生命早期微生物接触和过敏风险：如何预防 谷禾健康

谷禾健康

过敏在日常生活中越来越常见，包括哮喘，食物过敏，过敏性鼻结膜炎，特应性皮炎等，是全球范围内最普遍的慢性炎症性疾病。

最近的证据表明，除了遗传易感性，现代化导致的生活方式的改变也发挥了重要作用。其中包括剖腹产的增加，生命早期使用抗生素的情况增加，西方化饮食和肥胖的发展，以及室内外生活方式和活动模式的变化。

这些因素大多直接或间接影响各种微生物的形成，包括细菌、病毒和真菌；而微生物在形成（早期）免疫反应方面发挥主导作用。在环境和生活方式风险因素的影响下，这种默认程序明显受到干扰。

近日，来自德国实验室医学研究所的Harald Renz等人在《Nature》发表一篇名为“Early life microbial exposures and allergy risks: opportunities for prevention”的文章，概述了与微生物接触变化有关的过敏风险因素，并重点介绍了预防过敏的机会。

构建健康的微生物

细菌微生物

在胃肠道、皮肤、口腔、鼻腔和泌尿生殖道中发现了广泛的细菌群落，其中肠道的细菌群落是研究得最好的。细菌定植在出生后几个小时开始，并在出生后的第一个月内形成，主要取决于婴儿的营养来源。

母乳喂养的婴儿表现出双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳酸杆菌(Lactobacillus)和韦荣氏球菌(Veillonella)的优势，随着辅食的引入，这一优势转变为拟杆菌(Bacteroides)和梭状芽孢杆菌(Clostridiales)。

由于营养来源的原因，某些菌株具有明显的优势，但生命最初几年的微生物群在分类单元水平上具有很大程度的个体间和个体内异质性。

总的来说，随着时间的推移，微生物群落的多样性和丰富性不断增加。

然而，生命的最初几年也是微生物群发展的一个非常脆弱的时期，感染、发烧和抗生素治疗的发作等事件都会对微生物群产生直接或间接的影响，而且这些变化有些会随着时间的推移而持续。超过一定年龄（通常定义为3-4岁），微生物群达到稳定的组成，并持续到成年。

现在已经确定，早期生命的微生物群在形成耐受性免疫功能、防止针对自身抗原和非自身抗原（例如，过敏原）的不良炎症反应方面具有重要作用。

耐性微生物的突出例子包括脆弱类杆菌（Bacteroides fragilis），它能产生多糖A通过Toll样受体2（TLR2）诱导调节性T细胞（Treg细胞）发育; 梭状芽胞杆菌簇IV和XIVA通过转化生长因子-β（TGFβ）诱导Treg细胞。以及其他未分类的共生菌，诱导结肠Treg细胞表达视黄酸受体相关的孤儿受体-γt (RORγt)或通过TLR-和MyD88依赖途径从初始CD4+T细胞诱导Treg细胞。

此外，营养素在促进这一微生物群-免疫轴中也起着重要作用。一个突出的例子是厚壁菌门的某些成员对淀粉的发酵，产生了短链脂肪酸（SCFA），例如丁酸。丁酸作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，有利于叉头盒蛋白P3（FOXP3）的表达，因此增强了诱导的Treg细胞的抑制功能。粪杆菌(Faecalibacterium), 乳杆菌(Lactobacillus)和韦荣氏球菌(Veillonella)均属于厚壁菌门。

许多过敏和特应性患者的微生物菌群改变，主要是通过评估粪便微生物菌群来确定的。异位性皮炎患者皮肤微生物群中也有菌群失调，哮喘患者，上呼吸道和下呼吸道微生物群和食物过敏者胃肠道中也有菌群失调。甚至在临床体征和症状发作之前就可以检测到菌群失调，并且纵向研究表明，粘膜和皮肤表面微生物定植的干扰与慢性炎症反应的发展之间存在因果关系。

病毒

人体病毒包括感染宿主的病毒（真核病毒），宿主染色体中可改变宿主基因表达、表达蛋白质甚至产生感染性病毒(原噬菌体、内源性逆转录病毒和感染病毒成分)的病毒来源的基因突变，以及感染细菌微生物群成员的病毒(最重要的噬菌体)。

此外，所有成年人都长期感染病毒，这些病毒可能是常见病原体，罕见病原体或未知病原性病毒。

在婴儿肠道中发现了多种噬菌体和偶发性真核病毒。几种致病性真核病毒（例如HIV，巨细胞病毒，人乳头瘤病毒，水痘带状疱疹病毒和风疹病毒）可能会在子宫内或阴道分娩时传播给后代。

此外，尽管子宫内病毒尚未完全鉴定，但在羊水中已检测到真核病毒[如呼吸道合胞病毒（RSV），爱泼斯坦-巴尔病毒和单纯疱疹病毒]，没有明显的临床意义。饮食，生活条件，水质，卫生和社会经济状况等环境因素都可能影响肠道病毒的组成。双胞胎婴儿之间的密切接触也会影响病毒的共享。

与肠道细菌菌群相似，肠道病毒在婴儿期是动态的，在成年后是稳定的。

婴儿的噬菌体多样性较高，而成年人则较低，而一生之间个体间的病毒变异仍然很高。早期婴儿肠道病毒包括高度丰富和多样的噬菌体群落。

从出生到2岁，真核生物的病毒和细菌的菌群都会扩展，但这伴随着噬菌体病毒的组成的收缩和向着以微病毒科为主的群落的转移。肠道真核病毒（如小RNA病毒科、腺病毒科和呼肠孤病毒科）在婴儿中偶尔被识别，而不是在早期发育过程中持续存在。

真菌

人类真菌群落的多样性和丰度都不如细菌群落。婴儿出生后不久通过护理人员和环境被真菌侵染，主要是枝孢菌属(Cladosporium)、隐球菌属(Cryptococcus)、酵母菌属(Saccharomyces)、念珠菌属(Candida)和马拉色菌属(Malassezia)。在健康成年人的大便中，后三种也是占优势的。

与环境相比，人类的真菌类群显示出更低的多样性，与特定解剖部位的关联显示出真菌的选择和适应性。

例如，皮肤真菌因年龄和性别而异，并且与成年人相比，儿童的真菌更多，多样性更高。这种变化可能与皮脂组成和皮脂腺活化的差异有关。马拉色菌占据大多数皮肤部位，并产生一种芳基烃受体配体，支持上皮细胞并提供紫外线保护。

影响微生物的因素

过敏风险始于子宫内，并在出生后持续，与分娩类型和抗生素使用等重要因素有关，这些因素会影响婴儿肠道和呼吸道的微生物定植。这些因素的影响可能是累积的和剂量依赖的，可能会长期影响免疫稳态和哮喘和过敏发展的风险。事实上，早期的微生物群对于适当的免疫发展和有益于整体健康状况至关重要。

剖腹产

在过去的几十年里，无论是发达国家还是发展中国家，剖腹产的婴儿数量都有了相当大的增长，这就提出了高剖产率是否导致了过敏的增加。

尽管许多关于分娩方式对儿童健康影响的研究已经发表，但证据仍在争论之中。据报道，与阴道分娩相比，剖腹产婴儿发生食物过敏的风险增加，其中最有力的证据表明牛奶过敏。

一项相关研究的荟萃分析显示，剖腹产婴儿随后患哮喘的风险增加了约20%。

剖腹产和哮喘之间的联系得到了最近一些研究的支持，但没有其他研究支持。

剖腹产与特应性皮炎之间的关系尚不清楚。

剖腹产可能有几个潜在的机制作为过敏的危险因素。一种可能的机制是对新生儿早期微生物群发育的直接影响。然而，作为许多剖腹产婴儿接受围产期抗生素预防，这也可能是风险的一部分。

此外，与阴道分娩相关的围产期应激因素的缺乏（例如，早期深层免疫激活伴新生儿白细胞增多和其他变化）也可能起作用。分娩方式塑造了出生后的早期微生物模式（图1）。

图1 剖腹产是慢性免疫和代谢性疾病发生的重要危险因素

与非孕妇相比，正常孕妇的阴道微生物群特别是四种乳酸菌系统类型（Limosilactobacillus vaginalis, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus crispatus，Lactobacillus gasseri）的丰度相对较高，其他22种菌的丰度较低。这一特征表明，在整个怀孕期间，特别是当雌激素浓度高达时，稳定性相对较高。

雌激素有利于阴道上皮细胞的成熟，这导致糖原的积累，而糖原被乳酸菌代谢成乳酸，这表明阴道上皮细胞和驻留的微生物群之间存在重要的功能关系。

阴道分娩的婴儿获得的细菌群落（皮肤、口腔和鼻咽表面）与母亲的阴道微生物群（主要是乳酸杆菌、普雷沃特菌和/或鼻咽分泌物）非常相似，而剖腹产婴儿体内的细菌群落更像母亲的皮肤表面，以葡萄球菌和丙酸杆菌为主。

在接下来的几个月里，口腔微生物群经历了显著的重组：分娩时，主要由丙酸杆菌或乳酸杆菌组成新生儿口腔微生物群，而在6周大时，大多数口腔样本中以链球菌为主。

过敏和哮喘的另一个微生物危险因素是1个月时艰难梭状芽胞杆菌定植，这与以后的哮喘和特应性皮炎有关。艰难梭菌定植与剖腹产和分娩地点（家庭阴道分娩与医院阴道分娩）有关。

在母亲和/或父亲患有特应性和过敏的儿童中，剖腹产与生命后期出现各种过敏表型的风险相关性最高。该观察结果是基因-环境相互作用与个体过敏风险状况有关的重要例子。 

特应性母亲的2型炎症水平高，对胎儿的免疫程序有很大影响。剖腹产衍生信号可能会进一步加速和加重受干扰的新生儿程序。这在韩国人群的特应性皮炎中得到了证实，其中遗传风险因素（某种母体IL13多态性）和环境因素（分娩方式）共同影响了疾病的发展。

剖腹产对新生儿免疫程序有很大影响，这表现在TLR1或TLR2刺激后促炎性细胞因子反应减少，出生时肿瘤坏死因子（TNF）和IL-6水平降低，随后鼻咽间隙的细菌定植丰度更高，并与儿童哮喘有关。这些数据和其他数据为分娩方式，微生物定植和新生儿免疫程序之间的强有力的调节循环的一个例子，这些循环对过敏风险具有协同作用。

最近进行了一项初步研究，其中将剖腹产出生的婴儿暴露于分娩前1小时收集的母体阴道液。新生儿微生物群发育的后续分析表明，肠道，口腔和皮肤表面富含阴道细菌，而剖宫产分娩的婴儿中阴道细菌的代表性不足（例如放线菌，拟杆菌和双歧杆菌）。 尽管仍然需要研究对新生儿免疫代谢功能和对生命后期健康状况的长期影响，但这些数据表明，早期定植模式易于操作。

抗生素的使用

由于在怀孕期间（图2a）和生命的最初几年（图2b），抗生素的使用已大大增加，因此越来越有兴趣研究在此关键时期使用抗生素与生命后期对健康结果的影响之间的潜在关系。 

图2 过敏和哮喘发生的产前和产后危险因素

据报道，儿童肥胖症型糖尿病，哮喘和（儿童）炎性肠病之间，抗生素的使用与疾病的发展呈正相关。 在生命的头6个月和头2年使用抗生素分别与3岁和7.5岁哮喘的发生有关。婴儿牛奶过敏的发生也获得了类似的结果。在孕前和孕期中，母亲的抗生素暴露量也发现了这种关联。

随着抗生素循环次数的增加，哮喘发展的风险增加。 据报道，广谱抗生素（头孢菌素）的相关性最强，近几十年来其特殊用途有所增加。

抗生素治疗以定性和定量的方式影响微生物的多样性和组成。低剂量抗生素治疗已用于破坏幼鼠中的微生物群。这不仅导致微生物群组成的改变，而且导致脂肪量增加，代谢激素和肝代谢的改变。

出生时给小鼠的小剂量青霉素可引起代谢变化和免疫相关基因回肠表达的变化，并且对代谢具有长期影响，并增强了对高脂饮食诱发的肥胖症的易感性。将停药后恢复的微生物群落转移到无菌小鼠体内，使生长促进表型转移。

但是，不能排除抗生素使用与哮喘之间的关联可能是由各种形式的偏见引起的，例如咨询行为，分类错误，回忆偏倚和适应症混淆。例如，一个混杂因素可能是在患哮喘或罹患哮喘的高风险儿童中观察到的呼吸道感染数量增加。 

抗生素不仅会减少重要的致肠菌肠道细菌的数量，包括乳杆菌和分段丝状菌（segmented filamentous）细菌以及某些梭状芽孢杆菌，它们还以直接或间接的方式增加胃肠道真菌的丰度并损害抗病毒免疫，这在人类身上也得到证实。

哺乳

母乳喂养时间的延长与儿童哮喘，特应性皮炎和鼻炎的风险降低相关。纯母乳喂养婴儿的肠道菌群具有更大的微生物多样性，尽管结果好坏参半，这会影响免疫系统的成熟并可能免受过敏。

在最近的一项大型多中心研究中，母乳喂养是与生命早期微生物群组成和多样性相关的最重要因素。 母乳喂养直接通过人乳微生物群（包括乳酸杆菌和双歧杆菌）的转移，并通过暴露于诸如人乳寡糖（HMO），分泌型IgA，糖巨肽，色氨酸代谢物，脂质， 先天免疫系统（例如可溶性TLR2，可溶性TLR4及其共受体）以及抗菌蛋白和多肽，它们共同影响并指导微生物的生长和代谢。

新生儿和幼儿的微生物组富含降解HMOs92所需的微生物基因。

HMO是复杂的短链糖，迄今已鉴定出200多种不同的寡糖，其组成和多样性在母亲之间有所不同。这种个体间的异质性归因于来自不同母亲的母乳在肠道粘膜免疫系统成熟方面的不同作用。  

HMO还通过充当可溶性诱饵受体来影响上皮屏障功能，该受体会阻止细菌和其他微生物附着在上皮细胞表面糖上。已经提出，这有助于预防肠道以及呼吸道和泌尿道的传染病。低浓度的HMO乳酸-N-岩藻糖糖III与婴儿发生牛奶过敏的可能性增加相关。

母乳喂养还负责在母婴之间传播真核病毒（例如Herpesviridae,Poxviridae,Mimiviridae和 Iridoviridae）以及噬菌体（例如母婴之间的肌病毒科，Siphoviridae和Podoviridae）。 噬菌体占人乳中病毒的大部分（95％）。

人乳中的真核病毒可能直接影响婴儿的健康，而噬菌体则有助于塑造婴儿肠道菌群。此外，母乳喂养后婴儿的反流也可能使上呼吸道感染微生物。然而，可用的病毒学数据大多是横断面的，包括少量的个体，并且没有考虑母婴配对。

Rekima等证明，母亲哺育的小鼠暴露于屋尘螨Der p过敏原（与磷酸盐缓冲盐水接触）表现出增加的通透性，IL-33水平，第2组先天淋巴样细胞（ILC2s）的活化和分化。肠粘膜中的T辅助2（TH2）细胞。 这导致通过卵母蛋白暴露于母乳中而抑制了抗原特异性Treg细胞的诱导并防止了食物过敏。

这强调了母乳中呼吸道过敏原的存在作为因干扰口服诱导而引起食物过敏的危险因素的重要性。在人类环境中进行验证对于控制Der p的水平（和/或其蛋白酶活性）具有重要意义，可以作为食品过敏保护的一种手段。

注：Der p 1是在屋尘螨（Dermatophagoides pteronyssinus, Der p）中发现的第一组过敏原，也是最主要过敏原之一。1980年Chapman和Platts-Mills第一次分离出Derp 1，人们对这种过敏原的了解才逐渐增多。75%以上屋尘螨过敏的患者，Derp 1特异性IgE均呈阳性，但Der p 1绝不是仅仅产生特异性IgE那么简单。

病毒性感染

病毒感染也与哮喘的发生密切相关。生命早期下呼吸道感染，特别是RSV或鼻病毒感染，可能在生命后期诱发喘息和哮喘的发生。变应原致敏作用似乎先于鼻病毒引起的喘息。 

最近的研究表明，宿主对发热感染的反应以及炎性体的相关活化可能对哮喘的发作至关重要。实际上，基于炎症小体激活，IL-1β和IL-18产生，T辅助17（TH17）细胞激活以及IL-8和IL-6过度产生的轴，某些哮喘内型与嗜中性气道炎症相关。

与RSV相关的细支气管炎儿童的气道中渗透的细胞中有80％是嗜中性粒细胞。在早期肺部发育过程中，中性粒细胞可能导致气道损伤，对肺部结构产生长期影响，并可能诱发哮喘的发展。

实际上，过度的嗜中性粒细胞反应导致通过IL-9募集肥大细胞。肺内肥大细胞继而引起气道高反应性，因此易患哮喘。

此外，过多的中性粒细胞可能通过释放蛋白酶，活性氧和中性粒细胞胞外陷阱而导致肺损伤，最终导致慢性肺损伤，这一过程可由实验性鼻病毒感染触发。 这个概念带来了新的临床意义，需要进一步研究。

过敏原和病毒性呼吸道感染可能以多种方式相互作用，包括通过有缺陷的上皮屏障功能。病毒性呼吸道感染与紧密连接破坏，先天免疫力受损和抗氧化特性降低有关，这可能导致对感染和过敏原的敏感性过高。

此外，小鼠的早期RSV暴露抑制了Treg细胞的发育并增强了对过敏的敏感性。特别关注以下事实：在干扰素产生方面，患有哮喘的个体的细胞或组织对病毒感染的反应最佳。 哮喘中干扰素应答不足已归因于单个或多个基因缺陷，microRNA或表观遗传决定因素。 

图3 哮喘患者中I型和III型干扰素与TH2型反应的相互负调节

另外，TH2细胞反应（例如IgE交联和2型细胞因子的产生）抑制了支气管上皮细胞产生干扰素，进而浆细胞样树突状细胞（pDC）衍生的I型和III型干扰素抑制了TH2细胞和ILC2s中的2型途径（图3）。如果这是真的，目前的抗TH2生物制剂（抗IgE、IL-5和IL-13的抗体、IL-5受体拮抗剂、IL-4受体拮抗剂和小分子如TH2细胞上表达的趋化剂受体同源分子（CRTH2）和DNAzymes）不仅可以减轻TH2型炎症，还可以恢复抗病毒反应。

的确，在存在IgE交联的情况下，用鼻病毒或流感病毒进行离体刺激后，奥马珠单抗（抗IgE）对市中心哮喘儿童的治疗导致pDC衍生的I型干扰素应答增强，pDC FcεRIα表达减弱。 这些发现与预后期间哮喘急性发作率降低有关。

注：奥马珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，为抗IgE靶向生物制剂，是全球首个批准治疗中至重度哮喘的靶向治疗药物，该产品于2003年首次在全球上市。

过敏机制

与微生物群的改变有关

现在有越来越多的证据表明，菌群失调先于过敏表现的发展。 对出生队列的研究表明，婴儿的肠道菌群在1至3个月大时某些细菌属的缺失，与生命后期特应性，反复喘息或哮喘发展的风险增加相关。这种改变与消炎性多不饱和脂肪酸水平的降低或不存在相关。

怀孕母亲的健康状况影响宝宝早期菌群发育

此外，来自高危新生儿的无菌粪便水促进了产生IL-4的CD4 + T细胞的扩增，但以FOXP3 + Treg细胞损失为代价。 根据最近的发现，由于高危婴儿的胎粪表现出肠道微生物多样化的延迟和微生物源性代谢组的改变（主要以消炎性粪便脂质的消耗为特征），因此菌群失调可能更早时候就开始了。这种菌群失调与父母疾病密切相关，表明怀孕期间的母亲健康状况可能会影响生命早期微生物群发育的微生物的垂直传播。

这不仅限于哮喘，因为肠道微生物群组成的变化还可以通过微生物反应性RORγt+ FOXP3 + Treg细胞亚群提高对食物过敏的敏感性或抵抗力，已知这对于维持食物耐受性至关重要。 

过敏发展与微生物群之间联系的实验证据来自无菌小鼠模型。对无菌小鼠的适应性免疫反应进行了重新编程。特别是，它们显示出对TH2细胞发育的默认偏差。 可以用确定的微生物菌株重建无菌小鼠。并且已经表明，梭状芽胞杆菌属物种和其他与过敏保护作用有关的物种通过诱导Treg细胞，IgA产生和其他免疫学作用而触发了过敏保护的发展。

最近，研究表明，以健康婴儿的菌群定植到无菌小鼠，可以免受牛奶过敏原的过敏反应。在该模型中，进一步的鉴定表明，梭状芽胞杆菌中Anaerostipes caccae可以防止对食物的过敏反应。在另一种食物过敏模型中研究表明，用梭状芽孢杆菌成员或由七种细菌组成的拟杆菌属菌落定居，可在小鼠模型中抑制食物过敏。

进一步的功能性实验确定了通过共生导致Treg细胞发育的MyD88–RORγt途径的激活。这些重要的实验填补了在了解食物过敏患者中观察到的菌群失调的功能相关性方面的空白。然而需要更多的实验来牢固地建立微生物群与其他变态反应和哮喘临床表型之间的因果关系。

饮食，微生物群以及随后的代谢和免疫功能密切相关

一个重要的例子是微生物代谢产生的SCFA在免疫功能中的作用。 最近的研究表明，在“哮喘保护”环境下成长的孩子（称为PASTURE队列）在生命早期开始控制饮食，粪便中的丁酸盐含量很高。

对这些儿童进行了6年的随访，结果显示与对照组相比，特应性过敏症，哮喘和食物过敏的发生率明显降低。 在患有过敏症的儿童中观察到了丁酸盐的保护作用，并且据报道，对牛奶过敏的患病速度更快的儿童中，丁酸盐产生的类群（Clostridia和Firmicutes）的含量增加了。

SCFA已显示可减少DC分泌IL-12和IL-6，并促进Treg细胞的发育。丁酸酯还可能通过抑制组蛋白脱乙酰基酶来影响ILC2的增殖和功能，该途径已被认为是哮喘的潜在治疗靶点。 的确，用产生丁酸的梭状芽孢杆菌属物种对无菌小鼠的体内重构减弱了依赖ILC2的气道高反应性。 重要的分子机制包括在DNA甲基化和组蛋白乙酰化水平上对表观遗传细胞程序的影响。 这些作用是通过G蛋白偶联受体43介导的，该受体已被确定为重要的SCFA受体。

与环境微生物有关

关于过敏和哮喘保护，有几种独特的生活条件已被用于研究微生物生物多样性与免疫程序在细胞和分子水平上的因果关系。这些生活条件包括传统的农业和耕作方法（例如，在欧洲中部的高山地区），拟人化的生活方式（与未加工食品的消费，低抗生素用量和较高的户外活动水平相关），宠物的存在，尤其是狗和猫，居住环境，出生顺序和日托设施的早期使用。

在传统农业环境中，已很好地证明了微生物暴露与哮喘发生概率之间的反比关系。 这项研究表明了微生物多样性在促进这种有益效果方面的重要性，并且进一步的研究已经确定了所涉及的细菌种类。

通过使用实验性哮喘和过敏性致敏的常规小鼠模型或细胞培养实验，已显示过敏保护细菌可通过多种方式促进抵抗TH2型免疫和炎症的免疫反应的发展。 其中包括松鼠葡萄球菌（Staphylococcus sciuri），鲁氏不动杆菌（Acinetobacter lwoffii）和乳酸乳球菌（Lactococcus lactis1）。 这些菌株中的一些在产生或不产生IL-12的情况下诱导DC活化，其他一些菌株不仅产生TH2型炎症，而且产生TH1型和TH17型炎症，均具有更广泛的抗炎活性，其他在预防实验性哮喘方面更具选择性。 为了发挥这些过敏和哮喘保护作用，需要通过模式识别受体进行识别并通过其进行信号传递。

革兰氏阴性菌A. lwoffii可以作为模型微生物来研究过敏和哮喘保护，并且是在芬兰和俄罗斯的卡累利阿族人群中进行的一项研究的主题。 俄罗斯卡累利阿人的人口是独特的，因为它的遗传同质人口生活在两个不同的国家。

俄罗斯的卡累利阿人人口生活在传统的农村条件下，而芬兰的卡累利阿人人口生活在西化的农村条件下，对过敏性疾病的敏感性增加，不动杆菌属（Acinetobacter genus）的丰度和多样性降低。 该细菌也可能与皮肤微生物群，环境暴露以及特应性或特应性皮炎的发展有关。 通过向怀孕的小鼠反复鼻内施用A. lwoffii，模仿了传统耕作环境的反复和连续的微生物暴露，从而防止了后代实验性哮喘的发展，从而影响了后代。

具体而言，A. lwoffii可诱导母亲的肺和血清促炎细胞因子以及肺TLR mRNA表达。 然而，令人惊讶的是，胎盘组织中的TLR表达被广泛抑制。

在许多促炎性细胞因子中，尽管长期处于较低水平，但只有IL-6长期处于升高的水平。与其他促炎性细胞因子相反，即使连续施用十多个农杆菌，IL-6反应也没有适应性。这与在长期和连续的脂多糖刺激后发生的脂多糖耐受期间观察到的结果相反，这导致减少的促炎细胞因子产生，特别是先天免疫细胞的促炎细胞因子产生。这些选定变化的分子基础涉及表观遗传修饰和染色质重塑，从而导致基因转录改变。A. lwoffii对CD4+T细胞（但不是CD8+T细胞或自然杀伤T细胞）的表观遗传程序具有高度特异性的作用，修饰Ifng启动子以增加干扰素-γ132的转录和翻译。

这些抗过敏微生物中的许多是生物多样性环境的组成部分。 生物多样性假说指出，与自然环境的接触丰富了人类微生物群，促进了免疫平衡，并防止了病理性慢性炎症，包括变态反应和自身免疫。

我们认为这种炎症恢复力是由于源自微生物接触的这些激活信号的重复性质。正如许多观察性纵向和横断面研究表明的那样，当免疫耐受性增强时，生命早期就会出现特别脆弱的机会窗口。

这种机会之窗与微生物群的发展之窗重叠，并从子宫发育早期到儿童早期。 重要的结果是，如果已经发展出适当水平的弹性的免疫系统遇到环境变应原，食物抗原或自身抗原，则对该系统进行预编程以防止病理性慢性炎性疾病的发展。

相反，在没有这种源自生物多样性暴露体的反复微生物暴露的情况下，不会发生炎症弹性，并且在这种情况下，过敏原或自身抗原会触发不良的免疫反应，从而导致慢性炎症，过敏，哮喘和/或自身免疫。

免疫反应可能显示出对环境微生物的相对较快的适应性或对其他微生物的适应性不足。 这种适应的特征是低度的炎症反应起源于局部粘膜进入部位（例如气道），并在全身扩散，因此可作为一种额外的策略来增强抵抗不良病理性炎症反应的能力。 炎症弹性的概念与建立耐受性免疫系统密切相关。

支持细菌物种在变态反应中作用的另一个相关实例是古老的幽门螺杆菌，在过去的几十年中，其在胃肠道中的存在已大大减少。 实验数据表明，经母体暴露于幽门螺杆菌可减少F1和F2后代的过敏性气道炎症。 这种对过敏的保护作用需要Treg细胞，并与胃肠道菌群的强劲转变有关。 这与较早的数据相反，后者显示幽门螺杆菌增加了人胃活检样品中食物抗原的上皮通透性。

与病毒相关

通过长期感染，病毒可能有助于宿主表型，并且某些病毒的存在可能通过免疫调节而受益。病毒介导的免疫调节会影响抗病毒防御能力以及对各种疾病的敏感性，包括过敏和继发感染，继而可能影响过敏的发展。一方面，病毒的存在可以增强免疫反应的强度或降低免疫激活的阈值。 另一方面，病毒可能会抑制免疫反应或降低其大小，或者可能改变对后续抗原暴露的反应性质，从而有利于更有效的TH1-type136或TH2-type137反应和/或持续性I型 干扰素水平。

在这种情况下，I型干扰素对鼻病毒的应答减弱与哮喘的发作有关，而鼻内感染γ疱疹病毒的小鼠可通过改变肺泡巨噬细胞亚群保护它们免受过敏性哮喘的侵袭，有利于调节性单核细胞浸润肺。

这些单核细胞衍生的巨噬细胞抑制了DC介导的对屋尘螨抗原的TH2型反应，因此抑制了过敏性哮喘。 此外，病毒免疫调节在空间和时间上是动态的，并影响T细胞和B细胞受体的组成。

Anelloviruses是病毒的代表成员，并与嗜酸性粒细胞活化有关。在患有哮喘的个体中。 在血液以及大多数组织和器官中，Anellovirus病毒占病毒总数的70％。 脊髓灰质炎病毒扭矩腱糖病毒（TTV）可以通过多种方式调节宿主防御：首先，TTV通过CpG介导的TLR9激活和促炎性介质（如呼出的一氧化氮和分泌的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白）的诱导来刺激免疫防御。 第二，TTV通过干扰素信号传导和T细胞耗竭来抑制宿主的免疫反应。 高TTV负荷与循环CD4 + T细胞减少，B细胞增加和嗜酸性粒细胞活性增加相关。 

此外，据报道，在肺活量指数中度至严重受损的哮喘患儿中，鼻TTV负荷与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平高呈正相关。 这表明TTV（单独或与其他病毒协同作用）在肺损伤中起作用，可能是通过全身或局部诱导炎症介导的。 反过来，炎症的增强可能是由血液中TTV复制上的免疫复合物形成或致敏个体中的过敏原暴露引起的。

与真菌相关

对真菌的免疫反应涉及先天性免疫途径以及调节耐受性和免疫监视的细胞免疫。过度的免疫反应可能导致真菌过敏，这可能是由于免疫调节机制的扰动所致。 肠道菌群的变化与过敏性气道疾病有关。例如，肠道中白色念珠菌的存在会影响TH17型通路，进而可能影响慢性气道疾病中与曲霉菌相关的病理学。

在皮肤中，马拉色菌属较高或针对它们的免疫反应减弱与特应性皮炎有关。 尽管在此背景下还描述了非马拉色菌，但共生马拉色菌，马拉色假丝酵母和皮肤马拉色菌一直与特应性皮炎及其恶化相关。 患有这种疾病的患者会向马拉色菌种产生IgE，并且来自马拉色菌的囊泡已与定义明确的一致RNA序列集相关联，而这些序列不受pH升高的影响，这是特应性皮炎患者的标志性特征。 此外，在特应性皮炎患者中，马拉色菌可能会诱导皮肤TH17细胞诱导的炎症，并增强马拉色菌特有的CCR6 +记忆性TH17细胞。

在健康的肺结核菌组和在慢性炎症性呼吸系统疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺疾病）中观察到的结核菌之间也存在差异。 在这些疾病中，由于真菌过度生长或丧失多样性，肺表现出较低的真菌多样性和较差的肺功能。 特别是在哮喘中，某些真菌（例如，Psathyrella,Malassezia,Termitomyces和Grifola）的负载量已有报道。

与没有哮喘的儿童相比，患有严重哮喘的儿童的红景天孢子菌，肺孢子虫，白孢菌等的丰度更高。

支气管扩张与不利的过敏性致敏和对曲霉的免疫反应有关。在哮喘和囊性纤维化中，都可能诱发对曲霉的过敏反应，例如在过敏性支气管肺曲霉病中。

预防过敏的微生物处理

对影响过敏风险的早期事件的详细了解对于建立一级预防策略（即阻止过敏原致敏）和二级预防策略（即阻止致敏后临床症状的发展）特别重要。

如上所述，有大量的临床和实验证据表明，微生物群在训练针对耐受的早期免疫反应中起着关键作用。

然而，尚不清楚细菌治疗后是否可以永久改变微生物群。 目前，一些针对花生过敏的小型I期临床试验正在进行中，以探索胎儿微生物转移的可能性，正如其他人最近总结的。 这些研究和其他研究的结果将提供进一步的认识，即微生物群的操纵是否将是预防和/或治疗（食物）过敏的现实选择。

育儿习惯，包括清洁母亲口中的安抚奶嘴，食用发酵食品以及用手洗碗代替使用洗碗机。 但是，需要通过对婴儿和儿童进行的其他随机对照研究来证实其积极作用。 此外，作为防过敏措施，正在探索旨在增加绿色空间，增加年轻的母亲和儿童在富含微生物的土壤中工作以及使年轻人从城市进入农村地区的机会的社区干预措施。 但是，在将成人研究的结果翻译为婴儿时必须谨慎。

益生菌的使用

益生菌可以直接或间接（例如，通过肠道微生物群的校正）提供帮助，从而随着临床和免疫耐受的发展而使正常的免疫成熟。当然支持这一点的临床证据有限。关于食物过敏，即使在高风险家庭或未选择或混合风险人群中，也没有发现使用益生菌的积极结果。 同样，哮喘也获得了阴性结果。

相比之下，调查益生菌对孕妇，母乳喂养的母亲或婴儿的影响的随机试验提供了证据，表明益生菌可以降低婴儿特应性皮炎的风险。 这些结果也反映在国际准则中。

混合结果的原因可能有以下几点：第一，不同的微生物用于不同的研究；第二，不同的微生物菌株可能有不同的效果；第三，时间和剂量与给药时间表一起也起着重要作用。

益生菌的免疫调节作用

大量的体外和动物体内研究表明，一些益生菌菌株具有免疫调节作用。最广泛使用的益生菌菌株是乳杆菌科和双歧杆菌科菌株。对于鼠李糖乳杆菌GG（LGG）、干酪乳杆菌、reuteri石灰乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌和嗜酸乳杆菌，FOXP3+Treg细胞在产生IL-10的同时，无论是否产生TGFβ，其数量和/或功能均有不同程度的增加。一些菌株促进单核细胞来源的树突状细胞成熟和启动。

在实验性哮喘小鼠模型中，给予LGG抑制气道高反应性并降低TH2型细胞因子的产生。据报道，在哮喘儿童中，服用LGG可以降低呼出的一氧化氮浓度，但这些结果不能被其他人复制。

动物双歧杆菌亚种，乳双歧杆菌、双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌和其他双歧杆菌，也得到了类似的结果。已有报道诱导FOXP3+Treg细胞，诱导巨噬细胞和树突状细胞产生IL-10，以及对TNF水平和IL-6产生的抑制作用。益生菌介导的免疫调节的进一步机制包括稳定肠道黏膜紧密连接、增加粘液分泌、增强肠道动力和产生氨基酸副产物，包括精氨酸和谷氨酰胺，以及可能导致某些原发性硬化的短链脂肪酸。

益生元的使用

益生元被定义为对宿主而言不易消化，但可作为选定微生物的营养物质的糖，进而对宿主产生有益于健康的作用。实例包括短链低聚半乳糖，长链低聚果糖和果胶。在这方面，HMOs还可以作为婴儿微生物群的益生元。 

在动物模型和人体研究中，分别显示了益生元对高危婴儿的粘膜免疫功能和特应性皮炎发展的积极影响。 但是，需要进行更大的研究，才能证明补充婴儿配方奶粉中的HMO是否对过敏和哮喘预防具有有益作用。 现在，仅大规模合成了有限数量的HMO（2′-岩藻糖半乳糖和乳酸-N-四糖），因此它们可用作婴儿配方食品的补充剂。

预防呼吸道感染

大量证据表明病毒在从头诱发哮喘中起着核心作用，这使得预防呼吸道感染成为防止过敏和哮喘的有吸引力的潜在措施。

用抗RSV单克隆抗体帕利珠单抗预防RSV诱发的细支气管炎可降低RSV相关疾病，反复喘息和潜在的非特应性哮喘的风险。 在临床试验中针对鼻病毒和RSV的当前和候选抗病毒药和疫苗已在其他地方进行了审查。 口服免疫调节剂可能会影响迁徙的T细胞和B细胞种群，这些种群在与肠道相关的淋巴组织中成熟并形成归巢受体，这些受体优先移动至粘膜（包括呼吸）部位。 由于局部肺抗病毒反应，此类细胞亚群可通过控制旁观者炎症起作用。 也可能涉及其他保护机制，例如启动肺中的内源性炎症小体功能，从而增强了局部适应性抗病毒免疫力。

免疫调节可以由活的益生菌或细菌提取物提供，也可以通过与病原菌的抑制作用来实现，这些病原菌可以与病毒协同作用，并通过例如抗菌疫苗或靶向抗菌疗法增加疾病的严重性。 在后一种情况下，收益必须与对共生细菌的潜在有害影响和选择抗微生物有机体相平衡。

早期食物选择

英国和美国的较旧建议建议在怀孕期间避免食用花生和坚果，以防止后代对坚果过敏。但是，没有发现任何好处，因此建议被撤销。确实，来自丹麦国家出生队列的数据显示，母亲食用花生和坚果与18个月大的儿童哮喘成反比。早期学习有关花生过敏（LEAP）的研究彻底改变了当前的规则，因为该研究显示，在1岁之前接受花生喂养的高危婴儿中，花生过敏的发生率较低（5岁时相对减少81％）（4– 11个月）。考虑到花生过敏症目前影响西方国家的1-3％的儿童，因此该首次随机对照试验的结果对研究饮食蛋白的引入或避免有很高的相关性。

但是，很难将一项涉及高危婴儿的试验的结果归纳起来，该试验在将花生普遍引入普通人群之前，对患者进行了花生过敏性筛查。大规模的筛查计划在逻辑上要求很高，而引入的剂量和时间也仍然是未解决的问题。 在有限的时间窗口内引入花生，以及随着引入年龄的变化而研究免疫调节的机制研究是必要的。 

后续LEAP-On研究的结果表明，在早期引入花生的儿童中，避免食用花生12个月与短暂的脱敏无关，而与对花生的持续无反应有关。在最初的食用花生的人群中，在回避1年后的6岁时评估了其花生特异性IgE水平的显着下降（LEAP-On）。这些发现为过敏预防和相关的未来研究提供了重要的见识。他们证明，食物特异性IgE的产生在婴儿早期就开始了，可能需要很长时间才能停止，这可能是由于长期存在的产生IgE的记忆B细胞和浆细胞（又称效应B细胞）。

在生命的第一年，食物的多样性增加似乎对过敏性疾病有保护作用  诱导免疫耐受。饮食多样性可以通过增强微生物群多样性来减少过敏性疾病，进而改善肠壁的完整性和免疫系统的调节，尽管这一点尚待证实。同样，科学界也讨论了食品生产和烹调方法以及先前所描述的“健康饮食”（例如地中海式饮食），但迄今为止有关任何过敏保护作用的证据都是有限的，而且常常存在争议。

使用水解配方

已开发出水解牛乳配方，其中通过多种物理和化学过程对蛋白质进行修饰，包括过热和胰蛋白酶和化学胰蛋白酶的酶促裂解。 蛋白质的修饰程度在各配方之间不同，被称为部分或广泛水解。

这样的配方源自乳清蛋白或酪蛋白。 迄今为止，尚未就这种广泛或部分水解的配方的定义达成普遍共识。 这种方法背后的概念是变应原性和抗原性之间的平衡。

部分和广泛水解的食品配方包含明显减少的过敏原表位。

但是，在这些条件下，抗原性以及保持免疫耐受的能力仍然得以保持。 这一概念得到动物模型系统的支持，但临床试验显示出矛盾的结果。 荟萃分析和其他研究提示，临床观察和效果是水解产物特异性的。 为了预防食物过敏，两项系统评价和若干随机试验发现，广泛水解的乳清或酪蛋白配方有有益的作用。 但是，关于过敏性疾病的发展也有不同的发现，最近的发现并不支持使用水解配方食品预防高危婴儿的过敏性疾病。 在一些指导方针中，建议在危险的婴儿中预防部分牛奶水解物，证明其功效已得到证实，以预防婴儿的牛奶过敏和过敏性疾病，因此可以被认为是婴儿配方奶粉中的蛋白质来源。

结 语

根据目前对健康免疫发展和过敏危险因素的了解，在生命中似乎有一个脆弱的时期，在产前和产后早期这一时期，过敏预防可能是最有效的。

最近的证据，仅仅调节单一的危险因素不足以显著改善幼儿的健康状况。哮喘发病危险因素的数学模型表明，相当大比例的（儿童期）哮喘可归因于一系列可改变的环境危险因素。 反过来，这也促进了我我们预防控制过敏的措施。

参考文献：

Renz Harald., Skevaki Chrysanthi.(2020). Early life microbial exposures and allergy risks: opportunities for prevention. Nat. Rev. Immunol., undefined(undefined), undefined. doi:10.1038/s41577-020-00420-y

Science|慢性肾病与肠道菌群新机制

谷禾健康 

肾脏的主要功能是保持体内平衡，包括酸碱平衡，水平衡，血压调节和葡萄糖稳态在内的功能需要肾脏进行精确的协调和调节。 全球大约9％的人口正在遭受慢性肾脏疾病。近年来，研究表明，肠道菌群的变化（通常是各种细菌的相对比例的变化）与多种疾病和病症相关，包括肥胖，糖尿病，躁郁症和抑郁症，人们也越来越关注肠道菌群在调节肾脏疾病结局中的潜在作用。但是这些菌群和疾病研究中有许多是相关的，通常不清楚为什么会发生这些变化，或者是否是因果关系以及这些变化是否以某种方式促进了相关的表型？

近日，发在在《Science》上的一篇来自哈佛大学公共卫生学院和医学院的教授Wendy S. Garrett团队的关于慢性肾脏病与肠道菌群的研究（Diet posttranslationally modifies the mouse gut microbial proteome to modulate renal function）在这个范例上引入了全新的思路。文章指出饮食变化可以触发微生物蛋白的翻译后修饰，从而改变尿毒症毒素的形成，从而影响慢性肾脏疾病的进展。这些发现可能有助于慢性肾脏病的治疗，并为改善人类健康提供了针对微生物群及其蛋白质组酶活性的临床方法。

缩略词：

Saa:含硫氨基酸

Ade:腺嘌呤

SPF:无特殊病原体

GF:无菌

SAF: 无菌小鼠肠道中接种ASF

研究背景：

尽管饮食调整是慢性肾脏病治疗的基石，但饮食与微生物群相互作用在慢性肾脏病发病机理和治疗中的机制作用尚未得到充分研究。 数十年来，改变患者饮食中蛋白质的摄入量一直是治疗慢性肾脏病的临床策略，更具体地说，是饮食中含硫氨基酸（Saa）的摄入量会影响患者和疾病模型的慢性肾脏病进展。尽管膳食氨基酸中有5％到10％到达了大多数肠道细菌代谢发生的结肠。 在人类中，膳食蛋白质的增加会增加肠道细菌产生硫化氢（H2S），吲哚和吲哚酚硫酸盐的产量。 吲哚和吲哚酚硫酸盐是尿毒症毒素，H2S具有多种生理功能，其中一些功能是由翻译后修饰S-硫酸化介导的。尿毒症毒素是肾功能受损时残留在血液中的化合物，尿毒症毒素的增加会导致多种疾病，包括内皮功能障碍。尽管已在哺乳动物系统中进行了大量研究，但仍未充分研究H2S在调节宿主内肠道细菌功能方面的生理作用。

实验方法：

⑴ 组织学观察：小鼠肾脏石蜡包埋切片观察，包括肾皮质和髓质的定向切片。

⑵ 血清肌酐测定，血清肌酸酐比色测定试剂盒（Cayman Chemical）测量肌酐水平。

⑶ H2S测定：ASF小鼠盲肠硫化物的检测，采用上述醋酸铅硫化物分析法进行分析。

⑷ 宿主肾基因表达分析：石蜡块中提取小鼠肾RNA，然后进行RT-PCR定量分析。

⑸ 慢性肾病患者粪便微生物组学公共数据集收集和Meta分析

⑹ 菌种培养和试验：E. coli K-12 BW25113菌株自己克隆培养，E. coli MG1655,

BW25113, W3110 和tnaA739::kan来自耶鲁大学大肠杆菌遗传储备中心（CGSC）。

⑺ 盲肠DNA提取及RT-qPCR分析：

⑻ 细菌16srRNA基因扩增子序列：盲肠内容物16s，V4可变区测序分析

⑼ 蛋白质实验：

硫水合蛋白质的降解

蛋白质印迹分析实验

蛋白质消化和标记实验

⑽ 质谱分析，吲哚和硫酸吲哚的LC-MS/MS分析

⑾用Kovac试剂比色法测定吲哚

⑿ 体外色氨酸酶测定

⒀大肠杆菌的基因插入与克隆

实验结论：

一，与高Saa + Ade（腺嘌呤）的小鼠相比，低Saa + Ade的饮食常规饲养，无特定病原（SPF）小鼠的血清肌酐水平显着升高，而且范围更广以及严重的肾皮质组织病理学改变，包括肾小管扩张和脱落，肾小管炎伴肾小管周围纤维化以及皮质晶体沉积。与低Saa + Ade饮食的SPF小鼠相比，GF小鼠的血清肌酐和肾脏损害明显减少，并且在高Saa + Ade饮食的GF和SPF小鼠中存在相似的表型。

二，微生物群可以缓冲某些宿主基因的表达，同时刺激其他宿主基因的表达。低Saa饮食会加剧观察到的慢性肾脏病表型，而肠道菌群的存在会进一步放大这些影响。

三，未观察到低Saa和高Saa饮食的SPF小鼠肠道微生物群成员的分类丰度存在任何显著差异，支持健康小鼠盲肠硫化物的差异可能是通过改变微生物功能而不是通过改变微生物功能来实现的微生物群落结构的变化。

四，在患有终末期肾脏疾病的慢性肾脏病患者的粪便样本中测得的7种大肠杆菌的总平均丰度显着增加。

五，在低Saa + Ade饮食下，定植于大肠杆菌（ASFE. coli）的ASF小鼠比ASF小鼠具有更高的血清肌酐和更广泛的肾小管炎，肾小管萎缩和脱落，肾小管周围纤维化和皮质晶体。在低Saa+Ade饮食中，ASF小鼠感染了大肠杆菌（ASFE. coli）比ASF小鼠血清肌酐更高，更广泛的小管炎，肾小管萎缩和脱落，肾小管周围纤维化和皮质结晶。

六，用定量串联质谱（TMT）和液相色谱-多阶段质谱（LC-MS3）分析表明大多数在大肠杆菌裂解物中富集的蛋白质确实是S-硫水合物洗脱的。

七，SPF和ASFE.coli中的血清肌酐水平结果支持大肠杆菌与饮食性Saa相互作用以调节肾脏功能。

八，SPF和ASFE.coli小鼠中盲肠H2S的观察结果显示需氧或厌氧生长的大肠杆菌以剂量依赖性方式从半胱氨酸产生硫化物，而对生长没有任何影响。

九，Western印迹分析法分析WT与DdecR大肠杆菌裂解物中的TnaA S-硫酸化反应验证了S-巯基水解结果，并发现DdecR裂解物中TnaA S-硫酸化反应降低。  用H2O2和NaHS处理的大肠杆菌裂解物分别显示出减少和增加的TnaA S硫酸盐化作用。

十，外从细菌细胞裂解物中检测到纯化的蛋白质和TnaA的TnaA S硫酸盐化反应，证明了这种修饰抑制了其活性。

十一， 发现采用高Saa饮食的小鼠的吲哚水平显着降低，这表明高饮食Saa不仅增加了TnaA S的硫酸化作用，而且这种修饰足以影响体内TnaA的活性。

研究总结：

研究发现，源自饮食Saa细菌代谢的硫化物通过抑制S-巯基化色氨酸酶来调节大肠杆菌的吲哚生产。表明饮食成分可以被微生物群代谢，从而产生微生物蛋白的翻译后修饰，从而影响宿主的生理，并为宿主-饮食-微生物群之间的相互作用如何促进或阻止诸如慢性肾脏病的疾病状态提供了框架。小鼠慢性肾脏病模型中，饮食的细微变化不会导致微生物成分的变化，这揭示了大肠杆菌产生的吲哚受到肠道细菌内源性产生的硫化物水平的差异性影响。表明细菌代谢不仅可能对宿主生理产生直接影响，而且还可能影响宿主饮食介导的细菌翻译后修饰驱动的微生物相互作用。

局限性：

研究观察表明，GF小鼠在腺嘌呤模型中表现出肾衰竭表型，尽管比SPF小鼠轻，但表明宿主因素以及氧化还原状态（例如，谷胱甘肽水平改变）在饮食Saa中也起作用调节肾功能。

 饮食中Saa和细菌TnaA吲哚生产对人慢性肾脏病肾衰竭的贡献值得进一步研究。 在小鼠慢性肾脏病模型中盲肠吲哚的2倍增加最终导致血清吲哚酚硫酸盐增加10倍，这是值得注意的。

研究意义和启示：

研究报道了一种饮食干预措施，该干预措施诱导了微生物酶的翻译后修饰（S-巯基化），导致尿毒症毒素产生的减少，这对肾脏疾病的小鼠模型具有保护作用。尽管这样的研究很困难，但这篇研究提供如何实现它们的示例蓝图。此外，这些研究暗示可以通过改变肠道微生物群和/或肠道微生物蛋白质组的酶活性的新策略来改变慢性肾脏疾病的进展。

   这些类型的方法不仅可以为慢性肾脏疾病带来好处，而且可以为与微生物群有关的许多其他疾病和状况带来好处。根据定义，这些类型的研究需要采取多学科的方法，因为不仅必须认识微生物生物学和翻译后修饰方式，还必须了解疾病的整个动物生理学和病理生理学。 因此，对于来自不同领域的科学家们来说，这是一个巨大的机会。通过汇集不同领域的知识和方法，可以增进对宿主-微生物组相互作用和疾病进展的了解，也许可以发现新的疾病治疗和预防方法。

主要图表：

菌群结合临床干预治疗案例分析

目前，关于肠道菌群的研究越来越多，相关科研文献数量每年递增。早期对微生物组的研究重点在于对微生物进行分类，使用临床前动物模型来了解表型等，而现有的研究更多地展示了肠道菌群的功能及其作用机制，推进基于菌群治疗技术的发展。

我们也有很多文章介绍了目前肠道菌群的最新研究进展，在向大家展示目前研究进展的同时，我们也一直着力于微生物组在临床上的应用。

这次，我们整理了一些谷禾数据库中关于菌群检测应用于多疾病临床辅助诊断的案例。

我们从常见的儿童疾病中选取了4例较常见的病例，分别是便秘，睡眠障碍，腹泻，自闭症。这些病例从临床症状诊断开始，结合肠道菌群检测结果进行有针对性的临床干预，取得了明显的康复效果。

案例一：便秘

孩子不吃饭，孩子不排便…这些对于家长来说都是比较头疼的事。宝宝排便情况一定程度上反映着身体健康状况。

我们知道，良好的肠道微生态环境有助于排便，改善结肠传输时间，改善便秘症状。因此，我们需要帮助孩子创建良好的肠道微生态环境。

家长也不用过于焦虑，只要通过合理调理，基本可以改善。我们选取了一个4岁患者的案例，来详细看下：

初次肠道菌群检测结果：

肠道菌群明显失衡，变形菌门(Proteobacteria)扩张，不动杆菌属(Acinetobacter)中约式不动杆菌滋生严重，比例达71.607%。

营养评估里面有明显缺乏项，如下：

临床菌群干预治疗

优先解决不动杆菌感染问题；

临床用抗生素治疗。

增补膳食纤维；

混合膳食纤维10g/天；

特定益生菌补充；

清淡饮食，控制饮食中的油脂、肉类总量， 引入粗纤维食材、蔬果等。

2个月后复查菌群，结果如下：

约式不动杆菌感染问题已解决；

菌群结构明显改善。

膳食纤维总量提升

短链脂肪酸合成正常

临床反馈：

便秘问题明显改善，目前1-2天一便，且形态气味正常。

情绪改善，注意力更集中。

体格发育明显，身上明显更结实。

目前再未发现腹胀、腹痛的情况。

---

案例二：睡眠障碍

对于宝宝来说，睡眠质量直接影响其身体健康和发育。有些睡眠障碍不仅给孩子身高、免疫力等发育带来影响，还会影响记忆力、智力等潜在发育，更是让家长深受困扰。

以下这个案例是一个11个月宝宝的睡眠障碍问题，进行菌群检测后发现营养缺乏严重，我们来看下具体情况：

初次肠道菌群检测结果：

肠道菌群明显失衡，韦荣菌属、Hungatella、戴阿利斯特菌属病理性滋生；

酵母菌感染。

炎症性肠病高风险。

膳食纤维缺乏、VD缺乏、氨基酸成分严重缺乏。

经菌群检测后，补测血液免疫指标，见抗链O超标，提示感染存在。

考虑到目前情况，未见肝功异常，且同时存在细菌、真菌异常。

临床菌群干预治疗

处理微生物问题；

抗生素治疗

益生菌补充；

由于患儿小龄，特定的益生菌组合；

维生素D补充；

氨基酸奶粉补充。

肠炎备选治疗方案。

临床反馈：

在用抗生素的当晚，近2月的睡眠障碍直接改善。

睡眠稳，仅见腹部咕噜声；无夜醒、无夜哭。且后无复发。

益生菌、VD、氨基酸奶粉补充后，大便正常、残渣消失；目前处香蕉软便状。

未到复查期，但身体已基本恢复正常。

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案例三：反复腹泻

在医院每天都会有家长咨询关于宝宝腹泻的问题，宝宝的不正常便便让家长十分紧张，比如说突然开始腹泻，反反复复……

这时候有些家长情急之下根据以往的经验就开始给宝宝吃药，这是比较冒险的选择，如果不对症，容易引起宝宝肠道损伤。

有些家长怕宝宝接受各种检查不舒服，其实随着现代化医疗水平的发展，有很多检测项目可以选择。例如肠道菌群检测，下面这个就是关于4个月婴儿反复腹泻的临床案例。

初次肠道菌群检测结果：

肠道菌群多样性降低

链球菌感染、艰难梭菌感染；

炎症性肠病高风险；

病毒性腹泻、细菌性腹泻高风险。

膳食纤维缺乏、丙酸与丁酸缺乏、氨基酸成分严重缺乏。

临床菌群干预治疗：

处理微生物问题；

抗生素治疗

益生菌补充；

由于患儿小龄，特定的益生菌组合；

氨基酸奶粉补充。

营养以及特定维生素补充。

治疗后1个月后复查菌群，结果如下：

链球菌感染已解决，但艰难梭菌仍超标。

菌群结构明显改善；营养状态改善。

考虑到肠道症状的明显改善，与生长发育的改善。认定先前的肠道问题以链球菌感染为主，艰难梭菌为辅。

目前未见肠道问题且患儿明显改善，决定暂时对艰难梭菌姑息治疗。待患儿身体更佳时再行复查治疗。

临床反馈：

抗生素治疗4天腹泻止，一周后复查便隐血无。

抗生素治疗与益生菌补充后，消化正常，无腹泻，大便成形，但微臭。

益生菌、VD、氨基酸奶粉补充后，大便正常、残渣消失；目前处香蕉软便状。

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案例四：自闭症

孤独症谱系障碍又称为自闭症，自闭症其实并不算罕见，《中国自闭症教育康复行业发展状况报告III》中的数据显示，在我国，基于比较保守的推算，自闭症发生率为1/100，其中儿童约占300万左右。

看起来1%的发病率，落到一个孩子，一个家庭上，就是巨大的阴影，多少父母在孩子确诊后崩溃地痛哭……

对于自闭症，虽然目前尚未有完全治愈自闭症的方法，但是早发现、早干预对于预后发展是非常重要的作用。自闭症治疗的黄金时段是1-3岁，一旦错过最佳时期，难度就加大了。

接下来我们这个案例是一个3岁的患者，在被诊断为自闭症的同时，也伴有一些其他症状。

初次肠道菌群检测结果：

报告中可以看到，肠道菌群失衡明显。

存在肺炎克雷伯式菌感染问题；戴阿斯特菌属病理性滋生。

营养状况差

短链脂肪酸合成异常。

经过特定的干预和菌群调理后临床反馈：

意识明显清醒，注意力集中。

能坐住，情绪好，无尖叫情况。

康复机构反应配合度高，进步大。

益生菌、膳食纤维等补充后，大便正常。目前处香蕉软便状。

氨基酸奶粉补充后，面色正常。

目前治疗后3个月，整体稳定。计划复查持续治疗。

肠道菌群临床应用治疗一般路径：

精准检测+精准干预应该是未来肠道菌群临床应用和发展的趋势，目前国家正在加大在肠道菌群研究上的科研资金和人才投入，肠道菌群真正应用于临床并造福病人需要扎实的临床数据和更多的临床积累。我们会积极探索和与更多临床科室合作，将谷禾多年的菌群检测与临床需求相结合，科学和精准的推进临床诊疗的应用落地。 

本期分享的多例儿童临床案例展现了肠道菌群与临床相结合的一些应用和实践，未来随着数据和案例的积累，我们还会在更多科室和应用场景见到肠道菌群为临床提供多种视角和更精确化的干预方案。

感谢湖南省妇幼保健院和齐鲁医院提供的病例。

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最新研究进展|肠道微生物组在改善抗癌治疗效果方面的强大作用

世界卫生组织（WHO）已将癌症确立为一种全球威胁，每年夺去大量生命。 仅在2018年，它就造成960万人死亡，是全球第二大死亡原因。癌症仍然是主要的健康灾难。

最近的研究已指出人类共生肠道微生物群参与调节化学疗法和免疫疗法的结果。 它主要是通过调节药物的代谢和宿主免疫反应来实现的。

癌症的治疗方式探索

在过去的十年中，在诸如外科手术，化学疗法，放射疗法，免疫疗法和激素疗法之类的针对癌症的治疗方式的进步上的不懈而巨大的努力已经成功地改善了大多数患有该疾病的个体的临床结果。

然而依然会发现许多不利因素，例如，肿瘤复发和转移的频率增加以及新兴的癌症耐药性，此外，大多数抗癌药物对正常细胞仍具有攻击性。这些都影响了生活质量，且癌症患者的死亡人数仍然居高不下。

我们需要对肿瘤发生基础的多因素病因有更清楚的理解，这有助于增强抗癌治疗的有效性。值得关注的是，一些研究表明，人体中存在的微生物是致癌作用的关键决定因素，可以影响癌症的发生，进展，最重要的是对治疗的反应。

人体微生物组

人体是数万亿种微生物的生态家园，它们与宿主健康的维护密切相关。诺贝尔奖获得者约书亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）于2001年将这样的微生物群落称为“微生物组”。

微生物遍布全身，其中肠道微生物群是最受欢迎和研究最深入的系统。人的肠道微生物主要包含细菌，病毒，真菌，古细菌和小型原生动物的异质等。

最新研究强调了肠道菌群对宿主健康的不同作用。 肠道内的微生物通过调节大量的基本生物学过程，在宿主系统内提供保护并维持体内平衡。 这些可能包括监测上皮的发育，营养吸收，代谢功能和先天免疫反应，包括免疫细胞的活化和成熟，防止全身性渗透和肠道病原体排出。

相反，对这种自然存在的原有菌群的扰动，被称为微生物失调，与各种病理状况有关，例如糖尿病，肥胖症，炎性疾病，代谢综合症，肝硬化甚至各种癌症。

肠道菌群对健康的作用

宿主和肠道微生物群共同努力的结果是，全身功能（如能量平衡，营养，代谢，认知功能，心血管功能，昼夜节律，炎症，先天性和适应性免疫）之间的微妙平衡。

肠道菌群的各种成员，包括拟杆菌属，乳杆菌属和双歧杆菌属，与某些食物的消化密切相关。肠道微生物群除了影响脂类和蛋白质的稳态以及必需营养维生素的合成外，还有助于维持能量平衡。

此外，肠道体液和细胞黏膜免疫系统的正常发育是由肠道菌群分泌的代谢物和信号分子介导的。

肠道微生物群可调节多种生理功能

肠道微生物通过调节大量的系统功能，在维持宿主正常健康方面起着关键作用。它对中枢免疫系统、消化系统和其他系统有很大的贡献。肠道微生物群本身会受到多种外部因素的影响，如饮食、抗生素的使用和不同的治疗模式。这种修改反过来又会影响其监管功能。

随着宏基因组学以及涉及下一代测序（NGS）和16S rRNA扩增子计算分析的多学科方法的出现，人们对肠道微生物组多样性和丰富度有了更多的了解，宏基因组测序已揭示癌症患者中微生物群落的显著改变。

癌症中微生物群的变化

胃癌：

从胃癌患者提取的组织中检测到厚壁菌、变形菌、放线杆菌和梭杆菌。此外，胃癌症患者表现出21个细菌类群的显著富集，包括核梭杆菌、微小微胞菌、血管紧张链球菌和消化链球菌口炎，并减少了10个分类群。

胰腺癌：

一项宏基因组研究还表明，口腔中存在嗜血杆菌、卟啉单胞菌、瘦肉杆菌和梭杆菌属物种与胰腺癌的风险增加有关。

16srrna基因测序预测卟啉单胞菌、放线菌、奈瑟菌、链球菌、类双歧杆菌和梭杆菌在胰腺癌的发生发展中起重要作用。

结直肠癌：

研究表明，大肠埃希菌、脆弱类杆菌和厌氧消化链球菌具有致癌潜力，可诱导遗传毒性应激、胆固醇生物合成和激活Th1免疫反应。宏基因组分析发现，在结直肠肿瘤患者中，除了明显的病毒组特征外，微小单胞菌、消化链球菌、梭杆菌和卟啉菌都有明显的积累。

另有更详细的研究表明，CRC相关菌群可分为三种不同的模式。

肝细胞癌：

肝癌发生发展涉及慢性肝细胞死亡、炎症和肝组织修复诱导的纤维化等多个阶段。肠道菌群的变化趋势如下：

注：HCC-肝细胞癌；HBV-HCC: 乙肝感染引起肝细胞癌；HCV-HCC: 丙肝感染引起肝细胞癌；NV-HCC: 非病毒性肝细胞癌

癌变起因于肠道微生物群的生态失调

良好平衡的肠道微生物群对健康生活十分重要。而肠道微生物群的失调会加剧不同癌症的致癌发展。

几项使用无菌小鼠模型的临床前研究揭示了肠道微生物组通过不同机制在癌症发生和进展中的作用。

肠道微生物群积极参与肿瘤的发生和发展

癌症的发生是一个动态的过程，许多内在因素促成了它的发生。肠道微生物群在决定转化细胞的命运方面起着至关重要的作用。微生物失调可能会促进肿瘤的发生，并导致肿瘤转移。

促癌微生物最突出的例子是幽门螺杆菌，它会感染胃并刺激胃癌的形成。幽门螺杆菌是唯一获得IARC认可的I类人类致癌物的细菌。 其主要作用方式包括分泌毒力因子，主要是空泡细胞毒素A（vacA）和细胞毒素相关基因A（CagA）.

这些已被证明可以激活致癌途径，从而异常转化细胞增殖，细胞周期转变和细胞死亡。 可以诱发癌变的其他间接机制包括氧化应激的产生。

这有助于促进突变的基因组不稳定性和宿主炎症和免疫反应的操控，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视. 例如，幽门螺杆菌和粪肠球菌成功诱导氧化应激，从而导致基因组损伤并最终导致肿瘤发生。

参与肿瘤发生的肠道菌群列表

其他毒素，例如大肠杆菌产生的大肠杆菌杆菌毒素和细胞致死性扩张毒素（CDT）表现出DNase活性，为DNA损伤铺平了道路，最终导致异常的细胞周期，基因组攻击和致瘤性进展。肠杆菌科的Colibactin类似地在宿主细胞中诱导DNA双链断裂。

致病性弗氏志贺氏菌是肠道微生物的另一个例子，其酶肌醇磷酸磷酸酶D（IpgD）和半胱氨酸蛋白酶样毒力基因A（VirA）介导宿主p53降解。

另一方面，梭菌梭状芽胞杆菌（Clostridium scindens）参与胆酸向脱氧胆酸（DCA）的转化，所述脱氧胆酸起肿瘤诱导剂的作用。DCA还参与了花生四烯酸的释放，花生四烯酸被COX-2和脂氧合酶转化为炎症分子前列腺素和DNA损伤剂活性氧（ROS）.

粪肠球菌可促进细胞外超氧化物（O2-）的产生，从而引入DNA双链断裂和点突变。

某些炎性细菌，例如沃兹沃氏菌（Bilophilia wadsworthia）参与了肿瘤诱导剂的生成，例如牛磺胆酸。

核梭状芽孢杆菌的FadA通过凝集素和宿主上皮细胞的E-钙粘着蛋白的结合诱导β-连环蛋白。β-catenin的核易位通过激活c-MYC癌基因诱导细胞增殖。

具核梭杆菌的另一种细菌致病因子Fap2抑制T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞的作用，从而阻止了髓样抑制细胞在肿瘤部位的募集。

在免疫系统中，肠道菌群如何调控？

肠道菌群通常有助于产生短链脂肪酸（SCFA），例如甲酸，乙酸，丙酸和丁酸。这些SCFA通常参与多种生理功能，例如激活G偶联受体，抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）以及将T细胞分化为效应T细胞（例如Th1和Th17细胞），从而赋予整体抗肿瘤功能。 

肠道菌群负责循环中性粒细胞的成熟以及循环单核细胞的昼夜波动。通过分泌白介素（IL）-10和转化生长因子（TGF）-β参与促炎反应下调的调节性T细胞（Tregs）也被某些肠道菌群激活。例如，脆弱的共生拟杆菌（Bacteroides fragilis）有助于Treg细胞的成熟和抗炎细胞因子IL-10的分泌。

重要的是，丁酸和丙酸参与了CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞的调节表达，而CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞是抵抗肿瘤活性的主要哨兵。已知微生物配体的产生会诱导核因子κB（NF-κB）的活化，从而驱动促炎性细胞因子，例如肿瘤坏死因子（TNF）-α或IL-1的分泌。共生菌在肠道内的定植还导致了来自Paneth细胞的重要抗菌肽的表达。

脂多糖（LPS）和肽聚糖是革兰氏阴性细菌外膜的重要组成部分，它们通过激活宿主Toll样受体（TLR）导致肠道免疫调节，而Toll样受体主要由肠上皮细胞和树突状细胞表达（DC）。这些TLR积极参与介导针对肿瘤细胞的T细胞反应。

除此之外，细菌产物诱导IFN-γ的表达，从而影响中性粒细胞的存活和成熟。低水平的细菌LPS可能会对髓样细胞的活化产生巨大影响，从而引发增强的炎症反应。

更具体地说，细菌产生的吡哆醇可用于刺激宿主免疫监视。几种活细菌，如果摄入足够的量，它们能够给宿主带来健康益处，因此可能发挥益生菌的作用。此类益生菌微生物有助于保护宿主肠道稳态，并在很大程度上调节宿主生理和免疫力。这些结果揭示了健康肠道微生物群的日常功能，这是维持宿主内正常内环境平衡的必要条件。

探讨肠道微生物在化疗调控中的重要性

一些证据清楚地表明，调节肠道菌群可以提高治疗效果，减轻化疗药物的副作用。

肠道菌群对化疗药物疗效和毒性的调节作用

上表总结了几种常用的治疗各种恶性肿瘤的化疗药物及其与肠道微生物的关系。

细菌通过多种机制影响化疗药物和免疫检查点抑制剂的疗效，如下图：

肠道细菌调节抗癌药物疗效的机制

微生物代谢产物与癌症

微生物转化的代谢物一旦进入循环，就可以到达人体内遥远的器官，影响那里的癌症发生。例如，在肝癌中，肠道定植者代谢胆汁酸，胆汁酸经过再循环，调节免疫细胞向癌区募集。

肠道微生物的雌激素代谢也改变了绝经后妇女患乳腺癌的风险。肠道失调加上分泌β-葡萄糖醛酸酶的微生物水平增加，如瘦肉梭菌和球菌，显著激活雌激素受体，刺激靶细胞（主要是乳腺和子宫内膜）的细胞增殖。雌激素摄取的增加与乳腺癌的发生直接相关。

肠道微生物群的变化是否会导致癌症的发生，或者致癌转化是否会刺激微生物组的这些变化，仍然是个模棱两可的问题，因此需要进行深入的研究。

细菌素是主要由所有细菌核糖体合成的阳离子肽。癌细胞膜的主要负电荷使细菌素优先结合到癌细胞而不是健康细胞上。

革兰氏阴性菌的细菌素分为微球菌素、大肠杆菌素和泰洛霉素。牛链球菌HC5的牛维素HC5抑制MCF-7等乳腺癌细胞的生长。

由大肠杆菌和其他肠杆菌科合成的大肠杆菌素，特别是大肠杆菌素E1和A，可以抑制乳腺癌细胞系MCF7、ZR75、BT549、BT474、MDAMB231、SKBR3和T47D等多种乳腺癌细胞株的生长，对结肠、骨和子宫等恶性肿瘤也有抗肿瘤作用。

肺炎克雷伯菌分泌的大肠杆菌素microcin也具有很好的肿瘤抑制和凋亡功能，在Jurkat、HeLa和结直肠癌细胞系中都有观察到。然而，它对正常细胞没有任何毒性。

对HeLa和HT29细胞株特异性的细胞毒性作用与从Pediococcus acidlicati中提取的pediocin有关。

细胞溶血素A是一种细菌毒素，可引起胱天蛋白酶介导的细胞死亡。用大肠杆菌或鼠伤寒沙门氏菌治疗的小鼠，可以产生细胞溶血素A，已经显示出很有前景的抗癌机制。

同样，革兰氏阳性菌的侧凸蛋白10（LS10）对MCF-7乳腺癌细胞的抑制活性最高。

此外，Nisin是世卫组织批准的乳酸乳杆菌Ⅰ类细菌素，可显著抑制人肝细胞癌、头颈癌和乳腺癌细胞的侵袭和转移。

铜绿假单胞菌产生的一种含铜金属蛋白Azurin（14kda，128个氨基酸），通过抑制肿瘤细胞中cop1介导的泛素化和蛋白酶体降解，增强p53的细胞内稳定性。Azurin对乳腺癌细胞株MCF7、ZR-75-1、T47D、MDA-MB-157、MDD2和MDA-MB-231也具有潜在的抗癌活性。

此外，肺炎链球菌分泌的Pep27anal2可诱导胱天蛋白酶非依赖性和细胞色素依赖性凋亡，从而显著阻断白血病、胃癌和乳腺癌细胞系的细胞增殖。

肠球菌产生的Entap对三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231具有良好的抗增殖活性。

白喉毒素（DT）由白喉棒状杆菌产生。交叉反应物质197（CRM197）是白喉毒素的无毒突变体，通过与肝素结合的表皮生长因子结合促进细胞凋亡和抑制血管生成，从而抑制人肾上腺皮质癌的增殖。CRM197和顺铂的组合方法触发胶质瘤细胞凋亡介导的死亡。

肉毒梭菌的A型肉毒毒素（BoNT-A）通过激活程序性细胞死亡阻止前列腺增生的生长和增殖。这些研究代表了一些在肿瘤发生中具有独特抑制作用的微生物代谢物的显著例子。

研究模型的运用

临床前小鼠模型和癌症患者的测序数据是微生物组学研究中有价值的工具，有助于癌症患者新疗法的开发。

临床前小鼠模型是在没有微生物（无菌小鼠）或存在有限数量的微生物（抗生素治疗）的情况下剖析特定细菌机制的有价值工具。

然而，由于选择偏差等局限性，这些临床前模型无法完全重现人类肠道微生物群与癌细胞之间的相互作用。抗生素治疗可能选择耐药菌或促进真菌生长，这与实验结果相混淆。

其他因素，包括居住环境、饮食和遗传背景，也会影响小鼠体内的微生物群落及其与肿瘤细胞或抗癌药物的相互作用。为了补充这些临床前模型，癌症患者的测序数据在抗癌治疗前后根据宿主基因组、代谢组和免疫谱进行检查。

总之，小鼠模型和人类测序数据的META分析为肠道微生物群和癌症治疗之间的关系提供了见解。通过选择性地用噬菌体靶向癌相关细菌、通过施用益生菌或进行FMT来调节肠道微生物群，可以重塑肿瘤微环境和宿主免疫反应，从而增强抗癌药物的疗效，改善癌症患者的预后。

抗生素的作用

抗生素用于治疗多种疾病，从常见感染到更严重和更严重的疾病，清楚地说明了抗生素在我们日常生活中的重要性。

抗生素对于预防术后或免疫功能低下患者的致病微生物的生长极为有用，然而，不加控制地使用抗生素可能会在不同程度上改变我们的肠道共生菌群。这有时可能会对健康造成有害影响。

多项研究表明，由于抗生素的使用，免疫治疗的益处可能会大大中断。艾哈迈德等人研究表明在抗PD-1治疗期间使用抗生素会对患有各种癌症的个体的治疗结果产生不利影响，包括黑色素瘤、头颈部癌、肺癌、肾癌、肝癌和尿路上皮癌。

事实上，没有接受任何广谱抗生素治疗的病人完全受益于免疫治疗。根据Huemer等人的观点抗生素和免疫检查点抑制疗法的引入削弱了免疫治疗的益处。然而，也有一些相互矛盾的报道，表明在这方面计划周密的临床试验对于阐明抗生素和免疫治疗之间的确切联系是非常重要的。

益生菌、合生元、益生元等对癌症的作用

益生菌参与改变肠道微生物群，增强肠道屏障的完整性，抑制致病菌的生长，并降低原癌物质的代谢。

一些临床前研究和临床试验已经确定了益生菌在改善传统肿瘤抑制模块的风险、严重程度和相关毒性方面的整体功能。给癌症患者服用益生菌的主要目的是重新填充受损的肠道微生物群，恢复微生物群落的正常功能。

一项针对CRC患者的前瞻性干预研究显示，嗜酸乳杆菌NCFM和乳酸双歧杆菌Bl-04的使用改变了患者的微生物特征。益生菌增加了产生丁酸盐的细菌（例如粪杆菌属和梭状芽孢杆菌）的数量，同时降低了CRC相关属（包括梭菌属和消化链球菌）的数量。

除了改变微生物特征外，研究表明益生菌还可以抑制癌症的发展。

益生菌在抗癌反应和治疗中的作用

尽管益生菌通常是安全的，但在免疫功能受损的癌症患者中引入益生菌，有时可能会促进机会性感染的潜在风险和抗生素耐药性的转移。

大多数益生菌产品是从乳酸产生菌（LAB）中获得的，它们属于乳酸杆菌和双歧杆菌。酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌已被证明能增强肿瘤细胞的凋亡。鼠李糖菌GG株还具有抗胃癌和结肠癌细胞的增殖作用。

展望未来

人类肠道微生物组是遗传多样性不可缺少的资源来源，是宿主免疫系统的重要组成部分，是调节代谢、影响药物相互作用和疾病结果的功能实体。

肠道微生物的双重作用体现在其诱人的益生菌和有益的特性上，它们可以预防或治疗某些疾病，而肠道微生物的失调似乎是癌症等疾病发展的关键决定因素。

目前正在进行的临床试验主要关注肠道菌群在治疗不同癌症中的作用，如下表：

这些数据清楚地强调了癌症患者在接受不同的抗癌治疗策略时所遇到的各种临床挑战。同时也指出了共生微生物在避免这些并发症方面的潜在用途。

应用微生物组学诱导抗肿瘤反应在肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。益生菌/抗生素与手术、放疗和化疗的组合方法可能被认为是未来新的抗肿瘤策略。

 结 语 

目前，大多数与微生物组效应有关的研究都是在小鼠肿瘤模型上进行的，在人类身上的重复性是一个需要深入研究的领域。

了解微生物组特征和个体微生物特征可能有助于个性化治疗。微生物组学领域的研究进展为宿主和微生物群之间复杂的相互作用，调节癌症发生带来大量信息，可以说是挖掘出了一座金矿。

控制肠道微生物群可以推动癌症系统朝着理想的方向发展。确定化疗和免疫治疗药物、肠道微生物和宿主之间复杂的相互作用途径，以及我们对系统性微生物致癌作用的进一步理解，可能会为癌症的管理和控制带来前所未有的机遇。

最近的研究结果支持微生物标志物或肠型在癌症诊断和预后方面的潜力，噬菌体疗法在靶向输送癌症药物方面的潜力，以及FMT或益生菌在重塑肿瘤微环境或增强抗癌免疫方面的潜力。

而延长患者寿命，改善患者生活质量的合理解决方案可能在于我们能够利用微生物群对癌症进行控制及长期管理。

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【 参考文献 】

[1] Chattopadhyay I, Nandi D, Nag A, The pint- sized powerhouse:Illuminating the mighty role of the gut microbiome in improving the outcome of anti- cancertherapy, Seminars in Cancer Biology (2020)

[2] Cheng, W. Y., Wu, C.-Y., & Yu, J. (2020). The role of gut microbiota in cancer treatment: friend or foe? Gut, gutjnl–2020–321153. 

[3] Wei Jia, et al. Gut microbiota alterations are distinct for primary colorectal cancer and hepatocellular carcinoma. Protein & Cell, August 14, 2020.

儿童时期的饮食模式及其对肠道菌群的影响-亚洲人群的过敏分析

谷禾健康

在世界各地，包括亚洲，特应性疾病的患病率已经上升。这一增长与快速的城市化和相关的生活方式变化相吻合，如抗生素过度使用、超卫生的生活条件、气候变化和空气污染。从传统饮食向西化饮食的转变会引起肠道微生物群的组成和功能变化，并被认为是发展中国家“西方生活方式”疾病发病机制的基础。一项涉及从东南亚移民到美国的亚裔少数民族的大型队列研究表明，生活在西化环境中与肠道微生物多样性、本土肠道菌群物种和植物纤维降解功能的丧失有关。这些变化可能与亚洲传统饮食中普遍存在的主要植物性食物的摄入减少有关，或者与西化饮食中的基质纤维总体缺乏有关。

亚洲传统饮食的特点和降低特应性风险的潜在机制

特应性疾病(atopic diseases)主要包括特应性皮炎、变应性鼻炎以及哮喘,属于遗传过敏性疾病,即过敏性体质对环境中常见抗原产生IgE类抗体应答的倾向性,是特应性疾病的发病基础。

传统饮食与西化饮食对肠道微生物群的影响及其与特应性皮炎的关系在非洲已有报道儿童。流行病学有证据表明，坚持传统的地中海饮食是以大量食用水果、蔬菜为基础的，怀孕和儿童时期的鱼和橄榄油对儿童哮喘和过敏性疾病有有益的作用，但结果是矛盾。肠道微生物群和代谢组学研究证实，高水平食用符合地中海饮食的植物性食品与肠道中纤维降解微生物和短链脂肪酸（SCFA）生成有关。有趣的是，生活在英国的亚裔移民儿童，如果他们保持一种独特的亚裔饮食，他们患支气管高反应性的风险比那些采用西化饮食的儿童要低。这个保护作用呈剂量依赖性，与地中海饮食或饮食类型的SCFA产量和依从性水平之间的正相关一致。

与地中海和西方饮食相比，传统亚洲饮食的另一个显著特点是大豆和豆制品（如豆腐、味噌和纳豆）的摄入量较高。大豆食品富含益生元、益生菌、非动物蛋白、不饱和脂肪和高含量的多酚，被认为具有抗氧化、抗炎和抗过敏特性。在人类和动物的研究中，食用大豆增加了双歧杆菌和乳酸杆菌的水平，并抑制了肠道中潜在的致病肠道菌群。大豆异黄酮-染料木素和大豆苷元在小鼠模型中有预防花生过敏和过敏的作用。功能性食品也是传统亚洲饮食不可或缺的一部分。泡菜（泡菜）、大黄（凝乳或酸奶）以及豆豉（发酵大豆）分别是中国、韩国、印度和马来群岛的本土发酵食品，它们有助于丰富多样的、富含益生菌的饮食。

关于亚洲国家儿童肠道微生物群和饮食模式的研究数据很少，主要来自东亚、东南亚和南亚人群。一般来说，城市化或西化饮食中动物蛋白、糖和脂肪含量高与拟杆菌的优势有关。相比之下，传统的农村饮食与普雷沃氏菌（Prevotella）的增加有关，普雷沃氏是一种祖先发酵的细菌，擅长复杂的碳水化合物代谢和SCFA的产生。食物过敏，特别是树坚果和花生过敏与类杆菌过度生长相关，与普雷沃氏菌呈负相关，而IgE介导的牛奶过敏儿童拟杆菌相对丰富。

微生物源性SCFAs，特别是丁酸盐，对特应性有内在的抗炎和免疫调节作用。正如儿童和牧场队列研究所证明的，高丁酸水平的婴儿不太可能发生特应性敏化，而在斑贴和糖尿病免疫研究中，患有湿疹的婴儿丁酸盐水平降低。饮食干预旨在增加SCFA产生菌群和丁酸盐浓度，这是一种有吸引力的减少过敏的策略风险。这个可包括高消耗的丁酸基料，如抗性淀粉、含丁酸盐的食品（如南亚烹饪中使用的酥油或澄清黄油），以及活的生物疗法。在牧场研究中，食用酸奶（每100克酸奶中含有0.1克丁酸盐）且一岁时粪便中丁酸盐含量高的婴儿在6岁时被发现不会对食物和吸入性过敏原过敏。

目前有些国家新的过敏预防护理标准正在形成，其基础是提倡有意识地接触过敏原以诱导免疫耐受。建议包括在4-6个月大时及时引入潜在致敏蛋白，并为所有婴儿（包括有可能患上特应性疾病的婴儿）提供饮食多样性。后者促进肠道微生物多样性，并增加代谢底物的可用性，以支持SCFA生产物种在婴儿肠道中的优先生长。当补充喂养期间引入新的食物时，婴儿肠道微生物群迅速扩张，进而引发强烈的T调节细胞生成或“断奶反应”。在这一关键时期，如果错过断奶反应，可能会导致免疫系统的病理印记，并增加宿主对日后过敏性炎症的易感性。

目前从观察性研究中获得的证据提供了有说服力的推论来支持“饮食-微生物群-疾病”假说，但在指导临床实践方面存在固有的方法论局限性。需要设计良好的人体干预试验来确定饮食和过敏风险之间的因果关系，并解决饮食干预的剂量、时间、持续时间和频率。由于具有不同微生物组学特征和危险表型的个体对饮食干预的反应可能不同，还需要使用集成多组学方法进行的未来研究，因为具有不同微生物组特征和风险表型的个体对饮食干预的反应可能不同。

更好地了解祖先肠道微生物群的特征及其与营养成分和宿主特应性状况的关系，可能会为提供新颖的干预措施，其中包括新一代的益生菌和益生菌食物来重新填充或保存亚洲微生物组。 在精准营养研究方面取得足够进展之前，采用文化适应饮食策略来调节儿童肠道菌群可能是减轻特应性风险的合理方法。

主要参考文献：

Ismail IH, Lay C, Majid NH, et al. Dietary patterns in childhood and their effect on gut microbiota – an Asian perspective on atopy risk [published online ahead of print, 2020 Aug 26]. J Allergy Clin Immunol. 2020;S0091-6749(20)31175-1. doi:10.1016/j.jaci.2020.05.057

Mahdavinia M, Rasmussen HE, Botha M, et al. Effects of diet on the childhood gut microbiome and its implications for atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(4):1636-1637.e5. doi:10.1016/j.jaci.2018.11.034

Masilamani M, Wei J, Bhatt S, Paul M, Yakir S, Sampson HA. Soybean isoflavones regulate dendritic cell function and suppress allergic sensitization to peanut. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(6):1242-1250.e1. doi:10.1016/j.jaci.2011.05.009

De Filippis F, Pellegrini N, Vannini L, et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut. 2016;65(11):1812-1821. doi:10.1136/gutjnl-2015-309957

献给七夕|微生物和您的爱情生活

谷禾健康 

假设你能看到人体内所有的基因，你应该会感到震惊。他们中只有1%是人类。另外99%属于细菌、酵母、病毒和微小的原生动物。这些微生物被称为微生物群，它覆盖着你的全身内外。

可以说，潮湿温暖的肠道环境是地球上最拥挤的空间之一。它容纳了大约上千种不同的微生物物种，其所含基因远超过我们的人类基因。

肠道微生物与我们相依相伴

神奇的是，这些微生物及其基因会影响我们的爱情生活，帮助我们像应用程序一样挑选相配的伴侣。取决于你的微生物群状态，这可能是好事，也可能是坏事。

人类可能需要花费数千年的时间才能改变基因，但是微生物可以在20分钟左右的时间内产生新一代的基因泵送的同胞细胞。然后微生物围绕着我们发展进化圈，古老的防御体系，我们的身体要不断为这些变化的微生物创造环境。

因此，在原始时代的某个时候，我们募集了有益的细菌来保护我们免受致病菌的侵害。在潮湿和温暖的环境中，微生物通过抵抗病原体来保护我们，这种关系使我们在充满病原体的世界中成长[1]。

这种共生有多重要？所有的动物都不遗余力地将选定的微生物传给它们的孩子，例如小马会去吃马妈妈的便便，因为它需要摄取母亲粪便中的微生物。

在人类中，产道为早期微生物的形成提供了的途径。母乳中含有的细菌会进一步建立婴儿的初始肠道微生物群。母乳甚至含有专门为喂养这些微生物而生产的益生元。

然而，我们的肠道微生物（统称为微生物群）也有自己的需求-并且他们知道如何满足。

微生物是情绪和行为操纵器

令人惊讶的是，微生物可以产生人类神经递质，包括多巴胺和5-羟色胺，这是目前抗抑郁药物最流行的两个目标。微生物也会产生激素和脂肪酸，所有这些都是有效的情绪操纵器。

再加上细菌毒素和微生物，对他们的宿主有着强大的控制能力。你是不是认为自己有意识地决定爱吃甜食？不，很可能你的微生物才是真正的甜食渴望者，并且你的欲望已经被塑造成可以满足它们的欲望。

事实是，肠道微生物并不是我们的“朋友”，它们是我们共同用餐的伙伴，但随时都可以帮助我们。

它们都有自己的食欲：酵母渴望糖；拟杆菌属（Bacteroidetes）会喜欢脂肪；普雷沃特菌属则比较喜欢碳水化合物；双歧杆菌是纤维爱好者。

它们都有自己的方法来讨好自己喜欢的，使用两种基本技术的变化来影响我们的食物选择[3]。

如果我们不给它们想要的东西，微生物就会产生毒素，使我们感到不舒服，因为他们知道如何使我们痛苦。

微生物通过改变我们的味蕾，增加阿片和大麻素受体以及产生神经递质（如多巴胺和5-羟色胺）来增加我们对食物的渴望。也是因此他们也知道如何使我们快乐[4]。

如果微生物能够指导我们的行为，那么他们还能做什么？从微生物的角度考虑，为了扩大其领土，它们可能会驱使我们更多地社交。从微生物的角度来看，有什么比亲吻，握手或拥抱更好的传播途径呢？

从果蝇开始的研究

以色列2010年的一项研究将一批果蝇分成了两组。他们给一组喂以糖蜜为食的饮食，另一组为淀粉。每组都建立了合适的微生物群，经过精心调整以消化各自的饮食。

然后，他们在交配室中把这四个混合在一起（每组取一对）。一个交配室实际上只是一个很小的塑料碗，上面有透明的盖子，这样研究人员就可以算出性行为。

具有相同微生物群的果蝇更有交配意向

尽管所有果蝇之间都可以完全通行，但他们还是希望与具有相同微生物群的果蝇交配[5] 。

从几十代来看，果蝇一直生活在自己的群体中，基本上是两个独立的物种。那么有人问，怎么知道这是由于微生物引起的，而不仅仅是呼吸中有糖蜜的气味？答案很简单：当研究人员给果蝇使用抗生素杀死其微生物群时，他们的偏好就消失了。

细菌不会产生性信息素，但会调节其信息素

首席科学家 尤金·罗森伯格（Eugene Rosenberg）说：“共生细菌可通过改变性信息素（sex pheromones，在哺乳类动物中通过唾液，汗液和尿液释放）水平来影响果蝇交配偏好。细菌不会产生性信息素，但会调节其信息素。” 

信息素是一种神秘的化学物质，可以起性吸引剂的作用。昆虫会嗅到其中的单个分子而飞走数英里。它显示了微生物群对于交配选择的重要性。

 研究从果蝇走向人类 

罗森伯格在后续论文中提到，蝇类并不是唯一被微生物操纵配偶选择的动物：“细菌对人类和其他动物的嗅觉有影响，而嗅觉是选择性伴侣的重要输入。” 

可以这样理解，你的细菌将皮肤油脂转化为属于你自己的脂肪酸混合物，从而决定了你的气味。这是你的“特定味道”。

罗森伯格及其小组进一步推测，婴儿的抗生素治疗可能会影响这种情况，并可能导致菌群的流失和产生不同的气味[6] 。

早期使用抗生素会影响未来的爱情生活？这种猜测令人担忧，但罗森伯格认为，通过谨慎地在抗生素使用后重新繁殖微生物群，这种情况可能会逆转。

微生物和激素

从客观上看，性有时让人满头大汗，但我们还是设法克服了这一点。细菌也可能通过操纵我们的激素发挥作用。

就像动物一样，微生物利用激素彼此交流[7] 。这些化学物质可以帮助我们改善性生活。例如催产素，参与保持身体健康，也和快速愈合有关，但它也在社会关系中发挥作用。催产素是“荷尔蒙激素”，它可以帮助我们忽略性的不便，得以繁衍后代。

这对微生物来说，也是一个巨大的胜利，因为性可以帮助它们找到新的人类领土。接吻可以使它们的生活更美好：亲密接吻每秒可在参与者之间转移800万细菌[8]。

摄入益生菌如罗伊氏乳杆菌可提高体内催产素的水平[9]。看到这，你是不是想赶紧去买益生菌补充剂了？别急，高纤维食物也可以提高自己的罗伊氏乳杆菌水平。

嗅出灵魂伴侣

伴侣的选择还受微生物自身免疫系统的影响。主要的组织相容性复合体（MHC）由免疫蛋白组成，这些免疫蛋白为我们每个人提供了独特的气味特征。MHC蛋白是通过与微生物接触而产生的，代表了与病原体战斗的浓缩版本。

从理论上讲，我们无意识地选择了拥有完全不同的MHC的伴侣。这意味着将补充我们自身，有效地使我们对病原体的抵抗力加倍。

当你选择一个具有兼容的MHC特性的伴侣时，它们会让你闻起来很友好。如果你有孩子，他们就会在健康的微生物群上有一个良好的开端。

已婚夫妇如何影响彼此的身体健康

已婚或同居伴侣可以在很大程度上影响彼此的压力水平，情绪和健康行为方式。这意味着配偶不快乐或不健康，或敌对婚姻会让你更不健康。

当然另一方面，你的伴侣可以起到积极的作用，让你更活跃，减轻体重或减少饮酒，从而有可能改善您的身体健康。

一个最近的评论文章俄亥俄州立大学的Janice Kiecolt-Glaser及其同事的研究表明，婚姻互动，配偶情绪和生活方式习惯对健康的影响可能是通过肠道来介导的[10]。

最近，研究人员已更加意识到人体中，肠道是与大脑，免疫系统和心血管系统（通过迷走神经）进行通讯的中心枢纽。

研究表明，抑郁，饮食，睡眠，压力和敌对的婚姻相互作用会减少肠细菌的生物多样性，或使肠屏障更具渗透性，并更有可能使炎性因子渗入血液（称为“渗漏性肠”）。

肠道菌群多样性较低或肠道泄漏较多，会增加您对慢性炎症，肥胖症和糖尿病或心脏病等慢性疾病的抵抗力。因此，与伴侣生活在一起可能会以更多的你想象不到的方式影响肠道和整体健康[11]。

在一起生活为什么会影响这些因素？事实证明，身体互动，触摸，亲吻和性行为促进了微生物群的共享。肠道菌群与心血管疾病或糖尿病的许多危险因素有关，包括葡萄糖代谢，体重指数，腰围和高密度脂蛋白。

共享的压力源，情绪和健康习惯

促进已婚夫妇健康风险相似性的另一个因素是，他们可能共享共同的压力源，或者受到彼此情绪和压力水平的影响。无论是面对共同的压力源（例如经济压力或生病的孩子），还是伴侣将工作压力带回家，压力都具有传染性。

婚姻中的冲突，压力或敌意也可能影响您的情绪并增加皮质醇水平。伴侣也容易受到彼此健康或不健康行为和睡眠方式的影响。

研究表明：

拥有沮丧的伴侣会使你患抑郁的风险加倍。 

不幸福的夫妻比幸福的夫妻更难消除负面情绪和压力。

伴侣有慢性睡眠问题的人有的炎症水平更高。如果你的伴侣在晚上醒着，可能会打扰你的睡眠。

肠道菌群，肠道渗漏和慢性炎症

一个健康的肠道具有多种细菌或病毒，它们分布均匀，没有一个物种能占主导地位。研究表明，菌群多样性低的人比菌群多样性高的人更容易发生慢性炎症。一些研究表明，饮食习惯也会影响微生物群的多样性。

与西方饮食相比，传统西方饮食富含红肉，精制糖和饱和脂肪，而微生物多样性较低，而地中海饮食则更多地依赖植物和健康脂肪。高饱和脂肪饮食还可以增加肠道的通透性，使毒素和炎性物质更有可能渗入您的血液中。

从婚姻敌意到全身性炎症的途径

一项研究表明，对婚姻的看法更加敌对的夫妇减少了肠道微生物的多样性，并增加了不健康的饮食习惯。在这项研究中，研究人员通过对脂多糖结合蛋白（LBP）进行评估，对婚姻状况进行了录像和编码，并测量了微生物的多样性。具有更多敌对性的夫妻的LBP较高，这又与C-反应蛋白（炎症的标志物）的水平较高有关。

因此，这项研究显示了通过减少肠道生物多样性，从婚姻敌意到全身性炎症的途径。此外，较敌对的夫妇的饮食中饱和脂肪含量较高，这可能会影响肠道微生物并增加炎症[11]。

配偶比兄弟姐妹具有更相似的微生物群

一项美国的研究，针对威斯康星州人群的研究，对配偶（N = 94）和兄弟姐妹对（N = 83）的分析进一步表明，配偶比兄弟姐妹具有更相似的微生物群和更多共同的细菌类群，在兄弟姐妹和不相关配偶之间没有观察到差异。即使考虑到饮食因素，这些差异仍然存在。

结果表明，人与人之间的互动，特别是持续的密切婚姻关系，会影响肠道菌群。已婚个体所拥有的微生物群落相对于独居者具有更大的多样性和丰富性，具有亲密关系的夫妻具有最大的菌群多样性，鉴于数十年来的研究记录了婚姻对健康的益处，这点值得注意[12]。

可以看到，具有亲密关系的夫妻其菌群多样性更高，而且存在显著差异。

夫妻之间的肠道菌群相似度也超过兄弟姐妹和不相关人群。

虽然饮食通常与胃肠道微生物群相关，但亲密关系表明人类互动和共同行为的影响较少得到理解。紧靠和频繁的身体接触与促进相似个人之间直接微生物共享灵长类动物中微生物的相似性是相关的。

在这项研究中，亲密关系可能代表了在一起度过的时间，身体情感以及其他可能导致微生物共享的人类互动的总和。事实上，有证据表明唾液微生物群影响肠道微生物群，而唾液微生物群可能受接吻的影响。

高质量婚姻可能有助于微生物

通过进一步分析共享的菌发现，有趣的是，这些潜在共享的OTU中的大多数都来自严格厌氧的分类单元，这表明在宿主之间的富氧环境中持续存在可能不是密切人际关系的传播限制因素。

我们进一步发现，不仅已婚夫妇具有更多相似的肠道菌群，而且已婚个体所拥有的微生物群落相对于独居者更具多样性和丰富性。亲密的婚姻关系比兄弟姐妹之间共享的遗传因素和早期生活环境影响更大。

这一发现之所以有趣，部分是因为它与大量证据相吻合，证明了高质量婚姻与发病率和死亡率之间的牢固联系。未来可能会试图弄清将密切关系与微生物成分联系起来的机制。例如，尽管我们没有发现证据表明饮食共享是造成这些发现的主要原因，但我们无法测试精确的身体接触和亲密关系频率作为替代性解释机制。

菌群预测家庭关系

通过评估共有菌群来预测区分家庭和夫妻配偶，预测家庭模型的整体性能较差，但这些预测似乎仍依赖于网络结构，因为在肠道和口腔样本中，某些家庭内部的所有关系都得到了准确的预测。

值得注意的是，模型表明，近25％的配偶非常容易以高置信度进行预测。为什么某些夫妻比其他夫妻更容易预测，这可能反映出共同的敏感性，特定行为或婚姻关系的相对重要性[13]。

改善伴侣关系

1. 共同努力，让生活更健康

当你和伴侣同时工作以减轻体重，多睡，多运动，少喝酒时，更有可能互助成长。看到伴侣变得更健康可以激励你去做同样的事情。

2. 更加富有同情心和相互尊重，而不是敌对地进行沟通

记住，你们是站在同一边的。请注意，对话如果朝消极方向进行，请稍作休息。尝试降低防御力，保持耐心，减少批评。 

3. 如果你的伴侣在工作，家庭或育儿方面有压力，请尝试提供帮助并给予支持

最终，压力较小的配偶对你们俩来说都意味着更好的健康。如果尽管您尝试帮助您的伴侣仍然感到压力，则应集中精力分散自己，锻炼，冥想或进行愉快的活动，以减轻压力。

4. 另外，请确保了解您的肠道菌群和拥有良好的菌群

这样可以帮助你拥有美丽的皮肤，光亮的头发，毕竟健康的人自带魅力。

要调整您的微生物群，以下简单步骤供参考：

• 多吃富含纤维的蔬菜，包括芦笋，朝鲜蓟，西兰花和韭菜。纤维可以喂养有益的微生物，从而阻止病原体。

• 多吃含有抗氧化剂的深色水果，例如樱桃和蓝莓，可帮助您应对炎性病原体。

• 尝试酸奶和益生菌益生元等含有微生物的发酵食品。

• 偶尔吃一点鱼；它具有抗炎的omega-3油。

• 做些运动，对微生物群有很好的效果。

• 了解和重视肠道菌群检测

有了健康的微生物群，你会处于健康状态，并选择了与微生物相容的伴侣，它们可能会比任何约会应用程序更能帮助你找到良好合适的伴侣。

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参考文献

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4. Temko, Jamie E., Sofia Bouhlal, Mehdi Farokhnia, Mary R. Lee, John F. Cryan, and Lorenzo Leggio. “The Microbiota, the Gut and the Brain in Eating and Alcohol Use Disorders: A ‘Ménage à Trois’?” Alcohol and Alcoholism 52, no. 4 (July 1, 2017): 403–13. 

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6. Sharon, Gil, Daniel Segal, Ilana Zilber-Rosenberg, and Eugene Rosenberg. “Symbiotic Bacteria Are Responsible for Diet-Induced Mating Preference in Drosophila Melanogaster, Providing Support for the Hologenome Concept of Evolution.” Gut Microbes 2, no. 3 (June 2011): 190–92.

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肠道微生物群与不健康衰老

每个人都想长生不老，但没有人想变老。我们渴望长寿，但是对衰老又非常恐惧。研究发现长寿者和体弱者的微生物群之间存在着深刻的差异，与年龄相关的微生物失调会导致肠道通透性、全身炎症和过早死亡，但这些差异在多大程度上促进或阻止了晚年的健康尚不清楚。肠道微生物群随着年龄的增长而变化，但目前尚不清楚这些变化在多大程度上是由于生理变化、年龄相关性炎症或免疫衰老、饮食、药物或慢性健康状况引起的。

近日，加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）的研究团队发表在《细胞》子刊《Cell Host & Microbe》究肠道微生物群与不健康衰老进行了回顾讨论分析。

与年龄相关的肠道生理变化可能会改变微生物群

生命早期微生物群的动态特性是众所周知的，但更多细微的多样性变化一直持续到中年（大约40岁），此时存在相对稳定期。这种稳定性丧失和年龄相关性失调开始的时间点可能因个体而异，如果部分是由衰老生理学变化引起的，则可能与生物年龄（即生理年龄）比时间年龄（即寿命数）的相关性更大。弄清年龄、药物、饮食和共病性对微生物失调的相对贡献是一项挑战性的工作（图1）；然而，在像老鼠、鱼、线虫和果蝇这样的模型生物，表明至少某种程度的生物失调是衰老的一个特征。

同样，对老年人的饮食、生活方式和药物进行的大量仔细调查表明，某些微生物物种的增加和减少是随着年龄的增长而变化的。肠道生理学随着年龄的增长而变化，由于微生物群在很大程度上是由生理学形成的，这些变化可能有助于某些微生物的持续或生长。在模型生物体中，预防肠道生理学中的年龄相关变化可缓解微生物失调并延长寿命。例如，老鼠的粘液分泌随着年龄的增长而减少，形成一个更薄且不连续的粘液层。粘蛋白在胃肠道内提供一层保护膜，防止微生物直接与上皮细胞相互作用，当这一层丧失时，通常不会与上皮层相互作用的微生物会引起炎症反应。它也是梭状科、阿克曼菌科、双歧杆菌科和拟杆菌科中许多菌株的营养来源，所有这些菌株都显示出随着年龄的变化而变化。

谷禾健康-肠道年龄预测模型图

从上图看出肠道年龄和生理年龄基本是符合的，说明人体真实年龄与肠道菌群的年龄特征是相符合的。

 健康相关的行为也有助于健康的微生物群，如果微生物群随着年龄的增长而变化，不同老年人之间的肠道微生物差异比不同年轻人之间更大。

早期年龄段的菌群变化更加迅速，基本上出生第一年每个月都有其对应的年龄菌群特征，之后到菌群的年龄特征范围变宽，在30~50岁左右以5年为一个年龄段。50岁以后基本以10年为一个年龄段，而且肠道菌群由于疾病状态和菌群紊乱等情况导致的年龄偏差会变大。

与通常认为的越健康的人肠道菌群越年轻，或者越健康的宝宝肠道年龄更早熟的认知不同，健康人的肠道菌群年龄恰恰是最符合真实年龄的，与真实年龄差异越大，无论是年轻还是年老，都意味着肠道菌群出现问题。

粘液代谢微生物如Akkermansia muciniphila, Bacteriodes fragilis, Bacterioides vulgatus, Bifidobacterium和 Prevotella 等是否对粘液层的降解起作用尚不清楚，尤其是因为粘液代谢物种，如类杆菌属和嗜粘杆菌在百岁老人中增多，因此被认为是有益的。嗜粘液单胞菌代谢粘蛋白的能力与其刺激粘蛋白产生的能力相结合。因此，补充一些菌株已被证明可以改善年龄相关的粘蛋白损失，并具有积极的健康和免疫益处，包括延长类幼鼠的寿命。

肠功能是否存在老年性变化存在相当大的争议。然而，合理一致的报告支持细胞旁通透性增加和结肠运输减少。一般的共识是结肠运输减少可能是由于老化肠道的生理变化，而通透性增加是由于年龄或健康状况相关的炎症。局部炎症可以通过微生物群的变化直接或间接调节。

炎症是肠道通透性和微生物失调的驱动因素

衰老，以及伴随衰老而来的慢性健康和代谢状况，其特征是轻度慢性炎症的增加。炎症细胞因子水平高于年龄平均水平的个体，其中最常测量的是白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF），更容易发展成慢性健康状况或虚弱者，活动较少，面临过早死亡。“炎症老化”影响肠道完整性，并可能与微生物群的变化有因果关系（如下图）。

图1 老化微生物区系的变化

微生物群中与年龄相关的变化归因于生理，生活方式和健康状况。这些因素中的每一个都与微生物群某些成员的相对丰度变化有关。列出了一些可能解释观察到的增加或减少的行为，代谢和生理机制

老的TNF基因敲除小鼠（18个月以上）与野生型（WT）小鼠不同，老年小鼠（但不是年轻小鼠）的微生物群落在抗TNF治疗后发生变化。同样，在缺乏炎症信号负性调节因子NLRP12的小鼠中，保护的结肠炎Lachnospiraceae菌减少，而促进结肠炎的Erysipelotrichaceae以TNF-和IL-6-依赖的方式增加。这两项研究都发现这些物种相对丰度的变化依赖于肿瘤坏死因子，这表明这些物种的变化更可能依赖于炎症而不是年龄。这些微生物能够更好地适应当地氧化还原和营养环境的变化，这将使它们在发炎的肠道中获得竞争优势。这可以解释为什么几乎所有慢性炎症性疾病（如心血管疾病、痴呆症和炎症性疾病）都与微生物失调有关。一个补充的解释可能是在炎症反应过程中，特定的微生物生态位丢失或受到干扰。炎性细胞因子的表达增加会降低紧密连接蛋白（例如，zonulin和claudins）的表达，这会增加通透性，并可能导致炎症持续。

肠道驻留和招募的髓样细胞对于维持肠道完整性以应对微生物群的扰动至关重要。髓系对年龄相关性炎症的影响特别敏感。慢性炎症损害单核细胞和中性粒细胞的发育和组织巨噬细胞功能。这些细胞吞噬能力下降，调节失调或过度炎症反应导致病理学改变。髓系免疫衰老在多大程度上导致屏障功能受损或微生物组功能障碍尚未完全阐明，但减少慢性炎症可改善髓系功能障碍并减少失调。

虽然年龄相关的变化在肠道内的淋巴细胞中的作用尚未完全确定，但淋巴细胞群体中似乎存在微生物群依赖性和年龄依赖性变化。衰老肠道的变化与艾滋病毒携带者的变化有着强烈的相似性。在这两种情况下，驻留T细胞（尤其是CD4+T细胞）的数量或功能降低，这被认为是导致微生物失调、肠道通透性和全身炎症的原因。尽管淋巴组织年龄相关的变化与微生物失调之间的因果关系尚未被证实，但在猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的灵长类动物中的研究表明，当CD4+数量因抗病毒治疗而增加时，微生物失调至少部分被逆转。有趣的是，在发炎的肠道中，无论是在衰老、艾滋病病毒或炎症性肠道疾病的情况下，微生物的分布都相当保守，这意味着这些微生物对炎症肠道的适应能力更强，与特定的健康状况无关。

长寿者与虚弱者的区别

对长寿老人（即百岁老人和超级百岁老人）的研究发现，他们的微生物群落往往更为多样，与健康状况较差的个体相比，微生物类群数量更多（图1）。事实上，α多样性似乎是长寿的合理预测因素，这意味着，但并非证明，维持或促进多样性的饮食和其他干预措施可能值得老年人采用。

即使在地理位置不同的百岁老人中（即中国人与意大利人），毛螺菌科、疣微菌科和艾克曼菌的成员也很丰富，这意味着这些可能是长寿和健康微生物群的普遍特征。这一发现尤其引人注目，因为特定微生物和疾病之间的许多联系因地理位置而异。对长寿者的微生物组进行的宏基因组分析发现，一些与获取营养有关的基因得到了丰富；然而，在所有与长寿和健康相关的生活方式因素中，饮食，特别是高纤维饮食是最常被采用的。微生物组组成的差异是造成这些个体异常年龄的原因，还是谨慎生活方式的结果，这将是一个挑战性的解剖。相比之下，动物模型的数据表明，老化相关的微生物失调会导致过早死亡。

当中年杀手鱼补充了年轻的微生物群时，它们的寿命延长了，而果蝇的老化微生物群促进了肠道通透性和过早死亡。

体弱者的研究说明了不健康衰老的极端情况。

   体弱被定义为“由于多种生理系统的衰老相关的储备和功能下降，从而构成应对日常或急性应激源的能力，而导致衰老的临床可识别状态”。 体弱并非健康状况不佳的必然状态，健康状况相对较年轻的个人可能会体弱。 尽管我们经常在衰弱的个体中发现许多与衰老相关的疾病（例如，肌肉减少症，行动不便，慢性健康状况），但这些疾病中的任何一种的存在并不一定意味着一个人处于衰弱状态。 量化体弱性很复杂，但很关键，因为与年代年龄相比，体弱性可以更好地预测寿命和风险。 因此，体弱者的微生物组的组成与老化的微生物组不同，并且它们是不可互换的。 虚弱者的研究补充但不替代疾病相关的营养不良的研究。

   体弱者的微生物群最一致的特征是多样性的丧失。 丧失多样性的原因很复杂，其范围包括饮食变化，运动能力或机会降低，长期护理设施中的居住，抗生素暴露量的增加以及药物的改变。 居住社区的老年人在服用抗生​​素时多样性急剧下降，但他们的微生物群最终会“反弹”，类似于他们的抗生素前微生物群。 虚弱者的老年人服用抗生素后多样性的丧失就不那么明显了，因为他们一开始就没有那么多的多样性。除了降低的α多样性外，虚弱者的微生物群中某些类群或种类也增加了，包括梭菌和肠杆菌科的成员。但是Lachnospiraceae, Ruminococcaceae,Erysipelotrichaceae,Prevotella却减少了，包括潜在的“益生菌”物种，如Faecalibacterium prausnitzii。 虚弱者的微生物群的组成与虚弱者程度，精神健康，肌肉减少症，全身性炎症和其他健康状况相关，但尚不清楚这些因素是因果还是相关的。

   全身性衰老在衰弱方面有充分的文献记载，但没有数据表明虚弱者的肠道具有更高的渗透性或粘液消耗性，或者它是否具有与微生物营养不良有关的其他特征 老肠。 相比之下，饮食是导致虚弱者的微生物群特征的原因的证据令人信服。 饮食，特别是低纤维/蔬菜和高饱和脂肪/糖饮食会导致虚弱者的微生物组。 不幸的是，缺乏纤维的饮食似乎是导致长期居住在长期护理机构中的微生物群死亡的主要原因。

体弱者和长寿者的一个共同特征是与营养获取相关的特定微生物代谢产物的变化，炎症调节和肠道完整性。 一直有报道说短链脂肪酸（SCFA）的产生减少， 但是由于富含纤维的食物的减少似乎与虚弱者密切相关，因此很难确定原因和结果。  SCFA包括丁酸酯，丙酸酯，乙酸酯，乳酸和乙酸，其中丁酸酯是屏障功能的重要介体，因为它促进上皮细胞增殖并增加紧密连接蛋白的表达。 其他SCFA是肠道常驻微生物的能源，从而支持多样性。 观察到的与年龄和体弱相关的SCFA产生物种（如Lachnospiraceae和Ruminococcus）的下降。 是否直接导致屏障功能障碍或晚年健康尚待确定。 在一项衰老小鼠研究中，饮食不随年龄而变化，粪便丁酸增加，这表明观察到的人的SCFA与年龄和体弱相关的下降可能是由于饮食的改变而不是按年龄或健康状况。 有趣的是，来自老年小鼠的富含丁酸盐的微生物群对神经发生有有益作用，但并未改变肠的完整性，这表明丁酸盐的有益作用并不局限于其在肠道完整性中的作用。

微生物和肠道生理的性别差异

生命早期微生物群的动态特性众所周知，但多样性的细微变化一直持续到中年，此时存在一段相对稳定的时期。

   这种稳定性丧失和与年龄相关的生物失调开始的时间点可能因人而异，并且如果部分是由于衰老生理学的改变引起的，则与生物学年龄（即生理年龄）的相关性要比按时间顺序（即 年）。 区分年龄，药物，饮食和合并症对微生物营养不良的相对贡献具有挑战性（图1）； 但是，据报道，模型生物如小鼠，鱼类，线虫和果蝇与年龄有关的变化，提示至少某种程度的营养不良是细菌的特征。在C57BL/6小鼠中，雌性小鼠的乳杆菌科相对丰度更高，而雄性小鼠则有更多的瘤胃球菌科和Rikenellaceae菌科。

这些差异对易感性或对健康状况的保护作用的程度尚不清楚，但是当用雌性小鼠的菌群定植无病菌小鼠时，与雄性微生物菌落定殖的无病菌小鼠相比，细胞炎症减少了。 重要的是，这些变化与受体小鼠的性别无关。 在人类中，性别差异并未得到很好的研究，尽管年轻（<40岁）女性的α多样性更高，而且细菌和拟杆菌科的相对丰度因性别而异。 在小鼠中，由于雌激素介导的紧密连接蛋白增加，已证明与年龄相关的性激素变化会影响通透性。

   性激素对人体肠道生理的影响以及最终对人体微生物失衡的贡献尚待确定。 在人类中，饮食，地理和健康状况对微生物群的影响可能大于生物学性别。

老龄化干预

由于肠道生理的改变而导致的老化微生物组的改变将不容易被修改。 然而，那些可归因于饮食或与年龄有关的炎症的疾病是干预的目标，饮食和运动可改善疾病本身。 尽管涉及饮食调整和/或益生菌使用的干预措施已在健康的年轻人中显示出适度和短暂的影响，但衰老微生物组多样性的降低可能使其更易于操作。 确实，在小鼠模型中，干预中年会改善某些晚年结局。

正如讨论的那样，肠道微生物组中许多与年龄和体弱相关的变化是不良饮食的特征。

   与此相一致，已发现老年人采用富含纤维的“地中海”饮食的干预措施可改善健康状况，并将全因死亡率降低多达50％。 此外，这些饮食干预措施已显示可增加微生物多样性和SCFA，并减少全身性炎症。 尽管通过采用健康饮食也可以改善或预防与全身性炎症相关的晚年健康状况（例如心血管疾病，虚弱），但要确定人与人之间是否存在因果关系仍是一项挑战。 益生元和益生菌也已用于改善免疫功能，通过改善疫苗接种反应和减少感染，虚弱者和其他后期健康状况（例如，心血管疾病）。 当前的益生菌方法基于通常不是人类肠道固有的菌株，不会占据永久居所，并且可能通过非特异性机制（例如定植抗性）发挥其有益作用。鉴定具有促进健康作用且随年龄或年龄相关健康状况而降低的共生微生物可以在改善晚年健康状况方面更为成功，而在衰老过程中重新引入微生物代谢物ost可能与引入活菌一样有效和安全。

未来方向

模式生物已经并将继续领导对肠道通透性和早期死亡率的特定微生物-宿主相互作用的研究。最初的临床试验证明了使用人类共栖体的价值。随着我们发现更多与健康衰老相关的菌株和特定的微生物基因途径和代谢物，我们将能够针对特定的健康状况量身定制治疗方法，或对抗微生物群危害药物或条件的影响。在我们了解单个微生物或微生物基因改变衰老轨迹的机制之前，我们需要使用更广泛的干预措施。一些微生物类群随着年龄、慢性病和其他炎症条件的变化而不断变化，这意味着减少全身性和局部性炎症可能会带来立竿见影的健康益处。用饮食中的钨酸盐或铁来改变发炎肠道的氧化还原状态已被证明可以防止大肠杆菌科细菌的生长。同样，一些常见的廉价药物，如二甲双胍，除了具有预期的代谢作用外，还可以降低微生物失调的发生率。这些疗法可能是非特异性的，但它们也有便宜的优势，因此很容易融入健康的老龄化计划。

结论

高龄是一个独特的发展阶段，老年人不仅仅是慢性健康状况的总和。衰老的微生物群，就像衰老本身一样，似乎承受着韧性下降的痛苦。接触抗生素、饮食、药物和生活方式的改变对老年人肠道菌群的组成有很大的影响（如果不是灾难性的）。尽管缺乏弹性是个问题，但它也可能提供一个机会之窗。虽然饮食和益生菌干预措施对健康的年轻人的影响通常很小且持续时间很短，但在老年人和体弱的成年人中，它们似乎有更明显和更持久的影响。

采用“保护微生物”饮食的障碍与遵守任何饮食建议是一样的。流动性、独立性和经济自主性的老年人已经遵守公共卫生建议，以实现健康和均衡的饮食，而经济、行动能力和自主性受到限制的老年人愿意但无法遵守。具有讽刺意味的是，开发益生菌或益生元预防性“药物”来改善与年龄相关的健康状况，可能比饮食干预更容易纳入常规护理，因为获得药物的社会经济障碍在获得普遍医疗保健的老年人中不那么严重。

在人口水平上，老龄化是一个不平衡和不公平的过程，我们中的一些人衰老的速度比其他人要快；然而，虚弱或亚健康人群肠道微生物事最容易被控制的。这一事实，再加上公众对微生物组学知识的热情，可以为改善老年人的健康状况提供一个独特的干预点。

参考文献：

DeJongEN, Surette MG, Bowdish DME. The Gut Microbiota and Unhealthy Aging:Disentangling Cause from Consequence. Cell Host Microbe. 2020;28(2):180-189.doi:10.1016/j.chom.2020.07.013