎症的疾病。IBD的另一种主要类型是溃疡性结肠炎，其特征在于慢性炎症和结肠和直肠内壁的溃疡。
同样重要的是不要将克罗恩氏病或溃疡性结肠炎等肠易激病与肠易激综合症（IBS）混淆。这两种情况听起来相似，甚至有一些相同的症状，但有很大的不同。
截止目前，克罗恩病的发病机制仍然不明。目前主流的观点认为，肠道上皮细胞，IgA以及肠道菌群为代表的 三大因素是导致克罗恩病发病的主要因素之一。例如中国科学院微生物研究所张福萍课题组发现，致病菌感染对该小鼠的影响要比野生型明显，其炎症性肠病（包括克罗恩病）的表现更加强烈，说明这一敏感基因的突变导致宿主中肠道菌群的平衡被破坏，肠道内环境的稳态发生改变。
诊断克罗恩氏病的第一步是完整的病史，体格检查以及一系列测试以诊断克罗恩氏病并排除可能引起类似症状的其他疾病。这些包括肠易激综合症（IBS），乳糖不耐症和溃疡性结肠炎。
在体格检查期间，医生还可能会检查您的腹部是否有腹胀，肿胀以及疼痛或触痛的斑点。
诊断克罗恩氏病通常需要进行其他检查，其中包括：血液检查，粪便检查，结肠镜检查，上消化道（胃肠道）内窥镜检查，无线胶囊内窥镜检查以及X射线和CT（计算机断层扫描）扫描等影像学检查。
粘膜愈合是治疗克罗恩病的主要目标，但有些病人无法进行整个小肠的内窥镜评估。目前越来越多的科学研究表明克罗恩病与肠道菌群密切相关，且肠道菌群或可用于预测克罗恩病患者的小肠粘膜愈合。
接下来我们分享一下谷禾肠健康道菌群检测在克罗恩病患者预测和治疗用药康复评估方面的案例：
男，46岁 ， 2020年确诊为克罗恩病
2003年怀疑克罗恩，未确诊，经治疗后得到改善，后持续肠镜检查未显示溃疡平时感觉良好，吃多了肚子容易不舒服。2020年因肠道出血住院，肠镜检查发现回盲瓣溃疡，病理检查确诊为克罗恩病，阿达木单抗治疗。治疗前后分别留取粪便进行肠道菌群检查。检测结果如下所示。
治疗前肠道菌群检测评估
治疗前肠道菌群健康总体状况：
总体健康评分：23分（总分100分），其中菌群，慢病和营养状况份值菌比较低
治疗前肠道菌群结果显示肠道菌群II度失调，菌种数量少，只检测124种，远低于这个年龄段人群的菌种数量（造成菌种数量少原因可能是饮食单一，用药或者长期的疾病状态），有益菌不足，有害菌过多，致病潜力高。此外多个菌群评估指标均显示欠佳。
多项病原菌超标，如：
大肠埃希氏菌Escherichia coli、血链球菌Streptococcus sanguinis和痢疾志贺氏菌Shigella dysenteriae超标。
接下来，我们逐一来看这些超标菌的作用。
1. 大肠埃希氏菌
革兰氏阴性菌，于 1885 年首次被发现。
大肠杆菌是条件致病菌，在一定条件下可以引起多种疾病，如腹泻，肠炎，尿路感染，呼吸道感染、菌血症和其他临床感染（如新生儿脑膜炎）。
致病机制
克罗恩病中，粘附侵袭性大肠杆菌对宿主细胞的侵袭作用（下图）。回肠粘膜的异常定植是由粘附侵袭性大肠杆菌与肠上皮细胞相互作用引起的。
Mirsepasi-Lauridsen HC,et al., Clin Microbiol Rev.2019
溃疡性结肠炎中，弥散粘附性大肠杆菌感染（下图）。弥散粘附性大肠杆菌通过细菌识别衰变/加速因子（DAF），癌胚抗原相关细胞黏附分子CEACAM1或CEACAM6（通过Afa / Dr CEA粘附素）来启动其与完全分化的上皮细胞的相互作用。
Mirsepasi-Lauridsen HC, et al., Clin Microbiol Rev. 2019
2. 血链球菌
属革兰氏阳性，无孢子形成的兼性厌氧菌。像其他链球菌一样，血红链球菌的细胞分裂沿单个轴发生，从而形成链球或成对链球菌。血红链球菌是一种共生细菌，广泛分布在口腔中，主要是牙齿表面，口腔粘膜的表面和人唾液。
致病机制
血链球菌最初的附着是由它的毛和粘附素促成的，葡聚糖和eDNA的产生促进血链球菌生物膜的成熟。流行病学研究表明，血链球菌可能抑制龋齿的产生。体外研究表明血链球菌和变形链球菌之间存在竞争，变形链球菌是最常见的致龋物种。
Zhu B,et al., Future Microbiol. 2018
16S rRNA测序结果表明，血链球菌可能与牙周健康有关。与患病的龈下微生物组相比，健康人的血链球菌的丰度显著增加。
然而，体外研究表明，血链球菌也可能促进后续与牙周炎相关的病原体附着。血链球菌与牙周炎相关病原体的相互作用。
这里提示我们“病从口入，牙好身体好”，并不是空话，多数的慢病患者均有口腔或牙周病问题。
3.痢疾志贺氏菌
革兰氏阴性细菌，兼性厌氧，不运动。
痢疾志贺氏菌产生志贺毒素，引起细菌性痢疾或志贺氏痢疾。接触细菌后1至2天开始出现症状。志贺菌病的症状包括：
腹泻（有时带血），发热，肚子痛，粪便稀少，含有粘液，脓液和血液。即使排空也感觉需要排便。与患者描述的症状接近。
炎症性肠炎以及肠道病毒感染在内的多项疾病风险评估显示中高风险，炎症性肠炎分值为0.83
治疗方式
阿达木单抗治疗，同时结合肠道菌群检测结果补充益生菌，调整饮食结构和生活习惯。
|修美乐（阿达木单抗注射液）是目前中国首个可以用于治疗克罗恩病的全人源抗肿瘤坏死因子（TNFi）单克隆抗体。
治疗6个月后肠道菌群检测评估
健康总体评估和肠道年龄：
治疗后肠道菌群总体情况：
治疗后病原菌检测：
治疗6个月后患者无再次出血情况，感觉良好，肠道菌群结果显示肠道菌群基本恢复平衡，有益菌虽仍偏少，但较治疗前增加，有害菌数量较治疗前减少，原来超标的病原降低或者消失。
包括炎症性肠炎在内的多项疾病风险较之前显著下降，炎症性肠炎分值仅为0.38。
其中炎症相关指标显示（治疗后）：炎症指标，白介素6，钙卫蛋白和高敏C反应蛋白均恢复正常。
炎症相关指标前后对比
治疗前：
治疗后：
可以看到明显改善。
我们再看，这些炎症指标发挥什么作用。
白介素6
白介素6 ( IL-6) 是细胞因子网络中的重要成员，是一种功能广泛的多效性细胞因子，炎症反应发生后，IL-6率先生成，产生后诱导产生CRP和降钙素原（PCT）生成。如在发生感染、内外伤、外科手术、应激反应、脑死亡、肿瘤产生以及其他情况的急性炎症反应过程中会快速产生。IL-6参与许多疾病的发生和发展，其血液水平与炎症、病毒感染、自身免疫疾病密切相关，它的变化比高敏C反应蛋白更早。
IL-6分泌或基因表达异常往往可导致一系列疾病的发生，在病理状态下IL-6可大量分泌进入血液循环，检测IL-6对于了解病情、判断预后都有非常重要的意义。
钙卫蛋白
钙卫蛋白是钙卫蛋白是一种来自于中性粒细胞分泌的钙和锌结合蛋白，广泛分布于人体细胞、组织和体液中。
钙卫蛋白是一个相当稳定的蛋白，随着钙的出现而出现，在粪便中不易被酶降解，从而使其可能成为一个方便的肠道炎症监测指标。
目前越来越多的临床和研究认可将钙卫蛋白则体现了黏膜的病变程度，肯定其在炎症性肠病的治疗中具有重要的指导作用。
此外，粪钙卫蛋白目前已经越来越多地用于预测IBD维持治疗期间的疾病复发。内镜检查可以提供客观的黏膜炎症改善结果，但内镜是一种侵入性检查，频繁进行患者难以耐受。粪钙卫蛋白是一种可以准确反映肠道黏膜炎症病变的非侵入性生标志物。
但是注意对于腹泻患者而言，粪便钙卫蛋白正常不能排除药物性腹泻（例如，二甲双胍，质子泵抑制剂引起的腹泻）、胆盐吸收不良或其它腹腔疾病。轻微的结肠炎也可能使钙卫蛋白的检测值升高。
高敏C反应蛋白
阿达木单抗克罗恩病的获批是基于两项关键性临床研究的结果，其中包括一项2期、随机、双盲、多中心研究，评价两组阿达木单抗剂量方案在高敏C反应蛋白升高的中重度活动性克罗恩病中国受试者中的药代动力学、安全性和有效性。
有效性结果证实：与阿达木单抗80/40 mg治疗方案相比，存在中度至重度活动性克罗恩病和hs-CRP水平升高的中国受试者采用阿达木单抗160/80 mg治疗方案治疗后可更快获得临床缓解和临床应答，而且客观疾病指标（hs-CRP和粪便钙卫蛋白）的改善更快。
1. 克罗恩病的早期征兆是什么？
虽然没有两个人会以相同的方式经历克罗恩氏病，但大多数人会出现腹泻和腹痛或绞痛。其他常见症状包括直肠出血，恶心，食欲不振，急需使用洗手间和便秘。
体重减轻，疲劳，关节痛，眼睛发红或发痒以及皮肤发红或起伏也可能发生。
2. 哪些饮食变化帮助控制克罗恩病？
没有克罗恩氏病的单一饮食。但是，您可能要避免的常见诱因包括全谷类，坚果和种子，未加工的水果和蔬菜，辛辣食物，高脂或油腻食物以及含咖啡因和酒精的饮料。
在爆发期间，当症状最严重时，坚持温和，流食类的食物可能会有所帮助。
3. 如果不治疗，会发生什么？
克罗恩病伴发的持续炎症会导致许多并发症。一个常见的消化问题是肠道阻塞，当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时，就会发生肠道阻塞。其他并发症包括肛门撕裂，感染袋，营养不良和结肠癌。
Tips
不同克罗恩病患者之间的疾病表现和肠道微生物组均不同，治疗结果差异可能也很大，但是本案例让我们看到了菌群监测对于克罗恩病的辅助判别和治疗疗效潜在的应用价值。
肠道菌群真正应用于临床并造福病人需要扎实的临床数据和更多的临床积累。我们会积极探索和与更多临床科室合作，将谷禾多年的菌群检测与临床需求相结合，科学和精准的推进肠道微生态临床应用。
相关阅读：
主要参考文献：
Allocati N, Masulli M, Alexeyev MF, Di Ilio C. Escherichia coli in Europe: an overview. Int J Environ Res Public Health. 2013;10(12):6235-6254. Published 2013 Nov 25. doi:10.3390/ijerph10126235
Mirsepasi-Lauridsen HC, Vallance BA, Krogfelt KA, Petersen AM. Escherichia coli Pathobionts Associated with Inflammatory Bowel Disease. Clin Microbiol Rev. 2019;32(2):e00060-18. Published 2019 Jan 30. doi:10.1128/CMR.00060-18
Haffajee AD, Teles RP, Patel MR, Song X, Yaskell T, Socransky SS, Factors affecting human supragingival biofilm composition. II. Tooth position. J Periodontal Res. 2009 Aug; 44(4):520-8.
Zhu B, Macleod LC, Kitten T, Xu P. Streptococcus sanguinis biofilm formation & interaction with oral pathogens. Future Microbiol. 2018 Jun 1;13(8):915-932. doi: 10.2217/fmb-2018-0043. Epub 2018 Jun 8.
Lindsey KonkelMedically， Kareem Sassi, MD.
What Is Crohn’s Disease? Symptoms, Causes, Diagnosis, Treatment, and Prevention, 2020.5.29
修美乐®用于治疗中至重度成人克罗恩病的关键临床研
《中国大陆克罗恩病的患病率和发病率：55年研究的荟萃分析》2010;11(3):161-6.